Diarreias Congénitas Monogénicas

Diarreias e enteropatias congénitas (CODE, do inglês congenital diarrheas and enteropathies): grupo de doenças monogénicas, sobretudo autossómicas recessivas, que alteram o transporte, a digestão, a estrutura, o tráfego vesicular, a diferenciação enteroendócrina ou a regulação imune do epitélio intestinal e se manifestam por diarreia grave desde o período fetal, neonatal ou nos primeiros meses de vida.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

As diarreias e enteropatias congénitas (CODE, do inglês congenital diarrheas and enteropathies) são um grupo heterogéneo de doenças monogénicas em que uma variante patogénica num único gene altera diretamente a função do epitélio intestinal, ou a função imune que o regula, e provoca diarreia grave e malabsorção com início no período fetal, neonatal ou nos primeiros meses de vida [1, 2]. A apresentação é muitas vezes catastrófica, com desidratação nos primeiros dias, e a maior parte dos doentes necessita de fluidos intravenosos e de nutrição parentérica (NP) no início, mas a gravidade varia de formas que exigem NP vitalícia a formas que se resolvem com a exclusão de um único nutriente [4, 38]. A diarreia na primeira infância (até aos 2 anos) é, na maioria dos casos, aguda, infeciosa ou alérgica e autolimitada; diarreia crónica é a que dura mais de duas semanas, e a definição mais fiável no lactente é um débito fecal superior a 20 g/kg/dia, porque a frequência e a consistência das dejeções variam muito no normal [1]. As CODE distinguem-se das diarreias adquiridas, das anomalias anatómicas (intestino curto, má rotação, atresias, enterocolite necrosante, gastrosquise) e da insuficiência pancreática exócrina, que é das causas mais frequentes de malabsorção no lactente [1, 4].

O âmbito deste artigo corresponde à classe inteira: diarreias por defeito de transporte de eletrólitos e nutrientes (cloro, sódio, glicose-galactose, zinco, ácidos biliares), por défice de enzimas da bordadura em escova (lactase, sacarase-isomaltase, enteropeptidase), por defeito do metabolismo e da secreção de lípidos (DGAT1, MTTP, SAR1B, APOB), por defeito do tráfego vesicular e da polaridade do enterócito (doença de inclusão das microvilosidades, enteropatia em tufos, síndrome trico-hepato-entérica, défice de TTC7A), por defeito da diferenciação ou função das células enteroendócrinas (NEUROG3, PCSK1, RFX6, ARX, PERCC1), por defeito das células estaminais (WNT2B, genes dos telómeros, EGFR) e as enteropatias de causa imune monogénica [1, 2]. Na síndrome IPEX (desregulação imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X), na obesidade monogénica por défice de PCSK1, na intolerância lisinúrica às proteínas, no défice de lipase ácida lisossomal, nas doenças congénitas da glicosilação, na imunodeficiência combinada grave, na fibrose quística, nas síndromes de Bartter e de Gitelman e nas doenças dos telómeros, o texto descreve apenas os aspetos digestivos.

1.2. Panorama histórico

As primeiras descrições de uma diarreia aquosa de grande volume com cloro fecal muito elevado, hipoclorémia e alcalose metabólica foram publicadas em 1945 por Gamble e colaboradores e por Darrow; a série finlandesa dos anos 1960 (Perheentupa, Launiala e Holmberg) estabeleceu a diarreia congénita de cloro como doença autossómica recessiva monogénica, e o gene SLC26A3 foi identificado em 1996 por Höglund e colaboradores, segundo a revisão de Babcock e colaboradores [2]. O termo «diarreia intratável da infância» foi popularizado por Avery e colaboradores em 1968 para lactentes com diarreia crónica de causa desconhecida [2, 4]. Em 1978, Davidson e colaboradores descreveram cinco lactentes com diarreia grave desde o nascimento, sem inflamação, com irmãos afetados e alterações epiteliais na biópsia; Cutz e colaboradores identificaram depois, por microscopia eletrónica, inclusões citoplasmáticas com microvilosidades organizadas e designaram a entidade doença de inclusão das microvilosidades (1989), e o mesmo grupo descreveu os «tufos» epiteliais da enteropatia em tufos (Reifen, 1994) [2]. Antes de 2008 o acesso a testes genéticos era limitado e muitos lactentes ficavam com o diagnóstico genérico de diarreia crónica de etiologia desconhecida, com odisseia diagnóstica e internamentos prolongados [1]; num doente norte-americano, a diferença de custos hospitalares antes e depois do diagnóstico molecular foi estimada em cerca de quatro milhões de dólares (LeBlanc 2020, citado por Babcock) [2].

Os marcos da descoberta molecular foram SLC5A1 na malabsorção de glicose-galactose (Martín, 1996) e SLC26A3 na diarreia de cloro (Höglund, 1996), seguidos de NEUROG3 na anendocrinose entérica [88], MYO5B na doença de inclusão das microvilosidades [72], EPCAM na enteropatia em tufos [95], SPINT2 na diarreia sódica sindrómica [51], GUCY2C na diarreia familiar dominante [5], DGAT1 numa família judia asquenaze [96], PCSK1 na disendocrinose entérica [90], TTC7A nas atresias intestinais múltiplas com imunodeficiência, SLC9A3 na diarreia sódica não sindrómica [47], STX3 e UNC45A como causas de doença de inclusão das microvilosidades [75, 77] e, mais recentemente, PERCC1, WNT2B e AGR2 [2]. A sequenciação do exoma acelerou estas descobertas e, a par das melhorias da NP, dos cuidados com cateteres venosos centrais e da criação de centros especializados, alterou a esperança de vida das formas graves, que passou da primeira infância para a infância tardia e a idade adulta [2, 4].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A terminologia fisiopatológica tradicional («osmótica» e «secretora») foi considerada imprecisa pelo consórcio PediCODE, que propôs «diarreia induzida pela dieta» para a diarreia por solutos não absorvidos, com hiato osmótico fecal superior a 100 mOsm/kg, e «diarreia relacionada com o transporte de eletrólitos» para as diarreias aquosas ricas em sal, com hiato inferior a 50 mOsm/kg, reservando «mista» para valores intermédios de 50 a 100 mOsm/kg [1]. A revisão genética de 2023 recomenda designar as doenças pelo gene (por exemplo, «défice de SPINT2» em vez de «diarreia sódica congénita sindrómica»), porque a correlação entre genótipo, fenótipo, prognóstico e tratamento depende do gene e não do nome clínico [2]. Os genes TTC37 e SKIV2L foram renomeados pelo comité de nomenclatura de genes da HUGO (HGNC) como SKIC3 e SKIC2 [33]. A doença de Anderson e a doença de retenção de quilomícrons são a mesma entidade [2], e a abetalipoproteinemia era designada síndrome de Bassen-Kornzweig [34]. A enteropatia em tufos é também designada displasia epitelial intestinal [36]. O OMIM numera as diarreias congénitas monogénicas numa série própria: DIAR1 (diarreia secretora de cloro, SLC26A3), DIAR2 (atrofia das microvilosidades com ou sem colestase, MYO5B), DIAR3 (diarreia secretora de sódio com ou sem outras anomalias congénitas, SPINT2), DIAR4 (diarreia malabsortiva com diabetes e défice hipofisário combinado, NEUROG3), DIAR5 (enteropatia em tufos, EPCAM), DIAR6 (GUCY2C), DIAR7 e DIAR10 (enteropatias perdedoras de proteínas, DGAT1 e PLVAP), DIAR8 (diarreia secretora de sódio, SLC9A3), DIAR9 (WNT2B) e DIAR12 (atrofia das microvilosidades, STX3) [43, 45, 48, 49, 63, 65, 70, 73, 79, 86, 93]. A síndrome trico-hepato-entérica corresponde à antiga «diarreia sindrómica» ou «diarreia fenotípica da infância» [33].

1.4. Definição das entidades principais

A diarreia congénita de cloro é uma diarreia de início intrauterino por perda de função do trocador apical Cl⁻/HCO₃⁻ do íleo e do cólon, com cloro fecal elevado e alcalose metabólica hipoclorémica hipocaliémica [1, 97]. A diarreia sódica congénita é uma diarreia de início intrauterino com perda fecal de sódio desproporcionada e acidose metabólica, com forma não sindrómica (SLC9A3, recessiva, ou GUCY2C, dominante) e forma sindrómica (SPINT2) [98]. A malabsorção de glicose-galactose é uma diarreia induzida pela dieta por defeito do cotransportador SGLT1 [54]. A doença de inclusão das microvilosidades é uma enteropatia por defeito da reciclagem apical dependente da miosina Vb, com atrofia das microvilosidades e inclusões citoplasmáticas de microvilosidades [72, 99]. A enteropatia em tufos é uma enteropatia por defeito da adesão epitelial, com aglomerados focais de enterócitos nas pontas das vilosidades [36, 81]. A anendocrinose entérica é uma diarreia malabsortiva generalizada com mucosa de arquitetura normal e ausência de células enteroendócrinas [88]. O défice de DGAT1 é uma diarreia com enteropatia perdedora de proteínas desencadeada pela gordura da dieta [64, 96]. A abetalipoproteinemia e a doença de retenção de quilomícrons são defeitos da montagem e da secreção de lipoproteínas com apolipoproteína B (apoB) que se manifestam por esteatorreia e défice de vitaminas lipossolúveis [34, 35].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O epitélio intestinal como alvo comum

O epitélio do intestino delgado é uma camada única de células organizada em criptas e vilosidades, renovada por células estaminais LGR5+ da base das criptas que originam enterócitos absortivos e células secretoras (caliciformes, de Paneth e enteroendócrinas) [2]. O enterócito é polarizado: a membrana apical concentra transportadores (trocador Na⁺/H⁺ NHE3, cotransportador Na⁺-glicose SGLT1, canal epitelial de sódio ENaC) e enzimas digestivas (sacarase-isomaltase, lactase, enteropeptidase) sobre as microvilosidades da bordadura em escova; a membrana lateral mantém a adesão (EpCAM, E-caderina) e as junções apertadas (claudinas, ocludina, zónula ocludente 1 — ZO-1); a membrana basolateral contém a Na⁺/K⁺-ATPase, que fornece o gradiente eletroquímico para quase todo o transporte, e os transportadores de saída de nutrientes [2]. As CODE afetam sobretudo o delgado, com atingimento variável do cólon, e distinguem-se da doença inflamatória intestinal (DII) monogénica de início muito precoce (VEO-IBD, do inglês very early-onset inflammatory bowel disease), em que o defeito primário é das células imunes e o transplante de células estaminais hematopoéticas (TCPH) é muitas vezes curativo, o que não acontece nas CODE epiteliais [2].

2.2. Defeitos do transporte epitelial

O SLC26A3 (7q31, 21 exões) codifica o trocador DRA (down-regulated in adenoma), que troca cloro luminal por bicarbonato intracelular na membrana apical do íleo e do cólon proximal, com estequiometria 2:1, e é a principal via de absorção de cloro no intestino distal [2, 6]. Acoplado ao NHE3, assegura a absorção eletroneutra de NaCl; sem DRA, o bicarbonato não é secretado, o conteúdo luminal acidifica, a absorção de sódio e de água diminui e perdem-se cloro, sódio e água nas fezes, com retenção de bicarbonato, o que explica a alcalose metabólica, rara noutras diarreias, que habitualmente causam acidose [2, 6]. Nenhum dos mutantes estudados conserva atividade de troca significativa in vitro, pelo que não existe correlação genótipo-fenótipo; conhecem-se pelo menos 55 variantes (30 substituições de nucleótido único — 18 missense, 7 nonsense e 5 de splicing —, 21 pequenas inserções/deleções, 3 grandes deleções e 1 grande inserção) e a base HGMD (Human Gene Mutation Database) regista 110 [2, 100]. O DRA participa também na homeostase do cloro e do bicarbonato durante a maturação epididimária e a capacitação dos espermatozoides, base provável da subfertilidade masculina [6]. O ratinho sem Slc26a3 tem maior suscetibilidade a colite, e a perda de função poderá alterar o microbioma e a barreira epitelial, o que é compatível com o aumento de risco de DII [2].

O SLC9A3 (5p15.33) codifica o NHE3, principal trocador apical Na⁺/H⁺ do intestino e do túbulo proximal renal, responsável pela maior parte da absorção eletroneutra de sódio; as variantes patogénicas agrupam-se no domínio de transporte N-terminal e reduzem a expressão de superfície e/ou a atividade basal, com regulação hormonal aguda preservada [6, 47]. O GUCY2C (12p12.3) codifica a guanilato-ciclase C, recetor apical homodimérico da guanilina, da uroguanilina e da enterotoxina termoestável de Escherichia coli; o GMP cíclico (cGMP) que produz ativa a proteína-cinase dependente de cGMP tipo II (PKGII) e inibe a fosfodiesterase PDE3 (ativando indiretamente a proteína-cinase A, PKA), as duas cinases fosforilam o regulador da condutância transmembranar da fibrose quística (CFTR) e aumentam a secreção de cloro, e o cGMP inibe o NHE3; as variantes ativadoras dominantes aumentam o cGMP basal e estimulado e causam diarreia secretora, enquanto as variantes recessivas de perda de função causam íleo meconial sem fibrose quística [2, 6]. O SPINT2 (19q13.2) codifica o HAI-2, inibidor transmembranar de serina-proteases tipo Kunitz (dois domínios) que inibe a prostasina, a matriptase, o ativador do fator de crescimento de hepatócitos, a plasmina e calicreínas; a prostasina e a matriptase ativam o canal epitelial de sódio (ENaC) por clivagem da subunidade γ e a matriptase degrada a EpCAM, pelo que a perda de HAI-2 desregula o transporte de sódio e a organização epitelial [2, 6]. Todos os doentes com défice de SPINT2 e histologia de enteropatia em tufos têm pelo menos um alelo hipomórfico, e o ratinho com inativação constitutiva é inviável no embrião, o que sugere que alguma atividade residual é necessária à vida [2].

O SLC5A1 (22q12.3) codifica o SGLT1, proteína de 73 kDa e 664 aminoácidos com 14 hélices transmembranares, cotransportador apical de alta afinidade e baixa capacidade que transporta uma molécula de glicose ou de galactose com dois iões de sódio; a glicose sai para o sangue pelo GLUT2 basolateral, e a frutose, absorvida pelo GLUT5, não depende do SGLT1 [2, 54]. As variantes são missense, nonsense, frameshift, de splicing e do promotor, sobretudo em homozigotia; a maior parte das proteínas missense é sintetizada e estável mas fica retida no interior da célula [1, 6]. O SLC39A4 (8q24.3) codifica o ZIP4, transportador apical de zinco com oito domínios transmembranares; as missense patogénicas perturbam o transporte e a localização na membrana, e o défice sistémico de zinco atinge os tecidos de renovação rápida (pele, intestino, tecido linfoide) [6, 57]. A perda de função do transportador apical de ácidos biliares dependente de sódio (SLC10A2) ou do transportador basolateral OST-β (SLC51B) causa diarreia por ácidos biliares, com secreção cólica de cloro e, no segundo, colestase e défice de vitaminas lipossolúveis [1, 2].

2.3. Defeitos de enzimas e do metabolismo epitelial

A sacarase-isomaltase (SI, 3q26.1) é sintetizada como precursor único, clivado por proteases pancreáticas em duas subunidades que formam um heterodímero: a sacarase hidrolisa a ligação α-1,2 da sacarose e a isomaltase as ligações α-1,6 da isomaltose e das dextrinas-limite do amido, contribuindo também para a digestão da maltose; a maior parte das variantes atua após a tradução (enrolamento anómalo e retenção no retículo endoplasmático, endereçamento errado, processamento aberrante ou proteína cataliticamente defeituosa), e 13 missense foram classificadas pelo efeito no tráfego, na atividade enzimática ou na associação a jangadas lipídicas [2, 6]. Quatro variantes (p.Gly1073Asp, p.Val577Gly, p.Phe1745Cys e p.Arg1124*) representarão mais de 80% do défice congénito na Europa [2]. A lactase-florizina hidrolase (LCT, 2q21.3) tem quatro domínios homólogos, os dois primeiros necessários ao tráfego e clivados, o III com o local ativo da florizina-hidrolase e o IV com o da lactase; o défice congénito resulta de variantes codificantes que inativam a enzima desde o nascimento, ao passo que a hipolactasia do adulto é um traço ancestral regulado pela variante C/T-13910, situada cerca de 14 kb a montante, num intrão de MCM6 [2, 6]; no transcrito MANE de MCM6, esta designação histórica corresponde a NM_005915.6:c.1917+326C>T (NC_000002.12:g.135851076G>A) [101]. A variante p.Gly1363Ser, descrita em doentes finlandeses, turcos e persas, cria um local de N-glicosilação e fica retida no retículo endoplasmático a 37 °C mas é transportada normalmente a 20 °C, o que levou a propor terapêutica com chaperonas [2]. A enteropeptidase (TMPRSS15, 21q21.1) é uma serina-peptidase da bordadura em escova que ativa o tripsinogénio e, por cascata, os restantes zimogénios pancreáticos; a sua ausência produz má digestão proteica com histologia normal [2, 6].

A DGAT1 (DGAT1, 8q24.3) catalisa o passo final e único comprometido da síntese de triacilglicerol, juntando diacilglicerol e acil-CoA no retículo endoplasmático; é muito expressa no delgado, onde é necessária à reesterificação dos ácidos gordos absorvidos e à sua incorporação em gotículas lipídicas e quilomícrons [6, 102]. Sem DGAT1, os lípidos não esterificados acumulam-se e tornam-se lipotóxicos: organoides de doentes têm menos gotículas lipídicas após carga de ácido oleico e são mais suscetíveis à morte celular induzida por lípidos, e a expressão de DGAT1 selvagem ou de DGAT2 restaura a formação de gotículas [64]. A estrutura da DGAT1 foi resolvida em 2020 (dímero ou tetrâmero com nove domínios transmembranares e histidina catalítica His415); as variantes são sobretudo nonsense, frameshift e de splicing, com perda funcional por decaimento mediado por nonsense, e a missense NM_012079.6:c.314T>C p.(Leu105Pro) conserva função parcial com fenótipo menos grave [2]. A relação gene-fenótipo está assinalada como provisória no OMIM [6]. O PLVAP (19p13.11) codifica a proteína que forma os diafragmas das fenestrações endoteliais; as variantes truncantes eliminam a proteína e os diafragmas, com extravasamento de proteínas plasmáticas para o lúmen intestinal [6].

A proteína de transferência microssomal de triglicéridos (MTP) é um heterodímero da subunidade codificada por MTTP (4q23) com a proteína dissulfureto-isomerase (P4HB) e transfere triglicéridos, ésteres de colesterol e fosfolípidos para a apoB nascente no retículo endoplasmático do enterócito e do hepatócito; sem ela não se formam quilomícrons, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), LDL nem lipoproteína(a), e a apoB não lipidada é degradada [6, 34]. A MTP tem 894 aminoácidos, péptido-sinal de 18 resíduos, barril β N-terminal (aminoácidos 22–297), região α-helicoidal central (298–603) e domínio C-terminal (604–894); conhecem-se cerca de 60 variantes patogénicas, maioritariamente inativadoras, e as missense agrupam-se nos resíduos 528–590 (NM_001386140.1:c.1619G>A p.(Arg540His) perturba a interação com a proteína dissulfureto-isomerase; c.1304T>A p.(Leu435His) e c.1769G>T p.(Ser590Ile) anulam a transferência de lípidos; c.2237G>A p.(Gly746Glu) e c.2338A>T p.(Asn780Tyr) ligam-se à isomerase mas não transferem lípidos) [2, 34]. A apoB existe como apoB-100 hepática (4536 aminoácidos) e apoB-48 intestinal (2152 aminoácidos); a hipobetalipoproteinemia familiar homozigótica (APOB) resulta de variantes truncantes e é clinicamente indistinguível da abetalipoproteinemia [2]. A SAR1B (SAR1B, 5q31.1) é uma GTPase pequena que inicia a formação de vesículas COPII no retículo endoplasmático e, ao contrário da parálogo SAR1A, atua com o recetor de carga SURF4 na exportação dos pré-quilomícrons para o Golgi; a perda de função impede a secreção de quilomícrons, com acumulação de gotículas lipídicas nos enterócitos e ausência seletiva de quilomícrons no plasma, poupando relativamente a secreção hepática de lipoproteínas [2, 6, 35].

2.4. Defeitos do tráfego vesicular e da polaridade

A miosina Vb (MYO5B, 18q21.1) é um motor de actina que, ligado às GTPases RAB11A e RAB8A, transporta endossomas de reciclagem até à membrana apical, onde a fusão depende da sintaxina-3 (STX3) e da proteína de ligação à sintaxina 2 (STXBP2, Munc18-2); a cochaperona UNC45A é necessária ao enrolamento da miosina Vb [2, 77]. A perda de qualquer componente deste eixo provoca atrofia das microvilosidades, internalização da bordadura em escova em inclusões citoplasmáticas, perda de transportadores apicais e junções apertadas permeáveis; o ratinho sem MYO5B tem NHE3, DRA, SGLT1 e AQP7 apicais reduzidos com CFTR preservado, o que explica a incapacidade de absorver sódio, cloro e água com secreção de cloro mantida e a ineficácia das soluções de reidratação oral [2, 4]. No hepatócito, a miosina Vb coloca a bomba de exportação de sais biliares (BSEP, ABCB11) na membrana canalicular, e a sua falta produz colestase com gama-glutamiltransferase (GGT) baixa e perfil de ácidos biliares semelhante ao do défice de BSEP [6, 103]. A análise de 114 doentes mostrou que a ausência total de proteína ou a truncagem precoce causam doença predominantemente intestinal, a proteína completa com função residual causa doença predominantemente colestática (colestase intra-hepática familiar progressiva tipo 10, PFIC10, OMIM 619868 [104]) e a proteína completa sem função residual causa doença mista [105]. As missense concentram-se no domínio motor (ligação à F-actina, ao ATP, hidrólise, mecânica e enrolamento), ao passo que as truncantes se distribuem por todo o gene; NM_001080467.3:c.323T>G p.(Val108Gly) em homozigotia associou-se a forma tardia com mais de 50% de nutrição entérica e c.3163_3165dup p.(Leu1055dup), no domínio de ligação à carga, a melhor prognóstico [2], embora esta variante esteja classificada como benigna no ClinVar [106]. Numa revisão sistemática de 336 doentes, as variantes nulas bialélicas de MYO5B associaram-se a início mais precoce (p<0,001) e, nos doentes com doença hepática grave, pelo menos um alelo nulo associou-se a menor sobrevida livre de transplante fígado-intestino (p=0,040) [107].

A STX3 (11q12.1) codifica a sintaxina-3, SNARE de fusão apical com um transcrito retiniano distinto necessário à sobrevivência dos fotorrecetores; variantes que afetam os dois transcritos causam doença de inclusão das microvilosidades com distrofia retiniana grave precoce (OMIM 619446) [74], e variantes que afetam só o transcrito intestinal causam doença intestinal isolada [75]. A STXBP2 causa linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) familiar tipo 5 (OMIM 613101, com ou sem doença de inclusão das microvilosidades) [78], e um subgrupo tem enteropatia com histologia de inclusão das microvilosidades, de penetrância incompleta e expressão inconstante para o mesmo alelo [2]. A UNC45A (15q26.1) causa a síndrome osteo-oto-hepato-entérica (OMIM 619377) [76]; a miosina Vb é cliente desta cochaperona e as células sem UNC45A reproduzem as alterações da doença de inclusão das microvilosidades [77]; uma variante fundadora na região 5′ não traduzida causa a síndrome de Aagenaes (linfedema-colestase) [6].

A EpCAM (EPCAM, 2p21) é uma glicoproteína de adesão homotípica, independente de cálcio, das membranas basolaterais, que regula a adesão e a proliferação através da claudina-7; a perda bialélica de função causa a enteropatia em tufos, com redução de ZO-1, ocludina e NKCC1 em células T84, ativação da resposta a proteínas mal enroladas num modelo murino e diferenciação epitelial alterada [2, 108]. A variante mais frequente na doença, NM_002354.3:c.499dup p.(Gln167ProfsTer21) (antes designada c.498insC), associa-se a pior prognóstico, e a variante de splicing NM_002354.3:c.556-14A>G associa-se a melhor desfecho [2, 81]. As deleções monoalélicas da extremidade 3′ de EPCAM removem o sinal de terminação da transcrição e silenciam por hipermetilação o promotor do MSH2 adjacente, causando síndrome de Lynch tipo 8 (autossómica dominante); não foi descrito nenhum doente com sobreposição de enteropatia em tufos e síndrome de Lynch [2, 109].

A síndrome trico-hepato-entérica resulta da perda de função de uma das proteínas do complexo SKI humano, cofator citoplasmático do exossoma de RNA que vigia e degrada mRNA anómalos: a SKIC3 (antiga TTC37, 5q15, 43 exões, proteína de 1564 aminoácidos com 20 repetições tetratricopeptídicas, TPR) ou a SKIC2 (antiga SKIV2L, 6p21.33, 28 exões, helicase de RNA de 1246 aminoácidos) [33]. As células com variantes de SKIC2 têm assinatura de interferão tipo 1, atribuída à sobreatividade dos recetores tipo RIG-I [2, 33]. A TTC7A (2p21) codifica uma proteína com repetições TPR que liga a fosfatidilinositol-4-cinase IIIα (PI4KA) a EFR3B e HYCC1 na membrana plasmática; a sua falta inverte a polaridade apicobasal (corrigida in vitro por inibição da Rho-cinase), destabiliza a via de sobrevivência Akt e aumenta a apoptose, com epitélio pseudoestratificado e criptas com múltiplos lúmenes, sobretudo no cólon [2, 6]. As variantes nulas bialélicas causam atresias intestinais múltiplas com imunodeficiência combinada grave e sobrevida mediana de cerca de 9 meses, enquanto as missense bialélicas causam um fenótipo predominantemente inflamatório com sobrevida mediana de cerca de 33,5 meses [6].

2.5. Defeitos das células enteroendócrinas e estaminais

O NEUROG3 (10q22.1) codifica a neurogenina-3, fator de transcrição hélice-volta-hélice básico (bHLH) que especifica o precursor comum das células enteroendócrinas e das células endócrinas pancreáticas, ativando NEUROD1, PAX4 e NKX2-2; a sua perda elimina a linhagem secretora de hormonas, poupando o epitélio absortivo e o pâncreas exócrino [2, 6]. As duas primeiras variantes descritas (p.Arg107Ser e p.Arg93Leu) impedem a ativação do NEUROD1 e a ligação à caixa E do seu promotor [2, 88]. A pró-proteína convertase 1/3 (PCSK1, 5q15, 14 exões) processa pró-hormonas nos grânulos secretores (pró-opiomelanocortina — POMC —, pró-insulina, proglucagina, pró-hormona libertadora da hormona de crescimento); a sua falta resulta em pró-hormonas não processadas, pró-insulina elevada com insulina madura baixa e défice de hormona estimulante dos melanócitos α (α-MSH), que deixa o recetor da melanocortina 4 (MC4R) hipoestimulado e explica a hiperfagia [6, 90]. O RFX6 (6q22.1) atua a jusante do NEUROG3 na diferenciação de quatro dos cinco tipos de células dos ilhéus e no desenvolvimento do pâncreas, intestino e vesícula biliar [2, 6]. O ARX (Xp21.3) especifica células α pancreáticas e linhagens enteroendócrinas de GLP-1 e colecistocinina; cerca de 40% das variantes são a duplicação de 24 pares de bases designada c.429_452dup na fonte, que na HGVS, alinhada na posição mais 3′, se escreve NM_139058.3:c.441_464dup p.(Ala148_Ala155dup) [101] e expande o segundo trato de polialanina, e as formas mais graves resultam de truncagens e de missense do homeodomínio [2]. A perda de função do PERCC1 (16p13.3) foi identificada pela deleção homozigótica de uma «região crítica intestinal» não codificante que controla a sua expressão em células enteroendócrinas, em doentes judeus de origem iraquiana [2]. O WNT2B (1p13.2) é necessário à manutenção das células estaminais intestinais (marcador OLFM4) e o seu défice afeta também o segmento anterior do olho [2]. Genes da manutenção dos telómeros (TERT, DKC1, RTEL1, TINF2, ACD, PARN) causam enteropatia com apoptose das criptas na síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, e o EGFR hipofuncional causa diarreia com pele frágil e infeções respiratórias [2].

2.6. Herança, penetrância e doenças alélicas

Quase todas as CODE são autossómicas recessivas, por isso mais frequentes em populações com consanguinidade elevada e em populações fundadoras [2, 110]. Os desvios a esta regra são a herança dominante por ganho de função do GUCY2C, a herança ligada ao X do ARX e do FOXP3, e uma minoria (cerca de 10%) de doentes com síndrome trico-hepato-entérica por SKIC2 que são heterozigóticos com um alelo dominante negativo [2, 5]; o GeneReviews descreve a síndrome trico-hepato-entérica apenas como autossómica recessiva [33]. Na abetalipoproteinemia a penetrância bioquímica é completa, mas a clínica é variável, aumenta com a idade e pode ser incompleta [34]. As doenças alélicas com relevância clínica são a colestase PFIC10 (MYO5B), a síndrome de Lynch tipo 8 (EPCAM), o íleo meconial recessivo (GUCY2C), a síndrome de Aagenaes (UNC45A), a distrofia retiniana isolada (STX3), a LHH familiar sem enteropatia (STXBP2), a diabetes tipo MODY (diabetes da maturidade de início no jovem) por variantes truncantes heterozigóticas de RFX6 e a hipolactasia do adulto (regulação de LCT por MCM6) [2, 6, 105].

2.7. Variantes fundadoras e nomenclatura

A designação histórica V317del (c.951delGGT na literatura finlandesa) corresponde, na nomenclatura atual da Human Genome Variation Society (HGVS), a NM_000111.3:c.951_953del p.(Val318del), porque a deleção de uma valina numa repetição se descreve na posição mais 3′; trata-se da mesma variante [101, 106]. Todas as variantes com notação de nucleótido foram validadas no VariantValidator (outubro de 2026) sobre o transcrito MANE Select de cada gene, que coincide em todos os casos com o transcrito RefSeq usado no ClinVar; a nomenclatura proteica é a prevista pelo VariantValidator, com a forma longa das variantes de enquadramento (por exemplo, p.(Gly92LeufsTer8) em SI e p.(Gln167ProfsTer21) em EPCAM) [101]. Houve duas discrepâncias: a duplicação de ARX descrita como c.429_452dup é normalizada para c.441_464dup pela regra 3′, e a variante UNC45A c.-98G>T da síndrome de Aagenaes, designada no ClinVar sobre NM_018671.5, fica a montante da primeira base desse transcrito MANE, pelo que a descrição conforme à HGVS é a genómica (NC_000015.10:g.90935227G>T, GRCh38) ou a de um transcrito com região 5′ mais longa (NM_001039675.2:c.-98G>T) [101, 106]. As variantes citadas apenas pela proteína (SI, LCT, DGAT1, MTTP, MYO5B, NEUROG3, SPINT2, SKIC3, EGFR) seguem a numeração das proteínas MANE (NP_001032.2, NP_002290.2, NP_036211.2, NP_001373069.1, NP_001073936.1, NP_066279.2, NP_066925.1, NP_055454.1 e NP_005219.2), nas quais o resíduo de referência de cada uma foi confirmado; no MTTP, a proteína MANE de 894 aminoácidos tem a mesma numeração que a NP_000244.2 usada na literatura [101]. A variante EPCAM NM_002354.3:c.757G>A p.(Asp253Asn), descrita em homozigotia em dois irmãos com enteropatia em tufos e ausência de EpCAM [112], é válida no VariantValidator mas não tinha registo no ClinVar na pesquisa realizada [101, 106].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro comum

O quadro comum é uma diarreia de grande volume com início antes do nascimento, nos primeiros dias ou nas primeiras semanas de vida, acompanhada de desidratação, distúrbios eletrolíticos e ácido-base, perda de peso e má progressão ponderal, que conduz rapidamente a falência intestinal se não houver reposição adequada [1, 4]. Nas diarreias de transporte de eletrólitos a história materna inclui polihidrâmnios, parto pré-termo e ausência de emissão de mecónio, sinais de um processo secretor intrauterino; quando o mecónio é emitido e a diarreia surge depois de dias ou semanas, é mais provável uma doença do epitélio; um início mais tardio é habitualmente inflamatório [4]. O volume das dejeções pode ser tão grande que se confunde com urina, atrasando o reconhecimento [1]. A revisão genética de 2023 sublinha que estas crianças sofrem desnutrição grave na janela crítica do desenvolvimento físico e cognitivo, o que torna o diagnóstico precoce determinante para o prognóstico [2].

3.2. Diarreia congénita de cloro (SLC26A3)

A revisão sistemática de Di Meglio e colaboradores (57 artigos publicados entre 1965 e 2019, 193 doentes) descreveu polihidrâmnios em 98,3% das gestações, parto pré-termo em 78,6%, ausência de emissão de mecónio em 60,7%, consanguinidade em 75% e história familiar de diarreia crónica em 44,4%; a idade média de início da diarreia foi 6,63 dias e o atraso diagnóstico mediano 60 dias [37]. Na vida fetal, as ansas intestinais dilatadas com líquido são visíveis na ecografia e foram repetidamente interpretadas como obstrução ou atresia, com pelo menos um feto operado por falso diagnóstico de obstrução [6, 113]. Ao nascer, o abdómen está distendido, a perda ponderal neonatal é invulgarmente alta e as perdas fecais atingem tipicamente 200 a 300 mL/kg/24 h; o quadro bioquímico é de alcalose hipoclorémica hipocaliémica com hiperaldosteronismo secundário e progressão rápida para insuficiência pré-renal, e a morte por desidratação ocorre sobretudo no período neonatal sem tratamento [4, 38]. O cloro fecal é superior a 90 mmol/L, mas pode baixar na depleção crónica de cloro; com cloro sérico inferior a 95 mmol/L a urina fica sem cloro [38]. A revisão finlandesa de 2025 descreve no recém-nascido, numa fase inicial, hipocloremia (cloro plasmático inferior a 100 mmol/L), hiponatremia (sódio inferior a 130 mmol/L) e acidose ligeira, que evoluem com frequência e rapidez para hipocaliemia e alcalose metabólica; o recém-nascido perde peso e fica ictérico, e sem tratamento a morte ocorre nas primeiras semanas ou meses [114]. Os poucos doentes diagnosticados mais tarde na infância ou na idade adulta compensaram a desidratação crónica e o défice de eletrólitos com elevado consumo de sal e de água; a depleção crónica reduz o volume da diarreia e pode baixar de forma marcada o cloro fecal, o que dificulta o diagnóstico [114].

Com tratamento, a diarreia persiste ao longo da vida mas melhora na idade adulta em 91,3% dos doentes; as complicações mais frequentes na revisão sistemática foram má progressão ponderal (21,6%) e doença renal crónica (17,7%) [37]. Na coorte finlandesa de 36 doentes, nascidos nas décadas de 1960 (n=8), 1970 (n=7) e 1980 (n=21), o diagnóstico precoce e a reposição salina agressiva associaram-se a crescimento e desenvolvimento normais e a redução significativa da mortalidade entre décadas (p=0,001), sem mortes atribuíveis à doença depois de 1972; foram frequentes a enurese, a incontinência fecal ligeira e os internamentos por gastroenterite na infância, e 92% classificaram a sua saúde como excelente ou boa; documentaram-se doença renal terminal (n=1), hiperuricemia (n=4), subfertilidade masculina (n=3), espermatocelos (n=3), inflamação intestinal (n=2), hérnias inguinais (n=4) e cloro no suor aumentado em 12% [115]. A lesão renal é uma nefrocalcinose sem hipercalciúria nem litíase, com rins pequenos e taxa de filtração glomerular reduzida, atribuída à depleção crónica de NaCl e de volume e à alcalose persistente; em dois doentes com doença renal terminal a nefrocalcinose recorreu no rim transplantado, o que indica origem intestinal e não renal [116]. O risco de DII está aumentado: uma síntese curada refere DII em pelo menos 18% dos doentes, e a revisão genética de 2023 cita relatos e dados experimentais concordantes [2, 6]. No inquérito europeu de oito países (72 doentes com 17 variantes SLC26A3, 47% finlandeses, 69 homozigóticos), 12 doentes (17%; IC 95% 9–27%) tinham DII — nove doença de Crohn, duas colite ulcerosa e uma DII não classificada —, com risco relativo de 17,4 (IC 95% 10,2–29,5) face à prevalência europeia mais alta publicada; a idade mediana ao diagnóstico da DII foi 13,5 anos (intervalo interquartil 8,5–23,5), um terço na primeira década, sete de oito doentes com doença de Crohn descritos tinham inflamação limitada ao cólon, a DII associou-se a menor estatura (z-score; p=0,03), e a dose de cloro e as características perinatais não diferiram entre doentes com e sem DII [117]. Quatro dos 12 foram operados (ileostomia em dois, resseção ileocecal por estenose da válvula, colectomia por carcinoma do cólon transverso em estádio II), e no último seguimento cinco estavam sob biológicos (adalimumab, infliximab ou vedolizumab), cinco sob imunossupressores tiopurínicos, um sob 5-aminossalicilato e um sem tratamento; como 62% da coorte tinha menos de 20 anos, a proporção de 17% pode subestimar o risco cumulativo [117]. A revisão finlandesa de 2025 acrescenta uma tendência para estenose e para obstrução intestinal aguda de causa desconhecida e lembra que a diarreia de cloro não causa dor abdominal intensa, pelo que a dor deve ser investigada; a calprotectina fecal é habitualmente normal na doença e pode ser usada da forma habitual para rastrear inflamação; não se observou na Finlândia aumento relevante do risco de cancro intestinal [114]. Na tese finlandesa de 2007 (36 doentes), dez (28%) preenchiam critérios de doença renal crónica, a urina era alcalina (pH superior a 7) em 13 (37%), um doente com doença renal terminal e transplante tinha gota com urato de 548 µmol/L apesar de alopurinol e três doentes nascidos na década de 1960 tinham hiperuricemia sem gota (364, 484 e 576 µmol/L), com urato médio mais baixo no grupo nascido na década de 1980 [118]; a revisão de 2025 estima sinais de compromisso da função renal em cerca de um quarto dos doentes finlandeses e associa-os sobretudo ao mau controlo na primeira infância [114]. Nos oito homens estudados, todos com masculinização, volume testicular e hormonas normais, havia oligoastenoteratozoospermia em sete e azoospermia num, cloro no plasma seminal mais alto do que em controlos férteis (média 66 versus 39 mmol/L; p<0,001), pH seminal baixo em três e espermatocelos; três dos quatro homens em relação estável tinham infertilidade, e um foi pai por fertilização in vitro, ao passo que sete mulheres tiveram 14 filhos saudáveis após gestações sem intercorrências [118]. Alguns homens finlandeses tiveram filhos sem tratamento de fertilidade e outros com tratamento [114]. A mesma tese registou hérnias inguinais operadas em 4 de 16 homens, defeitos do esmalte dentário em 43% (forma moderada) e enurese ocasional em 33% em idade escolar e 8% aos 15 anos [118].

3.3. Diarreias sódicas congénitas (SLC9A3, GUCY2C, SPINT2)

A diarreia sódica congénita «clássica» começa in utero, com polihidrâmnios, ansas dilatadas e parto pré-termo, ausência de emissão de mecónio, desidratação pós-natal rápida e acidose hiponatrémica com sódio fecal elevado; é mais rara do que a diarreia de cloro [4]. Numa série de 24 doentes, Heinz-Erian e colaboradores separaram uma forma sindrómica em 10 famílias (atresia das coanas ou anal, hipertelorismo e erosões da córnea) de uma forma isolada em 7 famílias; ambas tinham risco elevado de morte por desequilíbrio eletrolítico e por complicações da NP nos primeiros anos, mas os sobreviventes adaptaram-se a nutrição entérica parcial ou total [51]. Na forma por SLC9A3, todas as gestações relatadas tiveram polihidrâmnios e 11 dos primeiros 12 doentes nasceram entre as 32 e as 37 semanas; a natriúria baixa, com rim a conservar sódio, é um sinal útil mesmo com natremia e equilíbrio ácido-base normais nas formas ligeiras; a maior parte dos doentes precisou de NP apenas durante semanas ou não precisou, e 10 dos 12 cresceram sem dieta especial [6]. O 12.º doente publicado, uma menina nascida às 35 semanas com polihidrâmnios e ansas dilatadas, tinha 2 a 6 dejeções por dia e polidipsia, crescia normalmente com a dieta familiar e tinha sódio sérico repetidamente normal com natriúria baixa [119]. Dois dos nove doentes de Janecke e colaboradores desenvolveram DII aos 4 e aos 16 anos [47]; como 8 dos 12 doentes só foram seguidos até aos 4 anos, o risco vitalício estará subestimado [6]. A diarreia sódica pode simular pseudo-obstrução e, raramente, complicar-se de volvo [1].

Na família norueguesa com a variante ativadora GUCY2C NM_004963.4:c.2519G>T p.(Ser840Ile), 32 membros tinham diarreia crónica de início precoce, relativamente ligeira, com maior suscetibilidade a DII, obstrução do delgado e esofagite [5]; variantes ativadoras de novo produzem diarreia secretora congénita com polihidrâmnios e risco de sépsis, íleo, volvo e DII precoce, e a diarreia é mais grave no lactente, diminuindo com a idade [2]. No défice de SPINT2, o quadro intestinal (diarreia sódica e, frequentemente, histologia de enteropatia em tufos) associa-se a atresia das coanas, atresias anal ou intestinal, hipertelorismo, queratite punctata superficial recorrente, erosões da córnea e olho seco grave; colobomas e polidactilia foram descritos [4, 6]. Na série francesa de 57 doentes com enteropatia em tufos, os 12 com variantes SPINT2 tinham todos queratite e metade atresia das coanas [81]. Um doente homozigótico para a missense p.Tyr68Cys teve enteropatia em tufos sem manifestações extraintestinais e sem NP prolongada [6].

3.4. Malabsorção de glicose-galactose (SLC5A1)

Depois de uma gravidez sem polihidrâmnios e de um parto normais, o recém-nascido desenvolve distensão e diarreia aquosa profusa nos primeiros dias, assim que é alimentado com leite materno ou fórmula, ou antes, se receber chá com glicose; as fezes confundem-se com urina, a desidratação é hipertónica e muitas vezes febril, o que leva a pensar numa gastroenterite infeciosa, e sem eliminação de glicose e galactose e sem fluidos parentéricos a morte ocorre por choque hipovolémico [54]. A diarreia cessa em horas com o jejum ou com a retirada de glicose, galactose e lactose, e regressa com a reintrodução; numa revisão de 107 casos publicados entre 2001 e 2019, desidratação, diarreia e perda de peso ocorreram em quase todos, hipernatremia e distensão em cerca de metade, hipercalcemia ou nefrolitíase em 18,7%, e o diagnóstico atrasou-se mais de um mês em metade [6]. As fontes divergem quanto à glicosúria: o livro de Saudubray descreve glicosúria ligeira intermitente na maioria [54], enquanto a revisão de Great Ormond Street refere que a glicosúria não faz parte do quadro inicial, porque o transportador renal principal é o SGLT2, e associa a doença a acidose tubular renal e nefrocalcinose tardia [4]. A nefrocalcinose e a nefrolitíase podem também resultar da desidratação crónica [54].

3.5. Défices de dissacaridases e de enteropeptidase

O défice congénito de lactase manifesta-se nos primeiros dias com diarreia aquosa profusa logo que o lactente recebe leite materno ou fórmula com lactose, com desidratação, acidose e perda de peso; é uma emergência neonatal e não deve ser confundido com a hipolactasia do adulto, que afeta cerca de 95% dos adultos no mundo, com exceção dos norte-europeus, ou com a intolerância transitória do prematuro e após gastroenterite [1, 4, 6]. O défice congénito de sacarase-isomaltase manifesta-se quando se introduz sacarose ou polímeros de glicose — no desmame, com fórmulas adoçadas, fruta, sumos ou espessantes dados a lactentes com refluxo —, com diarreia aquosa explosiva e ácida, distensão, cólicas, dermatite da fralda escoriada, vómitos e má progressão; os sintomas acompanham a carga de sacarose e amido e melhoram muitas vezes na infância tardia [4, 6]. Alelos mais ligeiros causam apresentações tardias, na criança mais velha ou no adulto, com dor abdominal, distensão, flatulência e fezes moles sobreponíveis à síndrome do intestino irritável (SII), o que levou à designação mais ampla de «défice genético de sacarase-isomaltase» [6]; descreveram-se cinco fenótipos clínicos (A, B, C, D e F) segundo a atividade enzimática e a tolerância ao amido [38]. O défice de enteropeptidase manifesta-se no início da infância com diarreia, vómitos, má progressão, hipoproteinemia com edema e anemia; lesões cutâneas semelhantes à acrodermatite enteropática, coagulopatia e envolvimento multiorgânico foram descritos, a melhoria espontânea após os 6–12 meses é possível e há cerca de 12 a 20 casos publicados [2, 6].

3.6. Acrodermatite enteropática (SLC39A4)

Os lactentes são saudáveis ao nascer e desenvolvem sintomas semanas depois do fim do aleitamento materno: dermatite grave acral e periorificial (boca, nariz, olhos, região anogenital, mãos e pés), eritematosa no início e pustulosa e hiperqueratósica depois do primeiro ano, frequentemente sobreinfetada por Candida albicans ou Staphylococcus aureus; alopecia, distrofia ungueal, blefarite, conjuntivite e fotofobia; diarreia intermitente que pode tornar-se aquosa e intratável; apatia e irritabilidade no lactente e depressão mais tarde; infeções potencialmente fatais [57]. Sem tratamento, parte dos doentes tem evolução progressivamente desfavorável, embora a maioria sobreviva até à idade adulta [57]. Um défice transitório semelhante ocorre em lactentes amamentados por mães com variantes do transportador mamário ZnT2 (SLC30A2), e as formas adquiridas (malabsorção, nutrição pós-pilórica) são muito mais frequentes do que a forma genética [6, 38].

3.7. Défice de DGAT1 e defeitos de secreção de lipoproteínas

No défice de DGAT1, a análise conjunta de 70 doentes (12 chineses e 58 da literatura) mostrou início neonatal em 84,3%, diarreia em 90,0%, vómitos em 81,4%, má progressão em 84,3% e hipoalbuminemia em 87,1%; os genótipos homozigóticos, sobretudo missense, associaram-se a doença mais grave e pior sobrevida (p=0,0203), todas as nove mortes ocorreram antes dos 2 anos e as infeções recorrentes associaram-se a pior desfecho [120]. Numa coorte de nove doentes, 67% iniciaram sintomas no primeiro mês e um depois dos 6 meses; todos os que tinham diarreia apresentavam vómitos, má progressão, hipoalbuminemia e hipogamaglobulinemia; os dois com frequência de linfócitos T CD4+ reduzida tiveram infeções graves por bactérias inesperadas, e 45% (4/9) morreram de complicações infeciosas apesar de imunoglobulina de substituição, todos com razão CD4/CD8 diminuída e inflamação ou apoptose nas biópsias cólicas [121]. Na família asquenaze original, as duas crianças afetadas adoeceram 3 dias após o nascimento; uma morreu aos 17 meses e a outra teve resolução da maioria dos sintomas aos 10–12 meses [96]. A endoscopia é normal; as biópsias podem ser normais ou mostrar gotículas lipídicas nos enterócitos, embotamento vilositário ligeiro com eosinofilia, e por vezes imitam a doença de inclusão das microvilosidades [2, 102]. Os triglicéridos podem estar normais ou elevados, com transaminases elevadas, imunoglobulina G (IgG) baixa e α1-antitripsina fecal elevada; o raquitismo e as alterações eletrolíticas foram descritos [6, 38]. O défice de PLVAP causa enteropatia perdedora de proteínas grave com hipoalbuminemia, hipogamaglobulinemia e hipertrigliceridemia; o caso índice tinha higroma quístico in utero, edema facial, dismorfia, quistos da íris e criptorquidia, e diarreia secretora intratável a partir do 8.º dia com acidose hiponatrémica, hipomagnesémica e hipocalcémica; os primeiros lactentes morreram nos primeiros meses, e uma missense homozigótica causou forma atenuada aos 2,5 e aos 22 anos [4, 6].

Na abetalipoproteinemia, o lactente apresenta má progressão, diarreia, vómitos e esteatorreia proporcional à gordura da dieta; mais tarde surgem as consequências do défice de vitaminas lipossolúveis: pigmentação retiniana atípica com perda de visão noturna e cromática e escotomas progressivos, raramente ptose, oftalmoplegia e úlceras da córnea; perda de reflexos osteotendinosos, da sensibilidade vibratória e propriocetiva, fraqueza, disartria e, no adulto jovem não tratado, ataxia semelhante à de Friedreich; acantocitose, anemia, hemólise e razão normalizada internacional (INR) prolongada; hepatomegalia e esteatose, raramente fibrose e cirrose; cardiomegalia tardia e hipotiroidismo são raros [34]. Antigamente, sem vitaminas em dose alta, os doentes raramente ultrapassavam a terceira década, morrendo de neuromiopatia grave e insuficiência respiratória; com vitaminas orais vitalícias foi descrita longevidade até à sétima e oitava década com sintomas mínimos [34]. Na doença de retenção de quilomícrons, quase todos os doentes não tratados têm má progressão, défice de vitaminas lipossolúveis, esteatorreia, malabsorção de gordura e ausência de quilomícrons após sobrecarga oral de gordura; a estatura e o peso ficam habitualmente abaixo do percentil 10; a hepatomegalia ocorre em cerca de 20% mas a cirrose não é complicação desta doença; as alterações oculares são ligeiras (micronistagmo, adaptação ao escuro atrasada, potenciais evocados e eletrorretinograma escotópico anómalos); a doença neuromuscular por défice de vitamina E começa na primeira ou segunda década sem tratamento e pode ser travada mas não revertida; a cardiomiopatia com fração de ejeção reduzida é rara e não foi observada antes dos 23,5 anos numa coorte canadiana [35]. A hipobetalipoproteinemia familiar homozigótica é semelhante à abetalipoproteinemia, e os heterozigóticos são assintomáticos no lactente e podem ter esteatose e litíase biliar no adulto [122].

3.8. Doença de inclusão das microvilosidades e entidades relacionadas

A doença de inclusão das microvilosidades manifesta-se por diarreia aquosa secretora grave nos primeiros dias de vida (forma precoce) ou nos primeiros meses (forma tardia, com melhor prognóstico e possibilidade de autonomia entérica), com débitos de 150 a 400 mL/kg/dia, desidratação grave, acidose metabólica, hiponatremia, compromisso renal, natriúria e excreção fracionada de sódio baixas, osmolalidade urinária alta e hiperaldosteronismo com caliúria elevada; o débito aumenta com a alimentação, mas a diarreia não para em jejum [2, 38, 99]. A revisão sistemática de 2026 (118 estudos, 336 doentes) encontrou diarreia intratável em 98,8% e envolvimento extraintestinal em 243 doentes, sobretudo hepático (127/243, 52,3%): colestase em 80/127 (63,0%), cirrose em 16/127 (12,6%) e insuficiência hepática em 8/127 (6,3%) [107]. A colestase pode ser primária, pelo defeito da miosina Vb no hepatócito, ou associada à falência intestinal e à NP; dez crianças com variantes bialélicas de MYO5B tinham colestase com GGT baixa sem diarreia nem NP, de curso progressivo, recorrente ou transitório [103]. Na série de 24 doentes do Hospital Necker (1995–2009), quase metade provinha de famílias consanguíneas da bacia mediterrânica e, antes ou sem transplante, a estatura média era −2,5 desvios-padrão, havia atraso do desenvolvimento em 12/24, fibrose hepática em 20/22, insuficiência renal moderada em 3/23 e osteoporose em 6/24 [123]. A forma por STX3 é por vezes menos grave e, em 8 de 10 doentes, acompanha-se de distrofia retiniana grave de início precoce; a forma por STXBP2 acompanha a LHH e a diarreia persiste após o transplante medular, como num homem de 22 anos dependente de NP para calorias e eletrólitos, com síndrome de Fanconi que melhorou com a intensificação da NP [75, 124]. A síndrome osteo-oto-hepato-entérica (UNC45A) associa diarreia congénita, colestase, hipoacusia e fragilidade óssea; num lactente houve choque hipovolémico às 3 semanas e enterectomia total aos 20 meses, enquanto noutro a diarreia tornou-se intermitente e cessou aos 10 anos [6, 77].

3.9. Enteropatia em tufos (EPCAM)

A enteropatia em tufos manifesta-se nos primeiros dias ou semanas (do nascimento aos 3 meses) com diarreia aquosa perdedora de sódio que persiste em repouso intestinal mas piora com a alimentação, distúrbios eletrolíticos e má progressão [1, 36]. É mais frequente em populações árabes e norte-africanas e em famílias consanguíneas [4, 36]. Na série francesa de 57 doentes, as variantes EPCAM (41 doentes, 73%) associavam-se sobretudo a sintomas digestivos isolados e a EpCAM era indetetável ou baixa e irregular na biópsia [81]. A artrite crónica foi descrita em seis de 90 doentes publicados [112]. A histologia correlaciona-se mal com o desfecho: em sete crianças de pais consanguíneos seguidas em Paris, três foram desmamadas da NP com crescimento normal apesar de lesões iniciais difusas e graves [4, 125].

3.10. Síndrome trico-hepato-entérica (SKIC3, SKIC2)

A síndrome trico-hepato-entérica associa diarreia intratável (quase todos os doentes), cabelo lanoso, frágil, pouco pigmentado e impossível de pentear (todos, embora possa não ser evidente no lactente), com tricorrexis nodosa à microscopia ótica em 42 de 52 doentes; restrição de crescimento intrauterino, com a maioria abaixo do percentil 10 ao nascer, e baixa estatura, com a última estatura abaixo do percentil 3 em mais de metade; dismorfia facial ligeira (traços grosseiros, fronte larga, raiz nasal larga, hipertelorismo); imunodeficiência mal caracterizada (imunoglobulinas baixas e/ou má resposta vacinal, hiper-IgA monoclonal) com infeções víricas e bacterianas e síndrome de ativação macrofágica transitória em 9 de 15; doença hepática em cerca de metade (fibrose, cirrose, sobrecarga de ferro, um hepatoblastoma); défice intelectual ligeiro em cerca de 50%; manchas café-com-leite em quase metade, sobretudo nos membros inferiores; cardiopatias congénitas em 12 doentes (comunicação interventricular, comunicação interauricular, tetralogia de Fallot, válvula aórtica bicúspide) e plaquetas grandes [33]. A diarreia começa geralmente nos primeiros dias, persiste em repouso intestinal e parece vitalícia; raramente simula VEO-IBD, e um doente com imunodeficiência como manifestação principal nunca teve diarreia [33]. A infeção esteve implicada em 7 de 21 mortes e a doença hepática em 7 de 17 mortes com causa descrita [33]; a revisão de Great Ormond Street refere morte antes do quinto aniversário frequentemente associada a doença hepática, com linfócitos B de memória com mudança de classe muito baixos e défice de produção de interferão γ e de desgranulação das células natural killer (NK) [4]. As formas por SKIC2 e SKIC3 são clinicamente indistinguíveis segundo o GeneReviews [33]; a mesma revisão britânica sugere doença mais grave com SKIC2 [4]. A variante tardia SKIC3 NM_014639.4:c.4572G>A p.(Trp1524*) associou-se a melhor sobrevida e menor necessidade de NP [2].

3.11. Défice de TTC7A

O défice de TTC7A apresenta um espetro que vai da enterocolite apoptótica grave às atresias intestinais múltiplas, do piloro ao reto, com recidiva de atresias após resseção, e a imunodeficiência combinada com linfopenia T e B e hipogamaglobulinemia; cerca de 50% têm imunodeficiência combinada, até 10% têm VEO-IBD sem atresias nem imunodeficiência, e os sobreviventes além dos primeiros anos desenvolvem hiperplasia epidérmica e ictiose [1, 4]. As formas graves não tratadas têm mortalidade muito alta no primeiro ano [4].

3.12. Endocrinopatias entéricas

As endocrinopatias entéricas têm três características que as separam das restantes CODE: mucosa de aspeto normal, intolerância a todos os nutrientes e necessidade de NP nos primeiros anos; a diarreia, malabsortiva e generalizada, piora com hidratos de carbono, aminoácidos ou gorduras e cessa em jejum [38]. Na anendocrinose entérica (NEUROG3), a diarreia começa no período neonatal, a maior parte dos doentes desenvolve diabetes insulinodependente sem autoanticorpos, raramente no início da infância e com frequência depois dos 3 anos, e descreveram-se baixa estatura, atraso pubertário, hipoplasia hipofisária com défice hormonal combinado, tubulopatia proximal, insuficiência pancreática e défice grave de vitaminas lipossolúveis; os alelos hipomórficos dão formas mais tardias ou ligeiras [1, 6, 38]. Os dois sobreviventes da série original desenvolveram diabetes [2].

No défice de PC1/3 (PCSK1), a diarreia malabsortiva neonatal é grave, por vezes mortal, e exige NP prolongada, geralmente desmamada até aos 2 anos; seguem-se, de modo dependente da idade, diabetes insípida central, défice de hormona de crescimento, hipogonadismo, insuficiência suprarrenal central, hipotiroidismo central e hipoglicemia, e por fim hiperfagia com obesidade moderada, sem diabetes mellitus [2, 38, 90]. A síndrome de Mitchell-Riley (RFX6) associa atresia duodenal e/ou jejunal, má rotação, pâncreas hipoplásico ou anular com insuficiência exócrina, hipoplasia ou agenesia da vesícula biliar, colestase e diabetes neonatal permanente nos primeiros dias, com diarreia prolongada; foram descritos cerca de 20 casos [2, 6]. Em duas crianças tratadas em Lisboa, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) plasmática era quase indetetável e não havia imunomarcação de GLP-1 no íleo distal e no reto [126]. Na lisencefalia ligada ao X com genitais anómalos (ARX), a diarreia crónica acompanha microcefalia, lisencefalia, agenesia do corpo caloso, epilepsia neonatal intratável e má regulação térmica, e a maioria das crianças morre antes dos 6 anos [4, 6]. O défice de PERCC1 causa diarreia secretora grave com atrofia vilositária normal a parcial, e a maioria dos doentes desmama a NP depois da primeira década [2].

3.13. Outras entidades da classe

O défice de WNT2B causa diarreia grave induzida pela dieta com falência intestinal, apagamento e perda de criptas, gastrite atrófica não autoimune, anomalias da câmara anterior (microcórnea, colobomas) em 3 de 4 doentes e hiperreninemia com hipoaldosteronismo; três doentes melhoraram com a idade [2]. Na síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, cerca de um quarto dos doentes tem enteropatia grave, com diarreia em média aos 6,7 anos, embora por vezes neonatal [2]. O défice de EGFR, com 22 de 23 doentes homozigóticos para NM_005228.5:c.1283G>A p.(Gly428Asp) (18 em 16 famílias ciganas, das quais só 3 com diarreia), foi quase sempre fatal antes dos 6 meses [2]. A síndrome EAGLES (AGR2; enteropatia por défice de AGR2, perda de células caliciformes e stress do retículo endoplasmático) associa enteropatia com perda de células caliciformes, infeções respiratórias, bronquiectasias e colonização por Pseudomonas [2]. A MPI-CDG manifesta-se por enteropatia perdedora de proteínas antes de 1 ano, vómitos cíclicos, fibrose hepática, trombose e hemorragia, e a ALG8-CDG tem quadro semelhante sem resposta à manose [2, 4]. A doença CHAPLE (défice de CD55) causa enteropatia perdedora de proteínas com linfangiectasia, trombose e infeções nos primeiros anos [1, 4]. A síndrome de Hennekam (displasia linfática generalizada por CCBE1, FAT4, ADAMTS3 ou FBXL7) e a hialinose sistémica infantil (ANTXR2) causam enteropatia perdedora de proteínas sindrómica [4].

3.14. Enteropatias imunes monogénicas

Na síndrome IPEX, numa série francesa de 30 famílias seguidas durante 35 anos, todos os doentes tiveram diarreia e em 68% foi o primeiro sintoma; a diabetes foi o primeiro sintoma noutros doentes, com mediana de 1,5 meses; 35% tiveram alergia alimentar grave, 91% imunoglobulina E (IgE) muito elevada e 75% eczema [4]. No défice de IL-10 ou dos seus recetores, a colite refratária surgiu nos primeiros 3 meses em todos os 16 doentes de uma série de 66 crianças com início antes dos 5 anos, com doença perianal em 16/16, foliculite em 11/16 e artrite em 4/16 [41]; noutra série, 70% iniciaram no período neonatal e 95% nos primeiros 6 meses, e os doentes com IL10RB tiveram linfoma de células B em 32% [4]. A doença por défice do inibidor da apoptose ligado ao X (XIAP) varia de atrofia vilositária a enterocolite com doença perianal, com início entre menos de 6 meses e 40 anos, e os défices de LRBA e CTLA4 causam enteropatia autoimune com imunodeficiência comum variável [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

O polihidrâmnios com ansas intestinais fetais múltiplas e dilatadas por líquido, sem lesão obstrutiva identificável, deve sugerir diarreia congénita de cloro ou de sódio, e não obstrução ou atresia [37, 113]. O diferencial pré-natal inclui as atresias intestinais e a síndrome de Bartter pré-natal; o livro de Oxford refere a possibilidade de estudar a bioquímica do líquido amniótico na suspeita de Bartter ou de diarreia congénita [113]. Numa família com caso índice e variantes conhecidas, o diagnóstico pré-natal molecular foi descrito em 40 de 172 gestações (23,3%) na revisão sistemática da diarreia de cloro [37].

4.2. Período neonatal e primeiros meses

A suspeita de CODE deve surgir perante diarreia que começa imediatamente após o nascimento, em recém-nascido de termo ou pré-termo, depois de excluídas enterocolite necrosante, anomalias anatómicas (má rotação com volvo intermitente, intestino curto congénito, Hirschsprung) e causas infeciosas ou alérgicas [1]. Os sinais de alerta são o polihidrâmnios materno, a prematuridade sem outra causa, a ausência de emissão de mecónio, a consanguinidade, irmãos afetados ou mortes neonatais inexplicadas, a origem em populações de incidência mais alta (finlandeses, judeus asquenazes, navajos, Golfo Pérsico), a fralda permanentemente «molhada» com fezes confundidas com urina, a perda ponderal neonatal excessiva e a desidratação rápida [1, 4]. As condições infeciosas e imunes têm habitualmente um intervalo livre de algumas semanas; um início muito precoce aumenta a probabilidade de CODE [1]. São sinais de urgência a desidratação grave com distúrbio ácido-base (alcalose hipoclorémica hipocaliémica na diarreia de cloro; acidose hiponatrémica nas diarreias de sódio, na doença de inclusão das microvilosidades e na enteropatia em tufos), o choque hipovolémico e a lesão renal aguda [4, 38]. Um lactente com alcalose hipocaliémica hipoclorémica e «poliúria» deve ser avaliado para diarreia de cloro antes de se aceitar um diagnóstico de Bartter, porque o cloro urinário é baixo na diarreia e alto na tubulopatia [2, 6].

4.3. Pistas extraintestinais

A atresia das coanas, a atresia anal ou intestinal e a queratite ou as erosões da córnea apontam para défice de SPINT2 [51, 81]. O cabelo lanoso e frágil com restrição de crescimento intrauterino aponta para síndrome trico-hepato-entérica; a associação de diarreia intratável neonatal com restrição de crescimento intrauterino é sugestiva [33]. A diabetes neonatal ou de início na infância com diarreia malabsortiva aponta para NEUROG3 ou RFX6, e as atresias duodenais, a má rotação e a agenesia da vesícula para RFX6 [6, 127]. As atresias intestinais múltiplas com imunodeficiência apontam para TTC7A [6, 127]. A hipoglicemia, a insuficiência suprarrenal, a diabetes insípida e, mais tarde, a hiperfagia apontam para PCSK1 [90, 128]. A retinopatia grave precoce sugere STX3; a colestase com GGT baixa sugere MYO5B ou UNC45A, e a hipoacusia e as fraturas sugerem UNC45A [75, 77, 103]. A lisencefalia, a epilepsia e os genitais ambíguos num rapaz sugerem ARX [6]. A dermatite periorificial e acral com alopecia após o desmame sugere acrodermatite enteropática [57]. A esteatorreia com hipocolesterolemia acentuada, a acantocitose e a CK elevada sugerem defeitos da secreção de lipoproteínas [34, 35]. A doença perianal com fístulas e abcessos nos primeiros meses, a foliculite e a colite sanguinolenta apontam para défice de IL-10/IL-10R; a diarreia num rapaz com diabetes, eczema grave ou tiroidite aponta para IPEX [1, 41]. A enteropatia perdedora de proteínas com linfopenia e hipogamaglobulinemia aponta para DGAT1, PLVAP, CD55 ou enteropatia autoimune [1].

4.4. Apresentações tardias

O défice genético de sacarase-isomaltase deve ser considerado em crianças e adultos com diagnóstico de SII ou dor abdominal funcional cujos sintomas são provocados por sacarose ou amido [6]. A hipolactasia do adulto é um traço comum e não uma doença mendeliana [6]. A colestase com GGT baixa sem diarreia, a forma tardia da doença de inclusão das microvilosidades e as formas ligeiras da diarreia sódica por SLC9A3, com crescimento normal e natriúria baixa, também podem surgir fora do período neonatal [103, 119]. Não existe rastreio neonatal estabelecido para as CODE; a sequenciação genómica neonatal está em discussão para doenças em que o diagnóstico precoce muda a conduta [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

Não existem critérios diagnósticos formais validados para a maioria das CODE; o diagnóstico assenta num algoritmo que combina a história, a prova de jejum, a análise das fezes, a resposta a modificações dietéticas, a histologia com imuno-histoquímica e microscopia eletrónica, e o teste genético [1]. O consórcio PediCODE recomenda o teste genético precoce, em paralelo com a avaliação clínica, sobretudo quando há consanguinidade, história familiar, diarreia grave ou início neonatal [1]. O GeneReviews não publica critérios clínicos de consenso para a síndrome trico-hepato-entérica, a abetalipoproteinemia ou a doença de retenção de quilomícrons, e baseia o diagnóstico em achados sugestivos e variantes bialélicas [33–35].

5.2. Avaliação inicial

Depois da ressuscitação e da correção dos distúrbios eletrolíticos e do pH, é boa prática manter o lactente em pausa alimentar com fluidos intravenosos durante 24 horas para distinguir a diarreia que cessa em jejum da que persiste [1, 4]. As análises iniciais incluem hemograma, ionograma, marcadores inflamatórios, provas hepáticas, imunoglobulinas, perfil lipídico (triglicéridos e colesterol), vitaminas lipossolúveis, coagulação e zinco, e, perante suspeita imune, subpopulações de linfócitos T e B [1]. A colheita de fezes é difícil no recém-nascido, pela mistura com urina e pela absorção da água pela fralda; uma algália durante alguns dias permite medir o volume e colher fezes frescas, e quando é difícil separar fezes de urina pode aspirar-se suavemente o líquido retal com uma sonda; a ingestão no momento do teste tem de ser quantificada [1, 4]. O hiato osmótico fecal calcula-se como 290 − 2 × (Na + K fecais) e é baixo abaixo de 50 e alto acima de 100 mOsm/kg; um sódio fecal superior a 80 mmol/L num lactente hidratado indica diarreia secretora [4].

5.3. Algoritmo por tipo de fezes

A elastase fecal pode ser falsamente baixa com diarreia de alto volume [1]. Na diarreia de cloro gravemente desidratada, as alterações fecais típicas podem só aparecer depois da ressuscitação [4]. O cloro urinário é baixo na diarreia de cloro e ajuda a distingui-la da síndrome de Bartter; as fezes da diarreia de cloro são ácidas, e fezes alcalinas excluem o diagnóstico, tanto no Bartter como noutras diarreias [114]; a revisão finlandesa considera que, nos casos claros, um cloro fecal superior a 90 mmol/L depois de corrigidos os défices de água e eletrólitos basta para o diagnóstico, que hoje é sempre confirmado pela identificação das variantes SLC26A3 [114]; o cloro no suor está aumentado em 12% destes doentes, pelo que um teste do suor ligeiramente alterado não exclui a diarreia de cloro [6, 115]. Nas diarreias sódicas, a excreção fracionada de sódio é mais fiável do que o sódio urinário isolado, que depende do volume [38]. Na malabsorção de glicose-galactose, as fezes contêm açúcares redutores, sódio baixo e glicose na cromatografia, e a prova de tolerância oral mostra curva plana após glicose e normal após frutose; os parâmetros podem ser pouco fiáveis sob antibióticos, e a sobrecarga com glicose ou galactose pode desencadear sintomas graves [4, 6, 54]. No défice congénito de lactase, o teste do hidrogénio expirado não deve ser usado no recém-nascido sintomático [6].

5.4. Histologia, imuno-histoquímica e microscopia eletrónica

A razão vilosidade/cripta é a primeira ferramenta: normal nos defeitos de digestão, absorção, transporte e enteroendócrinos; anormal nos defeitos estruturais, de tráfego, de diferenciação e imunes [1]. O embotamento vilositário com apoptose na base das criptas sugere doença imune; a aglomeração e desorganização epitelial no topo das vilosidades com hiperplasia das criptas sugere enteropatia em tufos [1]. Se a arquitetura for anómala, a imuno-histoquímica deve incluir CD10/viliina (doença de inclusão das microvilosidades), PAS (DGAT1), MOC31/EpCAM (enteropatia em tufos) e Oil Red O em cortes congelados (tráfego lipídico), complementada por cromogranina A/sinaptofisina (células enteroendócrinas), lisozima (Paneth) e marcadores imunes [1]. Devem colher-se biópsias para parafina, microscopia eletrónica e congelação, e as alterações típicas podem não ser evidentes no primeiro mês, exigindo nova biópsia [4].

Na síndrome de Mitchell-Riley as células enteroendócrinas estão presentes e a diarreia imita a das endocrinopatias entéricas; foi demonstrada ausência de GLP-1 no íleo distal [1, 126]. As dissacaridases (lactase, sacarase, maltase, palatinase) em homogeneizado de biópsia duodenal são o padrão de referência do défice de sacarase-isomaltase (sacarase ausente ou reduzida, isomaltase reduzida, lactase normal), mas exigem histologia normal para afastar défice secundário (doença celíaca, giardíase, enterite, doença de Crohn) e são pouco fiáveis com amostragem fraca ou atrofia [1, 6]. No défice de enteropeptidase, a histologia é normal, o suco duodenal não tem atividade de tripsina, que é restaurada in vitro pela adição de enteropeptidase, e o teste do suor normal exclui fibrose quística [6].

5.5. Biomarcadores específicos

O zinco sérico não basta para diagnosticar a acrodermatite enteropática, porque outras diarreias crónicas o baixam; a melhoria com zinco em cerca de uma semana e a recidiva rápida após suspensão temporária distinguem a forma hereditária do défice adquirido, e em mais de metade dos doentes com diagnóstico clínico não se encontram variantes codificantes de SLC39A4 [57]. Na abetalipoproteinemia, os pais heterozigóticos têm perfil lipídico normal, ao passo que na hipobetalipoproteinemia homozigótica os pais têm LDL inferior a 50% do normal [34].

5.6. Teste genético

Num lactente com suspeita de CODE sem diagnóstico clínico claro, a sequenciação do exoma é considerada padrão de cuidados; em populações com variantes fundadoras ou perante um achado muito sugestivo (tufos epiteliais, por exemplo), um teste dirigido pode dar o diagnóstico mais depressa [1]. Na coorte multicêntrica do Médio Oriente (exoma em trio), 11 de 13 famílias com CODE referiam consanguinidade (84,6%) e foi encontrada causa monogénica em 10 de 13 (76,9%), nos genes EPCAM, SPINT2, DGAT1, MYO5B e STXBP2, contra 1 de 14 (7,1%) doentes com VEO-IBD [110]. O ensaio aleatorizado CODESeq (NCT04528303; Hospital Pediátrico da Universidade Fudan; 180 crianças até aos 6 anos) compara o rendimento do genoma e do exoma, com conclusão primária prevista para dezembro de 2026 [129]. A posição do grupo de Porto da Sociedade Europeia de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN) recomenda a sequenciação de nova geração na DII monogénica, em contexto multidisciplinar, conforme a idade de início, a história familiar, as comorbilidades e as manifestações extraintestinais, e antes de qualquer TCPH, com um painel de 75 genes [130]; a posição da sociedade norte-americana homóloga (NASPGHAN) para a VEO-IBD (início antes dos 6 anos) define os sinais de imunodeficiência subjacente, os ensaios imunológicos e genéticos e a referenciação a centros especializados [131].

Os limites dos testes condicionam a interpretação de um resultado negativo. O exoma pode falhar genes mal cobertos, grandes inserções e deleções e variantes reguladoras, de splicing profundo ou intrónicas, pelo que o genoma ou a sequenciação de RNA devem ser considerados quando a probabilidade de doença monogénica é alta, e o array-CGH deteta variações do número de cópias (CNV) superiores a 200 kb [1]. Vários doentes com fenótipo de diarreia sódica por SLC9A3 têm uma única variante ou nenhuma, e foram descritas dissomia uniparental e deleção do gene inteiro [2, 47]; a deleção causal do PERCC1 está numa região não codificante e um caso foi resolvido pelo genoma depois de o exoma mostrar dissomia uniparental do cromossoma 16 [2, 132]. Na doença de retenção de quilomícrons, cerca de 10% das variantes são deleções/duplicações detetáveis só por métodos dirigidos de CNV; na abetalipoproteinemia, 59 de 60 probandos foram diagnosticados por sequenciação e 1 por análise de deleção/duplicação; na síndrome trico-hepato-entérica não foram descritas deleções/duplicações, e SKIC3 explica 36/52 (69%) e SKIC2 16/52 (31%) dos casos [33–35]. Os painéis de diarreia, doença hepática ou imunodeficiência podem não incluir SKIC2 e SKIC3 [33]. Quatro de 57 doentes (7%) com enteropatia em tufos não tinham variantes em EPCAM nem em SPINT2 [81], e cerca de 40% das diarreias sódicas clássicas não têm causa genética definida [4]. Na acrodermatite enteropática, a ausência de variantes codificantes em mais de metade dos casos clínicos mostra que a proporção de variantes detetáveis não equivale à sensibilidade clínica do teste [57].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classe segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a confirmação de fase por estudo dos pais [35]. Duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [33, 35]. Quando só um progenitor é portador, há que considerar variante de novo, mosaicismo parental, deleção não detetada a simular homozigotia e isodissomia uniparental [35]. A integração com a histologia é necessária: no caso grego descrito na secção 10, uma variante provavelmente patogénica e uma VUS de EPCAM em trans foram interpretadas com a histologia característica e a ausência de EpCAM [133]. A microscopia eletrónica confirma a entidade e não o gene: MYO5B, STX3, STXBP2 e UNC45A produzem histologia semelhante [6, 107]. Para variantes em genes novos, a validação funcional em enteroides de doentes, em células estaminais pluripotentes induzidas ou com edição CRISPR/Cas9 é o passo seguinte [1].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Após a identificação das variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis em todas as entidades AR do grupo [33–35]. A ecografia do segundo e terceiro trimestres mostra polihidrâmnios e ansas dilatadas nas diarreias de cloro e de sódio, e cerca de um terço das atresias intestinais tem diagnóstico pré-natal [113, 127]. A deteção de ansas dilatadas não deve conduzir a cirurgia fetal ou neonatal sem considerar diarreia congénita [6].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial dentro da classe

6.2. Diarreia de cloro e síndrome de Bartter

A diarreia de cloro e a síndrome de Bartter pré-natal partilham polihidrâmnios, prematuridade e alcalose hipocaliémica hipoclorémica, e a diarreia de cloro tem sido repetidamente diagnosticada como Bartter [2, 6]. A distinção faz-se pelo cloro fecal elevado com cloro urinário baixo na diarreia, e pela ausência de alterações do cálcio, ao passo que no Bartter as perdas são renais e a nefrocalcinose é constante nas formas por KCNJ1 e SLC12A1 [2, 113]. Na vida fetal, as ansas cheias de líquido da diarreia contrastam com o polihidrâmnios sem dilatação intestinal do Bartter [113].

6.3. Diarreias adquiridas e anatómicas

As causas adquiridas são, de longe, as mais frequentes: infeções víricas (rotavírus, citomegalovírus, adenovírus, norovírus) e bacterianas, alergia às proteínas do leite de vaca, síndrome de enterocolite induzida por proteínas alimentares e enteropatia pós-infeciosa [1]. A diarreia viral persistente ou após vacina contra o rotavírus pode ser o primeiro sinal de imunodeficiência primária ou de enteropatia autoimune [1]. A enterocolite necrosante ocorre quase sempre em prematuros que iniciam alimentação entérica; a má rotação com volvo intermitente, o intestino curto congénito, a gastrosquise e as atresias causam síndrome do intestino curto, cuja incidência é de 25/100 000 nados-vivos, mais em prematuros [1]. A atresia isolada é frequente e raramente genética, ao contrário das atresias múltiplas [6]. A insuficiência pancreática exócrina (fibrose quística, síndromes de Pearson e de Shwachman-Diamond) distingue-se pela elastase fecal e pela resposta às enzimas [1, 135].

6.4. Erros inatos do metabolismo com diarreia crónica

Estas doenças são muitas vezes confundidas com alergia às proteínas do leite de vaca, doença celíaca, infeções otorrinolaringológicas crónicas ou estenose pilórica tardia, e o livro de Saudubray separa os erros inatos com efeito quase exclusivamente intestinal dos erros sistémicos com repercussão digestiva, salientando que a distinção é muitas vezes difícil [135]. A obstrução intestinal crónica sugere encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), e as ulcerações intestinais o défice de fosfolipase A2 citosólica (PLA2G4A) [135].

6.5. Diferenciais lipídicos e neurológicos

Na hipolipidemia combinada familiar (ANGPTL3) e na hipocolesterolemia por perda de função de PCSK9, os lípidos estão baixos sem esteatorreia nem má progressão [35]. A síndrome de McLeod (XK, ligada ao X) partilha acantocitose e neuropatia, e a ataxia de Friedreich (FXN) partilha a marcha atáxica, ambas com lípidos normais e sem défice vitamínico [34]. A ataxia com défice isolado de vitamina E entra no diferencial neurológico.

6.6. Diferencial da síndrome trico-hepato-entérica e da doença de inclusão das microvilosidades

O GeneReviews lista como diferenciais da síndrome trico-hepato-entérica a enteropatia em tufos (EPCAM, tufos na histologia), a IPEX (FOXP3, ligada ao X, linfócitos T reguladores baixos), os défices gastrointestinais com imunodeficiência (TTC7A, atresia duodenal) e a enteropatia em tufos sindrómica (SPINT2, atresia das coanas) [33]. A doença de inclusão das microvilosidades distingue-se da enteropatia em tufos pela EpCAM preservada e da disgenesia enteroendócrina pela cromogranina normal [6]. Os défices de DGAT1 podem simular a doença de inclusão das microvilosidades na biópsia [102].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e fontes de recomendação

Não existe diretriz formal, com graduação da evidência, para o conjunto das CODE; as recomendações provêm do algoritmo e da revisão nutricional do consórcio PediCODE, de orientações por entidade baseadas em séries e opinião de peritos (diarreia de cloro, retenção de quilomícrons), dos capítulos GeneReviews e de documentos de posição sobre a DII monogénica [1, 38, 97, 130, 131, 136]. A revisão nutricional do PediCODE organiza a terapêutica em três quadros: eliminação de um nutriente, que resolve ou melhora a diarreia (malabsorção de hidratos de carbono, defeitos lipídicos); suplementação de eletrólitos, minerais ou vitaminas (diarreia de cloro, acrodermatite enteropática, défices de vitaminas lipossolúveis); e restrição geral, que não corrige a diarreia mas favorece a autonomia entérica e reduz as complicações da NP (endocrinopatias entéricas, defeitos de tráfego e polaridade) [38]. A fase inicial exige fluidos intravenosos e muitas vezes NP de grande volume, com quantidades de sódio, bicarbonato (ou acetato), magnésio e, por vezes, potássio e cloro acima do normal, e monitorização de minerais e vitaminas [38].

7.2. Diarreia congénita de cloro

O tratamento assenta em três pilares definidos pelo grupo finlandês: substituição salina vitalícia com NaCl e KCl, tratamento rápido da desidratação e da hipocaliemia nas gastroenterites e outras infeções, e reconhecimento e tratamento da inflamação intestinal, do compromisso renal e da subfertilidade masculina [97]. No período neonatal, a reposição faz-se por via intravenosa, com soro fisiológico para o défice e para as perdas fecais, e dextrose a 5% com sódio e potássio de manutenção, acrescentando potássio para corrigir o défice calculado nas primeiras 24 horas [4]. A transição para a via oral e as doses de manutenção estão resumidas na tabela; as doses são ajustadas para manter eletrólitos séricos normais e algum cloro urinário, com alvo de 10 a 50 mmol/L, e a adequação verifica-se medindo sódio e cloro urinários em cada consulta [4, 38]. A adesão à substituição salina é a principal intervenção nefroprotetora, porque a depleção crónica de sal e volume e o hiperaldosteronismo conduzem a nefrocalcinose e doença renal crónica [4, 116]. Todos os 193 doentes da revisão sistemática receberam NaCl/KCl [37], e na coorte finlandesa o diagnóstico precoce com reposição agressiva associou-se a crescimento e desenvolvimento normais [115]. A maior parte dos doentes dispensa NP e fluidos intravenosos a longo prazo [2, 38].

A referência posológica é a revisão de 2025 do grupo de Helsínquia, no país onde a substituição com NaCl e KCl foi introduzida no final da década de 1960: a substituição salina é empírica, a necessidade de cloro diminui com a idade, a dose da criança pequena não se aumenta com o crescimento e ajusta-se pelos eletrólitos plasmáticos, pela gasimetria, pelo cloro urinário e pela quantidade de dejeções noturnas; o excesso de sal agrava a diarreia por efeito osmótico, e a ausência completa de diarreia indica dose insuficiente [114]. A ausência de cloro na urina é sinal de tratamento insuficiente, mas no lactente e na criança pequena o cloro urinário pode ser indoseável, e a revisão situa a utilidade clínica deste parâmetro a partir dos 3 a 5 anos, com base numa comunicação pessoal do grupo [114]. Os objetivos declarados são corrigir a perturbação hidroeletrolítica e prevenir a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a hipocaliemia e a lesão renal ao longo dos anos; as fontes lidas não definem um alvo nem um intervalo para a renina plasmática, que os estudos finlandeses de seguimento mediram com a aldosterona [114, 118]. Na tese de 2007, as doses efetivamente tomadas variavam entre 0,9 e 5,3 mmol/kg/dia de cloro (média 2,8), 81% faziam a substituição de forma regular e seis doentes tinham interrupções frequentes de mais de duas semanas, iniciadas em média aos 12,9 anos, quando assumiam o próprio tratamento; uma excreção urinária de cloro inferior a 83 mmol/dia associou-se a menor excreção de sódio e a urina mais alcalina [118]. As outras fontes divergem da referência na dose neonatal (6–10 mmol/kg/dia na revisão PediCODE; 6–8 mmol/kg/dia em Great Ormond Street, valor igual ao da orientação finlandesa de 2007), na razão Na:K antes dos 3 anos (7:3 em Great Ormond Street; 1:1 na revisão finlandesa) e nas concentrações das soluções; todas ajustam a dose aos eletrólitos séricos e urinários [4, 38, 114, 118]. A revisão finlandesa recomenda que o doente traga consigo, por exemplo no telemóvel, as instruções de hidratação para a urgência, porque na gastroenterite e noutras infeções, incluindo as respiratórias da infância, a diarreia aumentada causa alcalose metabólica, e não acidose, com desidratação grave e hipocaliemia de instalação rápida, sendo o internamento a opção mais segura; os internamentos por gastroenterite concentram-se nos primeiros cinco anos (média de 3,6 na tese de 2007, cerca de três na revisão de 2025), 14% dos doentes da tese tiveram pelo menos um episódio com síncope ou convulsão por desidratação e um episódio com potássio de 2,7 mmol/L exigiu reanimação extra-hospitalar [114, 118]. A adesão tende a diminuir com a idade, sobretudo porque esquecer uma dose não altera de imediato o bem-estar nem o número de dejeções; a revisão recomenda discutir com o doente e a família soluções individuais, reforçar o seguimento do adulto e organizar a transição para cuidados de adultos [114]. As dejeções aquosas persistem ao longo da vida, frequentemente seis ou mais por dia, com sujidade noturna em muitos doentes, e a qualidade de vida autoavaliada foi boa (mediana 6 numa escala de 1 a 7) [114].

Entre os tratamentos adjuvantes, os glucocorticoides em dose alta reduzem a diarreia mas não são aplicáveis a longo prazo, e as resinas de troca aniónica, as prostaglandinas e a espironolactona não resolveram os sintomas [118]. Quanto aos inibidores da bomba de protões, um relato de caso atribuiu ao omeprazol redução da diarreia, mas um estudo posterior em doentes com substituição salina otimizada não confirmou a eficácia [118]; a revisão genética de 2023 e a de Great Ormond Street descrevem os inibidores da bomba de protões e o butirato oral como propostos, com resultados equívocos e dependentes do genótipo [2, 4]. A colestiramina, 2 g duas vezes por dia em ciclos curtos, reduziu moderadamente a diarreia durante duas a quatro semanas em quatro doentes finlandeses, e a redução descrita na literatura é de até 30 a 40%, transitória [114, 118]. O butirato tem resultados divergentes entre grupos: no ensaio-piloto finlandês (cinco doentes homozigóticos para a variante fundadora, 100 mg/kg/dia de butirato de cálcio e magnésio em duas tomas durante 10 dias, mantendo a substituição salina), a diarreia diminuiu ligeiramente num doente (de 4,2 para 3,4 dejeções por dia), não mudou num e aumentou em três, que tiveram também cloro urinário suprimido e tendência para alcalose [118]; no estudo observacional prospetivo de 16 doentes finlandeses (alvo de 100 mg/kg/dia em duas tomas durante três semanas), a dose efetivamente tomada foi mediana de 36 mg/kg/dia (31–42), apenas dois referiram benefício na diarreia, quatro tiveram má adesão ou suspenderam ao fim de 11 a 14 dias por agravamento da diarreia ou dor abdominal, e os eletrólitos e o equilíbrio ácido-base não mudaram [137]. A revisão finlandesa de 2025 conclui que estes dados não confirmam o benefício do butirato descrito em relatos anteriores [114]. Numa série de três crianças que não tinham respondido, ou tinham piorado, com 100 mg/kg/dia de butirato de sódio dado de início, um esquema escalonado de 50 mg/kg/dia com aumentos semanais de 25 mg/kg/dia até 100 mg/kg/dia reduziu a gravidade da diarreia nas três [138]; trata-se de evidência de três casos, e o butirato de sódio não é medicamento autorizado para esta indicação.

7.3. Diarreias sódicas congénitas

Não há terapêutica específica. A NP domiciliária total tem sido a base do tratamento nos doentes com variantes SLC9A3 e SPINT2 e numa minoria dos doentes com GUCY2C, com necessidades de até 22 mmol/kg/dia de sódio e 10 mmol/kg/dia de acetato e aporte intravenoso total de 160 a 180 mL/kg/dia [38]. A suplementação oral de bicarbonato de sódio e citrato de potássio e a loperamida foram associadas a recuperação em casos isolados, sem efeito significativo na maioria [38]. A experiência do grupo PediCODE privilegia a NP no início, restringindo os fluidos orais à solução de reidratação oral; no desmame introduzem-se alimentos sólidos pobres em açúcar e aumenta-se lentamente a solução oral, reduzindo o volume e as horas de NP enquanto o crescimento, os eletrólitos e a hidratação o permitirem; os doentes com GUCY2C toleram, depois da infância, dieta oral completa evitando açúcares simples, fruta e laticínios [38]. Nos doentes com SLC9A3 mais ligeiros, as doses de sódio oral publicadas variaram entre zero e cerca de 13 mmol/kg/dia; o sódio previne a depleção mas não abole a diarreia e não deve ser escalado com esse objetivo [6]. A acidose metabólica é corrigida e vigiada, e a vigilância de DII é parte do seguimento [6, 98]. No défice de SPINT2 acrescentam-se a cirurgia da atresia das coanas e das atresias intestinais e os cuidados oftalmológicos da córnea (lubrificação, tampões lacrimais) [2, 6]. A linaclotida (Linzess®) e a plecanatida (Trulance®) são agonistas da guanilato-ciclase C usados na obstipação e reproduzem farmacologicamente o efeito das variantes ativadoras; estão contraindicadas na diarreia por GUCY2C e têm advertência de desidratação grave em crianças pequenas [6]. Um inibidor específico da guanilato-ciclase C (SSP2518) normalizou o cGMP e reduziu a secreção de cloro em organoides de três doentes (evidência pré-clínica), e o crofelemer, inibidor do CFTR com absorção sistémica desprezível, foi usado fora de indicação num prematuro com variante ativadora de novo [2, 6].

7.4. Malabsorção de glicose-galactose e défices de dissacaridases

Na malabsorção de glicose-galactose, glicose e galactose devem ser retiradas da dieta logo que o diagnóstico é considerado, antes da confirmação; uma fórmula com frutose como único hidrato de carbono, preparada acrescentando frutose a uma base comercial sem hidratos de carbono, é bem tolerada e mantém-se durante o primeiro ano [38, 54]. A dieta vitalícia exclui glicose, galactose, amido, maltose, sacarose e lactose, e é por isso rica em gordura, proteína e frutose; a diversificação aos 4–6 meses usa alimentos sem glicose e galactose (legumes e algumas frutas) [38]. A tolerância à glicose melhora com a idade, de forma marginal, e numa coorte de seis doentes dos 0,7 aos 26 anos a dieta manteve-se pobre em hidratos de carbono com restrição de laticínios e açúcares adicionados [6, 54]. Na revisão de 107 casos, 104 recuperaram com fórmula à base de frutose [6]. As soluções de reidratação oral convencionais, que dependem do SGLT1, agravam a diarreia, e uma solução à base de frutose será pouco eficaz numa gastroenterite aguda, que exige rehidratação intravenosa rápida [4]. Não há estudos de longo prazo sobre o grau de restrição necessário para evitar nefrolitíase nem sobre os efeitos hepáticos de uma dieta rica em frutose [54]. A sotagliflozina (Inpefa®), inibidora de SGLT2/SGLT1 aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana para insuficiência cardíaca, causa diarreia por inibição do SGLT1 intestinal e não tem papel nesta doença [6].

No défice congénito de lactase, a remoção imediata e completa da lactose, incluindo o leite materno, é vital no recém-nascido; segue-se a evicção vitalícia com supervisão dietética do cálcio, da vitamina D e da energia, e o crescimento normaliza [6, 38]. O papel da lactase de substituição no défice congénito não está estudado [38].

No défice de sacarase-isomaltase, o tratamento combina restrição de sacarose com restrição de amido ajustada à tolerância e liberalização progressiva; alguns lactentes não toleram fórmulas com maltodextrina ou lactose e necessitam de fórmula sem hidratos de carbono; os amidos ricos em fibra são mais bem tolerados, e a dieta restritiva deve ser individualizada por um nutricionista pelo risco de défices energéticos e de micronutrientes [38]. A sacrosidase (Sucraid®), enzima derivada da levedura, é a única terapêutica enzimática aprovada.

A revisão PediCODE refere Saccharomyces cerevisiae ou S. boulardii de venda livre como alternativa quando a sacrosidase é inacessível, sem dados de eficácia comparáveis [38].

7.5. Défice de enteropeptidase

O tratamento relatado é a substituição oral de enzimas pancreáticas: os oito doentes revistos em 1983 responderam, os lactentes tratados com extrato pancreático ganharam peso rapidamente e um caso de 2025 recuperou totalmente; uma fórmula de hidrolisado proteico aliviou um lactente [6]. Nenhum rótulo de pancrelipase (Creon®, Zenpep®, Pancreaze®, Pertzye®, Viokace®) nomeia esta doença, pelo que o uso é fora de indicação, com a dose habitual da insuficiência pancreática exócrina [2, 6].

7.6. Acrodermatite enteropática

O zinco oral vitalício é eficaz e reversível: a melhoria começa em dias, as lesões cutâneas curam completamente em cerca de três semanas e o zinco sérico, a zincúria e a fosfatase alcalina normalizam; a suspensão provoca recidiva [6, 57]. A ClinGen classifica a acionabilidade pediátrica como forte (relatório AC005: gravidade 2, probabilidade 3C, eficácia 3C, natureza da intervenção 3) [6].

O zinco em dose alta induz metalotioneína no enterócito e pode causar défice de cobre, pelo que zinco e cobre séricos devem ser vigiados, reduzindo o zinco ou suplementando cobre se necessário [6, 57]. A irritação gástrica é o efeito adverso mais frequente, sobretudo com a primeira dose do dia; o sal pode ser trocado (gluconato) ou encapsulado [57, 140]. O zinco interage com quinolonas, tetraciclinas, penicilamina e diuréticos e reduz a absorção de ferro, cobre e cálcio, que devem ser tomados separadamente [38].

7.7. Défice de DGAT1 e défice de PLVAP

O tratamento do défice de DGAT1 é dietético: restrição precoce e estrita de gordura de cadeia longa, com fórmula mínima em gordura ou, por vezes, sem gordura, suplemento de triglicéridos de cadeia média (TCM), de vitaminas lipossolúveis e de ácidos gordos essenciais, NP durante a falência intestinal e correção das perdas eletrolíticas e de albumina [6, 38]. A dieta sem gordura foi proposta como primeira linha a partir dos estudos em organoides [64]; na análise de 70 doentes, a dieta restrita em gordura melhorou significativamente a sobrevida e a recomendação é iniciá-la nos primeiros 2 anos [120]; os três lactentes palestinianos de 2026 melhoraram com nutrição pobre em gordura à base de aminoácidos [141]. Num lactente alemão, uma fórmula muito pobre em gordura com ácidos gordos essenciais, TCM de cadeia C8 e vitaminas lipossolúveis induziu remissão completa com peso no percentil 50 aos 24 meses; os episódios de fezes moles deveram-se a excesso de frutose da fruta, e os autores preferem o óleo de C8 às misturas C8/C10 [142]. Os ácidos gordos essenciais são dados preferencialmente por via entérica (óleos de linhaça, girassol, milho, noz ou colza), começando com 4% das calorias e aumentando 2–4% por mês até corrigir o défice, com lípidos intravenosos intermitentes se o défice persistir; a restrição de ácido docosa-hexaenoico (DHA) e de ácido araquidónico levanta preocupação quanto ao desenvolvimento cognitivo no lactente [38]. Na coorte de nove doentes com mortalidade de 45% por infeção, os autores recomendam profilaxia antibiótica, além de imunoglobulina de substituição, nos doentes com linfopenia ou CD4+ reduzidos [121]. Não há fármaco aprovado para a doença [6]. No défice de PLVAP, o tratamento é de suporte (NP, albumina), e as fontes consultadas não descrevem terapêutica específica [4, 6].

7.8. Abetalipoproteinemia e doença de retenção de quilomícrons

O tratamento é dietético e vitamínico, sem fármaco dirigido ao defeito; o seu objetivo é preventivo, porque as complicações neurológicas e retinianas podem ser travadas mas não revertidas [34, 35]. As doses do GeneReviews (abetalipoproteinemia: Lee e Hegele, 2014; retenção de quilomícrons: orientações de Peretti, 2010) são a referência, e a revisão PediCODE serve de comparação.

Nenhuma das três fontes define doses máximas das vitaminas lipossolúveis; o GeneReviews não estratifica as doses por idade ou peso, com exceção da vitamina D intermitente na retenção de quilomícrons (<5 anos e ≥5 anos); a vitamina A ajusta-se ao β-caroteno sérico ou aos níveis séricos e a vitamina K ao INR [34, 35].

Na abetalipoproteinemia, a vitamina E sérica permanece baixa apesar da suplementação (até cerca de 30% do limite inferior do normal) e serve sobretudo para avaliar a adesão; o início antes dos 16 meses pode prevenir as consequências neurológicas e retinianas, embora haja melhoria mesmo em adultos jovens; a vitamina A pode travar a progressão visual e prevenir úlceras da córnea, e a toxicidade foi descrita num doente que iniciou suplementação com vitamina A sérica normal [34, 38]. Num estudo cruzado em três doentes com abetalipoproteinemia e quatro com retenção de quilomícrons, a biodisponibilidade da vitamina E foi extremamente baixa na abetalipoproteinemia (tocofersolano 2,8%, acetato de α-tocoferol 3,1%) e maior na retenção de quilomícrons (24,7% e 11,4%), sem diferença significativa nas concentrações após 4 meses [143]. O tocofersolano (Vedrop®) está autorizado na União Europeia desde 2009 apenas para o défice de vitamina E por colestase crónica congénita ou hereditária em idade pediátrica, pelo que o seu uso nestas doenças é fora de indicação [144]. A anemia ligeira raramente exige tratamento (ferro ou vitamina B12 ocasionais); a ataxia é tratada com reabilitação multidisciplinar, auxiliares de marcha e controlo do peso; o hipotiroidismo com levotiroxina; a fibrose ou cirrose hepática, muito rara com tratamento precoce, pode justificar transplante hepático [2, 34]. A gordura de cadeia longa deve ser evitada [34, 35].

7.9. Doença de inclusão das microvilosidades e entidades relacionadas

Não há tratamento curativo. A gestão assenta em NP total vitalícia com reposição hidroeletrolítica meticulosa em centro de falência intestinal, e o prognóstico depende sobretudo das complicações da NP (sépsis de cateter, perda de acessos venosos, doença hepática associada à falência intestinal) [4, 6]. A ingestão oral é mínima ou nula, porque agrava o débito, e as soluções de reidratação oral são ineficazes [2, 38]. As necessidades hídricas ultrapassam frequentemente o dobro da manutenção; o sódio da NP varia entre 9 e 17 mEq/kg/dia e o acetato é maximizado (6 a 16 mEq/kg/dia), com bicarbonato de sódio entérico para prevenir a acidose (experiência dos autores); recomenda-se emulsão lipídica equilibrada de baixo perfil pró-inflamatório e NP cíclica para reduzir a doença hepática, e vigilância de cobre, zinco, ferro (muitas vezes intravenoso), iodo, alumínio e doença óssea metabólica (vitamina D, vitamina K e cálcio entéricos) [38]. A aversão oral é precoce [38]. Foram usados fármacos em doentes isolados com sucesso variável, sem regime estabelecido [6]. A colestase por MYO5B deve ser avaliada como manifestação primária do gene e não apenas atribuída à NP; o GeneReviews de colestase pediátrica refere derivação biliar cirúrgica para o prurido e transplante hepático no prurido refratário, com vitaminas lipossolúveis e suporte nutricional [6]. A enterectomia subtotal foi usada para controlar as perdas ou como ponte para transplante [6, 38].

A síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson pode exigir colectomia e NP crónica, e o TCPH cura apenas a falência medular [2]. Na forma por STXBP2, o TCPH trata a LHH mas não a enteropatia, e a NP mantém-se após o transplante [1, 124]. A distrofia retiniana da forma STX3 não tem tratamento específico [6].

7.10. Enteropatia em tufos

A NP é iniciada rapidamente e o objetivo nutricional é reduzir a dependência, progredindo a alimentação entérica conforme a tolerância; a fórmula elementar tem resultados contraditórios, e a experiência do PediCODE favorece fórmulas misturadas («blenderized») à base de arroz e hidratos de carbono complexos, gastrostomia para titulação lenta, introdução de proteínas e legumes um grupo de cada vez, e suplementos entéricos de cálcio e vitamina D, com vigilância de ferro e zinco [38]. Numa série de 13 doentes de Malta e do Reino Unido em NP domiciliária (1986–2010; seguimento até 30 anos), a sobrevida foi de 100% no Reino Unido e 92% no total (uma morte aos 13 meses), seis dos 12 sobreviventes desmamaram a NP e a proporção desmamada aumentou com a idade (2 de 12 aos 10 anos, 1 de 8 aos 15, 3 de 7 aos 20 e 3 de 4 depois dos 25 anos); os autores concluíram que estes doentes devem evitar o transplante intestinal quando geridos por um serviço de reabilitação intestinal [145]. Na série francesa, a dependência de NP foi comparável com EPCAM e SPINT2, mas a variante c.556-14A>G associou-se a dependência mais ligeira e desmame nalguns casos; os autores sugerem limitar o transplante intestinal às complicações potencialmente fatais da NP [81]. Dois irmãos homozigóticos para NM_002354.3:c.757G>A p.(Asp253Asn), sem expressão de EpCAM, evoluíram favoravelmente: a irmã de 3 anos com NP parcial intermitente e somatostatina mensal, dieta e débito fecal normais, e o irmão de 12 anos sem NP há 8 anos [112]. A revisão genética de 2023 refere uma sobrevida aos 3 anos de apenas 30% após transplante intestinal na enteropatia em tufos [2].

7.11. Síndrome trico-hepato-entérica

Não há tratamento específico; a maior parte das crianças precisa de NP ao diagnóstico, combinada, conforme a tolerância, com alimentação oral semielementar, e 30–50% tornam-se independentes da NP após NP prolongada; numa revisão sistemática, a autonomia entérica foi atingida por 50% dos doentes com SKIC2 e 22% com SKIC3 [33, 38]. A alimentação oral é preferível à sonda para prevenir perturbações alimentares; as fórmulas de aminoácidos são as mais usadas, as sem lactose e pobres em TCM são mais bem toleradas, e após o desmame da NP há que suplementar e vigiar cálcio, vitamina D, zinco e selénio pelo menos duas vezes por ano; foram descritas alergias a ovo, soja e leite de vaca [38]. A imunoglobulina de substituição parece reduzir as infeções quando as imunoglobulinas estão baixas; a hormona de crescimento não mostrou eficácia; os dois TCPH relatados falharam (uma morte por infeção, uma melhoria ligeira) [33]. Na apresentação tipo DII, após exclusão de infeção, podem considerar-se corticoides, azatioprina e anti-TNF, com melhoria transitória ou nula [33]. As anomalias dentárias e capilares têm impacto psicológico e beneficiam de avaliação dentária e de apoio [33].

7.12. Défice de TTC7A

A cirurgia das atresias é paliativa e não previne novas atresias; a maioria dos doentes do grupo de perda de função necessita de NP permanente; a imunoglobulina e o TCPH corrigem a imunodeficiência, mas não a doença intestinal, e numa revisão de 49 doentes (20 sobreviventes) houve melhoria clínica com transplante intestinal e hepático numa criança [2, 6]. A DII associada é refratária aos corticoides e aos biológicos; após o TCPH pode ser necessário transplante intestinal com ou sem fígado [4]. A leflunomida (Arava®), autorizada na União Europeia para artrite reumatoide e psoriática em adultos, reduziu em 96% a atividade das caspases 3/7 em células sem TTC7A e melhorou a sobrevida e os estreitamentos em peixe-zebra e a polaridade e o transporte em colonoides de doentes [146]; estavam em curso tratamentos n=1 com resultados iniciais promissores em 2023, sem eficácia estabelecida [2]. A inibição da Rho-cinase corrigiu a polaridade apenas in vitro [6].

7.13. Endocrinopatias entéricas

A NP é necessária nos primeiros anos, com progressão lenta de alimentação de baixa osmolalidade e loperamida; a NP limita-se habitualmente aos primeiros anos, embora a diarreia não desapareça, e os semissólidos são mais bem tolerados do que os líquidos [38]. Na anendocrinose entérica e nas formas ARX e RFX6 deve procurar-se insuficiência pancreática exócrina (elastase-1 e quimotripsina fecais, gordura fecal de 72 horas) e iniciar enzimas se presente; a diabetes por NEUROG3 exige insulina vitalícia, e o défice hipofisário combinado exige substituição dos eixos deficientes [6, 38]. No défice de PC1/3, a hipoglicemia persistente em jejum e pós-prandial, a insuficiência suprarrenal precoce e a diabetes insípida posterior exigem vigilância antecipatória e ajuste de fluidos e nutrientes; a hiperfagia e a obesidade exigem controlo da ingestão calórica, e as necessidades calóricas para ganho ponderal normal estão frequentemente diminuídas [4, 38]. A setmelanotida (Imcivree®) está autorizada pela FDA desde 25 de novembro de 2020 para a obesidade por défice de POMC, PCSK1 ou LEPR a partir dos 2 anos e, na União Europeia, para obesidade e controlo da fome por défice bialélico de POMC, incluindo PCSK1, ou de LEPR, a partir dos 2 anos [6, 147]. Na síndrome de Mitchell-Riley, a diabetes exige insulina (análogos de ação prolongada, perfusão subcutânea contínua no lactente pequeno, alvo de glicemia 70–180 mg/dL durante mais de 70% do dia e hemoglobina glicada (HbA1c) <7,0%), aporte calórico elevado e enzimas pancreáticas [6]. Em duas crianças tratadas em Lisboa com défice congénito de GLP-1, a liraglutida, usada fora de indicação como terapêutica de resgate, melhorou rapidamente a diarreia ao longo de 12 meses, sem efeito glicémico [2, 126]. Uma criança com défice de PERCC1 dependente de NP parcial durante dois anos foi desmamada da NP após iniciar teduglutida, fora de indicação (relato de caso isolado) [132]; a teduglutida está autorizada na União Europeia para a síndrome do intestino curto a partir de 1 ano (Revestive®) ou de 4 meses de idade gestacional corrigida (Teduglutide Viatris), não para CODE [148].

7.14. Enteropatias de causa imune e enteropatia perdedora de proteínas por CD55

No défice de IL-10/IL-10R, o tratamento imunossupressor convencional e os biológicos falham e o TCPH alogénico é o único tratamento curativo descrito: o primeiro doente transplantado entrou em remissão [134], e cinco doentes transplantados tiveram remissão sustentada com mediana de 2 anos e reconstituição da sinalização [41]. A IPEX trata-se com TCPH, e o sirolímus pode controlar a doença até ao transplante [1, 4]. Os défices de LRBA e CTLA4 podem tratar-se com abatacept e TCPH, e a doença XIAP com TCPH [1, 4]. Na MPI-CDG, a manose oral ou intravenosa contorna o defeito e melhora a diarreia e a função hepática [2, 4].

O eculizumab reduziu a perda proteica e a frequência das dejeções numa família com doença CHAPLE, com redução do calibre dos linfáticos intestinais em 2,5 meses [4]. Na linfangiectasia intestinal primária, a dieta é rica em proteína e mínima em gordura de cadeia longa, com cerca de 3% da energia como ácido linoleico e 0,5% como ácido α-linolénico, TCM como principal gordura, vitaminas lipossolúveis hidrossolúveis, cálcio, zinco e ferro, e NP domiciliária 3–5 noites por semana nos casos extensos [38].

7.15. Transplante intestinal

Na série do Hospital Necker de 24 doentes com doença de inclusão das microvilosidades, todos totalmente dependentes de NP, quatro morreram de complicações da NP antes dos 4 anos; treze foram transplantados (nove com intestino isolado e quatro com intestino e fígado) com idade mediana de 3,5 anos e seguimento de 0,4 a 14 anos; a sobrevida foi de 63% sem transplante e de 77% com transplante, e quatro crianças recuperaram crescimento após o transplante; os autores concluíram que o risco de morte ou de sequelas irreversíveis era maior com NP do que após transplante [123]. Na revisão sistemática de 2026, a proporção de doentes transplantados desceu de 33,3% (23/69) em 1996–2010 para 12,9% (16/124) em 2011–2026, o que reflete melhorias da gestão da NP e obriga a interpretar as estratégias terapêuticas pela época [107]. O transplante exige imunossupressão vitalícia, com risco de infeções oportunistas, rejeição, perda do enxerto e neoplasia [1]. Na enteropatia em tufos, os dados de reabilitação intestinal em NP domiciliária contrastam com os resultados do transplante e levaram a reservar o transplante para complicações graves [2, 81, 145]. O papel do transplante intestinal nas CDG com enteropatia não está estabelecido [2].

7.16. Estado regulamentar

7.17. Ensaios e estudos de intervenção

Os dados disponíveis são, na maior parte, séries de casos, coortes retrospetivas e estudos de braço único; não existem ensaios aleatorizados com desfechos clínicos para nenhuma CODE epitelial, e os resultados de séries pequenas não permitem comparações indiretas entre intervenções nem estimativas de efeito transponíveis. O ensaio de fase 4 da sacrosidase foi interrompido sem resultados, o que deixa a indicação apoiada nos estudos que levaram à aprovação de 1998.

7.18. Novidades dos últimos 12 meses

A revisão sistemática de 336 doentes com doença de inclusão das microvilosidades (publicada a 5 de outubro de 2026; registo PROSPERO CRD42024503464) quantificou o envolvimento hepático e a associação dos alelos nulos de MYO5B com início mais precoce e menor sobrevida livre de transplante [107] — resultado publicado. A análise de 70 doentes com défice de DGAT1 associou a dieta restrita em gordura a melhor sobrevida [120], e uma série de três lactentes palestinianos descreveu a missense NM_012079.6:c.820C>T p.(Arg274Trp) no túnel do substrato [141] — resultados publicados. A coorte do Médio Oriente documentou rendimento de 76,9% do exoma em trio nas CODE de famílias consanguíneas [110] — resultado publicado. O crofelemer na doença de inclusão das microvilosidades tem um ensaio de fase 2/3 em curso (NCT06721871) [150]; os únicos dados de eficácia são de um comunicado da empresa de 30 de abril de 2025, sobre um estudo aberto de braço único iniciado pelo investigador em Abu Dhabi, que refere redução do suporte parentérico até 27% na doença de inclusão das microvilosidades e até 12,5% na falência intestinal por intestino curto, sem número de doentes, valores basais nem análise estatística [152] — nível de evidência: comunicado, não revisto por pares. O estudo de pozelimab em crianças de 1 a 5 anos (NCT07142343, fase 4) começou em março de 2026 [149]. Foram propostos novos genes candidatos em relatos isolados: ACSL5, com resposta a dieta pobre em gordura com TCM [153], e LEF1, com validação em ratinho knock-in [154] — evidência de caso único. Dois relatos de 2026 descrevem desmame de NP com teduglutida num doente com défice de PERCC1 [132] e o seguimento até aos 22 anos de um doente com enteropatia por STXBP2 [124]. As abordagens com enteroides de doentes (validação de fármacos por doente), oligonucleótidos antissentido e terapias celulares com células estaminais corrigidas por CRISPR/Cas9 permanecem pré-clínicas [1, 2].

7.19. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As soluções de reidratação oral com glicose estão contraindicadas na malabsorção de glicose-galactose e são ineficazes na doença de inclusão das microvilosidades [2, 4]. Os agonistas da guanilato-ciclase C (linaclotida, plecanatida) estão contraindicados nas variantes ativadoras de GUCY2C [6]. Na abetalipoproteinemia e na retenção de quilomícrons devem evitar-se alimentos gordos ricos em ácidos gordos de cadeia longa [34, 35]. A sacrosidase não deve ser misturada com sumo de fruta [39]. Os sumos e a fruta em excesso podem desencadear fezes moles no défice de DGAT1 [142].

Na gravidez de mulheres com abetalipoproteinemia ou retenção de quilomícrons, a dose de vitamina A deve ser reduzida em 50% durante a gravidez e no seu planeamento, porque o excesso é prejudicial ao feto, mas não deve ser suspensa, porque o défice causa morbilidade materna; o β-caroteno (abetalipoproteinemia) ou a vitamina A sérica (retenção de quilomícrons) devem ser vigiados [34, 35]. Na acrodermatite enteropática, as necessidades de zinco aumentam na gravidez e na lactação (400–500 mg de sulfato de zinco/dia segundo Saudubray), e no RCM do acetato de zinco a dose na gravidez é ajustada aos níveis de cobre [57, 140]. No período perioperatório e nas gastroenterites intercorrentes, os doentes com diarreia de cloro ou de sódio e os dependentes de NP necessitam de reposição intravenosa precoce, porque desidratam rapidamente; na MPI-CDG, a coagulação deve ser corrigida antes de uma biópsia [4]. A transição para a gastroenterologia de adultos é hoje necessária, porque muitos doentes sobrevivem até à idade adulta, e a diarreia de cloro tornou-se um desafio para os gastroenterologistas de adultos [4, 97]. Nas crianças com falência intestinal, uma coorte de 41 doentes mostrou vulnerabilidade motora e cognitiva na idade pré-escolar, com melhoria na idade escolar, associada a baixo peso ao nascer, comorbilidade neurológica, enterocolite necrosante, cirurgias, sépsis e internamento prolongado [155].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Nas entidades autossómicas recessivas, os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos assintomáticos e, em cada conceção, o risco é de 25% de filho afetado, 50% de portador assintomático e 25% de não portador; os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [33–35]. Os descendentes de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o parceiro for portador ou afetado; a probabilidade de um parceiro não aparentado ser portador é baixa, exceto em populações com variantes fundadoras (finlandeses, polacos e árabes do Golfo na diarreia de cloro; franco-canadianos na retenção de quilomícrons; Inuit no défice de sacarase-isomaltase; asquenazes no défice de DGAT1; navajos na doença de inclusão das microvilosidades) [1, 6, 35, 111]. Quando o teste dos pais mostra que só um é portador, há que considerar variante de novo no doente, mosaicismo germinativo, deleção não detetada e isodissomia uniparental [35]; foram descritas dissomia uniparental em SLC9A3 e no cromossoma 16 num doente com défice de PERCC1 [47, 132]. Os heterozigóticos não desenvolvem a doença [33, 34].

Na diarreia familiar por GUCY2C ativador (autossómica dominante), cada filho de um portador tem 50% de risco, e as variantes de novo implicam risco de recorrência baixo para os pais, sem excluir mosaicismo [2, 5]. Nas formas ligadas ao X (ARX, FOXP3), uma mãe portadora transmite a variante a 50% dos filhos e das filhas, e os rapazes que a herdam são afetados [6]. Na síndrome trico-hepato-entérica, nenhum doente tinha tido filhos até 2018 [33].

8.2. Implicações para os heterozigóticos

Os pais de crianças com enteropatia em tufos são heterozigóticos para variantes EPCAM; o risco de síndrome de Lynch depende do tipo de variante, porque apenas as deleções que incluem a extremidade 3′ do gene silenciam o MSH2, e não foi descrita sobreposição entre enteropatia em tufos e síndrome de Lynch [2, 6]. Os portadores de deleções 3′ de EPCAM com síndrome de Lynch têm risco de cancro colorretal de 75% aos 70 anos e de cancro do endométrio de 12% [109]. Os heterozigóticos de APOB têm cerca de metade dos níveis de lipoproteínas com apoB e podem ter esteatose e litíase biliar, e os heterozigóticos de RFX6 com variantes truncantes podem ter diabetes tipo MODY de penetrância reduzida, pelo que estes resultados não devem ser comunicados apenas como estado de portador [6, 122]. Os heterozigóticos de PCSK1 não desenvolvem a síndrome recessiva [6].

8.3. Teste em cascata e familiares em risco

O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes familiares [33]. Os irmãos de um doente com abetalipoproteinemia ou retenção de quilomícrons devem fazer perfil lipídico completo com apoB (e apoA-I) e teste dirigido, para iniciar dieta e vitaminas antes das complicações; na abetalipoproteinemia clássica, os irmãos afetados apresentam-se logo após o nascimento [34, 35]. Nas diarreias congénitas com risco neonatal imediato (cloro, sódio, glicose-galactose, lactase), um irmão em risco deve nascer num centro preparado para reposição hidroeletrolítica e para dieta de exclusão desde a primeira alimentação [4, 54]. Nas famílias sem diagnóstico molecular, recomenda-se guardar DNA do probando [33].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis após a identificação das variantes; o melhor momento para determinar o risco genético e discutir estas opções é antes da gravidez, e a decisão é pessoal [33, 34]. Na diarreia de cloro, o diagnóstico pré-natal molecular foi relatado em 23,3% das gestações descritas, e o reconhecimento ecográfico evita cirurgia por falso diagnóstico de obstrução e permite planear o parto [6, 37]. O estudo genético é particularmente recomendado na malabsorção de glicose-galactose quando se antecipa pedido de diagnóstico pré-natal [54].

8.5. Aconselhamento

O aconselhamento deve abordar a natureza vitalícia da maioria destas doenças, a possibilidade de autonomia entérica tardia em algumas (enteropatia em tufos, diarreia sódica por SLC9A3, síndrome trico-hepato-entérica), a necessidade de seguimento em centro de falência intestinal, as implicações reprodutivas para jovens adultos afetados, portadores e familiares em risco, e a subfertilidade masculina na diarreia de cloro [33, 115, 145]. O teste de crianças assintomáticas justifica-se quando o diagnóstico precoce muda a conduta (dieta e vitaminas nas doenças lipídicas, dieta de exclusão nas malabsorções de hidratos de carbono) [34, 35]. Nas comunidades com estudos genéticos sensíveis, como a Nação Navajo, que decretou em 2002 uma moratória sobre investigação genética, as questões de consentimento e equidade devem ser consideradas [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

Quase todos os números disponíveis são contagens de casos publicados, classes de prevalência do Orphanet ou estimativas de incidência em populações com fundadores; não existem estudos populacionais de base que permitam taxas nacionais, e as contagens subestimam a frequência real pelo subdiagnóstico [6, 111]. As incidências da tabela de Babcock e colaboradores são valores de revisão, sem metodologia uniforme [2].

9.2. Populações fundadoras e consanguinidade

As CODE concentram-se em populações com consanguinidade ou efeito fundador: Finlândia (diarreia de cloro, défice congénito de lactase, diarreia sódica), Polónia (diarreia de cloro), Golfo Pérsico (diarreia de cloro, doença de inclusão das microvilosidades), judeus asquenazes (DGAT1, abetalipoproteinemia), judeus de origem iraquiana (PERCC1), navajos (doença de inclusão das microvilosidades), Inuit (sacarase-isomaltase), franco-canadianos (retenção de quilomícrons, atresias por TTC7A, MEDNIK), populações árabes e norte-africanas (enteropatia em tufos), famílias ciganas (EGFR) e Japão (diarreia de cloro, c.2063-1G>T) [1, 2, 4]. Na série do Hospital Necker, quase metade dos doentes com doença de inclusão das microvilosidades provinha de famílias consanguíneas da bacia mediterrânica [123], e todas as sete crianças com enteropatia em tufos da série de Trousseau tinham pais consanguíneos [125]. Em Malta, sete doentes com enteropatia em tufos eram homozigóticos para a mesma alteração de EPCAM [145].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos de Portugal ou do Brasil para as CODE. O único contributo português identificado é o estudo do Hospital Dona Estefânia (Lisboa), em colaboração com a Universidade do Porto e a Universidade de Copenhaga, que descreveu o défice congénito de GLP-1 na síndrome de Mitchell-Riley e a resposta à liraglutida [126]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de casos.

9.4. Populações especiais e recursos

A sequenciação genómica continua restrita a países de rendimento elevado e a hospitais terciários, e as recomendações do PediCODE e do grupo de Porto incluem adaptações para contextos de recursos limitados [2, 130]. Na Europa, a rede de referência ERN ERNICA abrange as anomalias digestivas congénitas e a falência intestinal; as formas com colestase são da competência da ERN RARE-LIVER, as imunes da ERN RITA e as metabólicas (abetalipoproteinemia, retenção de quilomícrons, CDG) da MetabERN [42]. O consórcio internacional PediCODE (www.pedicode.org) reúne recursos para investigação e registo [157], e o registo MOLGENIS da doença de inclusão das microvilosidades (www.MVID-central.org) agrega genótipos e fenótipos [156]. Para a síndrome trico-hepato-entérica, o GeneReviews indica a National Foundation for Ectodermal Dysplasias (dentes) e organizações de próteses capilares; para a abetalipoproteinemia, GARD e NORD [33, 34].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Rogalidou e colaboradores, na Grécia, descreveram em 2026 uma menina, primeira filha de pais saudáveis não consanguíneos, nascida de termo após gravidez sem intercorrências, com 3,4 kg, que tinha diarreia aquosa profusa sem sangue nem muco desde os primeiros dias de vida, com 10 a 20 dejeções por dia [133]. Aos 53 dias foi admitida desidratada e distrófica, com o peso igual ao do nascimento e abaixo do percentil 3, mas comprimento e perímetro cefálico no percentil 50, sem dismorfias nem alterações de outros sistemas [133]. O hemograma, a bioquímica, os estudos imunológicos e virológicos e a imunofenotipagem do sangue periférico eram normais; as hemoculturas e coproculturas e a pesquisa de adenovírus, rotavírus e parasitas foram negativas [133]. A diarreia persistiu com a suspensão da alimentação entérica e não melhorara com fórmula de aminoácidos, critério que a classifica como diarreia que não depende da dieta [1, 133]. A endoscopia alta era macroscopicamente normal, a atividade de maltase e isomaltase na biópsia duodenal era normal, a retossigmoidoscopia não tinha alterações e a reação em cadeia da polimerase (PCR) para citomegalovírus foi negativa [133]. A biópsia duodenal mostrou arquitetura vilositária-cripta alterada, inflamação variável da lâmina própria, ausência de linfocitose intraepitelial e tufos epiteliais focais com alterações regenerativas, e a imuno-histoquímica mostrou padrão anómalo ou ausente de EpCAM/MOC-31 (Figura 1, painéis A–C: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13611790/figure/reports-09-00310-f001/) [133].

A sequenciação do exoma identificou heterozigotia composta de EPCAM: a variante de enquadramento NM_002354.3:c.687_688del p.(Lys230AsnfsTer23), herdada da mãe e classificada como provavelmente patogénica, e a missense NM_002354.3:c.757G>A p.(Asp253Asn), herdada do pai e classificada como VUS [133]. Os autores discutem que esta missense foi descrita em homozigotia em dois irmãos com enteropatia em tufos e ausência completa de EpCAM na biópsia [112], mas mantêm a classificação de VUS e sublinham que a presença em trans com um alelo provavelmente patogénico, num fenótipo típico, não prova por si o seu efeito; o diagnóstico assenta na concordância entre a clínica, a histologia e as duas variantes [133]. A variante não tinha registo no ClinVar na pesquisa realizada para este artigo [106].

Por falência intestinal grave foi colocado cateter venoso central e iniciada NP total, com alimentação nasogástrica contínua para estímulo entérico [133]. A evolução teve as complicações típicas da NP prolongada: sépsis relacionada com o cateter aos 14 meses, bacteriemia por Staphylococcus aureus aos 19 meses com remoção e substituição do cateter de Hickman, colelitíase e, apesar de ácido ursodesoxicólico, pancreatite com três recidivas, que levou a colecistectomia laparoscópica aos 5 anos, sem novas pancreatites [133]. A criança passou a tolerar pequenas quantidades de alimentação entérica, sobretudo para estímulo oral e social, sem redução significativa da NP [133]. Aos 7 anos e 4 meses, ainda dependente de NP, pesava 27 kg (percentil 82, Z +0,92), media 128 cm (percentil 83, Z +0,95), tinha índice de massa corporal de 16,48 kg/m² (percentil 71) e desenvolvimento neurológico adequado à idade [133]. O caso ilustra o crescimento normal possível com NP domiciliária bem gerida, a carga de complicações do cateter e das vias biliares e a interpretação prudente de uma VUS; a evolução sem autonomia entérica aos 7 anos é compatível com as séries em que o desmame, quando ocorre, é sobretudo tardio [145].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

O prognóstico depende do gene e da qualidade da gestão. Nas formas tratáveis por dieta ou suplementação, o prognóstico é favorável: na diarreia de cloro tratada precocemente o crescimento e o desenvolvimento são normais, não houve mortes na coorte finlandesa depois de 1972 e a diarreia melhora na idade adulta em 91,3%, mas a doença renal crónica afeta 17,7% [37, 115]; na malabsorção de glicose-galactose, no défice congénito de lactase e na acrodermatite enteropática, o crescimento e o desenvolvimento normalizam com a dieta ou com o zinco [6, 57]; na abetalipoproteinemia e na retenção de quilomícrons, o diagnóstico precoce e as vitaminas vitalícias previnem as manifestações neurológicas e retinianas, com longevidade até à sétima e oitava década descrita na abetalipoproteinemia [34, 35]. Na diarreia sódica por SLC9A3, as perdas graves são habitualmente transitórias e o crescimento é normal após os primeiros anos, com risco de DII [2, 47]. No défice de DGAT1, todas as nove mortes da análise de 70 doentes ocorreram antes dos 2 anos, e a mortalidade numa coorte de nove doentes foi de 45%, por infeção [120, 121].

Nas formas estruturais, o prognóstico é reservado. Na doença de inclusão das microvilosidades, a NP é necessária em 97,6% dos doentes, metade tem envolvimento hepático, e na série de Paris a sobrevida foi de 63% sem transplante e 77% com transplante [107, 123]. Na enteropatia em tufos, os doentes geridos em NP domiciliária por serviços de reabilitação intestinal tiveram sobrevida de 92% e autonomia entérica em 50% dos sobreviventes, chegando a 75% depois dos 25 anos, com escolaridade semelhante à dos pais e emprego [145]. Na síndrome trico-hepato-entérica, a infeção e a doença hepática dominam a mortalidade, e 30–50% atingem autonomia entérica [33]. No défice de TTC7A, a sobrevida mediana é de cerca de 9 meses nas formas nulas e de 33,5 meses nas missense [6]. Nas endocrinopatias entéricas, a NP é geralmente limitada aos primeiros anos, mas a diarreia persiste e os componentes endócrinos surgem sequencialmente [6, 38].

11.2. Vigilância

Os intervalos da abetalipoproteinemia e da retenção de quilomícrons coincidem nos exames anuais e trienais, porque a vigilância da retenção de quilomícrons foi adaptada da abetalipoproteinemia [35]. As fontes consultadas não definem intervalos padronizados de vigilância renal na diarreia de cloro nem de vigilância endoscópica de DII nas diarreias de transporte.

12. Resumo e Considerações Finais

As diarreias e enteropatias congénitas são um grupo de doenças monogénicas, sobretudo autossómicas recessivas, que afetam o transporte, a digestão, a estrutura, o tráfego vesicular, a diferenciação enteroendócrina, as células estaminais ou a regulação imune do epitélio intestinal, e que se classificam hoje pelo gene dentro das cinco categorias do consórcio PediCODE. A apresentação típica é uma diarreia de grande volume desde o período fetal ou os primeiros dias, muitas vezes confundida com urina, com desidratação e distúrbios ácido-base que orientam o diagnóstico: alcalose hipoclorémica com cloro fecal acima de 90 mmol/L na diarreia de cloro, acidose com sódio fecal elevado nas diarreias sódicas, diarreia que cessa em jejum nas malabsorções de hidratos de carbono e nas endocrinopatias entéricas, e diarreia que persiste em jejum nos defeitos de transporte e de estrutura. O algoritmo combina a prova de jejum, a análise das fezes, as provas dietéticas, a biópsia com imuno-histoquímica e microscopia eletrónica e o teste genético precoce, cuja rendibilidade é elevada em famílias consanguíneas, mas cujos limites (variantes não codificantes, CNV, VUS) impedem que um resultado negativo exclua o diagnóstico.

O tratamento vai da cura funcional com dieta ou suplementação — frutose em vez de glicose e galactose, ausência de lactose, restrição de sacarose e amido com sacrosidase, NaCl e KCl orais, zinco, dieta mínima em gordura com vitaminas lipossolúveis — à NP vitalícia e ao transplante intestinal nas doenças do tráfego e da polaridade, com o TCPH reservado às formas imunes. As poucas terapêuticas dirigidas autorizadas (sacrosidase, pozelimab, setmelanotida para a obesidade do défice de PC1/3) não têm autorização europeia em parte dos casos, e as restantes intervenções (crofelemer, leflunomida, liraglutida, teduglutida) são experimentais ou fora de indicação, apoiadas em comunicados ou relatos de caso. A sobrevida e a autonomia entérica melhoraram com a gestão da NP em centros de reabilitação intestinal, o que tornou necessária a transição para a medicina de adultos e a vigilância das complicações renais, hepáticas, inflamatórias, nutricionais e do desenvolvimento ao longo da vida.

13. Referências Bibliográficas

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