Défice Seletivo de IgA

Imunodeficiência primária mais frequente, de base poligénica com forte contributo do complexo HLA, definida por IgA sérica inferior a 0,07 g/L após os 4 anos com IgG e IgM normais; maioritariamente assintomática, associa-se a infeções sinopulmonares e gastrointestinais, alergia, doença celíaca e outras doenças autoimunes, e a uma relação clínica e familiar com a imunodeficiência comum variável.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O défice seletivo de imunoglobulina A (DIgAS) é a imunodeficiência primária mais frequente nas populações de ascendência europeia, mas, ao contrário da maioria dos erros inatos da imunidade (EII), não corresponde a um defeito monogénico identificável e, na maioria das pessoas afetadas, não causa doença [3, 26]. A definição é laboratorial: IgA sérica indetetável ou inferior a 7 mg/dL (0,07 g/L) num indivíduo com mais de 4 anos, com IgG e IgM normais, resposta vacinal normal e exclusão de causas secundárias de hipogamaglobulinemia e de defeitos de células T [4, 26]. Esta definição assenta no doseamento sérico, embora a maior parte da IgA do organismo seja secretada nas mucosas e não seja medida na prática clínica, o que ajuda a explicar a fraca correlação entre o valor sérico e a expressão clínica [26].

A ausência de IgA em pessoas saudáveis foi descrita em 1964 por Rockey, Hanson, Heremans e Kunkel, que relataram dois homens saudáveis sem a então designada globulina β2A [1]. Quatro anos depois, Vyas, Perkins e Fudenberg associaram anticorpos anti-IgA a reações transfusionais anafilactoides, uma observação que moldou durante décadas a medicina transfusional destes doentes [29–31]. As descrições clínicas subsequentes estabeleceram o quadro hoje aceite: 85–90% de portadores assintomáticos e uma minoria com infeções, alergia e autoimunidade [10].

A investigação molecular seguiu dois caminhos. Em 2005, dois artigos publicados em simultâneo identificaram variantes de TNFRSF13B, o gene que codifica o recetor TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor), em doentes com imunodeficiência comum variável (CVID, do inglês common variable immunodeficiency) e com DIgAS [32, 33]; em 2007, uma reavaliação em grandes coortes mostrou que essas variantes são fatores de risco para CVID mas têm papel mínimo ou nulo no DIgAS [9]. Em 2010, o primeiro estudo de associação de genoma completo (GWAS) identificou IFIH1 e CLEC16A fora da região HLA [7]; em 2012, o mapeamento fino do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) delimitou vários sinais independentes [6]; e em 2016 uma meta-análise europeia acrescentou quatro loci e estimou a heritabilidade [8].

A nomenclatura tem sido revista. A classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS) de 2024 coloca o DIgAS na tabela dos défices predominantemente de anticorpos, com defeito genético desconhecido e herança não determinada, separado do «défice de subclasses de IgG com défice de IgA», do défice de anticorpos específicos (SPAD, do inglês specific polysaccharide antibody deficiency) e da hipogamaglobulinemia transitória da infância [3]. As definições de trabalho do registo da Sociedade Europeia de Imunodeficiências (ESID), em vigor desde 2014 e revistas em 2019, seguem a mesma lógica e passaram a tratar a IgA ausente com défice de subclasses de IgG ou com má resposta a polissacáridos como entidades distintas [26, 34]. A Orphanet mantém o DIgAS como entidade não rara na Europa (ORPHA:69127) e tornou obsoletas as entradas de défice isolado de IgA1, de IgA2 e de DIgA relacionada com TACI [2, 12].

O âmbito deste artigo é o DIgAS primário e as entidades que com ele se confundem. A abordagem geral dos EII e a CVID, com a qual o DIgAS partilha agregação familiar e para a qual pode evoluir, e as síndromes genéticas em que a IgA baixa é uma manifestação acessória (deleção 22q11.2, ataxia-telangiectasia, Nijmegen, Kabuki, entre outras) são aqui apresentadas apenas como enquadramento e diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A IgA: estrutura, subclasses e ontogenia

A IgA representa mais de 70% das imunoglobulinas totais do organismo, mas a maior parte não circula: é secretada nas mucosas sob a forma dimérica, unida pela cadeia J e associada ao componente secretor, e encontra-se na saliva, nas lágrimas e no leite [5, 26]. No soro predomina a forma monomérica, cerca de 90% da qual pertence à subclasse IgA1, produzida sobretudo por plasmócitos da medula óssea; a IgA secretora é predominantemente IgA2 e é produzida no tecido linfoide associado ao intestino (GALT) [5]. A IgA das mucosas neutraliza microrganismos e toxinas sem ativar o complemento, enquanto a IgA sérica atua através do recetor FcαRI [5]. A IgA está praticamente ausente ao nascer e sobe progressivamente até à adolescência; o intervalo de referência adulto citado por Swain e colaboradores é 61–365 mg/dL [26]. Esta ontogenia lenta é a razão do limiar etário de 4 anos para o diagnóstico [35].

2.2. Mecanismo celular

O defeito central do DIgAS é uma falha de diferenciação terminal das células B em plasmócitos secretores de IgA. Os doentes têm células B IgA+ imaturas, que coexpressam IgM e IgD, e os genes das regiões constantes α1 e α2 no cromossoma 14 são geralmente normais; o defeito pode ser transferido por transplante de medula ou de progenitores hematopoiéticos, o que demonstra a sua origem hematopoiética [10, 26]. Contribuem alterações das células T auxiliares e do meio de citocinas: fator de crescimento transformador β (TGF-β) baixo e alterações de interleucina (IL)-4, IL-6, IL-7, IL-10 e IL-21; a IL-21 ex vivo induz a diferenciação em plasmócitos produtores de IgA e IgG em doentes com DIgAS e com CVID [8, 10, 26]. O ligando indutor de proliferação (APRIL) sérico está aumentado, interpretado como compensatório, e alguns doentes têm menos células T reguladoras FoxP3+, o que se tem associado à autoimunidade [26]. A IgM secretora aumenta de forma compensatória, mas não distingue os doentes sintomáticos dos assintomáticos [26].

Os dados translacionais mais recentes acrescentam duas vertentes. Numa coorte populacional islandesa, os adultos com DIgAS tinham IgG total e IgG1 aumentadas, IgG4 seletivamente reduzida, uma assinatura sérica de cinco analitos (IL-18, CD40L solúvel, linfopoietina estromal tímica, CCL3 e TWEAK) associada a IgA residual mais baixa e a anticorpos antinucleares, e expressão reduzida de componentes do recetor de IL-18 nas células B [36]. Em crianças neerlandesas com infeções respiratórias recorrentes, a microbiota intestinal dos IgA-deficientes era diferente, e a transferência fecal para ratinhos germ-free mostrou que um agrupamento dominado por Bifidobacterium induz IgA sérica, fecal e pulmonar [37]. Em ratinhos sem IgA, o glúten induziu atrofia vilositária ileal dependente da microbiota, reproduzida por monocolonização com Streptococcus lutetiensis e prevenida por dieta sem glúten [38]. Estes resultados são pré-clínicos ou observacionais e não têm, por ora, consequência terapêutica.

2.3. Arquitetura genética: agregação familiar e heritabilidade

A agregação familiar está bem documentada. Cerca de 20–25% dos doentes têm história familiar de DIgAS ou de CVID [4, 39]. Na Finlândia, 7,2% dos familiares de primeiro grau de 35 casos índice tinham DIgAS, valor muito superior ao dos dadores de sangue; num estudo sueco de 12 600 gémeos, a concordância foi de 31% em monozigóticos e 13% em dizigóticos (dados citados por Swain e colaboradores) [26]. Na coorte sueca da meta-análise de 2016, a heritabilidade estimada a partir de variantes imputadas foi 0,49 (erro-padrão 0,047), 0,39 após condicionamento nos sinais de associação e 0,14 quando se excluiu todo o MHC, o que indica que a região HLA explica a maior parte da componente genética conhecida e que o restante é poligénico [8]. A CVID e o DIgAS ocorrem nas mesmas famílias, e o Oxford Desk Reference refere que a história familiar de DIgA é frequente nos doentes com CVID [40].

2.4. A região HLA

O haplótipo ancestral 8.1 (HLA-A1, B8, DR3, DQ2) associa-se ao DIgAS e, independentemente, ao lúpus eritematoso sistémico (LES), à doença celíaca, à dermatite herpetiforme, à diabetes tipo 1 (DM1), à miastenia gravis e à esclerodermia [26]. O risco conferido pelo haplótipo estendido é multiplicativo, e uma substituição no aminoácido 57 da cadeia β de HLA-DQ foi associada a suscetibilidade [10]. As estimativas iniciais apontavam para DIgAS em 13% dos homozigóticos B8/DR3 (risco relativo 77,8), mas estudos maiores obtiveram efeitos mais modestos (risco relativo 11,1 em homozigotia e 3,4 em heterozigotia) [35]. Alguns autores atribuem o sinal a um alelo da região HLA de classe III, com base na comparação do haplótipo em doentes da Sardenha, do norte da Europa, da Austrália e dos EUA [35].

O mapeamento de alta densidade de 772 doentes e 1976 controlos de três populações europeias identificou como sinal primário HLA-DQB1*02 (P combinado 7,69×10⁻⁵⁷; odds ratio, OR, 2,80), explicado por efeitos independentes dos haplótipos HLA-B*08:01-DRB1*03:01-DQB1*02 e DRB1*07:01-DQB1*02; os sinais secundários foram DRB1*01:02 (P 5,86×10⁻¹⁷; OR 4,28) e o alelo protetor DRB1*15:01 (P 2,24×10⁻³⁵; OR 0,13), com efeitos conservados entre origens [6]. O haplótipo B*08:01/DRB1*03/DQB1*02:01 predomina no norte da Europa (Suécia, Noruega, Islândia, Finlândia, Alemanha), enquanto o haplótipo DRB1*01:02-DQB1*05:01 é mais frequente no sul da Europa (Espanha, Itália) e no Irão [35]. Na meta-análise de 2016, o sinal mais forte localizou-se 2,7 kb a montante de HLA-DQA1 (P = 3,3×10⁻⁹²) [8]. Os haplótipos de risco explicam parcialmente a variação geográfica: entre dadores chineses com DIgAS, dois terços eram portadores dos haplótipos descritos em europeus, que são menos frequentes na população chinesa geral [26].

2.5. Loci fora da região HLA

O GWAS de 2010, com 430 doentes da Suécia e da Islândia e 1090 controlos, replicado em duas coortes europeias, identificou uma variante não sinónima de IFIH1 (rs1990760, P = 7,3×10⁻¹⁰), já associada a DM1 e LES, e uma associação sugestiva com CLEC16A (P = 1,8×10⁻⁷); os loci de autoimunidade estavam globalmente enriquecidos entre os sinais (P = 9,0×10⁻⁴) [7]. A meta-análise de 2016, com cerca de 9,5 milhões de polimorfismos, 1635 doentes (excluídos os que tinham autoimunidade comórbida ou anticorpos anti-transglutaminase) e 4852 controlos de sete coortes europeias (Suécia e Islândia, Finlândia, Espanha, Itália e República Checa), confirmou a associação protetora da variante comum de IFIH1 (P = 3,7×10⁻¹⁵; OR 0,62 no GWAS anterior), identificou uma associação com a variante rara de perda de função IFIH1 NM_022168.4:c.2767A>G p.(Ile923Val) (rs35667974; P = 2,6×10⁻⁸) e acrescentou quatro loci com significância genómica: PVT1 (deleção protetora de 1 pb, P = 4,3×10⁻¹¹), ATG13–AMBRA1 (P = 6,7×10⁻¹⁰), AHI1 (P = 8,4×10⁻¹⁰) e CLEC16A (inserção intrónica protetora, P = 1,4×10⁻⁹) [8]. Três destes quatro loci sobrepõem-se a marcadores de autoimunidade; entre 28 loci sugestivos, metade era autoimune (FAS, GATA3, CD86, PTGER4, IKZF3, EGR2, FCRL3, IL2RA, PTPN2, IL2/IL21, CD28, entre outros) [8]. A análise de vias mostrou enriquecimento da «rede imune intestinal para produção de IgA» (22 de 30 genes com P ≤0,05, incluindo IL10, APRIL, o fator de ativação de células B (BAFF), TACI, CD40, ICOS, CCR9, MADCAM1 e AICDA) e da assinatura das células T reguladoras, e uma arquitetura genética partilhada com a DM1 e a artrite reumatoide mesmo sem o MHC; os loci não-MHC do DIgAS não se sobrepõem aos da nefropatia IgA [8].

2.6. TNFRSF13B (TACI): de causa proposta a modificador

TNFRSF13B (17p11.2; HGNC:18153) codifica TACI, recetor da superfamília do fator de necrose tumoral restrito a linfócitos, que liga BAFF e APRIL e, através de CAML, ativa NF-AT, NF-κB e AP-1, regulando a mudança de classe das imunoglobulinas [11]. Em 2005, Castigli e colaboradores encontraram uma variante missense num alelo em 4 de 19 doentes com CVID e em 1 de 16 com DIgAS, ausentes em 50 controlos, com cossegregação em familiares e incapacidade das células B mutadas de produzirem IgG e IgA em resposta a APRIL [32]; no mesmo número, Salzer e colaboradores descreveram variantes homozigóticas e heterozigóticas em 13 doentes com CVID, com abolição da ligação a APRIL pelas variantes S144X e C104R (designações históricas, = NM_012452.3:c.431C>G p.(Ser144Ter) e NM_012452.3:c.310T>C p.(Cys104Arg)) [33].

A reavaliação de 2007 alterou a interpretação. Em doentes com CVID da Suécia, Alemanha e EUA, C104R estava presente em 16 de 846 alelos contra 17 de 4208 em controlos (OR 4,16; intervalo de confiança de 95%, IC95%, 1,98–8,74) e A181E em 22 de 844 contra 20 de 3924 (OR 5,60; IC95% 2,99–10,51) [9]. Em 254 adultos suecos com DIgAS (esporádicos ou probandos de famílias multicaso), não houve excesso de C104R (1/478 alelos contra 8/2038 em controlos suecos), de A181E nem de ins204A, não se encontraram homozigóticos nem heterozigóticos compostos e, nas famílias, o DIgAS não cossegregava com as variantes; uma irmã de um probando com CVID, heterozigótica para A181E, tinha DIgAS, mas a mãe, com a mesma variante, tinha imunoglobulinas normais [9]. A conclusão dos autores foi que estas variantes heterozigóticas são fatores de risco para CVID, com papel mínimo, se algum, no DIgAS [9].

Os dados de 2025–2026 consolidam o modelo. Variantes heterozigóticas raras e lesivas de TNFRSF13B estão presentes em cerca de 10% dos doentes com défice predominante de anticorpos, mas também em cerca de 1% da população saudável; em 161 doentes iranianos com estas variantes, a doença exigiu contribuintes adicionais (variantes bialélicas, o marcador HLA de classe II DPA1*03, polimorfismos de genes de células B e variantes patogénicas noutros genes de EII em 16% dos heterozigóticos) [41]. Numa série turca de 21 doentes, o espetro foi de portador assintomático a CVID e imunodeficiência combinada, com sobreposição entre portadores mono e bialélicos e C104R como variante mais frequente (57%) [42]. A IUIS de 2024 classifica a deficiência de TACI como autossómica recessiva ou dominante e assinala que as variantes heterozigóticas são provavelmente modificadoras e não causais [3]. As variantes bialélicas de perda de função causam CVID2, relação classificada como definitiva pelo Clinical Genome Resource (ClinGen) sob modelo recessivo; a ClinGen não tem asserção de validade para TNFRSF13B e DIgAS, apesar de a OMIM mapear o locus IGAD2 (609529) a este gene [11]. A Orphanet regista apenas três casos ou famílias com fenótipo de CVID por deficiência homozigótica de TACI (ORPHA:696907) [13]. Uma revisão de 2022 cita pelo menos um alelo mutado em 13% dos doentes com DIgAS, mas a causalidade permanece controversa e a mesma variante pode surgir em familiares com DIgAS ou com CVID [5].

2.7. Causas monogénicas e cromossómicas de IgA baixa

Embora o DIgAS isolado seja poligénico, a IgA ausente ou baixa integra o fenótipo de várias doenças monogénicas e cromossómicas [26, 43]. IFIH1 codifica a proteína associada à diferenciação do melanoma 5 (MDA5), sensor citoplasmático de RNA viral que ativa, através da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS), a produção de interferão tipo I [44]. O exemplo mais claro de uma causa mendeliana de DIgA com autoimunidade é a variante de novo de ganho de função IFIH1 p.(Arg779His), encontrada por sequenciação do exoma numa rapariga de 16 anos com LES grave, de início precoce e refratário, DIgA e espasticidade ligeira dos membros inferiores, com interferão α sérico elevado; a mesma variante causa síndrome de Aicardi-Goutières tipo 7, o que ilustra a heterogeneidade fenotípica de uma variante idêntica [3, 45]. Outras causas incluem a deficiência de RAC2 (autossómica recessiva, com IgG, IgA e IgM baixas e DIgA referida na IUIS), as deleções da região das cadeias pesadas de imunoglobulina em 14q32, que podem eliminar IgA juntamente com subclasses de IgG e IgE, e grandes rearranjos cromossómicos como a deleção 18q [3, 4, 10]. Polimorfismos de IL-10 e IL-6 e defeitos da imunidade inata, fagocitários, do complemento e combinados foram descritos em casos isolados [26]. Uma revisão de 2024 resume os fatores genéticos e epigenéticos envolvidos no desenvolvimento B, na recombinação de mudança de classe para IgA e na sobrevivência dos plasmócitos IgA+ [46].

2.8. Variantes de interesse e nomenclatura normalizada

As variantes de TNFRSF13B e IFIH1 citadas na literatura usam nomes históricos de proteína; a tabela seguinte apresenta-as na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), no transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI), validadas no VariantValidator, com a classificação ClinVar consultada em outubro de 2026 [47, 48]. A classificação ClinVar benigna das variantes de risco de GWAS não contradiz a associação populacional: trata-se de efeitos pequenos e não de variantes mendelianas.

2.9. Fisiopatologia das manifestações

A ausência de IgA secretora reduz a exclusão de antigénios nas mucosas respiratórias e digestivas, o que explica a predominância de infeções sinopulmonares por bactérias capsuladas e a giardíase; a giardíase sintomática associa-se à IgA secretora intestinal baixa independentemente do valor sérico [26]. As infeções mais graves concentram-se nos doentes com défice concomitante de IgG2 ou IgG4 ou com má resposta a polissacáridos pneumocócicos, e a diminuição de células B de memória com mudança de classe associa-se a pneumonia, bronquiectasias e autoimunidade [4, 26]. A autoimunidade resulta da partilha de loci de risco (HLA, IFIH1, CLEC16A e outros), da redução das células T reguladoras e possivelmente de maior exposição antigénica nas mucosas [8, 26]. A associação com a doença celíaca pode decorrer em parte do desequilíbrio de ligação com HLA-DQB1*02, alelo presente em pelo menos 95% das crianças celíacas [35]. A anafilaxia transfusional, rara, depende da presença de anticorpos anti-IgA no recetor e de fatores do componente transfundido (secção 7.7).

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e fenótipos

A maioria das pessoas com DIgAS não tem doença atribuível ao défice: as revisões situam os assintomáticos em 85–90%, e menos de 30% apresentam manifestações clínicas evidentes [10, 26, 35]. Swain e colaboradores propõem cinco fenótipos: assintomático, com infeções minor, alérgico, autoimune e com doença grave [26]. O nível de IgA sérica não se correlaciona com a gravidade, as infeções ou a autoimunidade [26]. A expressão varia com a idade: alergia e infeção predominam na infância e a autoimunidade surge sobretudo na idade adulta [26]. A estimativa da carga clínica depende muito da forma de identificação dos doentes, porque os dadores de sangue identificados por rastreio, os doentes de consulta de imunologia e os doentes de registos hospitalares representam populações diferentes; os números que se seguem devem ser lidos com essa limitação. Nas tabelas e no texto, HR designa a razão de riscos instantâneos (hazard ratio) estimada em coortes.

3.2. Infeções

As infeções são a manifestação mais frequente nos doentes sintomáticos e envolvem sobretudo as vias respiratórias: sinusite e pneumonias recorrentes por Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, otite média menos frequentemente, e doença invasiva rara [10, 26]. Até um terço dos sintomáticos tem infeções recorrentes (virais, otite média, sinopulmonares e gastrointestinais); sépsis e meningite não são habituais [4]. Na coorte nacional sueca de 2100 doentes, a proporção com qualquer infeção registada em internamento ou ambulatório hospitalar foi 36,1% contra 18,8% nos controlos (razão de prevalências 2,4; IC95% 2,2–2,6), com excesso em infeções respiratórias (17,8% vs 6,3%; 3,2), gastrointestinais (6,0% vs 1,8%; 3,5), cutâneas (4,1% vs 2,2%; 1,9), urinárias (6,1% vs 3,4%; 1,8), otite e mastoidite (2,1% vs 1,1%; 2,0), sépsis (1,5% vs 0,45%; 3,4) e meningite (0,38% vs 0,12%; 3,2) [24]. Os valores absolutos de sépsis e meningite permanecem baixos, e a coorte inclui apenas pessoas a quem a IgA foi medida em hospital.

Nos dadores, identificados sem queixas, o excesso é menor. Na Islândia, tanto os dadores com DIgAS descoberto incidentalmente como os doentes de consulta tinham mais infeções que controlos emparelhados, com mais infeções virais respiratórias, laringite e conjuntivite [26]; na coorte populacional islandesa de 2025, os adultos tinham maior carga de sinusite e pneumonia [36]. Na Dinamarca, 177 dadores IgA-deficientes tiveram apenas uma tendência para mais prescrições de antimicrobianos (HR 1,19; p = 0,05), sem diferença em infeções hospitalares (HR 1,02), com pior saúde mental autorreportada num subgrupo de 28 e proteína C reativa mais alta num subgrupo de 10; os autores concluíram que não se justificam precauções específicas nestes dadores [51]. Numa série turca de 225 crianças com infeções sinopulmonares recorrentes, os imunodeficientes, incluindo os com DIgAS, tendiam a ter mais lesão pulmonar crónica, e as bronquiectasias são uma complicação possível [10, 26].

O padrão infeccioso agrava-se quando o DIgAS coexiste com défice de subclasses de IgG (sobretudo IgG2) ou com má resposta a polissacáridos, embora esta associação não tenha sido replicada de forma consistente [10, 26, 35]. Num estudo de crianças com infeções respiratórias, 9,3% tinham DIgA, 8,4% défice de subclasses e 1,4% ambos [4]. Em duas séries turcas pediátricas, o défice isolado de IgG3 ou IgG4 não se associou a maior frequência de infeções [52]. Numa coorte nacional israelita de 12 230 adultos com DIgAS e 48 920 controlos (2020–2022), a primeira infeção por SARS-CoV-2 não foi mais frequente (13,0% vs 14,0%; OR ajustado 1,03), mas a reinfeção (OR 1,15; IC95% 1,09–1,22) e a hospitalização por COVID-19 (OR 1,40; IC95% 1,22–1,60) foram mais frequentes, com as limitações de um estudo que exigia IgA medida e não distinguia hospitalizações incidentais [53].

3.3. Manifestações gastrointestinais

A Giardia lamblia é o parasita mais associado, causando diarreia crónica, má absorção e hiperplasia linfoide; a resposta ao metronidazol pode ser incompleta, e a defesa contra o rotavírus parece adequada [26]. Outras doenças gastrointestinais descritas incluem intolerância à lactose, doença celíaca, colite ulcerosa, doença de Crohn, hiperplasia nodular linfoide e neoplasia [5, 10]. A hiperplasia nodular linfoide, quando associada a giardíase, configura a síndrome de Herman e é considerada fator de risco de linfoma gastrointestinal [26]. Habitualmente localizada no intestino delgado, pode surgir em localizações atípicas: foi descrita uma obstrução subaguda rectossigmoideia por hiperplasia nodular linfoide como apresentação de DIgAS não diagnosticado [54].

A doença celíaca é a associação autoimune mais estudada. Na coorte sueca, 6,7% dos doentes com DIgA tinham doença celíaca contra 0,19% dos controlos, uma razão de prevalências próxima de 35 [22]. Inversamente, o DIgAS afeta 2–3% dos doentes celíacos (cerca de 1:40 a 1:50), contra 0,6% numa população espanhola citada [14, 26, 35, 55]. As estimativas de doença celíaca em crianças com DIgAS variam de 7,7% (Meini) e 8,7% (11 de 126 crianças de 2–20 anos, Lenhardt, todas com HLA-DQ2 ou DQ8) a 14% numa série italiana de 184 crianças e a 15–30% quando já existe outra doença autoimune [26, 35]; o GeneReviews cita 2–10% segundo o consenso dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA de 2005 [14]. Nos EUA, os celíacos com DIgAS tinham mais outras doenças autoimunes que os celíacos sem DIgA [26]. Os doentes não produzem anticorpos IgA anti-gliadina, anti-transglutaminase ou antiendomísio, mas podem produzir os correspondentes IgG, o que condiciona o diagnóstico (secção 5.5) [10].

3.4. Alergia

A alergia é frequente, mas a sua magnitude depende da série. Numa revisão de 21 estudos com 534 doentes, a asma foi a manifestação mais descrita, seguida de rinite e dermatite atópica; a alergia afetou mais de 30% e foi a primeira manifestação em até 40%, embora o excesso face à população geral não esteja demonstrado devido à heterogeneidade das coortes [5]. As frequências descritas vão de 13% (127 doentes de 2–67 anos nos EUA) e 48% (126 crianças e adolescentes brasileiros) a 58% num estudo antigo e 84% numa série de 4–32 anos, e a IgE total está frequentemente aumentada [10, 26, 35]. Num estudo prospetivo sueco, as crianças com DIgAS tinham mais pseudocrupe no primeiro ano e mais hipersensibilidade alimentar referida aos 4 anos [10]. Entre 4700 jovens candidatos à força aérea italiana, 0,34% tinham DIgAS e nenhum tinha hiper-reatividade brônquica à metacolina [26]. Na Islândia, a asma foi igual à dos controlos e a rinoconjuntivite alérgica mais frequente na série de Swain; na coorte de 2025, predominou a atopia cutânea (eczema e urticária) [26, 36]. Em Istambul, 62,7% de 110 crianças de 4–18 anos tinham sensibilização alérgica, associada a história familiar de alergia, eosinofilia e IgE elevada, e menos frequente nas que tinham autoimunidade [56]; em dois centros turcos, 66,7% de 45 crianças tinham asma, rinite ou dermatite atópica [52]. A inflamação alérgica predispõe a sinusite e otite, pelo que o controlo da atopia faz parte da prevenção das infeções [4].

3.5. Autoimunidade

A autoimunidade afeta 3% a 79% dos doentes conforme a população e a doença considerada; as revisões situam a maioria das estimativas entre 5% e 30% [26, 35]. É mais frequente em adultos e em mulheres: num estudo de 2004, 28% tinham autoimunidade com mediana de idade de 29 anos, sendo a púrpura trombocitopénica imune (PTI) a mais comum, seguida de anemia hemolítica autoimune (AHAI), artrite idiopática juvenil (AIJ), tiroidite e LES; numa população mais jovem, a frequência foi de 19% [10]. Os familiares de primeiro grau também têm mais autoimunidade (10% vs 5%) [26]. Os autoanticorpos sem doença são frequentes: na série brasileira, 60,7% tinham autoanticorpos, sobretudo anticorpos antinucleares (67,7% dos positivos), anti-tiroglobulina e anti-peroxidase tiroideia (38,7% cada), surgindo a partir dos 3 anos [10, 21]. A tabela resume as razões de prevalência da coorte sueca [22].

Uma revisão de geoepidemiologia classificou como forte a associação com LES, hiper e hipotiroidismo, DM1, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, AIJ, espondilite anquilosante e vitiligo, como mais fraca a associação com esclerodermia, doença celíaca, hepatite autoimune, PTI e AHAI, e como mínima ou nula a associação com miastenia, líquen plano e esclerose múltipla [57]. A classificação da doença celíaca como associação fraca diverge da razão de prevalências de 35 da coorte sueca e das diretrizes de doença celíaca, que incluem o DIgA entre os grupos de risco; a diferença resulta provavelmente da forma de agregar estudos heterogéneos, e a coorte populacional sueca, apesar do viés de seleção, é a fonte quantitativa mais robusta [22, 55, 57]. Em séries pediátricas, a autoimunidade afetou 13,3% (tiroidite de Hashimoto, vitiligo, PTI) de 45 crianças turcas e 17,3% noutra série turca, e no seguimento prolongado de Koskinen a idade média de início foi 31 anos [21, 52]. As citopenias autoimunes (neutropenia, trombocitopenia) e as doenças lúpus-like e artríticas integram o espetro descrito pelos parâmetros práticos norte-americanos [4].

3.6. Neoplasias

Numa coorte de 386 doentes dinamarqueses e suecos, a incidência global de cancro não estava aumentada, com mais cancro gástrico sem significância [26]. Na coorte sueca de 2320 doentes com IgA <0,07 g/L (1980–2010), o cancro ocorreu em 61 por 10 000 pessoas-ano contra 47 nos 23 130 controlos (HR 1,31; IC95% 1,09–1,58), com excesso de cancro gastrointestinal (HR 1,64; IC95% 1,07–2,50) e um aumento não significativo de neoplasias linfoproliferativas (HR 1,68; IC95% 0,89–3,19); o excesso concentrou-se no primeiro ano após o diagnóstico (HR 2,80; IC95% 1,74–4,49), o que sugere viés de vigilância, e não foi explicado pela doença celíaca [23, 26]. Na série brasileira, 3 de 51 crianças tiveram neoplasia (duas histiocitoses de células de Langerhans e um linfoma de Hodgkin) [21].

3.7. Outras manifestações

Numa série norte-americana de 15 biópsias renais com ausência completa de imunofluorescência de fundo para IgA, só um doente tinha diagnóstico prévio de DIgAS; das 10 com imunoglobulinas disponíveis, 9 eram compatíveis com DIgAS, a maioria com lesão renal aguda com ou sem proteinúria e glomerulopatias de mecanismo imune, sobretudo nefrite lúpica [58]. A anemia perniciosa e a gastrite atrófica autoimune foram descritas em associação (secção 10) [59]. As reações a hemoderivados e a imunoglobulina são tratadas na secção 7.

3.8. História natural pediátrica: a série de São Paulo

A série do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo descreve a história natural de 51 crianças com DIgAS sintomático (IgA <0,07 g/L, IgG e IgM normais, idade >4 anos, excluídos outros EII, síndromes genéticas e causas medicamentosas), seguidas em média 10 ± 2,8 anos [21]. A mediana de idade do primeiro sintoma foi 1 ano e a do diagnóstico 6 anos. Quase todas tiveram infeções (98%), sobretudo pneumonia (94%), sinusite (cerca de 70%) e infeções gastrointestinais (54%), com início mediano de 1 ano; 92,1% tiveram alergia, com início mediano aos 5 anos (rinite 97,8% dos alérgicos, asma 67%, dermatite atópica 19,1%); 19,6% tiveram autoimunidade, com início mediano aos 8 anos (tiroidite em 60%, PTI e LES), sempre associada a outras manifestações [21]. A sequência infeções → alergias → autoimunidade foi estatisticamente significativa. Metade das crianças tinha hipergamaglobulinemia (IgG ou IgM acima do percentil 97,5), associada a autoimunidade e autoanticorpos, e 20 de 51 tinham IgE elevada sem correlação com alergia; foram raros os eventos graves (otomastoidite, sépsis, osteomielite) [21]. A evolução da IgA e a progressão para CVID desta série são descritas na secção 11.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O DIgAS é, na maioria das vezes, um achado: descobre-se no rastreio de dadores de sangue, na investigação de doença celíaca em que se mede a IgA total, ou depois de uma reação transfusional [26, 59]. A suspeita clínica deve surgir perante infeções sinopulmonares recorrentes, rinite alérgica ou asma graves, doença celíaca, tiroidite autoimune, citopenias autoimunes, AIJ ou LES, e a avaliação é obrigatória após anafilaxia a hemoderivados e quando existe história familiar de défices de imunoglobulinas [26]. O contexto etário orienta a interpretação: numa criança pequena com infeções de repetição, uma IgA baixa pode refletir apenas imaturidade ou hipogamaglobulinemia transitória da infância, e o diagnóstico definitivo só se estabelece depois dos 4 anos [21, 35]. Nos Países Baixos, quando a IgA foi padronizada por percentis para a idade, a DIgA foi encontrada em 2,9% das crianças com 2 ou mais anos e infeções respiratórias recorrentes contra nenhum de 189 controlos [60].

São sinais de agravamento, que obrigam a reavaliação imunológica, a queda de IgG ou IgM, a perda de respostas vacinais, as infeções graves ou invasivas, as bronquiectasias, a autoimunidade e as citopenias, porque podem anunciar a evolução para CVID [4, 63]. A situação de urgência própria desta condição é a reação anafilática a hemoderivados ou a imunoglobulina, tratada com adrenalina intramuscular (secção 7.7) [25]. Não existe rastreio neonatal para o DIgAS, e a IgA está fisiologicamente ausente ao nascer [26].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

As definições de referência coincidem no essencial. A definição de trabalho do registo ESID, transcrita por Swain e colaboradores, exige IgA sérica indetetável ou inferior a 7 mg/dL por nefelometria, idade superior a 4 anos, IgG e IgM normais, resposta vacinal normal e exclusão de causas secundárias de hipogamaglobulinemia e de defeitos de células T [26, 34]. O parâmetro prático norte-americano da American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) e do American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) de 2015 estabelece o diagnóstico acima dos 4 anos com IgA <7 mg/dL, IgG e IgM normais e exclusão de outras causas de hipogamaglobulinemia (afirmação SS96, grau C) [4]. A IUIS descreve o DIgAS como IgA ausente com os restantes isotipos, subclasses e anticorpos específicos normais [3]. O texto integral das definições ESID de 2019 não foi consultado; a transcrição secundária não esclarece se a definição inclui critérios de entrada clínicos, pelo que se usa a versão apresentada.

Fonte: transcrição da tabela 1 de Swain e colaboradores, adaptada das definições ESID [26]. A aplicação destas definições no registo ESID, com mais de 25 000 doentes, levou à reclassificação de 8% dos adultos e 27% das crianças inicialmente registados como CVID em 22 outros EII, o que mostra a utilidade de critérios explícitos quando não existe diagnóstico genético [34].

5.2. Doseamento da IgA e limites analíticos

O limiar de 7 mg/dL (0,07 g/L) foi escolhido porque corresponde ao limite inferior de deteção da maioria dos laboratórios clínicos [10]. Só métodos capazes de detetar valores inferiores distinguem a IgA ausente da IgA muito baixa: cerca de dois terços das pessoas com IgA <7 mg/dL têm IgA detetável a nível inferior e cerca de um terço parece ter ausência completa [4]. A prevalência medida depende do método e do limiar (2 a 10 mg/dL conforme o laboratório) [26], e os programas de dadores raros usam limiares muito mais baixos, habitualmente <0,05 mg/dL, para definir a DIgA absoluta [31]. Na série brasileira, a IgA foi doseada fora de infeções e repetida ao longo do seguimento (média de nove colheitas por doente, com intervalo mínimo de um ano) [21]; a padronização por percentis para a idade e para o ensaio, proposta nos Países Baixos, permite definir DIgA em crianças pequenas como IgA abaixo do percentil 2,5 [60]. Para rastreio em larga escala foram desenvolvidos testes rápidos de ponta de dedo e, no Japão, um reagente de aglutinação em látex com anticorpos monoclonais e limite de deteção de 0,4 mg/dL, cujos positivos são confirmados por ensaio imunoenzimático (ELISA) [64, 65].

5.3. O «défice parcial de IgA»: uma divergência terminológica

As fontes não concordam sobre o que chamar a uma IgA abaixo de −2 desvios-padrão para a idade mas superior a 7 mg/dL. Yel e Cinicola e colaboradores designam-na «défice parcial de IgA» e consideram-na frequente [5, 10]. O parâmetro prático de 2015 recomenda que estes doentes não recebam o diagnóstico de DIgA, porque não há associações clínicas consistentes nessa faixa (afirmação SS97, grau C) [4]. Na prática, a diferença é sobretudo de rótulo: a criança com IgA baixa mas detetável não preenche os critérios de DIgAS, mas deve ser reavaliada, porque a IgA pode subir ou descer; na série brasileira, 9 de 51 crianças com DIgAS passaram a ter IgA apenas parcialmente diminuída durante o seguimento [21].

5.4. Avaliação imunológica complementar

A investigação inicial de suspeita de imunodeficiência inclui hemograma com contagem diferencial, doseamento de imunoglobulinas, subpopulações de linfócitos T e resposta de anticorpos a imunizações prévias (tétano, difteria) [40]. No doente com DIgA sintomático, acrescentam-se as subclasses de IgG, as respostas a antigénios proteicos e polissacarídicos (pneumocócicos) e a imunofenotipagem das células B com memória com mudança de classe, porque o défice de subclasses, a má resposta a polissacáridos e a diminuição das células B de memória são mais frequentes nos sintomáticos e definem entidades diferentes ou maior risco [4, 26]. Os autoanticorpos (anticorpos antinucleares e anti-tiroideus) são úteis no seguimento, dada a frequência de autoimunidade [21]. A investigação de causas secundárias (fármacos, infeções, perdas proteicas) é parte obrigatória do diagnóstico [4, 26].

5.5. Doença celíaca no doente com DIgA

As provas serológicas de primeira linha da doença celíaca (IgA anti-transglutaminase tecidular, tTG-IgA; IgA antiendomísio, EMA-IgA; IgA anti-péptidos desamidados de gliadina, DGP-IgA) dependem da IgA e são falsamente negativas no DIgAS [14, 26]. Todas as diretrizes consultadas recomendam medir a IgA total e, perante DIgA, usar provas baseadas em IgG, com diferenças de pormenor. As siglas TGA-IgA, TTG-IgA e IgA-TG2 designam o mesmo teste (IgA anti-transglutaminase 2), tal como IgG-TG2, TTG-IgG e tTG-IgG para a versão IgG.

Swain e colaboradores consideram a IgG anti-tTG o marcador sérico mais fiável na DIgAS, superior ao IgG anti-DGP, enquanto a ESsCD privilegia a combinação dos dois e a ACG reserva dúvidas sobre o DGP-IgG isolado [26, 55, 61]. A biópsia duodenal (pelo menos 4 fragmentos do duodeno distal e 1 do bulbo, sob dieta com glúten) permanece o padrão diagnóstico no doente com DIgA, porque a via sem biópsia das crianças depende de testes IgA [26, 66]. A tipagem HLA-DQ2/DQ8 tem elevado valor preditivo negativo e, na ESsCD, é o primeiro passo na criança assintomática de risco [14, 55]. No seguimento, as serologias IgG descem sob dieta sem glúten mas podem não normalizar apesar de dieta estrita, pelo que são pouco úteis para avaliar a adesão [26, 55]. Os ensaios multiplex com esferas de verificação de IgA detetam a DIgA sem pré-rastreio separado, com dados ainda limitados [55].

5.6. Anticorpos anti-IgA

Os anticorpos anti-IgA podem ser da classe IgG ou IgE e dirigidos contra a IgA em geral (anticorpos de classe) ou contra uma subclasse [67, 68]. Existem em 19% de 159 dadores finlandeses com DIgA grave (níveis estáveis em 19 anos de seguimento, sem relação com exposição prévia a IgA) e não foram encontrados nos que tinham IgA diminuída mas detetável [69]. Numa série norte-americana citada por Keller e colaboradores, estavam presentes em 79% dos doentes com DIgA absoluta (<0,05 mg/dL) e em 21% dos que tinham IgA muito baixa mas detetável [31]; no Japão, cerca de 32% dos IgA-deficientes têm anti-IgA, maioritariamente naturais [65]. Em França, com uma técnica comercial padronizada, a IgG anti-IgA foi encontrada em 30% de 10 doentes com DIgAS, 6% de 32 com outros EII e 2% de 46 controlos [70]. Os ensaios disponíveis (ELISA, citometria, imunoensaio enzimático fluorescente, gel de partículas) não estão padronizados, não existe consenso sobre o limiar clinicamente significativo nem padrão de referência, e o teste de anti-IgA de classe IgE, que seria o mais relevante para a anafilaxia, tem pouca disponibilidade [10, 30]. O valor preditivo de um anti-IgA positivo é limitado: é considerado necessário mas não suficiente para uma reação grave [31].

5.7. Testes genéticos e os seus limites

Não existe teste genético diagnóstico para o DIgAS isolado, cuja base é poligénica [8]. A tipagem HLA tem utilidade para a doença celíaca, não para o diagnóstico de DIgAS. A pesquisa de variantes de TNFRSF13B não deve ser usada como teste preditivo isolado: uma variante heterozigótica C104R ou A181E é um fator de suscetibilidade a interpretar com o fenótipo imunológico e não estabelece diagnóstico, e não há ensaio funcional que confirme doença atribuível a TNFRSF13B [3, 11, 41]. A análise genética tem indicação quando o fenótipo sugere outra entidade: IgA baixa com dismorfia, défice intelectual, ataxia ou cardiopatia (síndromes cromossómicas e monogénicas, secção 6), DIgA com autoimunidade grave de início precoce, como no LES por IFIH1, ou défice de anticorpos com progressão para CVID, situação em que se aplica a abordagem geral dos erros inatos da imunidade [43, 45]. Abolhassani e colaboradores propõem avaliação clínica e imunológica seguida de análise génica dirigida [43]. Um painel ou exoma negativo não exclui uma causa monogénica rara, e a deteção de grandes deleções (14q32, 18q, 22q11.2) exige métodos de número de cópias. Quando se reporta uma variante, o relatório deve indicar gene, transcrito com versão, nomenclatura HGVS, zigosidade e classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); a classificação ClinVar das variantes de TNFRSF13B é conflituosa, o que reforça a cautela [48].

5.8. Algoritmo prático

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação não têm aplicação no DIgAS isolado, por não existir variante causal identificável. Só se colocam quando a IgA baixa faz parte de uma doença monogénica ou cromossómica com variante familiar conhecida.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Outros défices de anticorpos

O diferencial essencial faz-se com as entidades que partilham a IgA baixa mas têm outro prognóstico e outra conduta. A hipogamaglobulinemia transitória da infância cursa com IgG e IgA diminuídas em crianças pequenas e é a razão principal para não diagnosticar DIgAS antes dos 4 anos [3, 35]. A CVID exige IgG baixa, IgA marcadamente baixa e má resposta vacinal ou células B de memória diminuídas; o DIgAS pode evoluir para CVID, ambas ocorrem nas mesmas famílias, e o diagnóstico de CVID é imunológico e não depende do genótipo de TNFRSF13B [11, 26, 40]. A CVID tem genes próprios, incluindo ICOS, CD19, CD20, CD81, TNFRSF13C/BAFF-R e TNFRSF13B [40, 71, 72]. Na coorte neozelandesa de CVID, os doentes Māori tinham bronquiectasias em 79% contra 38% dos caucasianos e mais DIgA completa, o que recorda que a IgA ausente numa CVID se associa a doença pulmonar mais grave [73]. O défice de IgA com défice de subclasses de IgG e o SPAD distinguem-se pelas subclasses e pelas respostas vacinais e mudam a indicação de imunoglobulina [26, 27].

6.2. Causas secundárias

A DIgA adquirida associa-se a fármacos, sendo a investigação da medicação recomendada (SS99, grau C): fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, zonisamida, sulfassalazina, sais de ouro, penicilamina, hidroxicloroquina e anti-inflamatórios não esteroides, com reversibilidade frequente após suspensão [4]. Swain e colaboradores acrescentam os modificadores de doença antirreumáticos e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, e a disbiose induzida por antibióticos de largo espetro, com perda de APRIL e BAFF demonstrada em modelo murino e em lavado broncoalveolar de doentes de cuidados intensivos [26]. A DIgA medicamentosa é geralmente reversível, mas há casos persistentes, como sob ciclosporina, que podem corresponder a um DIgAS prévio [26]. Outras causas são as infeções pelo vírus da hepatite C e pelo vírus de Epstein-Barr, a distrofia miotónica e a enteropatia perdedora de proteínas [26]. A má absorção hereditária de folato (SLC46A1) cursa com IgG, IgM e IgA baixas em cerca de 25% dos doentes, corrigidas pelo folato [74].

6.3. Síndromes genéticas com IgA baixa

Nas síndromes, a IgA baixa é habitualmente uma manifestação acessória: a dismorfia, o atraso do desenvolvimento, a ataxia ou a cardiopatia dominam o quadro, e o diagnóstico faz-se com o teste citogenético ou molecular apropriado. Na ataxia-telangiectasia, a combinação de DIgA com défice de IgG2 associa-se a pior resposta polissacarídica, e o fenótipo hiper-IgM identifica um subgrupo com menor sobrevida [15]. No Nijmegen, o défice de subclasses pode existir com IgG total normal, e a vigilância humoral é mais intensa do que no DIgAS (a cada 6 semanas no primeiro ano e depois a cada 3–6 meses até iniciar IgIV) [16]. A frequência de DIgA na deleção 3q29 baseia-se num registo autorreportado e deve ser interpretada com cautela [78]. O capítulo GeneReviews de Wolf-Hirschhorn foi retirado e só tem valor histórico; os dados imunológicos provêm de uma série de 1998 [77].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento que restaure a produção de IgA, e não há preparação de imunoglobulina enriquecida em IgA disponível [39, 81]. As pessoas assintomáticas ou diagnosticadas casualmente não precisam de tratamento; devem ser informadas sobre o diagnóstico, sobre as complicações possíveis e sobre a sua relevância numa eventual transfusão, e a identificação médica (pulseira ou cartão de alerta) é recomendada por várias fontes [10, 26]. Nos sintomáticos, o tratamento dirige-se às complicações (infeções, atopia, autoimunidade, doença celíaca), com monitorização ao longo do tempo para a deteção de novas complicações e de evolução para outro défice (SS98, grau C) [4, 26]. Os doentes com imunodeficiência primária devem ser seguidos por um imunologista clínico [40].

7.2. Infeções

As infeções agudas tratam-se com antibioterapia dirigida, de forma precoce e enérgica [4, 26]. Nas infeções sinopulmonares recorrentes que persistem apesar do controlo da alergia, da asma e da rinossinusite, o parâmetro prático norte-americano recomenda terapêutica antimicrobiana agressiva e/ou profilaxia (SS100, grau C), e Swain e colaboradores propõem profilaxia antibiótica diária, eventualmente sazonal, a manter se for eficaz [4, 26]. As fontes consultadas não definem um esquema de profilaxia (fármaco, dose e duração) específico para o DIgAS; aplicam-se por analogia os esquemas usados nos défices de anticorpos. A giardíase trata-se com metronidazol, com possibilidade de refratariedade, e recomenda-se reduzir a exposição ao parasita [26]. As bronquiectasias, quando presentes, justificam a vigilância e o tratamento próprios desta complicação [40].

7.3. Alergia e asma

A atopia deve ser tratada de forma vigorosa (SS101, grau C), porque a inflamação alérgica predispõe a sinusite e otite e a asma e a rinite associam-se a doença mais grave [4, 26]. O tratamento segue as diretrizes gerais de cada doença alérgica; as fontes consultadas não descrevem particularidades farmacológicas no DIgAS.

7.4. Autoimunidade e doença celíaca

As doenças autoimunes tratam-se segundo as respetivas diretrizes. Na doença celíaca, a diretriz da ACG recomenda dieta sem glúten estrita e seguimento vitalício [61]; no doente com DIgA, a monitorização da adesão pelas serologias IgG é limitada, porque estas podem não normalizar apesar de dieta estrita [55]. No LES causado pela variante de ganho de função de IFIH1, a doença manteve-se ativa apesar da imunossupressão, o que coloca estes doentes no âmbito das interferonopatias [45].

7.5. Imunoglobulina de substituição: indicações

A imunoglobulina de substituição não está indicada no DIgAS isolado. A revisão de evidência da AAAAI de 2017 classifica-a como «improvável de ser benéfica» (evidência IV, recomendação D), tal como nos défices isolados de IgE, IgG4 e IgM; se coexistir má produção de IgG específica, com ou sem défice de IgG2, o fenótipo deve ser tratado como défice de anticorpos específicos [27]. O parâmetro prático de 2015 admite que raros doentes possam beneficiar (SS102, grau C): o uso é controverso e a resposta mínima na maioria, e um ensaio terapêutico pode ser considerado quando as infeções recorrentes afetam a qualidade de vida apesar de antibioterapia e profilaxia agressivas, ou quando há intolerância ou hipersensibilidade a antibióticos [4]. Swain e colaboradores e a Immune Deficiency Foundation (IDF) restringem o benefício aos doentes com défice de anticorpos específicos ou de IgG2 e infeções graves recorrentes, sobretudo com bronquiectasias [26, 39]; Yazdani e colaboradores aceitam-na no fenótipo grave e justificado, com produto de conteúdo mínimo de IgA [81].

Quando é usada, a via subcutânea é a preferida por Swain e colaboradores e pela IDF, porque pode reduzir o risco de anticorpos anti-IgA clinicamente relevantes e porque doentes que reagiram a IgIV toleraram imunoglobulina subcutânea (IgSC); na sua falta, usa-se a IgIV com menor conteúdo de IgA [4, 26, 27, 39]. A afirmação da IDF de que a anafilaxia à IgSC não foi relatada provém de material destinado a doentes [39]. Quando a IgG está baixa, a DIgA não contraindica a imunoglobulina (SS12, grau C), e a anafilaxia à IgIV é muito rara [4].

7.6. Produtos de imunoglobulina: conteúdo de IgA, posologia e rótulos

Todas as preparações de imunoglobulina contêm alguma IgA, e o rótulo do Gammagard S/D® afirma que a concentração de IgA que não provoca reação é desconhecida [82]. Nenhum produto tem indicação para o DIgAS isolado; os rótulos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA referem-se à imunodeficiência primária humoral (PI), e o relatório público europeu de avaliação (EPAR) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) às imunodeficiências primárias e secundárias; o uso num doente com DIgA associada a défice de anticorpos específicos ou de subclasses é uma decisão especializada dentro da indicação genérica de PI [82, 83]. As doses abaixo são as dos rótulos para PI e não doses validadas no DIgAS.

O efeito adverso que define a gestão no DIgA é a hipersensibilidade: preparações depletadas de IgA (0,4–2,9 µg/mL) foram melhor toleradas por doentes que tinham reagido a produtos com mais IgA, mas houve anafilaxia apesar do baixo teor [82]. A gestão consiste em escolher produto de baixo teor de IgA ou a via subcutânea, iniciar a débito lento, ter adrenalina disponível e observar o doente; as reações graves exigem suspensão e avaliação especializada [27, 82, 85]. Os restantes efeitos de classe (trombose, disfunção renal) seguem os avisos dos rótulos [83].

Fontes da tabela: rótulos e EPAR [82–86] e comunicado da empresa [87]. O comunicado da Takeda refere que o Gammagard Liquid ERC® não está indicado especificamente para a sensibilidade à IgA, mas pode ser considerado por juízo clínico, e que o risco de anafilaxia se mantém [87]. Os ensaios do Deqsiga® incluídos no EPAR foram feitos em doentes com imunodeficiência primária e PTI, não em DIgAS: em 22 doentes com imunodeficiência primária a taxa de infeções não graves foi 0,48 por doente-mês, sem infeções graves, e num estudo de 12 meses com 61 doentes foi 0,07 por doente-ano [84]. O acesso em Portugal e no Brasil a estas formulações de baixo teor de IgA não foi documentado nas fontes consultadas.

7.7. Transfusão, anticorpos anti-IgA e anafilaxia

A relação entre DIgA, anticorpos anti-IgA e reações transfusionais foi descrita em 1968 e levou durante décadas à recomendação de componentes de dadores IgA-deficientes ou lavados [29, 30]. A evidência acumulada mostra que o risco real é muito baixo. As estimativas antigas de anafilaxia mediada por anti-IgA situam-se em 1:20 000 a 1:47 000 transfusões [26]. Na hemovigilância francesa de 2004–2014, entre 9074 reações de hipersensibilidade em mais de 5,7 milhões de doentes transfundidos, 18 doentes tinham possível DIgA ou IgG anti-IgA, uma frequência máxima de 1 por 871 911 transfusões; numa revisão de mais de 10 milhões de transfusões, só 3 de 229 reações anafiláticas ou alérgicas graves foram confirmadas como mediadas por IgA (dados citados por Keller e colaboradores) [31]. A diretriz da British Society for Haematology (BSH) de 2023 sublinha que a hemovigilância não mostra maior incidência de DIgA em doentes com anafilaxia, que não há evidência de papel causal do anti-IgA e que as reações em doentes com DIgA têm mais frequentemente características inflamatórias (febre, calafrios, mialgias) de início rápido, nos primeiros 15 minutos [25].

O papel do anti-IgA é discutido. É considerado necessário mas não suficiente: numa série norte-americana, houve reações de hipersensibilidade em dois terços dos doentes com anti-IgA e em nenhum sem anti-IgA, e o modelo atual combina a predisposição do recetor (basófilos e mastócitos ativados, IgE passiva, inflamação) com mediadores do componente (IgA, haptoglobina, CCL5, frações do complemento) [31]. Para a imunoglobulina terapêutica, Rachid e Bonilla concluíram que o papel causal dos anti-IgA IgG ou IgE permanece controverso, dependendo da concentração, do isotipo, da especificidade, do método, do conteúdo de IgA do produto e da via [67]; Collet e colaboradores reuniram 38 doentes com IgG anti-IgA e hipersensibilidade à imunoglobulina e 9 com anti-IgA e boa tolerância, documentaram ativação do complemento após a infusão e propuseram uma pseudoalergia mediada pelo complemento como explicação alternativa [70]. A revisão da AAAAI acrescenta que a IgE anti-IgA pode causar anafilaxia e a IgG anti-IgA reações por ativação do complemento, mas que a grande maioria dos doentes com IgA baixa, com ou sem IgG anti-IgA, recebe IgIV sem dificuldade, e que na CVID a IgG anti-IgA (10–22%) não se correlaciona com reações [27]. Numa série do Québec de 272 componentes de dadores IgA-deficientes, a frequência de reações alérgicas minor não diferiu entre dadores com e sem anti-IgA (1,15% vs 2,04%) e não houve anafilaxia [88].

As recomendações divergem. A BSH 2023, que substituiu a diretriz de 2012 da British Committee for Standards in Haematology [89], adota uma abordagem baseada na história de reação, e Keller e colaboradores, pelo grupo de dadores raros da International Society of Blood Transfusion (ISBT), propõem uma abordagem baseada na história e no anti-IgA; a IDF e Yel recomendam componentes lavados ou de dadores IgA-deficientes para todos os doentes com DIgAS que necessitem de transfusão; o parâmetro prático norte-americano considera o risco «pouco claro, provavelmente pequeno» e regista práticas variáveis [4, 10, 25, 31, 39].

A heterogeneidade da prática foi documentada em dois inquéritos internacionais publicados em 2026. No inquérito do Biomedical Excellence for Safer Transfusion (BEST), 55% dos médicos responderam que a prática local é fornecer produtos IgA-deficientes apenas a doentes com história de reação alérgica grave e anti-IgA confirmado (67% na América, 44% na Europa); mais de 80% testam anti-IgA nos IgA-deficientes confirmados, mas cerca de 20% (30% na Europa) não testam antes de pedir produtos; não há consenso sobre o limiar de anti-IgA nem padrão de referência; e 45% pediram pelo menos um tipo de produto IgA-deficiente em cinco anos [30]. No inquérito da ISBT a 35 programas de dadores raros de 28 países, 17 programas de 11 países (incluindo Itália, Espanha, Suíça, Reino Unido, EUA, Canadá e Brasil) consideram a DIgA absoluta um fenótipo raro, 14 rastreiam ativamente dadores (limiar mais comum <0,05 mg/dL), 922 dadores estavam registados nos programas com esse limiar, e os pedidos em 2019–2023 foram poucos e maioritariamente satisfeitos com produtos lavados [31]. No Brasil, responderam o Hospital Sírio-Libanês (rastreio ativo de dadores) e o Hemocentro da Unicamp (estudos familiares) [31]. As plaquetas lavadas têm validade de 4–6 horas e perda plaquetária, e as alternativas incluem plaquetas em solução aditiva ou com redução de patogénios, com menos proteína plasmática [31]. Cerca de dois terços dos serviços aceitariam plasma ou plaquetas do grupo A com anti-B de título baixo na falta de componentes isogrupo ou AB IgA-deficientes [30].

A anafilaxia trata-se com adrenalina intramuscular, mesmo em doentes com trombocitopenia ou coagulopatia (1A), e a transfusão deve fazer-se apenas onde o doente possa ser observado por equipa treinada (1C) [25]. Numa série alemã de 10 adultos com anti-IgA (9 com CVID e 1 com DIgA e hemoglobinúria paroxística noturna), a indução de tolerância por infusões controladas de IgG reduziu ou eliminou o anti-IgA e permitiu IgIV regular até 10 anos e transfusões de componentes normais sem complicações; a interrupção e reexposição provocaram reações [90]. Esta abordagem baseia-se numa série pequena e não é prática corrente. Antes de programas transfusionais crónicos, como na talassemia, o GeneReviews recomenda doseamento de imunoglobulinas para identificar a DIgA, e o capítulo de má absorção hereditária de folato menciona eritrócitos lavados nos doentes com DIgA [62, 74].

7.8. Vacinação

As fontes concordam em que as vacinas inativadas são seguras e devem ser administradas, incluindo a pneumocócica e a da gripe, e divergem quanto às vacinas vivas.

A posição mais fundamentada para o DIgAS sem outro defeito é a da IDSA, que contraindica apenas a vacina oral contra a poliomielite, já não usada nos EUA; a lista do CDC/ACIP é mais restritiva mas reconhece a ausência de dados para a febre-amarela, e a posição de Swain e colaboradores aplica-se sobretudo aos doentes com defeitos associados [26, 91, 92]. Os défices de anticorpos aparentemente minor podem coexistir com defeitos da imunidade celular, como na síndrome de DiGeorge, o que deve ser verificado antes de vacinas vivas [91]. Os conviventes devem receber todas as vacinas, incluindo sarampo-parotidite-rubéola, varicela, rotavírus e gripe [92]. Na criança com SPAD ou ataxia-telangiectasia, a IDSA recomenda a vacina pneumocócica conjugada de 13 valências e, a partir dos 2 anos, a polissacarídica de 23 valências pelo menos 8 semanas depois, com segunda dose 5 anos mais tarde [91].

7.9. Populações especiais: gravidez, lactação, perioperatório e transição

Na coorte sueca de 613 mães com DIgA (1172 partos únicos, 1973–2010) comparadas com 5758 controlos, o peso ao nascer foi 79 g inferior, a gestação 1,4 dias mais curta, o parto pré-termo não diferiu significativamente (5,8% vs 5,2%; OR 1,13), o recém-nascido leve para a idade gestacional foi mais frequente (4,3% vs 2,8%; OR 1,48; IC95% 1,04–2,10), tal como a cesariana (16,9% vs 11,9%; OR 1,51), sem diferença no índice de Apgar; os excessos atenuaram-se quando se excluíram as mulheres com doença autoimune [93]. Em 1985, anticorpos anti-IgA2 isolados foram encontrados em 20% de 61 grávidas IgA-deficientes contra 7,5% das grávidas sem défice, diminuindo após o parto, e os filhos de mães IgA-deficientes (e não de pais) tinham IgA abaixo da média, sobretudo quando a mãe tinha anti-IgA; a hipótese de um efeito transplacentário não foi replicada nas fontes consultadas [68]. Uma eventual transfusão periparto segue as recomendações da secção 7.7. As fontes consultadas não descrevem dados sobre amamentação no DIgAS.

No contexto perioperatório, o diagnóstico de DIgA deve constar do processo e ser comunicado ao serviço de sangue quando se prevê transfusão, aplicando-se as recomendações da secção 7.7 [25, 31]. Na transição para a idade adulta, a vigilância deve deslocar-se das infeções e da alergia para a autoimunidade, que predomina no adulto, e para a possível evolução para CVID [10, 26].

7.10. Ensaios clínicos

Não existem ensaios terapêuticos dirigidos ao DIgAS em curso. A pesquisa no ClinicalTrials.gov de outubro de 2026 encontrou apenas um ensaio de intervenção dirigido à condição, de 2001–2004, e um estudo observacional de hipersensibilidade a imunoglobulina com uma coorte de doentes com DIgAS; a pesquisa negativa não prova a inexistência de outros estudos [94, 95].

A evidência terapêutica do DIgAS assenta, portanto, em estudos observacionais e em consensos de peritos com graus C e D. As recomendações sobre imunoglobulina, profilaxia antibiótica e transfusão não derivam de ensaios aleatorizados nesta população, e os ensaios dos produtos de imunoglobulina foram feitos em doentes com imunodeficiência primária com IgG baixa. As associações das coortes suecas e israelitas são razões de prevalência ou de risco que devem ser lidas à luz das taxas absolutas, baixas para os desfechos graves.

7.11. Novidades dos últimos 6–12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

7.12. Recomendações das diretrizes e divergências entre fontes

As recomendações das diretrizes e consensos consultados foram integradas nas secções anteriores; a tabela reúne as seis divergências identificadas e a leitura adotada.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modelo de herança e risco de recorrência

O DIgAS não segue um padrão mendeliano na maioria das famílias: é habitualmente esporádico, mas foram observados padrões autossómicos recessivos e dominantes, e a herança é globalmente poligénica e multifatorial, com o maior contributo conhecido na região HLA [5, 8]. O aconselhamento assenta, por isso, em riscos empíricos. Cerca de 20–25% dos doentes têm história familiar de DIgAS ou de CVID, e a IDF refere transmissão familiar em cerca de 20% dos casos [4, 39]. Na Finlândia, 7,2% dos familiares de primeiro grau de 35 casos índice tinham DIgAS, e na Suécia a concordância foi de 31% em gémeos monozigóticos e 13% em dizigóticos [26]. A heritabilidade foi estimada em 0,49 numa coorte sueca [8]. O parâmetro prático norte-americano refere um possível predomínio masculino [4].

No único estudo de familiares de primeiro grau incluído nas fontes consultadas, o risco observado (7,2%) foi várias vezes superior à prevalência em dadores, e, como na população com DIgAS em geral, é de esperar que a maioria dos familiares afetados seja assintomática [10, 26]. A mesma família pode incluir pessoas com DIgAS e com CVID, e a variante de TNFRSF13B pode estar presente em familiares com ambos os fenótipos e em familiares saudáveis [5, 9]. Um estudo de 1985 encontrou IgA abaixo da média em 21 de 27 filhos de mães IgA-deficientes, mas não de pais, sobretudo quando a mãe tinha anti-IgA na gestação; a hipótese de efeito transplacentário não foi confirmada por estudos posteriores incluídos nas fontes consultadas [68].

8.2. Testes em familiares

Não existe teste genético preditivo ou de portador para o DIgAS isolado, e a pesquisa de variantes de TNFRSF13B não serve para esse fim [3, 8, 41]. O doseamento de imunoglobulinas nos familiares sintomáticos (infeções recorrentes, autoimunidade) é razoável, dada a agregação familiar de DIgAS e CVID, e o resultado tem relevância prática para eventuais transfusões [4, 26]. A frequência de autoimunidade é maior nos familiares de primeiro grau de doentes com DIgAS (10% vs 5%) [26].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e menores

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação não se aplicam ao DIgAS isolado; só têm lugar quando a IgA baixa integra uma doença monogénica ou cromossómica com variante familiar identificada (secção 6). Nos menores, o doseamento de IgA só é interpretável depois dos 4 anos e deve ser motivado por sintomas ou por necessidade clínica, como a investigação de doença celíaca ou a preparação para transfusão [4, 35, 55].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que o DIgAS é frequente e quase sempre benigno, que o diagnóstico definitivo exige idade superior a 4 anos e exclusão de outras causas, que o risco de recorrência é empírico e baseado em agregação familiar e que não existe teste genético útil para a forma isolada. Deve ainda explicar o significado para transfusões e imunoglobulina e a importância de transmitir o diagnóstico a profissionais de saúde, a necessidade de vigilância de autoimunidade e de doença celíaca, a possibilidade de evolução para CVID e o facto de uma variante heterozigótica de TNFRSF13B encontrada num painel ser um fator de risco e não um diagnóstico [11, 25, 26, 63].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada estudo mede

A prevalência do DIgAS varia com a ascendência, com a população estudada (dadores de sangue, grávidas, crianças em idade escolar, doentes de consulta ou de registos hospitalares) e com o método e o limiar de deteção, que vão de menos de 1 a 10 mg/dL [10, 26]. Os estudos em dadores medem uma população adulta saudável, o que subestima os doentes mais graves; as séries de consulta sobrestimam a carga clínica; e as coortes de registo hospitalar, como as suecas, incluem apenas quem teve a IgA medida. A Orphanet classifica a entidade como não rara na Europa e não regista estimativa [2]; a prevalência é provavelmente subestimada [10].

Fora dos EUA e da Europa, as estimativas da Península Arábica, de Espanha e da Nigéria estão entre as mais altas, e as da Ásia Oriental entre as mais baixas, o que se relaciona em parte com a frequência dos haplótipos HLA de risco [10, 26]. As proporções de doentes sintomáticos variam entre 10% e 35% conforme a série [21].

9.2. Populações fundadoras e variação genética

A região HLA explica a maior parte da variação conhecida. O haplótipo 8.1 é mais frequente no norte da Europa, e o haplótipo DRB1*01:02-DQB1*05:01 é mais frequente no sul da Europa e no Irão [35]. Na China, a menor frequência dos haplótipos de risco na população geral foi proposta como explicação para a prevalência mais baixa [26]. As populações sueca e islandesa, com registos nacionais e rastreios históricos de dadores, fornecem a maior parte dos dados de associação genética e de história natural [7, 22, 36]. Na Nova Zelândia, os doentes Māori com CVID têm mais DIgA completa e bronquiectasias [73].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não descrevem dados de prevalência em Portugal; esta ausência não demonstra que não existam estudos publicados. No Brasil, a prevalência em dadores e grávidas de São Paulo foi de 1:965, semelhante à de outros países segundo os autores [19]; a série pediátrica do Instituto da Criança da Universidade de São Paulo descreve a história natural de 51 crianças sintomáticas [21]; uma série brasileira de 126 crianças e adolescentes encontrou alergias respiratórias e dermatite atópica em 48% [10]; e dois programas de dadores raros (Hospital Sírio-Libanês e Hemocentro da Unicamp) responderam ao inquérito internacional sobre DIgA [31].

9.4. Populações especiais

Nas crianças pequenas, a IgA baixa é fisiológica e o diagnóstico só se estabelece depois dos 4 anos [35]. Nas grávidas, a coorte sueca mostrou mais recém-nascidos leves para a idade gestacional e mais cesarianas, atenuados quando se excluiu a autoimunidade (secção 7.9) [93]. Nos dadores de sangue IgA-deficientes, a saúde física não difere da dos outros dadores e não se justificam precauções específicas [51]; os seus componentes, com ou sem anti-IgA, foram transfundidos com segurança numa série canadiana [88]. Os doentes com transfusões crónicas (talassemia) devem ter as imunoglobulinas doseadas antes do início do programa [62].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA (European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases) [28]. A ESID mantém o registo e as definições de trabalho [97]. As associações de doentes incluem a International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI) [98], a Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (APDIP) [99], a Immune Deficiency Foundation nos EUA [39] e a PID UK no Reino Unido [40]. Não foi possível verificar o sítio do grupo brasileiro de imunodeficiências.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Yoshino e Kosugi descreveram em 2025 um homem japonês de 70 anos, com antecedentes de cirurgia por carcinoide gástrico e por cancro do sigmoide, que se apresentou com dois meses de fadiga, mal-estar, anorexia e glossodinia [59]. Na clínica local tinha hemoglobina de 5,2 g/dL, e a endoscopia digestiva alta não mostrou úlcera nem neoplasia. No hospital estava ictérico, com anemia macrocítica (hemoglobina 5,0 g/dL; volume globular médio 113,5 fL; reticulócitos 3,21×10⁴/µL), plaquetas 5,8×10⁴/µL, desidrogenase láctica 3220 U/L, bilirrubina total 2,2 mg/dL (direta 0,8 mg/dL) e teste de Coombs direto negativo [59].

Foi transfundido concentrado eritrocitário após prova cruzada. Trinta minutos depois do início, surgiram febre de 39,4 °C e calafrios, a transfusão foi suspensa e o episódio interpretado como reação febril não hemolítica; as hemoculturas foram negativas e o antibiótico foi suspenso ao quarto dia [59]. O esfregaço mostrou neutrófilos hipersegmentados e esquizócitos, com haptoglobina baixa, mas ADAMTS13, C3 e C4 normais, anticorpos antinucleares e anticardiolipina negativos e tomografia sem adenopatias ou neoplasia, o que excluiu a microangiopatia trombótica e levou ao diagnóstico de pseudomicroangiopatia por défice de vitamina B12. A endoscopia mostrou gastrite atrófica do corpo e do fundo (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12257979/figure/f1-amjcaserep-26-e947678/), e as biópsias revelaram metaplasia intestinal parcial no antro, perda de glândulas fúndicas (figura 2, hematoxilina-eosina: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12257979/figure/f2-amjcaserep-26-e947678/), hiperplasia de células positivas para cromogranina A (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12257979/figure/f3-amjcaserep-26-e947678/) e hiperplasia de células G antrais com perda de células produtoras de gastrina no corpo (figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12257979/figure/f4-amjcaserep-26-e947678/). Os anticorpos anti-célula parietal e anti-fator intrínseco eram negativos, e a anemia perniciosa foi diagnosticada pela histologia [59].

O doente recebeu vitamina B12 intravenosa, 500 µg em dias alternados, sem novas transfusões; a hemoglobina subiu para 7,4 g/dL à alta (dia 11) e 10,2 g/dL ao dia 28, e a vitamina B12 passou a intramuscular semanal no primeiro mês e trimestral depois, com normalização da hemoglobina [59]. A IgA sérica estava abaixo do limite do ensaio, e no dia 20 após a alta foi confirmada IgA <3 µg/dL com anticorpos anti-IgA de classe IgG positivos, estabelecendo-se o diagnóstico de DIgAS. Foi aconselhado o uso de pulseira de alerta médico, que o doente recusou [59].

O caso ilustra três aspetos do artigo. Primeiro, o DIgAS é frequentemente diagnosticado só depois de uma reação transfusional ou num rastreio de dadores, mesmo em idade avançada [26, 59]. Segundo, a reação descrita foi febril e não anafilática, o tipo de reação que a BSH 2023 associa mais frequentemente à DIgA [25]. Terceiro, a associação a uma doença autoimune (gastrite atrófica com anemia perniciosa) é compatível com o espetro autoimune do DIgAS, embora a ligação causal não tenha sido demonstrada e a genética não tenha sido estudada [59]. Os autores recomendam produtos de dadores IgA-deficientes ou componentes lavados na presença de anti-IgA; esta conduta é mais restritiva que a da BSH 2023, que reserva os componentes lavados para doentes com história de reação, e coincide com a proposta da ISBT para doentes com anti-IgA e reação documentada, que este doente tinha [25, 31, 59].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico é bom quando o DIgAS não se associa a doença significativa [10, 39]. No seguimento de 20 anos de 159 dadores finlandeses inicialmente saudáveis com DIgA grave e 45 com IgA diminuída, houve mais pneumonias, infeções respiratórias recorrentes e doença autoimune na meia-idade (vitiligo, hipotiroidismo autoimune, intolerância ao leite e possivelmente artrite reumatoide associados à DIgA grave), e 80% (163 de 204) tiveram infeções, alergia medicamentosa, doença autoimune ou atópica, mas a DIgA num adulto saudável não previu doença grave com risco de vida [50]. Na coorte sueca de 2495 doentes identificados por medição hospitalar de IgA (1980–2012), houve 102 mortes por 10 000 pessoas-ano contra 62 nos 24 509 controlos (HR 1,8; IC95% 1,6–2,1), com excesso máximo no primeiro ano (HR 3,6), persistência nos anos 1–9 (HR 1,9), atenuação aos 10–15 anos (HR 1,5; p = 0,054) e ausência de excesso aos 15–25 anos (HR 1,1); a mortalidade relativa foi maior nos mais jovens [49]. Estes números refletem doentes com motivo clínico para medição da IgA e não a população com DIgAS em geral.

A evolução da IgA não é fixa. Na série brasileira, 9 de 51 crianças passaram a ter défice apenas parcial (idade média 10,6 anos) e 4 destas normalizaram a IgA (idade média 13 anos); em crianças, o défice pode resolver [10, 21]. A progressão para CVID ocorre em cerca de 5% dos doentes segundo uma revisão, e ocorreu em 2 de 51 crianças brasileiras (aos 12 e aos 18 anos) [5, 21]. Aghamohammadi e colaboradores descreveram quatro doentes com DIgA e autoimunidade que evoluíram para CVID e recomendam vigiar todos os sintomáticos, especialmente com défice de subclasses de IgG ou autoimunidade, para iniciar imunoglobulina atempadamente e prevenir infeções graves e insuficiência pulmonar [63]. A progressão para CVID implica pior prognóstico e mudança de conduta [10]. Nos défices primários de anticorpos, o diagnóstico tardio, a substituição inadequada ou a infeção não tratada de forma enérgica favorecem bronquiectasias [40].

11.2. Vigilância

As fontes não definem intervalos de vigilância padronizados para o DIgAS; recomendam reavaliação regular, ajustada aos sintomas [4, 26, 39]. A tabela organiza a vigilância a partir das recomendações e da prática descrita.

12. Resumo e Considerações Finais

O DIgAS define-se por IgA sérica inferior a 0,07 g/L depois dos 4 anos, com IgG e IgM normais, respostas vacinais normais e exclusão de causas secundárias e de defeitos de células T. É a imunodeficiência primária mais frequente em populações de ascendência europeia, com prevalência de cerca de 1:600 e variação de 1:143 na Península Arábica a cerca de 1:18 500 no Japão, e não tem causa monogénica identificada: a heritabilidade de cerca de 0,49 resulta sobretudo da região HLA (haplótipo 8.1, DQB1*02, DRB1*01:02, com DRB1*15:01 protetor) e de loci partilhados com a autoimunidade (IFIH1, CLEC16A, PVT1, ATG13–AMBRA1, AHI1). As variantes heterozigóticas de TNFRSF13B são fatores de risco para CVID e não causas de DIgAS, e não devem ser usadas como teste preditivo.

A maioria das pessoas afetadas é assintomática. Nos doentes identificados clinicamente, as coortes mostram mais infeções sinopulmonares e gastrointestinais, alergia, doença celíaca (6,7% contra 0,19% na coorte sueca) e outras doenças autoimunes, um aumento modesto de cancro gastrointestinal e um excesso de mortalidade concentrado nos primeiros anos após o diagnóstico; os doentes identificados como dadores saudáveis têm um excesso muito menor. A doença celíaca exige serologia baseada em IgG sempre que a IgA total é deficiente, e a medição da IgA total deve acompanhar qualquer pedido de serologia celíaca.

Não há tratamento específico. As complicações tratam-se segundo as respetivas diretrizes, com profilaxia antibiótica nos doentes com infeções recorrentes e controlo enérgico da atopia; a imunoglobulina de substituição não está indicada no DIgAS isolado e reserva-se para os doentes com défice associado de anticorpos específicos ou de subclasses e infeções graves, preferindo a via subcutânea ou produtos com baixo teor de IgA, cujos rótulos divergem entre a FDA e a EMA quanto à presença de anti-IgA. O risco de anafilaxia transfusional por anti-IgA é muito baixo, e as diretrizes mais recentes reservam os componentes lavados ou de dadores IgA-deficientes para doentes com história de reação, sem atrasar uma transfusão vital, embora persista heterogeneidade internacional. As vacinas inativadas são recomendadas; a contraindicação de vacinas vivas varia entre fontes, sendo a vacina oral contra a poliomielite a única contraindicação comum.

O seguimento visa detetar autoimunidade, doença celíaca e a evolução para CVID, que ocorre numa minoria e muda o prognóstico, enquanto em algumas crianças a IgA pode normalizar. Não existem ensaios terapêuticos dirigidos ao DIgAS, e a investigação recente centra-se na microbiota, em biomarcadores séricos e na harmonização das práticas transfusionais.

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