Disferlinopatias (LGMD R2, Miopatia de Miyoshi)

Distrofias musculares autossómicas recessivas relacionadas com DYSF: distrofia muscular das cinturas R2 relacionada com a disferlina, miopatia de Miyoshi, miopatia distal de início tibial anterior, hiperCKemia assintomática e formas raras.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A disferlinopatia é um exemplo de doença definida pelo gene e não pelo padrão inicial de fraqueza. Durante décadas, a mesma alteração molecular foi descrita com nomes distintos consoante o primeiro grupo muscular afetado: miopatia distal de Miyoshi quando a doença começava pela região posterior das pernas, distrofia muscular das cinturas tipo 2B quando começava pela cintura pélvica e miopatia distal de início tibial anterior quando o pé pendente surgia primeiro. A identificação da disferlina mostrou que estas formas, e ainda a elevação isolada da creatina cinase, partilham a mesma causa, podendo coexistir na mesma família e até em irmãos portadores das mesmas variantes [1, 15].

O epónimo homenageia o neurologista japonês Miyoshi. A primeira descrição citada pelo GeneReviews, de 1967, reunia quatro doentes de duas famílias japonesas. Em 1986, Miyoshi e colaboradores publicaram na revista Brain a série que fixou o fenótipo: 17 doentes de oito famílias, com início no adulto jovem, fraqueza e atrofia mais marcadas nos gémeos (gastrocnémios) e solhares, incapacidade precoce de se manter em pontas dos pés com preservação da marcha sobre os calcanhares, poupança dos pequenos músculos das mãos, CK aumentada até cem vezes nas fases iniciais e elevada também em indivíduos pré-sintomáticos. A autópsia de um doente de 68 anos documentou doença muscular generalizada de predomínio distal, sem lesões no sistema nervoso [1, 16].

Em 1998, dois grupos identificaram simultaneamente o gene no cromossoma 2p13. Liu e colaboradores, a partir do locus da miopatia de Miyoshi, descreveram um cDNA muscular de 6,9 kb e designaram a proteína como disferlina, documentando nove variantes em nove famílias e mostrando que a mesma variante podia produzir miopatia de Miyoshi, distrofia das cinturas ou miopatia distal de início tibial anterior. Bashir e colaboradores, a partir do locus LGMD2B, identificaram duas variantes de enquadramento homozigóticas em nove famílias e notaram a semelhança da proteína com o fator de espermatogénese fer-1 de Caenorhabditis elegans; o nome «disferlina» combina distrofia e esta homologia. O grupo de São Paulo (Passos-Bueno, Moreira e Zatz) figura entre os autores deste segundo trabalho [15, 17].

A compreensão do mecanismo seguiu-se em 2003, quando Bansal e colaboradores demonstraram que as fibras musculares sem disferlina não conseguem selar lesões do sarcolema na presença de cálcio, acumulando vesículas sob a membrana. A disferlinopatia tornou-se o modelo humano de distrofia por defeito de reparação membranar, distinta das distrofias por perda do complexo distrofina-glicoproteínas, no qual a estabilidade mecânica do sarcolema está diretamente comprometida [7].

A nomenclatura mudou em 2018. O 229.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC) definiu as distrofias musculares das cinturas (LGMD) como doenças genéticas com fraqueza proximal progressiva, envolvimento primário do músculo esquelético, marcha independente adquirida, CK elevada, alterações distróficas na imagem e na histologia e descrição em pelo menos duas famílias não aparentadas, e propôs a fórmula «LGMD, hereditariedade (R ou D), número de ordem e proteína». A LGMD2B passou a designar-se LGMD R2 relacionada com a disferlina. O Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) e a Orphanet mantêm entradas separadas para a miopatia de Miyoshi e para a DMAT, o que justifica o uso do termo «disferlinopatia» para o conjunto [1, 2, 5].

O estudo internacional de resultados clínicos financiado pela Jain Foundation (Clinical Outcome Study for Dysferlinopathy, COS) alterou a forma de encarar estas designações. Na análise transversal de 168 participantes, a distribuição da fraqueza e da substituição adiposa formou um contínuo, sem grupos separados de doentes distais e proximais; a escolha do rótulo dependia sobretudo do país, com preferência por «Miyoshi» no Japão e por «LGMD R2» na Europa e nos Estados Unidos. Os autores concluíram que as duas formas não devem ser tratadas como coortes distintas na clínica, nos ensaios nem no acesso a futuros tratamentos [18]. Este artigo segue essa leitura e mantém os nomes fenotípicos apenas como descrição da apresentação.

A gestão continua a ser de suporte. O GeneReviews, revisto em dezembro de 2025, afirma que não existem critérios diagnósticos de consenso nem diretrizes de prática clínica específicas; o ENMC reuniu em 2022 um workshop sobre normas de cuidados para as disferlinopatias, cujo relatório completo estava anunciado mas não localizado como publicado à data deste artigo. A orientação da American Academy of Neurology (AAN) sobre distrofias das cinturas e distais, de 2014, foi retirada pela AAN em abril de 2025. O capítulo apoia-se por isso no GeneReviews, nos dados longitudinais do COS, no único ensaio aleatorizado publicado e na informação de associações de doentes, identificando a natureza de cada fonte [1, 19–21].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene, proteína e transcritos

O gene DYSF situa-se em 2p13.2 e codifica a disferlina, uma proteína de membrana de cerca de 237 kDa, com múltiplos domínios C2 sensíveis ao cálcio e um domínio DysF interno onde se concentram variantes missense. É expressa na membrana plasmática do músculo esquelético e participa em fenómenos de fusão de membranas e de reparação do sarcolema, interagindo com as anexinas A1 e A2, com a caveolina-3 e com o complexo da proteína cinase ativada por AMP (AMPK) [1, 22, 23].

Existem vários transcritos. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_001130987.2, que codifica NP_001124459.1; a maior parte da literatura clínica e o GeneReviews usam o NM_003494.4 (NP_003485.1). Os dois transcritos diferem em segmentos codificantes, e o desfasamento entre numerações não é constante ao longo do gene: NM_003494.4:c.2997G>T p.(Trp999Cys) corresponde a NM_001130987.2:c.3051G>T p.(Trp1017Cys), com diferença de 18 codões, enquanto NM_003494.4:c.5713C>T p.(Arg1905Ter) corresponde a NM_001130987.2:c.5830C>T p.(Arg1944Ter), com diferença de 39 codões. Os registos do ClinVar apresentam hoje as variantes no transcrito MANE, enquanto muitos artigos e relatórios laboratoriais mais antigos usam o NM_003494 ou uma numeração histórica do cDNA. Um relatório deve indicar sempre o transcrito e a versão, e a conversão entre sistemas deve ser feita por ferramentas validadas, não por soma manual de um desfasamento [1, 3, 4].

2.2. Mecanismo da doença

A contração excêntrica e o uso intenso provocam microlesões fisiológicas do sarcolema. No músculo normal, a entrada de cálcio pela lesão desencadeia o recrutamento de vesículas e de proteínas de reparação, com a disferlina como sensor e mediador da fusão, permitindo selar a membrana em segundos. Nas fibras sem disferlina, a reparação dependente do cálcio falha, acumulam-se vesículas sob o sarcolema e a fibra sofre necrose. O complexo distrofina-glicoproteínas mantém-se funcional, o que explica que o modelo murino desenvolva distrofia progressiva com estabilidade estrutural preservada [7].

O mecanismo genético é a perda de função: as variantes patogénicas reduzem acentuadamente a disferlina na membrana muscular [1]. Na coorte COS, 68% dos doentes com estudo proteico tinham ausência e 30% redução da proteína; três doentes com duas variantes missense tinham níveis normais, o que indica que alterações de localização ou de função podem causar doença sem redução quantitativa [8]. O Saudubray inclui a DYSF, na tabela das manifestações extraneurológicas das doenças do tráfego celular, entre os genes de tráfego vesicular com expressão muscular, na mesma categoria de LPIN1 e SIL1 [24].

A inflamação é parte da fisiopatologia e não apenas um epifenómeno. A biópsia mostra com frequência infiltrados inflamatórios, a ponto de conduzir ao diagnóstico de polimiosite; trabalhos em modelos e em biópsias implicaram a ativação do complemento, com deposição de C5b-9 no sarcolema não necrótico, a desregulação do metabolismo lipídico e a acumulação adiposa [1, 25, 26]. A observação de que o exercício intenso na adolescência se associa a início mais precoce e a necessidade mais precoce de cadeira de rodas é coerente com um dano mecânico que a fibra não consegue reparar, embora o estudo seja retrospetivo [27].

2.3. Espetro de variantes

Na coorte COS foram encontradas 175 variantes diferentes em 193 doentes, 112 delas num único indivíduo. Cerca de metade (49,2%) eram truncantes (32,8% de alteração do quadro de leitura e 16,4% nonsense), 32,8% missense, 17,5% de splicing e 0,6% duplicações em fase, distribuídas ao longo de todo o gene. Não houve relação entre o tipo de genótipo e a expressão proteica, a idade de início ou a gravidade [8]. Na série japonesa de 209 famílias, 90 variantes diferentes estavam presentes; 70,6% das variantes missense localizavam-se no domínio DysF interno, que funciona como ponto quente de variação missense [28].

As variantes intrónicas profundas são uma causa reconhecida de diagnóstico molecular incompleto. Dominov e colaboradores sequenciaram RNA de células miogénicas de dois irmãos com uma única variante identificada e encontraram uma substituição profunda no intrão 50i que cria um pseudoexão (PE50.1) com terminação prematura da tradução; a mesma variante estava presente em 23 doentes de 17 famílias. Os autores estimaram que, em cerca de 17% dos doentes, uma ou ambas as variantes ficam por definir quando se analisam apenas os exões e as regiões intrónicas adjacentes [29].

As equivalências da tabela foram obtidas por projeção genómica no VariantValidator e coincidem com os títulos dos registos ClinVar; a classificação indicada é a do ClinVar em outubro de 2026 [3, 4].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo e modificadores

As correlações são limitadas. O GeneReviews destaca duas: c.2997G>T associada a formas mais ligeiras de Miyoshi e de LGMD, e c.3373del associada ao fenótipo de Miyoshi [1]. Na série japonesa, p.Trp999Cys estava presente em 33,5% dos casos, incluindo 19,2% dos doentes com fenótipo de Miyoshi e 52,4% dos doentes com fenótipo das cinturas [28]. O facto de a mesma variante, em homozigotia, produzir fenótipos distintos em judeus líbios, ou os três fenótipos possíveis entre famílias de Sueca, aponta para modificadores genéticos ou ambientais ainda não identificados; na população de Sueca, contudo, cada família tinha um único fenótipo [12, 32]. O livro de Oxford sublinha que, nas LGMD recessivas, o mesmo genótipo pode produzir um curso grave num irmão e ser assintomático noutro [9].

2.5. Doenças alélicas e limites do espetro

O GeneReviews afirma que não se conhecem fenótipos germinativos de DYSF além dos incluídos no espetro da disferlinopatia [1]. Duas observações recentes devem ser lidas com essa ressalva. Folland e colaboradores descreveram uma família com hiperCKemia em todos os heterozigotos e distrofia de início tardio em quatro indivíduos, associada a uma variante C-terminal única (NM_003494.4:c.6207del p.(Tyr2070MetfsTer4); equivalente MANE NM_001130987.2:c.6324del p.(Tyr2109MetfsTer4)) que não ativa a degradação do mRNA, propondo uma forma dominante possivelmente subestimada [6]. Em agosto de 2026, um preprint ainda não revisto por pares descreveu uma variante de ganho de função de novo, p.Pro1449Leu, em duas raparigas com doença autoinflamatória mediada pela interleucina-1 e defeito de tráfego vesicular; trata-se de uma hipótese de nova entidade alélica que aguarda validação [33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipos e frequências relativas

O GeneReviews organiza a doença em dois fenótipos principais, a distrofia de Miyoshi e a LGMD2B (LGMD R2), e dois fenótipos menores, a hiperCKemia assintomática e a DMAT [1]. A tabela seguinte reproduz os dados da série japonesa de Izumi (209 famílias) e de Takahashi, citados no GeneReviews; os dados cardíacos e respiratórios provêm do COS e não foram separados por fenótipo.

Fonte: GeneReviews, tabela 2, com base em Izumi 2020, Takahashi 2003 e Harris 2016 [1]. O mesmo capítulo indica, para a forma de Miyoshi, uma idade de início de 19,0 anos (apresentada como média na secção de achados sugestivos e como mediana no resumo) e uma CK média de 8 940 UI/L, sem explicitar a relação destes valores com os da tabela 2; as cifras não devem por isso ser misturadas na mesma comparação [1, 28].

As proporções refletem uma série japonesa, onde o rótulo de Miyoshi é preferido. No COS, com 193 doentes de oito países, os diagnósticos clínicos referidos pelos próprios doentes foram LGMD2B em 60%, Miyoshi em 30%, disferlinopatia proximodistal em 6%, hiperCKemia em 3% e outros em 2%, incluindo distrofia paravertebral e apresentação pseudometabólica. O diagnóstico de Miyoshi era sete vezes mais provável no Japão (odds ratio 7,01) e o de LGMD2B seis vezes mais provável em Inglaterra (odds ratio 6,12) [8]. A frequência relativa dos fenótipos é, portanto, uma propriedade da classificação usada em cada centro, e não da biologia.

3.2. Forma de Miyoshi

Os doentes jovens apresentam fraqueza e atrofia mais marcadas na região posterior das pernas, sobretudo nos gastrocnémios e solhares. A incapacidade de se manter em pontas dos pés, com preservação da marcha sobre os calcanhares, é o primeiro sinal. Ao longo dos anos, a fraqueza estende-se às coxas e aos glúteos, dificultando subir escadas, levantar-se e andar; os antebraços podem atrofiar com redução da força de preensão, mas os pequenos músculos das mãos são poupados; a cintura escapular pode ser envolvida mais tarde [1, 16]. O livro de Oxford refere que o primeiro problema pode ser a dificuldade em ficar em pontas dos pés e que muitos doentes têm um início nítido no fim da segunda década [9].

3.3. Forma das cinturas (LGMD R2)

A LGMD R2 caracteriza-se por fraqueza e atrofia precoces das cinturas pélvica e escapular na adolescência ou no início da idade adulta, com progressão lenta. O início é tipicamente na musculatura proximal dos membros inferiores no fim da adolescência ou mais tarde, e o envolvimento distal subclínico pode ser identificado por exame cuidadoso ou por tomografia computorizada e ressonância magnética musculares [1]. A tabela de LGMD do livro de Oxford indica início entre os 16 e os 25 anos, progressão muitas vezes lenta e possibilidade de apresentação proximal ou distal, com sarcoglicanos e calpaína 3 normais na biópsia [9]. A definição da Orphanet acrescenta que a hipertrofia gemelar é frequente [5].

3.4. Miopatia distal de início tibial anterior, hiperCKemia e formas raras

A DMAT começa pela loca anterior da perna, com pé pendente; a família descrita por Illa e colaboradores teve progressão rápida para fraqueza proximal grave, e a Orphanet regista evolução para dependência de cadeira de rodas [5, 34]. A hiperCKemia assintomática é habitualmente considerada uma fase pré-sintomática; por vezes acompanha-se de gémeos aumentados de volume, podendo sugerir uma distrofinopatia [1]. Contudo, Cheema e colaboradores descreveram uma doente com 22 anos de hiperCKemia (812–2 223 U/L) sem fraqueza, o que mostra que a elevação da CK não prevê necessariamente o desenvolvimento de fraqueza no horizonte de décadas; nesta série, duas das três doentes tinham uma variante de significado incerto como segundo alelo, pelo que o diagnóstico assentou também na redução da disferlina no músculo [35].

Outras apresentações incluem a síndrome escapuloperoneal, a forma congénita e a apresentação pseudometabólica com mialgias de esforço. Paradas e colaboradores descreveram dois irmãos com hipotonia e fraqueza proximal e dos flexores do pescoço desde o nascimento, CK normal ou ligeiramente elevada nos primeiros anos e edema muscular em STIR aos 5 anos, homozigóticos para p.Ala927LeufsTer21 [1, 31]. A definição Orphanet desta forma refere CK «marcadamente elevada», o que não coincide com os valores iniciais descritos no artigo original; na prática, a CK normal na primeira infância não exclui a forma congénita [5, 31]. Foram também publicadas a dor muscular difusa não relacionada com o esforço, semelhante a fibromialgia, como forma de apresentação, e, em doentes de início tardio, camptocormia [36, 37].

3.5. Início tardio

Numa série internacional de 48 doentes com início aos 30 anos ou mais (mediana 37 anos), predominavam os padrões das cinturas (26) e distal (10), mas as apresentações atípicas eram mais frequentes do que no início precoce (7 versus 1), a CK era mais baixa (2 855 versus 4 394 U/L), a função era melhor e a perda de marcha tendia a ocorrer mais tarde (23 versus 16,3 anos após o início). As biópsias tinham menos necrose, regeneração e inflamação, e as variantes missense eram mais frequentes [37].

3.6. Manifestações por sistema

A creatinina baixa tem consequência prática: as estimativas da função renal baseadas na creatinina deixam de ser informativas nestes doentes [8]. A elevação das transaminases de origem muscular pode conduzir a investigações hepáticas desnecessárias, como no relato de uma grávida com LGMD R2 publicado em 2026 [40].

O envolvimento cardíaco permanece em debate. No COS, a disfunção ventricular estrutural não excedeu a esperada para a idade e as comorbilidades, e os autores consideram que uma cardiomiopatia clinicamente relevante provavelmente não faz parte do fenótipo, ao contrário de uma eletropatia auricular [39]. Num estudo indiano de 30 doentes sem sintomas cardíacos, a ressonância magnética cardíaca mostrou pelo menos uma alteração em 36,7%, disfunção sistólica ventricular esquerda em 16,7% e fibrose miocárdica em 16,7%; o grupo de Newcastle publicou correspondência sobre estes resultados em 2026, o que ilustra que a questão continua aberta [41, 42].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de associar três elementos: um adulto jovem, muitas vezes previamente atlético, com fraqueza dos membros inferiores; uma CK na ordem dos milhares; e uma biópsia que pode parecer inflamatória. No COS, 80% dos doentes praticavam desporto com frequência antes dos sintomas e 19% competiam a nível regional ou nacional; 24% foram diagnosticados após um achado ocasional de CK elevada e 13% após o diagnóstico de um familiar [8].

O atraso diagnóstico tem diminuído. No COS, o tempo médio entre os sintomas e o diagnóstico foi de 20,5 anos para inícios na década de 1970 e de 3,1 anos para inícios na década de 2000; a mediana da idade no diagnóstico confirmado foi de 25 anos [8]. A Jain Foundation estima que cerca de um quarto dos doentes recebe um diagnóstico inicial de polimiosite [44]. A revisão de Contreras-Cubas reuniu 32 casos publicados de disferlinopatia diagnosticada inicialmente como miopatia inflamatória, a maioria tratada com corticoides e imunossupressores sem resposta [43].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não foram publicados critérios clínicos de consenso. O GeneReviews recomenda suspeitar de disferlinopatia perante os achados sugestivos dos fenótipos principais e considerá-la perante os fenótipos menores. Para a forma de Miyoshi, os achados são o início entre o fim da infância e o início da idade adulta, a fraqueza distal precoce e predominante, sobretudo dos gémeos e solhares, a progressão lenta, a CK frequentemente 10 a 100 vezes acima do normal e um padrão miopático na eletromiografia (EMG). Para a LGMD R2, são a fraqueza e atrofia precoces das cinturas, o início proximal nos membros inferiores no fim da adolescência ou mais tarde, a progressão lenta, a elevação maciça da CK e o envolvimento distal subclínico na imagem. O diagnóstico estabelece-se quando, num probando com estes achados, se identificam variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em DYSF [1].

Duas regras de interpretação têm consequências diretas. Primeiro, duas variantes de significado incerto, ou uma variante patogénica com uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico. Segundo, segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as classes «patogénica» e «provavelmente patogénica» são ambas usadas para decisões clínicas [1, 45]. O painel de peritos de distrofias das cinturas do ClinGen publicou especificações dos critérios ACMG/AMP para DYSF (versão 2.0.0, referida no GeneReviews), e várias variantes têm no ClinVar classificação revista por esse painel; quando existe, essa classificação deve prevalecer sobre submissões individuais [1, 4].

5.2. Exames bioquímicos e eletrofisiológicos

A CK sérica é o teste de rastreio. No COS, a média basal foi de 4 562 UI/L (desvio-padrão 3 937; intervalo 209–23 124), com valores decrescentes com a idade e a duração da doença à medida que a massa muscular diminui [8]. Uma CK moderada num doente com doença avançada não exclui o diagnóstico; inversamente, uma CK muito alta num adolescente assintomático não equivale a doença inflamatória nem a efeito do exercício quando persiste após repouso [43]. A EMG mostra um padrão primariamente miopático [1], mas pode ser normal nas fases de hiperCKemia isolada [35].

5.3. Ressonância magnética muscular

A ressonância magnética (RM) muscular do COS, com sequências ponderadas em T1 em 182 doentes, encontrou alterações em 181. Os músculos mais afetados foram o gastrocnémio medial e o solhar (99,45% cada); na coxa, os músculos posteriores, o grande adutor e os vastos estavam envolvidos precocemente, enquanto o sartório e o grácil só eram afetados tardiamente e raramente substituídos por completo. O padrão foi semelhante qualquer que fosse a apresentação clínica, houve assimetria em pelo menos um músculo em 41,8% e a língua estava substituída por gordura em 34,2% dos doentes estudados. Entre as regras descritas, o bicípite femoral longo igual ou mais afetado do que o curto, o grande adutor igual ou mais afetado do que o longo adutor, o recto femoral não poupado quando os vastos estão envolvidos, o pequeno glúteo mais afetado do que o médio e o grande, os paravertebrais pelo menos tão afetados como os abdominais e os peroneais pelo menos tão afetados como o tibial anterior [38]. A figura 1 do artigo ilustra o padrão em T1 (ligação: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6166612/figure/F1/).

Quando estas regras foram testadas contra 1 000 RM de dez outras doenças musculares genéticas, um modelo com os cinco critérios mais discriminativos teve sensibilidade de 95,9%, especificidade de 46,1%, valor preditivo positivo de 56% e negativo de 94%. Os padrões das miopatias por FKRP, ANO5 e CAPN3 foram semelhantes ao da disferlinopatia, enquanto os da distrofia oculofaríngea, das laminopatias e das distrofinopatias foram diferentes [46]. Num subgrupo do COS, 63% dos doentes não cumpriam pelo menos um critério e 13% falhavam três ou mais; estes doentes «fora do padrão» tinham início mais tardio (29,3 versus 20,5 anos) [47]. A RM é, por isso, útil para orientar a suspeita e escolher o músculo a biopsar, mas não substitui o diagnóstico molecular.

5.4. Biópsia muscular e estudo da proteína

A biópsia mostra um padrão distrófico com variação aleatória do calibre das fibras, necrose e regeneração, predomínio de fibras tipo I e inflamação frequente, por vezes interpretada como polimiosite [1]. A imuno-histoquímica e o immunoblot da disferlina demonstram o défice e ajudam a interpretar variantes de significado incerto, mas a disferlina pode estar secundariamente reduzida em distrofinopatias, sarcoglicanopatias, caveolinopatia e calpainopatia; o défice proteico apoia, mas não estabelece por si só, o diagnóstico primário [1]. Na série japonesa de 107 doentes, o défice por ambas as técnicas foi encontrado em 19% das LGMD não classificadas e em 75% dos doentes com fenótipo de Miyoshi, e só neste grupo se encontraram variantes DYSF [48].

A disferlina é também expressa em células sanguíneas. O COS aceitou como critério de inclusão uma variante patogénica com expressão em monócitos ≤20% [8]. Num estudo indiano, 98,2% dos doentes com ausência de disferlina no ensaio de monócitos tinham uma ou mais variantes DYSF [49]. Em 2026 foi publicada a validação de um ensaio imuno-histoquímico em neutrófilos de esfregaços de sangue periférico, com sensibilidade muito alta mas especificidade dependente da qualidade e do armazenamento da amostra: a proteína degradou-se em amostras mantidas acima de 30 °C e preservou-se até 20 semanas a 4 °C; os autores apresentam-no como ferramenta de triagem e de apoio à interpretação de variantes em contextos com recursos limitados [22].

5.5. Testes moleculares e respetivos limites

Os valores de 98,6% e 1,4% descrevem a distribuição das variantes já identificadas na série de Izumi, não a sensibilidade clínica do teste: numa coorte não selecionada, a probabilidade de encontrar duas variantes depende do fenótipo, da cobertura do método e da proporção de variantes intrónicas profundas, que Dominov estimou em cerca de 17% de doentes com pelo menos um alelo por definir após sequenciação exónica [1, 29]. Um teste negativo ou com uma única variante não exclui o diagnóstico perante fenótipo, RM e défice proteico concordantes.

O GeneReviews propõe duas vias. Quando o fenótipo é sugestivo, faz-se teste dirigido: sequenciação de DYSF seguida de análise de deleções/duplicações se só uma ou nenhuma variante for encontrada, ou, de preferência, um painel de distrofias musculares que inclua DYSF e os genes do diagnóstico diferencial. Quando a disferlinopatia não foi considerada, o diagnóstico surge habitualmente por sequenciação do exoma ou do genoma [1]. O livro de Oxford acrescenta, para qualquer padrão das cinturas, a necessidade de excluir uma distrofinopatia (rastreio de deleções/duplicações de DMD nos doentes sem contraturas, salvo se a biópsia a excluir), de avaliar o coração por eletrocardiograma e ecocardiograma e de referenciar a um neurologista com diferenciação em doenças musculares [9]. A orientação da AAN de 2014, hoje retirada, recomendava (nível B) uma abordagem clínica para dirigir o teste genético segundo o fenótipo, a hereditariedade e as manifestações associadas [20].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001130987.2 ou NM_003494.4, explicitando qual), a nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a fase das variantes quando conhecida (confirmada por estudo dos progenitores), a classificação ACMG/AMP e as limitações do método (cobertura intrónica, deleções/duplicações). Quando a literatura usa a numeração histórica, ambas devem ser indicadas, como em c.4872del (1624delG) [1, 3, 45].

5.6. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende da distribuição inicial da fraqueza. Nas apresentações proximais, a disferlinopatia compete com as outras LGMD recessivas, que tendem a envolver os membros mais proximal do que distalmente e poupam habitualmente o coração e os músculos bulbares, com exceções por subtipo, e com as distrofinopatias [1]. O livro de Oxford lembra que, empiricamente, um padrão das cinturas é mais provavelmente uma distrofinopatia do que uma LGMD, com implicações de aconselhamento para as mulheres da família, e que o envolvimento distal, facial ou extraocular não é típico das LGMD clássicas, sendo a disferlinopatia uma exceção pela possibilidade de início distal [9].

A tabela das miopatias distais do GeneReviews inclui ainda duas entidades de causa genética desconhecida: a miopatia distal com pé cavo e arreflexia (início 15–50 anos, CK 2–6 vezes o normal, vacúolos marginados, disfonia e disfagia) e a nova miopatia distal finlandesa (início após os 30 anos, CK até cerca de 3 vezes o normal) [1]. Nesta comparação, a CK na ordem dos milhares, o início no adulto jovem, a poupança relativa dos membros superiores distais e a ausência de cardiomiopatia significativa favorecem a disferlinopatia, ao passo que a cardiomiopatia precoce aponta para sarcoglicanopatias, FKRP ou laminopatias [8, 39, 51].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe terapêutica aprovada para a disferlinopatia; o tratamento é sintomático e deve ser ajustado ao doente e ao subtipo. O GeneReviews considera que uma abordagem geral adequada pode prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida [1]. A orientação da AAN de 2014, retirada em 2025, recomendava referenciar os doentes com distrofia muscular a consultas com acesso a várias especialidades (nível B) e não oferecer terapia génica, transplante de mioblastos, anticorpos neutralizantes da miostatina nem hormona do crescimento fora de estudos destinados a avaliar eficácia e segurança (nível R) [20, 21].

7.2. Avaliações iniciais e tratamento das manifestações

7.3. Exercício

A recomendação de exercício é mais específica do que noutras distrofias. No COS, os doentes que referiram atividade moderada várias vezes por semana ou vigorosa semanal na adolescência tiveram início dos sintomas cerca de quatro anos mais cedo (20,2 e 20,6 versus 24,8 anos; hazard ratio 1,56 e 1,54) e maior risco de uso de cadeira de rodas (hazard ratio 3,57 e 5,44 para uso parcial; 4,11 para uso permanente no grupo mais ativo). O estudo é retrospetivo e dependente da memória dos doentes, mas os autores sugerem que os doentes assintomáticos ponderem limitar o exercício intenso e que os irmãos afetados sejam identificados para diagnóstico precoce [27]. A Jain Foundation recomenda atividades sem carga ou concêntricas, como natação e ciclismo moderado, num plano individualizado por fisioterapeuta com diferenciação neuromuscular: alongamentos 4–6 vezes por semana, fortalecimento com resistência 2–3 vezes por semana e atividade aeróbia de cerca de 45 minutos 3–4 vezes por semana [44]. Estas frequências são recomendações de uma associação de doentes, não resultados de ensaio.

7.4. Corticoides: o que evitar e porquê

O GeneReviews lista entre os agentes a evitar os corticoides e recomenda o controlo do peso para evitar obesidade [1]. A recomendação assenta no único ensaio aleatorizado publicado na doença. Walter e colaboradores acompanharam 25 doentes com diagnóstico genético durante um ano de história natural e depois aleatorizaram-nos, num desenho cruzado e em dupla ocultação, para deflazacorte e placebo durante seis meses cada, com três meses de interrupção entre fases; o regime do ensaio foi 1 mg/kg/dia no primeiro mês e 1 mg/kg em dias alternados do segundo ao sexto mês. Este regime difere do rótulo do Emflaza®, cuja única indicação é a distrofia muscular de Duchenne, com cerca de 0,9 mg/kg/dia numa toma diária, sem dose máxima definida no rótulo; na disferlinopatia o uso é fora das condições do rótulo e desaconselhado [52]. O recrutamento previsto era de 35 doentes, mas o ensaio foi interrompido por futilidade; 23 foram aleatorizados [10].

Fonte: texto integral e tabela 1 do ensaio [10]. No ano de história natural, a força caiu cerca de 2% no índice CIDD; para a dinamometria, o resumo indica 76 N e a tabela 72 N, discrepância interna do artigo. Os autores concluíram que o deflazacorte não é eficaz, que o uso fora de indicação não se justifica e que os corticoides não devem ser administrados a doentes com disferlinopatia, frequentemente mal diagnosticados como polimiosite [10]. A queda da CK sob corticoide, sem ganho de força, é um aviso contra o uso da CK como marcador de resposta. A diferença geográfica no COS, com uso prévio de corticoides em mais de 60% dos doentes alemães e em nenhum dos australianos, foi atribuída em parte a este ensaio [8]. Os dados com vamorolona, um esteroide dissociativo, são exclusivamente pré-clínicos: estabilizou a membrana de fibras sem disferlina e melhorou a reparação em ratinhos, ao contrário da prednisolona, que agravou a fraqueza e a atrofia no mesmo modelo [53].

7.5. Situação regulamentar

Nenhum medicamento está autorizado para a disferlinopatia pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Os fármacos discutidos em contexto de disferlinopatia têm autorizações noutras doenças; o seu uso nesta doença é fora de indicação e, no caso dos corticoides, contrário à evidência disponível.

Não havendo medicamento autorizado para a doença, não se colocam questões de comparticipação específicas em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC); a disponibilidade nacional dos medicamentos de Duchenne não foi verificada por estar fora do âmbito desta indicação.

7.6. Ensaios e estudos em humanos

A leitura destes dados exige prudência. O único ensaio controlado foi negativo; os dois estudos de terapia génica incluíram dois doentes cada e o mais recente terminou sem resultados publicados; os relatos com rituximab e eculizumab são observações não controladas numa doença de evolução lenta e variável, em que a melhoria de um doente pode refletir flutuação, efeito de expectativa ou regressão para a média. As doses indicadas são as dos relatos e não constituem recomendação. Correspondem aos esquemas de indução dos rótulos noutras doenças e são, na disferlinopatia, uso fora das condições do rótulo: rituximab 375 mg/m² semanal durante 4 semanas é a indução do rótulo FDA na granulomatose com poliangeíte e na poliangeíte microscópica do adulto (e a dose por perfusão no linfoma B) [64]; eculizumab 900 mg semanal durante 4 semanas é a indução do rótulo FDA na miastenia generalizada e na síndrome hemolítica urémica atípica do adulto, seguida de 1200 mg na quinta semana e depois de 2 em 2 semanas, com vacinação antimeningocócica pelo menos 2 semanas antes e inscrição no programa REMS [65]. A melhoria após eculizumab é, no entanto, coerente com a hipótese de dano mediado pelo complemento e justifica estudos controlados [25]. Os autores do COS calcularam que um ensaio de um ano com a avaliação a-NSAA (North Star adaptada) como desfecho exigiria 46 doentes moderadamente afetados [66].

7.7. Investigação pré-clínica e novidades recentes

Um terço dos doentes do COS tem variantes nonsense, o que motivou o interesse em fármacos de leitura através de codões de terminação [8]. Nenhuma das abordagens desta tabela demonstrou benefício clínico em doentes.

7.8. Anestesia, cirurgia e outras situações

A Jain Foundation recomenda provas de função respiratória em posição sentada e em decúbito antes de cirurgia, informar a equipa cirúrgica do diagnóstico e refere não haver casos registados de hipertermia maligna na literatura da disferlinopatia [44]. O livro de Oxford associa a dificuldade respiratória em decúbito à fraqueza diafragmática e recomenda, nas LGMD, a FVC sentado e deitado, com oximetria noturna quando indicada [9]. O tabagismo deve ser evitado [44]. Como a creatinina sérica está baixa em cerca de 70% dos doentes, os autores do COS alertam que os métodos de avaliação da função renal dependentes da creatinina são pouco informativos [8].

7.9. Gestão de risco centrada no diagnóstico

A principal intervenção de gestão de risco é diagnóstica: evitar a imunossupressão prolongada num doente com distrofia. Os autores do caso descrito na secção 10 sugerem excluir uma distrofia muscular antes de estabelecer um diagnóstico de polimiosite «definitiva» ou «provável» pelos critérios de Bohan e Peter ou do American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology (ACR/EULAR) [43]. Angelini e colaboradores propuseram um algoritmo em que a falta de resposta a corticoides e a progressão conduzem ao estudo da disferlina por Western blot e depois à análise do gene [50].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A disferlinopatia transmite-se de forma autossómica recessiva. Os progenitores de um doente são heterozigotos obrigatórios, e o teste molecular de ambos é recomendado para confirmar que as variantes estão em trans e para calcular o risco de recorrência com segurança. Se apenas um progenitor for portador, devem considerar-se uma variante de novo no probando ou um mosaicismo pós-zigótico parental, e ainda a isodissomia uniparental do cromossoma 2 portador da variante, que produz homozigotia no doente [1].

O teste de portador e o diagnóstico pré-natal, por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o teste genético pré-implantação exigem a identificação prévia das duas variantes familiares [1, 9]. O momento adequado para discutir o risco genético e as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a adultos jovens afetados, portadores ou em risco de o serem. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal e pré-implantação diferem entre profissionais e entre famílias, e a maioria dos centros considera a decisão pessoal [1].

O aconselhamento de irmãos assintomáticos tem uma dimensão própria nesta doença. Os autores do COS, perante a associação entre exercício intenso na adolescência e início mais precoce, sugerem que os doentes pré-sintomáticos considerem limitar o exercício e que os irmãos afetados sejam identificados para diagnóstico precoce [27]. A decisão de testar um irmão menor assintomático deve ponderar este possível benefício comportamental, ainda não demonstrado prospetivamente, a ausência de tratamento modificador e a autonomia futura da criança. Em populações com variantes fundadoras, como os judeus de origem líbia, com cerca de 10% de portadores de c.4872del, e os judeus do Cáucaso, com cerca de 4% de portadores de c.2779del, o rastreio de portadores do parceiro tem rendimento particular [12, 30].

A informação sobre gravidez é escassa nas fontes consultadas: o GeneReviews não aborda a gravidez e o grupo do ENMC dedicado à gravidez e às questões imunológicas, endócrinas e nutricionais ainda não publicou recomendações [1, 19]. Um relato de 2026 descreveu hipertransaminasemia de origem muscular numa grávida com LGMD R2, o que lembra que a elevação de ALT e AST na gravidez destas doentes não deve ser atribuída automaticamente a doença hepática [40]. Na ausência de dados específicos, mantém-se a vigilância respiratória geral descrita na secção 11, com particular atenção às doentes com FVC reduzida [39].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

O GeneReviews indica que a prevalência é desconhecida [1]. A Orphanet regista, para o norte de Inglaterra, prevalências pontuais de 0,13 por 100 000 para a LGMD R2 e de 0,26 por 100 000 para a miopatia de Miyoshi, derivadas do estudo de Norwood numa população de cerca de três milhões, e uma incidência anual de 0,22 por 100 000 para a miopatia de Miyoshi no Japão, baseada em opinião de peritos [5, 11]. No mesmo estudo inglês, o conjunto das LGMD tinha prevalência de 2,27 por 100 000 [11]. A orientação da AAN de 2014 estimava prevalências entre 0,07 e 0,43 por 100 000 para a maioria dos subtipos de LGMD e notava variação com a origem étnica; esse intervalo aplica-se às LGMD em geral e não à disferlinopatia em particular [20]. As cifras inglesas resultam de uma clínica de referência e medem doentes diagnosticados, não a frequência alélica; o próprio COS mostrou que o rótulo de Miyoshi ou de LGMD R2 varia por país, o que torna instável a soma das duas entidades [8, 18].

9.2. Populações fundadoras

Leshinsky-Silver e colaboradores referem também agregados italianos descritos antes de 2007 [30]. No COS, c.2779del foi encontrada em três doentes de etnia hispânica e c.5713C>T em quatro doentes de etnias diversas [8].

9.3. Dados americanos, europeus e de outras regiões

O COS recrutou 193 doentes em 15 centros de oito países: Reino Unido, Espanha, Alemanha, Itália, França, Estados Unidos, Japão e Austrália. A composição étnica foi 71% branca, 17% asiática, 6% hispânica, 3% negra e 3% outra [8]. Na modelação longitudinal da substituição adiposa, não houve diferenças de trajetória entre doentes brancos, asiáticos, negros ou hispânicos, nem por variante ou proteína residual; as mulheres tinham valores absolutos de fração de gordura 8,8% mais altos na perna [73]. As séries indianas mostram elevada consanguinidade e utilidade dos ensaios em sangue onde a biópsia é menos acessível [22, 49, 72].

Nas fontes principais consultadas não foram encontrados dados de frequência da disferlinopatia em Portugal nem no Brasil; essa ausência não demonstra a inexistência de estudos. Do Brasil, o grupo de São Paulo participou na identificação do gene LGMD2B em 1998 [17]; da América Latina, o caso clínico da secção 10 provém do México [43].

9.4. Redes e recursos

A Rede Europeia de Referência para doenças neuromusculares (ERN EURO-NMD) reúne os centros europeus de referência [13]. A Jain Foundation, sediada nos Estados Unidos, dedica-se especificamente à disferlinopatia, financiou o COS e mantém um registo de doentes; segundo a fundação, mais de 300 doentes com diagnóstico genético foram avaliados no COS durante 2 a 10 anos cada [14]. O GeneReviews lista ainda a Muscular Dystrophy Association (MDA, EUA) e a Muscular Dystrophy UK [1]. Em Portugal, a Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN) e, no Brasil, a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM) dão apoio a doentes com distrofias musculares [74, 75].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Contreras-Cubas e colaboradores publicaram em 2022 o caso de um rapaz mexicano de 14 anos referenciado a uma consulta de reumatologia por hiperCKemia assintomática descoberta ocasionalmente, com CK de 26 372 UI/L. Não havia história familiar de doença neuromuscular, consanguinidade nem exposição a fármacos ou substâncias miotóxicas. O doente praticava três horas diárias de desporto de alto rendimento, sem mialgias, cãibras nem pigmentúria. Um neurologista atribuiu inicialmente a elevação ao exercício, mas a CK manteve-se acima de 20 000 UI/L após a suspensão do desporto. O exame neuromuscular e sistémico, a EMG e os estudos de condução eram normais, sem alterações cardíacas ou respiratórias; os autoanticorpos específicos e associados a miosite e os anticorpos antinucleares eram negativos e a função tiroideia normal [43].

Pelo sexo e pela CK, suspeitou-se de distrofinopatia, mas a PCR multiplex e a MLPA não mostraram deleções em DMD. Seis meses depois, a biópsia do quadricípite direito mostrou necrose e infiltrados linfocitários endomisiais e perivasculares, sem fibrose nem infiltração adiposa (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9208210/figure/Fig1/), e uma nova EMG revelou padrão miopático. O quadro foi interpretado como polimiosite juvenil e tratado com metilprednisolona intravenosa, seguida de prednisona e metotrexato. Apesar de uma descida da CK de 28 457 para 21 671 UI/L, surgiu fraqueza proximal dos membros inferiores, que se agravou após um segundo ciclo de metilprednisolona, com poupança dos membros superiores. A combinação de CK muito alta, fraqueza surgida sob corticoides e inflamação proeminente levou à suspeita de LGMD; o metotrexato e os corticoides foram suspensos, e a força não recuperou totalmente após a suspensão [43].

A sequenciação do exoma confirmou LGMD R2 por heterozigotia composta em DYSF: uma variante nonsense descrita como c.3851C>T p.(Gln1160Ter) no exão 32, herdada da mãe, e c.5979dup p.(Glu1994ArgfsTer3) no exão 53, herdada do pai, confirmadas por Sanger (figura 2 com genealogia e cromatogramas: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9208210/figure/Fig2/) [43]. O artigo não indica o transcrito. A verificação no VariantValidator mostra que a segunda variante é coerente com NM_003494.4 (equivalente MANE NM_001130987.2:c.6096dup p.(Glu2033ArgfsTer3)); para a primeira, a combinação publicada não é coerente: em NM_003494.4 a posição c.3851 não corresponde a uma citosina, e em NM_001130987.2 c.3851C>T originaria p.(Pro1284Leu). A alteração proteica p.(Gln1160Ter) corresponderia a NM_003494.4:c.3478C>T, mas esta correção não foi confirmada pelos autores e não deve ser usada como dado de segregação ou de base de dados sem verificação no laboratório de origem [3].

Os autores reviram 32 casos publicados de disferlinopatia diagnosticada como polimiosite ou miopatia inflamatória, notaram que os critérios de Bohan e Peter não especificam como excluir outras miopatias e recomendaram excluir uma distrofia muscular antes de diagnosticar polimiosite juvenil «definitiva» ou «provável» [43]. O caso ilustra três pontos deste artigo: a hiperCKemia de um adolescente atlético pode ser a fase pré-sintomática da disferlinopatia; a inflamação na biópsia não distingue miosite de distrofia; e o agravamento sob corticoides, já observado no ensaio de Walter, é um sinal diagnóstico e um dano evitável [8, 10]. A sequência terapêutica descrita é a do relato e não constitui orientação; o próprio caso é um exemplo do que as fontes recomendam evitar.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural

A disferlinopatia é lentamente progressiva, mas a variabilidade individual é grande. Na série japonesa, a bengala era necessária em média 16 anos (Miyoshi) e 13,6 anos (LGMD R2) após o início, e a cadeira de rodas 22,8 e 21,4 anos após o início, respetivamente [1]. No COS, a mediana da duração dos sintomas foi de 17 anos; 25% dos doentes já não andavam; mais de 30% estavam ligeira ou moderadamente afetados 30 ou mais anos depois do início, enquanto proporção semelhante estava gravemente afetada após 17 anos ou menos; cerca de 30% estavam moderadamente afetados ao fim de cinco anos [8]. Na série indiana de 124 doentes, 18,6% perderam a marcha durante o seguimento, com mediana de 120 meses até à perda da marcha independente [72]. Os doentes de início tardio perderam a marcha mais tarde (23 versus 16,3 anos após o início) [37]. Nos judeus líbios homozigóticos para a mesma variante, todos andavam pelo menos até aos 33 anos [12].

A esperança de vida não está documentada nas fontes consultadas como estando reduzida; no seguimento de três anos do COS morreram dois doentes, e os autores consideraram improvável que a morte resultasse diretamente da disferlinopatia [39]. Esta observação curta não equivale a demonstrar uma sobrevivência normal.

11.2. Medidas de progressão e fatores prognósticos

11.3. Vigilância

As fontes divergem sobretudo na vigilância respiratória e cardíaca. O GeneReviews limita as provas respiratórias às fases avançadas, aos doentes sintomáticos ou com provas anómalas, e o seguimento cardíaco aos sintomáticos ou com alterações iniciais. Os dados longitudinais do COS, publicados depois da atualização integral do GeneReviews de 2021, mostram FVC <80% em até 30% dos doentes, incluindo ambulatórios, e alterações auriculares em mais de metade, e levam os autores a recomendar FVC em todas as revisões, inquérito sobre palpitações e palpação do pulso, com Holter se houver sintomas ou pulso irregular, mas não revisão cardiológica periódica de rotina. A Orphanet, em sentido oposto, descreve a LGMD R2 como sem envolvimento cardíaco ou respiratório. O livro de Oxford, com base em recomendações do ENMC de 2003, não considera necessária vigilância cardíaca de rotina na LGMD2B, e recomenda FVC regular sentado e deitado em todas as LGMD [1, 5, 9, 39]. A abordagem seguinte integra estas posições, privilegiando os dados longitudinais mais recentes.

A expressão «biannual» dos autores do COS e da Jain Foundation é ambígua em inglês (semestral ou bienal); o capítulo indica-a sem a converter num intervalo único [39, 44]. A transição dos cuidados pediátricos para os de adultos raramente é relevante, porque o início é tipicamente no adulto jovem, mas aplica-se às formas congénitas e aos adolescentes diagnosticados por hiperCKemia [31, 43].

12. Resumo e Considerações Finais

A disferlinopatia é uma distrofia muscular autossómica recessiva causada pela perda de função da disferlina, a proteína que permite à fibra muscular reparar o sarcolema após lesões dependentes do cálcio. A miopatia de Miyoshi, a LGMD R2, a miopatia distal de início tibial anterior e a hiperCKemia assintomática são apresentações de uma mesma doença; os dados do COS mostram um contínuo de envolvimento proximal e distal, com rótulos que dependem mais do país do que do músculo inicialmente afetado.

O reconhecimento assenta num adulto jovem, frequentemente atlético, com fraqueza dos gémeos ou da cintura pélvica, CK na ordem dos milhares e biópsia que pode parecer inflamatória. A RM muscular mostra um padrão característico mas não específico, partilhado com ANO5, CAPN3 e FKRP. O diagnóstico exige duas variantes patogénicas em DYSF; a sequenciação deteta a grande maioria das variantes conhecidas, mas as variantes intrónicas profundas obrigam a recorrer ao RNA e ao estudo da proteína quando só uma variante é encontrada. A numeração das variantes difere entre o transcrito MANE (NM_001130987.2) e o NM_003494.4 usado na literatura, e o desfasamento não é constante.

Não existe terapêutica aprovada. A gestão consiste em reabilitação, ortóteses, vigilância respiratória regular, atenção ao ritmo cardíaco, controlo do peso e um programa de exercício que evite cargas excêntricas intensas. Os corticoides não estão indicados: o ensaio aleatorizado com deflazacorte foi negativo e associou-se a perda de força, e o diagnóstico errado de polimiosite continua a expor doentes a imunossupressão prolongada. As terapias génicas com vetores AAV duplos, os oligonucleótidos dirigidos a pseudoexões, a modulação da reparação membranar e a inibição do complemento estão em fase pré-clínica ou limitadas a relatos de caso; o único ensaio de terapia génica intravenosa terminou com dois doentes e expressão proteica abaixo do esperado.

Do ponto de vista do geneticista, os pontos de maior impacto são a confirmação da fase das variantes nos progenitores, a interpretação cuidadosa das variantes de significado incerto com apoio proteico ou de RNA, o reconhecimento das populações fundadoras (judeus líbios e do Cáucaso, Sueca em Espanha, Japão) e o aconselhamento de irmãos assintomáticos, em quem a informação sobre exercício pode ter valor. As normas de cuidados do ENMC, em preparação desde 2022, e os resultados das coortes COS em curso deverão consolidar a vigilância cardiorrespiratória e as recomendações sobre exercício e gravidez.

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