Deleção 2p16.3 (NRXN1) e Perturbações Relacionadas com NRXN1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

Deleção heterozigótica 2p16.3 que interrompe o gene NRXN1 (variante do número de cópias de suscetibilidade, não recorrente, com penetrância incompleta e expressividade variável), variantes heterozigóticas de perda de função de NRXN1 e, como entidade alélica autossómica recessiva, síndrome Pitt-Hopkins-like 2 por perda bialélica de NRXN1

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da genética da sinapse aos microarrays clínicos

As neurexinas foram identificadas na década de 1990 como recetores neuronais da alfa-latrotoxina, a neurotoxina do veneno da viúva-negra, e depois reconhecidas como moléculas de adesão pré-sinápticas que se ligam às neuroliginas pós-sinápticas e participam na formação e na maturação das sinapses [1, 30]. O ser humano tem três genes de neurexina (NRXN1, NRXN2 e NRXN3); NRXN1, em 2p16.3, é o maior, com cerca de 1,1 Mb, e o que mais vezes se encontra alterado em doentes com perturbações do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricas [9, 18].

A associação clínica surgiu em três frentes quase simultâneas. Em 2007, o consórcio Autism Genome Project descreveu deleções de NRXN1 em famílias com PEA, num estudo que combinou análise de ligação e pesquisa de rearranjos cromossómicos [31]. Em 2008, Kim e colaboradores implicaram o gene em dois doentes com PEA e rearranjos equilibrados de 2p16.3: numa rapariga com uma inserção ins(16;2)(q22.1;p16.1p16.3) herdada do pai, o gene estava interrompido no intrão 5, e o pai, portador do mesmo rearranjo, não tinha PEA, o que constituiu a primeira demonstração de penetrância incompleta [32]. No mesmo ano, Kirov e colaboradores encontraram, num de 93 doentes com esquizofrenia estudados por array CGH, uma deleção de 0,25 Mb do promotor e do primeiro exão, ausente em 372 controlos e presente no irmão afetado e na mãe sem diagnóstico psiquiátrico, que o psiquiatra dos filhos descrevia como «estranha e neurótica», o que sugere traços subclínicos, como personalidade esquizotípica [16]; Walsh e colaboradores encontraram, entre 150 doentes com esquizofrenia e 268 controlos, uma deleção de 115 kb que interrompia NRXN1 num par de gémeos monozigóticos com esquizofrenia de início na infância [16]; e Zahir e colaboradores descreveram uma deleção de novo de 320 kb que incluía o promotor alfa e os exões 1 a 5 num rapaz com DI ligeira, traços autistas e anomalias vertebrais [1].

A generalização do microarray cromossómico como teste de primeira linha na DI, na PEA e nas anomalias congénitas múltiplas, recomendada pelo consórcio ISCA (International Standard Cytogenomic Array) em 2010 com base em 21 698 doentes e um rendimento diagnóstico de 15–20%, tornou a deleção 2p16.3 um dos achados mais frequentes da citogenómica clínica [26]. As séries de Ching (2010), Schaaf (2012), Dabell (2013), Béna (2013) e Lowther (2017) delimitaram o espetro fenotípico e mostraram que a mesma deleção pode ser encontrada em pessoas com DI moderada, em pessoas com PEA sem DI e em progenitores sem qualquer diagnóstico [9, 10, 24, 30, 33]. Os estudos caso-controlo em esquizofrenia de Rujescu (2009), Rees (2014) e do Psychiatric Genomics Consortium (Marshall, 2017) colocaram a deleção exónica de NRXN1 entre os oito loci de variantes do número de cópias (CNV, copy number variants) com significado à escala do genoma para esta doença [23, 34, 35].

1.2. A forma recessiva

Em 2009, Zweier e colaboradores descreveram doentes com perda bialélica de CNTNAP2 ou de NRXN1 (homozigotia ou heterozigotia composta para deleções e variantes truncantes) e um quadro de DI grave com hiperventilação, comportamento autista e epilepsia, semelhante ao da síndrome de Pitt-Hopkins causada por TCF4; o OMIM designou as duas entidades síndrome Pitt-Hopkins-like 1 (CNTNAP2) e 2 (NRXN1) [1, 7]. Harrison e colaboradores confirmaram o fenótipo em duas irmãs com deleções diferentes em cada alelo [8]. A semelhança com a síndrome de Pitt-Hopkins foi depois questionada: na revisão de Pavone e colaboradores, os doentes com perturbações relacionadas com NRXN1 não cumpriam os critérios de consenso de Pitt-Hopkins, e o Orphanet criou para a forma recessiva a entidade ORPHA:600663, com um nome descritivo que não menciona Pitt-Hopkins [4, 19].

1.3. Nomenclatura e entidades do artigo

Três designações coexistem na literatura e nos relatórios. «Deleção 2p16.3» descreve a alteração citogenómica, que pode ir de dezenas de quilobases até cerca de 5,5 Mb e, quando é grande, incluir outros genes [2, 30]. «Deleção intragénica» ou «exónica» de NRXN1 descreve a maioria dos casos, em que ambos os pontos de quebra estão dentro do gene ou na região imediatamente a montante [9, 13]. «Perturbação relacionada com NRXN1» é a expressão preferida por grupos de doentes e por algumas revisões, e engloba deleções e variantes de sequência [3, 19]. No OMIM, o gene tem o número 600565; a suscetibilidade à esquizofrenia associada (SCZD17) tem o número 621407; a forma recessiva tem o número 614325; e a entrada 614332 corresponde à deleção 2p16.3 [1, 15]. A entrada SCZD17, criada em novembro de 2025, assenta numa única doente com variante pontual e em três estudos de variantes do número de cópias, e o mapeamento é feito por variação no gene, sem indicação de padrão de herança [16].

O artigo trata como entidade principal a deleção heterozigótica que atinge NRXN1, incluindo as deleções exónicas, as intrónicas (cujo significado é distinto) e as que atingem a região reguladora a montante; inclui as variantes heterozigóticas de perda de função de NRXN1, que se comportam como a deleção; e trata, como entidade alélica de herança autossómica recessiva, a síndrome Pitt-Hopkins-like 2. A deleção 2p16.3 pertence à classe das CNV de suscetibilidade para o neurodesenvolvimento, juntamente com as deleções e duplicações 1q21.1, 3q29, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.11 e 22q11.2 [35, 36].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene NRXN1 e as suas isoformas

NRXN1 ocupa cerca de 1,1 Mb em 2p16.3 (GRCh38 chr2:49 918 503–51 032 132) e é transcrito na cadeia negativa [1, 5]. O OMIM descreve 24 exões com intrões muito grandes: o exão 1, com mais de 2 kb, codifica o primeiro domínio LNS (laminina/neurexina/globulina de ligação às hormonas sexuais) e a primeira repetição EGF (fator de crescimento epidérmico); o último exão codifica o domínio transmembranar e a cauda citoplasmática [1]. Dois promotores ricos em ilhas CpG geram duas classes de proteínas: o promotor alfa, a montante do exão 1, e o promotor beta, a jusante do exão 17 [1].

A neurexina-1-alfa tem um péptido-sinal, três repetições de dois domínios LNS separados por sequências EGF, uma sequência de O-glicosilação, um domínio transmembranar e uma cauda citoplasmática de 55 aminoácidos; a neurexina-1-beta corresponde à metade C-terminal da alfa, sem cinco dos seis domínios LNS e sem as sequências EGF, substituídos por uma sequência curta específica [1, 30]. Cinco locais canónicos de splicing alternativo atuam sobre a isoforma alfa (só os locais 4 e 5 sobre a beta), e as combinações possíveis foram estimadas em 2 208 transcritos alfa e 42 beta; a expressão destas isoformas varia entre tipos neuronais e fases do desenvolvimento [1, 19]. A expressão é quase exclusivamente neuronal, com pico em torno do nascimento [18].

O transcrito MANE Select é NM_001330078.2 (ENST00000401669.7), que codifica a isoforma alfa [5]. A literatura usou outros transcritos de referência, com numerações de exões diferentes: Lowther e colaboradores usaram NM_004801.4, com 22 exões [9]; Kastratovic e colaboradores descreveram a mesma deleção como atingindo «os dois primeiros» exões em NM_001330078.2 ou «os três primeiros» em NM_001135659.3 [37]; Cosemans e colaboradores agruparam as deleções em exões 1–5 e 6–24 [13]; e Montalbano e colaboradores definiram blocos «alfa» e «beta» a partir de identificadores de exões Ensembl [18]. Por isso, a comparação de uma deleção com os dados publicados exige que o relatório indique o transcrito e os exões removidos, ou as coordenadas genómicas com a versão do genoma.

2.2. Função sináptica

As neurexinas são moléculas de adesão da membrana pré-sináptica que se ligam a neuroliginas, a proteínas transmembranares ricas em leucina (LRRTM), a cerebelinas associadas ao recetor GRID1, a distroglicano e a neurexofilinas, formando complexos trans-sinápticos que alinham a zona ativa pré-sináptica com a densidade pós-sináptica [9, 28, 30]. A ligação neurexina–neuroligina depende do cálcio e é modulada pelo splicing alternativo de ambos os parceiros [1]. No terminal pré-sináptico, as neurexinas ligam a proteína de suporte CASK e participam no acoplamento dos canais de cálcio dependentes da voltagem à maquinaria de libertação das vesículas [18].

Os modelos animais mostram que as alfa-neurexinas são necessárias para a libertação de neurotransmissor desencadeada pelo cálcio: ratinhos sem as três alfa-neurexinas morrem no primeiro dia de vida, e os portadores de deleções individuais têm viabilidade pós-natal apenas modestamente reduzida [1, 30]. Ratinhos sem Nrxn1 têm diminuição seletiva da frequência das correntes pós-sinápticas excitatórias espontâneas, sem alteração das inibitórias, e défice da inibição pré-pulso [1]. Numa série alélica de modelos murinos, a perda homozigótica de Nrxn1-alfa aumentou a agressividade nos machos, reduziu o comportamento afiliativo nas fêmeas e alterou a atividade circadiana em ambos os sexos [1].

Em neurónios humanos derivados de células estaminais com mutações heterozigóticas condicionais de NRXN1, Pak e colaboradores demonstraram diminuição da libertação de neurotransmissor sem alteração da diferenciação neuronal nem da formação de sinapses, acompanhada de aumento de CASK; foi a primeira prova direta de que a heterozigotia, por si só, altera a função sináptica humana [38]. Em organoides corticais, deleções isogénicas e deleções de doentes com esquizofrenia alteraram vias do sistema ubiquitina-proteassoma, do splicing e da sinalização sináptica e causaram alterações persistentes das redes neuronais; as deleções dos doentes perturbaram ainda as trajetórias dos progenitores neurais precoces, o que indica interação com o fundo genético [39].

2.3. Mecanismo molecular das deleções

Ao contrário das CNV recorrentes mediadas por recombinação homóloga não alélica entre repetições de baixo número de cópias (LCR, low copy repeats), como as de 22q11.2 ou 16p11.2, as deleções de NRXN1 não partilham pontos de quebra e não estão flanqueadas por LCR [18, 23]. Chen e colaboradores mapearam 32 pontos de quebra e encontraram microhomologia de 2 a 19 pares de bases em 68,8%, sugerindo erros de replicação do ADN ou junção de extremidades mediada por microhomologia, com enriquecimento de repetições invertidas curtas, elementos LTR e estruturas de ADN não-B na vizinhança [11]. O Psychiatric Genomics Consortium atribuiu o locus ao mecanismo de junção de extremidades não homólogas [35], e Montalbano e colaboradores notaram que NRXN1 é uma região de replicação tardia, mais sujeita a erros induzidos por stresse replicativo [18]. O resultado prático é um «hotspot» de deleções com pontos de quebra individuais, concentradas na extremidade 5' do gene e na região a montante, tanto em doentes como em controlos [9, 11].

2.4. Haploinsuficiência e espetro de variantes

A ClinGen atribui a NRXN1 pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente) desde a avaliação de 8 de junho de 2021, e pontuação 0 de triplossensibilidade [6]. O painel de deficiência intelectual e autismo da ClinGen classificou como «definitiva» a validade da relação entre NRXN1 e perturbação complexa do neurodesenvolvimento com herança autossómica dominante [14]. A prova de que a perda de função de um alelo é o mecanismo vem também de variantes pontuais: Gauthier e colaboradores encontraram numa doente húngara com esquizofrenia de tipo desorganizado, com desenvolvimento psicomotor inicial normal e sem história familiar de doença psiquiátrica, uma inserção de novo no exão 22, NM_001330078.2:c.4295_4296insACGG p.(Met1433ArgfsTer29) (numeração histórica, = NM_004801.4:c.4205_4206insACGG p.(Met1403ArgfsTer29)), que afeta as isoformas alfa e beta; a proteína mutante ficava retida no citoplasma e não tinha atividade sinaptogénica [1, 40]. Em células COS-7 e em neurónios do hipocampo em cultura, a proteína não chegava à superfície celular e não se ligava aos parceiros necessários à transmissão sináptica, o que é compatível com haploinsuficiência [16]. O OMIM descreve esta variante como «c.4205insACGG, G1402fs», designação publicada que não corresponde à descrição HGVS normalizada [1, 40].

Variantes missense raras de NRXN1 foram descritas em PEA e esquizofrenia, mas não são mais frequentes em doentes do que em controlos ao nível do conjunto, e a sua interpretação é individual [1, 32]. As variantes pontuais de perda de função entram no mesmo enquadramento de aconselhamento das deleções exónicas.

2.5. Posição da deleção, isoformas e penetrância

A maioria das deleções observadas em doentes atinge o promotor alfa e os exões iniciais. Na série de Lowther, 72,7% das 44 deleções exónicas atingiam pelo menos um dos exões 1–4 (NM_004801.4), 22,7% atingiam apenas exões a partir do 5.º, e as primeiras eram maiores (mediana 242 kb contra 83 kb) [9]. Os doentes com deleções da extremidade 3' tinham segundo CNV clinicamente relevante em 70% dos casos, contra 9,4% nas deleções 5' (razão de probabilidades, OR, 7,47; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 2,36–23,61), o que os autores interpretaram como menor penetrância relativa das deleções 3' [9]. Os mesmos autores propuseram que parte do efeito das deleções 5' resulte da perda do RNA longo não codificante AK127244, adjacente ao promotor alfa; deleções que atingem apenas AK127244, sem NRXN1, segregavam com esquizofrenia precoce e perturbações afetivas numa família dinamarquesa [9, 41].

Cosemans e colaboradores reuniram 629 deleções heterozigóticas publicadas (148 em controlos, 341 em probandos e 140 em familiares portadores), extraídas de 73 publicações, e 43 deleções da coorte clínica de Lovaina, com a numeração de exões de NM_001135659.1 (isoforma alfa) e NM_001330092.1 (isoforma beta) [13]. A região dos exões 1–5 continha 46,6% das deleções dos probandos (159/341) e quase todas as deleções exónicas dos controlos; o intrão 5 concentrava 69,6% das deleções dos controlos (103/148); a região dos exões 6–24 continha 19,9% das deleções dos probandos (68/341) e foi atingida apenas duas vezes em mais de 100 000 controlos [13]. A penetrância estimada para perturbações do neurodesenvolvimento foi de 32,43% (IC95% 11,47–61,33) para as deleções dos exões 6–24 e de 12,59% (IC95% 8,34–18,50) para as dos exões 1–5; os intervalos sobrepõem-se e, quando se usaram só controlos rastreados para PEA e para DI ou atraso do desenvolvimento, as duas estimativas foram semelhantes (31,00% e 23,05%, com intervalos muito amplos) [13]. Os probandos com deleções dos exões 6–24 tinham DI ou atraso do desenvolvimento mais vezes do que os com deleções dos exões 1–5 (43/68 contra 63/159; p=0,0013), diferença mantida depois de excluir as deleções que se estendiam também aos exões 1–5 (33/54, 61,1%; p=0,0072), e tinham macrocefalia em 10,3% contra 1,2% (7/68 contra 2/159; p=0,004); não houve diferença na epilepsia (15/68 contra 21/159; p=0,113) nem nos diagnósticos psiquiátricos [13]. Nas deleções dos exões 6–24, o fenótipo predominante foi DI em 64,2% dos probandos, e os 34,3% com perturbação psiquiátrica isolada tinham sobretudo esquizofrenia (16 de 23); a PEA sem DI foi rara [13]. Nas dos exões 1–5, 42,3% dos probandos tinham DI ou atraso do desenvolvimento, com ou sem anomalias congénitas, e 44,3% uma perturbação psiquiátrica sem DI, sobretudo esquizofrenia (53,0% destas) ou PEA (31,8%); não houve especificidade fenotípica por exão dentro desta região [13]. Na coorte de Lovaina, três doentes com deleção de novo de todos os exões 1–5 tinham DI grave com autismo, PEA com QI normal e DI ligeira isolada, respetivamente, enquanto três doentes com deleção dos mesmos exões herdada da mãe tinham PEA com QI limite ou normal e ideias delirantes ou episódios psicóticos com início na puberdade [13]. As duas séries não são diretamente comparáveis, porque usam transcritos e agrupamentos de exões diferentes; ambas mostram que a posição modifica o risco e que nenhuma posição o torna previsível num indivíduo.

No estudo populacional dinamarquês, o sinal de risco para PEA e PHDA concentrava-se nas deleções da região do promotor alfa (OR para PEA 3,75; IC95% 1,88–7,47), enquanto as da região beta tinham associação menor e só significativa para PEA (OR 2,45; IC95% 1,22–4,90) [18]. Schaaf e colaboradores tinham descrito, em deleções mais C-terminais que incluíam a isoforma beta, perímetro cefálico aumentado e convulsões em 88% dos doentes, mas Béna e colaboradores não confirmaram a associação com macrocefalia [10, 24]. Al Shehhi e colaboradores encontraram mais familiares com problemas de saúde mental e de desenvolvimento nas famílias com deleções da isoforma beta [42]. A revisão de Castronovo refere uma família em que a deleção dos exões 2–4 da isoforma beta (exões 19–22 da alfa), numa mulher com autismo de alto funcionamento, ansiedade, depressão e cinco abortamentos espontâneos do primeiro trimestre, foi transmitida aos quatro filhos com autismo, ansiedade e atraso do desenvolvimento e da fala, e não ao filho sem doença [21]. Os mesmos autores admitem que as deleções em grelha dos exões 6–17 da isoforma alfa produzam uma proteína sem um ou mais domínios extracelulares, com efeito dominante negativo, hipótese sem demonstração experimental [21].

Investigação recente acrescentou um mecanismo de ganho de função. Em neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes, Fernando e colaboradores mostraram que as deleções de NRXN1 reduzem a atividade sináptica em neurónios glutamatérgicos mas a aumentam em neurónios GABAérgicos, e que o splicing aberrante das isoformas produzidas pelo alelo deletado é a causa dessas alterações [43]. Em 2026, Haskell e Hart expressaram em Caenorhabditis elegans quatro isoformas humanas de deleções 3' de doentes com esquizofrenia; duas produziram fenótipos comportamentais mais graves do que a ausência total do ortólogo nrx-1, o que indica que algumas isoformas mutantes são ativamente patogénicas [44]. Ambos os trabalhos são pré-clínicos.

2.6. Deleções intrónicas e região a montante

As deleções que não removem exões são frequentes. No laboratório de Trillium (Ontário), foram encontradas em 0,32% de 6 022 doentes e em 0,36% de 15 264 controlos (OR 0,88; IC95% 0,52–1,48), 73,7% situavam-se no intrão 5, várias eram recorrentes e 63,2% dos doentes tinham um segundo CNV [9]. Os autores concluíram que as deleções intrónicas não parecem aumentar substancialmente o risco, mas que a evidência é insuficiente para as considerar todas benignas, citando um caso grave com deleção do intrão 9 junto de um potenciador conhecido [9]. Na revisão de Cosemans, 79% das deleções intrónicas dos controlos situavam-se no intrão 5, 96,9% das deleções intrónicas dos probandos eram herdadas (62/64) e 97,1% dos familiares portadores de deleções intrónicas não tinham fenótipo (68/70) [13]. A determinação exata dos pontos de quebra na coorte de Lovaina mostrou seis deleções recorrentes que cobrem quase todo o intrão 5, uma das quais corresponde à deleção fundadora descrita por Rujescu; em metade dos probandos com deleção do intrão 5 (12/25), outra variante explicava o fenótipo ou não havia perturbação do neurodesenvolvimento, embora nove tivessem DI moderada ou grave [13]. As deleções intrónicas eram mais frequentes em controlos não selecionados (0,280%) do que em controlos sem PEA, DI ou esquizofrenia (0,055%), o que sugere algum efeito populacional, sem tradução em significado clínico individual nos casos analisados [13]. Os autores recomendam classificar as deleções do intrão 5 como benignas e as deleções raras de outros intrões como variantes de significado incerto [13].

Uma deleção intrónica pequena, descrita por Rujescu e colaboradores em 27 indivíduos de várias populações europeias (incluindo um homozigótico), deriva de um único fundador [23]. Na Dinamarca, esta deleção segregante tem frequência de 0,77 por 1000 (IC95% 0,55–1,06); associou-se a espetro esquizofrénico (OR 2,19; IC95% 1,15–4,16), mas a associação não resistiu à correção para comparações múltiplas nem à restrição a indivíduos europeus não aparentados (OR 1,8; IC95% 0,8–3,8), e o haplótipo de base sem a deleção não conferia risco [18].

2.7. Modelo de múltiplos impactos e modificadores

A penetrância incompleta é explicada, em parte, por variantes adicionais. Um segundo CNV clinicamente relevante foi encontrado em 22,7% dos doentes de Lowther com deleção exónica, em 20% dos de Béna e em três de cinco doentes com epilepsia generalizada idiopática de Møller [9, 24, 45]. Num trio italiano com deleção herdada de mãe não afetada, o filho com PEA tinha maior carga de variantes exónicas raras deletérias em genes que interagem entre si (p = 6,07 × 10⁻⁵) [46]. Na família sérvia de Kastratovic, a mesma deleção de 317 kb produziu PEA com atraso da linguagem em dois irmãos e apenas traços obsessivos e atraso da fala na infância na mãe, o que os autores interpretaram como modelo de múltiplos impactos [37]. Mosaicismo somático de CNV de NRXN1 foi também descrito em doentes com esquizofrenia [47].

2.8. Perda bialélica: síndrome Pitt-Hopkins-like 2

A forma recessiva resulta da ausência de neurexina-1 funcional. No primeiro caso, uma rapariga de 18 anos, Zweier e colaboradores identificaram heterozigotia composta para uma deleção de 180 kb dos exões 1–4 e para a variante NM_001330078.2:c.2936C>G p.(Ser979Ter) (numeração histórica, = NM_004801.4:c.2936C>G p.(Ser979Ter), no exão 15) [1, 40]. As irmãs de Harrison tinham uma deleção de 79 kb dos exões 20–21, herdada da mãe, e outra de 287 kb do promotor alfa e dos exões 1–5, herdada do pai, ambos sem doença; a deleção materna deverá causar alteração da grelha de leitura no exão 22 e perda das isoformas alfa e beta [1, 8]. Foram depois descritas deleções homozigóticas, como a dos exões 2–5 em dois irmãos [12, 48]. Em Drosophila, os ortólogos de NRXN1 e CNTNAP2 determinam o nível da proteína da zona ativa bruchpilot, o que sugere um mecanismo sináptico partilhado entre as duas formas Pitt-Hopkins-like [7].

Uma lactente com encefalopatia epilética precoce, depressão respiratória fatal e hipoplasia do núcleo arqueado do bolbo tinha variantes heterozigóticas em NRXN1 e NRXN2, herdadas de progenitores diferentes; os autores propuseram uma combinação digénica, apoiada pelas alterações respiratórias dos ratinhos sem neurexina-1-alfa e -2-alfa, mas a hipótese não foi replicada [49].

2.9. Padrão de herança

A deleção heterozigótica transmite-se de forma autossómica dominante, com penetrância incompleta e expressividade variável [14, 36]. A proporção de deleções de novo nos probandos foi de 36% na série de Lowther (9 de 25 com origem conhecida), de 4 em 11 na de Ching, e de 37,7% nas deleções exónicas da revisão de Cosemans (43/114; 50% nas dos exões 6–24 e 32,5% nas dos exões 1–5, diferença não significativa), em que as cinco deleções limitadas à isoforma beta e quase todas as intrónicas eram herdadas [9, 13, 30]. Nas deleções herdadas, a transmissão materna predominou na série de Lowther (11 de 16), sem estudo formal de viés de transmissão [9]. Na revisão de Cosemans, a origem materna e a paterna foram semelhantes no conjunto (66 e 62 de 133 deleções herdadas), mas as deleções dos exões 6–24 foram herdadas da mãe em 13 de 17 (p=0,049); entre os familiares portadores, tinham fenótipo 54,2% (26/48) dos portadores de deleção dos exões 1–5 e 16 de 22 dos portadores de deleção dos exões 6–24 [13]. Viñas-Jornet e colaboradores, após avaliação neuropsicológica dos familiares portadores, encontraram ansiedade, inteligência limite e síndrome disexecutiva em portadores considerados não afetados, e sugeriram que parte da «penetrância incompleta» seja expressividade variável não reconhecida [50]. A síndrome Pitt-Hopkins-like 2 transmite-se de forma autossómica recessiva [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Princípios para ler os dados de frequência

As percentagens descritas para a deleção heterozigótica dependem do modo de seleção dos portadores. As séries clínicas recrutam doentes enviados para microarray por atraso do desenvolvimento, DI, PEA ou malformações, e por isso sobrestimam a DI e subestimam os portadores ligeiros [9]. Os estudos caso-controlo em esquizofrenia, epilepsia ou síndrome de Tourette dão razões de probabilidades para uma perturbação específica, sem descrever o fenótipo global [23, 45, 51]. Os estudos populacionais, como o iPSYCH2015 e o UK Biobank, dão as estimativas menos enviesadas do risco, mas usam diagnósticos de registo e excluem a DI grave da população de base ou a captam de forma incompleta [18, 52]. A comparação direta entre estas fontes não é válida, e o aconselhamento deve indicar sempre de que tipo de estudo vem o número.

3.2. Fenótipo nas séries clínicas

A tabela seguinte reúne as principais séries de doentes com deleção exónica heterozigótica.

A revisão sistemática de Castronovo e colaboradores (método PRISMA; PubMed e Scopus até 30 de novembro de 2018; 57 estudos) reuniu 51 estudos de coortes clínicas, 30 dos quais com controlos: as deleções exónicas estavam presentes em 0,18% de 166 285 doentes e em 0,02% de 162 434 controlos (OR 10,3; IC95% 7,03–15,06), com 0,18% nas coortes de atraso do desenvolvimento ou DI, 0,36% nas de PEA, 0,16% nas de esquizofrenia e 0,17% nas mistas; os autores não fizeram meta-análise formal, porque as mesmas amostras de controlo entravam em vários estudos [21]. Nas populações clínicas, o fenótipo mais frequente foi DI moderada a grave (77–92%), seguida de PEA (43–70%), PHDA (9–41%), ansiedade (6–7%) e esquizofrenia (5%); a epilepsia ocorreu em 14–53%, a hipotonia em 38–47%, o atraso da linguagem recetiva ou expressiva foi constante, as dismorfias ligeiras surgiram em 45–71% e as anomalias congénitas foram raras, sobretudo musculares e cardíacas [19, 21]. A maioria das deleções em doentes atingia o promotor e os exões 1–4 da isoforma alfa (NM_004801), incluindo ou afetando o RNA não codificante AK127244 [21]. As estimativas de penetrância de estudos familiares variavam entre 46% e 78%, com três limitações apontadas pelos autores: falta de dados fenotípicos dos progenitores transmissores e dos irmãos portadores, predomínio de crianças entre os casos índice, o que impede estimar perturbações de início adulto, e amostras pequenas [21]. Os portadores sem diagnóstico poderão partilhar um fenótipo de ansiedade, traços disexecutivos como a impulsividade e inteligência baixa a limite, sem afasia, amnésia, agnosia ou apraxia, o que levou os autores a recomendar avaliação neuropsicológica e psiquiátrica dos portadores antes do aconselhamento [21]. A meta-análise de Guo e colaboradores estimou que os portadores têm risco de doença 3,20 vezes superior ao dos não portadores [25].

3.3. Desenvolvimento, cognição e linguagem

O atraso da fala e da linguagem é a manifestação mais constante e muitas vezes a primeira [2, 42]. Brignell e colaboradores avaliaram 21 crianças de 14 famílias, com 1,8 a 17 anos e deleções de 74 a 702 kb, sobretudo dos exões 1–3 ou 1–5: 69% tinham perturbação dos sons da fala, raramente grave; 57% tinham dificuldade de linguagem recetiva ou expressiva, sem um perfil homogéneo; 53% tinham dificuldades de linguagem social; e quase todos os que tinham dificuldades de linguagem tinham também DI ou atraso global [22]. A conclusão foi que não existe um fenótipo de comunicação característico, mas que a frequência justifica a avaliação sistemática da fala e da linguagem [22].

O nível cognitivo varia entre DI moderada a grave nas séries clínicas e inteligência normal ou limite nos portadores identificados em familiares [24, 50]. Alfieri e colaboradores documentaram nível cognitivo abaixo da média nas cinco crianças avaliadas e défice adaptativo em quatro [54]. Fitzgerald e colaboradores compararam 21 portadores com 21 controlos emparelhados por idade e sexo e encontraram QI médio inferior, pior memória de trabalho espacial e diferenças de conectividade funcional em repouso nas redes visual e de atenção ventral, sem diferenças estruturais na ressonância magnética [55]. No UK Biobank, os adultos portadores de CNV associadas a perturbações do neurodesenvolvimento, analisados em grupo, tinham défices cognitivos modestos e menor escolaridade e realização profissional [52].

3.4. Perturbação do espetro do autismo e PHDA

A PEA é o diagnóstico psiquiátrico mais frequente nas séries clínicas (31,8–65%) [9, 24]. Na população dinamarquesa, as deleções exónicas associaram-se a PEA com OR 3,05 (IC95% 1,87–4,97) e a PHDA com OR 2,01 (IC95% 1,23–3,31), valores inferiores aos dos estudos caso-controlo usados como comparação (PEA 7,24; PHDA 4,68) [18]. A deleção 2p16.3 figura entre as CNV mais frequentes nas coortes de PEA, a par de 16p11.2, 22q11.2, 1q21.1 e 15q13.3 [56].

3.5. Esquizofrenia e outras perturbações psiquiátricas

As deleções exónicas de NRXN1 aumentam o risco de esquizofrenia. Rujescu e colaboradores encontraram-nas em 0,24% de 2 977 doentes europeus e em 0,015% de 33 746 controlos (OR 8,97; IC95% 1,8–51,9) [23]. Nesse estudo, o conjunto das variantes do número de cópias de NRXN1, exónicas ou não, somou 66 deleções e 5 duplicações, de 18 a 420 kb, dispersas pelo gene e sem ponto de quebra comum: 12 deleções e 2 duplicações nos doentes (0,47%) e 49 deleções e 3 duplicações nos controlos (0,15%); a associação só foi significativa para as que atingiam exões (p = 0,0027), e não houve variantes do número de cópias em NRXN2 nem em NRXN3 [16]. Rees e colaboradores encontraram 11 deleções exónicas em doentes (0,16%) e nenhuma em controlos, com p combinado com a literatura de 1,3 × 10⁻¹¹ [34]. No Psychiatric Genomics Consortium, com 21 094 casos e 20 227 controlos, a perda em 2p16.3 atingiu significado genómico, com 35 casos e 3 controlos (OR 14,4; IC95% 4,2–46,9) [35]. Na população dinamarquesa, pelo contrário, as deleções exónicas não se associaram significativamente a espetro esquizofrénico (OR 1,41; IC95% 0,69–2,90) nem a esquizofrenia em sentido estrito (OR 1,88; IC95% 0,81–4,33), o que os autores atribuíram em parte à sobrestimação do risco em amostras caso-controlo selecionadas e ao baixo número de casos [18].

Todarello e colaboradores, em famílias norte-americanas com esquizofrenia, encontraram deleções em 1,10% dos doentes, 1,02% dos pais não afetados e 0,97% dos irmãos não afetados, incluindo uma deleção de novo num irmão saudável, e concluíram que a deleção pode ser necessária mas não é suficiente [57]. Foram descritas associações com depressão (OR 2,01 em caso-controlo; 1,46, não significativa, na Dinamarca), e, em séries de casos, com perturbação bipolar e ansiedade [9, 18, 50].

3.6. Epilepsia e perturbações do movimento

Møller e colaboradores encontraram deleções exónicas em 5 de 1 569 doentes com epilepsia generalizada idiopática e em 2 de 6 201 controlos (p=0,0049), com segregação incompleta nas famílias e um segundo CNV grande em três dos cinco probandos [45]. Na meta-análise de Guo, 81,3% dos doentes com epilepsia tinham comorbilidades do neurodesenvolvimento ou psiquiátricas, as deleções dos exões 1–6 eram mais frequentes na epilepsia, e 71,42% destes doentes tinham epilepsia generalizada genética [25]. Na Dinamarca, a associação com epilepsia foi de OR 1,94 (IC95% 1,01–3,73) [18]. Kamgang e Myers descreveram em 2026 a evolução de epilepsia mioclónica reflexa do lactente para epilepsia de ausências da infância numa perturbação relacionada com NRXN1 [58]. NRXN1 consta das listas de genes de epilepsia com atraso do desenvolvimento [59].

A síndrome de Tourette associou-se a deleções de NRXN1 com significado genómico (OR 20,3; IC95% 2,6–156,2) numa amostra europeia de 2 434 casos e 4 093 controlos [51]; a associação não foi replicada na Dinamarca (OR 1,53; IC95% 0,65–3,56) [18]. Hipotonia infantil é frequente nas séries clínicas (38–59%) [10, 24].

3.7. Dismorfias e malformações

Não existe uma fácies característica. As dismorfias são ligeiras e inespecíficas: face longa, olhos encovados, pré-maxila proeminente, boca larga [19, 37, 50]. As malformações são infrequentes: 9,1% na série de Lowther (duas tetralogias de Fallot, uma das quais com fístula traqueoesofágica e ânus imperfurado e outra com síndrome de Noonan por RAF1; uma criptorquidia; uma comunicação interauricular pequena), comunicações interventriculares em dois doentes de Ching, e relatos isolados de anomalias vertebrais, escoliose, displasia da anca, onfalocelo, hipoplasia pulmonar e hérnia diafragmática congénita [2, 9, 30]. A associação causal destas malformações com a deleção não está estabelecida, e a presença de uma malformação major deve levar a procurar outra causa [9].

3.8. Portadores adultos e transmissores

Muitos portadores são identificados depois do diagnóstico de um filho. Na série de Lowther, quatro de 11 mães transmissoras tinham diagnóstico (três com DI ligeira, uma com ansiedade e depressão) [9]. Ching descreveu um pai «socialmente desajeitado» e uma mãe com atraso de linguagem e dificuldades sociais [30]. Na série de Schaaf, 8 dos 9 progenitores transmissores tinham história de dificuldades de aprendizagem ou de doença neuropsiquiátrica; na de Dabell, oito progenitores eram portadores, uns com défices neurocognitivos e outros sem alterações [15]. Unique refere progenitores portadores sem dificuldades, incluindo pessoas com formação superior [2]. Nos estudos populacionais, a maioria dos portadores não tem diagnóstico psiquiátrico registado [18].

3.9. Síndrome Pitt-Hopkins-like 2

A forma bialélica tem início nos primeiros meses de vida, com atraso psicomotor grave, DI grave e ausência ou quase ausência de linguagem [2, 4]. Pavone e colaboradores reuniram quatro doentes com este diagnóstico: DI grave em todos, alterações respiratórias e estereotipias em todos, obstipação em três, PEA, convulsões e perturbação do ciclo sono-vigília em dois, perímetro cefálico normal e dismorfias ligeiras (boca larga, estrabismo, língua protrusa com sialorreia) [1, 19]. A doente de Zweier, aos 18 anos, tinha crescimento normal, marcha adquirida aos 2 anos, regressão do desenvolvimento depois dos primeiros anos, hiperventilação, comportamento autista, hiporreflexia dos membros superiores, obstipação e dismorfias ligeiras, sem crises e com ressonância magnética normal [17]. As irmãs de Harrison tinham epilepsia grave desde a infância, hipotonia, marcha adquirida aos cinco anos por uma delas, hiperventilação ou apneias de suspensão, refluxo gastroesofágico com mau crescimento, obstipação, puberdade precoce, estenose pulmonar e escoliose, com ressonância magnética normal [1, 8]. Na meta-análise de Guo, 53,84% dos doentes bialélicos tinham epilepsia, sempre com crises generalizadas [25]. Nos irmãos com deleção homozigótica dos exões 2–5, um teve espasmos infantis (síndrome de West) e o outro PEA, o que mostra variabilidade mesmo na forma recessiva [12].

A revisão de Castronovo reuniu 11 doentes com deficiência bialélica (10 publicados e um novo), com 4 a 33 anos na última avaliação [21]. As características nucleares, presentes em todos ou quase todos, foram atraso do desenvolvimento e DI graves (atraso moderado num caso), hipotonia marcada, ausência de linguagem expressiva (no máximo 20–25 palavras), défice grave da interação social, estereotipias motoras, alteração do ciclo sono-vigília e obstipação crónica [21]. Numa minoria apreciável surgiram atraso de crescimento, estrabismo, crises epiléticas (6 dos 11, incluindo síndrome de West e encefalopatia epilética), hiperventilação ou apneias de suspensão, défice auditivo, microcefalia e alterações no eletroencefalograma ou na ressonância magnética; a marcha autónoma foi adquirida entre os 2 e os 5,5 anos, e dois doentes não andavam [21]. Com uma exceção, as alterações foram herdadas de progenitores aparentemente saudáveis, embora a avaliação neuropsicológica parental tenha sido insuficiente na maioria dos estudos; dois doentes tinham uma deleção e uma variante pontual (sem sentido ou de splicing), e dois casos foram considerados duvidosos: uma deleção intrónica homozigótica com consanguinidade parental, e uma variante missense de significado incerto em heterozigotia composta com uma variante silenciosa [21, 48]. Como nas deleções heterozigóticas, a maioria das deleções atinge o promotor e os exões iniciais da isoforma alfa e poupa a beta; a exceção, nas irmãs de Harrison, levou a propor que a perda da isoforma beta se associe a puberdade precoce nas raparigas [8, 21]. Nestas irmãs, uma duplicação paterna de 742 kb em 5q35.1 foi considerada coincidente [17]. Três doentes tinham deleção que incluía o microRNA miR-8485, situado no intrão 5, sem diferença fenotípica aparente [21].

O novo caso de Castronovo era uma rapariga de 6 anos, filha de pais não consanguíneos, com uma deleção paterna de 467 kb (exões 3–14) e uma deleção materna de 269 kb (exões 3–4), sobrepostas na região dos exões 3–4 (coordenadas GRCh37) [21]. Tinha hipotonia e fraqueza desde o nascimento, controlo cefálico aos 8 meses e do tronco aos 18 meses, marcha autónoma aos 5,5 anos, balbucio aos 10 meses sem evolução para linguagem, ausência de comunicação não verbal, estereotipias manuais de autoestimulação visual, despertares noturnos frequentes, insistência nas rotinas, obstipação crónica e doença celíaca; nunca teve crises, e a audição, o eletroencefalograma, a ressonância magnética, o estudo do X frágil e o cariótipo foram normais [21]. As dismorfias incluíam ponte nasal deprimida, telecanto, bossa frontal, orelhas de implantação baixa, filtro longo, lábio superior fino, braquicefalia e dedos dos pés em martelo; os progenitores não tinham doença neuropsiquiátrica, mas havia esquizofrenia, depressão e DI ligeira na família materna [21].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando pensar na deleção 2p16.3

A deleção não tem sinais clínicos que permitam suspeitar dela especificamente; é quase sempre identificada por microarray ou análise de CNV pedidos por outra razão [2, 19]. As situações em que é encontrada são as indicações gerais destes testes: atraso global do desenvolvimento, atraso isolado da fala e da linguagem, DI, PEA, epilepsia com comorbilidade do neurodesenvolvimento, e, em alguns centros, esquizofrenia, sobretudo com DI ou início precoce [25, 26, 60]. A Academia Americana de Pediatria recomenda rastreio padronizado da PEA aos 18 e 24 meses em cuidados primários e vigilância contínua do desenvolvimento, o que leva à identificação precoce das crianças em que a etiologia genética deve ser estudada [61].

4.2. Contextos especiais

Há três contextos sem fenótipo de indicação. No diagnóstico pré-natal, a deleção pode ser detetada num microarray pedido por anomalia ecográfica, para a qual raramente é explicação [36, 62]. Nos estudos familiares, é encontrada em progenitores e irmãos de um probando [42]. E pode surgir como achado de exoma ou genoma com análise de CNV [2, 12].

4.3. Sinais de alerta num portador conhecido

Num portador identificado antes de sintomas, como recém-nascido ou criança pequena, a revisão de Castronovo recomenda observações neurocomportamentais periódicas para deteção precoce de sinais de alerta e prescrição de intervenção comportamental precoce [21]. Os sinais de alerta são os da PEA e do atraso da linguagem (ausência de balbucio, de gestos ou de palavras nas idades esperadas, perda de competências, contacto ocular e interação social reduzidos), episódios sugestivos de crises epiléticas, incluindo ausências, hipotonia e, na adolescência e idade adulta, sintomas prodrómicos de psicose ou alterações do humor [21, 45, 61]. A regressão da linguagem entre os 18 meses e os 3 anos, como no caso descrito na secção 10, deve levar a avaliação imediata [37].

4.4. Quando suspeitar de perda bialélica

Uma criança com deleção heterozigótica de NRXN1 e atraso psicomotor grave de início precoce, sobretudo com hiperventilação ou outras alterações respiratórias, epilepsia precoce, estereotipias, obstipação ou perturbação do sono, deve ser estudada para uma segunda variante no outro alelo [21, 28]. O mesmo vale para uma criança com este quadro e consanguinidade parental ou irmão afetado [12]. As situações de urgência são as da epilepsia grave do lactente e das alterações respiratórias, descritas na forma bialélica e no caso de provável causa digénica com depressão respiratória fatal [8, 49].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Não há critérios clínicos

O diagnóstico é exclusivamente molecular. Não existem critérios clínicos para a deleção heterozigótica nem para a forma bialélica, e a sobreposição com a síndrome de Pitt-Hopkins não permite usar os critérios de consenso desta última [19]. Um ponto conceptual atravessa todo o processo: a deleção heterozigótica é um fator de suscetibilidade e não, por si só, um diagnóstico que explique todo o fenótipo de um doente, e o relatório e o aconselhamento devem refletir essa distinção [21, 28].

5.2. Testes de primeira linha

O microarray cromossómico é o teste de primeira linha para a DI, o atraso global do desenvolvimento, a PEA e as anomalias congénitas múltiplas, com rendimento de 15–20%, contra cerca de 3% do cariótipo convencional [26]. No Oxford Desk Reference, o rendimento acrescido do microarray, depois do cariótipo, é de cerca de 14% nos casos de DI clinicamente inespecífica [63]. As recomendações do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) para a PEA e da Academia Americana de Pediatria incluem a avaliação etiológica genética de todas as crianças com PEA [61, 64]. Desde 2021, o ACMG recomenda fortemente a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas ou atraso do desenvolvimento/DI [27]; a deteção de deleções intragénicas a partir de dados de exoma depende da cobertura e do algoritmo de chamada de CNV, e o genoma deteta-as com maior resolução [2, 12].

Na esquizofrenia, Baker e colaboradores defenderam o microarray como teste clínico de rotina [60]. Na prática, os aspetos psiquiátricos das CNV são menos abordados no aconselhamento do que as manifestações não psiquiátricas, o que Morris e colaboradores descrevem como uma lacuna assistencial [65].

5.3. Resolução e limites dos testes

A capacidade de detetar uma deleção intragénica depende da densidade de sondas no gene. No estudo de Lowther, os microarrays OGT e Illumina 4×180K tinham cerca de 200–250 sondas sobre NRXN1 (espaçamento médio 5,5–7,6 kb) e o CytoScan HD cerca de 650, com deteção mínima de cerca de 10 kb; o Agilent 244K usado por Ching tinha 130 sondas, com deteção de deleções a partir de 43 kb [9, 30]. Deleções menores, variantes pontuais e pequenas inserções ou deleções não são detetadas por microarray [21, 26]. Os rearranjos equilibrados que interrompem o gene, como a inserção descrita por Kim, também não, porque não alteram o número de cópias [26, 32].

Um resultado normal não exclui variante de sequência em NRXN1, e uma deleção heterozigótica não exclui uma segunda variante no outro alelo [21]. Cerca de 2% das CNV intersticiais aparentemente de novo resultam de uma inserção equilibrada num progenitor, que só se deteta por hibridação in situ por fluorescência (FISH) dirigida ou PCR do ponto de quebra, porque os métodos de dosagem dão resultado normal no portador equilibrado [63]. O mosaicismo de baixo nível não é detetado com fiabilidade pelos microarrays [26].

As deleções devem ser confirmadas por um segundo método quando o laboratório o exija: FISH para deleções de pelo menos 100 kb, PCR quantitativa ou segundo microarray para as menores [9].

5.4. Classificação e relatório

A norma conjunta ACMG/ClinGen de 2020 classifica as CNV em cinco classes (patogénica, provavelmente patogénica, de significado incerto, provavelmente benigna e benigna) por pontuação de evidência; uma CNV patogénica pode ter penetrância e expressividade reduzidas ou variáveis, desde que a associação esteja documentada [66]. Para uma perda que atinge NRXN1, gene com haploinsuficiência estabelecida (pontuação ClinGen 3), aplicam-se as categorias da secção 2 da norma [6, 66]:

A secção 5 da norma penaliza ligeiramente a herança de um progenitor aparentemente não afetado (−0,15 num doente com fenótipo inespecífico; −0,30 num doente com fenótipo específico e bem definido) e pontua positivamente a ocorrência de novo e a segregação com fenótipo consistente [66]. A classificação de uma CNV é a mesma para todos os doentes com a mesma alteração, mas o relatório deve explicar a significância clínica para o doente em causa [66]. Na prática, as deleções exónicas são classificadas como patogénicas com penetrância reduzida e expressividade variável, como no caso de Kastratovic (categoria 2C-1, com frequência em casos superior à dos controlos) [9, 37].

O relatório deve indicar a nomenclatura ISCN com a versão do genoma e as coordenadas, por exemplo arr[GRCh37] 2p16.3(51193626_51510961)x1 mat, os genes e, quando a variante for detetada por sequenciação, a descrição HGVS com o gene, o transcrito e os exões envolvidos [37, 66]. Para NRXN1, recomenda-se referir o transcrito MANE (NM_001330078.2) e, quando útil para comparação com a literatura, a correspondência com NM_004801.4 [5, 9]. A tabela interativa de Cosemans permite comparar uma deleção concreta com as deleções publicadas em doentes e controlos [13].

5.5. Avaliação complementar depois do diagnóstico

O algoritmo pós-microarray do Oxford Desk Reference, adaptado do consenso ISCA, inclui a consulta de bases como a DECIPHER, o estudo dos progenitores para distinguir deleção de novo de herdada, e a atenção a penetrância incompleta, desmascaramento de alelo recessivo, imprinting e herança complexa [36]. A maioria das CNV pequenas do genoma é variação normal, e o conhecimento das consequências da dosagem é incompleto, o que torna a interpretação dependente de bases de dados e da literatura [67]. Três passos são específicos de NRXN1:

1. Procurar outros fatores de risco genéticos: um segundo CNV está presente em cerca de um quinto dos doentes com deleção exónica, e a revisão de Castronovo recomenda procurá-los sempre, pelo seu possível efeito no prognóstico; a sequenciação do exoma ou genoma é a via habitual [9, 21, 24, 37].
2. Sequenciar o alelo poupado quando o fenótipo for grave e precoce, de tipo Pitt-Hopkins-like, para excluir perda bialélica, que o microarray isolado pode não detetar [21]. Nas deleções dos exões 1–5, Cosemans recomenda sequenciação do exoma ou do genoma quando o probando tem DI moderada a grave, anomalias congénitas ou epilepsia isolada, fenótipos que esta deleção raramente explica por si [13].
3. Estudar os progenitores, com avaliação clínica do progenitor portador, que pode revelar traços ligeiros [36, 50].

A avaliação clínica de base, que não depende do genótipo, inclui a avaliação formal do desenvolvimento e da linguagem, a avaliação diagnóstica de PEA com instrumentos padronizados, a audição, e o eletroencefalograma quando há episódios suspeitos [22, 30, 61]. A neuroimagem não é rotina na PEA e reserva-se para sinais neurológicos [56].

5.6. Diagnóstico pré-natal

O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) recomenda o microarray pré-natal quando há uma ou mais anomalias estruturais major e diagnóstico invasivo [68]. Uma deleção de NRXN1 encontrada nesse contexto raramente explica a anomalia ecográfica [9, 36]. A revisão de Castronovo conclui que a penetrância incompleta e a pleiotropia não permitem previsões fiáveis depois de uma deteção pré-natal de deleção exónica [21]. Alguns laboratórios não reportam no pré-natal CNV com penetrância incompleta substancial, por o resultado ser incerto e improvável como causa dos achados ecográficos [36]. Em 2026, Chen descreveu o diagnóstico pré-natal de uma deleção 2p16.3 familiar com NRXN1 em que os portadores da família não tinham fenótipo aparente [62]. As implicações para a decisão reprodutiva estão na secção 8.

5.7. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Enquadramento

O diferencial da deleção heterozigótica coloca-se em dois planos. Clinicamente, é o diferencial do atraso do desenvolvimento, da DI e da PEA, sem pistas específicas. Geneticamente, depois de encontrada a deleção, a pergunta é se ela explica o quadro ou se existe outra causa, dado que um segundo achado é frequente [9, 21]. Para a forma bialélica, o diferencial principal são as síndromes de Pitt-Hopkins e Pitt-Hopkins-like 1, a síndrome de Rett e outras encefalopatias do desenvolvimento com alterações respiratórias [7, 19].

6.2. Tabela de diferencial

6.3. Diferenciais principais

A síndrome de Pitt-Hopkins por TCF4 tem fácies sindrómica e um conjunto de critérios de consenso internacionais em que a alteração do padrão respiratório é um elemento cardinal; na comparação de Pavone, os doentes com perturbação relacionada com NRXN1 não cumpriam os critérios de consenso de Pitt-Hopkins [19]. A síndrome Pitt-Hopkins-like 1 por CNTNAP2 tem quadro sobreponível, e os dois genes pertencem à superfamília das neurexinas; em 179 doentes com DI grave, os defeitos recessivos de CNTNAP2 tinham frequência de pelo menos 1% [7].

Entre as CNV de suscetibilidade, a deleção 2p16.3 distingue-se pela ausência de malformações características, pelo tamanho e posição variáveis e pela necessidade de interpretar a posição dentro do gene [9, 36]. Na esquizofrenia, a deleção 22q11.2 tem a maior razão de probabilidades entre os loci do Psychiatric Genomics Consortium (OR 67,7, contra 14,4 para NRXN1), e as CNV recorrentes mediadas por LCR têm pontos de quebra fixos, ao contrário das deleções de NRXN1 [18, 35].

Nas deleções 2p16.3 grandes, que podem chegar a cerca de 5,5 Mb, o conteúdo génico completo da deleção deve ser avaliado, porque outros genes da banda podem contribuir para o fenótipo [2, 30].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento específico para a deleção 2p16.3 nem para a síndrome Pitt-Hopkins-like 2, e não há diretriz clínica dedicada a estas condições; a ClinGen não emitiu asserção de acionabilidade para NRXN1, em contexto adulto ou pediátrico, por não haver intervenção médica específica que a identificação precoce permita [28]. A gestão é a das manifestações presentes, segundo as diretrizes gerais da PEA, da PHDA, da epilepsia e das perturbações psiquiátricas, sem diferenças demonstradas para os portadores da deleção [19, 28]. O valor clínico do diagnóstico genético está na vigilância antecipatória, na intervenção precoce, na explicação etiológica e no aconselhamento reprodutivo [21, 65].

7.2. Intervenção no desenvolvimento, na linguagem e no comportamento

Para os portadores identificados antes de sintomas, incluindo os diagnosticados no período pré-natal ou neonatal, a revisão de Castronovo recomenda observações neurocomportamentais periódicas, para detetar os primeiros sinais de alerta e iniciar intervenção comportamental precoce [21]. Dada a frequência das perturbações da fala (69%) e da linguagem (57%), Brignell e colaboradores recomendam que a fala e a linguagem sejam avaliadas e que as intervenções sejam aplicadas de forma dirigida e atempada durante a infância [22]. A Academia Americana de Pediatria recomenda intervenções comportamentais com base de evidência para competências e sintomas específicos da PEA e decisão partilhada com as famílias na escolha das intervenções [61]. As intervenções educativas e comportamentais são a base do tratamento da PEA [56].

Nos casos descritos, as crianças receberam terapia da fala e educação especial desde os dois anos, com progressos mas com desenvolvimento abaixo do esperado para a idade [37]. Unique sublinha que a deleção não regride e não tem cura, mas que o diagnóstico permite organizar a monitorização e as intervenções adequadas [2].

7.3. Tratamento das comorbilidades

A PEA associa-se a perturbações do sono e da alimentação, sintomas gastrointestinais, obesidade, convulsões, PHDA, ansiedade e comportamento de fuga, que devem ser procuradas e tratadas porque condicionam a funcionalidade e a qualidade de vida [61]. A risperidona tem algum benefício nas birras, na agressividade e no comportamento autoagressivo de crianças com PEA, e as perturbações depressivas e psicóticas podem exigir tratamento psicofarmacológico [56]. A epilepsia trata-se com antiepiléticos convencionais escolhidos pelo tipo de crises e de síndrome epilética; na deleção heterozigótica predominam as epilepsias generalizadas genéticas [25, 28]. Não há dados que mostrem resposta diferente aos psicofármacos ou aos antiepiléticos nos portadores de deleções de NRXN1; as doses seguem os rótulos e as diretrizes de cada indicação, e não são específicas desta condição.

Na esquizofrenia associada, o tratamento segue as normas gerais; dois adultos da série de Lowther, com esquizofrenia e DI, tinham discinesia tardia secundária a antipsicóticos, um efeito adverso a vigiar em doentes com DI que recebem antipsicóticos durante muitos anos [9].

Na síndrome Pitt-Hopkins-like 2, as prioridades são o controlo da epilepsia, o suporte nutricional com tratamento do refluxo gastroesofágico e da obstipação, a avaliação e o tratamento das alterações respiratórias e do sono, e a vigilância ortopédica da escoliose [1, 8, 19].

7.4. Aconselhamento genético psiquiátrico

Morris e colaboradores descrevem dois cenários de aconselhamento para as CNV associadas a doenças psiquiátricas: a pessoa sem diagnóstico psiquiátrico, em que o objetivo é explicar o risco e os sinais precoces sem fatalismo, e a pessoa com diagnóstico estabelecido, em que o objetivo é a explicação etiológica e a redução do estigma e da culpa [65]. As famílias querem este aconselhamento, e ele aumenta a capacitação e a autoeficácia [65].

7.5. Situação regulamentar

7.6. Investigação e novidades dos últimos doze meses

Não existem ensaios clínicos terapêuticos, pelo que não há resultados de eficácia a tabular; os dados disponíveis são observacionais ou pré-clínicos, e nenhum alterou a prática clínica. Os estudos com células humanas sugerem que um tratamento dirigido, se vier a existir, terá de distinguir deleções que atuam por perda de função das que produzem isoformas com ganho de função, restaurando as isoformas normais ou eliminando as mutantes [43, 44]. Esta conclusão é pré-clínica e não há qualquer ensaio em seres humanos.

7.7. Gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem complicações específicas da gravidez em mulheres portadoras nem riscos anestésicos próprios da deleção; Unique não encontrou associação com complicações da gravidez ou do parto quando o feto é portador [2]. Os cuidados perioperatórios são os gerais para pessoas com PEA ou DI (preparação, comunicação adaptada) e, na forma bialélica, os impostos pela epilepsia, pelas alterações respiratórias e pela escoliose [8, 61]. A transição para a idade adulta exige continuidade da vigilância psiquiátrica, porque o risco de esquizofrenia e de perturbações do humor se manifesta sobretudo a partir da adolescência [20, 23].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

8.2. Penetrância para o aconselhamento

A estimativa mais usada é a de Kirov e colaboradores, que combinaram frequências em controlos (0,02%), em esquizofrenia (0,18%) e em atraso do desenvolvimento, PEA ou malformações congénitas (0,18%), assumindo prevalências de 1% e 4% destas perturbações: penetrância de 6,4% (IC95% 2,5–8,3) para esquizofrenia, de 26% (IC95% 16–80) para atraso do desenvolvimento, PEA ou malformações, e de 33% (IC95% 18–88) para qualquer destas perturbações [20]. A estimativa de Cosemans, a partir de 174 223 doentes e 100 127 controlos da literatura, foi de 14,34% (IC95% 9,94–20,20) para o conjunto das deleções exónicas, 32,43% (IC95% 11,47–61,33) para as dos exões 6–24, 12,59% (IC95% 8,34–18,50) para as dos exões 1–5, 1,10% (IC95% 0,88–1,38) para as intrónicas e 2,78% (IC95% 2,36–3,28) para todas as deleções; os intervalos das duas regiões exónicas sobrepõem-se [13]. As estimativas de estudos familiares, de 46% a 78%, são mais altas e limitadas pela falta de fenótipo dos progenitores e irmãos portadores e pelo predomínio de crianças [21]. Estes números são estimativas de população, com intervalos de confiança amplos, e não incluem fenótipos ligeiros como as dificuldades de aprendizagem, a ansiedade ou o défice executivo descritos em portadores avaliados em pormenor [50]. Os estudos populacionais dinamarqueses indicam riscos relativos mais baixos do que os caso-controlo [18].

O aconselhamento deve transmitir que a maioria dos portadores na população não tem um diagnóstico grave, que o risco de perturbação do neurodesenvolvimento está aumentado, que o fenótipo não é previsível e que pode diferir entre membros da mesma família, como se observa na família de Kastratovic [2, 33, 37]. Um progenitor portador sem diagnóstico não garante um filho portador sem manifestações, e o inverso também é verdade [32, 57]. Para o aconselhamento por posição, Cosemans propõe: nas deleções dos exões 6–24, ter presente a associação típica com DI e esquizofrenia, mesmo quando o probando tem fenótipo ligeiro; nas dos exões 1–5, as associações mais consistentes são QI limite ou DI ligeira, esquizofrenia, PEA com ou sem DI e perturbações psiquiátricas graves com início ou agravamento na puberdade, e o contributo da deleção num indivíduo é difícil de estimar; nas do intrão 5, classificação como benignas [13].

8.3. Estudo familiar e teste em cascata

O estudo dos progenitores é necessário para distinguir deleção de novo de herdada e para calcular o risco de recorrência [36]. Não há consenso sobre o teste em cascata alargado a familiares sem sintomas, pela incerteza de previsão [36]. Na série irlandesa, o rastreio em cascata identificou 33 portadores adicionais em 34 famílias, 16 dos quais com fenótipo estabelecido [42]. O teste de irmãos menores sem sintomas permite a vigilância neurocomportamental antecipatória recomendada por Castronovo, mas tem valor preditivo limitado e deve ser decidido com a família; quando o irmão tem sintomas, o teste é diagnóstico [21, 65].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis quando a deleção familiar é conhecida [2, 36]. O Oxford Desk Reference recomenda cautela nas CNV de penetrância variável e considera que, quando a deleção não tem fenótipo aparente no progenitor, pode não haver indicação para diagnóstico pré-natal [36]. A revisão de Castronovo conclui que, após deteção pré-natal, o desfecho clínico não é previsível de forma fiável [21]. As decisões reprodutivas devem ser tomadas em aconselhamento não diretivo, com tempo suficiente, sobretudo quando o progenitor tem dificuldades de aprendizagem [36].

Na síndrome Pitt-Hopkins-like 2, o risco de 25% e a gravidade do quadro tornam o diagnóstico pré-natal e pré-implantação uma opção clara para casais em que as duas variantes foram identificadas [1, 8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A diferença entre a Dinamarca (0,70 por 1000) e o UK Biobank (0,39 por 1000) foi estatisticamente significativa; a prevalência dinamarquesa foi também o dobro da observada nos controlos de vários estudos caso-controlo, e os autores concluíram que a maior frequência real na população geral explica em grande parte as razões de probabilidades mais baixas do estudo populacional. O estudo tem como limitações a dimensão (deleções raras), a idade jovem dos participantes e o uso de diagnósticos hospitalares de registo sem confirmação [18]. Na prática, a deleção exónica de NRXN1 está presente em cerca de 1 em 1400 a 1 em 3000 pessoas da população geral europeia, número que ultrapassa largamente o de pessoas com um diagnóstico atribuível à deleção [13, 18, 28]. Num sistema de saúde norte-americano (coorte DiscovEHR, 90 595 participantes), as CNV patogénicas e as variantes de perda de função em genes de perturbações neuropsiquiátricas do desenvolvimento estavam, em conjunto, presentes em mais de 1% das pessoas, o que confirma que este tipo de variante é comum na população adulta [72]. Unique considera-a tão frequente como síndromes mais conhecidas, como a de Prader-Willi [2].

9.2. Diversidade e populações fundadoras

A deleção intrónica segregante descrita em várias populações europeias deriva de um único fundador e tem frequência de 0,77 por 1000 na Dinamarca [18, 23]. Fora deste caso, as deleções são não recorrentes e não há efeito fundador [23]. Os dados disponíveis são quase todos de populações de ascendência europeia e da América do Norte; há uma série pequena de Omã, com consanguinidade em três de cinco famílias [53]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal ou do Brasil, o que não significa que não existam.

9.3. Recursos, redes e associações

A Rede Europeia de Referência para anomalias congénitas raras e deficiência intelectual rara (ERN ITHACA) é a rede pertinente na União Europeia [29]. A associação britânica Unique publica um guia para famílias sobre deleções 2p16.3 (NRXN1), atualizado em 2024 e revisto por Christian Schaaf, com versão de leitura fácil e traduções em francês, neerlandês e espanhol; em 2024 tinha mais de 150 famílias membros com microdeleção 2p16.3 e três com variante de sequência de NRXN1 [2]. A NRXN1 Network (nrxn1network.org) é uma associação de doentes criada por uma mãe de uma criança com deleção, e o Simons Searchlight mantém um registo observacional de pessoas com alterações genéticas e traços de autismo que inclui NRXN1 (NCT01238250) [2, 3, 70].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Kastratovic e colaboradores descreveram em 2026, em Kragujevac (Sérvia), dois irmãos e a mãe com a mesma deleção de NRXN1 [37].

O primeiro filho nasceu de parto vaginal às 41 semanas, após gravidez sem intercorrências. Sentou-se aos 6 meses, andou aos 13 e disse as primeiras palavras aos 15–16 meses; entre os 18 meses e os 3 anos houve regressão da fala e do comportamento. Iniciou terapia da fala e educação especial aos 2 anos, com progressos, mas os marcos mantiveram-se abaixo do esperado. Aos 6 anos foi enviado à consulta de genética por desenvolvimento desarmónico: comunicação limitada, fala inteligível só para os pais, atenção mantida sobretudo através do telemóvel, agressividade ligeira, estereotipias e comportamentos obsessivos. O peso era 23,8 kg (percentil 89), a altura 120 cm (percentil 91) e o perímetro cefálico 53 cm (percentil 83). A motricidade fina estava preservada; o contacto ocular era breve, com ansiedade, irritabilidade e traços compatíveis com PEA. A audição e o eletroencefalograma eram normais, sem crises. Tinha face alongada, orelhas e queixo proeminentes, afastamento entre o primeiro e o segundo dedos dos pés bilateral e pé plano [37].

O irmão, com 5 anos, teve marcos motores normais (sentou-se aos 6 meses, andou aos 13) e primeiras palavras aos 14 meses. Fazia uma sessão semanal de educação especial e quatro de terapia da fala desde os 2 anos e 8 meses. O peso era 16,1 kg (percentil 42), a altura 100 cm (percentil 22) e o perímetro cefálico 51 cm (percentil 46). Tinha contacto ocular reduzido, estereotipias ocasionais, irritabilidade, atenção limitada e fala com frases simples, pouco inteligível para estranhos; o eletroencefalograma era normal. Apresentava face longa, ponte nasal deprimida, boca larga e afastamento bilateral entre os primeiros dedos dos pés [37]. A mãe, de 28 anos, só falou aos 3 anos, não tinha DI nem doença neurológica ou psiquiátrica, e referia traços obsessivos de personalidade [37].

A análise facial com Face2Gene a partir de fotografias frontais não sugeriu o diagnóstico e propôs síndrome do X frágil, de Angelman e de Noonan [37]. O microarray (Agilent SurePrint G3 4×180K + SNP, GRCh37) identificou nos dois irmãos uma deleção heterozigótica de cerca de 317 kb, arr[GRCh37] 2p16.3(51193626_51510961)x1, que incluía a região 5' a montante e os primeiros exões específicos da isoforma alfa (os dois primeiros em NM_001330078.2, os três primeiros em NM_001135659.3); o estudo dos pais mostrou que tinha sido herdada da mãe. Foi classificada como patogénica segundo a norma ACMG/ClinGen, com a ressalva da penetrância reduzida e da expressividade variável [37]. O heredograma e a posição da deleção estão na figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13409882/figure/ijms-27-06241-f002/) e os perfis de microarray dos três na figura 4 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13409882/figure/ijms-27-06241-f004/) do artigo, publicado com licença CC BY 4.0 [37].

Os autores recomendaram seguimento regular por pedopsiquiatria, continuação e intensificação da terapia da fala e da educação especial, e sequenciação do exoma para procurar variantes adicionais [37]. Esta conduta coincide com as recomendações da revisão de Castronovo: vigilância neurocomportamental, intervenção precoce e procura de outros fatores genéticos [21]. O caso ilustra três pontos: a deleção foi transmitida por uma mãe com fenótipo ligeiro; os dois irmãos com a mesma deleção têm gravidade diferente; e a fácies não orienta o diagnóstico.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico da deleção heterozigótica vai da ausência de manifestações clínicas a DI moderada a grave com PEA e epilepsia, e não é previsível a partir da deleção [21, 24]. A penetrância global estimada é de cerca de 33% para perturbações do desenvolvimento ou esquizofrenia, com 6,4% para esquizofrenia [20]. A maioria dos portadores na população não tem diagnóstico grave, e os portadores adultos sem diagnóstico podem ter défices cognitivos modestos [18, 52, 55]. A presença de um segundo CNV ou de outras variantes raras pode agravar o prognóstico e deve ser procurada [21, 46]. A esperança de vida não parece estar diminuída [2]. Na PEA com DI grave, até 20% das pessoas desenvolvem convulsões até à idade adulta, frequentemente com início na adolescência [56].

Na síndrome Pitt-Hopkins-like 2, o prognóstico é o de uma encefalopatia do desenvolvimento grave, com DI grave, ausência de linguagem e, em cerca de metade, epilepsia [19, 25]. Na forma com provável causa digénica descrita por Rochtus, as alterações respiratórias foram fatais no primeiro ano [49].

11.2. Vigilância

As fontes consultadas não definem um protocolo de vigilância específico com intervalos fixos para a deleção 2p16.3. A tabela reúne as recomendações gerais aplicáveis e o momento em que cada fonte as situa.

12. Resumo e Considerações Finais

A deleção 2p16.3 que atinge NRXN1 é uma das CNV mais frequentes nos doentes estudados por microarray por atraso do desenvolvimento, DI ou PEA, e está presente em cerca de 1 em 1400 a 1 em 3000 pessoas da população geral europeia. NRXN1 codifica a neurexina-1, uma molécula de adesão pré-sináptica com isoformas alfa e beta e milhares de variantes de splicing; a ClinGen reconhece a haploinsuficiência do gene e uma relação definitiva com perturbação complexa do neurodesenvolvimento. As deleções não são recorrentes, resultam de erros de replicação num locus instável e concentram-se no promotor e nos exões iniciais da isoforma alfa.

O fenótipo inclui atraso da fala e da linguagem, DI de grau variável, PEA, PHDA, epilepsia generalizada, síndrome de Tourette, esquizofrenia e perturbações afetivas e de ansiedade, sem fácies característica e com malformações raras. A penetrância é incompleta, de cerca de um terço para qualquer perturbação do desenvolvimento e de cerca de 6% para esquizofrenia, depende da posição da deleção, é modulada por outras variantes raras e é mais baixa nos estudos populacionais do que nos caso-controlo. As deleções exclusivamente intrónicas, na maioria, não aumentam o risco de forma demonstrável.

A deleção heterozigótica é um fator de suscetibilidade e não um diagnóstico que explique isoladamente um quadro clínico. Depois de a encontrar, o clínico deve classificá-la segundo a norma ACMG/ClinGen indicando transcrito e exões, estudar os progenitores, procurar outros fatores genéticos e, perante um quadro grave e precoce, sequenciar o alelo poupado para excluir a síndrome Pitt-Hopkins-like 2, a forma autossómica recessiva por perda bialélica, com DI grave, epilepsia, alterações respiratórias, estereotipias e obstipação.

Não existe tratamento específico nem ensaios terapêuticos; a gestão assenta na vigilância antecipatória do desenvolvimento e do comportamento, na intervenção precoce na linguagem e no comportamento e no tratamento convencional das comorbilidades. O aconselhamento deve explicar o risco de transmissão de 50% num portador, a imprevisibilidade do fenótipo, incluindo no diagnóstico pré-natal, e a variabilidade entre membros da mesma família. A investigação em células humanas mostrou mecanismos de perda e de ganho de função dependentes das isoformas, o que poderá orientar futuras terapias dirigidas, ainda sem tradução clínica.

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