Deficiência Intelectual e Atraso Global do Desenvolvimento

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Abordagem genética: definição e classificação, etiologias cromossómicas, CNV, monogénicas e ambientais, algoritmo diagnóstico, rendimento diagnóstico, deficiência intelectual sindrómica e não sindrómica, e aconselhamento genético

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A deficiência intelectual é um motivo frequente de referenciação à consulta de Genética Médica e uma manifestação partilhada por centenas de doenças cromossómicas, monogénicas e metabólicas [3]. A designação mudou ao longo das décadas — atraso mental, oligofrenia, mental handicap, learning disability (Reino Unido) e, mais recentemente, deficiência intelectual e perturbação do desenvolvimento intelectual — e a substituição do termo mental retardation por intellectual disability nos Estados Unidos resultou de um estatuto federal; no Reino Unido, o Departamento de Saúde utiliza learning disability e o Departamento de Educação learning difficulties [3]. A American Association on Mental Retardation passou a denominar-se American Association on Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD) e define a DI como uma incapacidade caracterizada por limitações significativas do funcionamento intelectual e do comportamento adaptativo, que abrange competências sociais e práticas do quotidiano e se origina antes dos 18 anos [3].

O percurso histórico da genética da deficiência intelectual acompanha o da própria citogenética e da genómica. Em 1943, James Purdon Martin e Julia Bell descreveram uma genealogia com défice cognitivo restrito a indivíduos do sexo masculino e transmissão compatível com herança ligada ao X, a primeira família documentada do que viria a ser a síndrome do X frágil [22]. Em 1959, Jérôme Lejeune, Marthe Gautier e Raymond Turpin identificaram um cromossoma supranumerário em nove crianças com síndrome de Down, estabelecendo a primeira causa cromossómica de DI [23]. Em 1969, Herbert Lubs descreveu um «cromossoma X marcador» com constrição no braço longo em homens afetados de uma mesma família [24], e, em 1991, Verkerk e colaboradores isolaram o gene FMR1 e a repetição CGG cuja expansão explica a síndrome [25]. A introdução dos microarrays genómicos levou o consenso do International Standard Cytogenomic Array Consortium, em 2010, a recomendar a CMA como teste de primeira linha em indivíduos com perturbações do desenvolvimento ou anomalias congénitas [13]. Os estudos de sequenciação do exoma em trios de 2012 demonstraram que as variantes pontuais de novo explicam uma fração substancial da DI grave esporádica [26, 27], e a sequenciação do genoma em doentes previamente estudados por CMA e exoma elevou o rendimento cumulativo estimado para 62% [28]. O estudo britânico Deciphering Developmental Disorders (DDD) consolidou o papel das mutações de novo como causa predominante de PND grave na população não consanguínea [16, 29], e a diretriz da ACMG de 2021 passou a recomendar a ES/GS como teste de primeira ou segunda linha [11].

Este artigo trata a DI e o AGD como um achado clínico com etiologia heterogénea e não como uma doença isolada. O objetivo da consulta de genética é estabelecer a etiologia, de modo a substituir riscos empíricos de recorrência por riscos precisos, informar sobre a história natural e orientar a vigilância e o tratamento — em particular, identificar as causas tratáveis [3, 30].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura genómica

A DI tem uma arquitetura genómica complexa, que abrange aneuploidias, rearranjos estruturais visíveis ao cariótipo, variações do número de cópias (CNV) submicroscópicas, variantes monogénicas (de novo, autossómicas recessivas e ligadas ao X), defeitos de imprinting, expansões de repetições, variantes do ADN mitocondrial e causas adquiridas [3]. Considerando apenas diagnósticos etiológicos distintos, a distribuição das causas de DI foi sintetizada por Otte e Rauch (2013), com base nos dados de Rauch e colaboradores (2006 e 2012) e de Hochstenbach e colaboradores (2011), em nove categorias: doenças monogénicas reveladas por sequenciação do exoma, CNV patogénicas reveladas por CMA, síndromes de microdeleção reconhecíveis, outras alterações cromossómicas microscópicas, síndrome de Down, doenças monogénicas reconhecíveis clinicamente ou metabólicas, causas adquiridas (2%) e causa desconhecida [3]. O Quadro 1 resume o rendimento de cada abordagem descrito no texto da fonte.

Quadro 1. Rendimento diagnóstico por abordagem na DI (era pré-genómica e primeira geração de exoma) [3]

Os três diagnósticos mais frequentes após a síndrome de Down são a deleção 22q11.2 (2,4%), a síndrome de Williams-Beuren (1,3%) e a síndrome do X frágil (1,2%) [3].

2.2 Variantes de novo e herança dominante

As variantes de novo (DNM) são a causa mais prevalente de PND genética grave nos filhos de pais não consanguíneos [3]. Nos estudos de exoma em trios com DI grave não específica esporádica, foram detetadas DNM autossómicas ou ligadas ao X em até 60% dos casos, e mutações ligadas ao X herdadas em até 3% dos rapazes [3]. De Ligt e colaboradores sequenciaram 100 doentes com QI inferior a 50 e respetivos pais, identificando 79 DNM em 53 doentes e um rendimento diagnóstico de 16%, sobretudo por DNM, sem variantes recessivas causais na série de descoberta [26]. Rauch e colaboradores, em 51 crianças com DI não sindrómica esporádica da rede alemã de DI, estimaram que as DNM pontuais e pequenas indels explicam 45–55% dos casos, com três genes recorrentes (STXBP1, SYNGAP1 e SCN2A), e verificaram que vários doentes não apresentavam as manifestações sindrómicas esperadas, o que sugere um viés nas descrições clínicas clássicas [27].

O DDD sequenciou 4293 famílias e, em meta-análise com 3287 indivíduos adicionais, identificou 94 genes enriquecidos em DNM danosas; estimou que 42% da coorte era portadora de DNM patogénicas em sequências codificantes (metade com perda de função e metade com função proteica alterada) e que as PND causadas por DNM têm uma prevalência média de 1 em 213 a 1 em 448 nascimentos, consoante a idade parental [29]. Os fatores que aumentam a probabilidade de encontrar uma DNM dominante são o sexo feminino, a idade paterna avançada (e, em menor grau, a materna) e a ausência de consanguinidade [3, 29]. A integração de dados clínicos e de investigação de 31 058 trios identificou 285 genes significativamente associados a PND, dos quais 28 sem associação prévia robusta, e a modelação sugere que existem mais de 1000 genes de PND por descrever, muitos com menor penetrância [8]. Em famílias consanguíneas, nas quais as doenças recessivas são a causa mais comum, cerca de 5% das crianças com PND têm, ainda assim, uma DNM [3, 10].

Os genes de DI convergem em vias que afetam o desenvolvimento cerebral ou a sinalização neuronal: formação e plasticidade sináptica, regulação transcricional e remodelação da cromatina, metabolismo do ADN e do ARN, tráfego intracelular e metabolismo energético [3, 4, 31]. Muitos destes genes codificam metiltransferases de histonas e enzimas afins, cuja disfunção causa atraso do desenvolvimento frequentemente associado a microcefalia e dismorfia; outros envolvem funções celulares gerais, como TLK2 (cinase de serina/treonina, com atraso ligeiro, alterações comportamentais, problemas gastrointestinais graves e dismorfia facial) ou PPP1R21 (função endossómica, com fenótipo que mimetiza uma doença de sobrecarga lisossómica) [4].

2.3 Variações do número de cópias e fenótipo cromossómico

As deleções e duplicações cromossómicas são uma causa major de malformação e de DI; as submicroscópicas não eram detetáveis pelo cariótipo com bandas G, cuja resolução é de cerca de 5–10 Mb [32]. Muitas crianças com síndromes de microdeleção partilham um «fenótipo cromossómico» — dismorfia facial, parâmetros de crescimento invulgares, atraso do desenvolvimento e comportamento característico —, mas, à medida que se demonstrou que várias microdeleções se devem à alteração de dosagem de um único gene (por exemplo, KANSL1 na microdeleção 17q21.31), a fronteira entre DI sindrómica monogénica e doença cromossómica esbateu-se, e esse padrão deve ser entendido como indicação para investigação genómica [32].

As CNV de 100 kb a 2 Mb estão amplamente distribuídas no genoma e muitas incluem genes conhecidos; este grau de polimorfismo exige estudos parentais e avaliação clínica do progenitor portador para decidir sobre a patogenicidade [32]. As deleções e duplicações recorrentes resultam de recombinação homóloga não alélica mediada por repetições de baixo número de cópias (LCR); as duplicações tendem a originar fenótipos mais ligeiros, porque a trissomia é geralmente mais bem tolerada do que a monossomia [32]. Várias CNV recorrentes mostram penetrância incompleta e expressividade variável, são mais frequentes em crianças com incapacidades do neurodesenvolvimento, mas podem ser herdadas de um progenitor aparentemente não afetado; são designadas «loci de suscetibilidade para o neurodesenvolvimento» e associam-se a perturbação do espetro do autismo (PEA), esquizofrenia e epilepsia [32]. Na DI ligeira ou limítrofe, uma parte crescente dos casos é explicada por estas CNV de penetrância reduzida, frequentemente transmitidas por um progenitor com funcionamento na faixa normal [3].

Quadro 2. Frequência e penetrância das CNV recorrentes mais comuns identificadas por microarray (Rosenfeld et al., 2013; coordenadas hg18) [3, 32]

* As deleções 16p11.2 proximais mostraram viés de transmissão materna (14/68 mães portadoras versus 0/38 pais; P = 0,0018). Todas as associações com P < 0,01 (teste exato de Fisher unilateral).

Embora estas estimativas apoiem o aconselhamento, não existe consenso sobre o rastreio em cascata familiar ou o diagnóstico pré-natal destas CNV, e alguns laboratórios não reportam rotineiramente, em CMA pré-natal, síndromes com penetrância incompleta substancial [32].

2.4 Rearranjos subteloméricos e síndromes de deleção

As sequências teloméricas (TTAGGG) protegem as extremidades de todos os cromossomas; proximalmente situam-se repetições subteloméricas e, depois, regiões ricas em genes, pelo que pequenos desequilíbrios nesta zona podem originar fenótipos graves [32]. Uma deleção terminal pode estabilizar-se por regeneração do telómero (telomere healing), por retenção do telómero original com deleção intersticial ou por captura de outro telómero através de rearranjo (telomere capture); estas deleções podem ser isoladas ou resultar de uma translocação recíproca, associando-se a duplicação do cromossoma recíproco [32].

Quadro 3. Síndromes de deleção/duplicação subtelomérica reconhecíveis [32]

2.5 Deficiência intelectual ligada ao X

A DI e as dificuldades de aprendizagem são mais prevalentes no sexo masculino, com um excesso de 20–40%; se este excesso fosse inteiramente atribuível a genes do X, a DI ligada ao X (DILX) explicaria cerca de 10% da DI [9]. Ropers estimou que 10–12% dos rapazes com DI têm uma condição ligada ao X, e a síndrome do X frágil é a forma mais comum [3, 9]. Diferentes variantes num mesmo gene podem originar um espetro de fenótipos, pelo que síndromes antes consideradas distintas se revelaram alélicas e a distinção entre DILX sindrómica e não sindrómica é cada vez menos nítida [9].

2.6 O gene FMR1 e a síndrome do X frágil

O FMR1 (Xq27.3) codifica a FMRP, proteína de ligação ao ARN associada a polirribossomas que regula o splicing alternativo, a estabilidade, o transporte dendrítico e a tradução local pós-sináptica de ARNm-alvo [33]. A síndrome resulta, em mais de 99% dos casos, de uma expansão da repetição CGG na região 5' não traduzida acima de 200 repetições (mutação completa), com hipermetilação do promotor e silenciamento transcricional; a perda da FMRP remove a repressão da tradução local na sinapse e potencia a sinalização dos recetores metabotrópicos de glutamato do tipo 5 (mGluR5) [33]. As categorias alélicas são: normal (até ≈ 44 repetições), intermédia (45–54), pré-mutação (55–200) e mutação completa (> 200) [19, 33]. A pré-mutação atua por um mecanismo distinto — toxicidade do transcrito expandido — e associa-se à síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS), à insuficiência ovárica primária associada ao X frágil (FXPOI, em cerca de 20% das portadoras) e às perturbações neuropsiquiátricas associadas ao X frágil (FXAND) [33].

2.7 Erros inatos do metabolismo

Os EIM têm forte predileção pelo sistema nervoso; quase todos os que afetam o sistema nervoso na idade pediátrica causam atraso do desenvolvimento ou DI, geralmente como DI sindrómica com outros sinais neurológicos e extraneurológicos [4]. Estima-se que os EIM expliquem 1–5% da DI não específica, embora não existam estudos sistemáticos recentes que validem este número [4]. No lactente, os EIM tendem a produzir envolvimento neurológico global (motor, cognitivo e comportamental); com a idade, o cérebro passa a exprimir sintomas mais isolados, e as manifestações psiquiátricas tornam-se mais frequentes na adolescência e na idade adulta [4]. Todas as categorias fisiopatológicas de EIM (moléculas pequenas, moléculas complexas, tráfego celular e metabolismo energético) podem causar DI isolada ou predominante, e em muitas delas a DI é o único sinal durante um período, antes do aparecimento de sinais mais evocadores, como sucede nas doenças dos aminoácidos, nas acidúrias orgânicas e nos defeitos mitocondriais [4].

Na neurotransmissão glutamatérgica (o glutamato é o neurotransmissor de cerca de 90% das sinapses excitatórias do cérebro), as variantes nos genes dos recetores ionotrópicos (NMDA, AMPA e cainato) e metabotrópicos causam DI com ou sem epilepsia [34]. Nas «grinopatias» (genes GRIN, que codificam as subunidades GluN do recetor NMDA) estavam descritos cerca de 500 indivíduos com variantes provavelmente patogénicas, na grande maioria de novo e de transmissão AD, com atraso do desenvolvimento ligeiro a profundo, DI grave, crises de início infantil, crises oculogíricas, polimicrogiria bilateral, síndrome de Landau-Kleffner (GRIN2A) e comportamentos do espetro do autismo; o GRIN1 (AD/AR) associa-se a atraso psicomotor global grave, hipotonia desde os primeiros meses, ausência de linguagem expressiva e movimentos hipercinéticos, e o GRIN2B (AD) a um espetro que vai da encefalopatia precoce do neurodesenvolvimento à DI isolada [34]. Nos recetores AMPA, foram descritas variantes de novo em GRIA2 em 28 doentes com DI, sintomas autistas e fenótipo Rett-like; o GRIA3 causa DI ligada ao X, o GRIA4 (AD) atraso psicomotor e DI, por vezes com epilepsia, e dispraxia da marcha, o GRIK2 (recetor cainato, AR) DI com alterações do comportamento, epilepsia e distonia, e o GRM1 (metabotrópico, AD/AR) ataxia espinocerebelosa associada a DI [34]. O diagnóstico destas doenças é molecular e o tratamento é, em geral, sintomático; foi relatada a melhoria de um doente com variante de perda de função em GRIN2B com L-serina, e a redução das crises com os antagonistas memantina e cetamina em doentes com variantes em GRIN2D [34]. Muitas doenças da modificação do ARN de transferência (tRNA) associam-se a DI não sindrómica, incluindo os défices de TRMT1, FTSJ1, NSUN2, ADAT3 e PUS3; outros defeitos da modificação do tRNA citosólico causam a síndrome de Galloway-Mowat, com DI, atrofia cerebelosa e síndrome nefrótica corticorresistente de início precoce, quadro que obriga ao diagnóstico diferencial com os defeitos primários da biossíntese de coenzima Q10; o diagnóstico é molecular [35].

2.8 Herança autossómica recessiva e consanguinidade

A incidência de doenças autossómicas recessivas (AR) aumenta na descendência de uniões consanguíneas, e há evidência forte de que o atraso do desenvolvimento, a doença crónica e a morte neonatal são mais comuns em filhos de pais aparentados; em comunidades com tradição prolongada de consanguinidade, o risco pode ser superior ao previsto por uma genealogia de três gerações [10]. A DI autossómica recessiva é geneticamente muito heterogénea: a sequenciação em famílias consanguíneas identificou 50 novos genes de perturbações cognitivas recessivas [10, 36].

2.9 Causas ambientais e adquiridas

Antes de considerar causas genéticas, deve avaliar-se a evidência de forças físicas anómalas in utero (deformação), de interrupção vascular (disrupção) e de exposição teratogénica, como a síndrome alcoólica fetal, a síndrome fetal dos anticonvulsivantes e a embriopatia diabética [37]. Entre as causas não genéticas de DI incluem-se as infeções congénitas, a prematuridade, a lesão hipóxico-isquémica, o traumatismo (incluindo traumatismo não acidental) e as infeções do sistema nervoso central [3, 38]. No estudo DDD, os probandos nascidos extremamente prematuros (22–27 semanas), expostos in utero a antiepiléticos ou filhos de mães diabéticas tiveram menor probabilidade de diagnóstico genético, o que é coerente com uma contribuição ambiental [16].

Quadro 4. Causas citogenéticas e clínicas da DI grave (Curry et al., 1997) [3]

Quadro 5. Diagnósticos citogenéticos e clínicos na DI ligeira (Bundey et al., 1989; N = 439) [3]

Foi identificada uma causa em 88 dos 439 casos (20%); o quadro original imprime «88 (80)» na linha «Desconhecido», mas a soma das categorias identificadas (88) e a percentagem indicada mostram que os casos sem causa são 351 (80%).

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Classificação por gravidade

A DI foi tradicionalmente definida por um quociente de inteligência (QI) inferior a 70 em testes padronizados, com início na infância e défices funcionais; a literatura antiga descrevia quatro graus, depois simplificados em «ligeira» (QI 50–70) e «grave» (QI < 50), em reflexo das dificuldades de testagem nos níveis mais baixos [3]. O DSM-5 (2013) e a revisão de texto DSM-5-TR (2022) abandonaram a categorização pelo QI e passaram a graduar a gravidade (ligeira, moderada, grave e profunda) pelo funcionamento adaptativo nos domínios conceptual, social e prático, porque é este que determina o nível de apoio necessário [1, 3]. A CID-11 designa a entidade como «perturbações do desenvolvimento intelectual» (6A00) e gradua-a pela distância à média da população em testes padronizados de funcionamento intelectual e de comportamento adaptativo (ligeira, aproximadamente 2 a 3 desvios-padrão abaixo da média; moderada, 3 a 4; grave e profunda, 4 ou mais, distinguidas pelo comportamento adaptativo), prevendo uma categoria «provisória» quando a avaliação válida não é possível, por exemplo em lactentes ou na presença de défices sensoriais ou motores graves [2]. A CID-10 definia o atraso mental como uma condição de desenvolvimento interrompido ou incompleto da mente, caracterizada por alteração das competências manifestadas durante o período do desenvolvimento [3].

O AGD é o termo usado abaixo dos 5 anos, quando a avaliação psicométrica não é fiável, e define-se como défice em dois ou mais domínios do desenvolvimento (motricidade global ou fina, fala/linguagem, cognição, social/pessoal e atividades da vida diária) [4, 5]. Nem todas as crianças com AGD virão a preencher critérios de DI, pelo que o diagnóstico de DI deve ser reservado para idades em que a avaliação padronizada seja válida [5].

Quadro 6. Comparação entre DI ligeira e DI grave [3]

3.2 DI sindrómica e não sindrómica

A DI idiopática é a DI sem causa conhecida; dentro deste grupo, a DI não específica refere-se à criança com crescimento normal, sem dismorfia e sem outros problemas além da DI, e nesta subcategoria há excesso de indivíduos do sexo masculino [3]. A DI sindrómica associa-se a dismorfia, malformações, alterações do crescimento, sinais neurológicos ou manifestações extraneurológicas. Na prática, a distinção é cada vez menos nítida: muitas doenças monogénicas com DI grave não têm fenótipo distintivo, e a sequenciação revelou que muitos doentes com variantes em genes «sindrómicos» não apresentam as manifestações esperadas [3, 27]. Esta distinção tem, ainda assim, impacto prático: o rendimento da ES é de 31% na PND isolada e de 53% na PND com condições associadas [12].

3.3 Comorbilidades

A DI tem comorbilidade significativa com outras perturbações do neurodesenvolvimento; as mais prevalentes são epilepsia (22%), paralisia cerebral (20%), perturbação de ansiedade (17%), perturbação de oposição e desafio (12%) e perturbação autística (10%) [3]. Também são frequentes problemas mentais, médicos e físicos, e a redução da capacidade de perceção e comunicação pode dificultar o diagnóstico de uma comorbilidade inesperada [3].

3.4 Sobreposição com a perturbação do espetro do autismo

A PEA caracteriza-se por défices persistentes da comunicação e interação social em múltiplos contextos e por padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses e atividades [31, 39]. A sua prevalência passou de cerca de 6/1000 para cerca de 1 em 88 nos dados do CDC de 2012, com razão M:F mais próxima de 2,5:1 do que dos 4:1 clássicos [31]; na vigilância norte-americana de 2022 atingiu 32,2 por 1000 crianças de 8 anos (1 em 31), das quais 39,6% com avaliação cognitiva disponível tinham DI coocorrente — frequência que se refere à PEA e não à DI em geral [40]; a fonte brasileira refere 70/10 000 e predomínio masculino de cerca de 4:1 [39]. A concordância é de 60–90% em gémeos monozigóticos e de 20–30% em dizigóticos [31]. A arquitetura genética inclui síndromes associadas (≈ 10%, como X frágil, esclerose tuberosa, fenilcetonúria, Rett, Timothy e Potocki-Lupski), anomalias cromossómicas raras (≈ 5%, como duplicação materna 15q11-q13, trissomia 21, 45,X, 47,XYY e 47,XXY), CNV raras (≈ 5%, como 16p11.2, dup7q11.23, 22q11.2, 1q21.1, 15q13.3 e dup17p12) e genes raros penetrantes (≈ 5%, como PTCHD1, NRXN1, SHANK1-3, NLGN3, NLGN4X, NRXN3, CNTNAP2 e DPP6) [31]. A CNV mais frequente na PEA é a deleção/duplicação de 600 kb em 16p11.2 (≈ 0,5% das coortes), e as deleções são mais penetrantes do que as duplicações [31]. No DSM-5, a PEA e a DI são frequentemente comórbidas, mas os sintomas da PEA não devem ser mais bem explicados pela DI ou pelo AGD [39]. Uma minoria dos indivíduos com PEA tem QI global inferior a 70, e o risco de epilepsia na adolescência concentra-se nos que têm DI significativa, podendo atingir 20% até à idade adulta no subgrupo mais gravemente afetado [31].

3.5 DI ligada ao X: manifestações por sistema

Quadro 7. Achados clínicos orientadores na DILX sindrómica [9]

Quadro 8. Achados clínicos adicionais na DILX sindrómica e genes associados (Raymond, 2006) [9]

3.6 Síndromes ligadas ao X de referência

A síndrome de Coffin-Lowry (RPS6KA3) cursa com DI habitualmente grave nos homens, fronte proeminente, hipertelorismo, ponte nasal plana, fendas palpebrais oblíquas para baixo, boca larga com lábios espessos e mãos largas com dedos curtos, moles e afilados; associa baixa estatura (95%), pectus (80%), cifose e/ou escoliose (80%), disfunção valvular mitral e surdez neurossensorial, e as feições acentuam-se com a idade, podendo ser reconhecidas em algumas portadoras [9]. A síndrome de SGB (GPC3) associa sobrecrescimento pré e pós-natal, feições grosseiras, macrocefalia e desenvolvimento normal a ligeiramente atrasado, devendo considerar-se vigilância de tumor de Wilms e neuroblastoma [9]. A síndrome ATR-X associa lábio superior em tenda, nariz triangular, ponte nasal plana e anomalias genitais nos homens (ausentes na Coffin-Lowry); as inclusões de hemoglobina H coradas com azul de cresil brilhante nem sempre estão presentes e as portadoras não têm manifestações físicas nem intelectuais [9]. A síndrome de Opitz FG clássica é hoje definida por variantes em MED12 (hipotonia e obstipação no lactente, agenesia do corpo caloso, macrocefalia com remoinho frontal); ZDHHC9 e UPF3B já não são considerados FG clássico [9]. A síndrome de Lujan-Fryns propriamente dita deve-se a variantes em MED12, identificadas na família original (NM_005120.3:c.3020A>G p.(Asn1007Ser)), e as variantes em ZDHHC9 causam uma deficiência intelectual ligada ao X com hábito marfanoide que é fenocópia dela [41]; a síndrome de Lujan-Fryns integra a classe das perturbações relacionadas com o MED12, com as síndromes FG-Opitz-Kaveggia, Ohdo e Hardikar. A síndrome de Opitz G/BBB (MID1, Xp22, e um locus autossómico em 22q) associa hipertelorismo marcado, fendas laríngeas com disfagia e hipospadias [9]. A síndrome de Börjeson-Forssman-Lehmann (PHF6) associa baixa estatura, microcefalia, olhos encovados, obesidade e hipogonadismo, com manifestações mais ligeiras e algum défice cognitivo nas portadoras [9]. A síndrome de Renpenning (PQBP1, Xp11.2-11.4) caracteriza-se por DI grave, microcefalia, baixa estatura, testículos pequenos, face longa e estreita, hipoplasia malar, prognatismo e voz nasalada [9]. A síndrome associada a CUL4B cursa com ausência de linguagem, macrocefalia relativa, convulsões, pes cavus e sinais parkinsónicos [9]. A síndrome de Allan-Herndon-Dudley (SLC16A2, transportador de hormonas tiroideias MCT8) cursa com hipotonia neonatal que evolui para postura distónica e atraso grave, com elevação da T3 livre, alteração que não é detetada pelo rastreio neonatal e que deve ser pesquisada ativamente [9].

As variantes em ARX originam um espetro que inclui XLAG com agenesia do corpo caloso nas mulheres, espasmos infantis ligados ao X (síndrome de West), DILX e síndrome de Partington (DILX com distonia) [9]. A doença de Pelizaeus-Merzbacher e a paraplegia espástica ligada ao X tipo 2 resultam de variantes no gene da proteína proteolipídica (PLP1), com hipomielinização marcada na primeira [9]. As variantes em DCX causam heterotopia em banda subcortical nas mulheres heterozigóticas e lisencefalia de predomínio anterior nos homens hemizigóticos; as de FLNA (Xq28) são letais no período perinatal nos homens e causam heterotopia nodular periventricular bilateral com epilepsia focal nas portadoras [9]. A duplicação de MECP2 cursa com hipotonia infantil precoce, DI grave com ausência de linguagem, convulsões, espasticidade e infeções respiratórias recorrentes com dismotilidade gastrointestinal (pseudo-obstrução); é geralmente herdada de portadoras assintomáticas por inativação do X extremamente desviada e afeta cerca de 2% dos homens com DI grave; a triplicação origina um fenótipo ainda mais grave, e a variante p.Ala140Val pode causar DILX não sindrómica grave ou síndrome PPM-X [9]. As variantes no gene da oligofrenina-1 (OPHN1) causam DI moderada a grave com hipotonia neonatal e hipoplasia variável do vérmis cerebeloso com dilatação quística da cisterna magna [9]. Na DILX não sindrómica, além de FRAXA e FRAXE, foram descritas variantes em NLGN3 e NLGN4 em famílias com autismo e síndrome de Asperger com herança compatível com ligada ao X, e em DLG3, ACSL4, HUWE1 (sobretudo duplicações do gene inteiro), BRWD3, GDI1, GRIA3, IQSEC2, PAK3, PTCHD1, RAB39B, SYN1, SYP, UBE2A, UPF3B e ZNF711 [9].

3.7 Síndrome do X frágil

Nos homens com mutação completa, a síndrome cursa quase sempre com atraso do desenvolvimento e DI com alterações comportamentais; a PEA está presente em 50–70%, e a síndrome do X frágil é a causa monogénica conhecida mais frequente de PEA (2–3% de todos os casos) [33]. Os sinais são inespecíficos na primeira infância, sendo o atraso do desenvolvimento uma manifestação praticamente universal; as feições craniofaciais (face alongada, orelhas proeminentes) e o macro-orquidismo tornam-se mais evidentes com a idade, e associam-se hipotonia, refluxo gastroesofágico, estrabismo, convulsões, perturbação do sono, hiperlaxidez articular, pé plano, escoliose, otites recorrentes e, no adulto, prolapso da válvula mitral e dilatação da raiz da aorta [33]. As mulheres com mutação completa têm risco de cerca de 50% de DI [33].

3.8 DI com obesidade

A obesidade que motiva referenciação genética é geralmente grave (peso acima do percentil 99,6 ou discrepância major entre estatura e peso), por vezes com dificuldades de aprendizagem, e o rendimento diagnóstico com as investigações disponíveis à data da fonte era de cerca de 10% [42]. A síndrome de Prader-Willi é a forma genética reconhecida mais comum (1/10 000–15 000): hipotonia central e dificuldades alimentares no lactente, ganho ponderal rápido entre 1 e 6 anos, obesidade troncular, mãos e pés pequenos, genitais pequenos nos rapazes, baixa estatura, hiperfagia e QI geralmente entre 60 e o limite inferior dos 70; 75% têm del15q11-13, 24% dissomia uniparental materna do 15 e 1% defeito de imprinting, e a análise de metilação do SNRPN deteta 99% dos casos [42]. Na síndrome de Bardet-Biedl (ciliopatia AR, > 20 genes; herança trialélica descrita em algumas famílias), associam-se distrofia retiniana pigmentar, polidactilia pós-axial, obesidade, défice cognitivo e alterações renais, com indicação de monitorizar creatinina e pressão arterial de seis em seis meses [42]. A síndrome de Alström (ALMS1, AR) associa obesidade infantil, diabetes tipo 2 com insulinorresistência grave, distrofia de cones e bastonetes, por vezes miocardiopatia dilatada e atraso ligeiro a moderado [42]. A osteodistrofia hereditária de Albright (GNAS) associa baixa estatura, obesidade, braquidactilia (sobretudo do 4.º e 5.º metacarpianos), ossificações cutâneas (≈ 60%) e DI ligeira a moderada; as variantes no alelo materno associam-se a pseudo-hipoparatiroidismo tipo Ia e as do alelo paterno a pseudopseudo-hipoparatiroidismo [42]. Devem ainda considerar-se a síndrome de Smith-Magenis (17p11.2/RAI1, com perturbação do sono), a síndrome de Cohen (COH1/VPS13B, AR, com incisivos superiores proeminentes, miopia grave progressiva, distrofia coriorretiniana e neutropenia benigna; 35% com baixa visão ou cegueira), as variantes de SIM1, a deficiência de BDNF/TrkB e a deleção 16p11.2 envolvendo SH2B1 [42].

3.9 DI com epilepsia

A incidência anual de epilepsia na infância é de 5–7 por 100 000, cerca de 5 em cada 1000 crianças têm epilepsia, e fatores genéticos contribuem em cerca de 40% [38]. Várias microdeleções recorrentes (15q11.2, 15q13.3 e 16p13.3) foram identificadas em 3% dos indivíduos com epilepsia generalizada primária; os cromossomas em anel 14 e 20 detetam-se melhor por cariótipo, por poderem estar em mosaico [38]. Entre as doenças monogénicas com epilepsia e DI incluem-se a esclerose tuberosa, a síndrome de Mowat-Wilson (ZEB2), a encefalopatia de Ohtahara por STXBP1, a síndrome de Pitt-Hopkins (TCF4), as variantes de MEF2C (quadro Rett-like), as doenças congénitas da glicosilação e os defeitos de âncoras GPI, a síndrome de Alpers por POLG (epilepsia intratável, atraso com regressão e disfunção hepática), a doença de Menkes, ARX, DCX, FLNA, síndrome de Rett, síndrome de Aicardi e doenças mitocondriais (MERRF, MELAS e NARP) [38].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 A consulta de genética

O geneticista clínico é chamado a dar uma opinião diagnóstica, a interpretar um teste genético já realizado, a discutir os aspetos genéticos da condição, a aconselhar sobre investigações adicionais, a informar sobre prognóstico e opções terapêuticas, a discutir o risco de recorrência e a disponibilidade de diagnóstico pré-natal [37]. Com a generalização da sequenciação, os doentes chegam cada vez mais com resultados de testes pedidos por outros profissionais, e a avaliação especializada da relevância dos achados genómicos para o quadro clínico tornou-se central [37]. Mesmo quando o diagnóstico é reconhecido à primeira vista, recomenda-se construir a relação com a família e confirmar que a história e o exame o sustentam [37].

A estrutura sugerida para a consulta inclui: apresentação e identificação das preocupações dos pais; observação da criança (linguagem espontânea, interação, face); história familiar (genealogia de três gerações, alargada quando há afetados num ramo, com fotografias de familiares); história da gravidez (conceção, hemorragias, febre, medicação, exames, álcool e drogas, movimentos fetais, volume de líquido amniótico, idade gestacional, tipo de parto); história neonatal (peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer, reanimação, dificuldades alimentares, ventilação, malformações, cirurgia, convulsões); marcos do desenvolvimento e apoio escolar; fotografias da criança em várias idades; fenótipo comportamental; visão, audição e convulsões; exame físico com fotografias clínicas (face, perfil, mãos, achados invulgares e fotografia com os pais); investigações; conclusões com avaliação do risco e aconselhamento; correspondência e seguimento [37]. As características sindrómicas alteram-se com a idade, pelo que as medições seriadas (por exemplo, do perímetro cefálico) e as fotografias em diferentes idades permitem reconstruir a história natural [37].

4.2 Terminologia dismorfológica e «sinais-guia»

A dismorfologia, termo introduzido por David Smith na década de 1960, distingue malformação (anomalia morfológica não progressiva por erro primário da morfogénese), síndrome (padrão de anomalias com relação causal conhecida ou presumida), sequência (cascata de anomalias secundárias a uma anomalia única, como a sequência de Robin), associação (anomalias que coocorrem acima do acaso sem causa identificada, como VACTERL), displasia (alteração da organização celular de um tecido), disrupção (destruição de uma estrutura com potencial de desenvolvimento normal) e deformação (alteração de forma por forças mecânicas) [37]. Cerca de 2–3% dos recém-nascidos únicos têm uma anomalia congénita major evidente, proporção que duplica com o seguimento; os gémeos monozigóticos têm um aumento de 2 a 3 vezes, com cerca de 10% nascidos com anomalia congénita [37]. As alterações germinativas afetam a morfogénese por falha da integridade estrutural (COL2A1 na síndrome de Stickler), da regulação do número de células (ASPM na microcefalia primária AR), da migração celular (MID1 na síndrome de Opitz) ou de interruptores do desenvolvimento (fatores de transcrição e sinalização intercelular) [37]. Os «sinais-guia» (handles) com valor diagnóstico são achados raros como variantes normais ou familiares e presentes num número reduzido de condições; as bases de dados diagnósticas são mais úteis quando a criança apresenta um ou mais destes achados [37]. Cerca de 5% das crianças com PND de diagnóstico difícil têm um fenótipo composto, causado pela coocorrência de duas doenças genéticas distintas [37].

4.3 Pontos-chave da história clínica na DI

Recomenda-se: genealogia de três gerações com pergunta sobre consanguinidade; verificar se algum progenitor teve necessidades educativas especiais e se o desempenho escolar da criança é semelhante ou muito diferente do resto da família; perguntar pelo progresso de irmãos, tios e tias; procurar evidência de herança ligada ao X; a falência ovárica prematura ou uma síndrome de ataxia-tremor de início tardio podem indicar portadores de pré-mutação do X frágil; registar eventos adversos na gravidez, exposição a álcool, fármacos e drogas, e perdas gestacionais prévias que possam sugerir um rearranjo cromossómico subtil; avaliar regressão, sinais autísticos, convulsões, alterações do sono, redução da sensibilidade à dor, fenótipo comportamental reconhecível e outros problemas médicos e neurológicos [3]. Deve confirmar-se, em consultas sucessivas, que a criança mantém progressão do desenvolvimento e identificar áreas de dificuldade específica [3].

4.4 Pontos-chave do exame físico

O exame deve medir o perímetro cefálico (micro ou macrocefalia), procurar sinais neurológicos focais (como hemiplegia), sinais neurocutâneos, sobretudo alterações pigmentares (esclerose tuberosa, neurofibromatose tipo 1 e mosaicismo cromossómico/genético), e dismorfias, verificando se as dismorfias minor são familiares, sem esquecer a possibilidade de progenitores portadores ligeiramente afetados [3]. A observação com lâmpada de Wood é útil para máculas hipopigmentadas e alterações pigmentares em mosaico [31, 38].

4.5 Sinais de alerta

Quadro 9. Sinais de alerta e implicações etiológicas na criança com AGD/DI

4.6 Distinguir atraso de regressão

A regressão manifesta-se pela perda de competências cognitivas e/ou motoras previamente adquiridas, geralmente acompanhada de alterações comportamentais ou de convulsões; em crianças mais velhas, pode apresentar-se como dificuldades escolares com labilidade emocional [43]. Estas crianças devem estar ao cuidado de um neuropediatra e de uma equipa de desenvolvimento infantil, podendo ser necessário um período de observação para caracterizar o padrão de perda [43]. A epilepsia mal controlada pode originar pseudorregressão reversível com o controlo das crises [38, 43]. A maioria das doenças com deterioração intelectual e neurológica progressiva (PIND) inicia-se na infância (81% antes dos 5 anos), e mais de metade são doenças de sobrecarga, sobretudo mucopolissacaridoses e lipofuscinoses ceroides neuronais (NCL) [4]. Na síndrome de Sanfilippo (MPS III), a regressão das competências de alto nível, a perda de linguagem e a agitação iniciam-se habitualmente depois dos 5 anos, com diagnóstico frequentemente tardio por ausência de alterações esqueléticas marcadas [4, 43].

4.7 Vigilância do desenvolvimento

O reconhecimento precoce depende do conhecimento dos marcos normais; os instrumentos de rastreio, como o teste de Denver, e os marcos revistos pela American Academy of Pediatrics e pelos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) em 2022 — que passaram a usar os marcos atingidos por 75% ou mais das crianças, em vez da mediana — orientam a identificação de atraso e a referenciação [44, 45].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

O diagnóstico clínico de DI exige: (A) défices das funções intelectuais (raciocínio, resolução de problemas, planeamento, pensamento abstrato, julgamento, aprendizagem académica e pela experiência), confirmados por avaliação clínica e testes padronizados; (B) défices do funcionamento adaptativo que impeçam o cumprimento de padrões de desenvolvimento e socioculturais de independência pessoal e responsabilidade social; e (C) início durante o período do desenvolvimento [1, 3]. O AGD aplica-se a crianças com menos de 5 anos que não atingem os marcos esperados em várias áreas do funcionamento intelectual e que não podem ser avaliadas de forma sistemática, exigindo reavaliação posterior [1].

5.2 Princípios da investigação genética

A investigação visa estabelecer a etiologia para permitir aconselhamento preciso, informação sobre a história natural e orientação da gestão [3]. O reconhecimento de uma síndrome específica pode evitar investigações extensas e invasivas [3]. A diretriz da ACMG de 2021, baseada numa revisão sistemática e no enquadramento GRADE, recomenda fortemente que a ES/GS seja considerada como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com AGD/DI com início antes dos 18 anos, referindo maior rendimento do que os testes convencionais e possível custo-efetividade quando pedida precocemente [11]. A meta-análise e consenso multidisciplinar de Srivastava e colaboradores propôs um algoritmo com a ES no início da avaliação das PND inexplicadas [12]. A AAP (2014) designa a CMA como teste de primeira linha, em substituição do cariótipo e da FISH subtelomérica, mantém o estudo do X frágil como teste de primeira linha, sublinha a pesquisa de EIM e o papel da ressonância magnética (RM) cerebral em doentes selecionados [5]. As recomendações britânicas de 2017 para o AGD em crianças com menos de 5 anos propõem os testes genéticos como primeira linha em todas as crianças com AGD inexplicado sem causa exógena estabelecida e a pesquisa de doenças tratáveis em todas, independentemente da gravidade [7].

5.3 Análise cromossómica por microarray

Os métodos de microarray avaliam o número de cópias em todo o genoma por hibridação comparativa ou absoluta a sondas não polimórficas, com ou sem avaliação do desequilíbrio alélico em SNP; em comparação com o cariótipo de bandas G, aumentam o rendimento e são a investigação genómica de primeira linha recomendada em crianças com atraso do desenvolvimento/DI inexplicados, PEA ou anomalias congénitas múltiplas [13, 32]. Na hibridação genómica comparativa (aCGH), o ADN do doente e o de referência, marcados com fluorocromos diferentes, são co-hibridados com sondas; nos SNP arrays, a genotipagem de numerosos SNP permite inferir alterações de dosagem, detetar dissomia uniparental/isodissomia e mosaicismo com maior sensibilidade do que a aCGH (embora sem quantificação fiável da percentagem de mosaicismo) [32]. Historicamente distinguiram-se arrays de 1 Mb (3000 clones), tiling arrays (> 32 000 clones), arrays dirigidos (regiões subteloméricas e síndromes de microdeleção conhecidas) e SNP arrays [32]. Os SNP arrays detetam longas regiões de homozigotia, que sugerem isodissomia quando limitadas a um cromossoma ou consanguinidade parental quando envolvem vários; a frequência de dissomia uniparental verdadeira foi inferior a 0,5% [3].

O fluxograma de seguimento do resultado da CMA proposto por Miller e colaboradores exclui doentes com síndrome reconhecível (por exemplo, síndrome de Down), história familiar de rearranjo cromossómico ou abortos múltiplos; perante uma variante de significado incerto (VUS), recomenda-se consultar recursos como o DECIPHER (conteúdo génico, fenótipo e padrão de herança em doentes com variantes semelhantes) e obter amostras parentais; a confirmação no probando (FISH, bandas G, qPCR, MLPA) e o estudo parental (herdada ou de novo; mecanismo; portador equilibrado) definem o resultado final como anómalo com risco de recorrência baixo, anómalo com risco aumentado, variante familiar ou normal, com atenção à penetrância incompleta, ao desmascaramento de alelo recessivo, ao imprinting, à amplificação de duplicação parental e à herança complexa [13, 32]. Uma CMA normal num progenitor não exclui um rearranjo equilibrado, que exige cariótipo, FISH ou GS [32]. Cerca de 2% das CNV intersticiais aparentemente de novo resultam de translocações de inserção equilibradas num progenitor, detetáveis apenas por FISH dirigida ou PCR de pontos de quebra [3].

5.4 Sequenciação do exoma e do genoma

A sequenciação em trio (doente e progenitores) facilita a interpretação, dada a abundância de VUS, e exige interação estreita entre geneticistas clínicos e laboratoriais [3]. Na meta-análise de Clark e colaboradores (37 estudos, 20 068 crianças), a utilidade diagnóstica foi de 0,41 (IC 95% 0,34–0,48) para a GS, 0,36 (0,33–0,40) para a ES e 0,10 (0,08–0,12) para a CMA; a probabilidade de diagnóstico foi superior em trios do que em casos isolados (OR 2,04) e com interpretação hospitalar (0,42 versus 0,29 em laboratórios de referência); a utilidade clínica (alteração da gestão) foi de 0,27 para a GS, 0,17 para a ES e 0,06 para a CMA [15]. No estudo DDD, com 13 449 probandos com PND graves de diagnóstico difícil, foi estabelecido um diagnóstico em cerca de 41%; em 76% dos probandos diagnosticados em trio a variante era de novo, 22% tinham VUS em genes fortemente associados a PND, e o recrutamento em trio teve o maior efeito na probabilidade de diagnóstico (OR 4,70) [16]. A GS aplicada a 50 doentes com DI grave previamente estudados por CMA e ES obteve diagnóstico em 42%, com estimativa cumulativa de 62% numa coorte não selecionada; a GS deteta, num único teste, variantes pontuais e CNV, incluindo deleções de um só exão [28].

A ES tem limitações: não deteta expansões de repetições de maior magnitude (incluindo a do FMR1), tem cobertura limitada de algumas regiões e menor sensibilidade para CNV pequenas, rearranjos equilibrados, variantes intrónicas profundas, alterações de metilação/imprinting e mosaicismo de baixo nível [3, 33]. Na PEA não sindrómica, a ES/GS tem rendimento mais baixo, sendo relevante sobretudo quando há características adicionais sugestivas de doença monogénica [31].

Em França, o acesso à sequenciação do genoma faz-se desde 2019 no Plano França Medicina Genómica 2025, por pré-indicações, depois de a indicação ser validada em reunião de concertação pluridisciplinar [20]. Para as doenças raras do neurodesenvolvimento há três pré-indicações: perturbação do neurodesenvolvimento sem sinais físicos associados nem perturbação do desenvolvimento intelectual; anomalias do desenvolvimento, quando há malformações ou particularidades faciais; e perturbação do desenvolvimento intelectual, quando a DI está presente [20]. O protocolo francês recomenda o estudo em trio, sobretudo sem antecedentes familiares, porque a filtragem bioinformática das variantes de novo (em média uma a duas por indivíduo) facilita a interpretação, e exige a transmissão dos dados clínicos ao laboratório; o resultado demora cerca de seis meses [20]. A análise elimina as variantes com frequência populacional acima de 1% e as que não se espera que alterem a proteína; o biologista interpreta depois cerca de uma centena de variantes e discute as candidatas com o clínico numa concertação clínico-biológica, com dupla leitura [20]. Os painéis de genes (de poucos a várias centenas) e o exoma continuam a ser pedidos antes do genoma em alguns centros, porque reduzem custos e achados incidentais, mas os painéis têm de ser atualizados com frequência para acompanhar a heterogeneidade genética [20]. Com a análise do genoma, o lugar dos estudos metabólicos diminuiu, mas mantêm-se perante quadros sugestivos de doença metabólica, pelo carácter tratável de algumas e pelo resultado mais rápido (5.6) [20]. O PNDS considera em discussão o lugar futuro da CMA, uma vez que o genoma também deteta as anomalias cromossómicas [20].

5.5 Teste do X frágil

O teste molecular do FMR1 deve ser considerado em todos os indivíduos com DI, dada a apresentação inespecífica na primeira infância e o elevado risco de recorrência; em crianças com mais de 6 anos e em adultos, uma lista de verificação clínica pode reduzir o número de testes [3]. Os kits comerciais de MLPA para a metilação de FRAXA detetam também a metilação de FRAXE [3]. Um exoma, genoma ou painel multigénico normal não exclui a síndrome do X frágil: o teste exigido é a determinação do número de repetições CGG por PCR (incluindo PCR com primers na repetição, que deteta as interrupções AGG) com análise de metilação; o Southern blot deteta todos os tamanhos alélicos, o estado de metilação e, nas mulheres, a razão de ativação do X [19, 33]. A demonstração citogenética do sítio frágil é histórica e originou a sobrestimação de 80 por 100 000 homens, por contabilizar outros sítios frágeis [33].

5.6 Investigação metabólica

A investigação metabólica visa sobretudo as causas tratáveis. Van Karnebeek e Stöckler identificaram, em 2012, 81 EIM tratáveis com DI como manifestação major, dos quais 62% detetáveis por testes de rastreio em sangue (aminoácidos plasmáticos, homocisteína) e urina (metabolitos da creatina, glicosaminoglicanos, oligossacarídeos, ácidos orgânicos, pirimidinas) [30]. O algoritmo de dois níveis de 2014 (89 EIM tratáveis) inclui, no primeiro nível, testes de rastreio acessíveis com potencial para identificar 60% das doenças tratáveis e, no segundo, testes orientados pelos sinais clínicos, apoiados por uma aplicação digital [14]. A revisão de 2021 identificou 116 doenças tratáveis (139 genes) em 17 categorias da International Classification of Inherited Metabolic Disorders (ICIMD); as intervenções mais frequentes foram nutricionais, farmacológicas e de suplementação vitamínica e de oligoelementos, com nível de evidência 1–3 em 19% e 4–5 em 81%, e efeitos de melhoria da deterioração clínica em 62%, das manifestações neurológicas em 47% e do desenvolvimento em 37% [17].

Quadro 10. Investigação metabólica na DI (García-Cazorla et al., 2009, e tabela 1.30 de Saudubray) [3, 4]

Em famílias consanguíneas, em que a probabilidade prévia de doença metabólica é maior, está indicado um rastreio metabólico mais extenso: bioquímica basal com lactato e piruvato em jejum, aminoácidos e ácidos orgânicos, mucopolissacarídeos e oligossacarídeos urinários, linfócitos vacuolizados, enzimas leucocitárias e testes de NCL quando há regressão, ácidos gordos de cadeia muito longa, 7-desidrocolesterol e CK; se o cariótipo for normal, a investigação de doenças metabólicas e monogénicas AR tem maior probabilidade de diagnóstico do que avançar diretamente para a CMA, embora a ES/GS cubra ambas as vertentes [10]. Muitos EIM podem mimetizar paralisia cerebral, pelo que é obrigatório rastrear sistematicamente as formas pelo menos parcialmente tratáveis e considerar o estudo do LCR perante quadros tipo paralisia cerebral ou perturbações neurológicas indeterminadas [4].

5.7 Outras investigações

A neuroimagem (preferencialmente RM) está indicada na micro ou macrocefalia e/ou na presença de sinais neurológicos ou convulsões; não há consenso sobre a sua realização em doentes sem sinais neurológicos; a tomografia computorizada é preferível perante suspeita de craniossinostose ou infeção congénita [3, 9]. Uma RM realizada antes dos 15 meses pode ter de ser repetida mais tarde [38]. O eletroencefalograma (EEG) está indicado perante suspeita de convulsões ou regressão, podendo revelar padrões sugestivos (hipsarritmia, surto-supressão, padrão de alta voltagem no cromossoma 20 em anel e na síndrome de Angelman) [3, 38]. A CK deve ser doseada em rapazes pequenos com atraso do desenvolvimento, porque cerca de um terço dos rapazes com distrofia muscular de Duchenne se apresenta inicialmente com atraso do desenvolvimento [3]. A pesquisa de inclusões de hemoglobina H está indicada em rapazes com genitais anómalos (síndrome ATR-X), quando a coloração estiver disponível [3]. Os estudos de inativação do X podem ser considerados em mães saudáveis de rapazes afetados como rastreio de herança ligada ao X e para orientar a interpretação da ES, mas o desvio significativo só está presente em cerca de 50% das portadoras de DILX e pode ser um achado casual; para fins de deteção de portadoras, só é utilizável quando há desvio quase completo (> 95%) consistente em todas as portadoras obrigatórias de uma família extensa [3, 9]. Nos rapazes com DILX, a T3 livre (elevada no défice de SLC16A2) e a razão creatina/creatinina urinária (aumentada no défice de SLC6A8) são testes de rastreio úteis; deve armazenar-se ADN para análises futuras, com consentimento [9].

5.8 Algoritmo diagnóstico proposto

Quadro 11. Algoritmo diagnóstico integrado para a criança com AGD/DI de causa não estabelecida [3–5, 7, 11, 12, 14]

5.9 Interpretação de variantes

As variantes são classificadas segundo o sistema de cinco classes da ACMG/AMP (patogénica, provavelmente patogénica, significado incerto, provavelmente benigna e benigna). Nas CNV, os estudos parentais são essenciais para determinar se as alterações são herdadas ou de novo, porque muitas são polimorfismos não patogénicos; nos rearranjos subteloméricos, os estudos parentais são particularmente importantes pela possibilidade de translocação críptica equilibrada [32]. Perante uma discrepância fenotípica entre o progenitor portador e a criança, deve considerar-se: desmascaramento de um fenótipo recessivo (por exemplo, síndrome CEDNIK por deleção 22q11.21 num alelo e variante de perda de função em SNAP29 no outro), gene sujeito a imprinting, penetrância incompleta, herança complexa, amplificação de uma duplicação (duplicação parental que se torna triplicação) ou extensão de uma deleção [32]. Na coorte brasileira de 5778 doentes estudados por CMA, 40% das CNV clinicamente relevantes foram classificadas como VUS, e os autores consideraram baixo o custo-benefício da investigação parental sistemática das VUS em contextos de orçamento limitado [46].

5.10 Rendimento diagnóstico

Quadro 12. Rendimento diagnóstico por técnica em DI/AGD/PND

5.11 Avaliação no contexto da perturbação do espetro do autismo

Na PEA, a avaliação inclui genealogia de três gerações (escolaridade, profissão, passatempos e sociabilidade dos familiares), história pré, peri e pós-natal, história detalhada do desenvolvimento da linguagem, pergunta específica sobre regressão e avaliação por pedopsiquiatra ou psicólogo clínico; recomenda-se microarray quando há DI e/ou dismorfia, estudo do X frágil se houver atraso/DI, análise de MECP2 em raparigas com desenvolvimento inicial normal seguido de regressão, e neuroimagem apenas perante sinais neurológicos específicos [31]. A esclerose tuberosa é encontrada em 1% das crianças com autismo; na esclerose tuberosa, o autismo ocorre em cerca de 25% e as perturbações globais do desenvolvimento em cerca de 50%, sobretudo quando há espasmos infantis nos primeiros 2 anos [31].

5.12 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cada técnica tem pontos cegos que o pedido e a interpretação devem ter em conta. A CMA deteta desequilíbrios de dosagem acima da sua resolução e, nas plataformas com SNP, regiões de homozigotia e algumas dissomias uniparentais, mas não deteta rearranjos equilibrados, variantes pontuais, pequenas deleções intragénicas abaixo da resolução nem mosaicismo de baixo nível [13, 32]. A ES não deteta de forma fiável expansões de repetições (incluindo a do FMR1), alterações de metilação e de imprinting, variantes intrónicas profundas e reguladoras, rearranjos equilibrados e mosaicismo de baixo nível, e a sua sensibilidade para CNV pequenas depende do algoritmo e da cobertura [3, 33]. A GS alarga a deteção a CNV de um só exão e a variantes não codificantes, mas a expansão CGG do FMR1 e as alterações de metilação continuam a exigir testes específicos (PCR de repetições com análise de metilação, Southern blot, MLPA sensível à metilação) [19, 28, 33]. Um resultado negativo não exclui uma causa genética perante um fenótipo convincente: deve verificar-se o que o teste cobriu antes de abandonar a hipótese e, nos quadros com pigmentação em mosaico ou assimetria, considerar o estudo de outro tecido [3]. O PNDS francês distingue quatro tipos de resultado do genoma: variante(s) patogénica(s) que estabelecem o diagnóstico (cerca de 40%); variante(s) de relação não estabelecida com o fenótipo, resultado inconclusivo que pode prosseguir em investigação (cerca de 15%); resultado negativo (cerca de 45%), com indicação de reanálise anual; e achados incidentais sem relação com a indicação, comunicados apenas se a pessoa tiver pedido para ser informada [20]. Atribui a ausência de resultado sobretudo ao conhecimento ainda incompleto (cerca de 200 genes novos associados a doença humana por ano), à evidência biológica insuficiente para implicar uma variante candidata, à dificuldade de interpretar variantes intrónicas e reguladoras e aos tipos de variante que a GS não deteta (expansões de tripletos e alterações epigenéticas) [20].

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína (ou as coordenadas genómicas e o conteúdo génico, nas CNV), a zigosidade, a classificação nas cinco classes do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica e da Associação de Patologia Molecular (ACMG/AMP) com os critérios aplicados, e as limitações técnicas [48]. As CNV devem ser classificadas pela norma conjunta ACMG/ClinGen, que pontua o conteúdo génico, a sobreposição com regiões de haploinsuficiência ou triplossensibilidade estabelecidas, a evidência de casos e a herança [49]. As variantes devem ser descritas no transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e normalizadas como no ClinVar [50]; para os genes mais citados neste artigo, o MANE Select é NM_002024.6 para FMR1, NM_000156.6 para GAMT, NM_016729.3 para FOLR1 e NM_006517.5 para SLC16A2 (MANE v1.5). No MECP2, o MANE Select é NM_001110792.2 (isoforma e1), mas grande parte da literatura usa a numeração histórica da isoforma e2, NM_004992.4, hoje designada MANE Plus Clinical; a variante p.Ala140Val citada na secção 3.6 corresponde a essa numeração histórica (NM_004992.4:c.419C>T, p.(Ala140Val)), que no MANE Select se escreve NM_001110792.2:c.455C>T, p.(Ala152Val), e o relatório deve indicar ambas quando a literatura usa a antiga. Nas expansões do FMR1, o relatório deve indicar o número de repetições CGG de cada alelo (com a margem de erro do método), as interrupções AGG quando avaliadas, o estado de metilação e o mosaicismo de tamanho ou de metilação [19, 33]. Uma VUS não se torna patogénica por resposta a um tratamento nem por segregação parcial numa família; a segregação, nestas situações, é investigação para esclarecer a variante e não um teste preditivo, e uma VUS não deve servir de base a diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [48]. Em sentido contrário, um fenótipo bioquímico altamente específico (por exemplo, guanidinoacetato elevado com creatina cerebral baixa no défice de GAMT) é evidência fenotípica legítima a aplicar pelos critérios ACMG/AMP [48, 51].

5.13 Errância e impasse diagnóstico

O plano nacional francês de doenças raras define a errância diagnóstica como o período entre os primeiros sintomas e o diagnóstico preciso, e o impasse diagnóstico como a falha em definir a causa depois de esgotadas as investigações disponíveis, por forma atípica de uma doença conhecida ou por causa ainda não reconhecida [20]. Num inquérito europeu da EURORDIS de 2009, sobre oito doenças raras relativamente frequentes na Europa, 25% das pessoas esperaram entre 5 e 30 anos pelo diagnóstico e 40% receberam antes um diagnóstico errado; estes números referem-se a doenças raras em geral e não às PND em particular [20]. Em França, a organização em centros de referência e de competência começou com o primeiro plano (2005–2008); o segundo criou 23 filières de saúde de doenças raras e a base nacional de dados de doenças raras (BNDMR); o terceiro, em paralelo com o Plano França Medicina Genómica 2025, centrou-se na redução do impasse, com a previsão de um registo nacional dinâmico das pessoas sem diagnóstico a partir da BNDMR e da entrada de todas num programa coordenado de diagnóstico e investigação; o quarto plano mantém esse objetivo [20]. Para os casos com genoma negativo, o PNDS cita a partilha de casos nas redes europeias de referência, o GeneMatcher (que liga clínicos, investigadores e famílias interessados no mesmo gene), a Undiagnosed Diseases Network International e projetos de reanálise conjunta de exomas e genomas negativos com sequenciação de leituras longas, sequenciação do ARN e estudo do epigenoma [20]. A reavaliação dos processos à medida que o conhecimento e as técnicas evoluem é a forma prevista de reduzir a perda de oportunidade diagnóstica e terapêutica (11) [20].

Os números do PNDS divergem em parte dos já citados. O rendimento da CMA (10–15%) fica entre o da meta-análise de Clark (10%) e o dos estudos de PND referidos pelo consenso ISCA (15–20%) [12, 13, 15, 20]. A proporção de X frágil (< 1% das doenças raras do neurodesenvolvimento) aplica-se a um denominador mais amplo do que os 1,2% da DI não explicada e os 2–6% da DI grave do Quadro 12 [3, 20]. O próprio PNDS apresenta dois valores para o genoma — cerca de 50% de diagnósticos e 40% de resultados positivos — sem indicar os denominadores, que são próximos dos 41% da meta-análise de Clark e do DDD [15, 16, 20]. A reanálise anual proposta pelo PNDS é mais frequente do que o intervalo de 1–3 anos do Quadro 18; nenhuma das fontes fixa um intervalo validado, e a reanálise justifica-se também perante um sinal clínico novo [11, 20].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da DI/AGD é, em grande medida, etiológico, mas inclui também condições que mimetizam ou se sobrepõem à DI.

Quadro 13. Diagnóstico diferencial clínico da DI/AGD [3, 4, 31, 39, 43]

Quadro 14. Diferencial etiológico segundo o fenótipo dominante [9, 32, 38, 42, 43]

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe tratamento farmacológico da DI enquanto entidade; a gestão assenta em intervenção precoce, educação adaptada, terapias de reabilitação (terapia da fala, terapia ocupacional, fisioterapia), apoio comportamental, tratamento das comorbilidades e, sempre que possível, tratamento dirigido à causa [5, 17]. A AAP sublinha a gestão partilhada entre a família, os cuidados de saúde primários (medical home) e a consulta de genética [5]. Nas PND com componente autístico, a abordagem multiprofissional inclui estimulação precoce, terapia da fala (contacto visual, compreensão auditiva, imitação não verbal, jogo vocal, imitação verbal, fala expressiva e comunicativa), psicoterapia, terapia ocupacional (atividades da vida diária), musicoterapia, ludoterapia, equoterapia, cuidados pediátricos globais e odontologia (bruxismo frequente) [39].

7.2 Tratamento dirigido de causas tratáveis

Quadro 15. Exemplos de causas tratáveis de AGD/DI e tratamento dirigido

7.3 Tratamento farmacológico de comorbilidades

A risperidona (Risperdal®) está aprovada pela FDA para a irritabilidade associada à perturbação autística em crianças e adolescentes (eficácia demonstrada dos 5 aos 17 anos): dose inicial de 0,25 mg/dia (peso inferior a 20 kg) ou 0,5 mg/dia (peso igual ou superior a 20 kg), aumentando ao fim de pelo menos 4 dias para 0,5 mg/dia ou 1 mg/dia, respetivamente, mantida pelo menos 14 dias, com aumentos posteriores a intervalos de pelo menos 2 semanas (0,25 mg/dia se < 20 kg; 0,5 mg/dia se ≥ 20 kg) e intervalo eficaz de 0,5–3 mg/dia em 1 ou 2 tomas, sem dose máxima definida no rótulo; não há dados posológicos abaixo dos 15 kg; os efeitos adversos incluem sonolência, aumento do apetite e do peso, hiperprolactinemia e sintomas extrapiramidais, exigindo monitorização metabólica [31, 72]. Esta indicação americana refere-se à perturbação autística; na UE, o RCM harmonizado da risperidona (procedimento do artigo 30.º, decisão de 7 de outubro de 2008) prevê o tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação do comportamento em crianças a partir dos 5 anos e adolescentes com funcionamento intelectual abaixo da média ou DI, quando a gravidade justifica tratamento farmacológico e integrado num programa com intervenções psicossociais. A dose europeia, em toma única diária e com aumentos no máximo em dias alternados, é de 0,25 mg/dia abaixo de 50 kg, com aumentos de 0,25 mg (ótimo de 0,5 mg/dia; intervalo de 0,25 a 0,75 mg/dia), e de 0,5 mg/dia a partir de 50 kg, com aumentos de 0,5 mg (ótimo de 1 mg/dia; intervalo de 0,5 a 1,5 mg/dia); não é recomendada abaixo dos 5 anos, e na insuficiência renal ou hepática usa-se metade da dose com titulação mais lenta [73]. O uso de antipsicóticos na DI sem PEA nem perturbação do comportamento, ou fora destas idades e durações, é uso fora de indicação; a extrapolação da evidência obtida em crianças com PEA para crianças com DI isolada não equivale a uma indicação aprovada. As perturbações depressivas e psicóticas podem exigir tratamento psicofarmacológico [31]. Na síndrome do X frágil, os sintomas de hiperatividade e défice de atenção são tratados com psicoestimulantes (metilfenidato ou anfetaminas), atomoxetina, agonistas α2 e intervenções comportamentais; não existe terapêutica modificadora da doença aprovada [33]. O zatolmilast (BPN14770), inibidor alostérico da fosfodiesterase 4D, melhorou a cognição e o funcionamento diário num ensaio de fase 2 cruzado em 30 homens adultos com síndrome do X frágil (25 mg duas vezes por dia, bem tolerado) [74]; os ensaios de fase 2b/3 EXPERIENCE-301 em adultos dos 18 aos 45 anos (NCT05358886) e EXPERIENCE-204 em adolescentes dos 9 aos 17 anos (NCT05163808) terminaram em julho de 2025 [75]. Segundo a carta do promotor à comunidade de 13 de maio de 2026 — comunicado, sem publicação revista por pares nem resultados no registo —, nenhum dos dois atingiu o desfecho primário (no adulto, o compósito de cognição cristalizada da bateria cognitiva NIH Toolbox; no adolescente, os itens de linguagem/comunicação e de funcionamento diário da escala numérica FXS-NRS, avaliada pelo cuidador), e o desfecho secundário-chave do adolescente (CGI-I de linguagem) também falhou; o fármaco foi bem tolerado, sem novos sinais de segurança, e as diferenças no adulto nos itens da FXS-NRS foram descritas pelo próprio promotor como sinal não conclusivo [76]. A extensão aberta (EXPERIENCE-302) prossegue e o zatolmilast continua experimental, sem pedido de autorização submetido em nenhuma jurisdição [76]. Na síndrome de Rett, a trofinetida (Daybue®) foi aprovada pela FDA em 10 de março de 2023 para doentes com 2 ou mais anos, em dose ajustada ao peso administrada duas vezes por dia (de 5000 mg a 12 000 mg por toma), sendo a diarreia, os vómitos e a perda de peso os efeitos adversos clinicamente relevantes [77]. Na UE, o CHMP emitiu parecer negativo a 26 de fevereiro de 2026, por considerar pequeno e de relevância clínica incerta o efeito às 12 semanas, e, após reexame, parecer favorável a 25 de junho de 2026 para uma indicação restrita — sintomas neurocomportamentais da síndrome de Rett a partir dos 5 anos —, seguido da autorização da Comissão Europeia em 20 de agosto de 2026 (Daybu®) [78]. A diferença de indicação entre jurisdições (a partir dos 2 anos nos EUA, sem restrição a sintomas neurocomportamentais) torna o uso entre os 2 e os 4 anos um uso fora de indicação na UE [77, 78].

7.4 Vigilância de comorbilidades

A vigilância deve contemplar a epilepsia, o sono, a nutrição e o crescimento, a audição e a visão, a saúde oral, o comportamento e a saúde mental, bem como as complicações específicas do diagnóstico etiológico estabelecido (por exemplo, cardiopatia, nefropatia, risco tumoral) [3, 5]. Em indivíduos com comunicação limitada, a dor e a doença aguda podem manifestar-se apenas por alteração do comportamento, o que exige limiar baixo para investigação [3].

7.5 Ensaios pivotais dos tratamentos dirigidos e limites da comparação

Quadro 15A. Ensaios que fundamentam as autorizações e os principais ensaios negativos citados neste artigo

Estes ensaios não permitem ordenar tratamentos entre si. Os desfechos são diferentes e, em vários casos, substitutos: a fenilalanina sanguínea, a T3 e os biomarcadores de esteróis são marcadores bioquímicos cuja melhoria não demonstra, por si, benefício cognitivo ou do desenvolvimento, que é o que importa na DI [57, 58, 64, 79]. As reduções relativas devem ler-se com os valores absolutos: a sapropterina reduziu em média 236 µmol/L a partir de 843 µmol/L, pelo que muitos doentes continuaram acima do alvo terapêutico, e só 44% atingiram redução ≥ 30% [57]; o APHENITY analisou apenas respondedores pré-selecionados, o que impede comparar a sua magnitude com a de um ensaio que incluiu doentes não selecionados [58]. Os ensaios de braço único com controlo histórico (cerliponase alfa, Triac Trial I) e os de retirada aleatorizada (RESTORE, estudo 1 do tiratricol) medem a manutenção do efeito em doentes já tratados, não a eficácia em doentes virgens de tratamento [62–64, 79]. Na trofinetida, a diferença na CGI-I foi de 0,3 pontos numa escala de 7, e a EMA considerou-a inicialmente pequena demais para ser clinicamente relevante [78, 80]. Os resultados positivos de fase 2 do zatolmilast, num ensaio cruzado de 30 doentes, não se confirmaram nos ensaios de fase 2b/3, o que ilustra a fragilidade dos desfechos cognitivos e comportamentais nas PND e o peso da resposta ao placebo [74, 76].

7.6 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

A hierarquia da evidência deve ser explícita: um artigo revisto por pares, um comunicado do promotor (resultados preliminares ou topline), um parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA e uma decisão de autorização (Comissão Europeia ou FDA) são patamares diferentes; um parecer favorável não é autorização, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país — em Portugal dependem da comercialização pelo titular e da avaliação de financiamento pelo INFARMED, e no Brasil do registo na ANVISA e da incorporação no Sistema Único de Saúde após avaliação pela CONITEC. Não existe nenhum medicamento autorizado para a DI ou o AGD enquanto entidades; as autorizações referem-se às doenças causais ou a comorbilidades. A tabela resume a situação em 4 de outubro de 2026, distinguindo a data da autorização inicial das extensões posteriores [82].

7.7 Comportamentos-desafio e apoio à família

Os comportamentos-desafio (antes designados perturbações do comportamento ou comportamentos-problema) são comportamentos cuja intensidade, frequência ou duração ameaçam a qualidade de vida ou a segurança física da pessoa ou de terceiros e que podem levar a respostas restritivas ou à exclusão, limitando o acesso aos serviços comuns (definição da agência francesa de avaliação ANESM, 2017) [20]. Incluem a autoagressão (automutilação, morder-se), a heteroagressão (bater) e comportamentos perturbadores (destruição de objetos, gritos, exibicionismo) [20]. O PNDS estima a sua prevalência em 10–15% das pessoas com DI; a PEA e a PHDA associadas seriam fatores agravantes [20]. Nos comportamentos-desafio graves, é estabelecido um diagnóstico de doença rara do neurodesenvolvimento em 50–70% dos casos (por exemplo, síndromes de Smith-Magenis, Prader-Willi, Angelman e Cornelia de Lange), mas o acesso ao diagnóstico etiológico continua difícil no adulto, o que justifica propor a investigação genética também nesta idade (5.2) [20]. Uma revisão citada no PNDS descreve tendência para a diminuição destes comportamentos com o tempo, sem identificar os fatores que a determinam [20].

O PNDS sublinha quatro pontos: os comportamentos-desafio não atingem todas as pessoas com PND ou doença rara; não são específicos da PEA nem da DI; algumas condutas, como as estereotipias sem repercussão física ou no ambiente, são uma particularidade e não um problema; e nem todo o comportamento socialmente inadequado é um comportamento-desafio [20]. Cada comportamento tem uma função, frequentemente comunicativa, e deve ser investigado nos planos médico (incluindo dor e doença intercorrente; 7.4), ambiental, relacional, comunicacional, neuropsicológico e sensorial, antes de uma resposta pluriprofissional personalizada [20]. O tratamento sedativo nunca é a primeira opção; quando um antipsicótico se justifica, aplicam-se as indicações e as durações da secção 7.3, e o RCM europeu da risperidona exige integração num programa com intervenções psicossociais [20, 73]. As pessoas com comportamentos-desafio têm muitas vezes as formas mais graves de doença rara do neurodesenvolvimento e, paradoxalmente, menor acesso aos cuidados; a articulação insuficiente entre cuidados somáticos e psiquiátricos, e entre famílias e profissionais, é descrita como causa de perda de oportunidade [20]. Os PNDS específicos de várias síndromes trazem recomendações próprias, e o médico de família deve conhecê-las, pela sua posição central junto da família [20].

Os comportamentos-desafio associam-se a stress parental elevado, a pior qualidade de vida da pessoa e a maior custo médico-social, e o risco de esgotamento é elevado nos cuidadores familiares e nos profissionais das estruturas de acolhimento [20]. Cada subsistema familiar (casal parental, pais, irmãos, avós) reage de forma diferente, com isolamento social, desaparecimento dos tempos partilhados, sentimento de incompetência, cólera e desvalorização [20]. Os irmãos podem assumir posições de autoridade ou de mediação e desenvolver sofrimento psíquico subexpresso, frequentemente com escolaridade sem incidentes e autonomia precoce [20]. As medidas propostas são: orientar a família para grupos psicoeducativos sobre a manifestação, a avaliação e a gestão destes comportamentos (nos centros de referência, nas associações ou em programas de educação terapêutica); não subestimar o impacto nos jovens cuidadores e nos irmãos, com associações de pares específicas; organizar regularmente tempos de descanso para toda a família; procurar, prevenir e acompanhar o esgotamento parental; detetar repercussões psíquicas ou somáticas nos cuidadores e orientá-los para psicoterapia com profissional sensibilizado para a deficiência; manter tempos familiares sem a pessoa com comportamentos-desafio; e oferecer aos avós informação e acompanhamento próprios, porque são frequentemente fonte de descanso para a família [20].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Aconselhamento com diagnóstico etiológico

Quando é estabelecido um diagnóstico, o aconselhamento segue o mecanismo identificado. Numa microdeleção ou microduplicação de novo aparentemente isolada, o risco de recorrência é muito baixo (≈ 1%), decorrente de mosaicismo germinativo ou gonossómico de baixo nível num progenitor; quando um progenitor é portador da mesma CNV, o risco de transmissão é de cerca de 50% em cada gravidez, e, se o progenitor não tiver fenótipo, deve considerar-se a hipótese de polimorfismo ou de penetrância incompleta [32]. Nas variantes de novo pontuais, o risco de recorrência é igualmente baixo, mas não nulo, pelo mosaicismo parental. Nas doenças AR, o risco para cada gravidez dos pais é de 25%; nas ligadas ao X, uma mulher portadora transmite a variante a 50% dos filhos e das filhas, e um homem com pré-mutação FMR1 transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho [33]. Na síndrome do X frágil, a expansão para mutação completa ocorre na transmissão materna e o risco depende do número de repetições e das interrupções AGG; cerca de 14% dos alelos intermédios são instáveis e podem expandir para pré-mutação, mas não se conhece expansão direta para mutação completa a partir de alelos intermédios [33]. As mulheres com mutação completa, manifestem ou não o fenótipo, têm risco de 50% de transmitir a mutação completa [33]. No aconselhamento depois de um diagnóstico, o PNDS francês inclui a explicação do modo de transmissão (anomalia cromossómica desequilibrada ou equilibrada, de novo ou herdada; autossómica dominante de novo ou herdada; autossómica recessiva; ligada ao X; mitocondrial, transmitida só pela mãe), do risco para gravidezes futuras e das possibilidades de diagnóstico pré-natal e pré-implantação nas doenças de gravidade particular [20]. Em França, a lei de bioética torna obrigatória a informação dos familiares quando existem medidas de rastreio ou de prevenção para uma doença grave, e o médico pode ajudar a transmiti-la; cabe ao médico prescritor ou ao conselheiro em genética definir quem está em risco, segundo a anomalia e o grau de parentesco [20]. Dois pontos práticos merecem atenção: alguns genes de PND são também conhecidos em oncologia por estarem mutados em tumores, o que pode levar a família a supor um risco de cancro que a variante constitucional não implica necessariamente, e convém esclarecê-lo; e, quando o gene identificado atinge outros órgãos, o clínico deve insistir na marcação da consulta da especialidade em causa e confirmar na consulta pós-anúncio que foi feita [20].

Numa síndrome de Prader-Willi por deleção, as raparigas afetadas têm risco de 50% de ter um filho com síndrome de Angelman, embora a fertilidade seja rara [42].

8.2 Aconselhamento sem diagnóstico: DI não específica

Todos os estudos demonstram um risco de recorrência, com valores muito diferentes; os estudos mais antigos não incluíam cariótipo nem teste do X frágil [3]. Turner e Partington estudaram 429 indivíduos com DI (dois terços com QI < 50); 28% ficaram sem diagnóstico, e a razão M:F foi de 1,76 nesse grupo [3]. Os riscos observados são apresentados no Quadro 16.

Quadro 16. Riscos de recorrência observados de DI nos irmãos de casos-índice sem diagnóstico (Turner e Partington, 2000) [3]

Nota: o quadro original imprime «14/43» na última coluna do caso-índice masculino; a soma de 11/83 e 3/60 corresponde a 14/143, coerente com a percentagem de 10%.

Os dados de Turner e Partington apoiam a hipótese de que genes do cromossoma X contribuem para a DI; se a mãe ou uma tia materna de um rapaz afetado tiver dificuldades de aprendizagem, isso sugere fortemente DILX [3]. Se os pais forem consanguíneos, deve assumir-se um risco de recorrência de 25% até prova em contrário [3]. Nas famílias com regressão sem diagnóstico após investigação exaustiva, o risco de recorrência é elevado e a herança AR é a mais provável; deve considerar-se herança ligada ao X quando há dois ou mais rapazes afetados ou genealogia compatível [43]. Na epilepsia sintomática generalizada sem causa definida, a regressão verdadeira e a microcefalia progressiva sugerem etiologia genética com recorrência até 25% [38]. Na DI ligeira, o estudo de Bundey e colaboradores (439 crianças em idade escolar, 274 rapazes e 165 raparigas) não mostrou risco superior para os irmãos do sexo masculino; o risco global de recorrência foi elevado, entre 1 em 4 e 1 em 5 (20–25%), com contributos familiares, ambientais e culturais que fazem variar o risco individual [3].

Quadro 17. Riscos estimados de DI grave na descendência de irmãos de casos-índice (assumindo consulente e respetiva mãe com inteligência normal e sem dificuldades de aprendizagem) [3]

* O array deve ser feito no probando e não no irmão saudável (as técnicas baseadas em dosagem dão resultados normais em portadores de translocação críptica equilibrada). † Assumindo que as deleções teloméricas raramente causam DI ligeira. ‡ A irmã tem risco de 40% de ser portadora de DILX (a mãe tem risco de 80% com dois filhos afetados). § Provavelmente baixo se não houver consanguinidade, após exclusão do risco de translocação. O quadro baseia-se em extrapolações de uma amostra pequena (101 famílias) e não é adequado a famílias consanguíneas.

Para as irmãs de dois rapazes afetados sem outros familiares masculinos afetados, o risco para a descendência é de 5–10%, podendo ser reduzido pela identificação da variante causal no rapaz afetado; esta estrutura familiar é compatível com herança ligada ao X e AR [9]. Nas famílias com herança ligada ao X estabelecida sem diagnóstico, deve calcular-se o risco de portadora, avaliar a probabilidade de manifestação nas mulheres e explicar que a determinação pré-natal do sexo não distingue fetos masculinos afetados de não afetados [9].

Na PEA, Ozonoff e colaboradores observaram recorrência de 18,7% em irmãos mais novos, com risco 2,8 vezes superior no sexo masculino (25,9% versus 9,6%) e duplicação do risco em famílias multiplex (32,2% versus 13,5% nas simplex) [31]. A fonte brasileira refere um risco de 3–10% para um casal com um filho afetado (≈ 7% se o afetado for do sexo feminino e ≈ 4% se masculino) e de 33–50% quando há dois ou mais filhos afetados; perante uma alteração no array, o risco depende da alteração e é maior nas translocações equilibradas parentais [39].

8.3 Deteção de portadores e diagnóstico pré-natal

A deteção de portadores é possível quando a variante causal é conhecida; pode também estimar-se o risco a partir da genealogia ou das semelhanças fenotípicas com os afetados [9, 10]. Sem um diagnóstico laboratorial específico no probando, não há testes pré-natais diagnósticos; os pais podem perguntar por seleção do sexo ou interrupção de gravidezes masculinas, devendo ser informados do risco de uma filha afetada e de que estes métodos não distinguem rapazes afetados de não afetados [3]. Com variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal pode ser feito por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o diagnóstico genético pré-implantação é uma opção [9, 10]. Sem variante definida numa família com herança ligada ao X comprovada (afetados em mais de uma geração ligados pela linha materna), pode oferecer-se determinação do sexo fetal por ADN fetal livre no sangue materno, biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, sabendo que não distingue fetos masculinos afetados; a análise de ligação pode ser opção quando existe diagnóstico sindrómico definido sem variante conhecida, com o risco inerente à heterogeneidade [9]. Nas CNV de novo, o diagnóstico pré-natal pode ser oferecido para tranquilização, depois de confirmar que o rearranjo é de facto patogénico; quando um progenitor é portador, oferece-se nas famílias em que a CNV causa doença, com cautela na penetrância variável e com tempo e consentimento adequados se o progenitor tiver dificuldades de aprendizagem [32]. A ecografia pode complementar a informação na pesquisa de anomalias associadas [9, 10]. Nos anexos do PNDS francês, elaborados com as associações de famílias, recomenda-se explicar aos pais a diferença entre rastreio (análise sanguínea com ecografia, que dá um risco), diagnóstico (amniocentese, biópsia das vilosidades coriónicas, teste pré-natal não invasivo) e exame (ecografia, RM); comunicar um diagnóstico pré-natal com o geneticista e um psicólogo; apresentar todas as opções previstas na lei francesa (prosseguir a gravidez, interrupção médica da gravidez, parto no anonimato com dois meses para retratação, colocação da criança sem perda dos direitos parentais, cuidados paliativos na maternidade) sem fazer intervir as convicções próprias; explicar a exigência legal de duas assinaturas médicas para a interrupção e porque, em regra, não se testam irmãos assintomáticos (exceto quando há benefício médico, 8.4); e, após interrupção ou morte fetal, orientar para associações de luto perinatal [20].

8.4 Teste de irmãos e família alargada

O teste pré-sintomático de irmãos aparentemente não afetados exige apoio psicológico especializado e respeito pelas orientações sobre testes genéticos em crianças, sendo mais claro quando existe intervenção terapêutica [43]. Nas famílias com consanguinidade, recomenda-se informação, educação e oferta de aconselhamento à família alargada, com materiais em duas línguas quando necessário [10]. O caso do défice de GAMT descrito na secção 10 ilustra o valor do diagnóstico para o tratamento precoce de irmãos [51, 84].

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento), que reúne centros de referência e permite discussão multicêntrica de casos sem diagnóstico; as causas metabólicas tratáveis cabem também na MetabERN [21, 85]. As associações de doentes e famílias são recursos para informação e apoio: Inclusion Europe, a nível europeu; a Federação Nacional de Cooperativas de Solidariedade Social (FENACERCI) e as associações de pais e amigos do cidadão com deficiência mental (APPACDM), em Portugal; a Federação Nacional das APAEs, no Brasil; e, nas formas etiológicas específicas, associações dedicadas, como a FRAXA Research Foundation e a National Fragile X Foundation na síndrome do X frágil [86–89].

8.5 Comunicação do diagnóstico e acompanhamento dos cuidadores familiares

O PNDS francês sobre o acompanhamento dos cuidadores familiares nas doenças raras do neurodesenvolvimento, coordenado pelo centro de referência GénoPsy de Lyon, assenta numa revisão da literatura de 2015–2025 (73 documentos identificados, 57 retidos) e no parecer de um grupo multidisciplinar com seis associações de famílias; os autores sublinham que o tema não é objeto de recomendações internacionais nem de consenso, pelo que as recomendações são sobretudo de consenso profissional [20]. O protocolo define cuidador como a pessoa que ajuda de forma regular e frequente, a título não profissional, nas atividades da vida diária de alguém com perda de autonomia, e propõe trabalhar numa triangulação doente–profissional–cuidador [20].

Anúncio de um diagnóstico genético. O PNDS distingue o anúncio esperado, numa família que procura resposta para dificuldades antigas, do anúncio não antecipado, cada vez mais frequente porque o acesso rápido à genómica encurta o tempo entre a suspeita de PND e o resultado; pode tratar-se também de um anúncio pré-natal depois de sinais ecográficos [20]. As condições recomendadas são: gabinete fechado, sem interrupções, pelo menos 45 minutos, no máximo três profissionais incluindo o médico que anuncia, e, quando possível, consulta em binómio médico–psicólogo, sobretudo quando o anúncio é inesperado [20]. Nas crianças, recomenda-se a presença dos dois pais, para que nenhum fique na posição de transmitir a notícia ao outro, e, numa família monoparental, a presença de uma pessoa de confiança; a presença da criança discute-se previamente com os pais, sendo argumentos a favor que a criança existe como pessoa real e não só através da anomalia e que se evita uma rutura transitória do vínculo [20]. O médico deve conhecer bem a doença, usar linguagem simples, deixar espaço para as emoções e os silêncios, apoiar-se em desenhos e esquemas que a família pode levar, e enviar uma carta aos médicos envolvidos, com cópia à família, onde fica escrito o nome da doença [20]. Deve evitar minimizar ou acentuar as dificuldades, partir das particularidades clínicas atuais da pessoa e lembrar a variabilidade conferida pelo resto do genoma e pelo ambiente: um diagnóstico não é um prognóstico, e fórmulas perentórias sobre o que a criança nunca fará devem ser evitadas [20]. Nenhum anúncio deve ser feito sem garantir o seguimento da pessoa e o acompanhamento dos cuidadores, a informação sobre associações e o aviso de que muitos conteúdos da internet carecem de validação científica [20]. Uma consulta pós-anúncio é fortemente recomendada (nos anexos, 1–2 semanas depois do resultado, e um complemento no mês seguinte), e uma consulta cerca de um ano depois permite rever as questões e transmitir o conhecimento publicado entretanto [20].

Diagnóstico ultra-raro e diagnóstico funcional. Nos diagnósticos ultra-raros — microrrearranjos não recorrentes, muitas vezes únicos, e doenças monogénicas descritas há pouco, por vezes com menos de dez doentes conhecidos e poucas faixas etárias representadas — a informação disponível é muito menor do que a habitual, os pais podem exprimir desilusão e o diagnóstico pode reduzir-se à designação de uma variante, uma sequência de letras e números difícil de partilhar [20]. O PNDS recomenda preparar especificamente este anúncio antes do teste pangenómico, no momento do resultado e à distância, pesquisar previamente toda a informação disponível e registá-la na carta, envolver a família numa abordagem participativa e lembrar que o conhecimento evolui depressa nos anos seguintes à descrição de um gene novo; para as doenças sem associação própria, a família pode juntar-se a uma associação generalista ou criar um grupo [20]. O diagnóstico funcional de PND (por exemplo, PEA, PHDA ou perturbação do desenvolvimento intelectual) pode preceder ou seguir o diagnóstico genético; o enquadramento do anúncio é semelhante, seguido de um plano de intervenção personalizado, flexível e reavaliado, de recursos educativos e de programas de educação terapêutica, e é a ocasião para propor a investigação etiológica se ainda não tiver sido feita, ou uma nova consulta se tiver sido negativa [20].

Sobrecarga e psicoeducação. Acompanhar um familiar com doença rara expõe a stress elevado e duradouro, pela incerteza evolutiva, pelos episódios agudos e pelo estigma; a sobrecarga manifesta-se por retraimento social e profissional, hipervigilância, separação ou divórcio, isolamento, descuido da própria saúde, depressão e dificuldades financeiras, e os cuidadores familiares têm pior saúde física e psíquica do que a população geral [20]. A psicoeducação, intervenção terapêutica e pedagógica que dá conhecimentos e competências aos cuidadores, deve ser proposta o mais cedo possível a todos e servir de primeira etapa de um percurso de apoio duradouro, ligado às associações, à ajuda entre pares e aos programas de educação terapêutica [20]. As necessidades identificadas são: compreender a doença e a organização dos cuidados e dos direitos; ser ouvido pelos profissionais; adquirir competências de comunicação, de gestão de crises e de envolvimento do familiar nos cuidados; competências de autopreservação e de gestão do stress, que poucos pedem de início; e uma rede de apoio social e emocional [20]. Em França, o percurso pode começar pelo programa psicoeducativo breve BREF-TND (centro de Lyon de apoio aos cuidadores em psiquiatria e centro GénoPsy, com a associação Unafam), seguido de programas mais longos; o grupo de informação às famílias do centro GénoPsy, criado em 2013, decorre em três dias consecutivos, duas vezes por ano, presencialmente ou por videoconferência, sem a pessoa afetada, com ateliês de 1 h 30 a 3 h animados por profissionais (psiquiatra, geneticista, neurologista, algologista, especialista do sono, neuropsicólogo, enfermeiro, professor especializado, assistente social) sobre genética, dor, escolaridade, cognição, tratamentos, comportamento, irmãos, sexualidade, aspetos jurídicos, sono, emoções, trabalho e comunicação familiar, com avaliação qualitativa [20].

Irmãos e jovens cuidadores. Os irmãos são «jovens cuidadores» ou, como prefere o PNDS, «jovens próximos»: não devem tornar-se cuidadores do irmão nem sobreinvestir por culpa de serem saudáveis, têm necessidades próprias e beneficiam de livros e materiais educativos, de grupos de pares (por exemplo, o dispositivo francês JADE) e, se necessário, de consulta de informação ou de aconselhamento genético; o médico de família, o pediatra e a saúde escolar devem vigiar a repercussão escolar, relacional, psíquica e física [20].

Ajuda entre pares e necessidades das famílias. A ajuda entre pares familiar assenta no saber experiencial de famílias que acompanham um familiar com doença rara; é exercida há muito pelas associações e, mais recentemente, por pares-cuidadores profissionais contratados em hospitais psiquiátricos, e em França existe um diploma universitário nesta área [20]. O PNDS recomenda que qualquer profissional pergunte se a família está ligada a uma associação, a um grupo de cuidadores ou a um par-cuidador, entregue a informação por escrito, de preferência na consulta de anúncio, e trate os sinais de autoestigmatização e isolamento social como sinais de alerta [20]. As famílias de doentes com doença rara enfrentam situações próprias: o tabu social, o comportamento do familiar, o julgamento ou a rejeição de amigos e família, a descontinuidade dos cuidados médicos e sociais, as transições (entrada na escola, 3–6 anos, 11/12–14 anos, passagem à idade adulta), a proteção jurídica do adulto, os processos junto da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH), o envelhecimento precoce sem seguimento e a sucessão [20].

Saúde e direitos do cuidador. A HAS só recomenda uma consulta anual específica para os cuidadores de pessoas com doença de Alzheimer; o PNDS defende atenção equivalente à saúde física e mental dos cuidadores nas doenças raras do neurodesenvolvimento, e os anexos propõem um balanço anual físico e psicológico pelo médico de família [20]. A escala de Zarit (avaliação da sobrecarga) permite ao médico de família ou ao profissional de saúde mental um primeiro rastreio e a abertura do diálogo sobre o esgotamento; a autoavaliação em linha «j'aide je m'évalue» é uma alternativa [20]. As mulheres são a maioria dos cuidadores, passam mais tempo a cuidar, percecionam maior sobrecarga emocional e física, têm maior risco para a saúde psicológica e são as que mais deixam de trabalhar, pelo que a sua rede de apoio e qualidade de vida merecem atenção dirigida [20]. Nas consultas do adulto, a presença do cuidador deve ser aceite com o acordo da pessoa, e é útil designar uma pessoa de confiança; em várias doenças raras a expressão oral excede a compreensão, o que pode levar o profissional a sobrestimar o que a pessoa entendeu, e a família informa sobre as avaliações neurocognitivas e sobre as alternativas de comunicação (linguagem fácil de ler e compreender, comunicação aumentativa e alternativa) [20]. O direito ao descanso, criado pela lei francesa de 28 de dezembro de 2015, distingue-se das ajudas pontuais ao domicílio; as estruturas de acolhimento temporário, os relevos ao domicílio e as estadias conjuntas são as modalidades previstas [20]. No plano financeiro, recomenda-se perguntar à família como vai pagar tratamentos e equipamentos, orientar para o serviço social, preencher no processo da MDPH a folha F sobre a vida do cuidador familiar, pedir a prestação de compensação da deficiência quando indicada, e informar sobre as licenças e subsídios de cuidador e de presença parental; uma síntese de cada profissional enviada ao médico de família na renovação facilita o processo, e o PNDS recomenda uma consulta dedicada a este preenchimento [20].

Tabela 8.5a — Percurso dos cuidadores familiares por etapa e ações propostas (PNDS francês, 2026) [20]

Os dispositivos franceses citados (MDPH, prestações, licenças) não têm equivalente direto em Portugal nem no Brasil; o que se transpõe é a sequência de ações: avaliar a sobrecarga, ligar a família a pares e associações, planear o descanso, preparar as transições e a proteção jurídica do adulto e manter o médico de família como coordenador (8.4) [20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A meta-análise de Maulik e colaboradores (52 estudos, 1980–2009) estimou uma prevalência de DI de 10,37 por 1000, com taxas mais elevadas em países de rendimento baixo e médio, em estudos de crianças e adolescentes e em estudos baseados em escalas psicológicas [6]. A DI grave ocorre em cerca de 0,5% dos recém-nascidos [28]. A prevalência da DI ligeira é maior em grupos socialmente desfavorecidos, enquanto a DI moderada a profunda se distribui de forma mais equitativa entre classes sociais [3]. A síndrome do X frágil (mutação completa) tem incidência de cerca de 19 por 100 000 recém-nascidos do sexo masculino; a pré-mutação é mais comum, com prevalências de 117 por 100 000 homens e 344 por 100 000 mulheres em meta-análise [33].

A consanguinidade modifica a arquitetura etiológica: em comunidades com tradição de casamentos consanguíneos predominam as doenças AR e as doenças com demência infantil, e a fenilcetonúria e o défice de MCAD são causas comuns de atraso quando o rastreio neonatal não está disponível; foram bem descritas as doenças genéticas da comunidade Amish e da comunidade paquistanesa britânica [10]. Cada grupo étnico tem síndromes e condições particulares mais frequentes (por exemplo, doença de Tay-Sachs nos judeus asquenazes, doença de Salla nos finlandeses, NCL infantil na Finlândia) [10, 43].

A ancestralidade influencia o rendimento diagnóstico: no DDD, os probandos de ancestralidade africana tiveram menor probabilidade de diagnóstico (OR 0,51), o que reflete, em parte, a sub-representação destas populações nas bases de dados de referência [16]. O DDD estimou que as PND causadas por DNM afetam cerca de 400 000 crianças nascidas por ano no mundo [29].

No Brasil, a maior coorte estudada por CMA (5778 doentes com PND e anomalias congénitas, colaboração da Universidade de São Paulo com três centros privados) obteve rendimento de 19,7%, com a quase totalidade dos doentes referenciados pelo setor privado, refletindo o acesso limitado no sistema público [46]. No Brasil Central, num estudo retrospetivo de 369 doentes com DI/AGD/anomalias congénitas múltiplas, o cariótipo identificou alterações em 34,7%, a CMA em 21,7% dos doentes com cariótipo normal e a ES com painel de 1252 genes em 63,1% de 19 trios, com rendimento cumulativo de 42,3% [47]. O elevado rendimento do cariótipo nesta coorte reflete um viés de seleção para quadros sindrómicos e não deve ser extrapolado para a população geral. Nas fontes consultadas não foram identificados estudos populacionais de prevalência de DI em Portugal ou no Brasil com metodologia padronizada, nem estudos multicêntricos de rendimento da ES/GS em Portugal, o que não prova a sua inexistência; as séries hospitalares citadas medem rendimento diagnóstico em doentes referenciados e não prevalência; na América Latina, em África e em grande parte da Ásia, os dados de prevalência e de rendimento diagnóstico são escassos, sendo os disponíveis provenientes de centros isolados.

Os dados franceses sobre cuidadores, citados no PNDS, dão a dimensão do problema: segundo a direção de estatística do ministério (DREES), 9,3 milhões de adultos prestavam em 2021 ajuda regular a um familiar com perda de autonomia, deficiência, doença ou envelhecimento, e os jovens cuidadores menores, não contabilizados nesse número, foram estimados em cerca de 1 milhão; estes números referem-se a todas as causas de dependência e não às PND [20]. O PNDS estima que existem mais de 2000 doenças raras do neurodesenvolvimento e cita revisões que mostram predomínio feminino entre os cuidadores destas doenças [20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: défice de GAMT diagnosticado por sequenciação do exoma

Alhomsi e colaboradores descreveram um rapaz sírio, primeiro filho de pais saudáveis consanguíneos, observado aos 2,5 anos em consulta de neuropediatria por atraso do neurodesenvolvimento [84]. Tinha nascido por cesariana sem complicações e iniciou a marcha aos 1,8 anos; desenvolveu atraso da linguagem, interação social anómala, hiperatividade, défice de atenção, contacto visual pobre, pestanejo recorrente, crises de ausência e movimentos atetoides e distónicos. O peso (12 kg) e o perímetro cefálico (50 cm) estavam dentro da normalidade e não havia malformações. A irmã tinha DI e encefalopatia epilética e faleceu de causa não esclarecida. O EEG mostrava descargas paroxísticas generalizadas de ponta-onda e de ondas lentas com lentificação da atividade de base, e a RM cerebral era normal. O tratamento com ácido valproico e, depois, clonazepam produziu melhoria transitória, com recidiva de crises mioclónicas e atónicas.

Ao fim de seis anos de epilepsia refratária, e perante a história familiar, foi pedido aos 9 anos um painel alargado de genes neurológicos, que foi negativo. A sequenciação do exoma com análise de CNV identificou uma variante homozigótica não descrita em GAMT (NM_138924.2:c.391+5G>C), classificada como VUS (classe 3 da ACMG), com previsão de alteração do local dador de splicing. A espectroscopia por RM, que teria confirmado o défice de creatina cerebral, foi recusada pela família. Iniciou creatina 400 mg/kg/dia, ornitina 100 mg/kg/dia e benzoato de sódio 100 mg/kg/dia, divididos em quatro tomas, com melhoria do contacto visual, da concentração, da comunicação social e da hiperatividade, desaparecimento quase total do pestanejo e redução progressiva dos antiepiléticos. Após 1,7 anos de seguimento, as crises tinham praticamente desaparecido e o EEG não mostrava descargas de ponta claras, mas o atraso do diagnóstico impediu a recuperação das funções cognitivas superiores. Numa gravidez seguinte, a biópsia das vilosidades coriónicas revelou o feto heterozigótico, tal como a mãe. O artigo, de acesso aberto, inclui o EEG ao diagnóstico (figura 1) e o EEG após o tratamento com creatina e ornitina (figura 2), consultáveis na versão original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10205335/) [84]. A variante foi descrita pelos autores no transcrito NM_138924.2; no transcrito MANE Select corresponde a NM_000156.6:c.391+5G>C (NC_000019.10:g.1399519C>G, GRCh38), com a mesma numeração codificante, segundo a conversão do Ensembl [90].

10.2 Discussão

Este caso reúne vários sinais de alerta descritos neste artigo: consanguinidade, irmã afetada, DI com epilepsia refratária, alterações do comportamento com traços autísticos e movimentos anómalos. Segundo o algoritmo de doenças tratáveis, a determinação do guanidinoacetato e da creatina na urina ou no plasma faz parte do rastreio metabólico de primeiro nível na DI e na epilepsia, e teria permitido suspeitar do défice de GAMT anos antes [4, 14]. A classificação da variante como VUS mostra a importância da confirmação bioquímica (guanidinoacetato elevado e creatina baixa) ou por espectroscopia, que permitiria reclassificar a variante segundo critérios funcionais [51]. A melhoria clínica com creatina e a heterozigotia da mãe e do feto não bastam para reclassificar a VUS: a resposta terapêutica não é critério de patogenicidade, e a heterozigotia de familiares é compatível com qualquer variante recessiva; a decisão de vigiar o irmão assentou, por isso, no contexto clínico e não num diagnóstico molecular definitivo [48]. A conduta descrita (doses de ornitina, uso de benzoato de sódio) é a dos autores e não deve ser transformada em recomendação de rotina. As doses de creatina utilizadas estão no limite inferior do intervalo recomendado (400–800 mg/kg/dia), e a ornitina ficou abaixo do intervalo sugerido no GeneReviews (400–800 mg/kg/dia), sem restrição de arginina descrita [51]. O resultado confirma que o tratamento melhora a epilepsia e o comportamento, mas que o benefício cognitivo depende da precocidade: em doentes tratados desde o período neonatal por história familiar foi descrito desenvolvimento normal [51]. A deteção do estado de portador no feto e o planeamento de vigilância do irmão ilustram o valor do diagnóstico molecular para a família.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende da gravidade, da etiologia e das comorbilidades. Os indivíduos com DI ligeira no topo do intervalo vivem de forma relativamente independente; os com DI moderada, grave ou profunda têm necessidades educativas especiais e precisam de cuidados a longo prazo na idade adulta, e muitos têm problemas de saúde crónicos [3]. A esperança de vida na DI grave está reduzida pela combinação de problemas de saúde com o atraso no reconhecimento e tratamento de situações agudas devido às dificuldades de comunicação [3]. Na PEA, os melhores fatores de prognóstico são a ausência de DI, de compromisso da linguagem e de comorbilidade mental [39]; no subgrupo com DI grave, até 20% desenvolve convulsões até à idade adulta, frequentemente na adolescência [31]. Nas doenças neurodegenerativas, há geralmente progressão com morte precoce, e o tratamento sintomático da epilepsia e do tónus, a manutenção da nutrição, os cuidados paliativos e o apoio familiar são centrais [43].

Não existem orientações absolutas para o seguimento genético da DI sem diagnóstico, mas uma abordagem razoável é uma revisão 1 ano após a consulta inicial completa (que pode incluir mais de uma marcação) e outra 2 anos depois; estas revisões permitem oferecer novos testes, confirmar a ausência de problemas médicos adicionais e a progressão do desenvolvimento, aumentar a probabilidade de reconhecer uma síndrome à medida que o fenótipo evolui e discutir os riscos de recorrência [3]. A reanálise periódica dos dados de ES/GS é recomendada, porque a descoberta contínua de genes (mais de 1000 por descrever) aumenta o rendimento ao longo do tempo [8, 11]. O PNDS francês propõe reanálise anual com atualização dos algoritmos bioinformáticos, com até 7% de diagnósticos adicionais, e uma consulta cerca de um ano depois do resultado para transmitir a informação publicada entretanto (5.13) [20]. O armazenamento de ADN e, nas doenças neurodegenerativas, de linhas celulares de fibroblastos permite diagnósticos futuros [9, 43]. Na transição para a idade adulta, devem ser asseguradas a continuidade dos cuidados, a avaliação da capacidade e do consentimento e o aconselhamento reprodutivo do próprio indivíduo e dos familiares em risco. O PNDS francês recomenda preparar a transição com bastante antecedência, nos planos médico (novos médicos, manutenção das reabilitações para prevenir a regressão, vigilância das doenças de início mais precoce nas doenças raras) e médico-social (visitas prévias às estruturas de adultos), e propõe no adulto um balanço global anual, ou a cada 2–3 anos conforme a síndrome, que permite antecipar a evolução e acumular dados sobre o envelhecimento nas doenças raras [20]. Nas famílias com pré-mutação FMR1, o aconselhamento deve abranger o risco de FXTAS, FXPOI e FXAND nas mães, irmãs e filhas [33].

Quadro 18. Plano de seguimento sugerido

12. Resumo e Considerações Finais

A DI define-se por défices do funcionamento intelectual e adaptativo com início no período do desenvolvimento, e o AGD é o termo aplicável abaixo dos 5 anos, quando há atraso significativo em dois ou mais domínios. A prevalência ronda 1% da população, com predomínio masculino e taxas mais altas em países de rendimento baixo e médio. A etiologia é heterogénea: aneuploidias, CNV patogénicas (incluindo loci de suscetibilidade com penetrância incompleta), variantes monogénicas de novo, recessivas e ligadas ao X, defeitos de imprinting, expansões de repetições, EIM e causas ambientais. Na população não consanguínea, as variantes de novo são o mecanismo predominante na DI grave; nas famílias consanguíneas, predominam as doenças recessivas. A distinção entre DI sindrómica e não sindrómica orienta a investigação, mas está cada vez menos nítida.

A avaliação começa com história de três gerações, história gestacional e neonatal, trajetória do desenvolvimento e exame dismorfológico e neurológico. A ES ou GS em trio é hoje recomendada como teste de primeira ou segunda linha, com rendimento de 36–41%, superior ao da CMA (10–20%). O estudo do FMR1 exige teste específico, porque a sequenciação convencional não deteta a expansão CGG. O rastreio metabólico de primeiro nível para as mais de 100 doenças tratáveis deve decorrer em paralelo, sobretudo quando há regressão, flutuação, epilepsia ou sinais extraneurológicos. Os riscos de recorrência variam entre cerca de 1% (CNV ou variante de novo) e 25–50% (AR, ligada ao X, CNV parental); sem diagnóstico, aplicam-se riscos empíricos, ajustados pelo sexo, pela consanguinidade e pela história familiar. O seguimento periódico e a reanálise dos dados genómicos aumentam a probabilidade de diagnóstico ao longo do tempo. Entre 2025 e 2026 alargou-se o leque de tratamentos dirigidos com autorização (sepiapterina na PKU; tiratricol no défice de MCT8; leucovorina na deficiência cerebral de folato por FOLR1, nos EUA; trofinetida na síndrome de Rett, também na UE desde agosto de 2026), com indicações que diferem entre jurisdições, enquanto o zatolmilast falhou os desfechos primários na síndrome do X frágil. O diagnóstico é também um momento clínico para a família: o PNDS francês de 2026 recomenda preparar o anúncio, separar diagnóstico de prognóstico, oferecer psicoeducação precoce aos cuidadores, investigar a função dos comportamentos-desafio antes de qualquer sedação, ligar as famílias a pares e associações e vigiar anualmente a sobrecarga do cuidador.

13. Referências Bibliográficas

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR). Washington (DC): American Psychiatric Association Publishing; 2022. doi:10.1176/appi.books.9780890425787
2. World Health Organization. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics: 6A00 Disorders of intellectual development. Geneva: WHO; 2019/2022. Disponível em: https://icd.who.int/browse/2024-01/mms/en
3. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Intellectual disability; p. 188–193.
4. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.5 (Chronic and Progressive Neurological Symptoms), 1.5.1.3, 1.5.2.5, 1.5.2.6 e Table 1.30.
5. Moeschler JB, Shevell M; Committee on Genetics. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics. 2014;134(3):e903-18. doi:10.1542/peds.2014-1839. PMID: 25157020.
6. Maulik PK, Mascarenhas MN, Mathers CD, Dua T, Saxena S. Prevalence of intellectual disability: a meta-analysis of population-based studies. Res Dev Disabil. 2011;32(2):419-36. doi:10.1016/j.ridd.2010.12.018. PMID: 21236634.
7. Mithyantha R, Kneen R, McCann E, Gladstone M. Current evidence-based recommendations on investigating children with global developmental delay. Arch Dis Child. 2017;102(11):1071-6. doi:10.1136/archdischild-2016-311271. PMID: 29054862.
8. Kaplanis J, Samocha KE, Wiel L, Zhang Z, Arvai KJ, Eberhardt RY, et al. Evidence for 28 genetic disorders discovered by combining healthcare and research data. Nature. 2020;586(7831):757-62. doi:10.1038/s41586-020-2832-5. PMID: 33057194.
9. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Intellectual disability with apparent X-linked inheritance; p. 194–197.
10. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Developmental delay in the child with consanguineous parents; p. 126–127.
11. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al.; ACMG Board of Directors. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-37. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
12. Srivastava S, Love-Nichols JA, Dies KA, Ledbetter DH, Martin CL, Chung WK, et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet Med. 2019;21(11):2413-21. doi:10.1038/s41436-019-0554-6. PMID: 31182824.
13. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091.
14. van Karnebeek CD, Shevell M, Zschocke J, Moeschler JB, Stockler S. The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder: diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource. Mol Genet Metab. 2014;111(4):428-38. doi:10.1016/j.ymgme.2014.01.011. PMID: 24518794.
15. Clark MM, Stark Z, Farnaes L, Tan TY, White SM, Dimmock D, et al. Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases. NPJ Genom Med. 2018;3:16. doi:10.1038/s41525-018-0053-8. PMID: 30002876.
16. Wright CF, Campbell P, Eberhardt RY, Aitken S, Perrett D, Brent S, et al.; DDD Study. Genomic diagnosis of rare pediatric disease in the United Kingdom and Ireland. N Engl J Med. 2023;388(17):1559-71. doi:10.1056/NEJMoa2209046. PMID: 37043637.
17. Hoytema van Konijnenburg EMM, Wortmann SB, Koelewijn MJ, Tseng LA, Houben R, Stöckler-Ipsiroglu S, et al. Treatable inherited metabolic disorders causing intellectual disability: 2021 review and digital app. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):170. doi:10.1186/s13023-021-01727-2. PMID: 33845862. Aplicação Treatable-ID: https://www.treatable-id.org
18. Orphanet. Rare intellectual disability (ORPHA:87277); Rare genetic intellectual disability (ORPHA:183757); Rare syndromic intellectual disability (ORPHA:102369); Rare non-syndromic intellectual disability (ORPHA:101685); Non-specific syndromic intellectual disability (ORPHA:528084). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/87277
19. Spector E, Behlmann A, Kronquist K, Rose NC, Lyon E, Reddi HV; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Laboratory testing for fragile X, 2021 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(5):799-812. doi:10.1038/s41436-021-01115-y. PMID: 33795824.
20. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Accompagnement des aidants familiaux dans les maladies rares du neurodéveloppement. Centre de référence GénoPsy (Troubles du comportement d'origine génétique), Le Vinatier, Lyon. Saint-Denis La Plaine: HAS; texto de janeiro de 2026 (publicado em 6 nov 2026). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3893691
21. European Reference Network on Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders (ERN-ITHACA). Disponível em: https://ern-ithaca.eu
22. Martin JP, Bell J. A pedigree of mental defect showing sex-linkage. J Neurol Psychiatry. 1943;6(3-4):154-7. doi:10.1136/jnnp.6.3-4.154. PMID: 21611430.
23. Lejeune J, Gautier M, Turpin R. Étude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. C R Hebd Seances Acad Sci. 1959;248(11):1721-2. PMID: 13639368.
24. Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet. 1969;21(3):231-44. PMID: 5794013.
25. Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell. 1991;65(5):905-14. doi:10.1016/0092-8674(91)90397-h. PMID: 1710175.
26. de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, Kleefstra T, Yntema HG, Kroes T, et al. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N Engl J Med. 2012;367(20):1921-9. doi:10.1056/NEJMoa1206524. PMID: 23033978.
27. Rauch A, Wieczorek D, Graf E, Wieland T, Endele S, Schwarzmayr T, et al. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet. 2012;380(9854):1674-82. doi:10.1016/S0140-6736(12)61480-9. PMID: 23020937.
28. Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, van de Vorst M, van Bon BW, Willemsen MH, et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature. 2014;511(7509):344-7. doi:10.1038/nature13394. PMID: 24896178.
29. Deciphering Developmental Disorders Study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 2017;542(7642):433-8. doi:10.1038/nature21062. PMID: 28135719.
30. van Karnebeek CD, Stockler S. Treatable inborn errors of metabolism causing intellectual disability: a systematic literature review. Mol Genet Metab. 2012;105(3):368-81. doi:10.1016/j.ymgme.2011.11.191. PMID: 22212131.
31. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Autism and autism spectrum disorders; p. 350–353.
32. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Deletions and duplications (including microdeletions and microduplications); p. 660–665.
33. Hunter JE, Berry-Kravis E, Hipp H, Todd PK. FMR1 Disorders. 1998 Jun 16 [atualizado 2019 Nov 21; revisto 2024 May 16]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/
34. García-Cazorla Á, Artuch R, Pearl PL. Disorders of neurotransmission. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 30, secção 30.2.1 Glutamate Receptor Mutations (Table 30.2). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_30.
35. Ferreira CR, Darling A, Vockley J. Disorders of nucleic acid metabolism, tRNA metabolism and ribosomal biogenesis. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 39, secção 39.2.2 Disorders of tRNA Modification – Prototype: Non-syndromic Intellectual Disability. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_39.
36. Najmabadi H, Hu H, Garshasbi M, Zemojtel T, Abedini SS, Chen W, et al. Deep sequencing reveals 50 novel genes for recessive cognitive disorders. Nature. 2011;478(7367):57-63. doi:10.1038/nature10423. PMID: 21937992.
37. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Approach to the consultation with a child with dysmorphism, congenital malformation, or developmental delay; p. 4–7.
38. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Seizures with developmental delay/intellectual disability; p. 308–311.
39. Loiola JCR, Alexandre AF, Prata VPS, Ribeiro EM. Autismo ou transtorno do espectro autista (TEA). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 142–145.
40. Shaw KA, Williams S, Patrick ME, Valencia-Prado M, Durkin MS, Howerton EM, et al. Prevalence and early identification of autism spectrum disorder among children aged 4 and 8 years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 16 sites, United States, 2022. MMWR Surveill Summ. 2025;74(2):1-22. doi:10.15585/mmwr.ss7402a1. PMID: 40232988.
41. Schwartz CE, Tarpey PS, Lubs HA, Verloes A, May MM, Risheg H, et al. The original Lujan syndrome family has a novel missense mutation (p.N1007S) in the MED12 gene. J Med Genet. 2007;44:472-7. doi:10.1136/jmg.2006.048637. PMID: 17369503.
42. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Obesity with and without developmental delay; p. 254–257.
43. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Developmental regression; p. 128–131.
44. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Appendix: Denver Developmental Screening Test; p. 827–828.
45. Zubler JM, Wiggins LD, Macias MM, Whitaker TM, Shaw JS, Squires JK, et al. Evidence-informed milestones for developmental surveillance tools. Pediatrics. 2022;149(3):e2021052138. doi:10.1542/peds.2021-052138. PMID: 35132439.
46. Krepischi ACV, Villela D, da Costa SS, Mazzonetto PC, Schauren J, Migliavacca MP, et al. Chromosomal microarray analyses from 5778 patients with neurodevelopmental disorders and congenital anomalies in Brazil. Sci Rep. 2022;12(1):15184. doi:10.1038/s41598-022-19274-6. PMID: 36071085.
47. Leite AJDC, Pinto IP, Leijsten N, Ruiterkamp-Versteeg M, Pfundt R, de Leeuw N, et al. Diagnostic yield of patients with undiagnosed intellectual disability, global developmental delay and multiples congenital anomalies using karyotype, microarray analysis, whole exome sequencing from Central Brazil. PLoS One. 2022;17(4):e0266493. doi:10.1371/journal.pone.0266493. PMID: 35390071.
48. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868.
49. Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-57. doi:10.1038/s41436-019-0686-8. PMID: 31690835.
50. Morales J, Pujar S, Loveland JE, Astashyn A, Bennett R, Berry A, et al. A joint NCBI and EMBL-EBI transcript set for clinical genomics and research. Nature. 2022;604(7905):310-5. doi:10.1038/s41586-022-04558-8. PMID: 35388217. Ficheiro MANE GRCh38 v1.5: https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/MANE/
51. Mercimek-Andrews S, Salomons GS. Creatine Deficiency Disorders. 2009 Jan 15 [atualizado 2022 Feb 10; revisto 2025 Aug 7]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK3794/
52. Wolf B. Biotinidase Deficiency. 2000 Mar 24 [atualizado 2023 May 25; revisto 2026 Feb 19]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1322/
53. Wang D, Sands T, Tang M, Monani U, De Vivo D. Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome. 2002 Jul 30 [atualizado 2025 Mar 6]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1430/
54. Goldman ID. FOLR1-Related Cerebral Folate Transport Deficiency. 2024 Jan 11 [revisto 2025 Dec 18]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK599286/
55. GlaxoSmithKline. WELLCOVORIN (leucovorin calcium) tablets: prescribing information (NDA 018342, suplemento de eficácia S-015 aprovado em 2026 Mar 9; indicação 1.2, FOLR1-CFTD). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2026 Mar. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/018342s015lbl.pdf
56. BioMarin Pharmaceutical Inc. KUVAN (sapropterin dihydrochloride) tablets and powder for oral solution: prescribing information. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2024. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=kuvan
57. Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, Cleary M, Lee P, Trefz FK, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007;370(9586):504-10. doi:10.1016/S0140-6736(07)61234-3. PMID: 17693179.
58. Muntau AC, Longo N, Ezgu F, Schwartz IVD, Lah M, Bratkovic D, et al. Effects of oral sepiapterin on blood Phe concentration in a broad range of patients with phenylketonuria (APHENITY): results of an international, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2024;404(10460):1333-45. doi:10.1016/S0140-6736(24)01556-3. PMID: 39368841.
59. Recordati Rare Diseases Inc. CYSTADANE (betaine anhydrous for oral solution): prescribing information. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2026. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=cystadane
60. Mirum Pharmaceuticals. CTEXLI (chenodiol) tablets: prescribing information (NDA 219488, aprovação 2025 Feb 21). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2025. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=ctexli
61. BioMarin Pharmaceutical Inc. BRINEURA (cerliponase alfa) injection, for intraventricular use: prescribing information (BLA 761052, aprovação 2017 Apr 27). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2024. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=brineura
62. Schulz A, Ajayi T, Specchio N, de Los Reyes E, Gissen P, Ballon D, et al. Study of intraventricular cerliponase alfa for CLN2 disease. N Engl J Med. 2018;378(20):1898-907. doi:10.1056/NEJMoa1712649. PMID: 29688815.
63. Egetis Therapeutics. EMCITATE (tiratricol) tablets for oral suspension: prescribing information (NDA 220963, aprovação 2026 Sep 28). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2026. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220963s000lbl.pdf
64. Groeneweg S, Peeters RP, Moran C, Stoupa A, Auriol F, Tonduti D, et al. Effectiveness and safety of the tri-iodothyronine analogue Triac in children and adults with MCT8 deficiency: an international, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):695-706. doi:10.1016/S2213-8587(19)30155-X. PMID: 31377265.
65. European Association for the Study of the Liver; ERN RARE-LIVER. EASL-ERN Clinical Practice Guidelines on Wilson's disease. J Hepatol. 2025;82(4):690–728. doi:10.1016/j.jhep.2024.11.007. PMID:40089450.
66. Häberle J, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Karall D, Lindner M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis. 2019 Nov;42(6):1192-1230. doi:10.1002/jimd.12100. PMID: 30982989.
67. Häberle J, Rubio V. Disorders of the Urea Cycle and Related Enzymes. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 19 (secções 19.1, 19.2, 19.3.2, 19.4.2 e 19.5); p. 391–405. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_19.
68. Niinikoski H, Schiff M, Tanner L. Disorders of Amino Acid Transport at the Cell Membrane. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 25, secção 25.4 Hartnup Disease. p. 481-92. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_25
69. van der Crabben SN, de Koning TJ. Serine Deficiency Disorders. 2023 Jun 22. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK592681/
70. Coughlin CR 2nd, Tseng LA, Abdenur JE, Ashmore C, Boemer F, Bok LA, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of pyridoxine-dependent epilepsy due to α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2021;44(1):178-92. doi:10.1002/jimd.12332. PMID: 33200442.
71. Plecko B, Mills P. PNPO Deficiency. 2022 Jun 23. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581452/. PMID: 35737815.
72. Janssen Pharmaceuticals. RISPERDAL (risperidone): prescribing information. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=risperdal
73. European Medicines Agency. Risperdal and associated names: Article 30 referral (parecer do CHMP de 24 de julho de 2008; decisão da Comissão Europeia de 7 de outubro de 2008) e RCM harmonizado da risperidona, secção 4.1. Amsterdam: EMA; 2008. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/risperdal ; texto da secção 4.1 em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3957/smpc
74. Berry-Kravis EM, Harnett MD, Reines SA, Reese MA, Ethridge LE, Outterson AH, et al. Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial. Nat Med. 2021;27(5):862-70. doi:10.1038/s41591-021-01321-w. PMID: 33927413.
75. ClinicalTrials.gov. A Study of BPN14770 in Male Adults (Aged 18 to 45) With Fragile X Syndrome (NCT05358886) e A Randomized Study of BPN14770 in Male Adolescents (Aged 9 to < 18 Years) With Fragile X Syndrome (NCT05163808). Bethesda (MD): National Library of Medicine; consultado em 2026 Oct 3. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05358886
76. Shionogi Inc. EXPERIENCE update: community letter to the U.S. Fragile X syndrome community [carta do promotor, comunicado não revisto por pares]. Florham Park (NJ): Shionogi; 2026 May 13. Disponível em: https://info.fragilex.org/hubfs/EXPERIENCE%20Update%20Community%20Letter%20Final%20NFXF%2005.13.26.pdf
77. Acadia Pharmaceuticals Inc. DAYBUE (trofinetide) oral solution and DAYBUE STIX: prescribing information (NDA 217026, aprovação 2023 Mar 10). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2026. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=daybue
78. European Medicines Agency. Approval of the marketing authorisation for Daybu (trofinetide): re-examination leads to recommendation to approve (EMA/143256/2026). Amsterdam: EMA; 2026 Jun 26. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/daybu
79. Kisanuki YY, Nobrega PR, Himes R, Jayadev S, Bernat JA, Prakash V, et al. Efficacy, safety, and tolerability of chenodeoxycholic acid (CDCA) in adult patients with cerebrotendinous xanthomatosis (RESTORE): a randomized withdrawal, double-blind, placebo-controlled, crossover phase-3 study. Genet Med. 2025;27(7):101449. doi:10.1016/j.gim.2025.101449. PMID: 40297984.
80. Neul JL, Percy AK, Benke TA, Berry-Kravis EM, Glaze DG, Marsh ED, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study. Nat Med. 2023;29(6):1468-75. doi:10.1038/s41591-023-02398-1. PMID: 37291210.
81. McCracken JT, McGough J, Shah B, Cronin P, Hong D, Aman MG, et al.; Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. Risperidone in children with autism and serious behavioral problems. N Engl J Med. 2002;347(5):314-21. doi:10.1056/NEJMoa013171. PMID: 12151468.
82. European Medicines Agency. Medicines data file (EPAR): Kuvan, Sephience, Cystadane, Chenodeoxycholic acid Leadiant, Brineura, Emcitate, Daybu — datas de parecer, autorização e indicação atual. Amsterdam: EMA; consultado em 2026 Oct 4. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data
83. PTC Therapeutics. SEPHIENCE (sepiapterin) oral powder: prescribing information (NDA 219666, aprovação 2025 Jul 28). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2026 Apr. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=sephience
84. Alhomsi D, Abdalsalam D, Sulaiman R, Bakleh S, Alasmar D, et al. Novel guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) mutation associated with cerebral creatine deficiency syndrome in a Syrian child: a case report. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(5):1906-10. doi:10.1097/MS9.0000000000000385. PMID: 37228909.
85. European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (MetabERN). Disponível em: https://metab.ern-net.eu
86. Inclusion Europe — European Association of Societies of Persons with Intellectual Disability and their Families. Bruxelas. Disponível em: https://www.inclusion-europe.eu
87. FENACERCI — Federação Nacional de Cooperativas de Solidariedade Social. Lisboa. Disponível em: https://www.fenacerci.pt ; APPACDM de Lisboa: https://www.appacdm-lisboa.pt
88. Federação Nacional das APAEs (Associações de Pais e Amigos dos Excepcionais). Brasília. Disponível em: https://apaebrasil.org.br
89. FRAXA Research Foundation (https://www.fraxa.org) e National Fragile X Foundation (https://fragilex.org).
90. Ensembl. Variant Recoder (GRCh38): NM_138924.3:c.391+5G>C e NM_004992.4:c.419C>T. Hinxton: EMBL-EBI; consultado em 2026 Oct 4. Disponível em: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Tools/VR