Discinesia Ciliar Primária

Ciliopatia móvel geneticamente heterogénea (mais de 50 genes; DNAH5, DNAH11, CCDC40, DNAI1, CCDC39 e outros), com doença oto-sino-pulmonar crónica, defeitos de lateralidade — situs inversus totalis e heterotaxia — e infertilidade; inclui a síndrome de Kartagener.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A discinesia ciliar primária é uma doença hereditária dos cílios móveis em que a alteração da estrutura, da função ou da produção destes organelos impede a depuração mucociliar das vias aéreas superiores e inferiores e, por partilha da maquinaria axonémica, compromete o estabelecimento da assimetria esquerda-direita no embrião e a motilidade do espermatozoide [1, 2]. A Orphanet define-a como uma doença rara, geneticamente heterogénea e primariamente respiratória, caracterizada por doença crónica das vias aéreas superiores e inferiores, em que cerca de metade dos doentes tem um defeito de lateralidade de órgãos, seja situs inversus totalis, seja situs ambiguus ou heterotaxia [2].

O artigo trata a DCP, que pertence tanto às doenças respiratórias genéticas como às ciliopatias e constitui uma única entidade (ORPHA:244). A forma clássica com situs inversus, outrora designada síndrome de Kartagener, deixou de ser uma entidade separada: a Orphanet desativou o código ORPHA:98861 e remeteu-o para ORPHA:244, e o OMIM transferiu a antiga entrada 242650 para #244400 [2, 4].

O Oxford Desk Reference distingue dois tipos de cílios. Os cílios móveis existem em número elevado em cada célula multiciliada e batem de forma coordenada; os cílios primários, não móveis, são geralmente únicos em cada célula e funcionam como antenas sensoriais que coordenam vias de sinalização, incluindo as vias sonic hedgehog e Wnt [3]. A DCP é a ciliopatia móvel por excelência, enquanto as síndromes de Bardet-Biedl, Joubert, Meckel-Gruber, as nefronoftises e as displasias costais curtas resultam sobretudo de defeitos dos cílios primários [3]. No livro, a DCP é descrita como uma entidade em que a estrutura e a função ciliares anómalas causam retenção de muco e de bactérias, doença respiratória crónica e sinusite, por vezes com anomalias de situs, e em que cerca de 50% dos homens são inférteis por motilidade espermática anómala [3].

A base ultraestrutural da doença foi demonstrada por Björn Afzelius em 1976, na revista Science, com o artigo «A human syndrome caused by immotile cilia»: em quatro homens com espermatozoides imóveis, três dos quais com bronquite e sinusite frequentes, não havia transporte mucociliar traqueobrônquico e a microscopia eletrónica mostrou cílios sem braços de dineína [17]. Esta observação ligou a associação clínica eponímica de Kartagener a um defeito do axonema e abriu o caminho para a microscopia eletrónica de transmissão como teste diagnóstico durante várias décadas [17, 18]. A revisão de prevalência de Wee e colaboradores considera a expressão «síndrome dos cílios imóveis» uma designação imprópria [9]; de facto, os cílios de doentes com variantes em DNAH11 podem bater de forma hipercinética, e na deficiência de CCNO os poucos cílios residuais são móveis e sem defeito evidente do batimento, pelo que o termo «discinesia ciliar primária» descreve melhor o espectro [18, 19].

O conhecimento molecular alterou a epidemiologia e o diagnóstico. Em 2017, o Oxford Desk Reference referia 17 genes conhecidos; o GeneReviews, na atualização de maio de 2025, enumera mais de 50 genes e a diretriz conjunta da European Respiratory Society (ERS) e da American Thoracic Society (ATS), publicada em 2025, refere mais de 55 [1, 3, 6]. Estimativas genómicas baseadas em bases de dados populacionais indicam que a doença afeta pelo menos 1 em 7554 pessoas, valor superior aos números habitualmente repetidos de 1 em 10 000 a 1 em 20 000, enquanto apenas 1236 pessoas com diagnóstico genético constavam do registo europeu ERN-LUNG e 698 do registo norte-americano à data da diretriz de 2025 [6, 8, 9]. A diretriz interpreta esta discrepância como evidência de que a maioria das pessoas com DCP não está diagnosticada ou registada; um estudo europeu citado no mesmo documento verificou que 70% dos doentes tinham consultado profissionais de saúde mais de 50 vezes antes do diagnóstico, feito em média aos 10,9 ± 14,4 anos [6].

A história regulamentar e terapêutica é curta: não existem tratamentos aprovados especificamente para a DCP, a gestão é extrapolada de outras doenças com bronquiectasias e, à data da diretriz de 2025, apenas três ensaios aleatorizados específicos tinham sido publicados [6]. O diagnóstico precoce mantém valor clínico, porque o diagnóstico em idade mais avançada se associa a pior FEV1 basal e porque há evidência de estabilização ou melhoria da função pulmonar após o diagnóstico e o início de cuidados adequados [6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O axonema móvel e as suas falhas

O cílio móvel respiratório tem um axonema com o arranjo «9+2»: nove dupletos periféricos de microtúbulos dispostos em círculo em torno de um par central, com braços externos e internos de dineína em cada dupleto, raios radiais e complexo regulador nexina-dineína [1, 18]. Os defeitos podem atingir qualquer destes componentes — braços externos, braços internos, par central e raios radiais, complexo nexina-dineína —, a organização dos microtúbulos ou a própria geração dos cílios, e cada classe tende a associar-se a um achado ultrastrutural e a um padrão de batimento próprios [1, 18]. As cadeias pesadas de dineína, como a DNAH5, são ATPases motoras que se deslocam para a extremidade negativa dos microtúbulos; as cadeias intermédias e leves, como a DNAI1, formam a base do braço e fixam-no ao duplete [16]. Uma parte importante dos genes da DCP não codifica componentes do axonema maduro, mas fatores citoplasmáticos de pré-montagem dos braços de dineína (DNAAF1 a DNAAF6, DNAAF11, DNAAF19/CCDC103, SPAG1, ZMYND10, CFAP298 e CFAP300), cuja perda elimina simultaneamente os braços externos e internos [1].

A consequência funcional comum é a falha da depuração mucociliar: muco e bactérias ficam retidos, instalando-se infeção e inflamação crónicas das vias aéreas que conduzem a bronquiectasias [1, 3]. O mesmo motor atua nos cílios do nó embrionário, dos ventrículos cerebrais (epêndima), das trompas de Falópio e dos canais eferentes do testículo, e no flagelo do espermatozoide, o que explica a associação de doença respiratória, defeitos de lateralidade, hidrocefalia ocasional e subfertilidade [1, 16]. O óxido nítrico nasal, produzido pelo epitélio respiratório, é cerca de um décimo dos valores de controlo na maioria dos doentes, por um mecanismo ainda não esclarecido [1].

2.2. Lateralidade: o papel dos cílios nodais

O eixo esquerda-direita define-se precocemente, e o primeiro sinal morfológico de assimetria é a curvatura do tubo cardíaco para a direita [20]. No modelo murino, os cílios móveis do nó geram um fluxo direcional do líquido extraembrionário que concentra determinantes esquerda-direita num dos lados do nó e ativa a expressão génica assimétrica no nó e para além dele; vários genes de heterotaxia não ciliar (ZIC3, LEFTY2, CFC1, GDF1, NODAL, ACVR2B, MMP21, FOXH1) codificam componentes ou moduladores da sinalização NODAL [21]. Quando os cílios nodais são imóveis, a orientação dos órgãos passa a ser aleatória: cerca de metade dos doentes desenvolve situs inversus totalis e uma fração menor desenvolve situs ambiguus ou heterotaxia [1, 2]. No registo ERN-LUNG, as anomalias de lateralidade só ocorreram em doentes com variantes em genes que as podem causar: estavam presentes em 51% dos doentes com genótipos associados a defeitos ultrastruturais de classe 1 e em 18% dos restantes, e estiveram ausentes nos grupos HYDIN, SPEF2, CFAP221, CFAP74, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, DNAJB13, NME5, GAS8, DRC1, CCDC65, RPGR, CCNO, MCIDAS e NEK10 [5].

2.3. Grupos genéticos e correlação com os testes

A tabela seguinte resume os genes com proporção estimada definida no GeneReviews (dados de 1236 doentes) e os principais genes de outros grupos funcionais, com a classificação de validade clínica ClinGen, o achado ultrastrutural esperado, o óxido nítrico nasal (nNO) e a presença de anomalias de situs [1, 5].

Na coorte do registo ERN-LUNG, 72% dos doentes tinham genótipos associados a defeitos ultrastruturais patognomónicos de classe 1 e 28% genótipos sem esse marcador, com variação entre países de 47% a 100% [5]. Esta proporção determina diretamente a sensibilidade da microscopia eletrónica numa dada população: na Turquia, onde predominam variantes em CCNO e DNAH11, a microscopia eletrónica teria falhado mais de metade (53%) dos diagnósticos [5].

2.4. Formas com geração reduzida de cílios e formas sindrómicas

A deficiência de ciclina O (CCNO) foi identificada por sequenciação do exoma em 16 doentes com doença pulmonar destrutiva crónica: o epitélio respiratório tinha uma redução marcada do número de cílios móveis múltiplos, e os cílios residuais que expressavam as proteínas motoras eram móveis e sem defeito evidente do batimento, por falha da geração e do posicionamento dos centríolos-mãe [19]. A CCNO atua a jusante da multicilina (MCIDAS), que comanda a geração das células multiciliadas; na deficiência de MCIDAS os poucos cílios formados também carecem de proteínas motoras [16, 19]. Numa análise de 170 famílias israelitas com doenças da depuração mucociliar, variantes em CCNO foram encontradas em 15 doentes de 10 famílias (6%), com deterioração rápida da função pulmonar, hidrocefalia em 10% e infertilidade feminina em 22% no conjunto dos casos então conhecidos [24]. A ERS (2017) assinala que os doentes com variantes em CCNO não têm anomalias de situs, mas têm mais infertilidade feminina [18].

As formas ligadas ao X ilustram a sobreposição com ciliopatias primárias. O GeneReviews refere que OFD1 está implicado na síndrome orofaciodigital tipo I (dominante ligada ao X, em regra letal no sexo masculino) e na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 2, e que foram descritos homens hemizigóticos com DCP e achados desta última síndrome [1]. Variantes em RPGR causam retinite pigmentosa ligada ao X e foram encontradas em doentes com DCP e retinite pigmentosa, o que levou a PCD Foundation a recomendar exame da retina em doentes com variantes em RPGR, queixas visuais ou história familiar de retinite pigmentosa [3, 25]. A TUBB4B, que codifica uma isoforma de β-tubulina, causa DCP autossómica dominante com oligocílios e, consoante a variante, amaurose congénita de Leber com surdez de início precoce; as variantes atuam de forma dominante-negativa sobre interfaces distintas da tubulina [1, 16]. Variantes em genes antes associados apenas a ciliopatias primárias são cada vez mais reconhecidas em doentes com sintomas respiratórios, que podem ter retinite pigmentosa ou anomalias esqueléticas adicionais [6]. O tratado de Saudubray refere ainda que variantes em AK7, que codifica uma adenilato cinase citosólica expressa em células ciliadas, foram associadas a quadros de DCP ou a infertilidade masculina isolada [26].

2.5. Variantes recorrentes e fundadoras

Na coorte multinacional de 1236 doentes, 56% eram homozigóticos e 43% heterozigóticos compostos; apenas 2% tinham variantes hemizigóticas ligadas ao X e um doente tinha uma variante dominante em FOXJ1 [5]. A maioria das variantes é privada, mas existem variantes recorrentes com agregação regional, e 99,7% das variantes tinham frequência alélica inferior a 0,005 no gnomAD europeu não finlandês [5, 18]. A tabela apresenta as mais relevantes, normalizadas no transcrito MANE Select com o VariantValidator e com a classificação ClinVar consultada a 6 de outubro de 2026 [23, 27].

O registo europeu descreve ainda variantes recorrentes em ODAD1 (NM_001364171.2:c.853G>A p.(Ala285Thr), publicada como NM_144577.4:c.742G>A, predominante nos Países Baixos), CCDC103, HYDIN, CFAP300, MCIDAS, DNAL1, RSPH9, RSPH4A e ZMYND10, e confirmou em doentes israelitas variantes previstas para a população judaica asquenaze em CFAP298, CCNO e DNAI1 [5]. Os percentuais por gene descrevem doentes genotipados em centros de referência e não se transferem para outras populações nem para a prevalência populacional [5, 8].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

O registo ERN-LUNG mostrou, em 1072 doentes com 10 022 medições, uma mediana do escore z do FEV1 de −1,66, progressivamente mais baixa nos grupos etários mais velhos [5]. Os grupos CCNO (−3,26), CCDC39 (−2,49) e CCDC40 (−2,96) tiveram valores significativamente mais baixos, e os grupos DNAH11 (−0,83) e ODAD1 (−0,85) valores mais altos; contudo, nos grupos DNAH11 e ODAD1 com mais de 60 e mais de 30–35 anos, respetivamente, os valores aproximaram-se dos da coorte global, pelo que estes doentes também exigem vigilância [5]. O GeneReviews associa CCDC39 e CCDC40 a menor função pulmonar, mais bronquiectasias e pior ganho ponderal, e a heterotaxia a pior crescimento e pior função pulmonar [1]. Num pequeno grupo com variantes em RSPH1 (n=15), a mediana do FEV1 foi inferior à da coorte global, o que contraria a ideia de que esta forma é sempre ligeira [5]. A localização genómica também tem consequências: uma deleção 5p que inclui DNAH5, em conjunto com uma variante patogénica no alelo restante, explica a coocorrência de DCP e síndrome do cri-du-chat, e foi descrita a coexistência de fibrose quística e DCP por DNAH11 através de isodissomia uniparental do cromossoma 7 [1, 25, 29].

Os heterozigóticos para variantes recessivas são assintomáticos [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Período neonatal

Os sintomas começam frequentemente ao nascimento. Mais de 75% dos recém-nascidos de termo com DCP têm dificuldade respiratória neonatal com necessidade de oxigénio suplementar durante dias a semanas, apesar da gestação de termo, mas poucos são diagnosticados nessa idade [1]. A PCD Foundation descreve que pelo menos 80% dos recém-nascidos afetados desenvolvem dificuldade respiratória, com taquipneia, aumento do trabalho respiratório e atelectasias dos lobos superiores e médio na radiografia; a maioria está bem imediatamente após o parto e piora entre as 12 e as 24 horas de vida, ao contrário da taquipneia transitória, que se manifesta nas primeiras horas [25]. Alguns lactentes têm alta no primeiro dia e são reinternados nas primeiras semanas, muitas vezes com diagnóstico de taquipneia transitória ou pneumonia; a associação de dificuldade respiratória neonatal com situs inversus totalis ou outra anomalia de situs deve motivar a investigação [7, 25].

3.2. Vias aéreas inferiores

A tosse diária, perene e húmida, presente desde a primeira infância, existe em quase 100% dos doentes; pode melhorar parcialmente com antibióticos, mas não desaparece com o tratamento nem com as estações, e uma tosse episódica com intervalos livres é pouco compatível com DCP [25]. As provas funcionais mostram obstrução, e a infeção e a inflamação começam cedo: as culturas de expetoração isolam flora orofaríngea, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus na infância, e Pseudomonas aeruginosa, primeiro não mucoide e depois mucoide, torna-se mais prevalente com a idade [1]. As micobactérias não tuberculosas são raras em crianças mas foram descritas em 2–5% dos adultos em séries europeias [1]. Até 80% dos doentes têm infeções respiratórias inferiores recorrentes em idade pré-escolar, e as bronquiectasias, de predomínio nos lobos médio e inferiores, estão presentes em 50% das crianças aos 8 anos e são quase universais no adulto [1, 25]. O hipocratismo digital acompanha tipicamente as bronquiectasias; alguns adultos com infeção crónica expetoram pequenos cálculos de cálcio (litoptise), alguns evoluem para doença pulmonar terminal na meia-idade e foram submetidos a transplante pulmonar, e para parte dos doentes a DCP encurta a vida [1].

O protocolo nacional francês (PNDS da HAS) acrescenta dados de imagem, microbiologia e função respiratória. Na TC inicial, a alteração mais frequente é o espessamento das paredes brônquicas, seguida de bronquiectasias, impactações mucoides, micronódulos bronquiolares, condensações alveolares e padrão em mosaico, com predomínio nos lobos inferiores, no lobo médio e na língula; em idade pediátrica, as bronquiectasias existem no primeiro exame em mais de metade dos doentes e surgem durante o seguimento em todos, apesar do tratamento [10]. A radiografia de face pode ser normal ou mostrar espessamento brônquico, bronquiectasias, condensações ou atelectasias e o próprio situs inversus [10]. Na criança, as infeções brônquicas são sobretudo intermitentes e respondem bem aos cursos de antibiótico, ao contrário do que sucede na fibrose quística; P. aeruginosa e as micobactérias não tuberculosas são mais frequentes no adulto, faltam estudos que demonstrem que a infeção por P. aeruginosa agrava o prognóstico funcional na DCP, e a frequência da colonização, da infeção e da aspergilose broncopulmonar alérgica por Aspergillus fumigatus continua em avaliação [10]. Na função respiratória predominam a redução do FEV1 e da capacidade vital e a distensão; a relação FEV1/capacidade vital está muitas vezes baixa no adulto, mas não se alterou num estudo pediátrico, e um estudo em crianças descreveu hipoxemia normocápnica em idade precoce, atribuída à heterogeneidade da ventilação [10].

3.3. Nariz, seios perinasais e ouvido

A congestão nasal e a rinossinusite crónica, com muco estagnado e rinorreia abundante, começam nos primeiros meses de vida, muitas vezes ao nascer, e persistem na idade adulta; pelo menos 80% dos doentes têm congestão nasal diária e perene, e quase todos têm pansinusite grave na tomografia computorizada (TC) [1, 25]. A polipose nasal foi observada em até 15% dos doentes [25]. A otite média recorrente com derrame crónico afeta pelo menos 80% das crianças, sobretudo no primeiro ano de vida; a perda auditiva de condução quase universal pode atrasar a fala e exigir aparelhos auditivos [1, 25]. A doença do ouvido médio tende a atenuar-se na idade escolar, mas a perda auditiva pode persistir na idade adulta e, se a otite não for tratada, pode tornar-se irreversível [1]. A diretriz ERS/ATS de 2025 refere também hipoacusia de condução e neurossensorial [6].

Os dados reunidos no PNDS francês diferem em parte dos da PCD Foundation: quase todas as crianças têm otite seromucosa e 68% têm também otite média aguda recorrente; a queixa otológica principal é a hipoacusia, que tende a melhorar depois dos 12 anos, e a perda auditiva pode ser de condução, neurossensorial ou mista [10]. A rinossinusite crónica atinge 100% dos doentes na primeira infância e até 60% dos adultos, e a polipose nasossinusal foi descrita em 18% das crianças e em 50% dos adultos, proporção superior aos 15% indicados pela PCD Foundation [10, 25]. Rinorreia espessa e muitas vezes purulenta, obstrução nasal e alterações do olfato são os sintomas rinológicos principais, as cefaleias frontais ou retro-orbitárias surgem sobretudo nas agudizações, e a aplasia ou hipoplasia dos seios perinasais é frequente [10]. As infeções são muitas vezes polimicrobianas, com H. influenzae, S. pneumoniae e Moraxella catarrhalis no ouvido médio e P. aeruginosa e S. aureus nos seios [10]. Num estudo citado pelo protocolo, 35% dos doentes referiram pelo menos 40 consultas antes da confirmação do diagnóstico [10].

3.4. Anomalias de lateralidade e coração

O situs inversus totalis — inversão especular de todas as vísceras, sem consequências fisiológicas por si — ocorre em 40–50% dos doentes [1]. A heterotaxia (situs ambiguus), definida como discordância entre os padrões direito e esquerdo de estruturas habitualmente assimétricas, existe em cerca de 9–12% e associa-se a pior crescimento e pior função pulmonar; a sua frequência real pode estar subestimada, porque o rastreio não é sistemático [1]. Clinicamente, a heterotaxia classifica-se como asplenia, poliesplenia, isomerismo direito ou isomerismo esquerdo, e nos doentes com heterotaxia as malformações cardiovasculares são frequentes, complexas e muitas vezes a causa de morte: isomerismo auricular, transposição das grandes artérias, ventrículo direito com dupla saída, retorno venoso anómalo, interrupção da veia cava inferior e veia cava superior bilateral [1]. O isomerismo pulmonar, em regra assintomático, pode ser direito (pulmões trilobados com brônquios eparteriais bilaterais) ou esquerdo; o estômago pode estar à direita, o fígado pode ser mediano, e a má rotação intestinal pode causar oclusão ou volvo [1]. Defeitos subtis, como má rotação, interrupção da veia cava inferior ou poliesplenia, só são detetados com ecografia abdominal, cintigrafia esplénica ou ecocardiograma [25].

O Oxford Desk Reference descreve as sequências de isomerismo direito (síndrome de asplenia ou de Ivemark, com cardiopatia complexa quase constante) e esquerdo (síndrome de poliesplenia, com bloqueio auriculoventricular completo por ausência do nódulo sinusal e cardiopatia geralmente menos grave), e uma incidência global de isomerismo de cerca de 1 em 24 000, correspondente a cerca de 1% das cardiopatias congénitas [20]. Na tabela 2.21 do livro, a interrupção da veia cava inferior com continuação pela ázigos ocorre em 75% do isomerismo esquerdo e em 7% do direito, e o defeito do septo auriculoventricular em 68% e 93%, respetivamente [20]. Em Smith, a sequência de bilateralidade direita é duas a três vezes mais frequente no sexo masculino, com anomalias renais em 25%, e os sobreviventes têm mais infeções, possivelmente pela asplenia, que pode ser detetada pela pesquisa de corpos de Howell-Jolly e de Heinz no sangue periférico [21]. O consenso inglês de 2026 estima cardiopatia congénita em 5–17% dos doentes com DCP [30]. O PNDS francês indica malformações do coração e dos grandes vasos em 3–8% dos doentes, em regra ligadas a anomalias de lateralidade (isomerismo auricular, transposição das grandes artérias, ventrículo direito com dupla saída, retorno venoso pulmonar anómalo); as duas estimativas provêm de populações e métodos de rastreio diferentes [10].

3.5. Fertilidade e reprodução

A subfertilidade masculina deve-se à motilidade anómala do flagelo, que partilha estrutura com o cílio móvel, e possivelmente à disfunção dos cílios dos canais eferentes; a contagem de espermatozoides pode ser normal ou reduzida, mas os espermatozoides são imóveis ou de motilidade muito limitada em muitos homens [1]. Algumas mulheres têm fertilidade normal e outras têm fertilidade reduzida por disfunção ciliar nas trompas, com risco aumentado de gravidez ectópica [1]. Num inquérito internacional da coorte Living with PCD, 39 de 50 homens (78%) e 72 de 118 mulheres (61%) que tentaram conceber eram inférteis, e 7,6% das gravidezes foram ectópicas (IC 95% 4,7–12,2); os autores sublinham o risco de viés de seleção e de memória [31]. Nesse estudo, as cinco mulheres com variantes em CCDC40 eram inférteis e as cinco com variantes em DNAH11 eram férteis, números demasiado pequenos para generalização [31].

3.6. Outras manifestações

A hidrocefalia é rara, sobretudo associada a variantes em CCNO, FOXJ1 e MCIDAS, e pode refletir disfunção dos cílios ependimários, embora o mecanismo não esteja esclarecido; foi também descrita ventriculomegalia cerebral relacionada com a idade [1]. O GeneReviews refere malformações do sistema nervoso central, esqueléticas e geniturinárias entre as anomalias associadas à heterotaxia [1]. Nas formas sindrómicas ligadas ao X, acrescentam-se retinite pigmentosa (RPGR) ou dismorfias e hipotonia (OFD1) [1, 25].

O PNDS francês junta a esta lista quistos renais, atresia das vias biliares, hidrocefalia, anomalias da giração cerebral, polidactilia e anomalias do baço (poliesplenia ou asplenia), sem incidência estabelecida; descreve escoliose em cerca de 10% dos doentes e pectus excavatum, e refere DCP no contexto de ciliopatias complexas, como a síndrome oro-facio-digital tipo 1 (OFD1), a amaurose congénita de Leber (CEP290) e a síndrome de Ivemark, para a qual foram implicados vários genes [10]. A associação com retinite pigmentosa nas formas por RPGR tem transmissão ligada ao X [10].

3.7. Expressão por idade

Fonte: tabela 1 da PCD Foundation, adaptada de Knowles e colaboradores [25].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

As manifestações da DCP sobrepõem-se a doenças pediátricas comuns, o que atrasa o diagnóstico; a chave está no padrão: sintomas diários, perenes e iniciados nas primeiras semanas de vida, que nunca desaparecem por completo [6, 7]. A ATS identificou quatro características-chave, cada uma com definição operacional: tosse húmida diária perene e rinossinusite diária perene com início na primeira infância (quase sempre presentes aos 6 meses); dificuldade respiratória neonatal num recém-nascido de termo, com necessidade de oxigénio ou ventilação com pressão positiva durante mais de 24 horas sem explicação (cerca de 80% dos doentes); e defeitos de lateralidade (situs inversus totalis em 40–55%, outras anomalias de situs em cerca de 12%) [7]. Com duas destas características, a sensibilidade e a especificidade para DCP são de 80% e 72%; com as quatro, de 21% e 99% [7]. A otite média com derrame é frequente, mas não distingue as crianças com e sem DCP [7].

A diretriz ERS de 2017 recomenda (recomendação forte, confiança moderada) testar os doentes com várias das seguintes características: tosse húmida persistente, anomalias de situs, cardiopatia congénita, rinite persistente, doença crónica do ouvido médio com ou sem hipoacusia e, em recém-nascidos de termo, sintomas respiratórios superiores e inferiores neonatais ou internamento em cuidados intensivos neonatais; recomenda também referenciar doentes com situs normal e sintomas sugestivos e testar os irmãos dos doentes, sobretudo se sintomáticos [18]. No estudo de Behan, a tosse húmida não discriminou (sensibilidade 0,93, especificidade 0,15), ao passo que os sintomas torácicos neonatais e a rinite neonatal tiveram especificidades de 0,83 e 0,94 [18]. Numa série neonatal citada pela mesma diretriz, a combinação de situs inversus, colapso lobar ou necessidade de oxigénio durante mais de 2 dias teve sensibilidade de 87% e especificidade de 96% [18].

São sinais de alerta práticos: dificuldade respiratória de início às 12–24 horas num recém-nascido de termo, sobretudo com situs inversus; dextrocardia ou heterotaxia com sintomas oto-sino-pulmonares; tosse húmida diária desde os primeiros meses; rinorreia perene que não responde a corticoides nasais e anti-histamínicos; otite com derrame persistente e necessidade repetida de tubos de ventilação; bronquiectasias de predomínio médio e inferior; infertilidade masculina por astenozoospermia; e um irmão afetado [7, 18, 25, 32]. A PCD Foundation recomenda perguntar por sintomas oto-sino-pulmonares crónicos em todos os doentes com cardiopatia congénita, porque se descreveu disfunção ciliar respiratória mesmo em cardiopatias ligeiras [25]. Na tabela de riscos de recorrência das cardiopatias isoladas, o Oxford Desk Reference assinala, junto ao situs inversus, a indicação de excluir síndrome de Kartagener [33]. No adulto, que pode não se lembrar do início precoce dos sintomas, a combinação de bronquiectasias e sinusite crónica é frequentemente o elemento mais identificável [25].

Os instrumentos de pontuação ajudam a selecionar quem testar. O PICADAR aplica-se apenas a quem tem tosse húmida persistente desde a infância e soma sete itens — situs inversus (4 pontos), nascimento de termo (2), sintomas torácicos neonatais (2), internamento em unidade neonatal (2), cardiopatia congénita (2), rinite perene (1) e sintomas otológicos ou auditivos (1), com máximo de 14 [34]. Na derivação (641 referenciações, 12% positivas), o limiar de 5 pontos teve sensibilidade de 0,90 e especificidade de 0,75; um total ≥10 correspondeu a probabilidade de 92,6% e um total ≥5 a 11,1% [34]. A diretriz de 2025 aceita os critérios clínicos da ATS, o PICADAR ou os critérios da diretriz europeia de bronquiectasias do adulto como base da suspeita, e recorda que ambos os instrumentos identificam melhor quem tem defeitos de lateralidade, numa altura em que um número crescente de genes não causa anomalias de situs [6]. Os doentes com situs inversus são diagnosticados mais cedo: no registo ERN-LUNG, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 8 anos com defeitos de lateralidade e de 11 anos sem eles [5, 6].

O PNDS francês acrescenta circunstâncias de descoberta menos citadas noutras fontes: retinite pigmentosa detetada num exame oftalmológico, história familiar ou sintomas sugestivos na fratria, sobretudo com consanguinidade parental, e anomalias de lateralidade encontradas por acaso em imagem torácica, cardíaca, abdominal ou pré-natal [10]. Mais de metade dos doentes tem sintomas respiratórios nos primeiros dias de vida (dificuldade respiratória, polipneia, tosse, pneumonia), por vezes com internamento em reanimação neonatal, e a idade média ao diagnóstico em França ronda os 5 anos, sendo mais tardia nas formas pouco sintomáticas, que podem chegar à idade adulta sem diagnóstico [10]. No adulto, a apresentação típica associa bronquite crónica com obstrução e bronquiectasias, rinossinusite crónica com polipose edematopurulenta e/ou infertilidade [10]. O protocolo aplica o PICADAR apenas a doentes com tosse húmida iniciada na primeira infância e indica sensibilidade de 90% acima de 5 pontos [10].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Evolução das diretrizes

Até 2025 coexistiram duas diretrizes baseadas na metodologia GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), com diferenças relevantes: a ERS (2017) incluía a videomicroscopia de alta velocidade como teste de primeira linha num algoritmo em três passos, enquanto a ATS (2018) não recomendava a videomicroscopia como teste substituto e dava ao óxido nítrico nasal e ao painel genético alargado um papel central [7, 18]. A diretriz conjunta ERS/ATS, publicada em 2025, declarou ambas desatualizadas pelos avanços da genética e pela nova evidência sobre a exatidão dos testes, e unificou as recomendações [6]. As versões anteriores mantêm interesse para interpretar relatórios e algoritmos ainda em uso.

Fontes: [6, 7, 18].

5.2. Diretriz conjunta ERS/ATS (2025): recomendações

A diretriz foi desenvolvida por um painel multidisciplinar europeu e norte-americano, com dois representantes de doentes, segundo GRADE e quadros evidência-decisão; a pesquisa sistemática foi realizada em agosto de 2023 e atualizada em fevereiro de 2025, com 33 estudos na síntese qualitativa e 14 na quantitativa [6]. O padrão de referência adotado foi a microscopia eletrónica de transmissão (MET) e/ou a genética, e os testes avaliados foram o óxido nítrico nasal (nNO), a videomicroscopia de alta velocidade (HSVM) e a imunofluorescência (IF) [6].

Fonte: [6].

As observações que acompanham as recomendações são operacionais. Um nNO normal não exclui DCP e o teste nunca deve ser usado isoladamente; o equipamento, a medição e a interpretação devem seguir as normas técnicas da ATS e da ERS; e, como os estudos incluíram referenciações com alta probabilidade pré-teste, o nNO só deve ser medido em pessoas com história clínica compatível, porque os falsos positivos seriam inaceitáveis em populações de baixa probabilidade [6]. Os analisadores eletroquímicos portáteis ainda não têm procedimentos normalizados [6]. A HSVM é o único teste que visualiza diretamente a discinesia, e a reprodutibilidade da alteração após cultura demonstra o seu caráter primário; o painel sugere limitar a HSVM a centros com experiência e analisar o padrão de batimento, não apenas a frequência [6]. A IF depende do painel e da qualidade dos anticorpos — nenhum dos dois estudos incluía anticorpo anti-DNAH11, o que pode explicar falsos negativos —, tem tempo de resposta mediano de 14 dias (contra 27 para a MET) e custo de 187 contra 1452 dólares por amostra num dos estudos, e pode apoiar a interpretação de variantes de significado incerto, por exemplo pela ausência de SPEF2 nas formas por HYDIN [6].

5.3. Confirmar, excluir ou manter a dúvida

Para confirmar o diagnóstico, a diretriz exige história ou sintomas compatíveis e um de dois resultados de referência: teste genético positivo ou defeito de classe 1 na MET [6]. Um teste genético positivo define-se como variante(s) patogénica(s) ou provavelmente patogénica(s), segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), num gene com evidência forte ou definitiva na lista de ciliopatias móveis do ClinGen, com o padrão de herança do gene: bialélicas nos genes autossómicos recessivos, hemizigóticas nos ligados ao X e monoalélicas nos dominantes [6]. Os defeitos de classe 1 são a ausência de braços externos, a ausência de braços externos e internos e a ausência de braços internos com desorganização microtubular; os de classe 2 — defeitos de braços externos em menos de 50% dos cortes, defeitos do par central, desorganização microtubular e redução da ciliação com basais mal localizados — são sugestivos e exigem outra evidência [6]. A ultrastrutura é normal em 20–30% das pessoas com DCP [6]. Na diretriz ERS de 2017, a especificidade combinada da MET em 11 estudos foi superior a 0,99, com falsos positivos raros (cerca de 0,7%), e 16% dos doentes positivos tinham MET sem defeito detetável [18].

Nenhum teste isolado, de referência ou adjuvante, exclui a DCP. São considerados negativos um nNO acima de 77 nL/min, batimento com movimentos efetivo e de recuperação normais na HSVM, painel de IF normal, painel genético de genes conhecidos negativo e MET normal; quem tiver vários testes negativos pode ser designado «DCP altamente improvável», mas num doente com suspeita muito forte — por exemplo, situs inversus totalis com bronquiectasias, dificuldade respiratória neonatal e sintomas superiores e inferiores desde sempre — não é possível excluir a doença, e o doente deve ser designado «DCP suspeita» (Suspected PCD) e reavaliado [6]. A qualidade técnica é determinante: um exoma é mais exato do que um painel de 30 genes, que por sua vez é mais exato do que um painel de 10 genes; e, com suspeita clínica muito baixa, o clínico pode optar por um ou nenhum teste [6].

São inconclusivos: variantes de significado incerto (VUS) num ou em ambos os alelos de um gene conhecido, variantes P/PP em genes com evidência apenas moderada no ClinGen e defeitos de classe 2 na MET [6]. Nestas situações, um teste adjuvante positivo e concordante com a clínica e com as correlações genótipo-fenótipo conhecidas (defeito de classe 2, HSVM pós-cultura positiva ou IF positiva) permite o diagnóstico de «DCP altamente provável» [6]. Quando há clínica forte e testes adjuvantes anómalos, mas sem confirmação de referência — por exemplo, nNO baixo e HSVM pós-cultura persistentemente anómala com genética e MET negativas —, o doente é designado «DCP suspeita», deve ser seguido num centro especializado, tratado em conformidade e reavaliado à medida que surjam novos testes ou genes [6].

5.4. Proposta prática de investigação

Na prática, o percurso inicia-se pela suspeita clínica estruturada (características ATS ou PICADAR), seguida da exclusão de fibrose quística por prova de suor e/ou estudo de CFTR, porque cerca de um terço dos doentes com fibrose quística tem nNO abaixo do limiar da DCP [1, 7]. A diretriz de 2025 não estabelece uma ordem obrigatória dos testes: não há evidência que favoreça uma sequência, embora razões práticas possam justificar começar por um; nem todos os testes são necessários em todos os doentes, mas limitar o número de testes pode reduzir a exatidão; e a referenciação a um centro diagnóstico deve ocorrer sempre que possível [6]. O algoritmo ATS de 2018 propunha repetir um nNO baixo pelo menos duas semanas depois, para excluir efeito de infeção viral, e recomendava genética quando o nNO é normal com forte suspeita, porque a maioria das formas com nNO normal tem MET normal ou não diagnóstica [7]. A ERS de 2017 propunha nNO e HSVA como primeiro passo, MET como segundo e genética e repetição da HSVA após cultura como terceiro [18].

5.5. Testes: técnica e limites

Óxido nítrico nasal. O gás é aspirado por uma narina com entrada pela outra, com analisador estacionário de quimioluminescência, durante uma manobra de encerramento do véu palatino; os analisadores medem partes por bilião, convertidas em nL/min pela fórmula nL/min = ppb × fluxo de amostragem em L/min [6, 18]. Em maiores de 5 anos capazes de encerrar o véu, valores inferiores a 77 nL/min tiveram sensibilidade de 98% e especificidade de 99% em estudos citados pelo GeneReviews, valores superiores aos estimados na meta-análise da diretriz de 2025, que incluiu apenas referenciações consecutivas [1, 6]. A meta-análise da ATS (12 populações, 1432 doentes) obteve sensibilidade de 97,5% e especificidade de 96,4%, com medições bem-sucedidas em mais de 90% [7]. O nNO pode estar falsamente baixo com hemorragia sinonasal, infeção viral aguda, sinusite, imunodeficiências primárias e fibrose quística, deve ser medido em estado basal e repetido se houver suspeita de infeção recente [1, 7]. Em crianças saudáveis com menos de 12 anos o nNO é inversamente proporcional à idade, o que reduz a discriminação nos mais novos; com respiração corrente em menores de 6 anos, a taxa de falsos positivos foi de 39% num estudo [18]. Cerca de 50% dos doentes com variantes bialélicas em RSPH1 e alguns com variantes em genes dos raios radiais ou em GAS8 têm valores acima de 77 nL/min [1, 18].

Microscopia eletrónica de transmissão. A amostra obtém-se por escovado ou curetagem do corneto inferior ou por escovado brônquico, fixa-se em glutaraldeído e analisa-se em cortes transversais [1, 18]. As anomalias secundárias (cílios compostos, vesículas axonémicas, túbulos supranumerários) e a exposição a agentes ambientais ou infecciosos podem simular defeitos primários, pelo que a interpretação exige experiência; as taxas de resultados inconclusivos variaram entre 1,7% e 28,6% [1, 18]. As frequências dos defeitos ultrastruturais na DCP são: braços externos isoladamente 26–59%; braços externos e internos 6–39%; desorganização microtubular com ausência de braços internos e defeito do aparelho central 6–16%; ausência ou disrupção do aparelho central 1–19%; braços internos isolados e oligocílios, raros [1]. A ATS refere que a adequação das biópsias clínicas para MET variou entre 60% e 80% em centros de referência e foi de 63% num centro académico, e que cerca de 20% dos diagnósticos feitos por MET em centros locais não se confirmaram na repetição num consórcio especializado [7].

Videomicroscopia de alta velocidade. O epitélio é filmado a 120–500 imagens por segundo e reproduzido mais lentamente para avaliar o padrão e a frequência do batimento [18]. Há correlação com o genótipo: cílios quase imóveis nos defeitos de braços externos (DNAH5, DNAI1, DNAI2, ARMC4), batimento hipercinético com flexão proximal reduzida em DNAH11, batimento rígido nos defeitos de braços internos com raios radiais e batimento circular nos defeitos de transposição [18]. A frequência ciliar isolada não basta, porque pode ser lenta, normal ou elevada consoante o genótipo [18, 25]. A cultura do epitélio permite distinguir discinesia secundária, mas as taxas de sucesso da cultura variaram entre 54% e 83% e o resultado demora semanas a meses [6, 18].

Imunofluorescência. Anticorpos contra componentes ciliares identificam proteínas ausentes ou mal localizadas — anti-DNAH5 ou anti-DNAI2 nos defeitos de braços externos, anti-DNALI1 nos internos, anti-GAS8 no complexo nexina-dineína e anti-RSPH1, RSPH4A e RSPH9 nos raios radiais —, e pode ser feita com menos cílios do que a MET; tal como a MET, não identifica formas em que a proteína mutada está presente e montada, como certas variantes missense de DNAH11 [1, 18].

Genética. O GeneReviews propõe um painel multigénico que inclua pelo menos CCDC39, CCDC40, CCDC103, DNAH5, DNAH11, DNAI1, ODAD2, ODAD3, SPAG1 e ZMYND10, com análise de deleções e duplicações, ou o exoma ou genoma quando o fenótipo é atípico [1]. Mesmo assim, 20–30% das pessoas com DCP bem caracterizada não têm variantes identificáveis, e uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. Os cerca de 30 genes conhecidos em 2017 somavam mais de 700 exões, pelo que era frequente encontrar variantes heterozigóticas irrelevantes; as deleções heterozigóticas grandes, as duplicações intragénicas e as variantes intrónicas profundas escapam à sequenciação convencional, e a segregação parental é necessária para confirmar a fase trans [7, 18]. Na ATS, a sensibilidade dos painéis aumentou com o número de genes (71,9% com 12 genes, 93,9% com 32 genes e análise de deleções na mesma população), e 8% dos diagnósticos foram obtidos apenas pela análise de deleções e duplicações [7]. A diretriz de 2025 acrescenta que o genoma deteta melhor variantes estruturais e não codificantes, que a sequenciação de leitura longa e o ARN (sangue ou epitélio) ajudam a resolver variantes de splicing e intrónicas profundas, e que é útil aconselhamento genético pré e pós-teste [6]. No registo ERN-LUNG, 11% dos doentes submetidos como geneticamente confirmados não cumpriam os critérios ACMG/AMP — sobretudo por uma única variante num gene recessivo, por variantes em dois genes diferentes ou por VUS sem fenótipo concordante —, o que ilustra a dificuldade de interpretação dos relatórios [5]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_001369.3 para DNAH5), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas [5, 23].

Outros testes. A depuração mucociliar de partículas radiomarcadas, disponível em poucos centros, não distingue disfunção primária de secundária, mas um resultado normal pode ajudar a excluir DCP [1, 25]. O teste da sacarina e a análise visual sem registo de alta velocidade não são recomendados [6, 25]. Na infertilidade masculina, o espermograma mostra espermatozoides imóveis ou com motilidade muito reduzida, e o Oxford Desk Reference recomenda, perante suspeita de DCP, painel, exoma ou genoma [1, 32]. A ClinGen classifica a DCP com acionabilidade moderada no contexto pediátrico e limitada no adulto, o que reflete o maior benefício de identificar a doença antes de as bronquiectasias se estabelecerem [15, 16].

5.6. Avaliação após o diagnóstico

Fontes: [1, 30, 35].

O PNDS francês detalha a avaliação inicial. A avaliação clínica regista a tosse, a expetoração, as hemoptises, o número e a gravidade das exacerbações e dos cursos de antibiótico, a dispneia, o hipocratismo digital, a deformação torácica e o estado nutricional (peso, estatura, índice de massa corporal, perímetro braquial e curva de crescimento), e procura sistematicamente atopia, refluxo gastroesofágico, tabagismo ativo ou passivo e exposição profissional [10]. A expetoração é estudada de forma qualitativa e quantitativa, em meio de cultura do tipo usado na fibrose quística, com pesquisa sistemática de P. aeruginosa, de micobactérias não tuberculosas e de fungos; é colhida com ajuda do fisioterapeuta e, se o doente não expetorar, após nebulização de soro hipertónico [10]. A TC torácica não tem lugar consensual, mas é geralmente necessária para avaliar a gravidade e detetar bronquiectasias precoces; faz-se em respiração calma antes dos 5–6 anos e em apneia inspiratória depois, com aquisições expiratórias para procurar aprisionamento aéreo, sem contraste e, na criança, em centros de imagem pediátrica com protocolos de baixa dose [10].

A avaliação otorrinolaringológica inicial inclui otomicroscopia, endoscopia nasal com colheita bacteriológica sistemática dos meatos médios, colheita do ouvido médio se a otite aguda não responder ao tratamento, audiometria adaptada à idade, timpanometria, TC dos seios no adulto (a tomografia de feixe cónico, ou cone beam, é uma alternativa de menor dose desde que abranja a totalidade do maciço facial) e avaliação da linguagem na criança [10]. A pesquisa extrarrespiratória mínima compreende ecografia abdominal e renal, ecocardiograma se a clínica (sopro, cianose, dessaturação) ou a imagem torácica sugerirem cardiopatia, fundo de olho a partir dos 10 anos, sobretudo se houver alteração da visão noturna ou variantes em RPGR, e radiografia da coluna conforme o exame clínico [10]. No quadro de avaliação inicial e seguimento do mesmo protocolo (anexo 6), o ecocardiograma e o espermograma figuram como exames recomendados para todos na avaliação inicial, o que vai além do texto, que condiciona o ecocardiograma à suspeita clínica [10].

Fonte: quadro 1 e anexo 5 do PNDS [10].

5.7. Protocolo nacional francês (PNDS da HAS): critérios e divergências

O PNDS da HAS, redigido sob coordenação do centro de referência das doenças respiratórias raras RespiRare (texto de dezembro de 2017, publicado em janeiro de 2018), é anterior à diretriz ERS/ATS de 2025 e reflete a prática francesa dessa época [10]. Começa pela exclusão dos diagnósticos diferenciais (secção 6) e recorre depois às provas funcionais: o nNO, como rastreio não invasivo de resultado imediato, feito em centro especializado, sem obstrução nasal nem sinusite, após desobstrução rinofaríngea eficaz e eventualmente antibioterapia de largo espetro, por técnica de apneia, expiração contra resistência ou respiração em volume corrente; e o estudo do batimento ciliar em microscopia ótica sobre escovado nasal ou brônquico, fora de exacerbação, com medição da frequência e da qualidade do batimento (cílios móveis, imóveis ou discinéticos), completado por HSVM com programa de análise nos casos com resultados discordantes [10]. A MET confirma o diagnóstico: analisa pelo menos 50 cortes transversais de várias células ciliadas e de diferentes segmentos do cílio, exprime o resultado em percentagem de cílios anómalos e em tipo de anomalia dominante, e espera defeitos homogéneos na maioria dos cílios, exceto nas anomalias do complexo central, que atingem sempre menos de 50% dos cílios [10]. A genética faz-se num segundo tempo, em ADN de sangue, orientada pela anomalia ultrastrutural, e é decisiva nas formas com ultrastrutura normal (cerca de 20% dos doentes), nas anomalias atípicas e nos familiares sintomáticos de uma família com gene conhecido [10]. O diagnóstico considera-se confirmado perante síndrome de Kartagener completa, anomalias típicas da ultrastrutura ou variantes bialélicas inequívocas num gene conhecido; se a clínica for sugestiva e a confirmação faltar, o protocolo recomenda repetir as explorações, em particular o estudo do batimento, e reanalisar a genética à medida que se descobrem novos genes [10].

Fontes: [1, 6, 10, 34].

6. Diagnóstico Diferencial

A DCP não é um diagnóstico de exclusão, mas várias doenças partilham a doença sino-pulmonar crónica e as bronquiectasias, e algumas também reduzem o nNO [7, 25].

O PNDS francês define os exames de primeira intenção para excluir os principais diferenciais: prova de suor num laboratório especializado, habitualmente ligado a um centro de fibrose quística, eventualmente completada pela pesquisa das variantes de CFTR mais frequentes em França; e uma avaliação imunitária inicial com hemograma e fórmula leucocitária (eventualmente fenotipagem linfocitária T, B e NK), doseamento ponderal das imunoglobulinas e/ou eletroforese das proteínas séricas, subclasses de IgG depois dos 18–24 meses e serologias pós-vacinais e/ou pós-infeciosas [10]. No adulto, acrescenta as doenças autoimunes, causa frequente de bronquiectasias [10].

As ciliopatias primárias — Bardet-Biedl, Joubert, nefronoftise, displasias costais curtas — raramente coexistem com disfunção ciliar respiratória, e a PCD Foundation recomenda consulta de genética quando um doente com possível DCP tem sinais de ciliopatia não móvel [3, 25]. A síndrome de Bardet-Biedl pode também cursar com situs inversus, segundo a tabela de ciliopatias do Oxford Desk Reference [3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e nível de evidência

Não existe terapêutica que corrija a disfunção ciliar; as medidas são empíricas, dirigidas às consequências da disfunção dos cílios e do flagelo, e baseiam-se sobretudo em pequenos estudos observacionais, opinião de peritos e extrapolação da fibrose quística e das bronquiectasias não associadas à fibrose quística [1, 6]. Os consensos disponíveis — PCD Foundation (2016), consensos BEAT-PCD sobre prevenção e controlo de infeção (2021), definição de exacerbação (2019) e análises de rotina (2025), e normas de cuidados para Inglaterra (2026) — usam metodologia Delphi e graduação de evidência baixa (D na maioria dos enunciados ingleses), e devem ser lidos como orientações de peritos [25, 30, 35, 38, 39]. Os doentes com DCP confirmada ou altamente provável devem ter acesso precoce a um serviço especializado com equipa multidisciplinar (pneumologia, otorrinolaringologia, fisioterapia respiratória e enfermagem especializada); em França, a criação de centros de referência associou-se a melhor função pulmonar e menos internamentos em crianças [30].

7.2. Doença pulmonar

A definição de exacerbação respiratória para investigação, obtida por consenso BEAT-PCD, exige três ou mais de sete itens: aumento da tosse, alteração do volume ou da cor da expetoração, aumento da dispneia percebida, decisão de iniciar ou mudar antibiótico por sintomas pulmonares, mal-estar ou fadiga, hemoptises novas ou agravadas e temperatura superior a 38 °C [39]. Na prática, o consenso inglês recomenda um plano individual de exacerbação, definido na revisão anual e aplicável pelos cuidados de saúde primários ou pela equipa local [30].

7.3. Azitromicina de manutenção: dose do ensaio, uso fora de indicação e segurança

O ensaio BESTCILIA, multicêntrico, em dupla ocultação e controlado por placebo, incluiu doentes com DCP confirmada entre os 7 e os 50 anos e FEV1 superior a 40% do previsto, em seis centros europeus (Dinamarca, Alemanha, Países Baixos, Suíça e Reino Unido) [11]. A dose estudada foi de 250 mg (peso <40 kg) ou 500 mg (peso ≥40 kg) em comprimidos, três vezes por semana, durante 6 meses [11]. Este esquema é uso fora de indicação: o rótulo norte-americano do Zithromax® oral não inclui a DCP nem a profilaxia de exacerbações, e não há medicamento com azitromicina autorizado por procedimento centralizado da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), onde a substância é autorizada por procedimentos nacionais [12, 41]. O rótulo da FDA inclui advertências sobre reações alérgicas e cutâneas graves, hepatotoxicidade, estenose hipertrófica do piloro após uso neonatal, prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes, aumento do risco de morte cardiovascular em estudos observacionais, diarreia associada a Clostridioides difficile e agravamento da miastenia grave, e lista perturbações auditivas, incluindo hipoacusia, surdez e acufenos, entre as reações pós-comercialização [41]. No BESTCILIA, fezes moles ou diarreia ocorreram em 23% contra 5%, e a alanina aminotransferase aumentou em 3 de 90 doentes aos 6 meses [11, 35]. Durante a terapêutica de manutenção recomenda-se vigilância por cultura para micobactérias não tuberculosas, e o consenso BEAT-PCD sobre análises inclui a função hepática após o início do macrólido [25, 35]. Em populações com bronquiectasias, o uso crónico de macrólidos associou-se a emergência de microrganismos resistentes, cujo significado a longo prazo é incerto [25].

7.4. Ensaios clínicos

Os ensaios específicos de DCP são poucos, pequenos e heterogéneos nos desfechos [1, 6]. O BESTCILIA reduziu para cerca de metade a taxa de exacerbações, mas foi interrompido antes de atingir o tamanho previsto, durou 6 meses e excluiu doentes com FEV1 ≤40% e crianças com menos de 7 anos; uma razão de taxas de 0,45 coexiste com uma taxa residual média de 0,75 exacerbações por semestre [11]. O CLEAN-PCD obteve uma diferença de 1,5 pontos percentuais apenas na comparação com soro hipertónico, sem diferença contra placebo, em 28 dias, e o ensaio de soro hipertónico a 7% foi negativo no desfecho primário com 22 doentes; estes três estudos não permitem comparações indiretas entre intervenções [40, 42]. Os dados de RCT1100 provêm de um comunicado do promotor sobre um estudo aberto de 14 doentes, sem grupo de controlo nem publicação, e não constituem evidência de eficácia clínica [13, 14]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov a 6 de outubro de 2026 não identificou um ensaio de fase 3 com idrevloride registado para DCP; esta ausência de registo não prova que não esteja planeado [14].

7.5. Situação regulamentar

A diretriz de 2025 sublinha que a confirmação genética será necessária para a inclusão em ensaios e para o acesso a terapêuticas dirigidas a genes específicos [5, 6].

7.6. Nariz, seios e ouvido

A irrigação nasal diária com soro é encorajada pelo perfil de segurança, embora faltem estudos de eficácia na DCP; a cirurgia endoscópica dos seios pode facilitar a drenagem e melhorar os sintomas em doença sinusal extensa, e a irrigação atinge melhor a mucosa após cirurgia [1, 25]. Antibióticos e corticoides nasais podem ser usados nas agudizações, sem consenso sobre o tratamento da rinossinusite crónica pediátrica [25]. Os tubos de ventilação transtimpânicos são defendidos pela PCD Foundation em crianças com derrame e défice auditivo ou atraso da fala — a audição normalizou em 80–100% em estudos de doentes com DCP —, com aconselhamento sobre inserções múltiplas, otorreia e perfuração timpânica permanente (até 50% num estudo); o GeneReviews nota que alguns doentes têm otorreia mucoide persistente e que a decisão deve ser individual [1, 25]. Na otorreia persistente deve considerar-se colesteatoma adquirido [25]. Terapia da fala e próteses auditivas podem ser necessárias [1].

O PNDS francês é mais preciso nas medidas otorrinolaringológicas. A irrigação nasal com soro isotónico ou hipertónico é sistemática desde o diagnóstico, por seringa, lota ou outra técnica adaptada, em condições estritas de higiene, em regra 1–2 vezes por dia com 40–80 mL por lavagem, ajustando-se à idade, ao estado clínico e às agudizações [10]. Os corticoides nasais aplicam-se 1–2 vezes por dia depois da lavagem, não antes dos 3 anos, durante 3 meses, e mantêm-se a longo prazo se forem eficazes; nas agudizações de polipose depois dos 6 anos usa-se corticoide sistémico em curso curto, inferior a 7 dias, a 1 mg/kg/dia, associado a antibiótico guiado pela colheita do meato médio [10]. O protocolo não indica molécula nem dose máxima; no PNDS da fibrose quística, a dose de ataque de prednisolona noutra indicação (aspergilose broncopulmonar alérgica, 0,5–2 mg/kg/dia) tem máximo de 60 mg/dia, valor que só se aplica aqui por extrapolação [45]. A antibioterapia segue a bacteriologia, a via intravenosa fica reservada às bactérias multirresistentes e às complicações, o macrólido de longa duração é uma opção em casos selecionados e a aerossolterapia manossónica pode ajudar em certas otites seromucosas e rinossinusites crónicas [10].

A cirurgia otorrinolaringológica exige indicação rigorosa, porque o benefício a longo prazo não está demonstrado, e preparação brônquica pré-operatória (fisioterapia intensiva, com ou sem antibiótico); a anestesia deve ficar a cargo de equipa experiente, de preferência com ventilação por máscara em vez de intubação, e o pós-operatório pode exigir cuidados intensivos e seguimento próximo [10]. Na otite seromucosa, o PNDS desaconselha os tubos transtimpânicos antes dos 18 meses (otorreia persistente em um terço dos casos), lembra que o derrame recidiva após a extrusão e não recomenda recolocá-los, pelo risco de otorreia e de perfuração crónica; propõe adenoidectomia se houver hipertrofia dos adenoides e prótese auditiva, também na criança, se a otite seromucosa for grave, para não atrasar a linguagem [10]. Esta posição diverge da PCD Foundation, que defende os tubos em crianças com derrame e défice auditivo ou atraso da fala, com aconselhamento sobre os riscos [25]. A cirurgia nasossinusal (turbinectomia inferior parcial ou turbinoplastia, septoplastia, cirurgia endoscópica endonasal com meatotomia ou etmoidectomia) está indicada na polipose, na pansinusite purulenta, no desvio septal sintomático e na hipertrofia dos cornetos, só depois de falhar o tratamento médico máximo e sem substituir os cuidados locais; na criança, a turbinectomia inferior parcial melhora a ventilação nasal e a eficácia do assoar [10]. Para prevenir a otorreia após tubos, evita-se a entrada de água (tampões feitos à medida, sem mergulho); a otorreia não é mais frequente do que na população geral, mas as formas profusas e resistentes são-no e podem exigir gotas de antibiótico e/ou corticoide; a perfuração timpânica é frequente nos doentes com tubos repetidos, o colesteatoma exige cirurgia, as complicações sinusais (etmoidite, meningite, abcesso) exigem antibiótico intravenoso e muitas vezes cirurgia, e após cirurgia sinusal deve procurar-se mucocelo por imagem a médio prazo [10].

7.7. Fertilidade, situs e coração

A infertilidade masculina pode ser tratada com fertilização in vitro com microinjeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), usando espermatozoides do ejaculado ou extraídos do testículo, ou com inseminação com dador; na mulher, com inseminação intrauterina ou fertilização in vitro [1]. No inquérito Living with PCD, 17 de 28 homens inférteis (61%) e 41 de 59 mulheres inférteis (69%) que recorreram a procriação medicamente assistida conseguiram filhos ou gravidez [31]. As cardiopatias congénitas tratam-se segundo a cardiologia e a cirurgia cardíaca, e a disfunção esplénica pode indicar profilaxia antimicrobiana; o Oxford Desk Reference indica penicilina profilática se o baço estiver ausente [1, 20].

O PNDS francês define infertilidade como ausência de gravidez após um ano de relações regulares e recomenda, nesse caso, avaliação por um médico da reprodução e eventual seguimento num centro de procriação medicamente assistida; a possibilidade de infertilidade deve ser explicada de modo adaptado à idade, com apoio psicológico se necessário, e o aconselhamento genético deve preceder o projeto de gravidez [10]. No homem, o espermograma é o exame prioritário e pode mostrar imobilidade e anomalias morfológicas dos espermatozoides; a FIV com ICSI é a técnica usada na imobilidade, a colheita cirúrgica testicular aplica-se quando não há espermatozoides no ejaculado e a dádiva de esperma quando não há espermatozoides; na mulher infértil, pode recorrer-se à FIV [10].

7.8. Prevenção e controlo de infeção

O consenso BEAT-PCD com a rede ERN-LUNG recomenda culturas em meios seletivos para P. aeruginosa em todas as amostras, culturas pelo menos quatro vezes por ano, pesquisa de micobactérias não tuberculosas pelo menos anualmente e perante deterioração inexplicada, critérios de Leeds modificados para definir a cronicidade de P. aeruginosa, segregação de doentes com P. aeruginosa, micobactérias, MRSA ou complexo B. cepacia em ambulatório e internamento, segregação temporária ou máscara em infeções virais e regras escritas de limpeza entre doentes [38]. H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. pneumoniae e S. aureus sensível à meticilina não exigem segregação específica [38]. A PCD Foundation advertia que medidas excessivamente restritivas podem causar dano psicossocial [25].

7.9. Protocolo nacional francês (PNDS da HAS): tratamento, doses e divergências

Sem ensaios dirigidos à DCP à data da redação, o PNDS francês baseia o tratamento nas recomendações da fibrose quística, com abordagem multidisciplinar num centro de referência ou de competência, e assenta-o em três pilares: irrigação nasal, fisioterapia respiratória e antibioterapia [10]. Como vários medicamentos são usados fora da autorização de introdução no mercado, o protocolo enquadra a prescrição no regime francês: informar o doente do caráter fora de indicação, da ausência de alternativa apropriada, dos riscos e das condições de reembolso, inscrever a menção na receita e fundamentar a decisão no processo clínico; a agência francesa do medicamento (ANSM) pode emitir uma recomendação temporária de utilização com base no PNDS [10].

A fisioterapia com drenagem brônquica, manual ou instrumental, é um dos pilares do tratamento da broncorreia crónica, com ritmo ajustado à idade e ao estado clínico e com autodrenagem complementar na criança mais velha e no adulto; recomenda-se atividade física regular e reabilitação respiratória e física se houver descondicionamento, e o soro hipertónico inalado pode preceder a sessão para fluidificar as secreções [10]. O protocolo não dá lugar à dornase alfa (Pulmozyme®) nas bronquiectasias fora da fibrose quística e proscreve os antitússicos, que agravam a retenção de secreções [10]. Os broncodilatadores de curta ou longa ação (agonistas beta-2 e/ou anticolinérgicos) prescrevem-se se houver eficácia clínica ou reversibilidade nas provas funcionais, e os corticoides inalados, sem asma associada, não parecem trazer benefício e têm efeitos adversos potenciais [10]. Antes de iniciar macrólido de manutenção, o PNDS exige revisão das interações, eletrocardiograma — um QT superior a 450 ms contraindica o tratamento — e exclusão de micobactérias não tuberculosas, e lembra o risco auditivo e a seleção de resistências [10]. O PNDS da fibrose quística de 2025, mais recente, acrescenta para a mesma molécula a contraindicação na doença hepática (transaminases acima de 3 vezes o normal ou colestase grave) ou renal grave (creatinina acima de 150 µmol/L ou depuração inferior a 40 mL/min/1,73 m²) e uma duração mínima de 6 meses [45].

Uma exacerbação respiratória define-se no PNDS como qualquer alteração dos sintomas (mais tosse ou secreções, mais volume ou purulência da expetoração, mais dificuldade respiratória) durante mais de 48 horas que leve a uma intervenção terapêutica, sobretudo antibiótico; trata-se com fisioterapia mais frequente, por vezes várias vezes por dia, e antibioterapia precoce, guiada pela cultura da expetoração e prolongada por 10–14 dias, seja qual for o germe [10]. Com germe sensível (H. influenzae, Moraxella, S. aureus sensível à oxacilina), a primeira linha é oral: amoxicilina ou amoxicilina-ácido clavulânico, ou macrólido na alergia aos betalactâmicos [10]. Na primeira infeção por P. aeruginosa propõe-se erradicação com tobramicina ou colistina inaladas durante 1 mês, isoladas ou associadas a ciprofloxacina oral durante 3 semanas, ou com antibioterapia intravenosa dupla (betalactâmico com aminoglicosídeo ou ciprofloxacina), conforme o estado clínico; na infeção crónica, a antibioterapia inalada de supressão (tobramicina, colistina, ciprofloxacina ou aztreonam) discute-se segundo as recomendações da fibrose quística [10]. Cursos intravenosos repetidos podem justificar um cateter venoso central temporário (PICC) ou uma câmara implantável, e a corticoterapia oral não tem indicação nas exacerbações [10]. As hemoptises exigem tratamento num centro de referência ou de competência: tratamento da causa, em regra infeciosa, e, se necessário, embolização das artérias brônquicas ou, muito excecionalmente, cirurgia torácica [10]. A ressecção pulmonar pode propor-se, após discussão multidisciplinar, em lesões muito localizadas e sintomáticas apesar do tratamento ou em complicações (hemoptise, aspergiloma), sempre discutida com uma equipa de transplante pulmonar para não comprometer um transplante futuro, que só se coloca em situações excecionais de insuficiência respiratória [10].

O PNDS indica doses apenas para a azitromicina; para os restantes antibióticos, a tabela usa as doses do PNDS da fibrose quística de 2025, condição para a qual o próprio protocolo da DCP remete, e os rótulos dos medicamentos inalados como comparação, todos com indicação na fibrose quística e não na DCP [10, 45–49].

Fontes: [10, 11, 41, 45–49].

As medidas preventivas do PNDS são a vacinação contra a gripe sazonal, o pneumococo (no calendário francês de 2017, vacina conjugada 13-valente seguida de vacina polissacárida 23-valente, esquema que deve ser adaptado ao calendário nacional em vigor) e a tosse convulsa, a luta contra o tabagismo ativo e passivo, a atividade física regular e o acompanhamento nutricional; a escoliose deve ser rastreada e seguida em ortopedia, e o pectus excavatum não exige tratamento sistemático [10].

Fontes: [10, 11, 25, 39, 45].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos segundo o modo de herança

Na forma autossómica recessiva, os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos, e o estudo dos pais é recomendado para confirmar a fase das variantes e permitir uma avaliação fiável do risco [1]. Se só um dos progenitores for portador, com parentalidade confirmada, deve considerar-se uma variante de novo no doente ou mosaicismo parental; se o doente parecer homozigótico, deve considerar-se uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação ou isodissomia uniparental [1]. Cada irmão tem, à conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador; os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e cada irmão dos pais do doente tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. A consanguinidade aumenta a probabilidade de doença na descendência, e algumas variantes têm frequências de portadores elevadas em populações específicas: no gnomAD, DNAAF4 NM_130810.4:c.523del p.(Ile175PhefsTer21) atingiu 1 em 203 portadores na população latina, DNAAF1 NM_178452.6:c.1698+1G>A p.? 1 em 212 na asquenaze e DNAI1 NM_012144.4:c.388+2T>G p.? 1 em 218 na africana ou afro-americana [8, 18, 23].

Nas formas ligadas ao X (DNAAF6, OFD1, RPGR), o pai de um rapaz afetado não é portador; a mãe é portadora obrigatória se houver mais de um afetado, e num caso isolado pode ser portadora, ter mosaicismo gonadal ou a variante pode ter surgido de novo [1]. Uma mãe portadora transmite a variante em 50% das gestações: os rapazes que a herdam são afetados e as raparigas são heterozigóticas, habitualmente sem doença, embora a inativação enviesada do X possa causar manifestações; um homem afetado transmite a variante a todas as filhas e a nenhum filho [1]. Nas formas dominantes por FOXJ1 ou TUBB4B, todos os casos com pais estudados eram de novo; se a variante não for detetada nos pais, o risco para irmãos é estimado em cerca de 1% por mosaicismo gonadal, e cada filho de um doente tem 50% de risco [1].

Quando a causa genética não é conhecida, os irmãos devem ser avaliados clinicamente, com imagem torácica, MET e nNO; a ERS recomenda testar os irmãos, sobretudo se sintomáticos (recomendação forte) [1, 18]. Para os distúrbios de lateralidade sem diagnóstico específico, o Oxford Desk Reference indica um risco empírico de recorrência em irmãos de 5% sem consanguinidade nem história familiar e de 25% com consanguinidade; na tabela de cardiopatias isoladas, o risco para irmãos no situs inversus é de 3% [20, 33].

O PNDS francês recomenda iniciar o estudo genético só quando o diagnóstico estiver afirmado ou fortemente suspeito pelas explorações ciliares e pelo nNO, em laboratórios especializados que sigam as normas internacionais; exige concordância entre o genótipo e o fenótipo ultrastrutural, com reavaliação de qualquer discordância, e considera indispensável a segregação nos pais para confirmar a bialelia [10]. Um estudo molecular negativo não exclui a DCP, e a identificação do gene permite um diagnóstico rápido nos irmãos com sintomas respiratórios [10]. O protocolo menciona a transmissão ligada ao X por RPGR (formas com retinite pigmentosa) e por PIH1D3, atual DNAAF6, e os genes MCIDAS e CCNO, responsáveis por um defeito de ciliogénese com quadro clínico semelhante [10].

8.2. Diagnóstico pré-natal e pré-implantatório

Identificadas as variantes patogénicas na família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantatório; o momento ideal para discutir o risco e estas opções é antes da gravidez, e é adequado oferecer aconselhamento aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. A ecocardiografia fetal permite o diagnóstico pré-natal da maioria dos distúrbios de lateralidade, com exames às 14, 19 e 22 semanas, mas não diagnostica a DCP sem situs anómalo [20]. O consenso inglês recomenda discutir a fertilidade durante a transição para os cuidados de adultos e garantir acesso local a aconselhamento genético e a serviços de fertilidade [30].

O PNDS francês considera que a evolução relativamente favorável sob tratamento sintomático e a raridade das formas graves não justificam habitualmente o diagnóstico pré-natal, posição mais restritiva do que a do GeneReviews, que o apresenta como opção quando as variantes familiares são conhecidas; o protocolo francês não aborda o teste genético pré-implantatório [1, 10].

8.3. Gravidez

Numa mulher com DCP, as infeções pulmonares e a função respiratória devem ser avaliadas por um especialista em DCP ou em fibrose quística para definir o risco da gravidez [1]. Dado o risco de gravidez ectópica (7,6 por 100 gravidezes no inquérito internacional), os autores recomendam consulta precoce e sistemática para confirmar a localização intrauterina [31]. O homem afetado deve ser informado de que a infertilidade é frequente e de que a ICSI permite paternidade biológica, transmitindo sempre um alelo patogénico na forma recessiva [1, 31].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Estimativas de prevalência

As estimativas clássicas de 1 em 10 000 a 1 em 20 000 provêm de estudos regionais com limitações de definição de caso e de recrutamento [9]. A revisão de âmbito de Wee e colaboradores (2024) identificou sete estimativas regionais, entre cerca de 1 e 44,1 por 100 000: 1 em 2265 em Bradford (Reino Unido), 1 em 10 000 na Suécia, 1 em 16 400 no Japão, 1 em 54 000 em Israel e 1 em 63 000 na Suíça, além de 3–7 por 100 000 em crianças e 0,2–6 por 100 000 em adultos europeus a partir de registos nacionais [9]. Em Israel, a estimativa foi de 1 em 16 500 na população não judaica e 1 em 139 000 na judaica [9]. Estas séries medem doentes diagnosticados e registados e, por isso, subestimam a prevalência real [9].

A estimativa genómica de Hannah e colaboradores (2022) usou a frequência de variantes patogénicas e provavelmente patogénicas em 29 genes autossómicos recessivos em 182 681 indivíduos (dados do laboratório Invitae e do gnomAD), assumiu que estes genes explicam 65% dos casos e aplicou o equilíbrio de Hardy-Weinberg [8]. Obteve uma prevalência mínima global de 1 em 7554 (1,32 × 10⁻⁴), maior em ascendência africana ou afro-americana (1 em 9906) do que em europeia não finlandesa (1 em 10 388), asiática oriental (1 em 14 606), sul-asiática (1 em 16 216), latina (1 em 16 309), judaica asquenaze (1 em 19 466) e finlandesa (1 em 55 712); os autores consideram estes valores conservadores e salientam que os genes estudados foram descobertos em centros norte-americanos e europeus [8, 9]. A Orphanet regista uma prevalência ao nascimento de 5 por 100 000 na Europa e uma prevalência pontual de 44 por 100 000 com a etiqueta geográfica «Paquistão», cuja fonte é o estudo de uma população britânica de origem asiática em Bradford, com consanguinidade elevada, e não um inquérito nacional [2, 9, 16].

9.2. Europa, América do Norte e populações fundadoras

No registo ERN-LUNG (34 centros de 19 países da Europa, Ásia e América do Sul), a mediana de idade ao diagnóstico foi de 10 anos (intervalo interquartil 4,4–17), e a proporção de doentes com anomalias de lateralidade variou entre 28% (Turquia) e 69%, consoante a distribuição regional dos genótipos [5]. As variantes fundadoras mais marcadas foram SPAG1 c.2014C>T nos países eslavos (variante mais frequente na Polónia, República Checa e Eslováquia), CCDC40 c.248del na Dinamarca, Noruega e Bélgica, ODAD1 c.853G>A (c.742G>A na numeração publicada) nos Países Baixos e CCNO c.248_252dup na Turquia; nenhuma variante de DNAH5 foi a mais frequente em qualquer país, apesar de DNAH5 ser o gene mais envolvido [5]. A revisão de Wee cita ainda RSPH4A em Porto Rico, CCDC114 (ODAD1) em Volendam, nos Países Baixos, e uma variante de DNAH5 em comunidades amish [9]; o GeneGuidance assinala também que DNAAF5 (HEATR2) foi identificado através de uma variante missense homozigótica em comunidades amish [16, 50]. A variante RSPH4A c.921+3_921+6del causa em Porto Rico DCP sem defeitos de lateralidade, o que dificulta o reconhecimento clínico [22]. No Japão, a deleção dos exões 1–4 de DRC1 tem frequência alélica de 0,002 na população saudável e foi encontrada em doentes previamente rotulados de panbronquiolite difusa [28]. Em Israel, variantes de CCNO explicam 6% das famílias com doenças da depuração mucociliar [24].

Nos EUA, o registo norte-americano incluía 698 pessoas com diagnóstico genético à data da diretriz de 2025 [6]. A população de ascendência africana está sub-representada nos registos, apesar de ter a maior prevalência estimada [8, 9].

Em França, o PNDS usa uma prevalência média estimada de 1 em 16 000, mais elevada nas populações com consanguinidade frequente [10]. O diagnóstico por ultrastrutura e batimento ciliar começou no país nos anos 1980 e identificou mais de um milhar de doentes; mais de 350 doentes bem caracterizados estavam incluídos na base e-RespiRare, criada em 2008, e cerca de 50 novos doentes são identificados por ano, número que os autores consideram subestimado por subdiagnóstico [10]. Estes valores descrevem doentes diagnosticados num sistema de centros de referência e não constituem uma medida da prevalência nacional; a idade média ao diagnóstico, de cerca de 5 anos, é inferior à mediana de 10 anos do registo ERN-LUNG, que inclui outros países e épocas [5, 10].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal, a maior coorte publicada (um hospital terciário, 2001–2024) incluiu 35 doentes com diagnóstico confirmado, 13 crianças e 22 adultos; a mediana de idade ao diagnóstico foi de 7 anos nas crianças e de 38,5 anos nos adultos, o tempo até ao diagnóstico diminuiu com a passagem da videomicroscopia e da MET para o teste genético, e os genes mais frequentes foram DNAH5 (31,3%) e DNAH11 (12,5%) [51]. Nessa série, P. aeruginosa só foi isolada em adultos e os antibióticos inalados só foram prescritos neste grupo (18,2%) [51]. Numa consulta de bronquiectasias, 17 doentes tinham DCP confirmada (12) ou altamente provável (5); 7 de 12 doentes estudados por MET tinham um defeito patognomónico e 7 de 17 tinham uma variante patogénica ou provavelmente patogénica em homozigotia [52]. Noutro centro português, 3 de 16 doentes tinham variantes patogénicas em CCNO, todos sem anomalias de situs e com doença moderada a grave, incluindo uma lobectomia [53]. Estas séries hospitalares descrevem doentes referenciados e não estimam a prevalência nacional.

No Brasil, centros brasileiros contribuíram para o registo ERN-LUNG, sem uma variante predominante identificada [5]. Num centro terciário brasileiro de doenças raras, o exoma como teste de primeira linha confirmou o diagnóstico molecular em 10 de 27 crianças e adolescentes (37%) e deixou 6 (22%) como DCP provável por VUS; 9 dos 10 confirmados tinham PICADAR superior a 5, e o exoma identificou também diagnósticos alternativos, incluindo fibrose quística [54].

9.4. Contextos com recursos limitados

A diretriz de 2025 dedicou uma questão narrativa a estes contextos: ferramentas clínicas como o PICADAR, a colaboração com centros de referência para treino e análise (por exemplo, MET e genética em 464 doentes palestinianos, com 68 diagnósticos), o teste familiar dirigido numa população beduína consanguínea antes de painel ou exoma, e o rastreio dirigido de variantes fundadoras em populações com efeito fundador [6]. Em Espanha, um painel de quatro anticorpos de IF num centro de referência serviu 17 outros hospitais [6]. Uma estratégia baseada apenas em MET deixou 60% dos doentes referenciados sem diagnóstico positivo ou negativo num estudo citado [6]. A ERS (2017) lembra que o valor preditivo das bronquiectasias difere em regiões com tuberculose endémica [18].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Hilário e colaboradores descreveram em 2026, na revista Cells, um homem português, filho de pais primos em primeiro grau, nascido às 39 semanas de parto eutócico, com 3240 g, 50 cm e índice de Apgar 10/10, que tinha tosse produtiva diária e infeções respiratórias recorrentes desde a infância, com internamentos múltiplos entre os 6 e os 15 anos, e que só foi diagnosticado aos 23 anos [55]. O exame torácico e o ecocardiograma transtorácico não mostraram defeitos de lateralidade nem cardiopatia; desenvolveu tosse produtiva persistente, otite média crónica, rinossinusite crónica com polipose nasal e rinorreia persistente, asma ligeira intermitente não alérgica, dispneia de esforço e sibilância ocasional, com exposição profissional a farinha e óleo [55]. As culturas de expetoração isolaram repetidamente S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis entre 2023 e 2025 [55].

A TC torácica mostrou bronquiectasias de predomínio no lobo médio e nos lobos inferiores, com espessamento peribroncovascular, micronódulos e padrão de árvore em botão, e a TC dos seios perinasais revelou polipose nasal e pansinusite inflamatória com obliteração dos complexos ostiomeatais (figura 1) [55]. A espirometria era normal (FEV1 87% do previsto, sem resposta ao broncodilatador), as imunoglobulinas IgA, IgM e IgE e a alfa-1-antitripsina eram normais, e a prova de suor (cloreto 19 mmol/L) tornou a fibrose quística improvável [55]. O PICADAR era de 4 pontos, abaixo do limiar habitual, mas o conjunto de características motivou investigação dirigida; o nNO não pôde ser medido [55]. O espermograma, pedido por dificuldade em conceber, mostrou oligoteratozoospermia grave com motilidade preservada, e o doente foi referenciado a uma unidade pública de procriação medicamente assistida [55].

A videomicroscopia de alta velocidade mostrou frequência de batimento nula e 100% de movimentos do tipo imóvel; a MET revelou ausência, redução ou má definição dos braços externos de dineína em 100% dos axonemas (defeito de classe 1), com 14,8% de sinais inflamatórios, insuficientes para comprometer a interpretação (figura 2) [55]. O exoma identificou em homozigotia a variante intrónica NM_001369.3(DNAH5):c.13723+4del, inicialmente classificada como de significado incerto; a análise do ARN do epitélio nasal mostrou dois transcritos aberrantes — o principal com salto do exão 78 (r.13492_13723del) e um minoritário com perda dos últimos 99 nucleótidos do exão 78 por ativação de um local críptico —, e a IF mostrou ausência de DNAH5 ao longo do axonema, com acumulação na região basal, preservando os marcadores de braços internos, do complexo nexina-dineína e dos raios radiais [55]. A sequenciação de Sanger confirmou ambos os pais heterozigóticos e a irmã sem a variante (figura 12), e o conjunto de dados permitiu reclassificar a variante como patogénica [55]. O VariantValidator confirma a descrição c.13723+4del no transcrito MANE Select NM_001369.3 (NC_000005.10:g.13700637del), sem registo no ClinVar à data da consulta [23, 27]. O doente é tratado com soro hipertónico nebulizado, broncodilatadores em SOS, fisioterapia respiratória e técnicas de depuração [55].

O caso ilustra vários pontos das diretrizes: a ausência de situs inversus atrasa o diagnóstico; um PICADAR baixo não exclui a DCP quando o padrão clínico é sugestivo; a MET de classe 1 confirma o diagnóstico mesmo antes de a genética estar resolvida; e uma VUS pode ser reclassificada com estudos funcionais e de segregação, que são investigação e não substituem os critérios ACMG/AMP aplicados pelo laboratório [6, 55]. A motilidade espermática preservada com ausência de DNAH5 no flagelo, observada neste doente, é um achado individual que os autores interpretam como impacto diferente da variante nas células respiratórias e reprodutoras, e não deve ser generalizado [55].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural e fatores prognósticos

A DCP pode ser compatível com uma esperança de vida normal, mas associa-se a morbilidade elevada e, em parte dos doentes, a doença pulmonar e cardíaca grave com risco de morte prematura; a função pulmonar diminui com a idade e alguns doentes necessitam de transplante [1, 6]. As bronquiectasias são quase universais no adulto [1, 25]. No registo ERN-LUNG, a mediana do escore z do FEV1 foi de −1,66 e diminuiu nos grupos etários mais velhos, com pior evolução em CCNO, CCDC39 e CCDC40 e evolução mais favorável, até cerca dos 30–60 anos, em DNAH11 e ODAD1 [5]. A heterotaxia associa-se a pior crescimento e pior função pulmonar, e as cardiopatias complexas que a acompanham são frequentemente causa de morte [1]. A infeção crónica por P. aeruginosa associa-se a alterações mais extensas na TC e a menor função pulmonar, sem que a causalidade esteja demonstrada [30]. O diagnóstico em idade mais avançada associa-se a pior FEV1 basal e a mais exacerbações, e houve doentes submetidos a ressecção pulmonar antes do diagnóstico; inversamente, os doentes diagnosticados precocemente têm melhor função pulmonar e menos exacerbações [6, 30]. A qualidade de vida é afetada desde a infância, e o consenso inglês sugere avaliação estruturada e acesso a apoio psicológico [30].

11.2. Vigilância

As recomendações de vigilância divergem na frequência; a tabela apresenta-as lado a lado.

Fontes: [1, 10, 25, 30, 35, 38].

Os principais desfechos para ensaios de intervenção pulmonar foram definidos num conjunto nuclear BEAT-PCD, e as normas inglesas incorporam esses parâmetros na revisão anual [30]. Em crianças, deve iniciar-se a espirometria logo que a idade o permita, porque há redução da função pulmonar desde a primeira infância e declínio progressivo numa parte dos doentes [30]. A participação em registos nacionais e internacionais, como o registo ERN-LUNG, é recomendada para avaliar a qualidade dos serviços e os desfechos longitudinais [5, 30].

O PNDS francês tem incoerências internas que convém conhecer ao aplicá-lo: o texto pede provas funcionais pelo menos semestrais na criança e anuais no adulto estável, mas o quadro de seguimento indica a cada 3 meses na criança e a cada 6 meses no adulto; e o texto reserva a TC torácica para indicações concretas, por radioproteção, enquanto o anexo 6 a prevê a cada 5 anos [10]. O conteúdo de cada visita inclui estado geral, atividade física, estádio pubertário, antropometria, tosse, secreções (número de sessões semanais de fisioterapia), expetoração, hemoptises, dispneia, exacerbações e complicações desde a última consulta, SpO2, frequência respiratória, auscultação, deformações torácicas ou da coluna, hipocratismo digital, sintomas e exame otorrinolaringológicos, adesão, escolaridade ou atividade profissional e qualidade de vida; o fisioterapeuta desobstrui, colhe a expetoração e a rinorreia após instilação de soro, verifica as técnicas, a inalação e a higiene dos dispositivos, e o enfermeiro coordenador organiza os cuidados [10]. Na avaliação anual, o otorrinolaringologista pesquisa hipoacusia, otalgia, otorreia, acufenos, vertigens, atraso da linguagem, alterações do olfato, dor craniofacial, obstrução nasal, rinorreia, esternutos e epistaxis [10].

11.3. Organização dos cuidados, redes e associações

Na Europa, a rede de referência é a ERN-LUNG, com um núcleo dedicado à DCP, articulada com a colaboração clínica BEAT-PCD da ERS; nos EUA, o Genetic Disorders of Mucociliary Clearance Consortium e a PCD Foundation [1, 6]. Entre as associações de doentes listadas pelas fontes consultadas contam-se a PCD Foundation (EUA), a PCD Support UK, a Kartagener Syndrom und Primäre Ciliäre Dyskinesie e.V. (Alemanha) e a Ciliopathy Alliance (Reino Unido) [1, 3]. As fontes consultadas não identificaram associações específicas em Portugal ou no Brasil.

Em França, a organização descrita no PNDS assenta no centro de referência das doenças respiratórias raras da criança (RespiRare, coordenado no Hospital Armand-Trousseau, em Paris), num centro de referência do adulto, em centros constitutivos e em centros de competência pediátricos e de adultos distribuídos por 26 cidades, incluindo a ilha da Reunião, articulados pela filière de saúde das doenças respiratórias raras RespiFIL [10]. O nNO deve medir-se num destes centros [10]. O diagnóstico confirmado dá direito ao regime de afeção de longa duração «fora da lista» (ALD 31), destinado a doenças graves ou evolutivas com tratamento prolongado previsivelmente superior a seis meses e custos elevados [10]. A equipa inclui o médico hospitalar de referência, o enfermeiro coordenador, que intervém em cada visita e pode deslocar-se ao domicílio e aos outros profissionais da rede, e o fisioterapeuta do centro, que articula com o fisioterapeuta do doente; na comunidade intervêm o médico de família ou pediatra, o enfermeiro (antibióticos intravenosos, aerossolterapia, nutrição entérica, oxigénio ou ventilação não invasiva), o fisioterapeuta (drenagem brônquica e nasal diária, autodrenagem, recondicionamento ao esforço, educação para a inalação), o farmacêutico, o audioprotesista, o terapeuta da fala, o ortoptista e a medicina escolar e de proteção materno-infantil, além da hospitalização domiciliária e dos centros de reabilitação [10]. A associação francesa de doentes é a ADCP (Association des patients ayant une dyskinésie ciliaire primitive), que coordena a informação, liga doentes, médicos, investigadores e a filière e representa os doentes na comunidade científica; o protocolo lista também associações na Alemanha, na Bélgica (Dyskinésia, em francês), nos EUA, na Finlândia (Hengitysliitto), em Itália (A.I.D. Kartagener onlus), nos Países Baixos (PCD interest group) e no Reino Unido, a coorte nacional RaDiCo-DCP, o serviço Maladies Rares Info Services e a Orphanet [10].

11.4. Anúncio do diagnóstico, educação terapêutica, qualidade de vida e apoio psicológico

O PNDS francês recomenda que o diagnóstico seja comunicado por um médico especializado, em entrevista individual, num espaço reservado, com tempo suficiente e, na criança, de preferência com ambos os pais, eventualmente com um enfermeiro ou psicólogo [10]. A consulta retoma a informação já conhecida, as etapas e os resultados do diagnóstico, a natureza da doença, a gravidade atual, o papel e a forma de aplicar os tratamentos, a prevenção, a evolução provável e as exigências da vigilância, o modo de transmissão, o projeto de educação terapêutica, a necessidade de seguimento multidisciplinar num centro especializado em articulação com as equipas de proximidade, os apoios sociais e os contactos das associações; o médico deve atender às reações e emoções da família e confirmar a compreensão das mensagens [10].

A educação terapêutica começa assim que possível, reforça-se em cada visita, pode ser feita por qualquer membro da equipa ou por profissionais da comunidade com formação, parte de um diagnóstico educativo e integra a associação de doentes [10]. Os objetivos são a compreensão da doença e dos tratamentos, o reconhecimento precoce das exacerbações respiratórias e otorrinolaringológicas e dos problemas auditivos, a compreensão dos riscos para a fertilidade, a adesão à fisioterapia, às irrigações nasais e à atividade física, e a qualidade de vida e a integração escolar e profissional [10]. Os temas incluem competências de autocuidado (perceber o mecanismo da doença e a utilidade da drenagem, reconhecer uma exacerbação, agir segundo um plano de ação escrito, resolver dificuldades com a medicação ou o tempo de fisioterapia), competências psicossociais e regras de higiene no domicílio: lavagem das mãos, limpeza e descontaminação dos nebulizadores, cessação tabágica dos conviventes, redução da carga alergénica (roupa de cama sintética, peluches laváveis, evitar animais domésticos) e preferência por guarda individual em vez de creche [10]. A adesão deve ser vigiada sobretudo na adolescência, a transição para os cuidados de adultos deve ser organizada e, na escola, pode elaborar-se um projeto de acolhimento individualizado [10].

Para medir a qualidade de vida, o protocolo usa o questionário QOL-PCD, específico da DCP, traduzido e validado em francês, com versões para crianças dos 6 aos 12 anos, para os seus pais, para adolescentes e para adultos, e os questionários SNOT-22 (rinossinusite) e OM6 (otite), preenchidos pelo doente nas consultas de rotina ou nas exacerbações [10]. A avaliação psicológica deve ser regular, e três momentos podem exigir apoio particular: o anúncio do diagnóstico, a adolescência e o desejo de ter filhos [10].

12. Resumo e Considerações Finais

A discinesia ciliar primária é uma ciliopatia móvel de herança predominantemente autossómica recessiva, causada por mais de 50 genes, em que a falha da depuração mucociliar produz doença oto-sino-pulmonar crónica desde o nascimento e bronquiectasias quase universais no adulto, e em que a imobilidade dos cílios nodais torna aleatória a lateralidade, com situs inversus totalis em 40–50% e heterotaxia em cerca de 9–12% dos doentes [1, 2]. A suspeita assenta em quatro características — dificuldade respiratória neonatal num recém-nascido de termo, tosse húmida e rinossinusite diárias e perenes desde o início da vida e defeitos de lateralidade — ou no PICADAR, e não deve ser abandonada em doentes com situs normal, porque um número crescente de genes não causa anomalias de situs [6, 7, 34].

A diretriz conjunta ERS/ATS de 2025 confirma o diagnóstico com sintomas compatíveis e genética positiva (variantes P/PP com o padrão de herança correto num gene ClinGen forte ou definitivo) ou defeito de classe 1 na MET, usa o nNO, a HSVM e a IF como adjuvantes, recusa que um teste isolado exclua a doença e cria as categorias de DCP altamente provável, altamente improvável e suspeita [6]. A genética tem papel prognóstico — CCNO, CCDC39 e CCDC40 associam-se a pior função pulmonar — e será requisito para terapêuticas dirigidas ao gene; a sua interpretação exige transcrito, HGVS normalizada, fase e classificação rigorosa, porque 20–30% dos doentes continuam sem diagnóstico molecular e uma VUS não confirma a doença [1, 5].

O tratamento continua a ser sintomático e extrapolado: depuração diária, vacinação, antibioterapia dirigida, controlo de infeção, azitromicina de manutenção nos exacerbadores frequentes com base num único ensaio de fase 3 e em uso fora de indicação, cuidados otorrinolaringológicos e auditivos, apoio à fertilidade e gestão cardiológica da heterotaxia [1, 11, 38]. A terapêutica com ARNm inalado de DNAI1 chegou a estudos de fase 1b, com resultados comunicados pelo promotor e ainda não publicados [13, 14]. Para o geneticista, as tarefas centrais são a confirmação molecular, a interpretação de variantes em contexto de MET e IF, o aconselhamento recessivo, ligado ao X ou dominante, a informação sobre fertilidade e gravidez ectópica, e a articulação com centros de referência da rede ERN-LUNG [1, 6, 31]. O protocolo nacional francês da HAS, anterior à diretriz de 2025, aceita ainda a síndrome de Kartagener completa como critério de confirmação e coloca a genética num segundo tempo, mas detalha a organização em centros de referência, a vigilância, as doses de azitromicina, as medidas otorrinolaringológicas e a educação terapêutica [10].

13. Referências Bibliográficas

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