Défices da Biossíntese da Serina (PHGDH, PSAT1, PSPH) e Síndrome de Neu-Laxova

Erros inatos autossómicos recessivos da via fosforilada de síntese de novo da L-serina, com um espetro contínuo que vai da síndrome de Neu-Laxova, letal no período pré-natal ou neonatal, às formas infantil, juvenil e do adulto, e com tratamento dirigido por suplementação oral de L-serina, eventualmente associada a glicina, cuja eficácia depende do momento de início.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico da síndrome de Neu-Laxova

A história deste grupo de doenças tem duas origens que só se juntaram em 2014. A primeira é dismorfológica. Em 1971, Neu, Kajii, Gardner e Nagyfy descreveram na Pediatrics três irmãos com restrição do crescimento intrauterino e anomalias congénitas múltiplas, incluindo microcefalia e alterações dos membros, da pele, dos genitais externos e da placenta; duas raparigas nasceram mortas e um rapaz morreu às 7 semanas [4, 30]. Em 1972, Laxova, Ohara e Timothy relataram outra fratria de três irmãos afetados, filhos de primos em primeiro grau, e propuseram uma doença letal autossómica recessiva [31, 32]. Lazjuk e colaboradores cunharam em 1979 a designação «síndrome de Neu-Laxova» para reunir estes relatos [4, 33]. Nas décadas seguintes acumularam-se descrições clínicas e anatomopatológicas: Scott e colaboradores contavam 13 casos em 1981 e definiam uma síndrome letal de displasia e malformação com anomalias da placentação, restrição grave do crescimento intrauterino, edema, displasia ectodérmica e defeito grave do desenvolvimento do sistema nervoso central; Shapiro e colaboradores fizeram em 1992 um diagnóstico ecográfico pré-natal; Manning e colaboradores reviram em 2004 61 casos, a maioria esporádicos, mas com pelo menos 10 famílias com vários filhos afetados, de origens étnicas diversas, e concluíram que o fenótipo podia ser heterogéneo [4, 34].

1.2. Os défices da biossíntese da serina como erros inatos do metabolismo

A segunda origem é bioquímica. Em 1996, Jaeken e colaboradores descreveram dois irmãos de origem turca, filhos de primos em primeiro grau, com microcefalia congénita, atraso psicomotor profundo, hipertonia, epilepsia, atraso de crescimento e hipogonadismo; o mais novo tinha cataratas congénitas bilaterais e a ressonância magnética (RM) mostrava dismielinização [1, 35]. A serina estava muito baixa no LCR e, em menor grau, no plasma, tal como a glicina; a atividade da 3-fosfoglicerato desidrogenase em fibroblastos era de 22% e 13% da média dos controlos, e a serina oral no irmão mais novo aumentou a serina no LCR e aboliu as convulsões [35]. Os autores sublinharam que se tratava do primeiro erro inato de uma via de síntese de aminoácidos, em contraste com a maioria das aminoacidopatias, que são defeitos catabólicos [1, 35]. No mesmo ano, o grupo descreveu também o primeiro doente com défice do último passo da via, a 3-fosfosserina fosfatase [21, 36], publicado em pormenor em 1997: um rapaz belga com atraso de crescimento pré e pós-natal, atraso psicomotor moderado e dismorfia sugestiva de síndrome de Williams, confirmada por deleção submicroscópica em 7q11.23, com atividade de fosfosserina fosfatase de cerca de 25% do normal em linfoblastos e fibroblastos [11, 37].

1.3. Marcos da descoberta molecular

Klomp e colaboradores caracterizaram em 2000 o gene PHGDH em seis doentes de quatro famílias: cinco doentes de três famílias eram homozigóticos para p.(Val490Met) e um para p.(Val425Met), ambas no domínio regulador C-terminal, com redução significativa da atividade na expressão in vitro [1, 38]. Veiga-da-Cunha e colaboradores identificaram em 2004 as duas variantes de PSPH do doente de 1997, p.(Asp32Asn) e p.(Met52Thr), e mostraram que o gene se encontra a 16,5 milhões de pares de bases do gene da elastina, sem relação causal com a síndrome de Williams concomitante [11, 39]. Em 2007, Hart e colaboradores descreveram o défice de fosfosserina aminotransferase num irmão e numa irmã britânicos, completando a identificação de defeitos nos três passos da via [40]. Méneret e colaboradores descreveram em 2012 o primeiro adulto com défice de 3-PGDH, um homem de 31 anos com polineuropatia semelhante à doença de Charcot-Marie-Tooth [41]; Byers e colaboradores relataram em 2016 o primeiro adulto com défice de fosfosserina fosfatase [13], e Debs e colaboradores, em 2021, o primeiro adulto com défice de fosfosserina aminotransferase diagnosticado e tratado [42].

A junção das duas linhas deu-se em 2014. Shaheen e colaboradores, por mapeamento de autozigotia e sequenciação do exoma em três famílias consanguíneas da Arábia Saudita, identificaram variantes bialélicas em PHGDH e propuseram que a síndrome de Neu-Laxova é o extremo grave de um erro inato do metabolismo da serina já conhecido [33]. No mesmo ano, Acuna-Hidalgo e colaboradores estudaram 12 famílias e encontraram variantes em PSAT1 em seis, em PHGDH em três e em PSPH numa, demonstrando que a síndrome é geneticamente heterogénea e que pode resultar de defeitos em qualquer das três enzimas [9, 15].

1.4. Nomenclatura e classificação

A nomenclatura varia consoante a fonte. O GeneReviews usa o termo coletivo «distúrbios de deficiência de serina» (serine deficiency disorders) e organiza-os num espetro fenotípico contínuo, com quatro apresentações: síndrome de Neu-Laxova, forma de início infantil, forma de início juvenil e forma de início no adulto; não estabelece correlação entre gene e fenótipo, porque cada uma das apresentações ocorre com qualquer dos três genes [3]. O OMIM mantém entradas separadas por gene e por gravidade: 601815 (défice de PHGDH) e 256520 (Neu-Laxova 1) para PHGDH; 610992 (défice de PSAT) e 616038 (Neu-Laxova 2) para PSAT1; 614023 (défice de PSP) para PSPH, sem entrada própria para a síndrome de Neu-Laxova por PSPH, cuja associação está registada como pendente de confirmação [1, 4, 6, 9, 11]. O Orphanet usa um grupo (ORPHA:35705), uma entidade-chapéu para as formas não letais (ORPHA:583595) com um subtipo por gene, e três subtipos de síndrome de Neu-Laxova, um por gene [14, 16–18]. O mapeamento entre OMIM e Orphanet é o seguinte: 601815 com ORPHA:79351, 256520 com ORPHA:583607, 610992 com ORPHA:284417, 616038 com ORPHA:583602 e 614023 com ORPHA:79350. A base GeneGuidance associa 256520 a ORPHA:79351 e 616038 a ORPHA:284417, o que troca as formas letais e não letais; prevalece o mapeamento do próprio Orphanet [2, 5, 43, 44]. A entidade ORPHA:422519 («défice de 3-fosfoglicerato desidrogenase») está marcada como obsoleta.

1.5. Definição das entidades do âmbito

A síndrome de Neu-Laxova define-se pela associação de restrição grave do crescimento de início pré-natal, microcefalia, dismorfia facial característica (fronte inclinada, proptose com pálpebras ausentes ou curtas, nariz achatado, boca redonda e aberta com lábios espessos), pele fina e tensa com ictiose tipo colódio, edema de mãos e pés, contraturas em flexão e malformações do sistema nervoso central, com morte pré-natal ou neonatal na maioria [3, 4, 32]. A forma de início infantil corresponde a microcefalia congénita ou pós-natal precoce, epilepsia refratária, atraso grave do desenvolvimento, tetraplegia espástica e hipomielinização [3, 23]. A forma de início juvenil caracteriza-se por crises de ausência em idade escolar, défice intelectual ligeiro a moderado e perturbações do comportamento, com RM normal [3, 45]. A forma do adulto apresenta-se como polineuropatia axonal sensitivo-motora progressiva, por vezes com ataxia, cataratas congénitas, ictiose e défice cognitivo ligeiro [3, 41, 42]. O diagnóstico de qualquer destas entidades estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em PHGDH, PSAT1 ou PSPH num doente com achados sugestivos [3].

O âmbito exclui, como entidades autónomas, o défice do transportador de aminoácidos neutros ASCT1 codificado por SLC1A4, a neuropatia sensitiva e autonómica hereditária tipo 1 (HSAN1) por variantes em SPTLC1 ou SPTLC2, os defeitos do vaivém malato-aspartato (como o défice de GOT2) e o défice de asparagina sintetase; estas condições tratam-se como diagnóstico diferencial na secção 6.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via fosforilada de síntese da L-serina

A L-serina é classificada como aminoácido não essencial, porque o organismo a sintetiza a partir de precursores celulares, mas as suas funções levam a considerá-la condicionalmente essencial [3]. As fontes de L-serina são quatro: absorção alimentar, degradação de proteínas e fosfolípidos, síntese a partir da glicina pela serina hidroximetiltransferase e síntese de novo a partir do intermediário glicolítico 3-fosfoglicerato, que é a fonte principal [3, 40]. A síntese de novo segue a via fosforilada, em três passos. A D-3-fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH), enzima limitante dependente de dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD⁺), oxida o 3-fosfoglicerato a 3-fosfo-hidroxipiruvato; a fosfosserina aminotransferase (PSAT), homodímero dependente de piridoxal-5′-fosfato, transamina este composto com L-glutamato, formando O-fosfosserina e 2-oxoglutarato; a fosfosserina fosfatase (PSP), dependente de magnésio, remove o fosfato numa reação irreversível e produz L-serina [8, 23, 43, 44]. Como a PSP catalisa uma reação irreversível e não existe cinase da serina livre, a via fosforilada serve apenas para produzir serina; a via dita não fosforilada, através do D-glicerato e do hidroxipiruvato, serve sobretudo a degradação [40]. A PSP é inibida pela L-serina, de modo que a via é regulada pela procura [13].

A dependência cerebral desta via resulta de dois factos. A serina atravessa mal a barreira hematoencefálica, e o aporte alimentar não chega para cobrir as necessidades do sistema nervoso central, que depende da síntese local [23, 40]. No cérebro, a síntese está confinada aos astrócitos, e a serina é transferida para os neurónios por um transportador de aminoácidos neutros, o ASCT1, codificado por SLC1A4 [23]. Trabalho em modelos murinos mostrou que o ASCT1 é também um transportador de L-serina na barreira hematoencefálica [46].

2.2. Funções da serina e derivados

A serina é precursora de glicina, D-serina, cisteína, fosfatidilserina, esfingomielinas, cerebrosídeos e ceramidas, e é a fonte principal de unidades de um carbono, sob a forma de N5,N10-metileno-tetra-hidrofolato, necessárias à síntese de purinas e timidina e às reações de metilação [3, 21, 23]. A serina racemase converte L-serina em D-serina, coagonista do recetor de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA); a glicina é o outro coagonista desse recetor [3, 21]. A interconversão entre serina e glicina pela serina hidroximetiltransferase explica que, nos défices de síntese, a glicina esteja baixa ou no limite inferior do normal [40].

2.3. Mecanismo da doença

O mecanismo é de perda de função [3]. Ao contrário das aminoacidopatias catabólicas, nas quais o dano provém da acumulação de um metabolito, aqui o determinante é a falta do produto final. A acumulação do substrato é improvável, porque o 3-fosfoglicerato é um intermediário da glicólise, e a semelhança fenotípica entre o défice de PHGDH grave e o défice do transportador ASCT1 sugere que a deficiência cerebral de serina é o principal determinante da doença [23, 40]. O GeneReviews atribui as manifestações a quatro consequências [3]. A microcefalia e as manifestações do neurodesenvolvimento de início pré-natal e infantil resultam de defeito da proliferação e da migração neuronais. A hipomielinização e as alterações cutâneas resultam de síntese insuficiente de fosfolípidos. As crises relacionam-se com ativação deficiente do recetor NMDA por síntese insuficiente de D-serina e, possivelmente, de glicina. A redução da reserva de unidades de um carbono afeta a síntese de nucleótidos; Acuna-Hidalgo e colaboradores propuseram, por analogia com o défice de folato, que a restrição do crescimento e as malformações da síndrome de Neu-Laxova resultem do défice de proliferação, e descreveram a síndrome como uma forma metabólica de nanismo primordial microcefálico [15]. O 5-metiltetra-hidrofolato está muito baixo no LCR, e a anemia megaloblástica descrita em dois doentes associou-se a metiltetra-hidrofolato baixo no LCR: a conversão de serina em glicina gera o metilenotetra-hidrofolato, depois reduzido a metiltetra-hidrofolato [3, 23, 47]. A D-serina está diminuída no LCR no défice de 3-PGDH [40].

A metabolómica acrescentou dados sobre o compartimento lipídico. Em quatro crianças (três com défice de PHGDH e uma com défice de PSAT), Glinton e colaboradores encontraram glicerofosfocolina baixa em 4/4, glicerofosfoetanolamina baixa em 3/4 e esfingomielina baixa em 2/4; a suplementação com serina e glicina normalizou a maioria dos fosfolípidos baixos, e os autores propuseram que o défice secundário de fosfatidilcolina contribua para as manifestações neurológicas [48]. Ferreira e colaboradores mostraram elevação estatisticamente significativa de desoxidi-hidroceramidas de 18 a 22 carbonos em doentes com deficiência primária de serina: quando a serina falta, a serina palmitoiltransferase usa alanina ou glicina e forma 1-desoxiesfingolípidos, neurotóxicos, com padrão semelhante ao de doenças mitocondriais com serina baixa, alanina alta e neuropatia periférica [49]. Este mecanismo é a hipótese principal para a neuropatia axonal das formas do adulto, por semelhança com a HSAN1, e a falta de esfingolípidos fisiológicos e de fosfolípidos é outra hipótese [8]. Para a ictiose, Shen e colaboradores enumeraram três hipóteses: papel da serina no centro ativo das serina-proteases que clivam a profilagrina em filagrina, défice de esfingolípidos do estrato córneo e défice de tetra-hidrofolato ativado com efeito na divisão das células epidérmicas [8].

O tratamento com L-serina restaura os metabolitos e normaliza a serina, a glicina, o 5-metiltetra-hidrofolato e a D-serina; os fosfolípidos cerebrais não se quantificam diretamente, mas a substância branca expande-se de forma significativa após o tratamento, o que se interpreta como recuperação da síntese de fosfolípidos [3, 50].

2.4. Genes, proteínas e identificadores

2.5. Herança

Todas as formas são autossómicas recessivas [3, 21]. As fratrias com vários afetados e a consanguinidade parental são frequentes nas coortes publicadas, sobretudo na síndrome de Neu-Laxova: em 12 famílias de Acuna-Hidalgo e colaboradores houve consanguinidade em nove e parentesco distante, revelado por array, em mais uma [15]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [3]. Foi descrita uma família em que três fetos de pais chineses sem consanguinidade conhecida eram homozigóticos para uma variante de perda do codão de iniciação de PHGDH, numa região de homozigotia de 11,2 Mb que indicava um antepassado comum distante [4].

2.6. Espetro de variantes e normalização

A literatura de PHGDH, PSAT1 e PSPH usa numeração a partir do A do codão de iniciação, coincidente com os transcritos MANE atuais, pelo que não houve conversão de numeração histórica; as designações proteicas abreviadas antigas («V490M», «c.delG107») foram normalizadas no VariantValidator, sobre GRCh38 [19]. O SAUD contava, em 2022, 27 variantes em PHGDH e oito em PSAT1 [23]. Em PHGDH, as variantes distribuem-se por todo o gene [21]; Tabatabaie e colaboradores mostraram em 2009 variantes missense nos domínios de ligação ao nucleótido e regulador que não afetam a expressão nem a estabilidade da proteína, mas reduzem a atividade máxima de forma significativa e incompleta em fibroblastos; p.(Arg135Trp) e p.(Val261Met) diminuem a velocidade máxima (Vmax) e aumentam a constante de Michaelis (Km), alterando a ligação ao substrato e ao cofator [51]. Para p.(Val490Met), Klomp e colaboradores mediram Vmax de 41% do tipo selvagem (58% para p.(Val425Met)), enquanto Pind e colaboradores atribuíram o efeito a um defeito de enrolamento e montagem com degradação aumentada, com menor rendimento de enzima madura [38, 52].

Algumas variantes da literatura não são aqui normalizadas por falta da fonte original: as variantes do doente de Méneret, para as quais Shen e colaboradores dão uma notação incoerente; p.(Gly429Val) num rapaz dos Emirados Árabes Unidos e p.(Arg163Trp), registadas pelo OMIM apenas em notação proteica [1, 8]. Em PSPH, a variante c.662G>A p.(Gly221Glu) não foi considerada causal por falta de cossegregação [15].

2.7. Variantes fundadoras e populações

As variantes recorrentes associam-se a populações concretas. A p.(Val490Met) de PHGDH foi encontrada em homozigotia em duas famílias da região de Konya, na Turquia, sem parentesco conhecido, e em duas irmãs europeias com haplótipo diferente, o que, juntamente com a localização num dinucleótido CpG, indica origem recorrente [38]; Pind e colaboradores encontraram-na numa família judaica asquenaze e um heterozigótico em 400 asquenazes, ausente em 400 controlos não judeus [52]. A p.(Gly140Arg) de PHGDH partilha haplótipo em duas famílias sauditas [33]. A c.296C>T p.(Ala99Val) de PSAT1 partilha haplótipo em famílias da Turquia e do Irão [15], e a c.734G>A de PSAT1 foi proposta como variante fundadora no Egito numa coorte de 12 famílias [58]. A c.103G>A p.(Ala35Thr) de PSPH foi descrita numa família paquistanesa [59].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo e atividade residual

Não há correlação entre gene e fenótipo: cada uma das apresentações ocorre com qualquer dos três genes [3]. Para PHGDH e PSAT1 existem conclusões preliminares sobre o domínio afetado. A síndrome de Neu-Laxova associa-se predominantemente a variantes nos domínios de ligação ao substrato e ao nucleótido (83%), e as variantes do domínio de ligação ao substrato não foram descritas nas formas infantil, juvenil ou do adulto; nas formas não letais, as variantes situam-se sobretudo no domínio regulador (63%) [3, 60]. As variantes nonsense são raras, mesmo na síndrome de Neu-Laxova, e os autores do GeneReviews não conhecem doentes com duas variantes nonsense, o que pode corresponder a letalidade precoce [3]. Abdelfattah e colaboradores, em 15 famílias com formas graves, descreveram um espetro contínuo e postularam a atividade residual como principal determinante da variabilidade [60]; Mattos e colaboradores interpretaram a p.(Gln433Ter) homozigótica como apoio a uma correlação entre o grau de inativação e a gravidade [56].

A atividade residual medida em fibroblastos não prevê o fenótipo. Nas formas não letais, as atividades residuais de PHGDH descritas são de 6–22% segundo o SAUD e de 12–25% do limite inferior do intervalo de referência segundo o Atlas of Inherited Metabolic Diseases, duas expressões que usam denominadores diferentes [15, 21, 23]. Nos irmãos neerlandeses com a forma juvenil, a atividade foi de 6,8 e 3,1 nmol/min/mg de proteína (referência 33,1 ± 1,9), igual à das formas infantis (3,1–7,3), e a serina no LCR e no plasma era idêntica à da forma infantil [45]. Shen e colaboradores relacionam a gravidade com a atividade enzimática residual e não com a serina plasmática [8]. A ausência de alelos nulos completos bialélicos em PSAT1 e PHGDH sugere que é necessária alguma atividade residual para a viabilidade; a presença de um provável alelo nulo de PSPH em homozigotia na síndrome de Neu-Laxova sugere que o último passo pode ser parcialmente contornado por fosfo-hidrolases inespecíficas [15]. Nos irmãos com défice de PSAT de Hart e colaboradores, a combinação de um alelo nulo com uma variante missense grave produziu redução de apenas cerca de 50% da atividade em fibroblastos [40].

2.9. Doenças alélicas e heterozigotia

O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a variantes germinativas em PHGDH, PSAT1 ou PSPH além do espetro do défice de serina [3]. Dados posteriores dão relevância clínica à heterozigotia de PHGDH. Numa análise colapsada dominante de variantes raras em 793 doentes com telangiectasia macular tipo 2 (MacTel) e 17 610 controlos, PHGDH atingiu significância genómica (P = 1,2 × 10⁻¹³), e as variantes explicaram cerca de 3,2% dos casos; os defeitos funcionais reduziram a síntese de serina e acumularam desoxiesfingolípidos em células do epitélio pigmentado da retina [61]. Um estudo de randomização mendeliana identificou a deficiência de serina geneticamente determinada como o principal fator metabólico causal da ocorrência e progressão da MacTel [62]. Gantner e colaboradores mediram desoxiesfingolípidos circulantes 84,2% mais altos e serina 20,6% mais baixa em 125 doentes com MacTel sem variantes da serina palmitoiltransferase, em comparação com 94 controlos, e encontraram MacTel em 9 de 11 doentes com HSAN1 [63]. No ratinho Phgdh+/−, a restrição alimentar de serina e glicina acelerou os defeitos retinianos, e a retinopatia e a neuropatia associadas à serina reverteram com suplementação (dado pré-clínico) [64]. Estes dados tornam a heterozigotia de PHGDH um fator de risco de doença retiniana tardia, de penetrância baixa, mas não uma doença alélica mendeliana.

2.10. Modelos animais

O ratinho Phgdh−/− morre por volta do dia embrionário 13,5, com botões terminais dos membros edemaciados e sem digitação, défice de esfingolípidos e gangliósidos cerebrais e défice de proliferação dos neuroprogenitores, o que recapitula características da síndrome de Neu-Laxova; os heterozigóticos são normais [33]. O knockout de Psat1 associa-se a malformações craniofaciais e cerebrais graves [15]. Mapas de efeito de variantes de PSAT1 em levedura avaliaram 199 variantes missense por complementação e, depois, 1914 substituições acessíveis por uma única substituição nucleotídica; os intervalos definidos podem ajudar a interpretar até 98% das variantes testadas, e um ensaio diploide distinguiu genótipos de afetados e de portadores, em concordância com a gravidade [65, 66].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto do espetro

O GeneReviews descreve um espetro contínuo com quatro apresentações, todas possíveis com qualquer dos três genes [3]. A maioria dos mais de 50 indivíduos com diagnóstico molecular tem a forma de início infantil [3]. No SAUD, os 53 doentes conhecidos com défice de PHGDH (38 famílias, incluindo casos não publicados) repartiam-se por quatro apresentações, com predomínio do fenótipo infantil grave [23]. A comparação abaixo resume as diferenças essenciais e separa, quando os dados o permitem, a doença não tratada da doença tratada.

As frequências da forma infantil do GeneReviews (68%, 95%, 63%, 42%, 16%) provêm da série publicada de mais de 50 doentes, sem denominador por item, e as do SMITH para a síndrome de Neu-Laxova provêm de uma compilação de casos da literatura, também sem denominador [3, 32].

3.2. Síndrome de Neu-Laxova

A síndrome de Neu-Laxova é o extremo mais grave do espetro e pode resultar de defeito em qualquer dos três passos da biossíntese [21, 23]. A restrição do crescimento torna-se evidente no segundo trimestre; está descrito um perímetro cefálico de 20 cm ao termo, e Lazjuk registou um cérebro de 19,8 g num feto de 39 semanas [4, 33]. A face tem fronte inclinada, proptose acentuada com ectrópio, hipertelorismo, pálpebras ausentes ou curtas, nariz achatado, boca redonda e aberta com lábios espessos e evertidos, micrognatia, orelhas grandes, baixas ou malformadas e pescoço curto [3, 4, 32]. A pele é fina, transparente e tensa, com ictiose tipo colódio ou descamação, sobre tecido subcutâneo amarelo, com hipertrofia do tecido adiposo e músculos atróficos nele embebidos; Curry propôs em 1982 dois grupos, com e sem edema e aumento da camada adiposa [4, 32]. Os membros são curtos, com sindactilia cutânea, sobreposição de dedos, edema extremo de mãos e pés, pés em mata-borrão, contraturas em flexão das grandes articulações com pterígios e ossos pouco mineralizados [3, 32]. O sistema nervoso central mostra microcefalia, lisencefalia (descrita como «tipo III» por Shaheen e colaboradores), agenesia ou hipoplasia do corpo caloso, hipoplasia do cerebelo, da ponte e do vérmis, tratos corticoespinhais pequenos, ausência de bolbos olfativos e defeitos do tubo neural; a RM mostra displasia cortical com simplificação giral de predomínio anterior, ventrículos aumentados e substância branca diminuída [3, 32, 33].

As séries moleculares acrescentaram pormenores. Na família 1 de Shaheen e colaboradores, de pais primos duplos em primeiro grau, o recém-nascido morreu logo após o parto, com ausência de pálpebras, ictiose grave, fenda labiopalatina e dedos indiscerníveis; na família 2, as ecografias às 19 e 24 semanas mostraram polidrâmnios, coluna curva, olhos proeminentes, boca aberta, edema cutâneo, mãos fletidas, pés em mata-borrão e acinesia fetal, com parto às 29 semanas; na família 3, o recém-nascido de termo pesava 2,24 kg, tinha perímetro cefálico de 27,5 cm e ictiose tipo colódio, e morreu com 1 mês por pneumonia e sépsis por Pseudomonas [33]. Nas seis famílias com variantes em PSAT1 de Acuna-Hidalgo e colaboradores, dois doentes nasceram vivos e morreram nas primeiras 2 semanas; os restantes nasceram mortos [9]. Uma família da mesma coorte tinha um quadro atípico, sem edema, com ictiose ligeira, sobrevida pós-natal mais longa, rins displásicos e insuficiência pancreática [15]. A coorte egípcia de 12 famílias (fenotipagem fetal e exoma) descreveu manifestações novas: convulsões intrauterinas, hemivértebras, dentes natais, holoprosencefalia e rombencefalossinapse [58]. Bourque e colaboradores descreveram três fetos com translucência da nuca aumentada ou higroma quístico no primeiro trimestre, restrição do crescimento, microcefalia, micrognatia, artrogripose e edema, sem proptose nem ictiose, possivelmente pela idade gestacional precoce, e com agenesia congénita dos tratos corticoespinhais e hipoplasia do hipocampo, do cerebelo e do tronco cerebral; a família tinha também cinco perdas do primeiro trimestre não estudadas [4].

A sobrevivência difere entre fontes. O SMITH indica que a maioria nasce morta ou morre no período neonatal imediato, com sobrevivência para além dos 10 meses descrita, e que a morte se deve habitualmente a insuficiência respiratória ou a sépsis secundária às lesões cutâneas [32]. O GeneReviews refere sobrevivência até aos 2 meses, com base nas séries de Shaheen (2014) e de El-Hattab (2016) [3, 67]. Shaheen e colaboradores citam um lactente de 10 meses com forma ligeira de Neu-Laxova como argumento a favor de um espetro contínuo, o que é compatível com o valor do SMITH; as duas fontes descrevem, portanto, pontos diferentes do espetro e não se excluem [33].

3.3. Forma de início infantil

A forma infantil não tratada manifesta-se desde o nascimento por dificuldades alimentares com vómitos e irritabilidade com choro inconsolável [21, 23]. A microcefalia é congénita em 68% e pós-natal em 95% dos doentes [3]. As crises iniciam-se nas primeiras semanas ou meses e são refratárias aos antiepiléticos em quase todos; alguns doentes têm 60–70 crises tónico-clónicas clinicamente evidentes por dia [3, 23]. Cerca de um terço tem espasmos infantis com hipsarritmia no eletroencefalograma (EEG), com paragem do crescimento cefálico; os restantes têm crises mioclónicas, tónico-clónicas, gelásticas, tónicas ou atónicas, por vezes com evolução para síndrome de Lennox-Gastaut [3, 68]. A hipertonia do primeiro ano evolui para tetraplegia espástica (63%) [3, 23]. O desenvolvimento psicomotor é muito pobre: nos doentes descritos até aos 24 anos, a idade de desenvolvimento era inferior a 1 ano [23]. Outras manifestações são restrição do crescimento intrauterino (16%), défice de crescimento pós-natal (42%), dificuldades alimentares (37%), nistagmo (42%) e cataratas congénitas (26%), bilaterais e reconhecidas nos primeiros meses [3]. Num número limitado de doentes, em qualquer fenótipo, foram descritos polegares aduzidos, hérnias inguinais e umbilicais, hipogonadismo, cabelo anómalo, anemia megaloblástica e ictiose generalizada [3, 21]. Os autores do GeneReviews descrevem, em dados não publicados, face alongada, orelhas grandes, fendas palpebrais oblíquas para cima e ponta nasal larga, mais aparentes nos doentes mais velhos [3]. A RM mostra hipotrofia cortical e subcortical, mielinização atrasada, hipomielinização grave com atenuação da substância branca e alterações cerebelosas inespecíficas [3, 23, 50].

A variabilidade dentro da forma infantil é ampla. Na família 3 de Benke e colaboradores, três irmãs de pais árabes consanguíneos tinham microcefalia (e, em duas, cataratas) ao nascer; uma andou aos 2,5 anos e perdeu a marcha por espasticidade aos 5 anos, outra teve desenvolvimento normal até ao primeiro ano, crises aos 4 anos e regressão aos 8 anos, e a mais velha teve crises aos 6 meses e deixou de andar aos 12 anos [1]. Em irmãos chineses com p.(Val404Asp) homozigótica, a gestação, o período perinatal e o desenvolvimento inicial foram normais, com microcefalia e crises aos 4 anos e défice cognitivo posterior [1, 57]. Na forma infantil por défice de PSAT, a microcefalia foi adquirida nos irmãos de Hart e colaboradores, diferentemente da maioria dos doentes com défice de 3-PGDH, em que é congénita [40]. Shapira Zaltsberg e colaboradores descreveram um doente com défice de PSAT com microencefalia e simplificação giral de predomínio anterior já na RM fetal às 35 semanas [69].

3.4. Forma de início juvenil

A forma juvenil foi definida por Tabatabaie e colaboradores em dois irmãos neerlandeses, de pais não consanguíneos, homozigóticos para PHGDH c.1129G>A p.(Gly377Ser) [45]. O rapaz nasceu com peso, comprimento e perímetro cefálico no percentil 3, teve aquisições lentas, crises de ausência aos 9 anos com complexos de ponta-onda a 3 Hz no EEG e QI de 49 aos 16 anos, com perímetro cefálico no percentil 10, hiperlaxidez articular, estrias e RM normal. A irmã foi normal ao nascer, teve atraso após os 4 anos, ausências aos 5, QI de 55 e obesidade grave [45]. Nenhum era microcefálico [21]. O GeneReviews generaliza: crises em idade escolar, com ausências entre os 4 e os 9 anos numa coorte, resistentes num indivíduo; EEG com complexos ponta-onda bilaterais síncronos a 3 Hz, acentuados pela hiperventilação; motricidade e linguagem normais ou ligeiramente atrasadas; cognição normal ou com défice ligeiro; hiperatividade, problemas de comportamento e alterações do humor, embora também se tenha descrito comportamento normal; e evolução para tetraparesia espástica e deformidades da coluna e das extremidades em muitos [3, 8, 45].

3.5. Forma do adulto e formas com neuropatia dominante

O fenótipo dominado por neuropatia, semelhante à doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2), estava descrito em cinco doentes até 2022 (três com PSAT1, um com PHGDH, um com PSPH): todos tinham neuropatia, quatro tinham nistagmo multidirecional, três défice intelectual e dois restrição do crescimento intrauterino; todos sobreviveram até à idade adulta e melhoraram com tratamento [8]. A ictiose no adulto só ocorreu nos casos de PSAT1 [8].

A neuropatia é axonal, sensitivo-motora e grave, com possível componente desmielinizante; a biópsia do nervo sural mostrou perda grave de fibras mielínicas e amielínicas, e a biópsia de pele, hiperqueratose ortoqueratósica com perda da camada granulosa e perda de axónios amielínicos [8, 42]. O doseamento da serina plasmática pode estar no limite inferior do normal, como no doente 1 de Shen e colaboradores, sobretudo em amostras colhidas sem jejum [8]. Méneret e colaboradores recomendaram cromatografia dos aminoácidos plasmáticos na investigação de polineuropatias semelhantes a Charcot-Marie-Tooth, sobretudo com atraso psicomotor e cataratas congénitas [41].

3.6. Particularidades por gene

O défice de PHGDH é o mais frequente (69% dos doentes) e abrange todo o espetro [3, 23]. Para o défice de PSAT, Shen e colaboradores reviram 31 doentes (29 da literatura e 2 novos): 13 do sexo masculino, 15 do feminino e 1 de sexo indeterminado; 14 de famílias consanguíneas; 18 morreram ao nascer ou no primeiro mês; o início variou entre o período intrauterino e os 4 anos. Tinham microcefalia 24/26 (92,3%), restrição do crescimento intrauterino 11/15 (73,3%), ictiose 21/24 (87,5%) e epilepsia 2/10 (20,0%) [8]. O SAUD contava, à data, seis doentes com défice de PSAT de cinco famílias, excluindo a síndrome de Neu-Laxova [23]. No défice de PSP, o SAUD contava nove doentes de três famílias, incluindo um adulto e uma família com sete irmãos afetados, com défice intelectual, epilepsia, microcefalia e défice de crescimento [23]. A família paquistanesa consanguínea de Vincent e colaboradores tinha sete afetados entre os 5 e os 19 anos, todos com atraso grave na lactância e na infância, défice intelectual moderado a profundo, crises e hipertonia, e microcefalia na maioria; a serina era de 26–29 µmol/L (referência 75–175) e a glicina de 102–129 µmol/L (148–324) [11, 13, 59]. O doente índice de 1997 tinha serina no LCR de 18 µmol/L (controlos 27–57) e plasmática de 53–80 µmol/L (normal 70–187), com normalização após as refeições, e iniciou serina com 1 ano, com algum crescimento cefálico e progresso, antes de se perder o seguimento depois dos 2 anos [13, 37].

3.7. Manifestações por sistema

No sistema nervoso central dominam microcefalia, epilepsia, espasticidade e défice intelectual; o SAUD inclui os defeitos de síntese da serina entre as causas metabólicas de microcefalia congénita e pós-natal melhorada pela serina, de hipomielinização, de anomalias da giração e do corpo caloso, de quadro semelhante a paralisia cerebral e de ataxia tratável [70]. No olho, as cataratas congénitas bilaterais e o nistagmo são os achados característicos; nas formas de PSAT1 do adulto descreveram-se lesões maculares e atrofia ótica ligeira [3, 8, 42]. Na pele, a ictiose varia da forma tipo colódio da síndrome de Neu-Laxova à descamação fina, pior no inverno, das formas juvenis e do adulto, e acompanha-se por vezes de alterações do cabelo (tricosquise, tricorrexe nodosa, alopecia) e das unhas [3, 8, 42]; o SAUD lista a associação de ictiose e atrofia ótica como sinal de síndrome de deficiência de serina [70]. No sistema nervoso periférico, a polineuropatia axonal é o eixo das formas do adulto [3]. Na audição, foram descritas hipoacusia neurossensorial bilateral grave a profunda num adulto com PSAT1, que recebeu implante coclear, e hipoacusia de baixas frequências com disfunção dos canais semicirculares num adolescente [8, 42]. No sistema endócrino e reprodutor, descreveram-se hipogonadismo na forma infantil e insuficiência ovárica primária aos 39 anos num adulto, sem que a deficiência de serina tenha sido excluída como causa [3, 42]. No sistema musculoesquelético, as contraturas, a cifoescoliose e as deformidades dos pés resultam da espasticidade e da neuropatia; num adulto houve osteoporose com índice T de −3,6 no fémur [3, 42]. No sangue, a anemia megaloblástica é rara e associa-se a 5-metiltetra-hidrofolato baixo [23].

3.8. História natural e doença tratada

A história natural da forma infantil conhecida até ao fim da década de 1990 é a de doentes diagnosticados tardiamente: o desenvolvimento estabiliza no primeiro ano, com idade de desenvolvimento de cerca de 1 ano, e o diagnóstico depois dos primeiros meses, e sobretudo depois dos 6 meses, associa-se a atraso grave [3]. Com tratamento, o quadro muda em duas dimensões distintas. As crises, a irritabilidade e a alimentação melhoram em todos os doentes tratados, em qualquer idade, mas o desenvolvimento só é normal nos doentes tratados no período pré-natal ou imediatamente após o nascimento; os tratados a partir dos 4 meses ou mais tarde ficam com atraso grave e funcionam a nível pré-escolar na idade adulta [3, 40, 71]. Na forma do adulto, a suplementação estabilizou a neuropatia e resolveu as lesões cutâneas, sem recuperação da neuropatia já instalada [8, 42]. Os dados de doença tratada provêm de séries de casos e relatos isolados, sem estudos controlados (secção 7).

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita surge perante restrição grave e precoce do crescimento fetal com microcefalia, sobretudo quando se associam proptose, boca aberta, edema cutâneo e de mãos e pés, contraturas em flexão, pés em mata-borrão, polidrâmnios ou acinesia fetal [4, 33]. Manning e colaboradores consideraram que a proptose acentuada num feto com restrição do crescimento e edema deve fazer considerar a síndrome de Neu-Laxova [4]. A translucência da nuca aumentada e o higroma quístico no primeiro trimestre foram as primeiras manifestações em fetos com variantes de PHGDH, e a síndrome é uma causa possível de translucência aumentada recorrente [4, 55]. Numa gravidez de risco, a desaceleração do crescimento do perímetro cefálico fetal, do percentil 75 às 20 semanas para o percentil 29 às 26 semanas, foi o sinal que motivou o tratamento materno [71]. No contexto de acinesia fetal, o tecido subcutâneo amarelo coberto por pele fina e descamativa e o edema generalizado orientam para Neu-Laxova [72].

No recém-nascido e no lactente, os sinais de alerta são a microcefalia congénita, as cataratas congénitas, as dificuldades alimentares com vómitos, a irritabilidade com choro inconsolável e as crises de início nas primeiras semanas, refratárias aos antiepiléticos, incluindo espasmos infantis [3, 23]. O SAUD inclui a serina baixa no plasma e no LCR entre os marcadores de crises neonatais de causa metabólica e coloca os defeitos de síntese de serina, asparagina e glutamina no grupo de deterioração neurológica neonatal sem distúrbio metabólico de primeira linha, cujo diagnóstico exige aminoácidos no plasma e no LCR [70]. O Oxford Desk Reference lista o défice de 3-PGDH entre as causas de encefalopatia e crises neonatais intratáveis, com microcefalia e atraso psicomotor como sinais de apoio [73]. A microcefalia pode ser adquirida, como nos irmãos com défice de PSAT de Hart e colaboradores, que tinham perímetro cefálico no percentil 9 ao nascer [40].

Na criança em idade escolar, a suspeita surge perante crises de ausência com défice intelectual ligeiro, perturbações do comportamento e RM normal [3, 45]. No adolescente e no adulto, a suspeita surge perante polineuropatia axonal progressiva semelhante a Charcot-Marie-Tooth tipo 2, sobretudo quando há atraso psicomotor, défice intelectual, cataratas congénitas, ictiose, nistagmo, hipoacusia, contraturas ou úlceras que não cicatrizam [8, 13, 41, 42]. Byers e colaboradores recomendaram aminoácidos plasmáticos em jejum nos adultos com neuropatia inexplicada e características complexas [13]. A combinação de ictiose com défice neurológico obriga a considerar os defeitos de síntese da serina entre as síndromes neuroictióticas tratáveis [42, 70].

4.2. Pistas que reforçam a suspeita

Reforçam a suspeita a consanguinidade parental, irmãos afetados, perdas fetais anteriores (a mãe do doente de Debs e colaboradores tivera dois abortos do primeiro trimestre e um nado-morto) e a origem em populações com variantes fundadoras [3, 15, 42]. A forma de início infantil distingue-se do défice do transportador ASCT1 pela microcefalia que, neste último, é progressiva pós-natal com perímetro cefálico normal ao nascer [70, 74].

4.3. Sinais de urgência

São urgentes o estado de mal epilético e as crises múltiplas diárias no lactente, que exigem cuidados intensivos e frequentemente não respondem aos antiepiléticos; no doente índice com défice de PSAT, as crises intratáveis às 9 semanas exigiram ventilação e tiopental [3, 40]. A urgência é também diagnóstica: como o resultado do neurodesenvolvimento depende do início precoce da L-serina, a colheita de aminoácidos no plasma em jejum e no LCR e o teste molecular devem ser feitos sem demora num lactente com microcefalia congénita e crises de causa desconhecida [3, 38]. Num recém-nascido com um irmão afetado, o tratamento deve começar nas primeiras horas ou dias, porque a serina já está baixa às 2 horas de vida [40]. Keularts e colaboradores descreveram duas raparigas com encefalopatia tóxica aguda fatal com edema cerebral e serina muito baixa no plasma e no LCR, sem défice de 3-PGDH; a serina baixa num quadro agudo grave pode ser secundária e não deve atrasar a investigação de outras causas [75].

4.4. Rastreio neonatal

Nenhum programa de rastreio neonatal descrito nas fontes consultadas inclui os défices da biossíntese da serina. Os dados disponíveis são isolados. Numa família saudita com Neu-Laxova, a análise de mancha de sangue seco por espectrometria de massa em tandem mostrou serina de 50 nmol/mL (referência 74–448) e glicina de 105 nmol/mL (referência 180–709) [33]. Numa lactente com défice de PSAT, a análise retrospetiva da mancha de sangue do rastreio neonatal mostrou serina baixa, com índice Z de −2,4 [6]. Estes valores não validam a serina como marcador de rastreio: a serina plasmática depende do jejum e da idade, e os intervalos de referência neonatais são mais altos [3, 45].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de diagnóstico de consenso publicados [3]. O GeneReviews define achados sugestivos clínicos, bioquímicos e de imagem para cada uma das quatro apresentações (secções 3 e 4) e estabelece o diagnóstico num probando com esses achados e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em PHGDH, PSAT1 ou PSPH [3]. Variantes de significado incerto (VUS) bialélicas, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [3].

5.2. Aminoácidos no plasma e no LCR

O achado laboratorial constante em todos os fenótipos é a serina muito baixa no LCR, habitualmente inferior a 13 µmol/L e, na maioria, inferior a 10 µmol/L; a serina no LCR da forma infantil não difere significativamente da das formas juvenil e do adulto [3, 68]. No défice de 3-PGDH, o Atlas indica serina no LCR sempre ≤13 µmol/L, com o valor de 13 µmol/L no fenótipo do adulto e 6–11 µmol/L nos restantes; no défice de PSAT, 5–18 µmol/L; e no doente com défice de PSP, 18 µmol/L [21]. O SAUD indica, no défice de PHGDH, serina no LCR de 6–8 µmol/L (controlos 35–80 µmol/L) e serina plasmática de 28–64 µmol/L (intervalo normal 70–187 µmol/L), intervalos de referência sem especificação de idade [23]. A glicina está baixa a normal no LCR e no plasma em jejum [3]. O 5-metiltetra-hidrofolato no LCR está muito baixo [3, 47]. Os aminoácidos urinários não são informativos e são habitualmente normais [1, 3]. O SAUD resume o padrão: serina baixa com glicina normal ou baixa no plasma e glicina baixa no LCR indica deficiência de serina; serina baixa no plasma e no LCR com citrulina aumentada sugere, em alternativa, um defeito do vaivém malato-aspartato [76].

5.3. Pré-analítica: jejum e idade

A serina e a glicina plasmáticas podem ser normais após uma refeição, pelo que os aminoácidos plasmáticos devem ser colhidos em jejum [3, 23]. Dados não publicados de Tabatabaie e colaboradores mostram que, após uma carga oral única de 100 mg/kg de serina ou de glicina, o pico plasmático ocorre em 1–2 horas e o valor regressa ao normal 4 horas depois; os autores recomendam a colheita após jejum noturno ou, pelo menos, 4–6 horas depois da refeição [45]. No LCR, uma carga oral única tem pouco efeito, e a serina só sobe após semanas ou meses de tratamento; por isso, o LCR é o procedimento preferido para confirmar a deficiência e é considerado pelo Atlas o padrão de referência diagnóstico [21, 45]. No défice de PSAT, a serina plasmática do doente índice estava apenas marginalmente abaixo do limite inferior, e Hart e colaboradores sublinharam a necessidade de medir serina e glicina no LCR [40].

Os intervalos de referência dependem da idade, com valores de serina mais altos no período neonatal, significativamente superiores entre o nascimento e os 3 meses [3, 21]. Moat e colaboradores estabeleceram intervalos de referência multicêntricos para a serina no LCR (9 laboratórios, 424 amostras, regressão por idade); os 11 doentes com défice de síntese (1 dia a 13 anos; serina no LCR 5–18 µmol/L) foram todos identificados com esses intervalos, ao passo que um intervalo único não ajustado à idade (12,6–69,4 µmol/L) teria falhado dois casos [22].

Brassier e colaboradores confirmaram intervalos redefinidos com mais amostras e recomendaram medir a serina no LCR e no plasma em todos os casos de microcefalia grave ao nascimento [77]. Alguns centros dispõem de intervalos de referência para os aminoácidos no sangue do cordão umbilical, utilizáveis em conjunto com a serina plasmática em jejum no recém-nascido em risco [3].

5.4. Ensaios enzimáticos

A atividade deficiente de PHGDH em fibroblastos confirmava o diagnóstico antes da era molecular, com atividades residuais de 6–22% (SAUD) ou de 12–25% do limite inferior dos valores de referência (Atlas) [21, 23]. No défice de PSAT, o ensaio em fibroblastos foi inconclusivo, com redução de apenas cerca de 50% (0,9 contra 2,0 ± 0,3 nmol/min/mg de proteína, n = 9 controlos), e o diagnóstico foi molecular; no défice de PSP, o ensaio foi definitivo [21, 40]. A enzimologia não distingue formas ligeiras de graves [45]. Com VUS no teste molecular, a atividade baixa de PHGDH, PSAT ou PSP permite estabelecer o diagnóstico, mas, por menor disponibilidade dos substratos, estes ensaios deixaram de estar disponíveis de rotina [3].

5.5. Teste molecular

O GeneReviews propõe duas abordagens [3]. Quando o fenótipo é distintivo, como na síndrome de Neu-Laxova no período pré-natal, pode usar-se um painel multigénico de défice intelectual ou epilepsia que inclua os três genes; quando o fenótipo não se distingue de outras doenças com crises e atraso, a sequenciação do exoma é a opção mais usada, e a do genoma uma alternativa [3]. A composição dos painéis e a sua sensibilidade variam por laboratório [3]. Brassier e colaboradores identificaram as variantes com um painel de três genes, e Byers e colaboradores sequenciaram PHGDH, PSAT1 e PSPH sucessivamente [1, 13].

As duas últimas colunas são proporções das variantes conhecidas por método, retiradas da base de dados HGMD (Human Gene Mutation Database), e não sensibilidade clínica do teste [3].

5.6. Limites dos testes

Um resultado molecular negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação pode não detetar deleções de um ou mais exões, descritas em PHGDH (uma deleção intragénica de pelo menos três exões em trans com p.(Arg54Cys) numa família com Neu-Laxova) [3, 15]. Uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção no outro alelo ou a isodissomia uniparental [3]. Variantes complexas podem não ser chamadas pela análise bioinformática habitual: a c.1023_1027delinsAGACCT de PSAT1 não foi identificada na análise inicial do exoma [15]. Duas das 12 famílias com Neu-Laxova de Acuna-Hidalgo e colaboradores não tinham ligação a nenhum dos três genes, o que deixa aberta a possibilidade de heterogeneidade adicional [15]. Os autores do GeneReviews pedem contacto de clínicos com famílias sem variante causal identificada [3]. A bioquímica também tem limites: a serina plasmática pode ser normal sem jejum ou no limite inferior do normal, e a serina baixa não é patognomónica, porque ocorre em deficiências secundárias (secção 6) [8, 42, 75].

5.7. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_006623.4, NM_058179.4 ou NM_004577.4), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade, a fase quando determinada e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [3, 19]. O teste dos pais confirma a fase e é recomendado [3]. Nas VUS, a segregação familiar, a bioquímica no LCR e, quando disponível, a enzimologia ajudam a reclassificar; os mapas de efeito de variantes de PSAT1 em levedura foram propostos como evidência funcional ACMG [65, 66]. Shen e colaboradores classificaram PSAT1 c.43G>C como patogénica com os critérios PS1, PS3, PM5 e PP1, apoiados por ensaio em levedura e pela patogenicidade de outra variante no mesmo codão [8]. Os autores do GeneReviews oferecem-se para rever VUS em PHGDH, PSAT1 e PSPH [3].

5.8. Algoritmo prático

O algoritmo organiza as indicações do GeneReviews e das séries citadas; não corresponde a um algoritmo publicado por uma sociedade científica [3].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal só é possível por análise molecular, porque não há dados de atividade enzimática em vilosidades coriónicas e amniócitos [23]. Com as variantes familiares conhecidas, faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o teste genético pré-implantação também é possível [3]. Brassier e colaboradores mediram serina reduzida no sangue do cordão fetal às 30 semanas numa gravidez com microcefalia fetal grave na família de um doente com défice de PSAT, mostrando que o diagnóstico bioquímico fetal é possível, embora por um procedimento invasivo [77]. Sem diagnóstico molecular prévio, a suspeita ecográfica de Neu-Laxova ou a restrição grave e precoce do crescimento fetal podem levar ao exoma fetal: Luo e colaboradores, numa gravidez gemelar dicoriónica obtida por fertilização in vitro, observaram translucência da nuca aumentada às 13+1 semanas, cariótipo, hibridação in situ fluorescente e array de polimorfismos de nucleótido único normais, restrição grave do crescimento desde as 22 semanas e ecocardiograma normal às 26+1; o exoma em trio às 29+4 semanas identificou PHGDH c.488G>A p.(Arg163Gln) paterna e c.1129G>C p.(Gly377Arg) materna, nova, e a RM fetal às 36+6 semanas mostrou agenesia do corpo caloso, microcefalia e micrognatia [55]. Os autores recomendam o exoma em trio após array normal na restrição grave e precoce do crescimento fetal [55]. A coorte egípcia usou fenotipagem fetal e exoma em 12 famílias [58], e Serrano Olave e colaboradores, em Espanha, diagnosticaram a síndrome na ecografia do segundo trimestre, com confirmação no líquido amniótico de variante homozigótica em PSAT1; na gravidez seguinte, o feto era heterozigótico [20].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Défice do transportador ASCT1 (SLC1A4)

O diferencial mais próximo da forma infantil é o défice do transportador ASCT1, com fenótipo muito semelhante ao défice grave de PHGDH [3, 23]. O SAUD contava 19 doentes em 2022 (numa passagem do capítulo 24 o gene aparece grafado por erro como «SLC4A1»; a própria introdução do capítulo, as referências citadas e o Orphanet indicam SLC1A4) [23, 82]. A tríade é tetraplegia espástica, corpo caloso fino e microcefalia pós-natal progressiva: o perímetro cefálico é normal ao nascer e cai depois, com atraso global grave, défice intelectual grave e, na maioria, ausência de marcha e de fala; as crises são frequentes e muitas vezes refratárias, incluindo espasmos infantis, e há hipomielinização em alguns [74, 78, 79]. A bioquímica distingue as duas condições: no défice de ASCT1 não há alterações bioquímicas associadas e os aminoácidos plasmáticos não são diagnósticos, ao passo que nos défices de síntese a serina no LCR está baixa [3, 74]. A variante c.766G>A p.(Glu256Lys) é fundadora na população judaica asquenaze, com frequência de portadores de cerca de 1 em 100 segundo Heimer e colaboradores e de 0,7% segundo Damseh e colaboradores, e frequência alélica de 0,0056 em 450 controlos asquenazes segundo Srour e colaboradores; Damseh propôs a sua inclusão no painel de portadores asquenaze [78–80]. Foi descrito um rapaz de 8 anos com duplicação de novo heterozigótica p.(Leu86_Met88dup), de efeito dominante-negativo, com atraso global, espasticidade, epilepsia e microcefalia [81]. Em três modelos de ratinho (knockout constitutivo, knock-in do resíduo 256 e knockout endotelial), o défice de ASCT1 reduziu o influxo de serina no cérebro, causou microcefalia, aumento de 1-desoxiesfingolípidos e neurodegeneração, e a L-serina pré-natal e pós-natal precoce corrigiu as alterações, normalizando o peso cerebral quando dada até à segunda semana pós-natal [46]. Estes dados são pré-clínicos; o tratamento do défice de ASCT1 em humanos continua a ser de suporte [74].

6.3. Deficiências secundárias de serina

A serina baixa no plasma e no LCR não é exclusiva dos défices primários. Como o primeiro passo da síntese é uma reação de oxidação-redução dependente de NAD⁺, os defeitos que alteram o estado redox citosólico podem reduzir a síntese de serina [3]. No défice de GOT2, a biossíntese de serina está comprometida por um estado NAD citosólico oxidado, corrigido por piruvato in vitro; os doentes têm serina plasmática baixa, hipercitrulinemia, hiperlactatemia e hiperamonemia, e a epilepsia respondeu a serina e piridoxina, com controlo total das crises em dois de quatro doentes [83, 84]. O GeneReviews menciona na secção de diagnóstico diferencial um «défice de GOT1» como exemplo de defeito redox, mas a sua tabela e a literatura citada tratam do défice de GOT2, que é o diferencial documentado [3, 83]. O SAUD acrescenta a hiperamoniemia neonatal com cetose e citrulina alta como contexto bioquímico do défice de GOT2 [70]. Nos défices do complexo I mitocondrial, os autores do GeneReviews observaram deficiência secundária grave de serina [3]. Na doença de Menkes, encontraram serina baixa no plasma e no LCR em vários rapazes com crises precoces intratáveis e hipotonia grave, por mecanismo desconhecido [3]. Keularts e colaboradores descreveram duas raparigas com encefalopatia tóxica aguda fatal com edema cerebral e serina muito baixa no plasma e no LCR, comparável à do défice de 3-PGDH, que foi excluído pela clínica e, numa, pela enzimologia; os autores propuseram uma deficiência secundária por jejum, gliconeogénese, cetose e lactato [75]. A doença viral grave e a encefalite podem associar-se a deficiência secundária de serina [3].

6.4. HSAN1 e o nome confundível da serina palmitoiltransferase

A HSAN1 é o subtipo mais frequente de neuropatia sensitiva e autonómica hereditária, autossómico dominante, causado por variantes em SPTLC1 ou SPTLC2, que codificam subunidades da serina palmitoiltransferase, a enzima do primeiro passo da síntese de novo dos esfingolípidos [23]. As variantes alteram a especificidade da enzima, que passa a usar alanina e glicina e forma 1-desoxiesfingolípidos tóxicos; a dor de pequenas fibras e as úlceras são características [85, 86]. A HSAN1 não é um défice de síntese de serina, mas partilha com as formas do adulto o mecanismo dos 1-desoxiesfingolípidos e a resposta parcial à L-serina (secção 7) [49, 86]. Distingue-se pela herança autossómica dominante e pelo quadro sensitivo e autonómico com dor e úlceras dos membros, presentes em todos os participantes do ensaio de Fridman e colaboradores [85, 86].

6.5. Microcefalia e ictiose

Na abordagem da microcefalia congénita e pós-natal, os defeitos de síntese e de transporte da serina estão entre as causas metabólicas tratáveis, ao lado da fenilcetonúria materna e de defeitos como PYCR2, sulfito oxidase, FOLR1, di-hidrofolato redutase, SLC25A19, SEPSECS, MFSD2A, CYB5R3, ACO2, GOT2, GLUT1 e piruvato desidrogenase [70]. O SAUD regista que a microcefalia congénita dos defeitos de síntese é parcialmente reversível com tratamento precoce [70]. A investigação estruturada da microcefalia inclui os aminoácidos no LCR. Na abordagem das ictioses, os defeitos de síntese da serina e a síndrome de Neu-Laxova fazem parte das cerca de 40 doenças metabólicas com ictiose, classificadas no SAUD entre as ictioses por defeito de lípidos complexos [70]. Debs e colaboradores lembram que, entre as síndromes neuroictióticas, a doença de Refsum (restrição de ácido fitânico) e a síndrome MEDNIK (cobre e zinco) também têm tratamento próprio, e excluíram a síndrome de Sjögren-Larsson pela atividade normal da desidrogenase dos aldeídos gordos (FALDH) [42].

6.6. Síndrome de Neu-Laxova e acinesia fetal

No feto com acinesia, restrição do crescimento e contraturas, o diferencial da síndrome de Neu-Laxova inclui a dermopatia restritiva, a síndrome COFS, a artrogripose distal e a síndrome ARC [72]. Fitch e colaboradores distinguiram a síndrome COFS clássica pela ausência de pescoço curto, ictiose, edema subcutâneo e sindactilia, pelo atraso do desenvolvimento cerebral menos grave e pela ausência de letalidade neonatal [4]. Spranger e colaboradores descreveram uma síndrome cérebro-artro-digital que Scott e colaboradores consideraram distinta da Neu-Laxova e de melhor prognóstico [4]. Sem diagnóstico preciso, os riscos de recorrência da acinesia fetal são altos; quando a autópsia é recusada, o Oxford Desk Reference propõe avaliação limitada com biópsia muscular (histologia e microscopia eletrónica) e radiografias esqueléticas [72]. A RM fetal e o exoma em trio permitem hoje o diagnóstico molecular durante a gravidez [55, 58].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O tratamento dirigido consiste em repor o produto em falta: L-serina oral em dose alta, com glicina associada em alguns doentes [3]. A L-serina é mais eficaz do que os antiepiléticos no controlo das crises, e nenhum antiepilético demonstrou eficácia específica nestas doenças [3]. O objetivo bioquímico descrito é obter valores de serina no plasma e no LCR dentro do intervalo de referência [3]. A eficácia neurológica depende do momento de início: o tratamento precoce é necessário para prevenir a lesão irreversível do sistema nervoso central [3]. A base de evidência é constituída por séries de casos e pela experiência dos autores do GeneReviews, sem ensaios aleatorizados; a revisão de Verduci e colaboradores classificou a evidência da suplementação de serina e de glicina no nível 4 da escala Oxford CEBM 2011 (grau D) [26, 43].

7.2. L-serina: doses por fenótipo e idade

A L-serina (L-serina, na denominação comum; não há nome comercial de medicamento autorizado nas fontes consultadas) é um aminoácido em pó administrado por via oral, dissolvido em água no protocolo do ensaio SAFE [43, 87]. Não tem rótulo da FDA nem resumo das características do medicamento da EMA para estas doenças, pelo que as doses provêm da literatura (secção 7.9).

As doses variam por um fator de cerca de 5 entre a forma infantil e a do adulto, e as fontes não definem dose máxima absoluta para estas doenças. A tabela de medicamentos do SAUD escreve «até 500–700 mg/d» para a L-serina; a unidade correta, a do texto do próprio SAUD e do GeneReviews, é mg/kg/dia [3, 23, 89]. No contexto das encefalopatias relacionadas com GRIN, uma indicação diferente, os protocolos usaram 250 mg/kg/dia em 3 tomas durante 2 semanas e 500 mg/kg/dia a partir da 3.ª semana, sem exceder 30 g/dia em doentes com ≥60 kg [26, 90]; este teto não foi definido para os défices de síntese.

7.3. Glicina

A glicina (aminoácido em pó, via oral) acrescenta-se à L-serina nos doentes sem resposta satisfatória, na dose de 200 mg/kg/dia em 4–6 tomas segundo o GeneReviews e de 200–300 mg/kg/dia segundo o SAUD [3, 23, 89]. Verduci e colaboradores registam 200–300 mg/kg/dia no défice de 3-PGDH e 200 mg/kg/dia no défice de PSAT, com nível de evidência 4 [26]. A base histórica é o relato de de Koning e colaboradores de 1998: em dois irmãos com défice de 3-PGDH, a L-serina até 500 mg/kg/dia não controlou as crises, e a adição de glicina 200 mg/kg/dia levou ao seu desaparecimento completo, com normalização gradual do EEG em 6 meses [88]. Em poucos doentes, as crises só pararam depois da adição de glicina [23]. Os doentes com fenótipos ligeiros responderam a doses mais baixas de L-serina sem glicina [23, 45]. Benke e colaboradores usaram glicina 250 mg/kg/dia, e Shen e colaboradores 300 mg/kg/dia no texto e 400 mg/kg/dia na tabela do mesmo artigo, uma discrepância interna [1, 8].

7.4. Efeitos adversos, tolerância e monitorização

Com doses iniciais altas observaram-se sobressaltos acústicos e mioclonias transitórios, razão para iniciar com 200–400 mg/kg/dia e aumentar gradualmente [3]. No ensaio da HSAN1, a dose de 400 mg/kg/dia foi escolhida porque doses mais altas tinham causado efeitos reversíveis como náuseas, vómitos, nistagmo e mioclonias [86]. O pó oral associa-se a risco aparentemente aumentado de cáries, o que justifica cuidados dentários preventivos e avaliação dentária semestral [3]. De Koning e colaboradores, no seguimento de 3–7,5 anos de cinco doentes, não documentaram efeitos adversos [1]; Tabatabaie e colaboradores não observaram efeitos adversos em 3 anos, e Debs e colaboradores descrevem boa tolerância [42, 45]. Em jovens adultos tratados durante muitos anos, a suspensão dos suplementos associou-se a sintomas psiquiátricos (comunicação pessoal dos autores do GeneReviews), pelo que o tratamento não deve ser interrompido [3].

As fontes não definem um protocolo de monitorização laboratorial com alvos numéricos e periodicidade. A prática descrita nos casos é ajustar a dose para manter a serina plasmática em jejum no intervalo de referência: Byers e colaboradores titularam a dose pela serina plasmática (96 µmol/L sob tratamento, com glicina 222 µmol/L), e Debs e colaboradores observaram normalização inicial, descida com aumento da excreção urinária de serina e regresso ao intervalo de referência sem mudar a dose [13, 42]. No LCR, a serina sobe lentamente: no rapaz de Tabatabaie e colaboradores passou de 9 para 29 µmol/L após 4 meses [45]. A melhoria do EEG pode só ocorrer após 6 meses de L-serina [3].

7.5. Resposta clínica e momento de início

Na forma infantil, as crises melhoram significativamente com L-serina em todos os doentes, e muitos ficam sem crises, o que reduz a necessidade de antiepiléticos crónicos [3]. A irritabilidade e o choro inconsolável cessam em 2–3 semanas, a alimentação e o bem-estar melhoram, e o volume da substância branca aumenta, com progressão da mielinização em alguns [3, 21, 23]. O SAUD descreve efeito favorável nas convulsões, na espasticidade, na alimentação e no comportamento [23]. Num doente tratado com 400 mg/kg/dia, o crescimento cefálico parou e surgiram espasmos infantis com hipsarritmia; com 600 e 700 mg/kg/dia, o crescimento cefálico e o EEG normalizaram [21]. No seguimento de cinco doentes durante 3–7,5 anos, houve redução da frequência das crises em todos e dois ficaram sem crises, mas só um, diagnosticado cedo e tratado com dose alta, teve progresso psicomotor [1]. A L-serina oral em dose alta com glicina resolveu completamente a ictiose [3].

O desenvolvimento depende do momento de início. Os doentes tratados no período pré-natal ou imediatamente após o nascimento têm desenvolvimento normal, e os tratados a partir dos 4 meses ou mais tarde têm atraso grave [3, 40, 71]. Os irmãos com défice de PSAT de Hart e colaboradores ilustram o contraste: o rapaz, já sintomático, iniciou serina 500 mg/kg/dia e glicina 200 mg/kg/dia às 11 semanas, com normalização bioquímica e efeito clínico marginal, e morreu aos 7 meses; a irmã, com serina e glicina baixas às 2 horas de vida, iniciou o mesmo esquema nas primeiras 24 horas e teve ecografia transfontanelar às 3 semanas e RM aos 4 meses normais, perímetro cefálico do percentil 9 ao nascer para 50–75 às 18 semanas, um episódio de apneia às 2 semanas e crescimento e desenvolvimento normais aos 3 anos [6, 40]; o SAUD refere resultado normal aos 15 anos [23]. O SAUD escreve que o rapaz iniciou tratamento às 7 semanas; o artigo original e o OMIM indicam as 11 semanas [6, 23, 40]. O Atlas (2020) afirma que não fora descrito tratamento bem-sucedido do défice de PSAT, o que o caso da irmã contradiz [21, 40]. Noutros quatro doentes com défice de PSAT, a serina com ou sem glicina não melhorou de forma substancial o neurodesenvolvimento [23]. Brassier e colaboradores, com tratamento pós-natal em doentes com microcefalia congénita, observaram redução das crises em 1 semana e menos alterações do EEG em 1 ano no doente com défice de PHGDH e melhoria da espasticidade no doente com défice de PSAT (400–950 mg/kg/dia durante 5,5 anos), sem melhoria substancial do perímetro cefálico nem do neurodesenvolvimento em ambos [8, 77]. Nos doentes de Benke e colaboradores, serina 500 mg/kg/dia e glicina 250 mg/kg/dia normalizaram a serina e a glicina no LCR em duas irmãs, com alguma melhoria da espasticidade e da reatividade, sem progresso do desenvolvimento; serina 400 mg/kg/dia em três irmãs de 13, 19 e 21 anos resolveu as crises e melhorou a espasticidade, a marcha e a comunicação verbal [1]. Na lactente com défice de PSAT de Glinton e colaboradores, a suplementação melhorou o ganho ponderal e a irritabilidade, mas o atraso permaneceu profundo [6]. O insucesso em muitos doentes foi atribuído à deficiência intrauterina de serina e ao seu efeito no desenvolvimento pré-natal [21, 38].

Na forma juvenil, os dois irmãos de Tabatabaie e colaboradores tiveram melhoria do bem-estar, da condição física e do comportamento em semanas; as ausências desapareceram, o EEG ficou sem atividade epilética durante 3 anos e os antiepiléticos foram suspensos (etossuximida no rapaz, dois fármacos na rapariga), com QI inalterado (50 e 55) [45]. Os autores reviram as recomendações e consideraram 120–150 mg/kg/dia provavelmente suficientes no fenótipo ligeiro [45]. Numa criança indiana de 2,5 anos com PHGDH c.1129G>A homozigótica, atraso da fala, crises, microcefalia e hiperatividade, a suplementação com serina e glicina controlou as crises e permitiu recuperar aquisições do desenvolvimento [54].

7.6. Tratamento pré-natal

O tratamento pré-natal assenta num único caso publicado em pormenor [71]. Num casal consanguíneo com dois filhos gravemente afetados por défice de 3-PGDH com microcefalia congénita, o diagnóstico pré-natal molecular identificou um feto afetado, com a variante p.(Val490Met) [1, 71]. O perímetro cefálico fetal desceu do percentil 75 às 20 semanas para o 29 às 26 semanas; a mãe recebeu então L-serina 190 mg/kg/dia em 3 tomas, a partir da 27.ª semana, e o perímetro cefálico subiu para o percentil 76 às 31 semanas e era normal ao nascer [1, 23, 71]. Nas 12 horas após o nascimento, a serina plasmática caiu para 33 µmol/L, com depleção no LCR; a RM era normal e o EEG mostrava atividade epilética discreta, que normalizou numa semana com L-serina 400 mg/kg/dia [1]. A criança tinha crescimento e desenvolvimento psicomotor normais aos 4 anos, RM sem alterações aos 12 e 14 meses, ausência de manifestações neurológicas 12 anos depois do nascimento, segundo o Atlas e, segundo o SAUD, aos 22 anos [1, 21, 23]. O Atlas cita este trabalho como «Lancet 2004;80:931», uma referência incorreta; a correta é Lancet 2004;364:2221-2 [21, 71]. O OMIM descreve a variante como «V90M» nesse parágrafo, mas remete para o alelo 606879.0001, p.(Val490Met) [1].

O estatuto deste tratamento difere entre fontes. O GeneReviews apresenta-o como opção para os familiares em risco com variantes conhecidas, a par do início da L-serina o mais cedo possível após o nascimento [3]; a base GeneGuidance classifica-o como experimental, pela experiência muito limitada e pela falta de seguimento a longo prazo de séries [43]. Shaheen e Acuna-Hidalgo e colaboradores propuseram suplementar com serina as gravidezes subsequentes de casais com um filho com síndrome de Neu-Laxova, proposta sem resultado publicado nas fontes consultadas [15, 33]. Na síndrome de Neu-Laxova, as anomalias são evidentes no segundo trimestre, e o efeito de uma suplementação materna sobre malformações já estabelecidas não está descrito [33]. Nos irmãos com défice de PSAT, o feto pareceu tolerar a deficiência melhor do que no défice de 3-PGDH, sem microcefalia congénita [40].

7.7. Formas do adulto

Os adultos com neuropatia responderam de forma parcial. Na adulta com défice de PSAT de Debs e colaboradores, cerca de 100 mg/kg/dia durante 3 anos resolveram a ictiose, a tricorrexe, a onicodistrofia e o prurido, resolveram a hipertensão (de amlodipina 10 mg 2 vezes por dia com metoprolol 25 mg/dia para amlodipina 5 mg/dia), aumentaram o estado de alerta e a comunicação verbal, e mantiveram a neuropatia estável em estudos de condução repetidos, sem recuperação [42]. Na adulta com défice de PSP de Byers e colaboradores, 4 meses de tratamento trouxeram mais energia, mais sensibilidade nos pés, cicatrização completa da úlcera do pé sem recorrência e redução importante dos analgésicos para a dor neuropática [13, 23]. No adulto com défice de PHGDH de Méneret e colaboradores, a serina em dose alta normalizou a serina plasmática, com melhoria funcional subjetiva [41]. Nos adolescentes com défice de PSAT de Shen e colaboradores, a pele ficou quase normal aos 3 meses num e resolvida aos 5 meses no outro; a força melhorou (subir escadas, marcha prolongada), a sensibilidade profunda não melhorou e o nistagmo aliviou num deles, sem reavaliação da serina plasmática [8]. Os autores concluíram que não há recomendação consistente de dose e que a resposta depende da capacidade regenerativa do tecido: a pele responde e o nervo pouco [8].

7.8. Tratamento de suporte

O GeneReviews organiza o tratamento de suporte por manifestação [3].

No doente índice com défice de PSAT, clonazepam, fenitoína, paraldeído e tiopental não controlaram as crises, e a piridoxina 120 mg/dia desde as 10 semanas não teve efeito [40]. Os antiepiléticos usados na forma juvenil (etossuximida e outros) puderam ser suspensos após resposta à L-serina [45]. Nos adultos, o tratamento associado incluiu bisfosfonato na osteoporose e implante coclear na hipoacusia neurossensorial, com melhoria da compreensão [42].

7.9. Estado regulamentar

A L-serina e a glicina usadas nestas doenças não são medicamentos autorizados com esta indicação. A pesquisa na base de designações órfãs da FDA (Office of Orphan Products Development, OOPD), a 17 de outubro de 2026, com «serine» como produto e como designação e com «phosphoglycerate», não devolveu designação de L-serina isolada nem para os défices de PHGDH, PSAT1 ou PSPH ou para a síndrome de Neu-Laxova; a L-serina só surge como componente de uma mistura de aminoácidos designada para a fenilcetonúria [25]. Nos EUA, a L-serina consta da lista de aminoácidos permitidos como aditivos alimentares nutrientes (21 CFR §172.320), com limite de 8,4% do peso da proteína total do alimento para essa utilização, o que não constitui aprovação como medicamento [91]. No relatório de designações órfãs da EMA, não existe designação de L-serina para deficiência de serina, neuropatia ou MacTel; a L-serina aparece apenas como componente de uma mistura de aminoácidos para a doença da urina em xarope de ácer (EU/3/18/2076) [24]. Na UE, o protocolo italiano TAP-GRIN classifica a L-serina como alimento para fins medicinais especiais [92]. Na base Infomed do INFARMED, a pesquisa de 26 de outubro de 2026 por «serina» e por «glicina» não devolveu medicamento autorizado com estas substâncias como princípio ativo oral, pelo que não existe RCM português para estas doenças; o bulário eletrónico da ANVISA não esteve acessível nessa data (HTTP 403). Sem rótulo em nenhuma das jurisdições consultadas, as doses deste artigo são as da literatura (GeneReviews, SAUD e séries de casos).

7.10. Ensaios clínicos

Não há ensaios clínicos registados no ClinicalTrials.gov para os défices da biossíntese da serina nem para a síndrome de Neu-Laxova (pesquisa de 17 de outubro de 2026 com os termos «serine deficiency», «Neu-Laxova», PHGDH, PSAT1 e PSPH); a ausência de registo não prova a ausência de investigação [3]. A informação sobre dose e segurança da L-serina oral em dose alta vem de ensaios noutras indicações.

Estes ensaios não testaram a L-serina nos défices primários de síntese, e as populações, os desfechos e as doses não permitem comparações indiretas com as séries de casos. No ensaio da HSAN1, o desfecho primário pré-especificado foi negativo, e o efeito de −1,5 pontos no CMTNS resulta da análise longitudinal num ensaio de 18 doentes; a sua relevância é a de evidência de segurança da L-serina a 400 mg/kg/dia durante 2 anos em adultos e de redução dos 1-desoxiesfingolípidos [86]. No ensaio SAFE, os efeitos adversos não graves foram mais frequentes com 400 do que com 200 mg/kg/dia (13/15 vs 9/16), e os resultados por tipo de lípido não estão ainda publicados em artigo [87].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as publicações sobre os défices primários foram relatos de caso, sem ensaios, pareceres nem autorizações [24, 25]. Luo e colaboradores publicaram o diagnóstico pré-natal por exoma em trio de síndrome de Neu-Laxova por PHGDH num gémeo dicoriónico (relato de caso) [55]. Nilay e colaboradores descreveram uma criança indiana com défice de PHGDH tratada com serina e glicina, com controlo das crises e recuperação de aquisições (relato de caso) [54]. Yoganathan e colaboradores publicaram uma imagem clínica intitulada «defeito da biossíntese da serina: doença neurometabólica tratável» [96]. Uma pré-publicação, sem revisão por pares, associou por evidência genética humana a biossíntese da serina à neuropatia periférica diabética [97]. No campo regulamentar e de ensaios com L-serina noutras indicações, o ensaio de fase 3 em MacTel foi registado (atualização de 2026-01-15), o ensaio SAFE publicou resultados no registo (atualização de 2026-09-21) e o TAP-GRIN recruta desde agosto de 2025 [87, 92, 94]. Ligeiramente fora da janela, a coorte egípcia de fevereiro de 2025 propôs a variante fundadora PSAT1 c.734G>A (coorte observacional) [58], e o trabalho de 2024 em ratinho mostrou reversibilidade da retinopatia e da neuropatia associadas à serina (pré-clínico) [64].

7.12. Agentes e situações a evitar

O GeneReviews recomenda evitar os desencadeantes conhecidos de crises: infeção, stresse físico e stresse emocional [3]. A suspensão da L-serina em adultos tratados há muitos anos associou-se a sintomas psiquiátricos [3]. O jejum prolongado reduz a serina plasmática e foi proposto como causa de deficiência secundária grave em encefalopatias agudas [45, 75]. As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados específicos.

7.13. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Na gravidez de uma mulher afetada, a experiência é muito limitada: os autores do GeneReviews conhecem gravidezes com recém-nascidos saudáveis, sem seguimento a longo prazo das crianças, e recomendam vigilância regular para manter a serina plasmática no intervalo normal com L-serina e parâmetros de crescimento fetal normais [3]. Na gravidez de um feto afetado (mãe heterozigótica), a L-serina materna foi usada a partir da 27.ª semana numa única gravidez documentada (secção 7.6) [1, 71]. As fontes consultadas não descrevem dados sobre lactação, nem protocolos perioperatórios; o ensaio da HSAN1 excluiu grávidas e lactantes e aconselhou contraceção e suspensão da L-serina em caso de gravidez, uma medida de precaução própria do ensaio [86]. Na transição da pediatria para os cuidados de adultos, o GeneReviews recomenda avaliar as necessidades de cuidados na transição e manter o tratamento [3].

7.14. Diretrizes e divergências

Não há diretrizes de prática clínica publicadas para os défices de serina, e as pesquisas por diretriz ou consenso da SSIEM, da MetabERN, do ACMG ou de outras sociedades não encontraram nenhuma [3, 27]. As recomendações disponíveis divergem em pontos concretos. Na dose infantil, o GeneReviews começa com 200–400 mg/kg/dia e aumenta até 500–700 mg/kg/dia, o SAUD indica diretamente 500–700 mg/kg/dia em 6 tomas, e o Atlas descreve 500–700 mg/kg/dia como dose recomendada [3, 21, 23]. Na glicina, o GeneReviews indica 200 mg/kg/dia e o SAUD 200–300 mg/kg/dia [3, 23]. Nas formas ligeiras e no adulto, o GeneReviews e o SAUD indicam 100–150 mg/kg/dia, Tabatabaie e colaboradores 120–150 mg/kg/dia, e os adultos com neuropatia receberam 80–100 mg/kg/dia, ao passo que o ensaio da HSAN1 e as irmãs de Benke usaram 400 mg/kg/dia [1, 3, 13, 23, 42, 45, 86]. No tratamento pré-natal, o GeneReviews apresenta-o como opção e o GeneGuidance como experimental [3, 43]. Para o défice de PSAT, o Atlas afirma não haver tratamento bem-sucedido descrito, enquanto o SAUD e o artigo original descrevem uma evolução normal com tratamento neonatal [21, 23, 40].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Na herança autossómica recessiva, os pais de um probando são presumivelmente heterozigóticos, e o seu teste molecular é recomendado para confirmar o estado de portador e avaliar o risco de recorrência [3]. Se apenas um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, o probando pode ter uma variante de novo ou um progenitor pode ter mosaicismo germinativo por variante pós-zigótica [3, 98]. Na aparente homozigotia, deve considerar-se uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação ou isodissomia uniparental [3]. Os heterozigóticos são assintomáticos e sem risco da doença recessiva [3]; os dados de associação descritos para a MacTel tipo 2 indicam, no entanto, que a heterozigotia de PHGDH aumenta o risco de doença macular tardia (secção 2.9) [61, 62].

Os irmãos com variantes bialélicas devem ter fenótipo semelhante ao do probando, segundo o GeneReviews, mas o momento do início do tratamento pode mudar a evolução, como mostraram os irmãos com défice de PSAT de Hart e colaboradores, e a variabilidade entre irmãos está descrita no défice de PHGDH [1, 3, 40, 57].

8.2. Teste em cascata, portadores e irmãos em risco

O teste de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [3]. A avaliação dos irmãos tem objetivo terapêutico. Os irmãos recém-nascidos e os irmãos assintomáticos mais velhos e mais novos devem ser avaliados para iniciar L-serina o mais cedo possível; com variantes familiares conhecidas, os irmãos mais novos não testados no período pré-natal fazem o teste molecular imediatamente após o nascimento e iniciam L-serina de imediato se tiverem variantes bialélicas [3]. Sem variantes conhecidas e sem possibilidade de teste genético, fazem-se testes bioquímicos logo após o nascimento: alguns centros dispõem de intervalos de referência para os aminoácidos no sangue do cordão, um teste menos invasivo a combinar com a serina plasmática em jejum; quando não é exequível, a serina no LCR é o teste mais fiável [3]. A janela de oportunidade é estreita: os recém-nascidos tratados no primeiro mês têm melhor evolução neurológica do que os tratados mais tarde [3]. Nas populações judaicas asquenazes, Damseh e colaboradores propuseram incluir SLC1A4 c.766G>A nos painéis de portadores (diferencial) [79].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação [3]. Nestas doenças, o diagnóstico pré-natal serve também para planear o tratamento materno com L-serina durante a gravidez e o início da L-serina o mais cedo possível após o nascimento [3, 40, 71]. O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco [3]. Existem perspetivas diferentes sobre o uso do diagnóstico pré-natal, que devem ser discutidas [3]. Nas famílias com acinesia fetal sem diagnóstico, os riscos de recorrência são altos e o esforço deve centrar-se num diagnóstico preciso, por autópsia ou, quando recusada, por avaliação limitada, e por exoma [72]. Na família de Bourque e colaboradores, a recorrência manifestou-se por translucência da nuca aumentada ou higroma quístico em três gravidezes, com cinco perdas do primeiro trimestre não estudadas [4].

8.4. Aconselhamento de menores e conteúdo da consulta

O teste de irmãos menores assintomáticos é justificado pelo benefício terapêutico direto do diagnóstico precoce, que distingue estas doenças das condições sem tratamento [3]. Para o estado de portador, sem consequência terapêutica, o GeneReviews propõe oferecer aconselhamento aos jovens adultos portadores ou em risco [3]. A consulta deve abordar a natureza da doença, o modo de herança, os riscos para irmãos e descendentes, a possibilidade de tratamento pré-natal e neonatal, a limitação da experiência publicada com o tratamento materno e, nos portadores de PHGDH, a associação com MacTel [3, 61].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa validada de prevalência ou incidência populacional dos défices da biossíntese da serina [3]. Os números disponíveis são contagens de doentes publicados ou conhecidos dos autores, que medem coisas diferentes e não se substituem.

As contagens do Orphanet são inferiores às do SAUD e do GeneReviews porque usam épocas e critérios diferentes; nenhuma é uma prevalência [16, 23]. A página do MedlinePlus, atualizada em 2014, indica «pelo menos 15 casos» de défice de PHGDH e está desatualizada [99]. Shaheen e colaboradores sugeriram um viés de referenciação: os doentes com o extremo grave são vistos por dismorfologistas e raramente estudados do ponto de vista metabólico, e nenhum relato prévio de Neu-Laxova descrevia explicitamente os aminoácidos plasmáticos [33]. A distribuição real por gene e por fenótipo pode, por isso, diferir das séries publicadas.

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

Nos EUA, foram descritos os adultos com défice de PSAT avaliado no NIH Undiagnosed Diseases Program (ascendência chinesa/taiwanesa) e com défice de PSP em Seattle (ascendência polaca e norte-europeia), as famílias de Benke e colaboradores e as crianças da série metabolómica de Glinton e colaboradores [1, 13, 42, 48]. Na Europa, os doentes provêm da Bélgica, dos Países Baixos, de França, de Espanha e do Reino Unido: os primeiros doentes com défice de 3-PGDH e de PSP, os irmãos neerlandeses da forma juvenil, o adulto francês de Méneret, os doentes de Brassier, a família marroquina de Pineda com síndrome de West, o diagnóstico pré-natal de Serrano Olave e os irmãos britânicos com défice de PSAT [20, 35, 37, 40, 41, 45, 53, 77]. A p.(Val490Met) de PHGDH é a variante mais documentada na Europa e na Turquia, com origem recorrente num dinucleótido CpG, e foi encontrada também em asquenazes, com um heterozigótico em 400 [38, 52].

As populações com elevada consanguinidade concentram a síndrome de Neu-Laxova: Arábia Saudita (PHGDH p.(Gly140Arg) com haplótipo partilhado, p.(Arg163Gln)), Irão e Turquia (PSAT1 c.296C>T fundadora), Egito (PSAT1 c.734G>A proposta como fundadora em 12 famílias, e duas famílias egípcias descritas em 1991 com quatro outros afetados cada), Jordânia, Paquistão (PSPH c.103G>A) e Emirados Árabes Unidos [1, 4, 15, 33, 58, 59]. Na China, foram descritos irmãos com PHGDH p.(Val404Asp), dois adolescentes com PSAT1 p.(Ala15Pro) homozigótica (frequência no gnomAD de 12/367 166 alelos) e fetos com perda do codão de iniciação de PHGDH [4, 8, 57]. Na população judaica asquenaze, o diferencial SLC1A4 c.766G>A tem frequência de portadores próxima de 1% [78, 79].

No Brasil, Mattos e colaboradores descreveram uma síndrome de Neu-Laxova muito grave com PHGDH c.1297C>T p.(Gln433Ter) homozigótica, de pais primos em primeiro grau, com restrição simétrica do crescimento, microcefalia, hipoplasia do vérmis, micrognatia, hidrópsia, membros curtos, artrogripose e pé equinovaro, confirmados por RM pré-natal [56]. Cavole e colaboradores relataram um nado-morto brasileiro com Neu-Laxova e uma variante missense nova em PHGDH, com pais consanguíneos [100]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal. A ausência de dados nestas fontes não demonstra ausência de doentes nestes países.

9.3. Populações especiais

Nas grávidas afetadas, a vigilância da serina plasmática e do crescimento fetal é a única orientação disponível (secção 7.13) [3]. Nos fetos, o tratamento materno foi descrito num caso (secção 7.6) [71]. Nos recém-nascidos em risco, a serina e a glicina já estão baixas às 2 horas de vida [40]. Nos adultos, o diagnóstico tardio associa-se a complicações próprias: osteoporose, insuficiência ovárica primária, hipoacusia neurossensorial, úlceras neuropáticas com osteomielite e amputações [13, 42]. Os adultos com défice intelectual e polineuropatia têm necessidades de transição e de apoio social prolongado [3].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a MetabERN, através da subrede de doenças relacionadas com aminoácidos e ácidos orgânicos [27]. A ERN ITHACA abrange as malformações congénitas raras e o défice intelectual, com pertinência para a síndrome de Neu-Laxova, e a ERN-Skin abrange as ictioses [28, 29]. O GeneReviews lista como recursos a página do MedlinePlus e a associação neerlandesa de doentes com erros inatos do metabolismo (Patiëntenvereniging voor Stofwisselingsziekten) [3, 99]. A National Organization for Rare Disorders (NORD) tem uma página para o défice de PHGDH com definição, sinónimos e ligações, sem relatório próprio [101]. Os autores do GeneReviews disponibilizam-se para questões de diagnóstico e revisão de variantes [3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Debs e colaboradores, do Undiagnosed Diseases Program dos National Institutes of Health (NIH, EUA), publicaram em 2021 na American Journal of Medical Genetics Part A o primeiro adulto com défice de fosfosserina aminotransferase diagnosticado e tratado [42]. A doente, uma mulher de ascendência chinesa/taiwanesa, nasceu de termo com restrição do crescimento intrauterino (peso no percentil 8), microcefalia e pele seca e descamativa; a mãe tivera dois abortos do primeiro trimestre e um nado-morto [42]. Frequentou o ensino especial e foi operada a esotropia aos 8 anos. Aos 13 anos surgiram dificuldades de marcha, com andarilho e, a meio da adolescência, cadeira de rodas; por volta dos 20 anos instalaram-se contraturas e hipoacusia neurossensorial; a ictiose agravou-se no fim da adolescência, com prurido generalizado refratário [6, 42]. A biópsia muscular aos 14 anos mostrou atrofia predominante das fibras do tipo II, e a biópsia do nervo sural perda quase completa de axónios mielinizados; a síndrome de Sjögren-Larsson foi excluída pela atividade normal da FALDH [42].

Avaliada no programa desde os 34 anos, tinha aos 38 anos perímetro cefálico de 50,6 cm (abaixo do percentil 1, −3,5 desvios-padrão), micrognatia e raiz nasal deprimida; lesões maculares bilaterais (pontos brancos de cerca de 300 µm) com visão preservada; disartria espástica; hipoacusia neurossensorial bilateral grave a profunda, com otoemissões ausentes; tetraparesia espástica com contraturas fixas das mãos, das ancas, dos joelhos e dos tornozelos, atrofia e fraqueza distais com força proximal dos membros superiores preservada; arreflexia; perda distal da sensibilidade dolorosa e térmica e ausência de sensibilidade vibratória mesmo nas articulações proximais [42]. A pele mostrava xerose generalizada com descamação fina, mais acentuada nos antebraços, nas mãos, no abdómen inferior e nas coxas, com distrofia ungueal, tricosquise e tricorrexe nodosa e alopecia occipital em placas [42]. A RM mostrava atrofia estável e o EEG surtos difusos de atividade teta e delta [42].

A serina plasmática em jejum era de 21 µmol/L (referência 63–187), com glicina normal (160 µmol/L; 126–490); uma amostra sem jejum aos 26 anos tinha mostrado 43 µmol/L, logo abaixo do limite (44–180). No LCR, a serina era de 3,8 µmol/L (18,3–52,2), com glicina normal, ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) de 41 nmol/L (67–140) e ácido homovanílico de 102 nmol/L (145–324), baixos, e 5-metiltetra-hidrofolato normal [42]. O exoma identificou heterozigotia composta em PSAT1 (NM_058179.4): c.467C>T p.(Thr156Met) e c.43G>C p.(Ala15Pro) [19, 42].

Aos 37 anos, iniciou L-serina oral a cerca de 100 mg/kg/dia (1,5 g 3 vezes por dia), dose extrapolada dos casos pediátricos e dos adultos com HSAN1 [42]. A serina plasmática normalizou, desceu depois com aumento da excreção urinária de serina e regressou ao intervalo de referência sem mudança de dose; a serina no LCR sob tratamento não pôde ser medida por estenose do canal vertebral [42]. Ao longo de 3 anos, a ictiose, a tricorrexe, a onicodistrofia e o prurido resolveram; a hipertensão arterial resolveu, com redução da medicação anti-hipertensora; a doente ficou mais alerta e vocal; a neuropatia, já grave no início, manteve-se estável em estudos de condução repetidos [42]. Teve três menstruações espontâneas em 7 meses, mas foi diagnosticada com insuficiência ovárica primária aos 39 anos, com hormona folículo-estimulante (FSH) em valores menopáusicos e inibina B e hormona anti-mülleriana indetetáveis; o cariótipo, a pré-mutação de FMR1 e os anticorpos antissuprarrenais foram negativos, e a deficiência de serina não foi excluída como causa [42]. Foi tratada com bisfosfonato por osteoporose (índice T −3,6 no fémur) e recebeu implante coclear direito, com melhoria da compreensão [42]. A Figura 2 do artigo mostra a pele e as unhas antes (2013) e depois do tratamento (2018): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8330494/figure/F2/ [42].

O caso mostra três pontos. Primeiro, um defeito congénito de biossíntese da serina pode chegar à idade adulta sem diagnóstico, com um quadro de neuropatia, ictiose e défice intelectual. Segundo, a serina plasmática sem jejum pode estar só ligeiramente abaixo do limite, e o LCR e o teste genético são decisivos. Terceiro, a L-serina no adulto atua sobretudo nos tecidos com capacidade de regeneração (pele, faneras) e estabiliza a neuropatia, sem a reverter. A dose usada (cerca de 100 mg/kg/dia) é compatível com os 100–150 mg/kg/dia do GeneReviews para adolescentes e adultos, mas provém de um único caso, e o acompanhamento ginecológico, ósseo e auditivo desta doente reflete as suas complicações e não um protocolo estabelecido [3, 42]. Um caso complementar, de dois rapazes chineses com PSAT1 p.(Ala15Pro) homozigótica e neuropatia de início juvenil, mostra resolução da ictiose em 3–5 meses com L-serina e glicina (Figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9428789/figure/F2/) [8].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do fenótipo e do momento de início do tratamento. Na síndrome de Neu-Laxova, a maioria dos fetos nasce morta ou morre no período neonatal imediato, por insuficiência respiratória ou sépsis secundária às lesões cutâneas; está descrita sobrevivência até aos 2 meses nas séries moleculares e, num lactente com forma ligeira, para além dos 10 meses [3, 32, 33]. Na revisão de 31 doentes com défice de PSAT, 18 morreram ao nascer ou no primeiro mês [8]. Na forma infantil não tratada ou tratada tardiamente, o desenvolvimento estabiliza no primeiro ano, com idade de desenvolvimento de cerca de 1 ano mesmo nos doentes descritos até aos 24 anos [3, 23]. Com tratamento a partir dos 4 meses, os doentes funcionam a nível pré-escolar na idade adulta; com tratamento pré-natal ou imediatamente após o nascimento, o desenvolvimento é normal, com seguimento máximo publicado de 22 anos (tratamento pré-natal) e de 15 anos (tratamento neonatal no défice de PSAT) [3, 23]. A sobrevivência prolongada é a regra no défice de 3-PGDH com microcefalia congénita [40]. O doente com défice de PSAT tratado já sintomático morreu aos 7 meses, e um dos primeiros doentes com défice de 3-PGDH morreu aos 5 anos de complicações infeciosas não relacionadas [38, 40]. Na forma juvenil, a cognição permanece no nível de défice ligeiro a normal, com melhoria do comportamento e controlo das crises sob tratamento, e muitos desenvolvem tetraparesia espástica [3, 45]. Na forma do adulto, a polineuropatia é progressiva sem tratamento, e a suplementação estabiliza-a e resolve as lesões cutâneas sem recuperar a função perdida [8, 42]. As fontes não permitem estimar a esperança de vida das formas não letais.

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

11.3. Vigilância

O GeneReviews não define alvos numéricos de serina para além do intervalo de referência, nem a periodicidade do doseamento da serina, da RM ou do EEG [3]. Os intervalos assinalados como não definidos correspondem à prática relatada em casos e não a recomendações validadas.

12. Resumo e Considerações Finais

Os défices da biossíntese da serina são três erros inatos autossómicos recessivos da via fosforilada de síntese de novo da L-serina, causados por variantes bialélicas em PHGDH (cerca de 69% dos doentes), PSPH (25%) e PSAT1 (6%), com mais de 50 doentes com diagnóstico molecular descritos e prevalência inferior a 1/1 000 000 segundo o Orphanet. A falta de serina no cérebro, que depende da síntese local nos astrócitos, compromete a proliferação neuronal, a síntese de fosfolípidos e esfingolípidos, a reserva de unidades de um carbono e a produção de D-serina e glicina, coagonistas do recetor NMDA. O espetro clínico é contínuo: a síndrome de Neu-Laxova, com restrição grave do crescimento fetal, microcefalia, ictiose, edema e contraturas, e letalidade pré-natal ou neonatal na maioria; a forma infantil, com microcefalia congénita, epilepsia refratária, tetraplegia espástica, cataratas e hipomielinização; a forma juvenil, com ausências e défice intelectual ligeiro; e a forma do adulto, com polineuropatia axonal semelhante a Charcot-Marie-Tooth tipo 2, por vezes com ictiose. Todas as apresentações ocorrem com qualquer dos três genes, e a atividade enzimática residual em fibroblastos não prevê a gravidade.

O diagnóstico assenta na serina baixa no LCR, habitualmente inferior a 13 µmol/L, interpretada com intervalos de referência por idade, e na serina plasmática colhida em jejum, porque os valores pós-prandiais podem ser normais; confirma-se pela identificação de variantes bialélicas, com a ressalva de que a sequenciação pode falhar deleções intragénicas e de que a serina baixa também ocorre em deficiências secundárias, como o défice de GOT2, os defeitos do complexo I, a doença de Menkes e as encefalopatias agudas. O diferencial principal da forma infantil é o défice do transportador ASCT1 (SLC1A4), com microcefalia pós-natal progressiva e bioquímica normal; o da forma do adulto é a HSAN1, autossómica dominante; e a heterozigotia de PHGDH associa-se à MacTel tipo 2.

O tratamento é a L-serina oral, iniciada a 200–400 mg/kg/dia e aumentada até 500–700 mg/kg/dia em 4–6 tomas nas formas infantis, com 100–150 mg/kg/dia nas formas ligeiras e no adulto, e glicina 200–300 mg/kg/dia como adjuvante. A L-serina controla as crises melhor do que os antiepiléticos e resolve a ictiose, mas só o tratamento pré-natal ou imediatamente após o nascimento permitiu desenvolvimento normal; os doentes tratados a partir dos 4 meses mantêm atraso grave. O tratamento materno com 190 mg/kg/dia desde a 27.ª semana normalizou o crescimento cefálico fetal num caso, com desenvolvimento normal aos 22 anos. A L-serina não é um medicamento autorizado nem tem designação órfã para estas doenças nos EUA ou na UE, não há ensaios registados nem diretrizes de sociedade, e as doses provêm do GeneReviews e de séries de casos de nível de evidência 4. A prioridade clínica é o reconhecimento precoce, a avaliação imediata dos irmãos recém-nascidos e o aconselhamento reprodutivo que inclua a possibilidade de diagnóstico pré-natal com tratamento materno.

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