Défice do Transportador de Riboflavina (Brown-Vialetto-Van Laere e Fazio-Londe)

Défice dos transportadores RFVT2 e RFVT3 (genes SLC52A2 e SLC52A3), com o défice materno de RFVT1 (SLC52A1) como forma relacionada

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Definição e âmbito

O défice do transportador de riboflavina (RTD, do inglês riboflavin transporter deficiency) é uma neuronopatia hereditária progressiva que atinge os pares cranianos, os neurónios motores do corno anterior da medula e os neurónios sensitivos dos gânglios das raízes dorsais. O quadro resulta da captação insuficiente de riboflavina (vitamina B2) através de transportadores da membrana plasmática. O GeneReviews define a doença como um contínuo fenotípico de neuronopatia motora, sensitiva e craniana, causado por variantes bialélicas em SLC52A2 (RTD2) ou SLC52A3 (RTD3), que engloba as entidades históricas conhecidas como síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL) e síndrome de Fazio-Londe [2]. O Orphanet classifica-a como doença rara e genética do neurónio motor, com neuropatia periférica e craniana, perda neuronal nos cornos anteriores e atrofia dos feixes sensitivos espinhais, que se traduz em fraqueza muscular, perda sensitiva, paralisia diafragmática com insuficiência respiratória e défices de pares cranianos, como hipoacusia neurossensorial, sinais bulbares e perda visual por atrofia ótica [5].

O artigo trata a classe completa dos défices de transporte de riboflavina. As duas formas principais são o RTD2, ligado ao transportador RFVT2, predominante no tecido nervoso, e o RTD3, ligado ao transportador intestinal RFVT3. A terceira entidade é o défice materno de riboflavina, por haploinsuficiência do transportador placentar e intestinal RFVT1 (SLC52A1), que causa uma descompensação metabólica transitória no recém-nascido [5, 15]. Os defeitos do metabolismo intracelular das flavinas, como o défice de FAD sintase (FLAD1) e do transportador mitocondrial de FAD (SLC25A32), produzem miopatia com perfil de deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases (MADD) e entram no diagnóstico diferencial [15].

A doença tem um tratamento dirigido, de baixo custo e geralmente bem tolerado: a suplementação oral de riboflavina em dose alta. Sem tratamento, a maioria dos lactentes fica dependente de ventilação e morre na primeira década; com tratamento, cerca de 70% a 90% dos doentes melhoram, e a resposta depende da precocidade [2, 21].

1.2 Panorama histórico

O primeiro caso foi descrito por Charles Henry Brown em 1894 como «esclerose lateral amiotrófica infantil de tipo familiar». Seguiram-se as descrições de casos familiares com padrão compatível com herança autossómica recessiva por Ernesto Vialetto em 1936, por Van Laere em 1966 e por Boudin e colaboradores em 1971; a maioria dos casos familiares antigos ocorreu em raparigas [3]. No mesmo ano de 1894, Londe descreveu dois irmãos de 5 e 6 anos, filhos de primos direitos, com paralisia bulbar progressiva infantil e familiar; Marinesco descreveu em 1915 uma rapariga de 12 anos e o irmão de 8 anos, sem atingimento piramidal, e os casos atribuídos a Fazio seriam, segundo Gomez e colaboradores (1962), uma mãe e o filho de 4 anos e meio [4]. O epónimo Fazio-Londe passou a designar a paralisia bulbar progressiva da infância sem surdez, e o epónimo Brown-Vialetto-Van Laere a paralisia pontobulbar com surdez neurossensorial [3, 4].

Gallai e colaboradores publicaram em 1981 a descrição clínica e neuropatológica de três casos, incluindo uma rapariga que ficou surda aos 2 anos e desenvolveu múltiplas paralisias cranianas e espinhais aos 14 anos [3]. Em 1990, Hawkins, Nevin e Harding descreveram uma família em que o pai, um tio paterno e possivelmente um primo tinham surdez neurossensorial e uma tia paterna tinha o quadro completo, e levantaram a hipótese de heterogeneidade genética com formas autossómicas recessivas e dominantes ou de ligação ao cromossoma X [22]. Em 2005, Dipti e colaboradores descreveram quatro irmãos paquistaneses filhos de pais consanguíneos: dois apresentaram estridor nos primeiros 16 meses e morreram de insuficiência respiratória antes dos 2 anos sem surdez aparente, e foram diagnosticados como Fazio-Londe; os outros dois iniciaram paralisia bulbar aos 5 e 7 anos, seguida de surdez e de neuropatia do corno anterior com sinais corticospinais. Os autores propuseram que BVVL e Fazio-Londe seriam uma única doença, uma forma juvenil de esclerose lateral amiotrófica (ELA) [23].

1.3 Descoberta molecular

Em 2010, Green e colaboradores identificaram, por mapeamento de autozigotia numa família paquistanesa consanguínea, variantes no gene C20orf54, depois denominado SLC52A3, e encontraram oito variantes em nove doentes de sete famílias [8, 24]. No mesmo ano, Johnson e colaboradores confirmaram o gene por sequenciação de exoma numa família turca com três afetados [25]. Bosch e colaboradores relacionaram em 2011 o defeito com o metabolismo: três lactentes com fraqueza progressiva e paralisia diafragmática tinham perfis de acilcarnitinas plasmáticas e de ácidos orgânicos urinários sugestivos de MADD ligeira e deficiência profunda de flavinas plasmáticas apesar de ingestão alimentar normal; a sequenciação de C20orf54 mostrou variantes patogénicas, e a riboflavina em dose alta melhorou rapidamente a clínica e a bioquímica, o que inaugurou o tratamento dirigido [26]. Dois desses doentes eram irmãos homozigóticos para a mesma variante, um com quadro de Fazio-Londe e outro de BVVL, o que confirmou a identidade das duas entidades [27].

Em 2012, Johnson e colaboradores identificaram, por análise de ligação e exoma numa família libanesa alargada negativa para SLC52A3, uma variante em SLC52A2, o segundo gene da família dos transportadores de riboflavina; entre 44 doentes rastreados encontraram a mesma variante num caso adicional e dois casos com variantes em SLC52A3, e nenhum em SLC52A1 [28]. No mesmo ano, Haack e colaboradores descreveram variantes missense bialélicas em SLC52A2 que reduziam a atividade do transportador [29]. Em 2014, Foley e colaboradores caracterizaram 18 doentes de 13 famílias com RTD2 e documentaram respostas clínicas e bioquímicas sustentadas à riboflavina em dose alta [16]. O primeiro defeito genético humano do transporte de riboflavina tinha sido descrito em 2011, numa mãe com deleção de novo dos exões 2 e 3 de SLC52A1 cujo recém-nascido teve MADD transitória [14].

1.4 Nomenclatura e reclassificações

Bosch e colaboradores propuseram em 2012 renomear a doença pelo mecanismo, como défice do transportador de riboflavina tipos 1, 2 e 3 [27]. O GeneReviews adotou as designações RTD2 (SLC52A2) e RTD3 (SLC52A3) e regista os sinónimos BVVL (para qualquer dos dois genes) e Fazio-Londe (síndrome tipo BVVL sem surdez, causada por SLC52A3) [2]. O OMIM mantém a numeração histórica em ordem inversa à dos transportadores: BVVLS1 (211530) corresponde a SLC52A3 e BVVLS2 (614707) a SLC52A2; a doença de Fazio-Londe (211500) está ligada a SLC52A3 com o símbolo de relação provisória, porque assenta numa só família [1, 3, 4]. A designação ataxia espinocerebelosa com cegueira e surdez (SCABD) foi atribuída em 2000 a uma família árabe-israelita ligada erradamente ao cromossoma 6p21; Guissart e colaboradores mostraram em 2016 que essa família tinha a variante SLC52A2 p.(Gly306Arg) em homozigotia e propuseram o termo SCABD2 para a doença por SLC52A2, reservando SCABD1 para a forma por PEX6. O consenso de classificação das ataxias recessivas de 2019 listou a ataxia por SLC52A2 como SCAR3/BVVLS2, e o OMIM mantém SCAR3 como título antigo em ambas as entradas [1, 30]. Algumas publicações recentes trocam a correspondência entre epónimos e genes, atribuindo BVVL a SLC52A2 e Fazio-Londe a SLC52A3 [31]; o artigo segue a correspondência do OMIM e do GeneReviews.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Metabolismo da riboflavina

A riboflavina é uma vitamina hidrossolúvel que o organismo humano não sintetiza; o leite e os laticínios são fontes alimentares importantes nas dietas ocidentais [15]. É a precursora do mononucleótido de flavina (FMN), cofator do complexo I da cadeia respiratória, e do dinucleótido de flavina e adenina (FAD), cofator do complexo II e de muitas reações de desidrogenação, incluindo as acil-CoA desidrogenases da beta-oxidação mitocondrial, a flavoproteína de transferência de eletrões (ETF) e a sua desidrogenase (ETFDH) [15, 26]. Dentro da célula, a riboflavina é fosforilada a FMN e este é convertido em FAD pela FAD sintase, que tem uma isoforma mitocondrial (FADS1) e outra citoplasmática (FADS2) geradas por splicing alternativo; o FAD entra na mitocôndria pelo transportador mitocondrial de folato e FAD (SLC25A32), e a existência de um transportador mitocondrial de riboflavina foi postulada mas não provada [15]. As flavinas intervêm também na conversão das vitaminas B6 e B9 nas formas ativas, o que pode explicar as alterações hematológicas observadas em alguns doentes [31, 32].

Três transportadores da família SLC52 medeiam a captação celular de riboflavina. RFVT1 (SLC52A1) e RFVT3 (SLC52A3) são responsáveis pela absorção intestinal; RFVT2 (SLC52A2) assegura o transporte para os tecidos, sobretudo para o cérebro [15]. O GeneReviews acrescenta que os três transportadores atuam no estômago, duodeno, cólon e reto e na reabsorção renal, e que RFVT1, muito expresso na placenta, é o único que transporta riboflavina para o feto [2].

2.2 Os genes e as proteínas

Fontes da tabela: [2, 7–10, 15]. Os genes SLC52A2 e SLC52A1 foram identificados primeiro como recetores 1 e 2 do retrovírus endógeno porcino do subgrupo A, com implicações para a xenotransplantação, antes de se conhecer a função de transportador [7, 9]. Nos estudos comparativos em células HEK293 transfetadas, os três transportadores captaram riboflavina de forma dependente do tempo e da concentração e independente do sódio e do cloro extracelulares; a captação foi abolida por excesso de riboflavina não marcada ou de lumiflavina e inibida de forma modesta pelo FMN; só RFVT3 perdeu atividade com a subida do pH extracelular de 5,4 para 8,4, e só RFVT2 foi inibido, ligeiramente, pelo FAD [9].

2.3 Mecanismo da doença

O mecanismo é a perda de função. As variantes missense, nonsense, de deslocamento da grelha de leitura e de splicing reduzem a captação de riboflavina ou a expressão da proteína transportadora [2]. Nos estudos funcionais de Foley e colaboradores, as variantes de SLC52A2 reduziram ou aboliram a captação de riboflavina marcada em células HEK293 e diminuíram a expressão da proteína: p.(Gly306Arg) causou uma redução moderada mas significativa, e p.(Leu339Pro), p.(Ala284Asp) e p.(Tyr305Cys) aboliram a captação [7, 16]. Em fibroblastos de um doente com p.(Ser52Phe) e p.(Gly419Ser), o ARN mensageiro de RFVT2 estava em 45% do normal, a proteína era indetetável e o transporte de riboflavina estava em 29% [7].

No RTD3, o defeito do transportador intestinal reduz a absorção e produz deficiência sistémica, documentada nos primeiros doentes por concentrações plasmáticas baixas de riboflavina, FMN e FAD [26]. No RTD2, a absorção intestinal mantém-se pelos transportadores RFVT1 e RFVT3, e as concentrações plasmáticas são muitas vezes normais; o défice é sobretudo de entrada nos tecidos nervosos [1, 16, 32]. A carência intracelular de FAD compromete as acil-CoA desidrogenases e o complexo II, o que explica o perfil de acilcarnitinas semelhante ao da MADD ligeira encontrado em cerca de metade a 60% dos doentes [15, 18]. A eficácia da riboflavina em dose alta é atribuída ao aumento da riboflavina, do FMN e do FAD intracelulares por atividade residual do transportador e por difusão passiva [21].

A vulnerabilidade seletiva dos neurónios das vias auditiva e ótica, dos neurónios motores e dos gânglios sensitivos não está explicada. Os estudos em neurónios motores derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de doentes com RTD2 mostram redução da expressão de marcadores neuronais, redes neuronais menos desenvolvidas e neuritos mais curtos, e os estudos anteriores do mesmo grupo descreveram alterações do citoesqueleto, da resposta antioxidante e do metabolismo do cálcio, parcialmente corrigidas pela riboflavina e por antioxidantes [33]. Tolomeo e colaboradores mostraram em 2026 que RFVT2 forma homodímeros e que variantes patogénicas comprometem a dimerização, com sinais de stress do retículo endoplasmático em neurónios motores e disfunção mitocondrial e da sinalização do cálcio em fibroblastos, sem redução do conteúdo de FAD; os autores propõem um mecanismo proteotóxico adicional, ainda restrito a modelos celulares [34]. A neuropatologia disponível mostra perda neuronal e degeneração nos núcleos e feixes dos pares cranianos, no tronco cerebral, no cerebelo e na medula no RTD3, e neuropatia axonal com perda de fibras mielinizadas de grande calibre sem regeneração no nervo sural no RTD2 [2, 16]. Na autópsia de uma doente com RTD3, Johnson e colaboradores descreveram gliose de substituição dos núcleos cranianos, sobretudo ao nível bulbopontino, com atingimento ligeiro do corno anterior [3].

2.4 Padrão de herança

O RTD2 e o RTD3 transmitem-se de modo autossómico recessivo [1–3]. As fontes registam, porém, observações que não se ajustam por completo a este modelo. Hawkins e colaboradores sugeriram em 1990 uma forma dominante numa família com surdez em vários parentes [22]. Vários doentes com fenótipo compatível têm apenas uma variante identificada em SLC52A3: uma jovem francesa de 18 anos com quadro de ELA juvenil, neuropatia auditiva subclínica e melhoria acentuada com riboflavina [35]; uma mulher portuguesa de 68 anos com início aos 12 anos e evolução lenta [11]; e portadores de p.(Tyr329Cys) estudados por Khani e colaboradores [2]. Li e colaboradores descreveram em 2025 uma família chinesa em que um portador heterozigótico de p.(Asn21Ser) tinha disfunção do nervo ótico e admitiram penetrância incompleta e possível transmissão dominante [12]. Numa família indiana, a homozigotia para p.(Ala237Val) em mãe e filho produziu um padrão pseudodominante explicado pela consanguinidade [36]. A revisão sistemática de 2026 incluiu um doente com uma variante em SLC52A2 e outra em SLC52A3 que respondeu à riboflavina [21]. Em conjunto, a herança recessiva está estabelecida; a manifestação em heterozigóticos isolados permanece uma hipótese com dados preliminares, e uma segunda variante não detetada (intrónica profunda, reguladora ou estrutural) não está excluída nesses casos. O défice materno de RFVT1 é diferente: a mãe heterozigótica tem haploinsuficiência (classificada como autossómica dominante pelo Orphanet), e o recém-nascido sofre uma carência transitória [5, 14].

2.5 Espetro de variantes

Até 2021, o GeneReviews registava 60 probandos com RTD2 e 76 com RTD3; em todos, a sequenciação identificou as variantes, e não foram descritas grandes deleções ou duplicações [2]. No RTD2 só se tinham descrito variantes não sinónimas em homozigotia ou heterozigotia composta; no RTD3, o espetro inclui variantes missense, nonsense, de splicing e de deslocamento da grelha [2]. A tabela seguinte reúne as variantes mais citadas, descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE Select, com a classificação ClinVar consultada em 1 de novembro de 2026. No SLC52A2, a numeração codificante de NM_024531.4 coincide com a do transcrito MANE NM_001363118.2 para todas as variantes verificadas [10].

Fontes da tabela: [2, 6–8, 10, 16, 17, 36–39]. Duas correções de nomenclatura resultam da validação. A variante V413A, descrita no OMIM como 1237T>C, não corresponde à sequência de referência nessa posição, e a notação correta é c.1238T>C p.(Val413Ala) [10, 37]. O OMIM refere que L339P também é designada c.968T>C p.(Leu323Pro) em NM_024531.4, mas as duas descrições correspondem a posições genómicas diferentes (g.144360604T>C e g.144360460T>C) e não são sinónimas [7, 10]. A p.(Gly306Arg) pode resultar de c.916G>A ou de c.916G>C, ambas classificadas como patogénicas [31, 37]. Na SLC52A1, o OMIM descreve a variante intrónica do exão 4 como c.234+11G>A num transcrito inexistente; o identificador rs141935493 e o ClinVar correspondem a NM_017986.4:c.1134+11G>A (NC_000017.11:g.5033250C>T), notação confirmada no VariantValidator [9, 10, 37].

2.6 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

As diferenças entre os genes são estatísticas e não permitem prever o genótipo pelo quadro. No RTD2, a fraqueza precoce dos membros superiores e do pescoço é quase invariável e a ataxia sensitiva é frequente (60%), enquanto no RTD3 a fraqueza é mais generalizada, a fraqueza facial é mais comum (55% contra 34%) e a ataxia sensitiva é rara (13%) [2]. Dentro do mesmo gene, as variantes truncantes associam-se a início mais precoce: no estudo da Península Arábica, os doentes homozigóticos para c.1325_1326del iniciaram sintomas aos 6 e 8 meses, e os homozigóticos para c.634C>T entre os 7 e os 23 anos [17]. A expressividade varia mesmo entre irmãos com o mesmo genótipo: na coorte omanita, a idade de início dos sintomáticos sobrepôs-se à idade do portador assintomático mais velho, 21 anos, o que sugere interação com fatores ambientais ou modificadores [17]. A redução da ingestão de riboflavina pode precipitar a doença, como mostraram três adultos jovens previamente saudáveis que adoeceram depois de reduzirem o consumo de carne e laticínios [40], e eventos intercorrentes como infeções ou traumatismos podem desencadear ou agravar as manifestações [2].

2.7 Doenças alélicas e modificadores

O GeneReviews não reconhece outras doenças germinativas alélicas de SLC52A1, SLC52A2 ou SLC52A3 [2]. Os carcinomas epidermoides esporádicos do esófago apresentam com frequência variantes somáticas de SLC52A3, sem predisposição hereditária, e o OMIM regista uma associação pendente de variação comum de SLC52A3 com suscetibilidade a carcinoma epidermoide do esófago e adenocarcinoma da cárdia [2, 8]. A associação de uma variante de UBQLN1 com um quadro clínico de BVVL tem patogenicidade incerta [2, 3]. Foi descrita uma criança com RTD2 por isodissomia uniparental paterna do cromossoma 8, que torna homozigótica uma variante herdada de um só progenitor [41].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão geral e frequência das manifestações

O RTD2 e o RTD3 manifestam-se por neuropatia motora, neuropatia sensitiva e neuronopatia craniana [2]. A neuropatia motora traduz-se em fraqueza proximal e distal dos membros, muitas vezes com atrofia distal grave e paralisia do diafragma; a neuropatia sensitiva, em ataxia da marcha; e a neuronopatia craniana, em atrofia ótica, hipoacusia neurossensorial e paralisia bulbar [2]. A cognição está geralmente preservada [2, 16]. A apresentação inicial mais comum é a hipoacusia ou a ataxia sensitiva, seguida, num intervalo habitual de um a dois anos, de fraqueza progressiva dos membros superiores, atrofia ótica, fraqueza bulbar e insuficiência respiratória; um evento intercorrente, como uma infeção ou um traumatismo, pode precipitar as manifestações [2]. A tabela seguinte resume a frequência das manifestações em 136 doentes com diagnóstico molecular, compilada por O'Callaghan, Bosch e Houlden em 2019 [2, 42].

Antes da era molecular, Bosch e colaboradores reviram 74 doentes com início antes dos 18 anos publicados até 2012 (23 do sexo masculino, 51 do feminino), diagnosticados apenas pela clínica. As manifestações mais frequentes foram a paralisia bulbar (92%), a hipoacusia (81%), a fraqueza facial (77%) e o compromisso respiratório (64%). Nos que iniciaram a doença entre 0 e 3 anos predominaram o compromisso respiratório e a paralisia bulbar (86% cada), com fraqueza e hipoacusia em 67%; entre 4 e 10 anos, a paralisia bulbar esteve presente em todos, a fraqueza facial em 95% e a hipoacusia em 90%; entre 11 e 17 anos, a paralisia bulbar, a hipoacusia e a fraqueza facial foram as mais frequentes (89%, 86% e 82%) [27]. O GeneReviews indica que os dois sexos são igualmente afetados, apesar do excesso de raparigas nas séries antigas [2, 27].

3.2 Sistema nervoso auditivo

A hipoacusia é muitas vezes a primeira manifestação e enquadra-se no espetro da neuropatia auditiva (ANSD, do inglês auditory neuropathy spectrum disorder), por degenerescência do VIII par: as otoemissões acústicas estão geralmente presentes e os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC) estão alterados ou ausentes [2]. A perda auditiva é habitualmente progressiva e grave e pode chegar a surdez bilateral completa (superior a 81 dB); raramente não há hipoacusia, ou esta surge tarde na evolução [2]. Pode instalar-se em semanas: uma rapariga de 12 anos descrita por Hawkins desenvolveu surdez neurossensorial em poucas semanas, e uma doente turca teve hipoacusia súbita aos 10 anos [3]. Na coorte chinesa de neuropatia auditiva, a perda auditiva dos doentes com RTD2 começou entre os 6 meses e os 4 anos e variou de ligeira a profunda [38]. Numa série de dez crianças com RTD2 nos EUA, a hipoacusia só tinha sido reconhecida em 40% antes do diagnóstico [43].

3.3 Sistema visual

A atrofia ótica traduz-se em redução da acuidade visual e do campo visual, e alguns doentes têm discromatopsia; a perda de visão pode progredir depressa ou devagar [2]. O nistagmo torsional ou horizontal pode ser um sinal precoce da atrofia ótica, antes da perda visual reconhecida, pelo que o RTD deve ser considerado em crianças com nistagmo de novo [2]. A atrofia ótica esteve presente em 93% dos 18 doentes de Foley com RTD2 [1]. Em três crianças com RTD2 estudadas por tomografia de coerência ótica, a camada de células ganglionares e a camada de fibras nervosas da retina estavam finas mas mensuráveis 7 anos após o início, com acuidades de 20/30 e 20/60 e visão cromática preservada [44]. Ptose e oftalmoplegia surgem ocasionalmente, sobretudo no RTD3 [2, 15].

3.4 Pares cranianos inferiores e função bulbar

A paralisia bulbar ocorre em mais de 50% dos doentes e manifesta-se por disartria, disfagia, atrofia e fasciculações da língua; a diparesia facial é mais frequente no RTD3 (55%) [2]. O estridor por paralisia das cordas vocais pode ser a apresentação, sobretudo em lactentes e no RTD3 [2, 4]. Na coorte da Península Arábica, com 13 doentes sintomáticos com RTD3, a diparesia facial esteve presente em 12, a disartria em 10, a hipoacusia em 10 e a paresia das cordas vocais em 8 [17].

3.5 Sistema neuromuscular periférico

A fraqueza atinge mais os membros superiores do que os inferiores, com atrofia distal grave, mão em garra e reflexos osteotendinosos sistematicamente ausentes; a fraqueza axial do pescoço e do tronco obriga a ortóteses e impede a sustentação da cabeça [1, 2]. No RTD2, Foley e colaboradores descreveram como fenótipo nuclear uma neuropatia sensitivo-motora axonal rapidamente progressiva, com ataxia sensitiva, fraqueza grave dos membros superiores e dos músculos axiais e força relativamente preservada dos membros inferiores [16]. A ataxia sensitiva deve-se a perda grave da sensibilidade vibratória e propriocetiva e foi a apresentação mais comum (9 de 18 doentes) [1, 16]. Uma família libanesa com G306R em homozigotia apresentou sobretudo perda sensitiva grave e progressiva, com hipoacusia na infância e fraqueza e atrofia marcadas dos membros superiores [45]. Os sinais de neurónio motor superior (hiperreflexia, clónus, sinal de Babinski) são raros mas foram descritos [3, 32].

3.6 Sistema respiratório

A paralisia diafragmática neurogénica é frequentemente precoce e é a principal causa de morte [2, 27]. Muitos doentes têm crises de apneia ou de suspensão respiratória no primeiro ano de doença, e a hipoventilação noturna com sonolência diurna antecede muitas vezes a insuficiência respiratória declarada [2, 3]. Na coorte de Foley com RTD2, 13 de 18 doentes desenvolveram insuficiência respiratória, e um morreu aos 3 anos e meio de insuficiência respiratória subaguda apesar de ventilação [16]. Na série de crianças com RTD2 de Sydney, a apneia obstrutiva do sono foi documentada em quatro doentes, três dos quais precisaram de pressão positiva contínua durante a noite [32].

3.7 Manifestações extraneurológicas e outras

Foram descritas anemia macrocítica ou megaloblástica grave responsiva à riboflavina e, em crianças chinesas, aplasia pura da série vermelha como forma de apresentação do RTD2 [2, 43, 46–48]. Na série de Sydney, seis de dez crianças avaliadas tiveram microcitose e três anemia microcítica em algum momento, o que os autores relacionam com a dependência da vitamina B6 em relação à riboflavina para formar piridoxal-5'-fosfato, cofator da síntese do heme [32]. Outras manifestações ocasionais são um episódio convulsivo isolado, regressão psicomotora e depressão, esta última descrita apenas no RTD3 [2, 17]. A escoliose surgiu em 8 de 11 crianças com RTD2, com idade mediana de diagnóstico de 11 anos e meio [32]. A ressonância magnética é geralmente normal; num pequeno número de doentes há atrofia cerebelosa e hipersinal em T2 cerebeloso, cortical, subcortical e do tronco [2].

3.8 Formas por idade de início

Na forma do lactente, após semanas ou meses sem sintomas, a criança fica hipotónica, com má progressão ponderal e insuficiência respiratória de instalação rápida por paralisia diafragmática, seguida por nistagmo, ataxia sensitiva, hipoacusia grave, fraqueza dos membros superiores (primeiro distal, depois proximal), dos extensores do pescoço e do tronco, fasciculações linguais e disfagia [2]. Os casos de Bosch exemplificam esta forma: um rapaz de 6 meses com crises de apneia, cabeça pendente e paralisia diafragmática completa, e a irmã de 3 meses com má progressão ponderal e fraqueza axial [26].

Na forma da infância, a apresentação mais frequente no RTD2 é a ataxia sensitiva por volta dos 2 a 3 anos, seguida de hipoacusia e nistagmo [32, 43]. Na série americana de Amir, a marcha anormal ou ataxia esteve presente em 70% no primeiro ano, o nistagmo em 50% e a fraqueza dos membros superiores em 40%; o atraso diagnóstico médio foi de 27,6 meses e a doença mitocondrial foi a suspeita mais comum antes do diagnóstico (30%) [43].

As formas da adolescência e da idade adulta são mais frequentes no RTD3, com início entre os 10 e os 30 anos e casos até à quinta década [2]. Carreau e colaboradores reuniram seis doentes franceses com neuropatia motora iniciada depois dos 10 anos e 19 casos da literatura: 56% tinham um quadro semelhante a ELA ou a neuropatia motora hereditária distal, 16% multinevrite com pares cranianos, 8% um quadro semelhante a síndrome de Guillain-Barré e 20% neuronopatia mista motora e sensitiva (só com SLC52A2); a surdez precedeu a neuropatia motora em 44%, mas 16% começaram apenas com neuropatia motora, e a paralisia pontobulbar clássica não foi constante [49]. Na Península Arábica, os doentes homozigóticos para c.634C>T iniciaram sintomas com mediana de 13 anos (intervalo 9 a 23 anos), nenhum precisou de ventilação e as manifestações eram sobretudo craniofaciais [17]. Formas tardias e lentas foram descritas: um homem europeu iniciou neuropatia na casa dos vinte anos e estava vivo aos 57 anos sem compromisso respiratório [8], e uma doente portuguesa iniciou hipoacusia aos 12 anos e aos 68 anos tinha diparesia facial, disartrodisfonia, estridor e atrofia lingual, sob ventilação não invasiva noturna [11].

3.9 História natural sem tratamento e com tratamento

A história natural sem tratamento é grave. Na revisão de Bosch, 28 de 61 doentes não tratados morreram (46%), com idade média de morte de 11,6 anos (mediana 9,3; intervalo 0,9 a 42 anos) e intervalo médio de 5 anos entre a apresentação e a morte; a mortalidade foi de 85% (11/13) nos que iniciaram a doença antes dos 4 anos, com idade média de morte de 1,9 anos, de 53% (9/17) entre os 4 e os 10 anos e de 19% (5/27) entre os 11 e os 17 anos; em todos os casos com causa conhecida, a morte deveu-se a insuficiência respiratória [27]. Na revisão de Jaeger e Bosch dos primeiros 70 doentes com diagnóstico molecular, os 31 não tratados deterioraram-se todos e 15 tinham morrido à data da publicação, com um intervalo médio de 7,1 anos entre o início e a morte [18]. Os relatos individuais ilustram esta evolução: numa família libanesa consanguínea, três irmãos com RTD2 morreram aos 11, 7 e 4 anos, um deles de insuficiência respiratória [1, 50], e um rapaz com RTD2 de início aos 2 anos morreu aos 3 anos de insuficiência respiratória aguda [1, 51]. O GeneReviews resume que, sem tratamento, a maioria dos lactentes fica dependente de ventilação, muitas vezes durante anos, e morre antes dos 12 anos [2].

Com tratamento, não se descreveram mortes após o início da riboflavina nos 39 doentes tratados da revisão de 2016 nem nos 94 da revisão de 2023, e 71% a 81% melhoraram, enquanto os restantes estabilizaram [18, 52]. A melhoria não equivale à cura: no seguimento de onze crianças com RTD2 durante até dez anos, a ataxia progrediu, a capacidade vital forçada (CVF) caiu 12,5% em nove anos mesmo nos doentes tratados cedo e todos ficaram com incapacidade residual [32]. Estes dados distinguem uma doença letal na história natural de uma doença crónica com sequelas quando tratada, e o desfecho depende do intervalo entre o início dos sintomas e o tratamento (secções 7 e 11).

3.10 Défice materno de riboflavina (RFVT1)

O défice materno manifesta-se no recém-nascido nas primeiras 24 horas, com hipoglicemia, hiperamonemia, acidose e acidúria orgânica típica de MADD; as alterações resolvem com riboflavina e não recorrem após a suspensão [15]. A mãe tem défice persistente de riboflavina e uma variante heterozigótica em SLC52A1, e o Orphanet descreve hiperémese gravídica materna sem outros sinais de carência [5, 15]. Os dois casos que definiram a entidade ilustram o quadro. Chiong e colaboradores descreveram em 2007 uma recém-nascida com má sucção, hipoglicemia e acidose metabólica logo após o nascimento, acidúria dicarboxílica e acilcarnitinas plasmáticas elevadas, inicialmente interpretadas como MADD; a riboflavina oral resolveu por completo a clínica e a bioquímica, a MADD primária foi excluída por estudo genético, a suplementação foi suspensa aos 15 meses e o desenvolvimento foi normal. A mãe tivera vómitos intensos e dieta restrita na gravidez, sem outros sinais de carência; com dieta normal mantinha acilcarnitinas séricas elevadas, que normalizaram com riboflavina. Ho e colaboradores identificaram nela uma deleção heterozigótica de novo de 1,9 kb de SLC52A1, que remove os exões 2 e 3 e causa haploinsuficiência, ausente na filha; uma segunda gravidez sob riboflavina oral resultou num filho não afetado [9, 13, 14]. Mosegaard e colaboradores descreveram em 2017 uma lactente concebida por fertilização in vitro com dador anónimo, cuja mãe tivera hiperémese gravídica com perda de 20 kg, sem sinais de carência de riboflavina (mucosas dolorosas, fotofobia ou dermatite) e com riboflavina no sangue total no limite inferior do normal (307 nmol/L; referência 300 a 509 nmol/L). Aos 4 dias de vida, a lactente teve letargia, hipotonia, má perfusão periférica, hipotermia e acidose láctica, com perfil de acilcarnitinas de MADD; depois de hemofiltração e riboflavina, as acilcarnitinas do rastreio neonatal repetido aos 8 e 10 dias estavam no intervalo de referência. A riboflavina foi mantida durante 30 meses e a carnitina durante 12 meses, e o desenvolvimento psicomotor era normal aos 3 anos. Mãe e filha eram heterozigóticas para a variante c.1134+11G>A, que aumenta a ligação do fator de splicing HNRNPA1 e o salto do exão 4 em células HeLa e HEK293; a frequência alélica no ExAC era de 0,2% [9, 13, 39]. Os portadores heterozigóticos podem também ter sintomas próprios: uma mulher de 62 anos com hiperamonemia ligeira e acilcarnitinas de tipo MADD depois de uma gastroenterite (p.(Ser23Tyr)), e um lactente de 7 meses com convulsões recorrentes e hipsarritmia com estudo metabólico normal (perda do codão de iniciação) [6]. Um único caso de défice bialélico de SLC52A1 com convulsões e hiperamonemia responsivas à riboflavina carece de confirmação [2].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

A suspeita assenta na combinação de neuropatia auditiva com sinais de outros pares cranianos ou de neuropatia periférica. O GeneReviews indica a suspeita perante início progressivo, geralmente na infância, de neuronopatia craniana (II e VIII com muita frequência; IX, X e XII com frequência; III e VII ocasionalmente), neuropatia motora com predomínio nos membros superiores, fraqueza axial e paralisia diafragmática, e neuropatia sensitiva com ataxia [2]. Nas abordagens sindrómicas do Saudubray, o défice do transportador de riboflavina figura no diagnóstico diferencial da paralisia de pares cranianos e bulbar, da surdez neurossensorial sindrómica e da hipotonia com acilcarnitinas anormais na criança, entre as doenças «vitamino-responsivas» cujo reconhecimento pode salvar a vida [53], e, no adulto, entre as causas metabólicas de neuropatia axonal e de doença do neurónio motor, com apresentações de neuropatia motora e sensitiva, neuropatia motora distal, multinevrite com pares cranianos, quadro semelhante a Guillain-Barré ou imitação de ELA [54]. Fennessy e colaboradores recomendam manter elevado grau de suspeição em crianças com neuropatia auditiva, ataxia, atrofia ótica com nistagmo ou fraqueza dos membros superiores [32].

4.2 Sinais de urgência

A insuficiência respiratória por paralisia diafragmática é a emergência principal. Taquipneia, respiração superficial, uso de músculos acessórios, respiração paradoxal abdominal, ortopneia, crises de apneia e estridor indicam falência ventilatória iminente [2, 57]. A disfagia com engasgamentos e perda de peso exige proteção da via aérea e alimentação por sonda [2, 57]. Perante este quadro, o GeneReviews recomenda iniciar riboflavina oral logo que se suspeite do diagnóstico, sem esperar pelo resultado molecular, e mantê-la salvo se o teste não identificar variantes bialélicas [2, 18]. No caso descrito por Ali e colaboradores, a riboflavina empírica iniciada ao quinto dia de internamento, antes da confirmação genética, foi seguida de melhoria respiratória em poucos dias [57].

4.3 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal. Os cartões do rastreio neonatal de crianças diagnosticadas nos primeiros meses de vida com acilcarnitinas anormais tinham perfis normais, provavelmente porque o aporte materno de riboflavina durante a gravidez é suficiente [2, 26]. Um rastreio neonatal normal não exclui a doença [27]. O diagnóstico pré-sintomático faz-se pelo rastreio em cascata dos irmãos de um caso índice (secção 8).

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critério de diagnóstico

O diagnóstico de RTD2 ou RTD3 estabelece-se num probando com achados clínicos, neurofisiológicos, imagiológicos e laboratoriais sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em SLC52A2 ou SLC52A3 [2]. Variantes de significado incerto (VUS) bialélicas, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [2]. Não há critérios clínicos formais validados, e nenhum teste não molecular confirma a doença; a bioquímica pode ser normal, e o diagnóstico só se faz ou rejeita pela análise molecular [18, 27].

5.2 Neurofisiologia

A eletromiografia mostra desnervação parcial crónica, e os estudos de condução nervosa mostram uma neuronopatia axonal sensitiva mais do que motora, com velocidades de condução motora geralmente normais e potenciais de ação sensitivos muitas vezes ausentes [2]. No RTD2, os estudos são compatíveis com neuropatia sensitivo-motora axonal [16]. Em adultos, os padrões variam entre neuronopatia motora pura, multinevrite e neuronopatia mista [49]. Num doente com RTD3 de início juvenil, a condução mostrou neuropatia axonal de predomínio motor com amplitudes reduzidas e velocidades normais, e a eletromiografia desnervação crónica e ativa nos miótomos bulbares, cervicais e lombossagrados; a estimulação repetitiva a 3 Hz não teve decremento [57]. Os potenciais evocados visuais estão frequentemente alterados, e os PEATC mostram surdez neurossensorial em todos os doentes avaliados; o eletroencefalograma pode mostrar excesso de atividade teta ou lenta [2].

5.3 Avaliação audiológica e oftalmológica

A combinação de otoemissões acústicas preservadas (ou microfonismo coclear) com PEATC ausentes ou muito alterados define a neuropatia auditiva e sugere lesão pós-sináptica [2, 38]. Os testes de discriminação da fala estão desproporcionadamente alterados em relação aos limiares tonais [32, 58]. A diretriz chinesa de neuropatia auditiva inclui SLC52A3 entre os genes com associação definitiva, embora priorize OTOF (41,2% da neuropatia auditiva infantil) e AIFM1 (18,6% da de início tardio) no rastreio genético [59]. A avaliação oftalmológica inclui acuidade visual com a melhor correção, visão cromática (teste de Farnsworth), campos visuais, potenciais evocados visuais, tomografia de coerência ótica e fundoscopia [2, 44].

5.4 Biomarcadores bioquímicos

As acilcarnitinas e os ácidos orgânicos são testes de rastreio úteis, mas um resultado normal não exclui a doença [18, 32]. No primeiro doente de Bosch, as acilcarnitinas mostravam C4 de 0,65 µmol/L (referência 0,07 a 0,58), C5 de 0,29 (0,04 a 0,22), C6 de 0,27 (0,02 a 0,12) e C14 de 0,14 (inferior a 0,08), com glutarilcarnitina normal, e a urina tinha ácido etilmalónico de 62 mmol/mol de creatinina (inferior a 15), adipato de 70 (2 a 26) e ácido glutárico normal, ao contrário da MADD por defeito de ETFDH [26]. As flavinas plasmáticas medem-se por cromatografia líquida de alta eficiência com deteção por fluorescência; normalizaram em semanas com riboflavina e voltaram a baixar quando esta foi suspensa [26]. Todas as alterações bioquímicas iniciais normalizam com riboflavina, o que torna as acilcarnitinas um marcador de adesão ao tratamento [15, 32].

5.5 Testes genéticos por ordem

Quando o quadro é sugestivo, um painel multigénico que inclua SLC52A2 e SLC52A3 é o teste preferido; esses genes estão incluídos em painéis de hipoacusia, doença do neurónio motor, neuropatia, miopatia e erros inatos do metabolismo [2]. Quando o diagnóstico não foi considerado, o exoma ou o genoma são mais prováveis de o identificar [2]. Na série libanesa, o diagnóstico só se fez por exoma, com mediana de 5 anos, porque o quadro clínico e bioquímico era inconsistente, e os autores sugerem a sequenciação de nova geração como teste de primeira linha [60]. Os painéis dirigidos a doença mitocondrial ou miopatias hereditárias podem não incluir estes genes, como aconteceu num doente cujo diagnóstico só se obteve por sequenciação de Sanger dirigida [57]. O défice materno exige sequenciação de SLC52A1 e estudo de deleções na mãe, porque a lesão inicialmente descrita foi uma deleção dos exões 2 e 3 detetada por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa [14].

5.6 Limites dos testes

A sequenciação identificou as variantes em todos os 136 probandos compilados até 2021, e não foram descritas grandes deleções ou duplicações em SLC52A2 ou SLC52A3 por microarray cromossómico; contudo, esta proporção reflete casos publicados com diagnóstico molecular e não é uma estimativa da sensibilidade clínica [2]. Variantes intrónicas profundas (como a SLC52A1 c.1134+11G>A, que cria um local de ligação de hnRNP A1 e provoca salto do exão 4) e deleções de exões (SLC52A1) já foram descritas na família génica e escapam ao exoma convencional [14, 39]. Uma única variante num doente com fenótipo típico deve motivar pesquisa de variações do número de cópias (CNV), análise de ARN ou genoma antes de se aceitar um mecanismo dominante [11, 35]. Inversamente, a identificação de uma única variante heterozigótica não é diagnóstica: numa série indiana de cinco doentes com variantes heterozigóticas, algumas não tinham efeito funcional, e duas variantes que reduziam o transporte estavam também presentes num pai assintomático, o que as torna pouco prováveis como causa [61]. A isodissomia uniparental explica alguns casos em que só um progenitor é portador [2, 41]. Várias variantes recorrentes, como SLC52A3 p.(Arg212Cys) e p.(Asn21Ser) e SLC52A2 p.(Pro134Leu), têm classificações em conflito no ClinVar, e a resposta clínica à riboflavina tem sido usada como dado funcional perante uma VUS [17, 37, 56].

5.7 Conteúdo do relatório genético

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select NM_001363118.2 para SLC52A2, NM_033409.4 para SLC52A3, NM_017986.4 para SLC52A1), a nomenclatura HGVS codificante e proteica, a zigosidade, a classe segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, quando a literatura usa outra notação, a notação histórica [2, 10]. A segregação nos pais confirma a fase das variantes e distingue heterozigotia composta de variantes em cis [2].

5.8 Algoritmo de diagnóstico

1. Suspeita clínica (secção 4): iniciar de imediato riboflavina oral, depois de colher sangue para acilcarnitinas, ácidos orgânicos urinários e riboflavina, FMN e FAD plasmáticos, sem esperar pelos resultados [2, 18, 32].
2. Avaliação dirigida: condução nervosa e eletromiografia, PEATC com otoemissões, potenciais evocados visuais e fundoscopia, ressonância magnética, avaliação da função respiratória e polissonografia [2].
3. Teste molecular: painel com SLC52A2 e SLC52A3 ou exoma/genoma; se resultar uma só variante com fenótipo típico, procurar CNV, variantes intrónicas e isodissomia [2, 35].
4. Variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas: manter riboflavina toda a vida e fazer o estudo dos irmãos; resultado negativo e diagnóstico alternativo: suspender riboflavina [2].
5. Recém-nascido com perfil de MADD transitório responsivo à riboflavina: medir a riboflavina da mãe e estudar SLC52A1 [14, 15].

5.9 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as duas variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [2]. Em dois relatos, o diagnóstico pré-natal levou à suplementação materna durante a gravidez e ao tratamento desde o nascimento, com crianças sem manifestações (secção 8) [17, 62].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Diferenciais principais

Na forma do lactente, o diferencial central é a atrofia muscular espinhal. O Oxford Desk Reference recomenda que, num lactente com quadro grave de atrofia muscular espinhal nos primeiros meses sem deleção homozigótica de SMN1, se considerem a SMARD por IGHMBP2 e a síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, que causa insuficiência respiratória progressiva com hipotonia e paralisia bulbar e pode responder à riboflavina [55]. Os doentes de Bosch tinham atrofia muscular espinhal e SMARD excluídas por teste genético antes do diagnóstico [26]. A paralisia diafragmática é comum às duas entidades; a surdez e a atrofia ótica, quando presentes, orientam para RTD, mas podem surgir mais tarde [2, 3].

No adolescente e no adulto, o diferencial é a ELA e as neuropatias motoras. O RTD foi descrito como uma forma juvenil recessiva de ELA, porque ambos têm atingimento bulbar e do neurónio motor inferior [2, 23]. A hipoacusia neurossensorial é a pista mais útil, e a ausência de paralisia pontobulbar não exclui RTD [49, 57]. Carreau e colaboradores recomendam discutir uma prova de riboflavina em dose alta em qualquer doença do neurónio motor de início jovem [35].

A semelhança bioquímica com a MADD é a principal armadilha metabólica. O Atlas de Nyhan inclui o defeito do transportador de riboflavina no diferencial da MADD, a partir dos três doentes de Bosch com perfil de MADD atenuada e défice de riboflavina, FMN e FAD [63]. O glutarato urinário e a glutarilcarnitina, muito elevados na MADD por ETFDH, estavam normais nos doentes com RTD [26]. Os défices de FLAD1 e SLC25A32 produzem igualmente MADD responsiva à riboflavina, mas com miopatia de depósito lipídico e défice do complexo II, sem neuronopatia craniana [15].

No diferencial da neuropatia auditiva com sinais neurológicos, a diretriz chinesa de neuropatia auditiva lista OTOF, AIFM1, OPA1, WFS1 e SLC52A3 entre os genes definitivos [59]. As doenças relacionadas com AIFM1, a causa genética mais frequente de neuropatia auditiva de início tardio nessa diretriz, associam neuropatia auditiva a neuropatia periférica e constituem um diferencial relevante [59].

Os quadros que imitam doenças adquiridas atrasam o diagnóstico: uma criança com ptose e fraqueza bulbar foi tratada como miastenia seronegativa com corticosteroides, piridostigmina, salbutamol e imunoglobulina intravenosa sem resposta até se identificar SLC52A3 p.(Phe224Leu) em homozigotia [56], e uma criança saudita foi inicialmente tratada como polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica [64]. No sentido inverso, outras doenças imitam o RTD, como a doença de Sandhoff do adulto e um doente com variante em TNRC18 e quadro de Fazio-Londe [65, 66].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e fontes das recomendações

Não existe diretriz de prática clínica formal para o RTD; o GeneReviews, revisto em 2021 por peritos do Centro de Doenças Neuromusculares do University College London, é o documento de orientação de referência, e as recomendações assentam em séries abertas e relatos de casos, sem ensaios aleatorizados [2]. Em 2026, um painel Delphi europeu de 36 peritos de 18 países classificou a riboflavina como produto de terapêutica nutricional essencial para os défices dos transportadores de riboflavina (SLC52A2 e SLC52A3), com nível de evidência 3 da escala do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine [67]. A revisão sistemática de Jaeger e colaboradores, do mesmo ano, classificou a riboflavina como eficaz no RTD2 e no RTD3, com resposta positiva em 85 de 94 doentes geneticamente confirmados (90,4%) [21]. O princípio comum a todas as fontes é iniciar a riboflavina logo que se suspeite da doença, sem esperar pela confirmação molecular, e mantê-la toda a vida [2, 18, 27, 32].

7.2 Riboflavina em dose alta

A riboflavina (vitamina B2) é o tratamento dirigido. O mecanismo proposto é o aumento das concentrações intracelulares de riboflavina, FMN e FAD por atividade residual dos transportadores e por difusão passiva quando a concentração extracelular é alta [21]. No RTD2, os transportadores intestinais RFVT1 e RFVT3 permanecem funcionais e asseguram a absorção, mas a saturação desses transportadores limita a quantidade absorvida em cada toma [16].

Dose de referência. O GeneReviews recomenda 10 a 50 mg/kg/dia por via oral, divididos em três tomas, com titulação progressiva para encontrar a dose eficaz: 10 mg/kg/dia durante um mês, depois 20, 30, 40 e 50 mg/kg/dia, cada degrau durante um mês [2]. Doses inferiores a 10 mg/kg/dia foram descritas como ineficazes, e doses superiores a 80 mg/kg/dia tiveram efeitos adversos mínimos [2]. A dose depende da gravidade e da resposta individual [2]. O Saudubray refere doses de 10 a 80 mg/kg/dia com efeitos adversos mínimos, e a tabela de medicamentos do mesmo livro indica 100 a 400 mg/dia em duas a três tomas para as doenças responsivas à riboflavina em geral, com até 80 mg/kg/dia nos défices de RFVT2 e RFVT3 [15, 68].

As doses publicadas variam muito: 7 a 60 mg/kg/dia nos 39 doentes tratados da revisão de 2016, e 1,7 a 80 mg/kg/dia ou 20 a 1500 mg/dia nos 94 doentes da revisão de 2026 [18, 21]. Os primeiros doentes responderam a 10 mg/kg/dia [26, 27], e a dose de 10 mg/kg/dia é também a indicada pelo Atlas de Nyhan [63]. Em adultos jovens com doença desmascarada por alteração da dieta, 20 a 40 mg/kg/dia reverteram parcialmente os sintomas [40]. Num estudo farmacocinético num homem sueco de 35 anos com RTD2, a toma de 500 mg três vezes por dia produziu níveis plasmáticos baixos de manhã, com pico até 4 horas após a toma; a passagem para 250 mg seis vezes por dia tornou os níveis mais constantes e 27% superiores em 24 horas, com melhoria ligeira da marcha, do equilíbrio sentado, da acuidade visual e da visão cromática ao fim de um ano, sem demonstração de superioridade clínica sobre outros esquemas [1, 69]. A via parentérica poderia teoricamente aumentar a captação [2]; dois dos primeiros doentes receberam riboflavina intravenosa, e um caso de intolerância gastrointestinal só ocorreu com a via intravenosa e resolveu com a passagem à via oral [21, 27].

Formulação e administração. A riboflavina líquida existe mas é difícil de obter; as cápsulas são muitas vezes abertas e o conteúdo misturado com alimentos como iogurte [2]. A urina amarela-alaranjada é esperada e serve de marcador de adesão referido pelo doente [2, 57].

Efeitos adversos e gestão. Os efeitos adversos descritos são diarreia, aumento da diurese e coloração da urina; as reações alérgicas são raras [2]. Na revisão sistemática que reuniu 780 doentes tratados com riboflavina por doenças metabólicas hereditárias, os efeitos adversos foram registados em 10 (1,3%), sobretudo gastrointestinais (vómitos em quatro) [21]. No RTD, três doentes tiveram sintomas gastrointestinais entre 39 tratados [18]. Numa doente de Bosch, os pais reduziram a dose por suspeita de efeitos gastrointestinais, e a doente agravou-se depois com novas paralisias cranianas e dependência de ventilação [26]. Os efeitos gastrointestinais gerem-se com fracionamento em mais tomas, administração com alimentos e titulação mais lenta, nunca com suspensão [2, 69].

Duração e suspensão. O tratamento é vitalício. A suspensão causou deterioração rápida e mortes foram descritas quando o tratamento foi interrompido ou iniciado tarde [2]. Numa doente de Bosch, a suspensão da riboflavina aos 4 anos causou deterioração com vómitos, fadiga e aumento do lactato, das transaminases e da creatina cinase, revertida pela reintrodução de 50 mg duas vezes por dia [26]. A resposta pode demorar: alguns doentes melhoram em dias e outros, sobretudo os mais graves, ao longo de mais de 12 meses, pelo que a riboflavina deve manter-se mesmo sem melhoria inicial aparente [2, 27].

Monitorização. As acilcarnitinas, quando inicialmente anormais, normalizam com doses adequadas, em alguns doentes duas semanas após a primeira dose, e a recidiva das alterações sugere má adesão; a riboflavina, o FMN e o FAD plasmáticos sobem com o tratamento [16, 32]. O calendário de vigilância está na secção 11.

Terapêuticas adjuvantes. A coenzima Q10 e a carnitina foram acrescentadas quando os níveis estavam baixos na coorte omanita, e alguns doentes de Sydney tomaram FMN, coenzima Q10, L-carnitina e óleo de peixe por iniciativa própria; não há dados sobre o benefício destas associações [17, 32]. O tratamento inicial de MADD com dieta pobre em gordura, carnitina, glicina e 3-hidroxibutirato foi suspenso sem problemas depois da normalização metabólica no primeiro relato [26]. Em monoterapia, a riboflavina explicou 91,8% das respostas positivas na revisão de 2026 [21].

7.3 Eficácia: séries e revisões

Fontes da tabela: [16–18, 21, 27, 32, 52, 70].

Estes dados têm limites. Nenhum estudo é aleatorizado nem controlado; as comparações com não tratados usam controlos históricos de épocas e critérios diagnósticos diferentes, e a revisão de 2012 incluiu doentes diagnosticados só pela clínica [2, 27]. As revisões agregam relatos de casos com viés de publicação a favor das respostas positivas, a classificação da resposta dependeu da opinião dos autores originais e a riboflavina foi muitas vezes associada a outros suplementos [21]. As proporções de melhoria (71% a 90%) não são comparáveis entre revisões, porque os denominadores, os critérios de resposta e a sobreposição de doentes diferem. A melhoria clínica coexiste com progressão a longo prazo em alguns domínios, e o comentário editorial à série de Sydney sublinhou que a riboflavina não para a progressão no RTD2 [32, 71]. Também há resultados negativos: na revisão de 2026, sete doentes não responderam (dois tinham iniciado o tratamento décadas após o início), quatro doentes com hipoacusia prolongada não recuperaram audição após 24 meses, enquanto dois tratados no primeiro ano de hipoacusia melhoraram, e numa família chinesa com variantes de SLC52A3 a correção da riboflavina sérica não trouxe melhoria clínica [12, 21]. Uma doente portuguesa com uma única variante em SLC52A3 não melhorou com 10 mg/kg/dia durante três anos, iniciados aos 63 anos [11].

7.4 Precocidade do tratamento e tratamento pré-sintomático

A resposta é melhor quando o tratamento começa cedo na vida e na evolução, e o início na idade adulta ou o tratamento tardio associam-se muitas vezes a ausência de melhoria por lesão neuronal estabelecida [2]. Nos doentes com RTD2 de Foley, o tempo médio entre o início e o tratamento foi de 7,4 anos nos que melhoraram e de 19,2 anos nos que estabilizaram [18]. O doente índice de Bosch, tratado aos 6 meses com 10 mg/kg/dia, andou sozinho aos 22 meses, encerrou a traqueostomia aos 4 anos e aos 9 anos tinha exame neurológico e força normais; a irmã, tratada aos 3 meses, normalizou o tónus em 7 dias [18, 26]. Na série de Sydney, os doentes tratados pouco depois do início tiveram melhores resultados em audição, atrofia ótica, função pulmonar, força e equilíbrio do que os de diagnóstico tardio, mas a reversão da lesão neuronal limitou-se aos primeiros 12 meses [32]. Na família turca com p.(Pro134Leu), o doente tratado 8 meses após o início recuperou por completo, com resolução das alterações neurogénicas num ano, e a doente tratada 13 anos após o início estabilizou sem melhoria eletrofisiológica [70].

O tratamento de irmãos identificados por rastreio em cascata antes dos sintomas evita ou adia a doença. Na coorte da Península Arábica, nove de dez doentes tratados pré-sintomaticamente mantiveram-se sem sintomas durante o seguimento, e o único que adoeceu admitiu não tomar a riboflavina [17]. Na família turca, os dois irmãos tratados antes dos sintomas mantinham condução nervosa e eletromiografia normais ao fim de cerca de cinco anos [70]. Um irmão assintomático tratado desde o diagnóstico molecular tinha visão e tomografia de coerência ótica normais 7 anos depois [44], e dois irmãos americanos tratados com riboflavina e coenzima Q10 mantinham estado visual e neurológico estável 7,5 anos após o início [72]. A dose ideal para os pré-sintomáticos não está definida; os autores omanitas usaram 5 a 10 mg/kg/dia quando o genótipo se associava a início tardio, e questionam se doses menores melhoram a adesão [17].

7.5 Situação regulamentar

Fontes da tabela: [73–76]. O painel Delphi europeu sublinha que muitos destes produtos funcionam como medicamentos mas são regulados como alimentos, o que limita o acesso, a comparticipação e a regularidade do fornecimento; a riboflavina já consta da lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde, mas com indicação genérica [67]. A revisão sistemática conclui que o acesso à riboflavina é crucial para estes doentes [21]. A dose recomendada é, em todo o caso, a dos documentos de peritos e não a de um rótulo, porque não existe rótulo com indicação para RTD; nenhum rótulo dos produtos disponíveis contém doses de 10 a 50 mg/kg/dia [2, 73].

7.6 Cuidados de suporte multidisciplinares

Respiratório. A avaliação inclui espirometria com CVF, pressões respiratórias máximas, pico de fluxo da tosse e polissonografia [2, 11, 32]. A ventilação não invasiva noturna está indicada na hipoventilação, e alguns doentes precisam de ventilação invasiva por traqueostomia [2, 32]. Na doente portuguesa de Lourenço, a CVF manteve-se normal (101,5% do previsto) enquanto a pressão inspiratória máxima caiu para 20,7 cmH2O num ano; foi iniciada ventilação não invasiva noturna em modo binível, e o pico de fluxo da tosse subiu de 210 para 312 L/min com manobras de empilhamento de ar (15 repetições, três vezes por dia), com insuflação-exsuflação mecânica disponível; os autores notam que os cuidados respiratórios no BVVL são adaptados de outras doenças neuromusculares com melhor base de evidência [11]. A riboflavina pode permitir reduzir o suporte: nos quatro doentes traqueostomizados da revisão de 2012, a ventilação foi reduzida ou suspensa, e o doente da secção 10 foi extubado 10 dias após o início [16, 27].

Deglutição e nutrição. A disfagia exige avaliação da causa, modificação da consistência dos alimentos, posicionamento da cabeça e exercícios, cuidados de higiene oral e baixo limiar para estudo radiológico da deglutição; a gastrostomia é necessária em dificuldades alimentares persistentes [2]. Deve evitar-se a restrição dietética de riboflavina e privilegiar alimentos ricos, como carne, ovos e leite [2].

Audição. O tratamento depende do grau de perda: próteses auditivas ou implante coclear e intervenção educativa [2]. Na neuropatia auditiva do RTD, o benefício das próteses é muitas vezes pequeno. Uma doente brasileira de 31 anos com neuropatia auditiva e sem benefício das próteses recebeu implantes cocleares bilaterais aos 21 e 23 anos; cinco anos depois tinha limiar médio de 28 dB em campo livre e reconhecia 64% dos dissílabos e 100% dos trissílabos [58]. Na revisão dos doentes com RTD2 implantados, os limiares melhoraram em alguns, mas o reconhecimento funcional da fala foi muitas vezes limitado, o que se atribui ao atingimento pós-sináptico do nervo auditivo [38]. A revisão de âmbito brasileira sobre a audição no BVVL encontrou apenas relatos de casos, com hipoacusia neurossensorial, neuropatia auditiva e reabilitação por implante coclear como achados principais [77]. Como a melhoria auditiva com riboflavina se concentra nos primeiros 12 meses, o implante pode ser considerado nessa altura, quando é improvável mais recuperação [32].

Visão. Auxiliares de baixa visão, adaptações escolares e seguimento oftalmológico; a ptose é tratada pelo oftalmologista [2].

Motor e ortopédico. Fisioterapia com alongamentos para prevenir contraturas e quedas, terapia ocupacional, ortóteses dos membros e do tronco, dispositivos de mobilidade e vigilância da escoliose, que pode exigir cirurgia [2, 32]. Um doente brasileiro com fraqueza intrínseca da mão recuperou a função seis meses após transferência nervosa supercarregada término-lateral do nervo interósseo anterior para o ramo motor do nervo cubital, com benefício mantido cinco anos; trata-se de um caso isolado [78].

Fala, epilepsia e saúde mental. Terapia da fala para a disartria e comunicação aumentativa quando necessária; antiepiléticos convencionais para a epilepsia, sem fármaco específico; tratamento da depressão; apoio social, cuidados domiciliários e cuidados paliativos quando indicado [2].

Educação. Intervenção precoce dos 0 aos 3 anos com terapias, plano educativo individual com consultores de visão e audição na idade escolar e plano de transição na adolescência [2].

7.7 Agentes e circunstâncias a evitar

O GeneReviews recomenda evitar a restrição dietética de riboflavina e limitar o exercício físico excessivo, porque o stress metabólico do esforço pode baixar os níveis de riboflavina [2]. As dietas vegetarianas ou veganas sem suplementação adequada são um risco: três adultos jovens adoeceram depois de reduzirem a carne e os laticínios [40]. A interrupção da riboflavina, por intolerância, falta de acesso ou decisão do doente, é a circunstância de maior risco [2, 17, 26].

7.8 Gravidez, lactação e período perinatal

As mulheres com RTD devem manter a riboflavina antes e durante a gravidez e na amamentação, para evitar induzir défice no feto e no lactente; a dose recomendada na gravidez é de 10 mg/kg/dia [2]. As heterozigóticas devem ter uma dieta rica em riboflavina e ser aconselhadas sobre a suplementação se necessária, porque a procura aumenta na gravidez; o défice de riboflavina na gravidez associou-se a maior risco de pré-eclâmpsia e parto pré-termo, e há poucos estudos sobre a ingestão materna excessiva [2]. Nas portadoras de variantes em SLC52A1, a suplementação antes e durante a gravidez e na amamentação é recomendada para prevenir o défice neonatal [2]. Em dois relatos, a suplementação materna durante a gravidez de um feto afetado por RTD3, seguida de riboflavina desde o nascimento, resultou em crianças sem manifestações (uma assintomática aos 2 anos) [17, 62].

7.9 Período perioperatório e doença intercorrente

As fontes não descrevem protocolos perioperatórios específicos. Os princípios derivam da fisiopatologia e das recomendações gerais: manter a riboflavina sem interrupção durante o jejum (por sonda nasogástrica se necessário), avaliar a função respiratória e a deglutição antes de anestesia e prever ventilação não invasiva no pós-operatório nos doentes com fraqueza diafragmática [2, 11]. As infeções e os traumatismos podem precipitar ou agravar a doença, o que justifica vigilância reforçada nesses períodos [2, 26].

7.10 Transição para a idade adulta

Na série de Sydney, os doentes foram seguidos anualmente até à transição para os serviços de adultos [32]. A transição deve garantir a continuidade do acesso à riboflavina, a vigilância respiratória e auditiva e o aconselhamento reprodutivo, incluindo a suplementação na gravidez [2, 32].

7.11 Terapia génica e outras terapias em investigação

A terapia génica para o RTD está na fase pré-clínica. Classifica-se como terapia de aumento génico (gene augmentation), adequada a uma doença recessiva por perda de função: o objetivo é introduzir uma cópia funcional de SLC52A2 nas células nervosas, sem corrigir o gene endógeno [33]. Mei e colaboradores usaram um vetor de vírus adeno-associado de serótipo 2/9 (AAV9) com o ADN complementar de SLC52A2 humano otimizado nos codões, escolhido pela neurotropia do AAV9, pela expressão estável em células pós-mitóticas e pela baixa imunogenicidade [33]. A metodologia consistiu em diferenciar iPSC de dois doentes com RTD2 (com variantes c.155C>T e c.935T>C, e uma deleção de dois nucleótidos com c.505C>T) em neurónios motores maduros, positivos para HB9, por um protocolo tridimensional e bidimensional com corpos embrioides; como o AAV9 transduz mal células em cultura, os neurónios foram pré-tratados com sialidase (1,25 U/mL durante 3 horas), que remove o ácido siálico da superfície e aumentou a eficiência de transdução, e depois expostos ao vetor com multiplicidade de infeção de 10⁷ genomas virais por célula [33]. Os neurónios motores dos doentes tinham neuritos mais curtos e redes neuronais menos desenvolvidas do que os controlos; depois da transdução, o comprimento dos neuritos aumentou de forma significativa em ambas as linhas, medido por imagem automática ao longo de 15 dias [33]. Não há resultados em modelos animais nem em humanos, nem ensaios clínicos registados, e os autores apresentam o trabalho como passo prévio a estudos in vivo [33]. A segurança e a biodistribuição de uma administração in vivo não foram avaliadas neste modelo celular, e a vantagem sobre a riboflavina, barata e eficaz em grande parte dos doentes, teria de ser demonstrada sobretudo nos doentes com progressão apesar do tratamento [32, 33]. Foi desenvolvida uma escala funcional específica, a RTD Pediatric Scale, derivada da CMTPedS, como medida de desfecho para ensaios futuros [32, 79]. O GeneReviews não regista ensaios clínicos [2].

7.12 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e novembro de 2026 foram publicados: a maior coorte de RTD3, com 23 doentes de Omã e da Arábia Saudita e o seguimento cumulativo mais longo de doentes tratados antes dos sintomas (estudo observacional retrospetivo) [17]; a revisão sistemática da eficácia da riboflavina nas doenças metabólicas hereditárias, que a classifica como eficaz no RTD2 e no RTD3 (revisão de séries publicadas) [21]; o consenso Delphi europeu que a considera produto essencial (consenso de peritos) [67]; o seguimento de cinco anos de uma família turca com p.(Pro134Leu), que relaciona a reversibilidade com o intervalo até ao tratamento (série de casos) [70]; uma coorte chinesa de neuropatia auditiva com quatro doentes RTD2 e uma revisão mundial de 178 alelos (série e revisão) [38]; o estudo da dimerização de RFVT2 em modelos celulares (pré-clínico) [34]; e relatos de apresentação como miastenia seronegativa, aplasia eritroide pura e resposta respiratória rápida num adulto jovem (relatos de caso) [47, 56, 57]. Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres regulamentares nem ensaios clínicos com medicamentos para o RTD nas fontes consultadas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

O RTD2 e o RTD3 transmitem-se de modo autossómico recessivo. Os pais de uma criança afetada são, em princípio, heterozigóticos obrigatórios, e o teste molecular dos pais é recomendado para confirmar o estado de portador e calcular com segurança o risco de recorrência [2]. Se só um progenitor for portador, as hipóteses são uma variante de novo no probando, uma variante pós-zigótica num progenitor em mosaico ou isodissomia uniparental do cromossoma com a variante [2]; a isodissomia paterna do cromossoma 8 já foi documentada no RTD2 [41].

A maioria dos heterozigóticos não tem manifestações. Teoricamente, um portador pode ter sintomas se coexistirem situações de depleção de riboflavina, como restrição alimentar, desnutrição, gravidez ou doença, e dados preliminares sugerem que alguns heterozigóticos de SLC52A3 possam ter doença sem essas condições, hipótese ainda por demonstrar [2, 11, 12]. Em famílias consanguíneas, a homozigotia em duas gerações pode simular transmissão vertical (pseudodominância) [36].

8.2 Teste em cascata dos irmãos e tratamento pré-sintomático

Quando as variantes familiares são conhecidas, é indicado testar os irmãos mais velhos e mais novos de um probando, para identificar os afetados que beneficiam de riboflavina precoce [2]. Se as variantes não forem conhecidas e um irmão mais novo apresentar sinais típicos, deve dar-se riboflavina com fins diagnósticos e terapêuticos [2]. Foley e colaboradores recomendaram o rastreio rápido dos irmãos de doentes com RTD2, por considerarem que a identificação pré-sintomática criaria uma oportunidade terapêutica [16]. Essa estratégia mostrou resultados: nove de dez irmãos omanitas tratados antes dos sintomas mantiveram-se sem sintomas, dois irmãos turcos tratados pré-sintomaticamente tinham neurofisiologia normal ao fim de cerca de cinco anos e um irmão americano tratado desde o diagnóstico tinha visão e tomografia de coerência ótica normais 7 anos depois [17, 44, 70]. Este é um caso em que o teste genético de menores assintomáticos é justificado, porque existe uma intervenção eficaz que deve começar antes dos sintomas [2, 17].

8.3 Portadores e planeamento familiar

O teste de portadores nos familiares em risco exige a identificação prévia das duas variantes familiares [2]. As jovens com RTD devem ser aconselhadas sobre a suplementação antes e durante a gravidez e na amamentação; as portadoras de variantes em SLC52A1 devem ter uma dieta rica em riboflavina e ser informadas da possibilidade de suplementação, e a mesma atitude deve ser considerada nas portadoras de variantes em SLC52A2 ou SLC52A3, para evitar o défice no feto e no lactente [2]. O melhor momento para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento genético deve ser oferecido aos adultos jovens portadores ou em risco de o ser [2].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as duas variantes conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis [2]. No RTD, o diagnóstico pré-natal tem também valor terapêutico. Elks e colaboradores descreveram dois irmãos com RTD3: o mais velho foi diagnosticado aos 11 meses com compromisso respiratório grave e regressão e melhorou com riboflavina; o mais novo foi diagnosticado por análise genética pré-natal, recebeu riboflavina in utero através da mãe e depois do nascimento, e aos 2 anos estava assintomático [62]. A coorte omanita descreve outra grávida tratada durante a gestação de um feto afetado, com recém-nascido sem manifestações [17]. As diferenças de perspetiva sobre o uso do diagnóstico pré-natal devem ser discutidas com a família [2].

8.5 Défice materno de riboflavina

No défice de RFVT1, o genótipo relevante é o da mãe. A mulher heterozigótica para uma variante de perda de função em SLC52A1, se tiver défice de riboflavina durante a gravidez, pode ter um recém-nascido com MADD transitória, que corrige com riboflavina e não exige tratamento vitalício [14, 15, 39]. A desnutrição materna e a carência de riboflavina na gravidez parecem determinantes [39]. Os portadores não devem ser considerados permanentemente saudáveis, porque já se descreveram sintomas num lactente heterozigótico e numa mulher de 62 anos depois de uma gastroenterite [6]. A recorrência em gravidezes seguintes previne-se com suplementação materna e vigilância do recém-nascido [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência e o que cada número mede

A prevalência do RTD é difícil de estabelecer; o GeneReviews estima cerca de 1 em 1 000 000 na população geral e considera provável o subdiagnóstico [2]. O Orphanet classifica a doença na classe de prevalência inferior a 1 em 1 000 000 e regista 109 casos ou famílias, com base na revisão de 2019 [5]. Estes valores não resultam de estudos populacionais: a estimativa do GeneReviews é uma aproximação e os números do Orphanet e das revisões contam casos publicados. As contagens cumulativas cresceram com a difusão da sequenciação: 58 doentes com BVVL clínico publicados até 2008, cerca de 110 casos com diagnóstico molecular até 2019, cerca de 200 casos de RTD2 até 2025 e menos de 500 casos geneticamente confirmados, segundo uma estimativa de 2025 [11, 27, 31, 60]. Um estudo de prospeção automática dos registos clínicos de 2 288 901 doentes do Amsterdam University Medical Centers entre 2004 e 2021 identificou 13 doentes com RTD possível sem diagnóstico alternativo; seis aceitaram o teste e todos foram negativos, e todos os doentes já conhecidos foram detetados, o que sugere que a prevalência é baixa e que o risco de casos não reconhecidos nesse hospital é limitado, embora sete doentes não tenham sido testados [80].

9.2 Populações fundadoras e distribuição geográfica

A variante SLC52A2 c.916G>A p.(Gly306Arg) é fundadora na população libanesa: três famílias libanesas homozigóticas partilhavam o mesmo haplótipo em 11 polimorfismos [7, 16], e numa série libanesa de 2018 a 2023 os seis doentes de três famílias eram homozigóticos [60]. A mesma variante foi encontrada em homozigotia numa família árabe-israelita e numa criança escocesa, e em heterozigotia composta em famílias europeias [7, 16]. Na revisão mundial de 2026, p.(Gly306Arg) representava 41,6% dos 178 alelos de RTD2 publicados, enquanto as variantes dos doentes chineses estavam dispersas pelo gene, sem pontos quentes [38]. No RTD3, a variante c.634C>T p.(Arg212Cys) foi encontrada em homozigotia em 20 doentes de seis famílias omanitas não relacionadas, com frequência de 0,000008 no gnomAD e de 0,00038 numa base de dados local, o que sugere efeito fundador; a c.1325_1326del foi partilhada por duas famílias sauditas [17]. Na Índia, a variante c.62A>G p.(Asn21Ser) de SLC52A3 é recorrente [36]. A consanguinidade é frequente nas séries do Médio Oriente, do Paquistão e da Índia [17, 24, 36].

9.3 Estados Unidos e Europa

Nos EUA, uma série de Cincinnati reuniu dez crianças com RTD2 e um atraso diagnóstico médio de 27,6 meses, e uma série de Filadélfia caracterizou os achados oftalmológicos [43, 44]. Na Europa, os trabalhos fundadores vêm dos Países Baixos (Amsterdão), do Reino Unido (Londres e Leeds), da Alemanha e de Itália [16, 24, 26, 29]. Em França, seis adultos com neuropatia motora de início tardio foram reunidos numa série nacional [49], e na Polónia foram descritas duas irmãs com RTD2 [31]. O estudo de Foley incluiu doentes de 21 centros em Inglaterra (com origem no Paquistão, Índia, Arábia Saudita, Kuwait, Irão e Turquia) e de centros do País de Gales, Escócia, Irlanda do Norte, Irlanda, França, Bélgica, Países Baixos, Grécia, Malta, Rússia, Líbano, Islândia, Austrália e EUA [16].

9.4 Portugal e Brasil

Em Portugal, Lourenço e colaboradores, do Hospital Pedro Hispano (Matosinhos), descreveram em 2025 uma mulher de 68 anos com hipoacusia desde os 12 anos, diparesia facial, disartrodisfonia, estridor e atrofia lingual com fasciculações, com uma única variante heterozigótica em SLC52A3 identificada aos 63 anos; o diagnóstico foi considerado após discussão com um centro de referência, a riboflavina (10 mg/kg/dia) não trouxe melhoria em três anos, e a doente mantém ventilação não invasiva noturna e técnicas de desobstrução das vias aéreas [11]. No Brasil, foram publicados um caso de implante coclear bilateral numa doente com RTD3 (Ribeirão Preto), uma revisão de âmbito sobre os achados audiológicos (Brasília) e um caso de transferência nervosa para a disfunção intrínseca da mão (Ribeirão Preto) [58, 77, 78]. As fontes consultadas não fornecem dados de prevalência para Portugal ou o Brasil.

9.5 Sexo e populações especiais

As séries antigas mostravam excesso de doentes do sexo feminino (51 de 74 na revisão de 2012; 16 de 23 na coorte omanita e saudita), mas o GeneReviews considera ambos os sexos igualmente afetados [2, 17, 27]. As grávidas com RTD e as portadoras têm necessidades aumentadas de riboflavina (secção 7.8) [2]. Os doentes com dietas restritivas, vegetarianas ou veganas sem suplementação, ou com desnutrição, estão em risco de descompensação [2, 40]. A doença do neurónio motor de Madras, no sul da Índia, é uma entidade distinta, com SLC52A2 e SLC52A3 excluídos [2].

9.6 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, os doentes enquadram-se na Rede Europeia de Referência para as doenças neuromusculares raras (EURO-NMD) e na rede para as doenças metabólicas hereditárias (MetabERN) [19, 20]. A Cure RTD Foundation, com sede em Calgary (Canadá), mantém informação para famílias e clínicos, um registo internacional de doentes (Cure RTD Registry), uma base de dados de variantes de SLC52 e um programa de financiamento de investigação [2, 81]. O MedlinePlus Genetics tem uma página sobre a neuronopatia por défice do transportador de riboflavina [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Lactente com RTD2 e insuficiência respiratória revertida pela riboflavina

O caso é o doente I1 da coorte de Foley e colaboradores, publicada em 2014 na revista Brain [16]. Era um rapaz de origem irlandesa, heterozigótico composto em SLC52A2 para as variantes c.914A>G p.(Tyr305Cys) e c.916G>A p.(Gly306Arg), descritas no transcrito NM_024531.4, cuja numeração coincide com a do transcrito MANE NM_001363118.2 [10, 16]. Ambas as variantes estão classificadas como patogénicas no ClinVar, e nos estudos funcionais do mesmo trabalho p.(Tyr305Cys) aboliu a captação de riboflavina e p.(Gly306Arg) reduziu-a de forma moderada [7, 16, 37].

Aos 22 meses foi avaliado com história de nistagmo com 6 meses de evolução, marcha atáxica com 4 meses e fraqueza bilateral das mãos e bulbar rapidamente progressiva com 3 semanas. Na observação não andava nem segurava o biberão. Desenvolveu de seguida insuficiência respiratória e incapacidade de deglutir. O exame oftalmológico mostrou atrofia ótica bilateral, os potenciais evocados visuais mostraram perda visual e os PEATC revelaram hipoacusia neurossensorial bilateral. O perfil de acilcarnitinas plasmáticas tinha elevação das espécies C6, C8, C10 e C14:1 [16].

A riboflavina foi iniciada nos primeiros 8 dias após a apresentação, com 10 mg/kg/dia, e aumentada até 50 mg/kg/dia ao longo de 4 semanas. Dez dias após o início foi extubado e manteve-se sem suporte respiratório. Em quatro semanas alimentava-se por via oral, segurava a cabeça, alcançava e agarrava brinquedos e andava com apoio do tronco. O perfil de acilcarnitinas repetido duas semanas após o início era normal [16]. A Figura 3A do artigo, uma fotografia deste doente com 1,8 anos, ilustra a fraqueza grave da extensão do pescoço e dos membros superiores com menor fraqueza dos membros inferiores; a legenda foi lida no texto integral disponível no PubMed Central (PMC3891447) [16].

10.2 Interpretação

O caso reúne os elementos característicos do RTD2: início com nistagmo e ataxia sensitiva antes da fraqueza, padrão de fraqueza com predomínio nos membros superiores e no pescoço, atrofia ótica e neuropatia auditiva, perfil de acilcarnitinas de tipo MADD ligeira e insuficiência respiratória de instalação rápida [2, 16]. Os autores atribuíram a recuperação, que consideraram salvadora, ao intervalo curto entre o início dos sintomas e o tratamento [16]. A titulação de 10 para 50 mg/kg/dia em quatro semanas foi mais rápida do que os degraus mensais propostos depois pelo GeneReviews, justificada pela gravidade do quadro; a riboflavina iniciada antes da confirmação molecular corresponde à recomendação atual [2, 16]. O caso não representa a evolução de todos os doentes: no seguimento de longo prazo de outras crianças com RTD2 tratadas cedo, persistiram progressão da ataxia, declínio lento da função respiratória e incapacidade residual [32].

10.3 Caso complementar: RTD3 no adulto jovem

Um caso publicado em 2026 ilustra o RTD3 de início tardio. Um homem do Sul da Ásia, no fim da adolescência ou início da terceira década, filho de pais consanguíneos, tinha hipoacusia bilateral progressiva com 4 a 5 anos de evolução, disfagia progressiva com 6 meses, fraqueza distal ligeira e, nos 10 dias anteriores, dispneia até ao repouso com ortopneia; dois irmãos tinham morrido no início da terceira década com a mesma sequência de hipoacusia, disfagia, fraqueza e insuficiência respiratória [57]. Tinha atrofia e fasciculações da língua, atrofia tenar, diparesia facial, ptose ligeira, reflexo do vómito diminuído, respiração paradoxal e hipoacusia neurossensorial profunda; a condução nervosa mostrou neuropatia axonal de predomínio motor, a eletromiografia desnervação crónica e ativa, e a estimulação repetitiva, o líquido cefalorraquidiano, a ressonância magnética, a creatina cinase e o estudo metabólico eram normais [57]. Iniciou riboflavina empírica a 40 mg/kg/dia em três tomas ao quinto dia, antes da confirmação de uma variante de deslocamento da grelha de leitura em homozigotia em SLC52A3 (a variante não é especificada no relato), com sonda nasogástrica e ventilação não invasiva noturna; a CVF subiu de 35% para 50% do previsto numa semana, a força melhorou, às 8 semanas tinha ganho 3 kg e aos 6 meses andava sem apoio, sem progressão eletrofisiológica, e mantinha só ventilação noturna [57]. Os autores reconhecem que a resposta de um doente isolado não demonstra eficácia, porque o suporte ventilatório e nutricional pode ter contribuído [57].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Sem tratamento, o RTD é uma doença progressiva com mortalidade elevada por insuficiência respiratória: 46% dos 61 doentes não tratados da revisão de 2012 tinham morrido, com mortalidade de 85% quando o início ocorria antes dos 4 anos, 53% entre os 4 e os 10 anos e 19% entre os 11 e os 17 anos [27]. Entre os 31 doentes não tratados com diagnóstico molecular reunidos em 2016, todos se deterioraram e 15 tinham morrido, com intervalo médio de 7,1 anos entre o início e a morte [18]. O GeneReviews indica que a maioria dos lactentes não tratados morre antes dos 12 anos [2].

Com riboflavina, não se descreveram mortes depois do início do tratamento nas revisões de 2016 e de 2023, e 71% a 90% dos doentes melhoram, sendo a força o domínio que mais responde [18, 21, 52]. A visão e a audição recuperam menos e só quando o tratamento é precoce [21, 32]. No seguimento de onze crianças com RTD2 em Sydney, a pontuação total da CMTPedS manteve-se estável no grupo mas progrediu em algumas crianças; a ataxia progrediu, a distância na prova de marcha de seis minutos diminuiu na maioria, a força de preensão estabilizou ou melhorou nos tratados cedo, a CVF diminuiu 12,5% em nove anos, três doentes passaram a precisar de pressão positiva contínua noturna, dois de ventilação invasiva contínua e gastrostomia (ambos tratados tarde) e todos ficaram com incapacidade residual [32]. Os doentes tratados antes dos sintomas mantiveram-se sem sintomas durante seguimentos de vários anos [17, 70]. A esperança de vida dos doentes tratados não é conhecida, porque a experiência com a riboflavina só existe desde 2010 [2]. Formas lentas de início tardio podem ter sobrevivência longa mesmo sem resposta ao tratamento, como a doente portuguesa de 68 anos [11].

Os fatores de pior prognóstico descritos são o início antes dos 4 anos sem tratamento, o intervalo longo entre o início e o tratamento, as variantes truncantes de SLC52A3 com início na lactância, a interrupção da riboflavina e a má adesão [2, 17, 18, 27, 70].

11.2 Avaliação inicial após o diagnóstico

A avaliação inicial recomendada pelo GeneReviews inclui antropometria; avaliação neuromuscular da força proximal e distal (escalas de Rankin e do Medical Research Council), da perda sensitiva e da marcha (escala SARA para a ataxia); história de epilepsia com eletroencefalograma; avaliação ortopédica e de medicina física (escoliose, mobilidade, atividades da vida diária, ortóteses); oftalmologia (motilidade ocular, acuidade com a melhor correção, visão cromática, campos visuais, potenciais evocados visuais, tomografia de coerência ótica e fundoscopia) e baixa visão; audiologia (PEATC, otoemissões, discriminação da fala e testes comportamentais); terapia da fala e avaliação da deglutição; gastrenterologia e nutrição (risco de aspiração, necessidade de gastrostomia); avaliação autonómica (frequência cardíaca, temperatura, síncope); pneumologia com polissonografia; psiquiatria se houver depressão; aconselhamento genético; e avaliação das necessidades de apoio familiar [2].

11.3 Vigilância

O resumo do GeneReviews indica um seguimento semestral nos doentes mais velhos e mais frequente nas crianças pequenas, e a tabela de vigilância do mesmo documento propõe avaliações aos 3, 6 e 12 meses após o início da riboflavina e depois anuais ou conforme necessário [2]. A série de Sydney usou intervalos anuais até à transição e propôs um protocolo de vigilância com a RTD Pediatric Scale e as medidas clínicas descritas, também como base para registos e ensaios [32]. Os doentes tratados antes dos sintomas foram seguidos semestralmente na coorte omanita, com laringoscopia indireta e audiometria [17].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice do transportador de riboflavina reúne sob um mecanismo comum as síndromes de Brown-Vialetto-Van Laere e de Fazio-Londe, descritas desde 1894 como formas de paralisia pontobulbar com ou sem surdez. Variantes bialélicas em SLC52A2 (RTD2), o transportador do tecido nervoso, ou em SLC52A3 (RTD3), o transportador intestinal, causam uma neuronopatia que atinge os pares cranianos, os neurónios motores e os neurónios sensitivos, com neuropatia auditiva, atrofia ótica, paralisia bulbar, fraqueza dos membros superiores e do pescoço, ataxia sensitiva e paralisia diafragmática. O RTD2 começa em média aos 3 anos, com ataxia sensitiva e atrofia ótica frequentes, e o RTD3 em média aos 8,5 anos, com mais fraqueza facial e casos de início no adulto. O défice materno de RFVT1 causa uma descompensação transitória no recém-nascido.

O diagnóstico é molecular. As acilcarnitinas de tipo MADD ligeira e as flavinas plasmáticas baixas ajudam quando presentes, mas estão normais em cerca de metade dos doentes, e o rastreio neonatal não deteta a doença. A suspeita deve surgir perante uma neuropatia auditiva associada a outro sinal neurológico, perante um quadro de atrofia muscular espinhal sem deleção de SMN1 ou perante uma doença do neurónio motor de início jovem.

Sem tratamento, a doença mata por insuficiência respiratória a maioria dos doentes com início antes dos 4 anos. A riboflavina oral em dose alta, 10 a 50 mg/kg/dia em três tomas com titulação progressiva, iniciada logo que se suspeita e mantida toda a vida, melhora cerca de 70% a 90% dos doentes e não se descreveram mortes após o início do tratamento nas séries publicadas. A resposta depende da precocidade: a recuperação auditiva e visual concentra-se no primeiro ano, os doentes tratados tarde estabilizam sem recuperar, e os tratados antes dos sintomas permanecem assintomáticos durante anos. Mesmo com tratamento precoce persistem progressão lenta da ataxia, declínio da função respiratória e incapacidade residual, o que exige vigilância multidisciplinar e mantém o interesse em terapias adicionais, como o aumento génico por AAV9, ainda em fase celular.

A riboflavina não tem autorização como medicamento para esta indicação nos EUA, na União Europeia, em Portugal ou no Brasil, e é obtida como suplemento ou preparação manipulada, o que torna o acesso contínuo uma questão clínica. O rastreio em cascata dos irmãos, o aconselhamento pré-concecional e a suplementação na gravidez completam a abordagem de uma das poucas neuronopatias hereditárias com tratamento eficaz.

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