Défice Reversível Infantil da Cadeia Respiratória

Classe de doenças mitocondriais da tradução intramitocondrial com apresentação grave nos primeiros meses de vida e recuperação espontânea: forma miopática por variantes homoplásmicas m.14674T>C e m.14674T>G em MT-TE e forma hepática por défice autossómico recessivo de TRMU.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

O défice reversível infantil da cadeia respiratória designa um grupo de doenças mitocondriais em que um defeito da tradução intramitocondrial se manifesta de forma grave nos primeiros meses de vida e regride depois de forma espontânea, sem tratamento dirigido, se a criança sobreviver à fase aguda. Pode apresentar-se como miopatia ou como hepatopatia [16]. A forma miopática deve-se às variantes homoplásmicas m.14674T>C e m.14674T>G do gene mitocondrial MT-TE, que codifica o tRNA do glutamato, e a forma hepática ao défice autossómico recessivo de TRMU, a enzima que tiola a uridina da posição oscilante dos tRNA mitocondriais do glutamato, da lisina e da glutamina [6, 16]. A Orphanet define a forma miopática como uma doença genética da fosforilação oxidativa (OXPHOS) com miopatia grave, potencialmente fatal, do período neonatal ao início da infância, seguida de melhoria espontânea marcada da função muscular na primeira infância, com acidose láctica e diminuição transitória da atividade da cadeia respiratória [2]. O mecanismo molecular da remissão não está esclarecido [16].

A classe compreende a forma miopática, com as suas variantes e modificadores nucleares, e a forma hepática por TRMU, membro da família das doenças mitocondriais infantis reversíveis. As outras formas monogénicas de IHA neonatal e infantil, como as doenças do tráfego vesicular por NBAS, RINT1 e SCYL1, pertencem à classe da insuficiência hepática aguda recorrente e neonatal de causa monogénica, que inclui também o défice de TRMU [24, 25]. As doenças com reversibilidade apenas parcial, como as deficiências de EARS2 e MTO1, entram no diagnóstico diferencial [26, 27].

1.2. Primeiras descrições

A descrição mais antiga reunida pelo OMIM é a de Jerusalem e colaboradores, em 1973, de uma menina com fraqueza profunda e hipotonia de todos os músculos exceto os oculares nos primeiros meses de vida, hiporreflexia, hepatomegalia, macroglossia e elevação ligeira das enzimas musculares, cuja biópsia mostrava aumento discreto do glicogénio e aumento marcado de lípidos e mitocôndrias; a criança teve desenvolvimento intelectual normal e atraso motor, e a macroglossia desapareceu [1, 28]. Em 1983, DiMauro e colaboradores descreveram um rapaz de 2 semanas com fraqueza generalizada profunda, hipotonia, hiporreflexia, macroglossia e acidose láctica grave, que melhorou sem tratamento específico: controlou a cabeça aos 4,5 meses, rebolou aos 7 e andou aos 16 meses, ficando aos 33 meses com fraqueza proximal ligeira; o lactato normalizou aos 14 meses [29]. As três biópsias desse doente, aos 1, 7 e 36 meses, mostraram coloração de COX em menos de 5%, cerca de 60% e na totalidade das fibras, e a atividade de COX passou de 8% do controlo mais baixo para 47% e depois para valores supranormais, em contraste com a forma infantil fatal de défice de COX [29]. O quadro recebeu o nome de miopatia mitocondrial infantil benigna por défice reversível de citocromo c oxidase, depois de uma comunicação inicial em 1981 [9, 29].

Seguiram-se relatos isolados ou de pequenas fratrias. Zeviani e colaboradores descreveram em 1987 um rapaz de 6 semanas ventilado até aos 15 meses, com atividade de COX de 11% e 57% em biópsias aos 4 e 11 meses e fibrose grave na segunda [1]. Salo e colaboradores descreveram em 1992 dois irmãos, filhos de pais não consanguíneos, com dificuldades de sucção e respiração nas primeiras semanas, hipotonia profunda, hepatomegalia, creatina-cinase (CK) elevada e acidose láctica, livres de sinais clínicos aos 4 anos e aos 28 meses, e sublinharam que o diagnóstico precoce é o que permite manter o tratamento intensivo até à melhoria espontânea [30]. Em 1989, Suzuki e colaboradores usaram a designação de défice benigno e reversível de COX muscular [15].

1.3. Descoberta molecular e reclassificação

Em 2009, Horvath e colaboradores identificaram a variante homoplásmica m.14674T>C em MT-TE, de herança materna, em 17 doentes de 12 famílias, incluindo os casos de DiMauro, Zeviani e Salo, e demonstraram a redução do tRNA do glutamato no músculo afetado [9]. Em 2010, Mimaki e colaboradores descreveram 8 doentes japoneses, identificaram uma segunda substituição no mesmo nucleótido, m.14674T>G, e demonstraram em cíbridos a patogenicidade de m.14674T>C, com défice de COX e de outros complexos [10]. Em 2011, Uusimaa e colaboradores demonstraram heterogeneidade genética, com m.14674T>C em 4 de 7 famílias e variantes de TRMU noutras, e propuseram substituir «défice benigno de COX» por «défice reversível infantil da cadeia respiratória», porque o defeito bioquímico excede o complexo IV [3]. Em 2020, Hathazi e colaboradores mostraram que a maioria dos doentes portadores de m.14674T>C tem também variantes nucleares heterozigóticas em genes que interagem com o tRNA do glutamato, sobretudo EARS2 e TRMU, e propuseram herança digénica [13].

A forma hepática teve um percurso paralelo. Lev e colaboradores descreveram em 2002 uma lactente filha de pais judeus iemenitas não aparentados com acidose láctica fulminante neonatal e insuficiência hepática progressiva a partir das 9 semanas, com icterícia, ascite, hiperesplenismo, coagulopatia e falência pancreática; o transplante foi proposto, mas a função hepática e a acidose melhoraram espontaneamente, e a atividade do complexo IV era de 12% apenas no fígado [4]. Em 2009, Zeharia e colaboradores descreveram 13 lactentes não aparentados com IHA e acidemia láctica e conteúdo normal de mtDNA, dos quais 4 morreram nas crises e os sobreviventes não tiveram recorrência até 14 anos de seguimento; o mapeamento por homozigotia identificou variantes em TRMU, com redução marcada da 2-tiouridilação dos tRNA mitocondriais, e os autores propuseram que a disponibilidade limitada de enxofre no período neonatal define uma janela temporal de risco [23]. A convergência das duas formas no mesmo tRNA, o do glutamato, sustentou a hipótese de um mecanismo comum de reversibilidade [26].

1.4. Classificações em vigor

O OMIM distingue a miopatia mitocondrial infantil transitória (#500009, também intitulada défice infantil transitório da cadeia respiratória) da insuficiência hepática infantil transitória (#613070), e remete cada uma para a outra como doença semelhante [1, 4]. A Orphanet atribui códigos próprios à miopatia com défice reversível de COX (ORPHA:254864) e à IHA infantil por defeito de síntese das proteínas codificadas pelo mtDNA (ORPHA:217371) [2, 5]. Na classificação funcional dos defeitos da tradução mitocondrial usada por Rahman e Mayr, MT-TE pertence ao grupo dos 22 tRNA codificados pelo mtDNA e TRMU ao grupo autossómico recessivo dos genes de modificação de tRNA (com ERAL1, GTPBP3, MRM2, MTO1, NSUN3, PNPT1, PUS1, THG1L, TRIT1, TRMT5, TRMT10C e TRNT1); ambos produzem défice combinado dos complexos I, III, IV e V [16]. A revisão de Boczonadi e colaboradores agrupa sob o nome de doenças mitocondriais infantis reversíveis a forma miopática por m.14674T>C/G, a forma hepática por TRMU e as recuperações parciais observadas em défices de sintetases e de enzimas modificadoras de tRNA mitocondriais [27].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A tradução intramitocondrial e o tRNA do glutamato

O mtDNA codifica 13 subunidades da cadeia respiratória (sete do complexo I, uma do complexo III, três do complexo IV ou COX e duas do complexo V), os rRNA 12S e 16S e 22 tRNA necessários à síntese proteica dentro da mitocôndria; existem milhares de cópias por célula, idênticas ao nascimento na maioria das pessoas (homoplasmia) ou mistas quando coexistem moléculas normais e mutadas (heteroplasmia) [14]. Nas variantes heteroplásmicas, a proporção mutada tem de ultrapassar um limiar tecidular para que surja défice bioquímico; nas homoplásmicas, todas as cópias têm a variante e a expressão depende de outros fatores [9, 14]. Os defeitos de tRNA do mtDNA, de modificação de tRNA e de aminoacilação produzem um padrão de défice combinado dos complexos I, III, IV e V, com preservação do complexo II, que é inteiramente codificado no núcleo [16].

O gene MT-TE ocupa os nucleótidos 14674 a 14742 e é transcrito a partir da cadeia L [7]. A posição 14674 corresponde à base discriminadora, a última base da extremidade 3′ do tRNA, imediatamente antes da sequência CCA onde o glutamato é ligado; nenhuma variante patogénica tinha sido descrita nesta posição em qualquer dos outros 21 tRNA mitocondriais [9]. As seis variantes patogénicas de MT-TE conhecidas em 2009 atingiam níveis elevados de heteroplasmia ou homoplasmia no músculo, envolviam sempre o músculo esquelético e nenhuma tinha fenótipo reversível, pelo que a reversibilidade é específica da posição 14674 e não uma propriedade geral das variantes do tRNA do glutamato [9].

2.2. TRMU e a 2-tiouridilação da posição oscilante

A uridina da primeira posição do anticodão (U34, posição oscilante ou wobble) só existe nos tRNA mitocondriais do glutamato, da lisina e da glutamina, e é modificada no carbono 5 (derivado taurinometil, τm5) e no carbono 2 por tiolação (s2), originando a 5-taurinometil-2-tiouridina [26, 31]. TRMU (também designada MTU1 ou MTO2) catalisa a 2-tiolação e usa a cisteína como dador de enxofre [6, 23]. O grupo 2-tio dá rigidez conformacional ao anticodão, assegura o emparelhamento estável e preciso com o codão e é necessário ao reconhecimento eficiente do tRNA do glutamato pela respetiva sintetase [26]. A cistationase (cistationina γ-liase), que sintetiza cisteína a partir da metionina, tem atividade fisiologicamente baixa nos primeiros meses de vida, tornando a cisteína um aminoácido condicionalmente essencial nesse período; a coincidência desse nadir com a redução grave dos tRNA tiolados explica a descompensação, sobretudo hepática, e a sua resolução quando a síntese endógena de cisteína aumenta [6, 18]. O substrato direto da tiouridilação inclui o grupo taurinometil, e a suplementação com taurina tem fundamento teórico sem dados clínicos publicados [6].

Os dados experimentais não são uniformes. Em fibroblastos de um doente sem proteína TRMU detetável, a tradução mitocondrial era normal apesar da redução acentuada da 2-tiolação, e a única anomalia foi a acumulação de um intermediário de montagem do complexo II, o que levou Sasarman e colaboradores a concluir que a enzima é dispensável à tradução quando os níveis de tRNA são normais e que pode ter outra função no tráfego de enxofre [32]. A pele, por isso, não serve para o diagnóstico [6]. Em peixe-zebra sem trmu, a perda de τm5s2U alterou a conformação, a estabilidade e a aminoacilação dos três tRNA de forma diferente em cada tecido, com maior vulnerabilidade do fígado, maior compromisso dos complexos I, III e IV hepáticos, esteatose e hepatomegalia; o fígado mostrou a razão mais alta entre complexo I e complexo II, o que os autores interpretam como preferência hepática pelo fluxo de eletrões através do complexo I [31]. Estes dados são pré-clínicos.

2.3. Variantes da forma miopática e normalização

A diferença de classificação entre m.14674T>C e m.14674T>G no ClinVar reflete o número de famílias e de dados funcionais disponíveis para cada substituição, e não uma diferença clínica demonstrada entre elas [10, 33]. No estudo original, m.14674T>C não foi encontrada em 200 controlos alemães e aparecia em 3 de 2704 sequências do mtDB e do MITOMAP como polimorfismo, mas a revisão retrospetiva mostrou que esses indivíduos tinham o fenótipo da doença [9].

2.4. Penetrância e herança digénica

A penetrância de m.14674T>C é baixa. Nas três famílias com várias gerações estudadas em 2009, 7 de 22 familiares maternos homoplásmicos tiveram hipotonia grave, e a maioria dos portadores nunca teve fraqueza [9]. Nas famílias publicadas, cerca de 30% dos portadores homoplásmicos manifestam sintomas no primeiro ano [13, 26]. À escala populacional, a penetrância é muito inferior: com frequência de portadores de 0,01% e penetrância de 30%, esperar-se-ia uma prevalência da ordem de 1/30 000 e mais de 2000 doentes só no Reino Unido, quando menos de 100 doentes estavam descritos no mundo; no UK Biobank, 11 de 358 916 europeus não aparentados eram homoplásmicos para m.14674T>C, sem evidência de doença mitocondrial [13]. O resumo do estudo estima que só cerca de 1 em 100 portadores desenvolve a doença [13].

Hathazi e colaboradores estudaram 42 indivíduos homoplásmicos (27 afetados e 15 não afetados) de 19 famílias e encontraram, em 24 dos 27 afetados, variantes heterozigóticas raras e potencialmente danosas em genes nucleares que aminoacilam ou modificam o tRNA do glutamato ou participam no metabolismo do glutamato e da glutamina, ausentes nos portadores saudáveis [13]. Seis variantes de EARS2 (glutamil-tRNA sintetase mitocondrial) cossegregaram com a doença em 9 doentes de 6 famílias, três delas já descritas em heterozigotia composta na leucoencefalopatia com envolvimento do tálamo e tronco cerebral e lactato elevado (LTBL); a variante comum de TRMU c.28G>T p.(Ala10Ser) estava presente em 9 doentes de 8 famílias; a variante rara TRMU c.902A>G p.(Tyr301Cys) cossegregou numa família; e havia ainda variantes em QRSL1, GOT2, GLS e MSS51 [13]. A probabilidade de reunir m.14674T>C e uma variante danosa de EARS2 foi estimada em cerca de 1,35 × 10⁻⁶, e a de reunir m.14674T>C e TRMU p.(Ala10Ser) em cerca de 1 × 10⁻⁵, valores compatíveis com a raridade da doença [13]. Na revisão de 55 doentes publicada em 2026, o rastreio de modificadores foi feito em 34 e encontrou variantes heterozigóticas patogénicas em 24, sobretudo em EARS2 (9) e TRMU (6) [15]. Um dos casos novos dessa série tinha m.14674T>C de origem materna e uma variante frameshift de EARS2 de origem paterna, NM_001083614.2:c.412_427dup p.(Ser143LeufsTer27), e o irmão, portador apenas da variante mitocondrial, era saudável [15]. Dois doentes brasileiros tinham variantes heterozigóticas em QRSL1 e EARS2 [36].

2.5. Mecanismo da apresentação e da recuperação

Na fase sintomática, o tRNA do glutamato no músculo desce para 16–30% do valor de controlos da mesma idade; após a recuperação, e no músculo de mães saudáveis portadoras, sobe apenas para 30–60%, e os mioblastos dos doentes têm tradução mitocondrial normal apesar de níveis de cerca de 50% [9]. A recuperação clínica completa com um aumento modesto do tRNA indica que atuam mecanismos a jusante do próprio tRNA [9]. Os cíbridos com m.14674T>C mostram défice dos complexos I, III e IV, mas os mioblastos indiferenciados têm atividade normal, o que aponta para fatores nucleares que se manifestam durante a proliferação ou a diferenciação muscular; a razão de aminoacilação do tRNA do glutamato era normal [1, 10].

Três linhas de evidência sustentam o papel da tiolação e do aporte de aminoácidos. Primeiro, o músculo de dois doentes na fase sintomática tinha tiolação muito baixa do tRNA do glutamato, que aumentou cerca de 20% após a recuperação, enquanto no músculo normal a proporção tiolada não varia com a idade; a redução experimental de TRMU agravou a tiolação e provocou defeito de tradução em mioblastos com m.14674T>C, mas não em controlos nem em células com as variantes de MELAS e MERRF, e a adição de 5 mM de L-cisteína ao meio corrigiu a atividade dos complexos I e IV [26]. Segundo, a transcriptómica e a proteómica do músculo de seis doentes mostraram uma resposta integrada ao stress mitocondrial, com aumento de FGF21 e GDF15, ativação de GCN2, ATF4 e ATF5, aumento de transportadores de aminoácidos, da síntese de serina, do metabolismo de um carbono, da oxidação de ácidos gordos e do ciclo de Krebs, e redução da glicólise, seguida de ativação de mTOR, aumento de PGC1α e biogénese mitocondrial; o número de cópias de mtDNA muscular era mais do dobro do de lactentes da mesma idade na fase sintomática e aumentou 4 a 40 vezes após a recuperação [13]. Terceiro, a depleção de cisteína no meio reduziu os complexos I e IV de fibroblastos, sobretudo dos portadores de m.14674T>C, e a depleção de glutamina e glutamato reduziu subunidades de COX nas células com variante adicional de EARS2 [13]. Os autores propõem três fases: resposta ao stress com remodelação metabólica, ativação de mTOR com biogénese, e recuperação com descida dos marcadores de stress [13]. O músculo esquelético é o maior reservatório de glutamato e cisteína, o que pode explicar a seletividade muscular da forma MT-TE [13].

Uusimaa e colaboradores observaram perda seletiva de fibras oxidativas tipo 1 COX-negativas e predomínio de fibras tipo 2 em biópsias tardias, e propuseram que a recuperação se acompanha do desaparecimento dessa subpopulação [3]. A hipótese de aumento fisiológico do número de cópias de mtDNA com a idade não se confirmou na série de 2009, que não encontrou alterações entre biópsias sucessivas [9], ao passo que a série de 2020 encontrou aumento compensatório; a diferença pode depender dos métodos e dos doentes estudados.

2.6. Genética do défice de TRMU

Foram descritas 47 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, 17 delas novas, e uma deleção intragénica de mais de um exão em 62 indivíduos; a primeira versão do artigo contava 48 variantes e foi retirada e republicada pelos autores com a classificação das variantes corrigida, sem alteração substancial dos resultados [11]. As variantes distribuem-se por todo o gene, com maior densidade no domínio catalítico, junto ao local de interação com a base do tRNA, e no barril β; as mais frequentes são c.835G>A p.(Val279Met), em 16 indivíduos, e c.229T>C p.(Tyr77His), em 13 [11]. Segundo dados do HGMD reunidos no GeneReviews, a sequenciação detetou 26 de 28 variantes e a análise dirigida de deleções e duplicações 2 de 28 [6]. Não há consenso sobre correlações genótipo-fenótipo, mas as variantes de perda de função associam-se a menor sobrevida: na versão corrigida da coorte, 23 indivíduos tinham pelo menos uma variante de perda de função e a sua presença reduziu a sobrevida global (P=0,0089 na análise de Kaplan-Meier), sem diferença entre ter a variante num ou nos dois alelos (P=0,6) [11]. O GeneReviews, a partir dos mesmos doentes, refere a morte de 10 de 20 crianças com variantes de perda de função e de 10 de 42 com outras variantes (p=0,022), e um seguimento médio de 78 meses nas crianças com duas variantes missense ou indels em fase e de 38 meses nas que tinham pelo menos uma variante nonsense, frameshift ou de splicing [6]. A variante fundadora judaica iemenita p.(Tyr77His) estava em homozigotia em 8 lactentes e em heterozigotia composta com uma variante de splicing em 1, e nenhum homozigótico morreu; a variante c.2T>A, de iniciação, observada em várias etnias, associa-se a mortalidade precoce, com pelo menos cinco mortes conhecidas [6].

As variantes da tabela foram normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE; as do GeneReviews foram fornecidas pelos autores sem verificação independente da classificação [6, 12]. A designação p.Met1Lys usada em bases de dados para c.2T>A não é a descrição HGVS correta, que é p.(Met1?) [12].

2.7. Doenças alélicas e expressão tecidular

Em MT-TE, outras variantes causam doenças sem reversibilidade: m.14709T>C associa-se a miopatia com diabetes, a diabetes e surdez de herança materna e, em algumas famílias, a miopatia congénita com défice intelectual e ataxia, com carga de heteroplasmia correlacionada com a gravidade numa família tunisina mas não noutra; m.14692A>G, homoplásmica, associa-se a diabetes e surdez de herança materna [7, 35]. Em TRMU, a variante c.28G>T p.(Ala10Ser) agrava a surdez associada a aminoglicosídeos em portadores de MT-RNR1 m.1555A>G, descrita em populações chinesa, árabe israelita e italiana e espanhola [6, 38]. Esta função modificadora diz respeito a outro grupo de pessoas e não deve ser confundida com o défice de TRMU [6].

A forma MT-TE é seletiva do músculo esquelético: a reação de COX está ausente em quase todas as fibras musculares na fase aguda, mas presente nos fusos neuromusculares e nos vasos intramusculares [9]. O défice de TRMU é predominantemente hepático, mas não exclusivo: há atividade reduzida do complexo IV no músculo mesmo com histologia muscular normal, tiolação reduzida no músculo e casos com hipotonia transitória, cardiomiopatia e síndrome de Leigh [3, 6, 26]. Estas diferenças tecidulares, e o facto de ambas as formas convergirem no tRNA do glutamato e na disponibilidade de cisteína, explicam que a classe seja tratada em conjunto [13, 26].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Forma miopática: apresentação aguda

A doença atinge o músculo esquelético de forma seletiva e numa janela etária estreita: todos os doentes da série de 2009 tinham hipotonia profunda e dificuldades respiratórias e alimentares nos primeiros dias ou semanas de vida, com lactato sérico muito elevado [9]. Mesmo quando a apresentação é mais tardia, uma revisão cuidadosa da história encontra hipotonia e dificuldades alimentares subtis desde o nascimento, e a deterioração aguda é muitas vezes desencadeada por uma infeção viral [3]. A miopatia é rapidamente progressiva nas primeiras semanas, com fraqueza profunda, alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia e, em parte dos lactentes, ventilação até 12–18 meses [16]. Pode haver fraqueza facial, palato ogival e macroglossia [1, 29]. Na revisão de 55 doentes, as apresentações iniciais foram dificuldades alimentares (22), hipotonia (12), dispneia (11), atraso do desenvolvimento (7) e letargia ou alteração da consciência (3); um doente apresentou-se aos 4 anos com instabilidade da marcha [15].

Na revisão de 2026, o envolvimento muscular ocorreu em 47 dos 55 doentes (85%; o artigo indica 85,55%), o digestivo (dificuldades alimentares, disfagia, vómitos) em 80,00% e o respiratório (infeções recorrentes, dispneia, insuficiência respiratória) em 47,27% [15]. Os números das coortes sobrepõem-se, porque a revisão de 2026 e o estudo de 2020 incluem doentes publicados em 2009 e 2011, e não medem a mesma coisa: as séries antigas descrevem doentes com quadro clássico selecionados por biópsia, e a de 2026 junta relatos heterogéneos [13, 15].

3.2. Achados laboratoriais e histológicos na fase aguda

O lactato está elevado à apresentação (3,2–16,4 mmol/L na série de 2011; elevado em 35 de 41 doentes, entre 2,27 e 13,44 mmol/L, na revisão de 2026) e normaliza com a recuperação; quando é medido tardiamente pode já ser normal [3, 15]. O lactato no líquido cefalorraquidiano (LCR) estava elevado em 7 de 8 doentes testados [15]. A CK varia de normal a moderadamente elevada (266–900 U/L em 5 doentes de 2011; elevada em 25 de 36, entre 203 e 1402 U/L, em 2026), e houve carnitina baixa em vários doentes da série de 2009 [3, 9, 15]. Elevações transitórias de transaminases foram descritas em 9 doentes e sinais de lesão miocárdica em 5 [15]. A hiperamoniemia pode ser a apresentação, como numa lactente de 4 semanas com hipotonia e má progressão ponderal [39].

A biópsia muscular da fase aguda é essencialmente idêntica à das miopatias mitocondriais fatais: fibras ragged-red (RRF) numerosas, fibras COX-negativas ainda mais numerosas, aumento de lípidos e glicogénio e, na microscopia eletrónica, mitocôndrias gigantes com inclusões paracristalinas multilamelares [9]. Na revisão de 2026, as RRF estavam presentes em 33 de 36 biópsias (mediana de idade 3 meses), a acumulação de lípidos ou glicogénio em 32 de 36, as fibras COX-negativas em 12 de 36 e as mitocôndrias degeneradas em 18 de 36 [15]. A atividade de COX no músculo variou entre 3% e 52% do normal na série de 2009, frequentemente com défice associado do complexo I, e as atividades voltaram a valores normais ou supranormais na recuperação [9]. A enzimologia mostrou défice isolado do complexo IV em 12 de 25 doentes e défice combinado dos complexos I e IV em 13 de 25, com normalização em todos os 5 reavaliados [15]. A ressonância magnética (RM) muscular pode mostrar substituição gorda, ligeira ou grave, sobretudo nos músculos posteriores da perna [36].

3.3. Forma miopática: evolução a médio e longo prazo

A recuperação clínica começa habitualmente por volta dos 6 meses e completa-se ao longo de meses [16]. Na revisão de 50 doentes com dados de prognóstico, a resolução dos sintomas ocorreu aos 6,42 ± 2,82 meses, o controlo cefálico aos 11,1 ± 8,25 meses, a marcha independente aos 21,73 ± 8,17 meses e o desenvolvimento adequado à idade aos 22,31 ± 7,61 meses [15]. Uma minoria tem uma fase sintomática longa: um doente da série de Newcastle manteve sintomas até pelo menos aos 7 anos [26].

Os doentes seguidos até à idade adulta mostram que nem todas as alterações são transitórias. Na série de 2011, com mediana de idade de 14 anos (2–35), as dificuldades funcionais eram menores, mas a fatigabilidade marcada e a mialgia intensa eram quase constantes e por vezes incapacitantes; o exame variava entre normal e fraqueza ligeira da cintura pélvica e da dorsiflexão, com hipertrofia muscular e contraturas do tendão de Aquiles, e a fraqueza facial, a ptose e uma fácies miopática (face e queixo alongados, terço médio plano, fendas palpebrais estreitas e oblíquas para cima) tornavam-se mais evidentes com a idade [3]. Geneticistas clínicos separaram portadores de não portadores pela fácies com acerto superior ao acaso (p=0,025) [3]. A biópsia tardia mostra melhoria marcada mas raramente normalização completa, com fibrose, atrofia de fibras e miopatia ligeira; na revisão de 2026, 9 de 14 biópsias pós-recuperação (mediana 5 anos) tinham RRF residuais ou variação do calibre e 5 de 14 eram normais [9, 15].

3.4. Manifestações extramusculares e atípicas da forma miopática

O envolvimento hepático e cardíaco, ligeiro e reversível, ocorre sobretudo nas crises metabólicas mais graves: 3 de 17 doentes da série de 2009 tinham envolvimento hepático, 2 de 8 da série de 2011 tiveram compromisso cardíaco transitório, e 5 doentes da revisão de 2026 tinham sinais de lesão miocárdica [3, 9, 15]. Numa menina de Taiwan, a hipertrofia septal ligeira normalizou com 1 ano e 2 meses e surgiu hipertrofia ligeira do ventrículo esquerdo aos 4 anos, em coincidência com nova elevação da CK [40]. O sistema nervoso central é poupado na maioria: a cognição e os nervos periféricos eram normais na fase inicial em todos os doentes de 2009, embora um tenha desenvolvido epilepsia mais tarde, e as alterações na RM cerebral são raras (2 de 14 doentes estudados, com hipersinal dos gânglios da base; 2 irmãos japoneses com lesões do caudado e putâmen) [9, 10, 15].

Outros achados descritos incluem hipotiroidismo em 2 doentes e na mãe de um deles, envolvimento extraocular mais evidente nos doentes sem m.14674T>C e, na família com m.14701C>T, lipomas no dorso em 5 familiares e ataxia num adulto [3, 22]. Na série chinesa de 2026, um rapaz que recuperou da miopatia desenvolveu aos 2 anos e 8 meses estagnação da linguagem e traços do espetro do autismo, atribuídos a uma variante provavelmente patogénica de CLCN4 (síndrome de Raynaud-Claes, dominante ligada ao X) e não à RIRCD, o que ilustra a possibilidade de um segundo diagnóstico [15]. Alguns portadores homoplásmicos sem fase neonatal, sobretudo mães, têm miopatia ligeira, mialgia ou intolerância ao exercício na idade adulta [3, 13, 15].

3.5. Forma hepática (défice de TRMU): apresentação

Os lactentes com défice de TRMU não tratado ficam sintomáticos entre os 2 e os 4 meses com disfunção hepática aguda (transaminases e γ-glutamiltransferase elevadas, insuficiência de síntese, hepatomegalia), alterações metabólicas (acidose láctica grave persistente, hipoglicemia, hiperamoniemia) e má progressão ponderal [6]. Na série judaica iemenita, as crianças tinham nascido de termo, eram saudáveis no período neonatal e foram internadas aos 2–4 meses por irritabilidade, má alimentação e vómitos, com pele cinzento-pálida, icterícia, distensão abdominal, hepatomegalia e coagulopatia, albumina baixa, hiperbilirrubinemia direta, acidose metabólica, hiperlactatemia, acidúria láctica e alfafetoproteína elevada [4]. Os vómitos são muitas vezes a primeira manifestação, e a acidose láctica provavelmente antecede a disfunção hepática [6]. A apresentação pode imitar a glicogenose tipo Ia, as acidemias orgânicas e os defeitos da beta-oxidação e do metabolismo do piruvato [18].

Na coorte internacional, os primeiros sintomas surgiram com mediana de 2 meses e o diagnóstico genético com mediana de 6 meses (2 diagnósticos pré-natais e 9 post mortem); a elevação das transaminases foi o achado hepático mais comum (52 de 62), e a IHA, definida por critérios de consenso de tempo de protrombina ou INR, ocorreu em 43 dos 62, a mais precoce às 2 semanas, com pico entre 1 e 5 meses e nenhuma depois do primeiro ano; 33 dos 43 tiveram um único episódio, houve encefalopatia hepática em 13, e nas 31 biópsias hepáticas predominaram a fibrose ou cirrose (62%), a esteatose microvesicular (43%), a esteatose macrovesicular (41%) e as alterações colestáticas (41%) [11]. Em 23% das crianças houve episódios recorrentes de IHA no primeiro ano, sobretudo nos primeiros 5 meses; o máximo foram 5 episódios, em duas crianças, uma transplantada e seguida até aos 13 anos e outra com resolução espontânea e fígado nativo aos 17 anos [6]. Na série iemenita, a melhoria começou após 2 a 3 semanas de suporte, a função hepática normalizou em 3 a 4 meses e o tamanho do fígado entre 3 meses e 3 anos [4]. A hipoglicemia pode persistir depois da recuperação hepática e exigir sonda ou gastrostomia para manter o débito de glicose [6]. A doença hepática pode evoluir para fibrose, cirrose micronodular, esteatose e nódulos persistentes, e foi descrita hemorragia de varizes [6].

3.6. Défice de TRMU: manifestações extra-hepáticas

A insuficiência respiratória aguda pode resultar de esforço respiratório insuficiente por hipotonia, e há evidência de apneia central [6]. Foi descrita síndrome de Leigh em dois lactentes com IHA, hipotonia grave, encefalopatia aguda e regressão, e a experiência dos autores do GeneReviews sugere que lactentes quase normais do ponto de vista neurológico podem ter RM compatível com Leigh, pelo que este fenótipo pode estar subestimado [6, 41]. A RM pode mostrar lesões talâmicas, do putâmen, dos núcleos da base, dos feixes pônticos, dos pedúnculos cerebelosos superiores, dos núcleos subtalâmicos e do tronco, que podem normalizar após a recuperação [6]. Uma doente irlandesa com variantes bialélicas de TRMU teve hipotonia e dificuldades alimentares precoces, IHA com acidose láctica fulminante, défice profundo de COX no músculo e no fígado e hipersinal talâmico direito com pico de lactato na espetroscopia, ambos desaparecidos com 1 ano; recuperou, com marcha ligeiramente atrasada, fraqueza axial e envolvimento bulbar [3, 4]. Houve cardiomiopatia dilatada com contratilidade reduzida em 5 lactentes, nefromegalia e proteinúria transitórias num lactente, disfagia antes da descompensação hepática e atraso da linguagem [6]. Uma criança transplantada teve insuficiência respiratória crónica com traqueostomia e alterações simétricas da substância branca profunda, interpretadas como expressão extra-hepática da doença mitocondrial [18]. Saudubray e García-Cazorla incluem o défice de TRMU entre as causas metabólicas de síndrome de ativação macrofágica [24].

3.7. Défice de TRMU: mortalidade e neurodesenvolvimento

Dos 60 lactentes sintomáticos à primeira avaliação reunidos no GeneReviews, 20 morreram: 8 por complicações da IHA (um por hemorragia de varizes), 8 por falência multiorgânica, 3 por falência cardiorrespiratória e 1 por sépsis; a idade mediana de morte foi de 3 meses [6]. Na coorte internacional, 42 dos 62 estavam vivos com idade mediana de 6,8 anos (0,6–22) após seguimento mediano de 3,6 anos; as 20 mortes ocorreram com idade mediana de 3 meses, sobretudo por falência multiorgânica (8) ou insuficiência hepática (8) [11]. Um caso fatal recente no Líbano associou homozigotia para c.262G>A a infeção concomitante por citomegalovírus, com morte ao 35.º dia de internamento [37]. No texto integral da coorte internacional, o atraso do neurodesenvolvimento foi registado em 26 dos 62 indivíduos (9 sem dados): resolveu-se em 11, persistiu em 4 (grave em 3 e apenas motor em 1), 9 morreram e 2 perderam-se no seguimento; o resumo do mesmo artigo refere 11 indivíduos com atraso e 4 com persistência, e os autores não conseguiram distinguir se o atraso é primário ou consequência da IHA [11]. Na mesma coorte houve encefalopatia em 6, convulsões em 4 e cardiomiopatia em 5 indivíduos, das quais uma resolveu, uma evoluiu para dilatação ligeira do ventrículo esquerdo e três ocorreram em crianças que morreram [11]. Num estudo retrospetivo de 25 crianças, 9 recuperaram dos atrasos alguns meses depois da recuperação hepática, 5 mantiveram atrasos e 11 foram perdidas ou morreram; o GeneReviews indica aquisição completa dos marcos em 60% das crianças com atraso [6].

3.8. História natural e doença tratada

Os dados das duas formas descrevem sobretudo doença sem tratamento dirigido. Na forma miopática, 87,27% dos 55 doentes reunidos receberam apenas suporte, e os restantes receberam coenzima Q10, carnitina ou vitaminas sem efeito demonstrável, pelo que a evolução publicada corresponde à história natural sob cuidados intensivos [15]. No défice de TRMU, a história natural com suporte coexiste com dados observacionais de suplementação com cisteína: dois irmãos tratados antes dos sintomas (um com L-cisteína materna no terceiro trimestre e suplementação desde o nascimento, outro com cisteína desde o nascimento) tiveram acidose e disfunção hepática menos graves e menos internamentos do que os irmãos mais velhos, mas um deles chegou a estar em lista de transplante e desenvolveu cirrose micronodular estádio 4 aos 26 meses [6, 18]. Na coorte internacional, 25 dos 62 doentes (40%) receberam uma fonte oral de cisteína, e a suplementação associou-se a maior sobrevida (P=0,0052), sem efeito na sobrevida com fígado nativo (P=0,24) [6, 11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar da forma miopática

A forma miopática deve ser considerada em qualquer lactente hipotónico com suspeita de miopatia mitocondrial, sobretudo quando a hipotonia grave surge entre o nascimento e os 2 meses com acidose láctica e necessidade de cuidados intensivos e de suporte nutricional [9, 24]. Saudubray e García-Cazorla recomendam rastrear a variante do tRNA do glutamato nos lactentes hipotónicos com suspeita de miopatia mitocondrial, e incluem a miopatia reversível por variantes do tRNA do glutamato na tabela das causas metabólicas de hipotonia grave com hiperlactatemia [24]. Uusimaa e colaboradores consideram obrigatório pensar nesta doença em todos os casos de início precoce, pela diferença de prognóstico em relação às restantes doenças mitocondriais infantis [3].

Os elementos que orientam para esta forma são: hipotonia profunda com face relativamente expressiva ou com fraqueza facial, dificuldade de sucção e deglutição, dificuldade respiratória, macroglossia, hepatomegalia em parte dos casos, CK normal ou moderadamente elevada, lactato elevado no sangue e no LCR, ausência de envolvimento cerebral na RM na maioria, e biópsia muscular com RRF e fibras COX-negativas [9, 15, 29]. Uma história materna de hipotonia na infância, de miopatia ligeira ou de fadiga, ou de irmãos ou familiares maternos com quadro semelhante, reforça a hipótese, mas a ausência de história familiar é a regra, dada a penetrância baixa [3, 13, 40]. Na abordagem geral do lactente hipotónico, a hipotonia central é muito mais frequente do que a periférica; um lactente alerta, reativo e com hipotonia estável ao longo de horas ou dias sugere causa neuromuscular periférica, e um lactente letárgico com agravamento em horas ou dias sugere causa central ou metabólica [42]. A RIRCD tem características das duas: é uma miopatia, mas com acidose láctica e, por vezes, deterioração rápida [9].

4.2. Quando suspeitar do défice de TRMU

Entre os 2 e os 4 meses, a combinação de disfunção hepática aguda com γ-glutamiltransferase e transaminases elevadas, hiperamoniemia, hiperbilirrubinemia conjugada, acidose láctica grave persistente, hipoglicemia persistente, má alimentação e não ganho ponderal deve fazer suspeitar de défice de TRMU [6]. Murali e colaboradores propõem considerar o diagnóstico em todo o lactente com acidose láctica e hipoglicemia de causa desconhecida, com ou sem hepatopatia, e iniciar suplementação com cisteína até à exclusão [18]. A revisão sistemática de 2026 sobre a IHA recorrente pediátrica associa a tríade acidose láctica, hipoglicemia e IHA no lactente ao défice de TRMU, e a hiperamoniemia marcada aos distúrbios do ciclo da ureia [25]. Depois dos 4 meses, numa criança que recuperou espontaneamente de IHA com cuidados sintomáticos, uma síndrome de tipo Leigh, cardiomiopatia, hepatomegalia, fraco ganho ponderal ou acidose láctica persistentes devem levar a pesquisar TRMU [6]. Saudubray e García-Cazorla incluem também os defeitos da cadeia respiratória, sobretudo o défice de TRMU, entre as causas metabólicas de elevação isolada das transaminases e de esteatose na criança [24]. A consanguinidade, os irmãos afetados e a ascendência judaica iemenita aumentam a probabilidade, mas a ausência de história familiar não exclui [6].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Na forma miopática, os sinais de urgência são a insuficiência respiratória por fraqueza muscular, a aspiração, as infeções respiratórias de repetição e a desnutrição; a única morte da série de 2009 foi por pneumonia aos 39 dias em contexto de hipotonia grave, e as duas mortes da revisão de 2026 foram por insuficiência respiratória [9, 15]. No défice de TRMU, são sinais de urgência a coagulopatia, a encefalopatia hepática com hiperamoniemia, a acidose láctica que agrava com o aumento do débito de glicose, a hipoglicemia refratária, a ascite, a hemorragia digestiva e a insuficiência respiratória [6, 18]. A acidose láctica que piora ao aumentar o débito de glicose, como numa lactente inicialmente tratada como glicogenose tipo Ia, deve afastar o diagnóstico de glicogenose e sugerir doença mitocondrial [18].

4.4. O problema da limitação de cuidados

A razão clínica central para reconhecer esta classe é evitar decisões precoces de limitação ou retirada de suporte. As biópsias musculares da fase aguda não distinguem a forma reversível das miopatias mitocondriais fatais, e uma miopatia mitocondrial grave no início da vida é em regra irreversível, o que leva clínicos e pais a ponderar decisões de fim de vida [9]. Por isso, os autores da descrição molecular defendem que o suporte não deve ser retirado precocemente a estas crianças e que o teste genético condiciona o prognóstico e a gestão [9]. O diagnóstico molecular permite selecionar as crianças com prognóstico excelente para manter o suporte respiratório, e os doentes devem receber cuidados intensivos de suporte nos primeiros 6 meses [3, 36]. No défice de TRMU, a natureza transitória da IHA altera a decisão de transplante: a recuperação espontânea com suporte é possível, e o transplante não melhorou a sobrevida global nos 11 recetores descritos [6, 25].

4.5. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal para nenhuma das formas; no défice de TRMU, o rastreio neonatal de uma das doentes foi normal, apesar de hipoglicemia, acidose e hiperamoniemia nos primeiros dias [18]. Nos irmãos de um doente com variantes de TRMU conhecidas, o diagnóstico pré-natal ou o teste molecular imediato após o nascimento permitem iniciar a suplementação antes dos sintomas [6].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso para nenhuma das formas [6]. O diagnóstico da forma miopática estabelece-se num lactente com o quadro descrito e a variante homoplásmica m.14674T>C ou m.14674T>G em MT-TE; o do défice de TRMU, num doente com achados sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em TRMU [6, 9, 10]. Duas variantes de significado incerto em TRMU, ou uma patogénica e outra de significado incerto, não confirmam nem excluem o diagnóstico [6]. Nenhum teste não molecular confirma a forma MT-TE; a histoquímica muscular serve para orientar o estudo genético [9, 17].

5.2. Avaliação bioquímica inicial

A Sociedade de Medicina Mitocondrial (MMS) recomenda, na suspeita de doença mitocondrial, hemograma, CK, transaminases, albumina, lactato e piruvato, aminoácidos e acilcarnitinas plasmáticos e ácidos orgânicos urinários; o lactato pós-prandial é mais sensível do que o de jejum, a razão lactato/piruvato só tem valor com lactato elevado, e no LCR devem pedir-se lactato, piruvato, aminoácidos e 5-metiltetra-hidrofolato [17]. O GeneReviews de doenças mitocondriais considera que um lactato plasmático em jejum superior a 3 mmol/L e um lactato no LCR superior a 1,5 mmol/L apoiam o diagnóstico, mas que valores normais não o excluem [14]. Na forma miopática, o lactato e a CK devem ser medidos à apresentação, porque normalizam com a recuperação [3]. No défice de TRMU, a hiperalaninemia e a acidúria láctica ajudam a distinguir a acidose láctica crónica da acidose secundária à IHA ou à doença crítica [6]. Durante uma IHA pediátrica, nem o lactato nem a razão lactato/piruvato são específicos de doença mitocondrial [25]. A declaração de posição da sociedade norte-americana de gastrenterologia, hepatologia e nutrição pediátrica (NASPGHAN) de 2022 precisa que, na coorte do Pediatric Acute Liver Failure Study Group, nem o lactato ≥2,5 mmol/L nem a razão lactato/piruvato elevada (>25 mol/mol) foram específicos de doença mitocondrial nem previram o desfecho, pelo que nem o diagnóstico nem a decisão de transplante devem assentar apenas nesses valores [43]. O fator de crescimento e diferenciação 15 (GDF15) e o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) foram propostos como marcadores de seguimento, sem validação para decisão clínica [13, 17, 18].

5.3. Testes genéticos

Para a forma miopática, a MMS recomenda a sequenciação massiva paralela de todo o genoma mitocondrial em vez da pesquisa de algumas variantes pontuais [17]. A variante m.14674T>C pode também ser pesquisada de forma dirigida, por exemplo por PCR com primer desemparelhado e digestão por BccI, que produz fragmentos de 108 e 74 pares de bases no alelo normal e de 108, 46 e 28 pares de bases no alelo mutado [9]. Como a variante é homoplásmica, o sangue é uma amostra adequada, e a homoplasmia pode ser confirmada em sangue e urina de familiares maternos [9, 15]. Um resultado negativo para m.14674T>C/G deve levar à sequenciação de TRMU e, de forma mais ampla, de genes nucleares, porque o mesmo quadro pode ter outras causas [3]. O exoma ou genoma em trio permite procurar modificadores (EARS2, TRMU, QRSL1, GOT2, GLS, MSS51) e diagnósticos adicionais, e a reanálise dirigida pode encontrá-los anos depois de um primeiro resultado negativo [13, 15].

Para o défice de TRMU, o GeneReviews propõe um painel de doenças mitocondriais, de colestase ou de IHA infantil que inclua TRMU, ou um exoma, mais usado, ou um genoma [6]. O guia britânico de 2023 recomenda os painéis de apresentação hepática nos lactentes com IHA e suspeita de doença mitocondrial, e inclui TRMU nesse grupo [44]. A MMS prefere painéis de nova geração com cobertura completa dos genes mitocondriais nucleares ao teste de gene único e o exoma quando o painel é negativo [17]. A NASPGHAN considera o exoma em regime acelerado a ferramenta mais precisa para o diagnóstico de hepatopatia mitocondrial na IHA, com disponibilidade geográfica variável [43]. Num estudo multicêntrico internacional de 260 crianças com IHA de causa indeterminada, recrutadas em 19 países entre 2011 e 2022, o exoma estabeleceu o diagnóstico em 37% (97 de 260), em 41% das crianças com IHA no primeiro ano de vida e em 64% das que tinham IHA recorrente; as doenças mitocondriais foram o grupo mais frequente (45% dos diagnósticos), e em 68% delas a IHA ocorreu nos primeiros 6 meses [45]. Um relato indiano recente de IHA infantil transitória por TRMU centra-se no papel do exoma rápido [46].

5.4. Limites dos testes

A proporção de variantes detetadas por cada método não equivale à sensibilidade clínica do teste. No défice de TRMU, a sequenciação detetou 26 de 28 variantes e a análise dirigida de deleções e duplicações 2 de 28 [6]. Numa doente, um exoma em trio com sequenciação do genoma mitocondrial foi inicialmente negativo, e só a reanálise dirigida, dois anos depois, identificou uma variante missense e uma deleção de um exão e meio de TRMU [18]. Uma homozigotia aparente deve levar a considerar uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação ou uma isodissomia uniparental, e a ausência de uma das variantes nos dois progenitores, com parentalidade confirmada, uma variante de novo ou mosaicismo parental [6]. As variantes de splicing próximas do aceitador, como c.1102-3C>G, podem exigir estudo do RNA para interpretação [3]. O exoma tem cobertura limitada de algumas regiões e não deteta de forma fiável grandes deleções e duplicações, expansões de repetições nem alterações epigenéticas [14]. A classificação das variantes de TRMU publicadas também tem limites: numa carta ao editor sobre a coorte internacional, Kulseth assinalou que várias variantes missense foram classificadas como provavelmente patogénicas ou patogénicas apenas pela raridade (PM2), pela previsão in silico (PP3) e pelo fenótipo (PP4, ponderado como evidência forte), que a fase das duas variantes não foi documentada em grande parte dos 31 heterozigóticos compostos e que dois irmãos com as mesmas variantes não preenchem o critério de cossegregação; perante uma variante rara de TRMU num doente novo, a classificação deve ser refeita com os critérios atuais e com estudo dos progenitores [11, 47].

Para o mtDNA, a interpretação de variantes homoplásmicas tem uma dificuldade específica: segundo o guia britânico, uma variante homoplásmica herdada de uma mãe homoplásmica clinicamente não afetada é em princípio improvavelmente patogénica, e uma frequência igual ou superior a 1/1000 no MITOMAP ou no gnomAD sem associação a doença também argumenta contra a patogenicidade, mas há variantes patogénicas homoplásmicas com penetrância variável que constituem exceção [44]. A m.14674T>C é um desses casos: as mães são em regra portadoras homoplásmicas saudáveis, e a variante chegou a ser listada como polimorfismo [9, 15]. O relatório deve indicar a homoplasmia ou o nível de heteroplasmia [44]. A ausência de modificadores nucleares identificados não exclui a contribuição de outros fatores genéticos ou ambientais [13].

5.5. Biópsia muscular e hepática

A MMS recomenda biópsia muscular ou hepática quando o diagnóstico não se confirma pelo DNA, com histoquímica de COX, succinato desidrogenase (SDH), NADH-tetrazólio redutase e COX/SDH combinada, microscopia eletrónica (fortemente recomendada em pediatria), e enzimologia dos complexos I a IV em tecido congelado ou mitocôndrias frescas, normalizada para a citrato sintase ou o complexo II [17]. A colheita deve incluir tecido fresco em gelo de água para respiração mitocondrial, tecido congelado em gelo seco para enzimologia, histoquímica, Western blot e eletroforese em gel nativo azul (BN-PAGE), e tecido fixado para microscopia eletrónica [16]. Na forma miopática, a biópsia da fase aguda mostra RRF, fibras COX-negativas, lípidos e glicogénio aumentados e défice de COX, isolado ou combinado com o do complexo I [9, 15]. Há dois cuidados de interpretação: a enzimologia normaliza com a recuperação, pelo que uma biópsia tardia normal não refuta um diagnóstico anterior, e o défice está ausente em mioblastos indiferenciados mesmo quando presente no músculo maduro, pelo que os fibroblastos e mioblastos não servem para o excluir [9, 10]. A MMS alerta que a enzimologia pode ser falsamente normal conforme o momento do ensaio e o tecido estudado [17].

No défice de TRMU, as biópsias não são necessárias para o diagnóstico [6]. Quando feitas, o fígado mostra fibrose em ponte, portal e perissinusoidal, aspeto em vidro despolido eosinofílico focal, cirrose micronodular, necrose, proliferação mitocondrial, esteatose micro e macrovesicular, colestase canalicular, proliferação ductular, degenerescência balonizante, ferro aumentado e hepatócitos oncocíticos; a enzimologia é variável, mas o complexo IV está uniformemente diminuído, e a BN-PAGE mostra montagem anómala sobretudo dos complexos I e IV [6]. No músculo podem existir variação do calibre das fibras, lípidos, RRF e défice dos complexos I, III e IV [6]. A biópsia de pele não tem utilidade [6]. A ecografia abdominal pode ser normal ou mostrar fígado aumentado e hiperecogénico, esteatose difusa e nódulos persistentes, e a espetroscopia por RM pode mostrar pico de lactato na fase aguda [6].

Quando um lactente morre sem diagnóstico e se suspeita de doença metabólica, as amostras colhidas logo após a morte permitem continuar a investigação e fundamentar o aconselhamento sobre o risco de recorrência e o diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte: plasma heparinizado congelado, sangue em cartão de Guthrie para acilcarnitinas, urina congelada, sangue em EDTA para extração e armazenamento de DNA, pele para cultura de fibroblastos e fragmentos de fígado e de músculo congelados de imediato para histoquímica e enzimologia [48]. Na coorte internacional de défice de TRMU, 9 dos 62 diagnósticos foram feitos post mortem [11].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

No défice de TRMU, identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação; o diagnóstico pré-natal foi usado para orientar a suplementação materna com L-cisteína e iniciar a suplementação ao nascer [6]. Na forma MT-TE, o guia britânico considera que o diagnóstico pré-natal não é em geral apropriado para variantes homoplásmicas, porque todos os filhos de uma mãe homoplásmica herdam a variante e o resultado não prevê a expressão clínica [44]. Pelo mesmo motivo, o teste pré-implantação, que seleciona embriões com baixa carga mutada nas variantes heteroplásmicas, não se aplica a uma variante homoplásmica [44].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Forma miopática: diferencial do lactente hipotónico com miopatia mitocondrial

O diferencial mais difícil é com as miopatias e encefalomiopatias mitocondriais irreversíveis, porque a clínica, o lactato e a biópsia da fase aguda são sobreponíveis; só a evolução e o teste molecular as distinguem [9, 40]. Uusimaa e colaboradores agrupam os défices de COX da infância em encefalomiopatia generalizada (síndrome de Leigh, sobretudo por SURF1) e duas formas musculares, a fatal e a reversível, separadas pela evolução [3]. Nas doenças com reversibilidade parcial, como a LTBL por EARS2 e a cardiomiopatia por MTO1, a recuperação é incompleta e há envolvimento cerebral ou cardíaco predominante [16, 26]. Fora das doenças mitocondriais, o diferencial do lactente hipotónico inclui a distrofia miotónica congénita, a causa neuromuscular neonatal mais frequente, a miastenia neonatal, as distrofias musculares congénitas, as miopatias congénitas, a atrofia muscular espinal, a síndrome de Prader-Willi e a doença de Pompe [42]. A acidose láctica e a histologia mitocondrial afastam a maioria destas hipóteses, mas a síndrome de Menkes e a atrofia muscular espinal foram excluídas por testes específicos num dos casos publicados [40]. O défice primário de coenzima Q10 é tratável e deve ser considerado quando a enzimologia mostra défice combinado dos complexos I+III e II+III [16].

6.3. Forma hepática: diferencial da IHA do lactente com acidose láctica

O défice de TRMU partilha com as síndromes de depleção do mtDNA a idade, o perfil metabólico e a IHA, mas nestas o curso é progressivo e o conteúdo de mtDNA hepático está reduzido; no défice de TRMU o conteúdo é normal e o défice dos complexos I, III e IV coexiste com complexo II preservado [4, 6]. A depleção do mtDNA é uma doença mais grave e permanente, e o valproato está associado a IHA fulminante na doença por POLG [4, 16]; na doença por DGUOK há muitas vezes cirrose já na apresentação, sem fenótipo reversível [11]. O número de cópias de mtDNA no fígado tem, porém, limites como teste discriminante: numa série consecutiva de 39 lactentes com IHA em Birmingham (2009–2011), 5 tinham depleção do mtDNA confirmada geneticamente (DGUOK 2, POLG 2, MPV17 1), e 8 dos 15 doentes sem doença mitocondrial genética com dosagem disponível tinham número de cópias hepático baixo ou limítrofe, o que indica que a depleção pode ser secundária à própria IHA [50]. As doenças com IHA infantil e marcador bioquímico próprio (galactosemia, tirosinemia tipo 1, distúrbios do ciclo da ureia, defeitos da beta-oxidação) excluem-se pelos testes metabólicos de primeira linha [24, 25]. Enquanto se aguardam esses resultados, Saudubray e colaboradores recomendam excluir da dieta a galactose, a frutose e a proteína, com aporte normal dos restantes nutrientes, e iniciar nitisinona (NTBC) se houver suspeita de tirosinemia tipo 1 [49]. Na IHA recorrente, a hiperamoniemia marcada sugere défice de ornitina transcarbamilase ou síndrome HHH, a acidose láctica com hipoglicemia sugere défice de TRMU ou de di-hidrolipoamida desidrogenase, e a anemia microcítica, a hipoalbuminemia e a hipotonia sugerem défice de LARS1 [25]. As doenças do tráfego vesicular com IHA recorrente desencadeada por febre (NBAS, RINT1, SCYL1) têm crises repetidas ao longo da infância, ao contrário do défice de TRMU, limitado ao primeiro ano [11, 24]. A IHA infantil por TRMU pode coexistir com infeções, como a citomegalovirose, que agravam o quadro [37].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe terapêutica curativa nem diretriz específica para nenhuma das formas; as recomendações aplicáveis vêm das declarações de consenso da MMS para doença mitocondrial primária (2015 e 2017), do GeneReviews do défice de TRMU e de séries de casos [6, 17, 51]. O GeneReviews declara expressamente que não foram publicadas diretrizes de prática clínica para o défice de TRMU [6]. O princípio que distingue esta classe das restantes doenças mitocondriais infantis é que a recuperação é o desfecho esperado, pelo que o suporte ventilatório e nutricional deve ser mantido durante a fase aguda e não retirado, e é o diagnóstico molecular que fundamenta essa decisão [3, 9, 16]. Saudubray e colaboradores resumem que a vigilância para a RIRCD se associa a bons resultados, embora alguns doentes com miopatia precisem de ventilação prolongada, até 18 meses, e alguns com IHA por TRMU precisem de transplante hepático [16].

7.2. Forma miopática: suporte na fase aguda

O tratamento da forma MT-TE é de suporte: ventilação invasiva ou não invasiva enquanto a fraqueza o exigir, alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia, correção da acidose láctica pelos meios convencionais, prevenção e tratamento precoce de infeções respiratórias e da aspiração, e fisioterapia [3, 9, 16]. Na série de 2011, a maioria dos doentes precisou apenas de sonda nasogástrica intermitente, um manteve gastrostomia na infância e outro precisou de traqueostomia temporária; na revisão de 2026, 43,63% precisaram de ventilação mecânica e 70,91% de sonda ou gastrostomia [3, 15]. A ventilação não invasiva prolongada pode associar-se a hipoplasia maxilar [3]. Nas recomendações gerais da MMS para doentes mitocondriais em cuidados intensivos, a avaliação ventilatória deve incluir aspiração, atelectasia e infeção, tendo em conta a hipotonia e a miopatia; o lactato e o piruvato podem subir de forma aguda durante a introdução da alimentação ou o desmame do suporte respiratório; o suporte nutricional deve começar, se possível, nas primeiras 48 horas; e os doentes devem ter um documento-resumo com a doença de base, as necessidades nutricionais, a medicação e as terapêuticas contraindicadas, atualizado em cada consulta [51].

As decisões sobre gastrostomia devem ser tomadas com a gastrenterologia e, em alguns casos, com os cuidados paliativos [51]. Numa doença com recuperação esperada, o envolvimento dos cuidados paliativos não significa limitação de cuidados, mas apoio à família durante um internamento que pode durar meses [6, 9]. A ingestão de aminoácidos parece relevante para a recuperação: a forma miopática associa-se a ativação de vias de resposta à privação de aminoácidos, e a depleção de cisteína e de glutamato agrava o défice em células de doentes, mas não há estudos clínicos de intervenção nutricional na forma MT-TE [13].

7.3. Défice de TRMU: tratamento da fase aguda

O tratamento sintomático da hepatopatia inclui a correção da hipoglicemia, da acidose láctica, da coagulopatia e da hiperamoniemia [6]. A glicose deve ser dada com cuidado: na fase aguda, a oxidação hepática está limitada e concentrações elevadas de dextrose aumentam o lactato e podem causar ou agravar a acidose metabólica, pelo que é preciso equilibrar a euglicemia com o equilíbrio ácido-base [6]. No tratamento de emergência da hiperlactatemia primária do recém-nascido, Saudubray e colaboradores observam que a hiperlactatemia mantida pode dever-se a uma perfusão rica em glicose e corrigir-se com soro glicosado a 5% ou mesmo a 2,5% [49]. Esta orientação contrasta com a da NASPGHAN para a IHA pediátrica em geral, que propõe soro glicosado a 10% com metade de soro fisiológico e 15 mEq/L de potássio, a cerca de 90% da manutenção, e débitos de glicose até 10–15 mg/kg/min para manter a glicemia entre 90 e 120 mg/dL; no défice de TRMU, o débito tem de ser ajustado ao lactato e à glicemia [6, 43]. Uma das doentes de Murali precisou de débitos de glicose intravenosa muito elevados e de bicarbonato entérico, e a acidose láctica agravou à medida que o débito de glicose aumentava [18]. Foram usados bicarbonato e citrato de sódio/ácido cítrico orais nas séries publicadas, com doses muito variáveis entre doentes, e num lactente o bicarbonato, a 1,2 mEq/kg/dia, foi suspenso por alcalose metabólica [18]. A hiperamoniemia foi tratada com lactulose e, num lactente, com fármacos removedores de amónia por via intravenosa [18]. Na IHA pediátrica, a NASPGHAN considera a amónia >100 µmol/L à admissão um fator de risco independente de encefalopatia de grau elevado e >200 µmol/L fortemente associada a herniação cerebral, admite restrição proteica a 1 g/kg/dia na nutrição parentérica se houver hiperamoniemia, desaconselha os lípidos quando se suspeita de doença mitocondrial ou da oxidação dos ácidos gordos, e recomenda vitamina K subcutânea (1 mg no lactente) sem correção profilática da coagulação com plasma [43]. A recomendação sobre os lípidos diverge da MMS, que admite o seu uso na descompensação mitocondrial aguda [17]. O GeneReviews recomenda uma equipa multidisciplinar com hepatologia, neurologia e genética médica, e suporte respiratório conforme necessário, com traqueostomia se houver apneia central; após o diagnóstico, propõe avaliar a função hepática e a coagulação, o estado nutricional, a deglutição e a necessidade de gastrostomia, o desenvolvimento motor, adaptativo, cognitivo e da linguagem (com intervenção precoce), a neurologia se houver atraso persistente ou convulsões, a medicina física e reabilitação, a cardiologia com eletrocardiograma e ecocardiograma, o aconselhamento genético e o apoio social à família [6].

A revisão sistemática de 2026 sobre a IHA recorrente pediátrica recomenda medidas comuns a todas as causas genéticas: tratamento imediato da hipoglicemia, prevenção do jejum e do catabolismo, tratamento precoce da infeção e envolvimento atempado das equipas de metabolismo, hepatologia, cuidados intensivos e transplante [25]. A mesma revisão considera que a suspeita de défice de TRMU justifica suplementação precoce com uma fonte de cisteína, e que a acetilcisteína por rotina em toda a IHA pediátrica não causada por paracetamol não é sustentada por evidência aleatorizada nem deve substituir o tratamento etiológico ou a avaliação para transplante [25]. A NASPGHAN reserva a acetilcisteína para a intoxicação por paracetamol confirmada ou muito provável, porque a sua administração alargada na IHA pediátrica não causada por paracetamol não mostrou benefício [43]. Os autores da coorte internacional de défice de TRMU propõem, pelo contrário, considerar a acetilcisteína em todos os casos de suspeita de IHA mitocondrial até à exclusão do défice de TRMU [11]. As duas posições não se excluem: a da NASPGHAN dirige-se à IHA pediátrica em geral, e a dos autores da coorte ao lactente com suspeita de doença mitocondrial, em quem o défice de TRMU está no diagnóstico diferencial.

7.4. Défice de TRMU: suplementação com L-cisteína e acetilcisteína

A suplementação com L-cisteína, com ou sem acetilcisteína, deve começar logo que o défice de TRMU seja suspeitado, antes da confirmação molecular [6, 18]. O fundamento é que a cisteína é o dador de enxofre da reação de TRMU e a sua síntese endógena é baixa nos primeiros meses; a acetilcisteína é também precursora do glutatião reduzido e pode melhorar o potencial redox nas doenças mitocondriais [6, 18]. Não há consenso sobre a melhor forma de fornecer cisteína; a evidência limitada sugere que a acetilcisteína deve ser associada à L-cisteína, sobretudo no primeiro ano, e Murali e colaboradores consideram que a acetilcisteína isolada é insuficiente, depois de um dos seus seis doentes ter morrido e outro ter precisado de transplante [6, 18]. Podem usar-se fórmulas infantis enriquecidas em L-cisteína para atingir o objetivo; num lactente usou-se uma fórmula sem metionina destinada à homocistinúria, depois substituída por L-cisteína em pó quando a metionina plasmática baixou [6, 18, 52]. A suplementação deve manter-se pelo menos durante o primeiro ano [6].

Os dados de eficácia são observacionais. Na coorte internacional de 62 doentes, 25 (40%) receberam uma fonte oral de cisteína, sobretudo acetilcisteína (19 de 25), com dose mediana de 150 mg/kg/dia (intervalo interquartil 62,5); a sobrevida global foi maior nos suplementados (P=0,0052), sobretudo no subgrupo de 22 doentes com variantes de perda de função (P=0,0033), e a probabilidade de sobrevida no primeiro ano foi de 90% com suplementação e de 50% sem ela [11]. O GeneReviews resume a mesma coorte como sobrevida para além da fase de descompensação aguda de 84% nas crianças suplementadas e de 61% nas não suplementadas [6]. Os autores da coorte classificam a recomendação de suplementar pelo menos durante o primeiro ano como nível 1c do Centre for Evidence-Based Medicine e propõem a acetilcisteína como fonte principal, pelo seu efeito antioxidante no fígado, mas reconhecem que os dados não permitem definir a melhor fonte, a dose nem a duração [11]. Esta preferência diverge da de Murali e colaboradores, para quem a acetilcisteína isolada é insuficiente, e da do GeneReviews, que aconselha associá-la à L-cisteína [6, 18]. A suplementação não alterou a sobrevida com fígado nativo, porque a necrose hepática já instalada não melhora depois de iniciada [6]. Dois irmãos tratados antes dos sintomas tiveram curso mais ligeiro do que os irmãos afetados, mas a evidência não permite concluir que a suplementação previna a disfunção hepática [6]. A revisão sistemática de 2026 não propõe doses, por heterogeneidade de formulações, vias, monitorização e doses nos doentes tratados, e recomenda individualização por um especialista em doenças metabólicas, com vigilância dos efeitos adversos de cada formulação [25]. A suplementação com taurina não tem dados publicados e não deve ser oferecida fora de investigação [6].

Na falta de dose aprovada para a condição, a dose de referência é a do GeneReviews, baseada na experiência de duas instituições, e os rótulos servem apenas de comparação [6, 18]. Os efeitos adversos descritos nos rótulos da acetilcisteína oral são náuseas, vómitos e outros sintomas gastrointestinais, sobretudo com as doses elevadas do regime de antídoto, e exantema raro; com a formulação intravenosa, rubor e eritema nos primeiros 30 a 60 minutos e reações de hipersensibilidade, com vigilância de doentes asmáticos [57, 58]. O rótulo do cloridrato de cisteína injetável alerta para desequilíbrio ácido-base, incluindo acidose metabólica em pré-termo, hiperamoniemia em lactentes (com medição frequente da amónia), aumento da ureia e precipitados vasculares pulmonares na nutrição parentérica, e contraindica-o nos erros inatos do metabolismo dos aminoácidos [54]. Num lactente com fórmula rica em cisteína e pobre em metionina, a metionina plasmática baixou, o que obrigou a mudar de formulação; o perfil de aminoácidos plasmáticos é por isso útil na monitorização [18, 52]. Os autores da série de 2021 propõem como marcadores possíveis de resposta o GDF15, o FGF21, a cisteína sanguínea e a resolução da hiperlactatemia e da IHA, sem os terem avaliado de forma sistemática [18].

Na forma miopática não há dados clínicos de suplementação com cisteína. A correção in vitro do défice de complexos I e IV por L-cisteína em mioblastos de doentes com m.14674T>C, e a correção parcial por L-cisteína (mas não por acetilcisteína) em fibroblastos com NC_012920.1:m.3243A>G (MT-TL1) e NC_012920.1:m.8344A>G (MT-TK), são dados pré-clínicos que justificam estudos, não tratamento de rotina [26, 60].

7.5. Défice de TRMU: transplante hepático

O transplante hepático ortotópico foi feito em 11 crianças com défice de TRMU quando a hepatopatia não respondeu ao tratamento médico, com idade mediana de 4 meses: 4 durante o primeiro episódio de IHA, 6 após episódios recorrentes e 1 aos 11 anos por hepatoblastoma, o único descrito nesta doença [6]. O transplante não melhorou a sobrevida global, e houve duas mortes pós-transplante, uma por hemorragia de varizes e outra por falência multiorgânica [6]. Por isso a decisão é individual, e a revisão de 2026 recomenda reservar o transplante para a deterioração irreversível apesar de suporte e suplementação, atendendo ao genótipo e à doença extra-hepática [6, 25]. O GeneReviews admite considerar o transplante antes de uma prova terapêutica nos doentes com a variante p.(Met1?), que parecem responder menos à cisteína [6]. A variante de TRMU não afeta o enxerto [6]. O primeiro doente transplantado descrito teve evolução complicada por rejeição celular aguda, doença linfoproliferativa pós-transplante associada ao vírus de Epstein-Barr tratada com rituximab e hipogamaglobulinemia, além de insuficiência respiratória crónica e alterações da substância branca próprias da doença mitocondrial [18]. Na doença hepática mitocondrial em geral, a MMS considera o transplante uma opção na IHA, a decidir em função das comorbilidades e da história natural da doença específica, com cautela adicional na doença por POLG [51]. A NASPGHAN acrescenta que os doentes com doença mitocondrial, excluída a relacionada com POLG, toleram o transplante de órgão sólido com sobrevida semelhante à dos restantes, mas que a doença extra-hepática pode não ser aparente no momento do transplante, e que a IHA associada ao valproato numa doença mitocondrial não suspeitada deve contraindicar o transplante [43]. No défice de TRMU, o envolvimento extra-hepático é pouco frequente e o prognóstico neurológico é em regra favorável, o que distingue esta doença das doenças mitocondriais multissistémicas [11, 45]. Na coorte internacional, o transplante não alterou a sobrevida global (P=0,079), e os autores lembram que nenhuma IHA ocorreu depois do primeiro ano, dado a pesar na decisão, embora a progressão da IHA estabelecida e o agravamento da encefalopatia hepática acabem por impor o transplante [11].

7.6. Vitaminas e cofatores

A MMS recomenda oferecer coenzima Q10 à maioria dos doentes com doença mitocondrial, e não só aos que têm défice primário, considera o ubiquinol a forma mais biodisponível, recomenda oferecer ácido alfa-lipoico e riboflavina, ácido folínico quando há envolvimento do sistema nervoso central e levocarnitina quando há défice documentado, e aconselha introduzir os suplementos um a um [17]. A mesma declaração reconhece que poucos ensaios avaliaram estes tratamentos e que uma revisão Cochrane encontrou pouca evidência a favor de qualquer vitamina ou cofator [17, 61]. Saudubray e colaboradores, numa perspetiva europeia, consideram que não há base de evidência que apoie ou refute os chamados cocktails de vitaminas e cofatores e não os detalham [16]. Esta divergência entre a declaração norte-americana e o livro europeu é de ênfase e não de dados. Nenhuma destas fontes propõe doses específicas para a RIRCD; quando se opta por os usar, as doses de referência para a doença mitocondrial primária em geral são as do guia de medicina mitocondrial do grupo de Filadélfia, em doses diárias repartidas por 2 ou 3 tomas: ubiquinol 2–8 mg/kg/dia na criança e 50–600 mg/dia no adulto, com máximo de 1200 mg/dia (ubidecarenona até 2400 mg/dia), com insónia e náuseas como efeitos adversos; riboflavina 50–400 mg/dia, máximo de 1200 mg/dia; ácido alfa-lipoico 50–600 mg/dia, máximo de 1800 mg/dia; vitamina E 1–2 UI/kg/dia na criança, máximo de 5500 UI/dia; tiamina 150 mg/dia abaixo dos 3 anos e 300 mg/dia acima, máximo de 900 mg/dia [53]. O mesmo guia deixou de recomendar a levocarnitina por rotina, por associação do uso crónico a aterosclerose na população geral, e não encontrou eficácia pré-clínica da vitamina C como antioxidante [53]. O livro de Saudubray indica coenzima Q10 a 30 mg/kg/dia (até 3 g/dia no adulto) para os défices primários de biossíntese, com benefício não demonstrado noutras doenças mitocondriais, e levocarnitina a 100–200 mg/kg/dia apenas no défice de carnitina documentado; na acidemia láctica congénita aguda recomenda uma prova com tiamina, riboflavina e biotina, e descreve o dicloroacetato (50 mg/kg/dia em 1 ou 2 tomas no capítulo de emergência, 25 mg/kg/dia por via oral em 2 tomas na tabela de medicamentos, sem dose máxima definida na fonte), que baixa o lactato com pouco efeito clínico além da redução da taquipneia e causa neuropatia periférica reversível no uso crónico [49, 62]. A revisão de 55 doentes com a forma miopática e o GeneReviews do défice de TRMU não descrevem o uso de dicloroacetato [6, 15]. Na forma miopática, 7 dos 55 doentes reunidos receberam coenzima Q10, carnitina ou vitaminas, e os restantes apenas suporte, sem diferença de evolução documentada [15]. Numa menina de Taiwan, a CK voltou a subir aos 4 anos, 17 meses depois de suspensos a ubidecarenona (5 mg duas vezes por dia) e a piridoxina (25 mg por dia), e baixou após a sua reintrodução; trata-se de uma observação isolada, num contexto em que a CK normaliza espontaneamente com a recuperação [40]. No défice de TRMU, alguns doentes receberam também ubiquinol, citrulina, levocarnitina, tiamina, riboflavina, biotina, selénio (15 µg/dia) e vitaminas C (25 mg/dia) e E (200 UI/dia), sem avaliação da sua contribuição [18].

7.7. Agentes e circunstâncias a evitar

No défice de TRMU, o GeneReviews recomenda evitar os fármacos que aumentam a procura metabólica, como os corticosteroides, ou que inibem a função mitocondrial, como o ácido valproico e a perfusão prolongada de propofol, e evitar o jejum, que aumenta a procura metabólica e pode agravar a hipoglicemia [6]. Os corticosteroides aumentam o lactato por estimularem a glicogenólise e a neoglicogénese e, se indicados, devem ser dados sob orientação de um especialista em doenças metabólicas; o paracetamol pode ser evitado durante a disfunção hepática por um risco teórico de stress oxidativo [6]. Na doença mitocondrial em geral, a MMS aconselha evitar sempre que possível, ou usar com cautela, o ácido valproico, as estatinas, a metformina, o paracetamol em dose elevada e alguns antibióticos (aminoglicosídeos, linezolida, tetraciclina, azitromicina e eritromicina) [17]. A MMS de 2017 sublinha que o envolvimento hepatocerebral é frequente na doença mitocondrial infantil e que o valproato deve ser evitado no controlo das convulsões, pelo risco de IHA fulminante [51]. Saudubray e colaboradores indicam o levetiracetam e o clobazam como os antiepiléticos que parecem mais eficazes na epilepsia mitocondrial e reconhecem que, fora do valproato, não há evidência para excluir outros fármacos na maioria dos doentes [16]. Os corticosteroides, a metformina, as estatinas e os antirretrovirais podem agravar uma miopatia mitocondrial [51]. O Oxford Desk Reference lista ainda os barbitúricos, a gentamicina (surdez), a ciprofloxacina, o cloranfenicol e a tetraciclina (inibidores da replicação ou da tradução mitocondrial), a metformina e a zidovudina [63].

Estas listas foram revistas num consenso internacional Delphi de 16 peritos de seis países (2020), que considerou os 46 fármacos ou grupos estudados geralmente seguros na doença mitocondrial primária, com restrições ligadas a defeitos moleculares e situações clínicas concretas: o ácido valproico deve ser evitado na doença por POLG, na doença hepática conhecida e na suspeita clínica de doença por POLG, podendo ser usado na epilepsia refratária de outros doentes sem doença hepática; os aminoglicosídeos devem ser evitados nos portadores de variantes do mtDNA que predispõem à ototoxicidade (NC_012920.1:m.1555A>G e m.1494C>T, em MT-RNR1), que devem ser pesquisadas antes de tratamentos eletivos prolongados, mas não devem ser recusados numa emergência; a linezolida pode ser usada com vigilância do lactato, sobretudo em crianças com acidemia láctica prévia; o paracetamol, os corticosteroides no doente agudo, a metformina, as estatinas (com vigilância da CK), as tetraciclinas, as quinolonas, os anestésicos voláteis e locais, os barbitúricos na anestesia geral e o propofol na indução foram considerados seguros, e as perfusões de propofol até 48 horas aceitáveis no estado de mal refratário; os antibióticos durante menos de 7 dias raramente são problema, e a infeção é um risco maior do que o antibiótico [64]. O consenso tem nível de evidência 4 (opinião de peritos) e sublinha que a decisão deve ser individual [64]. Na prática, a lista mais restritiva do GeneReviews para o défice de TRMU aplica-se ao lactente com hepatopatia ativa, em que o valproato, a perfusão prolongada de propofol e o jejum continuam desaconselhados, e o consenso Delphi evita recusar fármacos necessários por razões apenas teóricas [6, 64].

Há uma divergência aparente sobre os corticosteroides: o GeneReviews do défice de TRMU desaconselha-os por aumentarem a procura metabólica e o lactato, ao passo que a MMS recomenda considerar corticosteroides em dose de stress nos doentes mitocondriais em choque refratário aos vasopressores, e o consenso Delphi os considera seguros no doente agudo [6, 51, 64]. As duas recomendações aplicam-se a situações diferentes; no choque refratário, a indicação vital prevalece, com monitorização do lactato.

7.8. Doença intercorrente, anestesia e perioperatório

A MMS recomenda que os doentes tenham um plano de emergência escrito e uma pulseira de alerta médico, que evitem o jejum prolongado e que recebam soros com dextrose antes, durante e depois de procedimentos, salvo em defeitos do metabolismo do piruvato, dieta cetogénica ou reação adversa documentada à glicose [17]. Na descompensação aguda, devem dar-se soros com dextrose, suspender fármacos potencialmente tóxicos, corrigir as alterações metabólicas e manter as terapêuticas habituais; os lípidos podem ser usados [17]. No défice de TRMU, a recomendação de dextrose tem de ser conciliada com o aumento do lactato causado por glicose em concentração elevada na fase aguda [6].

Na anestesia, a MMS considera que os doentes mitocondriais têm risco aumentado de complicações, recomenda minimizar o jejum pré-operatório e acrescentar glicose aos soros, usar com cautela os anestésicos voláteis e os relaxantes musculares nos doentes com miopatia ou redução do estímulo respiratório, evitar o propofol ou limitá-lo a procedimentos curtos pelo risco de síndrome de perfusão do propofol, titular lentamente os anestésicos, e considera os anestésicos locais bem tolerados, sem ligação estabelecida com a hipertermia maligna [17]. Nos doentes com fraqueza neuromuscular, deve fazer-se avaliação respiratória pré-operatória com oximetria (e gasometria se a saturação for inferior a 95%), considerar ventilação não invasiva antes e depois da cirurgia, limitar os narcóticos e tratar de forma ativa as atelectasias [51]. Estas recomendações aplicam-se às duas formas, em particular durante a fase de fraqueza da forma miopática e na criança com hepatopatia residual.

7.9. Gravidez, lactação e transição

Num caso de diagnóstico pré-natal de défice de TRMU, a mãe recebeu 500 mg de L-cisteína duas vezes por dia no terceiro trimestre, com o objetivo de assegurar cisteína ao feto para o período pós-natal; o filho teve curso mais ligeiro do que a irmã afetada [6, 18]. Trata-se de uma única gravidez, sem dados de segurança sistemáticos. O rótulo do cloridrato de cisteína injetável não prevê malformações nem riscos para a gravidez ou para o lactente amamentado com a administração adequada, sem estudos de reprodução animal [54]. As pessoas com défice de TRMU descritas são ainda jovens e não há relatos de reprodução [6]. Na forma miopática, as portadoras homoplásmicas adultas podem ter miopatia ligeira, que deve ser tida em conta na vigilância da gravidez e do parto; as fontes consultadas não descrevem complicações obstétricas específicas [3, 13]. Para mulheres com doença mitocondrial, a MMS recomenda vigilância mais próxima pelos especialistas, acompanhamento por obstetrícia de alto risco (risco de parto pré-termo e pré-eclâmpsia descrito sobretudo em portadoras de m.3243A>G), prova de tolerância à glicose no início e mais tarde na gravidez, revisão da medicação e aconselhamento genético pré-concecional [51].

A transição para cuidados de adultos é relevante sobretudo na forma miopática, porque a fatigabilidade, a mialgia, a fraqueza facial, a ptose, as contraturas e o hipotiroidismo persistem ou surgem na adolescência e na idade adulta [3]. No défice de TRMU, a transição deve incluir a vigilância hepática (fibrose, cirrose, nódulos e risco teórico de tumores hepáticos) e o acompanhamento do neurodesenvolvimento [6].

7.10. Situação regulamentar

Não existe medicamento autorizado para nenhuma das formas da RIRCD nos EUA, na UE ou no Brasil, segundo as bases consultadas (Drugs@FDA/openFDA, lista de medicamentos da EMA, Infomed e dados abertos da ANVISA) [54–56, 58].

7.11. Evidência disponível e ensaios

Não há ensaios aleatorizados nem controlados em nenhuma das formas. As pesquisas no ClinicalTrials.gov por TRMU, défice reversível infantil da cadeia respiratória, MT-TE, insuficiência hepática infantil transitória e cisteína em doença mitocondrial não encontraram estudos dirigidos a esta classe; o estudo mais próximo avalia a acetilcisteína em portadores de m.3243A>G com glutatião cerebral baixo (NCT05241262, fase 1) [65]. Uma pesquisa negativa num registo não prova a inexistência de estudos. A comparação entre doentes suplementados e não suplementados da coorte de 2023, que os autores reconhecem limitada pela heterogeneidade, pela dimensão da amostra e pelo desenho, é retrospetiva, com tratamento não aleatorizado, épocas diferentes e possível viés de sobrevivência (os doentes que vivem mais tempo têm mais oportunidade de ser diagnosticados e tratados), e a recuperação espontânea frequente dificulta atribuir efeitos ao tratamento [11, 25]. A diferença de sobrevida deve ser lida em valores absolutos, numa doença em que a mortalidade sem tratamento ronda um terço dos doentes sintomáticos [6].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, a literatura trouxe dados de quatro tipos. Ao nível da série clínica e revisão de casos, Li e colaboradores publicaram em julho de 2026 três casos chineses e uma revisão de 55 doentes com RIRCD geneticamente confirmada, com a primeira demonstração familiar de uma variante frameshift de EARS2 de origem paterna como modificadora da penetrância de m.14674T>C e um caso de segundo diagnóstico (CLCN4) [15]. Ao nível da revisão sistemática, Lipiński e colaboradores publicaram em 2026 uma revisão das causas genéticas de IHA recorrente pediátrica, com recomendações sobre o défice de TRMU, a acetilcisteína e o transplante [25]. Ao nível pré-clínico, He e colaboradores mostraram em peixe-zebra sem trmu uma vulnerabilidade hepática específica à perda de τm5s2U, ligada ao predomínio do fluxo de eletrões pelo complexo I [31]. Ao nível de relatos de caso, foram publicados um caso fatal libanês de défice de TRMU agravado por citomegalovírus e um caso indiano diagnosticado por exoma rápido [37, 46]. Não houve pedidos de autorização, pareceres regulamentares ou autorizações para esta classe nas fontes consultadas [54, 65].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Forma miopática: herança materna de uma variante homoplásmica

As variantes pontuais do mtDNA transmitem-se apenas pela linha materna; o pai de um doente não está em risco, e os filhos de um homem portador não herdam a variante [14]. Como m.14674T>C e m.14674T>G são homoplásmicas, todos os filhos de uma mãe portadora herdam a variante, e a questão do aconselhamento deixa de ser a proporção transmitida, como nas variantes heteroplásmicas, para passar a ser a penetrância [9, 44]. Na família do doente 14 da série de 2009, a variante era homoplásmica em todos os familiares maternos e ausente nos pais [9]. Na revisão de 2026, a transmissão materna homoplásmica foi documentada em 45 de 46 casos com estudo, e só 6 de 39 mães tinham antecedentes de infeções respiratórias recorrentes ou desnutrição na infância e intolerância ligeira ao exercício na idade adulta [15].

A estimativa do risco de doença num filho de uma portadora é incerta. Nas famílias com doentes, cerca de 30% dos portadores homoplásmicos manifestaram doença no primeiro ano, mas nas famílias da coorte de 2009 foram 7 de 22 familiares maternos, e na população geral a penetrância é muito inferior, da ordem de 1 em 100 ou menos [9, 13, 26]. A contribuição digénica muda o raciocínio: na coorte de 2020, 24 de 27 doentes tinham variantes nucleares heterozigóticas adicionais, ausentes nos portadores saudáveis, e no caso chinês de 2026 a variante de EARS2 veio do pai, enquanto o irmão, portador apenas da variante mitocondrial, era saudável [13, 15]. Assim, o risco de recorrência depende também das variantes nucleares herdadas de ambos os progenitores, e a identificação do modificador na família pode refinar o aconselhamento, embora não haja modelos validados de risco [13, 15]. Uma família sem m.14674T>C nem variantes de TRMU, com mãe com miopatia subtil, sugeria transmissão dominante de uma causa desconhecida [3].

8.2. Forma miopática: opções reprodutivas

O guia britânico de 2023 considera que o diagnóstico pré-natal não é em geral apropriado para variantes homoplásmicas, e que a doação mitocondrial (transferência do fuso materno ou transferência pronuclear) pode ser oferecida a mulheres com variantes patogénicas do mtDNA quando as outras opções não são viáveis, por exemplo nas variantes homoplásmicas, nos países onde é legal, como o Reino Unido [44]. No Reino Unido, a legislação de 2015 autorizou as duas técnicas e a autoridade reguladora licenciou a primeira clínica em março de 2017; cada caso tem de ser aprovado [16]. A dádiva de ovócitos também evita a transmissão [16]. A gravidade da doença, a penetrância baixa e o prognóstico favorável com cuidados intensivos tornam estas opções pouco proporcionais na maioria das famílias com RIRCD; o objetivo prático do aconselhamento é sobretudo preparar o reconhecimento precoce e o suporte num futuro filho afetado [9, 15]. O teste dos familiares maternos (mãe, irmãos e tias e tios maternos) faz-se em sangue ou urina [9, 15]. O Oxford Desk Reference lembra que o teste preditivo pode ser oferecido aos familiares maternos, mas que a principal dificuldade nas doenças do mtDNA é prever o fenótipo a partir do genótipo, com incerteza elevada mesmo com aconselhamento especializado, e que o diagnóstico pré-natal só deve ser feito com um centro com experiência em genética mitocondrial [63]. Para uma variante homoplásmica com penetrância baixa, essa incerteza é máxima, porque o resultado é conhecido de antemão e não informa sobre a expressão [13, 44].

8.3. Défice de TRMU: herança autossómica recessiva

Os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos e devem ser testados para confirmar o estado de portador e permitir um cálculo fiável do risco [6]. Quando ambos são portadores, cada irmão tem, na conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma das variantes; os portadores não têm risco de doença [6]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for portador ou afetado, e cada irmão dos pais do doente tem 50% de risco de ser portador [6]. Uma homozigotia aparente obriga a considerar deleção não detetada ou isodissomia uniparental, e uma variante ausente nos dois progenitores obriga a considerar mutação de novo ou mosaicismo parental [6]. O teste de portadores nos parceiros de portadores conhecidos deve ser considerado, sobretudo na ascendência judaica iemenita, onde a variante p.(Tyr77His) é fundadora [6].

8.4. Défice de TRMU: diagnóstico pré-natal, pré-implantação e recém-nascido em risco

Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; a altura ideal para o discutir é antes da gravidez [6]. O diagnóstico pré-natal tem aqui também uma função terapêutica: permitiu iniciar L-cisteína materna no terceiro trimestre numa gravidez e suplementação desde o nascimento em dois irmãos [6, 18]. Se não houver teste pré-natal, um recém-nascido irmão de um doente deve receber L-cisteína, com ou sem acetilcisteína, até à conclusão do teste molecular dirigido [6]. A atitude perante o diagnóstico pré-natal é uma decisão pessoal da família [6].

8.5. Teste de menores e conteúdo do aconselhamento

Na forma MT-TE, o teste de irmãos menores assintomáticos de um doente não tem consequência terapêutica, porque todos os filhos da mãe portadora têm a variante e a expressão depende de modificadores; tem valor apenas para preparar a vigilância de um eventual quadro neonatal num futuro filho dessas pessoas e deve ser discutido com a família [9, 44]. No défice de TRMU, o teste do recém-nascido irmão é urgente e terapêutico, e o aconselhamento genético, incluindo os riscos para a descendência e as opções reprodutivas, deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de ser portadores [6]. O aconselhamento deve incluir a natureza da doença, o risco de recorrência, o prognóstico favorável de quem sobrevive à fase aguda, a importância de não limitar cuidados de forma precoce num futuro filho afetado, e o encaminhamento para genética clínica ou serviço especializado em doenças mitocondriais [6, 9, 44].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência: o que cada número mede

Não há estimativas populacionais de prevalência ou incidência para nenhuma das formas; os números disponíveis contam doentes publicados ou portadores de variantes, e medem coisas diferentes [6, 13]. Para a forma miopática, menos de 100 doentes estavam descritos no mundo em 2020, e a revisão de 2026 reuniu 55 casos com confirmação genética de 43 famílias [13, 15]. A frequência de portadores de m.14674T>C é de 0,01% na população saudável segundo a HmtDB e de 3 × 10⁻⁵ no UK Biobank (11 de 358 916 europeus não aparentados), e chega a 0,2% na Oceânia, associada ao haplogrupo M27b1, sem dados de prevalência da doença nessa região [13]. Em 2011 estimava-se, a partir do mtDB e do MITOMAP, uma frequência de cerca de 0,1% e 60 000 portadores potenciais no Reino Unido, valor que as bases populacionais posteriores corrigiram para baixo [3, 13]. A discrepância entre o número esperado de doentes, calculado a partir da frequência de portadores e da penetrância nas famílias, e o número observado é o principal argumento a favor da herança digénica [13]. A Orphanet não tem dado de prevalência para ORPHA:254864 [2].

Para o défice de TRMU, o GeneReviews reúne 62 indivíduos de 56 famílias, residentes em 18 países segundo o artigo original, e a Orphanet regista 32 casos ou famílias, com classe de prevalência inferior a 1/1 000 000 [5, 6, 11]. As séries europeias de IHA infantil dão uma ordem de grandeza da contribuição das doenças mitocondriais, não do défice de TRMU: em 39 lactentes consecutivos com IHA num centro de Birmingham (2009–2011), 5 tinham doença mitocondrial confirmada geneticamente, todas por depleção do mtDNA, e não foi identificado défice de TRMU, numa série em que a sequenciação sistemática incidiu sobre os genes de depleção do mtDNA e 12 casos ficaram sem diagnóstico [50]; no estudo multicêntrico de 260 crianças com IHA de causa indeterminada, as doenças mitocondriais foram 45% dos 97 diagnósticos, e NBAS (20), MPV17 (8) e DGUOK (7) os genes mais frequentes [45]. O Brasil não tem estimativas próprias nas fontes consultadas. Em Portugal, a coorte nacional de 450 doentes com suspeita de doença mitocondrial estudados no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge com um painel de 213 genes nucleares e sequenciação do mtDNA não refere m.14674T>C entre as variantes homoplásmicas identificadas, e EARS2 foi o gene nuclear com mais variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (9%); a ausência de casos numa coorte não demonstra ausência da doença no país [66].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A forma miopática foi descrita em vários continentes e em haplogrupos mitocondriais diferentes, o que mostra que m.14674T>C surgiu de forma independente várias vezes [9, 13]. Na série de 2009, os doentes eram caucasianos de origem americana, sueca, alemã, brasileira e italiana; na coorte de 2020, as famílias vinham do Reino Unido, Alemanha, Suécia, Estónia, Itália, EUA, Canadá e Brasil [9, 13]. Na revisão de 2026, 38,98% dos casos eram europeus, 25,42% asiáticos, 8,47% dos EUA, 6,78% brasileiros (4 casos) e 16,95% caucasianos sem origem especificada [15]. Foram descritos doentes japoneses, chineses, de Taiwan, uma doente turco-cipriota e famílias dinamarquesas com a variante m.14701C>T [3, 10, 15, 22, 40]. Do Brasil, além dos casos incluídos nas coortes, há a descrição de dois doentes com substituição gorda muscular e modificadores em QRSL1 e EARS2 [36].

O défice de TRMU tem efeito fundador em judeus iemenitas, pela variante c.229T>C p.(Tyr77His): a série de 2009 incluiu 7 famílias iemenitas não aparentadas [4, 6]. A variante c.2T>A foi observada em várias etnias [6]. Entre as fontes lidas, há doentes descritos em França, Espanha, Irlanda, nos EUA, no Líbano e na Índia, e a coorte internacional de 2023 reuniu doentes de 56 famílias residentes em 18 países, com apoio da MetabERN [3, 11, 18, 37, 41, 46, 67]. A variante c.835G>A p.(Val279Met), a mais frequente nessa coorte, foi descrita em doentes de várias origens, incluindo a doente irlandesa e doentes franceses [3, 11, 67]. O conjunto destes relatos não permite estimar frequências por país.

9.3. Populações especiais

Os pré-termo podem ser mais vulneráveis ao défice de cisteína, porque a cistationase hepática aumenta com a idade pós-natal e a cisteína é condicionalmente essencial no período neonatal, sobretudo nos prematuros [18]. Nos lactentes com nutrição parentérica e doença hepática grave, o rótulo do cloridrato de cisteína injetável prevê a sua adição às soluções de aminoácidos, com monitorização do equilíbrio ácido-base e da amónia [54]. As mulheres portadoras homoplásmicas de m.14674T>C podem ter miopatia ligeira de início tardio sem fase neonatal [3, 13].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a forma miopática enquadra-se na EURO-NMD (doenças neuromusculares raras) e na MetabERN (doenças metabólicas hereditárias, que inclui as doenças mitocondriais), e o défice de TRMU na MetabERN e na ERN RARE-LIVER (doenças hepáticas raras) [19–21]. Entre as associações de doentes com informação sobre doenças mitocondriais estão a United Mitochondrial Disease Foundation (EUA), a The Lily Foundation (Reino Unido) e a Mito Foundation (Austrália); o GeneReviews do défice de TRMU lista também a American Liver Foundation, a Childhood Liver Disease Research Network, a Liver Canada, a Liver UK e o registo de contactos do North American Mitochondrial Disease Consortium [6, 68–70].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Li e colaboradores descreveram em 2026 uma rapariga chinesa, segunda filha de pais saudáveis e não consanguíneos, nascida de termo com 3,0 kg [15]. Aos 10 dias teve dificuldades alimentares e dispneia, tratadas como pneumonia; com 1,5 meses foi reinternada por broncopneumonia e desnutrição e precisou de sonda nasogástrica durante algum tempo. Tinha CK de 307 U/L (referência 26–192), alanina aminotransferase de 190 U/L e aspartato aminotransferase de 171 U/L, com lactato, amónia, homocisteína e rastreio metabólico urinário normais. O desenvolvimento motor foi atrasado: controlou a cabeça aos 5 meses, rebolou aos 8 e sentou-se sem apoio aos 11 meses. Nessa idade foi enviada ao centro dos autores por não conseguir pôr-se de pé e depender da sonda; pesava 7,5 kg e media 68 cm (ambos abaixo do percentil 3) e tinha hipotonia generalizada, força diminuída e hiporreflexia, com cognição e linguagem adequadas à idade. A bioquímica já tinha normalizado, e a eletromiografia, a avaliação cardíaca e a imagem craniana eram normais. Uma tia materna tinha morrido aos 7 dias de vida com dificuldades alimentares [15].

A sequenciação completa do mtDNA aos 11 meses identificou m.14674T>C homoplásmica no sangue, e a homoplasmia foi confirmada no sangue e na urina de familiares maternos assintomáticos; o exoma em trio inicial não encontrou variantes patogénicas [15]. A biópsia do bicípite direito, feita com 1 ano e 3 meses, mostrou variação do calibre das fibras com aumento do tecido conjuntivo endomisial, RRF difusas sem vacúolos marginados, fibras SDH-positivas do tipo ragged-blue, hiperatividade focal na reação de NADH, aumento de lípidos e de glicogénio, e, na microscopia eletrónica, degenerescência das miofibrilhas com desorganização sarcomérica, lípidos e colagénio (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13559098/figure/f2/); a biópsia do irmão de 11 anos, portador assintomático, era normal, e a enzimologia da cadeia respiratória foi adiada até à estabilização clínica [15]. Aos 7 anos, a reanálise dirigida do exoma identificou em EARS2 uma variante com desvio do quadro de leitura, classificada como provavelmente patogénica, herdada do pai e ausente na mãe e no irmão [15]. O artigo descreve-a como inserção c.427_428ins com 15 nucleótidos no texto e com 16 nucleótidos (insTACCCCTGTTTCTGCT) na legenda da figura 3; só a versão de 16 nucleótidos produz o desvio do quadro de leitura relatado, e normaliza-se no transcrito MANE como NM_001083614.2:c.412_427dup p.(Ser143LeufsTer27), uma duplicação de 16 nucleótidos [12, 15].

A criança recebeu vitaminas e coenzima Q10 de forma prolongada, sem evidência de que tenham alterado a evolução [15, 17]. Pôs-se de pé e deixou a sonda com 1,2 anos, andou com 1,5 anos e começou a correr e saltar aos 2 anos, com fraqueza ligeira. Na última avaliação, aos 7 anos e 9 meses, media 125 cm (percentil 25), pesava 22 kg (percentil 10–25), frequentava o primeiro ano com bom desempenho e participava na educação física, mas cansava-se com facilidade [15].

O caso reúne os elementos característicos da classe: início nas primeiras semanas com dificuldades alimentares e respiratórias, alterações mitocondriais extensas na biópsia, recuperação espontânea depois do primeiro ano, fadiga residual e uma combinação digénica que explica por que razão a mesma variante mitocondrial não causou doença no irmão [13, 15]. A suplementação vitamínica usada não corresponde a uma recomendação específica para esta doença; o que as fontes recomendam é o suporte nutricional e respiratório até à recuperação [3, 9]. A histoquímica da fase aguda e da fase de recuperação de outro doente, com fibras COX-negativas abundantes aos 3 meses, melhoria parcial aos 9 anos e poucas fibras COX-negativas no músculo da mãe assintomática, está ilustrada na figura 2 de Horvath e colaboradores (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2768660/figure/F2/) [9].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da forma miopática

O prognóstico de quem sobrevive à fase aguda é favorável, mas não equivale sempre a normalidade. Na revisão de 2026, 32,00% dos doentes recuperaram por completo e 58,00% ficaram com miopatia residual ligeira (intolerância ao exercício, fraqueza subtil, ptose); houve 2 mortes por insuficiência respiratória (aos 39 dias e 3 meses depois do início) e 3 doentes com mau prognóstico [15]. Na série de 2009, morreu 1 de 17 doentes, e muitos dos restantes mantiveram miopatia residual ligeira; um desenvolveu epilepsia mais tarde [9]. Nos doentes seguidos até aos 35 anos, a fatigabilidade e a mialgia foram as queixas de longo prazo mais incapacitantes, e a fraqueza facial, a ptose, as contraturas e o hipotiroidismo surgiram ou acentuaram-se com a idade [3]. A evolução depende também de modificadores ou de segundos diagnósticos, como no doente com variante de CLCN4 e perturbação da linguagem [15].

11.2. Prognóstico do défice de TRMU

A mortalidade nos lactentes sintomáticos foi de 20 em 60, com idade mediana de morte de 3 meses, e as variantes de perda de função associam-se a pior sobrevida [6]. Dos 62 doentes da coorte internacional, 42 estavam vivos com idade mediana de 6,8 anos; os autores concluem que a IHA foi transitória e reversível em 40 dos 62 (65%) e fatal em mais de um terço [11]. Os sobreviventes da série original não tiveram recorrência da IHA até 14 anos de seguimento, mas 23% das crianças das séries posteriores tiveram episódios recorrentes no primeiro ano, e alguns sobreviventes ficaram com cirrose, nódulos hepáticos ou hepatomegalia persistente [6, 18, 23]. O risco de cancro hepático na infância é teoricamente aumentado, como noutras hepatopatias mitocondriais, e há um caso de hepatoblastoma aos 11 anos [6]. O neurodesenvolvimento é normal ou quase normal na maioria dos sobreviventes, com atraso persistente numa minoria [11, 18]. O lactato pode manter-se elevado durante anos em crianças assintomáticas [6, 18].

11.3. Vigilância

As recomendações de vigilância cardíaca, endócrina, auditiva e respiratória da MMS foram escritas para a doença mitocondrial primária em geral e não para esta classe, que tem um curso favorável; devem ser adaptadas à gravidade de cada doente [51]. No défice de TRMU, o seguimento serve também para monitorizar a resposta à L-cisteína e à acetilcisteína e detetar novos problemas de desenvolvimento ou convulsões, e os autores da coorte internacional aconselham que o primeiro ano decorra num centro especializado com hepatologia pediátrica e doenças mitocondriais [6, 11]. Na forma miopática, um relato de caso propõe exame clínico, CK e ecocardiograma pelo menos a cada 6 meses, uma frequência que reflete a opinião dos autores e não uma recomendação de consenso [40].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice reversível infantil da cadeia respiratória reúne doenças da tradução mitocondrial que se manifestam de forma grave nos primeiros meses e regridem espontaneamente. A forma miopática deve-se às variantes homoplásmicas m.14674T>C e m.14674T>G da base discriminadora do tRNA do glutamato, herdadas da mãe, com penetrância muito baixa explicada em grande parte por variantes nucleares heterozigóticas em EARS2, TRMU e outros genes do metabolismo do glutamato e da glutamina; a forma hepática deve-se a variantes bialélicas de TRMU, a enzima que usa cisteína para tiolar a posição oscilante dos tRNA do glutamato, da lisina e da glutamina. Ambas convergem no tRNA do glutamato e na disponibilidade de cisteína no período em que a cistationase é fisiologicamente pouco ativa.

Na forma miopática, o lactente tem hipotonia profunda, dificuldades alimentares e respiratórias e acidose láctica, com uma biópsia muscular indistinguível das miopatias mitocondriais fatais, e recupera por volta dos 6 meses se receber suporte ventilatório e nutricional; muitos ficam com miopatia ligeira, fadiga e mialgia. Na forma hepática, o lactente de 2 a 4 meses tem IHA com acidose láctica, hipoglicemia e hiperamoniemia, com mortalidade de cerca de um terço sem tratamento dirigido; a suplementação precoce com L-cisteína e acetilcisteína, iniciada logo na suspeita, associa-se a maior sobrevida em dados observacionais, e o transplante hepático fica reservado à deterioração irreversível.

O diagnóstico é molecular: a sequenciação do mtDNA identifica a forma miopática, os painéis ou o exoma identificam TRMU, e a reanálise e a pesquisa de deleções resolvem parte dos casos inicialmente negativos. A consequência clínica principal do diagnóstico é evitar a limitação precoce de cuidados numa criança que tem probabilidade elevada de recuperar, e orientar o aconselhamento: herança materna com penetrância incerta e contribuição digénica na forma miopática, herança autossómica recessiva com possibilidade de diagnóstico pré-natal e de suplementação desde o nascimento na forma hepática.

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