Displasia Septo-Óptica (Síndrome de De Morsier)

Classe sindrómica do espetro hipotálamo-hipófise-nervo ótico: hipoplasia do nervo ótico, defeitos cerebrais da linha média e disfunção hipotálamo-hipofisária evolutiva, de etiologia sobretudo esporádica e multifatorial, com uma minoria monogénica (HESX1, SOX2, SOX3, OTX2, PROKR2, FGFR1, FGF8, TCF7L1, ARNT2 e outros).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Fontes da tabela de entidades: Orphanet, GeneGuidance, GeneReviews SOX2, OXF e artigos fundadores [1, 9–15, 17–20, 26, 27, 36, 42, 43].

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A associação entre ausência do septo pelúcido e anomalias do nervo ótico foi descrita pela primeira vez por Reeves em 1941, num relato publicado no Bulletin of the Johns Hopkins Hospital [6]. Em 1956, Georges de Morsier, num estudo sobre as disrafias crânio-encefálicas publicado no Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, designou a agenesia do septo pelúcido com malformação do trato ótico como «displasia septo-óptica», e o epónimo síndrome de De Morsier difundiu-se a partir daí [5, 6]. Segundo Rush e Bajandas (1978), citados pelo OMIM, foi de Morsier quem cunhou o termo em 1956 [8]. Em 1970, Hoyt e colaboradores publicaram na Lancet o artigo «Septo-optic dysplasia and pituitary dwarfism», que acrescentou ao quadro a disfunção hipofisária, sobretudo o défice de hormona de crescimento (GH), e fixou a tríade que ainda hoje define a entidade [5, 6]. Nas décadas seguintes, os relatos alargaram o espetro: Brook e colaboradores (1972), Haseman e colaboradores (1978), com puberdade precoce associada a DSO e hipopituitarismo hipotalâmico, Blethen e Weldon (1985), com DSO e hipopituitarismo em primos direitos, Morgan e colaboradores (1985), que mostraram a sobreposição de síndromes com ausência do septo pelúcido, e Hanna e colaboradores (1989), que estudaram a puberdade nestes doentes [5]. Harris e Haas (1972) descreveram os discos óticos hipoplásicos com duplo contorno, a ausência do septo pelúcido e o défice de GH e não encontraram base mendeliana; Benner e colaboradores (1990) descreveram dois irmãos com DSO e anomalias do corpo caloso e do cerebelo sugestivas de variante de Dandy-Walker, e Wales e Quarrell (1996) dois irmãos filhos de pais consanguíneos, com hipoglicemia nas primeiras horas de vida e GH, ACTH, LH e FSH indetetáveis, que viriam a ser os primeiros doentes com variante de HESX1 [8]. Lubinsky (1997) propôs que a DSO fosse uma sequência de disrupção vascular, hipótese que os dados epidemiológicos posteriores reforçaram [5–7].

A primeira base monogénica foi identificada em 1998 por Dattani e colaboradores, que descreveram na Nature Genetics dois irmãos com DSO homozigóticos para uma variante de sentido trocado no homeodomínio de HESX1, com perda de ligação ao ácido desoxirribonucleico (ADN), e um modelo murino Hesx1−/− com prosencéfalo reduzido, anoftalmia ou microftalmia, defeito olfativo, bolsa de Rathke bifurcada e anomalias do corpo caloso, das comissuras e do septo pelúcido [44]. Seguiram-se as variantes heterozigóticas de HESX1 com penetrância incompleta (Thomas e colaboradores, 2001), a primeira variante no domínio repressor eh1 numa doente brasileira de São Paulo (Carvalho e colaboradores, 2003), as variantes truncantes de SOX2 na anoftalmia (Fantes e colaboradores, 2003), as alterações de dosagem de SOX3 (Woods e colaboradores, 2005), as variantes de OTX2 em coortes de malformação ocular (Ragge e colaboradores, 2005), as de FGF8 (McCabe e colaboradores, 2011), PROKR2 e FGFR1 (Raivio e colaboradores, 2012), de ARNT2 (Webb e colaboradores, 2013) e de TCF7L1 (Gaston-Massuet e colaboradores, 2016) [13, 27, 42, 43, 45–49]. O rastreio de 724 doentes não familiares mostrou que as variantes codificantes de HESX1 explicam menos de 1% dos casos, e a maior coorte molecular publicada, com 1765 doentes com hipopituitarismo congénito ou em risco, identificou variantes em 10% [38, 50].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A atribuição histórica foi contestada. Garcia-Filion e Borchert defendem que o reconhecimento da associação entre HNO e hipopituitarismo se deve a William Hoyt e não a de Morsier, que nunca descreveu um caso de HNO nem reconheceu a associação com hipopituitarismo ou com ausência do septo pelúcido; por isso consideram «displasia septo-óptica» e «síndrome de De Morsier» termos historicamente inexatos e clinicamente enganadores, e preferem «síndrome de hipoplasia do nervo ótico», porque o hipopituitarismo, o atraso do desenvolvimento e o autismo são independentes do desenvolvimento do septo pelúcido [2, 51]. Polizzi e colaboradores propuseram em 2006 a designação «complexo DSO» [6]. O grupo do Great Ormond Street Hospital (GOSH) propôs «displasia hipotálamo-hipófise-ótica» (HPOD, hypothalamo-pituitary-optic dysplasia) e o grupo de Manitoba usa «displasia septo-óptico-hipofisária» [3, 4]. O Orphanet adota «espetro da displasia septo-óptica» (ORPHA:3157) [1]. Em 2022, um grupo de trabalho internacional renomeou a diabetes insípida central como deficiência de arginina-vasopressina (AVP-D) e a forma nefrogénica como resistência à arginina-vasopressina; o artigo usa a nova designação, mantendo «diabetes insípida» quando se citam séries que a empregam [52]. O termo «DSO-plus» designa a DSO com malformações do desenvolvimento cortical (esquizencefalia, polimicrogiria, heterotopias) [53, 54].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A DSO clássica é um diagnóstico clínico que exige pelo menos dois dos três elementos: HNO uni ou bilateral; alterações hormonais hipofisárias; defeitos cerebrais da linha média, incluindo agenesia do septo pelúcido e/ou do corpo caloso [5, 6, 36]. Elementos isolados não cumprem o critério, embora exista debate sobre o extremo ligeiro do espetro [6]. A classe inclui a DSO esporádica, que é a maioria; a DSO monogénica, com HESX1 (AR e AD), SOX2 (AD), SOX3 (ligada ao X), OTX2 (AD), PROKR2, FGFR1 e FGF8 (herança variável), TCF7L1 e ARNT2 (AR, síndrome de Webb-Dattani); a DSO-plus; e a DSO com anomalias digitais, descrita como síndrome de padrão recorrente por Harrison e colaboradores em 2004 [1, 36, 55]. A HNO isolada (ORPHA:637061) e a polimicrogiria com HNO (ORPHA:250972) fazem parte do espetro [10, 11]. O défice combinado de hormonas hipofisárias (DHHC) de causa genética (POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4) é tratado aqui apenas no que respeita ao espetro hipofisário da DSO; o hipogonadismo hipogonadotrófico congénito e a síndrome de Kallmann partilham PROKR2, FGFR1, FGF8 e ANOS1 [27, 28]. Quando a DSO integra um defeito cerebral mais amplo, como a holoprosencefalia, a entidade principal passa a ser esse defeito [5, 29].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia do prosencéfalo anterior, das vias óticas e da hipófise

A patogénese presumida da DSO é um defeito precoce da morfogénese das estruturas anteriores da linha média. O SMITH localiza-o numa vista sagital do cérebro de um embrião de 38 dias e esquematiza a cascata: a morfogénese incompleta das estruturas anteriores da linha média leva a defeito hipotalâmico, a hipoplasia do quiasma ótico explica o défice visual e o nistagmo pendular, e a ausência do septo pelúcido resulta da mesma perturbação [5]. Webb e Dattani situam a anomalia às 4–6 semanas de gestação, na morfogénese da placa neural anterior [6]. As comissuras começam a formar-se a partir das 6 semanas; às 10 semanas as primeiras fibras cruzam a lâmina terminal para formar a comissura anterior; o corpo caloso surge a partir das 11 semanas e o seu crescimento adelgaça localmente a lâmina terminal, que dá origem ao septo pelúcido; às 18–20 semanas o corpo caloso tem a forma adulta, embora continue a espessar e a crescer caudalmente durante meses [36].

A adeno-hipófise (lobos anterior e intermédio) deriva da bolsa de Rathke, de origem ectodérmica oral, e a neuro-hipófise deriva do ectoderme neural do diencéfalo ventral. Cinco linhagens celulares produzem seis hormonas (GH, hormona estimulante da tiroide ou TSH, hormona luteinizante ou LH, hormona folículo-estimulante ou FSH, corticotrofina ou ACTH, prolactina ou PRL); a arginina-vasopressina (AVP) e a oxitocina são produzidas nos núcleos supraótico e paraventricular e transportadas pela haste [33]. No ratinho, Hesx1 é detetável no prosencéfalo anterior de E7,5 a E8,5 e na bolsa de Rathke de E8,5 a E13,5, com descida a partir de E12; a sua diminuição permite a ativação de genes a jusante como Prop1, e a ativação inicial pode depender de LHX1 e OTX2 [33]. Otx2 é expresso de E10,5 a E14,5 no diencéfalo ventral e de E10,5 a E12,5 na bolsa de Rathke e regula RX1, PAX6, SIX3, LHX2, MITF, GBX2 e HESX1 [33]. O BMP4 é a primeira molécula secretada detetada no infundíbulo prospetivo (E8,5) e é essencial para a formação da bolsa de Rathke; o FGF8 é expresso no infundíbulo a partir de E9,5; o GLI2, mediador da via Sonic hedgehog (SHH) no diencéfalo ventral, induz BMP4 e FGF8 [33]. No desenvolvimento hipofisário humano, SOX2 é expresso às 4,5–9 semanas na bolsa de Rathke e mantém-se na adeno-hipófise e no diencéfalo, bem como em placódios sensoriais, ouvido interno, cristalino, retina e nervo ótico [33]. A origem embriológica comum das vias óticas, do hipotálamo e da hipófise e a disrupção de sinais indutores explicam a combinação de fenótipos oculares e hipofisários [53].

2.2. Arquitetura etiológica da classe

A DSO é etiologicamente heterogénea e sobretudo esporádica [5, 36]. Foram propostos teratogénios (infeção viral intrauterina, ácido valproico, álcool), disrupção vascular e variantes AR ou AD em fatores de transcrição do desenvolvimento do prosencéfalo e da hipófise [5]. A idade materna jovem, a primiparidade e a hemorragia do primeiro trimestre sustentam a hipótese de sequência de disrupção vascular: na série de West Midlands, as idades medianas materna e paterna foram de 21 e 23,5 anos, contra médias britânicas de 29,3 e 32,4 anos (p<0,001), e a hemorragia do primeiro trimestre ocorreu em 12/48 (25%) contra 0,07% na população britânica (p<0,001) [7]. Na coorte prospetiva norte-americana do Children's Hospital Los Angeles (CHLA), com 204 doentes até aos 36 meses, dominaram a idade materna jovem e a primiparidade, com trabalho de parto pré-termo, hemorragia vaginal, baixo ganho ponderal e perda de peso maternos frequentes, sem confirmação do álcool ou das drogas como fatores [56]. Uma revisão de 50 anos de epidemiologia concluiu que as exposições a drogas, fármacos e infeções virais são raras nas grandes coortes, que os casos familiares e as variantes génicas são raros e que a nutrição pré-natal, o ganho ponderal e a privação podem ter papel [57]. No registo sueco, a HNO associou-se a idade materna jovem, primeira paridade, tabagismo materno, parto pré-termo e, de forma sugestiva, a fármacos de fertilidade e antidepressivos [58]; uma revisão narrativa de 2026 considerou a evidência sobre tabaco e HNO limitada e confundida por prematuridade e restrição de crescimento, sem causalidade estabelecida [59]. O estudo neuropatológico de Manitoba, com 21 autópsias, atribuiu 12 casos a lesões vasculares intrauterinas ou perinatais, 3 a causas genéticas (1 com holoprosencefalia), 2 a infeção intrauterina e 1 a quisto aracnoide com hidrocefalia, e concluiu que a DSO é uma síndrome clínica e não uma entidade neuropatológica única [60].

A fração monogénica é pequena. Na coorte GOSH de 1765 doentes com hipopituitarismo congénito ou em risco, foram identificadas variantes em 178 (10%), distribuídas por GH1/GHRHR (51/414 testados), PROP1 (17/253), POU1F1 (15/139), SOX2 (13/59), GLI2 (7/106), LHX3/LHX4 (8/110), HESX1 (8/724), SOX3 (9/354), OTX2 (5/59), SHH (2/64) e TCF7L1, ANOS1, FGFR1 e FGF8 (2/585 cada) [38]. Na DSO da coorte longitudinal do GOSH, o teste genético em 144 de 171 doentes identificou variantes em 6 (4,2%): PROKR2 em 5 e SOX2 em 1 [3]. A sequenciação do genoma em 29 doentes suecos com HNO teve um rendimento patogénico ou provavelmente patogénico de 4/29 (14%), sobretudo na HNO não isolada, com variantes em KIF7, COL4A1, COL4A2 e uma deleção de 341 kb de SOX5 [61]. O exoma em trio de 34 doentes com HNO do CHLA não mostrou causalidade monogénica e apontou para uma arquitetura poligénica, com 161 genes candidatos enriquecidos em ontologias do neurodesenvolvimento, expressos nas células ganglionares da retina e sobrepostos aos genes do autismo [62]. Uma revisão de 2026 na Endocrine Reviews sublinha a sobreposição de genes entre hipopituitarismo congénito, DSO e holoprosencefalia e a influência do fundo genético e do ambiente, com modelos animais de sinergia genético-ambiental [63].

2.3. Tabela da classe: genes, entidades e traços distintivos

2.4. HESX1

HESX1 codifica um repressor transcricional com homeodomínio de tipo paired-like, expresso cedo no prosencéfalo prospetivo e depois restrito à bolsa de Rathke. Liga-se a um sítio palindrómico, heterodimeriza com PROP1 e antagoniza a ativação mediada por PROP1, reprimindo através do recrutamento dos correpressores Groucho/TLE1 [9]. Os doentes mostram três defeitos moleculares distintos: abolição da ligação ao ADN (p.Arg160Cys homozigótica, historicamente Arg53Cys pela posição no homeodomínio; p.Arg109Gln heterozigótica), redução marcada da ligação (p.Ser170Leu) e recrutamento deficiente de TLE1 com ligação intacta e perda parcial da repressão (p.Ile26Thr no domínio eh1) [9, 44–46, 66]. A consequência é a hipoplasia da adeno-hipófise com défices variáveis, haste fina ou interrompida e neuro-hipófise ectópica na RM, com ou sem HNO e defeitos do prosencéfalo da linha média [9]. Em 2010 estavam descritas 5 variantes homozigóticas, com herança recessiva e penetrância completa, e 8 heterozigóticas, com herança dominante, penetrância variável e fenótipo mais ligeiro [6]. Thomas e colaboradores, ao rastrear 228 doentes com defeitos hipofisários congénitos, encontraram três variantes heterozigóticas em doentes com hipoplasia hipofisária ligeira ou DSO, com fenótipo variável nos heterozigóticos da família, e ratinhos Hesx1+/− mostraram uma fenocópia ligeira de DSO numa pequena proporção [45]. McNay e colaboradores reavaliaram 724 doentes não familiares (314 com DSO) e 126 doentes de 66 famílias com hipopituitarismo familiar e encontraram uma incidência global de variantes codificantes inferior a 1%, além de uma nova variante p.Glu149Lys num doente com défice isolado de GH e anomalias digitais [50]. O fenótipo de HESX1 não se limita à DSO clássica: a doente homozigótica p.Ile26Thr de São Paulo tinha DHHC evolutiva, haste fina, hipoplasia da adeno-hipófise e neuro-hipófise ectópica sem anomalias da linha média nem dos nervos óticos, e a criança japonesa com p.Arg109Gln heterozigótica apresentou-se com hipoglicemia neonatal por insuficiência suprarrenal central, hipotiroidismo central e défice de GH, sem traços de DSO [46, 66]. O gene humano foi clonado por Dattani e colaboradores em 1998: codifica uma proteína de 185 aminoácidos, tem 4 exões codificantes e foi então mapeado por hibridação in situ fluorescente em 3p21.2-p21.1, que é a localização reproduzida pelo SMITH; a localização atual é 3p14.3 (coordenadas GRCh38 3:57 197 838–57 227 615) [5, 21, 22]. Brickman e colaboradores (2001) definiram um domínio repressor mínimo de 36 aminoácidos, capaz de suprimir a atividade de ativadores com homeodomínio [22]. A entrada OMIM 182230 agrupa três fenótipos alélicos de HESX1, todos com herança AD e AR: DSO, DHHC 5 (sem HNO nem defeitos da linha média) e défice de GH com anomalias hipofisárias [8]. Na família descrita por Wales e Quarrell (1996), em que Dattani identificou a variante p.(Arg160Cys) homozigótica nos dois irmãos com a síndrome completa, a variante estava em heterozigotia em 9 familiares não afetados, incluindo os dois pais; o resíduo Arg160 é um dos mais conservados dos homeodomínios e contacta o esqueleto fosfato do ADN [22]. Cohen e colaboradores (2003) descreveram um mecanismo inverso, numa variante heterozigótica com desvio da grelha de leitura que aumentava a ligação ao ADN e a repressão da atividade dependente de PROP1, e Sobrier e colaboradores (2006) descreveram em dois doentes italianos homozigóticos um fenótipo neonatal com risco de vida (convulsões hipoglicémicas, dificuldade respiratória e choque, com morte neonatal na família de um deles), aplasia da adeno-hipófise numa sela turca plana, neuro-hipófise em posição normal e nervos óticos normais [8, 22]. O doente com p.(Glu149Lys) tinha dígitos supranumerários, e o filho, a mãe e um irmão eram portadores aparentemente não afetados; a variante perdeu a capacidade de reprimir a ativação mediada por PROP1 [22].

A tabela seguinte normaliza as variantes de HESX1 publicadas com fenótipo hipofisário. A nomenclatura histórica foi convertida no VariantValidator (transcrito MANE Select NM_003865.3, GRCh38) e a classificação é a do ClinVar consultado em outubro de 2026 [6, 21, 67].

A conversão de «Arg53Cys» em p.(Arg160Cys) resulta de a publicação original numerar o resíduo dentro do homeodomínio; a variante de Tajima foi descrita como inserção «306/307insAG» e normaliza-se como duplicação c.305_306dup, porque a HGVS exige que as inserções que repetem a sequência adjacente sejam descritas como duplicações na posição mais 3′ [21, 68]. As variantes de Sobrier e de Cohen foram normalizadas no VariantValidator a partir das notações do OMIM e dos registos ClinVar correspondentes aos alelos OMIM (601802.0007 e 601802.0006); a notação genómica histórica «g.1684delG» corresponde a NM_003865.3:c.525del [21, 22, 67]. As variantes K176T e a inserção Alu no exão 3, da tabela de Webb e Dattani, não constam como alelos OMIM e não foram normalizadas [6]. O número elevado de variantes heterozigóticas com classificação conflituosa ou de significado incerto traduz a penetrância incompleta e a dificuldade de atribuir causalidade a alelos dominantes de HESX1 [45, 67].

2.5. SOX2

SOX2 é um gene de exão único que codifica uma proteína de 317 aminoácidos com domínio HMG (high mobility group) de ligação ao ADN (aminoácidos 40–111), uma região de ligação a parceiros e uma região C-terminal de transativação; o N-terminal tem pequenas repetições de poliglicina e polialanina [26]. Integra complexos ativadores de genes do desenvolvimento ocular (PAX6, MAF1) e é um marcador precoce da neurulação, expresso no sistema nervoso em desenvolvimento, na crista genital e no intestino anterior [26]. O mecanismo é a perda de função heterozigótica por haploinsuficiência (escore ClinGen 3); por ser de exão único, não há transcritos alternativos nem decaimento mediado por codões sem sentido, e as variantes de perda de função distribuem-se por todo o exão [12, 26]. A penetrância das variantes de perda de função não mosaicas é completa e todos os indivíduos com olhos normais têm defeitos extraoculares [26]. Cerca de 2–3% dos afetados, e cerca de 20% dos que têm anoftalmia bilateral ou microftalmia grave, têm deleções 3q26.33 que incluem SOX2, de 1,5 a cerca de 9 Mb, sem diferença fenotípica marcada em função do tamanho, incluindo translocações desequilibradas e translocações aparentemente equilibradas com deleção no ponto de quebra; as duplicações que incluem SOX2 (40 kb a 104 Mb) não causam defeitos oculares estruturais, mas associam-se a atraso do desenvolvimento, défice intelectual, hipotonia e refluxo gastroesofágico [26]. O termo «AEG» (anoftalmia, atresia esofágica e anomalias genitais) não designa uma doença distinta, mas parte da perturbação SOX2, e o termo-chapéu MAC (microftalmia-anoftalmia-coloboma) é inadequado porque o coloboma não é frequente [26].

As notações e a sua correspondência foram confirmadas no VariantValidator e no ClinVar; a forma «c.70_89del20» é desaconselhada pela HGVS atual, que não indica o número de nucleótidos eliminados [6, 21, 26, 67]. O OMIM individualiza um segundo fenótipo SOX2, «HNO e anomalias do sistema nervoso central» (206900), definido pelas duas variantes de sentido trocado de Kelberman e colaboradores (2006): num rastreio de 235 probandos com perturbações hipotálamo-hipofisárias congénitas, 6 doentes com anoftalmia ou microftalmia tinham variantes de novo e 2 doentes com HNO bilateral, sem anoftalmia, tinham variantes herdadas de pais fenotipicamente normais; todos tinham anomalias associadas, como hipoplasia da adeno-hipófise, hipogonadismo hipogonadotrófico, defeitos do corpo caloso e das estruturas temporais mesiais, hamartoma hipotalâmico, dificuldades de aprendizagem, surdez neurossensorial ou atresia esofágica [23]. Estas duas variantes têm hoje classificação conflituosa no ClinVar, coerente com a transmissão a partir de progenitores não afetados [23, 67]. O ratinho Sox2+/− não tem defeitos oculares, mas tem desenvolvimento anormal da adeno-hipófise, com GH, LH e TSH reduzidas e fertilidade masculina diminuída [23]. Foram ainda descritos tumores hipofisários não progressivos de início precoce associados à haploinsuficiência de SOX2 (Alatzoglou 2011) e uma mãe com hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático, olhos normais e provável mosaicismo, com dois filhos com microftalmia (Stark 2011) [23].

2.6. SOX3

SOX3 é um fator HMG de exão único, um dos primeiros expressos no sistema nervoso central e necessário ao desenvolvimento hipotálamo-hipofisário, incluindo o infundíbulo [14]. É sensível à dosagem: a perda de função, as alterações do trato de polialanina e as duplicações causam hipopituitarismo ligado ao X [14, 48]. Uma expansão de 11 alaninas associa-se a défice de GH com dificuldades de aprendizagem variáveis (Laumonnier 2002); uma expansão de 7 alaninas, descrita por Woods e colaboradores numa família com três irmãos, causou pan-hipopituitarismo com infundíbulo ausente, hipoplasia grave da adeno-hipófise e neuro-hipófise ectópica, com atividade transcricional reduzida e localização nuclear deficiente da proteína [14, 48]. A mesma série descreveu a menor duplicação Xq27.1 então conhecida (685,6 kb, incluindo SOX3) em dois irmãos com hipopituitarismo variável, anomalias calosas e infundíbulo ausente; foram depois descritas duplicações de apenas 321 kb (Arya 2019) [14, 48]. Em HGVS, a duplicação de 33 pb (11 alaninas) descrita por Laumonnier corresponde a NM_005634.3:c.712_744dup p.(Ala238_Ala248dup) (ClinVar 9868, provavelmente patogénica) e a duplicação de 21 pb (7 alaninas) descrita por Woods corresponde a NM_005634.3:c.711_731dup p.(Ala242_Ala248dup) (ClinVar 9870, patogénica); as descrições originais (711-743dup; Ala(7)240ins241) foram deslocadas para a posição 3′ exigida pela HGVS [21, 24, 67]. O resumo de Woods descreve três irmãos afetados com a expansão de 7 alaninas, e o OMIM descreve quatro irmãos filhos de pais consanguíneos do Catar, com mãe heterozigótica sem desvio da inativação do X no sangue [24, 48]. Solomon e colaboradores (2004) encontraram duplicações de SOX3 em todas as 5 famílias com hipopituitarismo ligado ao X e duplicações Xq estudadas, mas em 2007 não replicaram a duplicação em 3 dessas famílias sem défice intelectual, confirmando-a apenas nas famílias com défice intelectual [24]. No ratinho, o Sox3 é expresso no infundíbulo e no hipotálamo presuntivo e a sua deleção causa defeitos da função hipofisária e de estruturas da linha média, com propriedades alteradas das células do diencéfalo ventral e desenvolvimento anormal secundário da bolsa de Rathke, que não expressa o gene [24]. A validade gene-doença ClinGen é moderada para o défice hormonal hipofisário ligado ao X com ou sem défice intelectual (junho de 2026), com escore de haploinsuficiência 0 e de triplossensibilidade 2 [14]. As mulheres portadoras são em geral não afetadas ou ligeiramente afetadas, e vários rapazes herdaram duplicações de mães não afetadas (De Dominicis 2026) [14]. Os rearranjos reguladores de SOX3 causam também perturbações por efeito de posição: diferenciação sexual 46,XX testicular SRY-negativa, hipertricose congénita generalizada ligada ao X, defeitos do tubo neural e hipoparatiroidismo ligado ao X [14]. A deleção de SOX3 foi descrita com persistência do canal craniofaríngeo [33].

2.7. OTX2

OTX2 codifica um fator de transcrição com homeodomínio da subfamília bicoid que liga a sequência TCTAATCCC e transativa HESX1, POU1F1 e o gene IRBP; os alelos com desvio da grelha de leitura abolem a transativação dos promotores de HESX1, POU1F1, GNRH1 e IRBP, enquanto os codões sem sentido C-terminais retêm cerca de metade da atividade, sem efeito dominante-negativo; o escore de haploinsuficiência ClinGen é 3 [13]. O fenótipo olho-cérebro-hipófise é dominante e muito variável, da anoftalmia bilateral à distrofia retiniana de início precoce com globos normais; OTX2 é um de quatro genes da amaurose congénita de Leber e da distrofia retiniana grave de início precoce dominantes não sindrómicas, com menos de 1% desse grupo [13]. O envolvimento hipofisário é independente da gravidade ocular, do défice isolado de GH com hipófise estruturalmente anormal à DHHC completa com hipoglicemia neonatal; numa série de 5 doentes, 2 tinham função hipofisária aparentemente normal, sem correlação genótipo-fenótipo (Dateki 2010) [13]. Doentes com variante OTX2 sem envolvimento ocular são raros: Diaczok e colaboradores (2008), ao estudar 8 genes de fatores de transcrição hipofisários em 19 doentes com hipopituitarismo, identificaram p.(Asn233Ser) (NM_021728.4:c.698A>G) em heterozigotia em 2 doentes com DHHC 6 (OMIM 613986), com efeito dominante-negativo sobre o promotor proximal de HESX1 em estudos celulares; a variante está classificada como de significado incerto no ClinVar [21, 25, 33, 67]. O efeito dominante-negativo desta variante de sentido trocado contrasta com a ausência de efeito dominante-negativo dos alelos truncantes [13, 25]. O OMIM descreve ainda uma variante sem sentido de novo num rapaz de 7 anos com distrofia retiniana grave de início na infância, nictalopia e défice de GH (Henderson 2009; S138X), que no transcrito MANE corresponde a NM_021728.4:c.437C>G p.(Ser146Ter) (ClinVar 30025), e uma inserção de novo de 2 pb num rapaz japonês de 6 anos com anoftalmia bilateral, baixa estatura e DHHC (Tajima 2009; 576insCT), registada no ClinVar como c.428_429dup p.(Ser144LeufsTer43) (ClinVar 30024); a diferença de numeração resulta de os autores numerarem a isoforma curta de 289 aminoácidos ou incluírem os 2 exões não codificantes, enquanto o transcrito MANE codifica a isoforma de 297 aminoácidos [21, 25, 67]. A isoforma curta é o produto principal na hipófise, no tálamo e no hipotálamo (Dateki 2010) [25]. A penetrância é reduzida e o mosaicismo gonossómico parental foi documentado repetidamente [13]. O papel somático oncogénico de OTX2 (amplificação no meduloblastoma) não implica risco de meduloblastoma para os portadores de variantes germinativas [13].

2.8. PROKR2, FGFR1 e FGF8: a sobreposição com Kallmann

PROKR2 codifica um recetor acoplado a proteína G envolvido na migração neuronal e na angiogénese; associa-se a hipogonadismo hipogonadotrófico congénito, Kallmann e hipopituitarismo de penetrância variável, incluindo DSO e interrupção da haste [33, 64]. Raivio e colaboradores rastrearam FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2 e KAL1 em 103 doentes (35 com DHHC e 68 com DSO): três doentes com DSO tinham variantes heterozigóticas de FGFR1 (p.S450F e p.P483S, com sinalização alterada, e c.336C>T p.T112T, prevista afetar o splicing), um tinha uma variante sinónima de FGF8 (c.216G>A p.T72T) com efeito no splicing e na sinalização, e quatro doentes com DHHC ou DSO tinham variantes de perda de função de PROKR2 (p.R85G, p.R85H, p.R268C); no conjunto, FGFR1, FGF8 e PROKR2 estavam alterados em 7,8% dos doentes [27]. A classificação ClinVar atual dessas variantes de PROKR2 é conflituosa para as de Arg85 (NM_144773.4:c.253C>G p.(Arg85Gly) e c.254G>A p.(Arg85His)) e benigna ou provavelmente benigna para c.802C>T p.(Arg268Cys), o que ilustra a oligogenicidade e a penetrância incompleta deste grupo; as variantes de FGFR1 não foram normalizadas [21, 67]. A submissão Orphanet ao GenCC que liga PROKR2 à DSO tem apenas o nível «supportive» [17]. McCabe e colaboradores estudaram FGF8 em 374 doentes com DSO e 47 com holoprosencefalia ou fendas: p.R189H homozigótica numa doente de pais consanguíneos com holoprosencefalia semilobar, AVP-D e défices de TSH e ACTH, e p.Q216E heterozigótica numa doente com agenesia do corpo caloso, HNO e síndrome de Moebius; FGF8 é expresso no diencéfalo ventral e na placa comissural anterior, e os ratinhos hipomórficos têm menos neurónios de vasopressina e oxitocina [49]. FGFR1 causa também a síndrome de Hartsfield (holoprosencefalia com ectrodactilia, ausência do septo pelúcido, agenesia do corpo caloso, AVP-D e hipogonadismo hipogonadotrófico) [18].

2.9. TCF7L1 e ARNT2

TCF7L1, repressor da via WNT/β-catenina, é necessário no hipotálamo prospetivo para os sinais indutores da bolsa de Rathke, e a sua função depende apenas da atividade repressora; duas variantes de sentido trocado humanas independentes (p.R92P e p.R400Q) foram encontradas em doentes com defeitos do prosencéfalo e/ou da hipófise, com atividade repressora reduzida in vitro e in vivo [42]. ARNT2 codifica um fator bHLH-PAS, parceiro obrigatório de dimerização, necessário ao eixo hipotálamo-hipofisário, ao crescimento cerebral pós-natal e às funções visual e renal [15]. Na família consanguínea descrita por Webb e colaboradores, a variante homozigótica publicada como c.1373_1374dupTC eliminou o transcrito e a proteína em fibroblastos por decaimento mediado por codões sem sentido; a notação publicada é rejeitada pelo VariantValidator porque a sequência de referência é «CG» e não «TC», e a forma normalizada NM_014862.4:c.1372_1373dup p.(Tyr459ArgfsTer52) (ClinVar 805850, patogénica) reproduz a consequência proteica publicada [21, 43, 67]. ARNT2 é expresso no sistema nervoso central em desenvolvimento, incluindo o hipotálamo, e no trato renal embrionário [43].

A revisão do grupo do Great Ormond Street Hospital (GOSH) de 2026 estima que menos de 5% dos doentes com DSO têm diagnóstico genético e acrescenta dados por gene e outros genes das síndromes óculo-hipofisárias [53]. As variantes de HESX1 explicam menos de 1% da DSO e do hipopituitarismo; cerca de 30% dos portadores têm a tríade completa, com anoftalmia, microftalmia, HNO ou aplasia do nervo ótico, o défice de GH é o mais frequente, a AVP-D ainda não foi descrita, e 1,4% de 217 doentes com síndrome de Kallmann tinham variante de HESX1 com hipófise normal na imagem [53]. Numa coorte de 18 doentes com variantes de SOX2, 6 (33%) tinham baixa estatura ou défice de GH e 8 (44%) anomalias genitais ou hipogonadismo hipogonadotrófico [53]. Nas variantes de OTX2, os défices hipofisários ocorrem em cerca de 30%, sobretudo de GH, e a microftalmia ou anoftalmia em 2–3%, com distrofias retinianas, coloboma e HNO [53]. Outros genes associam fenótipos oculares e hipofisários: RAX (cerca de 3% das anoftalmias e microftalmias; um homozigoto truncante com anoftalmia, pan-hipopituitarismo com AVP-D, fenda labiopalatina e hipófise ausente), PAX6 (quatro casos de hipopituitarismo descritos), BMP4 (disgenesia do segmento anterior, miopia patológica nas variantes truncantes, malformações hipofisárias e cerebrais), ROBO1 (do défice isolado de GH à interrupção da haste, com HNO, microftalmia, estrabismo e ptose; o gene mais frequente numa grande coorte argentina de hipopituitarismo congénito), TBC1D32 (ciliopatia com défice hipofisário múltiplo, adeno-hipófise ausente e neuro-hipófise ectópica; num doente, hipoplasia do quiasma e polidactilia), MAGEL2 (síndrome de Schaaf-Yang com défices de GH, ACTH e AVP e HNO), FOXA2 (hipopituitarismo com hiperinsulinismo congénito, coloboma coroideu e malformações de órgãos endodérmicos) e GLI2 (síndrome de Culler-Jones: em 112 portadores, holoprosencefalia em só três; nos alelos truncantes, 62% tinham anomalias hipofisárias e polidactilia) [53].

2.10. Fisiopatologia endócrina e correlações

O hipopituitarismo da DSO é de origem hipotalâmica, o que explica a frequência de hiperprolactinemia, a evolução temporal dos défices e a possibilidade de puberdade precoce coexistir com défice de outras hormonas [2, 3, 5]. Na coorte do CHLA, a prolactina inicial antes dos 36 meses estava elevada em 72% de 125 doentes; a hiperprolactinemia associou-se a hipopituitarismo (odds ratio, OR, 2,58; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 1,16–5,73) e especificamente a défice de GH (OR 2,77; IC95% 1,21–6,34), mas não serve de marcador prognóstico fiável [69]. A comparação do GOSH entre DSO e défice múltiplo de hormonas hipofisárias sem HNO (DHM) mostrou que, na DSO com hipopituitarismo (DSO+), os défices são menos frequentes e mais tardios do que no DHM, com hazard ratios (HR, DSO+ vs. DHM) de 0,63 (0,45–0,89) para GH, 0,48 (0,34–0,69) para TSH, 0,55 (0,38–0,80) para ACTH e 0,28 (0,11–0,68) para gonadotrofinas, exceto a AVP-D (HR 2,27; 0,88–5,9) [3]. As anomalias da haste e da neuro-hipófise associaram-se a fenótipos endócrinos mais graves e a défices mais precoces; a ausência da neuro-hipófise associou-se ao início precoce de todos os défices exceto o gonadotrófico, enquanto a neuro-hipófise ectópica e a síndrome de interrupção da haste hipofisária (PSIS) se associaram a todos os défices anteriores mas foram protetoras para a AVP-D [3]. A lateralidade da HNO e as anomalias da linha média não tiveram associação clara com o tempo até aos défices [3]. No CHLA, o hipopituitarismo, a disfunção hipotalâmica, o atraso do desenvolvimento e o autismo foram independentes do desenvolvimento do septo pelúcido, e a RM cerebral não previu o hipopituitarismo [2, 70]. A penetrância e a expressividade são variáveis em quase todos os genes da classe: completa nas formas recessivas de HESX1 e nas variantes de perda de função de SOX2, incompleta nos alelos dominantes de HESX1, em OTX2, nas portadoras de SOX3 e nas variantes de PROKR2/FGFR1 [6, 13, 14, 26, 27].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência dos elementos da tríade nas coortes

A frequência de cada elemento depende do critério de entrada e do tipo de centro. Na série regional de West Midlands (Birmingham Children's Hospital, 1998–2009), 227 doentes tinham pelo menos um elemento da tríade (55 com defeitos da linha média, 149 com HNO e 132 com hipopituitarismo); 88 crianças cumpriam a definição de DSO (dois de três elementos; 52% rapazes), 21 (24%) tinham os três elementos, 61% tinham défice hipofisário anterior e 21,5% tinham AVP-D [7]. Na coorte terciária e quaternária do GOSH (171 doentes com DSO diagnosticados entre 1994 e 2015), 64,9% tinham os três critérios, a HNO estava presente em 89,9% (87,4% bilateral e 12,6% unilateral) e só 39/171 (22,8%) mantiveram a função hipofisária preservada até 14,12 anos de seguimento (mediana 6,25 anos) [3]. No centro de endocrinologia pediátrica do Michigan (EUA; 80 doentes, 2012–2014), a HNO estava presente na RM em 96%, a disfunção hipotálamo-hipofisária em 55%, e 86% destes défices foram diagnosticados até aos 2 anos; a disfunção ocorreu em 51% quando havia HNO, com (36%) ou sem (15%) disgenesia do septo ou do corpo caloso, e em 4% com disgenesia isolada [71]. A revisão de Webb e Dattani, citando Morishima e Aranoff (1986), refere cerca de 30% com manifestações completas, 62% com hipopituitarismo e 60% com ausência do septo pelúcido [6]. O SMITH indica ausência do septo pelúcido em cerca de 50% dos casos, e o OXF cita uma série não identificada com défice de GH em 80%, de ACTH em 60%, de LH/FSH em 40% e diabetes insípida em 35%, sem denominador nem época [5, 36]. McNay e colaboradores, em 210 doentes com DSO e informação clínica detalhada, encontraram a tríade completa em 60 (29%) e dois elementos em 150 (71%): HNO com defeito da linha média em 38 (18%), HNO com hipopituitarismo em 83 (39%) e hipopituitarismo com defeito da linha média em 29 (14%) [8]. Em 55 doentes com HNO estudados por Birkebaek e colaboradores (2003), 49% tinham septo pelúcido anormal na RM, 64% alteração do eixo hipotálamo-hipofisário na RM e 49% disfunção endócrina, mais frequente com septo anormal (56% contra 39%) [8]. Willnow e colaboradores (1996), em 18 doentes alemães, descreveram atraso psicomotor grave em 14 e baixa estatura em todos, com défice de GH e ausência de resposta à hormona libertadora de tireotrofina (TRH) como alterações mais comuns [8]. Na vigilância nacional australiana da Australian Paediatric Surveillance Unit (APSU, 2023–2024), dos 12 casos notificados, 7 foram diagnosticados no período neonatal, 8 tinham défices hormonais (4 com défice múltiplo), 7/12 tinham anomalia do septo pelúcido, 2/12 do corpo caloso e 5/12 nenhum defeito da linha média [32].

3.2. Manifestações oftalmológicas

O nervo ótico, o quiasma e o infundíbulo são hipoplásicos, com nistagmo pendular, défice visual e, por vezes, defeitos de campo [5]. A HNO é uma anomalia congénita não progressiva, uni ou bilateral, total ou parcial; o disco ótico é pequeno e pálido, por vezes rodeado por um anel peripapilar de pigmentação («sinal do duplo anel»); a apresentação é habitualmente com nistagmo nos casos bilaterais e estrabismo nos unilaterais, e a função visual vai de quase normal a perda completa, difícil de prever no lactente [65, 72]. O SMITH reproduz uma retinografia de uma criança de 4 anos com DSO, visão reduzida, nistagmo pendular e falência de crescimento por défice de GH, com cabeças do nervo ótico hipoplásicas e arranjo vascular aberrante [5]. No Michigan, o diagnóstico foi motivado por nistagmo em 36% e por estrabismo em 13,8% [71]. Em Olmsted County, entre 19 crianças com HNO, 84% tinham doença bilateral, 47% acuidade reduzida, 42% estrabismo e 26% nistagmo [31]. Webb e Dattani referem défice visual significativo em 23% [6]. Na tomografia de coerência ótica (OCT) de 37 olhos com HNO em Estocolmo, a camada de fibras nervosas peripapilar e o complexo de células ganglionares eram mais finos do que em 140 controlos (p<0,001); a melhor acuidade visual corrigida correlacionou-se com a abertura da membrana de Bruch (r=0,71), que explicou 48% da variância, e o adelgaçamento do complexo de células ganglionares correspondeu à presença e localização dos defeitos de campo [73]. O OTX2 pode associar-se a distrofia retiniana de início precoce com globos normais, e a perturbação SOX2 a anoftalmia ou microftalmia (secção 3.7) [13, 26].

3.3. Manifestações endócrinas

O défice de GH é o mais comum; seguem-se, por ordem variável conforme a série, o hipotiroidismo central, a insuficiência suprarrenal secundária ou terciária, o défice gonadotrófico e a AVP-D [3, 6, 71]. Numa série de um centro com 197 doentes com HNO, a AVP-D surgiu mais cedo (mediana 0,6 anos; 0–12,9), seguida do hipotiroidismo (1,3 anos; 0–15,4), do défice de GH (2,8 anos; 0–16,8), do défice de ACTH (3,2 anos; 0–15,4), da puberdade precoce (7,3 anos; 6,6–8,1) e do hipogonadismo hipogonadotrófico (13,7 anos; 13,2–14,8); o hipotiroidismo foi o défice mais frequente, e a perda visual e o nistagmo os achados oftalmológicos mais comuns [53]. No GOSH, a idade mediana do primeiro défice na DSO+ foi de 1,78 anos (IC 1,2–2,5), contra 0,18 anos no DHM, e 90% dos doentes DSO+ tinham o primeiro défice aos 8,54 anos (DHM: 4,80 anos); cada défice adicional aumentou o risco de um défice precoce (HR 1,59; 1,36–1,85) [3]. Foram observados até 70 padrões de evolução a partir de 16 combinações; a combinação mais frequente foi GH+TSH+ACTH (30,7% na DSO+; 49,0% no DHM); os défices isolados na DSO+ foram de GH em 21,6%, TSH em 3,6%, ACTH em 1,8% e gonadotrofinas em 0,9%, e a AVP-D nunca foi isolada [3]. O défice de GH estava ausente em 11 doentes DSO+ (8,3%), dez dos quais com mais de 1 ano ao diagnóstico do primeiro défice; 5 doentes tiveram disfunção neurossecretora de GH entre 2,55 e 14,64 anos, todos com adeno-hipófise pequena; e 10/78 (13,8%) doentes DSO+ com défice de TSH tinham TSH ligeiramente elevada (superior a 6 mU/L, até 9,8 mU/L) depois de excluído hipotiroidismo primário [3]. A AVP-D foi diagnosticada antes dos 4 anos em todos os 5 doentes com DHM, mas 8/29 (27,6%) doentes DSO+ tiveram diagnóstico tardio, entre 7,13 e 16,8 anos [3]. Em Estocolmo, entre 65 doentes com HNO com menos de 20 anos, 29% tinham défice hipofisário e 19% défice múltiplo, tanto na HNO unilateral como na bilateral [74]. No CHLA, 69% de 146 crianças com HNO diagnosticada antes dos 24 meses tinham hipopituitarismo aos 5 anos [70].

A puberdade vai de atrasada a precoce. No GOSH, a puberdade espontânea na idade esperada (8–12 anos nas raparigas, 9–13 anos nos rapazes) ocorreu em 54/66 (81,8%) doentes com DSO, 7/15 (46,7%) com DHM e 13/14 (92,8%) com HNO; o défice provável de hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) foi de 15,8% na DSO e 37,5% no DHM; 9,5% dos doentes com DSO foram tratados por puberdade atrasada ou lenta e 7,0% por puberdade precoce ou rapidamente progressiva (4 com puberdade precoce central), quase todos com adeno-hipófise pequena [3]. Na minipuberdade, 41/96 (42,7%) rapazes com DSO tinham genitais subvirilizados (micropénis isolado 7,3%, hipospádias isolado 3,1%, criptorquidia isolada 13,5%, dois elementos 16,7%, três elementos 2,1%), contra 70,0% no DHM; nos subvirilizados testados, o pico de LH após GnRH foi de 5,35 unidades internacionais (UI)/L na DSO e de 0,10 UI/L no DHM, e a testosterona após 3 dias de gonadotrofina coriónica humana (hCG) foi de 9,74 contra 2,67 nmol/L [3]. Haseman e colaboradores tinham descrito precocidade sexual na DSO em 1978, e o SMITH lista hipersecreção ocasional de GH, ACTH e PRL [5].

A obesidade é frequente: na última consulta do GOSH, 51/161 (31,1%) doentes com DSO eram obesos, 3 com obesidade extrema (índice de massa corporal, IMC, superior a 4 desvios-padrão, DP), contra 41,2% no DHM e 12,1% na HNO; a obesidade foi mais frequente com AVP-D (56,3% contra 29,4%; p=0,003), e 5,6% dos doentes com DSO eram magros [3]. No CHLA, 31% tinham IMC igual ou superior ao percentil 85 aos 5 anos [69]. Num estudo caso-controlo do GOSH em crianças de 2–19 anos, a hiperfagia medida pela escala de Dykens foi igual na obesidade hipotalâmica (DSO congénita ou tumor suprasselar) e na obesidade comum, com perfis hormonais semelhantes (insulina e leptina altas, grelina e proteína relacionada com agouti, AgRP, baixas); a taxa de aumento do IMC associou-se a hormona estimulante dos melanócitos alfa (αMSH) mais baixa [75].

3.4. Manifestações neurológicas e do neurodesenvolvimento

Na série de RM de Barkovich, a DSO dividia-se em dois padrões: um com esquizencefalia, restos do septo e tendência a crises ou défice visual, atribuível a um evento disruptivo no primeiro trimestre, e outro sem esquizencefalia, com hipoplasia difusa da substância branca (incluindo as radiações óticas), ventriculomegalia, ausência completa do septo e disfunção hipotálamo-hipofisária mais marcada, próximo da disgenesia prosencefálica da linha média [53]. Numa coorte multicêntrica com fenotipagem sistemática por RM, Riedl e colaboradores encontraram com frequência malformações do desenvolvimento cortical, hipoplasia do corpo caloso, anomalias do hipocampo e da foice rostral; as anomalias do hipocampo e da foice associaram-se a sintomas neurológicos e a atraso do desenvolvimento, o que sustenta a DSO-plus como fenótipo alargado do mesmo espetro e não como entidade separada [53]. Uma revisão sistemática citada na mesma revisão estima que até 35% das crianças do espetro DSO têm sintomas de PEA clinicamente relevantes [53].

Os achados do sistema nervoso central incluem agenesia ou hipoplasia do corpo caloso, microcefalia, esquizencefalia, polimicrogiria, heterotopia da substância cinzenta, fusão dos fórnices anteriores e quistos aracnoides; ocasionalmente atrofia cortical, lisencefalia, hidrocefalia, estenose do aqueduto e defeitos disruptivos vasculares [5]. As convulsões da DSO são frequentemente secundárias a hipoglicemia por défice de GH e/ou cortisol e não a uma anomalia cerebral primária [36]. Numa série norte-americana de 107 crianças com DSO (2013–2023), as convulsões ocorreram em 52/103 (50,5%), com idade mediana de início de 9 meses; 82,6% dos doentes com convulsões tinham exame neurológico anormal, e as convulsões associaram-se a atraso global (presente em 43,0%), a perturbação do espetro do autismo (PEA), a ventriculomegalia e a esquizencefalia, mas não às combinações dos critérios diagnósticos [35]. Na coorte prospetiva do CHLA, 71% de 73 crianças com HNO tinham atraso do desenvolvimento aos 5 anos (39% na HNO unilateral e 78% na bilateral); a hipoplasia do corpo caloso e o hipotiroidismo associaram-se a pior desfecho, a ausência do septo pelúcido não, e 4 de 6 doentes sem anomalia neurorradiológica nem endócrina tinham atraso [76]. Em Estocolmo, o quociente de inteligência total médio foi de 84,4 na HNO bilateral e de 99,4 na unilateral (p=0,049), com défice intelectual em 56% e 9%, respetivamente, e PEA em 17%; os défices neurológicos ocorreram em 47%, a paralisia cerebral em 9% e a epilepsia em 14% [74, 77]. No serviço de visão do desenvolvimento do GOSH, entre 83 crianças com HNO ou DSO e défice visual profundo ou grave, 58% tinham pelo menos uma dificuldade social, de comunicação ou de comportamentos repetitivos e 31% tinham PEA clínica (36% na DSO e 26% na HNO), diagnosticada sobretudo entre os 2 anos e 4 meses e os 4 anos e 6 meses [34]. No estudo de base populacional de Manitoba (124 doentes diagnosticados entre 1990 e 2019 contra 620 controlos), as comorbilidades foram atraso do desenvolvimento ou défice intelectual (OR 6,9; 3,3–14,4), PEA (OR 4,0; 2,0–8,3), epilepsia (OR 14,9; 6,1–36,5) e paralisia cerebral (OR 40,9; 14,0–119,6) [4]. O SMITH estima um défice intelectual em 30% dos casos, sobretudo com defeitos associados do sistema nervoso central, e um bom prognóstico intelectual na criança com ausência do septo pelúcido e HNO sem outros defeitos [5]. Segundo o OXF, cerca de metade dos casos tem atraso do desenvolvimento moderado ou grave [36]. Outras associações neurológicas ocasionais são hemiplegia, espasticidade, atetose e paralisia de nervos cranianos [5].

3.5. Sono, termorregulação, apetite e olfato

A disfunção hipotalâmica manifesta-se também em perturbação do ritmo sono-vigília, instabilidade térmica e apetite excessivo [6]. Em seis crianças com DSO estudadas no GOSH com actigrafia de 2 semanas e melatonina sérica horária de 24 horas, duas praticamente não produziam melatonina e tinham sono fragmentado, uma tinha perfil normal com padrão arrítmico e três tinham sono fragmentado; nenhuma tinha perturbação não-24 horas nem atraso de fase [78]. A alteração da termorregulação foi um traço comum das cinco crianças com morte súbita descritas por Brodsky e colaboradores [79]. A anosmia está entre as associações a procurar na anamnese [6]. Num estudo quantitativo de RM em 37 doentes do espetro DSO, a profundidade e o comprimento do sulco olfativo e a largura do bolbo, normalizados ao diâmetro biparietal, associaram-se aos escores consensuais de anomalia olfativa, com reprodutibilidade moderada [80].

3.6. Apresentação neonatal

Peso e comprimento ao nascer são habitualmente normais; os sinais de alerta são a hipoglicemia e o micropénis [33]. A tabela resume a correspondência entre sinais neonatais e défices [33].

No défice de ACTH, a colestase surge nas 2 primeiras semanas, as transaminases sobem após 2–4 semanas com gama-glutamiltransferase normal e a colestase resolve cerca de 10 semanas após a hidrocortisona; o micropénis define-se por comprimento peniano esticado inferior a −2,5 DP (inferior a 1,5 cm às 30 semanas, 2 cm às 34 semanas e 2,5 cm no termo); no défice de TSH há icterícia prolongada, sonolência, desregulação térmica, hérnia umbilical, pele seca, bradicardia, macroglossia e obstipação; a AVP-D neonatal manifesta-se por polihidrâmnios, poliúria, perda de peso, irritabilidade, desidratação e hipernatremia [33]. O SMITH acrescenta icterícia, apneia, hipotonia e convulsões nos recém-nascidos, e a colestase intra-hepática neonatal entre as anomalias ocasionais [5].

3.7. Fenótipos específicos por gene

A perturbação SOX2 foi descrita em 174 indivíduos de 157 famílias até 2020: 44% tinham anoftalmia bilateral, 13% anoftalmia com microftalmia contralateral e 12% microftalmia bilateral, e os restantes tinham um espetro que inclui coloboma, HNO ou aplasia do nervo ótico, catarata, displasia retiniana e disgenesia do segmento anterior; 13 indivíduos com variantes de perda de função tinham olhos estruturalmente normais [26]. Na RM, a malformação ou heterotopia das estruturas temporais mesiais, a hipoplasia hipofisária e a agenesia ou disgenesia do corpo caloso são nucleares; defeitos do septo pelúcido, hipoplasia cerebelosa, hamartoma hipotalâmico, quisto aracnoide e tumores selares ou suprasselares foram observados em vários indivíduos [26]. A maioria tem alguma disfunção do eixo hipofisário quando GH e gonadotrofinas são medidas em detalhe; o hipogonadismo hipogonadotrófico foi descrito em 20 indivíduos, incluindo duas mulheres com olhos normais; nos rapazes, o micropénis e a criptorquidia são frequentes; nas raparigas, podem existir útero hipoplásico, agenesia ovárica ou vaginal e aderências vaginais [26]. A distonia pode evoluir para status dystonicus, uma emergência desencadeada por stress fisiológico maior; a espasticidade ocorreu em 13 indivíduos, as convulsões em 22, a surdez neurossensorial moderada não progressiva em 7 e a atresia esofágica em 9; a inteligência vai do normal ao défice profundo, sem previsibilidade pelo tipo de variante nem pelo envolvimento ocular [26]. O OTX2 associa-se a espetro ocular variável com hipopituitarismo independente da gravidade ocular, atraso do desenvolvimento, hiperlaxidez, hipotonia e convulsões em alguns doentes [13]. Os rapazes com alterações de SOX3 têm défice isolado de GH ou DHHC, frequentemente com hipoplasia da adeno-hipófise, neuro-hipófise ectópica e infundíbulo ausente ou hipoplásico, por vezes com anomalias calosas e défice intelectual [14, 33]. Na síndrome de Webb-Dattani, as seis crianças da família saudita apresentaram-se aos 2–10 dias com hipernatremia por AVP-D e insuficiência de cortisol, sem hipoglicemia, com hipotiroidismo central em 4, microcefalia secundária (−3,4 a −6,4 DP), atraso global grave, convulsões, paralisia cerebral espástica de nível V na classificação da função motora grossa (GMFCS), ausência de resposta à luz com eletrorretinograma preservado e potenciais evocados visuais atenuados, e hidronefrose, refluxo vesicoureteral e bexiga neurogénica em todos; três morreram por sépsis aos 1,2, 4,2 e 5 anos [43]. Uma rapariga de 17 anos com a mesma síndrome tinha pan-hipopituitarismo com AVP-D e adipsia, hipernatremia recorrente, défice visual, anomalias renais, bexiga neurogénica e quadriplegia espástica, e morreu aos 17 anos (Alyami 2025) [15]. A DSO com anomalias dos membros e dígitos foi descrita em 4 relatos prévios com 5 doentes e num novo caso irlandês, com malformações sobreponíveis às da sequência de bridas amnióticas [55]. O caso irlandês de Harrison tinha sindactilia de vários dedos das mãos e dos pés, dígitos hipoplásicos e constrição anelar de pelo menos um dedo, com eixo hipotálamo-hipofisário normal, e Stevens e Dobyns (2004) descreveram um rapaz com DSO e defeitos múltiplos dos membros sugestivos de bridas amnióticas, que usaram como evidência de patogénese vascular; a sinopse clínica do OMIM regista dígitos supranumerários e hipoplásicos [8]. Os doentes com HNO bilateral e variantes de sentido trocado herdadas de SOX2 (p.Gly130Ala e p.Ala191Thr) tinham ausência do septo pelúcido e, num deles, hipoglicemia neonatal e défices de GH, TSH e ACTH, ou seja, um quadro de DSO sem anoftalmia (secção 2.5) [23].

3.8. Outras manifestações e anomalias ocasionais

Entre as anomalias ocasionais incluem-se fenda labial e/ou palatina, estrabismo, autismo, dificuldades de aprendizagem, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, micropénis e criptorquidia [5]. Webb e Dattani referem ainda puberdade precoce, obesidade, anosmia, surdez neurossensorial e anomalias cardíacas [6]. Na coorte de Manitoba, as perturbações do humor e de ansiedade tiveram OR 1,7 (1,0–2,8), não confirmado na comparação com irmãos [4]. Os cuidadores de crianças com HNO têm sintomas depressivos pelo menos ligeiros em 50% e moderados ou mais em 25% (questionário de saúde do doente de 9 itens, PHQ-9; n=20), com pior qualidade de vida na HNO bilateral e com nistagmo [81].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a ausência do septo pelúcido é detetável na ecografia a partir das 20 semanas, e a RM fetal é recomendada perante suspeita ecográfica, incluindo para identificar a DSO-plus [54]. Um registo de rastreio fetal do quiasma ótico às 16–20 semanas (NCT05717855, concluído em 2021 com 52 participantes) não tem resultados que permitam recomendar esse rastreio [82]. No recém-nascido, a DSO deve ser considerada perante hipoglicemia, icterícia (sobretudo colestática), micropénis com ou sem criptorquidia e nistagmo, com ou sem anomalias da linha média como fenda palatina [6, 33]. Na lactância, o nistagmo (habitual na HNO bilateral) e o estrabismo (habitual na unilateral) são as formas de apresentação oftalmológica, e todos os lactentes com HNO uni ou bilateral devem ser observados por endocrinologia pediátrica, porque a associação mais importante a excluir são as alterações endócrinas [65, 72]. Borchert e Garcia-Filion recomendam suspeitar da síndrome de HNO em todos os lactentes com disfunção hipotalâmica ou défice visual [51]. Na criança, a apresentação tardia faz-se com falência de crescimento e alterações visuais ligeiras [6]. Perante agenesia do corpo caloso com HNO ou ausência do septo pelúcido, deve investigar-se todo o eixo hipotálamo-hipofisário e rever a RM à procura de outra anomalia da linha média [36]. Na baixa estatura com velocidade de crescimento subnormal e testes iniciais normais, a investigação endócrina do défice de GH e a imagem hipofisária ficam a cargo da endocrinologia pediátrica [83].

A anamnese deve incluir consanguinidade, surdez neurossensorial, atraso do desenvolvimento, anosmia, outras anomalias (cardíacas, atresia esofágica, micropénis), convulsões (excluindo hipoglicemia), estereotipias ou autismo, perturbação do sono, apetite excessivo, instabilidade térmica e sintomas de défices hormonais (fadiga, poliúria e polidipsia, obstipação, pele seca, queda de cabelo, sudação) [6]. O OXF acrescenta uma árvore familiar de três gerações com perguntas dirigidas a problemas visuais, a exposição a álcool e anticonvulsivantes, a diabetes materna e os marcos do desenvolvimento, e no exame a baixa estatura, o micropénis e as dismorfias faciais [65].

4.2. Sinais de urgência

O défice de cortisol é o que mata: o défice de ACTH pode ser clinicamente silencioso até que uma doença intercorrente precipite uma crise, e a criança com DSO ou HNO sem avaliação formal do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal deve ser tratada como estando em risco [9]. Nas cinco crianças com DSO e morte súbita descritas por Brodsky e colaboradores, todas tinham défice de corticotrofina e alterações da termorregulação, quatro tinham AVP-D, e em pelo menos quatro a deterioração foi precipitada por febre e desidratação de uma doença viral presumida que pareceu desencadear crise suprarrenal [79]. Os sinais de alerta são, por isso, hipoglicemia, letargia, vómitos, hipotermia ou febre, hiponatremia e choque [33, 39]. No défice de ACTH de origem central, as alterações eletrolíticas são menos frequentes do que na insuficiência primária, porque o eixo renina-angiotensina-aldosterona está intacto, e a hiponatremia sem hipercaliemia é o padrão mais comum [54]. Na insuficiência suprarrenal secundária, o défice de cortisol reduz a depuração de água livre e contribui para a hiponatremia [39]. O défice de cortisol pode mascarar uma AVP-D, que se revela depois de iniciar o glucocorticoide [33]. A hipernatremia, com ou sem adipsia, é a urgência da AVP-D, sobretudo na síndrome de Webb-Dattani [15, 43]. Nos portadores de variantes de SOX2 com distonia, qualquer stress fisiológico maior pode desencadear status dystonicus, que exige cuidados intensivos [26]. A atresia esofágica com ou sem fístula traqueoesofágica é uma emergência cirúrgica neonatal na perturbação SOX2 [26].

4.3. Rastreio neonatal

Os programas de rastreio neonatal baseados apenas na TSH não detetam o hipotiroidismo congénito (HC) central; mais de metade dos recém-nascidos com HC central tem doença moderada a grave (tiroxina livre, T4L, inicial de 5–10 pmol/L ou inferior), muitas vezes com outros défices hipofisários, e o diagnóstico é frequentemente tardio [40]. A diretriz de 2021 promovida pela Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras (ENDO-ERN) sugere acrescentar a determinação de T4 total ou livre ao rastreio, quando houver recursos, para detetar o HC central (recomendação 2/++0), e recomenda que a suspeita clínica com TSH normal no rastreio motive a avaliação do HC central (2/+00) [40]. A diretriz da European Thyroid Association (ETA, 2018) recomenda considerar o hipotiroidismo central em recém-nascidos com clínica de HC e TSH neonatal baixa ou normal e rastreá-lo em recém-nascidos com hipotonia, icterícia prolongada ou sinais de hipopituitarismo congénito (micropénis com criptorquidia) [64]. A GH pode ser medida no cartão de rastreio neonatal: Binder e colaboradores, com um ensaio imunoenzimático (ELISA) policlonal ultrassensível, propuseram um limiar de 7 µg/L com sensibilidade de 100% e especificidade de 98% [33]. Não existe rastreio neonatal populacional da DSO nem do défice de cortisol central.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios formais validados por uma sociedade científica. O critério clínico usado nas séries é a presença de pelo menos dois de três elementos: HNO; alterações hormonais hipofisárias; defeitos cerebrais da linha média, incluindo agenesia do septo pelúcido e/ou do corpo caloso [5, 6, 36]. As séries operacionalizam-no de forma diferente: no Michigan, o terceiro elemento incluía agenesia ou hipoplasia do septo pelúcido e/ou do corpo caloso, e a vigilância australiana aceitou hipoplasia ou aplasia do nervo ótico, hipopituitarismo ou anomalias do septo pelúcido ou do corpo caloso [32, 71]. Como os défices são evolutivos, uma criança com HNO e defeito da linha média sem défice hormonal cumpre o critério, e uma criança com HNO isolada pode vir a cumpri-lo quando surgir um défice [3, 74]. O DHHC define-se por défice de GH e de pelo menos uma outra hormona hipofisária (TSH, LH e FSH, PRL ou ACTH) [28].

5.2. Avaliação oftalmológica

A avaliação procura estrabismo e nistagmo uni ou bilateral e os sinais de HNO (sinal do duplo anel, disco pálido e/ou pequeno, área do anel neurorretiniano reduzida), bem como displasia do nervo, microftalmia e coloboma, e quantifica o défice visual [6]. Deve distinguir a HNO da atrofia ótica e do disco «apinhado» da hipermetropia, incluir a refração e, quando necessário, a eletrofisiologia (eletrorretinograma normal e potenciais evocados visuais anormais na HNO) [65]. Num registo do CHLA, entre 43 doentes com RM orbitária e retinografia antes dos 2 anos, a razão entre o diâmetro do disco e a distância disco-mácula (DD/DM) inferior a 0,35 teve sensibilidade e especificidade de 100% para confirmar a HNO; o diâmetro do nervo na RM orbitária teve correlação moderada com a razão DD/DM (rs=0,471) e sensibilidade moderada; a acuidade final aos 5 anos correlacionou-se com a razão DD/DM (rs=−0,869), e a retinografia mantém-se a referência diagnóstica e prognóstica [37]. A OCT permite estimar a acuidade e localizar defeitos de campo em crianças colaborantes [73]. Na suspeita de OTX2, acrescentam-se biometria e ecografia ocular e eletrorretinograma para a distrofia retiniana [13].

5.3. Neuroimagem

A RM cerebral e hipofisária está indicada em todos os casos suspeitos ou confirmados de hipopituitarismo congénito, com cortes de 2–3 mm, sequências T1 e T2 de alta resolução nos planos coronal e sagital, descrevendo as dimensões da adeno-hipófise, a localização e o tamanho da neuro-hipófise, a haste, o quiasma, o septo pelúcido e o corpo caloso [33]. A lista de Webb e Dattani inclui também esquizencefalia, cavum do septo, hipoplasia cerebelosa e aplasia do fórnix [6]. O hipersinal da neuro-hipófise está ausente em 10% dos indivíduos saudáveis, o que limita a interpretação isolada desse sinal [33]. A tabela resume as anomalias hipotálamo-hipofisárias da coorte do GOSH [3].

As percentagens da haste no grupo DHM foram recalculadas a partir dos numeradores e denominadores publicados (o artigo indica 25,4% e 10,4%, inconsistentes com 11/49 e 10/49) [3]. Metade das HNO isoladas e 73% dos doentes DSO− tinham adeno-hipófise pequena com função preservada após 10,22 e 6,20 anos de seguimento medianos; na AVP-D, a neuro-hipófise estava ausente em 65,4% dos doentes com DSO [3]. A RM cerebral não é um rastreio fiável do risco de hipopituitarismo: na coorte prospetiva do CHLA (146 crianças com HNO antes dos 24 meses), a malformação cerebral (74%) não se associou ao hipopituitarismo (valor preditivo positivo, VPP, 71%, IC95% 62–80%; valor preditivo negativo, VPN, 37%, IC95% 22–54%), mas todos os 13 doentes com malformação hipofisária tinham hipopituitarismo (VPP 100%, VPN 34%) [70]. Num estudo anterior de 55 doentes com HNO, Birkebaek e colaboradores classificaram a RM pelo septo e pelo eixo hipotálamo-hipofisário: o défice hormonal múltiplo ocorreu em 56% quando ambos eram anormais, em 35% com eixo anormal e septo normal e em 22% com septo anormal e eixo normal, e nenhum doente com ambos normais tinha disfunção endócrina; a puberdade precoce foi mais comum com septo anormal e eixo normal [8]. As duas séries concordam em que é a anatomia hipofisária, e não a do septo, que melhor se associa ao hipopituitarismo, e nenhuma dispensa a vigilância endócrina. Na PSIS, a agenesia da haste previu a progressão para DHHC em 87,5% contra 33,3% na hipoplasia da haste (p=0,013), toda a AVP-D ocorreu em doentes sem neuro-hipófise visível, e a HNO associou-se fortemente à evolução para DHHC [84]. O sinal «Y» do quiasma na RM coronal esteve presente em 55,1% de 78 doentes com HNO e em nenhum de 70 controlos, foi mais provável antes de 1 ano e na HNO bilateral, e não se associou à acuidade nem às alterações endócrinas [85].

5.4. Avaliação endócrina

Todos os eixos devem ser avaliados, incluindo a neuro-hipófise, com seguimento por endocrinologia pediátrica [9, 36]. A interpretação no recém-nascido exige limiares próprios, e as provas de estimulação de GH e a restrição hídrica estão contraindicadas no período neonatal [33].

O GeneReviews do DHHC por PROP1 indica um limiar de GH em provas de estimulação escrito como «<7 ng/dL»; a unidade correta é ng/mL (µg/L), e os limiares de estimulação dependem do ensaio, pelo que os valores do laboratório local prevalecem [28, 33]. A diretriz da Pediatric Endocrine Society (PES) sobre GH e IGF-1 (Grimberg 2016) é a referência norte-americana para o diagnóstico do défice de GH na criança [87]. Dispensa a prova de estimulação quando coexistem critérios auxológicos, defeito hipotálamo-hipofisário (malformação congénita major, como a NHE com hipoplasia hipofisária e haste anómala, tumor ou irradiação) e défice de pelo menos outra hormona hipofisária (recomendação condicional, evidência baixa), e no recém-nascido com hipoglicemia cuja GH não ultrapassa 5 µg/L e que tem outro défice hipofisário e/ou a tríade imagiológica, critério coincidente com o da revisão do GOSH na tabela acima; depois da primeira semana não há limiares neonatais de GH validados, e uma GH baixa durante uma hipoglicemia espontânea não basta, por si só, fora deste contexto [33, 87]. Entre 44 doentes com défice congénito de GH, nenhum recém-nascido com défice isolado teve hipoglicemia, contra 60–70% dos que tinham pan-hipopituitarismo [87]. Nos restantes casos, a PES recomenda não usar as provas como critério único (forte) e exige resposta inadequada a duas provas diferentes, que podem fazer-se sequencialmente no mesmo dia [87]. No défice orgânico os picos são muito baixos: mediana de 2,7 µg/L em 1071 doentes do registo GeNeSIS com qualquer anomalia de imagem e média de 3,1 µg/L (anomalias de imagem, excluindo a hipoplasia), 4,9 µg/L (hipoplasia hipofisária) e 6,6 µg/L (défice idiopático) no KIGS [87]. O limiar de 10 µg/L não tem padrão de referência controlado: fica logo abaixo da resposta média das crianças com crescimento normal, cujo percentil 5 é inferior a 5 µg/L; no registo norte-americano NCGS (236 pré-púberes), ganhos de escore de altura superiores a 1,5 DP no primeiro ano só ocorreram com picos inferiores a 5 µg/L e a especificidade do limiar de 10 µg/L foi estimada em 25% [87]. A PES recomenda ensaios harmonizados com o padrão de somatropina IRP IS 98/574 (forte), porque as diferenças entre ensaios classificaram erradamente até 29% dos doentes, e lembra que a resposta diminui com o IMC, sem cortes pediátricos ajustados validados, e que o hipotiroidismo por tratar baixa falsamente a GH [87]. Para o priming (rapazes pré-púberes com mais de 11 anos e raparigas com mais de 10 anos, com prognóstico de altura adulta dentro de −2 DP), propõe 2 mg de β-estradiol oral (1 mg abaixo de 20 kg) nas duas noites anteriores à prova ou, nos rapazes, 50–100 mg de testosterona depot IM uma semana antes [87]. A PES desaconselha (forte) a medição da secreção espontânea de GH no diagnóstico, por sobreposição com crianças normais e fraca reprodutibilidade; a disfunção neurossecretora descrita na coorte do GOSH, definida por perfil noturno, corresponde a uma prática que esta diretriz não adota [3, 87].

5.5. Teste genético

O teste genético está indicado perante sinais de diagnóstico cromossómico ou sindrómico e, segundo as diretrizes de hipotiroidismo central, em todos os casos congénitos ou inexplicados, para detetar o risco em familiares e defeitos extratiroideus [40, 64, 65]. As opções são o microarray cromossómico (CMA), os painéis de genes de hipopituitarismo ou de anomalias oculares do desenvolvimento, e o exoma ou o genoma; a ETA recomenda exoma, genoma ou array-CGH quando o painel é negativo [36, 64]. Na suspeita de SOX2, a estratégia é sequenciação do gene e, se negativa, deleção/duplicação dirigida incluindo CMA, ou painel de anomalias oculares do desenvolvimento; alguns painéis de défice intelectual não incluem SOX2 [26]. Na perturbação SOX2, a proporção de probandos com variante detetável é de cerca de 76% por sequenciação, cerca de 24% por deleção/duplicação dirigida e cerca de 21% por CMA (3% das deleções estão abaixo da resolução do CMA); estas proporções descrevem a distribuição das variantes conhecidas e não a sensibilidade clínica do teste [26]. As duplicações e rearranjos de SOX3 detetam-se por CMA ou genoma e podem escapar ao exoma [14]. A coorte GOSH de 1765 doentes propôs um fluxograma para orientar a análise genética segundo o fenótipo, que não foi lido [38]. O rendimento global é baixo: 4,2% na DSO do GOSH, 10% no hipopituitarismo congénito em geral, 14% na HNO por genoma em Estocolmo, e entre 80% e 90% dos casos de hipopituitarismo congénito permanecem sem diagnóstico molecular [3, 33, 38, 61]. Um teste negativo não exclui causa genética: a sequenciação não deteta CNV pequenas, variantes intrónicas profundas, rearranjos reguladores nem mosaicismo de baixo grau, e a arquitetura pode ser oligogénica ou poligénica [14, 26, 62].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_003865.3 para HESX1 e NM_003106.4 para SOX2), a notação HGVS c. e p., a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [21]. As variantes heterozigóticas de HESX1, OTX2 e PROKR2 têm frequentemente classificações conflituosas ou de significado incerto (VUS) no ClinVar; a segregação familiar tem de ser lida à luz da penetrância incompleta, porque um progenitor não afetado pode ser portador da mesma variante [9, 45, 67]. Os testes não moleculares (função adeno-hipofisária basal e dinâmica, osmolalidades emparelhadas, RM dedicada, exame oftalmológico) são o pilar do diagnóstico e do seguimento e não confirmam o gene [9].

5.6. Algoritmo prático

Perante um elemento da tríade, o algoritmo deriva das fontes: (1) exame oftalmológico com retinografia e razão DD/DM, e eletrofisiologia quando indicada; (2) RM cerebral e hipotálamo-hipofisária dedicada; (3) avaliação de todos os eixos com limiares próprios da idade, começando pelo cortisol e pela T4L, e glicemia no recém-nascido sintomático; (4) cobertura com hidrocortisona antes da levotiroxina quando o eixo suprarrenal não pode ser excluído; (5) CMA e painel ou exoma/genoma, com prioridade quando há anoftalmia/microftalmia, consanguinidade, história familiar, anomalias extraoculares ou fenótipo hipofisário puro; (6) ecografia renal na suspeita de síndrome papilorrenal (PAX2) ou de síndrome de Webb-Dattani; (7) reavaliação endócrina periódica mesmo com avaliação inicial normal [3, 33, 36, 37, 40, 43, 65].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A ausência do septo pelúcido pode ser vista na ecografia a partir das 20 semanas, com RM fetal na suspeita; o diagnóstico pré-natal não prevê o grau de défice visual nem endócrino [54, 65]. Na deteção ecográfica fetal de anoftalmia ou microftalmia sem risco prévio, o GeneReviews histórico do espetro MAC indicava CMA, sequenciação de SOX2 e deleção/duplicação dirigida [88]. Com variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis, mas a gravidade não é previsível pelo teste [26, 65].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

A distinção mais frequente faz-se com a HNO isolada, que é um diagnóstico provisório: na coorte de Estocolmo, 29% das crianças com HNO tinham défice hipofisário, independentemente da lateralidade, e os autores recomendam seguimento endócrino até ao fim da puberdade [74]. O DHHC genético e a PSIS partilham a neuro-hipófise ectópica e a haste anormal, mas na DSO os défices são menos frequentes e mais tardios, a AVP-D é relativamente mais frequente e o défice gonadotrófico coexiste com puberdade precoce em alguns doentes [3]. A holoprosencefalia de tipo septopreótico tem ausência do septo pelúcido, hipoplasia dos bolbos olfativos e dos tratos óticos e disfunção hipofisária com predomínio de AVP-D, e o prognóstico neurológico e de sobrevida é pior quando a DSO integra um defeito mais amplo [5, 29]. Na anoftalmia ou microftalmia bilateral grave, a perturbação SOX2 é o principal diagnóstico, e a OTX2 distingue-se pela ausência de atresia esofágica e de distonia [26]. A síndrome de Kallmann distingue-se pela anosmia e pela ausência de HNO, mas partilha genes e pode coexistir com DSO no mesmo doente [27]. As tubulinopatias e a polimicrogiria com HNO exigem leitura da RM por neurorradiologista com experiência em malformações do desenvolvimento cortical [36, 65].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe terapêutica dirigida à causa nem ao gene; o tratamento é a substituição dos défices hormonais, a prevenção da crise suprarrenal e da hipoglicemia, a reabilitação visual e o apoio ao neurodesenvolvimento, por uma equipa multidisciplinar com endocrinologia pediátrica, oftalmologia pediátrica, neurologia e desenvolvimento, com seguimento pelo menos semestral [5, 6, 9, 36]. A revisão de Malhotra, Chan e Dattani (2026) sustenta a vigilância endócrina longitudinal, a avaliação oftalmológica detalhada e a substituição hormonal atempada com apoio do desenvolvimento [53]. Não existe diretriz específica da DSO; as recomendações provêm de diretrizes de condições análogas (insuficiência suprarrenal pediátrica, hipotiroidismo central, défice de GH, hipogonadismo hipogonadotrófico congénito, AVP-D) e de revisões de hipopituitarismo congénito, e a sua aplicação à DSO é uma extrapolação de condição análoga [33, 39–41, 64, 101, 102]. A ordem de introdução importa: a levotiroxina só deve ser iniciada depois de avaliada a função suprarrenal e tratada a insuficiência, se presente, porque aumenta a depuração do cortisol e pode precipitar uma crise; a GH pode desmascarar hipotiroidismo e insuficiência suprarrenal, e o cortisol pode desmascarar uma AVP-D [28, 33, 40, 103].

7.2. Hipoglicemia e crise suprarrenal

Na apresentação aguda com hipoglicemia, os défices de cortisol e de TSH devem ser excluídos e tratados rapidamente [33]. A diretriz de consenso da British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes (BSPED, 2023), elaborada por 16 peritos e revista pela Society for Endocrinology e por associações de doentes, é a referência mais detalhada para a criança com insuficiência suprarrenal primária ou secundária, incluindo o hipopituitarismo [39]. Numa apresentação nova, colhem-se ureia e eletrólitos, glicose, ACTH, cortisol, renina, aldosterona e 17-hidroxiprogesterona antes da hidrocortisona, sem atrasar o tratamento [39].

A BSPED recomenda usar as doses neonatais em lactentes muito pequenos para a idade gestacional ou com má progressão ponderal [39]. As duas fontes divergem na dose IM para 1–5 anos (50 mg na BSPED; 25–50 mg na revisão neonatal do GOSH) [33, 39]. O rótulo da Food and Drug Administration (FDA) do Solu-Cortef® (succinato sódico de hidrocortisona) indica, para a criança, doses iniciais de 0,56–8 mg/kg/dia em 3 ou 4 tomas (20–240 mg/m²/dia) e não contém doses específicas de crise suprarrenal pediátrica, que provêm das diretrizes [106]. A injeção de hidrocortisona de 100 mg existe como fosfato sódico em solução de 1 mL ou como succinato sódico em pó [39].

O glucagom tem nos rótulos FDA indicação na hipoglicemia grave da diabetes; a dose do kit de emergência é de 0,5 mg (subcutâneo, SC, IM ou IV) em crianças com menos de 25 kg ou, se o peso for desconhecido, com menos de 6 anos, e de 1 mg acima desses limites, repetível após 15 minutos; o Gvoke® (glucagom SC) está aprovado a partir dos 2 anos (0,5 mg abaixo de 45 kg) e o Baqsimi® (glucagom intranasal, 3 mg) a partir de 1 ano [107–109]. Na União Europeia (UE) estão autorizados o Baqsimi® (2019), o Ogluo® (2021) e o Zegalogue® (dasiglucagom, 2024) [110]. O rótulo FDA do glucagom injetável genérico (Amphastar, revisto em 2026) indica 1 mg SC, IM ou IV em adultos e crianças com 20 kg ou mais e, abaixo de 20 kg, 0,5 mg ou uma dose equivalente a 20–30 µg/kg, repetível após 15 minutos enquanto se aguarda assistência [104]. O GlucaGen® (glucagom 1 mg, pó e solvente para solução injetável; GlucaGen HypoKit), com autorização nacional em Portugal (RCM aprovado pelo INFARMED em agosto de 2023) e descontinuado nos EUA, indica 0,5 mg em crianças com menos de 25 kg ou menos de 6–8 anos e 1 mg acima, por via SC ou IM, com resposta esperada em 10 minutos, hidratos de carbono orais depois da resposta e glicose IV se não houver resposta em 10 minutos; não pode ser administrado em perfusão IV [105, 111]. Para o recém-nascido e o lactente pequeno, a dose de 20–30 µg/kg do rótulo FDA é a única expressa por peso nos rótulos consultados; a aplicação ao recém-nascido com hipopituitarismo é uma extrapolação de rótulo, porque as indicações aprovadas se referem à hipoglicemia grave da diabetes [104, 105]. O rótulo FDA e o RCM português advertem que o glucagom tem pouco ou nenhum efeito quando há depleção do glicogénio hepático, nomeadamente na insuficiência suprarrenal, no jejum prolongado e na hipoglicemia crónica, situações em que se deve usar glicose; na hipoglicemia por défice de cortisol, o tratamento é a glicose IV com hidrocortisona, e o glucagom é apenas uma ponte quando não há acesso venoso [33, 39, 104, 105]. O rótulo FDA contraindica o glucagom no feocromocitoma e no insulinoma [104].

7.3. Hidrocortisona de manutenção e regras de doença

A hidrocortisona é o glucocorticoide preferido na criança, por ter menos efeitos sobre o crescimento e o osso [33, 39]. A produção de cortisol do pré-termo é de cerca de 7 mg/m²/dia ao 5.º dia e de 6 mg/m²/dia na 2.ª semana [33].

As fontes divergem quanto à regra de doença: a BSPED prefere uma dose uniforme de cerca de 30 mg/m²/dia em 4 tomas, enquanto o resumo das características do medicamento (RCM) do Alkindi®, o GeneReviews e a revisão neonatal do GOSH usam a duplicação ou triplicação da dose habitual [28, 33, 39, 113]. Na criança tratada com GH, deve usar-se a menor dose segura de hidrocortisona para não interferir com a resposta à GH, e o rótulo da somatropina pede vigilância do cortisol e eventual aumento do glucocorticoide em doentes com hipoadrenalismo conhecido [28, 103]. A infusão subcutânea contínua e as formulações de libertação prolongada não estão estabelecidas no recém-nascido [33]. A educação dos cuidadores, o cartão de insuficiência suprarrenal e um kit de hidrocortisona injetável são componentes da gestão; o guia da BSPED e o cartão estão disponíveis em linha [39]. No contexto, a BSPED cita, em adultos, uma crise no ano seguinte em cerca de 1 em 12 doentes com insuficiência suprarrenal e morte por crise em 1 em 200; na criança, os fatores de risco são o diagnóstico em idade jovem, a insuficiência primária, a necessidade de mineralocorticoide e os internamentos recorrentes, com a diarreia e os vómitos como situações de perigo; entre setembro de 2019 e agosto de 2022, o sistema de notificação do serviço nacional de saúde inglês (NHS England) registou 83 relatos de risco (1 dano grave e 2 moderados), com glucocorticoide não administrado no perioperatório, doses atrasadas ou omitidas e falhas de formação [39].

7.4. Levotiroxina no hipotiroidismo central

A tabela de doses do rótulo FDA foi escrita para o hipotiroidismo em geral; a sua aplicação ao hipotiroidismo central é uma extrapolação dentro da indicação aprovada [116]. As duas diretrizes europeias divergem ligeiramente na dose neonatal das formas graves (10–15 contra 10–12 µg/kg/dia) e concordam em iniciar a levotiroxina só com secreção de cortisol preservada ou sob hidrocortisona, e em sugerir glucocorticoide antes da levotiroxina quando a insuficiência suprarrenal central não pode ser excluída (2/+00) [40, 64]. Na prática, 10–15 µg/kg em casos ligeiros a moderados (T4L 5–15 pmol/L) produz rapidamente T4L suprafisiológica [40]. A levotiroxina administra-se em comprimido esmagado com água, leite materno ou fórmula, ou em solução, à mesma hora e com intervalo constante às refeições; ferro, soja, cálcio e anticonvulsivantes reduzem a absorção; na cardiopatia congénita com insuficiência cardíaca iminente, a dose inicial é cerca de 50% da recomendada; o rótulo contraindica-a na insuficiência suprarrenal não corrigida e pede a suspensão da biotina pelo menos 2 dias antes das análises [33, 40, 116]. Uma TSH baixa não indica sobretratamento; na suspeita de sub ou sobretratamento, medem-se TSH, T3 livre (T3L) ou T3, e a subdosagem é provável com T4L perto do limite inferior, sobretudo com TSH superior a 1,0 mU/L e sintomas [40, 64].

7.5. Somatropina diária

A somatropina (GH recombinante humana) é iniciada logo que o défice de GH é identificado; no recém-nascido com hipoglicemia persistente pode ser iniciada desde o período neonatal, à noite, por via subcutânea, porque ajuda na recuperação da hipoglicemia e pode melhorar a colestase [28, 33]. A revisão neonatal do GOSH indica 0,16–0,24 mg/kg por semana (22–35 µg/kg/dia), com boas respostas a doses menores (10–20 µg/kg/dia) nesta idade, ajuste pelo IGF-1 pelo menos trimestral no início e vigilância do hipotiroidismo e da insuficiência suprarrenal [33].

Genotropin®, Norditropin®, Humatrope®, Saizen® e Zomacton® têm na UE autorizações nacionais ou descentralizadas, cujos RCM nacionais não foram consultados [110]. Os rótulos FDA indicam vigilância do cortisol nos doentes com hipoadrenalismo, a possibilidade de o hipotiroidismo se manifestar ou agravar, exame do fundo do olho antes do início para excluir papiledema e periodicamente depois, vigilância da epifisiólise femoral proximal e dos doentes com tumores prévios, e proíbem o uso para promoção do crescimento com epífises fechadas; a ausência de resposta no primeiro ano obriga a rever a adesão, o hipotiroidismo, a desnutrição, a idade óssea avançada e os anticorpos anti-GH [103, 117]. O GeneReviews do DHHC indica que, atingida a estatura final, a dose é reduzida para 0,2–0,4 mg/dia abaixo dos 60 anos e 0,1–0,2 mg/dia acima, com IGF-1 entre a média e o limite superior do normal [28]. Na transição, o RCM do Omnitrope® recomenda continuar o tratamento até ao desenvolvimento somático completo (composição corporal, massa óssea, com pico de massa óssea normal definido por escore T superior a −1), e o do NutropinAq® exige reavaliação do défice na idade adulta, com os outros défices substituídos antes do teste [86, 121].

O único ensaio controlado na população com HNO é o do CHLA (2005–2014; NCT00140413): de 17 crianças com HNO e défice de GH não tratado, 5 com desaceleração do crescimento foram tratadas e as que tinham velocidade de crescimento normal foram aleatorizadas para somatropina (n=5) ou observação (n=7) durante 3 anos; os tratados cresceram em média +0,98 DP de estatura em relação aos controlos, o efeito sobre o peso só surgiu após ajuste para o excesso de peso inicial (+0,83 DP), não houve efeito significativo no peso para a estatura nem no IMC, e a gordura corporal diminuiu 6,1% (4,3% após ajuste); os autores consideram os resultados sobre composição corporal e lípidos inconclusivos [82, 122]. Num caso com duplicação Xq26.3-q27.1 que incluía SOX3, a levotiroxina seguida de somatropina levou a estatura de −5,87 DP para −1,78 DP em 2 anos (Du 2022) [14].

A dose da diretriz da PES é a referência e os rótulos da tabela figuram em comparação: o intervalo inicial de 22–35 µg/kg/dia (forte, evidência baixa) coincide com os rótulos FDA de Genotropin® e Omnitrope® e tem limite inferior abaixo dos 25 µg/kg/dia dos RCM europeus, e a diretriz privilegia a menor dose com eficácia demonstrada [87, 103, 121]. Não recomenda a titulação pelo IGF-1, por falta de dados de altura adulta, mas sugere medi-lo para controlar a adesão e baixar a dose se ultrapassar o intervalo do laboratório para a idade ou o estádio pubertário (condicional); recomenda não subir por rotina para 0,7 mg/kg/semana na puberdade (forte), dose aprovada pela FDA com base num ensaio em que 4 de 48 doentes tiveram efeitos compatíveis com excesso de GH, e não manter a dose pediátrica depois de a velocidade de crescimento descer abaixo de 2–2,5 cm/ano (forte) [87]. No KIGS, os doentes com défice hipofisário múltiplo atingiram altura adulta média de −0,7 DP (homens) e −1,1 DP (mulheres), a −0,4 e −0,8 DP da altura-alvo, com dose média de 0,18 mg/kg/semana [87]. A PES recomenda reavaliar os eixos suprarrenal e tiroideu depois de iniciar a GH quando a causa pode envolver défices múltiplos, como na DSO, e aumentar a hidrocortisona e/ou a levotiroxina nos já tratados (forte), porque a GH reduz a conversão de cortisona em cortisol pela 11-beta-HSD1, acelera o catabolismo do cortisol pela CYP3A4 e baixa a T4L por maior desiodação periférica [87]. Recomenda ainda, em cada consulta, anamnese e exame dirigidos à hipertensão intracraniana (cerca de 28 por 100 000 anos de tratamento, mais no défice orgânico), à epifisiólise femoral proximal (73 por 100 000 anos de tratamento no conjunto) e à progressão da escoliose (cerca de 0,2%), e sugere não fazer por rotina avaliação cardíaca, absorciometria nem perfil lipídico na criança tratada [87].

7.6. Hormona de crescimento de ação prolongada

Fontes da tabela: rótulos FDA e RCM da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), histórico do Drugs@FDA, consensos de Maniatis (2025) e da Growth Hormone Research Society (2026) [101, 102, 111, 123–130]. A troca de GH diária para uma formulação semanal faz-se no dia seguinte (pelo menos 8 h) à última injeção diária, e entre formulações semanais 7 dias após a última dose [101, 123, 125]. O consenso internacional de 2025 recomenda ajustar a dose para um IGF-1 médio entre −2 e +2 DP (idealmente perto de 0) e iniciar com dose menor, por peso ideal, na obesidade, no risco de hiperglicemia ou de hipertensão intracraniana, no défice grave, nas alterações genéticas ou cromossómicas, na insuficiência renal e com suplementação estrogénica; os estrogénios orais podem reduzir o efeito da GH [101]. Os ensaios incluíram poucas crianças com menos de 3 anos e sem monitorização contínua da glicose, e o impacto destas formulações nas necessidades de glucocorticoide e de levotiroxina é desconhecido [101]. A declaração de consenso atualizada da Growth Hormone Research Society (publicada em 28 de agosto de 2026) considera os efeitos sobre a glicose semelhantes aos da GH diária, mas recomenda que, nos lactentes e crianças muito pequenas com défice grave de GH, se vigie a hipoglicemia no fim do intervalo de dose, sobretudo com história de hipoglicemia e/ou défice hipofisário múltiplo, com instruções explícitas de vigilância e gestão; o défice congénito, o défice grave e o défice hipofisário múltiplo exigem dose individualizada; as reações no local de injeção ocorreram em 5–42% com as formulações semanais contra 6–25% com a diária; e todos os doentes sob GH de ação prolongada devem ser incluídos num registo [102]. Estes alertas tornam a GH diária a opção mais documentada no lactente com DSO e hipoglicemia, embora nenhuma fonte o formule como recomendação para a DSO. A Jintrolong® (givopegsomatropina, China 2014) e a Pegpesen® (inpegsomatropina, China 2025) só têm aprovação nacional; a Eutropin Plus® foi retirada na Coreia do Sul em julho de 2023 por razões de procura e a Nutropin Depot®, aprovada pela FDA em 1999, foi retirada em 2004 [102].

7.7. Desmopressina e deficiência de arginina-vasopressina

No período neonatal, a gestão recomendada é a fluidoterapia isolada sem desmopressina; a AVP-D muito grave pode exigir desmopressina e, em alguns casos graves, uma tiazida [33]. O sobretratamento é mais perigoso que o subtratamento (retenção hídrica, hiponatremia, edema cerebral e morte), pelo que se usa uma dose inicial baixa (por exemplo, 1 µg), com monitorização de eletrólitos, osmolalidades emparelhadas e peso, e se garante a diurese de escape antes da dose seguinte [33]. A desmopressina deve ser suspensa no recém-nascido com défice de ACTH que não tolera ou não absorve a hidrocortisona (vómitos), até haver cobertura esteroide, pelo risco de intoxicação hídrica [33]. Em todas as idades, o «método de escape» (omissão ou atraso periódico de uma dose até surgir diurese) reduz o risco de hiponatremia dilucional [52].

O liofilizado oral e as soluções orais diluídas usadas em lactentes não são produtos FDA, e os RCM nacionais europeus não foram consultados [111]. Na síndrome de Webb-Dattani e noutras formas com adipsia, a desmopressina associa-se a um regime hídrico prescrito e à monitorização do sódio [15]. O défice de oxitocina é possível na AVP-D e o seu tratamento está em investigação [52].

7.8. Eixo gonadotrófico: minipuberdade, criptorquidia, puberdade e fertilidade

As recomendações sobre o défice gonadotrófico provêm do Consenso Europeu sobre o hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (HHC, 2015), que inclui a DSO entre as formas associadas, e da revisão neonatal do GOSH; a sua aplicação à DSO é uma extrapolação de condição análoga [33, 41].

As doses de estradiol para indução pubertária não constam dos rótulos: o rótulo do estradiol oral indica 1–2 mg/dia no hipoestrogenismo por hipogonadismo (dose de adulta), e o do Vivelle-Dot® declara que não está indicado em doentes pediátricos e pede vigilância da maturação óssea quando o crescimento não está completo; a indução pubertária com estrogénios em baixa dose é, por isso, uso fora da indicação, com dose de consenso [41, 140, 141]. O rótulo do Depo-Testosterone® refere esquemas iniciais baixos com aumento progressivo e não estabelece segurança e eficácia abaixo dos 12 anos; o do Prometrium® contraindica-o na alergia ao amendoim e não o indica em crianças [137, 142]. A testosterona não induz maturação gonadal nem fertilidade, e o aumento do volume testicular sob testosterona obriga a reavaliar o eixo, porque a reversão espontânea ocorre em 10–20% dos HHC [41]. As gonadotrofinas (LH/FSH) neonatais estão em investigação no micropénis com ausência de minipuberdade [33, 41]. Quando a GH está tratada e o crescimento é normal, o GeneReviews inicia a indução aos 12–13 anos nos rapazes e aos 11–12 anos nas raparigas; com GH não tratada, usa doses menores e início mais tardio para maximizar o crescimento [28]. O clomifeno não é útil, porque exige hipófise intacta [28].

A puberdade precoce central foi tratada em 7,0% dos doentes com DSO do GOSH [3]. As fontes da DSO não indicam o agonista nem a dose; o rótulo FDA da Lupron Depot-PED® (acetato de leuprorrelina IM) para a puberdade precoce central indica, na formulação mensal, 7,5 mg até 25 kg, 11,25 mg acima de 25 até 37,5 kg e 15 mg acima de 37,5 kg, com formulações trimestrais (11,25 ou 30 mg) e semestral (45 mg), monitorização da supressão com prova da GnRH, LH basal ou esteroides sexuais 1–2 meses após o início e estatura e idade óssea cada 6–12 meses; os avisos incluem a subida inicial das gonadotrofinas, alterações psiquiátricas, convulsões (também em doentes com anomalias do sistema nervoso central), reações cutâneas graves e hipertensão intracraniana idiopática [143]. A aplicação à DSO é uma extrapolação dentro da indicação aprovada.

7.9. Sono, obesidade hipotalâmica, visão e neurodesenvolvimento

Segundo Webb e colaboradores, um ensaio terapêutico de melatonina na perturbação do sono da DSO é prática aceite em muitos centros, apesar da heterogeneidade dos perfis de secreção, e o artigo não indica dose [78]. O único medicamento de melatonina com autorização europeia pediátrica identificado, o Slenyto® (melatonina de libertação prolongada), está indicado na insónia de crianças e adolescentes de 2 a 18 anos com PEA e/ou doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina e/ou despertares noturnos, quando as medidas de higiene do sono foram insuficientes; a dose inicial é de 2 mg, aumentada para 5 mg se a resposta for inadequada, com máximo de 10 mg, uma vez por dia, 0,5–1 hora antes de deitar, com ou após alimento; o efeito deve ser avaliado após pelo menos 3 meses e a manutenção revista pelo menos a cada 6 meses, com dados até 2 anos de tratamento [144]. A aplicação à DSO corresponde à categoria «doença neurogenética com secreção diurna anómala de melatonina» do RCM apenas quando essa alteração está documentada, como nos doentes de Webb e colaboradores; nos restantes é uma extrapolação [78, 144]. Um ensaio de melatonina na disfunção do relógio biológico na HNO (Yale, NCT00825591, concluído em 2011, 100 participantes) não tem resultados no registo [82].

A obesidade hipotalâmica da DSO não tem tratamento farmacológico aprovado. A setmelanotida (Imcivree®), agonista do recetor da melanocortina 4, foi aprovada pela FDA em 19 de março de 2026 para a obesidade hipotalâmica adquirida a partir dos 4 anos, e o rótulo exclui expressamente outras obesidades, incluindo as associadas a síndromes genéticas; a indicação europeia também se refere à obesidade hipotalâmica adquirida a partir dos 4 anos [145, 146]. No ensaio pivotal (NCT05774756; 142 doentes aleatorizados, 47% adultos, 31% com 12 a menos de 18 anos e 23% com 4 a menos de 12 anos; 56–60 semanas), a variação média do IMC em relação ao placebo após 52 semanas na dose terapêutica foi de −18,40%, e cerca de 61% contra 5% atingiram redução de pelo menos 10%; a fome diminuiu nos doentes com 12 anos ou mais (n=110) [145]. A dose inicial é de 0,5 mg (0,05 mL) uma vez por dia durante 2 semanas, com manutenção de 3 mg/dia SC a partir dos 6 anos e doses por peso entre 4 e 6 anos [145]. A obesidade hipotalâmica congénita, incluindo a DSO e a HNO, está a ser estudada num ensaio de fase 3 (secção 7.12). A proposta da αMSH como alvo terapêutico baseia-se num estudo observacional [75].

A gestão visual inclui correção refrativa, serviços de baixa visão e intervenção precoce por equipas com experiência em défice visual, com seguimento oftalmológico periódico [6, 65]. Na anoftalmia ou microftalmia da perturbação SOX2, a equipa oculoplástica usa próteses e, quando indicado, expansores para estimular o crescimento da órbita e dos tecidos periorbitários [26]. O apoio do neurodesenvolvimento inclui intervenção precoce, comunicação aumentativa e alternativa, terapias para os traços autistas e psiquiatria pediátrica [26, 34]. As convulsões exigem exclusão da hipoglicemia e tratamento com fármacos anticrisígenos padronizados [26, 36]. A espasticidade é gerida por ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional, e o status dystonicus é uma emergência que requer fisioterapia, hidratação e cuidados intensivos [26]. A surdez neurossensorial da perturbação SOX2 trata-se com próteses auditivas, e a atresia esofágica com cirurgia perinatal [26]. No défice de prolactina não há tratamento disponível; a alactogénese puerperal é a única consequência específica [33].

7.10. Estado regulamentar comparado

Na base Infomed do INFARMED foi consultado o GlucaGen®; as restantes autorizações nacionais e os nomes comerciais em Portugal e no Brasil (ANVISA) não foram consultados.

7.11. Ensaios clínicos

Os ensaios das formulações semanais de GH incluíram crianças com défice de GH em geral, sem análise publicada no subgrupo da DSO, e os consensos não indicam intervalos de confiança para as diferenças de velocidade de crescimento [101]. Não é válida a comparação indireta entre estes ensaios, porque os comparadores, as margens e as populações diferem [101]. O ensaio do CHLA é pequeno, com aleatorização só no subgrupo de crescimento normal, e não permite conclusões sobre desfechos metabólicos [122]. O ensaio da setmelanotida na forma adquirida não inclui a forma congénita, e a redução relativa do IMC deve ser lida com a proporção absoluta de doentes que atingem 10% de redução (61% contra 5%) [145]. Não foi encontrado nenhum ensaio terapêutico genético ou celular específico da DSO no ClinicalTrials.gov; a ausência no registo não prova inexistência de investigação [82].

7.12. Novidades dos últimos 6–12 meses

Na janela de 26 de outubro de 2025 a 26 de outubro de 2026, as novidades são: a aprovação pela FDA da setmelanotida para a obesidade hipotalâmica adquirida em 19 de março de 2026 (autorização; não abrange a DSO) [145]; o ensaio de fase 3 da setmelanotida na obesidade hipotalâmica congénita, que inclui a DSO e a HNO, iniciado em setembro de 2025 em centros dos EUA e do Reino Unido (ensaio em curso, sem resultados) [147]; a declaração de consenso atualizada da Growth Hormone Research Society sobre GH de ação prolongada, publicada em 28 de agosto de 2026, com o alerta sobre hipoglicemia de vale em lactentes com défice grave ou DHM (consenso de peritos baseado em ensaios e dados de vida real) [102]; a aprovação pela FDA do somapacitano para SGA, Noonan e baixa estatura idiopática em 27 de fevereiro de 2026 e o parecer positivo do CHMP, após reexame, em 17 de setembro de 2026 (autorização nos EUA e parecer na UE; indicações não relacionadas com a DSO) [111, 127]; e os ensaios de fase 1–2 em obesidade hipotalâmica não específicos da DSO (bivamelagon, LB54640, RM-718, tirzepatida, fentermina/topiramato e semaglutido) [82]. Entre as publicações do período contam-se a revisão endócrina e oftalmológica de Malhotra, Chan e Dattani (agosto de 2026), os dados de mortalidade, autópsia e desfechos educativos de Manitoba, a série de convulsões de 107 crianças, o seguimento da qualidade de vida em Estocolmo, a vigilância nacional australiana, o sinal «Y» do quiasma e a quantificação olfativa por RM [32, 35, 53, 60, 80, 85, 148–150]. Uma carta de 2026 sobre interferência CRISPR na haploinsuficiência de HESX1 é um comentário especulativo, sem dados experimentais próprios, e não constitui evidência pré-clínica [151].

7.13. Agentes a evitar, perioperatório, gravidez e transição

A levotiroxina não deve ser iniciada antes da cobertura suprarrenal; a desmopressina deve ser suspensa no recém-nascido sem cobertura de hidrocortisona; as provas de estimulação de GH, a restrição hídrica e a prova da vasopressina estão contraindicadas no recém-nascido; o clomifeno é ineficaz no hipogonadismo de origem hipofisária; a progesterona micronizada contraindica-se na alergia ao amendoim [28, 33, 137]. A medição de TSH não serve para monitorizar a levotiroxina, e a biotina interfere com os imunoensaios da tiroide [116]. Os estrogénios orais reduzem o efeito da GH e obrigam a rever a dose de levotiroxina [64, 101].

No perioperatório, a BSPED define cirurgia major como a de duração superior a 90 minutos e recomenda hidrocortisona IV na indução (2 mg/kg, máximo 100 mg; 4 mg/kg no pré-termo e abaixo de 28 dias) seguida de perfusão de 24 horas por peso (até 10 kg, 25 mg; 10,1–20 kg, 50 mg; 20,1–40 kg, 100 mg; 40,1–70 kg, 150 mg; acima de 70 kg, 200 mg), ou bólus de 2 mg/kg 6/6 h no intraoperatório e 1 mg/kg (máximo 50 mg) 6/6 h no pós-operatório; na obesidade grave substitui-se 50 mg por 100 mg; o doente deve ser o primeiro da lista operatória, com jejum não superior a 6 horas sem soro com cloreto de sódio e glicose [39]. Na cirurgia minor, como a extração dentária com anestesia local, dá-se uma dose de doença antes e a dose habitual depois, prolongando-a até 24 horas se houver dor ou mal-estar [39]. Nos portadores de variantes de SOX2 com distonia, o planeamento perioperatório deve contemplar o risco de status dystonicus [26].

Na gravidez de uma mulher com hipotiroidismo central, a dose de levotiroxina deve aumentar para manter a T4L acima da média ou mediana do intervalo trimestral (1/+00), e a ETA recomenda aumentos também na estimulação ovárica [40, 64]. A diretriz da Endocrine Society de 2016 sobre a substituição hormonal no hipopituitarismo do adulto, copatrocinada pela European Society of Endocrinology, pela Pituitary Society e pela American Association for Clinical Chemistry, aplica-se ao adulto com DSO e trata a gravidez de forma específica: a hidrocortisona é o glucocorticoide preferido, com aumento de dose guiado pela evolução clínica e com frequência maior no terceiro trimestre; a dexametasona está contraindicada porque não é inativada pela placenta; a hidrocortisona em dose de stress está indicada na fase ativa do trabalho de parto, como numa cirurgia major; a T4L ou a T4 total devem medir-se a cada 4–6 semanas, com aumento da levotiroxina para manter os alvos da gravidez; a desmopressina mantém-se com ajuste de dose; e a GH deve ser suspensa durante a gravidez, porque a placenta produz GH e não há prova de eficácia nem de segurança [152]. Para a cirurgia não hipofisária no adulto, a mesma diretriz sugere 25–75 mg/24 h de hidrocortisona durante 1–2 dias no stress cirúrgico ligeiro a moderado e, no stress major, 100 mg IV seguidos de perfusão de 200 mg/24 h (ou 50 mg IV ou IM de 6/6 h); são doses de adulto, a usar a partir da transição, enquanto na criança se seguem as doses por peso da BSPED acima [39, 152].

No adulto com DSO, a diretriz da Endocrine Society fixa a manutenção com hidrocortisona em 15–20 mg/dia, numa toma ou repartida com a dose maior ao acordar; contraindica a fludrocortisona na insuficiência suprarrenal secundária; manda tratar a crise suspeita com 50–100 mg de hidrocortisona parentérica imediata; recomenda a dose mínima tolerada para reduzir o risco metabólico, cardiovascular e ósseo; e recomenda um cartão ou pulseira de emergência para a insuficiência suprarrenal e para a deficiência de arginina-vasopressina [152]. A levotiroxina doseia-se para manter a T4L na metade superior do intervalo de referência, com uma média de 1,6 µg/kg/dia no adulto, sem uso da TSH para ajustar a dose e sem liotironina nem extratos de tiroide [152]. A GH do adulto inicia-se com 0,2–0,4 mg/dia abaixo dos 60 anos e 0,1–0,2 mg/dia acima dessa idade, titulada para manter o IGF-1 abaixo do limite superior do normal [152]. No diagnóstico do adulto, a cortisolemia das 8–9 h abaixo de 3 µg/dL (cerca de 83 nmol/L) indica insuficiência suprarrenal e acima de 15 µg/dL (cerca de 414 nmol/L) torna-a improvável; entre esses valores faz-se a prova da corticotrofina, com pico abaixo de 18,1 µg/dL (500 nmol/L) aos 30 ou 60 minutos como critério; a colheita faz-se 18–24 horas depois da última dose de hidrocortisona; não se fazem provas de GH em quem tem défice claro de GH e três outros défices hipofisários documentados; e os doentes com défice de GH de início na infância são reavaliados como adultos [152]. As interações entre substituições são as seguintes: avaliar o eixo corticotrófico antes de iniciar a levotiroxina, ou dar glucocorticoide empírico até essa avaliação; vigiar a T4L ao iniciar a GH, porque a GH pode revelar hipotiroidismo central ou aumentar a necessidade de levotiroxina; testar o eixo suprarrenal antes e depois de iniciar a GH em quem não faz glucocorticoide; tratar o hipotiroidismo central antes das provas de GH; ajustar a levotiroxina quando muda o estrogénio; dar doses maiores de GH às mulheres sob estrogénio oral; considerar que o estrogénio eleva o cortisol total pela globulina de ligação dos corticosteroides; e vigiar o aparecimento de deficiência de arginina-vasopressina depois de iniciar o glucocorticoide, porque a insuficiência suprarrenal pode mascarar uma forma parcial [152]. Os graus de evidência destas recomendações são, na maioria, baixos a moderados, e a diretriz dirige-se ao hipopituitarismo do adulto em geral, sem dados específicos da DSO. As fontes consultadas não descrevem dados de lactação específicos da DSO. Na transição para os serviços de adultos (16–18 anos), a BSPED remete para as orientações da Society for Endocrinology; a GH deve ser reavaliada após a estatura final, com retestagem do défice antes de continuar, doses de adulto menores e, sob formulações semanais, os mesmos princípios de redução guiados pelo IGF-1 [28, 39, 86, 102, 121]. A PES (2016) é mais seletiva no reteste: considera persistente, sem nova prova, o défice de GH com três ou mais défices hipofisários de qualquer causa, com variante causal documentada ou com defeito estrutural hipotálamo-hipofisário específico, exceto a NHE (forte), porque nestes doentes a falha nas provas se aproxima de 100% e o IGF-1 pode até ser normal [87]. Reavalia o eixo, depois de pelo menos um mês sem GH, quando há só um défice adicional, défice isolado idiopático, hipófise pequena ou NHE, começando pelo IGF-1 (condicional) e passando à prova de estimulação se for baixo (forte); a NHE com agenesia da haste associa-se a défice persistente, com haste normal o reteste tende a ser normal, e nesses doentes a PES aconselha repetir a avaliação mais de uma vez na transição [87]. Na transição, a ITT com corte de 5,6 µg/L teve sensibilidade de 77% e especificidade de 93%, e a PES sugere oferecer GH ao défice persistente (condicional), sem dose ótima definida [87].

7.14. Diretrizes e divergências entre fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

A maioria dos casos de DSO é esporádica; sem história familiar, o risco de recorrência é inferior a 1% [6, 36]. Na HNO isolada, o risco é baixo, com raros relatos de herança dominante, e a recorrência pode incluir mais do que a HNO, por exemplo traços de DSO [65].

8.2. Teste em cascata, mosaicismo e portadores

Quando um caso de SOX2 é aparentemente de novo, os pais devem fazer exame oftalmológico detalhado e teste molecular, idealmente com ADN de mais de um tecido (por exemplo, leucócitos e mucosa bucal), e cariótipo com FISH se houver deleção 3q26.33, para excluir rearranjo equilibrado; o mosaicismo somático ou germinativo materno foi documentado em 4 famílias com recorrência em irmãos e o paterno em 2, e uma mãe minimamente afetada, com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (heterozigótica ou com mosaicismo de alto nível), teve dois filhos afetados após procriação medicamente assistida [26]. No HESX1, a penetrância reduzida faz com que a ausência de fenótipo num progenitor não exclua o estado de portador [9]. Nos irmãos mais novos de doentes com DHHC genético, o esclarecimento precoce do estado genético permite iniciar a substituição a tempo; sem teste, o crescimento deve ser vigiado [28]. Nas famílias com SOX3, as mulheres portadoras devem ser informadas do risco para os filhos do sexo masculino [14].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis, mas a gravidade não é previsível pela história familiar nem pelo teste [26, 65]. Sem variante, o seguimento ecográfico e por RM fetal pode detetar a ausência do septo pelúcido a partir das 20 semanas, sem prever a função visual ou endócrina [54].

8.4. Fertilidade dos afetados e aconselhamento de menores

A fertilidade dos doentes com défice gonadotrófico pode ser induzida com gonadotrofinas ou GnRH pulsátil, e a fertilidade feminina não depende da hormona anti-mülleriana, cujo valor baixo não indica reserva ovárica diminuída no HHC [41]. As raparigas com variantes de SOX2 podem ter anomalias uterinas e ováricas, que se avaliam por ecografia pélvica e/ou RM, sobretudo na puberdade [26]. O teste preditivo de menores justifica-se quando altera a vigilância ou o tratamento, como nos irmãos em risco de DHHC genético [28]. O aconselhamento deve incluir a variabilidade fenotípica, a impossibilidade de prever o fenótipo nas variantes dominantes de HESX1 e o caráter evolutivo dos défices [3, 6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência: o que cada estudo mede

Os números não são diretamente comparáveis. A série de West Midlands e a de Manchester contam crianças observadas em serviços regionais e podem incluir diagnósticos tardios; Olmsted County mede a HNO e não a DSO, numa população pequena e quase exclusivamente branca, e não é generalizável ao nível nacional; a vigilância australiana mede apenas os nascidos num período curto e subestima a prevalência, porque 40% das crianças são diagnosticadas depois do primeiro ano de vida [7, 30–32]. Segundo os autores australianos, as bases de dados europeias relatam valores de menos de 1/100 000 até 1/14 000 nascimentos, o que pode refletir variações geográficas e étnicas e métodos diferentes de identificação [32]. Uma revisão de 50 anos de epidemiologia descreve uma prevalência em rápido aumento [57].

9.2. Geografia, ascendência e fatores sociais

Na série de West Midlands, a prevalência foi não significativamente maior nos grupos afro-caribenho (8% dos casos contra 2,5% e 6,7% da população de West Midlands e de Birmingham) e misto (9% contra 1,8% e 3,2%) e significativamente menor no grupo sul-asiático (3% contra 8,4% e 21%; p=0,004) [7]. Em Manchester e Lancashire, as razões de incidência padronizadas foram mais altas em três distritos urbanos densos (167%, 192% e 198%) e correlacionaram-se com o desemprego (r=0,49), as crianças em agregados sem rendimento (r=0,47), as conceções (r=0,46) e as gravidezes em menores (r=0,44), sem agregação espacial ou espaço-temporal [30]. Na vigilância australiana, os casos distribuíram-se por todos os quintis de desvantagem socioeconómica e 7 de 11 famílias viajavam 20 km ou mais até ao hospital de tratamento, duas mais de 100 km [32]. Não foram identificadas variantes fundadoras na DSO; as formas recessivas (HESX1, ARNT2) concentram-se em famílias consanguíneas, como a família saudita da síndrome de Webb-Dattani [6, 43].

9.3. Dados de Portugal e do Brasil

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil. O Brasil contribuiu com a primeira variante humana no domínio repressor eh1 de HESX1, numa doente de pais consanguíneos de São Paulo, e o grupo de São Paulo é autor do GeneReviews do DHHC por PROP1 [28, 46]. O somatrogon tem aprovação no Brasil segundo o consenso da Growth Hormone Research Society [102].

9.4. Populações especiais

No recém-nascido e no pré-termo, a imaturidade do eixo e a falta de valores normativos limitam os testes; as provas de estimulação de GH estão contraindicadas antes de 1 ano, a restrição hídrica não é recomendada e a desmopressina exige cautela extrema [33]. Nos lactentes e crianças pequenas com défice grave de GH e DHM sob GH de ação prolongada, há risco de hipoglicemia no fim do intervalo de dose [101, 102]. Os doentes com défice visual profundo têm maior frequência de dificuldades sociais e de PEA [34]. Em Manitoba, os doentes com HNO ou DSO tiveram mais financiamento educativo especializado (OR 13,12; 7,06–24,40), mais vulnerabilidade no Early Development Instrument (OR 2,58; 1,09–6,10), mais contacto com serviços de proteção de crianças e famílias (OR 1,81; 1,22–2,69) e mais acolhimento institucional ou familiar em algum momento (OR 2,10; 1,32–3,35) [149]. A sobrecarga dos cuidadores é elevada [32, 81].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A Endo-ERN (Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras, que inclui hipófise e hipotálamo; https://endo-ern.eu/) promoveu a diretriz de hipotiroidismo congénito de 2021; a ERN-EYE (doenças oculares raras; https://www.ern-eye.eu/) cobre a HNO e as anoftalmias; a ERN ITHACA (malformações congénitas e défice intelectual; https://ern-ithaca.eu/) cobre as formas sindrómicas [40]. A EURORDIS (https://www.eurordis.org/) representa as associações europeias de doentes raros. A FOCUS Families, nos EUA, apoia famílias de crianças com HNO e DSO, com boletim e convenções nos EUA e na Europa (descrita pela NORD em https://rarediseases.org/organizations/focus-families/) [65]. No Reino Unido, a The Pituitary Foundation (https://www.pituitary.org.uk/), a Child Growth Foundation (https://childgrowthfoundation.org/) e a MACS, para microftalmia, anoftalmia e coloboma (https://www.macs.org.uk/), e nos EUA a MAGIC Foundation (https://magicfoundation.org/) e a National Federation of the Blind (https://nfb.org/) [26]. A BSPED disponibiliza um guia de insuficiência suprarrenal e um cartão de emergência (https://www.bsped.org.uk/adrenal-insufficiency) [39]. O GOSH mantém uma página de informação para doentes sobre a DSO (https://www.gosh.nhs.uk/conditions-and-treatments/conditions-we-treat/septo-optic-dysplasia/).

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado em 2026 na Clinical Case Reports por Tan e colaboradores, do KK Women's and Children's Hospital, em Singapura [54]. Uma rapariga nasceu às 40 semanas e 1 dia, com Apgar 9/9, leve para a idade gestacional de forma assimétrica (2696 g, percentil 3, −1,61 DP; comprimento 46,5 cm, −1,58 DP; perímetro cefálico 33 cm, −1,15 DP). A mãe era uma primigesta de 20 anos, não fumadora, os pais não eram consanguíneos, não havia história familiar e as ecografias fetais não tinham mostrado sinais de DSO; o exame físico era normal, sem dismorfias. Às 9 horas de vida teve hipoglicemia sintomática (glicemia capilar 2,2 mmol/L), hipotermia de 34,9 °C e letargia, tratadas com gel de glicose bucal e leite e depois glicose IV, com antibióticos durante 48 horas e culturas negativas. Ao 10.º dia mantinha uma taxa de infusão de glicose de 5,5 mg/kg/min com 189 mL/kg/dia de leite, e as tentativas de desmame da perfusão provocavam hipoglicemias recorrentes (inferiores a 3,0 mmol/L, nadir 1,6 mmol/L), com hipotermias ocasionais. Ao 9.º dia surgiram fezes acólicas e hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina direta 25 µmol/L, total 242 µmol/L, gama-glutamiltransferase 528 U/L, AST 29 e ALT 12 U/L).

A amostra crítica, colhida ao 12.º dia durante hipoglicemia com alimentação plena, mostrou glicose de 1,6 mmol/L, cortisol inferior a 28 nmol/L, GH de 1,4 µg/L, insulina indetetável e cetonas de 0,0 mmol/L. A TSH era de 4,54 mIU/L com T4L de 6,9 pmol/L (referência 11,6–28,3), um padrão de hipotiroidismo central; a LH era de 0,2 UI/L e a FSH de 1,8 UI/L; o sódio era de 126 mmol/L com potássio de 4,7 mmol/L e corrigiu espontaneamente para 133 mmol/L em 24 horas, o padrão de hiponatremia sem hipercaliemia da insuficiência suprarrenal central. A ecografia transfontanelar ao 13.º dia foi normal. A RM mostrou a neuro-hipófise ectópica no pavimento do terceiro ventrículo e do hipotálamo, com a adeno-hipófise na fossa, e hipoplasia do nervo ótico e do quiasma direitos (figura 2, sequência T1 sagital: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12886194/figure/ccr371985-fig-0002/; figura 3, sequência T2 coronal com o hemiquiasma direito menor: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12886194/figure/ccr371985-fig-0003/); a fundoscopia mostrou hipoplasia bilateral dos discos. A pesquisa de citomegalovírus foi negativa e a cintigrafia hepatobiliar normal [54].

Com o diagnóstico de DSO, iniciaram-se glucocorticoide e levotiroxina ao 13.º dia (o artigo não indica as doses); a hipoglicemia resolveu em 2 dias, com um episódio ao 14.º dia, a T4 normalizou em 4 dias e a colestase resolveu com a substituição hormonal. Os pais receberam ensino da dose de stress com instruções escritas e a criança teve alta ao 21.º dia com 2645 g (−3,1 DP). Ao 1 ano e 7 meses pesava 8700 g (−1,5 DP) e media 70 cm (−3,5 DP), andava sem apoio e dizia «papá» e «mamã», sem dificuldade visual evidente segundo os pais; estava sob hidrocortisona, levotiroxina e somatropina, com função tiroideia trimestral. O teste genético não foi realizado por razões financeiras [54].

O caso reúne os sinais de alerta neonatais descritos nas revisões: hipoglicemia persistente, hipotermia, colestase com gama-glutamiltransferase elevada que resolve com hidrocortisona, hiponatremia sem hipercaliemia e T4L baixa com TSH inapropriadamente normal [33, 40]. A GH de 1,4 µg/L foi colhida ao 12.º dia, fora da janela dos primeiros 7 dias para a qual a revisão do GOSH propõe o limiar de 5 µg/L, e o relato não descreve prova de estimulação, que está contraindicada no período neonatal; a criança estava sob somatropina aos 19 meses [33, 54]. A introdução simultânea de glucocorticoide e levotiroxina está de acordo com as diretrizes, que exigem cobertura suprarrenal antes ou em simultâneo com a levotiroxina [40, 64]. A ausência de teste genético é frequente na prática e, neste fenótipo esporádico, a probabilidade de diagnóstico molecular seria baixa [3, 32]. A conduta do relato não substitui as diretrizes: a ausência de doses no artigo impede compará-las com as recomendações da BSPED e da ENDO-ERN [39, 40].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Mortalidade

O SMITH descreve uma coorte de 88 indivíduos afetados, com idade mediana de 12,4 anos (0,3–36,8), com 5 mortes, 3 por crise suprarrenal e 2 por problemas neurológicos; o número de 88 coincide com a série de West Midlands de Atapattu e colaboradores, mas o resumo desse estudo não refere a idade mediana nem os óbitos, e o texto integral não foi acessível, pelo que estes números ficam atribuídos ao SMITH [5, 7]. Brodsky e colaboradores descreveram cinco crianças com DSO e morte súbita inesperada, todas com défice de corticotrofina e alterações da termorregulação, quatro com AVP-D, em que febre e desidratação precipitaram a deterioração [79]. No GOSH, morreram 6/144 (4,2%) doentes com DSO (todos com HNO), 1/31 (3,2%) com HNO e nenhum dos 50 com DHM; em nenhum óbito a morbilidade endócrina foi registada como causa, um doente tinha desregulação autonómica sugestiva de disfunção hipotalâmica e todos tinham fenótipos multissistémicos complexos (cardíacos, neurológicos, ósseos, respiratórios), um deles com síndrome cardiofaciocutânea [3]. Em Manitoba (124 doentes com HNO ou DSO diagnosticados entre 1990 e 2019, seguidos até março de 2022, com seguimento mediano de 12,0 anos), morreram 6/124 (4,8%) contra 8/620 (1,3%) controlos, com idade mediana ao óbito de 4,6 anos; a mortalidade bruta foi de 3,7 por 1000 pessoas-ano (IC95% 1,7–8,3) contra 1,0 (0,5–2,1), com HR de 3,7 (1,3–10,5) [148]. Nas 21 autópsias de Manitoba, a causa de morte mais comum foi a doença respiratória [60]. Quando a DSO faz parte de um defeito cerebral mais amplo, como a holoprosencefalia, o prognóstico de função cerebral e de sobrevida é mau [5]. Na síndrome de Webb-Dattani, três de seis crianças morreram por sépsis antes dos 5 anos [43]. Estes números provêm de coortes de doentes tratados, em centros com experiência e épocas diferentes, e não estimam o risco vitalício.

11.2. Visão, neurodesenvolvimento e qualidade de vida

A HNO é não progressiva [65]. No seguimento de 31 doentes com HNO em Estocolmo (seguimento mediano de 8,5 anos, da idade mediana de 7,8 para 16,3 anos), a melhor acuidade visual corrigida mediana do melhor olho nos casos bilaterais melhorou de 0,25 para 0,57 em escala decimal (p=0,011), sem alteração da refração nem dos parâmetros do disco, e os defeitos de campo foram frequentes; o escore composto do inventário pediátrico de qualidade de vida (PedsQL) foi de 63,6, mais alto no domínio físico e mais baixo no escolar, com correlação forte com a acuidade (r=−0,728) [150]. A acuidade final aos 5 anos correlaciona-se com a razão DD/DM medida antes dos 2 anos [37]. No neurodesenvolvimento, o atraso afeta 71% das crianças com HNO aos 5 anos, mais na doença bilateral, e a hipoplasia do corpo caloso e o hipotiroidismo associam-se a pior desfecho [76]; a intervenção precoce atenua os desfechos adversos [51]. As necessidades educativas e sociais são elevadas ao longo da infância [149].

11.3. Prognóstico endócrino

Os défices hipofisários são evolutivos: uma avaliação normal ao diagnóstico não exclui défices posteriores [3, 9]. Só 22,8% dos doentes com DSO do GOSH mantiveram função preservada no seguimento, 90% dos que desenvolveram défices tinham o primeiro aos 8,54 anos e a AVP-D surgiu tardiamente (7,13–16,8 anos) em 27,6% dos doentes DSO+ com AVP-D [3]. Na PSIS, 47% dos doentes com défice isolado inicial desenvolveram défices adicionais em 5,9 anos medianos, com progressão para DHHC em 87,5% dos que tinham agenesia da haste [84]. Com substituição adequada, a estatura melhora sob somatropina, mesmo quando o crescimento inicial é normal [122].

11.4. Vigilância

Os intervalos provêm de diretrizes e revisões de condições análogas e de capítulos GeneReviews de genes específicos; não existe um protocolo de vigilância validado para a DSO.

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia septo-óptica é uma síndrome clínica definida por pelo menos dois de três elementos, hipoplasia do nervo ótico, alterações hormonais hipofisárias e defeitos cerebrais da linha média, e não uma entidade neuropatológica ou genética única [6, 60]. A tríade completa está presente numa minoria das séries regionais, a HNO é o elemento mais constante e o hipopituitarismo, de origem hipotalâmica, afeta a maioria dos doentes ao longo da infância [3, 7]. A incidência nas séries britânicas é da ordem de 8–11 por 100 000 nados-vivos, com associação à idade materna jovem, à primiparidade e à hemorragia do primeiro trimestre, o que apoia uma sequência de disrupção vascular em parte dos casos [7, 30].

A classe molecular inclui HESX1, SOX2, SOX3, OTX2, PROKR2, FGFR1, FGF8, TCF7L1 e ARNT2, com sobreposição com o hipopituitarismo congénito combinado, a holoprosencefalia e a síndrome de Kallmann; no conjunto, estes genes explicam uma pequena fração dos casos (4,2% na DSO de um centro terciário), e a arquitetura da HNO parece poligénica [3, 38, 62]. O teste genético é mais produtivo na anoftalmia ou microftalmia, na consanguinidade, na história familiar e nas formas com anomalias extraoculares, e um resultado negativo não altera a vigilância [6, 26].

A gestão assenta em três princípios. O primeiro é a prevenção da morte por insuficiência suprarrenal: o défice de ACTH pode ser silencioso, as mortes súbitas descritas associaram-se a défice de cortisol, alteração da termorregulação e AVP-D, e a educação para doses de stress, o cartão de emergência e a hidrocortisona injetável fazem parte do tratamento [39, 79]. O segundo é a ordem e a interação das substituições: hidrocortisona antes ou em simultâneo com a levotiroxina, vigilância do cortisol e da tiroide ao iniciar a GH, reavaliação da AVP após o glucocorticoide e cautela com a GH semanal em lactentes com défice grave [33, 40, 102]. O terceiro é a vigilância longitudinal: os défices surgem até à adolescência, incluindo AVP-D tardia, e a HNO aparentemente isolada exige seguimento endócrino até ao fim da puberdade [3, 74].

O prognóstico visual é não progressivo e previsível em parte pela razão DD/DM, o neurodesenvolvimento é a principal fonte de morbilidade a longo prazo e a mortalidade, cerca de 4–5% nas coortes recentes, concentra-se nos fenótipos multissistémicos [3, 37, 76, 148]. As lacunas principais são a ausência de critérios e de protocolos de vigilância validados especificamente para a DSO, a escassez de ensaios na população (um ensaio pequeno de GH e um ensaio em curso de setmelanotida na obesidade hipotalâmica congénita) e a falta de dados epidemiológicos de Portugal e do Brasil nas fontes consultadas [122, 147].

13. Referências Bibliográficas

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