Disgenesia Tubular Renal Autossómica Recessiva

Doença do desenvolvimento tubular renal por defeitos bialélicos do sistema renina-angiotensina (AGT, REN, ACE e AGTR1)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A disgenesia tubular renal autossómica recessiva é uma doença do desenvolvimento do rim fetal em que os túbulos contornados proximais não chegam a diferenciar-se, embora os rins tenham tamanho e forma normais. A consequência funcional é uma anúria que começa na vida fetal e persiste, com oligoâmnio progressivo, sequência de Potter, hipoplasia pulmonar e, depois do nascimento, hipotensão arterial que responde mal aos vasopressores habituais e insuficiência renal [6, 24, 25]. Associa-se com frequência um defeito de ossificação dos ossos membranosos da calote craniana, que se traduz por suturas e fontanelas largas ou por hipocalvária [1, 26]. A forma genética resulta de variantes bialélicas em qualquer um de quatro genes que codificam componentes do sistema renina-angiotensina (SRA): AGT (angiotensinogénio), REN (renina), ACE (enzima de conversão da angiotensina I, ECA) e AGTR1 (recetor tipo 1 da angiotensina II) [1]. Como a gravidade não difere de forma consistente entre genes e o mecanismo é a falência da via comum, a doença é tratada como uma classe única definida pela via e não pelo gene [6, 18].

A mesma lesão histológica surge quando o rim fetal é hipoperfundido por outra causa. A Orphanet reconhece por isso uma entidade-mãe, «Renal tubular dysgenesis» (ORPHA:3033), com três subtipos etiológicos: a forma de origem genética (ORPHA:97369, correspondente ao OMIM #267430), a forma relacionada com fármacos (ORPHA:97368), sobretudo inibidores da ECA (IECA) e antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA), e a forma do dador na transfusão feto-fetal (ORPHA:97367) [2–5]. As formas adquiridas são tratadas como diagnóstico diferencial, incluindo a fetopatia por bloqueio farmacológico do SRA; a disgenesia tubular figura também entre as anomalias congénitas do rim e vias urinárias.

1.2. Panorama histórico

A entidade foi descrita como achado anatomopatológico familiar por Allanson, Pantzar e MacLeod em 1983: duas irmãs nado-mortas, filhas consecutivas de um casal chinês não consanguíneo, com sequência de Potter e rins em que os túbulos contornados proximais normais faltavam e todos os túbulos tinham aspeto primitivo, semelhante ao de tubos coletores [1]. Em 1986, Swinford e colaboradores descreveram uma segunda família, de ascendência norte-europeia e americana, com três filhos mortos por sequência de oligoâmnio e hipoplasia pulmonar, e Schwartz e colaboradores relataram irmãos com «imaturidade tubular renal congénita isolada» [1]. MacMahon e colaboradores reviram, em 1990, doze casos de cinco famílias, e Allanson e colaboradores acrescentaram em 1992 nove casos de um só centro pediátrico, sublinhando que o volume de líquido amniótico podia ser normal antes das 22 semanas e que a doença talvez não fosse tão rara como se supunha [1, 12].

A ligação ao crânio veio da comparação com a fetopatia por IECA. Barr e Cohen tinham proposto em 1991 que a hipotensão fetal explicava a hipocalvária nos expostos a estes fármacos, porque o osso membranoso da calote é muito vascularizado e depende de tensão de oxigénio elevada, ao contrário do osso endocondral, que fica poupado [1]. McFadden e colaboradores descreveram em 1997 dois casos de disgenesia tubular com hipoplasia da calote e notaram que seis dos 24 casos da série de Allanson tinham microcefalia, ossos cranianos pouco desenvolvidos ou fontanelas muito abertas, propondo que as anomalias do crânio eram componente comum da forma herdada [1, 26]. Em 1995, Ariel e colaboradores mostraram por microdissecção de nefrónios, numa família palestiniana consanguínea, que a hipoplasia atingia todos os segmentos, do glomérulo ao tubo coletor [1].

O artigo fundador da forma mendeliana é de Gribouval e colaboradores, publicado na Nature Genetics em 2005: em onze indivíduos de nove famílias encontraram variantes homozigóticas ou heterozigóticas compostas em REN, AGT, ACE ou AGTR1, e propuseram que a lesão renal e a anúria precoce resultavam da baixa pressão de perfusão crónica do rim fetal causada pela inatividade do SRA [24]. Foi a primeira doença renal mendeliana atribuída a defeitos do SRA [24]. No ano seguinte, Lacoste e colaboradores descreveram a anatomopatologia e a expressão do SRA em 29 fetos e recém-nascidos de 18 famílias [11], e em 2012 Gribouval e colaboradores reuniram 54 variantes distintas em 48 famílias não relacionadas [6]. A ideia de uma doença uniformemente letal foi revista a partir de 2006–2008, com os primeiros sobreviventes ao período neonatal [22, 27, 28], e a partir de 2020 com a descrição de formas atenuadas que se apresentam como doença renal crónica na infância ou adolescência [13, 14].

1.3. Nomenclatura e entidades associadas

A entrada OMIM #267430 tem o título «Renal tubular dysgenesis; RTD», com o sinónimo «primitive renal tubule syndrome», e inclui uma entidade sem base molecular conhecida, a «disgenesia tubular renal com atresia das coanas e atelia» [1]. Esta última foi descrita por Hisama e colaboradores em 1998 em três irmãos mortos no período neonatal com disgenesia tubular, ausência de mamilos, fossetas e apêndices pré-auriculares, fendas branquiais, atresia das coanas, anomalia de lobulação pulmonar, comunicação interventricular, interrupção do arco aórtico tipo IIB, ausência de vesícula biliar, timo e paratiroide, baço acessório e ânus imperfurado; a herança ficou indeterminada (recessiva ligada ao X, dominante com mosaicismo gonadal ou deleção subtil) [1]. Horvath e Armstrong relataram em 2007 uma rapariga com quadro semelhante, perda renal de magnésio, função renal que melhorou nas primeiras semanas, insuficiência suprarrenal, calcificações cerebrais e morte às 13 semanas, e definiram como traços nucleares a atresia ou estenose das coanas, a atelia, a disfunção tubular renal e a história de quistos cervicais ou fendas branquiais [1]. Pelo fenótipo sindrómico e pela ausência de defeito do SRA demonstrado, é provável que se trate de uma entidade distinta, que deve ser considerada no diagnóstico diferencial.

Na literatura, a forma genética aparece com as siglas RTD, ARRTD ou AR-RTD e, em alguns artigos, como «displasia tubular» [16]. A sigla DTR designa a lesão em geral e DTR AR a forma genética.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O sistema renina-angiotensina e o rim fetal

O SRA é uma cascata em que a renina, protease aspártica sintetizada pelas células justaglomerulares do rim e secretada depois da remoção de um peptídeo-sinal e de um prossegmento, cliva o angiotensinogénio hepático em angiotensina I; este é o passo limitante, e o angiotensinogénio é o único substrato conhecido da renina [29, 30]. A ECA, dipeptidil-carboxipeptidase com dois domínios catalíticos que existe em forma membranar e em forma circulante, converte a angiotensina I em angiotensina II e inativa a bradicinina [9]. A angiotensina II atua sobretudo pelo recetor AT1, codificado por AGTR1, um recetor acoplado a proteínas Gq que medeia vasoconstrição, libertação de aldosterona e retenção renal de sódio [31]. A angiotensina II estimula ainda a secreção de vasopressina pela neuro-hipófise [18]. No feto, o sistema mantém a pressão arterial e o fluxo sanguíneo renal, e é indispensável à diferenciação normal dos túbulos proximais [6, 30].

Qualquer variante bialélica que suprima a produção de angiotensina II (perda de renina, de angiotensinogénio ou de ECA) ou a sua ação (perda do recetor AT1) produz o mesmo resultado: pressão arterial sistémica e fluxo renal baixos durante a vida fetal, que impedem o desenvolvimento dos túbulos proximais [6, 15]. A mesma lesão surge na hipoperfusão renal de outras causas — o dador na transfusão feto-fetal, cardiopatias major, hemocromatose congénita ou exposição a bloqueadores do SRA —, o que sustenta a hipótese de que o determinante é hemodinâmico [1, 15]. A hipotensão fetal explica também a hipocalvária, pela vulnerabilidade do osso membranoso à hipoxia [1].

2.2. Anatomopatologia e expressão do sistema renina-angiotensina

Na série de Lacoste e colaboradores (29 fetos e recém-nascidos de 18 famílias), os defeitos graves dos túbulos proximais estavam presentes em todos os fetos a partir das 18 semanas de gestação e as lesões estendiam-se a outros segmentos tubulares; havia espessamento da parede arterial desde as artérias arciformes até às arteríolas aferentes [11]. A imuno-histoquímica separou dois padrões: a renina renal estava muito aumentada, com hiperplasia das células produtoras, em 19 de 24 doentes de 13 famílias (defeitos a jusante da renina, em AGT, ACE ou AGTR1), e era indetetável em quatro doentes de três famílias (defeitos de REN) [11, 31]. O angiotensinogénio e a ECA estavam ausentes ou escassos no túbulo proximal, em proporção com a gravidade da lesão, e a expressão dos recetores da angiotensina II não tinha alterações específicas [11]. Este padrão de renina tem valor diagnóstico porque orienta para o gene antes do resultado molecular.

O mecanismo exato pelo qual a hipoperfusão impede a diferenciação tubular continua em estudo. Organoides renais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas com ACE ou AGTR1 inativados formaram túbulos proximais indistinguíveis dos controlos in vitro; contudo, organoides sem AGTR1 não enxertaram sob a cápsula renal de ratinhos imunodeficientes por produção insuficiente de VEGF-A, defeito corrigido por hipoxia a 2% de oxigénio ou por expressão ectópica de VEGF-A, o que levou os autores a propor uma angiogénese atrasada como causa não autónoma da disgenesia [32]. Outro grupo mostrou em organoides humanos que a sinalização pelo recetor AT1 modula o destino dos progenitores do nefrónio [33]. Estes dados são pré-clínicos.

2.3. Os quatro genes e o espetro de variantes

Na série de 2012, ACE foi o gene mais frequente, presente em dois terços das famílias (64,6%), seguido de REN (cerca de um quinto das famílias, 20% no OMIM), AGT (quatro famílias) e AGTR1 (três famílias); a maioria das 54 variantes era nova [1, 6]. O OMIM indica 64,4% para ACE; o valor do artigo original é 64,6% [1, 6]. As variantes incluem substituições sem sentido, pequenas deleções e inserções com alteração da grelha de leitura, variantes de splicing, missense e deleções de vários exões [6, 16]. A relação gene-doença de ACE com a DTR AR foi classificada pelo ClinGen como «Definitive» em 11 de dezembro de 2024, e é a única relação curada para este gene [9].

A tabela seguinte reúne variantes descritas nas fontes, normalizadas no VariantValidator com o transcrito MANE (GRCh38) quando indicado; a nomenclatura histórica (numeração de aminoácidos de uma letra ou da proteína madura) aparece entre parênteses [34–38].

Duas discrepâncias de nomenclatura merecem nota. O OMIM regista a variante de AGT c.604C>T como «Glu202Ter», mas o VariantValidator, com o transcrito MANE, devolve p.(Gln202Ter), coerente com a troca de citosina por timina que transforma um codão CAG em TAG [34, 35]. Num relato vietnamita, a variante de ACE NM_000789.4:c.2503G>T aparece como p.Glu853Ter (designação publicada), enquanto o VariantValidator dá p.(Glu835Ter) [43]. A grande delins de AGT é descrita com coordenadas diferentes nos dois artigos que a relatam, e as duas notações não foram harmonizadas nas fontes consultadas [10, 16].

2.4. Mecanismos moleculares por gene

Renina. As variantes de REN encontradas na DTR AR são nulas (sem sentido, como NM_000537.4:c.145C>T p.(Arg49Ter) e c.127C>T p.(Arg43Ter)) ou missense que impedem a secreção. Michaud e colaboradores estudaram a duplicação de tirosina Y15dup, a substituição do aspartato catalítico D38N e a S69Y (numeração da renina madura, = NM_000537.4:c.404C>A p.(Ser135Tyr)), junto do «flap» (estrutura em gancho β que cobre o local de ligação do substrato): todas produziam pró-renina mal enrolada, enzimaticamente inativa e com tráfego intracelular anómalo, e a S69Y não era secretada; a secreção podia ser parcialmente restaurada baixando a temperatura ou inibindo o proteassoma [36, 40]. A imuno-histoquímica renal sem renina é a tradução tecidual destes defeitos [11].

Enzima de conversão da angiotensina. O dado funcional mais relevante é que o que conta é a ECA ancorada à membrana, e não a atividade plasmática. O mutante truncado R762X era enzimaticamente ativo e secretado, mas não se inseria na membrana plasmática, e associou-se a morte neonatal; o mutante R1180P chegava à membrana e era rapidamente secretado, e foi compatível com a vida após insuficiência renal neonatal transitória; W594R, R828H, Q1136X e G1145AX não eram inseridos nem secretados [44]. Estas designações usam a numeração histórica da ECA madura, sem os 29 resíduos do péptido-sinal; na sequência de referência NP_000780.1 (transcrito MANE NM_000789.4) correspondem aos resíduos Arg791, Arg1209, Trp623, Arg857, Gln1165 e Gly1174, e a Q1069R corresponde a Gln1098 [44, 45]. Os autores concluíram que a ausência total de ECA à superfície celular é incompatível com a vida [44]. A variante Q1069R ficava retida no retículo endoplasmático e era degradada pelo proteassoma; a descida da temperatura permitia secreção de enzima ativa, o que caracteriza uma doença conformacional [45]. Por estas razões, a atividade plasmática da ECA não serve para excluir a doença [9].

Angiotensinogénio. A falta de substrato produz uma subida compensatória da renina: num adolescente com AGT p.(Arg375Gln) em homozigotia, o angiotensinogénio no sangue estava baixo e a renina plasmática e a expressão de renina em células vasculares e tubulares da biópsia renal estavam muito aumentadas, sem elevação da angiotensina II nem da aldosterona [14]. Os autores notaram o paralelo com o silenciamento hepático do angiotensinogénio em estudo para a hipertensão [14]. Esta forma é a única em que o plasma fresco congelado pode fornecer a molécula em falta [18, 22].

Recetor AT1. As variantes de AGTR1 são as menos frequentes; as descritas incluem truncagens (NM_000685.5:c.251G>A p.(Trp84Ter), c.376C>T p.(Arg126Ter), c.415C>T p.(Arg139Ter) e p.Ile38HisfsTer37, designação publicada) e a missense c.845C>T p.(Thr282Met) [23, 38]. Na DTR por defeitos a jusante da renina, a renina renal está aumentada [31].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

A série de 2012 não encontrou diferenças de gravidade entre genes [6], e numa análise de 78 casos com genótipo conhecido a sobrevivência não diferiu entre genes (qui-quadrado, p=0,27) [18]. Houve a hipótese de que a doença fosse mais grave quando a proteína afetada é mais distal na via, apoiada na falta de sobreviventes com variantes de AGTR1; a descrição de irmãos sobreviventes com variantes sem sentido em AGTR1 e de um adulto de 28 anos com AGTR1 p.(Arg216*) em homozigotia (designação publicada; em NP_000676.1, do transcrito MANE NM_000685.5, o resíduo 216 é uma treonina, pelo que a numeração não se mapeia), tratado com doses altas de fludrocortisona, enfraqueceu essa hipótese [18, 23].

O tipo de variante tem mais peso. Catorze das 18 famílias com sobreviventes revistas por Vincent e colaboradores tinham pelo menos uma variante não truncante, contra nove de 39 famílias sem sobreviventes da série de 2012 (p=0,016) [18]. Numa revisão de 61 casos de DTR por ACE com confirmação genética (excluídas as interrupções de gravidez), a sobrevivência global foi de 24,6% (15/61): 8,6% (3/35) com duas variantes truncantes, 44,4% (4/9) com uma truncante e uma não truncante e 47,1% (8/17) com duas não truncantes [20]. As variantes situam-se mais na extremidade 3' do gene, e as variantes 5' tendem a associar-se a maior gravidade, com exceções; a localização ou o tipo isolados não preveem o desfecho individual [20]. Oito das famílias com sobreviventes tinham irmãos afetados que morreram in utero ou no período neonatal, o que aponta para o contributo de genes modificadores e do tratamento neonatal [18].

2.6. Penetrância, expressividade e formas atenuadas

A penetrância nos homozigotos e heterozigotos compostos é completa na lesão tubular, mas a expressividade clínica vai da morte fetal a uma doença renal crónica reconhecida tardiamente. Fila e colaboradores identificaram variantes bialélicas de perda de função em ACE em três doentes com insuficiência renal crónica progressiva, enviados para estudo por suspeita de nefropatia hiperuricémica juvenil, nefronoftise e doença quística; todos tinham anemia desproporcionada ao grau de insuficiência renal e poliúria-polidipsia importante [13]. O adolescente alemão com AGT p.(Arg375Gln) nasceu prematuro após oligoâmnio, recuperou de uma lesão renal aguda de grau 3 e evoluiu para doença renal crónica G3b [14]. Estes casos mostram que o diagnóstico de DTR AR pode chegar por sequenciação «agnóstica» da doença renal crónica de causa desconhecida [13, 14].

2.7. Doenças alélicas e variação comum

ADTKD-REN. Variantes heterozigóticas de REN no peptídeo-sinal (62% das variantes, exão 1), no prossegmento (27%) ou na renina madura (15%, exões 2, 8, 9 e 10) causam a doença renal tubulointersticial autossómica dominante tipo REN (ADTKD-REN, antes nefropatia hiperuricémica juvenil familiar tipo 2, OMIM 613092) [7]. O mecanismo é diferente do da DTR AR: a pré-pró-renina mutante não entra corretamente no retículo endoplasmático ou não se enrola, acumula-se nas células justaglomerulares e provoca stress celular, morte precoce dessas células, atrofia tubular e fibrose intersticial [7]. Clinicamente, a forma de início infantil ou adolescente cursa com anemia hipoproliferativa, hipercaliemia, acidose, hiperuricemia com gota e doença renal crónica de progressão lenta, e a forma do adulto com gota e doença renal crónica ligeira [7, 29]. Uma das famílias da descrição original era de origem portuguesa, com a variante NM_000537.4:c.47T>G p.(Leu16Arg) do peptídeo-sinal [36]. Nos progenitores de crianças com DTR AR por variantes nulas de REN, a heterozigotia para uma variante nula não corresponde ao mecanismo da ADTKD-REN, que exige missense ou pequenas indels que perturbem a biossíntese [7].

Variação comum. AGT tem uma literatura extensa de associação entre a variante M235T (numeração histórica, = NM_000029.4:c.803T>C p.(Met268Thr)) e variantes do promotor e o angiotensinogénio plasmático, a hipertensão essencial e a pré-eclâmpsia; ACE tem o polimorfismo de inserção/deleção do intrão 16 (rs4646994) associado à atividade da ECA; e AGTR1 tem associações com hipertensão [30, 31, 35, 37]. São associações populacionais de efeito pequeno, sem relação mendeliana; uma variante heterozigótica nestes genes não é diagnóstico de hipertensão, e esta literatura não deve interferir na interpretação de um resultado diagnóstico [30, 31].

Mimetizador mitocondrial. Variantes bialélicas de RMND1, gene de uma doença mitocondrial autossómica recessiva, foram identificadas em dois casos de nefropatia fetal grave com fenótipo semelhante à DTR e baixa expressão de renina, sem variantes nos genes do SRA, com redução grave de subunidades dos complexos I e IV da fosforilação oxidativa [46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Período fetal

A expressão clínica começa no feto. A lesão dos túbulos proximais está presente a partir das 18 semanas, e a anúria fetal precoce e persistente leva a oligoâmnio ou anidrâmnio [6, 11]. A cronologia do oligoâmnio varia: Allanson e colaboradores observaram volumes de líquido amniótico normais antes das 22 semanas em gravidezes afetadas, e o oligoâmnio no fim do segundo trimestre com rins estruturalmente normais foi o achado que sugeriu o diagnóstico [1, 12]. Em séries recentes, o oligoâmnio foi detetado entre as 23 e as 31 semanas, com índice de líquido amniótico (ILA) de 0,93 a 5,3 cm, bexiga fetal ausente ou mal preenchida e rins de tamanho normal ou ligeiramente aumentados, por vezes com córtex ecogénico e limite corticomedular esbatido [16, 18, 47]. Num feto às 27 semanas observou-se resistência vascular renal aumentada com fluxo diastólico invertido no Doppler e um pequeno derrame pleural [16]. Restrição do crescimento fetal acompanha alguns casos [20, 23, 48].

O oligoâmnio que se instala durante a fase canalicular do desenvolvimento pulmonar (16 a 24 semanas) é a causa da hipoplasia pulmonar; quanto mais precoce, mais grave o efeito no pulmão [49]. A compressão fetal produz a sequência de Potter: fácies achatada, orelhas grandes, baixas e achatadas contra a cabeça, pele redundante, contraturas articulares e pés boto [47, 50]. O parto é frequentemente pré-termo, entre as 27 e as 36 semanas nos casos publicados, por oligoâmnio, rotura de membranas, restrição de crescimento ou sofrimento fetal [18, 19, 23, 51].

3.2. Período neonatal: a tríade respiratória, hemodinâmica e renal

Na série de Lacoste e colaboradores, de 29 fetos e recém-nascidos, a doença foi uniformemente grave e todos morreram no período perinatal, por anúria persistente e hipoxia relacionada com hipoplasia pulmonar [11]. A tríade que define o período neonatal é a insuficiência respiratória (hipoplasia pulmonar, pneumotórax, hipertensão pulmonar persistente), a hipotensão arterial refratária e a insuficiência renal anúrica [6, 23, 52].

Pulmão. São frequentes os pneumotóraces, uni ou bilaterais, a necessidade de ventilação de alta frequência e de óxido nítrico inalado por hipertensão pulmonar persistente, e, num caso, de oxigenação por membrana extracorporal venoarterial [8, 20, 23, 51].

Circulação. A hipotensão é profunda (pressão arterial média abaixo de 15–20 mmHg nalguns relatos) e resiste a bólus de fluidos, catecolaminas (dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina) e hidrocortisona [8, 20, 23, 53]. A resposta à vasopressina, documentada em vários casos, é coerente com o mecanismo, porque a vasopressina contorna a via da angiotensina II [8, 18, 51]. A persistência do canal arterial e a comunicação interventricular apareceram em sobreviventes [18].

Rim. A ecografia mostra rins de tamanho normal, ecogénicos, não quísticos, com diferenciação corticomedular reduzida e fluxo sanguíneo normal no Doppler [20, 52]. A anúria não responde a furosemida, mesmo em doses de 14 mg/kg/dia [18, 20]. Num recém-nascido, a cintigrafia com MAG-3 mostrou boa captação renal sem excreção para o sistema coletor [18]. A creatinina sérica sobe de forma progressiva (até 1018 µmol/L num caso), com hipercaliemia, acidose metabólica sem hiato aniónico e hiponatremia [18, 20, 47].

Crânio e esqueleto. As suturas e fontanelas largas e a hipocalvária são sinais de grande valor diagnóstico, e a DTR figura no diagnóstico diferencial da fontanela grande [54]; na autópsia pode documentar-se mineralização muito reduzida da calote [20, 23, 26]. Nem todos os casos os têm: numa família, uma irmã não tinha hipoplasia da calote e a outra tinha [18]. A artrogripose e as deformidades dos pés são consequência da compressão [20, 47].

Outros órgãos. Foram descritas perfuração intestinal idiopática neonatal, enterocolite necrosante, microcólon com perfuração do íleo terminal em três doentes de duas famílias com ACE e atresia do esófago num caso com ACE [18, 19, 48, 55]. A hipoperfusão sistémica é a explicação proposta para as lesões intestinais [19]. Hemorragia intracraniana com hidrocefalia, criptorquidia e micropénis surgiram em casos isolados [20, 53]. A anemia hipoproliferativa, com reticulócitos baixos, pode surgir nas primeiras semanas sem resposta à eritropoetina [20].

3.3. Doença tratada: sobreviventes ao período neonatal

O número de sobreviventes cresceu a partir de 2006. Os autores de 2022 contabilizavam mais de 100 casos publicados e 18 sobreviventes além do período neonatal, aos quais juntaram duas irmãs [18]; em 2025, uma revisão restrita a ACE contava 15 sobreviventes entre 61 casos, com idades entre 10 meses e 19 anos, seis com e cinco sem terapêutica de substituição renal [20]. Numa série israelita de cinco recém-nascidos com diagnóstico pré-natal que sobreviveram ao período neonatal, quatro de uma família beduína alargada e quatro com variantes em ACE, a apresentação foi desde a diálise peritoneal com hipotensão extrema até à ausência de sintomas, e os doentes tinham entre 5 e 20 anos com doença renal crónica de estádio variável [56].

Nos sobreviventes, a anúria dura em geral de dias a semanas: 15 e 16 dias nos casos de Schreiber e de Uematsu, 10 dias na primeira irmã da família canadiana, 29 dias até à diurese espontânea na lactente com AGT [18, 22, 28]. Uma vez estabelecida a diurese, o quadro passa a ser o de uma tubulopatia com hipoaldosteronismo hiperreninémico: poliúria (por vezes descrita como diabetes insípida nefrogénica), episódios de desidratação e lesão renal aguda pré-renal desencadeados por infeções, hipercaliemia, acidose metabólica hiperclorémica de tipo 4 e hiponatremia [8, 19, 51]. Na doente japonesa seguida até aos 10 anos, a renina estava muito elevada (18,5 ng/mL/h; referência 0,2–3,9) com aldosterona inapropriadamente baixa (51 pg/mL), ECA sérica muito baixa (0,9 U/L) e hormona antidiurética adequada (1,7 pg/mL), e a poliúria atingiu 7,8 mL/kg/h durante uma desidratação [19]. A hipotensão arterial permanece no limite inferior do normal [18]. A função renal estabiliza em doença renal crónica de estádio 2 a 4 na maioria (taxa de filtração glomerular de 19 a 60 mL/min/1,73 m² nos relatos), e houve doentes que precisaram de diálise crónica e de transplante renal (um aos 4 anos, com a variante REN NM_000537.4:c.404C>A p.(Ser135Tyr)) [8, 18, 27, 28, 36]. Num lactente tratado com terapêutica contínua de substituição renal, a função renal e a ecografia eram normais aos 27 meses [57]. A anemia renal pode precisar de eritropoetina ou darbepoetina [18].

O neurodesenvolvimento é normal na maioria dos sobreviventes descritos com pormenor, incluindo a doente com REN aos 10 anos, a criança de Schreiber aos 3 anos e a doente japonesa aos 10 anos [19, 28, 36]. As exceções relacionam-se com complicações neonatais, como a hemorragia intracraniana com hidrocefalia numa pré-termo de 27 semanas, ou com achados por esclarecer, como as alterações de sinal em T2 nos globos pálidos numa das irmãs canadianas [18, 53].

3.4. Formas atenuadas de início tardio

As formas sem quadro neonatal grave ou com quadro neonatal não reconhecido apresentam-se como doença renal crónica progressiva na infância ou adolescência, com anemia desproporcionada e poliúria-polidipsia, e podem ser confundidas com nefropatia hiperuricémica juvenil, nefronoftise ou doença quística [13]. O adolescente com AGT p.(Arg375Gln) teve oligoâmnio, nascimento prematuro e lesão renal aguda grave no período neonatal, e só o exoma na adolescência fez o diagnóstico [14]. Um homem homozigótico para AGTR1 p.(Arg216*) vivia aos 28 anos com doses altas de fludrocortisona [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Na gravidez

A suspeita pré-natal assenta numa combinação: oligoâmnio ou anidrâmnio sem rotura de membranas, bexiga fetal vazia ou mal preenchida e rins de morfologia normal ou apenas ecogénicos [16, 58]. A resistência vascular renal aumentada com fluxo diastólico invertido reforça a suspeita mesmo sem anomalias estruturais [16]. São sinais de alerta adicionais a história de mortes fetais ou neonatais com oligoâmnio, a consanguinidade e um irmão com diagnóstico de DTR [16, 41, 49]. A história de exposição a IECA, ARA, inibidores da renina ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE), e de gravidez gemelar monocoriónica, orienta para as formas adquiridas [15, 47, 49, 59].

4.2. No recém-nascido

O diagnóstico deve ser considerado em qualquer recém-nascido com sequência de Potter ou hipoplasia pulmonar, hipotensão arterial refratária às catecolaminas, insuficiência renal anúrica e rins de tamanho normal, ecogénicos e não quísticos, sobretudo se houver suturas e fontanelas largas [9, 47, 52]. A combinação de hipotensão, insuficiência respiratória e defeitos de ossificação do crânio com ecografia renal normal orienta para DTR entre as causas de insuficiência renal neonatal com oligoâmnio [47]. O diagnóstico clínico é facilmente falhado sem biópsia renal ou sem informação sobre familiares afetados [27]. Num caso, os sinais iniciais foram atribuídos a choque séptico e perfuração intestinal, e só as contraturas e a fontanela anterior grande levaram à hipótese de DTR [19].

Sinais de urgência. A pressão arterial média persistentemente muito baixa apesar de catecolaminas, a ausência total de diurese, a hipercaliemia acima de 7 mmol/L e a hipoxemia por hipoplasia pulmonar ou hipertensão pulmonar exigem cuidados intensivos neonatais com acesso a ventilação avançada e a terapêutica de substituição renal [20, 23, 47].

4.3. Na criança e no adolescente

Na criança ou no adolescente, a suspeita surge perante doença renal crónica de causa desconhecida com anemia desproporcionada, poliúria e polidipsia, hipercaliemia, acidose e episódios de lesão renal aguda durante infeções, em especial se houver história de oligoâmnio, prematuridade ou insuficiência renal neonatal [13, 14, 19]. O padrão hormonal de renina alta com aldosterona baixa ou inapropriadamente normal sugere defeito a jusante da renina; renina baixa com perda de função tubular sugere outro diagnóstico, incluindo ADTKD-REN [7, 19].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a DTR AR. O angiotensinogénio está incluído em painéis de rastreio reprodutivo de portadores na Austrália [30], e em Taiwan foi validado um teste rápido para a variante fundadora de AGT [10].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios diagnósticos formais publicados. Nas fontes consultadas, o diagnóstico assenta em três pilares: o fenótipo clínico (anúria fetal persistente com oligoâmnio, sequência de Potter, hipotensão refratária, insuficiência renal com rins de tamanho normal e defeitos de ossificação do crânio), a histologia renal com ausência ou escassez de túbulos proximais diferenciados, e a identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num dos quatro genes do SRA [6, 9, 15]. A histologia estabelece a disgenesia tubular, mas não distingue o gene nem a causa; só o teste molecular atribui a doença à forma genética e permite o diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte [9, 30].

5.2. Testes por ordem

Ecografia e Doppler. Na gravidez, a ecografia documenta o oligoâmnio, a bexiga e a morfologia renal, e o Doppler das artérias renais pode mostrar resistência aumentada [16]. Se as imagens ecográficas forem insuficientes por falta de líquido, a ressonância magnética fetal pode ajudar [49]. No recém-nascido, a ecografia renal mostra rins de tamanho normal e ecogénicos, e a radiografia ou a observação do crânio documentam a ossificação deficiente [9, 52].

Estudo hormonal do SRA. A análise funcional do SRA contribui para o diagnóstico e pode orientar o gene: na doente com variantes de ACE, a atividade de renina plasmática acima de 49,2 ng/mL/h (referência 2,0–15,2), a renina ativa de 1823,5 pg/mL (2,4–21,9) e a ECA de 1,7 U/L (8,3–21,4) apontaram para ACE [60]. Na forma AGT, o angiotensinogénio circulante ausente ou baixo com renina elevada orienta para este gene [14, 30]. A atividade plasmática normal da ECA não exclui a doença, porque há variantes letais que produzem enzima ativa secretada mas sem expressão membranar [9, 44].

Histologia. A biópsia renal ou a autópsia mostram glomérulos aglomerados separados por túbulos pequenos com morfologia de túbulo distal, sem túbulos proximais; a ausência de bordadura em escova na coloração de ácido periódico de Schiff (PAS) e a ausência de marcação para CD10 confirmam a falta de túbulos proximais, e o antigénio de membrana epitelial marca os túbulos distais [23, 47]. A imuno-histoquímica da renina distingue as formas REN (renina ausente) das restantes (renina aumentada) [11]. Quando o doente sobrevive e não há tecido, pode rever-se o tecido de um irmão falecido [28]. A autópsia perinatal e o estudo das peças cirúrgicas têm papel central no diagnóstico e no prognóstico das anomalias com desenvolvimento insuficiente dos nefrónios [61].

Teste genético. O teste de primeira linha é a sequenciação dos quatro genes, por painel com análise de variação do número de cópias, exoma ou genoma, de preferência em trio [16, 18, 48]. A recomendação europeia para a insuficiência renal de causa desconhecida é o exoma dirigido, com análise do exoma completo como segundo passo, e o tempo de resposta nas indicações urgentes (pré-natais e neonatais) não deve exceder duas semanas [17]. No anidrâmnio, a amniocentese pode ser impossível; a amnioinfusão permitiu obter líquido para exoma clínico em dois fetos com variantes de ACE, e noutras séries usou-se sangue do cordão por cordocentese [16, 43]. A biópsia das vilosidades coriónicas, a biópsia placentar e o sangue fetal são alternativas, e deve guardar-se ADN do feto e dos progenitores [23, 49].

5.3. Algoritmo

5.4. Limites dos testes

A sequenciação de exoma e os painéis detetam bem variantes pontuais e pequenas indels, mas podem falhar deleções e grandes rearranjos: a delins fundadora de AGT, com cerca de 2,9 kb, foi detetada por análise de variação do número de cópias no exoma e confirmada por Sanger, e numa família apareceu em heterozigotia composta com uma variante pontual [16]. Num relato, só uma variante de ACE foi encontrada num par de irmãos afetados [37]; nestas situações deve procurar-se a segunda variante (CNV, intrões profundos, splicing). As variantes de splicing exigem prova funcional ou previsão sólida, como a ACE NM_000789.4:c.1487G>A p.(Arg496Gln), prevista destruir o dador de splicing do intrão 9 [18]. Um teste negativo nos quatro genes não exclui a DTR, que pode ser secundária ou dever-se a outro gene, como RMND1 [46]. A proporção de famílias com variantes nos genes do SRA mede o que foi detetado em séries selecionadas por histologia e não equivale à sensibilidade clínica do teste [6].

5.5. Relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_000789.4 para ACE), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade e a classe segundo os critérios ACMG/AMP. Variantes de significado incerto são frequentes nestes genes: num estudo egípcio, as variantes ACE p.(Leu13_Leu16del) e AGT p.(Tyr37Cys), encontradas em progenitores de fetos falecidos com DTR, foram classificadas como de significado incerto [41]. A segregação nos progenitores confirma a fase (trans) nas heterozigotias compostas e é essencial antes do diagnóstico pré-natal [16, 23]. A política de comunicação de variantes de significado incerto varia entre centros [17].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as duas variantes familiares, o diagnóstico pré-natal precoce, por biópsia das vilosidades coriónicas, e o teste genético pré-implantação ficam disponíveis [6, 11, 17, 23]. Na ausência de diagnóstico molecular, a vigilância ecográfica seriada da quantidade de líquido amniótico e da bexiga numa gravidez de risco é o único recurso, com a limitação de que o oligoâmnio pode só aparecer depois das 22 semanas [12].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Formas adquiridas

A distinção mais importante é entre a forma genética e as formas adquiridas, porque o risco de recorrência passa de 25% para o determinado pela causa subjacente [50]. A histologia é idêntica nas duas [15, 30]. A exposição a fármacos que atuam no SRA durante o segundo e o terceiro trimestres reproduz o fenótipo (anúria, hipotensão, hipocalvária, hipoplasia pulmonar, canal arterial persistente, restrição de crescimento) [62]. O SRA fetal torna-se funcional por volta das 26 semanas, e a toxicidade atribui-se a hipotensão fetal com oligoâmnio e compressão [62]. Na transfusão feto-fetal, o dador oligúrico tem secreção renal de renina aumentada, e a DTR do dador é o modelo natural da hipoperfusão [1, 63]. A hemocromatose congénita, as cardiopatias major, a estenose grave da artéria renal fetal, a exposição materna a AINE e a necrose isquémica da placenta completam a lista de causas secundárias [15, 47].

Um caso do Centro Materno-Infantil do Norte, no Porto, ilustra os limites desta classificação: uma recém-nascida de 35 semanas com oligoâmnio, sequência de Potter, insuficiência renal anúrica, hipotensão transitória responsiva a fluidos e defeitos de ossificação do crânio teve diagnóstico histológico de DTR (glomérulos e túbulos distais, sem bordadura em escova no PAS e sem marcação CD10), mas sem variantes nos genes do SRA, com uma duplicação 1q24.1q25.1 de 9,3 Mb de novo que não incluía esses genes, renina ativa (47 pg/mL) e ferritina (80 µg/L) normais e uma pequena área de necrose isquémica placentar; morreu ao 20.º dia apesar de diálise peritoneal [47]. Os autores interpretaram o caso como sugestivo de mecanismos alternativos [47].

6.3. Outras causas de oligoâmnio com insuficiência renal

Perante oligoâmnio com insuficiência renal neonatal, o diferencial principal inclui a DTR, a agenesia renal bilateral, a hipoplasia ou displasia renal, a uropatia obstrutiva e a doença renal poliquística autossómica recessiva [47]. A DTR distingue-se por rins de tamanho e estrutura normais, ausência de quistos e de dilatação do sistema excretor, hipotensão grave e defeitos de ossificação do crânio [47, 52]. A agenesia bilateral causa oligoâmnio grave a partir das 14 semanas, mais cedo do que a DTR [49]. A ecografia renal dos progenitores e dos irmãos tem indicação na agenesia ou disgenesia bilateral, porque 9% dos familiares em primeiro grau tinham malformações renais assintomáticas numa série clássica [50].

6.4. Diferencial das formas atenuadas e da ADTKD-REN

Na criança ou no adulto, a DTR atenuada por ACE foi confundida com nefropatia hiperuricémica juvenil, nefronoftise e doença quística, e distingue-se pela anemia desproporcionada e pela poliúria importante [13]. A ADTKD-REN partilha o gene REN, a anemia, a hipercaliemia e a acidose, mas é dominante, não tem oligoâmnio nem quadro neonatal e tem renina e aldosterona baixas ou normais-baixas, enquanto a DTR por defeitos a jusante da renina tem renina muito elevada [7, 19]. A biópsia renal não é recomendada para o diagnóstico da ADTKD-REN, porque os achados são inespecíficos [29].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e nível de evidência

Não existe terapêutica modificadora da doença nem diretriz clínica específica para a DTR AR; a evidência disponível é feita de relatos e séries de casos, e não há ensaios clínicos registados (pesquisa no ClinicalTrials.gov sem estudos para «renal tubular dysgenesis» em 1 de novembro de 2026) [9, 30]. As recomendações seguintes resultam dessas séries, do mecanismo fisiopatológico e, para a fludrocortisona, de condições análogas tratadas com o mesmo fármaco, o que se indica em cada caso. A gestão tem três tempos: a gravidez com suspeita ou diagnóstico, o período neonatal, em que se decide a sobrevivência, e o seguimento dos sobreviventes, cujo quadro é o de um hipoaldosteronismo hiperreninémico com tubulopatia e doença renal crónica.

7.2. Gravidez com feto afetado

Uma vez feito o diagnóstico pré-natal, a família recebe aconselhamento sobre o prognóstico e as opções, que incluem a interrupção da gravidez, escolhida por vários casais nas séries publicadas, e a continuação com planeamento do parto num centro com cuidados intensivos neonatais, ventilação avançada e terapêutica de substituição renal [9, 16, 43]. Xu e colaboradores valorizam o tratamento sintomático do oligoâmnio e as intervenções para promover a maturação fetal antes de um parto pré-termo [57]; nos relatos, as mães receberam corticoterapia antenatal para maturação pulmonar (betametasona) [18, 47]. A amnioinfusão foi usada para obter líquido para diagnóstico e facilitar a avaliação morfológica, sem dados sobre efeito no prognóstico pulmonar [43]. Os fármacos que bloqueiam o SRA estão contraindicados numa gravidez em risco, porque reproduzem o fenótipo [9, 64].

7.3. Período neonatal

Suporte respiratório. A hipoplasia pulmonar e a hipertensão pulmonar persistente exigem ventilação mecânica, frequentemente de alta frequência, surfactante nos prematuros, óxido nítrico inalado e drenagem dos pneumotóraces; num caso usou-se oxigenação por membrana extracorporal venoarterial, sem sobrevivência [18, 20, 23, 51].

Hipotensão: vasopressina. A hipotensão da DTR AR é refratária aos bólus de fluidos, às catecolaminas e à hidrocortisona [8, 18]. A vasopressina, ao atuar nos recetores V1 de forma independente da angiotensina II, contorna o defeito; aumenta a pressão por vasoconstrição direta e pode melhorar o fluxo renal [8, 18]. Em três dos nove sobreviventes sem terapêutica de substituição renal revistos por Vincent e colaboradores, a vasopressina normalizou a pressão arterial, e em dois a diurese começou quase de imediato [18]. As doses descritas foram 0,001 UI/kg/min iniciadas às 36 horas de vida, com estabilização da pressão e diurese imediata mas desmame difícil durante três semanas [8]; uma perfusão até 0,0007 µg/kg/min (unidade tal como publicada) com dobutamina até 10 µg/kg/min, retirada ao 4.º dia [18]; e, num pré-termo de 34 semanas, a pressão arterial média subiu de menos de 20 para 35–45 mmHg depois de iniciada ao 2.º dia, apesar de a anúria persistir [20]. Num pré-termo de 27 semanas, a desmopressina foi descrita como eficaz na manutenção da pressão arterial e da diurese [51]. O rótulo da FDA da vasopressina (Vasostrict®) indica-a apenas para aumentar a pressão arterial em adultos com choque vasodilatador refratário a fluidos e catecolaminas (0,03–0,1 U/min no choque pós-cardiotomia; 0,01–0,07 U/min no choque séptico) e afirma que a segurança e a eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas; o uso neonatal na DTR é fora de indicação e as doses acima vêm de relatos individuais, não de uma diretriz [65].

Hipotensão: plasma fresco congelado na forma AGT. Infusões de plasma fresco congelado, como fonte exógena de angiotensinogénio, elevaram e mantiveram a pressão arterial em dois recém-nascidos com variantes de AGT, que precisaram ainda de diálise peritoneal [18, 22]. Não é de esperar o mesmo benefício nas formas REN, ACE e AGTR1, em que o angiotensinogénio é normal [18]. Na série israelita, a hipotensão extrema foi tratada com vasopressores e infusões de plasma, e os autores consideram o tratamento intensivo da hipotensão pós-natal crítico para a sobrevivência e o prognóstico [56].

Fludrocortisona neonatal. A vasopressina não corrige o hipoaldosteronismo. Numa recém-nascida de 33 semanas, a fludrocortisona 0,1 mg duas vezes por dia foi iniciada ao 2.º dia de vida juntamente com a vasopressina, que pôde ser retirada ao 4.º dia, enquanto nos dois casos anteriores tratados só com vasopressina o desmame demorou três e nove semanas [18]. A dose teve de ser reduzida para 0,1 mg por dia ao 9.º dia por hipernatremia (147 mmol/L) e hipocaliemia (2,9 mmol/L), e aos 4,5 meses a doente foi internada com hipernatremia de 174 mmol/L e hipertensão, o que levou à suspensão do fármaco [18]. A eficácia da fludrocortisona foi também descrita aos 6 dias e a 1 mês de vida, segundo os autores de um relato de 2026 [19].

Insuficiência renal. A terapêutica de substituição renal é por regra a diálise peritoneal, iniciada nos primeiros dias, até ao aparecimento de diurese espontânea; as complicações incluem fugas do cateter e peritonite [22, 47, 56, 66]. A terapêutica contínua de substituição renal foi usada num caso com recuperação completa e noutro foi interrompida por hipotensão [23, 57]. A furosemida não induz diurese [18, 20]. A restrição rigorosa de líquidos e eletrólitos desde o primeiro dia, a correção da hipercaliemia com glicose e insulina ou resinas de troca catiónica e, num caso sem diálise, a lactulose entérica para aumentar a excreção fecal de compostos azotados prolongaram a sobrevivência [18, 20]. A lactulose não é tratamento de primeira linha da uremia neonatal [20]. A evolução da diurese nas primeiras semanas é o dado que mais orienta a decisão de manter a diálise e o aconselhamento da família [66]. A diurese pode surgir tardiamente e de forma espontânea mesmo após uma decisão de cuidados paliativos, como aconteceu ao 10.º dia de vida numa recém-nascida [18].

Decisões partilhadas e cuidados paliativos. Nos casos com anúria completa e variantes truncantes bialélicas, a probabilidade de sobrevivência é baixa (8,6% na revisão de ACE), e a decisão de não iniciar diálise foi tomada por alguns pais após aconselhamento; o diagnóstico genético precoce dá tempo para essa decisão e para o contacto da família com a criança [20]. O diagnóstico genético rápido também sustentou a manutenção de cuidados intensivos num caso que sobreviveu [66].

7.4. Sobreviventes: fludrocortisona e tratamento da tubulopatia

Fundamento. Os sobreviventes têm hipoaldosteronismo persistente, com renina muito elevada e aldosterona baixa ou inapropriadamente normal, e uma imaturidade tubular distal que reduz a resposta à aldosterona; daí resultam poliúria, hipercaliemia, acidose e depleção de volume com lesão renal aguda pré-renal durante intercorrências [8, 19]. A fludrocortisona, mineralocorticoide sintético, substitui a aldosterona em falta [18, 19].

Resultados descritos. Na criança de Schreiber, a hipotensão e a hipercaliemia normalizaram com fludrocortisona [28]. No lactente de Ruf, a suspensão da fludrocortisona por falta de adesão causava hipercaliemia e subida da creatinina, e com fludrocortisona e bicarbonato os eletrólitos normalizaram [8]. Na doente japonesa, a fludrocortisona iniciada aos 4 anos (0,025 mg/dia, depois 0,04 mg/dia) acabou com os episódios de lesão renal aguda e hipercaliemia, reduziu a poliúria e subiu a taxa de filtração glomerular de cerca de 35 para cerca de 45 mL/min/1,73 m², com 48,47 mL/min/1,73 m² aos 10 anos [19]. Num lactente pré-termo, a fludrocortisona iniciada aos 2 anos por creatinina persistentemente alta atribuída a diabetes insípida nefrogénica reduziu a diurese e manteve a função renal [51]. Numa criança com ACE em heterozigotia composta, a fludrocortisona conseguiu o equilíbrio eletrolítico e ácido-base sem terapêutica de substituição renal [67]. Um adulto com AGTR1 vivia aos 28 anos com doses altas [23].

Dose: referência e comparação. Não há diretriz com dose de fludrocortisona para a DTR AR. Por extrapolação declarada, a dose de referência é a da insuficiência suprarrenal primária na criança, segundo a Endocrine Society: dose típica de 100 µg por dia, sem ajuste à superfície corporal, com suplemento de cloreto de sódio de 1 a 2 g por dia nos lactentes com menos de 6 meses, monitorização pela renina (alvo no limite superior do normal) e vigilância da pressão arterial, porque o excesso de mineralocorticoide causa hipertensão e supressão da renina [68]. Na DTR, a renina está cronicamente elevada pelo próprio defeito da via, pelo que o alvo de renina da insuficiência suprarrenal não se transpõe diretamente; a titulação nos relatos foi feita pelo potássio, pelo sódio, pela diurese e pela pressão arterial [18, 19]. Na doença alélica ADTKD-REN, condição com hipoaldosteronismo hiporreninémico e o mesmo gene REN, o GeneReviews indica a fludrocortisona (comprimido de 0,1 mg) para corrigir a hipotensão, a hipercaliemia e a acidose, a iniciar antes do estádio 3 de doença renal crónica porque aumenta a taxa de filtração glomerular, com risco de retenção hídrica e hipertensão quando esta é inferior a 60 mL/min/1,73 m² [7].

As doses usadas na DTR situam-se dentro do intervalo pediátrico do RCM português, com exceção dos 0,2 mg/dia de uma criança de 8 anos e da dose neonatal inicial de 0,2 mg/dia, que excedem esse intervalo e a dose da diretriz análoga; em ambos os casos o uso é fora de indicação [18, 53, 68, 69]. Os efeitos adversos a vigiar são a hipernatremia, a hipocaliemia, a retenção hídrica e a hipertensão, observadas num lactente [7, 18].

Outras medidas. Os sobreviventes precisam frequentemente de suplementos de cloreto de sódio e de bicarbonato de sódio (3,6 g/dia e 1,5 g/dia de NaCl na doente japonesa aos 10 anos), de resinas de troca catiónica para a hipercaliemia, de vitamina D ativa (alfacalcidol), de ferro e de eritropoetina ou darbepoetina para a anemia renal [18, 19]. A desmopressina (360 µg/dia) foi acrescentada numa doente com diabetes insípida nefrogénica e poliúria para otimizar a volemia [53]. Por analogia com a ADTKD-REN, a dieta hipossalina habitual na doença renal crónica não deve ser aplicada, e a ingestão de sal de 3 a 4 g por dia corrige a hipotensão nessa doença [7]. A gastrostomia foi necessária em doentes com má progressão ponderal e para gerir líquidos [18, 53].

Doença renal crónica terminal. A diálise peritoneal crónica e o transplante renal são as opções na doença terminal; a doente com REN p.Ser135Tyr foi transplantada aos 4 anos e tinha desenvolvimento normal aos 10 anos, e outra doente com ACE p.Gln1069Arg (numeração histórica; resíduo Gln1098 em NP_000780.1) fez diálise peritoneal e transplante de dador cadáver aos 4 anos [18, 36].

7.5. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se a desidratação e a depleção de volume, os AINE (que precipitaram insuficiência renal aguda numa criança febril com ADTKD-REN, doença com baixa atividade do SRA), os IECA e os ARA, que agravam o défice do sistema, e os nefrotóxicos [7]. As intercorrências infeciosas com vómitos ou recusa alimentar justificam hidratação precoce, porque foram a causa habitual dos internamentos por lesão renal aguda, hipercaliemia e hiponatremia [8, 18, 19].

7.6. Anestesia e período perioperatório

Uma criança de 7 anos com DTR AR por ACE teve paragem circulatória quatro minutos depois de uma indução inalatória com sevoflurano a 8% e protóxido de azoto a 40%, com necessidade de reanimação, bólus de adrenalina de 10 µg/kg e perfusão de 0,10 a 0,25 µg/kg/min, abandono da cirurgia e lesão renal aguda transitória [53]. Um ano depois, a mesma cirurgia decorreu sem incidentes com: correção prévia da desidratação (desmopressina 360 µg/dia iniciada após o primeiro evento e perfusão intravenosa de 80 mL/h durante o jejum), hidrocortisona 100 mg/m² intravenosa antes da cirurgia, linha arterial e acesso venoso central, indução intravenosa titulada com midazolam 0,3 mg/kg, cetamina 2–3 mg/kg e fentanil 3 µg/kg para preservar o tónus simpático, e manutenção com propofol e remifentanil, adrenalina 0,03–0,05 µg/kg/min e vasopressina 0,33 mU/kg/min [53]. Os autores sublinham que a pressão arterial pré-operatória pode não refletir a desidratação, e que o débito urinário, a densidade urinária, a ureia e a relação entre os diâmetros da veia cava inferior e da aorta são indicadores úteis [53]. Estas medidas descrevem um caso e não constituem protocolo validado; a avaliação pré-anestésica destes doentes deve antecipar a hipotensão profunda.

7.7. Gravidez e lactação em mulheres afetadas ou portadoras

Não há relatos de gravidez em mulheres com DTR AR nas fontes consultadas. Os bloqueadores do SRA (IECA, ARA, sacubitril/valsartan e inibidores da renina) são fetotóxicos no segundo e no terceiro trimestres e estão contraindicados na gravidez, segundo as diretrizes europeias e americanas de 2025, o que é relevante para qualquer mulher em idade fértil, incluindo as portadoras [64, 71]. Na ADTKD-REN, doses altas de fludrocortisona na gravidez associam-se a risco de hiperaldosteronismo clínico no recém-nascido, segundo o GeneReviews, que remete para o rótulo [7].

7.8. Situação regulamentar dos fármacos usados

7.9. Evidência disponível

Não há ensaios clínicos. A tabela resume os estudos observacionais com dados de tratamento ou de desfecho.

Estes dados têm limitações que impedem conclusões sobre eficácia: são séries retrospetivas e relatos com viés de publicação a favor dos sobreviventes, os tratamentos mudaram ao longo do tempo, o tipo de variante condiciona o prognóstico independentemente do tratamento e não há grupos de comparação [18, 20]. A associação entre vasopressina, fludrocortisona e sobrevivência é observacional, e famílias com o mesmo genótipo tiveram desfechos diferentes [18].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados os seguintes contributos, todos de nível observacional ou pré-clínico: a estabilização da função renal ao longo de seis anos com fludrocortisona numa criança com ACE (relato de caso, publicado em linha em novembro de 2025) [19]; a descrição de colapso hemodinâmico na anestesia geral e do protocolo que permitiu uma segunda anestesia segura (relato de caso, dezembro de 2025) [53]; um teste rápido por PCR em tempo real para a variante fundadora de AGT e a frequência de heterozigotia de 1% em 5000 taiwaneses saudáveis (estudo de validação e de frequência, outubro de 2025) [10]; variantes de ACE e AGT de significado incerto em famílias egípcias com mortes fetais (coorte, novembro de 2025) [41]; e um recém-nascido pré-termo com DTR por ACE que sobreviveu além do período neonatal com diálise peritoneal precoce (relato, outubro de 2026, lido em resumo) [66]. No mesmo período não houve pedidos de autorização nem ensaios para a DTR. O zilebesiran, RNA de interferência que silencia o angiotensinogénio hepático, está num ensaio de fase 3 em hipertensão (NCT07181109, a recrutar desde setembro de 2025, 11 000 participantes) e não tem autorização; o seu mecanismo é o oposto do necessário nesta doença e não é uma terapêutica da DTR [30, 73].

7.11. Transição

Os sobreviventes chegam à adolescência e à idade adulta com doença renal crónica, tubulopatia e terapêutica mineralocorticoide, e o doente mais velho descrito tinha 28 anos [23, 56]. A transição da nefrologia pediátrica para a de adultos deve transmitir o diagnóstico molecular, a dependência de sal e de fludrocortisona, o risco de hipotensão grave na anestesia e na desidratação e a contraindicação dos bloqueadores do SRA e dos AINE [7, 53]. Na idade reprodutiva, o aconselhamento genético e a discussão da contraceção e da gravidez fazem parte da transição [17].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A DTR AR transmite-se de forma autossómica recessiva. Quando ambos os progenitores são portadores heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de feto afetado, 50% de portador saudável e 25% de não portador [9, 50]. As séries mostram recorrência efetiva em irmandades: duas irmãs nado-mortas na descrição original, três irmãos afetados numa família palestiniana, duas e três gravidezes sucessivas com oligoâmnio em famílias chinesas, e irmãs canadianas sobreviventes com o mesmo genótipo [1, 16, 18]. Nas formas adquiridas, o risco depende da causa (exposição a fármacos, transfusão feto-fetal, cardiopatia) e não é o de uma doença recessiva [50]. Por isso, a distinção entre forma genética e forma adquirida, com estudo molecular do caso índice ou, se este não estiver disponível, dos progenitores, é o passo central do aconselhamento [6, 49].

Num caso com variantes bialélicas de ACE, uma das variantes foi presumida de novo e a outra herdada da mãe [48]; neste cenário o risco para os irmãos é baixo, mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo. Num relato, só uma variante de ACE foi encontrada em dois irmãos afetados, o que mostra que a ausência da segunda variante não deve ser interpretada como herança dominante [37].

8.2. Teste em cascata e portadores

Após identificação das variantes, os progenitores devem ser testados para confirmar a fase, e os irmãos adultos e outros familiares podem saber o seu estado de portador para planeamento reprodutivo [17, 23]. A consanguinidade é frequente nas famílias descritas (Magrebe, Turquia, Paquistão, Médio Oriente, Egito), e o rastreio de portadores em populações consanguíneas foi proposto como medida de prevenção [1, 23, 41]. Em Taiwan, um teste rápido por PCR em tempo real para a variante fundadora de AGT, validado contra a sequenciação de Sanger, permite rastrear portadores, cuja frequência foi de 1% em 5000 adultos saudáveis [10]. O AGT está incluído em painéis de rastreio reprodutivo alargado de portadores na Austrália [30]. Os portadores heterozigóticos da variante fundadora de AGT tinham angiotensinogénio sérico mais alto do que os não portadores, sem diferença na pressão arterial [10]. Os portadores de variantes nulas de REN não têm, pelo mecanismo, o risco de ADTKD-REN, que depende de missense ou pequenas indels específicas [7].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal precoce por biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis [6, 11, 23]. Sem diagnóstico molecular prévio, o oligoâmnio e o anidrâmnio dificultam a amniocentese, e a amnioinfusão ou a cordocentese permitem obter material [16, 43]. A recomendação europeia é que o resultado pré-natal esteja disponível em duas semanas [17]. Na família chinesa em que duas gravidezes tinham sido interrompidas, a terceira resultou num recém-nascido saudável a termo, sem a variante [16]. A vigilância ecográfica do líquido amniótico, sem teste molecular, não exclui a doença antes das 22 semanas [12].

8.4. Aconselhamento e apoio à família

O aconselhamento deve explicar que a doença é na maioria das vezes letal no período perinatal, mas não universalmente, e que o prognóstico depende do tipo de variante, do grau de hipoplasia pulmonar e da resposta ao tratamento neonatal [18, 20, 28]. O diagnóstico genético rápido sustenta tanto a decisão de manter cuidados intensivos como a de os limitar, e permite à família tempo para a vinculação com a criança [20, 66]. O envolvimento de um geneticista ou de um conselheiro genético para discutir a recorrência, o rastreio familiar e as opções reprodutivas é recomendado na doença renal genética [17]. O teste de portador em menores saudáveis não tem benefício clínico imediato e, em regra, adia-se até à idade em que a própria pessoa possa decidir.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não existe estimativa de prevalência ou incidência da DTR AR. A Orphanet não publica prevalência para ORPHA:3033 nem para ORPHA:97369, e as fontes contam famílias e casos, não taxas [3, 9]. A descrição de 1992 já sugeria que a doença pudesse ser subdiagnosticada, e o título do artigo de 2006 classificava-a como «not uncommon» [11, 12]. Os totais publicados eram de cerca de 150 casos em 2018 e em 2025, com 18 sobreviventes ao período neonatal segundo os autores de 2025 [8, 53]. Qualquer taxa calculada para a DTR em geral incluiria as formas adquiridas e não seria uma taxa da forma genética [9]. A falta de diagnóstico histológico e genético de muitas mortes fetais e neonatais com oligoâmnio contribui para a subestimação [12, 27].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

As famílias descritas são de origem muito variada: China, Japão, Taiwan, Coreia, Vietname, Turquia, Magrebe (Argélia, Marrocos, Tunísia), Médio Oriente (famílias palestinianas e beduínas, Catar), Paquistão, Egito, Europa (França, Itália, Suíça, Eslovénia, Alemanha) e América do Norte [1, 14, 18, 23, 36–38, 41, 43, 52, 56, 74]. A consanguinidade parental é comum, o que explica a frequência de homozigotias [1, 6].

A única variante fundadora quantificada é a delins de AGT em Taiwan, com 1% de heterozigotos em 5000 indivíduos saudáveis; os autores concluem que a DTR AR é provavelmente mais frequente em Taiwan do que se pensava [10]. A mesma delins foi encontrada em homozigotia e em heterozigotia composta em famílias de Shenzhen, no sul da China [16]. Uma frequência de portadores de 1% corresponde, se as uniões forem aleatórias, a cerca de 1 em 40 000 gravidezes com dois alelos desta variante; o valor é uma estimativa teórica a partir da frequência de portadores, não uma incidência observada.

9.3. Europa, Portugal e Brasil

As grandes séries genéticas vieram da rede francesa de fetopatologia e nefrologia pediátrica (Paris), com famílias europeias, magrebinas e de outras origens [6, 11, 24]. Em Portugal, o caso publicado mais recente é uma DTR confirmada por histologia, sem variantes nos genes do SRA, no Centro Materno-Infantil do Norte, no Porto [47]; uma família portuguesa está na origem da descrição da ADTKD-REN, a doença alélica dominante [36]. As fontes consultadas não incluem casos brasileiros de DTR AR; a ausência nas fontes não demonstra ausência de casos.

9.4. Populações especiais

Os prematuros extremos acumulam as complicações da prematuridade (hemorragia intracraniana, enterocolite necrosante) e as da doença [18, 53]. As crianças sobreviventes são vulneráveis às intercorrências com desidratação e à anestesia geral [19, 53].

9.5. Redes europeias e recursos

A ERKNet, rede europeia de referência para doenças renais raras (https://www.erknet.org), e a ERN ITHACA, para anomalias congénitas e deficiência intelectual (https://ern-ithaca.eu), são as redes pertinentes [21]. As fontes consultadas não identificaram associação de doentes específica para a DTR; os recursos são os das associações de doença renal rara e de perda perinatal.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Sugita e colaboradores, do Departamento de Pediatria do Hospital da Universidade de Tóquio, descreveram em 2026 uma rapariga de 10 anos com DTR AR por uma variante de ACE em homozigotia [19]. Era a primeira filha de pais sem consanguinidade conhecida e nasceu por cesariana urgente às 35 semanas e 5 dias, por oligoâmnio grave, com 2336 g; não havia exposição materna a IECA ou ARA [19]. Logo após o nascimento teve hipotensão (pressão de cerca de 30/20 mmHg) e dificuldade respiratória, e foi operada de urgência por perfuração gastrointestinal idiopática; depois da cirurgia teve lesão renal aguda, com creatinina persistente de cerca de 0,70 mg/dL, interpretada como doença renal crónica [19]. Tinha contraturas articulares bilaterais e fontanela anterior grande, sinais que, em retrospetiva, sugeriam DTR [19].

Aos 7 meses foi internada com creatinina de 1,32 mg/dL e potássio de 6,1 mEq/L, que melhoraram com hidratação; o gradiente transtubular de potássio de 5,9 sugeriu acidose tubular renal tipo 4, e iniciou cloreto de sódio e bicarbonato de sódio [19]. O teste genético aos 14 meses identificou NM_000789.4:c.1454dup, p.(Ser486PhefsTer29), em homozigotia, variante não descrita antes [19, 34]. Aos 2 anos e 9 meses, a taxa de filtração glomerular estimada era de 48,23 mL/min/1,73 m², e a ecografia mostrava rins com cerca de 7,0 cm, ecogenicidade aumentada e diferenciação corticomedular reduzida [19].

Aos 3 anos, após uma constipação, teve lesão renal aguda com hiponatremia, potássio de 6,3 mEq/L, bicarbonato de 18,8 mEq/L e filtração glomerular de 31,2 mL/min/1,73 m², com poliúria de cerca de 7,8 mL/kg/h (mais de 2000 mL por dia) que contribuiu para a desidratação [19]. A renina estava em 18,5 ng/mL/h (referência 0,2–3,9), a aldosterona em 51 pg/mL, dentro do intervalo de referência mas inapropriadamente baixa para a renina, a ECA sérica em 0,9 U/L (8,3–21,4) e a hormona antidiurética em 1,7 pg/mL [19]. Aos 4 anos repetiu-se o episódio, com poliúria de cerca de 6,6 mL/kg/h, e, após a recuperação, iniciou fludrocortisona oral 0,025 mg por dia [19].

Depois da fludrocortisona não houve mais episódios de lesão renal aguda nem de hipercaliemia; o potássio, antes entre 5 e 6 mEq/L, normalizou, a hiponatremia tornou-se rara, a família notou redução da diurese e a filtração glomerular subiu de cerca de 35 para cerca de 45 mL/min/1,73 m², com fração de excreção de sódio estável entre 1,7% e 2,2% [19]. Aos 10 anos, a filtração glomerular era de 48,47 mL/min/1,73 m², sem internamentos, com bicarbonato de sódio 3,6 g/dia, cloreto de sódio 1,5 g/dia e fludrocortisona 0,04 mg/dia, peso e estatura normais e neurodesenvolvimento adequado à idade [19]. A figura 1 do artigo mostra a evolução do sódio, do potássio e da filtração glomerular depois do início da fludrocortisona (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12852240/figure/Fig1/) [19].

O caso mostra o fenótipo do sobrevivente, com hipoaldosteronismo hiperreninémico, poliúria e lesão renal aguda pré-renal desencadeada por infeções, e a resposta clínica à substituição mineralocorticoide. Trata-se de uma observação individual, com uso da fludrocortisona fora de indicação e em doses inferiores à dose típica pediátrica da diretriz de insuficiência suprarrenal [68]; não demonstra que a fludrocortisona altere a evolução da doença renal crónica em todos os doentes. Para comparação, a histologia típica da DTR (glomérulos aglomerados entre túbulos de tipo distal, sem túbulos proximais e sem marcação CD10) está ilustrada na figura 1 do caso de AGTR1 publicado por Al-Maraghi e colaboradores (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11034062/figure/Fig1/) [23].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico global é mau: na série histológica e genética de 2006, todos os 29 fetos e recém-nascidos morreram no período perinatal [11], e na revisão de 2025 a sobrevivência dos casos com ACE foi de 24,6%, com 8,6% nos portadores de duas variantes truncantes e 44,4–47,1% quando havia pelo menos uma variante não truncante [20]. Estes valores vêm de casos publicados, com viés a favor dos casos excecionais, e excluem as gravidezes interrompidas [20]. As causas de morte são a hipoplasia pulmonar com insuficiência respiratória, a hipotensão refratária e a insuficiência renal anúrica [6, 11]. Nos sobreviventes, a função renal estabiliza em geral em doença renal crónica de estádio 2 a 4, com risco de progressão, e alguns precisam de diálise crónica e transplante; outros chegam à adolescência ou à idade adulta com doença renal crónica, e o mais velho descrito tinha 28 anos [14, 18, 23, 56]. Num lactente, a função renal era normal aos 27 meses [57]. O neurodesenvolvimento é em geral normal quando não há complicações neonatais graves [19, 28, 36].

11.2. Vigilância

Não há protocolo de vigilância publicado para a DTR AR. A tabela combina os parâmetros seguidos nos relatos de sobreviventes com os intervalos da doença alélica ADTKD-REN e da insuficiência suprarrenal sob fludrocortisona, declarados como extrapolação.

11.3. Seguimento

O seguimento cabe à nefrologia pediátrica, com genética clínica para o aconselhamento da família e anestesiologia sempre que houver cirurgia [9, 53]. Os pontos-chave são a manutenção da volemia e do sal, a titulação da fludrocortisona pelos eletrólitos e pela pressão arterial, o tratamento da anemia e da acidose, a preparação da terapêutica de substituição renal se a função se degradar, e a evicção de AINE, bloqueadores do SRA e desidratação [7, 18, 19].

12. Resumo e Considerações Finais

A disgenesia tubular renal autossómica recessiva é a expressão, no rim fetal, da perda de função do sistema renina-angiotensina: variantes bialélicas em ACE (cerca de dois terços das famílias), REN, AGT ou AGTR1 impedem a produção ou a ação da angiotensina II, a pressão de perfusão do rim fetal fica baixa e os túbulos proximais não se diferenciam. O resultado é anúria fetal persistente, oligoâmnio, sequência de Potter com hipoplasia pulmonar, hipocalvária e, após o nascimento, hipotensão refratária e insuficiência renal, com rins de tamanho normal na ecografia. A histologia é idêntica à das formas adquiridas por hipoperfusão, sobretudo a exposição a IECA ou ARA e a transfusão feto-fetal, pelo que só o teste genético estabelece a forma hereditária e o risco de recorrência de 25%.

O diagnóstico deve ser considerado em qualquer feto com oligoâmnio, bexiga vazia e rins estruturalmente normais, e em qualquer recém-nascido com hipotensão resistente às catecolaminas, anúria e fontanelas largas; o estudo hormonal do SRA orienta o gene, a atividade plasmática normal da ECA não exclui a doença e um teste negativo não exclui DTR secundária ou outro gene, como RMND1. A doença deixou de ser considerada universalmente letal: cerca de um quarto dos casos publicados com ACE sobreviveu, sobretudo quando havia pelo menos uma variante não truncante. Os relatos sugerem benefício da vasopressina na hipotensão neonatal, do plasma fresco congelado na forma AGT, da diálise peritoneal até à diurese espontânea e da fludrocortisona no hipoaldosteronismo dos sobreviventes, mas a evidência é observacional e não há ensaios nem diretrizes específicas. Os sobreviventes vivem com doença renal crónica, poliúria e risco de desidratação, de lesão renal aguda e de colapso hemodinâmico na anestesia, e precisam de seguimento nefrológico com transição planeada. O diagnóstico molecular do caso índice permite oferecer à família diagnóstico pré-natal e pré-implantação e, em populações com variantes fundadoras ou consanguinidade elevada, rastreio de portadores.

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