Diabetes Neonatal Sindrómica: Agenesia Pancreática, Síndrome de Mitchell-Riley, Síndromes de Microcefalia, Epilepsia e Diabetes, Síndrome por GLIS3 e Anendocrinose Entérica

Classe de doenças monogénicas em que a diabetes dos primeiros meses de vida resulta de uma falha do desenvolvimento do pâncreas e de outros órgãos de origem endodérmica, ou de uma perturbação do tráfego secretor partilhada pela célula β e pelo neurónio; a diabetes neonatal isolada, a síndrome de Wolcott-Rallison e a síndrome IPEX entram no diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A classe reúne entidades com dois pontos comuns: diabetes insulinodependente com início, na maioria dos doentes, antes dos seis meses de idade, e manifestações extrapancreáticas que definem cada síndrome e que, com frequência, só se tornam evidentes depois do diagnóstico da diabetes [1–3]. A primeira tabela identifica cada entidade; a segunda reúne os dados comuns à classe. Abreviaturas usadas nas tabelas: AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; DP, desvio-padrão; ISPAD, Sociedade Internacional de Diabetes Pediátrica e do Adolescente; RCIU, restrição do crescimento intrauterino.

1. Introdução

1.1. Definição da classe e âmbito

A diabetes neonatal (DN) define-se pelo início da hiperglicemia nos primeiros seis meses de vida, idade em que a diabetes autoimune do tipo 1 (DM1) poligénica é excecional; a forma permanente (PNDM, permanent neonatal diabetes mellitus) surge, em média, às 7 semanas (do nascimento às 26 semanas) e associa-se a défice parcial ou completo de insulina, já presente in utero, o que explica a restrição do crescimento intrauterino (RCIU) frequente ao nascer [1]. Como alguns doentes só são diagnosticados entre os 3 e os 6 meses, foram propostas as designações «diabetes da infância» e «diabetes congénita» [1]. A DN é sindrómica quando a mesma alteração genética compromete outros órgãos: o Oxford Desk Reference já assinalava que os diferentes subtipos de PNDM têm traços associados distintos e que o diagnóstico genético é cada vez mais feito antes de esses traços serem reconhecidos [51].

O artigo trata a classe das formas sindrómicas cujo mecanismo é o desenvolvimento anómalo do pâncreas e de órgãos endodérmicos vizinhos (agenesias pancreáticas por GATA6, GATA4, PDX1, PTF1A, CNOT1 e ZNF808; síndrome de Mitchell-Riley por RFX6; síndrome por GLIS3; anendocrinose entérica por NEUROG3) ou a perturbação do transporte do retículo endoplasmático (RE) para o aparelho de Golgi na célula β e no neurónio (síndromes de microcefalia, epilepsia e diabetes, MEDS, por IER3IP1, YIPF5 e TMEM167A). A síndrome de Wolcott-Rallison (SWR, EIF2AK3), a forma sindrómica mais frequente em populações consanguíneas, entra na tabela da classe; as formas por canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP), pelo locus 6q24 e pelo gene da insulina, a síndrome IPEX (FOXP3) e as outras formas autoimunes monogénicas e a cardiopatia isolada por GATA4 e GATA6 entram no diagnóstico diferencial.

1.2. Panorama histórico e marcos da descoberta molecular

Em 1972, Wolcott e Rallison descreveram a associação de diabetes de início na infância com displasia epifisária múltipla, e em 2000 Delépine e colaboradores identificaram o gene EIF2AK3, segundo a bibliografia do atlas de displasias ósseas [36]. Em 1992, Martínez-Frías e colaboradores descreveram dois irmãos de pais ciganos espanhóis consanguíneos com pâncreas hipoplásico, atresia duodenal e atresia das vias biliares extra-hepáticas, um deles com fístula traqueoesofágica [52]. Em 2004, Mitchell e colaboradores reuniram cinco lactentes com DN, pâncreas hipoplásico ou anular, atresia duodenal e jejunal e ausência de vesícula, cuja imuno-histoquímica pancreática mostrava escassos agregados de células positivas para a cromogranina A e ausência de insulina, glucagon e somatostatina; Chappell e colaboradores propuseram em 2008 que esses quadros e o de Martínez-Frías fossem uma única síndrome com seis traços-chave [21]. Em 2010, Smith e colaboradores mostraram que o fator de transcrição Rfx6 dirige a diferenciação dos ilhéus a jusante de Neurog3 e identificaram, por mapeamento de homozigotia, variantes em RFX6 nestes lactentes [21, 53].

Em 1999, Hoveyda e colaboradores descreveram DN com agenesia cerebelosa e dismorfia em doentes paquistaneses, e em 2004 Sellick e colaboradores identificaram variantes truncantes de PTF1A nessa família e numa família do norte da Europa [13, 14]. Em 2003, Taha e colaboradores descreveram dois irmãos sauditas com DN, hipotiroidismo congénito, glaucoma congénito, fibrose hepática e rins poliquísticos, e em 2006 Senée e colaboradores atribuíram a síndrome a GLIS3 [24, 25]. No mesmo ano, Wang e colaboradores ligaram a diarreia malabsortiva congénita sem células enteroendócrinas a variantes de NEUROG3 [54]. Em 2011, Allen e colaboradores identificaram variantes de novo de GATA6 em 15 de 27 doentes com agenesia pancreática, a causa mais frequente desta malformação, e Poulton e colaboradores descreveram a síndrome de microcefalia com giração simplificada, epilepsia e diabetes infantil causada por IER3IP1 [30, 40]. Seguiram-se as variantes de um potenciador distal de PTF1A como causa de agenesia pancreática isolada (Weedon e colaboradores, 2014), GATA4 (Shaw-Smith e colaboradores, 2014), CNOT1 com holoprosencefalia (De Franco e colaboradores, 2019), YIPF5 (De Franco e colaboradores, 2020) e TMEM167A, terceiro gene das MEDS (Virgilio e colaboradores, publicação eletrónica a 17 de novembro de 2025) [7, 33, 34, 55, 56].

A coorte internacional de Exeter, com 1020 doentes referenciados de 79 países entre 2000 e 2013, mostrou que o teste genético abrangente e precoce identificava a causa em 82% e passava a anteceder o aparecimento dos traços extrapancreáticos; os autores concluíram que o teste genético define, em vez de confirmar, o diagnóstico clínico [3]. Em julho de 2026, a mesma equipa publicou a análise de 125 probandos com agenesia pancreática seguidos durante 21 anos, com diagnóstico genético em 98% [8].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

A classificação clínica mais usada é a da Sociedade Internacional de Diabetes Pediátrica e do Adolescente (ISPAD), que agrupa os subtipos monogénicos de diabetes neonatal e da primeira infância em três mecanismos: desenvolvimento pancreático anómalo (PDX1, PTF1A e o seu potenciador, HNF1B, RFX6, GATA6, GATA4, GLIS3, NEUROG3, NEUROD1, PAX6, MNX1, NKX2-2, CNOT1, ONECUT1), função anómala da célula β (KCNJ11, ABCC8, INS recessivo, GCK, SLC2A2, SLC19A2, KCNMA1) e destruição da célula β (INS dominante, EIF2AK3, IER3IP1, FOXP3, WFS1, EIF2B1, YIPF5 e os genes de autoimunidade monogénica) [2]. A coorte de Exeter usa uma classificação funcional complementar, que separa a diabetes tratada com insulina das doenças do desenvolvimento do pâncreas exócrino que exigem também enzimas (GATA6, PTF1A, PDX1, GATA4) [3].

A nomenclatura das entradas mudou ao longo do tempo. A entrada OMIM 600001, originalmente «agenesia pancreática e cardiopatia congénita», tem hoje o título «defeitos cardíacos congénitos e outras anomalias congénitas» (HDCA), que reflete o facto de a cardiopatia ser a manifestação mais constante de GATA6 [5, 41]. A entrada da DIAR4 passou a incluir no título a diabetes e o défice hipofisário combinado [27]. O Orphanet designa a síndrome de Mitchell-Riley como «pâncreas hipoplásico, atresia intestinal e vesícula hipoplásica» e reúne as duas primeiras MEDS numa única entidade (ORPHA 306558) [23, 31]. A síndrome de Martínez-Frías mantém uma entrada OMIM sem base molecular (símbolo %), e Cruz e colaboradores propuseram tratá-la com a de Mitchell-Riley como um contínuo, o «complexo malformativo RFX6» [52, 57]. TMEM167A tem entrada de gene OMIM (620000) mas, à data da consulta, ainda sem entrada fenotípica [35]. Segundo a nomenclatura diádica proposta para as doenças mendelianas, a síndrome por CNOT1 pode designar-se perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com CNOT1 [19].

1.4. Definição operacional das entidades

A agenesia pancreática, na coorte de Exeter de 2026, define-se por diabetes diagnosticada antes dos 6 meses e pelo menos um de três critérios: insuficiência pancreática exócrina confirmada bioquimicamente (elastase fecal inferior a 200 µg/g ou gordura fecal), tratamento com enzimas pancreáticas, ou pâncreas reduzido ou ausente em ressonância magnética (RM) ou ecografia [8]; em 2013, a definição exigia diabetes tratada com insulina e insuficiência exócrina com substituição enzimática [4]. A síndrome de Mitchell-Riley define-se pela DN associada a pâncreas hipoplásico, atresia intestinal e aplasia ou hipoplasia da vesícula, com variantes bialélicas de RFX6 [21]. A síndrome por GLIS3 combina DN não autoimune com hipotiroidismo congénito e, na forma completa, glaucoma congénito, doença hepática e quistos renais [24]. A anendocrinose entérica define-se por diarreia malabsortiva com ausência ou escassez de células enteroendócrinas positivas para a cromogranina A e arquitetura vilositária normal [41, 54]. As MEDS definem-se pela tríade microcefalia, epilepsia e diabetes de início precoce com variantes bialélicas de IER3IP1, YIPF5 ou TMEM167A [34].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética da classe

A lista de genes de DN ultrapassou 40; entre 2018 e o início de 2024 foram descritos seis genes novos (CNOT1, FICD, ONECUT1, PDIA6, YIPF5, ZNF808) e três genes já conhecidos noutras doenças passaram a ser genes de DN (EIF2B1, NARS2, KCNMA1) [58], a que se juntaram em 2025–2026 TMEM167A e a variante de novo NM_001101.5:c.1043C>T p.(Ser348Leu) de ACTB [34, 59]. Na Tabela 1 do GeneReviews, que se refere à PNDM em geral e não só às formas sindrómicas, GATA6, GLIS3 e RFX6 explicam cerca de 5% cada, PDX1 cerca de 4%, EIF2AK3 menos de 10% e PTF1A menos de 1%, e uma causa desconhecida persiste em menos de 20% [1]. A distribuição depende sobretudo da consanguinidade: na coorte de Exeter, as causas recessivas representavam 81% (158/195) dos diagnósticos nos filhos de pais consanguíneos e 13% (81/645) nos restantes, e nos consanguíneos a causa mais frequente era a SWR (56/230; 24%) [3]. Nos 125 probandos com agenesia pancreática da mesma coorte, as variantes recessivas de PTF1A explicavam 48% (60/125; 45 no potenciador distal e 14 no corpo do gene), GATA6 30% (37), PDX1 6% (7), GATA4 4% (5), RFX6 4% (5), ZNF808 4% (5) e CNOT1 2% (3); não houve nenhum caso por ONECUT1 e ficaram sem causa 3 probandos [8].

A Tabela 2.1 reúne os tipos da classe, com os traços que os distinguem e o teste que os separa.

2.2. Fatores de transcrição do desenvolvimento pancreático e endodérmico

O GATA6 é um ativador transcricional com dedos de zinco expresso nos tecidos derivados da endoderme e da mesoderme, onde dirige a organogénese do pâncreas, do coração e do intestino [41, 66]. O ratinho Gata6−/− morre entre os dias embrionários 6,5 e 7,5 com um defeito de diferenciação endodérmica, e a distribuição das malformações humanas, todas em órgãos de origem endodérmica, é coerente com esse papel [4]. No capítulo de válvula aórtica bicúspide do livro de cardiogenética, os autores lembram que GATA6 é muito expresso no pâncreas embrionário e que variantes de novo foram encontradas em doentes com agenesia pancreática, 92% dos quais tinham cardiopatia congénita [67]. As variantes causais são heterozigóticas inativadoras (haploinsuficiência); na série de 2013, todas as variantes missense afetavam resíduos do segundo dedo de zinco, necessário à ligação ao DNA e à interação proteica, e havia também variantes de splicing, frameshift e sem sentido [1, 4]. A sequenciação deteta cerca de 90% das variantes e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 10% [1]. A expressividade é muito variável, e um polimorfismo não codificante a 3′ de GATA6, mais frequente nos doentes com agenesia, reduziu a expressão do gene e a eficiência da diferenciação pancreática em células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) editadas, o que o torna um modificador candidato da penetrância (estudo pré-clínico) [68]. A série de 2011 que estabeleceu a associação reuniu os argumentos de patogenicidade: nos 12 doentes com os dois progenitores testados, a variante tinha surgido de novo em todos; das 14 variantes, cinco eram inserções ou deleções com codão de terminação prematuro e três alteravam o splicing; as seis missense atingiam resíduos da superfície de ligação ao DNA, conservados nos ortólogos de vertebrados e em todas as proteínas GATA humanas; quatro dessas proteínas mutantes deixaram de se ligar aos locais de reconhecimento do GATA6 e de ativar um promotor responsivo; e nenhuma variante constava de 1094 controlos populacionais [40]. Até então, as variantes de GATA6 só tinham sido descritas em nove doentes com cardiopatia congénita, 1,5% dos testados nesses estudos, sem referência a falência pancreática [40]. O ratinho heterozigótico Gata6+/− não tem fenótipo evidente, ao contrário do humano, discordância já conhecida nas formas haploinsuficientes por HNF1A, HNF4A e HNF1B [40].

O GATA4 é o regulador mestre do desenvolvimento cardíaco, atua com o TBX5 e o NKX2-5, e é também necessário ao desenvolvimento testicular e pancreático; o ClinGen classifica o gene como haploinsuficiente [9, 41]. A variante de novo p.Asn273Lys, no segundo dedo de zinco, foi encontrada num doente com ausência completa do pâncreas confirmada na autópsia e reduziu a ligação ao DNA e a transativação; as deleções de 8p23.1 que incluem o gene foram a alteração mais comum na série que estabeleceu a associação [7]. A proteína mutante teve uma redução de 4,3 vezes na transativação de um promotor responsivo ao GATA4, e outra substituição no mesmo resíduo (p.N273S, numeração histórica, = NM_001308093.3:c.821A>G p.(Asn274Ser)) tinha sido encontrada no tecido cardíaco de um doente falecido com cardiopatia grave [7]. As deleções da série mediam de 1 a 17 Mb, com um intervalo comum que inclui mais 8 genes, e o fenótipo não se correlacionou com a dimensão da deleção [7]. A haploinsuficiência de GATA4 estava descrita em mais de 140 doentes com cardiopatia congénita e a diabetes em apenas 6, o que indica penetrância pancreática inferior à cardíaca; numa família italiana anterior com a variante p.R319W (designação publicada), o probando tinha agenesia pancreática, e o pai e a irmã, portadores, tinham cardiopatia sem diabetes [7]. O ratinho Gata4+/− é normal, e a agenesia pancreática só surge no ratinho com perda simultânea de Gata4 e Gata6, enquanto no humano basta a haploinsuficiência de um dos genes [7]. A remissão transitória da diabetes, rara na agenesia pancreática, foi mais frequente com GATA4 (3 de 5 doentes), o que sugere a persistência de células β funcionais em parte destes doentes [8].

O PDX1 é o regulador mestre do desenvolvimento pancreático e da diferenciação da célula β e, na célula madura, regula a insulina, a glucocinase e o transportador GLUT2 [1, 69]. As variantes bialélicas causam agenesia ou hipoplasia pancreática, com défice de insulina mais grave do que nas formas por ABCC8, GCK ou KCNJ11, e fenótipo mais ligeiro com variantes hipomórficas [1]; numa série de 19 indivíduos, 8 (42%) tinham insuficiência exócrina com necessidade de substituição e 12 (63,2%) traços extrapancreáticos, 8 dos quais no duodeno ou na via hepatobiliar, coerentes com o desenvolvimento anómalo do duodeno rostral no ratinho sem Pdx1 [11]. Os heterozigóticos podem ter MODY4 [1, 10].

O PTF1A codifica a subunidade p48, de tipo hélice-ansa-hélice básica, do complexo PTF1, que decide se as células dos botões pancreáticos prosseguem para pâncreas ou revertem para destino duodenal e que especifica também neurónios do cerebelo e da retina [41, 70]. As variantes nulas codificantes bialélicas abolem as duas funções e causam agenesia pancreática e cerebelosa; as variantes recessivas num potenciador de cerca de 400 pares de bases (pb), situado cerca de 25 kb a jusante do gene, abolem apenas a função pancreática [1, 55]. O potenciador foi identificado em 2014 por sequenciação do genoma guiada por anotação epigenómica de progenitores pancreáticos derivados de células estaminais embrionárias humanas; as variantes abolem a ligação dos fatores FOXA2 e PDX1 e a atividade do potenciador [16, 55]. As variantes do potenciador representam mais de 60% das variantes de PNDM no gene, segundo o GeneReviews, e 75% (45/60) dos probandos com PTF1A na coorte de agenesia de Exeter [1, 8]. Uma criança japonesa heterozigótica composta para uma deleção de um nucleótido no exão 1 e uma substituição no potenciador tinha hipoplasia pancreática sem alterações do neurodesenvolvimento, o que mostra que a combinação de um alelo codificante com um alelo do potenciador se comporta como a forma pancreática isolada [71].

A variante recorrente de CNOT1, NM_016284.5:c.1603C>T p.(Arg535Cys), de novo, causa holoprosencefalia com agenesia pancreática através de um defeito do desenvolvimento pancreático e neurológico; o CNOT1 é um repressor transcricional associado à manutenção da pluripotência [56, 72]. O GeneReviews de 2026 sobre a síndrome de Vissers-Bodmer associada a CNOT1 indica que a holoprosencefalia e a agenesia pancreática só foram descritas com esta variante, e que outras variantes do gene causam uma perturbação do neurodesenvolvimento sem diabetes [19]. O ZNF808 é um gene específico de primatas: a perda de função bialélica causa um espetro que vai da agenesia pancreática à diabetes do adulto sem insuficiência exócrina [44]. O ONECUT1 (antes HNF6) causa diabetes sindrómica recessiva com hipoplasia pancreática e da vesícula; as variantes nulas heterozigóticas associam-se a diabetes tipo 2 no UK Biobank (p = 0,006), e uma deleção a montante do gene, num potenciador específico do desenvolvimento pancreático, causou o mesmo quadro [60–62].

2.3. RFX6 e a síndrome de Mitchell-Riley

O RFX6 é um fator de transcrição winged-helix da família RFX, que atua a jusante do NEUROG3, heterodimeriza com o RFX3 em elementos X-box e é necessário à diferenciação de quatro dos cinco tipos celulares dos ilhéus e à produção de insulina; na célula β madura, mantém a transcrição da insulina e dos canais de cálcio do tipo L que sustentam a secreção estimulada pela glicose [22, 41, 73]. No ratinho sem Rfx6 só se formam células produtoras de polipeptídeo pancreático [53]. O RFX6 é também necessário à produção e secreção do polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP) pelas células enteroendócrinas [22]. Em culturas de células estaminais humanas e em embriões de Xenopus, o ácido retinoico da mesoderme lateral ativa o rfx6 na endoderme do intestino anterior, e o Rfx6 ativa onecut1, pdx1 e antagonistas da via Wnt e reprime genes do intestino posterior e da faringe, o que fornece uma explicação para as atresias e malformações hepatobiliares da síndrome (estudo pré-clínico publicado em 2026) [74]. Em ilhéus derivados de células estaminais, a ausência bialélica de RFX6 impediu a formação de células β secretoras de insulina, com acumulação de precursores e apoptose, enquanto a haploinsuficiência (redução de 54,2% da proteína) reduziu a secreção de insulina em 62% em condições basais e em 54% com glicose alta, sem alterar o número de células β (estudo pré-clínico) [75].

As variantes bialélicas truncantes ou missense do domínio de ligação ao DNA causam a síndrome; as variantes truncantes na extremidade 3′ do gene, com inativação incompleta, associaram-se a diabetes só aos 3 e 6 anos, e a combinação de uma variante com atividade residual no domínio de dimerização com uma variante truncante deu formas mais ligeiras com diabetes aos 2 anos e meio [42, 76]. Na série francesa de 2022, as variantes p.(Arg181Trp) e p.(Val506Gly) não ativaram o promotor da insulina nem os genes dos canais de cálcio do tipo L, apesar de a proteína se localizar no núcleo [22]. O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo clinicamente úteis para RFX6 [1].

2.4. NEUROG3 e a ausência do precursor endócrino comum

O NEUROG3 é um fator de transcrição de tipo hélice-ansa-hélice básica que funciona como interruptor do destino endócrino no intestino e no pâncreas: com o NKX2-2 inicia a transcrição de NEUROD1 e especifica o precursor comum das quatro linhagens endócrinas pancreáticas e das células enteroendócrinas, poupando o epitélio absortivo e o pâncreas exócrino [41, 77]. As variantes de doentes impedem a ativação do NEUROD1 e a ligação à caixa E do seu promotor [54]. Em organoides humanos, a maioria dos alelos patogénicos foi hipomórfica ou nula nos dois tecidos, mas o NEUROG3 é muito instável no epitélio intestinal, o que explica que o intestino seja mais sensível do que o pâncreas [78]. Dois doentes com variantes bialélicas funcionalmente nulas só desenvolveram diabetes na idade escolar, o que indica que, ao contrário do ratinho, a geração de células endócrinas pancreáticas humanas não depende totalmente do NEUROG3 [43].

2.5. GLIS3

O GLIS3 é um fator de transcrição nuclear da família GLI com cinco dedos de zinco, capaz de ativar e reprimir a transcrição, necessário ao desenvolvimento da célula β, da tiroide, do olho, do fígado e do rim [41, 79]. É expresso no pâncreas desde fases precoces, mais na célula β do que noutros tecidos pancreáticos; na descrição original, uma variante frameshift causava a síndrome completa e duas deleções dos 11 ou 12 exões 5′ causavam formas incompletas, explicadas pela perda de um transcrito principal no pâncreas e na tiroide, ou de um transcrito específico do olho, com expressão residual de outros transcritos [25]. Cerca de metade dos alelos patogénicos são deleções exónicas, detetáveis só por análise de número de cópias [1]. As variantes monoalélicas patogénicas de GLIS3 aumentam o risco de diabetes tipo 2 (odds ratio 3,9; intervalo de confiança a 95% de 1,4 a 12), e todos os portadores com diabetes tipo 2 eram sensíveis a sulfonilureias [80].

2.6. MEDS e o tráfego do retículo endoplasmático para o Golgi

As três formas de MEDS partilham um mecanismo: o atraso da exportação de proteínas do RE para o Golgi, que na célula β retém a pró-insulina e sensibiliza a célula à apoptose induzida pelo stress do RE, e que no cérebro em desenvolvimento perturba a secreção de matriz extracelular pelos progenitores neurais [34, 41, 81, 82]. O manual de doenças metabólicas inclui o IER3IP1 entre os genes de transporte vesicular cujas variantes causam microcefalia, com epilepsia e diabetes [83]. Na autópsia de um doente com variante de IER3IP1 havia apoptose aumentada no córtex cerebral e nas células β, e os fibroblastos de doentes eram mais suscetíveis à morte celular sob stress [30]; a perda de IER3IP1 reduziu para um terço o tráfego da pró-insulina do RE para o Golgi em células β derivadas de células estaminais [64]. A perda de função de YIPF5, componente das vesículas revestidas por COPII, provocou retenção da pró-insulina no RE, stress do RE marcado e falência da célula β [33]; em 2026, o YIPF5 foi descrito como regulador negativo da exportação mediada pelo recetor SURF4, e a sua redução no córtex embrionário do ratinho causou migração neuronal prematura (estudo pré-clínico) [84]. O TMEM167A é uma proteína transmembranar de 72 resíduos localizada no Golgi, muito expressa no pâncreas e no cérebro em desenvolvimento; em células β derivadas de iPSC com a variante p.(Val59Glu), a diferenciação em células α, β e δ foi preservada, mas o conteúdo de pró-insulina e de insulina caiu para cerca de metade, a chegada da pró-insulina ao Golgi atrasou-se (colocalização de 40% contra mais de 60% aos 10 minutos), e os enxertos em ratinhos imunodeficientes quase não produziram peptídeo C humano [34]. O IER3IP1 forma um complexo com o TMEM167A, o que reforça a hipótese de um mecanismo comum (estudos pré-clínicos) [34].

2.7. Síndrome de Wolcott-Rallison

O EIF2AK3 codifica a PERK, cinase do RE que fosforila o eIF2α quando há proteínas mal enroladas; na sua ausência, o pâncreas desenvolve-se, mas a acumulação de proteínas mal enroladas após o nascimento leva à apoptose da célula β, e a disfunção secretora do RE afeta osso, fígado e rim [2, 36, 85]. A sequenciação deteta cerca de 97% das variantes e a análise dirigida de número de cópias cerca de 3% [1].

2.8. Doenças alélicas, heterozigóticos e dois padrões de herança no mesmo gene

Vários genes da classe têm fenótipos diferentes conforme a dose alélica, o que é relevante no relatório e no aconselhamento. Em RFX6, as variantes bialélicas causam a síndrome de Mitchell-Riley, e as variantes truncantes heterozigóticas causam diabetes de tipo MODY com penetrância reduzida: 27% aos 25 anos, contra 70% em HNF1A e 55% em HNF4A, com GIP em jejum e estimulado mais baixos [63]. Um achado heterozigótico truncante de RFX6 não deve, por isso, ser relatado apenas como estado de portador [41]. Na Finlândia, a variante RFX6 p.His293LeufsTer7 (designação publicada) tem cerca de 1 portador em 250 pessoas e associa-se a diabetes tipo 2 e gestacional [75]. Em PDX1, a forma bialélica causa agenesia pancreática e a heterozigótica MODY4 [10]. Em GATA6 e GATA4, a mesma haploinsuficiência causa cardiopatia isolada, agenesia pancreática com cardiopatia ou diabetes do adulto, e a variante pode ser herdada de um progenitor pouco afetado [4, 41]. Em GLIS3 e ONECUT1, os alelos monoalélicos associam-se a diabetes tipo 2 [61, 80]. Os heterozigóticos de GCK, INS ou PDX1 podem ter diabetes mais ligeira, enquanto o GeneReviews não descreve fenótipos alélicos para EIF2AK3, GLIS3, PTF1A e SLC19A2 [1].

A Tabela 4 do GeneReviews classifica a forma de STAT3 como autossómica recessiva; a ISPAD descreve-a como espontânea, e trata-se de variantes ativadoras heterozigóticas, pelo que a classificação recessiva da tabela não deve ser seguida [1, 2].

2.9. Nomenclatura das variantes e variantes recorrentes

As variantes citadas foram normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE Select (Tabela 2.2). Nas variantes que as fontes só descreviam ao nível da proteína, a descrição c. é a que o VariantValidator confirma como correspondente à consequência proteica publicada [72].

A variante do potenciador chr10:g.23508437A>G (GRCh37) foi a mais frequente na série de 30 doentes e já tinha sido descrita na Turquia, o que sugere efeito fundador; a mesma variante foi encontrada em homozigotia em 9 doentes de 6 famílias sírias, libanesas, curdas e turcas na descrição original [16, 17]. Em três famílias beduínas não relacionadas, quatro lactentes com anendocrinose entérica eram homozigóticos para a variante nova NEUROG3 p.(Gln137Arg), possível variante fundadora [93]. A variante GATA4 p.Asn273Lys foi descrita no transcrito NM_002052.3 (c.819C>A); no transcrito MANE, com a numeração desviada de um codão, corresponde a NM_001308093.3:c.822C>A, p.(Asn274Lys), e a designação do artigo original mantém-se no texto para facilitar a pesquisa [7, 72].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços comuns à classe

O défice de insulina começa in utero e reflete-se no peso ao nascer, muito reduzido na DN em geral (1,8 a 2,5 kg) [51]. Na coorte internacional de Exeter, o peso ao nascer mediano era de 2460 g (desvio-padrão, DP, de −1,7) e o diagnóstico da diabetes ocorreu em mediana às 6 semanas [3]; nas agenesias pancreáticas, o peso é ainda menor (escore z mediano de −3,16) e a diabetes surge em mediana às 2 semanas, sem diferenças entre os subtipos genéticos, o que sugere um mecanismo partilhado de ausência ou escassez de células β [8]. A apresentação inclui hiperglicemia, glicosúria, poliúria osmótica, desidratação grave e má progressão ponderal, com insulina e peptídeo C baixos ou indetetáveis [1]. Os traços extrapancreáticos estavam presentes em 81% (105/129) dos doentes com agenesia pancreática, e as manifestações neurológicas foram, em toda a coorte de DN, os traços extrapancreáticos mais comuns (n = 184), com nove genes envolvidos, entre os quais IER3IP1, PTF1A e EIF2AK3 [3, 8].

A diabetes destas formas tem duas particularidades que a distinguem da DM1. A primeira é a labilidade, com hipoglicemias frequentes em jejum e após as refeições; num registo norte-americano de 11 crianças com GATA6, GATA4 ou PDX1, a hemoglobina glicada (HbA1c) média foi de 8,7%, mas só houve 1 episódio de cetoacidose diabética (CAD), o que os autores atribuem em parte à falta de glucagon, motor da cetose [89]. Nesse registo, as famílias descreveram glicemias tão instáveis que exigiam 10 ou mais determinações por dia, hipoglicemias de instalação rápida, sobretudo noturnas, e a tendência para manter a glicemia acima do alvo para as evitar; a sensibilidade à insulina era elevada nos primeiros anos e a dose diária por quilograma variou muito, sem tendência com a idade [89]. A má absorção agrava a labilidade, porque o bólus de insulina subcutânea é absorvido normalmente enquanto os alimentos são absorvidos de forma lenta ou incompleta, o que causou hipoglicemias após bólus convencionais [89]. A única CAD ocorreu ao diagnóstico, aos 4 meses, numa criança heterozigótica composta para PDX1 sem insuficiência exócrina, e nenhuma criança teve CAD depois do diagnóstico [89]. A segunda é o atraso de crescimento, que persiste apesar de doses de substituição de insulina e de enzimas: na coorte de 30 doentes com variantes do potenciador de PTF1A, a altura média no último seguimento era de −2,4 DP, com baixa estatura em 69% e sem melhoria com a idade [16].

3.2. Agenesia e hipoplasia pancreática

A agenesia pancreática manifesta-se por DN insulinodependente e insuficiência pancreática exócrina, cujos sintomas (esteatorreia, má absorção, má progressão ponderal, fezes moles e fétidas) são inespecíficos e passam muitas vezes despercebidos no recém-nascido [1, 8]. Na coorte de Exeter de 2026, 32% (40/125) dos probandos não tinham ainda o diagnóstico de agenesia quando foram referenciados para teste genético, por não terem feito avaliação bioquímica nem imagem; foram referenciados mais cedo (mediana de 3,5 contra 7 meses) e o diagnóstico genético desencadeou a avaliação exócrina [8]. A remissão da diabetes (pelo menos duas semanas sem insulina) ocorreu em 6 de 129 doentes (3 com deleções de GATA4, 2 com GATA6 e 1 com o potenciador de PTF1A), em mediana às 14,5 semanas, e houve recidiva em 5 dos 6 [8].

GATA6. Na série de Exeter de 2013, com 24 probandos e 5 progenitores, a diabetes foi diagnosticada em mediana aos 2 dias (intervalo interquartil, IQR, de 1 a 7) e o peso ao nascer mediano foi de 1588 g (DP −3,22); a imagem mostrou ausência completa do pâncreas em 8 e hipoplasia marcada em 10 de 18 doentes estudados, e a elastase ou a gordura fecal confirmaram insuficiência grave em 15 [4]. Dois probandos tinham PNDM sem nunca terem recebido enzimas, um com elastase inferior a 15 µg/g; outro, com a variante de novo NM_005257.6:c.1435A>G p.(Arg479Gly), teve diabetes às 8 semanas tratada com insulina durante uma semana, e depois só hiperglicemias durante uma infeção por rotavírus e após a cirurgia cardíaca, estando aos 5 anos sem insulina e sem enzimas, com elastase de 61 µg/g [4]. Quatro progenitores heterozigóticos tinham diabetes diagnosticada entre os 12 e os 46 anos, tratada com insulina (3) ou metformina (1), e um progenitor mosaico não tinha diabetes aos 43 anos, mas tinha sido operado a um canal arterial na infância [4]. A cardiopatia congénita estava presente em 83% (21 de 24 probandos e 3 progenitores), com correção cirúrgica em 19; seguiam-se o hipotiroidismo congénito (6), as malformações hepatobiliares, sobretudo agenesia da vesícula e atresia biliar (5), as anomalias intestinais, como má rotação e hérnias (6), e défice neurocognitivo significativo (11) [4]. A série inicial de Allen e colaboradores (2011) incluiu 27 doentes com agenesia pancreática, definida por DN insulinotratada e insuficiência exócrina com necessidade de enzimas, filhos de pais sem diabetes; nos 21 com imagem, o pâncreas estava ausente em 16 e marcadamente hipoplásico nos restantes [40]. Os 15 com variantes de GATA6 (56%) não tinham pais consanguíneos (0/15), ao contrário de 5 dos 11 sem variante; destes 11, um tinha uma variante homozigótica de splicing de PTF1A, nenhum tinha variantes de PDX1, e só 2 tinham traços extrapancreáticos, o que levou os autores a propor pelo menos um subtipo recessivo de agenesia pancreática isolada ainda por identificar [40]. Nessa série, a cardiopatia estava presente em 14 dos 15 doentes com GATA6, sobretudo malformações da via de saída, comunicações interauriculares e interventriculares e tetralogia de Fallot [40], e, segundo o OMIM, o défice neurocognitivo em 47%, a patologia da vesícula e das vias biliares em 33%, as anomalias intestinais, incluindo hérnia diafragmática, em 33% e outras anomalias endócrinas em 20% [5]. Os defeitos cardíacos descritos são de septação e da via de saída (tronco arterial comum, tetralogia de Fallot, comunicação interauricular, defeito do septo auriculoventricular), e o pâncreas vai da agenesia completa a um aspeto normal [41]. Dois doentes com RCIU, cardiopatia minor e DN, com agenesia pancreática confirmada por imagem e variantes de novo identificadas por sequenciação do exoma, estavam estáveis com insulina e enzimas [94]. Uma família japonesa descrita em 1994 ilustra a expressividade: a mãe, operada a um canal arterial e a uma comunicação interauricular aos 19 anos, desenvolveu diabetes aos 28 anos e tinha só a cabeça e o uncus do pâncreas, e um dos filhos teve diabetes e cardiopatia cianótica com hipoplasia pancreática grave [5].

Registo norte-americano (GATA6, GATA4 e PDX1). O Registo de Diabetes Monogénica dos EUA (Universidade de Chicago) incluiu 11 crianças com diabetes antes de 1 ano e pelo menos 2 anos de idade (8 com GATA6, 1 com GATA4 e 2 com PDX1), com dados de inquéritos, entrevistas e processos clínicos; das 14 elegíveis, foram excluídas uma com menos de 2 anos e duas com variantes de significado incerto [89]. Todas as variantes de GATA6 e GATA4 eram heterozigóticas e de novo [89]. A diabetes começou na primeira semana em 8 das 11, e três crianças (duas com GATA6 e a criança com GATA4) estiveram temporariamente sem insulina e com glicemia normal, até cerca de 1 ano no caso mais longo, e retomaram-na quando surgiram glicemias de 200 a 300 mg/dL ou após a cirurgia cardíaca; uma das crianças com agenesia por GATA6 só teve diabetes aos 9 meses [89]. Sete tinham agenesia completa (seis confirmadas por imagem ou cirurgia) e duas hipoplasia; uma criança com GATA6 referia pâncreas de aspeto normal e a criança com GATA4 nunca fez imagem [89]. As frequências foram: cardiopatia congénita em 10/11, má progressão ponderal inicial em 10/11 (persistente na infância em 6/10), insuficiência exócrina em 8/11, agenesia da vesícula em 7/11, má rotação intestinal em 4/11, infeções recorrentes (otites com tubos de timpanostomia repetidos, infeções intestinais) em 3/10, baixa estatura em 3/10, anomalias renais em 3/10 e epilepsia em 2/10 [89]. Todas as crianças eram leves para a idade gestacional, com peso médio ao nascer de 1532 g, e 9 tiveram RCIU diagnosticada; das três com altura abaixo de −2 DP durante pelo menos 3 anos, uma tinha défice de hormona de crescimento tratado a partir dos 4 anos, outra uma escoliose infantil grave operada aos 9 anos e a terceira fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) baixo, sem tratamento [89]. As seis crianças com insuficiência exócrina e registos disponíveis tiveram dificuldade de ganho ponderal, quatro com pesos repetidos abaixo do percentil 5, enquanto nas três sem insuficiência exócrina a má progressão resolveu entre 1 e 2 anos, em duas depois da correção da cardiopatia e da resolução das dificuldades alimentares, ou houve recuperação ponderal aos 8 meses [89]. Os autores assinalam que as infeções recorrentes, a epilepsia, a escoliose e a baixa estatura não estavam descritas com frequência e que a relação com as variantes está por demonstrar, e que a amostra pequena, com três genes, limita a generalização [89].

GATA4. Em cinco doentes com deleções (4) ou uma variante (1) de GATA4, a diabetes começou ao 1.º a 7.º dia de vida em quatro, com fenótipo exócrino variável; a variante p.Asn273Lys associou-se a ausência completa do pâncreas [7]. Três doentes vinham de uma coorte de 13 com diabetes e anomalias cromossómicas (deleções terminais de 8p de 12,5, 15 e 17 Mb), e dois de 186 probandos com DN antes dos 6 meses sem diagnóstico, selecionados entre 867 doentes de 73 países, frequência que os autores estimam em 0,5% (4/867) da sua série internacional [7]. Duas diabetes neonatais remitiram e recidivaram depois dos 6 meses e dos 7 anos; uma foi permanente desde a primeira semana; uma rapariga teve diabetes aos 13 anos, após 6 meses de poliúria e polidipsia, com HbA1c de 12,6% (114,2 mmol/mol), sem cetose nem autoanticorpos e com peptídeo C estimulado de 3,8 ng/mL três anos depois; e um prematuro de 34 semanas com diabetes desde o 1.º dia morreu de falência multiorgânica ao 4.º dia [7]. Os quatro doentes com DN tinham peso ao nascer abaixo do percentil 3, e todos foram tratados com insulina [7]. O fenótipo exócrino ia da agenesia completa na autópsia à insuficiência tratada com enzimas (elastase fecal de 17 µg/g), ao pâncreas reduzido na imagem em dois doentes sem sintomas e a uma elastase baixa (132 µg/g; normal superior a 200) num deles [7]. A cardiopatia (de comunicações septais com estenose pulmonar a defeito do canal auriculoventricular) existia nos quatro doentes com deleção e não no doente com a variante missense, e havia atraso do desenvolvimento ou défice neurocognitivo nos cinco, com epilepsia num [7]. No registo norte-americano, uma rapariga com a variante de novo p.(Cys292Trp) (numeração de NM_002052.5:c.876C>G; = NM_001308093.3:c.879C>G p.(Cys293Trp)) teve diabetes aos 7 meses, sem insuficiência exócrina, com necessidades mínimas de insulina nos primeiros 3 anos, suspensão total aos 3 anos e retorno da hiperglicemia aos 4 anos, pouco depois da correção cirúrgica de um defeito do septo auriculoventricular [89]. O GeneGuidance assinala a cardiopatia septal como fenótipo principal, as deleções contíguas de 8p23.1 com hérnia diafragmática e atraso, e a diferença do desenvolvimento sexual 46,XY [41].

PTF1A (potenciador distal). A maior série reúne 30 doentes (19 rapazes) de 25 famílias, com consanguinidade em 92%, seguidos em mediana 4,08 anos: o peso ao nascer teve DP mediano de −3,42, com RCIU em 86,2%; a diabetes foi diagnosticada em mediana aos 5 dias, mas em 2 doentes só aos 19 meses e aos 11 anos; todos tinham insuficiência exócrina, confirmada bioquimicamente em 19 (elastase, lipase e amilase pancreática baixas, hipoalbuminemia, vitaminas A, D e E baixas), e todos tinham agenesia ou hipoplasia na imagem [16]. Os traços extrapancreáticos frequentes eram a ferritina transitoriamente elevada (12/12 medidos no período neonatal), a anemia normocítica (19/25; 12 com transfusões múltiplas), a elevação transitória das transaminases (18/25) e a colestase (14/24); a colestase resolveu com as enzimas em 3 e com ácido ursodesoxicólico em 11 [16]. Houve sinais neurológicos em 7: atraso ligeiro em 4 (2 deles com epilepsia e 1 com catarata congénita), epilepsia isolada em 2 e microcefalia com atraso global e epilepsia em 1, sem aplasia cerebelosa nas 16 RM disponíveis [16]. Em 6 famílias, irmãos com DN ou glicemia elevada perinatal tinham morrido sem diagnóstico [16]. Na descrição original, 3 de 14 doentes só tiveram diabetes aos 8, 10 e 22 anos e um morreu de insuficiência hepática colestática [17].

PTF1A (região codificante). As variantes nulas codificantes causam RCIU grave com muito pouco tecido subcutâneo, face triangular «envelhecida», nariz em bico, orelhas baixas e displásicas, contracturas, pé boto, hipoplasia ou atrofia do nervo ótico e agenesia do cerebelo e do vermis; foram descritos 4 casos com hipoventilação central e sobrevida até aos 4 meses [13, 16]. O diagnóstico pré-natal foi possível numa família pela ausência do cerebelo e pela RCIU grave [13].

PDX1. A PAGEN1 manifesta-se por RCIU e por insuficiência endócrina e exócrina nas primeiras semanas ou meses, com défice exócrino por vezes subclínico [10]. Na série de 19 doentes, 42% tinham insuficiência exócrina tratada e 42% anomalias do duodeno ou da via hepatobiliar [11]. Os dois doentes do registo norte-americano ilustram os extremos: um rapaz heterozigótico composto para NM_000209.4:c.533A>G p.(Glu178Gly) e c.502A>C p.(Asn168His), esta última VUS, tinha hipoplasia com cabeça e corpo do pâncreas de aspeto normal, diabetes com CAD aos 4 meses e elastase fecal inferior a 50 µg/g aos 13 meses sem esteatorreia, que não foi tratada; aos 3 anos, a gordura fecal (0,7 g/dia) e a elastase (superior a 500 µg/g) eram normais [89]. O outro, homozigótico para c.188del, filho de pais com diabetes de tipo MODY e parentesco remoto, teve hiperglicemia grave ao nascer, agenesia pancreática, insuficiência exócrina aos 23 dias, agenesia da vesícula, epilepsia, infeções intestinais repetidas e eczema que impedia o uso de sensores e bombas [89].

CNOT1. Dos sete portadores conhecidos da variante p.(Arg535Cys), quatro tinham agenesia pancreática com DN e seis holoprosencefalia (cinco semilobar, uma lobar), com agenesia da vesícula, surdez e convulsões em parte deles; um doente tinha também diabetes insípida [18, 19]. A síndrome de Vissers-Bodmer, com 45 indivíduos descritos, inclui atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, hipotonia, dificuldades alimentares e epilepsia [19].

ZNF808 e ONECUT1. Na coorte de Exeter, 31 indivíduos tinham perda de função bialélica de ZNF808, 30 de pais aparentados: 19 com PNDM, 5 com diabetes da primeira infância, 4 com diabetes transitória e 3 com diabetes aos 10, 14 e 23 anos; 3 foram tratados com sulfonilureia e 17 não tinham sinais de insuficiência exócrina [44]. Um lactente saudita com variante homozigótica tinha também anomalias esqueléticas (flexo fixo do joelho e oligodactilia), associação ainda não confirmada noutros doentes [95]. As variantes bialélicas de ONECUT1 causam RCIU, hipoplasia pancreática e agenesia ou hipoplasia da vesícula [60].

3.3. Síndrome de Mitchell-Riley

A síndrome combina DN com malformações de vários segmentos do tubo digestivo: intestino delgado (má rotação, atresia duodenal, atresia jejunal), pâncreas (anular ou hipoplásico) e sistema hepatobiliar (agenesia da vesícula, atresia biliar extra e intra-hepática) [96]. Foram descritas ainda colestase, insuficiência hepática, pâncreas heterotópico, anemia, trombocitopenia, hemocromatose, hipospádias, coagulopatia e acidose [22]. Até 2022 estavam publicados 16 casos (12 homozigóticos, 4 heterozigóticos compostos); 7 dos 12 homozigóticos morreram de sépsis ou insuficiência hepática antes dos 6 meses [22]. Na descrição de Mitchell e colaboradores, os dois pares de irmãos morreram no primeiro ano, enquanto uma menina com forma mais ligeira estava sem insulina a 1 ano [21]. Um prematuro de 31 semanas com 880 g, homozigótico para p.(Arg525Ter), teve atresia duodenal, hiperglicemia desde o dia 4, diarreia crónica, insuficiência exócrina e colestase, e morreu ao dia 195 por instabilidade metabólica e disfunção hepática progressiva [88].

A série francesa de quatro doentes que sobreviveram mais de dois anos descreve a doença tratada [22]. Todos eram leves para a idade gestacional, com atresia duodenal diagnosticada antes do nascimento e operada na primeira semana; a hiperglicemia (300 a 500 mg/dL) surgiu no 1.º ou 2.º dia, com peptídeo C baixo. A diarreia crónica foi intensa em todos, e a dependência de nutrição parentérica (NP) na última avaliação variava entre nenhuma (suspensa ao ano) e 119% das necessidades energéticas não proteicas. Três tiveram colestase intra-hepática, autolimitada em dois e com evolução para insuficiência hepática e transplante aos 7 meses no terceiro. Todos nasceram com anemia normocítica e precisaram de transfusões e de ferro intravenoso no primeiro ano; todos tiveram défice de vitamina K e, em dois, o fator VII manteve-se entre 15% e 30% apesar da suplementação; três tiveram acidose persistente com necessidade de bicarbonato; todos tiveram infeções por enterobactérias produtoras de beta-lactamases de espetro alargado e sépsis associada a cateter. O desenvolvimento motor foi adequado ou ligeiramente atrasado, e uma doente tinha 13 anos e meio na última avaliação [22].

Duas observações alargam o espetro. Em dois primos filhos de primos duplos em primeiro grau, com atresias intestinais ao nascer, a diabetes só surgiu aos 3 e 6 anos [42]; duas irmãs heterozigóticas compostas tiveram diabetes aos 2 anos e 10 meses e aos 2 anos e 7 meses, e a remoção cirúrgica dos segmentos do delgado com mucosa gástrica heterotópica melhorou a má absorção, a má progressão e a anemia [76]. A mucosa gástrica ectópica foi também encontrada no duodeno de um doente francês e em extensas áreas do delgado explantado de uma criança romani submetida a transplante multivisceral [22, 97]. Foi também descrito um recém-nascido com duplo diagnóstico de síndrome de Mitchell-Riley e síndrome de Temple [98]. No Hospital Dona Estefânia (Lisboa), duas meninas filhas de pais consanguíneos, ambas homozigóticas para p.(Arg181Trp) e sem parentesco conhecido apesar da proximidade geográfica, tinham diarreia prolongada com peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) plasmático abaixo do limite de quantificação (inferior a 1 pmol/L, em jejum e ao longo de uma prova de refeição mista na primeira, numa única colheita na segunda), glucagon indetetável (inferior a 1,7 pmol/L) e, nas biópsias do duodeno, do sigmoide e do reto, depleção de células positivas para a cromogranina A e ausência quase completa de células enteroendócrinas positivas para o GLP-1 e para o polipeptídeo inibidor gástrico (GIP) [87]. A primeira, já descrita até aos 7 meses [86], tinha aos 6 anos diabetes de controlo difícil sob perfusão subcutânea contínua de insulina (ISCI) e diarreia intratável, com 5 a 8 dejeções aquosas por dia, dermatite perineal, má progressão ponderal e dependência de NP noturna; aos 12 meses, a citrulina plasmática baixa e a prova da D-xilose (6 mg/dL à primeira hora, com referência superior a 20 mg/dL) mostravam má absorção, e a insuficiência exócrina grave (elastase fecal inferior a 30 µg/g) só se tornou evidente a partir dos 30 meses; as fórmulas semielementares e elementares, as enzimas pancreáticas, a pectina, o racecadotril e a loperamida não controlaram a diarreia [87]. A segunda nasceu às 32 semanas com RCIU e 1185 g, teve diabetes com peptídeo C muito baixo desde o 1.º dia, correção ao 2.º dia de atresia duodenal tipo III, má rotação e agenesia da vesícula, com um quisto biliopancreático retroperitoneal que exigiu anastomose cistoduodenal; a colestase surgiu ao 8.º dia e agravou-se, a diarreia aquosa começou ao 37.º dia, a elastase fecal era normal aos 5 meses e inferior a 30 µg/g a partir dos 7, e a doente morreu aos 8 meses por encefalopatia hepática [87].

3.4. Diabetes neonatal com hipotiroidismo congénito (GLIS3)

Os recém-nascidos são leves para a idade gestacional e têm diabetes não autoimune insulinodependente nos primeiros dias ou semanas, com hipotiroidismo congénito frequentemente detetado no rastreio neonatal [24, 41]. A forma completa inclui glaucoma congénito (com hipermetropia elevada e comprimento axial curto), doença hepática colestática com fibrose e rarefação de ductos biliares que pode evoluir para cirrose biliar, e quistos renais ou displasia quística; foram descritas insuficiência exócrina, atraso do desenvolvimento, dismorfia (orelhas de implantação baixa, epicanto, raiz nasal plana, filtro longo, lábio superior fino), surdez neurossensorial e osteopenia [24, 41]. Até 2022 estavam publicados 22 doentes de 16 famílias em 11 países [99]. O hipotiroidismo apresenta-se com tiroide agenésica, hipoplásica ou de tamanho normal, e a resistência à hormona tireoestimulante (TSH), com tiroglobulina elevada, é frequente [39, 100]. A evolução depende do envolvimento parenquimatoso: os irmãos sauditas da descrição original morreram aos 16 meses, aos 6 meses e aos 10 dias, enquanto dois irmãos ciganos franceses sem doença hepática, renal ou ocular estavam vivos aos 22 e aos 14 anos [24]. Um doente turco seguido até aos 17 anos, sem doença hepática, renal nem exócrina, tinha glaucoma, dismorfia facial, nevos múltiplos e quociente de inteligência de 69, e os autores notam que os três doentes mais velhos conhecidos não tinham doença parenquimatosa [100]. Duas crianças com doença hepática crónica precisaram de transplante hepático por cirrose biliar com rarefação ductal [101]. Uma criança heterozigótica composta (publicadas como c.1330delC, p.Pro444fsdelG, = NM_001042413.2:c.1335del p.(Ala446ArgfsTer110), e NM_001042413.2:c.1940A>G p.(His647Arg)) tinha também anomalias cardíacas e rins poliquísticos [99].

3.5. Anendocrinose entérica (NEUROG3)

A doença começa nas primeiras semanas com diarreia aquosa grave, vómitos, desidratação e acidose metabólica hiperclorémica após fórmula de leite de vaca; a diarreia cessa em jejum e volta com soluções de glicose ou aminoácidos [27]. A biópsia do delgado mostra vilosidades normais e células de Paneth, caliciformes e absortivas presentes, mas escassez ou ausência de células enteroendócrinas positivas para a cromogranina A; a função exócrina é normal [27, 54]. A maioria desenvolve diabetes insulinodependente no período neonatal ou na infância; nos três rapazes da descrição original, os dois sobreviventes tiveram diabetes aos 8 anos, e o terceiro morreu de sépsis aos 3 anos [27, 41]. Os traços endócrinos surgem depois da diarreia: baixa estatura, puberdade atrasada, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotiroidismo subclínico com tiroide hipoplásica e, em três doentes tailandeses, hipoplasia hipofisária com défices múltiplos e tubulopatia proximal [27, 102]. Até 2022 estavam descritos 17 casos [102]. Numa menina com a variante p.(Glu123Ter), o pâncreas estava presente, mas a amilase sérica e a elastase fecal estavam baixas, e a hiperglicemia persistente surgiu aos 5 meses [92]. O diagnóstico mais precoce conhecido foi feito às 4 semanas por um painel de DN, num lactente com diarreia grave, desnutrição e DN, com redução das células GLP-1 positivas no intestino [103].

3.6. Síndromes de microcefalia, epilepsia e diabetes

MEDS1 (IER3IP1). A tríade é a microcefalia primária com padrão giral simplificado, a encefalopatia epilética grave de início infantil e a diabetes permanente nos primeiros meses [30]. Em 4 doentes egípcios de 2 famílias consanguíneas, a diabetes surgiu logo após o nascimento, as convulsões nos primeiros meses com padrão de surto-supressão, a microcefalia variou entre −3,6 e −9 DP, e havia dismorfia, atrofia cortical, hipoplasia ou agenesia do corpo caloso e hipoplasia do vermis; no primeiro doente descrito, o perímetro cefálico era de −2,5 DP ao nascer e o eletroencefalograma mostrava hipsarritmia, com morte aos 18 meses [29]. Um rapaz heterozigótico composto, de pais não consanguíneos, tinha também cegueira cortical, atraso grave e infeções respiratórias recorrentes, e morreu aos 8 anos [90]. Numa revisão de 2017, estavam descritos 8 casos de MEDS1 [104]. O 12.º caso mundial, em Marrocos, tinha giração simplificada com agenesia parcial do corpo caloso [91]; um caso turco, homozigótico para NM_016097.5:c.53C>T p.(Ala18Val), não tinha giração simplificada na RM precoce e teve diabetes de início mais tardio [105]. Numa lactente com espasmos infantis, a diabetes tornou-se clinicamente evidente depois da corticoterapia [106].

MEDS2 (YIPF5). Nos 6 doentes de 5 famílias consanguíneas, a microcefalia era grave (mediana de −6,2 DP), a epilepsia começou entre o 1.º e o 7.º mês e a diabetes, tratada com dose de substituição completa de insulina, entre as 4 semanas e os 20 meses; o peso ao nascer era baixo em todos [32, 33]. O probando de uma família indiana morreu aos 1,3 anos e tinha quatro irmãos afetados falecidos na infância; um rapaz turco de 5 anos, homozigótico para NM_030799.9:c.542C>T p.(Ala181Val), tinha desenvolvimento neuromotor normal e resolução da epilepsia aos 2 anos [32]. Uma variante nova causou só episódios curtos de hiperglicemia grave durante doenças comuns, totalmente reversíveis [65].

MEDS por TMEM167A. Os seis doentes descritos tiveram DN diagnosticada em mediana aos 34 dias (1 dia a 22 semanas), tratada com insulina desde o diagnóstico; a microcefalia era muito grave (mediana de −8,9 DP; −4,17 a −10,3), cinco tiveram epilepsia neonatal, três tinham RCIU, e os dois doentes com RM tinham lisencefalia [34]. Cinco morreram entre os 2 meses e os 14 anos; uma doente morreu aos 59 dias sem epilepsia confirmada, e uma irmã de outro doente, com quadro semelhante, morreu no período neonatal [34].

3.7. Outras formas sindrómicas

A variante de novo ACTB p.(Ser348Leu) foi encontrada em 2 de 326 doentes com DN sem diagnóstico; ambos tiveram diabetes ao 1.º e ao 8.º dia e peso ao nascer de −3,22 e −3,98 DP, um com surdez e atraso e outro com atresia intestinal; entre os 9 portadores conhecidos, 5 tinham DN ou hiperglicemia e 6 de 7 da literatura tinham atresia gastrointestinal [59]. As restantes formas da Tabela 4 do GeneReviews (NEUROD1, NKX2-2, MNX1, PAX6, KCNMA1, EIF2B1, WFS1 e os genes de autoimunidade) integram a diabetes neonatal monogénica não sindrómica e as formas autoimunes [1].

3.8. História natural e doença tratada

A história natural sem tratamento destas formas não está descrita em séries modernas: os relatos antigos e os irmãos que morreram sem diagnóstico nas famílias com variantes do potenciador de PTF1A indicam mortalidade precoce sem insulina e sem diagnóstico [16, 21]. Com tratamento, a mortalidade continua a depender das malformações associadas: as formas com agenesia cerebelosa, holoprosencefalia ou MEDS têm sobrevida curta na maioria dos casos descritos, a síndrome de Mitchell-Riley tem mortalidade elevada nos primeiros meses por sépsis e insuficiência hepática, e a síndrome por GLIS3 depende da doença hepática e renal [13, 22, 34, 100]. Nas agenesias isoladas tratadas, a sobrevida é a regra, mas o controlo glicémico e o crescimento ficam abaixo do desejável: só 2 de 28 doentes com variantes do potenciador de PTF1A tinham HbA1c inferior a 7,0% [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Qualquer diabetes diagnosticada antes dos 6 meses é, até prova em contrário, monogénica, e deve ser estudada geneticamente de imediato; entre os 6 e os 12 meses, o teste deve ser considerado sobretudo quando os autoanticorpos de ilhéus são negativos ou há traços sugestivos [2]. O Oxford Desk Reference aconselha referenciar todos os casos diagnosticados antes dos 9 meses [51]. A suspeita de forma sindrómica nasce da combinação da diabetes com um dos seguintes contextos: RCIU marcada, consanguinidade parental ou irmãos falecidos no período neonatal; malformações digestivas operadas no período neonatal (atresia duodenal ou jejunal, má rotação, pâncreas anular, agenesia da vesícula); cardiopatia congénita; esteatorreia, fezes fétidas, má progressão ponderal ou elastase fecal baixa; hipotiroidismo detetado no rastreio neonatal, opacidade da córnea ou glaucoma; diarreia aquosa grave que cessa em jejum; microcefalia, convulsões ou espasmos infantis; holoprosencefalia ou ausência de cerebelo na ecografia pré-natal ou na RM [1, 4, 13, 19, 21, 24, 27, 34].

Os mesmos traços, na ordem inversa, devem levar a procurar a diabetes. Uma criança com atresias intestinais típicas da síndrome de Mitchell-Riley deve ter a glicemia vigiada, porque a diabetes pode surgir só aos 2 a 6 anos [42, 76]. Na atresia duodenal, a trissomia 21 é a primeira condição a excluir (30% a 50% das atresias duodenais) [96]. Um lactente com hipotiroidismo congénito deve ser examinado para dismorfia e malformações, sobretudo cardíacas, e uma diabetes concomitante sugere GLIS3 [24, 45]. Uma criança com diagnóstico genético de GATA4 ou GATA6 feito por cardiopatia precisa de vigilância glicémica e da função exócrina [41].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais de urgência são a desidratação grave e a CAD na apresentação, as hipoglicemias graves que não respondem à glicose oral nem ao glucagon, a sépsis associada a cateter nos doentes sob NP, a colestase progressiva ou a insuficiência hepática (síndrome de Mitchell-Riley, GLIS3, potenciador de PTF1A, SWR), as convulsões refratárias nas MEDS e a hipoventilação central nas formas por PTF1A codificante [1, 13, 16, 22, 29, 39, 101]. Na síndrome de Mitchell-Riley, a glicose oral foi pouco eficaz (foram necessários 20 a 30 g, o dobro da dose habitual) e o glucagon foi relativamente ineficaz; só a glicose intravenosa (10%, 2 mL/kg) corrigiu as hipoglicemias [22]. Numa criança com GLIS3, uma hipoglicemia grave e prolongada durante uma gastroenterite não respondeu a três injeções intramusculares de 1 mg de glucagon e só corrigiu com glicose intravenosa na unidade de cuidados intensivos [39]. As necessidades de insulina podem triplicar ou quadruplicar durante infeções [39].

4.3. Rastreio neonatal

Não há rastreio neonatal da DN. O rastreio do hipotiroidismo congénito deteta o componente tiroideu da síndrome por GLIS3, e a coexistência de hiperglicemia num recém-nascido com TSH elevada deve levar ao estudo de GLIS3 [39, 41]. Os recém-nascidos de baixo peso ou prematuros com vigilância glicémica de rotina são frequentemente detetados por hiperglicemia nos primeiros dias, como aconteceu nos quatro doentes franceses com síndrome de Mitchell-Riley [22].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e recomendações

Os achados sugestivos de PNDM são a hiperglicemia persistente (glicose plasmática superior a 250 mg/dL, ou 13,9 mmol/L) durante mais de 7 a 10 dias num lactente com menos de 6 meses, a glicosúria, a cetonúria e a hipercetonemia, e a insulina e o peptídeo C baixos ou indetetáveis em relação à glicemia; a HbA1c não serve para diagnosticar diabetes antes dos 6 meses, pela proporção elevada de hemoglobina fetal [1]. O diagnóstico de PNDM estabelece-se com a diabetes diagnosticada antes dos 6 meses que não resolve, e o teste molecular é recomendado porque orienta o tratamento [1]. A ISPAD recomenda teste genético molecular imediato em todos os lactentes diagnosticados antes dos 6 meses (grau B) e a sequenciação de nova geração (NGS) abrangente, em vez do teste dirigido por fenótipo (grau B), e refere que não é preciso esperar pela remissão nem pelo aparecimento de outros traços, porque os laboratórios oferecem teste abrangente de todos os subtipos e teste rápido dos que alteram o tratamento [2]. O resultado deve ser relatado de forma clara (grau E), e a referenciação a um especialista em diabetes monogénica ou a uma unidade de genética é sugerida (grau E) [2].

5.2. Avaliação bioquímica, funcional e por imagem

A avaliação inicial inclui glicemia, peptídeo C e insulina, autoanticorpos de ilhéus (para excluir autoimunidade), função tiroideia, ecocardiograma e ecografia abdominal [1, 41]. A avaliação exócrina é obrigatória nas agenesias e hipoplasias: o GeneReviews indica a imagem do pâncreas e a elastase fecal e as vitaminas lipossolúveis nas formas por HNF1B, PDX1, PTF1A e RFX6 [1]. A ISPAD assinala que a imagem pancreática é pouco fiável no recém-nascido e que é preferível usar os testes funcionais (elastase fecal e gordura fecal) para avaliar a aplasia pancreática [2]. No registo norte-americano de GATA6, GATA4 e PDX1, a insuficiência exócrina foi diagnosticada, na maioria, pela esteatorreia seguida de elastase fecal e, nas crianças com ausência do pâncreas vista em cirurgia, confirmada pela gordura e elastase fecais e pela amilase e lipase séricas; os sintomas de apresentação mais comuns foram a distensão abdominal, a intolerância alimentar e as fezes moles e fétidas [89]. A elastase isolada pode enganar nos dois sentidos: numa criança com PDX1, um valor inferior a 50 µg/g aos 13 meses, sem esteatorreia, normalizou aos 3 anos, e numa criança com GATA6 e hipoplasia o diagnóstico ficou incerto durante a infância, mas cada tentativa de suspender as enzimas trouxe diarreia, vómitos e perda de peso [89]. Na anendocrinose entérica, o exame decisivo não molecular é a biópsia do delgado com imuno-histoquímica para a cromogranina A, que mostra ausência ou escassez de células enteroendócrinas com vilosidades normais, ao contrário da doença celíaca, da doença de inclusão das microvilosidades e da enteropatia em tufos; a osmolalidade e o volume fecal em pausa alimentar e a avaliação hipofisária completam o estudo [41, 54]. A RM cerebral distingue a forma codificante de PTF1A (agenesia cerebelosa) da forma do potenciador (cerebelo normal) e mostra a giração simplificada ou a lisencefalia das MEDS e a holoprosencefalia de CNOT1 [19, 34, 41]. Na síndrome por GLIS3, a avaliação inclui a pressão intraocular e o comprimento axial, as provas hepáticas, a ecografia renal e a tiroglobulina [41, 100]. Na síndrome de Mitchell-Riley, a ferritina, o hemograma, a coagulação (vitamina K e fator VII) e o equilíbrio ácido-base são parte da avaliação inicial [22]; nas variantes do potenciador de PTF1A, a ferritina estava elevada em todos os doentes medidos no período neonatal, e os autores propõem a sua medição como marcador de colestase ou disfunção hepatocelular [16].

5.3. Teste genético: ordem e métodos

O GeneReviews descreve duas opções: um painel multigénico de DN que inclua os genes da classe e métodos de sequenciação, de análise de deleções e duplicações e de metilação, ou a sequenciação do exoma ou do genoma [1]. Três aspetos técnicos são próprios desta classe. Primeiro, o potenciador distal de PTF1A é não codificante e não é captado pelo exoma nem pelos painéis restritos a exões; um laboratório que só analise a região codificante dá resultado negativo na maioria dos casos verdadeiros [1, 8, 41]. Segundo, metade dos alelos patogénicos de GLIS3 e cerca de 10% dos de GATA6 são deleções exónicas, e as deleções de GATA4 são frequentemente parte de deleções de 8p23.1, pelo que a análise de número de cópias, ou um microarray cromossómico, é indispensável [1, 7, 41]. Os autores da série de GATA4 recomendam pesquisar variantes intragénicas e deleções do gene nos doentes com diabetes neonatal ou da infância e cardiopatia congénita sem variante de GATA6 [7]. Terceiro, os genes descritos recentemente (TMEM167A, ZNF808, ACTB) podem não constar de painéis antigos; os autores do estudo de TMEM167A recomendam incluí-lo nos painéis de DN e de microcefalia congénita [34]. Na coorte de agenesia pancreática de Exeter, o diagnóstico foi obtido em 98% dos probandos com uma combinação de sequenciação de Sanger, NGS dirigida, exoma e genoma, e os três probandos sem causa fizeram genoma em trio sem resultado [8]. Os autores recomendam incluir todos os genes de agenesia nos painéis de DN, independentemente da função exócrina aparente, porque 77 doentes com variantes nesses genes não tinham ainda agenesia confirmada [8].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo num painel não exclui a classe. As causas de falso negativo são a ausência do potenciador de PTF1A ou de regiões reguladoras de ONECUT1 no painel, a falta de análise de número de cópias, os genes de descrição recente, o mosaicismo parental (descrito em GATA6, com cerca de 20% da variante nos leucócitos de um progenitor) e as variantes de significado incerto (VUS), que não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1, 4, 62]. No registo norte-americano, uma criança com diabetes aos 7,5 meses e a VUS GATA4 NM_001308093.3:c.436C>G p.(Arg146Gly) (mesma numeração em NM_002052.5), sem agenesia pancreática nem cardiopatia, tinha um escore de risco genético de DM1 entre os percentis 50 e 75, o que tornava a DM1 autoimune mais provável do que uma causa monogénica [89]. A proporção de variantes detetáveis por cada método, indicada no GeneReviews, não é a sensibilidade clínica do teste [1]. A causa genética ficou por identificar em 18% dos doentes não consanguíneos e em 15% dos consanguíneos da coorte de 1020 doentes, e há doentes com o quadro completo de Mitchell-Riley/Martínez-Frías sem variante em RFX6, o que sugere heterogeneidade genética [3, 57]. O GeneReviews aconselha guardar DNA dos probandos sem diagnóstico molecular [1].

5.5. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase das variantes em heterozigotia composta e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), para os quais existem painéis de peritos do ClinGen em diabetes monogénica [1, 2]. Nos genes com dois fenótipos por dose alélica, o relatório deve dizer que uma variante truncante heterozigótica de RFX6 tem significado próprio (MODY de penetrância reduzida) e não apenas de portador, e que uma variante de GATA6 ou GATA4 implica avaliação cardíaca e exócrina [41, 63]. As variantes do potenciador de PTF1A descrevem-se em coordenadas genómicas, com a versão do genoma de referência [16, 72].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1, 8]. Numa família com GLIS3, um irmão nascido depois dos gémeos afetados foi identificado por amniocentese como heterozigótico [39]. Na forma codificante de PTF1A, a ecografia pré-natal permitiu o diagnóstico pela ausência do cerebelo e pela RCIU grave [13], e a atresia duodenal («dupla bolha») e a RCIU levaram ao diagnóstico pré-natal de suspeita na síndrome de Mitchell-Riley [22, 86]. O Oxford Desk Reference refere que o diagnóstico pré-natal da DN é pedido sobretudo para as formas sindrómicas que podem ser fatais na infância [51].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial faz-se a dois níveis: entre as formas da classe, pelos traços extrapancreáticos e pela função exócrina, e entre a classe e as outras causas de hiperglicemia no lactente ou de malformações digestivas, cardíacas e cerebrais. A Tabela 6.1 resume os diferenciais principais.

O primeiro passo distingue a diabetes com insuficiência exócrina (agenesias por PTF1A, GATA6, PDX1, GATA4, CNOT1; síndrome de Mitchell-Riley; parte das formas por GLIS3; SWR em 10,6%) da diabetes sem insuficiência exócrina [3, 41]. Dentro das agenesias, a cardiopatia aponta para GATA6 ou GATA4, a agenesia cerebelosa para PTF1A codificante, a holoprosencefalia para CNOT1, as anomalias duodenais e hepatobiliares para PDX1 ou RFX6, e a ausência de traços extrapancreáticos com consanguinidade para o potenciador de PTF1A ou ZNF808 [8, 11, 44]. A síndrome de Mitchell-Riley distingue-se da de Martínez-Frías pela DN e pela ausência habitual de fístula traqueoesofágica, embora um doente francês com variantes de RFX6 tivesse também fístula traqueoesofágica [22, 96]. Nas MEDS, o diferencial inclui a SWR (uma das famílias de IER3IP1 tinha sido publicada como SWR), o PTF1A codificante e o NEUROD1 [30, 41, 90]. Na anendocrinose entérica, a diarreia que cessa em jejum e a biópsia com cromogranina A separam-na das enteropatias estruturais, e a associação com DN separa-a das outras diarreias congénitas; numa série de 129 lactentes com diarreia congénita, NEUROG3 explicou 3 dos 62 diagnósticos [54, 93]. Antes dos 6 meses, as formas autoimunes monogénicas (FOXP3, STAT3, LRBA) são pelo menos tão prováveis como a DM1, e a trissomia 21 associa-se a uma diabetes autoimune distinta da DM1 comum [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e recomendações das diretrizes

Nenhuma forma desta classe tem tratamento dirigido à causa: as sulfonilureias, que substituem a insulina na DN por canais KATP, não se aplicam, porque a célula β está ausente, não se formou ou morre por stress do RE [1, 2, 41]. A ISPAD indica que, exceto nas formas por KATP e em parte dos doentes com SLC19A2, todas as causas de DN se tratam com insulina subcutânea, e que as crianças com aplasia ou hipoplasia pancreática precisam também de suplementos exócrinos, sem especificar doses [2]. O GeneReviews declara que não há diretrizes de prática clínica publicadas para a PNDM, remete para a ISPAD 2022 e baseia as suas recomendações na experiência dos autores [1]. O tratamento é, por isso, multidisciplinar e dirigido aos órgãos: endocrinologia pediátrica para a diabetes e a tiroide; gastrenterologia, nutrição e cirurgia pediátrica para a insuficiência exócrina, as atresias e a falência intestinal; hepatologia; cardiologia pediátrica; neuropediatria nas MEDS; oftalmologia na síndrome por GLIS3; e genética médica [1, 22, 41]. A coorte de Exeter mostrou que o diagnóstico genético define os requisitos de tratamento endócrino e exócrino: dos doentes com causa identificada, 265 tinham diabetes tratada só com insulina e 50 doenças do desenvolvimento do pâncreas exócrino que exigiam enzimas além da insulina [3].

7.2. Tratamento agudo

A apresentação trata-se com reidratação rápida e insulina intravenosa em perfusão, sobretudo se houver cetoacidose, e passa-se a insulina subcutânea quando o lactente está estável e a tolerar a alimentação oral [1]. O consenso da ISPAD de 2022 sobre insulinoterapia recomenda iniciar a insulina logo após o diagnóstico, em geral nas 6 horas seguintes se houver cetonúria, para prevenir a descompensação metabólica e a CAD (grau A) [108]. Nos lactentes com NP (síndrome de Mitchell-Riley, anendocrinose entérica), a insulina intravenosa ou a perfusão subcutânea contínua ajustam-se ao débito de glicose da NP: no caso português, a insulina foi dada em perfusão contínua com NP com glicose a 5–6 mg/kg/min até aos 5 meses e depois por bomba [86]. Na série francesa, a taxa basal durante a NP foi mais de dez vezes superior à taxa sem NP, e houve hipoglicemias quando a NP era desligada [22]. As hipoglicemias destas formas respondem mal à glicose oral e ao glucagon, e a glicose intravenosa (10%, 2 mL/kg) é o tratamento que se revelou eficaz [22, 39].

7.3. Insulinoterapia no lactente

Preparações e vias. Os dados sobre as preparações mais adequadas em lactentes pequenos são escassos. As insulinas de ação prolongada sem pico marcado (glargina, detemir) podem funcionar melhor, e alguns centros preferem a perfusão subcutânea contínua de insulina (ISCI) por ser mais segura, fisiológica e exata; os análogos rápidos (lispro, asparte) e a insulina regular devem, em geral, ser evitados em bólus, exceto em perfusão intravenosa ou subcutânea contínua, pelo risco de hipoglicemia grave; a insulina NPH tem duração de ação mais curta nos lactentes; e, com necessidades muito baixas, pode usar-se insulina diluída a 5 ou 10 U/mL, com extrema cautela para evitar erros de dose [1]. Nas séries desta classe, a ISCI foi iniciada entre as 2 semanas e os 5 meses, com sistemas que suspendem a administração perante hipoglicemia prevista (MiniMed 640G), e foi descrita como necessária nos primeiros dois anos da síndrome de Mitchell-Riley por causa das hipoglicemias recorrentes [22, 39]. No registo norte-americano de GATA6, GATA4 e PDX1, 8 de 11 crianças usaram ISCI (uma voltou às injeções) e 5 de 10 monitorização contínua da glicose (MCG); os obstáculos descritos foram a falta de tecido subcutâneo, um eczema que impedia a aplicação de bomba e sensor, e glicemias mais instáveis com a bomba do que com injeções numa criança; outra criança desligou a bomba durante a noite em grande parte da primeira infância [89].

Insulina diluída e ISCI segundo o consenso da ISPAD. Para os lactentes e as crianças muito pequenas que precisam de doses fracionadas em menos de 1 unidade, o consenso da ISPAD de 2022 admite a insulina diluída, preparada com o diluente do fabricante (há diluentes próprios para a asparte, a lispro e a NPH); a insulina de ação rápida pode ser diluída a 1/10 (10 U/mL) ou a 50 U/mL com diluente estéril de NPH e conservada durante 1 mês para uso em bombas nos lactentes e nas crianças muito pequenas, e a diluição a 1/5 (20 U/mL) foi usada em sistemas automáticos de administração de insulina em crianças de 3 a 6 anos; há relatos de diluição com soro fisiológico quando não existe diluente do fabricante [108]. Entre as referências do consenso para estas diluições estão a ISCI em dois doentes com a variante homozigótica do potenciador de PTF1A e uma revisão sobre a insulinoterapia na DN [108]. O consenso sublinha que os erros de dose com concentrações não convencionais podem ser graves, que a família deve ser treinada antes do início, que a mesma concentração deve ser garantida em cada fornecimento e que a família deve informar a nova equipa da concentração em uso quando muda de centro; as seringas e os dispositivos têm de estar calibrados para a concentração usada (grau E) [108]. A ISCI é considerada aceitável e bem-sucedida mesmo em lactentes pequenos; a insulina do reservatório deve ser mudada com o conjunto de infusão a cada 48 a 72 horas, e os fabricantes recomendam não manter a asparte e a lispro no reservatório, à temperatura ambiente, mais de 6 e 7 dias, respetivamente [108]. Quanto à idade autorizada, o consenso indica a lispro sem limite inferior de idade, a asparte a partir de 1 ano, a glulisina a partir dos 6 anos, a detemir a partir de 1 ano na UE e dos 2 anos nos EUA, e a degludec a partir de 1 ano na UE e nos EUA [108].

Doses. Nenhuma diretriz fixa uma dose de insulina por quilograma para a DN sindrómica; a dose titula-se pela glicemia, e o consenso da ISPAD lembra que a dose diária varia muito entre doentes e ao longo do tempo e exige revisão regular (grau E), com a distribuição ao longo do dia adaptada ao padrão glicémico (grau B) [108]. Na diabetes tipo 1, o mesmo consenso indica necessidades habituais inferiores a 0,5 UI/kg/dia na fase de remissão parcial, de 0,7 a 1,0 UI/kg/dia nas crianças pré-púberes fora dessa fase e de 1 a 2 UI/kg/dia na puberdade; nos esquemas basal-bólus, a insulina basal representa cerca de 30% a 45% da dose diária total e a prandial cerca de 55% a 70% [108]. Estes intervalos não foram estabelecidos para recém-nascidos nem para a DN, e a sua aplicação a estas formas é extrapolação. As doses observadas nas coortes desta classe, que servem de referência e não de recomendação, estão na Tabela 7.1; as medianas da agenesia pancreática (0,7 U/kg/dia) e do potenciador de PTF1A (1 U/kg/dia no início e 0,8 U/kg/dia no seguimento) situam-se no intervalo pré-púbere da diabetes tipo 1 [8, 16].

Alvos. O GeneReviews propõe glicemia entre 70 e 180 mg/dL durante mais de 70% do dia e HbA1c inferior a 7,0%, ponderados contra o risco de hipoglicemia prolongada em crianças com menos de 6 anos, e assinala que a American Diabetes Association individualizou o alvo de HbA1c nas crianças que não conseguem exprimir sintomas de hipoglicemia [1]. Nestas formas, os alvos foram raramente atingidos: HbA1c média de 8,7% no registo norte-americano e só 2 de 28 doentes com o potenciador de PTF1A abaixo de 7,0% [16, 89]. Na síndrome de Mitchell-Riley, a HbA1c pode ser falseada pelas transfusões repetidas [22]. O consenso da ISPAD de 2022 sobre alvos glicémicos e monitorização recomenda, para todos os jovens com diabetes, HbA1c inferior a 7,0% (53 mmol/mol) (grau A), medida de 3 em 3 meses, com um mínimo de quatro determinações por ano (grau E); na MCG, analisada em períodos de 14 dias, mais de 70% do tempo entre 70 e 180 mg/dL, menos de 4% abaixo de 70 mg/dL, menos de 1% abaixo de 54 mg/dL, menos de 25% acima de 180 mg/dL e menos de 5% acima de 250 mg/dL, com coeficiente de variação igual ou inferior a 36% (grau B); e, em quem faz insulina, autovigilância capilar pelo menos 6 vezes por dia (grau B), com alvo de 70 a 180 mg/dL e, em jejum, de 70 a 144 mg/dL (grau E) [109]. O mesmo consenso nomeia a DN entre as situações em que os alvos estritos podem ser inatingíveis ou acrescentar carga de tratamento sem benefício, e admite alvos menos estritos quando o alvo padrão prejudica o bem-estar da criança ou dos cuidadores [109]. A frequência mínima de autovigilância difere entre as fontes: pelo menos 4 vezes por dia no GeneReviews e pelo menos 6 no consenso da ISPAD [1, 109]. Quando a renovação eritrocitária está alterada (perda aguda de sangue, hemólise, défice ou recuperação de défice de ferro, vitamina B12 ou folato), a HbA1c deixa de refletir a glicemia média, e a frutosamina, que reflete as 2 a 3 semanas anteriores, ou o 1,5-anidroglucitol podem ser a única alternativa laboratorial [109].

Estado regulamentar das insulinas. Nenhuma insulina tem autorização para recém-nascidos; o uso antes da idade mínima do Resumo das Características do Medicamento (RCM) é fora das condições da autorização. A Tabela 7.2 resume os rótulos consultados.

7.4. Substituição enzimática pancreática

Indicação. A substituição enzimática pancreática está indicada nas formas com insuficiência exócrina: o GeneReviews indica-a para HNF1B, PDX1, PTF1A e RFX6, e a coorte de Exeter para GATA6, PTF1A, PDX1 e GATA4 [1, 3]. A insuficiência exócrina pode ser subclínica e só ser detetada pela elastase fecal, mesmo em doentes que nunca receberam enzimas [4]. Na coorte de agenesia de Exeter, 82 doentes estavam a receber enzimas (Creon®) na última avaliação [8]. Na síndrome de Mitchell-Riley, a eficácia é discutida: alguns autores consideram que o pâncreas pequeno conserva função exócrina, e nas autópsias o pâncreas exócrino parecia normal; na série francesa, as enzimas não tiveram efeito em dois doentes e tiveram efeito parcial em dois, com cerca de 5000 UI/kg/dia e esteatorreia persistente (6 g/24 h; normal 0,5–3 g/24 h) [22]. Na série do potenciador de PTF1A, a substituição foi feita em todos, e a colestase resolveu com as enzimas em 3 doentes [16]. No registo norte-americano de GATA6, GATA4 e PDX1, as 8 crianças com insuficiência exócrina recebiam enzimas (Creon® na maioria) e vitaminas; nas 6 com dados longitudinais, a dose variou entre 500 e 10 000 U de lipase/kg/refeição, manteve-se em geral constante com a idade, e 4 crianças, todas com agenesia completa, ultrapassaram em algum momento as 2500 U de lipase/kg/refeição [89]. Os pais referiram melhor ganho ponderal com doses maiores, e dois consideraram a dose insuficiente [89]. Os autores propõem reavaliar laboratorialmente, de forma repetida, a suficiência da dose e ensinar às famílias os sinais de agravamento da função exócrina [89].

Dose. Não há dose publicada específica para a agenesia pancreática. A referência adotada é a diretriz da insuficiência pancreática exócrina da fibrose quística (FQ), condição análoga tratada com os mesmos medicamentos, com a extrapolação declarada; os rótulos ficam como comparação (Tabela 7.3). As doses superiores a 2500 U de lipase/kg/refeição descritas no registo norte-americano são observações de prática clínica, acima do máximo da diretriz e dos rótulos, e não constituem dose validada; a diretriz da FQ avalia a adequação da substituição pelo crescimento e pelo estado nutricional, em cada consulta no lactente e de 3 em 3 meses na criança e no adolescente, e reserva a elastase fecal anual para os doentes com suficiência pancreática [89, 107].

Administração e segurança. As enzimas tomam-se durante ou logo após as refeições; nos lactentes, a cápsula abre-se imediatamente antes de cada mamada ou de cada 120 mL de fórmula, e as microsferas dão-se com uma pequena quantidade de alimento ácido mole (pH igual ou inferior a 4,5 no rótulo FDA, inferior a 5,5 no RCM português; puré de maçã, banana, iogurte) ou diretamente na boca, seguidas de leite, sem misturar no biberão, sem esmagar e verificando que nada fica na boca [115, 116]. A diretriz admite pó não protegido temporariamente quando o lactente recusa as microsferas, e refere que os inibidores da bomba de protões podem melhorar a eficácia [107]. Doses superiores a 6000 U de lipase/kg/refeição associaram-se a estenose cólica (colonopatia fibrosante) em crianças com menos de 12 anos com FQ, e os doentes com mais de 10 000 U/kg/dia devem ser avaliados para esta complicação; doses muito elevadas associaram-se a hiperuricosúria e hiperuricemia [115, 116]. A hidratação deve ser adequada, porque a desidratação agrava a obstipação [116]. A adequação da substituição avalia-se pelo crescimento e pelo estado nutricional em todas as consultas nos lactentes, de 3 em 3 meses nas crianças e adolescentes e de 6 em 6 meses nos adultos (grau de evidência baixo) [107].

Estado regulamentar. O Creon® (pancrelipase; AbbVie) está indicado nos Estados Unidos para a insuficiência pancreática exócrina em adultos e crianças, sem restrição de idade, com eficácia pediátrica apoiada em dois ensaios controlados em doentes com FQ de 7 ou mais anos e num estudo aberto de 18 crianças dos 4 meses aos 6 anos (7500 U de lipase/kg/dia em média) [115]. Em Portugal, o Kreon® 10 000 e o Kreon® 25 000 (pancreatina; Viatris Healthcare) estão autorizados desde 1985 e 1999 para a insuficiência pancreática exócrina em adultos e crianças, numa lista de causas não limitativa que não inclui a agenesia pancreática [116]. No Brasil, o Creon® (pancreatina; Abbott) tem registo ativo desde 30 de maio de 2011 [111]. O uso na agenesia pancreática está dentro da indicação genérica «insuficiência pancreática exócrina» nos três rótulos; a dose no lactente segue a diretriz da FQ por extrapolação.

7.5. Vitaminas lipossolúveis e nutrição

O GeneReviews recomenda medir as vitaminas lipossolúveis de 6 em 6 meses nos doentes com insuficiência exócrina conhecida [1]. Na ausência de dose para a agenesia pancreática, a diretriz da FQ (condição análoga) propõe: vitamina D3 inicial de 400 UI/dia nos lactentes (até 1000 UI/dia) e 800 UI/dia nas outras idades (até 2000 UI/dia dos 1 aos 10 anos e 4000 UI/dia depois), com alvo de 25-hidroxivitamina D de pelo menos 20 ng/mL (50 nmol/L); vitamina E 50 UI/dia antes dos 12 meses e 100–400 UI/dia depois, com alvo de razão α-tocoferol:colesterol superior a 5,4 mg/g; vitamina K1 0,3–1,0 mg/dia nos lactentes e 1–10 mg/dia nas outras idades; vitamina A ajustada aos valores séricos, com β-caroteno de 1 mg/kg/dia (máximo 50 mg/dia) durante 12 semanas e depois manutenção até 10 mg/dia; reavaliação anual e 3 a 6 meses após cada alteração [107]. No registo norte-americano, 7 de 9 crianças avaliadas tiveram défice de vitaminas lipossolúveis, sobretudo vitamina D no limite inferior, mas o rastreio irregular e a falta de valores anteriores à suplementação impedem estimar a prevalência real [89]. Na síndrome de Mitchell-Riley, todos os doentes franceses tiveram défice de vitamina K, e dois mantiveram fator VII baixo apesar da suplementação oral e intravenosa [22]. O aporte calórico deve ser elevado para obter ganho ponderal [1]; na diretriz da FQ, a energia necessária varia entre 1,1 e 2 vezes a recomendada para a população saudável [107]. No registo norte-americano, 6 de 10 crianças receberam suplementos calóricos e 5 de 10 gastrostomia; a alimentação noturna contínua por gastrostomia acrescentou calorias e estabilizou a glicemia noturna, foi mantida em duas crianças para prevenir hipoglicemias noturnas e facilitou a correção das hipoglicemias, que as famílias acharam mais eficaz quando davam enzimas com o alimento [89]. Os autores recomendam vigiar de perto o peso e o crescimento e considerar a nutrição entérica quando a progressão é insuficiente [89].

7.6. Nutrição parentérica, cirurgia e transplante

Anendocrinose entérica. A diarreia e a má absorção exigem NP prolongada desde o período neonatal, com gestão cuidadosa de líquidos e eletrólitos, e a autonomia entérica raramente é alcançada; a diabetes exige insulina vitalícia, e os eixos hipofisários deficitários substituem-se quando há défice combinado [41]. Os três rapazes da descrição original tiveram alta com NP e alimentação entérica limitada [27], e o lactente diagnosticado às 4 semanas começou NP aos 3 meses [103]. A gestão baseia-se em relatos e séries, sem ensaio nem diretriz [41].

Síndrome de Mitchell-Riley. A atresia duodenal corrige-se na primeira semana (duodenoduodenostomia; procedimento de Ladd se houver má rotação) [22, 86]. A NP foi necessária no primeiro ano para manter o crescimento e, por vezes, durante mais tempo; as tentativas precoces de desmame causaram descompensação glicémica, e a nutrição entérica foi introduzida devagar, com vigilância da tolerância intestinal e com o objetivo de proteger o fígado e de prevenir as perturbações alimentares [22]. A remoção cirúrgica dos segmentos de delgado com mucosa gástrica heterotópica melhorou a má absorção, a má progressão e a anemia em duas irmãs, e os autores consideram a heterotopia gástrica uma componente acionável da síndrome [76]. A colestase intermitente tratou-se com ácido ursodesoxicólico; um lactente com insuficiência hepática recebeu transplante hepático aos 7 meses e, 8 dias depois, cerca de 700 000 ilhéus do mesmo dador injetados no baço, sem sucesso (peptídeo C de 0,12 nmol/L e necessidades de insulina inalteradas) [22]. Uma criança romani com falência intestinal grave recebeu aos 2 anos um transplante multivisceral (estômago, duodeno, delgado, cólon, fígado e pâncreas), sem complicações cirúrgicas, com função gastrointestinal, hepática e pancreática normal mais de 10 anos depois [97]. O transplante multivisceral é descrito como opção em casos selecionados, com base num único doente [97].

Síndrome por GLIS3. A doença hepática crónica com cirrose biliar levou ao transplante hepático isolado em duas crianças, depois de ter sido considerado o transplante multiorgânico (fígado, pâncreas e, nalguns casos, rim); o pós-operatório foi difícil pelas infeções, pela doença renal e pela diabetes lábil, e os autores recomendam considerar o transplante quando as complicações hepáticas limitam a vida [101]. O glaucoma congénito trata-se com cirurgia (trabeculotomia bilateral às 6 semanas e reintervenção aos 18 meses num dos gémeos) e, segundo o GeneGuidance, com colírios hipotensores (timolol, latanoprost, dorzolamida), sob orientação de oftalmologia pediátrica [39, 41].

Potenciador de PTF1A. A colestase resolveu com enzimas pancreáticas em 3 doentes e com ácido ursodesoxicólico em 11 [16]. A anemia exigiu transfusões repetidas em 12 de 25 doentes e não teve causa identificada [16].

7.7. Levotiroxina no hipotiroidismo congénito da síndrome por GLIS3

A dose de levotiroxina segue o consenso europeu de 2020–2021 sobre hipotiroidismo congénito (ENDO-ERN, endossado pela Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica): levotiroxina isolada, por via oral, uma vez por dia, iniciada o mais cedo possível e o mais tardar até às 2 semanas de vida; dose inicial até 15 µg/kg/dia, de 10 a 15 µg/kg/dia no hipotiroidismo grave (T4 livre inferior a 5 pmol/L) e de cerca de 10 µg/kg/dia no ligeiro (T4 livre superior a 10 pmol/L), com 5 a 10 µg/kg se a T4 livre for normal antes do tratamento (recomendações 1/++0); o consenso prefere o medicamento de marca ao genérico (2/++0) [45]. A primeira reavaliação faz-se 1 a 2 semanas após o início (o mais tardar 1 semana se a dose for de 50 µg/dia ou mais), depois de 2 em 2 semanas até a TSH normalizar, de 1 a 3 meses até aos 12 meses, de 2 a 4 meses entre os 12 meses e os 3 anos e de 3 a 6 meses até ao fim do crescimento, com reavaliação 4 a 6 semanas após cada alteração da dose [45]. Nos casos publicados de GLIS3, a dose inicial foi de 15 µg/kg/dia nos gémeos, com função normal em 2 semanas, e de 10 µg/kg/dia no doente turco, que na adolescência precisava de mais de 3 µg/kg/dia (mais de 100 µg/m²/dia) por resistência à TSH, com tiroide de tamanho normal e tiroglobulina elevada [39, 100]. A levotiroxina é medicação de uso habitual na pediatria; a dose segue a diretriz.

7.8. Epilepsia e neurodesenvolvimento nas MEDS

A epilepsia das MEDS é com frequência refratária a vários antiepiléticos; um doente com MEDS1 teve melhoria lenta e incompleta com numerosos fármacos [41, 90]. Numa lactente com MEDS1 e espasmos infantis refratários, a dieta cetogénica foi titulada até à razão de 3:1 e manteve cetose sem CAD; durante doenças intercorrentes houve descompensação rápida e CAD ligeira por atraso no tratamento, e a dieta foi suspensa após 5 meses; os autores sublinham a necessidade de monitorização apertada [106]. Na mesma doente, a diabetes tornou-se aparente após corticoterapia para os espasmos [106]. Nas formas por YIPF5 com hiperglicemia apenas em doença intercorrente, a glicemia deve ser vigiada durante a febre [41, 65]. A intervenção precoce e a reabilitação são as medidas para o atraso do desenvolvimento [41].

7.9. Liraglutido na diarreia prolongada da síndrome de Mitchell-Riley (fora de indicação)

Das duas doentes portuguesas com défice congénito de GLP-1 (secção 3.3), só a primeira recebeu liraglutido, fora de indicação e com autorização da comissão de ética, como terapêutica de resgate da diarreia intratável [87]. O tratamento começou aos 5 anos, em internamento, de manhã, depois de suspensa a NP noturna e antes da alimentação oral diurna, tendo em conta a semivida de cerca de 12 horas em idade pediátrica: dose inicial de 0,12 mg por via subcutânea uma vez por dia, com aumentos de 0,12 mg em dias alternados; com 0,36 mg/dia surgiram vómitos, que cederam com 0,30 mg/dia, e depois da alta a dose voltou a 0,36 mg/dia sem efeitos adversos aparentes; não houve dor abdominal, cefaleias, hipoglicemia nem sinais de pancreatite [87]. Seis dias depois do início, as dejeções passaram de 5 a 8 para 1 a 3 por dia, com fezes mais consistentes, e a dermatite perineal desapareceu; aos 12 meses mantinham-se 2 a 3 dejeções por dia, mas o apetite continuava fraco e o ganho ponderal insuficiente, a dose de insulina era semelhante, sem melhoria do controlo glicémico, e a doente continuava predominantemente dependente de NP [87]. Trata-se de uma única doente, sem grupo de comparação, e a redução da dependência de NP e a melhoria do crescimento não foram demonstradas; os autores admitem que os agonistas dos recetores da somatostatina possam ter interesse, sem os terem testado [87]. O liraglutido (Victoza®) está autorizado nos Estados Unidos e na UE para a diabetes tipo 2 a partir dos 10 anos, com dose pediátrica inicial de 0,6 mg por via subcutânea uma vez por dia durante pelo menos uma semana, aumentando para 1,2 mg e, se necessário, para 1,8 mg; não deve ser usado na DM1 [117, 118]. A dose usada na doente portuguesa (0,12 a 0,36 mg/dia) foi inferior à dose inicial do rótulo para a DM2 (0,6 mg/dia), e o uso numa criança de 5 anos e numa indicação gastrointestinal está fora das condições da autorização, sem dose estabelecida [87, 117], e a série francesa propõe estudar os moduladores do sistema enteroendócrino como linha terapêutica [22, 87].

7.10. Tabela regulamentar

7.11. Estudos clínicos e novidades

Não há ensaios clínicos de intervenção dirigidos a estas síndromes. A pesquisa no ClinicalTrials.gov por diabetes neonatal, agenesia pancreática, Mitchell-Riley, Wolcott-Rallison, anendocrinose entérica e diabetes monogénica, a 31 de outubro de 2026, identificou registos e estudos observacionais, entre eles o estudo ENDURE (NCT06478121, Universidade de Exeter), que recruta desde 11 de novembro de 2025 cerca de 50 participantes pelo genótipo para estudar biomarcadores e fisiologia, sem intervenção terapêutica [119]. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de ensaios. Por isso, a Tabela 7.4 reúne os estudos observacionais e pré-clínicos que sustentam a prática e as novidades dos últimos 12 meses, com o nível de evidência de cada um.

Estes estudos são observacionais e de dimensão reduzida; as doses e as taxas de controlo glicémico descritas refletem a prática de centros diferentes e não permitem comparações entre tratamentos. Os compostos que protegeram as células β derivadas de iPSC do stress do RE (ISRIB, imeglimina, agonistas do recetor do GLP-1) não foram testados em doentes com estas síndromes, e não há tratamento modificador aprovado para a diabetes por stress do RE [34]. Não foi identificada nenhuma autorização regulamentar, parecer ou pedido específico destas doenças nas fontes consultadas.

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Os análogos rápidos e a insulina regular em bólus devem, em geral, ser evitados nos lactentes, pelo risco de hipoglicemia grave, exceto em perfusão contínua [1]. A insulina diluída exige protocolos para evitar erros de dose [1]. As doses de enzimas acima dos máximos do rótulo exigem investigação, pelo risco de colonopatia fibrosante [115]. A corticoterapia pode desmascarar ou agravar a diabetes nas MEDS, e a dieta cetogénica aumenta o risco de CAD nas doenças intercorrentes [106]. Nas formas com SWR, a anestesia geral e os fármacos ou vacinas não estritamente necessários podem precipitar descompensação [36, 41].

As mulheres com PNDM que engravidam devem ser seguidas por endocrinologia e medicina materno-fetal, com controlo glicémico rigoroso e ecografia de alta resolução e ecocardiografia fetal; o GeneReviews lembra que uma meta-análise associou a gliburida a mais hipoglicemia neonatal [1]. Nas formas dominantes com expressão adulta (GATA6, RFX6 heterozigótico), a gravidez pode revelar ou agravar a diabetes, e a descendência tem 50% de risco de herdar a variante (secção 8) [4, 63].

No perioperatório (correção de atresias, cirurgia cardíaca nas formas por GATA6, transplantes), a insulina deve ser dada em perfusão intravenosa com glicose, e as necessidades aumentam com o stress cirúrgico e infeccioso: num doente com GATA6 sem tratamento crónico, a cirurgia cardíaca desencadeou hiperglicemia, e nos gémeos com GLIS3 as infeções triplicaram ou quadruplicaram as necessidades de insulina [4, 39]. A transição para a consulta de adultos deve incluir a revisão do diagnóstico genético, o aconselhamento reprodutivo e a manutenção da vigilância exócrina, hepática, renal e cardíaca conforme o gene [1].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por mecanismo

Nas formas autossómicas recessivas (PDX1, PTF1A e o seu potenciador, RFX6, GLIS3, NEUROG3, IER3IP1, YIPF5, TMEM167A, ZNF808, ONECUT1, EIF2AK3), os pais de um afetado são presumidos heterozigóticos, e cada irmão tem, na conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser heterozigótico e 25% de não herdar nenhuma das variantes; a descendência de um afetado é heterozigótica obrigatória, e os irmãos dos pais têm 50% de risco de serem heterozigóticos [1]. Os heterozigóticos podem ter diabetes mais ligeira em alguns genes: MODY4 em PDX1, MODY de penetrância reduzida em RFX6 (27% aos 25 anos) e risco aumentado de diabetes tipo 2 em GLIS3 e ONECUT1 [1, 61, 63, 80]. Na família de um doente com TMEM167A, os dois pais tinham diabetes diagnosticada aos 40 e aos 48 anos, sem que a relação com a variante tenha sido estudada [34]. A consanguinidade é a regra: 92% das famílias com variantes do potenciador de PTF1A e 30 de 31 indivíduos com ZNF808 tinham pais aparentados [16, 44].

Nas formas autossómicas dominantes (GATA6, GATA4, CNOT1, ACTB), a maioria dos casos é de novo, mas GATA6 pode ser herdado de um progenitor com diabetes de início na adolescência ou na idade adulta, com cardiopatia isolada ou sem manifestações; na série de 2013, cinco de oito variantes com pais testados eram herdadas, e as variantes dos pais tinham surgido de novo em células germinativas [4]. Cada filho de um portador tem 50% de risco de herdar a variante, com expressão imprevisível, da agenesia pancreática à cardiopatia isolada [1, 4]. Em GATA4, a penetrância pancreática é menor do que a cardíaca, e o diagnóstico molecular indica, para a descendência de um portador, risco de DN, de cardiopatia congénita ou de ambas; numa família com a variante p.R319W, o pai e a irmã do probando com agenesia pancreática eram portadores com cardiopatia e sem diabetes [7]. Quando a variante não é encontrada no sangue dos pais, o risco para os irmãos é baixo mas superior ao da população, pela possibilidade de mosaicismo gonadal; um progenitor mosaico para uma variante de GATA6 (cerca de 20% nos leucócitos) não tinha diabetes, mas tinha sido operado a um canal arterial [1, 4]. As variantes de CNOT1 associadas à agenesia pancreática foram sempre de novo [19]. Na síndrome IPEX, ligada ao X, o aconselhamento segue o padrão da herança ligada ao X.

8.2. Estudo dos pais e dos familiares em risco

O GeneReviews recomenda, em todos os probandos, o estudo molecular dos pais e a avaliação clínica da diabetes (HbA1c, monitorização da glicemia ou prova de tolerância à glicose oral) [1]. Nos familiares assintomáticos em risco, o teste molecular dirigido identifica os que precisam de vigilância; se a variante familiar não for conhecida, o rastreio faz-se com HbA1c ou glicemias em jejum e pós-prandiais, e a monitorização contínua da glicose tem sido usada [1]. Nas famílias com GATA6 e GATA4, a avaliação dos familiares deve ser também cardíaca e exócrina, porque a glicemia normal num portador não exclui o diagnóstico [41]. Nas famílias com RFX6, os heterozigóticos devem saber que podem desenvolver diabetes de tipo MODY [41, 63].

8.3. Diagnóstico pré-natal, teste pré-implantação e planeamento

O melhor momento para definir o risco e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. Depois de identificadas as variantes familiares, ambas as opções são possíveis, e o diagnóstico genético é a base do acesso a elas [1, 8]. Na DN, o diagnóstico pré-natal é pedido sobretudo para as formas sindrómicas que podem ser fatais na infância [51]. A ecografia pode sugerir o diagnóstico nas formas malformativas (ausência do cerebelo e RCIU grave na forma codificante de PTF1A; «dupla bolha» e RCIU na síndrome de Mitchell-Riley; holoprosencefalia na forma por CNOT1; cardiopatia em GATA6) [4, 13, 19, 86]. As diferenças de perspetiva sobre o diagnóstico pré-natal entre profissionais e famílias devem ser discutidas, e a decisão pertence aos pais [1]. O GeneReviews aconselha guardar DNA dos probandos sem diagnóstico molecular, para reanálise futura [1].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar o mecanismo, a natureza vitalícia da insulina e, quando se aplica, da substituição enzimática, o risco de recorrência, as manifestações que podem surgir mais tarde (convulsões e atraso nas MEDS, doença hepática e renal em GLIS3, diabetes na infância em RFX6, défices hipofisários em NEUROG3), e o significado dos resultados nos familiares heterozigóticos [1, 3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e o que cada número mede

A incidência da DN estimada pelo GeneReviews é de 1 em 90 000 a 1 em 260 000 nados-vivos, metade permanente [1]; o Oxford Desk Reference indica cerca de 1 em 200 000 nascimentos [51], e a coorte de Exeter de 2015 cita cerca de 1 em 100 000 [3]. As formas sindrómicas representam cerca de 10% ou mais da DN, segundo as referências citadas em dois relatos de caso [39, 100]. A agenesia pancreática representou pelo menos 4,8% (125/2601) dos probandos referenciados a Exeter por DN, número que os autores consideram subestimado, porque a insuficiência exócrina é difícil de detetar no recém-nascido e 77 doentes com variantes em genes de agenesia não tinham confirmação clínica [8]. Nas séries que estabeleceram os genes, GATA6 explicou 56% (15/27) dos doentes com agenesia pancreática filhos de pais sem diabetes, contra 1 de 27 com PTF1A e nenhum com PDX1 [40], e GATA4 0,5% (4/867) de uma série internacional de DN [7]; são proporções em coortes referenciadas a um laboratório, não prevalências populacionais. A prevalência global da agenesia pancreática e de cada síndrome da classe é estimada pelo Orphanet em menos de 1 por 1 000 000 [8, 41]. Estes números são proporções em coortes referenciadas a laboratórios de referência, e não prevalências populacionais. Na coorte de Exeter de 2013, GATA6 explicou 3% (24/795) da DN e 54% (21/39) das agenesias pancreáticas [4]; na Tabela 1 do GeneReviews, GATA6, GLIS3 e RFX6 explicam cerca de 5% da PNDM cada [1]. Os denominadores diferem (toda a DN, PNDM, agenesias), pelo que as percentagens não se comparam diretamente.

O número de doentes publicados por entidade dá a ordem de grandeza da raridade: 12 casos de MEDS1 até 2025, 6 de MEDS2 na série original, 6 de MEDS por TMEM167A, 16 casos de Mitchell-Riley até 2022, 22 de GLIS3 de 16 famílias e 11 países até 2022, 17 casos de NEUROG3 até 2022, 45 indivíduos com variantes de CNOT1 e 31 com ZNF808 na coorte de Exeter [19, 22, 33, 34, 44, 91, 99, 102].

9.2. Distribuição por região e populações fundadoras

A consanguinidade altera a distribuição das causas. Na coorte internacional, as formas por canais KATP explicavam 46% dos casos de pais não consanguíneos e 12% dos de pais consanguíneos, e nestes a SWR era a causa mais frequente (24%) [3]. Os relatos de caso estimam a DN em cerca de 1 em 100 000 nados-vivos na Europa e 1 em 30 000 no Médio Oriente, com PNDM cerca de 10 vezes mais frequente nesta região [39]. As coortes regionais recentes confirmam o predomínio das formas recessivas e sindrómicas em populações com consanguinidade elevada. No Sudão, com consanguinidade de 63,6% entre 88 doentes com diabetes monogénica, EIF2AK3 foi a causa mais frequente da DN, e ZNF808, NARS2 e FICD explicaram 8,5%, 4,2% e 1,4% do total [120]. No Bangladesh, entre 28 doentes com DN, 13 de famílias consanguíneas, EIF2AK3 explicou 19% das PNDM, a seguir a ABCC8 e KCNJ11 [121]. Em Marrocos, 10 lactentes apresentaram-se todos em CAD, com consanguinidade em 55% e formas sindrómicas graves [122]. Na Tailândia, entre 14 doentes, foram encontradas variantes de GATA6 e EIF2AK3 entre outras causas [123].

As variantes fundadoras ou recorrentes descritas são a variante do potenciador de PTF1A chr10:g.23508437A>G (GRCh37), em famílias turcas, sírias, libanesas e curdas [16, 17]; a variante NEUROG3 p.(Gln137Arg) em famílias beduínas [93]; e a variante RFX6 p.His293LeufsTer7 na Finlândia, com cerca de 1 portador em 250 pessoas, associada a diabetes tipo 2 e gestacional nos heterozigóticos [75]. A síndrome de Mitchell-Riley e a de Martínez-Frías foram descritas repetidamente em famílias ciganas de Portugal, Espanha e França [21, 22, 52, 86, 97]; as fontes não permitem afirmar um efeito fundador nesta população.

9.3. Dados de Portugal e do Brasil

Em Portugal, a equipa do Hospital Dona Estefânia (Lisboa) descreveu em 2015 uma lactente de pais ciganos primos em primeiro grau com síndrome de Mitchell-Riley e a variante RFX6 p.(Arg181Trp) em homozigotia, com teste genético feito em Exeter [86], e em 2021 a mesma equipa reavaliou essa doente aos 6 anos e descreveu uma segunda menina, filha de pais consanguíneos, homozigótica para a mesma variante e sem parentesco conhecido, ambas com défice congénito de GLP-1; só a primeira foi tratada com liraglutido [87]. Um dos doentes da série francesa de 2022 era de origem portuguesa e espanhola, com a mesma variante [22]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos portugueses nem brasileiros sobre estas síndromes. No Brasil, a pancreatina (Creon®), as insulinas basais e rápidas e o liraglutido têm registo ativo na ANVISA [111].

9.4. Populações especiais

Os prematuros e os recém-nascidos de muito baixo peso com malformações digestivas têm a evolução mais grave, como o prematuro de 880 g com síndrome de Mitchell-Riley falecido ao dia 195 [88]. Nas crianças com NP prolongada, o risco de sépsis associada a cateter, de colestase e de défice de vitamina K domina a evolução [22]. Nas crianças com atraso grave e epilepsia (MEDS, CNOT1), a comunicação dos sintomas de hipoglicemia é limitada, o que justifica alvos glicémicos individualizados e monitorização contínua [1, 34]. Em contextos de recursos limitados, como o descrito em Marrocos, o acesso ao teste genético depende das possibilidades financeiras das famílias [122].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a Endo-ERN, que reúne mais de 100 centros de referência em 27 Estados-membros e na Noruega e tem um grupo temático dedicado às perturbações genéticas da homeostase da glicose e da insulina, com um subgrupo para a diabetes rara, e outro para a tiroide [46]. Conforme as manifestações, intervêm a ERNICA (anomalias digestivas congénitas e falência intestinal), a ERN RARE-LIVER (doença hepática), a EpiCARE (epilepsias raras) e a ERN ITHACA (síndromes malformativas) [47–50]. O laboratório de Exeter mantém o sítio Diabetes Genes, com informação para doentes e profissionais e acesso ao teste genético da DN [51, 124], e a Universidade de Chicago mantém o registo norte-americano de diabetes monogénica [1, 125]. Em Portugal, a Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal (APDP) e, no Brasil, a Sociedade Brasileira de Diabetes disponibilizam informação e apoio na diabetes [126, 127].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Gémeos com síndrome por GLIS3

London e colaboradores descreveram em 2021 gémeos dizigóticos, concebidos por fertilização in vitro, filhos de pais primos em primeiro grau de origem árabe muçulmana, nascidos às 37 semanas [39]. O rapaz pesava 1984 g (−2,53 DP) e foi internado na unidade de cuidados intensivos neonatais pelo baixo peso; teve glicemias entre 61 e 443 mg/dL nos primeiros 5 dias e recebeu NP nos primeiros 4 dias. A insulina era inferior a 0,2 µUI/mL, o peptídeo C de 0,1 ng/mL e os autoanticorpos pancreáticos negativos. Começou insulina regular intravenosa ao dia 5 (0,24–1,2 U/kg/dia), substituída por insulina lispro diluída por via subcutânea antes das refeições (0,03–0,05 U) e NPH (0,2–0,4 U/kg); pela labilidade glicémica, passou às 2 semanas, com 1730 g, a ISCI com um sistema que suspende a administração perante hipoglicemia, com cateter na nádega e basal de 0,3–0,6 U/kg/dia de insulina regular e bólus de 0,025 U. Na primeira semana tinha hipotiroidismo primário (TSH superior a 150 µUI/mL; T4 livre inferior a 1,3 pmol/L) e iniciou levotiroxina a 15 µg/kg/dia, com função tiroideia normal em 2 semanas; a tiroide tinha tamanho e posição normais. A opacidade da córnea levou ao diagnóstico de glaucoma congénito bilateral, operado por trabeculotomia às 6 semanas e de novo aos 18 meses. A ecografia renal mostrou rins de tamanho normal, ecogénicos, com pequenos quistos corticais, com função renal normal; houve icterícia transitória com elevação da gama-glutamiltransferase, que normalizou, o pâncreas era normal na ecografia e a elastase fecal (396 µg/g) excluiu insuficiência exócrina. As necessidades de insulina triplicaram ou quadruplicaram nos internamentos por infeção aos 4 e aos 9 meses, e aos 2,4 anos, durante uma gastroenterite em que esteve 3 dias sem bomba, teve uma hipoglicemia grave e prolongada que não corrigiu com três injeções intramusculares de 1 mg de glucagon e exigiu glicose intravenosa nos cuidados intensivos; a insuficiência suprarrenal foi excluída. Aos 3 anos pesava 14,4 kg (percentil 40), media 98 cm (percentil 60) e tinha HbA1c de 6,5% com ISCI de lispro diluída a 10 U/mL (0,7 U/kg/dia), atraso global ligeiro e RM cerebral normal [39].

A irmã pesava 1616 g (−3,5 DP) e teve evolução semelhante: DN, hipotiroidismo primário e glaucoma congénito, ISCI aos 16 dias, hipoglicemias recorrentes mesmo após poucas horas sem insulina, elevação transitória das enzimas hepáticas e da bilirrubina, e anticorpos anti-GAD positivos (7,2 U/mL) com anticorpos anti-insulina e anti-ilhéus negativos aos 23 dias. Aos 3 anos tinha HbA1c de 7,0% com 0,9 U/kg/dia e monitorização contínua, e atraso global ligeiro a moderado [39]. A sequenciação de GLIS3 identificou, nos dois, a variante sem sentido NM_001042413.2:c.2392C>T p.(Gln798Ter) em homozigotia, comunicada às 5 semanas; os pais eram heterozigóticos, e um irmão nascido um ano depois foi identificado por amniocentese como heterozigótico [39, 72]. A Figura 1 do artigo mostra o relatório da bomba e da monitorização contínua do rapaz, com vários episódios de desconexão da bomba (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8169976/figure/f1/) [39].

O caso reúne os pontos práticos da classe: a combinação de diabetes com hipotiroidismo no rastreio neonatal e opacidade da córnea, que dirigiu o estudo para GLIS3; o diagnóstico genético nas primeiras semanas; a insulina diluída e a ISCI nos lactentes de menos de 2 kg; e a resposta insuficiente ao glucagon nas hipoglicemias graves. As doses e os esquemas de insulina descritos refletem a prática do centro e não constituem recomendação; o GeneReviews admite a insulina diluída a 5 ou 10 U/mL com extrema cautela [1, 39].

10.2. Outros casos publicados com figuras e um caso português

O doente turco com deleção homozigótica dos exões 10–11 de GLIS3, seguido até aos 17 anos, ilustra a forma sem doença parenquimatosa, com dismorfia facial e nevos múltiplos mostrados na Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10683540/figure/f1/) [100]. A Figura 3 da série francesa de síndrome de Mitchell-Riley mostra os registos de monitorização contínua de dois doentes, com hipoglicemias diurnas quando desligados da NP e hiperglicemia noturna durante a NP, com taxa basal cerca de dez vezes superior (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9257252/figure/f3/) [22]. No caso português de síndrome de Mitchell-Riley, a ecografia às 33 semanas mostrou RCIU e «dupla bolha»; a menina nasceu às 35 semanas com 1370 g, teve hiperglicemia de 415 mg/dL ao dia 2 com insulina de 0,12 µUI/mL e peptídeo C inferior a 0,1 ng/mL, e a laparotomia ao dia 4 mostrou atresia duodenal tipo II, pâncreas anular, má rotação, agenesia da vesícula e tecido perijejunal semelhante a pâncreas ectópico; teve colestase transitória, diarreia com a progressão entérica, ausência de resposta às enzimas e dependência de fórmula de aminoácidos e de NP (cerca de 60% da energia) aos 7 meses, com insulina em perfusão e depois por bomba [86]. O artigo não tem figuras. Aos 6 anos, a mesma doente mantinha ISCI e NP noturna, e a resposta da diarreia ao liraglutido está descrita na secção 7.9 [87].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

O prognóstico depende sobretudo das manifestações extrapancreáticas. Nas agenesias pancreáticas isoladas (potenciador de PTF1A, parte dos casos de GATA6, PDX1, ZNF808), a sobrevida com insulina e enzimas é a regra, mas o crescimento fica comprometido (baixa estatura em 69% dos doentes com o potenciador de PTF1A, doente mais velho com 18 anos) e o controlo glicémico é difícil, com HbA1c mediana de 9,3% [16]. Em GATA6, a cardiopatia e o défice neurocognitivo (presente em 11 de 24 probandos) determinam a evolução, e a diabetes pode só aparecer na adolescência ou na idade adulta nos portadores com expressão ligeira [4]. No registo norte-americano de 11 doentes com GATA6, GATA4 ou PDX1, com idades atuais registadas entre 3 e 35 anos, a HbA1c manteve-se acima do alvo sem tendência com a idade, nenhuma teve CAD depois do diagnóstico, e a dificuldade de ganho ponderal foi o problema mais persistente, num doente com GATA6 só estabilizada por volta dos 30 anos [89]. Na série de GATA4, um prematuro com agenesia morreu ao 4.º dia, e os outros quatro tinham entre 1 e 17 anos na última avaliação [7]. Nas formas por PTF1A codificante, os casos descritos sobreviveram até aos 4 meses [13, 16]. Na síndrome de Mitchell-Riley, 7 de 12 homozigóticos publicados até 2022 morreram antes dos 6 meses, mas com cuidados intensivos multidisciplinares, NP, ISCI e, num caso, transplante multivisceral, há sobreviventes até à adolescência e além dos 10 anos após o transplante [22, 97]. Na síndrome por GLIS3, a doença hepática e renal limita a sobrevida, e os doentes sem doença parenquimatosa chegam à idade adulta [24, 100]. Na anendocrinose entérica, a dependência de NP e o risco de sépsis dominam a infância, e os défices endócrinos surgem progressivamente [27, 41]. Nas MEDS, a mortalidade é elevada (5 de 6 doentes com TMEM167A morreram entre os 2 meses e os 14 anos; mortes aos 18 e aos 27 meses e aos 8 anos em MEDS1; morte aos 1,3 anos e de quatro irmãos na infância numa família com MEDS2), com exceções de desenvolvimento preservado [29, 32, 34, 90]. As complicações microvasculares descritas na PNDM em geral (microalbuminúria em 4% a 19% e retinopatia em 6%) provêm sobretudo das formas por canais KATP [1].

11.2. Tabela de vigilância

11.3. Educação e prevenção

As famílias devem aprender a reconhecer a hipoglicemia, a saber que a glicose oral e o glucagon podem não bastar e que é necessário recorrer à urgência para glicose intravenosa, e a aumentar a vigilância nas infeções, em que as necessidades de insulina sobem várias vezes [22, 39]. A desconexão da bomba e as doenças intercorrentes são os momentos de maior risco [39, 106]. A insulina diluída exige protocolos escritos para evitar erros de dose [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A diabetes neonatal sindrómica reúne formas monogénicas raras em que a diabetes dos primeiros meses resulta da falha do desenvolvimento do pâncreas e de órgãos endodérmicos vizinhos ou de um defeito do tráfego secretor partilhado pela célula β e pelo neurónio. As agenesias pancreáticas têm diagnóstico genético em 98% dos casos, com predomínio das variantes recessivas do potenciador distal de PTF1A e das variantes dominantes de GATA6; a síndrome de Mitchell-Riley associa a diabetes a atresias intestinais e malformações hepatobiliares; a síndrome por GLIS3 associa-a ao hipotiroidismo congénito, ao glaucoma e à doença hepática e renal; a anendocrinose entérica por NEUROG3 começa pela diarreia malabsortiva; e as síndromes de microcefalia, epilepsia e diabetes, causadas por IER3IP1, YIPF5 e, desde 2025, TMEM167A, combinam a diabetes com microcefalia grave e epilepsia refratária.

O teste genético deve ser pedido logo ao diagnóstico de qualquer diabetes antes dos 6 meses, com um método que inclua a análise de número de cópias, o potenciador não codificante de PTF1A e os genes descritos recentemente, porque o resultado antecede os traços extrapancreáticos e define o tratamento endócrino e exócrino. Nenhuma destas formas responde a sulfonilureias. O tratamento combina insulina, em doses próximas de 0,7 a 1 U/kg/dia nas coortes e muitas vezes por bomba com insulina diluída nos lactentes pequenos, substituição enzimática e vitaminas lipossolúveis com doses extrapoladas da fibrose quística, levotiroxina segundo o consenso europeu, nutrição parentérica, cirurgia das malformações e, em casos selecionados, transplante hepático ou multivisceral. As hipoglicemias respondem mal à glicose oral e ao glucagon. O aconselhamento depende do mecanismo: risco de 25% nas formas recessivas, frequentes em famílias consanguíneas, e expressão variável nas formas dominantes por GATA6 e GATA4, em que um progenitor pode ter só diabetes do adulto ou cardiopatia. Não há ensaios de intervenção; os estudos de células β derivadas de células estaminais apontam para fármacos que reduzem o stress do RE, ainda sem dados em doentes.

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