Diferenças do Desenvolvimento Sexual: Abordagem Geral

Diferenças ou distúrbios do desenvolvimento sexual (DSD, do inglês differences/disorders of sex development*): classificação de Chicago e atualizações, avaliação do recém-nascido e do adolescente, algoritmo diagnóstico, equipa multidisciplinar e consensos europeus e internacionais.*

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A expressão «diferenças do desenvolvimento sexual» designa um conjunto heterogéneo de condições congénitas, não uma doença única. O denominador comum é a discordância, ou a atipia, entre os níveis em que o sexo se estabelece durante o desenvolvimento: o sexo cromossómico, determinado na fecundação; o sexo gonadal, que depende da diferenciação da gónada bipotencial em testículo ou ovário; e o sexo anatómico, interno e externo, que resulta da ação das hormonas gonadais [3]. Esta organização em níveis explica por que motivo a abordagem clínica parte de três perguntas sucessivas — qual é o complemento cromossómico, que tecido gonadal existe e que hormonas foram produzidas e reconhecidas — e por que razão a mesma apresentação, uma genitália atípica no recém-nascido, pode corresponder a entidades com prognóstico, risco vital e aconselhamento genético diferentes.

Até ao início do século XXI, a literatura médica usava termos como hermafroditismo verdadeiro, pseudo-hermafroditismo masculino e feminino, reversão sexual e intersexo. Em outubro de 2005, a Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES), dos Estados Unidos, e a European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) reuniram em Chicago cerca de 50 peritos internacionais, organizados em grupos de trabalho que responderam por escrito a perguntas definidas a partir de revisão da literatura; o documento final foi publicado em 2006 em duas revistas [1, 8, 14]. O consenso considerou que esses termos eram percebidos como pejorativos por muitos doentes e confusos para profissionais e famílias, e propôs a designação disorders of sex development (DSD), definida como condições congénitas em que o desenvolvimento do sexo cromossómico, gonadal ou anatómico é atípico [1]. A nova nomenclatura substituiu «pseudo-hermafroditismo masculino», «subvirilização» ou «submasculinização» de um indivíduo XY e «disgenesia gonadal mista» ou «parcial» por «DSD 46,XY»; «reversão sexual 46,XY» e «mulher XY» por «disgenesia gonadal completa 46,XY»; e «hermafroditismo verdadeiro» por «DSD ovotesticular» [2, 8]. Na tabela 1 do texto original, os termos «pseudo-hermafroditismo feminino», «sobrevirilização» e «masculinização» de uma pessoa XX passaram a «DSD 46,XX», e «homem XX» ou «reversão sexual XX» a «DSD testicular 46,XX»; a «disgenesia gonadal mista» não figura entre os termos substituídos, e a classificação exemplificativa do mesmo artigo coloca o 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mista, DSD ovotesticular) nas DSD dos cromossomas sexuais, pelo que a inclusão da disgenesia gonadal mista no grupo 46,XY é uma leitura do GeneReviews aplicável aos casos com cariótipo 46,XY [1, 2]. O consenso pediu ainda que se evitassem referências desnecessárias ao cariótipo e se preferissem designações descritivas, como «síndrome de insensibilidade aos androgénios», sempre que possível [1]. O mesmo artigo estimava a ocorrência de anomalias genitais em 1 em 4500 nascimentos [1].

A adoção foi rápida na Europa. Um inquérito a 60 centros de 23 países europeus, publicado em 2010, registou que todos os respondentes usavam a nova terminologia, que 57% incluíam regularmente os subespecialistas recomendados, que 95% ofereciam apoio psicológico e que 65% usavam um algoritmo diagnóstico; 52% referiram menos clitoroplastias do que em anos anteriores [15]. Em 2016, uma atualização global, que incluiu representantes de grupos de apoio e de advocacia, reafirmou a qualidade de vida como objetivo central, defendeu a divulgação completa e continuada da informação a doentes e pais e reconheceu que continua impossível prever com certeza o desenvolvimento da identidade de género num caso individual, assim como persistem riscos nas decisões sobre cirurgia genital ou remoção de células germinativas na infância [10]. O documento, subscrito pela ESPE, pela Pediatric Endocrine Society norte-americana e pelas sociedades de endocrinologia pediátrica da Austrália, da região Ásia-Pacífico, do Japão, da América Latina e da China, assinalou que os dados continuavam insuficientes quanto à atribuição do sexo, aos preditores da identidade de género, ao momento e ao consentimento da cirurgia e à preservação da fertilidade [10]. Sobre a nomenclatura, registou os argumentos a favor do termo DSD (rigor biológico, acesso a cuidados e seguros, modelos integrados de cuidados, ausência de sobreposição com transgénero, disforia de género ou homossexualidade, enquadramento para investigação e financiamento) e as objeções de organizações de advocacia: o estigma da palavra «distúrbio», a conotação sexual de «sexo», a recusa de alguns participantes, como homens com HSC, em entrar em estudos sob esta designação, e a preferência de alguns por «intersexo» ou «diferenças» [10]. A palavra disorders foi, entretanto, frequentemente substituída por differences, para reduzir o estigma; o GeneReviews considera que «disorders» continua apropriado entre profissionais [2, 8]. No estudo europeu dsd-LIFE, 69% de 1040 participantes consideraram que o termo disorders of sex development se aplicava à sua condição ou declararam-se neutros, e a maioria preferiu a designação específica do seu diagnóstico; os autores recomendam avaliar a preferência de cada pessoa na consulta [16].

No plano europeu, a guia britânica da Society for Endocrinology, publicada em 2011 e revista em 2015, concentrou-se na avaliação inicial do recém-nascido e do adolescente [9]. A segunda revisão, iniciada em 2020 e publicada em 2021, manteve esse foco, recomenda o termo «atípica» em vez de «ambígua» para descrever os genitais e incorpora a sequenciação de alto débito no percurso diagnóstico [17]. A COST Action BM1303 «DSDnet», que representou 23 Estados-Membros da União Europeia, 3 países vizinhos e 5 países parceiros, aprovou em setembro de 2017 um consenso sobre cuidados ao longo da vida e publicou uma posição sobre o diagnóstico molecular [4, 7]. O estudo dsd-LIFE recrutou 1040 adolescentes e adultos em 14 centros de França, Alemanha, Países Baixos, Polónia, Suécia e Reino Unido, entre fevereiro de 2014 e setembro de 2015, e tornou-se a maior amostra transversal de pessoas com condições classificadas como DSD [18]. A rede europeia de referência para doenças endócrinas raras (Endo-ERN) inclui um grupo temático dedicado às diferenças do desenvolvimento e da maturação sexual, com participação de representantes de doentes na governação [4, 13]. Nos Estados Unidos, a Differences of Sex Development Translational Research Network (DSD-TRN) é uma rede de investigação translacional financiada pelos National Institutes of Health [8]. Em 2026 foram publicadas, em inglês, as diretrizes japonesas de prática clínica, com 31 perguntas clínicas avaliadas pelo sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) [5], e a primeira atualização da diretriz alemã divulgou as suas recomendações sobre risco tumoral gonadal [19].

O artigo trata a abordagem geral: classificação, avaliação inicial, algoritmo diagnóstico, organização dos cuidados, princípios de gestão e aconselhamento. A HSC, as síndromes de Turner e de Klinefelter e a insensibilidade aos androgénios surgem apenas na medida em que interferem no raciocínio diagnóstico geral.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Determinação e diferenciação sexual

O sexo genético é determinado na fecundação. Nas aneuploidias dos cromossomas sexuais, a presença de um cromossoma Y promove diferenciação masculina (por exemplo, 47,XXY e 47,XYY), e um único cromossoma X basta para o desenvolvimento feminino, como em 45,X, embora o desenvolvimento ovárico completo exija dois cromossomas X [3]. Antes das 7 semanas de gestação, os primórdios gonadais são histologicamente idênticos nos dois sexos, e ambos possuem ductos de Wolff (precursores do canal deferente, epidídimo e vesículas seminais) e ductos de Müller (precursores das trompas e do útero) [3]. Perto do fim do primeiro trimestre, o produto do gene SRY (sex-determining region Y), localizado em Yp11.2, desencadeia a diferenciação da gónada indiferenciada em testículo; se SRY estiver ausente, deletado ou alterado, a gónada não se diferencia em testículo [3, 8]. O testículo produz hormona anti-Mülleriana (AMH, também designada substância inibidora Mülleriana), que faz regredir os ductos de Müller; a testosterona estabiliza os derivados de Wolff; e a di-hidrotestosterona (DHT), formada a partir da testosterona pela 5α-redutase tipo 2, é determinante para a masculinização dos genitais externos, que se inicia a partir das 8 semanas [3, 9, 20]. Até às 12 semanas, os genitais externos têm aparência idêntica nos dois sexos e, até às 20 semanas, a determinação ecográfica do sexo fetal pode não ser fiável [3].

A proteína SRY é um fator de transcrição com domínio HMG; SOX9 é o alvo imediato a jusante na via masculina [8]. A via testicular e a via ovárica são mutuamente repressivas, o que explica os dois sentidos das DSD gonadais: perda de função de genes pró-testiculares em indivíduos 46,XY produz disgenesia gonadal, enquanto o ganho de função ou a expressão ectópica de genes pró-testiculares, ou a perda de função de genes pró-ováricos, em indivíduos 46,XX produz DSD testicular ou ovotesticular [8, 21]. Vários genes atuam por dosagem: duplicações de FGF9, SOX3 ou SOX9 foram descritas em DSD 46,XX, duplicações de DAX1 (NR0B1) ou WNT4 e deleções de ATRX, DMRT1, EMX2 ou WT1 em DSD 46,XY [7].

2.2. Mecanismos moleculares nas DSD gonadais 46,XY

A disgenesia gonadal 46,XY abrange um espectro que vai da disgenesia completa (genitais externos femininos, útero e trompas presentes e gónadas em fita ou testículos disgenéticos) às formas parciais, com genitália ambígua, hipospádias penoscrotal com ou sem curvatura ventral (chordee), micropénis ou anomalias escrotais, estruturas Müllerianas ausentes ou completas e gónadas que vão do testículo normal ao ovotestis, ao testículo disgenético ou à gónada em fita [2]. O GeneReviews estima que cerca de 60% das pessoas com perturbação não sindrómica do desenvolvimento testicular tenham uma etiologia genética identificada por testes moleculares, com base na coorte brasileira de Gomes e colaboradores [2, 12].

As variantes de NR5A1 ilustram a dificuldade do aconselhamento nestas condições. O fator esteroidogénico 1 (SF-1) participa no desenvolvimento suprarrenal e gonadal; foi identificado inicialmente em DSD 46,XY com defeito suprarrenal e gonadal combinado, mas a maioria das variantes posteriormente descritas associa-se a fenótipos gonadais ou reprodutivos isolados, e foram relatadas asplenia ou hipoesplenia em alguns portadores [4]. A transmissão faz-se frequentemente a partir de mães 46,XX, e foram descritos pais 46,XY férteis [8].

2.3. DSD 46,XX testicular e ovotesticular

Cerca de 80% das pessoas com DSD testicular 46,XX não sindrómica têm um pequeno fragmento do cromossoma Y que inclui SRY, resultante de troca X-Y anómala entre loci homólogos na meiose paterna, geralmente com translocação para o braço curto do X [8]. A ausência dos loci AZF (azoospermia factor) de Yq explica a azoospermia constante [8]. Nos casos sem SRY, os mecanismos conhecidos são variantes do número de cópias (CNV) em ou em torno de SOX3 ou SOX9, que levam a expressão ectópica ou sobre-expressão destes genes, e variantes específicas de NR5A1 e de WT1 [8]. As duplicações de SOX9 afetam enhancers situados num deserto génico até 2 megabases (Mb) a montante do gene [8].

A variante de NR5A1 corresponde à substituição de citosina por timina no nucleótido 274 da sequência codificante, que troca arginina por triptofano no codão 92; a variante de WT1 corresponde à substituição de guanina por adenina no nucleótido 1499, que troca arginina por glutamina no codão 500. Ambas foram confirmadas no transcrito MANE Select (NM_004959.5 e NM_024426.6; coordenadas genómicas NC_000009.12:g.124500686G>A e NC_000011.10:g.32389128C>T em GRCh38) pelo VariantValidator e estão classificadas no ClinVar como patogénica/provavelmente patogénica (NR5A1, registo 265792, múltiplos submissores sem conflito, avaliação de julho de 2026) e patogénica (WT1, registo 664113, avaliação de março de 2025) [8, 23, 24]. A DSD ovotesticular 46,XX define-se pela presença histológica de tecido testicular e ovárico, sob a forma de ovotestis ou de ovário e testículo contralateral; todas as causas genéticas conhecidas da DSD testicular 46,XX podem também produzir DSD ovotesticular, e a variabilidade fenotípica nas translocações SRY pode resultar de inativação diferencial do X portador do material Y [6, 8]. Uma forma autossómica recessiva associa RSPO1 a hiperqueratose palmoplantar com predisposição para carcinoma espinocelular cutâneo e DSD 46,XX testicular ou ovotesticular [4, 8].

2.4. Perturbações da síntese e da ação dos androgénios e excesso androgénico

Quando o testículo se forma mas a produção ou a ação da testosterona e da DHT falha, a criança 46,XY tem gónadas testiculares, regressão Mülleriana (a AMH é produzida pelas células de Sertoli) e grau variável de submasculinização [9]. A diretriz britânica organiza estas condições por perfil hormonal: testosterona e precursores baixos (defeitos proximais da esteroidogénese, defeitos do recetor da hormona luteinizante e disgenesia gonadal), testosterona baixa com precursores elevados (défices de 17α-hidroxilase, de P450 oxidorredutase, de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 e de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3), testosterona normal com DHT baixa (défice de 5α-redutase tipo 2) e testosterona e DHT normais (perturbações do recetor dos androgénios) [9].

Nas DSD 46,XX com excesso androgénico, os ovários e o útero são normais e a virilização resulta de androgénios fetais (HSC por défice de 21-hidroxilase, 11β-hidroxilase, 3β-HSD2 ou POR), feto-placentários (défice de aromatase, CYP19A1, com virilização materna) ou maternos (luteoma, androgénios exógenos) [4, 5, 9]. O défice de 21-hidroxilase corresponde a 90–95% dos casos de HSC e a cerca de 90–95% das DSD 46,XX com genitália atípica [7, 9, 21]. Há ainda uma via androgénica alternativa (backdoor), dependente de AKR1C2 e AKR1C4, cuja perda causa DSD 46,XY com défice de DHT [2, 7].

2.5. DSD dos cromossomas sexuais e mosaicismo

O mosaicismo dos cromossomas sexuais resulta habitualmente de não disjunção mitótica pós-zigótica, e a linha celular normal atenua o fenótipo [26]. O cariótipo 45,X/46,XY produz um espectro que vai da síndrome de Turner e da disgenesia gonadal mista ao homem fenotipicamente normal; a proporção de células 45,X no líquido amniótico, no sangue ou nos fibroblastos não prediz o fenótipo genital ou gonadal [26]. A DSD por quimerismo 46,XX/46,XY pode resultar da mistura de células de um gémeo evanescente ou da fecundação por mais de dois gâmetas geneticamente distintos (quimerismo tetragamético) [26]. O mosaicismo tecidual, incluindo a presença de SRY apenas na gónada, explica resultados discordantes entre sangue e tecido gonadal [8, 21].

2.6. Para além das variantes codificantes

Mesmo com sequenciação paralela massiva, as variantes causais são identificadas em apenas 35–45% das DSD 46,XY em séries de investigação, e o rendimento clínico é inferior [21]. As explicações propostas incluem variantes em regiões reguladoras (por exemplo, duplicação de um enhancer a montante de AR, uma deleção de 3 pares de bases no promotor de SRY numa disgenesia completa 46,XY), herança oligogénica, mosaicismo, variantes estruturais complexas e alterações epigenéticas [21]. Cerca de 89% das variantes patogénicas registadas no ClinVar situam-se em sequência codificante (99% incluindo regiões adjacentes), mas o exoma representa apenas 1–2% do genoma [21]. A COST Action DSDnet admite que parte da variação genética em falta corresponda a variantes não codificantes em elementos reguladores de fatores de transcrição como SRY, SOX9, NR5A1 e FOXL2, detetáveis por sequenciação do genoma [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentações por idade

No recém-nascido, a apresentação mais frequente é a genitália atípica. Na prática, os lactentes dividem-se em aparentemente masculinos com genitália atípica, aparentemente femininos com genitália atípica e com genitália verdadeiramente ambígua; a mesma menina 46,XX com HSC pode apresentar-se como uma menina com clitoromegalia ou como um rapaz com testículos não descidos bilateralmente [9]. O espectro genital inclui micropénis ou clitoromegalia, fusão labioescrotal ou escroto bífido, gónadas palpáveis ou impalpáveis, posição anómala do meato uretral e curvatura ventral do falo [3]. Gónadas palpáveis nas pregas labioescrotais ou na região inguinal correspondem provavelmente a testículos ou, menos frequentemente, a ovotestis [3]. Outras formas de apresentação neonatal são a discordância entre o sexo cromossómico pré-natal e o fenótipo ao nascimento, a hérnia inguinal com gónada numa criança com genitais femininos e, nos rapazes com HSC clássica, a crise de perda de sal entre os 7 e os 10 dias de vida, com má progressão ponderal, desidratação, hiponatremia, hipercaliemia, acidose e, por vezes, hipoglicemia [5, 9, 27].

A hipospádias é a apresentação isolada mais frequente do espectro. O meato uretral situa-se proximalmente na face ventral do pénis, o prepúcio é incompleto ventralmente e pode existir curvatura ventral, tanto maior quanto mais proximal o meato; a frequência citada no Oxford Desk Reference é de 6,4 por 1000 nascimentos masculinos vivos [20]. Num estudo do nordeste de França, 80% dos casos eram ligeiros e mais de 90% destes não tinham outras malformações; nas formas graves, a proporção de malformações associadas é maior e a etiologia foi estabelecida em cerca de um terço [20]. A epispádias, com meato na face dorsal, ocorre em cerca de 1 em 117 000 nascimentos, com predomínio masculino de 5:1 [20].

Classificação do Oxford Desk Reference; a curvatura ventral pode impedir a avaliação da gravidade até à sua correção na primeira cirurgia [20].

Na adolescência, a diretriz britânica descreve três apresentações típicas: rapariga com amenorreia primária, com ou sem desenvolvimento mamário; rapariga que se viriliza na puberdade; e rapaz com atraso pubertário [9]. A combinação de clitoromegalia e hirsutismo na puberdade com amenorreia primária é a apresentação clássica dos défices de 17β-HSD3 e de 5α-redutase tipo 2, sem estruturas Müllerianas; na disgenesia gonadal parcial, nas alterações de NR5A1 e na DSD ovotesticular, uma clitoromegalia ligeira presente ao nascimento pode ter passado despercebida e tornar-se evidente na adolescência [9]. Numa série citada pelo Oxford Desk Reference, as quatro causas mais frequentes de amenorreia primária foram disgenesia gonadal (48,5%), ausência congénita de útero e vagina (16,2%), défice de hormona libertadora de gonadotrofinas (8,3%) e atraso constitucional (6,0%) [28].

Na idade adulta, a DSD pode ser reconhecida na avaliação de infertilidade. Cerca de 85% das pessoas com DSD testicular 46,XX não sindrómica apresentam-se após a puberdade com pilosidade púbica e tamanho peniano típicos, testículos pequenos, ginecomastia e azoospermia, e cerca de 15% apresentam genitália ambígua ao nascimento; as formas SRY-positivas têm menos hipospádias e menos ginecomastia do que as SRY-negativas, que tendem a apresentar genitália ambígua, quase sempre ginecomastia na puberdade e estatura mais baixa [8].

3.2. Mosaicismo 45,X/46,XY

A disgenesia gonadal mista associada a 45,X/46,XY pode manifestar-se com gónadas assimétricas, características de síndrome de Turner e baixa estatura. As crianças com 45,X/46,XY têm risco elevado de baixa estatura adulta, semelhante ao das raparigas com síndrome de Turner, independentemente do tratamento com hormona de crescimento, e a patologia cardiovascular é semelhante à da síndrome de Turner qualquer que seja o fenótipo genital [4]. Entre os homens 45,X/46,XY, cerca de 80% têm puberdade espontânea, mas mais de metade dos diagnosticados na infância por genitália atípica necessitaram de testosterona na puberdade, contra 15% dos diagnosticados na idade adulta [5]. Na série de 27 casos de diagnóstico pré-natal de Telvi e colaboradores, quatro tinham défice intelectual ligeiro e dois sinais de autismo, e três rapazes aparentemente normais ao nascimento desenvolveram tardiamente testículos disgenéticos com infertilidade e sinais de Turner [26].

3.3. Anomalias associadas e envolvimento extragenital

No registo internacional I-DSD, 168 de 649 casos acessíveis (26%) tinham pelo menos uma condição associada; a proporção foi de 45% (19/42) em 45,X/46,XY, 24% (112/460) em 46,XY e 22% (27/121) em 46,XX [29]. Nos 112 casos 46,XY com anomalias, as mais frequentes foram pequeno para a idade gestacional (23%), anomalias cardíacas (20%) e do sistema nervoso central (20%); nos 27 casos 46,XX, as anomalias esqueléticas (44%) e renais (30%) [29]. Num registo nacional alemão, 37,5% dos recém-nascidos com genitália ambígua tinham malformações associadas [30].

3.4. Manifestações endócrinas, ósseas e metabólicas

A insuficiência suprarrenal primária acompanha algumas DSD (HSC, STAR, CYP11A1, HSD3B2, POR, NR5A1) e pode causar crise suprarrenal potencialmente fatal nos primeiros dias de vida [5, 7]. A diminuição da densidade mineral óssea é frequente em adultos: foi descrita em mulheres com perturbações do desenvolvimento ovárico 46,XX, em até 70% das mulheres com HSC com 30 anos ou mais (atribuída sobretudo à corticoterapia) e em mulheres com insensibilidade completa aos androgénios submetidas a gonadectomia [4]. As DSD dos cromossomas sexuais associam-se a maior risco de doença autoimune, perturbações metabólicas e diabetes tipo 2; a hipertensão é intrínseca aos défices de 11β-hidroxilase e de 17α-hidroxilase e pode resultar de excesso de fludrocortisona [4].

3.5. Saúde mental, identidade de género e qualidade de vida

No dsd-LIFE, entre 1022 adultos (idade média 32,1 anos), atingiram pontuações de corte clínico 19,5% para ansiedade, 7,1% para depressão, 4,1% para perturbação de hiperatividade e défice de atenção e 9,1% para autismo; os homens com síndrome de Klinefelter e com DSD XY tinham médias de ansiedade e depressão superiores às normas populacionais, e a autoestima, a satisfação com os cuidados, a insatisfação corporal e as experiências de vergonha associaram-se aos sintomas [32]. A maioria das pessoas com DSD identifica-se com o género atribuído ao nascimento, mas as taxas de disforia de género, de identidades intersexo ou intergénero e de mudança de género são superiores às da população geral [4]. A diretriz japonesa, com base numa meta-análise, indica incongruência de género em 15% (intervalo de confiança de 95%, 13–17%) das pessoas com DSD, com cerca de 2% na insensibilidade completa aos androgénios e cerca de 4% nas mulheres 46,XX com défice de 21-hidroxilase; 13% das pessoas com défice de 5α-redutase e 15% das pessoas com défice de 17β-HSD inicialmente criadas no sexo feminino mudaram para o masculino [5].

A atualização global de 2016 considera metodologicamente frágil ligar um diagnóstico a uma única medida psicométrica, porque o bem-estar depende da saúde física, da idade, dos valores sociais e do acesso a trabalho, educação, relações e cuidados, e varia em momentos específicos (diagnóstico inicial, desenvolvimento, controlo de sintomas, tratamentos de fertilidade, início e fim de relações) [10]. Estudos com adultos e métodos mais diversos descreveram insatisfação com o género binário e com a terminologia DSD, medo de desvalorização, imagem corporal negativa, isolamento social, sentimento de não ter direito a relações, preocupação centrada na relação sexual heterossexual, dificuldades sexuais funcionais, barreiras à comunicação com pessoas próximas e vivência da cirurgia normalizadora como dilema [10]. A elevada prevalência de cirurgia normalizadora impede separar o impacto das diferenças corporais do impacto da gestão cirúrgica, e a insatisfação dos adultos com a cirurgia precoce é elevada nalgumas coortes e menor noutras; a investigação sobre stress de minoria e sobre o efeito protetor dos grupos de advocacia ainda não tinha sido aplicada às DSD [10]. Intervenções psicológicas em grupo melhoraram o bem-estar de mulheres com síndrome de MRKH, a terapia cognitivo-comportamental em grupo reduziu stressores específicos e o trabalho de grupo de base cognitiva e narrativa pareceu melhorar a autoavaliação de mulheres com síndrome de Turner [10].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quem deve ser investigado

A investigação é necessária quando a ambiguidade genital impede a atribuição do sexo ao nascimento ou quando a aparência não é concordante com testes genéticos pré-natais [9]. A diretriz britânica propõe o external masculinization score (EMS), que pontua separadamente o tamanho do falo, a fusão labioescrotal, a localização de cada gónada e a posição do meato uretral, até um máximo de 12 [9]. No exame sistemático de 423 rapazes de termo aparentemente saudáveis, 412 (98%) tinham EMS de 12, 10 tinham 11 e apenas 1 tinha valor inferior a 11 [9]. A ilustração do cálculo está disponível na figura 1 da diretriz (Figura 1 — EMS, Society for Endocrinology). O consenso europeu indica que uma versão modificada, não binária, aplicável a rapazes e raparigas e pretendida como mais objetiva do que a escala de Prader, estava em validação multicêntrica [4]. Na revisão de 2021, a diretriz britânica recomenda falar de genitália «atípica» e não «ambígua», porque na maioria dos casos os genitais são atípicos e não ambíguos, e reconhece que a interpretação do aspeto genital depende da experiência do observador; acrescenta ao EMS o external genitalia score (EGS), alternativa neutra quanto ao sexo que descreve com mais pormenor a posição do meato uretral e o comprimento do tubérculo genital e mantém correlação elevada com o EMS [17]. Os critérios de investigação dessa revisão incluem a hipospádias perineal isolada, o micropénis isolado, a clitoromegalia isolada, qualquer hipospádias familiar, a criptorquidia bilateral isolada, um EMS inferior a 11 ou um EGS inferior a 10,5; na recém-nascida, o comprimento do clítoris não parece depender da idade gestacional e um valor superior a 8 mm justifica avaliação; o micropénis define-se por comprimento peniano em estiramento inferior a −2,5 desvios-padrão da média, e estudos de vários países sustentam o limiar de 2 cm no recém-nascido [17]. A mesma revisão considera útil conhecer o peso ao nascer, dada a associação entre baixo peso, restrição do crescimento intrauterino e DSD XY, e refere que a investigação completa revela uma anomalia endócrina ou genética em pelo menos um quarto dos rapazes com DSD XY [17].

O consenso de Chicago enumerou como critérios sugestivos de DSD no recém-nascido a ambiguidade genital evidente (por exemplo, extrofia cloacal); genitais aparentemente femininos com clítoris aumentado, fusão labial posterior ou massa inguinal ou labial; genitais aparentemente masculinos com criptorquidia bilateral, micropénis, hipospádias perineal isolada ou hipospádias ligeira com testículo não descido; história familiar de DSD, como a insensibilidade completa aos androgénios; e discordância entre o aspeto genital e o cariótipo pré-natal [1]. Como apresentações mais tardias, listou a ambiguidade genital não reconhecida, a hérnia inguinal numa rapariga, a puberdade atrasada ou incompleta, a virilização numa rapariga, a amenorreia primária, o desenvolvimento mamário num rapaz e a hematúria macroscópica, por vezes cíclica, num rapaz [1].

Nos rapazes com genitália atípica, a probabilidade de anomalia cromossómica é de cerca de 3% na criptorquidia isolada, 7% na hipospádias e 13% na combinação de ambas [9]. Na hipospádias proximal (penoscrotal, escrotal ou perineal), estudos bioquímicos e moleculares identificaram uma causa provável em cerca de 30% dos casos e, segundo relatos de análise genética em DSD XY citados em 2015, em cerca de 40% [9]. Na série de Albers, citada pelo Oxford Desk Reference, foi identificada causa em 12 de 33 doentes com hipospádias grave; na série de Boehmer, cerca de um terço dos 63 casos graves teve etiologia identificada [20].

4.2. Anamnese e exame

A anamnese deve incluir árvore genealógica de três gerações com pesquisa de consanguinidade, saúde e exposições farmacológicas maternas durante a gravidez (incluindo virilização materna, que sugere défice de aromatase ou de POR, e fármacos antiepiléticos na hipospádias) e história detalhada da gravidez e do peso ao nascer, dada a associação entre baixo peso e hipospádias [3, 5, 20]. O exame regista o comprimento do falo, o estado das pregas labioescrotais, a presença, localização e dimensões das gónadas, a posição do meato e a curvatura ventral, e procura anomalias extragenitais; na hipospádias acrescentam-se tensão arterial e massas renais (tumor de Wilms), parâmetros de crescimento, perímetro cefálico, hipertelorismo e problemas de deglutição ou laríngeos (síndrome de Opitz G/BBB), fenda palatina e sindactilia entre o segundo e o terceiro dedos dos pés ou polidactilia pós-axial (síndrome de Smith-Lemli-Opitz) [3, 20]. No adolescente obeso, um pénis embutido não deve ser confundido com micropénis [9]. As fotografias clínicas podem ser úteis, mas o consenso europeu pede que os exames genitais sejam reduzidos ao mínimo, com consentimento explícito, evitando exames repetidos, fotografia sem consentimento e a presença de múltiplos profissionais [3, 4].

A atualização global de 2016 acrescenta à anamnese a exposição materna a teratogénios, disruptores endócrinos ou fármacos, as mortes inexplicadas na família e a fertilidade de avós e tios, útil sobretudo na insensibilidade completa aos androgénios [10]. No exame, que deve ser meticuloso e sem pressa, com antropometria e sinais vitais, os traços esqueléticos de síndrome de Antley-Bixler sugerem défice de POR, a displasia campomélica sugere SOX9, e os defeitos faciais ou neurológicos da linha média ou a hipoplasia do nervo ótico sugerem défices hipofisários; gónadas impalpáveis bilateralmente fazem suspeitar de rapariga virilizada com HSC, a assimetria genital com uma única gónada palpável sugere disgenesia gonadal com 45,X/46,XY, e a ectopia testicular transversa indica síndrome de persistência dos ductos de Müller [10]. A distância anogenital não tem utilidade clínica, por falta de valores normativos e de precisão de medição, e o EMS é a alternativa proposta [10]. Os defeitos de campo do desenvolvimento (anomalias cloacais, malformações anorretais, complexo extrofia vesical-epispádias, associações VATER/VACTERL), a transposição penoscrotal com hipospádias e a afalia não se classificam pela escala de Prader e acompanham-se, em regra, de desenvolvimento e função gonadais normais [10]. No adolescente, a avaliação exige atenção à privacidade, às emoções e à capacidade cognitiva, porque o diagnóstico pode abalar a identidade e a autoestima; o exame inclui tensão arterial e dismorfias (traços de Turner no 45,X/46,XY), e o tumor de Wilms pode ser a apresentação da síndrome de Denys-Drash, testículos pequenos e firmes com dificuldades de aprendizagem e estatura alta sugerem síndrome de Klinefelter, e a amenorreia primária com desenvolvimento mamário normal, por vezes com anomalias renais e vertebrais, sugere síndrome de MRKH [10].

4.3. Comunicação inicial com a família

O primeiro contacto é determinante, porque as primeiras impressões persistem; o GeneReviews reproduz esta recomendação do consenso de 2006 [2]. A diretriz japonesa recomenda (recomendação forte, opinião de peritos) explicar a possibilidade de DSD e a necessidade de avaliação antes de atribuir o sexo, evitando comunicar precipitadamente um sexo provisório e evitando terminologia ou comportamentos estigmatizantes [5]. A diretriz britânica recomenda que as discussões sejam conduzidas por um único profissional, que os outros membros da equipa não transmitam resultados avulsos e que se ofereça apoio de psicologia clínica a todos os pais de recém-nascidos com suspeita de DSD quando a atribuição do sexo é adiada [9]. Expressões como «diferenças» ou «variações» do desenvolvimento sexual podem ajudar a introduzir o conceito [9].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Classificação de Chicago e atualizações

Não existem critérios diagnósticos únicos para o grupo; o diagnóstico é a identificação da entidade concreta. O cariótipo define o primeiro nível da classificação e é obrigatório como passo inicial [7]. A figura 1 do consenso europeu de 2018 (Figura 1 — classificação das DSD, Cools et al.) e a tabela 4 da diretriz japonesa organizam as entidades como se resume abaixo [4, 5].

5.2. Algoritmo no recém-nascido

A avaliação do recém-nascido com genitália atípica deve decorrer em ligação estreita com a endocrinologia pediátrica [3]. Em todas as crianças com genitália ambígua ou gónadas impalpáveis bilateralmente, o primeiro nível define os cromossomas sexuais, delimita por ecografia pélvica os genitais internos e exclui HSC potencialmente fatal, com glicemia, 17OHP e eletrólitos [9]. A 17OHP é geralmente pouco fiável antes das 36 horas e, na HSC com perda de sal, os eletrólitos raramente se alteram antes do 4.º dia; na versão de 2015, o resultado da PCR ou da FISH com marcadores X e Y devia estar disponível num dia útil e o da 17OHP em dois dias úteis nos centros especializados [9]. A revisão de 2021 fixa para ambos os resultados (PCR ou FISH e 17OHP) um prazo máximo de dois dias úteis e lembra que a 17OHP pode estar falsamente elevada no prematuro ou no recém-nascido doente, bem como nas formas raras de HSC [17]. Quando a suspeita de HSC é elevada e a criança precisa de corticoterapia imediata, devem colher-se e guardar-se antes amostras de soro para 17OHP, testosterona, androstenediona e, se possível, renina (por esta ordem de prioridade) e pelo menos uma amostra de urina (mínimo 5 mL) para perfil de esteroides urinários [9]. Em 2021, a lista de prioridades passou a incluir atividade de renina e aldosterona depois da androstenediona, a urina pode ser uma amostra ocasional ou de 24 horas (pelo menos 5 mL), o cortisol basal ou estimulado é considerado de interpretação difícil no recém-nascido, sobretudo prematuro ou exposto a glicocorticoides antes ou depois do parto, e cada região deve dispor de um protocolo escrito de primeiro nível, acessível a todos os profissionais, com colheita, transporte das amostras e contactos [17]. O consenso de 2006 propunha como primeira linha no recém-nascido o cariótipo com deteção de sondas X e Y (mesmo havendo cariótipo pré-natal), a ecografia abdominopélvica e o doseamento de 17OHP, testosterona, gonadotrofinas, AMH, eletrólitos e análise de urina, com resultados habitualmente disponíveis em 48 horas e suficientes para um diagnóstico de trabalho; os testes de estimulação com hCG e ACTH, o perfil de esteroides urinários por cromatografia gasosa-espectrometria de massa, a imagiologia e as biópsias gonadais ficavam para a segunda linha [1]. À data, só cerca de 20% das DSD tinham diagnóstico molecular específico e só 50% das crianças 46,XY com DSD recebiam diagnóstico definitivo, enquanto a maioria dos recém-nascidos 46,XX virilizados tinha HSC [1]. O Oxford Desk Reference inclui ainda testosterona sérica e microarray genómico na ausência de diagnóstico endócrino definitivo, e recomenda iniciar por FISH em interfase ou PCR quantitativa fluorescente (QF-PCR) e prosseguir para cariótipo completo com pesquisa de mosaicismo [3].

Numa criança com gónadas impalpáveis, cariótipo 46,XX, 17OHP muito elevada e útero presente, a HSC por défice de 21-hidroxilase é muito provável; o perfil de esteroides urinários confirma o diagnóstico e identifica formas raras que também elevam a 17OHP no recém-nascido, como os défices de 11β-hidroxilase e de 3β-HSD2 [9]. Nas crianças com cariótipo diferente de 46,XX, o segundo nível pretende demonstrar a presença de testículo e a adequação da produção e da ação dos androgénios: AMH sérica, prova de estimulação com gonadotrofina coriónica humana (hCG), pesquisa de proteinúria, imagiologia detalhada e, se necessário, laparoscopia [9]. Na revisão de 2021, este nível inclui de início gonadotrofinas, testosterona, AMH e/ou inibina B, imagiologia e laparoscopia; a proteinúria pode ter de ser repetida quando a suspeita de variante de WT1 é elevada, porque a glomerulopatia tem início variável; e, com painéis e sequenciação do exoma ou do genoma, as investigações bioquímicas e radiológicas mais extensas podem aguardar o resultado genético, o que pode evitar testes dispendiosos e invasivos [17]. No cariótipo 45,X/46,XY, uma testosterona normal nas primeiras 8 semanas, período de grande atividade gonadal neonatal, indica desenvolvimento gonadal masculino; FSH e LH ajudam a avaliar se a gónada é funcional [3]. A atualização global de 2016 propõe como primeira linha no recém-nascido 17OHP, eletrólitos, androgénios, AMH e gonadotrofinas, com a definição dos cromossomas sexuais, e lembra que, com a genotipagem, a crise de perda de sal deixou de ser necessária para diagnosticar essa forma de HSC [10]. Para a interpretação, cruza androgénios e AMH com o cariótipo, como se resume abaixo; as gonadotrofinas são habitualmente muito elevadas nas DSD disgenéticas, normais ou pouco elevadas nos defeitos da síntese de esteroides e na insensibilidade parcial, e podem estar baixas na insensibilidade completa [10]. Como a AMH e os androgénios são fisiologicamente baixos no recém-nascido masculino e sobem a partir da 3.ª semana, podem ser necessárias determinações repetidas; os seus valores basais refletem a massa de células de Sertoli e de Leydig funcionantes, desde muito baixos nas gónadas gravemente disgenéticas ou nos ovotestículos com predomínio ovárico até valores masculinos normais nas disgenesias ligeiras ou nos ovotestículos com abundante tecido testicular [10].

Padrões descritos na atualização global de 2016; os valores devem ser lidos face às características do ensaio e aos intervalos de referência para a idade gestacional e cronológica [10].

A diretriz japonesa resume o raciocínio num algoritmo que cruza cariótipo, 17OHP, testosterona, AMH, estruturas Müllerianas e virilização materna antes do teste genético (Figura 2 — algoritmo diagnóstico, diretriz japonesa) [5].

5.3. Testes endócrinos e respetiva interpretação

As concentrações hormonais mudam nos primeiros 100 dias de vida: nos rapazes, testosterona e DHT podem estar elevadas ao nascimento, descem para valores inferiores a 1 nmol/L ou indetetáveis, sobem a partir do dia 30 e atingem um pico perto do dia 70 (minipuberdade), antes de regressarem a valores pré-púberes [9]. A atualização global de 2016 descreve a mesma dinâmica de forma menos detalhada (testosterona baixa nos dias 7–14 e subida progressiva até aos 2–3 meses) e recomenda doseamento de esteroides após extração ou cromatografia, de preferência por cromatografia gasosa ou líquida acoplada a espectrometria de massa (GC-MS ou LC-MS/MS), que permitem vários analitos numa só amostra [10]. Em DSD, os esteroides plasmáticos devem ser medidos por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) ou por imunoensaio após extração com solvente orgânico, porque os imunoensaios diretos têm problemas de especificidade [9]. O perfil de esteroides urinários por cromatografia gasosa-espectrometria de massa é o método de eleição para defeitos combinados como o défice de POR, pode ser congelado durante anos e não é apropriado para o défice de 5α-redutase tipo 2 antes dos 3 meses de idade [9]. O consenso europeu recomenda os métodos cromatográficos e de espectrometria de massa, mas reconhece que não estão ainda amplamente disponíveis e que a padronização entre laboratórios apenas começou [4]. A revisão britânica de 2021 recomenda LC-MS/MS para os esteroides plasmáticos em DSD, antecipa que o doseamento conjunto de 17OHP, 21-desoxicortisol e 11-desoxicortisol dê maior precisão diagnóstica precoce na HSC, aconselha uma colheita urinária neonatal precoce e outra mais tarde, porque as flutuações dos primeiros meses podem criar uma janela diagnóstica cega, e uma colheita de 24 horas quando a suspeita é elevada, já que os metabolitos urinários variam ao longo do dia [17]. Quanto às hormonas peptídicas, os ensaios de AMH correntes têm baixa variabilidade entre ensaios, mas exigem intervalos de referência por idade, sexo e método; num recém-nascido masculino com AMH perto do limite inferior, a determinação deve repetir-se mais tarde na lactância, porque nos testículos normais a AMH continua a subir; a inibina B é mais útil a partir do fim da infância, quando a AMH desce, e no Reino Unido não está incluída em programas de avaliação externa da qualidade; a INSL3 (insulin-like peptide 3), marcador da atividade das células de Leydig, ainda não tem utilidade estabelecida em DSD [17].

Adaptado da tabela 2 da diretriz britânica; os intervalos de referência dependem da idade, do sexo e do método [9].

Uma AMH persistentemente baixa tem valor preditivo elevado de resposta baixa da testosterona à hCG, mas uma AMH normal tem valor preditivo baixo de resposta normal; uma AMH indetetável na anorquia bilateral pode evitar a exploração cirúrgica [9]. A prova de hCG é invasiva e de segunda linha. A maioria dos protocolos britânicos usa hCG intramuscular, 1000–1500 unidades em três dias consecutivos, que pode ser seguida de 1500 unidades em dois dias por semana durante mais duas semanas; nos lactentes muito jovens, com eixo ativo, a prova pode ser dispensável se colheitas seriadas mostrarem testosterona elevada [9]. A resposta é considerada normal se a testosterona ultrapassar o limite superior pré-púbere ou duplicar o valor basal; DHT e androstenediona são avaliadas na amostra do dia 4, e uma resposta baixa deve motivar prova de estimulação com ACTH sintética (Synacthen®) para avaliar a suprarrenal [9]. A revisão de 2021 indica a prova prolongada de 3 semanas quando há forte suspeita de ausência de gónada funcionante (por exemplo, criptorquidia bilateral) ou de hipogonadismo hipogonadotrófico, recomenda guardar a amostra do dia 22 para DHT ou androstenediona se a do dia 4 for insuficiente, considera que o perfil urinário ou a AMH após hCG não acrescentam valor diagnóstico e não recomenda a prova com ACTH em todas as DSD XY, mas sim nos diagnósticos com associação descrita a insuficiência suprarrenal primária, perante suspeita clínica ou com precursores baixos no perfil urinário [17]. A atualização global de 2016 aceita a prova prolongada de hCG para estudar defeitos das proteínas esteroidogénicas, mas só após ponderação cuidadosa, por possíveis efeitos negativos sobre os testículos, e reserva a prova com ACTH para a suspeita de defeito esteroidogénico comum às gónadas e às suprarrenais; os critérios de estudo bioquímico alargado que enumera (hipospádias perineal isolada, micropénis isolado, clitoromegalia isolada, hipospádias familiar, EMS inferior a 11) coincidem com os da diretriz britânica [10]. No défice de 5α-redutase tipo 2, a razão testosterona/DHT após hCG excede frequentemente 30:1, embora haja casos com razões mais baixas [9]. A queda da globulina de ligação das hormonas sexuais após androgénios, ausente na insensibilidade completa e variável na parcial, é difícil de interpretar no lactente [9]. A diretriz japonesa refere ainda a estimulação com gonadotrofina menopáusica humana (hMG) na suspeita de DSD ovotesticular, com valores de corte de estradiol e inibina A sugestivos de tecido ovárico, sublinhando que o uso de hMG é fora de indicação e que a utilidade fora deste contexto não está estabelecida [5].

5.4. Imagiologia e avaliação anatómica

A ecografia é o exame de primeira linha (suprarrenais, rins, pelve, regiões inguinais e escroto); no recém-nascido, útero, ovários e suprarrenais devem ser identificáveis, mas a fiabilidade depende da criança e do operador, a presença de estrutura uterina não garante função futura e testículos intra-abdominais e gónadas em fita são difíceis de identificar [9]. A ressonância magnética (RM) reserva-se para os casos em que a ecografia não esclarece a relação das estruturas Müllerianas ou há anomalias urinárias [9]. A genitoscopia substituiu o genitograma diagnóstico, e a laparoscopia está indicada nos lactentes 46,XY com testículos impalpáveis; no adolescente, um útero pré-púbere pode ser difícil de identificar sem exposição prévia a estrogénios, justificando, em caso de suspeita, uma prova terapêutica de estrogénios e repetição da imagem após 6 meses [9]. A diretriz japonesa considera limitada a utilidade diagnóstica da laparoscopia e da biópsia gonadal, a ponderar segundo a condição suspeita (recomendação fraca, opinião de peritos); numa série coreana de 23 doentes com suspeita de DSD ovotesticular submetidos a biópsia ou gonadectomia, 57% tinham DSD ovotesticular, 22% disgenesia gonadal mista e 22% outras condições [5]. O GeneReviews alerta que a biópsia gonadal pode falhar por erro de amostragem e prejudicar o crescimento da gónada [2].

5.5. Algoritmo no adolescente

Nas raparigas com amenorreia primária, a diretriz britânica, na versão de 2015, recomendava investigar aos 14 anos se não houver desenvolvimento pubertário e aos 16 anos se a puberdade, nomeadamente o desenvolvimento mamário, tiver progredido; o rastreio inicial inclui eletrólitos, LH, FSH, prolactina, TSH, T4 livre, SHBG, androstenediona, estradiol, testosterona e ecografia pélvica, e o cariótipo está indicado perante gonadotrofinas elevadas ou ausência de útero com desenvolvimento mamário normal [9]. Nos rapazes, o atraso pubertário deve ser avaliado a partir dos 14 anos, com idade óssea, LH, FSH, testosterona e prolactina, e cariótipo se as gonadotrofinas estiverem elevadas, para excluir síndrome de Klinefelter ou 45,X/46,XY [9]. A diretriz japonesa usa limiares diferentes: ausência de sinais pubertários a partir dos 15 anos nos rapazes e dos 13 anos nas raparigas, e ausência de menarca a partir dos 15 anos, com recomendação forte de avaliação hormonal, imagiológica e cromossómica [5]. A diferença reflete o contexto de cada documento e não um conflito sobre os exames. Na revisão de 2021, a diretriz britânica passou a recomendar investigação aos 13 anos sem desenvolvimento mamário e aos 15 anos se a puberdade tiver progredido normalmente, limiares que coincidem com os japoneses, e mantém os 14 anos nos rapazes; acrescentou AMH ou inibina B ao rastreio inicial das raparigas, admite cariótipo ou microarray, reserva o exame vaginal ao ginecologista quando se pondera dilatação (não tem valor diagnóstico isolado) e recomenda adiar o exame físico até existir relação de confiança com a adolescente, se necessário sob anestesia [17]. Os limiares de 14 e 16 anos correspondem, portanto, à versão de 2015 [9]. A atualização global de 2016 propõe uma leitura bioquímica da adolescente com amenorreia primária: numa rapariga 46,XY com desenvolvimento mamário, androgénios e AMH elevados e ausência de útero, a insensibilidade completa aos androgénios é o diagnóstico mais provável; sem desenvolvimento mamário, devem considerar-se defeitos graves da esteroidogénese das células de Leydig, sendo valores extremamente baixos de todos os esteroides gonadais indicativos de variantes do recetor da LH e testosterona baixa com androstenediona elevada sugestiva de défice de 17β-HSD3 [10]. A clitoromegalia e o hirsutismo na puberdade com amenorreia primária apontam para défice de 17β-HSD3 ou de 5α-redutase tipo 2 e, menos tipicamente, para insensibilidade parcial; na DSD ovotesticular 46,XX, a virilização sugere tecido testicular, com AMH e testosterona acima do intervalo feminino, e o diferencial inclui HSC e tumores virilizantes do ovário ou da suprarrenal, distinguidos por perfil de esteroides urinários de 24 horas [10].

5.6. Testes genéticos: estratégia

A posição da COST Action DSDnet resume a estratégia em quatro pontos: o cariótipo define o subgrupo; a análise de CNV deve ser acrescentada à primeira linha em 46,XX e 46,XY, sobretudo com malformações extragenitais; todos os recém-nascidos com DSD necessitam de análise esteroide completa para não falhar insuficiência suprarrenal (STAR, CYP11A1, HSC virilizante); nos restantes casos, a fenotipagem clínica e bioquímica deve decorrer em paralelo com o estudo genético, com painel de genes candidatos ou sequenciação do exoma (WES), reservando a sequenciação do genoma (WGS) para a caracterização de novos genes ou de suspeita de base oligogénica [7]. A QF-PCR deteta marcadores dos cromossomas sexuais em 1–2 dias; o microarray (CGH ou SNP) pode substituir o cariótipo, com resultado em 5–10 dias, mas não deteta rearranjos estruturais equilibrados e pode ser menos eficaz no mosaicismo dos cromossomas sexuais [7]. O GeneReviews descreve duas estratégias equivalentes no início: cariótipo convencional com número suficiente de células para detetar mosaicismo e FISH para SRY, ou CMA, que define o complemento sexual, a presença de SRY e síndromes de deleção/duplicação; se o CMA detetar deleção de SRY, um cariótipo dirigido esclarece translocações ou rearranjos complexos [2]. Na DSD testicular 46,XX, a FISH em metáfase com sonda SRY deve ser a primeira, porque localiza a translocação [8].

Adaptado da tabela 2 de Délot e Vilain, 2021 [21].

A atualização global de 2016 descrevia a sequência então corrente em três passos (informação fenotípica adicional com testes metabólicos e endócrinos urgentes e imagem; identificação rápida do complemento sexual por cariótipo ou FISH com sondas X e Y e microarray; pesquisa de CNV nas regiões de genes DSD conhecidos), com a sequenciação de gene único ou de painel como último passo; previa que o exoma ou o genoma como teste de primeira linha viessem a dar diagnóstico rápido na maioria dos casos, mas enumerava os obstáculos da época (tempo de resposta, custo, cobertura por seguros ou sistemas nacionais de saúde, interpretação de achados incidentais e de variantes não reconhecidas como patogénicas) e sublinhava que a genética, por si, não explica as dimensões biológicas e psicológicas das DSD [10]. O GeneReviews distingue a opção de painel multigénico, quando os dados hormonais, gonadais ou imagiológicos são distintivos, da opção de exoma ou genoma, quando o fenótipo é indistinguível de muitas outras DSD [2]. A diretriz japonesa sugere testes genéticos rápidos antes da atribuição do sexo em situações específicas (recomendação fraca), em particular DSD 46,XY com genitais completamente ou quase completamente femininos sem útero identificado, para avaliar insensibilidade aos androgénios e défices de 5α-redutase ou de 17β-HSD3, e considera-os de valor limitado quando a atribuição depende sobretudo do fenótipo, como na insensibilidade parcial ou na HSC [5]. A diretriz britânica de 2015 recomendava limitar a sequenciação de exoma/genoma a estudos com aprovação ética e consentimento informado alargado [9]; a posição europeia de 2018 e a diretriz japonesa de 2026 já integram o painel ou o exoma no diagnóstico de rotina [5, 7], e no inquérito Endo-ERN 21 de 26 centros realizavam estes testes com finalidade diagnóstica [33]. Na revisão de 2021, a própria diretriz britânica integrou a sequenciação de alto débito no diagnóstico: propõe QF-PCR seguida de cariótipo ou, mais frequentemente, microarray, consentimento para armazenamento de ADN e para teste genómico desde a avaliação inicial, análise de gene único apenas quando há suspeita de uma condição monogénica definida (por exemplo, defeito esteroidogénico definido bioquimicamente) e painel dirigido ou exoma/genoma com filtros para genes DSD, preferindo o painel pela cobertura de qualidade dos genes de interesse e pelo menor risco de achados incidentais; sem variante causal ou com variante de significado incerto, considera exoma ou genoma, sobretudo com malformações associadas, alterações endócrinas, história familiar ou consanguinidade [17]. O rendimento pode ser inferior a 50% nas DSD 46,XY sem defeito esteroidogénico claro; o aconselhamento pré-teste deve abranger as variantes de significado incerto, a cobertura variável dos genes no exoma/genoma e a possibilidade de achados não solicitados, e a interpretação cabe a um grupo de diagnóstico que inclua, no mínimo, geneticista clínico, geneticista molecular, bioquímico clínico e endocrinologista pediátrico; em Inglaterra, o teste consta do National Genomic Test Directory do NHS [17].

5.7. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um teste negativo não exclui DSD genética. Os painéis têm regiões de baixa cobertura e detetam CNV com dificuldade [11]; o exoma não deteta variantes reguladoras e o CMA pode não detetar CNV em torno de SOX3 e SOX9, conforme a densidade de sondas, pelo que o laboratório deve confirmar que reporta CNV no deserto génico de SOX9 [8]. O mosaicismo tecidual pode tornar o sangue pouco representativo: SRY foi encontrado apenas na gónada em alguns casos de DSD 46,XX [8]. Entre CNV detetadas em crianças com DSD, três quartos foram classificadas inicialmente como de significado incerto, mas metade destas tinha associação prévia a DSD, o que mostra a necessidade de recursos de interpretação e partilha de dados [7]. A maioria dos laboratórios acreditados segue o sistema de cinco classes do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e reporta variantes patogénicas, provavelmente patogénicas e de significado incerto nos genes relacionados com o fenótipo, sendo as variantes noutros genes tratadas como achados secundários [7]. Com exceção de algumas variantes disruptivas, o genótipo não prevê de forma fiável a capacidade esteroidogénica, a sensibilidade aos esteroides sexuais ou a identidade de género, o que mantém a avaliação hormonal como complementar [7]. Na insensibilidade aos androgénios, variantes em AR são encontradas em mais de 90% dos fenótipos completos, mas em apenas 20% (diretriz britânica) a 56% (diretriz japonesa) dos fenótipos parciais, e o diagnóstico de insensibilidade parcial só deve ser usado quando confirmado molecularmente [5, 9]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_004959.5 para NR5A1), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas; a segregação familiar de uma variante de significado incerto é um estudo de investigação e não a reclassifica por si só. Nos casos sem diagnóstico molecular, recomenda-se ponderar o armazenamento de ADN [2].

5.8. Diagnóstico pré-natal

Uma DSD pode ser suspeitada no período pré-natal por história familiar ou por discordância entre a ecografia genital e o sexo genético fetal [7]. O diagnóstico não invasivo pode identificar marcadores específicos do Y, incluindo SRY, no ADN fetal livre no plasma materno a partir da 6.ª semana, embora a maioria dos laboratórios recomende colheita a partir das 7 semanas; em alternativa, SRY, cariótipo e estado de portador podem ser estudados em vilosidades coriónicas (semanas 9–11) ou em amniócitos (semanas 15–20) [7]. Quando o rastreio pré-natal não invasivo sugere complemento sexual típico, a ecografia com genitais do outro sexo foi descrita em 1 em 14 300 gestações; numa série, cerca de um terço das discordâncias correspondia a erros (troca de tubos, identificação ecográfica incorreta) e uma DSD foi diagnosticada ao nascimento em 36%, sendo o gémeo evanescente uma causa frequente [21]. O Oxford Desk Reference lista, para a discordância completa entre sexo fenotípico e cariótipo, a contaminação materna da amostra (causa mais provável), a troca de amostras, a discordância verdadeira (rara), o quimerismo por gémeo ou gémeo perdido (raro) e o transplante prévio de medula de dador do outro sexo [3]. Nos resultados de rastreio pré-natal não invasivo que sugerem aneuploidia dos cromossomas sexuais, deve considerar-se aneuploidia ou mosaicismo materno [34]. Um estriol não conjugado materno muito baixo no rastreio sérico tem como causa mais frequente, nas gestações viáveis, o défice de sulfatase esteroide (ictiose ligada ao X); entre as causas raras com DSD 46,XY figuram a síndrome de Antley-Bixler por défice de POR, em que o estriol pode ser indetetável, o défice de 17-hidroxilase, a hiperplasia suprarrenal lipoide e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, a considerar perante feto 46,XY com genitais femininos na ecografia [35]. Segundo uma revisão retrospetiva citada na atualização global de 2016, o teste genético pré-natal não é prático para DSD raras sem história familiar, e o cariótipo pré-natal com FISH é o exame mais útil quando a ecografia sugere genitália ambígua; com diagnóstico genético e risco de recorrência conhecidos, o diagnóstico pré-natal fica disponível nas gestações seguintes [10]. A revisão britânica de 2021 refere que se identificam anomalias dos cromossomas sexuais em cerca de 1% das gestações com cariótipo pré-natal, que cerca de 40% dessas gestações podem terminar em interrupção e que o encaminhamento precoce para aconselhamento genético parece associar-se a menor probabilidade de interrupção [17].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial de uma DSD tem três níveis: distinguir as grandes classes pelo cariótipo, a função gonadal e as estruturas Müllerianas; reconhecer formas sindrómicas pelos achados extragenitais; e excluir causas não genéticas e erros de amostra. A ausência de estruturas Müllerianas separa a maioria das condições com testículo funcionante da disgenesia gonadal completa 46,XY [2].

6.1. Perda de sal no recém-nascido

A desidratação com perda de sal integra o diagnóstico diferencial metabólico no lactente. O Saudubray agrupa as «disfunções suprarrenais»: hiponatremia grave com genitália ambígua no fim da primeira semana (HSC), com genitália não ambígua no fim da primeira semana (hipoaldosteronismo), genitália ambígua da infância à primeira infância (hipoplasia suprarrenal congénita) e formas tardias de HSC, e hipo e pseudo-hipoaldosteronismo com genitália não ambígua [37]. A hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X apresenta-se de forma semelhante à HSC num rapaz no primeiro mês, mas a 17OHP é normal ou baixa; cerca de um terço tem deleção contígua envolvendo DAX1 (NR0B1), a glicerol cinase e DMD, pelo que se recomenda doseamento de creatina cinase [27]. O pseudo-hipoaldosteronismo causa perda de sal sem virilização, com 17OHP e testosterona normais, e requer sal mas não hidrocortisona; a forma autossómica recessiva envolve subunidades do canal epitelial de sódio (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G) e a forma autossómica dominante renal o recetor mineralocorticoide (NR3C2) [27]. Um estudo observacional italiano registado em 2025 procura quantificar as causas endócrinas de perda de sal neonatal não atribuíveis ao défice de 21-hidroxilase e não detetadas pelo rastreio neonatal [38].

6.2. DSD sindrómicas

6.3. Causas não genéticas e artefactos

A COST Action DSDnet inclui entre as causas de DSD os fatores maternos endógenos ou exógenos e os disruptores endócrinos, e admite uma categoria putativa de alterações epigenéticas [7]. A insuficiência placentária associa-se a DSD 46,XY na classificação europeia, e o peso ao nascer baixo reduz a probabilidade de encontrar variante em AR [4, 9]. Quando há discordância entre cariótipo pré-natal e fenótipo, a contaminação materna, a troca de amostras, o quimerismo e o transplante prévio de medula de dador de outro sexo devem ser excluídos antes de se aceitar uma DSD [3, 26].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Equipa multidisciplinar e organização em rede

A avaliação e a gestão a longo prazo devem decorrer num centro com equipa interdisciplinar experiente, que inclua genética clínica, endocrinologia, cirurgia e saúde mental [2]. A diretriz britânica fixa como padrão mínimo especialistas em endocrinologia, cirurgia e/ou urologia, psicologia clínica ou psiquiatria, radiologia, enfermagem e neonatologia, com acesso a uma equipa alargada de endocrinologia de adultos, cirurgia plástica, ginecologia, genética clínica, bioquímica clínica, psicologia de adultos, serviço social e, se possível, um fórum de ética clínica [9]. No recém-nascido, o endocrinologista pediátrico assume em regra a liderança clínica; ao geneticista clínico cabe facilitar o cariótipo urgente, avaliar a criança com dismorfias, supervisionar o estudo genético, garantir o armazenamento de amostras e fazer o aconselhamento [9]. Como não é realista que cada hospital possua uma equipa completa, a diretriz propõe redes clínicas geridas, com protocolos comuns e consulta à distância, e o registo internacional I-DSD [9]. A revisão de 2021 acrescenta à equipa um profissional de referência (keyworker), que pode ser o enfermeiro especialista, e um coordenador de serviço responsável pela gestão de dados, pela auditoria e pela comparação de resultados; descreve a rede clínica gerida da Escócia, a vigilância contínua pelo Scottish Audit of Atypical Genitalia (SAAG) e pelo registo europeu EuRRECa (European Registries for Rare Endocrine Conditions), a rede europeia de referência eUROGEN para a urologia e as normas auditáveis do grupo de trabalho de DSD da British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes (BSPED), e observa que em Inglaterra a DSD é um serviço especializado comissionado pelo NHS England, sem rede nacional formal [17]. A atualização global de 2016 distingue três modelos de equipa, desenvolvidos sobretudo depois de 2005: multidisciplinar, com contributos simultâneos mas independentes de cada disciplina; interdisciplinar, com trabalho conjunto a partir de cada perspetiva e partilha assumida de conhecimentos, o que reduz conflitos de território; e transdisciplinar, em que os conceitos das disciplinas se sintetizam em modelos novos e todos os profissionais respondem em conjunto por cada objetivo clínico (figura 1 do artigo, que inclui psicologia ou serviço social, bioética, endocrinologia, genética e aconselhamento genético, urologia, enfermagem e ginecologia) [10]. No dsd-LIFE, o nível de qualidade estrutural dos centros variou dentro de cada diagnóstico e de cada país e associou-se à satisfação dos participantes com os cuidados [44]. Na União Europeia, a Endo-ERN organiza os centros de referência e disponibiliza consulta multidisciplinar virtual através do sistema CPMS (Clinical Patient Management System) [4, 13].

7.2. Atribuição do sexo de criação

Todas as crianças devem receber um sexo de criação, mas a atribuição num recém-nascido com genitália ambígua não deve ser decidida antes de avaliação por peritos; nas DSD 46,XY baseia-se no diagnóstico, na opinião especializada e nas convicções dos pais, e o sexo atribuído pode não coincidir com a identidade de género, que a pessoa define ao longo do tempo [2]. A diretriz japonesa sugere atribuir o sexo pouco depois do nascimento, após os exames necessários (recomendação fraca, opinião de peritos), num contexto em que o registo de nascimento exige a indicação do sexo, e sugere adiar a atribuição quando a posição das gónadas, o tamanho do falo, a localização do meato, o grau de formação escrotal ou de fusão labial e a presença de abertura vaginal se afastam do desenvolvimento típico (recomendação fraca) [5]. O consenso europeu acrescenta que as decisões iniciais sobre papel social de género podem ser alteradas segundo a expressão da criança em desenvolvimento e que o objetivo é a satisfação com o próprio género; desaconselha decisões emocionais e propõe adiar decisões não urgentes, como a cirurgia, até ter havido aconselhamento psicológico [4]. O consenso de Chicago fundamentou as suas recomendações nos dados então disponíveis: mais de 90% das pessoas 46,XX com HSC e todas as pessoas 46,XY com insensibilidade completa criadas no sexo feminino identificavam-se como mulheres, o que sustentava criar no sexo feminino os recém-nascidos 46,XX com HSC marcadamente virilizados; cerca de 60% das pessoas com défice de 5α-redutase tipo 2 criadas no sexo feminino e que virilizavam na puberdade (e todas as diagnosticadas no lactente e criadas no masculino) viviam como homens; na insensibilidade parcial, nos defeitos de biossíntese de androgénios e na disgenesia gonadal incompleta, cerca de 25% estavam insatisfeitos com o sexo de criação, fosse masculino ou feminino; os dados apoiavam a criação no sexo masculino no micropénis; e, na extrofia cloacal criada no sexo feminino, mais de 65% viviam como mulheres [1]. O mesmo texto pedia que, na DSD ovotesticular, se ponderasse o potencial de fertilidade e, na disgenesia gonadal mista, a exposição androgénica pré-natal, a função testicular, o desenvolvimento fálico e a localização gonadal; advertia ainda que a ideia dos 18 meses como limite superior para uma reatribuição imposta devia ser tratada com cautela, que o comportamento de papel de género atípico não é, por si, indicação de reatribuição e que, perante disforia persistente, o desejo de mudança deve ser apoiado após avaliação psicológica prolongada [1]. A atualização global de 2016 retomou estas recomendações com valores ligeiramente diferentes (95% de identidade feminina na HSC 46,XX criada no sexo feminino; cerca de 60% de identidade masculina no défice de 5α-redutase; mais de 50% de mudança para o sexo masculino no défice de 17β-HSD3; atribuição feminina também no defeito do recetor da LH) e ordenou os fatores a ponderar: identidade de género adulta provável (o mais importante, mas só previsível de forma tentativa), qualidade esperada da função sexual, opções e riscos cirúrgicos, potencial de fertilidade, indícios de exposição androgénica fetal do sistema nervoso central, risco de malignidade gonadal e fatores familiares, sociais e culturais [10]. Acrescentou evidência posterior a 2006: a exposição pré-natal a androgénios influencia comportamentos relacionados com o género, sobretudo nas pessoas 46,XX e quando a identidade é avaliada de forma dimensional; as pessoas sem exposição fetal (insensibilidade completa, disgenesia gonadal completa 46,XY) criadas no sexo feminino mantêm, com raras exceções, esse género; o aspeto genital ao nascer correlaciona-se moderadamente com o comportamento de género posterior, mas não nas malformações não hormonais como a extrofia cloacal ou a agenesia peniana; e os androgénios pós-natais também podem contribuir [10]. Não existe biomarcador da identidade de género, e os estudos de imagem cerebral, heterogéneos e sem replicação, não permitem categorizar indivíduos [10]. Para situações concretas, o documento propôs: na HSC 46,XX com genitais Prader 4 ou 5, considerar a criação no sexo masculino quando o ambiente social e cultural o apoia, com base em dados de seguimento para além da meia-idade; criar no sexo masculino os recém-nascidos 46,XY com malformações não hormonais (extrofia cloacal, agenesia peniana), presumivelmente com exposição androgénica pré-natal normal; no défice de 5α-redutase, decidir pelo desenvolvimento físico, pela secreção hormonal, pelo genótipo e pela resposta à terapêutica, sobretudo à DHT, havendo relatos de função sexual satisfatória em pessoas criadas no sexo feminino; na insensibilidade parcial, atribuição masculina apenas com crescimento fálico demonstrado sob testosterona (e variante causal, se identificada) e ponderação da atribuição feminina na ausência de efeito androgénico; no défice de 17β-HSD3, avaliação de todos os aspetos, porque há função sexual satisfatória nos dois sexos de criação, com insatisfação frequente com o comprimento peniano nos criados no masculino e sofrimento clínico nos criados no feminino; e, no micropénis 46,XY, atribuição masculina para a maioria, exceto na insensibilidade parcial [10]. Na DSD ovotesticular, cerca de metade das crianças é atribuída a cada sexo, independentemente do cariótipo, e há relatos de disforia ou mudança de género nos dois sentidos [10]. Nas mulheres com HSC da coorte sueca citada, a capacidade orgástica não se correlacionou com a sensibilidade e não diferiu da das controlos; as pontuações de função sexual e de satisfação foram mais baixas no grupo de genótipo nulo, que também teve mais ocupações de predomínio masculino e mais orientação não heterossexual, sem diferença no bem-estar psicológico geral [10]. Os dados de incongruência por diagnóstico (secção 3.5) são o principal argumento a favor da atribuição feminina na insensibilidade completa aos androgénios e na HSC 46,XX e da prudência nos défices de 5α-redutase e de 17β-HSD3 [5].

7.3. Informação, apoio psicológico e grupos de apoio

As conversas com pais e jovens devem ocorrer em várias ocasiões, em ambiente calmo, ao ritmo definido pela família e com registo partilhado do que foi discutido; a diretriz britânica recomenda oferecer psicologia clínica a todos os adolescentes com DSD recém-diagnosticada ou que necessitem de intervenção médica ou cirúrgica [9]. A revisão de 2021 recomenda ainda apoio imediato de psicologia clínica aos pais de todos os recém-nascidos com suspeita de DSD cuja atribuição do sexo tenha sido adiada, avaliação padronizada da necessidade de psicologia na transferência para os serviços de adultos, registo escrito ou áudio das primeiras conversas partilhado com os pais e o médico de família, respeito pelos termos que a pessoa e a família prefiram (alguns grupos de pares preferem «intersexo» ou «variações das características sexuais»), atenção a intérpretes e, quando a família o valorize, envolvimento de um líder religioso; os contactos de grupos de pares, como o CAH Support Group e o dsdfamilies, devem constar por rotina da informação escrita [17]. O consenso europeu recomenda contacto regular com a equipa (por exemplo, a cada 1–2 anos) mesmo sem problemas médicos, informação à criança desde cedo e ao seu ritmo, e informação sobre fertilidade antes da adolescência, de forma progressiva [4]. A diretriz japonesa sugere divulgação faseada com apoio psicológico e apoio de pares (recomendações fracas) e descreve nos pais stress associado à incerteza, sintomas de stress pós-traumático, ansiedade e depressão [5]. As fontes consultadas citam como recursos o dsdfamilies, o AIS Support Group (AISSG), a CLIMB e o grupo de apoio à HSC (livingwithcah.com), a Accord Alliance, o Adrenal Hyperplasia Network, a Hypospadias UK e associações nacionais representadas no consenso europeu, como a DSDNederland [2–4, 9, 20]. O consenso de Chicago já integrava o cuidado psicossocial por profissionais de saúde mental com experiência em DSD como parte da gestão, recomendava planear com os pais, desde o diagnóstico, a revelação faseada de factos sobre cariótipo, gónadas e fertilidade, oferecer aos adolescentes oportunidades de falar confidencialmente sem os pais e reconhecia que o exame genital repetido e a fotografia médica podem ser vividos como profundamente vergonhosos, devendo a fotografia ser feita, sempre que possível, sob anestesia por outro procedimento e com consentimento; num apêndice, descrevia o papel dos grupos de apoio no fim do isolamento e do estigma e na melhoria dos serviços [1]. A atualização global de 2016 enquadra o apoio de pares no plano de ação de saúde mental 2013–2020 da Organização Mundial da Saúde e defende-o como intervenção primária, ao lado do apoio psicossocial: recomenda introduzi-lo o mais cedo possível, com mensagens que transmitam que estas diferenças são mais frequentes do que se pensa e que muitas famílias criam filhos saudáveis, e que seja a família experiente a tomar a iniciativa do contacto, com autorização dos pais, enquanto estes recebem logo recursos escritos como o dsdfamilies.org e o Handbook for Parents da Accord Alliance [10]. Descreve modelos de integração na clínica: uma pessoa afetada como recurso da equipa (piloto do Children's Hospital de Denver), voluntários disponíveis durante a consulta e nas reuniões clínicas, e dias abertos por condição no University College London Hospitals (por exemplo, mulher XY ou síndrome de MRKH) [10]. Para a informação e a decisão, considera obrigatória a comunicação aberta e completa perante incerteza, define a decisão partilhada como processo de educação, partilha de riscos e benefícios, explicitação das incertezas e tempo para que a família reformule as opções, e refere formação em comunicação (ensino à distância, guiões de conversa), materiais educativos (dsdfamilies.org, interactyouth.org, dsdgenetics.org, accordalliance.org), uma lista personalizável de materiais em preparação na DSD-TRN e um instrumento de apoio à decisão em linha para pais, então em desenvolvimento [10]. Os grupos de apoio pedem intervenções baseadas em evidência, a inclusão das controvérsias no consentimento informado e participação desde a conceção dos estudos (investigação participativa de base comunitária), e a tabela 1 do artigo lista recursos de apoio e advocacia por continente, incluindo grupos na Argentina, na Colômbia, no Chile, no México e em vários países europeus [10]. Um estudo norte-americano registado em 2025 avalia uma intervenção de escrita narrativa para reduzir a ansiedade de pais de crianças com DSD ou hipospádias [45].

7.4. Cirurgia genital

A cirurgia em menores com DSD é controversa, sobretudo nas crianças criadas no sexo feminino; deve centrar-se na função e evitar, sempre que possível, a remoção de tecido e os procedimentos irreversíveis, e muitas intervenções não são medicamente necessárias, o que justifica considerar o adiamento para permitir a participação da própria pessoa [2]. Não existem ensaios controlados que comparem técnicas cirúrgicas nem consenso quanto ao momento das intervenções [2]. No sexo masculino, as opções incluem correção de hipospádias, orquidopexia, escrotoplastia, faloplastia e remoção de restos Müllerianos; no feminino, clitoroplastia, vaginoplastia e mobilização do seio urogenital, com dilatação vaginal como alternativa ou complemento [2]. A correção de hipospádias moderada ou grave faz-se habitualmente por etapas, entre os 12 meses e os 2 anos ou após o controlo de esfíncteres, aos 3–4 anos; tem uma taxa de complicações que exigem nova cirurgia de 15–30%, e a criança não deve ser circuncidada porque o prepúcio pode ser necessário para a reconstrução [20]. O Oxford Desk Reference cita estudos que questionaram a cirurgia na infância e a decisão sem participação da própria pessoa [3].

O consenso de 2006, hoje de interesse sobretudo histórico, admitia cirurgia feminizante apenas na virilização grave (Prader III a V), em conjunto com a correção do seio urogenital, com técnica anatómica que preservasse a função erétil e a inervação do clítoris; reconhecia que a convicção de que a cirurgia estética no primeiro ano alivia o sofrimento parental e melhora a vinculação carecia de evidência sistemática; mantinha, por falta de evidência em contrário, a separação precoce da vagina e da uretra; desaconselhava a dilatação vaginal antes da puberdade e remetia a vaginoplastia para a adolescência, com a pessoa motivada e participante; e considerava não haver evidência para remover profilaticamente utrículo ou restos Müllerianos assintomáticos [1]. O mesmo documento sublinhava que não existiam ensaios controlados de cirurgia precoce (antes dos 12 meses) contra tardia, que a clitoroplastia se associava a diminuição da sensibilidade e perda de tecido, que a neovagina comporta risco de neoplasia e que a faloplastia no adulto deve ser ponderada no aconselhamento inicial quando a atribuição masculina dela depende, sem criar expectativas irrealistas [1]. No apêndice jurídico, descrevia a jurisprudência do Tribunal Constitucional da Colômbia, que exige consentimento informado «qualificado e persistente», concedido por etapas, e considera que os pais não podem consentir em cirurgia por crianças com mais de 5 anos [1]. As recomendações europeias e japonesas posteriores, acima resumidas, são mais restritivas quanto a procedimentos irreversíveis na infância [4, 5].

A atualização global de 2016 divide a cirurgia das DSD em quatro componentes: tubérculo genital (clitoroplastia de redução ou reconstrução por correção de hipospádias ou faloplastia), estruturas Müllerianas (ligação de uma cavidade vaginal ao pavimento pélvico, substituição vaginal, dilatação de uma cúpula vaginal ou remoção de restos Müllerianos), gónadas (orquidopexia, remoção por risco tumoral ou virilização tardia, biópsia ou preservação para reprodução) e perineoplastia [10]. Na HSC, a figura 2 do artigo identifica três critérios para graduar a virilização: a distância entre a confluência uretrovaginal e a superfície perineal, o comprimento do tubérculo genital com o tecido uretral disponível para refazer o introito, e a fusão das pregas genitais medida pela razão entre distância anogenital e distância anoclitoridiana [10]. Um questionário sobre as situações cirúrgicas mais sensíveis, respondido por 32 peritos, sobretudo cirurgiões, não obteve consenso sobre indicações, momento, técnica e avaliação de resultados; os níveis de evidência das respostas foram baixos (B e C), assentes sobretudo na experiência das equipas e em séries curtas e não comparáveis [10]. A maioria concordou com seis pontos: centros de referência com abordagem multidisciplinar; atitude conservadora com as gónadas na insensibilidade completa aos androgénios; evitar a dilatação vaginal na infância; manter durante a infância os restos Müllerianos assintomáticos, removíveis mais tarde se necessário; remover as gónadas em fita confirmadas por biópsia; e manter no sexo masculino as crianças 46,XY com extrofia cloacal [10]. O documento afirma não haver evidência sobre o impacto, na pessoa, nos pais, na sociedade ou no risco de estigmatização, de tratar ou não cirurgicamente as DSD na infância [10].

Na dimensão ética e jurídica, a atualização global de 2016 resume nove princípios: minimizar o risco físico e psicossocial; preservar o potencial de fertilidade; respeitar o direito da pessoa a participar nas decisões; manter opções abertas, evitando tratamentos irreversíveis não necessários do ponto de vista médico até haver capacidade para consentir; prestar apoio psicossocial e de pares; apoiar um desenvolvimento saudável da sexualidade e da identidade de género; decidir de forma partilhada, respeitando os desejos e as crenças da pessoa e dos pais; respeitar a família e a relação entre pais e filhos; e dar informação médica completa, adequada à idade, ao desenvolvimento e à capacidade cognitiva [10]. Registou ainda o aumento de iniciativas governamentais, algumas das quais condenam ou pedem uma moratória da cirurgia genital eletiva ou da gonadectomia sem consentimento da própria pessoa, decisões judiciais contra estas práticas por violação de direitos reprodutivos e da autonomia corporal (Colômbia, Austrália, Quénia, Carolina do Sul) e a possibilidade, nalgumas jurisdições (Austrália, Alemanha, Malta), de adiar o registo do sexo ou de o registar como «outro»; alerta que a interpretação destes direitos depende do contexto cultural e socioeconómico e que a tendência jurídica é a de reforçar a autonomia da pessoa [10].

O consenso europeu aconselha adiar procedimentos sensíveis ou irreversíveis, como a cirurgia genital, até que a pessoa possa participar na decisão, sempre que possível, e refere que alguns países, como a Alemanha, adotaram recomendações legislativas nesse sentido; propõe registos prospetivos com complicações, função urinária e sexual, aparência, qualidade de vida e funcionamento psicossexual, e instrumentos validados como HOPE, HOSE, PPS e SAGAS-M para cirurgia masculinizante [4]. A diretriz japonesa considera insuficiente a evidência para preferir cirurgia precoce por decisão parental ou cirurgia diferida até à autonomia e sugere decisão partilhada com a equipa (recomendação fraca, opinião de peritos); sugere também uma abordagem individualizada no momento da cirurgia feminizante e técnicas com preservação dos feixes neurovasculares (recomendações fracas, evidência muito baixa) [5]. Entre 500 pessoas com DSD com 16 anos ou mais operadas aos genitais ou à mama no dsd-LIFE, 22% referiram insatisfação com a aparência, 20% com a função e 13% grande insatisfação com ambas [5]. Na mesma coorte, 66% das pessoas com HSC e 60% das pessoas com DSD XY com efeito androgénico pré-natal consideraram a infância a idade adequada para cirurgia genital; 47% dos homens preferiram correção precoce da hipospádias; apenas 12%, 11% e 21% (HSC, DSD XY com e sem efeito androgénico) pensavam que teriam ficado melhor sem qualquer cirurgia, e os autores concluíram que os dados não sustentam uma moratória geral, mas sim decisões caso a caso [46]. Os próprios autores notam que as pessoas operadas precocemente aprovavam mais frequentemente a cirurgia precoce e que as perspetivas variavam com o diagnóstico, o género, a história cirúrgica e o contacto com grupos de apoio [46].

7.5. Gestão das gónadas e risco de tumores de células germinativas

O risco de cancro de células germinativas varia com a entidade, a idade, a localização da gónada e possivelmente a predisposição genética; é mais elevado nas disgenesias gonadais, sobretudo as de defeito precoce da diferenciação (SRY, WT1), do que na DSD ovotesticular ou nas perturbações da síntese ou da ação hormonal [4]. O precursor esperado é a neoplasia de células germinativas in situ (GCNIS) nas gónadas com diferenciação testicular e o gonadoblastoma nas gónadas muito indiferenciadas; o risco considera-se maior nas gónadas abdominais do que nas inguinais ou escrotais [4]. A atualização da diretriz alemã enumera como fatores de risco o material do cromossoma Y, a localização gonadal, o grau de disgenesia, a idade e alterações genéticas como a expressão de TSPY ou variantes de WT1, que favorece avaliação individualizada, vigilância e gonadectomia diferida sempre que clinicamente aceitável [19].

A atualização global de 2016 identifica três parâmetros para estimar o risco individual: a constituição genómica (presença da região GBY do cromossoma Y e do gene candidato TSPY), a expressão dos marcadores de células germinativas embrionárias OCT3/4 (POU5F1) e/ou KITL (fator de células estaminais) para além de 1 ano de idade, e a localização anatómica da gónada [10]. As lesões precursoras formam-se no período embrionário ou pós-natal precoce, mas a progressão para tumor invasivo só ocorre durante ou após a puberdade, argumento frequentemente usado para adiar a cirurgia [10]. A histologia depende do grau de testicularização: carcinoma in situ/neoplasia intratubular de células germinativas não classificada (denominações anteriores da GCNIS) no testículo disgenético, de risco mais elevado, com células de suporte de Sertoli (SOX9 positivas), e gonadoblastoma na gónada disgenética, de risco mais baixo, com células da granulosa (FOXL2 positivas), sendo o tecido gonadal indiferenciado o estádio identificável mais precoce [10]. O diagnóstico cabe a um patologista experiente, com imuno-histoquímica e conhecimento completo dos dados clínicos, considerando o atraso fisiológico da maturação germinativa na criança pequena ou no testículo não escrotal [10]. A prevalência mais elevada de risco (30–50%) verifica-se na disgenesia gonadal 46,XY e nalguns casos de 45,X/46,XY, com testicularização incompleta e bloqueio completo da maturação germinativa, e um EMS baixo indica gónada pouco diferenciada; nas perturbações da biossíntese e da ação da testosterona, o risco de carcinoma in situ na infância é muito menor (< 1–15%), com tendência limitada para progressão invasiva [10]. A sequenciação de nova geração, o rastreio não invasivo por polimorfismos de risco e os marcadores séricos de microARN estavam, à data, por validar [10].

Tabela 2 da atualização global de 2016, gestão clínica do risco de cancro de células germinativas; as atitudes refletem a opinião do consórcio em 2016 e devem ser lidas à luz das recomendações europeias, japonesas e alemãs posteriores, mais favoráveis à vigilância e ao adiamento quando clinicamente aceitável [4, 5, 10, 19]. Não existem dados sobre o valor ou a segurança da criopreservação quando já há lesão precursora [10].

Tabela 4 do consenso de Chicago (2006), lida no texto original; a tabela 6 da diretriz japonesa reproduz os mesmos valores e atitudes. «Disgenesia gonadal» inclui as formas não especificadas, 46,XY, 45,X/46,XY, mista, parcial e completa; «com Y» designa positividade para a região GBY, incluindo TSPY. A biópsia na puberdade deve permitir examinar pelo menos 30 túbulos seminíferos, de preferência com imuno-histoquímica para OCT3/4. Os denominadores mostram que várias estimativas assentam em um ou dois estudos e em poucas dezenas de doentes [1, 5].

O texto do consenso localizava o risco mais elevado na disgenesia gonadal positiva para TSPY e na insensibilidade parcial com gónadas intra-abdominais, e o mais baixo (< 5%) na DSD ovotesticular e na insensibilidade completa, advertindo que a terminologia pouco clara e o atraso fisiológico da maturação das células germinativas dificultavam a interpretação dos estudos [1]. Os dados de coortes contemporâneas matizam esta tabela. No dsd-LIFE, entre 1040 adultos, a neoplasia de células germinativas esteve presente em 12% das pessoas com DSD e em 14% das pessoas com DSD XY; o risco mais elevado (36%) registou-se nas disgenesias gonadais 46,XY (33% nas completas e 23% nas parciais), seguido da disgenesia gonadal mista (8%) e da insensibilidade completa aos androgénios (6%), sem casos na insensibilidade parcial, na DSD 46,XX testicular, na HSC 46,XX, nas síndromes de Turner e de Klinefelter ou nos defeitos de síntese de androgénios [47]. Numa série multicêntrica norte-americana de 83 doentes operados, citada pela diretriz japonesa, foram encontradas GCNIS ou tumor em 9,6% (7 GCNIS e 1 tumor invasivo), todos em grupos de risco elevado ou intermédio (15% dos doentes de risco elevado), com idade mediana na cirurgia de 14 anos nos casos com lesão e sem recidivas durante 6,4 anos de seguimento médio [5]. A incidência de GCNIS ou tumor nas gonadectomias aumenta com a idade, com aceleração entre os 15 e os 20 anos, e a sobrevivência dos doentes com GCNIS é semelhante à dos doentes sem lesão, ao contrário dos que já têm tumor invasivo [5]. Na síndrome de Turner com material do Y, um estudo populacional dinamarquês encontrou gonadoblastoma em 7–10% [26].

As gónadas em fita e disgenéticas não funcionantes devem ser removidas; numa criança 46,XY, a ausência de virilização com estruturas Müllerianas indica gónadas não funcionantes, que em regra não produzem AMH nem inibina B detetáveis, e FSH e LH muito elevadas no lactente associam-se a gónadas não funcionantes [2]. Uma gónada disgenética inguinal com alguma função pode ser colocada no escroto, com vigilância; não existem diretrizes de vigilância e uma opção é a ecografia anual [2]. A remoção de gónadas discordantes do sexo de criação é controversa; gónadas potencialmente funcionantes podem ser mantidas com vigilância, a puberdade contrassexual deve ser vigiada e, se ocorrer, pode ser suprimida com reposição da hormona desejada até a pessoa poder consentir [2]. O consenso europeu, perante a falta de marcadores tumorais e de imagem fiáveis para lesões precursoras, considera prudente ponderar biópsias gonadais no fim da adolescência na maioria das pessoas com DSD 46,XY ou 45,X/46,XY que mantêm as gónadas [4]. A diretriz japonesa considera a biópsia útil mas sem evidência para uso sistemático, sugere vigilância por ecografia, RM e marcadores tumorais nos grupos de alto risco e reconhece que os critérios para gonadectomia profilática não estão estabelecidos (recomendações fracas, evidência muito baixa); nas gonadectomias profiláticas, apenas 40–50% das gónadas tinham sido identificadas previamente por imagem [5]. No 45,X/46,XY, o risco é baixo num rapaz fenotipicamente normal com testículos descidos e maior se os testículos forem impalpáveis [26]. As recomendações de 2006 eram mais intervencionistas do que as atuais: os testículos na insensibilidade completa e na insensibilidade parcial criada no sexo feminino deviam ser removidos para prevenir malignidade no adulto, cabendo aos pais escolher entre a remoção precoce (que trata também a hérnia) e o adiamento até à adolescência, tendo em conta que a neoplasia mais precoce descrita na insensibilidade completa ocorrera aos 14 anos; a gónada em fita na disgenesia gonadal mista criada no masculino devia ser removida na primeira infância, tal como as gónadas em fita bilaterais das raparigas com disgenesia gonadal e material do Y; nos defeitos de biossíntese de androgénios criados no feminino, a gonadectomia devia preceder a puberdade; e o testículo escrotal na disgenesia gonadal devia ser biopsado na puberdade, com criopreservação de esperma e radioterapia local em dose baixa se houvesse carcinoma in situ [1]. As pessoas com ovotestículos bilaterais foram consideradas potencialmente férteis a partir do tecido ovárico funcional [1]. Para o défice de 17β-HSD3, uma ficha de decisão partilhada publicada em 2025 discute a orquidectomia precoce, que elimina androgénios púberes discordantes e o risco tumoral mas impõe indução pubertária e retira a participação da pessoa, contra o adiamento [48].

7.6. Terapêutica hormonal

Insuficiência suprarrenal. Algumas DSD exigem reposição de glicocorticoides e, por vezes, de mineralocorticoides, como na HSC. As pessoas 46,XY com variante patogénica heterozigótica de NR5A1 podem necessitar de avaliação e tratamento de insuficiência suprarrenal [2]. A hidrocortisona em grânulos para crianças tem doses diferentes nos rótulos: o rótulo norte-americano do Alkindi Sprinkle® recomenda uma dose inicial de reposição de 8–10 mg/m²/dia, dividida em três tomas, admitindo duas tomas em crianças mais velhas [49]; o resumo das características do medicamento europeu do Alkindi® recomenda 8–10 mg/m²/dia na insuficiência suprarrenal isolada e 10–15 mg/m²/dia na HSC, habitualmente em três ou quatro tomas [50]. Ambos preveem aumento temporário da dose em situações de stress (cirurgia, infeção, traumatismo) [49, 50]; o rótulo norte-americano indica a passagem a corticoide parentérico em caso de vómitos, doença grave ou incapacidade de tomar medicação oral e lista, com doses excessivas, atraso do crescimento, síndrome de Cushing e diminuição da densidade mineral óssea [49].

Indução e manutenção da puberdade no sexo masculino. A diretriz japonesa recomenda testosterona para induzir os caracteres sexuais secundários no hipogonadismo (recomendação forte, evidência baixa), começando com dose baixa: enantato de testosterona 25–50 mg a cada 4 semanas, com aumentos de 50–100 mg a cada 6–12 meses, até doses de adulto de 150–250 mg a cada 2–4 semanas ao longo de 2–3 anos; doses iniciais mais baixas favorecem o ganho estatural e doses mais altas a progressão pubertária [5]. O rótulo norte-americano do enantato de testosterona indica a reposição no hipogonadismo primário ou hipogonadotrófico (50–400 mg a cada 2–4 semanas) e, no atraso pubertário, 50–200 mg a cada 2–4 semanas por período limitado, por exemplo 4–6 meses, com radiografia da mão e punho a cada 6 meses por causa do avanço da maturação óssea [51]. O GeneReviews da DSD testicular 46,XX descreve, após os 14 anos, enantato de testosterona intramuscular a cada 3–4 semanas, iniciando com 100 mg e aumentando 50 mg a cada 6 meses até 200–400 mg, evitando doses iniciais altas pelo risco de priapismo e evitando androgénios orais (metiltestosterona, fluoximesterona) pela hepatotoxicidade; as contraindicações incluem cancro da próstata ou da mama [8]. A vigilância inclui testosterona antes da injeção a cada 3 meses até otimização e depois anualmente, hematócrito e, no adulto, toque retal e antigénio específico da próstata aos 3, 6 e 12 meses e depois anualmente, perfil lipídico e função hepática anuais, e densitometria a cada 3–5 anos após a puberdade [8]. No dsd-LIFE, 78,1% de 197 pessoas sob testosterona referiram satisfação com o tratamento [5]. A atualização global de 2016 descreve, para a indução pubertária masculina, ésteres de testosterona injetáveis a cada 1–4 semanas, com um esquema que começa com 50 mg por mês, aumenta a dose a cada 6–12 meses e atinge a dose plena de adulto de 100 mg por semana ou 200 mg duas vezes por mês; o início é igual ou superior ao da diretriz japonesa (25–50 mg a cada 4 semanas), e as doses de adulto ficam dentro do intervalo do rótulo norte-americano (50–400 mg a cada 2–4 semanas) [5, 10, 51]. O undecanoato de testosterona injetável, a cada 10–12 semanas, dá concentrações estáveis, mas os dados em adolescentes são limitados; os adesivos e geles transdérmicos dão exposição diária mais fisiológica, sem evidência de superioridade sobre as injeções, podem não atingir valores masculinos normais (geles) e são pouco aceites pela frequência de aplicação e pelo prurido (adesivos); há também experiência com implantes de testosterona, e a DHT tópica, onde existe, está a ser usada no défice de 5α-redutase, sem eficácia bem documentada [10]. Os antagonistas da hormona libertadora de gonadotrofinas estão a ser experimentados para atrasar uma puberdade contrassexual em pessoas com gónadas funcionantes cuja identidade de género é incerta ou incongruente com as hormonas gonadais; nesse caso, a reposição hormonal e a cirurgia só devem começar após avaliação psicológica completa, na idade adequada e com a pessoa plenamente informada [10]. Na idade adulta, a escolha de hormonas, doses e esquemas deve ajustar-se às necessidades da pessoa e otimizar densidade óssea, saúde mental, estado metabólico, qualidade de vida, satisfação sexual e interesse pela fertilidade; a reposição ideal depois dos 50 anos não é conhecida: por analogia com a menopausa sintomática, sugere-se manter estrogénios cerca de 5 anos e depois reduzir, enquanto os homens mantêm habitualmente testosterona toda a vida, com discussão do risco prostático; as mulheres sob estrogénios necessitam de mamografia de rastreio e os homens sob testosterona de hematócrito, exame prostático e PSA segundo as normas nacionais [10].

Testosterona antes da cirurgia e no micropénis. Um ciclo curto de testosterona pode ser usado no lactente com micropénis (comprimento peniano esticado inferior a −2,5 desvios-padrão para a idade) [2]. A diretriz japonesa sugere testosterona antes da correção de hipospádias com falo pequeno (recomendação fraca, evidência muito baixa): numa revisão sistemática de 25 estudos e 4094 doentes, os esquemas intramusculares mais referidos foram 2 mg/kg ou 25 mg mensais, 2–3 meses antes da cirurgia, com efeitos inconsistentes nas complicações [5]. Estes esquemas pediátricos correspondem a uso fora de indicação face ao rótulo norte-americano consultado, que não contempla o lactente nem a preparação cirúrgica e recomenda cautela pediátrica [51].

Indução estrogénica. A diretriz japonesa recomenda estrogénios para induzir os caracteres sexuais secundários no hipogonadismo feminino (recomendação forte, evidência alta, proveniente sobretudo da síndrome de Turner), com objetivos que incluem crescimento, maturação uterina, menstruação e massa óssea, e pede avaliação da identidade de género antes de iniciar; recomenda manter estrogénios em adultas com síndrome de Turner ou com insensibilidade completa após gonadectomia, para preservar a densidade mineral óssea [5]. Quando existe útero, acrescenta-se progestativo após progressão da puberdade [2]; o consenso de 2006 indicava acrescentá-lo após a primeira hemorragia de privação ou ao fim de um a dois anos de estrogénio contínuo e notava não haver evidência de benefício do progestativo cíclico em mulheres sem útero [1]. O mesmo consenso referia que as pessoas com insensibilidade parcial aos androgénios podem precisar de doses suprafisiológicas de testosterona e que a indução pubertária deve reproduzir a maturação normal, incluindo o pico de crescimento e a aquisição de massa óssea, e servir de oportunidade para reforçar a adesão terapêutica de longo prazo [1]. A atualização global de 2016 indica a indução pubertária habitualmente entre os 10 e os 12 anos nas raparigas e entre os 11 e os 13 anos nos rapazes, conforme a maturidade, os desejos e o consentimento informado da pessoa e dos pais, com o objetivo de reforçar a identidade de género, promover caracteres sexuais secundários congruentes, crescimento, saúde óssea e bem-estar psicossexual e social [10]. Nas pessoas com identidade feminina e útero, o esquema-padrão é estrogénio em dose baixa com aumento gradual ao longo de 2–3 anos, reproduzindo o ritmo normal da puberdade, com titulação especialmente lenta quando a estatura preocupa, como na síndrome de Turner [10]. Prefere-se o estradiol, mensurável no soro para ajustar a dose, aos estrogénios equinos ou sintéticos: o estradiol oral (0,5–2,0 mg/dia) tem biodisponibilidade muito variável, e o estradiol transdérmico, que evita a primeira passagem hepática e permite titular o estradiol para o meio do intervalo normal do estádio de Tanner, começa em 6 μg/dia e aumenta gradualmente ao longo de 3 anos até 25–100 μg/dia, segundo os níveis de estradiol e a resposta clínica [10]. Após 1–3 anos de estrogénio, ou perante hemorragia de disrupção, acrescenta-se acetato de medroxiprogesterona 5–10 mg/dia ou progesterona micronizada 200 mg/dia durante 10–14 dias por mês nas pessoas com útero; sem útero, o aumento de estrogénios segue o mesmo padrão e não é necessário progestativo [10]. Algumas mulheres associam testosterona ao estrogénio, sem resultados de ensaios clínicos disponíveis à data [10].

7.7. Fertilidade

A fertilidade está muito reduzida em quase todas as DSD; as células germinativas estão ausentes ou muito diminuídas na maioria das gónadas, e a criopreservação precoce de tecido está disponível apenas para um número limitado de doentes, enquanto a maturação in vitro de gâmetas imaturos e a obtenção de células germinativas a partir de células estaminais pluripotentes induzidas não estão ainda disponíveis clinicamente [4]. A extração de espermatozoides testiculares por microdissecção pode ser uma opção para alguns homens azoospérmicos; mulheres com DSD 46,XY e útero obtiveram gravidezes com doação de ovócitos; e em 2015 foram descritos os primeiros nascimentos após transplante uterino em mulheres com síndrome de MRKH [2, 4]. Algumas variantes de NR5A1 permitem desenvolvimento testicular e fertilidade, eventualmente com reprodução medicamente assistida [2]. Na DSD testicular 46,XX, a inseminação com esperma de dador é a opção para o casal [8]. A diretriz japonesa sugere técnicas de reprodução assistida com espermatozoides ejaculados ou testiculares e preservação de fertilidade na insuficiência ovárica prematura quando há folículos residuais, reconhecendo a falta de método fiável para os detetar (recomendações fracas) [5]. A atualização global de 2016 refere a extração de espermatozoides com injeção intracitoplasmática (ICSI) em pessoas com gónadas funcionantes que não precisam de testosterona na puberdade, como no mosaicismo 45,X/46,XY, no défice de 5α-redutase e na insensibilidade parcial, e também nas que necessitam de reposição hormonal, se existirem células germinativas; nas mulheres, a estimulação da ovulação e a transferência de embriões a partir de ovócitos doados foram usadas, incluindo na HSC e na síndrome de Turner [10]. As decisões sobre cirurgia gonadal podem ser faseadas para pesar a preservação experimental de fertilidade contra o risco tumoral ou a produção hormonal indesejada [4].

7.8. Transição e cuidados no adulto

Os adolescentes têm frequentemente dificuldade em aceder a cuidados especializados de adultos e abandonam o seguimento; recomenda-se envolver cedo o especialista de adultos, rever abertamente todos os dados clínicos e usar uma lista de verificação de transição específica para DSD [4]. A diretriz japonesa sugere transição com cuidados multidisciplinares e apoio psicológico (recomendação fraca, opinião de peritos) [5]. A atualização global de 2016 nota que, salvo exceções, a má adesão ou o afastamento dos serviços não têm consequências a curto prazo, mas expõem a osteoporose, malignidade gonadal e pior adaptação psicossocial e psicossexual; a ocultação de dados da história clínica e as experiências médicas negativas contribuem para a perda de seguimento [10]. Acrescenta a ansiedade antecipatória sobre relações afetivas e sexuais, ligada à anatomia ou à função genital atípica ou à infertilidade, e o medo de estigmatização, recomenda educação adaptada ao desenvolvimento e propõe reapresentar o contacto com grupos de apoio a adolescentes que o tenham recusado inicialmente [10]. Na ausência de diretrizes específicas para DSD, a reposição hormonal de adultos segue habitualmente as recomendações publicadas para as síndromes de Turner e de Klinefelter [4].

7.9. Estudos registados e novidades recentes

Não existe terapêutica farmacológica dirigida ao grupo das DSD nem ensaios aleatorizados sobre o momento da cirurgia; os estudos ativos são sobretudo observacionais ou de organização de cuidados.

Estes estudos têm amostras pequenas, desenhos não comparativos e, no caso do dsd-LIFE, um desenho transversal com sobrerrepresentação de síndromes de Turner e de Klinefelter e de HSC e dificuldade de recrutamento nas DSD XY, o que limita a extrapolação [18]. O registo NCT05867979 não tinha resultados publicados no registo à data de consulta. Nos últimos 12 meses identificaram-se, como publicações revistas por pares, a diretriz japonesa em inglês (janeiro de 2026) e o resumo das recomendações sobre risco tumoral da atualização da diretriz alemã (setembro de 2026) [5, 19]. Não foram identificados, nas fontes consultadas, pedidos de autorização ou pareceres regulamentares dirigidos ao grupo das DSD em geral.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O aconselhamento só é preciso depois do diagnóstico específico; o Oxford Desk Reference resume a regra como «aconselhar para o diagnóstico específico» no risco de recorrência, na deteção de portadores e no diagnóstico pré-natal [3]. Nas DSD gonadais 46,XY e 46,XX, a expressão limitada ao sexo cria padrões que imitam penetrância reduzida: uma variante autossómica dominante pode ser transmitida por uma mãe 46,XX não afetada ou por um pai ligeiramente afetado, e a história familiar aparentemente negativa só se confirma após avaliação adequada dos familiares [2].

Quando a variante não é encontrada nos leucócitos dos progenitores, deve considerar-se mosaicismo parental, e o teste em leucócitos não deteta mosaicismo exclusivamente germinativo [2]. Os relatos de translocações SRY crípticas, presentes na gónada mas não no sangue, complicam o cálculo do risco na DSD testicular 46,XX [8]. O momento ideal para discutir risco e testes pré-natais ou pré-implantação é antes da gravidez; quando a causa familiar está identificada, ambos são possíveis, e as diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias sobre o seu uso devem ser reconhecidas [2, 8]. Recomenda-se ponderar o armazenamento de ADN do caso índice sem diagnóstico molecular, dado que as técnicas e o conhecimento continuarão a evoluir [2].

Na gravidez sem risco conhecido, a suspeita surge habitualmente por discordância entre cariótipo ou rastreio pré-natal não invasivo e o sexo ecográfico; um resultado SRY-positivo num feto 46,XX diminui, sem excluir, a probabilidade de genitália ambígua, e as dificuldades incluem a fiabilidade incerta da ecografia genital, a variabilidade fenotípica e a impossibilidade de excluir pré-natalmente todas as causas [8]. No mosaicismo 45,X/46,XY de diagnóstico pré-natal, o viés de averiguação da literatura pós-natal deve ser explicado: em 76 casos de mosaicismo verdadeiro no líquido amniótico, 75 eram fenotipicamente masculinos e 72 (95%) tinham genitais masculinos normais, e numa revisão de 47 casos com informação fenotípica 89,4% tinham fenótipo masculino aparentemente normal [26]. A conduta inclui ecografia morfológica detalhada (genitais, higroma, coração), discussão sensível das opções, confirmação pós-natal e referenciação à endocrinologia pediátrica [26]. Perante uma aneuploidia dos cromossomas sexuais diagnosticada no período pré-natal, o Oxford Desk Reference recomenda desencorajar decisões precipitadas e divulgar o cariótipo da criança segundo a necessidade de saber [34]. A dexametasona pré-natal para prevenir a virilização de fetos femininos com HSC continua controversa, com dúvidas sobre efeitos na memória de trabalho de crianças expostas no primeiro trimestre [4, 27].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

As estimativas de frequência variam com a definição: incluir hipospádias e criptorquidia ligeiras ou apenas ambiguidade genital confirmada por peritos muda a ordem de grandeza. Os números seguintes medem entidades diferentes e não devem ser somados.

As proporções por subgrupo também dependem do centro. Entre crianças com genitália atípica, a COST Action DSDnet cita 75% 46,XY, 10–15% 46,XX e as restantes com anomalias dos cromossomas sexuais [7]; a diretriz japonesa compila 51–81% 46,XY, 18–30% 46,XX e 1–8% de DSD dos cromossomas sexuais, com a HSC a representar 65–74% das DSD 46,XX e diagnóstico definitivo em apenas 24–59% das DSD 46,XY [5]. Délot e Vilain estimam cerca de 15% de DSD cromossómicas [21]. Segundo a atualização global de 2016, a HSC e a disgenesia gonadal mista representam cerca de metade das DSD que se apresentam com ambiguidade genital, só uma pequena fração das DSD exige avaliação multidisciplinar extensa para recomendar o sexo de criação, e as estimativas globais incluem as síndromes de Klinefelter (1 em 500 a 1 em 1000 nados-vivos) e de Turner (cerca de 1 em 2500) [10]. A proporção de HSC entre as DSD 46,XX difere conforme o denominador: 90–95% quando se consideram as DSD 46,XX com genitália atípica ou as formas monogénicas [7, 21] e 65–74% nas séries de genitália atípica compiladas pela diretriz japonesa, que incluem outras causas de DSD 46,XX [5]. No registo alemão, mais de 50% das crianças não tinham diagnóstico definitivo aos 6 meses, a cirurgia precoce foi frequente mesmo sem diagnóstico e os cuidados psicossociais integrados eram excecionais [30].

Os dados de frequência genética provêm sobretudo de coortes de centros especializados, não de populações. A coorte internacional de Eggers incluiu doentes da Austrália, da Nova Zelândia, da Europa e de vários países asiáticos [11]; a coorte brasileira de 209 casos índice 46,XY, de um centro de referência de São Paulo, encontrou diagnóstico molecular em 59,3%, com DHX37 e NR5A1 como causas mais frequentes nas disgenesias gonadais e nas DSD de etiologia clínica desconhecida, respetivamente [12]; e as séries chinesas referidas pela diretriz japonesa apontam proporções elevadas de variantes em AR, SRD5A2 e NR5A1 [5]. O dsd-LIFE recrutou em seis países europeus, com sobrerrepresentação de condições habitualmente não descritas como DSD, como as síndromes de Turner e de Klinefelter e a HSC, e com maior dificuldade de recrutamento nas DSD XY [18]. A tabela 1 da atualização global de 2016 lista grupos de apoio e advocacia de África, Ásia, Oceânia, Europa e Américas, incluindo, na América do Sul, grupos de pessoas com insensibilidade aos androgénios na Argentina e na Colômbia e um grupo de síndrome de MRKH no Chile, e, nos Estados Unidos, organizações como a Accord Alliance, o AIS-DSD Support Group, a CARES Foundation e a InterACT; não inclui grupos sediados em Portugal ou no Brasil [10]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos populacionais de Portugal ou do Brasil para o grupo das DSD; de Portugal, consultou-se um relato de caso clínico de Porto (secção 10.2) [57].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Recém-nascido com mosaicismo 45,X/46,XY e genitália atípica (Polónia, 2025)

Krzyścin e colaboradores, de Szczecin, descreveram uma criança observada às 10 semanas de vida por desenvolvimento genital atípico, registada pelos pais no sexo feminino [36]. Na gravidez, o rastreio do primeiro trimestre mostrou edema fetal generalizado e translucência da nuca de 3,5 mm, com risco elevado de trissomia 21; a amniocentese às 16 semanas revelou mosaicismo 45,X/46,XY, e a ecografia das 20 semanas mostrou genitais ambíguos (Figura 1 — ecografia às 20 semanas) [36]. O edema regrediu, e a criança nasceu às 39 semanas e 6 dias por cesariana, com 2900 g e 53 cm, apresentando dismorfia facial e pescoço alado [36]. Os genitais externos mostravam hemiescroto esquerdo com gónada palpável, ausência de gónada palpável à direita com diferenciação incompleta da prega, e meato uretral na base de um falo com 2 cm de comprimento e 1,3 cm de largura (Figura 3 — genitais externos) [36].

No 7.º dia, a testosterona era de 1,21 ng/mL, com LH 4,3 UI/L e FSH 2,1 UI/L, AMH 14,6 ng/mL, estradiol inferior a 5 pg/mL e 17OHP de 36 ng/dL; os autores interpretaram o perfil como compatível com a minipuberdade masculina e consideraram a AMH reduzida, e o rastreio de HSC foi normal [36]. A TSH persistentemente elevada (28–33 μUI/mL) com hormonas tiroideias livres normais e ecografia tiroideia heterogénea levou ao diagnóstico de hipotiroidismo congénito e a levotiroxina; o ecocardiograma mostrou coartação da aorta [36]. A ecografia pélvica não mostrou útero nem ovários, identificou testículo esquerdo escrotal de 0,6 mL e, no canal inguinal direito, testículo com sinais de displasia; a RM confirmou a ausência de estruturas Müllerianas [36]. O cariótipo em linfócitos (20 metafases) mostrou 45,X em 50%, 46,XY com translocação de um fragmento de Yp11.3 para um autossoma em 30% e um cromossoma marcador não identificado em 20%; a FISH em células da mucosa oral (sondas DXZ1, DYZ3 e SRY) mostrou 46% de células só com sinal X, 48% com X, Y e SRY, e 6% com marcador de estado SRY indeterminado; a biópsia cutânea da prega cervical confirmou mosaicismo tecidual [36].

A equipa de ginecologia, urologia e endocrinologia propôs, nessa fase, criação no sexo masculino, apresentada aos pais como proposta, mas os pais decidiram registar a criança no sexo feminino [36]. Planearam-se urografia e RM abdominopélvica e a ponderação de remoção da gónada direita disgenética e biópsia da esquerda; a família ficou com seguimento psicológico e endocrinológico do desenvolvimento sexual e da identidade de género [36]. Os autores sublinham que a lei polaca só permite classificação binária do sexo, o que pressiona decisões precoces [36]. O caso ilustra vários pontos do artigo: a discordância pré-natal; a necessidade de estudar mais do que um tecido no mosaicismo; o valor da janela da minipuberdade para avaliar a função testicular; a coexistência de traços de Turner (pescoço alado, coartação) que obriga a vigilância cardiovascular e do crescimento; e a gestão gonadal assimétrica. A conduta descrita é a de um caso concreto e não substitui as recomendações gerais; a referência a um risco de 15–35% de tumores de células germinativas no texto dos autores corresponde ao grupo de disgenesia gonadal com Y e gónada intra-abdominal, não ao testículo escrotal desta criança (secção 7.5) [5, 36].

10.2. Adulto com DSD testicular 46,XX SRY-positiva (Porto, 2024)

Um homem de 24 anos foi observado num serviço de endocrinologia do Porto por disfunção erétil com cerca de um ano, diminuição da libido, ginecomastia bilateral e queixas de humor e sono [57]. Media 162 cm e pesava 69 kg, tinha caracteres sexuais secundários e pénis típicos (7,9 cm em repouso) e testículos de 6 mL bilateralmente [57]. As análises mostraram hipogonadismo hipergonadotrófico (FSH 30,81 mUI/mL, LH 11,04 mUI/mL, testosterona total 1,56 ng/mL), azoospermia confirmada em duas amostras e osteopenia lombar e femoral [57]. O cariótipo foi 46,XX.ish ins(X;Y)(SRY+), com a FISH a localizar SRY no braço curto de um X; o doente recusou biópsia testicular [57]. Com uma mistura de ésteres de testosterona (Sustenon®), em dose estável de 250 mg a cada 4 semanas, houve melhoria da libido, da função erétil e da densidade mineral óssea, e o casal optou por fertilização in vitro com esperma de dador [57]. O caso corresponde ao fenótipo pós-pubertário típico descrito no GeneReviews e mostra a ordem dos testes: cariótipo convencional seguido de FISH SRY em metáfase para localizar a translocação [8].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende da entidade: o risco vital imediato concentra-se nas formas com insuficiência suprarrenal, enquanto a morbilidade a longo prazo envolve função gonadal, fertilidade, risco tumoral, saúde óssea e metabólica e saúde mental. No dsd-LIFE, a qualidade de vida avaliada pelo WHOQOL-BREF foi semelhante às populações europeias de referência no domínio psicológico, ligeiramente pior no físico, ligeiramente melhor no ambiental e inferior nas relações sociais; o estado de saúde foi o principal preditor, e o diagnóstico acrescentou pouca variância explicada [67]. O consenso europeu sublinha que muitas questões dos adultos permanecem sem resposta por falta de dados sobre a evolução tardia das diferentes condições [4].

A perda de seguimento na transição é frequente e, por isso, o consenso europeu propõe calendários pré-definidos e um resumo pessoal da história clínica para facilitar a mudança de clínica [4]. A recolha padronizada de dados em registos como o I-DSD e o I-CAH é apresentada como condição para produzir evidência sobre resultados [4, 7].

12. Resumo e Considerações Finais

As DSD reúnem condições congénitas em que o sexo cromossómico, gonadal ou anatómico se desenvolve de forma atípica. Desde o consenso de Chicago, a classificação parte do cariótipo (DSD dos cromossomas sexuais, 46,XY e 46,XX) e substitui termos considerados estigmatizantes; a palavra differences é hoje frequente, mas no dsd-LIFE a maioria dos participantes aceitava ou era neutra quanto a disorders e preferia o nome específico da sua condição [1, 16]. No recém-nascido com genitália atípica, a sequência inicial é clínica e laboratorial em paralelo: exame com pontuação objetiva, sexo cromossómico rápido, ecografia, glicemia, eletrólitos e 17OHP com atenção aos tempos fisiológicos, colheita de amostras antes de corticoides e comunicação cuidadosa, sem atribuir o sexo antes da avaliação [5, 9]. O segundo nível usa AMH, prova de hCG, esteroides por espectrometria de massa e imagiologia, e o estudo genético integra cariótipo, CNV e painel ou exoma, com rendimentos de 40–60% nas DSD 46,XY e limites conhecidos para variantes reguladoras, mosaicismo tecidual e variantes de significado incerto [7, 11, 12, 21].

A gestão é multidisciplinar e longitudinal. As principais divergências entre documentos situam-se no momento da cirurgia genital e da gonadectomia: os consensos europeus e a diretriz alemã tendem a adiar intervenções irreversíveis quando clinicamente aceitável, a diretriz japonesa recomenda decisão partilhada por falta de evidência comparativa, e as pessoas adultas inquiridas no dsd-LIFE não sustentam uma moratória geral [4, 5, 19, 46]. A atualização global de 2016 registou a falta de consenso entre cirurgiões, com evidência de nível B e C, e a tendência jurídica para reforçar a autonomia da pessoa e adiar intervenções irreversíveis não necessárias do ponto de vista médico [10]. O risco tumoral concentra-se nas disgenesias gonadais com material do Y e é baixo em várias perturbações da síntese ou da ação hormonal [5, 47]. As lacunas mais relevantes continuam a ser os resultados no adulto, a evidência comparativa sobre cirurgia e gónadas e o diagnóstico molecular de cerca de metade das DSD 46,XY [4, 21].

13. Referências Bibliográficas

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