Défice de Piruvato Carboxilase

Erro inato autossómico recessivo do metabolismo do piruvato, causado por variantes bialélicas em PC, que compromete simultaneamente a gliconeogénese, a anaplerose do ciclo de Krebs e a lipogénese; contínuo fenotípico entre a forma neonatal grave (tipo B, francesa), a forma infantil (tipo A, norte-americana) e a forma intermitente (tipo C, dita benigna).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição inicial e controvérsia com a síndrome de Leigh

O défice de piruvato carboxilase foi descrito em 1968 por Hommes, Polman e Reerink num doente com encefalomielopatia de Leigh, num artigo cujo título o apresentava como «um erro inato da gliconeogénese» [1, 20]. Nos anos seguintes foram publicados outros doentes com síndrome de Leigh e atividade de PC reduzida, mas a associação revelou-se em parte artefactual: a enzima é instável em material de autópsia, e um estudo de 1981 não encontrou défice de PC em biópsias hepáticas de seis doentes com síndrome de Leigh nem em fibroblastos de cinco [4]. Em 1979, Atkin e colaboradores documentaram, em biópsia e autópsia, o primeiro défice primário de PC no fígado, no córtex renal e no cérebro de uma criança com défice intelectual, acidose tubular renal proximal e lesões neuropatológicas distintas das da doença de Leigh; a atividade hepática era de 1,81 ± 0,20 U/g em biópsia e de 0,75 ± 0,07 U/g em autópsia, contra 9,5–11,3 U/g nos controlos, e a atividade cerebral era indetetável [21].

1.2. Dois fenótipos clássicos e um terceiro

Ainda nos anos 1970 e 1980 foi descrita em França uma forma neonatal com acidose láctica grave, hiperamonemia, citrulinemia e hiperlisinemia, designada «complexa» por causa do quadro bioquímico, e que ficou conhecida como forma francesa [4]. A descrição inaugural, de Saudubray e colaboradores em 1976, dizia respeito a dois irmãos com acidose láctica congénita desde as primeiras horas, sintomas neurológicos graves, hiperamonemia, hipercetonemia e subida simultânea das razões lactato/piruvato e acetoacetato/3-hidroxibutirato, com evolução rapidamente fatal; os autores atribuíram este padrão redox à falta de oxaloacetato para as lançadeiras mitocondriais que dele dependem, e em 1981 Coudé e colaboradores relataram a citrulinemia secundária com hiperamonemia em quatro recém-nascidos [3]. Fora de França, os casos iniciais incluíram duas irmãs com atraso físico e intelectual, hiperalaninemia e hiperpiruvicemia, com défice de PC demonstrado na probanda (1969), e, em 1981, dois lactentes indígenas canadianos com acidose metabólica, lactato, piruvato, alanina, prolina e ácido glutâmico plasmáticos elevados e atividade baixa em fibroblastos e fígado, que sobreviveram pelo menos até aos 2 anos com défice intelectual grave [3]. Em 1984, Robinson e colaboradores estudaram oito doentes de sete famílias e mostraram que os dois doentes com fenótipo francês não sintetizavam a proteína de 125 kDa marcada com biotina, sendo CRM-negativos (sem material imunologicamente reativo), ao passo que a maioria dos doentes com a forma «simples» era CRM-positiva; propuseram duas classes de mutações, uma com proteína pouco ativa e outra com ausência de proteína [22]. Na série de 1984, cinco doentes eram ameríndios, dois de origem europeia e um filho de pais egípcios consanguíneos; todos se apresentaram entre os primeiros dias e os 5 meses com acidose metabólica crónica, quatro tiveram pelo menos uma hipoglicemia, seis morreram até aos 2 anos (entre os 10 dias e os 2 anos) e os dois sobreviventes tinham atraso psicomotor; os dois doentes CRM-negativos, o egípcio e um dos europeus, morreram aos 10 dias e às 7 semanas, com hepatomegalia por esteatose [3, 22]. Em 1987, o mesmo grupo alargou o estudo a fibroblastos de 16 doentes: todos os de apresentação norte-americana tinham proteína madura de 125 kDa marcada com biotina e ARN mensageiro detetável, ao passo que, dos doentes de apresentação francesa, cinco tinham proteína e ARN mensageiro muito reduzidos ou ausentes e três tinham ambos presentes, com proteína inativa; a ausência de proteína é, portanto, frequente mas não obrigatória no tipo B [3, 23]. Em 1991, Van Coster e colaboradores descreveram uma terceira forma, com acidose láctica episódica e desenvolvimento normal, que deu origem ao tipo C [4, 14]: uma menina de 7 anos com o perfil bioquímico do tipo norte-americano, atividade em fibroblastos de 1,8% do controlo e material imunorreativo de quantidade e mobilidade normais (CRM-positiva), cujas crises, com lactato, piruvato, alanina, corpos cetónicos, lisina e prolina elevados e aspartato indetetável, cederam à hidratação e ao bicarbonato [3, 24]. A atividade residual quase nula num doente de evolução favorável antecipava a fraca correlação entre atividade e fenótipo (§2.6). A designação atual em tipos A, B e C corresponde a estes três quadros, e o Orphanet mantém-nos como subtipos clínicos da entidade ORPHA:3008 [1, 2].

1.3. Marcos moleculares

O ADN complementar da PC foi clonado em 1984 [4], a partir de uma biblioteca de fígado humano rastreada com uma sonda dirigida ao local de ligação da biotina, e a hibridação em híbridos somáticos humano-hamster colocou o gene no braço longo do cromossoma 11 [7]. Em 1994 foi isolado o ADN complementar completo, que codifica uma proteína de 1178 aminoácidos [7]. Em 1998, Carbone e colaboradores caracterizaram a estrutura do gene e identificaram as duas variantes ameríndias, c.1828G>A em onze doentes Ojibwa e dois Cree e c.2229G>T em dois irmãos Mi'kmaq, ambas próximas do domínio de carboxilação, com efeito fundador nos povos Ojibwa e Cree [13]. Em 2008, Wang e colaboradores reviram a estrutura do gene (20 exões codificantes e quatro exões não codificantes na região 5'), descreveram oito variantes novas e relacionaram o mosaicismo somático com sobrevida prolongada [6]. Carbone e colaboradores mostraram em 2002 o primeiro mecanismo de retenção de intrão num tipo B (§2.4), e Monnot e colaboradores descreveram em 2009 nove variantes novas em cinco doentes e situaram-nas no modelo estrutural da enzima [3, 7]. A década de 2010 trouxe a sequenciação de nova geração, a primeira variante de ponto de ramificação e a demonstração de que missense homozigóticas podem causar o tipo B [25]; em 2022 foram descritas a primeira variante intrónica profunda e a primeira variante estrutural (uma translocação recíproca que interrompe o gene) [26].

1.4. Nomenclatura e reclassificação em contínuo

Os três tipos foram tratados como entidades distintas durante décadas, mas o GeneReviews e o Saudubray consideram-nos hoje um contínuo fenotípico, do mais grave (B) ao menos grave (C) [1, 12]. Mhanni e colaboradores, com experiência de muitos doentes homozigóticos para a mesma variante fundadora, defendem que A e B formam um espectro e não subtipos [15], e Coci e colaboradores mostraram que doentes com atividade enzimática próxima de zero podem ter um tipo A fatal ou um tipo C de evolução favorável [27]. Bernhardt e colaboradores, ao reverem os treze doentes do tipo C publicados até 2024, concluíram que o tipo C não deve ser considerado benigno, porque inclui atraso do desenvolvimento, hemiplegia episódica, paralisia flácida aguda e hipomielinização [14]. O termo «benigno» mantém-se no Orphanet como sinónimo histórico [11].

1.5. Definição das entidades no âmbito

O artigo trata o défice primário de PC por variantes bialélicas em PC, nos três tipos. Os défices secundários de PC — no défice múltiplo de carboxilases por défice de biotinidase ou de holocarboxilase sintetase e no défice de anidrase carbónica VA (CA5A) — tratam-se no diagnóstico diferencial, porque partilham o perfil bioquímico mas têm causa, tratamento e prognóstico próprios [12, 28, 29]. Não há doenças alélicas conhecidas de PC [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene PC e a proteína

O gene PC situa-se em 11q13.2, é um gene único sem pseudogenes e, na revisão de 2008, tem 20 exões codificantes e quatro exões não codificantes na região 5' não traduzida, com três transcritos por splicing alternativo: as variantes 1 e 3 expressam-se no cérebro e no fígado e a variante 2 no fígado e no rim; o ARN mensageiro tem 4,2 kb e a proteína 125 kDa [6]. A proteína deduzida tem 1178 aminoácidos, com massa calculada de 129,6 kDa para o precursor e de 127,4 kDa para a apoproteína madura, depois de retirado o péptido de trânsito mitocondrial; os 125 kDa correspondem à estimativa eletroforética [6, 7]. A expressão do ARN mensageiro é máxima no fígado [7]. A descrição de 1998, com 19 exões codificantes em cerca de 16 kb, e a localização em 11q13.4–q13.5 por hibridização in situ fluorescente (FISH) correspondem a anotações anteriores [4, 6, 13]. O transcrito MANE Select é NM_001040716.2 (NP_001035806.1); o NM_000920.4 (NP_000911.2), usado no GeneReviews e em grande parte da literatura, tem a mesma sequência codificante, pelo que a numeração c. e p. é idêntica nos dois [1, 8].

A PC (EC 6.4.1.1) é um homotetrâmero mitocondrial de cerca de 500 kDa, formado por protómeros idênticos de 125 kDa, cada um com um grupo biotina ligado ao grupo ε-amino de uma lisina numa sequência conservada Ala-Met-Lys-Met [4]. A reação ocorre em dois passos e em dois locais catalíticos: a carboxilação da biotina, dependente de ATP (adenosina trifosfato) e de bicarbonato, no domínio biotina carboxilase (BC), e a transferência do carboxilo para o piruvato, com formação de oxaloacetato, no domínio piruvato carboxiltransferase (PCT); a biotina desloca-se entre os dois locais como um braço oscilante, e o tetrâmero alterna entre dois estados conformacionais durante a reação [4, 12, 30]. O acetil-CoA é o ativador alostérico da enzima, e a razão ATP/ADP (adenosina difosfato) também a regula [4]. O bicarbonato mitocondrial que a PC usa provém da anidrase carbónica VA, o que explica o défice funcional de PC quando esta enzima falta [29].

2.2. Funções tecido-específicas

No fígado e no rim, onde a atividade é máxima, a PC catalisa o primeiro passo da gliconeogénese a partir do piruvato, do lactato e da alanina: o oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial interna, é exportado através da lançadeira malato-aspartato e convertido no citosol em fosfoenolpiruvato pela fosfoenolpiruvato carboxicinase [4, 12]. Nos tecidos lipogénicos (fígado, tecido adiposo, glândula mamária em lactação, suprarrenal), o oxaloacetato condensa-se com o acetil-CoA em citrato, que transporta grupos acetilo e equivalentes redutores para a síntese citosólica de ácidos gordos [4, 15]. No cérebro, no músculo e nos fibroblastos, a função dominante é anaplerótica: a PC repõe os intermediários de quatro carbonos do ciclo de Krebs [4]. No sistema nervoso central a enzima está ativa nos astrócitos e não nos neurónios, e sustenta a síntese de glutamina que os astrócitos fornecem aos neurónios como precursor do glutamato e do ácido gama-aminobutírico (GABA); está também presente nos oligodendrócitos, onde contribui para a síntese de ácidos gordos da mielina, e na micróglia [4, 12]. A PC participa ainda na secreção de insulina [5].

2.3. Consequências metabólicas do défice

A perda de função da PC resulta de perda de expressão do ARN mensageiro ou de perda ou redução da atividade da proteína [1]. O piruvato não se acumula de forma proporcional, porque é desviado para lactato e alanina [4]. A falta de oxaloacetato esgota os intermediários do ciclo de Krebs e reduz a produção de equivalentes redutores na matriz mitocondrial: o equilíbrio entre 3-hidroxibutirato e acetoacetato desloca-se para o acetoacetato (razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato baixa, mitocôndria «oxidada») [12]. A falta de aspartato, formado do oxaloacetato por transaminação, compromete a lançadeira malato-aspartato; o citosol fica mais reduzido e a razão lactato/piruvato sobe [4, 12]. O aspartato fornece também o segundo azoto da ureia, pelo que a sua falta causa acumulação de citrulina e de amónia, quadro que lembra uma doença do ciclo da ureia; a falta de 2-cetoglutarato reduz o glutamato e a glutamina [4, 12]. A cetose resulta da menor disponibilidade de oxaloacetato para a condensação do acetil-CoA, que é desviado para corpos cetónicos; por isso surge a cetose pós-prandial paradoxal [31, 32]. A hipoglicemia é consequência da gliconeogénese insuficiente, embora não seja habitualmente o problema dominante [4, 12].

No cérebro, o défice energético compromete o tamponamento astrocitário contra a excitotoxicidade, a morfogénese e a autorregulação microvascular, com degeneração da substância branca; a lipogénese insuficiente nos oligodendrócitos explica a mielina malformada, a desmielinização difusa cerebral e cerebelosa e as cavidades periventriculares simétricas em torno dos cornos frontais e temporais [12]. A glutamina baixa no cérebro de autópsia, no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR) apoia a hipótese de depleção cerebral de glutamina, com menor reposição de glutamato e de GABA [4]. O transplante hepático do doente JM mostrou a separação entre componentes: aboliu a cetoacidose e a acidose metabólica sistémica, que exigiam grandes quantidades de bicarbonato de sódio, e corrigiu o estado redox anómalo, mas a acidemia láctica, o lactato cerebral, a razão lactato/piruvato no LCR e a glutamina baixa persistiram; a acidose sistémica devia-se sobretudo à cetoacidose e não à acidemia láctica [4, 33]. Num doente do tipo B, a biópsia muscular mostrou bastonetes nemalínicos e acumulação mitocondrial nas fibras tipo 1 [12].

2.4. Espectro de variantes

A base de dados HGMD (Human Gene Mutation Database) registava, em junho de 2022, 62 variantes em PC: 42 missense ou nonsense, sete de splicing, sete pequenas deleções, cinco pequenas inserções e uma duplicação de 32 pb, sem variantes estruturais nem intrónicas profundas antes do trabalho de Tsygankova [26]. Numa análise de 32 variantes missense causadoras de doença (ClinVar e literatura até abril de 2022), 41% (13/32) localizavam-se no domínio BC e 34% (11/32) no domínio PCT, e 63% (20/32) afetavam resíduos inacessíveis ao solvente no homotetrâmero [18]. As variantes estruturais e intrónicas profundas incluem a translocação recíproca t(1;11)(p36.32;q13.2), com ponto de quebra no intrão 2, detetada por sequenciação do genoma em leituras discordantes e confirmada por FISH, e a variante homozigótica c.1983-116C>T, que exoniza sequências do intrão 16 e mantém alguma produção de ARN normal, compatível com o fenótipo ligeiro da doente [26]. Variantes de splicing fora da junção canónica, como c.1825+5G>A (retenção de 192 pb do intrão demonstrada por RT-PCR), e uma variante possível do ponto de ramificação com salto de exão confirmam que a análise de ARN é útil [25, 34]. Até 2024 não tinham sido identificadas deleções ou duplicações exónicas como causa [1]. O gene tem poucas variantes missense benignas na população (Z-score de constrangimento missense de 4,05 no ExAC) [14].

A tabela seguinte reúne, na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), as variantes normalizadas no VariantValidator (GRCh38) que aparecem ao longo do artigo; a nomenclatura histórica «G1828A» e «Met743Ile» corresponde às duas primeiras linhas, e a grafia «C2229T» de algumas fontes secundárias está errada, porque a variante Mi'kmaq é c.2229G>T [4, 8, 13]. As classificações vêm do ClinVar, consultado a 27 de outubro de 2026 e, para as sete variantes do OMIM, a 28 de outubro de 2026; entre parênteses indica-se a data da avaliação mais recente registada [35]. As sete variantes alélicas do OMIM acrescentadas a 28 de outubro de 2026 foram normalizadas no VariantValidator a partir da notação publicada: a numeração de exões do OMIM e dos artigos de origem conta, na maioria das variantes, só os exões codificantes (o exão 15 codificante é o exão 18 do NM_001040716.2), e a deleção «2491_2492delGT» passa, pela regra de alinhamento 3', a c.2493_2494del [7, 8]. A deleção de notação histórica «IVS15+2-5delTAGG» (608786.0005) segue a posição do registo submetido pelo OMIM ao ClinVar, c.1825+2_1825+5del, confirmada no VariantValidator [8, 35].

Na coorte de Lasio, a variante do doente 1 de Breen surge como «p.G169N», o que é um erro de grafia da tabela: a alteração c.506G>A corresponde a p.(Gly169Asp) [8, 18]. O traço indica que o ClinVar não foi consultado para essa variante.

Para as sete variantes alélicas do OMIM, o ClinVar diverge do OMIM em três pontos. O primeiro é a classificação: o OMIM, que submete sem critérios de avaliação, regista todas como patogénicas, mas a reavaliação laboratorial com critérios classificou c.434T>C como de significado incerto (Myriad Genetics, agosto de 2025) e dividiu-se para c.1351C>T (provavelmente patogénica na Fulgent Genetics em 2024 e na Baylor Genetics em 2023, significado incerto na Myriad Genetics em março de 2026); para c.467G>A, a Counsyl atribuiu significado incerto em 2017, sem critérios; c.1748G>T, c.2876dup e o registo correspondente a 608786.0005 têm apenas a submissão do OMIM, e só c.2493_2494del tem classificação patogénica concordante de vários laboratórios com critérios [7, 35]. A homozigotia em famílias consanguíneas com atividade enzimática reduzida, descrita por Wexler e por Monnot, mantém-se, mas um relatório laboratorial atual pode classificar estas missense como de significado incerto [7, 35]. O segundo ponto é a numeração de exões de 608786.0005: o registo VCV000002098, submetido pelo próprio OMIM, e o identificador dbSNP rs2135813862 situam «IVS15+2-5delTAGG» no intrão 15 da numeração do transcrito (c.1825+2_1825+5del), ao passo que outras variantes do mesmo artigo e da mesma entrada, como «2491_2492delGT» no exão 16, só batem certo com uma numeração que conta a partir do primeiro exão codificante, na qual o intrão 15 fica após c.2473 [7, 35, 36]. As duas junções têm a sequência TAGG nas posições +2 a +5, e o resumo do artigo não indica a posição no ADN complementar, pelo que a posição usada é a do registo do ClinVar [8, 35, 36]. O terceiro ponto é a descrição proteica de c.2493_2494del, que o ClinVar escreve p.(Val831_Phe832insTer) e o VariantValidator p.(Phe832Ter), ambas com codão de terminação na posição 832 [8, 35].

2.5. Variantes fundadoras

A variante c.1828G>A p.(Ala610Thr) é fundadora nos povos de língua algonquina Ojibwa e Cree do noroeste do Ontário e do nordeste do Manitoba, onde a frequência de portadores pode atingir 1 em 10 em alguns agrupamentos; associa-se ao tipo A, e os 14 afetados Ojibwa e Cree conhecidos eram todos homozigóticos [1, 13, 15]. O GeneReviews estende esta frequência aos Mi'kmaq, mas a variante descrita nos dois irmãos Mi'kmaq é outra, c.2229G>T p.(Met743Ile) [1, 13]. Fora destas comunidades não se identificaram variantes recorrentes: quatro doentes turcos não partilhavam nenhuma variante [25]. Carbone e colaboradores notaram que os Mi'kmaq, os Cree e os Ojibwa pertencem à família linguística algonquina e admitiram, como hipótese, uma origem num grupo fundador do sul do Ontário por volta de 300 a.C., com uma ou mais variantes de PC próprias destes povos [3, 13]. As duas variantes ameríndias situam-se em regiões conservadas entre a levedura, o rato e o ser humano, perto do domínio de carboxilação [7].

2.6. Correlação genótipo-fenótipo

A regra geral é que pelo menos uma variante truncante (nonsense, frameshift) tende para o tipo B, com proteína ausente (CRM-negativa), e que missense e variantes intrónicas bialélicas tendem para os tipos A e C [1, 12, 22]. Há exceções relevantes: dois doentes clinicamente indistinguíveis dos restantes tipos B eram homozigóticos para missense, com quantidade normal de proteína em western blot [4, 25]. Na série de Monnot (cinco doentes não relacionados, nove variantes novas: três de deslocação do quadro de leitura, uma deleção em fase e cinco missense), os três tipos B tinham pelo menos uma variante truncante e os dois tipos A tinham duas missense; a atividade em fibroblastos era indetetável em todos e nenhum respondeu à biotina [3, 7]. Os dois irmãos do tipo B de Carbone (2002) eram heterozigóticos compostos para uma deleção na junção dador do intrão 15, que causa retenção do intrão, e para uma deleção de dois nucleótidos no exão 16, ambas com codão de terminação prematuro e decaimento do ARN mensageiro [7]. Robinson (1987) mostrou que parte dos doentes de apresentação francesa produz proteína e ARN mensageiro, embora a enzima seja inativa [23]. Coci e colaboradores não encontraram correlação discernível fora das variantes stop homozigóticas, observaram que o tipo C não se associava a homozigotias na sua série e, por modelação in silico, propuseram que o fenótipo A ou C depende de a missense desequilibrar ou não os dois confórmeros principais da enzima [27]. No Saudubray, as missense que perturbam a fixação de ligandos ou o equilíbrio entre confórmeros associam-se ao tipo A, e as do tipo C desestabilizam os monómeros sem desequilibrar os confórmeros [12]. A atividade residual em fibroblastos ou linfócitos não se correlaciona significativamente com o fenótipo, embora a atividade indetetável ou inferior a 2% da média dos controlos se associe mais ao tipo B [1, 6, 18]. Os fatores modificadores são desconhecidos [1]. Na família consanguínea de Wexler (1998) homozigótica para c.434T>C, a atividade em linfócitos e fibroblastos dos afetados variou entre 2% e 25% do controlo, com quantidade de proteína reduzida ou normal [7].

2.7. Mosaicismo, penetrância e doenças alélicas

Wang e colaboradores estimaram, por PCR-RFLP (reação em cadeia da polimerase com polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição) quantitativa em ADN de fibroblastos ou sangue, proporções do alelo variante de 72,9% e 79,1% para c.1892G>A p.(Arg631Gln) e de 57,9% a 71,3% para c.2540C>T p.(Ala847Val), em vez dos 50% esperados num alelo herdado, e interpretaram-nas como mosaicismo somático em cinco de oito doentes (um tipo A, três tipo B, um tipo C); quatro destes cinco tiveram sobrevida prolongada, e o quinto morreu de complicações não relacionadas [6]. Os dois doentes do tipo B vivos aos 20 e aos 9 anos eram mosaicos, ao passo que os três que morreram entre os 8 dias e os 6 meses eram homozigóticos e tinham 2–3% de proteína em fibroblastos [6]. A inferência assenta em proporções alélicas e não em estudo parental, e é anterior à sequenciação de nova geração, pelo que o GeneReviews recomenda atenção à sensibilidade do método [1, 6]. A penetrância nos portadores de duas variantes patogénicas é completa, mas a expressividade varia dentro do contínuo; os heterozigóticos são assintomáticos [1]. Não há doenças alélicas conhecidas [1].

2.8. Investigação pré-clínica recente

Uma revisão publicada em outubro de 2026 comparou as carboxilases dependentes de biotina (PC, propionil-CoA carboxilase, 3-metilcrotonil-CoA carboxilase, acetil-CoA carboxilases 1 e 2) e os défices de holocarboxilase sintetase e de biotinidase, e reviu terapias emergentes tomando a acidemia propiónica como modelo translacional (terapia génica, ARN mensageiro, substituição enzimática, pequenas moléculas, anaplerose) [30]. No ratinho, a inativação homozigótica do homólogo de PC é letal antes do desmame no rastreio do International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) [7]. Num estudo em modelo murino de acidemia propiónica, a perda de PC suprimiu a letalidade, um resultado pré-clínico que interessa à biologia da anaplerose mas não ao tratamento do défice de PC [40].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro geral e número de doentes

A maioria dos afetados apresenta falta de ganho ponderal ou falência do crescimento linear, atraso do desenvolvimento, epilepsia e acidose metabólica [1]. Até 2024 estavam publicados cerca de 75 doentes, na maioria dos tipos A ou B, e cerca de 15 do tipo C segundo o GeneReviews [1]; Bernhardt e colaboradores contaram 11 doentes do tipo C publicados antes do seu artigo, sete com confirmação molecular, e 13 com os seus dois casos [14]. A tabela compara os três tipos segundo o GeneReviews, com as divergências do Saudubray assinaladas na mesma linha.

3.2. Tipo B (neonatal grave, francês)

A doença começa 3 a 48 horas após o nascimento, com hipotermia, hipotonia, letargia e vómitos; a consciência está inicialmente preservada, mas a deterioração neurológica é rápida, com rigidez, hipocinesia e tremor que lembram um parkinsonismo infantil, e movimentos oculares anómalos [12]. Na maior série publicada, nove doentes do Hospital Necker em Paris, todos tinham hipotonia axial e taquipneia nas primeiras horas, a consciência estava preservada na maioria, os movimentos anormais (tremor de grande amplitude, síndrome hipocinético-rígida) e o comportamento ocular bizarro eram os achados mais frequentes, e a epilepsia era infrequente; a hipoglicemia, a acidose láctica e a hipercitrulinemia foram constantes, e a hiperamonemia, a hipernatremia e a elevação da prolina e da lisina foram frequentes [41]. A hepatomegalia é habitual, e as transaminases podem estar elevadas, com coagulopatia e insuficiência hepática em alguns [4]. Foram descritos epicanto, filtro longo e lábio superior fino [4]. A acidose metabólica pode levar a desidratação, coma, choque e apneia [4]. A maioria morre no período neonatal com acidose láctica grave, tubulopatia intratável e falência multiorgânica; os sobreviventes ficam arreativos e gravemente hipotónicos e morrem habitualmente de infeção respiratória antes dos 5 meses [12]. As causas de morte descritas incluem acidose tubular renal irrecuperável apesar de reposição maciça de bicarbonato e falência hepática [1, 42], e insuficiência respiratória e hepática com distrofia balonizante dos hepatócitos [1, 26]. Uma forma francesa atípica, de gravidade algo menor, foi descrita num lactente espanhol com dificuldade respiratória, acidose metabólica grave e tendência à hipoglicemia ao nascer, que aos 6 meses teve um episódio neurológico agudo com acidose láctica e hiperamonemia e morreu de pneumonia com insuficiência cardíaca e renal; a autópsia mostrou quistos periventriculares e hipomielinização difusa [3]. O tipo B foi descrito em França e também em doentes norte-americanos, egípcios, sauditas, turcos, chineses e do Sri Lanka [4, 25, 39, 43].

A hiperamonemia do tipo B raramente excede 200 µmol/L segundo Demir Köse e colaboradores, cujo doente atingiu 860 µmol/L apesar de biotina, citrato e arginina-aspartato e precisou de hemodiálise veno-venosa contínua [42]. Um recém-nascido do Sri Lanka com a variante nova c.2746G>C p.(Asp916His) homozigótica, citrulina e lisina normais, lactato moderado, lesões quísticas paraventriculares e deformidades ósseas ficou bioquimicamente mais próximo do tipo A, o que ilustra o contínuo [43]. O resumo deste artigo troca as designações dos tipos (atribui o início neonatal ao tipo A), um erro que não deve ser reproduzido [43].

3.3. Tipo A (infantil, norte-americano)

O tipo A começa no lactente com acidose metabólica e láctica, atraso motor, falta de ganho ponderal, apatia, hipotonia, sinais piramidais, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo e convulsões [1]. Os episódios de vómitos agudos, desidratação, taquipneia, palidez facial, extremidades frias e cianosadas e acidose láctica são desencadeados por stress metabólico ou infeccioso; todos os doentes têm défice intelectual, muitas vezes grave, e a maioria convulsões [12]. Hepatomegalia e acidose tubular renal proximal são possíveis [4, 12]. A macrocefalia e os derrames subdurais ocorrem neste tipo e no complexo [4]. Alguns doentes precisam de gastrostomia [1]. O tipo A é frequente nas comunidades Ojibwa e Cree e na Arábia Saudita, e foi descrito em norte-americanos de origem europeia e em japoneses [4]. A acidose metabólica grave descontrolada, com deterioração apesar de hemodiálise, pode preceder a morte [1, 34]. Alguns doentes sobrevivem até à adolescência ou à idade adulta jovem com défice cognitivo variável [1]. Todos os doentes publicados homozigóticos para c.1828G>A tiveram início infantil e morreram no lactente ou na primeira infância com atraso profundo [15]. A série ameríndia de Carbone (1998), com 17 doentes (11 do sexo masculino) de vários povos indígenas do Canadá, dá a medida do quadro: sete apresentaram-se ao nascer e dez entre 1 e 8,5 meses, sobretudo com acidose metabólica (10), convulsões (5), dificuldade respiratória (4), pneumonia (3) e hipotonia (3); na evolução, os 17 tiveram acidose láctica frequente, atraso grave do desenvolvimento e hipotonia, oito convulsões, quatro hipoglicemia e quatro outros sinais neurológicos (clónus ou atetose) [3, 13]. A série inclui os dois irmãos Mi'kmaq com outra variante, e a entrada OMIM não atribui genótipo a cada doente, pelo que o desfecho por genótipo não se pode extrair dela (§11.1).

Um doente com fenótipo grave apresentou-se às 11 semanas, após vacinação, em coma, com lactato de 22 mM, cetose, aspartato e glutamato baixos, citrulina e prolina altas, hiperamonemia ligeira e hematomas subdurais; as descompensações por infeção ou jejum diminuíram depois do primeiro ano, mas aos 3,5 anos tinha défice mental profundo, espasticidade e convulsões tónico-clónicas e mioclónicas parcialmente controladas [44]. O caso de Atkin começou aos 3 meses com febre e convulsões, teve acidose metabólica grave aos 9 meses (lactato 6,5 mmol/L) e, aos 46 meses, era microcefálico, incapaz de se sentar ou alimentar, com episódios súbitos de acidose láctica, taquipneia e cianose marmoreada das extremidades; morreu nessa idade de pneumonia e acidose grave [4, 21]. Num jejum de 24 horas de um destes doentes, a glicose desceu a 1,8 mmol/L com lactato de 6,2 mmol/L e 3-hidroxibutirato superior a 2 mmol/L, e a sobrecarga de alanina não fez subir a glicemia [4].

Os doentes ilustrados no Atlas mostram a variabilidade: um lactente saudita de 6 meses com acidose láctica recorrente, amónia normal, alanina elevada e prolina moderadamente elevada, atividade de PC em fibroblastos de 11% do controlo, perímetro cefálico pouco acima de +2 desvios-padrão e derrame subdural, que aos 2 anos tinha espasticidade e atraso marcado; outro saudita, com taquipneia e acidose logo após o nascimento (pH 7,00, bicarbonato 5 mEq/L, lactato 6,2 mmol/L, alanina 1074 µmol/L, prolina 775 µmol/L), atividade de 4% da média dos controlos, micrognatia e hipospadias, que às 16 semanas não se sentava nem rolava e aos 12 meses tinha perímetro cefálico no percentil 50 para os 4 meses; e um lactente com convulsões tónico-clónicas ao 2.º dia, coreoatetose e atividade indetetável, cujo irmão morrera de acidose láctica intratável, com atrofia cerebral frontal aos 5 meses e morte pouco depois [4].

3.4. Tipo C (intermitente)

A primeira doente descrita teve acidose láctica episódica frequente na infância e desenvolvimento normal; aos 7 anos tinha disartria ligeira e dificuldades de aprendizagem em matemática, com peso e estatura acima do percentil 95 [4]. O espetro do tipo C vai do desenvolvimento quase normal (marcha independente, alguma fala, atraso cognitivo ligeiro) ao atraso ligeiro motor, da fala ou cognitivo, à marcha em pontas de base alargada e à perturbação do espetro do autismo com estereotipias, com exame neurológico por vezes normal [1]. Os episódios agudos de acidose láctica e cetoacidose respondem habitualmente depressa à hidratação e ao bicarbonato; em alguns doentes ocorrem distonia, ataxia episódica, disartria, hemiparesia transitória, convulsões e leucodistrofia subcortical [12]. Uma menina de 11 meses, previamente saudável, teve paralisia flácida aguda transitória com letargia, obstipação e cetoacidose [45]. Uma menina turca de 3 anos foi tratada inicialmente como cetoacidose diabética (vómitos, dor abdominal, desidratação, respiração de Kussmaul, hiperglicemia, acidose metabólica e cetonemia, com insulina); a alanina e a prolina altas e os ácidos orgânicos com lactato, piruvato e corpos cetónicos elevados levaram ao exoma, que mostrou c.584C>T p.(Ala195Val) em homozigotia [37]. A mesma confusão com a cetoacidose diabética foi relatada noutro doente [46]. Bernhardt descreveu intolerância ao esforço por acidose láctica de esforço (lactato pós-esforço de 6,2 mmol/L), pouco relatada no défice de PC [14]. Num doente seguido desde os 3 dias de vida com cetoacidose, taquipneia e hipotonia, havia aos 9 anos atraso global ligeiro e hipersinal da substância branca subcortical frontotemporal [4]. Trata-se do doente de Schiff e colaboradores (Lyon, 2006): na apresentação, a acidemia láctica coexistia com aminoácidos plasmáticos e amónia normais; teve alta com razão lactato/piruvato elevada e indicação para evitar o jejum, e nos primeiros 2 anos teve atraso psicomotor ligeiro, falta de ganho ponderal e descompensações intermitentes; o diagnóstico veio da atividade de PC muito reduzida em fibroblastos; a RM aos 18 meses mostrou um processo leucodistrófico subcortical bilateral, que o OMIM localiza na região frontoparietal; aos 9 anos tinha atraso global ligeiro com disartria e disgrafia, sob biotina, levocarnitina, bicarbonato e citrato de sódio e prevenção do jejum [3, 47].

3.5. Sistema nervoso central e neuroimagem

A neuroimagem é largamente inespecífica [1]. Nos três tipos há hipersinal da substância branca em T2, quistos dos plexos coroideus e dilatação quística dos ventrículos laterais; nos tipos A e B surgem quistos septados ou não septados inter ou periventriculares ou do sulco caudotalâmico, leucopatia periventricular, edema difuso da substância branca, atrofia ou agenesia do corpo caloso, hipoplasia do tronco cerebral, atrofia cortical, enfartes focais periventriculares, lesões de tipo isquémico, hematomas subdurais de idades diferentes, hemorragia subaracnoideia e mielinização anómala dos hemisférios, das cápsulas internas, dos pedúnculos cerebrais, do mesencéfalo e do cerebelo [1]. Na coorte de Pittsburgh, os quistos periventriculares ou do sulco caudotalâmico estavam presentes em 5 de 7 doentes com imagem (71%) [18]. A espectroscopia por ressonância magnética (ERM) mostra picos de lactato na substância branca frontal e nos gânglios da base [1]. Foi relatada síndrome de Leigh, com frequência incerta [12]. O eletroencefalograma mostra ondas teta proeminentes e atividade lenta; a histologia cerebral mostra depleção neuronal, má formação da mielina e ventrículos aumentados, com enfartes cavitados ou quistos corticais na forma complexa [4]. Num doente do tipo B, o ácido homovanílico estava elevado no LCR, com baixa marcação GABAérgica na substância negra, achados relacionados com o parkinsonismo infantil [12]. As tabelas de neurologia do Saudubray incluem o défice de PC entre as causas de síndrome de Leigh, flutter ocular, leucoencefalopatia com leucomalácia quística, atingimento piramidal e parkinsonismo ou tremor [31].

3.6. Atingimento pré-natal

Nos tipos A e B, as lesões cerebrais começam in utero. Numa recém-nascida Ojibwa ou Cree homozigótica c.1828G>A, nascida às 33 semanas, a ressonância magnética (RM) ao dia 10, antes de qualquer descompensação, mostrava hiperintensidade T2 subcortical e periventricular, padrão giral imaturo, grandes quistos periventriculares com efeito de massa, um quisto no globo pálido esquerdo e dilatação dos cornos occipitais e temporais [15]. Brun e colaboradores descreveram dois irmãos com a forma neonatal grave, macrocefalia e lesões cerebrais de tipo isquémico já presentes ao nascer, ambos falecidos na primeira semana com acidemia láctica intratável e atividade em fibroblastos inferior a 2% do controlo; na rapariga, a ecografia fetal às 29,4 semanas já mostrava perímetro cefálico aumentado e leucomalácia periventricular, e os autores consideraram que a leucomalácia periventricular quística ao nascer, num recém-nascido com acidemia láctica primária, é muito sugestiva de défice de PC [3]. O achado mais precoce publicado data das 22 semanas e 5 dias, com pequenos quistos nos cornos anteriores, cornos posteriores alargados e diâmetro biparietal e perímetro cefálico aumentados, num tipo B chinês que morreu aos 26 dias [39]. Os achados ecográficos fetais estão no §5.8.

3.7. Fígado, rim e outros sistemas

O défice de PC figura entre as causas metabólicas de insuficiência hepática aguda do lactente [31] e entre as causas de acidose tubular renal [31]. A histologia hepática mostra esteatose nas formas simples e complexa [4]. A acidose tubular renal proximal foi documentada no doente de Atkin, com pH urinário superior a 7,9 apesar de capacidade de acidificar a pH 5,1 com dióxido de carbono total baixo [21]. Num recém-nascido, o défice de PC coexistiu com acidose tubular renal e cistinúria [3]. Uma mulher de 28 anos com défice de PC teve uma síndrome de Takotsubo após uma convulsão tónico-clónica num contexto de tosse e febre, com troponina de 791 ng/L, fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 25–30% e normalização ao 9.º dia [48]. Num doente do tipo B com espasmos infantis, a hormona adrenocorticotrófica agravou a acidose láctica [12].

3.8. Coorte tratada de Pittsburgh

Lasio e colaboradores descreveram 12 doentes seguidos em Pittsburgh entre 2013 e 2020 (7 do sexo feminino; 8 tipo A, 2 tipo B, 2 tipo C; 11 de ascendência europeia e 1 do Médio Oriente), todos tratados com tri-heptanoína [18]. O início foi do nascimento aos 2 anos, todos tinham acidose láctica e cetonúria à apresentação (lactato inicial de 4,3 a 16 mM), e a amónia foi igual ou superior a 70 µM em 5 de 9 doentes com medição; metade tinha convulsões, e três receberam transplante hepático [18]. No fecho (dezembro de 2020), 11 estavam vivos entre 1 e 20 anos, incluindo um tipo B transplantado aos 6,5 meses e vivo aos 20 anos, e um tipo B morreu ao 23.º dia [18]. É uma coorte de doença tratada num centro terciário, selecionada para uso compassivo, e não descreve a história natural.

As notações proteicas da tabela foram convertidas da forma abreviada do artigo para a forma de três letras; as variantes c. reproduzem a publicação [18].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O défice de PC deve ser considerado em qualquer criança com acidose láctica e alterações neurológicas, sobretudo se houver também hipoglicemia, hiperamonemia ou cetose [12]. No recém-nascido, a combinação de razão lactato/piruvato elevada com razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato baixa é quase patognomónica, e a leucomalácia periventricular quística presente ao nascer, associada a acidose láctica, é muito sugestiva [12]. O lactato sobe tipicamente em jejum e desce após hidratos de carbono, ao contrário do défice do complexo piruvato desidrogenase (PDHC) [12]. A cetose pós-prandial paradoxal aponta para anaplerose deficiente do ciclo de Krebs [31]. Nas crianças indígenas do Manitoba e do noroeste do Ontário com distúrbio ácido-base, doença neurológica, renal ou hepática inexplicada, a investigação de doenças metabólicas foi recomendada pela concentração de casos nestas comunidades [49].

4.2. Sinais de urgência

Os protocolos de cabeceira do Saudubray classificam o défice de PC entre as encefalopatias neonatais com hiperamonemia e cetoacidose (tipo intoxicação, intervalo livre de 0 a 3 dias, desidratação, acidose, cetonúria, amónia e lactato elevados) e com hiperamonemia e lactato elevado com citrulina alta; os valores de referência dessa tabela são amónia inferior a 80 µM, lactato inferior a 1,5 mM e glicose de 3,5–5,5 mM [31]. No coma metabólico sem sinais focais, a acidose (pH inferior a 7,20, bicarbonato inferior a 10 mmol/L, pCO2 inferior a 25 mmHg) com cetose e a hiperlactatemia superior a 4 mmol/L com glicose normal incluem o défice de PC no diferencial [31]. A hiperamonemia neonatal com acidose láctica superior a 6 mmol/L e hipercetose sugere défice de PC (com glutamina baixa e citrulina alta), de GOT2 (aspartato aminotransferase mitocondrial), défice múltiplo de carboxilases ou défice de anidrase carbónica VA [31]. O ACMG sublinha que o défice de PC produz coma, convulsões e cetoacidose láctica com risco de vida [16]. Febre, infeção, desidratação, vómitos e traumatismo são indicações de internamento [1].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido ao défice de PC. Em alguns recém-nascidos e em alguns estados dos EUA (Estados Unidos da América), a doença é suspeitada pela citrulina elevada na espectrometria de massa em tandem, mas a elevação da citrulina é inespecífica [1]. O ACT Sheet do ACMG para a citrulina elevada lista a citrulinemia tipo I, a acidúria argininosuccínica e a citrulinemia tipo II, e acrescenta o défice de PC como «outra causa mais rara» [16]. As ações imediatas recomendadas são informar a família, avaliar no mesmo dia o estado clínico (má alimentação, vómitos, letargia, hipotonia, taquipneia, convulsões, sinais de doença hepática), consultar um especialista de metabolismo, transportar o recém-nascido para o hospital se estiver sintomático, iniciar os testes confirmatórios orientados pelo especialista e comunicar o resultado ao programa de rastreio [16]. Na recém-nascida de Mhanni, a citrulina foi de 236 µmol/L ao 3.º dia (normal inferior a 35; criticamente elevada acima de 100), com lactato capilar de 2,0 mmol/L, gasometria, amónia e provas hepáticas normais, e o diagnóstico fez-se pelo teste dirigido da variante fundadora [15]. Nos homozigóticos c.1828G>A, a citrulina pode estar elevada à apresentação ou durante doença aguda [1]. Não há dados de sensibilidade do rastreio pela citrulina para o défice de PC nas fontes consultadas, e um rastreio normal não exclui a doença, sobretudo nos tipos A e C, em que a citrulina é muitas vezes normal [1, 12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

O GeneReviews estabelece o diagnóstico num probando com achados sugestivos no rastreio neonatal ou na bioquímica quando se identificam variantes patogénicas bialélicas em PC ou quando se demonstra défice de PC; a atividade em fibroblastos cultivados ou em linfócitos é habitualmente inferior a 10% dos controlos [1]. Duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico; as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor para decisão clínica [1]. Como o tempo de resposta conta no doente grave, o teste enzimático e o molecular pedem-se muitas vezes em simultâneo ou em sequência rápida [1]. No Saudubray, a confirmação faz-se hoje sobretudo por análise molecular, que serve também ao diagnóstico pré-natal, e o doseamento enzimático em fibroblastos com bicarbonato marcado com carbono 14 serve sobretudo para provar que uma variante desconhecida compromete a atividade [12].

5.2. Bioquímica de primeira linha

A avaliação inicial inclui lactato e piruvato, amónia, bioquímica com glicose e enzimas hepáticas, gasometria, 3-hidroxibutirato (e acetoacetato para a razão), aminoácidos plasmáticos e ácidos orgânicos urinários [1]. As alterações de lactato, piruvato e aminoácidos repetem-se na urina e no LCR [1]. No LCR há lactato, razão lactato/piruvato e alanina elevados, com glutamina baixa [12]. O colesterol total e os seus precursores (ácido mevalónico) podem estar elevados nos tipos A e B, e o aspartato é muito baixo nas crises [12]. Nos ácidos orgânicos urinários, corpos cetónicos altos com derivados do ciclo de Krebs baixos ou muito baixos orientam para o défice de PC [51]; o 2-oxoglutarato urinário pode estar elevado na forma complexa [4]. O lactato está sujeito a erro pré-analítico (temperatura e tempo até ao processamento) e, sendo cronicamente elevado, nem sempre acompanha o estado clínico; a coorte de Pittsburgh usou como referência pediátrica 1,1–3,5 mM dos 0 aos 90 dias, 1,0–3,3 mM dos 3 aos 24 meses e 1,0–2,4 mM dos 2 aos 18 anos [18].

5.3. Perfis por tipo e divergência entre fontes

O GeneReviews e o Saudubray dão valores diferentes para os mesmos parâmetros, e as fontes primárias que os sustentam (série francesa de García-Cazorla, revisão de Marin-Valencia) só estavam acessíveis em resumo, sem números, pelo que as duas versões se apresentam lado a lado [1, 12, 41, 52]. Os valores de referência diferem entre laboratórios e entre o estado de jejum e o pós-prandial: a razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato é normalmente superior a 1 após o jejum noturno e inferior a 1 no estado alimentado [51].

A tabela de acidoses lácticas do Saudubray dá a alanina como «normal ou baixa» no perfil conjunto do défice de PC e dos defeitos da lançadeira malato-aspartato, o que se refere sobretudo ao fenótipo neonatal grave e diverge da alanina elevada dos tipos A e C [12, 51]. No tipo C, as alterações típicas dos tipos A e B (razões redox alteradas, hiperamonemia, citrulina e lisina altas) não são constantes, e a combinação de alanina ligeiramente alta com aspartato e glutamina baixos é a pista mais útil; nos doentes de Bernhardt, o aspartato era de 2–3 µmol/L (referência 20–42) [14].

5.4. Perfis redox

O Saudubray descreve três perfis quase patognomónicos: hiperpiruvicemia superior a 0,3 mmol/L com razão lactato/piruvato normal ou baixa (inferior a 12) e sem hipercetonemia, que aponta para PDHC ou transportador mitocondrial do piruvato; razão lactato/piruvato muito alta (superior a 30) com hipercetonemia pós-prandial paradoxal e razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato normal ou baixa (inferior a 1,5), que torna «virtualmente certo» um défice de PC (primário ou secundário a défice de biotinidase ou de holocarboxilase sintetase) ou de α-cetoglutarato desidrogenase; e as duas razões elevadas com hipercetonemia pós-prandial, que apontam para a cadeia respiratória [31, 51]. No Atlas, uma razão lactato/piruvato elevada sem elevação da razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato indica défice grave de PC [54]. No défice de PC a hiperlactatemia grave (superior a 7 mmol/L) está presente em jejum e após as refeições e tende a descer no período pós-prandial, ao contrário dos defeitos da gliconeogénese (máximo em jejum), das glicogenoses III e VI (máximo pós-prandial ligeiro) e dos defeitos do PDHC e da cadeia respiratória (máximo no estado alimentado) [31]. Na prova de sobrecarga oral de glicose, a razão lactato/piruvato mantém-se aumentada e os corpos cetónicos podem subir paradoxalmente com razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato baixa; a prova interrompe-se se a glicose descer abaixo de 2,6 mmol/L [51].

5.5. Razões de aminoácidos

Na coorte de Pittsburgh, as razões prolina/leucina e alanina/leucina correlacionaram-se linearmente (R² = 0,65); a combinação prolina/leucina igual ou superior a 3,0 ou alanina/leucina igual ou superior a 4,0 teve sensibilidade de 73% no défice de PC (86% no défice de PDHC), e a alanina e a razão alanina/leucina isoladas foram pouco preditivas [18]. São dados de 12 doentes, sem especificidade calculada, e servem como triagem e não como critério.

5.6. Atividade enzimática e estudo da proteína

A atividade mede-se em linfócitos, fibroblastos cultivados ou tecidos; é muitas vezes inferior a 5% do controlo em qualquer fenótipo, mas alguma atividade é mensurável mesmo nos casos graves, e a atividade residual tem valor limitado para distinguir os tipos [4, 12]. A marcação com biotina tritiada ou estreptavidina e a eletroforese mostram a banda normal de 125 kDa nos fenótipos mais ligeiros e ausência de banda na forma neonatal grave CRM-negativa, e a análise de ARN por Northern blot não detetou ARN mensageiro em 4 de 6 doentes com doença infantil fatal [4]. O ensaio enzimático tem limites relevantes: na coorte de Pittsburgh, a atividade foi «normal» em linfócitos de três doentes (P6, P8, P12) e em fibroblastos de um (P6) com genótipo bialélico, e a atividade em fibroblastos é fisiologicamente baixa e mal correlacionada com o fenótipo [6, 18]. Um resultado enzimático normal não exclui o diagnóstico. No tipo C de Bernhardt, a atividade em fibroblastos foi de 7,5 nmol/h/mg, 8% da média de quatro controlos [14]. A deteção de heterozigóticos pela atividade é pouco fiável, porque o intervalo normal é largo [4].

5.7. Testes moleculares e seus limites

A sequenciação de PC isolada justifica-se quando o ensaio enzimático não está disponível ou por custo; se identificar uma ou nenhuma variante, a análise de deleções e duplicações pode seguir-se, embora nenhuma deleção ou duplicação exónica tenha sido descrita até 2024 [1]. Um painel multigénico de hipoglicemia, hiperamonemia ou doenças neurometabólicas deve incluir PC e os genes nucleares e mitocondriais do metabolismo do piruvato [1]. O exoma ou o genoma são a segunda opção, e o exoma ou genoma rápido é necessário no recém-nascido ou lactente gravemente doente [1]. A sequenciação deteta cerca de 100% das variantes patogénicas conhecidas, mas este valor é a proporção de variantes detetáveis nos dados publicados e não a sensibilidade clínica do teste [1]. As variantes de splicing fora da junção canónica, as intrónicas profundas e as estruturais só são detetadas pelo genoma: a translocação t(1;11) e a variante c.1983-116C>T escaparam ao painel e foram encontradas por sequenciação do genoma com análise de variantes estruturais, confirmada por FISH e estudo de ARN [1, 26]. Quando só uma variante é encontrada, a sequenciação do genoma com análise estrutural e o estudo do ARN (RT-PCR) são o passo seguinte [26, 34]. A homozigotia aparente pode resultar de deleção não detetada no outro alelo ou de isodissomia uniparental, e o mosaicismo pode alterar as proporções alélicas [1, 6]. Nos doentes com diagnóstico molecular incompleto, recomenda-se guardar ADN [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001040716.2, MANE Select, ou NM_000920.4 com a mesma numeração), a HGVS c. e p., a zigosidade, a classe segundo os critérios ACMG/AMP e, quando houver duas variantes, se estão em trans; a segregação parental é necessária para confirmar a fase [1, 8]. Numa série russa, duas missense ficaram como VUS segundo os critérios ACMG [26]. Os autores do GeneReviews disponibilizam-se para rever VUS em PC e nos genes do PDHC [1].

5.8. Diagnóstico pré-natal e imagem fetal

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. Antes da era molecular, a ausência de proteína marcada com biotina em amniócitos permitiu o diagnóstico pré-natal numa família com um filho falecido de doença neonatal grave [4]. Em 1983, a atividade normal em amniócitos cultivados previu um irmão não afetado de um doente com cerca de 5% de atividade, e em 1985 o diagnóstico de um feto afetado foi confirmado pelo ensaio enzimático e pela marcação com biotina tritiada em fibroblastos fetais [3]. Num dos irmãos do tipo B de Carbone (2002), o diagnóstico foi feito no feto [7]. A ecografia e a RM fetais podem sugerir a doença em famílias sem caso índice [12]. Egloff e colaboradores reviram três casos próprios e os casos publicados de défice de PDH (12) e de PC (6; 11 incluindo sinais pós-natais visíveis em imagem): no défice de PC, a ventriculomegalia e a alteração dos cornos frontais com quistos subependimários e paraventriculares eram sugestivas, ao passo que no défice de PDH os quistos se acompanhavam de alterações do parênquima (giração, corpo caloso) [50]. Num casal com dois fetos afetados, a ecografia mostrou às 32 semanas quistos paraventriculares de 19 e 11 mm e, na gravidez seguinte, uma ecografia normal às 21 semanas, três quistos às 25 semanas e quistos subependimários de 5–10 mm às 33 semanas; as crianças morreram aos 6 e aos 40 dias [15, 50]. Perante quistos subependimários ou paraventriculares e ventriculomegalia fetais, Xue recomenda sequenciação em líquido amniótico [39].

5.9. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Défice do complexo piruvato desidrogenase

A acidose láctica congénita, com taquipneia e quadro séptico inespecífico no recém-nascido, pode dever-se a défice de PDH, de PC ou de biotinidase, a défices isolados ou combinados da fosforilação oxidativa e, menos vezes, a defeitos do ciclo de Krebs, da gliconeogénese, da anidrase carbónica VA, da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa e a acidúrias orgânicas [57]. O PDHC é o diferencial principal, porque as duas doenças partilham a acidose láctica congénita com encefalopatia, quistos periventriculares e lesões de tipo Leigh, mas exigem dietas opostas [12]. No PDHC a hipoglicemia de jejum não é esperada, o lactato e o piruvato descem habitualmente após o jejum e sobem após uma carga de hidratos de carbono, e a razão lactato/piruvato é quase sempre normal; pode subir em doença aguda, com colheita difícil ou por doseamento incorreto do piruvato, que é instável [12]. Os corpos cetónicos estão habitualmente ausentes no PDHC e presentes, de forma paradoxal após as refeições, no défice de PC [1, 51]. A dieta cetogénica, tratamento de primeira linha no PDHC, está contraindicada no défice de PC; no ensaio em curso de tri-heptanoína no PDHC, estar em dieta cetogénica é critério de inclusão [32, 58]. Na imagem fetal, o défice de PDH associa-se mais a alterações do parênquima e o défice de PC a quistos subependimários e alteração dos cornos frontais [50]. A análise molecular dos genes do PDHC é muitas vezes mais eficiente do que o ensaio enzimático [12].

6.3. Défice múltiplo de carboxilases

Nos défices de biotinidase e de holocarboxilase sintetase, a PC, a propionil-CoA carboxilase e a 3-metilcrotonil-CoA carboxilase ficam todas deficientes, e a PC foi demonstrada defeituosa no primeiro doente com défice múltiplo de carboxilases [28, 55]. O défice secundário de PC traduz-se por lactato urinário alto, a par de 3-hidroxi-isovalerato, 3-metilcrotonilglicina, C5-OH, metilcitrato, 3-hidroxipropionato, propionilglicina, tiglilglicina e C3; no défice de biotinidase o 3-hidroxi-isovalerato pode ser o único marcador inicial, e a PC pode estar afetada sobretudo no cérebro, com lactato e 3-hidroxi-isovalerato elevados no LCR [28, 59]. Ao contrário destes défices, os défices isolados de carboxilases (incluindo o primário de PC) devem-se a apoenzima ausente ou anómala e habitualmente não respondem à biotina [28]. O défice adquirido de biotina (clara de ovo crua em excesso, má absorção, nutrição parentérica prolongada, hemodiálise, anticonvulsivantes de longa duração) entra no mesmo diferencial [28]. A distinção tem consequência terapêutica imediata, porque a biotina trata o défice múltiplo de carboxilases e tem eficácia reduzida no défice primário de PC [1, 28].

6.4. Hiperamonemia, citrulina e doenças do ciclo da ureia

A citrulina marcadamente elevada sugere défice de argininossuccinato sintetase, mas a acidúria argininosuccínica, o défice de citrina, o défice de PC e o défice de di-hidrolipoamida desidrogenase também a elevam [29]. Nas doenças do ciclo da ureia, a hiperamonemia de apresentação é habitualmente superior a 400–500 µmol/L, sem hipoglicemia, acidose láctica nem cetonúria, ao passo que no défice de PC a amónia é mais baixa e se acompanha de cetoacidose láctica e de glutamina baixa [29, 31]. No défice de anidrase carbónica VA, a citrulina está diminuída e o ácido orótico urinário ausente [29]. A lisina plasmática está elevada na maioria dos doentes com hiperamonemia e, quando muito alta com glutamina baixa, amónia, alanina e citrulina elevadas, aponta para o défice de PC [31, 51].

6.5. Hipoglicemia com acidose láctica e outros mimetizadores

Entre as hipoglicemias com acidose láctica, os sintomas neurológicos e a hiperamonemia favorecem o défice de PC em relação ao défice de frutose-1,6-bisfosfatase e à glicogenose tipo I; a metformina, que inibe a frutose-1,6-bisfosfatase, causa hipoglicemia e acidose láctica e entra no diferencial adquirido [56]. O diferencial bioquímico das hipoglicemias com acidose láctica segue a abordagem diagnóstica da hipoglicemia de causa genética. A leucomalácia periventricular quística do recém-nascido ocorre também nos defeitos da fosforilação oxidativa, no défice de PDH, no défice isolado de sulfito oxidase, no défice de cofator de molibdénio e nas doenças do ciclo da ureia [15]. A revisão de Marin-Valencia reúne as características que distinguem o défice de PC das outras causas de acidemia láctica e o tornam alvo da terapêutica anaplerótica [52]. Na criança com cetoacidose e hiperglicemia, o tipo C pode ser confundido com cetoacidose diabética; a alanina e a prolina elevadas e o lactato alto são as pistas [37, 46].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Base das recomendações

Não existe diretriz de prática clínica publicada para o défice de PC; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência pessoal dos autores, e não há tratamento curativo [1]. As pesquisas em bases bibliográficas, na MetabERN e nos protocolos de emergência britânicos e do New England Consortium não encontraram diretriz ou consenso específico, o que não prova que não exista [16, 19]. O ACT Sheet e o algoritmo do ACMG para a citrulina elevada são a única orientação formal de sociedade que menciona a doença, e limitam-se ao rastreio neonatal e à confirmação [16, 17]. A evidência terapêutica consiste em séries de casos e casos isolados, sem ensaio aleatorizado [5, 18]. Os resultados nos tipos A e B tratados são muito maus, e nenhum tratamento teve efeito importante sobre as manifestações cerebrais [4, 12]. O GeneReviews e o Saudubray divergem quanto à dieta (§7.4) e o Atlas e o Saudubray quanto ao dicloroacetato (§7.8).

7.2. Avaliação após o diagnóstico

7.3. Descompensação aguda

O tratamento da crise tem quatro componentes: reverter o catabolismo com glicose intravenosa, corrigir a acidose metabólica grave com bicarbonato de sódio intravenoso, tratar os desencadeantes (desidratação, febre, infeção, vómitos) e iniciar ou manter a terapêutica anaplerótica [1]. O Saudubray recomenda glicose a 10% por via intravenosa, com eletrólitos adequados, e bicarbonato se a acidose metabólica for grave (pH inferior a 7,0) [12]. No capítulo geral de emergências do Saudubray, a hiperlactatemia mantida por perfusão de glicose em dose alta pode corrigir-se com glicose a 5% ou mesmo 2,5%, mas esta indicação refere-se às acidoses lácticas em geral; para o défice de PC, o capítulo 11 recomenda a glicose a 10% [12, 60]. No doente JM, a cetoacidose melhorava com grandes quantidades de glicose intravenosa, ao passo que a glicose entérica era menos eficaz e, em grandes quantidades, agravava marcadamente a acidose láctica [4, 33]. As fontes consultadas não indicam um débito de glicose (mg/kg/min) específico para o défice de PC.

O bicarbonato de sódio a 8,4% (84 mg/ml, 1 mmol/ml) tem, no RCM (resumo das características do medicamento) português, dose pediátrica habitual de 1 mmol/kg por via intravenosa lenta, sem dose máxima definida, com diluição a 1:1 em glicose a 5% em prematuros e recém-nascidos e administração por cateter venoso central quando não diluído (osmolaridade de cerca de 2000 mOsm/l); exige gasometria antes e durante o tratamento e está contraindicado na hipernatremia, na insuficiência renal e na insuficiência cardíaca congestiva [61]. O rótulo FDA (Food and Drug Administration, agência norte-americana do medicamento) indica-o na acidose metabólica, incluindo a acidose láctica primária grave, com 2–5 mEq/kg em 4–8 horas nas acidoses menos urgentes de crianças mais velhas e adultos, em passos guiados pela gasometria e sem dose máxima definida, e avisa para o risco de hipernatremia com as soluções hipertónicas [62]. As necessidades no défice de PC podem ser muito altas: no doente JM a acidose sistémica exigia grandes quantidades de bicarbonato, e no tipo B a acidose tubular renal foi irrecuperável apesar de reposição maciça [4, 42]. A hipernatremia é frequente no tipo B [41].

Na hiperamonemia refratária do tipo B (até 860 µmol/L), a hemodiálise veno-venosa contínua foi necessária [42], e num tipo C com acidose láctica profunda aos 13 meses usou-se hemofiltração [14]. Entre as acidoses lácticas congénitas, o Saudubray só considera a depuração extracorporal para a acidose láctica do défice de TMEM70, e a decisão no défice de PC assenta em casos isolados [60]. O carglumato não tem indicação específica no défice de PC nas fontes consultadas; o teste de cabeceira com carglumato é positivo nas acidemias orgânicas [31, 63].

7.4. Dieta e prevenção do catabolismo

O GeneReviews recomenda uma dieta rica em hidratos de carbono e proteínas, com refeições frequentes, para evitar a dependência da gliconeogénese, e considera que pode reverter algumas manifestações mas não o envolvimento do sistema nervoso central, que progride independentemente do tratamento [1]. O Saudubray afirma que nem a dieta rica em hidratos de carbono nem a dieta rica em gordura demonstraram benefício clínico, e o caso JM mostrou que a glicose entérica em grande quantidade agravou a acidose láctica [4, 12]. A divergência é real e não tem resolução por estudo comparativo: as duas fontes concordam em evitar o jejum, que induz catabolismo e hiperlactatemia [1, 12]. A alimentação contínua foi usada no doente de Ahmad [44]. Bernhardt usou, nas doenças intercorrentes, um regime de emergência com polímero de glicose a 15% ou 20% em tomas frequentes e um suplemento oral de 1 kcal/mL [14]. A terapia alimentar e a sonda nasogástrica ou gastrostomia são necessárias quase universalmente nos tipos A e B [1]. A educação dos pais sobre os desencadeantes e os sinais precoces de descompensação e uma carta com a informação de emergência fazem parte da prevenção [1].

7.5. Terapêutica anaplerótica clássica: citrato e ácido aspártico

O citrato fornece substrato ao ciclo de Krebs e corrige a acidose; o ácido aspártico repõe o aspartato que falta, permite que o ciclo da ureia funcione e reduz a amónia plasmática e urinária, mas atravessa mal a barreira hematoencefálica e tem pouco efeito cerebral [1]. O GeneReviews indica citrato a 2,5–7,5 mmol/kg/dia, sob a forma de citrato de sódio com ácido cítrico, e ácido aspártico a 2,5–10 mmol/kg/dia [1]. Estes máximos provêm do doente de Ahmad, tratado com citrato a 7,5 mmol/kg/dia (o resumo do artigo escreve «mol», um erro tipográfico) e aspartato a 10 mmol/kg/dia com alimentação contínua: o lactato e as cetonas desceram muito e os aminoácidos plasmáticos normalizaram, exceto a arginina, que exigiu suplemento, mas no LCR a glutamina continuou baixa e a lisina alta, e o desfecho neurológico foi mau [12, 44]. No tipo C, Bernhardt usou tricitrato a 5 e 5,7 mmol/kg/dia «de alcali», uma unidade diferente da do GeneReviews (mmol de citrato), pelo que a conversão depende da formulação usada [14]. No doente JM, quantidades muito maiores de aspartato de sódio, com citrato de sódio e succinato de sódio, não alteraram a cetoacidose [4]. O primeiro uso do ácido aspártico, em 1979, reduziu o lactato, a alanina e o número de crises [4]. No recém-nascido com acidose tubular renal e cistinúria, um suplemento de ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico e glutamina foi relatado como eficaz [3].

O rótulo norte-americano da solução oral de citrato de sódio com ácido cítrico (500 mg de citrato de sódio di-hidratado e 334 mg de ácido cítrico mono-hidratado por 5 mL) indica que cada mililitro contém 1 mEq de sódio e equivale a 1 mEq de bicarbonato; indica-a como alcalinizante na acidose metabólica crónica, contraindica-a nas dietas restritas em sódio e na insuficiência renal grave, e recomenda diluição em água, toma após as refeições (efeito laxante salino) e cautela na insuficiência cardíaca, hipertensão e edema [64]. O Tricitrates SF® (com potássio) tem dose pediátrica de 5–15 mL quatro vezes por dia, diluídos, após as refeições e ao deitar [64]. A carga de sódio é relevante no tipo B, em que a hipernatremia é frequente [41]. Em Portugal, o Infomed não lista uma solução oral de citrato de sódio com ácido cítrico; existe uma associação granulada de ácido cítrico, citrato de potássio e citrato de sódio e as fontes consultadas não indicam que formulação de citrato se usa no défice de PC em Portugal. O ácido aspártico não tem medicamento autorizado em Portugal nem rótulo FDA ou EMA (Agência Europeia de Medicamentos), e a sua administração em mmol/kg segue a fonte clínica [1].

A glutamina (400–800 mg de 4 em 4 horas) pareceu diminuir os episódios de acidose num doente, mas a doença progrediu [4]. O GeneReviews considera de utilidade incerta o ácido lipoico exógeno, um antioxidante que não é usado para a lipoilação mitocondrial [1].

7.6. Cofatores e suplementos

A biotina é o cofator da PC e um ensaio terapêutico «parece prudente» em qualquer doente, mas não há respostas relatadas no défice primário, e o GeneReviews e a coorte de Pittsburgh consideram-na pouco eficaz [1, 4, 18]. Nos cinco doentes de Monnot, com atividade indetetável, nenhum respondeu à biotina [3]. A dose do GeneReviews é de 5–30 mg/dia, sem distinção por idade ou peso [1]; o Saudubray indica 5–20 mg/dia, por via oral ou intravenosa, para os défices de biotinidase e de holocarboxilase sintetase, que podem exigir doses mais altas, sem dose máxima definida na fonte [63]; no tipo C britânico usaram-se 10 mg/dia no período neonatal e depois 20 mg/dia [14]. Enquanto o défice múltiplo de carboxilases não está excluído, a biotina trata também esse diagnóstico, que lhe responde [28]. Em Portugal não há medicamento de biotina isolada autorizado (o Infomed só devolve uma associação de vitaminas do complexo B), e a biotina não tem rótulo FDA de medicamento, pelo que não existe dose de rótulo para comparação.

A tiamina, coenzima do PDHC, é usada por analogia com as acidoses lácticas responsivas [1, 60]. A justificação remonta aos anos 1970: num doente, a resposta à tiamina foi atribuída ao reforço da oxidação do piruvato pelo PDHC, uma via alternativa, e duas irmãs com síndrome de Leigh e défice de PC melhoraram clínica e bioquimicamente com tiamina e ácido lipoico, em relatos não controlados [3]. O Saudubray indica 50–1200 mg/dia por via oral (500–2000 mg/dia no défice de PDH), sem distinção por idade ou peso [63], e Bernhardt usou 50 mg/dia [14]. O RCM português da Tiamina Labesfal (100 mg/2 ml, injetável) indica 100 mg três vezes por dia nas situações de risco de défice e até 200 mg três vezes por dia nos defeitos genéticos do transporte e do metabolismo da tiamina; na população pediátrica, 25–50 mg por via intravenosa como primeira dose, seguidos de 10 mg por via intramuscular uma vez por dia durante 7 dias e de 3–5 mg por via oral durante 3–6 semanas; reserva a via parentérica para quando a oral não é possível, por risco de reações anafiláticas graves [65]. O rótulo FDA da tiamina injetável dá 10–20 mg intramusculares três vezes por dia no beribéri e 25 mg intravenosos com cautela no beribéri infantil com colapso [66]. As doses de tiamina usadas nos erros inatos (Saudubray) estão acima das do RCM, e no défice de PC são uso fora de indicação.

A riboflavina (50 mg/dia desde os 2 anos) foi usada num doente do tipo C [14]; o Saudubray inclui-a nos ensaios de cofatores das acidoses lácticas congénitas (complexo II) [60]. Não há riboflavina isolada no Infomed.

A levocarnitina foi dada a doentes das séries publicadas, sem dose específica para o défice de PC [1], e o Saudubray reserva-a para o défice secundário de carnitina nas acidoses lácticas [60]. A dose de referência nos défices primários e secundários de carnitina é de 100–200 mg/kg/dia, oral ou intravenosa, sem mistura racémica [63]. Para comparação, o RCM português do Disocor® (levocarnitina 1000 mg/10 ml, solução oral) indica, no défice de carnitina por defeitos congénitos, 150 mg/kg/dia dos 0 aos 2 anos, 100 mg/kg/dia dos 2 aos 6 anos, 75 mg/kg/dia dos 6 aos 12 anos e 2–4 g/dia acima dos 12 anos e em adultos; avisa que pode aumentar a frequência ou a gravidade das convulsões em doentes com epilepsia prévia, que os efeitos gastrointestinais são frequentes (diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal), que pode causar odor corporal anómalo, que eleva o INR (razão normalizada internacional) com cumarínicos e que doses orais altas e prolongadas devem evitar-se na insuficiência renal grave [67]. O rótulo FDA do Carnitor® oral dá 50–100 mg/kg/dia em tomas divididas nas crianças, a começar por 50 mg/kg/dia, com máximo de 3 g/dia [68], e a formulação intravenosa 50 mg/kg em bólus lento de 2–3 minutos ou perfusão, com dose máxima administrada de 300 mg/kg, carnitina livre plasmática-alvo de 35–60 µmol/L e monitorização semanal e depois mensal [69]. A dose do Saudubray é superior à do rótulo FDA e, nos lactentes, próxima da do RCM português. O aviso sobre convulsões interessa aos tipos A e B, em que a epilepsia é frequente [67].

O clobazam foi usado no controlo das convulsões em doentes publicados [1]; as fontes consultadas não descrevem a sua eficácia específica.

7.7. Tri-heptanoína

A tri-heptanoína é um triglicérido sintético de cadeia ímpar, com três ácidos gordos de sete carbonos; a sua hidrólise fornece acetil-CoA e propionil-CoA, que é convertido em succinil-CoA e repõe os intermediários do ciclo de Krebs, e os corpos cetónicos de cinco carbonos que produz atravessam a barreira hematoencefálica [1, 14]. O objetivo no défice de PC é reduzir o lactato e melhorar os parâmetros metabólicos; foram relatadas melhorias do desenvolvimento e da mielinização, mas os resultados são variáveis [1]. O produto autorizado é o Dojolvi® (o GeneReviews escreve «Doljovi®», um erro de grafia) [1, 70].

A primeira doente tratada, uma recém-nascida do tipo B referenciada ao 6.º dia com insuficiência hepática grave, desidratação, hipotonia axial, acidose láctica e cetoacidose, recebeu tri-heptanoína a 4 g/kg/dia, que fornecia 35% das calorias: em menos de 48 horas a insuficiência hepática reverteu e as alterações bioquímicas corrigiram-se (lactato, razão lactato/piruvato, amónia e citrulina desceram e a glutamina subiu), os corpos cetónicos C5 passaram para o LCR com aumento da glutamina e do GABA livre, e não houve sinais de neurodegenerescência; morreu de infeção grave aos 6 meses [12, 18, 53]. O Saudubray dá a morte aos 8 meses, mas o resumo do artigo original e a tabela de Lasio indicam 6 meses [18, 53]. Dois doentes do tipo B de Manchester, tratados continuamente desde os 11 e os 21 dias de vida, com citrato, aspartato e dicloroacetato, não tiveram melhoria clínica nem bioquímica: o lactato plasmático e no LCR manteve-se alto, as crises de cetoacidose e acidose láctica persistiram, houve surdez grave, movimentos oculares erráticos e convulsões, e morreram aos 7 e aos 8 meses; a tri-heptanoína foi bem tolerada [38]. Uma revisão de 14 anos de uso cita o doente de Mochel como primeira demonstração de possível benefício no défice energético cerebral [71].

A coorte de Pittsburgh incluiu 12 doentes (11 no protocolo de uso compassivo NCT01461304, entre 2013 e 2020, e um fora de indicação após a autorização FDA), com início entre os 2 dias e os 13 anos e duração entre 6 dias e cerca de 7 anos; o alvo máximo foi 2 g/kg/dia, titulado, e a dose máxima atingida representou 15–42% do aporte calórico diário [18]. Os desfechos foram o lactato e a qualidade de vida relacionada com a saúde (questionário Pediatric Quality of Life Inventory, PedsQL 4.0, relato parental), com dados utilizáveis em cerca de metade: o lactato teve tendência para descer em 4 de 6 doentes com dados (R² de 0,36 a 1,00, este último com três pontos) e não desceu em dois; a pontuação PedsQL média foi 74 (38–100), 60 no tipo A e 93 no tipo C, estável ou melhor em 5 de 7 doentes e pior em 2 [18]. Não houve efeitos adversos graves, e houve ajustes por intolerância gastrointestinal ligeira [18]. Os autores levantaram a hipótese de que respondem melhor os doentes com missense destabilizantes inacessíveis ao solvente no domínio PCT do que os com alterações de interface ou de tetramerização, e concluíram por resultados mistos [18].

No tipo C, Bernhardt descreveu dois doentes do Reino Unido: no primeiro, a tri-heptanoína foi iniciada aos 3,25 anos num internamento eletivo de três dias, em quatro tomas às refeições, diluída em sumo ou leite magro, com alvo de 35 mL/dia (1,85 g/kg/dia, 25% da energia diária, por analogia com as doenças da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa); a titulação levou 6 meses por diarreia transitória, com uma descompensação durante uma infeção viral aos 30 mL/dia, suspensão de três semanas e reinício a 5 mL/dia [14]. Os triglicéridos de cadeia longa da dieta foram restringidos a 10% da energia (gordura total 35%), com suplementos de vitaminas lipossolúveis e óleo de noz [14]. Após atingir o alvo, não houve descompensações em dois anos, o lactato pós-esforço desceu de 6,2 para 2,6 mmol/L, a tolerância ao esforço melhorou e a mielinização ficou quase adequada à idade 18 meses depois do início; os autores admitem que a redução das crises pode ser coincidente [14]. A segunda doente atingiu o mesmo alvo em 5 semanas, com um episódio de fezes moles, e não teve descompensações desde então [14]. O GeneReviews cita este trabalho para uma dose de 1,5–2,0 g/kg/dia, até 35% do aporte calórico diário «segundo o folheto», e restringe o benefício ao tipo C com certos genótipos [1].

O rótulo FDA do Dojolvi® indica-o apenas como fonte de calorias e ácidos gordos nas doenças da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa (LC-FAOD, long-chain fatty acid oxidation disorders) confirmadas molecularmente, em adultos e crianças; o uso no défice de PC é fora de indicação [70]. A posologia do rótulo parte do aporte calórico diário (DCI, daily caloric intake): início com cerca de 10% do DCI em pelo menos quatro tomas, aumento de cerca de 5% do DCI a cada 2–3 dias até um alvo de até 35% do DCI, misturado em alimento semissólido, líquido ou fórmula às refeições; o valor calórico é de 8,3 kcal/mL; os recém-nascidos podem precisar de mais gordura e de dose maior [70]. O produto não se administra isolado, não deve usar recipientes ou sondas de poliestireno ou policloreto de vinilo, não se adiciona ao saco de alimentação, e a mistura conserva-se refrigerada até 24 horas; uma dose esquecida toma-se logo que possível, com as seguintes a intervalos de 3–4 horas [70]. Não tem contraindicações; as precauções são a disfunção da sonda e a má absorção na insuficiência pancreática, e os inibidores da lipase pancreática (orlistato) devem evitar-se [70]. Nos 79 doentes com doenças da oxidação dos ácidos gordos dos estudos do rótulo (4 meses a 63 anos; 12–41% do DCI, isto é, 0,7–6,0 g/kg/dia em pediatria; duração média de 23 meses), as reações adversas foram dor abdominal (60%), diarreia (44%), vómitos (44%) e náuseas (14%), com mediana de 7,3 semanas até ao primeiro efeito gastrointestinal e redução de dose em 12–35% [70]. No protocolo de uso compassivo de Pittsburgh, a dose foi até 2 g/kg/dia, ou até 4 g/kg/dia em doentes com miocardiopatia, sem exceder a dose diária recomendada de gordura, em substituição do óleo de triglicéridos de cadeia média ou da gordura natural [72].

A dose de referência para o défice de PC é, assim, a do GeneReviews e das séries que cita (1,5–2,0 g/kg/dia, até 35% do DCI, titulada lentamente), coincidente com o máximo de 2 g/kg/dia do protocolo de Pittsburgh [1, 18, 72]. O rótulo FDA (até 35% do DCI, com titulação de 5% a cada 2–3 dias) serve de comparação: o teto em percentagem do DCI é o mesmo, mas a titulação no tipo C foi mais lenta por intolerância, e a dose de 4 g/kg/dia do doente de Mochel e do protocolo para miocardiopatia excede o alvo usual [14, 53, 70]. A bula brasileira para profissionais (registo MS 1.3964.0003) tem a mesma indicação que o rótulo FDA, nas doenças da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa confirmadas molecularmente em doentes pediátricos e adultos, e o mesmo alvo de até 35% da ingestão calórica diária em pelo menos quatro tomas, com 8,3 kcal/mL; difere na titulação, que nos doentes sem triglicéridos de cadeia média prévios vai de cerca de 10% até 35% ao longo de 2 a 3 semanas, reservando o aumento de cerca de 5% a cada 2–3 dias para quem passa de outro produto de triglicéridos de cadeia média, e numa contraindicação, a alergia à tri-heptanoína, que o rótulo FDA não tem [70, 73]. Sobre a lactação, a bula refere que não há dados humanos e que a tri-heptanoína não foi detetada nas crias de rato durante a amamentação [73]. O Saudubray indica a tri-heptanoína para fornecer 20–35% do aporte calórico diário [63]. Sob tri-heptanoína, o GeneReviews recomenda vigiar em cada consulta os efeitos gastrointestinais, a integridade da sonda e o perfil de acilcarnitinas plasmáticas [1]. O protocolo de uso compassivo previa avaliações laboratoriais aos 2, 6 e 12 meses e depois a cada 12 meses, e a coorte de Pittsburgh aplicou o PedsQL anualmente [18, 72].

7.8. Dicloroacetato

O dicloroacetato inibe a piruvato desidrogenase cinase e baixa o lactato nos défices do PDHC e da cadeia respiratória, com pouco efeito clínico além da redução da taquipneia; a neuropatia periférica sensitivo-motora reversível limita o uso crónico [60]. No défice de PC, o Atlas descreve-o como eficaz a atenuar a acidemia láctica no doente JM [4, 33], ao passo que o Saudubray não lhe reconhece benefício clínico e os dois doentes de Breen, que o receberam, não melhoraram [12, 38]. Não há dose em diretriz para o défice de PC, e o fármaco não tem autorização FDA nem EMA, pelo que não há rótulo; o próprio Saudubray dá duas doses para a acidose láctica primária: 50 mg/kg/dia em uma ou duas tomas no capítulo de emergências e 25 mg/kg/dia em duas tomas, por via oral, na tabela de medicamentos, sem dose máxima definida em nenhum dos dois capítulos, com o aviso de polineuropatia no uso prolongado [60, 63]. As fontes consultadas não explicam a diferença entre as duas doses, e nenhuma delas foi estabelecida no défice de PC. O uso no défice de PC é experimental.

7.9. Transplante hepático

O transplante hepático ortotópico melhora a acidose láctica, a cetoacidose e a acidose tubular renal, mas não reverte o envolvimento neurológico [1]. No doente JM (forma complexa, transplantado aos 5 meses), o transplante aboliu a cetoacidose com risco de vida, a acidose metabólica sistémica e a acidose tubular renal e corrigiu o estado redox, mas a acidemia láctica, o lactato no LCR e a glutamina baixa no LCR persistiram; houve, ainda assim, melhoria funcional no primeiro ano [4, 33]. Foram tentados transplantes entre os 6,5 meses e os 2,5 anos nos tipos A e B [1]: na coorte de Pittsburgh, um tipo B transplantado aos 6,5 meses estava vivo aos 20 anos, e um tipo A transplantado aos 19 meses (dador cadáver) teve descida do lactato, normalização da alanina e da prolina e melhoria da acidose metabólica, que permitiu reduzir o citrato de sódio [18]. Um transplante de dador vivo num tipo B reverteu a cetoacidose e melhorou a acidose láctica [18]. Os dados resumem-se a casos, sem comparação com doentes não transplantados.

7.10. Tabela posológica

7.11. Situação regulamentar

A indicação e a posologia no Brasil vêm da bula para profissionais publicada pelo titular do registo, com o texto aprovado pela ANVISA [73].

7.12. Evidência dos estudos

Nenhum destes estudos é controlado no défice de PC, nenhum fornece intervalos de confiança, e os doentes diferem em tipo, idade de início, tratamentos associados e acesso a transplante; os resultados não permitem comparação entre estudos nem estimar um efeito do tratamento. A sobrevida da coorte de Pittsburgh reflete seleção para uso compassivo, transplante em três doentes e predomínio do tipo A [18]. O estudo pivotal do Dojolvi® refere-se a outra doença, e o seu único interesse para o défice de PC é a caracterização da segurança [70]. Os estudos negativos (Breen) e os resultados mistos (Lasio) contam tanto como os positivos de casos isolados [18, 38].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

Na janela de outubro de 2025 a outubro de 2026, a pesquisa no PubMed encontrou só uma revisão sobre as carboxilases dependentes de biotina (publicada em linha a 18 de outubro de 2026) e um estudo pré-clínico em ratinho sobre a supressão da letalidade da acidemia propiónica pela perda de PC; não foram indexadas séries ou casos clínicos novos [30, 40]. No ClinicalTrials.gov não há ensaio intervencional registado especificamente para o défice de PC, ativo, concluído, suspenso ou retirado; o ensaio de fase 1 de tri-heptanoína no PDHC primário (NCT06340685, n = 6, doses até 4,0 g/kg) está em recrutamento [58]. Uma pesquisa negativa não prova a ausência de estudos, e os registos europeus não foram pesquisados. Não houve alterações regulamentares da tri-heptanoína na janela [70, 74].

7.14. Agentes e situações a evitar

A dieta cetogénica está contraindicada, porque agrava a acidose metabólica e a cetose paradoxal por menor disponibilidade de oxaloacetato [1, 12, 32]. O jejum induz catabolismo e deve evitar-se [1]. Os antiepiléticos usam-se com precaução: o ácido valproico e os barbitúricos têm efeitos adversos nos defeitos energéticos [12]; o ácido valproico também aumenta a perda renal de carnitina [67]. A hormona adrenocorticotrófica, num doente do tipo B com espasmos infantis, agravou a acidose láctica e aumentou a alanina, a lisina e a leucina [12]. Os inibidores da lipase pancreática devem evitar-se sob tri-heptanoína [70]. A metformina inibe a frutose-1,6-bisfosfatase e causa hipoglicemia e acidose láctica, o que, por extrapolação, desaconselha o seu uso num doente que depende da gliconeogénese [56].

7.15. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Não está descrita nenhuma gravidez numa mulher com défice de PC; se uma mulher com tipo C engravidar, a gravidez é de alto risco e exige vigilância estreita da desidratação e da acidose metabólica [1]. Não há dados humanos de tri-heptanoína na gravidez nem na lactação [70, 73]; em animais, doses de cerca de duas vezes (rato) e uma vez (coelho) a dose-alvo de 35% do DCI associaram-se a malformações esqueléticas e menor peso da ninhada, num contexto de menor ganho ponderal materno por aversão ao sabor, e decorre um estudo de segurança na gravidez [70]. A gravidez era critério de exclusão do protocolo de uso compassivo [72]. As fontes consultadas não descrevem a lactação, a anestesia ou o perioperatório no défice de PC; por extrapolação das recomendações de evitar o jejum e de tratar o catabolismo com glicose intravenosa, o jejum pré-operatório deve ser curto e coberto por glicose intravenosa, com vigilância do lactato e da gasometria [1, 12]. As fontes consultadas também não descrevem programas de transição para cuidados de adultos; a sobrevida até à idade adulta do tipo C e de doentes transplantados torna-a pertinente, e o caso de síndrome de Takotsubo aos 28 anos mostra que as descompensações podem ter expressão cardíaca no adulto [18, 48].

7.16. Cuidados paliativos e apoio

O GeneReviews recomenda envolver precocemente os cuidados paliativos em todos os doentes dos tipos A e B, para discutir os objetivos de cuidados e o prognóstico, e avaliar em cada consulta a necessidade de serviço social, descanso do cuidador e enfermagem domiciliária [1]. As lesões cerebrais de início pré-natal e a ausência de efeito neurológico do transplante hepático são dados a ter em conta nessas discussões [1, 15].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

O défice de PC tem herança autossómica recessiva nos três tipos [1, 4]. Os pais de um afetado são habitualmente heterozigóticos, e o seu estado deve ser confirmado por teste; cada irmão de um afetado tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador [1]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não têm risco de doença [1]. Os filhos de um afetado são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for também afetado ou portador, e os irmãos de um progenitor heterozigótico têm 50% de probabilidade de serem portadores [1].

8.2. Situações genéticas particulares

A homozigotia aparente num probando pode corresponder a uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental, o que muda o risco de recorrência [1]. O mosaicismo somático descrito em vários doentes e as variantes estruturais e intrónicas profundas justificam prudência quando só uma variante é identificada: a sequenciação do genoma e o estudo de ARN devem preceder qualquer conclusão sobre o risco familiar [6, 26]. O mosaicismo germinativo não está descrito nas fontes consultadas, mas a hipótese de uma variante de novo num progenitor torna-o possível [1].

8.3. Teste de portadores e teste em cascata

O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes da família [1]. A deteção de heterozigóticos pela atividade enzimática é por vezes possível numa família, mas o intervalo normal é tão largo que um resultado normal pode ser enganador, e um aparente homozigótico com acidose láctica crónica grave tinha 50% da atividade do controlo [4]. Recomenda-se testar o parceiro de um portador conhecido, sobretudo se for da mesma ascendência (Ojibwa, Cree), e o momento ideal para o aconselhamento e o teste é antes da gravidez [1]. Os irmãos aparentemente assintomáticos, mais velhos ou mais novos, de um doente com tipo C devem ter o seu estado genético ou bioquímico esclarecido, para que o tratamento e a prevenção das crises comecem cedo [1]; na coorte de Pittsburgh, um irmão do tipo C foi diagnosticado aos 18 meses ainda assintomático [18]. Num par de gémeos dicoriónicos, o gémeo não afetado foi excluído por teste dirigido da variante fundadora, e a RM e a ERM neonatais sem sedação foram usadas enquanto se aguardava o resultado [15].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação [1]. O diagnóstico pré-natal por estudo enzimático e da proteína em amniócitos foi feito antes da era molecular [4]. A imagem fetal pode sugerir a doença a partir das 22 semanas (quistos subependimários e paraventriculares, ventriculomegalia, alteração dos cornos frontais), mas pode ser normal no segundo trimestre e só alterar-se mais tarde, como na família de Egloff, com ecografia normal às 21 semanas e quistos às 25 semanas [15, 39, 50]. Perante estes achados numa gravidez sem caso índice, a sequenciação em líquido amniótico é recomendada [39]. Os profissionais e as famílias podem ter perspetivas diferentes sobre o uso do diagnóstico pré-natal, e o aconselhamento deve abordá-las [1].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve abordar a variabilidade do contínuo A–B–C e a ausência de correlação fiável entre genótipo e fenótipo fora das variantes truncantes bialélicas, a gravidade das lesões de início pré-natal nos tipos A e B, os limites do tratamento sobre o sistema nervoso central, a possibilidade de evolução favorável no tipo C e a disponibilidade de cuidados paliativos [1, 15, 27]. Aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco deve oferecer-se aconselhamento genético sobre as opções reprodutivas [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se guardar ADN para estudos futuros [1]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de portadores em menores no défice de PC; a exceção descrita é a dos irmãos de doentes com tipo C, em que o teste tem benefício clínico direto [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

A incidência ao nascimento de cerca de 1 em 250 000 nados-vivos é uma estimativa repetida pelo GeneReviews, pelo Saudubray e pelas séries recentes, sem estudos prospetivos de incidência neonatal [1, 12, 18]. O Orphanet dá uma prevalência ao nascimento europeia de 0,4/100 000 (classe de 1–9 por milhão), valor equivalente ao anterior [2, 5]. Os cerca de 75 doentes publicados até 2024 medem o que chegou à literatura, não a frequência real; o tipo C pode estar sub-relatado, pelo que a prevalência pode ser maior [1]. Não há estimativas por tipo [5].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

No centro de Winnipeg, que serve o Manitoba e o noroeste do Ontário, 49 de 138 doentes (36%) com doenças dos ácidos orgânicos, dos aminoácidos e dos hidratos de carbono diagnosticados entre 1960 e 1990 eram indígenas do grupo linguístico algonquino, que representavam 5,8% da população; a acidose láctica congénita por défice de PC ocorreu em 13 doentes, ao lado da acidúria glutárica tipo I (14) e da hiperoxalúria primária tipo II (8) [49]. A frequência de portadores até 1 em 10 deve-se ao efeito fundador de c.1828G>A nos Ojibwa e Cree [13]. O tipo A foi descrito também na Arábia Saudita, em norte-americanos de origem europeia e em japoneses, e o tipo B em França, nos EUA, no Egito, na Arábia Saudita, na Turquia, na Dinamarca, na Rússia, na China e no Sri Lanka [4, 25, 26, 39, 43]. O tipo C não tem predileção étnica clara [12]. Fora das comunidades ameríndias não há variantes recorrentes conhecidas [25]. A coorte norte-americana de Pittsburgh era maioritariamente de ascendência europeia (11 de 12) [18]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra ausência de casos publicados nesses países.

9.3. Populações especiais

Não está descrita nenhuma gravidez numa mulher com défice de PC (§7.15) [1]. A sobrevida até à idade adulta está documentada no tipo C, nos doentes mosaicos e num tipo B transplantado vivo aos 20 anos, e o caso de síndrome de Takotsubo aos 28 anos, após convulsão e infeção, mostra que a miocardiopatia de stress deve ser considerada perante sintomas cardíacos num adulto com défice de PC [6, 18, 48]. No recém-nascido prematuro, os quistos periventriculares do défice de PC coexistem com a prematuridade; na gémea de Mhanni, nascida às 33 semanas, os quistos com efeito de massa e as alterações da substância branca precederam qualquer descompensação e estavam ausentes no gémeo não afetado [15].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede pertinente é a MetabERN, subrede PM-MD, que reúne as doenças do metabolismo do piruvato, da fosforilação oxidativa mitocondrial e do transporte e metabolismo da tiamina [19]. As associações indicadas pelo GeneReviews incluem a United Mitochondrial Disease Foundation (umdf.org) e a Metabolic Support UK (metabolicsupportuk.org), ambas com sítios ativos em outubro de 2026, e a MedlinePlus tem uma página sobre a doença [1]. A Kiana Research Foundation for Pyruvate Carboxylase, também listada pelo GeneReviews, mostrava em outubro de 2026 apenas uma página de lançamento sem conteúdo [1]. O GeneReviews indica um contacto clínico em Pittsburgh disponível para rever VUS em PC e nos genes do PDHC [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Tipo C com início neonatal tratado com tri-heptanoína

Bernhardt e colaboradores descreveram um rapaz, segundo filho de pais não consanguíneos, nascido às 38 semanas por indução, que às 18 horas de vida teve gemido respiratório; a gasometria venosa mostrou pH 7,048, bicarbonato 10,4 mmol/L, excesso de base −24,9, lactato 18 mmol/L (normal inferior a 2,2) e glicose 1,1 mmol/L, sem hiperamonemia, com tónus e reflexos normais e sem hepatomegalia [14]. O quadro resolveu com glicose e bicarbonato intravenosos; iniciou biotina 10 mg/dia e tiamina 50 mg/dia e teve alta ao 5.º dia [14]. O crescimento e o desenvolvimento no primeiro ano foram normais, mas a hiperlactatemia persistiu (4,1–5,9 mmol/L), com razão lactato/piruvato de 24–29 (normal inferior a 25), e as infeções virais aos 6 e aos 8 meses levaram a internamentos para glicose intravenosa; a RM aos 12 meses mostrou atraso da mielinização dos hemisférios cerebrais (Figura 1A) [14]. Aos 13 meses, uma acidose láctica profunda exigiu hemofiltração [14].

A sequenciação do exoma em trio, aos 18 meses, identificou NM_000920.4:c.1358G>A p.(Arg453Gln), no domínio biotina carboxilase, e NM_000920.4:c.865_870del p.(Thr289_Arg290del), ambas ausentes do gnomAD, e o diagnóstico de tipo C foi estabelecido [14]. O tratamento passou a incluir tricitrato a 5 mmol/kg/dia de alcali, biotina 20 mg/dia e tiamina, e riboflavina 50 mg/dia aos 2 anos [14]. Aos 2,5 anos tinha dispneia de esforço recorrente, com lactato pós-esforço de 6,2 mmol/L, atraso marcado da fala e marcha de base alargada em pontas, com exame neurológico de resto normal; a RM aos 3 anos mostrava recuperação parcial da mielinização (Figura 1B) [14].

A tri-heptanoína começou aos 3,25 anos, com alvo de 35 mL/dia (1,85 g/kg/dia, 25% da energia diária), atingido aos 3,75 anos depois de uma titulação lenta por diarreia transitória e de uma descompensação com infeção viral durante a titulação [14]. Nos dois anos seguintes não houve descompensações; o lactato pós-esforço desceu para 5,1 mmol/L aos 3 meses e para 2,6 mmol/L aos 13 meses de tratamento, a tolerância ao esforço melhorou, e a RM aos 4,75 anos, 18 meses após o início, mostrou mielinização quase adequada à idade (Figura 1C) [14]. A avaliação padronizada aos 4,9 anos diagnosticou perturbação da linguagem e da fala por défice oromotor, com memória de trabalho visual e raciocínio não verbal na faixa média-baixa; o último seguimento publicado foi aos 5,5 anos [14]. A figura 1 do artigo, com as RM em T2 aos 12 meses, 3 anos e 4,75 anos e a RM da segunda doente aos 3,2 anos, está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10764197/figure/jmd212405-fig-0001/ [14].

O caso ilustra três pontos: o tipo C pode começar no período neonatal, com acidose láctica grave e hipoglicemia, o que o aproxima clinicamente dos tipos graves; a bioquímica entre crises é discreta (razão lactato/piruvato só ligeiramente elevada, sem hiperamonemia); e a resposta à tri-heptanoína foi favorável neste doente, mas sem controlo, com a ressalva dos autores de que a redução das crises pode ser coincidente [14]. A tri-heptanoína é uso fora de indicação, e o resultado contrasta com a ausência de benefício nos tipos B de Breen e com os resultados mistos de Lasio, pelo que não deve ser apresentado como resposta esperada [18, 38].

10.2. Tipo A fundador com lesões de início pré-natal

Mhanni e colaboradores descreveram uma recém-nascida indígena, filha de primos em segundo grau, gémea dicoriónica nascida às 33 semanas por cesariana (Apgar 9/9, peso 2570 g, perímetro cefálico 33,5 cm), com citrulina de 236 µmol/L no rastreio neonatal ao 3.º dia e lactato, gasometria, amónia e função hepática normais; o teste dirigido mostrou c.1828G>A em homozigotia [15]. A RM ao 10.º dia mostrou hiperintensidade T2 subcortical e periventricular, padrão giral imaturo, grandes quistos periventriculares com efeito de massa e um quisto no globo pálido, e a ERM nos gânglios da base mostrou razão N-acetilaspartato/creatina de 0,78 contra 1,13 no gémeo não afetado, sem pico de lactato (Figuras 1 e 2) [15]. A evolução foi de atraso grave, convulsões e acidoses lácticas recorrentes; aos 3 anos não andava, tinha coreoatetose das mãos, hipotonia central, mau controlo cefálico e nenhuma palavra, alimentava-se por gastrostomia, e morreu nessa idade após doença aguda [15]. As figuras estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8411104/figure/jmd212235-fig-0001/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8411104/figure/jmd212235-fig-0002/ [15]. O caso mostra que as lesões cerebrais podem preceder a primeira descompensação e que, nesta doente, o diagnóstico precoce pelo rastreio não evitou a evolução neurológica grave.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por tipo

Não há coorte prospetiva de história natural, e as séries misturam doença tratada e não tratada [1]. No tipo B, a maioria morre no período neonatal ou até aos 8 meses [1]; o Saudubray descreve morte neonatal na maioria e morte por infeção respiratória antes dos 5 meses nos sobreviventes, e o Atlas refere que muitos morrem até aos 3 meses [4, 12]; Robinson (1987) já assinalava que os doentes do grupo francês raramente ultrapassavam os 3 meses [3]. Os três tipos B tratados com tri-heptanoína morreram aos 6, 7 e 8 meses [38, 53]. As exceções no tipo B são os doentes mosaicos vivos aos 20 e aos 9 anos e o doente transplantado aos 6,5 meses e vivo aos 20 anos [6, 18]. No tipo A, a maioria morre no lactente ou na primeira infância após uma doença aguda, e alguns chegam à adolescência ou à idade adulta jovem com défice cognitivo variável [1]; todos os homozigóticos c.1828G>A publicados morreram no lactente ou na primeira infância [15]. Na série ameríndia de Carbone (1998), 11 de 17 doentes tinham morrido entre os 3 meses e os 4,75 anos, e seis estavam vivos entre os 3 meses e os 19 anos à data da publicação; como a série junta doentes de genótipos diferentes, incluindo os irmãos Mi'kmaq, a sobrevida até aos 19 anos não contradiz necessariamente a observação de Mhanni sobre os homozigóticos c.1828G>A [3, 15]. No tipo C, a esperança de vida é desconhecida, a sobrevida até à idade adulta está relatada (até aos 28 anos), e o desenvolvimento vai de normal a ligeiramente atrasado conforme a frequência das acidoses [1, 48]. Na coorte tratada de Pittsburgh, 11 de 12 doentes estavam vivos entre 1 e 20 anos no fecho, um resultado influenciado pela seleção para uso compassivo, pelo predomínio do tipo A e pelo transplante em três doentes [18]. O mosaicismo somático associou-se a sobrevida prolongada em 4 de 5 doentes [6]. O transplante hepático melhora o componente sistémico mas não o neurológico [1]. Os resultados dos tipos A e B tratados permanecem muito maus [12].

11.2. Tabela de vigilância

O GeneReviews define a vigilância por consulta e não por intervalos em meses; os intervalos explícitos disponíveis vêm do protocolo de uso compassivo da tri-heptanoína e de casos publicados [1, 72].

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento faz-se num centro de doenças metabólicas, com dietista metabólico, neurologia, desenvolvimento e cuidados paliativos nos tipos A e B [1]. A vigilância bioquímica serve sobretudo para ajustar a terapêutica anaplerótica e a alcalinização e para reconhecer cedo as descompensações; o lactato cronicamente elevado nem sempre acompanha o estado clínico, e o erro pré-analítico deve ser considerado [18]. Nos irmãos assintomáticos com tipo C, o diagnóstico precoce permite começar a prevenção das crises [1]. As fontes consultadas não descrevem a vigilância cardíaca, renal ou óssea de rotina, nem a transição para cuidados de adultos.

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de piruvato carboxilase é uma doença autossómica recessiva rara, com incidência estimada em cerca de 1 em 250 000 nascimentos e cerca de 75 doentes publicados, mais frequente nas comunidades Ojibwa e Cree do Canadá por efeito fundador da variante c.1828G>A p.(Ala610Thr). A falta de oxaloacetato compromete a gliconeogénese, a anaplerose do ciclo de Krebs, o ciclo da ureia e a lipogénese, o que explica a combinação de acidose láctica com cetose paradoxal, razões redox alteradas, hiperamonemia e hipercitrulinemia, hipoglicemia e lesões da substância branca. Os três tipos formam um contínuo: o tipo B neonatal, com proteína habitualmente ausente e morte nos primeiros meses; o tipo A infantil, com défice intelectual grave e morte habitual na primeira infância; e o tipo C intermitente, com crises de cetoacidose láctica e desenvolvimento normal ou pouco atrasado, que não deve ser considerado benigno. As lesões cerebrais podem começar no segundo trimestre da gestação.

O diagnóstico assenta no perfil bioquímico, com valores que diferem entre o GeneReviews e o Saudubray, e confirma-se pela identificação de variantes bialélicas em PC; a atividade enzimática apoia, mas pode ser normal em linfócitos de doentes com genótipo bialélico. As variantes intrónicas profundas e estruturais exigem sequenciação do genoma e estudo de ARN quando só uma variante é encontrada. O diferencial principal é o défice do complexo piruvato desidrogenase, em que a dieta cetogénica é tratamento e não contraindicação, e o défice múltiplo de carboxilases, que responde à biotina.

Não há diretriz nem tratamento autorizado. A gestão assenta na prevenção do jejum, na glicose e no bicarbonato intravenosos nas crises, na terapêutica anaplerótica com citrato e ácido aspártico, em cofatores de eficácia reduzida e na contraindicação da dieta cetogénica. A tri-heptanoína, autorizada nos EUA e no Brasil só para as doenças da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa e sem autorização na União Europeia, teve resultados nulos no tipo B, mistos numa coorte de 12 doentes e favoráveis em casos do tipo C, sem estudo controlado. O transplante hepático corrige a cetoacidose e a acidose tubular renal, sem efeito sobre o sistema nervoso central. O prognóstico dos tipos A e B continua mau, e os cuidados paliativos precoces fazem parte da gestão; no tipo C, a prevenção das crises e o rastreio dos irmãos assintomáticos determinam o desenvolvimento.

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