Displasia Oculodentodigital e Síndrome de Cenani-Lenz

Doenças relacionadas com GJA1 (conexina 43) e com LRP4: displasia oculodentodigital dominante e recessiva, sindactilia tipo III, displasia craniometafisária recessiva, queratodermias por conexina 43 e síndrome de sindactilia de Cenani-Lenz

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Duas síndromes de sindactilia com bases moleculares distintas

A displasia oculodentodigital (ODDD, do inglês oculodentodigital dysplasia) e a síndrome de sindactilia de Cenani-Lenz (CLSS) partilham a sindactilia como sinal de entrada na consulta e o facto de pertencerem, cada uma, a uma família alélica de um único gene. A ODDD é a principal doença causada por variantes de GJA1, o gene da conexina 43 (Cx43), a proteína de junção comunicante mais expressa no organismo; a mesma proteína está na origem de uma forma recessiva da ODDD, da sindactilia tipo III isolada, de uma displasia craniometafisária recessiva e de duas queratodermias [6, 22]. A CLSS é a forma mais grave das sindactilias não sindrómicas clássicas e resulta da perda de função de LRP4, um recetor que antagoniza a via Wnt canónica no membro em desenvolvimento e que, noutros contextos, é corecetor da agrina na junção neuromuscular e recetor facilitador da esclerostina no osso [8, 9, 23]. O artigo trata as duas classes de forma paralela, com a ODDD em primeiro plano pela sua natureza multissistémica e progressiva.

Panorama histórico da displasia oculodentodigital

A primeira descrição provável da ODDD deve-se a Lohmann, em 1920, num trabalho sobre microftalmia «pura» [2, 11]. Mohr descreveu em 1939, com o nome de acrocefalossindactilia dominante, um pai e cinco filhos com deformidade craniofacial e sindactilia completa dos 4.º e 5.º dedos, provavelmente a mesma condição [2]. O nome «displasia oculodentodigital» foi proposto por Meyer-Schwickerath, Gruterich e Weyers em 1957, e Gorlin, Meskin e St. Geme caracterizaram o padrão completo em 1963; Gillespie, em 1964, descreveu dois irmãos com microftalmia, nariz pequeno, hipotricose, anomalias dentárias, camptodactilia do 5.º dedo, sindactilia 4–5 e ausência de falanges dos artelhos [2, 7, 11]. Renwick notou em 1967 que a ausência da falange média dos artelhos 2 a 5 é um sinal constante, Jones e colaboradores documentaram em 1975 um efeito da idade paterna nas mutações novas e Fara e Gorlin descreveram em 1981 hipotelorismo orbitário ósseo em cerca de 40% dos casos, com distância intercantal interna normal [2]. A dimensão neurológica foi reconhecida mais tarde: Opjordsmoen e Nyberg-Hansen descreveram em 1980 uma família do norte da Noruega com nove afetados em três gerações nos quais a paraplegia espástica coexistia com sindactilia tipo III e se iniciava pela bexiga neurogénica; Gutmann e colaboradores relataram em 1991 alterações difusas da substância branca na RM; e Loddenkemper e colaboradores reviram em 2002 os 243 casos publicados e concluíram que as manifestações neurológicas eram subvalorizadas [2, 15].

Descoberta molecular e nomenclatura

Gladwin e colaboradores mapearam em 1997 o locus em 6q22–q24 em seis famílias, incluindo a família de Brueton com sindactilia tipo III sem outros sinais (lod máximo de 9,37) [2]. Em 2003, Paznekas e colaboradores encontraram variantes heterozigóticas de GJA1 em todas as 17 famílias estudadas, 16 missense e uma duplicação de codão, e verificaram que todos os portadores tinham dismorfias craniofaciais e dos membros, o que estabeleceu a penetrância completa [6, 36]. A forma recessiva, proposta por Beighton em 1979 e por Traboulsi em 1986, recebeu confirmação molecular em 2006, com a variante de terminação prematura p.(Arg33Ter) em homozigotia em duas irmãs de pais consanguíneos [10, 37]. A designação «sindactilia tipo III» manteve-se no OMIM como entrada própria (186100), mas os dados familiares e moleculares mostram que corresponde à extremidade mais ligeira do espetro da ODDD [1, 3]. Os livros de dismorfologia continuam a referir GJA1 como causa da síndrome de Hallermann-Streiff e da síndrome do coração esquerdo hipoplásico; essas associações não foram confirmadas: o doente «Hallermann-Streiff» com variante homozigótica de GJA1 foi reclassificado como ODDD recessiva, seis casos clássicos de Hallermann-Streiff não tinham variantes de GJA1 e a variante associada à hipoplasia do coração esquerdo foi reclassificada como de significado incerto [1, 6, 7, 10].

Panorama histórico da síndrome de Cenani-Lenz

Cenani e Lenz descreveram em 1967 dois irmãos com sindactilia total semelhante à da síndrome de Apert, mas com encurtamento grave e fusão do rádio e do cúbito, fusão dos metacarpos e «desorganização» das falanges, com pés menos afetados; identificaram casos semelhantes publicados por Liebenam (1938), Borsky (1958) e Yelton (1962) [4]. Seguiram-se relatos de irmãos de pais consanguíneos, de uma herança quasidominante (Temtamy, 2003) e de anomalias associadas, como hipoplasia renal (Bacchelli, 2001) e hipotiroidismo congénito (Jarbhou, 2008), que levaram à proposta de reclassificar a condição como sindactilia sindrómica [4]. Em 2010, Li e colaboradores mapearam o locus por homozigotia em 11p11.2–q13.1 (lod 7,46) e identificaram variantes bialélicas de LRP4 em 12 de 14 famílias, acrescentando as anomalias renais ao quadro [4, 9]. Desde então foram descritos fenótipos semelhantes por rearranjos do locus GREM1–FMN1 e por uma variante de splicing de APC, que se tratam como diferencial dentro do espetro clínico de Cenani-Lenz [20, 21, 38].

Classificações em vigor

A classificação clássica das sindactilias de Temtamy e McKusick, reproduzida no Oxford Desk Reference, define cinco tipos pelos dedos envolvidos; o tipo III corresponde à sindactilia dos 4.º e 5.º dedos causada por GJA1 e presente na ODDD [39]. Malik (2012) reorganizou as sindactilias não sindrómicas em nove tipos, a maioria AD; apenas os tipos VII (Cenani-Lenz) e IX são AR, e o tipo VII é o mais grave [5]. Harpf e colaboradores distinguiram dentro da CLSS dois fenótipos grosseiros, o tipo «mão em colher» e o tipo oligodactilia, com sinostoses cárpicas, metacárpicas e digitais e sindactilia dos artelhos como achados constantes, e sinostose radiocubital, braquimesomelia e sinostoses metatársicas como achados inconstantes [24]. Na abordagem das leucodistrofias, a ODDD classifica-se entre as leucodistrofias hipomielinizantes com envolvimento do tronco cerebral, um critério que tem valor diagnóstico próprio [19].

Definições operacionais e âmbito

ODDD designa o quadro causado por variantes patogénicas de GJA1 com pelo menos uma das manifestações craniofaciais, oculares, dentárias, digitais ou neurológicas descritas, incluindo as formas oligossintomáticas e as formas predominantemente neurológicas do adulto [7, 40]. CLSS designa a malformação distal dos membros com oligossindactilia, sinostoses metacárpicas e desorganização falângica, com ou sem envolvimento do antebraço e dos rins, causada por variantes bialélicas de LRP4 [4, 38]. A esclerosteose 2 e a síndrome miasténica congénita 17, também causadas por LRP4, pertencem, respetivamente, às displasias ósseas esclerosantes e às síndromes miasténicas congénitas; a síndrome de Ellis-van Creveld, por vezes agrupada nas listas de sindactilias e polidactilias, pertence às displasias torácicas de costelas curtas; e as sindactilias têm uma classificação geral própria no conjunto das anomalias dos dedos.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

Tabela de todos os tipos e genes da classe

A conexina 43 e as junções comunicantes

GJA1 situa-se em 6q22.31 (GRCh38 6:121 435 646–121 449 727) e tem dois exões separados por um intrão de cerca de 11 kb; toda a região codificante está no exão 2 [6, 7]. Existe um pseudogene sem intrões no cromossoma 5 com cerca de 96% de identidade com o cDNA, que tem de ser excluído no desenho dos primers e que explica achados espúrios publicados: as variantes descritas em 2001 como causa de surdez em doentes afro-americanos e as alterações associadas à hipoplasia do coração esquerdo estavam no pseudogene ou eram idênticas à sua sequência [6, 7]. A Cx43 (NP_000156.1, 43 kD) é uma das cerca de 20 conexinas humanas e tem quatro domínios transmembranares, duas alças extracelulares com três cisteínas conservadas cada, uma alça intracelular e os terminais amino e carboxilo citoplasmáticos [7]. Seis conexinas formam um conexão ou hemicanal; dois conexões de células vizinhas acoplam-se num canal que deixa passar iões e moléculas até cerca de 1 kD, como Ca2+, fosfatos de inositol e nucleótidos cíclicos, e milhares de canais agregam-se em placas [6, 7]. Murganho e homem partilham 97% da sequência; a Cx43 é abundante no coração, onde acopla os cardiomiócitos com a Cx40 (GJA5), e é expressa no osso (osteoblastos, osteócitos, osteoclastos e condrócitos), na pele, no cristalino e no corpo ciliar, na cóclea, nos astrócitos, na bexiga e no broto dos membros [6, 31, 42]. No sistema nervoso central, a Cx43 astrocitária forma canais heterotípicos com a Cx47 oligodendrocitária (GJC2), um acoplamento que contribui para a manutenção da mielina e que explica a proximidade fenotípica com as leucodistrofias hipomielinizantes por GJC2 [22, 40].

Mecanismo da forma dominante

A maioria das variantes de ODDD são missense distribuídas pelos domínios da Cx43; a proteína mutante associa-se à proteína normal e provoca montagem anómala, falha do transporte para a membrana ou condutância alterada, pelo que o acoplamento se perde apesar de um alelo normal — um efeito dominante-negativo [22, 36]. A prova genética veio da forma recessiva: os portadores heterozigóticos de NM_000165.5:c.97C>T p.(Arg33Ter), que não produzem proteína a partir de um alelo, são clinicamente normais, o que exclui a haploinsuficiência como mecanismo da forma dominante [22, 37]. Algumas variantes da ODDD aumentam também a atividade dos hemicanais, e as variantes das queratodermias são de ganho de função de hemicanal (c.23G>T p.(Gly8Val), com maior entrada de Ca2+ e apoptose de queratinócitos) ou de retenção no Golgi (eritroqueratodermia 3), o que explica que doenças cutâneas restritas e a ODDD multissistémica resultem do mesmo gene [6, 22, 34]. Nos modelos animais, a variante c.389T>C p.(Ile130Thr) reduz a Cx43 cardíaca e as suas formas fosforiladas, diminui a condutância juncional, abranda a condução e aumenta as taquiarritmias ventriculares espontâneas e induzidas; a c.412G>C p.(Gly138Arg) e a ablação condicional provocam sindactilia por redução de SHH e BMP2 e falta de apoptose interdigital; e a c.178G>A p.(Gly60Ser) reproduz microftalmia, encerramento do ângulo e separação dos epitélios do corpo ciliar [2, 6].

Mecanismo das formas recessivas

As variantes recessivas são de perda de função, mas não de forma uniforme: a NM_000165.5:c.97C>T p.(Arg33Ter) trunca a proteína no primeiro domínio transmembranar, não forma canais e fica difusa na célula, incluindo o núcleo; a c.227G>A p.(Arg76His) chega à membrana e forma canais funcionais, comportando-se como hipomorfa [6, 41]. Foram descritas depois a c.442C>T p.(Arg148Ter) homozigótica (terceira família recessiva, 2018), uma heterozigotia composta com fenótipo grave e progressivo, a c.604C>T p.(Arg202Cys) homozigótica com pais portadores normais e, em 2025, a c.565del p.(Arg189Glufs*35) homozigótica numa rapariga brasileira [43–46]. O Smith's Recognizable Patterns contabiliza 12 doentes de 7 famílias recessivas, 3 com confirmação molecular, e considera o fenótipo clinicamente indistinguível do dominante; o Bone Dysplasias e a série brasileira descrevem a forma recessiva como mais grave, com hiperostose acentuada da calvária e da mandíbula [1, 11, 45]. A mesma família brasileira mostrou que um probando com duas variantes heterozigóticas em cis ou trans indeterminado, c.752G>C p.(Ser251Thr) e c.848C>T p.(Pro283Leu), tinha fenótipo ligeiro [45].

Espetro de variantes e correlação genótipo-fenótipo na ODDD

A revisão de Paznekas de 2009 reuniu 62 alterações da Cx43: 53 (85%) missense dominantes, duas duplicações de codão (NM_000165.5:c.145_147dup p.(Gln49dup), c.154_156dup p.(Phe52dup)), uma deleção de codão (c.507_509del p.(Phe169del)), dois frameshifts com truncagem C-terminal, uma nonsense e uma missense recessivas e uma heterozigotia composta GJA1/GJB2 [7]. Oitenta e cinco por cento das alterações situam-se antes do aminoácido 192; os domínios extracelulares e transmembranares concentram metade e os intracelulares a outra metade; onze caem no domínio de ligação da calmodulina (aminoácidos 136–158); o terminal carboxilo, o maior domínio, tem apenas as duas truncagens [7]. Há oito variantes recorrentes, nenhuma com mais de cinco casos, e dez codões com duas ou três variantes diferentes [7]. Na revisão de 2020, com 165 indivíduos genotipados e 73 variantes, as mais frequentes eram c.605G>A p.(Arg202His) (11%), c.389T>C p.(Ile130Thr) (10%) e c.119C>T p.(Ala40Val) (10%), e as variantes concentravam-se nos domínios extracelular 1 e citoplasmático 1 [16]. As correlações são fracas: o fenótipo varia dentro da mesma família e com a mesma variante; as exceções mais consistentes são a queratodermia palmoplantar acentuada associada às truncagens C-terminais, a uveíte associada à c.581A>C p.(His194Pro) numa única família italiana e a sindactilia tipo III isolada associada a algumas variantes do primeiro domínio transmembranar e à c.427G>A p.(Gly143Ser) [2, 3, 7, 16].

Variantes de referência normalizadas

A numeração histórica das variantes de GJA1 coincide com a numeração HGVS do transcrito MANE Select, porque a contagem parte do ATG e a proteína não tem péptido-sinal clivado; a confirmação foi feita no VariantValidator [47].

LRP4 e a via Wnt no membro em desenvolvimento

LRP4 (11p11.2; GRCh38 11:46 856 717–46 918 550) codifica um recetor transmembranar da família do recetor das lipoproteínas de baixa densidade, com repetições de ligação ao ligando de classe A, repetições EGF, quatro domínios propulsores β de tipo YWTD, um domínio transmembranar e motivos citoplasmáticos NPXY e tSXV [8]. No membro em desenvolvimento, a LRP4 é expressa na crista ectodérmica apical e antagoniza a ativação da via Wnt/β-catenina mediada pela LRP6; os murganhos Lrp4-/- têm polissindactilia de penetrância completa, expansão da crista ectodérmica apical, expressão ectópica de Fgf8, Shh, Bmp2, Bmp4 e Wnt7a e anomalias dentárias, e a perda de Lrp4 atrasa o botão ureteral e pode impedir a formação do rim [8, 9]. No osso, a LRP4 de osteoblastos e osteócitos liga a esclerostina e potencia a inibição da via Wnt; na junção neuromuscular, liga a agrina neural pelo primeiro propulsor β e ativa o MuSK, levando à agregação dos recetores de acetilcolina [8, 35].

Mecanismo da síndrome de Cenani-Lenz

As variantes da CLSS são sobretudo missense em regiões extracelulares conservadas (repetições de classe A, repetições EGF ligantes de cálcio e domínio YWTD), a que se somam variantes de splicing e truncantes [5, 9]. Em ensaios de repórter, quatro de cinco mutantes missense perderam completamente o antagonismo sobre a ativação da via Wnt mediada pela LRP6 e a NM_002334.4:c.409G>A p.(Asp137Asn) manteve uma função residual; todos falharam o transporte eficaz para a membrana plasmática [9]. O mecanismo proposto é a perda completa ou quase completa da função da LRP4, com ativação excessiva da sinalização LRP6/Wnt-β-catenina no autópode e no rim [9]. A localização das variantes separa os fenótipos alélicos: as variantes da esclerosteose 2 atingem a cavidade central do terceiro propulsor β e anulam a função facilitadora da esclerostina sem afetar o MuSK; as da síndrome miasténica congénita 17 atingem as lâminas 5 e 6 do terceiro propulsor e reduzem a ligação à agrina e ao MuSK sem afetar a via Wnt; nenhuma variante de CLSS descrita até 2011 estava no terceiro propulsor [8]. O Bone Dysplasias resume o mecanismo da esclerosteose 2: a LRP4 liga a esclerostina e facilita a sua ação inibidora da via Wnt canónica, pelo que as variantes hipomórficas de LRP4 aumentam a formação óssea [50]. A c.1820A>G p.(Tyr607Cys) homozigótica no primeiro propulsor β reduziu 80% a ligação à agrina e 85% a agregação de recetores de acetilcolina induzida pela agrina em miotubos da doente, que tinha CLSS e síndrome miasténica congénita [35].

Variantes fundadoras e correlação genótipo-fenótipo na CLSS

A NM_002334.4:c.1585G>A p.(Asp529Asn) foi encontrada em três famílias turcas com haplótipo comum, e a c.409G>A p.(Asp137Asn) em duas famílias egípcias com haplótipo idêntico, o que as define como variantes fundadoras nessas populações [8, 9]. Existe uma correlação entre a quantidade de função residual e a gravidade: as missense causam sindactilia, oligodactilia e malformações renais menores; a nonsense homozigótica c.289G>T p.(Glu97Ter) causou um fenótipo grave com membros curtos, deformidade umeral, mamilos supranumerários e agenesia renal unilateral; e as combinações de duas variantes truncantes (c.2401A>T p.(Lys801Ter) com NP_002325.2:p.(Ser1020Glnfs*27), designação publicada ao nível da proteína; c.2710del p.(Trp904Glyfs*5) em homozigotia) causaram formas pré-natais letais com reduções mesomélicas, tetrafocomelia e agenesia renal bilateral [5, 17, 18, 51]. No outro extremo, a c.1348A>G p.(Ile450Val) homozigótica causou apenas oligodactilia pós-axial bilateral dos membros superiores com fusão dos 4.º e 5.º metacarpos, sem atingimento renal, e a c.2858T>C p.(Leu953Pro) uma forma restrita a membros superiores e rins numa família paquistanesa de nove afetados [52, 53].

Heterogeneidade de locus da CLSS

Em 2 das 14 famílias de Li não havia variantes em LRP4 nem homozigotia na região, o que indicou heterogeneidade de locus [9]. Uma deleção homozigótica de 263 kb de FMN1, que remove também sequências reguladoras de GREM1 específicas do membro, causou oligossindactilia, sinostose radiocubital, surdez e defeitos renais, como no murganho limb deformity; uma duplicação de 1,7 Mb que inclui GREM1 e FMN1 causou oligossindactilia isolada semelhante a Cenani-Lenz com transmissão dominante [20]. Uma variante de splicing de APC que reduz cerca de 80% o transcrito normal causou CLSS típica com escoliose numa família saudita consanguínea, com aumento da sinalização Wnt/β-catenina; os doentes com este fenótipo não tinham polipose, e o OMIM mantém APC como associação pendente de confirmação [4, 21, 38]. LRP4 e APC atuam na via Wnt canónica e GREM1 e FMN1 na via antagonista das BMP, o que coloca as quatro causas num eixo comum de controlo da apoptose interdigital e da diferenciação distal [38].

Penetrância, expressividade, modificadores e mosaicismo

A ODDD tem penetrância completa para os sinais craniofaciais e dos membros nas famílias de 2003, mas a expressividade é muito variável, a ponto de existirem famílias só com sindactilia tipo III, famílias com microftalmia sem sindactilia (NM_000165.5:c.581A>C p.(His194Pro)) e famílias com fenótipo quase exclusivamente neurológico (c.659C>T p.(Ser220Phe)) [2, 36, 40]. A c.758C>T p.(Ala253Val) (designação publicada A253V) foi sugerida como modificador, porque numa família com síndrome de Axenfeld-Rieger por FOXC1 os portadores desta variante tiveram glaucoma mais tardio [7]. Em 2026, a c.443G>A p.(Arg148Gln) foi descrita como modificadora que antecipa a paraplegia espástica SPG4 (SPAST) por desestabilizar a desubiquitinase VCPIP1 e baixar a espastina, enquanto os familiares portadores só de p.(Arg148Gln) não tinham sinais neurológicos — um achado que coexiste com a descrição de p.(Arg148Gln) como causa de paraparesia espástica de novo num adulto e que foi alvo de comentário crítico [48, 49, 54]. Nos casos esporádicos de ODDD, a razão de sexos é de 6 homens para 15 mulheres, contra 73/79 nos familiares, e há efeito da idade paterna nas mutações novas [2, 7]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo germinativo nem somático na ODDD clássica.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Descrição comum da ODDD e coortes de referência

A ODDD combina uma face característica com anomalias oculares, dentárias e digitais presentes desde o nascimento e, numa parte dos doentes, uma doença neurológica progressiva da substância branca [1, 11]. As frequências provêm de três tipos de dados com denominadores diferentes, que não se devem misturar. A coorte de Paznekas (2009) reuniu 177 indivíduos de 54 famílias genotipadas, com 31 famílias (57%) com duas ou mais gerações afetadas, 21 (39%) com casos esporádicos e 2 recessivas; as percentagens por família (face 92%, olho 68%, dentes 70%, dedos 80%, neurológico 30%, surdez de condução 26%, cabelo de crescimento lento 26%; 78% das famílias com mais de duas categorias) foram reproduzidas no Bone Dysplasias e no OMIM [1, 2, 7]. A revisão sistemática de Kumar (2020) reuniu 295 indivíduos de 91 relatos publicados entre 1963 e 2019, 165 dos quais com variante confirmada, e descreveu as manifestações oculares [16]. A série cirúrgica de Jones (2011) reavaliou 38 crianças de 31 famílias seguidas por sindactilia num hospital pediátrico ortopédico do Texas entre 1980 e 2009 [55]. Todas são séries de doentes publicados ou referenciados, com viés para as formas reconhecíveis, e nenhuma mede a frequência na população de portadores.

Face e crânio

A face típica tem nariz longo, fino e «pinçado», com asas nasais hipoplásicas, narinas pequenas e antevertidas, columela proeminente e ponte nasal estreita, pregas epicânticas marcadas, fendas palpebrais curtas e, em cerca de 40%, hipotelorismo orbitário ósseo com distância intercantal normal [1, 2, 56]. Os traços tornam-se mais evidentes depois dos 3–4 anos [11]. Ocasionalmente há microcefalia, fenda labial e palatina (fenda palatina em 3% dos 177 doentes, contra 0,05% na população geral) e cabelo fino, seco, escasso ou encaracolado, de crescimento lento; numa família dinamarquesa com NM_000165.5:c.286G>A p.(Val96Met), 7 de 9 afetados tinham cabelo encaracolado e nenhum dos 8 familiares não afetados [2, 7, 11].

Olho

Na revisão de 295 casos, as manifestações oculares mais frequentes foram microcórnea (111; 38%), microftalmia (110; 37%), fendas palpebrais curtas (56; 19%), glaucoma (51; 17%), epicanto (36; 12%), estrabismo (27; 9%), hipotelorismo (24; 8%), hipertelorismo (22; 7%), madarose (19; 6%), cataratas (17; 6%), miopia (16; 5%), membranas pupilares persistentes (13; 4%), câmara anterior pouco profunda (12; 4%) e uveíte (10; 3%) [16]. Na coorte de 2009, a microftalmia e a microcórnea afetavam 22% e 27% dos indivíduos, e o glaucoma 16%, cerca de oito vezes a frequência na população (1,86%); o glaucoma ocorreu em 16 famílias (30%), e quatro doentes com glaucoma ficaram cegos (14% dos glaucomatosos), cerca de três vezes o observado no glaucoma em geral [7]. A catarata (3%) e o estrabismo (5%) não diferiam da população geral nessa coorte [7]. O glaucoma pode ser de ângulo fechado, por segmento anterior pequeno ou por quistos do corpo ciliar, ou de ângulo aberto, descrito como complicação tardia [11, 16, 57]. Outros achados descritos são íris fina e porosa ou atrófica, persistência da vasculatura fetal, displasia da retina e do nervo ótico, adelgaçamento coroideu e, em 2026, queratocone incipiente numa doente com NM_000165.5:c.226C>T p.(Arg76Cys) [2, 11, 58]. A forma recessiva tende a ter envolvimento ocular mais grave, com vítreo primário hiperplásico persistente, catarata de início na infância e sinéquias [10, 46].

Dentes

A hipoplasia do esmalte, muitas vezes com cáries extensas, e a microdontia afetaram 40% e 21% dos 177 doentes; foram descritas perda dentária em pelo menos 10% (nalguns casos com extração de todos os dentes), agenesias dentárias (7%), amelogénese imperfeita, cálculos pulpares e atraso de erupção (2% cada) e maloclusão (3%), e 15% das famílias não tinham anomalia dentária [7]. Outros relatos acrescentam taurodontismo e câmaras pulpares alargadas, e hipomineralização generalizada do esmalte da dentição decídua com fraturas e desgaste precoces [2, 59]. A mandíbula é larga, com crista alveolar espessa e ângulo obtuso [1].

Mãos e pés

A sindactilia dos 4.º e 5.º dedos, unilateral ou bilateral, com ou sem outros dedos, estava presente em 72% dos 177 doentes; 43% tinham a forma bilateral isolada 4–5 (sindactilia tipo III), 14% formas unilaterais e 16% envolvimento adicional, sobretudo do 3.º dedo [7]. A sindactilia é geralmente cutânea, por vezes com fusão óssea das falanges terminais, e associa-se a camptodactilia e clinodactilia do 5.º dedo (70% das famílias) e a hipoplasia ou aplasia da falange média do 5.º dedo [1, 7]. Vinte por cento dos indivíduos não tinham sindactilia das mãos, o que dificulta o reconhecimento [7]. Nos pés, a sindactilia ocorreu em 25% dos indivíduos e 40% das famílias; o Smith's Recognizable Patterns descreve-a entre os 3.º e 4.º artelhos, e a coorte de 2009 registou formas 2–3 em cinco famílias e 4–5 em três; a ausência da falange média dos artelhos laterais é um sinal radiológico constante [1, 7, 11]. Na série do Texas, 32 de 38 crianças tinham sindactilia bilateral, simétrica em 31, e a gravidade da sindactilia associava-se à gravidade dentária e urológica, mas não à oftalmológica nem à neurológica [55].

Esqueleto

As radiografias mostram alargamento ligeiro a moderado dos ossos tubulares longos e curtos, das costelas e das clavículas, mandíbula larga e, nalguns doentes, hiperostose craniana e vertebral; a estatura adulta é normal [1, 11]. Os casos recessivos de origem africânder tinham hiperostose craniana marcada, sobrecrescimento mandibular e, em dois, compressão medular na base do crânio [10]. A RM de seis doentes dominantes não mostrou estenose da junção craniocervical [19].

Audição

A surdez de condução afetou 10% dos indivíduos e 26% das famílias, mais de dez vezes a frequência da população (0,8%), e infeções do ouvido ocorreram em 10% [7]. Num doente faltava um ossículo [7].

Sistema nervoso: leucodistrofia hipomielinizante

As manifestações neurológicas afetam cerca de 30% das famílias e, na série do Texas, 29% das crianças [7, 55]. O quadro dominante é uma paraparesia espástica lentamente progressiva, muitas vezes precedida ou acompanhada de bexiga neurogénica com incontinência e cistites recorrentes; acrescentam-se ataxia, disartria, fraqueza do tibial anterior, parestesias e alterações dos cordões posteriores, nistagmo, paresia do olhar e convulsões [2, 11, 19]. Na revisão de 243 casos de 2002 estavam descritos espasticidade (25), paresia do olhar ou estrabismo (28), perturbações vesicais e intestinais (21), perda visual (20) e cegueira (4), surdez (15), ataxia (11), nistagmo (9), fraqueza (5) e parestesias (3) [15]. Na coorte de 2009, a incontinência urinária afetava 12% e a fecal 2%, e os sintomas surgiam muitas vezes só a partir da segunda década [7]. Numa família italiana de dez portadores de NM_000165.5:c.416T>C p.(Ile139Thr), cinco tinham manifestações do sistema nervoso central, mais frequentemente ataxia isolada ou com espasticidade, e as perturbações esfincterianas foram a primeira manifestação na maioria; todos os examinados tinham alterações subclínicas dos potenciais evocados visuais [60]. O desempenho intelectual é habitualmente normal; foram descritos défice intelectual ligeiro, problemas de memória no adulto e calcificação dos gânglios da base [10, 11, 61].

A RM mostra um padrão característico, descrito em seis doentes de quatro famílias com 12 exames entre os 5 e os 52 anos: hipomielinização supratentorial difusa (sinal T2 ligeiramente aumentado com T1 normal), envolvimento do braço posterior da cápsula interna e do corpo caloso, hipointensidade T2 do córtex rolândico e do córtex visual primário, e envolvimento simétrico do pedúnculo cerebeloso médio, do feixe piramidal e do lemnisco medial na ponte [19]. O pálido e o núcleo denteado eram hipointensos em dois doentes cada; a espectroscopia mostrou aumento da creatina e do mioinositol, NAA normal ou pouco diminuído e colina normal ou baixa, um perfil de hipomielinização; não havia restrição da difusão [19]. As alterações estavam presentes independentemente da existência de sintomas ou de sindactilia, e progrediam com a idade, com perda da substância branca subcortical normal e envolvimento do braço anterior da cápsula interna nos doentes mais velhos [19]. Nalguns adultos a leucodistrofia é extensa, com atrofia e ventriculomegalia [61]; noutros, a RM mostra apenas atrofia cerebral e medular sem lesões da substância branca, apesar de paraparesia grave [48]. O Saudubray inclui a ODDD (GJA1) entre as leucodistrofias hipomielinizantes por defeito do tráfego celular, ao lado das conexinopatias GJC2 semelhantes à doença de Pelizaeus-Merzbacher, o que a coloca no diagnóstico diferencial metabólico da hipomielinização [62].

Formas neurológicas do adulto sem dismorfia evidente

Uma família italiana de cinco irmãos com a variante NM_000165.5:c.659C>T p.(Ser220Phe) teve um quadro quase exclusivamente neurológico: três irmãos com paraparesia espástica iniciada entre os 30 e os 60 anos, uma irmã assintomática aos 68 anos com alterações da substância branca, e traços dismórficos subtis reconhecidos só depois do diagnóstico molecular [40]. Outros adultos chegaram ao diagnóstico por paraparesia espástica (homem de 38 anos com c.443G>A p.(Arg148Gln) de novo, dependente de cadeira de rodas desde 2012), síndrome espástico-atáxica com tremor e parkinsonismo (mulher indiana de 32 anos com c.317T>C p.(Leu106Pro)) ou leucodistrofia do adulto com alteração da marcha e da memória (c.413G>A p.(Gly138Asp)) [48, 61, 63].

Coração

O Smith's Recognizable Patterns regista defeitos cardíacos em 3%, cardiomiopatia e arritmias como manifestações ocasionais, e morte súbita relacionada com anomalias cardíacas [11]. Na coorte de 177 doentes, os únicos achados eletrocardiográficos eram bloqueio de ramo direito (2) e extrassístoles ventriculares (1) [64]. Uma família com NM_000165.5:c.175C>T p.(Pro59Ser) teve doença progressiva do sistema de condução e miocardiopatia dilatada em três gerações: o pai teve bloqueio de condução aos 5 anos, pacemaker aos 8, taquicardia ventricular, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca (fração de ejeção 11%), recebeu transplante aos 9 anos e morreu aos 24; a filha mais velha teve bloqueio auriculoventricular de alto grau e miocardiopatia dilatada e morreu aos 14 meses após paragem cardíaca; a filha mais nova, com eletrocardiograma e ecocardiograma normais ao nascimento, tinha aos 4 meses bloqueio de 2.º grau e fração de ejeção de 36% [64]. Foram também descritas cardiopatias congénitas em dois doentes com variantes de novo: atresia pulmonar com septo intacto, hipoplasia do ventrículo direito e estenose tricúspide [c.226C>T p.(Arg76Cys)] e comunicação interventricular [c.145C>G p.(Gln49Glu)] [65]. A família original com c.389T>C p.(Ile130Thr) tinha maior incidência de arritmias, e o modelo murino correspondente desenvolve taquiarritmias ventriculares [2, 6].

Pele, cabelo, unhas e linfáticos

A queratodermia palmoplantar, a hiperqueratose folicular, a tricorrexe nodosa e as unhas frágeis são frequentemente esquecidas; a queratodermia acentuada associa-se às variantes que truncam o terminal carboxilo [2, 48]. Em 2026 foi descrita leuconíquia hereditária (unhas brancas de porcelana) associada a uma variante de GJA1 [66]. O linfedema primário dos membros inferiores segregou com NM_000165.5:c.617A>G p.(Lys206Arg) numa família de três gerações, com início aos 14 e aos 30 anos e drenagem anómala na linfocintigrafia [2]. O Oxford Desk Reference inclui a ODDD com linfedema (GJA1, missense, AD) na tabela de genes das anomalias linfáticas [67].

Outras manifestações

Foram descritos onfalocelo, apneia central e microaspiração no lactente, prolapso da válvula mitral, cifoescoliose, luxação da anca e cúbito valgo [11, 16, 48, 59]. Na família italiana de 2026, dois irmãos tinham infertilidade ou oligospermia, uma associação ainda especulativa, apoiada pela subfertilidade masculina do modelo murino [40].

Outras doenças alélicas de GJA1

A sindactilia tipo III isolada consiste em sindactilia completa e bilateral dos 4.º e 5.º dedos, por vezes com fusão das falanges distais, 5.º dedo curto com falange média ausente ou rudimentar e pés poupados; algumas famílias com este fenótipo têm face semelhante à da ODDD, e há doentes esporádicos com variantes no primeiro domínio transmembranar [3]. A displasia craniometafisária recessiva por p.(Arg239Gln) causa hiperostose craniofacial progressiva com estreitamento dos forames, perda visual, surdez mista, paralisia facial, prognatismo e, por vezes, ataxia de tronco por compressão da fossa posterior; foi descrita em famílias brasileira, portuguesa e indiana; o Oxford Desk Reference situa a compressão de nervos cranianos, com atrofia ótica e paralisia facial, entre os 2 e os 12 anos [6, 31, 68, 69]. A queratodermia palmoplantar com alopecia congénita combina hiperqueratose palmoplantar grave, hipotricose ou alopecia e distrofia ungueal; a eritroqueratodermia variável e progressiva 3 tem eritema figurado transitório, descamação e queratodermia, sem sinais sistémicos de ODDD [22, 34].

Síndrome de Cenani-Lenz: membros

A CLSS define-se pela sindactilia complexa das mãos com fusão e desorganização dos metacarpos e das falanges, oligodactilia, encurtamento do rádio e do cúbito e sinostose radiocubital; os pés são menos afetados, com sindactilia cutânea, oligodactilia e sinostoses metatársicas [4, 9]. O espetro vai da «mão em colher», com sindactilia total, polegares ausentes e massas ósseas no lugar dos metacarpos, à oligodactilia pós-axial bilateral dos membros superiores com fusão dos 4.º e 5.º metacarpos, e, no outro extremo, à forma pré-natal letal com reduções mesomélicas e tetrafocomelia [4, 17, 18, 52]. Um homem chinês de 31 anos com p.(Asn94Lys) em homozigotia tinha apenas quatro metacarpos em cada mão, ausência de falanges distais, sindactilia assimétrica e sindactilia dos 2.º e 3.º artelhos direitos, com rins normais e sem dismorfia [5].

Síndrome de Cenani-Lenz: rim e outros sistemas

Na série de 2010, mais de metade das famílias tinham agenesia ou hipoplasia renal; a família paquistanesa com NM_002334.4:c.2858T>C p.(Leu953Pro) tinha hipoplasia renal esquerda em 3 de 9 afetados, e os relatos posteriores incluem rim em ferradura e agenesia renal unilateral ou bilateral [5, 9, 35, 53, 70]. Em 2026, numa família de quatro afetados com c.3830G>T p.(Arg1277Leu), o probando de 2 anos tinha rim em ferradura e o primo de 6 anos agenesia renal direita, e as anomalias craniofaciais e renais foram estimadas em cerca de metade dos casos publicados [70]. A dismorfia facial, quando existe, é ligeira: fronte alta e proeminente, hipertelorismo, ponte nasal deprimida, fendas palpebrais oblíquas para baixo, nariz curto e micrognatia [4, 9]. Foram ainda descritos escoliose, hemivértebras, diastematomielia e surdez mista; hipotiroidismo congénito, laringomalácia e luxação da anca; anomalias genitais e fenda palatina; catarata; e, em dois irmãos com c.4910G>A p.(Cys1637Tyr), hipoglicemia cetótica recorrente [4, 71]. O desenvolvimento cognitivo é habitualmente normal [52, 70].

Síndrome de Cenani-Lenz com miastenia congénita

Uma mulher argelina de 42 anos, filha de pais consanguíneos e homozigótica para p.(Tyr607Cys), nasceu com sindactilia e braquidactilia mais graves nas mãos e rim em ferradura, e desenvolveu a partir dos 19 anos fraqueza proximal progressiva com fatigabilidade cervical, sem oftalmoparesia nem sinais bulbares; os anticorpos anti-recetor de acetilcolina e anti-MuSK eram negativos e a estimulação repetitiva a 3 Hz mostrou decremento de 25–28% no nervo acessório [35]. O caso mostra que a mesma variante de LRP4 pode atingir o membro e a junção neuromuscular, uma possibilidade já antecipada em 2010 para alelos com menor função residual [9, 35].

História natural e doença tratada

As fontes descrevem a história natural de doentes com tratamento sintomático, sem estudos que comparem grupos tratados e não tratados. Na ODDD, a esperança de vida, a inteligência e a estatura adulta são em geral normais, e a morbilidade depende do glaucoma (com risco de cegueira), da perda dentária, da progressão neurológica e, raramente, da doença de condução e miocardiopatia [1, 7, 64]. Na CLSS, a função da mão depende da anatomia de base e da reconstrução, o prognóstico vital depende do envolvimento renal, e as formas com variantes truncantes bialélicas podem ser letais antes do nascimento [9, 17, 24].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Quando suspeitar, por idade e contexto

No período pré-natal, a ecografia permite visualizar os dedos a partir do segundo trimestre; a sindactilia isolada é difícil de documentar, mas as formas graves de CLSS apresentam-se com reduções mesomélicas, oligossindactilia simétrica das mãos e dos pés, tetrafocomelia e agenesia renal [17, 18, 39]. No recém-nascido e no lactente, a ODDD deve ser considerada perante sindactilia dos 4.º e 5.º dedos com camptodactilia do 5.º dedo, microftalmia ou microcórnea e nariz fino com asas hipoplásicas; o Oxford Desk Reference inclui a procura de microftalmia e de «nariz pinçado» no exame de qualquer criança com sindactilia [11, 39]. Os cirurgiões da mão são muitas vezes os primeiros especialistas a ver estas crianças, por sindactilia do lado cubital [55]. Na criança, a hipoplasia do esmalte com cáries precoces, a perda de dentes e a surdez de condução são pistas, e a face torna-se mais evidente após os 3–4 anos [7, 11]. No adolescente e no adulto, a ODDD deve ser procurada perante paraparesia espástica, ataxia ou bexiga neurogénica sem causa, sobretudo com antecedentes de cirurgia de sindactilia, dentes pequenos ou microftalmia, e perante um padrão de RM de hipomielinização com envolvimento do tronco [19, 40, 48]. A CLSS reconhece-se ao nascimento pela malformação das mãos, que lembra a da síndrome de Apert mas sem craniossinostose e com encurtamento do antebraço [39].

Sinais de alerta que mudam a conduta

Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a ODDD nem para a CLSS; o diagnóstico precoce depende do exame físico do recém-nascido com sindactilia e da avaliação oftalmológica [39].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos formais publicados para a ODDD nem para a CLSS. Na prática, a coorte de 2009 considerou uma família positiva quando tinha características em mais de duas das categorias face, olhos, dentes e membros (78% das famílias) [7]. O diagnóstico assenta num padrão clínico confirmado pela identificação de uma variante patogénica em GJA1 ou de variantes bialélicas em LRP4 [22, 23]. Os exames não moleculares caracterizam o fenótipo, mas nenhum estabelece o diagnóstico isoladamente [22, 23].

Avaliação dirigida

O padrão de RM como critério de diagnóstico

O padrão de hipomielinização supratentorial com envolvimento do pedúnculo cerebeloso médio, do feixe piramidal e do lemnisco medial distingue a ODDD de outras leucodistrofias hipomielinizantes com envolvimento do tronco: a doença semelhante a Pelizaeus-Merzbacher atinge mais a base da ponte, a síndrome 4H poupa o lemnisco medial, a hipomielinização das estruturas de mielinização precoce atinge mais o bulbo e a ponte caudal, e nenhuma delas atinge os pedúnculos cerebelosos médios [19]. Também se distingue da leucodistrofia dominante por duplicação de LMNB1, da síndrome de tremor e ataxia da pré-mutação do X frágil e da leucoencefalopatia com envolvimento do tronco e medula e lactato elevado (LBSL), que não são hipomielinizantes [19]. O reconhecimento deste padrão deve levar a testar GJA1 mesmo sem sindactilia [19, 40].

Testes moleculares e sua ordem

Na criança com ODDD clínica, a sequenciação de GJA1 (gene isolado ou painel de sindactilias ou de malformações oculares) identifica a maioria das variantes, todas pontuais ou pequenas inserções e deleções na região codificante do exão 2 [7, 36]. No adulto com quadro neurológico, os painéis de paraplegia espástica, ataxia e doenças neuromusculares podem não incluir GJA1; na família italiana de 2026, dois painéis de 160–170 genes foram não diagnósticos e o diagnóstico surgiu com exoma analisado com um painel de doenças da substância branca [40]. Na CLSS, a sequenciação de LRP4 é o primeiro passo; se for negativa, segue-se a análise de número de cópias por array ou genoma (deleções e duplicações de GREM1–FMN1) e a sequenciação de APC, idealmente por exoma ou genoma [9, 20, 21, 38]. O exoma tem sido o método preferido em séries recentes de sindactilia [5]. Na fraqueza fatigável associada, um painel de síndromes miasténicas congénitas inclui LRP4 [35].

Limites dos testes

O pseudogene de GJA1 no cromossoma 5, com cerca de 96% de identidade com o cDNA, pode ser amplificado em vez do gene, produzindo falsas variantes ou mascarando variantes reais; os laboratórios devem usar primers que o excluam, e as variantes que coincidem com a sequência do pseudogene devem ser interpretadas com cautela [6, 7]. A ODDD não tem variantes recorrentes predominantes, pelo que testes de variantes específicas não são adequados [7]. Uma sequenciação negativa não exclui o diagnóstico: as fontes não descrevem a sensibilidade clínica da sequenciação de GJA1, e os autores da coorte de 2009 admitem variantes em regiões reguladoras e casos atípicos ainda por explicar [7]. Na CLSS, cerca de 2 de 14 famílias da série original não tinham variantes de LRP4, o que corresponde a heterogeneidade de locus e não a falha técnica; as deleções e duplicações de GREM1–FMN1 não são detetadas por sequenciação de painel sem análise de número de cópias [9, 20]. O mosaicismo de baixo nível não foi descrito nas fontes consultadas.

Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (GJA1 NM_000165.5; LRP4 NM_002334.4, ambos MANE Select), a variante em HGVS c. e p., a zigosidade e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP [5, 40, 47]. Na família italiana de 2026, a p.(Ser220Phe) foi classificada como provavelmente patogénica com os critérios PM1, PM2, PP2, PM5 e PP3, e na CLSS chinesa de 2024 a p.(Asn94Lys) com PM2, PM3, PP3 e PP4 [5, 40]. Uma variante de significado incerto em GJA1 ganha peso com a segregação na família, com a fenotipagem reversa (exame dirigido de olhos, dentes, mãos e RM nos portadores) e com a ocorrência de outra variante patogénica no mesmo codão [40]. Em LRP4, a interpretação depende da fase: duas variantes têm de estar em trans, o que exige estudo dos pais [9]. As associações de GJA1 com surdez não sindrómica (ClinGen: contestada, 2022) e com cardiopatia congénita isolada (ClinGen: limitada, 2024) não permitem atribuir esses fenótipos isolados a uma variante só pelo gene [22].

Algoritmo diagnóstico

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O Oxford Desk Reference indica que o teste genético pré-natal está disponível para várias síndromes de sindactilia; quando a variante familiar é conhecida, pode ser procurada em material fetal ou em embriões [39]. A ecografia do segundo trimestre pode mostrar a malformação das mãos e as reduções dos membros nas formas graves de CLSS, e a agenesia renal bilateral nas formas letais [17, 18]. Na ODDD, a ecografia não prevê a gravidade da doença neurológica nem ocular, porque a expressividade varia dentro da mesma família [7].

6. Diagnóstico Diferencial

Tabela comparativa

Hallermann-Streiff e ODDD

A síndrome de Hallermann-Streiff partilha microftalmia, nariz pequeno e fino e hipotricose com a ODDD, e alguns livros ainda a associam a GJA1 [1, 72]. Distingue-se pelos ossos tubulares finos e pela calvária fina com ossos wormianos (na ODDD, ossos largos e por vezes hiperostose), pela ausência de sindactilia tipo III, pela catarata quase constante (94%), pela baixa estatura proporcionada (altura final média de 152 cm nas mulheres e 155–157 cm nos homens) e pela ocorrência sempre esporádica [1, 72]. Seis casos clássicos não tinham variantes de GJA1, e o único doente publicado como Hallermann-Streiff com variante homozigótica de GJA1 foi reinterpretado como ODDD recessiva [7, 10].

ODDD neurológica e outras causas de paraparesia espástica e leucodistrofia

No adulto, a ODDD com pouca dismorfia confunde-se com paraplegias espásticas hereditárias e com leucodistrofias do adulto; a combinação de bexiga neurogénica precoce, alterações dos potenciais evocados visuais e hipomielinização com envolvimento do tronco aponta para GJA1 [19, 60]. A procura de sinais menores, como sindactilia corrigida na infância, dentes pequenos com esmalte hipoplásico, microcórnea e ausência de falanges médias dos artelhos, sustenta a fenotipagem reversa [40, 61]. A coexistência com variantes noutros genes, como SPAST, deve ser considerada, à luz do papel modificador proposto para p.(Arg148Gln) [49, 54].

CLSS, Apert e outras sindactilias complexas

A mão da CLSS lembra a da síndrome de Apert, mas a ausência de craniossinostose, o encurtamento do antebraço com sinostose radiocubital, a fusão dos metacarpos e a desorganização das falanges distinguem-na [4, 39]. Dentro do espetro clínico de Cenani-Lenz, a herança e a presença de surdez ou de rins normais orientam para FMN1 (AR com surdez e defeitos renais), para a duplicação GREM1–FMN1 (AD, mãos isoladas) ou para APC (AR, escoliose), mas a radiologia não é específica de gene e o diagnóstico exige confirmação molecular [20, 21, 23].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios gerais e diretrizes

Não existem diretrizes nem consensos clínicos publicados para a ODDD nem para a CLSS, e nenhum fármaco tem indicação aprovada para qualquer doença relacionada com GJA1 ou com LRP4 [22, 23]. A gestão é sintomática, dirigida a cada órgão e multidisciplinar, e as recomendações disponíveis provêm de livros de referência, de bases de curadoria e de séries e relatos de casos [1, 11, 22]. Para a síndrome miasténica congénita 17, a revisão GeneReviews das síndromes miasténicas congénitas, citada pelo GeneGuidance, não faz recomendação específica para LRP4 e assinala que os dados sobre a resposta aos inibidores da acetilcolinesterase são inexistentes ou limitados [23]. As recomendações de vigilância que se seguem são, por isso, de nível de evidência baixo (opinião de peritos e séries de casos).

Olho

O Smith's Recognizable Patterns recomenda avaliação oftalmológica periódica pelo risco de glaucoma de ângulo aberto como complicação tardia, e o Bone Dysplasias inclui o tratamento do glaucoma entre as três medidas terapêuticas da ODDD [1, 11]. O GeneGuidance propõe seguimento oftalmológico vitalício com atenção ao glaucoma, à microftalmia, à microcórnea e ao erro refrativo [22]. Numa rapariga de 6 anos com glaucoma crónico de ângulo fechado por quistos do corpo ciliar, a pressão foi controlada com um implante de drenagem de Baerveldt em cada olho, com timolol a 0,5% e latanoprost a 0,005% no intervalo e timolol com brimonidina quando a pressão subiu; a trabeculectomia foi evitada pelo risco de endoftalmite com antimetabolitos (0,2–1,5% por ano) num olho único funcional, a ciclocrioterapia reservada para doença terminal e os procedimentos angulares considerados contraindicados no ângulo fechado [57]. Os autores recomendam biomicroscopia ultrassónica para rastrear quistos do corpo ciliar e gonioscopia seriada, que no olho contralateral detetou o estreitamento progressivo do ângulo durante três anos e meio [57]. Num caso de glaucoma de ângulo aberto publicado antes, a pressão foi controlada com trabeculotomia e ciclocrioterapia [57]. A ambliopia, o estrabismo e os erros refrativos tratam-se segundo a prática habitual da oftalmologia pediátrica [16].

Dentes

O Bone Dysplasias e o GeneGuidance recomendam cuidados dentários abrangentes, restauradores e protéticos, para uma dentição pequena, hipoplásica e com propensão para cáries [1, 22]. Numa criança de 3 anos com hipomineralização generalizada do esmalte da dentição decídua, foi feita restauração conservadora completa sob anestesia geral, mas houve nova degradação do esmalte não restaurado em 6 meses, o que mostra as limitações das técnicas conservadoras e a necessidade de vigilância a cada 3 meses [59].

Mão

A correção cirúrgica da sindactilia é a medida de primeira linha para a função e o crescimento dos dedos [1, 22]. Na série do Texas, a sindactilia do lado cubital foi o motivo de referência ao cirurgião da mão, e os autores sublinham que a frequência das alterações oftalmológicas, dentárias e neurológicas justifica a referenciação a essas especialidades [55]. Na CLSS, a reconstrução depende da anatomia: num caso de variante oligodactílica, a individualização bilateral dos raios digitais com transferências tendinosas permitiu obter função de preensão [24]. A tomografia computorizada tridimensional ajuda a planear a cirurgia nas mãos complexas [71]. As fontes consultadas não definem uma idade ótima para a cirurgia nestas duas síndromes.

Doença neurológica

O tratamento da espasticidade e da bexiga neurogénica segue os princípios da paraplegia espástica e da bexiga neurogénica de outras causas [22]. O baclofeno intratecal foi relatado como eficaz no controlo da paraparesia espástica num doente com ODDD [22]. Num homem de 38 anos foram usados tizanidina, baclofeno, gabapentina, amitriptilina e clonazepam, este último o mais eficaz; a toxina botulínica aumentou a fraqueza, pela extensão da musculatura envolvida, e não foi repetida [48]. As fontes não relatam doses específicas destes fármacos na ODDD, e o seu uso é extrapolado de outras causas de espasticidade. A reabilitação motora, os auxiliares de marcha e a avaliação urológica com estudo urodinâmico fazem parte da gestão [22].

Coração

A avaliação cardíaca no diagnóstico é recomendada, porque as cardiopatias congénitas são raras mas existem, e porque a sindactilia tipo III associada a cardiopatia deve levar a estudar GJA1 [65]. Na família com p.(Pro59Ser), a doença de condução progressiva levou a pacemaker aos 8 anos no pai e a estimulação biventricular epicárdica com metoprolol na filha de 2,5 anos, e a miocardiopatia dilatada terminal levou a transplante cardíaco; a estimulação biventricular foi preferida à estimulação ventricular direita para não agravar a miocardiopatia [64]. Os autores de um relato de 2025 recomendam monitorização cardiológica pelas arritmias associadas à ODDD [48]. Estas condutas são individuais e seguem as indicações gerais de pacing e de insuficiência cardíaca.

Audição, linfedema e pele

A surdez de condução avalia-se por audiometria e timpanometria e trata-se como habitualmente; numa criança com otite seromucosa, os tubos de ventilação melhoraram a audição e a linguagem [22, 59]. O linfedema primário dos membros inferiores, descrito com p.(Lys206Arg), justifica linfocintigrafia e tratamento descongestivo segundo a prática dos linfedemas primários [2]. As queratodermias tratam-se com emolientes e queratolíticos [22].

Rim e outros sistemas na CLSS

A ecografia renal é necessária em todas as crianças com CLSS, pela frequência da agenesia e da hipoplasia renal, e a função renal deve ser seguida quando há rim único ou hipoplásico [9, 23]. Nos casos com fraqueza fatigável, a confirmação de um defeito da junção neuromuscular conduz a uma avaliação neuromuscular especializada; não há dados de resposta terapêutica específicos de LRP4 [23, 35]. A hipoglicemia cetótica descrita numa família justifica atenção ao jejum durante doenças intercorrentes [71].

Displasia craniometafisária recessiva

A descompressão precoce do canal ótico pode retardar ou evitar a perda visual, mas nem sempre é eficaz; a surdez deve ser diagnosticada e tratada, a compressão da fossa posterior exige descompressão do foramen magnum e a cirurgia estética pode reduzir o sobrecrescimento mandibular [31]. O GeneGuidance recomenda vigilância auditiva e do nervo facial e avaliação neurocirúrgica [22].

Situação regulamentar

Ensaios clínicos e novidades

A ausência de ensaios significa que não há dados controlados de eficácia para nenhuma intervenção, e que as condutas descritas assentam em relatos individuais sem grupo de comparação; uma pesquisa negativa num registo não prova que não existam estudos noutros registos [73]. As novidades dos últimos doze meses são todas descritivas ou pré-clínicas: uma família italiana com fenótipo predominantemente neurológico (p.(Ser220Phe); relato de família, 2026) que leva a recomendar GJA1 nos painéis de doenças neurológicas e neuromusculares [40]; um estudo em organoides derivados de células estaminais pluripotentes induzidas que propõe a via GJA1–VCPIP1–espastina como modificadora da SPG4 e possível alvo terapêutico (estudo pré-clínico com um probando, 2026), seguido de um comentário que questiona a patogenicidade isolada de p.(Arg148Gln) [49, 54]; o queratocone incipiente e a leuconíquia como novos achados (relatos de caso, 2026) [58, 66]; e, na CLSS, uma nova variante p.(Arg1277Leu) com rim em ferradura e agenesia renal numa família de quatro afetados (relato de família, 2026) [70].

Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados específicos da ODDD ou da CLSS. Nos casos com defeito da junção neuromuscular associado à CLSS, aplicam-se as precauções gerais das síndromes miasténicas [35]. As fontes consultadas não descrevem gestações em mulheres com ODDD ou CLSS nem recomendações anestésicas específicas; as complicações com implicações nesses momentos são a doença de condução e a miocardiopatia descritas em algumas famílias com ODDD e a agenesia ou hipoplasia renal da CLSS [9, 64]. A transição para a medicina de adultos é crítica na ODDD, porque a doença neurológica surge muitas vezes a partir da segunda década e pode ser o primeiro motivo de consulta no adulto, e porque o glaucoma é uma complicação tardia; o seguimento oftalmológico, dentário e neurológico deve continuar ao longo da vida [7, 11, 40].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Riscos de recorrência por herança e cenário

Aconselhamento na ODDD

O aconselhamento deve ter em conta que a variante não prevê a gravidade: membros da mesma família podem ter apenas sindactilia tipo III, só microftalmia ou uma paraparesia espástica do adulto [2, 7, 40]. Antes de considerar um caso esporádico, os pais devem ser examinados à procura de sinais mínimos — sindactilia corrigida, 5.º dedo curto ou curvo, dentes pequenos, microcórnea —, como recomenda o Oxford Desk Reference para todas as sindactilias, e, de preferência, testados para a variante [39, 40]. A fenotipagem reversa dos familiares portadores, incluindo RM cerebral e exame oftalmológico, identifica portadores oligossintomáticos que beneficiam de vigilância do glaucoma e da condução [19, 40]. Nos casos de novo, o risco de recorrência para os irmãos é baixo; as fontes consultadas não quantificam o risco de mosaicismo germinativo na ODDD.

Aconselhamento na CLSS

Na CLSS, a maioria das famílias é consanguínea e os pais são portadores heterozigóticos sem sinais; a confirmação de que duas variantes estão em trans exige o estudo dos pais [9]. O tipo de variante orienta a previsão: as variantes truncantes bialélicas associam-se a formas graves ou letais, e as missense a formas não letais de gravidade variável [5, 17, 18]. Nas populações com variantes fundadoras (p.(Asp529Asn) na Turquia, p.(Asp137Asn) no Egito), o teste dirigido aos parceiros pode ser considerado [9].

Teste em cascata, menores e opções reprodutivas

O teste em cascata dos familiares em risco de ODDD tem utilidade clínica, porque identifica pessoas que precisam de vigilância oftalmológica, cardiológica e neurológica; nas crianças em risco, o exame clínico e oftalmológico complementa o teste [22, 40]. Na CLSS, o teste dos irmãos saudáveis para estado de portador não tem consequência clínica na infância. As opções reprodutivas incluem o diagnóstico pré-natal por teste molecular dirigido, o diagnóstico genético pré-implantação e a ecografia do segundo trimestre, que pode mostrar as malformações das mãos e as reduções dos membros nas formas graves de CLSS e a agenesia renal bilateral nas formas letais [17, 18, 39].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

O que medem os números disponíveis

Não existe nenhuma estimativa populacional de prevalência ou incidência da ODDD nem da CLSS; o Orphanet classifica ambas na classe <1/1 000 000 sem valor pontual, com base em contagens de casos publicados (243 casos de ODDD na revisão de 2002; cerca de 30 casos de CLSS por estimativa de perito) [12, 14, 15]. As contagens posteriores — 177 indivíduos de 54 famílias genotipadas em 2009 e 295 indivíduos em 91 relatos até 2019 — medem casos publicados e não frequência na população [7, 16]. A afirmação de que menos de 1000 pessoas foram diagnosticadas no mundo é uma estimativa de autor sem fonte [57]. As formas oligossintomáticas e neurológicas do adulto, que só agora começam a ser diagnosticadas com exoma, sugerem que as contagens subestimam a frequência real [19, 40].

Distribuição geográfica e populações fundadoras

A coorte de 2009 era quase só de ascendência indo-europeia, e os autores colocaram a hipótese de que as variantes de GJA1 se exprimissem de forma atípica noutras origens; esta impressão é contrariada pelos relatos posteriores de doentes da Índia, da África do Sul e do Paquistão [2, 7, 37, 63]. Nos Estados Unidos, a série pediátrica do Texas reuniu 73 crianças de 47 famílias diagnosticadas num único hospital ortopédico entre 1980 e 2009, o que corresponde a uma série de referência e não a uma prevalência [55]. Na Europa, há famílias publicadas na Dinamarca, na Noruega, nos Países Baixos, em Itália e no Reino Unido, e a série de RM de Heidelberg e Amsterdão [2, 19, 40, 60]. A CLSS foi descrita sobretudo em famílias consanguíneas da Turquia (variante fundadora p.(Asp529Asn) em três famílias), do Egito (p.(Asp137Asn) em duas), do Paquistão, da Jordânia, da Arábia Saudita, da Argélia, do Sri Lanka, das Maldivas e da China, e numa família judia ortodoxa do Reino Unido [5, 9, 18, 21, 35, 52, 53, 71, 74].

Portugal e Brasil

A variante recessiva p.(Arg239Gln) de GJA1 que causa a displasia craniometafisária AR foi identificada numa família portuguesa, numa família brasileira e num doente brasileiro esporádico, além de uma família indiana [6]. No Brasil foram publicadas duas famílias com ODDD, uma com a variante homozigótica p.(Arg202Cys) e outra com duas variantes heterozigóticas, e uma rapariga de Recife com ODDD recessiva por c.565del em homozigotia [45, 46]. As fontes consultadas não contêm dados de frequência da ODDD ou da CLSS em Portugal ou no Brasil. O registo EUROCAT dá para Portugal uma prevalência ao nascimento da síndrome do coração esquerdo hipoplásico de 5,5 por 100 000 (2009), um dado que não se relaciona com GJA1, cuja associação a esta cardiopatia não foi confirmada [6, 75].

Populações especiais

Os adultos com paraparesia espástica e leucodistrofia sem diagnóstico, e os doentes seguidos em neurologia de adultos com painéis negativos, são a população em que o diagnóstico de ODDD é mais tardio [40, 48]. As crianças com sindactilia cubital referenciadas a cirurgia da mão são a população em que o diagnóstico pode ser mais precoce [55]. Os doentes com glaucoma infantil e microcórnea constituem outra porta de entrada [16].

Redes europeias de referência e associações de doentes

10. Caso Clínico Ilustrativo

Displasia oculodentodigital com sindactilia e microftalmia num lactente

Kumar, Couser e Pandya publicaram em 2020 o caso de uma rapariga de 8 meses, filha de pais não consanguíneos e saudáveis, de 37 anos (mãe, de ascendência nativa americana) e 30 anos (pai, de ascendência alemã e irlandesa) [16]. Na gravidez, a ecografia do segundo trimestre detetou um onfalocelo e, depois, uma possível sindactilia das mãos; nasceu às 39 semanas com 3,552 kg, 50 cm e perímetro cefálico de 34,5 cm, com índices de Apgar de 9 [16]. Ao nascer tinha onfalocelo de 4 cm com intestino no saco, operado no 2.º dia, cabelo escasso e fino, nariz pequeno com asas hipoplásicas e columela proeminente, fendas palpebrais pequenas, microcórnea, microftalmia, fontanela anterior larga e retrognatia, sindactilia completa dos 4.º e 5.º dedos e membrana entre os 3.º e 4.º dedos de ambas as mãos; o ecocardiograma mostrou canal arterial e foramen ovale patentes ligeiros [16]. Aos 4 meses, o exame oftalmológico mostrou câmaras anteriores profundas, obstrução nasolacrimal bilateral, microftalmia, córneas de 8 mm, fundo louro e hipermetropia moderada [16]. A sequenciação de GJA1 (NM_000165.3) identificou a variante heterozigótica c.65G>A p.(Gly22Glu), já descrita noutros doentes com ODDD e com sindactilia tipo III, e a análise de deleções e duplicações foi negativa [6, 16]. Aos 8 meses mantinha dificuldades alimentares, com peso no percentil 9 e comprimento no percentil 12, e atraso cognitivo e motor [16]. As figuras publicadas, consultadas, mostram a face (nariz em bico com asas hipoplásicas e columela proeminente, microftalmia, microcórnea, fendas palpebrais pequenas, retrognatia; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7165356/figure/fig1/) e a sindactilia completa dos 4.º e 5.º dedos da mão direita (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7165356/figure/fig2/) [16]. O caso ilustra o reconhecimento neonatal pela associação de sindactilia cubital, nariz característico e microftalmia, e acrescenta o onfalocelo, não descrito antes na ODDD [16]. As medidas descritas — correção do onfalocelo, avaliação oftalmológica precoce e teste de GJA1 — coincidem com a abordagem recomendada nas fontes de referência; o relato não descreve RM cerebral nem eletrocardiograma, que fazem parte da vigilância proposta para a ODDD [19, 22, 65].

Síndrome de Cenani-Lenz numa forma ligeira do adulto

Fu e colaboradores descreveram em 2024 um homem chinês de 31 anos, filho de pais não consanguíneos, com malformação assimétrica de ambas as mãos: quatro metacarpos em cada mão, primeiro metacarpo direito delgado distalmente, ausência da falange distal, desorganização das restantes falanges, fusão de várias falanges e de partes moles e dedos ausentes; no pé direito, sindactilia dos 2.º e 3.º artelhos [5]. As mãos eram mais afetadas do que os pés, os rins eram normais na ecografia, e não havia dismorfia facial nem défice cognitivo; os pais e a irmã não tinham fenótipo [5]. O exoma identificou a variante homozigótica c.282C>A p.(Asn94Lys) em LRP4 (NM_002334.4), ausente das bases de dados e classificada como provavelmente patogénica [5]. As fotografias e radiografias das mãos e a fotografia do pé estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10767612/figure/mgg32319-fig-0002/ [5]. O caso mostra que a CLSS pode surgir sem consanguinidade conhecida e sem envolvimento renal, e que o diagnóstico de uma forma ligeira pode só ser feito na idade adulta por exoma [5].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

Na ODDD, a esperança de vida, a inteligência e a estatura adulta são em geral normais [1, 11]. A morbilidade tem três determinantes principais. O glaucoma afeta 16–17% dos doentes e levou à cegueira em 14% dos doentes glaucomatosos da coorte de 2009 [7, 16]. A doença neurológica afeta cerca de 30% das famílias, inicia-se habitualmente a partir da segunda década e progride lentamente; alguns doentes perdem a marcha autónoma, como o doente que precisou de cadeira de rodas a partir da idade adulta após alteração da marcha desde os 6 anos [7, 48]. A doença dentária leva à perda de dentes em pelo menos 10% [7]. A morte súbita e a miocardiopatia são raras mas graves, com mortes aos 14 meses e aos 24 anos numa família [11, 64]. Na CLSS, o prognóstico vital depende do envolvimento renal e do tipo de variante (formas truncantes bialélicas letais no período pré-natal), e o prognóstico funcional depende da anatomia da mão e da reconstrução; o desenvolvimento cognitivo é habitualmente normal [9, 17, 24, 70].

Tabela de vigilância

Os intervalos seguintes resultam das recomendações dos livros de referência e da curadoria clínica e das condutas descritas em séries e relatos; não existe diretriz que os fixe, e a periodicidade das avaliações sem intervalo publicado é definida pela equipa assistente.

Seguimento ao longo da vida

O seguimento da ODDD deve continuar na idade adulta, porque o glaucoma e a doença neurológica são complicações tardias e porque os portadores oligossintomáticos podem ter alterações da substância branca sem sintomas [11, 19, 40]. Na CLSS, a vigilância centra-se na função da mão e no rim [9, 23].

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia oculodentodigital é a principal doença causada por variantes de GJA1, o gene da conexina 43, e define-se pela associação de nariz fino com asas hipoplásicas, microftalmia e microcórnea, hipoplasia do esmalte, sindactilia dos 4.º e 5.º dedos e, numa parte dos doentes, leucodistrofia hipomielinizante com paraparesia espástica e bexiga neurogénica. A herança é quase sempre dominante, com penetrância elevada, expressividade muito variável e mecanismo dominante-negativo; a forma recessiva resulta de perda de função e os heterozigóticos são saudáveis. O mesmo gene causa a sindactilia tipo III isolada, a displasia craniometafisária recessiva e duas queratodermias, enquanto as associações à síndrome de Hallermann-Streiff, à síndrome do coração esquerdo hipoplásico e à surdez não sindrómica não foram confirmadas e, em parte, resultaram do pseudogene do cromossoma 5. O diagnóstico assenta na sequenciação de GJA1 com exclusão do pseudogene e, no adulto com quadro neurológico, no reconhecimento de um padrão de RM de hipomielinização com envolvimento do pedúnculo cerebeloso médio, do feixe piramidal e do lemnisco medial, que deve levar ao teste mesmo sem sindactilia. Não existe terapêutica dirigida nem diretriz; o tratamento é sintomático e a prioridade é a vigilância oftalmológica vitalícia do glaucoma, os cuidados dentários, a cirurgia da mão, o seguimento neurológico e urológico e a avaliação cardíaca, pela doença de condução e miocardiopatia descritas em algumas famílias. A síndrome de sindactilia de Cenani-Lenz resulta da perda de função bialélica de LRP4, que deixa de antagonizar a sinalização Wnt mediada pela LRP6, e manifesta-se por oligossindactilia complexa com sinostoses metacárpicas e desorganização falângica, encurtamento do antebraço e, em mais de metade das famílias, agenesia ou hipoplasia renal. O tipo de variante relaciona-se com a gravidade, das formas pós-axiais ligeiras às formas pré-natais letais com variantes truncantes, e a heterogeneidade de locus inclui rearranjos de GREM1–FMN1 e uma variante de APC. A gestão inclui a reconstrução da mão, a vigilância renal e, nos raros doentes com fraqueza fatigável, a avaliação de uma síndrome miasténica congénita associada. Em ambas as condições, o aconselhamento genético depende do modo de herança da família e não permite prever a gravidade a partir da variante.

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