Défice de NF-κB1 e Defeitos da Via NF-κB Alternativa (NIK, IKK-α, RelB, TRAF3)

Erros inatos da imunidade da família NF-κB: a haploinsuficiência de NF-κB1, causa monogénica mais frequente de imunodeficiência comum variável em europeus, e os defeitos recessivos e dominantes da via alternativa (NIK, IKK-α, RelB e TRAF3), que juntam imunodeficiência combinada ou humoral, hipoplasia dos órgãos linfoides, desregulação imunitária e autoanticorpos neutralizantes do interferão de tipo I.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Entidades da classe e remissões

A família dos erros inatos do NF-κB divide-se, para efeito clínico, em defeitos da via canónica (NEMO, IκB-α, IKK-β, RelA, c-Rel, complexo CARD11–BCL10–MALT1, complexo LUBAC, OTULIN, A20) e defeitos da via alternativa, cujo núcleo é formado por NIK, IKK-α, RelB e NF-κB2, regulado negativamente por TRAF3 e ativado por um conjunto restrito de recetores (BAFFR, LTβR, CD40, RANK) [5]. O NF-κB1 pertence à via canónica, mas partilha com a via alternativa o fenótipo de imunodeficiência comum variável com desregulação e é agrupado com ela. A deficiência de NF-κB2 e a síndrome DAVID (OMIM 615577) [27], a imunodeficiência comum variável no seu conjunto, a incontinência pigmentar e os defeitos de IKBKG, e a displasia ectodérmica com imunodeficiência por NFKBIA entram no diagnóstico diferencial.

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A história do défice de NF-κB1 começa antes da identificação do gene. Em 2001, Nijenhuis e colaboradores descreveram uma família holandesa com seis pessoas afetadas por imunodeficiência comum variável em três gerações, com transmissão compatível com herança autossómica dominante; um dos doentes teve infeções respiratórias e digestivas antes dos 2 anos, e os restantes só foram diagnosticados na idade adulta, com sintomas a partir da quarta década [1]. Em 2006, Finck e colaboradores ligaram a doença dessa família ao braço longo do cromossoma 4, com um lod score multiponto de 3,38 [1]. Em 2015, Fliegauf e colaboradores identificaram, nessa família e em duas outras (alemã e neozelandesa), três variantes heterozigóticas de NFKB1 que causavam haploinsuficiência funcional da subunidade p50, e a família original passou a contar 11 doentes com imunodeficiência comum variável e 9 com hipogamaglobulinemia [1, 28]. Em 2018, o estudo do genoma de 846 doentes não aparentados com imunodeficiência primária do NIHR BioResource britânico colocou NFKB1 como o gene com maior probabilidade de associação à doença: 16 variantes de perda de função explicavam 4% dos 390 doentes com imunodeficiência comum variável, o que tornou o NF-κB1 a causa monogénica mais frequente desta síndrome em europeus [19]. Em 2020, a coorte mundial de Lorenzini e colaboradores reuniu 157 portadores de 56 variantes patogénicas e caracterizou o fenótipo como uma doença de desregulação imunitária, mais do que um défice isolado de anticorpos [1, 20]. Em outubro de 2026, Armbruster e colaboradores publicaram a compilação de 333 portadores confirmados, com classificação das variantes em oito classes e análise de correlação genótipo-fenótipo [12].

A via alternativa do NF-κB foi descrita no ratinho muito antes de ter doentes humanos conhecidos. O primeiro erro inato de um membro da família REL/NF-κB a abolir a função da proteína foi o défice recessivo de RelB, publicado em 2015 por Merico e Sharfe numa família consanguínea de ascendência irlandesa com três rapazes afetados [5, 7]. Em 2014, Willmann e colaboradores descreveram duas primas turcas com uma variante homozigótica no domínio cinase de NIK e imunodeficiência com infeções bacterianas, virais e por Cryptosporidium [29]. O défice de NF-κB2, em 2013, e a síndrome DAVID completaram o quadro dos defeitos do núcleo da via [5]. O défice de IKK-α foi primeiro reconhecido como causa da síndrome Cocoon, uma malformação fetal letal, e só depois como causa de imunodeficiência combinada com displasia ectodérmica [5]. O TRAF3 apareceu em 2010 como causa de suscetibilidade à encefalite herpética, num único doente com uma variante dominante-negativa [30], e em 2022 Rae e colaboradores descreveram um segundo fenótipo, de haploinsuficiência com hiperatividade B, infeções, autoimunidade e risco de neoplasia B [13]. Em 2023, Le Voyer e colaboradores mostraram que os doentes com defeitos de NIK, RelB e com as variantes de NF-κB2 resistentes ao processamento produzem autoanticorpos neutralizantes do interferão de tipo I, por falha da tolerância central dependente de AIRE no timo [21]. A revisão de 2026 do mesmo grupo sintetiza a classe [5].

1.2. Nomenclatura e classificação

A nomenclatura destas doenças é heterogénea. O OMIM designa o défice de NF-κB1 por imunodeficiência comum variável 12 com autoimunidade (CVID12), o défice de NIK por imunodeficiência 112, o de RelB por imunodeficiência 53 e os dois fenótipos de TRAF3 por imunodeficiência 132A e 132B [1, 3, 7, 9, 10]. A Orphanet prefere «desregulação imunitária relacionada com NFKB1», reconhecendo que o quadro excede um défice de anticorpos [2]. Na literatura recente, o termo «insuficiência de NF-κB1» é usado pelo grupo de Freiburg para abranger a haploinsuficiência por perda de expressão e as variantes com efeito proteico menos previsível [12, 31]. Na classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS) de 2024, o NF-κB1 surge entre os défices predominantemente de anticorpos com fenótipo de imunodeficiência comum variável, enquanto os défices de NIK e RelB estão entre as imunodeficiências combinadas [32]. A compilação mais recente classifica as variantes de NFKB1 em oito classes de defeito proteico (truncagens precoces, centrais e tardias, deleções em fase precoces e tardias, missense da metade N-terminal, missense da metade C-terminal e grandes deleções genómicas) [12].

1.3. Definição das entidades do âmbito

O défice de NF-κB1 define-se pela presença de uma variante heterozigótica de perda de função em NFKB1 num doente com hipogamaglobulinemia, défice de anticorpos específicos ou manifestações de desregulação imunitária, com a reserva de que muitos portadores são assintomáticos [1, 12]. O défice de NIK é uma imunodeficiência combinada recessiva com hipoplasia dos órgãos linfoides secundários e autoanticorpos anti-interferão [5]. O défice de IKK-α abrange um espetro que vai da síndrome Cocoon letal à síndrome de Bartsocas-Papas e a uma imunodeficiência combinada com displasia ectodérmica e fissuras [5, 6]. O défice de RelB é uma imunodeficiência combinada recessiva, completa ou parcial, com autoimunidade, candidíase e infeções virais graves [5]. Os défices de TRAF3 compreendem a forma dominante-negativa com encefalite herpética ou micobacteriose (IMD132A) e a haploinsuficiência com desregulação imunitária centrada nos linfócitos B (IMD132B) [9, 10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A família NF-κB e as duas vias

A família NF-κB humana tem cinco fatores de transcrição: NF-κB1 (precursor p105, subunidade madura p50), NF-κB2 (p100 e p52), RelA (p65), RelB e c-Rel, que atuam como homodímeros ou heterodímeros; todos se expressam fortemente no sangue, no baço e nos gânglios, com níveis máximos nos linfócitos T e B, e o NF-κB2 e o RelB são também muito expressos nas células epiteliais medulares do timo (mTEC) [5]. Na via canónica, os recetores de antigénio dos linfócitos T e B, os recetores da família IL-1/Toll e os recetores do fator de necrose tumoral ativam o complexo IKK (IKK-α, IKK-β e NEMO/IKK-γ), que fosforila o IκB-α e o p105; estes são ubiquitinados e degradados no proteassoma, e os dímeros p50/RelA ou p50/c-Rel entram no núcleo; a resposta é rápida e transitória [5]. Cada proteína Rel tem um domínio de homologia Rel (RHD) N-terminal de cerca de 300 aminoácidos que contém as sequências de ligação ao ADN, dimerização, interação com os IκB e entrada no núcleo [19].

A via alternativa (não canónica) é lenta e sustentada e responde a poucos recetores da superfamília do recetor do TNF: o recetor de TWEAK e o recetor da linfotoxina β (LTβR), sobretudo em células do estroma, e o BAFFR, o RANK e o CD40, sobretudo em leucócitos [5]. Em repouso, o TRAF3, com o TRAF2 e as ligases cIAP1 e cIAP2, degrada continuamente a cinase NIK e impede a ativação espontânea da via; quando um destes recetores é ativado, a NIK estabiliza, fosforila o IKK-α, e este fosforila o p100, que é processado em p52 e forma com o RelB o heterodímero p52/RelB, que entra no núcleo [5, 23]. Os estudos em ratinhos mostraram que o BAFFR é necessário para o desenvolvimento B para além do estádio transicional T2 e para o início do centro germinativo, que o eixo CD40–CD40L é necessário para a mudança de classe e as respostas dependentes de T, que o LTβR no estroma organiza os gânglios e as placas de Peyer, e que o CD40 e o RANK nas mTEC são necessários para a maturação destas células e para a expressão de AIRE, o regulador da seleção negativa dos timócitos autorreativos [5].

Daqui resultam três consequências fisiopatológicas comuns aos defeitos da via alternativa: falha da diferenciação B terminal e do centro germinativo (hipogamaglobulinemia, falta de memória B); hipoplasia dos órgãos linfoides secundários por defeito estromal (ausência de gânglios e amígdalas); e falha da tolerância central por perda de mTEC AIRE+, que, no ser humano, se traduz sobretudo na produção de autoanticorpos neutralizantes do interferão de tipo I [5, 21]. Os dois últimos defeitos residem em células não hematopoiéticas, o que explica que o TCPH não os corrija [5, 23].

2.2. NFKB1 e o mecanismo da insuficiência de NF-κB1

O NFKB1 situa-se em 4q24 e codifica o precursor p105, processado durante a tradução em p50, a subunidade de ligação ao ADN; os dímeros mantidos inativos no citoplasma pelos IκB controlam genes da inflamação, da imunidade, da diferenciação linfocitária e da apoptose [6]. O mecanismo da doença é a haploinsuficiência: nas células dos doentes com truncagens, os níveis de p105 e p50 caem para cerca de metade, e a proteína mutante habitualmente não é detetada [14, 19]. A compilação de Lorenzini distinguiu três grupos funcionais (haploinsuficiência por nonsense, frameshift ou splicing; variantes de «salto do precursor», com falta de p105 e expressão de uma proteína semelhante a p50 que entra normalmente no núcleo; e missense), e a de Armbruster alargou-os para oito classes [1, 12]:

Fonte: Armbruster e colaboradores, 2026 [12].

A consequência funcional é um defeito progressivo da formação de células B produtoras de imunoglobulina, com redução da memória B com mudança de classe e expansão da população CD21low; todos os portadores estudados por Tuijnenburg tinham um défice demonstrável de diferenciação B, mesmo sem doença clínica [6, 19]. A haploinsuficiência de p50 acompanha-se também de desregulação inflamatória: monócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas com uma variante frameshift produziram mais IL-1β e genes inflamatórios, mas só no contexto genético do próprio doente, o que aponta para modificadores [33]. Num estudo regional americano, os doentes com imunodeficiência comum variável e variante de NFKB1 tinham citocinas plasmáticas mais altas que os doentes sem causa genética, e o efeito era maior com variantes frameshift ou nonsense do que com missense [34].

2.3. MAP3K14 (NIK)

O MAP3K14 situa-se em 17q21.31 e codifica a NIK, a cinase que inicia a via alternativa ao fosforilar o IKK-α e o p100 [5, 6]. As variantes bialélicas publicadas (numeração no transcrito MANE NM_003954.5, proteína NP_003945.2) afetam, exceto p.(Val345Met), o domínio cinase (aminoácidos 390 a 660), por truncagem (p.(Cys306ValfsTer2)), deleção (NM_003954.5:c.1552+217_1972+716del) ou missense (p.(Pro565Arg)) [5]. A p.(Pro565Arg) não tem atividade cinase e a p.(Val345Met) é hipomórfica [3, 5]. Nas linhas B imortalizadas dos doentes, o processamento de p100 em p52 após BAFF está quase abolido; a resposta B a CD40L com IL-4 é pouco afetada, mas a proliferação com CD40L e IL-21 e a indução de ICOSL estão reduzidas [5, 29]. Nos fibroblastos falham o processamento de p100, a translocação de p52 e a indução de VCAM1 e CCL20 após linfotoxina, e a ativação canónica a jusante do LTβR também está parcialmente comprometida [5]. O CD40 nas células mieloides é necessário para a produção de IL-12 e para a imunidade antimicobacteriana, o que explica provavelmente a suscetibilidade à BCG [5]. O timo dos doentes tem poucas mTEC AIRE+, e os doentes produzem autoanticorpos anti-interferão de tipo I [5, 21]. A ClinGen classifica a relação gene-doença como moderada (julho de 2025) [6].

2.4. CHUK (IKK-α)

O IKK-α tem papéis dependentes e independentes da NIK. As variantes nulas bialélicas (numeração no transcrito MANE NM_001278.5, proteína NP_001269.3), como a p.(Gln422Ter) encontrada em dois fetos homozigóticos, abolem a proteína e causam a síndrome Cocoon, com quistos cranianos grandes, cérebro anómalo e membros hipoplásicos encerrados sob a pele, semelhante ao ratinho Ikka-nulo; esta componente reflete o papel essencial e independente de NIK do IKK-α na diferenciação dos queratinócitos e no desenvolvimento epitelial [5]. As variantes hipomórficas, homozigóticas (p.(Gly167Arg), p.(Tyr580Cys), NM_001278.5:c.934-2A>G) ou heterozigóticas compostas (p.(His142Arg)/p.(Pro190Leu); p.(Arg457AspfsTer6)/p.(Thr463Lys)), causam displasia ectodérmica e imunodeficiência combinada; as variantes do domínio cinase perdem a atividade e a ligação a NIK e a p100, e a p.(Tyr580Cys) mantém atividade cinase mas não liga a NIK [5]. Os fibroblastos têm processamento de p100 muito reduzido e, em parte, defeito canónico após TNF [5]. A ClinGen classifica como moderada a relação com a síndrome de Bartsocas-Papas 2, e o OMIM marca as duas entradas fenotípicas como provisórias; duas variantes heterozigóticas de novo em doentes com fenótipo tipo EEC/AEC e imunodeficiência não estabelecem uma forma dominante [6].

2.5. RELB

O RELB situa-se em 19q13.32 e codifica uma subunidade que atua exclusivamente na via alternativa, em dímeros RelB–p50 ou RelB–p52; não liga ADN sozinha nem forma dímeros com RelA ou c-Rel [6]. Foram descritas, com numeração no transcrito MANE NM_006509.4 (proteína NP_006500.2), variantes homozigóticas (p.(Gln72ThrfsTer152), p.(Tyr397Ter), p.(Pro364Leu), p.(Gln135dup)) e uma combinação heterozigótica composta (p.(Glu145Lys)/p.(Pro364Leu)); as duas primeiras são de perda de função (défice completo, três doentes de duas famílias) e as restantes são hipomórficas graves (défice parcial, cinco doentes de três famílias) [5]. Nos fibroblastos, a linfotoxina não induz o mRNA de NFKB2 nem p100/p52, o defeito é corrigido pela transdução de RELB normal, e as respostas canónicas a TNF e IL-1β estão intactas [35]. Ao contrário do défice de NIK, o processamento de p100 em p52 está preservado, mas o heterodímero p52/RelB nuclear falta [5]. A variante p.(Pro364Leu) do domínio de dimerização reduz a proteína e deixa de travar os genes dependentes de RelA, com hiperexpressão de citocinas inflamatórias após estímulo, o que se associa às formas com autoimunidade grave [7, 36]. O timo dos doentes tem medula mal formada, sem corpúsculos de Hassall nem mTEC AIRE+ [5]. Os linfócitos T dos doentes produzem pouca IL-17A e IL-22, o que contribui para a candidíase mucocutânea crónica [5, 35].

2.6. TRAF3

O TRAF3 situa-se em 14q32.32 e codifica uma ligase E3 que modula o NF-κB, as MAP cinases e os fatores reguladores do interferão a jusante dos recetores do TNF, dos recetores Toll e dos sensores citosólicos do tipo RIG-I; é necessário para a indução de interferão de tipo I dependente do TLR3 e trava a via alternativa [5, 6]. Há dois mecanismos e dois fenótipos (numeração no transcrito MANE NM_145725.3, proteína NP_663777.1). A variante NM_145725.3:c.352C>T p.(Arg118Trp), no domínio de dedos de zinco, é de perda de expressão e dominante-negativa: no caso índice, a proteína ficou em cerca de 17,5% do controlo e a resposta ao TLR3 (IFN-β, IFN-λ, IL-6) estava reduzida, sem estar abolida [9, 30]. A mesma variante tem, porém, uma frequência de cerca de 1/200 a 1/250 em europeus, e no UK Biobank 2383 heterozigóticos e 4 homozigóticos não tinham encefalite herpética documentada; o risco estimado foi não significativo (razão de probabilidades 4,17; IC 95% 0,59–30,2), pelo que não é uma causa altamente penetrante de encefalite, embora se associe, à escala populacional, a imunoglobulinas mais altas, infeções bacterianas, lúpus e neoplasias B [13]. A segunda variante dominante-negativa, p.(Arg338Trp) no domínio coiled-coil, foi descrita numa mulher com micobacteriose pulmonar por Mycobacterium abscessus [9, 37].

As variantes truncantes de TRAF3 (NP_663777.1: p.(Gln114Ter), p.(Arg163Ter), p.(Ser356ProfsTer6), p.(Gln407Ter), p.(Tyr425Ter)) causam haploinsuficiência: nos linfócitos do sangue, o TRAF3 desce para cerca de 20% do controlo e sobe para 50% com o inibidor do proteassoma MG132, o que indica degradação proteassómica acelerada do alelo normal; as células B mostram NIK aumentada, processamento espontâneo de p100 em p52, aumento dos transcritos de MAP3K14, CHUK, NFKB2 e RELB, resposta exagerada a BAFF, à estimulação do recetor B com IL-4 e ao TLR9, e maior respiração mitocondrial [5, 13]. O TRAF3 é um dos genes da via alternativa com variantes somáticas, alterações de número de cópias ou translocações nas neoplasias B e plasmocitárias (cerca de 30% destas neoplasias têm alterações em NFKB2, MAP3K14 ou TRAF3), e a perda somática de TRAF3 ocorre em cerca de 20% dos mielomas [5, 13].

2.7. Herança, penetrância e expressividade

O défice de NF-κB1 é autossómico dominante com penetrância incompleta. Na compilação de 333 portadores confirmados, 262 (78,7%) estavam afetados na última avaliação e 71 (21,3%) não; no subgrupo com defeito proteico conhecido, a penetrância foi de 74%, e no subgrupo com defeito incerto de 83% [12]. A penetrância variou por classe, de 67% nas truncagens centrais a 100% nas grandes deleções, e foi estável entre grupos etários [12]. As estimativas de outras séries são semelhantes ou mais baixas: cerca de 60% na série de Tuijnenburg, 70% na de Lorenzini e 52% numa série japonesa de 21 portadores, onde, ainda assim, todos os 9 portadores assintomáticos testados tinham alterações imunológicas [1, 20, 38]. A expressividade varia mesmo dentro da família e com a mesma variante, e a ausência de correlação genótipo-fenótipo clara leva os autores a admitir modificadores genéticos, epigenéticos ou ambientais [12]. O viés de verificação é provável, porque famílias sem afetados não são publicadas [12].

Os défices de NIK, IKK-α e RelB são autossómicos recessivos e, na maioria das famílias publicadas, ocorreram em filhos de pais consanguíneos [5]. Os pais heterozigóticos de doentes com défice de RelB não tinham doença, e os heterozigóticos para RELB não produziam autoanticorpos anti-interferão [7, 21]. Os défices de TRAF3 são autossómicos dominantes; as truncagens surgiram de novo ou foram herdadas de progenitores afetados, com penetrância clínica completa nas famílias publicadas, enquanto a p.(Arg118Trp) tem penetrância muito baixa para a encefalite herpética [5, 13].

2.8. Espetro de variantes e variantes de referência

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator, em GRCh38, com os transcritos MANE Select indicados [11]:

A descrição OMIM da variante RELB c.1091C>T refere num ponto «P346L», mas a numeração correta, confirmada no VariantValidator, é p.(Pro364Leu) [7, 11]. Algumas variantes de NFKB1 da literatura foram descritas em versões anteriores do transcrito (NM_003998.3); a numeração c. das variantes acima mantém-se na versão MANE [11, 14].

2.9. Modificadores, variantes comuns e doenças relacionadas

Um polimorfismo de inserção/deleção ATTG no promotor de NFKB1 foi estudado como fator de suscetibilidade à colite ulcerosa, com resultados contraditórios entre populações; trata-se de associação de variante comum e não de doença mendeliana [14]. Do mesmo modo, as variantes comuns de TRAF3 que reduzem a expressão do gene associam-se a imunoglobulinas mais altas, infeções bacterianas, lúpus e risco de mieloma e linfoma não Hodgkin [13]. Num caso publicado, uma variante de significado incerto de AP3D1 acompanhava a variante de NFKB1 e foi considerada sem relação com o quadro, o que ilustra a necessidade de interpretar o exoma como um todo [39]. As grandes deleções que incluem NFKB1 podem envolver genes contíguos: 7 de 14 doentes com relato clínico tinham traços sindrómicos (atraso global do desenvolvimento, dismorfia, défice intelectual) [12].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. As coortes e o que medem

Os dados clínicos do défice de NF-κB1 vêm de séries com desenhos diferentes. A série britânica de Tuijnenburg partiu de doentes com imunodeficiência primária sequenciados no NIHR BioResource (82% europeus) e mede, sobretudo, doentes índice [19]. A coorte de Lorenzini (157 indivíduos de 68 famílias, sobretudo europeus) inclui doentes e familiares e foi a referência até 2026 [20]. A compilação de Armbruster reúne todos os indivíduos publicados em 67 artigos e quatro casos novos de Freiburg; dos 815 indivíduos registados, pelo menos 41,2% tinham sido publicados mais de uma vez, e a análise separa 241 portadores com defeito proteico conhecido de 109 com defeito incerto [12]. A série japonesa de Moriya (21 portadores) e a americana de Yin (15 doentes com imunodeficiência comum variável comparados com 77 sem causa genética) acrescentam populações não europeias e um grupo de controlo [34, 38]. Nenhuma destas séries é de base populacional; todas sobrerrepresentam doentes graves e famílias com vários afetados. Para os defeitos da via alternativa, os dados são relatos de casos e pequenas séries sintetizados na revisão de Le Voyer [5].

3.2. Défice de NF-κB1: visão de conjunto e idade de início

A idade média de início na compilação de 333 portadores foi de 19 anos, com intervalo do nascimento aos 68 anos; no subgrupo com defeito proteico conhecido foi de 21,2 anos, e a idade média ao diagnóstico genético foi de 40 anos nas mulheres e 37 nos homens, o que reflete um atraso diagnóstico longo [12]. Não houve predomínio de sexo [12]. O curso é progressivo na maioria dos afetados, com agravamento e aparecimento de novas manifestações ao longo do tempo, e dois portadores inicialmente saudáveis adoeceram mais tarde [12]. A frequência das manifestações nas duas maiores compilações está resumida na tabela seguinte.

Fontes: Lorenzini 2020 (via OMIM e GeneGuidance) e Armbruster 2026, tabela 2 [1, 12, 20]. Os denominadores de Lorenzini referem-se aos doentes com dados; os de Armbruster incluem portadores não afetados, o que baixa as percentagens. As diferenças de autoimunidade e neoplasia entre os subgrupos de Armbruster tiveram p<0,05 numa análise exploratória sem correção para comparações múltiplas, e os autores consideram um erro de tipo I mais plausível do que uma diferença sistemática [12].

3.3. Défice de NF-κB1: infeções e sistema respiratório

As infeções sinopulmonares, sobretudo por bactérias encapsuladas, são a apresentação mais comum [1, 20]. Ocorrem também infeções virais, fúngicas e, mais raramente, micobacterianas, por CMV e pelo vírus JC, com casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva [1]. As infeções oportunistas atingiram 15,7% na série de Lorenzini [20]. As bronquiectasias são frequentes e foram mais comuns nos doentes com variante de NFKB1 do que nos doentes com imunodeficiência comum variável sem causa genética no estudo americano de Yin [34]. A doença pulmonar intersticial linfocítica e a pneumonia intersticial linfoide aparecem entre as manifestações de desregulação [1].

3.4. Défice de NF-κB1: autoimunidade, linfoproliferação e autoinflamação

A autoimunidade é dominada pelas citopenias autoimunes (anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia), seguidas de alopecia, vitiligo, tiroidite de Hashimoto, artrite, hepatite, anemia perniciosa, diabetes de tipo 1, vasculite e doença de Addison [1]. No estudo americano, qualquer forma de autoimunidade atingiu 80% dos doentes com variante de NFKB1 contra 36% dos doentes com imunodeficiência comum variável sem causa genética (p=0,003), e as citopenias autoimunes 60% contra 29% [34]. Na série de Tuijnenburg, as adenopatias maciças atingiram 24%, a esplenomegalia inexplicada 48% e a doença autoimune 48%, características associadas noutros estudos a pior prognóstico na imunodeficiência comum variável [19]. A autoinflamação inclui febre recorrente, aftas, inflamação sistémica e pioderma gangrenoso, este presente em 11 portadores (3,3%) da compilação de 2026 [12, 40]. Os diagnósticos reumatológicos (artrite reumatoide, espondilartrite, vasculite, lúpus) foram descritos em 15 portadores [12]. Na série japonesa, dois doentes tinham doença de Moyamoya e um alopecia com artrite reumatoide [38].

3.5. Défice de NF-κB1: tubo digestivo, fígado e outros órgãos

A enteropatia não infeciosa (23,1% em Lorenzini), a colite, a doença inflamatória intestinal e as infeções gastrointestinais são frequentes [20, 34]. As hepatopatias, incluindo doença da vesícula biliar, foram registadas em 66 portadores, com frequências de 16,7% a 21,8% conforme a classe de variante [12]. As manifestações do sistema nervoso central (7–8%) incluem infeções oportunistas e doença vascular [12, 38].

3.6. Défice de NF-κB1: neoplasia

O OMIM resume que menos de 20% dos afetados desenvolvem cancro, sobretudo tumores sólidos e linfoma [1]. Na série de Tuijnenburg, 28,6% dos doentes tinham neoplasia (adenoma da paratiroide, cancro da mama e quatro linfomas), na de Lorenzini 16,8%, e na compilação de 2026 10% no subgrupo com defeito conhecido e 3% no subgrupo com defeito incerto [1, 12, 20]. Estas percentagens vêm de denominadores diferentes e não definem um risco vitalício.

3.7. Défice de NF-κB1: grandes deleções e formas sindrómicas

As 17 pessoas com grandes deleções que incluem NFKB1 estavam todas afetadas, com idades de início de 0, 5, 12 e 44 anos nas 4 com dados, e uma morreu aos 52 anos; metade das descritas tinha traços sindrómicos por envolvimento de genes contíguos, e 3 (18%) tinham imunodeficiência comum variável ou quadro semelhante [12]. Um doente com deleção ou com atraso do desenvolvimento e infeções deve ser estudado também para variação do número de cópias.

3.8. Défice de NIK

Os 8 doentes publicados (Irão, Arábia Saudita, África do Sul, Turquia) tinham imunodeficiência combinada com infeções bacterianas sinopulmonares recorrentes (7), BCG disseminada (3), CMV (2), norovírus (2), candidíase mucocutânea crónica (6) e criptosporidiose (2) [5]. Faltam amígdalas, e a linfocintigrafia mostra hipoplasia ou ausência de gânglios [5, 23]. Os casos índice de Willmann tinham também hepatite granulomatosa, osteomielite tuberculosa após BCG, candidíase oral e esofágica, diarreia crónica e colestase [3]. A doente sul-africana com p.(Val345Met) teve um abcesso por BCG aos 2 anos, que progrediu para meningite por BCG resistente ao tratamento com sequelas motoras e cognitivas graves; no início tinha linfócitos T, B e NK aumentados, que desceram progressivamente [3, 41]. Laboratorialmente, IgM, IgG e IgA estão baixas na quase totalidade (7/8, 7/8 e 8/8), as respostas a vacinas dependentes de T são fracas, os T totais e os emigrantes tímicos são normais, as T auxiliares foliculares estão baixas, as NK baixas ou normais e a memória B CD27+ reduzida em todos os avaliados [5]. Mesmo sem doença autoimune de órgão, os doentes têm autoanticorpos anti-interferão de tipo I [5, 21]. Depois do TCPH, surgiram artrite seropositiva e hepatite autoimune [23].

3.9. Défice de IKK-α

Os fetos com perda completa da proteína têm síndrome Cocoon, com encasulamento, defeitos faciais, membros aparentemente ausentes por estarem ligados ao tronco e malformações cerebrais; é letal [5, 6]. Os 7 doentes com variantes hipomórficas, de cinco famílias da Bélgica, Canadá, Itália, Arábia Saudita e Turquia, tinham displasia ectodérmica e/ou imunodeficiência: três com fissuras sindrómicas, malformações esqueléticas, alopecia total ou areata, sobrancelhas e pestanas escassas, hipo-hidrose e esmalte anómalo; um com síndrome de Bartsocas-Papas e dois com fenótipo de Hay-Wells (anquilobléfaro, displasia ectodérmica e fissura) [5]. Todos os seis avaliados desenvolveram imunodeficiência combinada no segundo ano de vida, com hipogamaglobulinemia e infeções bacterianas, virais (rotavírus, coxsackie, vírus sincicial respiratório, SARS-CoV-2, adenovírus, bocavírus, rinovírus, CMV, epidermodisplasia verruciforme), candidíase mucocutânea crónica e salmonelose [5]. Faltavam amígdalas e gânglios palpáveis em 5/5, houve hepatite crónica com infiltração linfocítica periportal e fibrose em 5, dois transplantes hepáticos, enteropatia autoimune em 2 e um linfoma B difuso de grandes células; três doentes morreram (dois após transplante e um após quimioterapia), e os autoanticorpos anti-interferão estavam presentes em todos os 4 testados [5].

3.10. Défice de RelB

Os 9 doentes de 5 famílias tiveram infeções nos primeiros 3 anos de vida: bacterianas (otite média recorrente, infeções respiratórias, salmonelose), virais (HSV-1, vírus varicela-zóster, adenovírus, epidermodisplasia verruciforme, vírus JC) e fúngicas (candidíase mucocutânea crónica, Talaromyces marneffei, Cryptococcus neoformans) [5]. Na família de ascendência irlandesa, os três rapazes tinham infeções respiratórias, um com ectima gangrenoso e poliartrite, e os três fizeram TCPH [7]. Nos irmãos com p.(Pro364Leu), dominou a autoimunidade de órgão por infiltração T (enterite com atrofia vilositária, hepatite autoimune com fibrose portal, doença pulmonar, dermatite, gastrite, colangite esclerosante), com deterioração dependente da idade, perda progressiva de linfócitos B e baixa estatura na irmã mais afetada [7, 36]. O doente canadiano de 31 anos teve pneumonia varicelosa, leucoencefalopatia multifocal progressiva, epidermodisplasia verruciforme, candidíase crónica, hipogonadismo central, alopecia, linfedema, diarreia com linfangiectasia e linfoma B difuso disseminado [7]. As alterações imunológicas incluem poucos linfócitos T naïve e emigrantes tímicos, má proliferação, Treg e T auxiliares foliculares normais ou altos, declínio progressivo dos B, IgG e IgA baixas e IgM transitoriamente alta nos défices completos, más respostas a vacinas conjugadas e poucas células T MAIT [5]. Os autoanticorpos anti-interferão estavam presentes em 7 de 8 doentes testados [21].

3.11. Défices de TRAF3

O caso índice de IMD132A é uma rapariga francesa que aos 4 anos teve febre alta persistente, diarreia, epilepsia e afasia por encefalite por HSV-1, um a dois meses depois de varicela; respondeu a 3 semanas de aciclovir intravenoso e aos 18 anos estava saudável, sem outras infeções graves [9, 30]. O segundo caso é uma mulher asiática de 51 anos com infeções pulmonares recorrentes por M. abscessus, bronquiectasias cavitadas, lobectomia e morte por pneumonia sobreposta por Pseudomonas e Aspergillus [9, 37].

A haploinsuficiência (IMD132B) tem início na infância, com infeções otossinopulmonares recorrentes por Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, bronquiectasias precoces, hiperplasia linfoide maciça e bronquiolite folicular nas peças de lobectomia, adenopatias com inflamação granulomatosa sem agente identificado e esplenomegalia maciça com centros germinativos aumentados [13]. A desregulação inclui síndrome de Sjögren com anti-Ro52 em três doentes, vasculite ANCA com glomerulonefrite, tiroidite, doença celíaca, artrite idiopática juvenil sistémica com ferritina e IL-18 altas, atopia com alergias alimentares e a fármacos e IgE alta [10, 13]. A maioria tem hipergamaglobulinemia policlonal, mas quatro doentes desenvolveram imunodeficiência comum variável na idade adulta, com pan-hipogamaglobulinemia; todos têm má resposta às vacinas polissacarídicas [5]. Os três doentes identificados por reanálise de 800 exomas (uma mãe e uma filha espanholas e um homem argentino) estavam rotulados como imunodeficiência comum variável e sob imunoglobulina, com bronquiectasias, doença intersticial, granulomas epitelioides, hiperplasia linfoide nodular intestinal, ileíte e colite, CMV, candidíase esofágica e pioderma gangrenoso, sem autoimunidade clínica [10, 25]. Nenhum doente com haploinsuficiência teve encefalite herpética [5].

3.12. História natural e doença tratada

As séries de NF-κB1 descrevem sobretudo doentes já tratados com imunoglobulina e imunossupressores, pelo que as frequências de complicações não representam a história natural sem tratamento [12, 20]. Nos défices de NIK, IKK-α e RelB, quase todos os doentes publicados receberam imunoglobulina, profilaxia e, muitos, TCPH; a sobrevida sem transplante não está documentada de forma sistemática [5]. Na haploinsuficiência de TRAF3, a imunoglobulina, a profilaxia antibiótica e a lobectomia reduziram a carga infeciosa num doente [13].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

Na lactância e na primeira infância, uma imunodeficiência combinada com BCG disseminada, criptosporidiose, CMV ou candidíase, sobretudo se faltarem amígdalas e gânglios palpáveis, deve levar a considerar os défices de NIK, IKK-α e RelB, a par das imunodeficiências combinadas mais frequentes [3, 5]. A associação de imunodeficiência a displasia ectodérmica (hipo-hidrose, alopecia, dentes anómalos), fissuras labiopalatinas ou pterígios aponta para o IKK-α, e no diferencial para NEMO e IκB-α [5, 42]. Uma criança com encefalite por HSV-1 deve ser estudada para defeitos da via TLR3, onde se inclui o TRAF3 [6, 42].

Na criança mais velha, no adolescente e no adulto, o défice de NF-κB1 deve ser procurado em todos os doentes com imunodeficiência comum variável, em particular se houver história familiar de hipogamaglobulinemia ou de doença autoimune, citopenias autoimunes, esplenomegalia, adenopatias, enteropatia, hepatopatia, pioderma gangrenoso ou neoplasia [12, 19, 22]. As apresentações podem começar por qualquer especialidade, incluindo hematologia, reumatologia, gastrenterologia e oncologia [6]. A haploinsuficiência de TRAF3 deve ser lembrada perante infeções por bactérias encapsuladas com hipergamaglobulinemia, má resposta a polissacáridos, linfoproliferação B e síndrome de Sjögren, e também em doentes rotulados como imunodeficiência comum variável [13, 25]. A história clínica deve incluir uma árvore de três gerações e a pesquisa de mortes infantis por infeção, neoplasias e doenças hematológicas, a cronologia e o tipo de infeções e o historial vacinal, incluindo BCG [42].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

São situações urgentes: a encefalite herpética (febre, convulsões, alteração do comportamento ou da linguagem), que exige aciclovir intravenoso imediato [9, 24]; a doença por BCG após vacinação num lactente com imunodeficiência [3]; a pneumonia viral grave, incluindo COVID-19 e gripe, nos doentes com autoanticorpos anti-interferão [21]; as citopenias autoimunes graves, como a neutropenia profunda com febre [39]; e o aparecimento de adenopatias de crescimento rápido, sintomas B ou esplenomegalia progressiva, que exigem exclusão de linfoma [12, 22].

4.3. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal pelos círculos de excisão do recetor T (TREC) não identifica de forma fiável estas doenças: no défice de NIK os TREC eram normais [5], e no défice de NF-κB1 o compartimento T está geralmente preservado na infância [1]. Nos défices de RelB foram descritos TREC baixos, o que poderá levar a uma deteção ocasional [7]. Fora destes casos, o diagnóstico depende da suspeita clínica e do teste genético.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios formais

Não há critérios diagnósticos próprios para nenhuma destas entidades, e o diagnóstico assenta na demonstração de variantes patogénicas compatíveis com o fenótipo [6]. No défice de NF-κB1, os doentes cumprem com frequência os critérios da Sociedade Europeia de Imunodeficiências (ESID) para imunodeficiência comum variável provável: pelo menos uma de suscetibilidade aumentada à infeção, manifestações autoimunes, doença granulomatosa, linfoproliferação policlonal inexplicada ou familiar com défice de anticorpos; diminuição marcada de IgG e de IgA, com ou sem IgM baixa, em duas medições (<2 desvios-padrão para a idade); pelo menos uma de má resposta a vacinas, memória B com mudança de classe baixa ou isohemaglutininas ausentes; exclusão de causas secundárias; diagnóstico depois dos 4 anos; e ausência de défice T profundo [43]. O parâmetro de prática americano de 2025 recomenda o diagnóstico de imunodeficiência comum variável com IgG baixa e IgA e/ou IgM baixas, resposta deficiente comprovada a infeção ou vacinação e exclusão de outras causas de hipogamaglobulinemia [22]. Os critérios ESID incluem NFKB1 (164011) e NFKB2 (164012) entre os genes associados a esta entrada [43]. Só 44% dos portadores com defeito proteico conhecido têm diagnóstico de imunodeficiência comum variável, de modo que um portador sem estes critérios não deixa de ter a doença genética [12].

5.2. Avaliação imunológica

A avaliação inicial inclui hemograma com contagem diferencial, imunoglobulinas séricas, respostas de anticorpos a vacinas proteicas e polissacarídicas, subpopulações linfocitárias com fenotipagem B detalhada e exclusão de causas secundárias [22, 42]. No défice de NF-κB1, a memória B com mudança de classe está reduzida em cerca de 60% e a população CD21low está aumentada, e a combinação do imunofenótipo B com a variante distingue indivíduos saudáveis, portadores assintomáticos e doentes [19, 20]. Numa série japonesa, 58% tinham contagem T baixa, 72% razão CD4/CD8 invertida, 42% linfopenia B e 61% memória comutada baixa, incluindo portadores assintomáticos [38]. Nos défices de NIK, IKK-α e RelB, os achados variam: imunoglobulinas baixas, memória B baixa, T auxiliares foliculares baixas (NIK, IKK-α) ou normais/altas (RelB), linfócitos T naïve baixos e proliferação reduzida (RelB) e NK baixas (NIK) [5]. Na haploinsuficiência de TRAF3 encontram-se imunoglobulinas altas (ou baixas na forma tipo imunodeficiência comum variável), B naïve altas, memória com mudança de classe baixa, CD21low normais ou altas, T naïve baixas e Treg e T auxiliares foliculares altas [5, 13].

5.3. Autoanticorpos anti-interferão de tipo I

A pesquisa de autoanticorpos neutralizantes contra IFN-α2 e IFN-ω é útil nos défices de NIK, IKK-α e RelB: foram encontrados nos 2 doentes com défice completo de NIK testados, em 7 de 8 doentes com défice de RelB e nos 4 doentes testados com défice de IKK-α, e estavam ausentes nos heterozigóticos para RELB, nos 8 doentes com haploinsuficiência de NF-κB1, no défice de BAFFR, no de CD40L e em 32 doentes com defeitos da via canónica [5, 21]. A sua presença identifica os doentes com maior risco de doença viral grave e persiste depois do TCPH [6, 21].

5.4. Teste genético e limites

O parâmetro de prática americano recomenda como passo inicial um painel de genes de erros inatos da imunidade ou o exoma quando não há variante familiar conhecida (recomendação forte, evidência alta), o genoma se houver traços não imunológicos ou suspeita de variante não codificante (condicional), a análise de número de cópias quando se suspeite de deleção ou duplicação (forte), a classificação pelas regras ACMG/AMP e o estudo familiar para resolver a patogenicidade (forte) [22]. Estas recomendações aplicam-se diretamente ao NF-κB1: 17 dos portadores compilados tinham grandes deleções, que um painel sem análise de número de cópias não deteta, e várias variantes patogénicas são intrónicas, como NM_003998.4:c.730+4A>G e NM_003998.4:c.835+2T>G [12, 14]. Uma variante de significado incerto de NFKB1 é frequente nos painéis; a sua reclassificação pode precisar de estudos funcionais (expressão de p105/p50 por immunoblot, ensaios de repórter, localização da proteína) e de segregação, sabendo que a segregação é dificultada pela penetrância incompleta [12, 20]. O índice composto NFKB1-DAS mostrou valores altos em alguns doentes com variantes de significado incerto, mas não está validado para classificar variantes [31].

Para TRAF3, a p.(Arg118Trp) é uma variante comum em europeus e não deve ser interpretada como causa suficiente de encefalite herpética; a classificação exige contexto clínico e funcional [13]. Para MAP3K14, CHUK e RELB, os ensaios de processamento de p100, de translocação de p52/RelB e de indução de NFKB2 e VCAM1 em fibroblastos estimulados por linfotoxina são ensaios de investigação feitos em laboratórios especializados [5, 6]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão, a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e, nas doenças recessivas, a confirmação da fase [11, 22].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando a variante do probando está identificada [42]. Nas doenças recessivas (NIK, IKK-α, RelB) a indicação é direta; no défice de NF-κB1, a penetrância incompleta e a expressividade variável tornam a decisão mais complexa e exigem aconselhamento detalhado [12]. A síndrome Cocoon foi descrita em fetos com malformações múltiplas letais, o que torna o diagnóstico pré-natal particularmente relevante nos casais com uma variante nula de CHUK identificada [5, 6].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa da classe e dos diferenciais próximos

6.2. Separar o NF-κB1 do NF-κB2

As duas doenças partilham a imunodeficiência comum variável com autoimunidade, mas o NF-κB2 com variantes C-terminais tem penetrância completa antes dos 10 anos, hipopituitarismo, alopecia e traquioníquia e autoanticorpos anti-interferão, enquanto o NF-κB1 tem penetrância incompleta, início mais tardio e mais linfoproliferação e autoinflamação, sem autoanticorpos anti-interferão [5, 12, 21]. A alopecia ocorre também no défice de NF-κB1, e o diagnóstico assenta no gene [1].

6.3. Separar os defeitos recessivos da via alternativa

Entre os recessivos, a criptosporidiose e a doença por micobactérias foram descritas no défice de NIK e não no de RelB nem no de IKK-α, o que sugere um papel mais amplo da NIK [5]. A displasia ectodérmica, as fissuras e a hepatite crónica orientam para o IKK-α [5]. No défice de RelB, as Treg e as T auxiliares foliculares estão normais ou altas e a autoimunidade de órgão é mais proeminente, enquanto no de NIK e no de IKK-α estão baixas [5]. A aplasia ganglionar com função linfocitária preservada in vitro e sem autoanticorpos anti-interferão sugere o défice de LTβR, cujo prognóstico com imunoglobulina é mais favorável [5, 23].

6.4. Separar os dois fenótipos de TRAF3 e as outras causas de encefalite herpética

A encefalite herpética da criança tem várias causas monogénicas na via TLR3 (TLR3, UNC93B1, TRAF3 e outras), e a incidência global da encefalite herpética é de cerca de 0,3 por 100 000 por ano [18, 42]. A haploinsuficiência de TRAF3, pelo contrário, não se associou a encefalite herpética, e manifesta-se por hiperatividade B [5]. A presença de hipergamaglobulinemia com má resposta a polissacáridos distingue-a da maior parte das imunodeficiências humorais [13].

6.5. Fenocópias e causas secundárias

As causas secundárias de hipogamaglobulinemia, como os corticoides em dose alta (mais de 20 mg por dia durante 14 dias, ou mais de 2 mg/kg em crianças com menos de 10 kg), e o timoma com imunodeficiência (síndrome de Good, que pode ter autoanticorpos contra interferão de tipo I) devem ser excluídos antes de atribuir o quadro a uma variante de significado incerto [32, 46].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe diretriz específica para nenhuma das entidades deste artigo, nem tratamento aprovado dirigido à doença genética [6, 47]. A gestão segue as recomendações gerais para os erros inatos da imunidade, sobretudo o parâmetro de prática da Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia (AAAAI), do Colégio Americano de Alergia, Asma e Imunologia (ACAAI) e da Sociedade de Imunologia Clínica (CIS) de 2025, com a corrigenda de 2026 [22, 48], o consenso internacional ICON de 2016 sobre a imunodeficiência comum variável [46] e o consenso britânico BSI/UKPIN de 2022 sobre a imunoglobulina de substituição [49]. A doença envolve várias especialidades e exige seguimento ao longo da vida num centro de imunologia, idealmente integrado na Rede Europeia de Referência ERN RITA [20, 26, 42]. As três frentes de tratamento são a prevenção das infeções (imunoglobulina, profilaxia antimicrobiana, vacinação adequada), o controlo das complicações não infeciosas (autoimunidade, linfoproliferação, autoinflamação, enteropatia) e, em casos selecionados, o TCPH [12, 22].

7.2. Imunoglobulina de substituição

A imunoglobulina de substituição é o pilar do tratamento do défice de anticorpos, quer no défice de NF-κB1, quer nos défices recessivos da via alternativa, quer na forma de haploinsuficiência de TRAF3 com hipogamaglobulinemia [5, 20, 22, 25]. O parâmetro de prática americano recomenda-a nos erros inatos com défice de IgG (recomendação forte, evidência alta), com dose inicial de 400 a 600 mg/kg/mês ajustada à resposta (forte, moderada), por via intravenosa a cada 3 a 4 semanas ou subcutânea semanal ou quinzenal, com manutenção de IgG acima de 800 mg/dL (forte, alta), terapêutica contínua e escolha da via segundo a tolerância e a preferência do doente; a IgA baixa ou ausente não contraindica o tratamento [22]. A corrigenda de 2026 fixa o intervalo de dose em 400 a 600 mg/kg/mês [48]. O consenso britânico propõe uma dose cumulativa de 400 a 500 mg/kg/mês calculada pelo peso ideal, um vale de IgG de pelo menos 8 g/L para a maioria das imunodeficiências primárias e de 10 g/L quando há lesão de órgão ou infeções persistentes, e a otimização de outras medidas antes de subir a dose em doentes com infeções apesar de um vale de 8 g/L [49]. O ICON sugere 0,4–0,5 g/kg/mês por via intravenosa e 0,4–0,6 g/kg/mês por via subcutânea, 0,6 g/kg/mês com bronquiectasias e 0,6–0,8 g/kg/mês com enteropatia ou esplenomegalia, e o aumento de 0,15 g/kg/mês após uma infeção grave ou persistente ou três moderadas por ano (critério do grupo de Oxford), aplicável a crianças e adultos e sem dose máxima definida na fonte [46]. Nas crianças, um ensaio cruzado aleatorizado em dupla ocultação mostrou que 800 mg/kg a cada 4 semanas reduziu o número e a duração das infeções em comparação com 400 mg/kg [46].

Os rótulos fixam intervalos mais largos e servem de comparação. O rótulo norte-americano do Privigen® indica 200 a 800 mg/kg a cada 3 a 4 semanas na imunodeficiência humoral primária e refere que não há ensaios aleatorizados que definam o vale ótimo; o do Gammagard Liquid® indica 300 a 600 mg/kg a cada 3 a 4 semanas a partir dos 2 anos [50, 51]. Os resumos das características do medicamento (RCM) europeus do Privigen® e do Kiovig® indicam uma dose inicial de 0,4 a 0,8 g/kg, seguida de pelo menos 0,2 g/kg a cada 3 a 4 semanas, com objetivo de vale de pelo menos 5 a 6 g/L, o que exige em regra 0,2 a 0,8 g/kg/mês, em adultos e crianças de todas as idades [52, 53]. As diretrizes visam vales mais altos do que o mínimo regulamentar europeu [22, 49, 52]. Na via subcutânea, a dose semanal inicial do Hizentra® nos EUA é a dose intravenosa prévia em gramas multiplicada por 1,37 e dividida pelo número de semanas entre as doses intravenosas; na UE, a manutenção cumulativa mensal é de 0,4 a 0,8 g/kg, após uma dose de carga de pelo menos 0,2 a 0,5 g/kg [54, 55]. O HyQvia® (imunoglobulina a 10% com hialuronidase humana recombinante) permite intervalos de 2 a 4 semanas por via subcutânea, com escalonamento inicial [56, 57].

As reações agudas (cefaleia, náuseas, rubor, urticária, arrepios, mialgias, dor lombar) associam-se a perfusão rápida, infeção aguda, doentes sem tratamento prévio, intervalos longos e mudança de produto, e tratam-se com redução do débito, anti-histamínicos, paracetamol ou anti-inflamatórios [46]. Os rótulos norte-americanos da imunoglobulina intravenosa têm aviso em caixa sobre trombose e sobre disfunção e insuficiência renal; os da subcutânea sobre trombose [50, 54]. A via subcutânea é preferível em doentes com trombose prévia, insuficiência renal, risco de hiperviscosidade, meningite assética prévia ou mau acesso venoso [49]. Antes de iniciar, o consenso britânico recomenda arquivar soro, pesquisar hepatite C por PCR e antigénio HBs, e fazer hemograma e bioquímica; a IgG para ajuste mede-se depois de pelo menos 3 meses, e a vigilância é semestral [49].

Em Portugal, os produtos de imunoglobulina humana normal comercializados incluem Cutaquig®, Flebogamma DIF®, Gamunex®, Hizentra®, HyQvia®, Ig Vena®, Kiovig®, Octagam® e Privigen® [58]; no Brasil, a ANVISA tem registos ativos de vários produtos, entre os quais Cuvitru®, Flebogamma®, Gamunex®, Hizentra®, Octagam®, Panzyga® e Xembify® [59].

7.3. Profilaxia antimicrobiana

O parâmetro de prática recomenda profilaxia antimicrobiana dirigida (forte, alta); nos défices de anticorpos com infeções apesar de imunoglobulina otimizada, acrescenta azitromicina, amoxicilina ou cotrimoxazol, preferindo a azitromicina nas bronquiectasias, depois de excluir micobactérias não tuberculosas, com esquemas de 250 mg em três dias por semana (o do ensaio aleatorizado), 500 mg em três dias por semana ou 250 mg por dia, e vigilância do intervalo QT [22]. Para os erros inatos com infeções herpéticas recorrentes ou graves, recomenda profilaxia com aciclovir ou valaciclovir; a corrigenda de 2026 indica aciclovir oral 12,5 mg/kg duas vezes por dia, e 20 a 40 mg/kg (máximo 400 mg) duas vezes por dia nas imunodeficiências combinadas com defeito T grave [22, 48]. Esta profilaxia é especialmente pertinente nos défices de NIK, IKK-α e RelB, com infeções por HSV, varicela-zóster e CMV e autoanticorpos anti-interferão [5, 21]. A candidíase mucocutânea crónica dos défices de RelB e NIK requer antifúngico [5].

7.4. Vacinação

As vacinas vivas virais, a vacina viva atenuada da gripe e a da dengue estão contraindicadas nos défices de anticorpos; os contactos domiciliários podem receber vacinas vivas, exceto a da poliomielite oral [22]. A BCG causou doença disseminada em três doentes com défice de NIK e deve ser evitada em qualquer lactente com suspeita de imunodeficiência combinada ou com irmão afetado [3, 5]. As vacinas inativadas, incluindo as da gripe e da COVID-19, devem ser dadas aos doentes e aos conviventes, porque os doentes com autoanticorpos anti-interferão têm risco elevado de pneumonia viral grave; na coorte de NF-κB2 com variantes resistentes ao processamento, 6 de 9 doentes não vacinados tiveram pneumonia COVID-19 hipoxémica, com 3 internamentos em cuidados intensivos e 2 mortes [21]. Os autores recomendam reforçar as medidas antivirais profiláticas e terapêuticas ao longo da vida nestes doentes [21].

7.5. Encefalite herpética

A encefalite por HSV trata-se com aciclovir intravenoso iniciado o mais cedo possível. O rótulo da FDA indica, na encefalite herpética, 10 mg/kg em perfusão de 1 hora a cada 8 horas durante 10 dias em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos, 20 mg/kg a cada 8 horas durante 10 dias dos 3 meses aos 12 anos, e 10 mg/kg a cada 8 horas durante 10 dias do nascimento aos 3 meses; a dose máxima é o equivalente a 20 mg/kg a cada 8 horas; nos obesos usa-se o peso ideal; na insuficiência renal o intervalo passa a 12 horas com depuração de 25–50 mL/min/1,73 m², 24 horas com 10–25 e metade da dose a cada 24 horas abaixo de 10, com dose suplementar após hemodiálise; a perfusão deve durar pelo menos 1 hora para reduzir a lesão tubular renal, e estão descritas insuficiência renal e microangiopatia trombótica em imunocomprometidos [24]. O caso índice de TRAF3 dominante-negativo recebeu 3 semanas de aciclovir intravenoso, com boa resposta [9]. A indicação do rótulo é a infeção e não a suscetibilidade genética; o valor do diagnóstico de TRAF3 é sobretudo antecipatório e de aconselhamento [6].

7.6. Complicações autoimunes, linfoproliferativas e autoinflamatórias

Nas citopenias autoimunes, o ICON propõe prednisolona 1 a 2 mg/kg/dia (ou equivalente) em doses divididas, sem dose máxima definida na fonte, imunoglobulina em dose alta de 1 a 2 g/kg, imunoglobulina anti-D e rituximab em doses padrão para a trombocitopenia imune ou a anemia hemolítica refratárias ou recidivantes, e reserva a esplenectomia para casos selecionados [46]. Na doença pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica, o parâmetro de prática recomenda tratamento combinado com rituximab e um antimetabolito (micofenolato de mofetil ou azatioprina) (forte, moderada), com duração típica de 12 a 18 meses [22]. Na coorte de Lorenzini, os tratamentos usados no défice de NF-κB1 foram a imunoglobulina e os imunossupressores, incluindo corticoides, rituximab e abatacept, segundo a síntese de Gold e colaboradores [20, 39]. A componente autoinflamatória do défice de NF-κB1 pode ser controlada com anticorpos anti-TNF-α ou anti-IL-1, que atenuam a via canónica hiperativa [12]; houve resposta da gastrite neutrofílica a anti-TNF num doente estudado em modelo de células estaminais pluripotentes induzidas [33]. Na haploinsuficiência de TRAF3, a vasculite ANCA foi tratada com ciclofosfamida e rituximab, a artrite idiopática juvenil sistémica com bloqueio do recetor da IL-1, e a autoimunidade sistémica com prednisolona, hidroxicloroquina e talidomida [13]. Depois do TCPH no défice de NIK, a artrite seropositiva respondeu parcialmente ao metotrexato e recebeu rituximab, e a hepatite autoimune foi tratada com corticoides, rapamicina, micofenolato e tacrolímus [23]. Todos estes usos são fora de indicação e baseiam-se em relatos e séries. Para os inibidores de JAK, o parâmetro de prática sugere começar pela dose aprovada para a indicação mais próxima e titular a cada 4 a 6 semanas, por exemplo baricitinib 2 mg/dia, com subida para um máximo de 4 mg/dia, e 2 mg/dia abaixo dos 9 anos, com profilaxia com aciclovir e avaliação clínica a cada 4 a 6 meses para infeções oportunistas, tromboembolismo, neoplasia e hepatopatia; não há estudos destes fármacos no défice de NF-κB1 [22].

7.7. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O parâmetro de prática americano recomenda considerar o TCPH nas doenças de desregulação imunitária com complicações graves ou refratárias (condicional, moderada) [22]. Nos défices de NIK, IKK-α e RelB, o TCPH pode corrigir o defeito hematopoiético e a imunodeficiência combinada, mas não os defeitos das células do estroma, que se mantêm: hipoplasia ganglionar, autoanticorpos anti-interferão e risco vitalício de doença viral grave [5]. No défice de NIK, quatro doentes fizeram TCPH e dois sobreviveram com reconstituição celular e humoral [5]. O seguimento de longo prazo da família turca alterou esta leitura: a doente transplantada em 2014 por dador não aparentado 10/10 e o irmão de outra doente, transplantado aos 11 meses com a mãe HLA-idêntica após condicionamento mieloablativo, obtiveram quimerismo completo e reconstituição T inicial, mas mantiveram poucas T de memória central e T auxiliares foliculares, hipogamaglobulinemia com necessidade de imunoglobulina e ausência de gânglios; ambos desenvolveram autoimunidade (artrite seropositiva, hepatite autoimune) e ambos morreram de infeção, 10 e 3 anos depois do transplante; uma terceira doente morreu ao sexto dia [23]. Os autores concluem que o TCPH isolado é insuficiente nesta doença e propõem monitorização imunológica prolongada, incluindo autoanticorpos anti-citocina, e estratégias adjuvantes como a regeneração tímica [23]. No défice de RelB, os três irmãos com NM_006509.4:c.1191C>A p.(Tyr397Ter) tiveram bom enxerto e reconstituição, e uma doente transplantada aos 14 anos com dador irmão compatível tinha autoanticorpos anti-interferão cinco anos depois, que não tinha antes do transplante; noutro doente os autoanticorpos persistiam 11 anos depois [5–7]. No défice de IKK-α não foi publicado nenhum TCPH [5]. O implante de timo alogénico e as células epiteliais tímicas derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas são propostas, sem estudos clínicos [5].

No défice de NF-κB1, o TCPH é reservado a doentes com curso grave e refratário [12, 20]. Uma mulher de 20 anos com neutropenia autoimune refratária a imunoglobulina semanal, filgrastim diário e rituximab fez TCPH haploidêntico da mãe, com boa evolução ao fim de um ano (descrita na secção 10) [39]. Segundo a síntese desses autores, um estudo multicêntrico retrospetivo de TCPH na imunodeficiência comum variável complicada teve sobrevida global de 48%, com mortes por doença do enxerto contra o hospedeiro refratária, má reconstituição e infeções, e 92% dos sobreviventes tiveram resolução da imunodeficiência [39]. Estes números referem-se à imunodeficiência comum variável em geral e não a doentes com variante de NFKB1. A decisão é individual e considera a gravidade, a idade e a existência de dador; os dadores familiares devem ser testados para a variante, dada a penetrância incompleta [12].

7.8. Agentes a evitar e precauções

Devem evitar-se as vacinas vivas nos doentes com défice de anticorpos ou imunodeficiência combinada, em particular a BCG [5, 22]. Os inibidores da via NF-κB usados em oncologia (inibidores do proteassoma, miméticos SMAC, inibidores de NIK em desenvolvimento) poderiam, em teoria, agravar estes défices, e não há dados clínicos nestes doentes [5]. Nos doentes tratados com rituximab, a recuperação B pode ser prolongada, como na doente com vasculite ANCA que ficou sem linfócitos B [13]. A azitromicina, as fluoroquinolonas e os azóis exigem vigilância do intervalo QT [22].

7.9. Gravidez, perioperatório e transição

Na gravidez, o ICON recomenda aumentar a dose de imunoglobulina no terceiro trimestre e no parto, em 10% a 50% conforme os autores, e considera segura a administração subcutânea na parede abdominal [46]. Nas doenças dominantes, a gravidez coloca a questão da transmissão (secção 8). Não há dados específicos de perioperatório nestas doenças; os doentes com citopenias autoimunes, esplenectomia prévia ou bronquiectasias exigem planeamento individual [46]. A transição da pediatria para a medicina de adultos deve manter a continuidade da imunoglobulina e da vigilância das complicações, porque a idade média de início no défice de NF-κB1 é de 19 anos e o curso é progressivo [12, 49].

7.10. Ensaios clínicos e novidades dos últimos 12 meses

Não há ensaios clínicos registados dirigidos ao défice de NF-κB1, de NIK, de RelB ou de TRAF3 [47]. As novidades do período de novembro de 2025 a outubro de 2026 resumem-se na tabela seguinte.

O ensaio de leniolisib é o primeiro a incluir doentes com variante de NFKB1, mas o número de doentes com este gene não é especificado no comunicado, não há grupo de controlo e os resultados não foram revistos por pares; a redução do volume esplénico e das lesões ganglionares é um desfecho intermédio [61]. Os inibidores de NIK e os miméticos SMAC são apontados como possibilidades terapêuticas futuras para os erros inatos da via alternativa, sem qualquer estudo clínico nestas doenças [5]. A pesquisa negativa no registo de ensaios não prova que não existam estudos em curso fora do registo.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios gerais

O aconselhamento genético nesta classe depende do gene e do mecanismo, porque a classe reúne doenças autossómicas dominantes com penetrância incompleta (NF-κB1), doenças autossómicas dominantes com dois mecanismos distintos (TRAF3) e doenças autossómicas recessivas (NIK, IKK-α, RelB). A abordagem geral das imunodeficiências primárias assenta na árvore genealógica de três gerações, alargada do lado materno, com registo de mortes infantis inexplicadas ou por infeção, de neoplasias e de doenças hematológicas, e o aconselhamento faz-se em função do diagnóstico molecular específico [42]. A confirmação da variante no probando é a condição prévia para o teste em cascata, para o diagnóstico pré-natal e para o diagnóstico genético pré-implantação [22, 42]. O parâmetro de prática norte-americano recomenda o teste familiar para resolver a patogenicidade de uma variante (recomendação forte, evidência alta) e considera-o para estimar o risco em familiares não afetados (recomendação condicional, evidência baixa) [22].

8.2. Riscos de recorrência por gene e cenário

O risco de herdar a variante não equivale ao risco de doença. No défice de NF-κB1, a penetrância global foi de 78% na compilação de 333 portadores, com 21% assintomáticos e 4% com sintomas ligeiros; no subgrupo com defeito proteico conhecido, a penetrância variou de 67% nas truncagens centrais a 88% nos missense do domínio de homologia Rel (RHD) e 100% nas grandes deleções [12]. A série japonesa encontrou penetrância clínica de 52%, mas todos os 9 portadores assintomáticos testados tinham anomalias imunológicas [38]. A idade de início vai do nascimento aos 68 anos, e dois portadores inicialmente saudáveis adoeceram durante o seguimento, o que impede considerar um portador adulto assintomático como livre de risco [12]. Estas estimativas vêm de famílias publicadas e têm viés de verificação, porque as famílias sem afetados raramente são descritas [12].

8.3. Teste em cascata e familiares assintomáticos

No défice de NF-κB1, o teste dos familiares em primeiro grau identifica os portadores que beneficiam de avaliação imunológica (imunoglobulinas, subpopulações B com memória com mudança de classe e B CD21low) e de informação sobre os sinais de alerta; na série britânica, todos os portadores, sintomáticos ou não, tinham défice de diferenciação B, e o imunofenótipo B combinado com a variante distinguiu saudáveis, portadores assintomáticos e doentes [19]. O OMIM regista portadores assintomáticos mesmo com hipogamaglobulinemia [1]. O teste dos dadores familiares é necessário antes do TCPH, para não selecionar um irmão ou progenitor portador sem doença aparente [12]. Nas doenças recessivas, o teste dos irmãos identifica os afetados ainda sem sintomas e os heterozigóticos; nos irmãos afetados, a tipagem HLA precoce e a colheita de sangue do cordão nos nascimentos seguintes são opções descritas para eventual TCPH [42]. A variante p.(Arg118Trp) de TRAF3 tem frequência populacional que obriga a interpretar o seu achado num familiar com cautela, como alelo de baixa penetrância e não como diagnóstico [13].

8.4. Mosaicismo, variantes de novo e situações especiais

As variantes de novo estão documentadas no défice de NF-κB1 (por exemplo NM_003998.4:c.139del, publicada como c.137del, e a variante NM_003998.4:c.380del do caso da secção 10, considerada provavelmente de novo) e na haploinsuficiência de TRAF3 [10, 39, 40]. As fontes consultadas não quantificam o mosaicismo germinativo em nenhuma destas doenças; perante uma variante aparentemente de novo, o risco para os irmãos é baixo mas superior ao da população, pela possibilidade geral de mosaicismo parental. Nas famílias com síndrome Cocoon, o fenótipo pré-natal letal e o risco de 25% por gravidez tornam o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação a principal opção reprodutiva [5, 6]. A heterozigotia de novo de CHUK em dois doentes com fenótipo de displasia ectodérmica e imunodeficiência não está estabelecida como causa de doença [6].

8.5. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e testes em menores

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar está identificada; na ausência de diagnóstico pré-natal, o armazenamento e a análise do sangue do cordão são uma alternativa [42]. Nas doenças recessivas graves (NIK, IKK-α, RelB) a indicação é direta. No défice de NF-κB1, a decisão é mais complexa: a penetrância é incompleta, a expressividade varia dentro da mesma família e não há correlação genótipo-fenótipo que permita prever a gravidade [12]. O teste de menores é justificado nas doenças recessivas de início na infância e nos familiares de doentes com défice de NF-κB1 ou TRAF3 quando o resultado altera a vigilância (imunoglobulinas, vacinação com vacinas vivas, sinais de alerta), dado que as manifestações podem começar na infância [12, 22]. O teste preditivo de um menor assintomático sem consequência imediata na vigilância deve ser ponderado com os pais e adiado quando não traz benefício clínico.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe e o que cada número mede

Não existe estimativa de prevalência populacional para nenhuma das entidades da classe. O Orphanet classifica a desregulação imunitária relacionada com NFKB1 na classe de prevalência inferior a 1/1 000 000, com 173 casos validados nas fontes que compila, o défice de NIK com 2 casos e o défice de RelB com 5 casos, todos com a mesma classe de prevalência [2, 4, 8]. Estes números contam doentes publicados e não doentes existentes. A revisão de 2026 contabiliza 8 doentes com défice de NIK, 7 doentes e 2 fetos com défice de IKK-α, 9 doentes com défice de RelB e 12 doentes de 7 famílias com haploinsuficiência de TRAF3 [5].

O défice de NF-κB1 é a entidade com dados de frequência relativa. Na série britânica do NIHR BioResource, com 846 doentes índice não aparentados com imunodeficiência primária (82% de ascendência europeia), as variantes de perda de função de NFKB1 explicaram 4% dos 390 doentes com imunodeficiência comum variável, o que fez de NFKB1 o gene monogénico mais frequente nesta coorte [19]. Este valor é uma proporção dentro de uma coorte de doentes referenciados e não uma prevalência populacional. A imunodeficiência comum variável tem prevalência estimada em cerca de 1 em 25 000 a 1 em 30 000, mais alta no norte da Europa [19, 22]; aplicar a proporção de 4% a estes valores daria uma ordem de grandeza aproximada, mas não validada, porque a proporção de casos monogénicos varia com a população estudada e com a estratégia de sequenciação. A compilação de 333 portadores não mostrou predileção de sexo [12].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

Não há variante fundadora descrita para nenhum dos genes do âmbito. A concentração dos défices recessivos em famílias consanguíneas do Médio Oriente, da Turquia e do Norte de África reflete a estrutura destas populações e a origem dos centros que os descreveram, e não uma distribuição conhecida das variantes. A série japonesa de NFKB1 descreveu penetrância clínica mais baixa (52%), dois doentes com doença de Moyamoya e ausência de assinatura de interferão de tipo I, mas o número de doentes é pequeno e não permite atribuir as diferenças à ascendência [38]. A série norte-americana regional comparou 15 doentes com imunodeficiência comum variável e variante de NFKB1 com 77 sem variante e encontrou mais autoimunidade (80% contra 36%) [34].

As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil para estas doenças. A ausência de dados nessas fontes não significa que não existam doentes nem publicações nos dois países. Em Portugal estão comercializadas as imunoglobulinas de substituição descritas na secção 7, e no Brasil a ANVISA tem registos ativos de imunoglobulina humana normal [58, 59].

9.3. Populações especiais

Nas crianças, os défices recessivos manifestam-se nos primeiros anos de vida, e a vacinação com BCG, rotineira em muitos países onde estes casos foram descritos, causou doença disseminada em três dos oito doentes com défice de NIK [5]. Nos adultos, o défice de NF-κB1 é o cenário mais provável, com idade média de início de 19 anos e diagnóstico genético em média aos 37–40 anos, o que significa que muitos doentes chegam ao diagnóstico molecular depois de anos de tratamento como imunodeficiência comum variável [12]. Na gravidez aplica-se o ajuste de dose de imunoglobulina descrito na secção 7 [46]. Nas famílias consanguíneas, o rastreio dos irmãos e dos primos é parte do aconselhamento (secção 8).

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A Rede Europeia de Referência para as imunodeficiências raras, doenças autoinflamatórias e autoimunes (ERN RITA) agrega os centros europeus de referência para estas doenças e participou na diretriz europeia de diagnóstico da doença pulmonar granulomatosa-linfocítica [26, 64]. A International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI) reúne organizações nacionais de doentes [65]; em Portugal, a Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (APDIP) [66]. Nos EUA, a Immune Deficiency Foundation e a Jeffrey Modell Foundation, e na Europa a European Society for Immunodeficiencies (ESID) e o seu registo, são os recursos referidos no consenso internacional [46]. A base pública GenIA (https://www.geniadb.net) reúne os genótipos e fenótipos dos portadores de variantes de NFKB1 publicados [12]. Para o Brasil, as fontes consultadas não identificam uma associação nacional de doentes.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Défice de NF-κB1 com neutropenia autoimune refratária tratada com TCPH haploidêntico

Uma mulher de 20 anos, com antecedentes de alopecia autoimune, eczema, rim direito atrófico congénito e depressão, recorreu ao serviço de urgência com três meses de febre intermitente em surtos, mal-estar, faringite, adenopatias cervicais, aftas orais, diarreia e odinofagia, com perda ponderal de cerca de 2,3 kg (5 libras) e suores noturnos; vários ciclos de corticoides prescritos pelo médico assistente tinham dado apenas melhoria transitória [39]. A mãe tinha agenesia renal e disgenesia da tiroide; o pai era saudável; não havia história familiar de variantes de NFKB1 [39]. Ao exame tinha temperatura máxima de 38,8 °C, palidez, adenopatias inguinais dolorosas e submandibulares fixas, eritema da orofaringe e um exantema axilar ligeiro [39].

O hemograma mostrou leucócitos 2,23 × 10⁹/L com neutrófilos 0,03 × 10⁹/L, hemoglobina 13,9 g/dL com volume globular médio de 69,3 fL e plaquetas 151,8 × 10³/µL; as imunoglobulinas estavam baixas (IgG 312 mg/dL, IgA 45 mg/dL, IgM 33 mg/dL) [39]. A tomografia computorizada revelou adenopatias cervicais múltiplas e hepatoesplenomegalia. A investigação infeciosa (vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus herpes simples, toxoplasma, hepatite B, VIH, painéis virais respiratório e gastrointestinal, culturas, parasitas, QuantiFERON, Bartonella, parvovírus B19) e os anticorpos antinucleares foram negativos [39]. A biópsia da medula óssea mostrou hematopoiese trilinear com paragem de maturação mieloide, sem displasia nem excesso de blastos, com cariótipo normal e painéis de sequenciação e FISH de mielodisplasia negativos; as biópsias ganglionares mostraram alterações reativas sem neoplasia [39]. A figura 1 do artigo mostra o gânglio com hiperplasia folicular e expansão da zona T e um infiltrado plasmocitário subcapsular reativo, e a medula com infiltrado intersticial de linfócitos T CD3+ e CD8+, sem rearranjo clonal do recetor T (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12562562/figure/hematolrep-17-00049-f001/) [39].

O estudo genético identificou a variante heterozigótica NM_003998.4(NFKB1):c.380del, p.(Thr127MetfsTer19), considerada provavelmente de novo, e uma variante de significado incerto em AP3D1 sem fenótipo correspondente [11, 39]. Foi iniciada profilaxia com aciclovir, fluconazol e doxiciclina. Seguiu-se colite por Clostridioides difficile, e a colonoscopia mostrou colite ativa com abcessos das criptas e poucos plasmócitos, compatível com imunodeficiência comum variável e infeção recente [39]. Os episódios repetidos de febre, aftas e infeções levaram a escalar o tratamento até filgrastim diário e imunoglobulina intravenosa semanal, com alvo de IgG acima de 1000 mg/dL, porque os sintomas coincidiam com a descida da IgG abaixo desse valor; a tentativa de reduzir para filgrastim duas vezes por semana e imunoglobulina a cada 3 semanas fez cair de novo os neutrófilos e a IgG, e acrescentou-se rituximab mensal por trombocitopenia imune [39]. Os neutrófilos recuperavam e voltavam a cair ao fim de uma semana (0,1 × 10³/mm³ ao diagnóstico, 0,6 com filgrastim, 3,4 com filgrastim e rituximab, 0 antes do transplante) [39].

Pela persistência de síndromes neutropénicas, a doente fez TCPH haploidêntico com a mãe como dadora, após condicionamento com globulina antitimocítica, fludarabina, ciclofosfamida e irradiação corporal total, com 3,96 × 10⁸ células nucleadas totais/kg [39]. No internamento teve herpes labial por HSV-2, tratado com valaciclovir durante 14 dias. A profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) foi feita com ciclofosfamida pós-transplante nos dias +3 e +4 e tacrolímus e micofenolato a partir do dia +5, e a profilaxia do citomegalovírus com letermovir; a enxertia neutrofílica ocorreu no dia +19, data da alta [39]. Ao fim de um ano estava bem, com contagens normais (neutrófilos 6 × 10³/mm³), depois de um internamento por DECH intestinal e cutânea tratada com tacrolímus, ruxolitinib 5 mg duas vezes por dia e budesonido 9 mg/dia [39].

10.2. Leitura do caso à luz das diretrizes

O caso reúne traços frequentes no défice de NF-κB1: início no adulto jovem, autoimunidade prévia (alopecia), hipogamaglobulinemia, linfoproliferação reativa com hepatoesplenomegalia, enteropatia e citopenias autoimunes [1, 12]. A neutropenia profunda e persistente é uma apresentação pouco frequente. Algumas condutas divergem do que as diretrizes propõem como rotina: o alvo de IgG acima de 1000 mg/dL com imunoglobulina semanal é superior ao vale de 800 mg/dL do parâmetro de prática americano e aos 8 g/L do consenso britânico, que admite 10 g/L apenas em situações selecionadas [22, 49]; e o TCPH, que o parâmetro de prática recomenda apenas considerar (recomendação condicional) na desregulação grave ou refratária, tem mortalidade elevada na imunodeficiência comum variável complicada [22, 39]. O seguimento de um ano é curto para avaliar o resultado de longo prazo, e o relato é de um caso único; não permite generalizar a indicação de transplante.

10.3. Caso complementar: encefalite herpética com variante dominante-negativa de TRAF3

O caso índice de IMD132A foi uma rapariga francesa que teve encefalite herpética aos 4 anos, com febre, diarreia, crises epiléticas e afasia, um a dois meses depois de uma varicela; respondeu a três semanas de aciclovir intravenoso e aos 18 anos estava saudável, sem outras infeções graves [9, 30]. Era heterozigótica para a variante de novo NM_145725.3(TRAF3):c.352C>T, p.(Arg118Trp), com expressão proteica reduzida a cerca de 17,5% e efeito dominante-negativo sobre a produção de interferão β, interferão λ e IL-6 após estimulação do TLR3 [9, 11, 30]. A mesma variante foi depois encontrada em cerca de 1 em 200 a 1 em 250 europeus, sem associação forte com encefalite herpética no UK Biobank [13]. O caso ilustra a necessidade de interpretar uma variante clássica à luz da frequência populacional antes de a considerar causa suficiente de doença.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico do défice de NF-κB1

O curso do défice de NF-κB1 é progressivo na maioria dos doentes, com agravamento e aparecimento de manifestações novas ao longo dos anos, e a imprevisibilidade individual é a regra: não há correlação genótipo-fenótipo clara, e a penetrância e a gravidade variam dentro da mesma família [12]. Na compilação de 333 portadores, 78% estavam afetados na última avaliação, 10% dos portadores com defeito proteico conhecido tinham neoplasia maligna e 44% cumpriam o diagnóstico de imunodeficiência comum variável [12]. As estimativas de neoplasia variam com o desenho das séries: 28,6% na série britânica de 16 doentes, 16,8% na série de Lorenzini e menos de 20% no resumo do OMIM, sobretudo linfomas e tumores sólidos [1, 19, 20]. Na série britânica, as adenopatias maciças (24%), a esplenomegalia inexplicada (48%) e a doença autoimune (48%) eram frequentes, e estas manifestações associaram-se a pior prognóstico em estudos anteriores de imunodeficiência comum variável [19]. Nenhuma das séries publicou curvas de sobrevida específicas do défice de NF-κB1; a compilação de 2026 regista uma morte aos 52 anos no grupo das grandes deleções e sublinha a raridade dos dados longitudinais [12]. Na imunodeficiência comum variável em geral, o prognóstico dos défices de anticorpos primários é bom com diagnóstico precoce e imunoglobulina adequada, e as complicações tardias são as bronquiectasias (associadas ao diagnóstico tardio, à dose insuficiente de imunoglobulina e às infeções mal tratadas), a meningoencefalite enteroviral (rara com doses altas de imunoglobulina), a autoimunidade, a doença granulomatosa, a linfoproliferação e a neoplasia [42].

O índice de atividade NFKB1-DAS, com 21 parâmetros, foi desenvolvido em 2026 para quantificar a gravidade; o valor do índice correlacionou-se com o internamento (razão de probabilidades 2,07; intervalo de confiança a 95% 1,18–3,62), mas falta validação externa, e o instrumento destina-se sobretudo a ensaios futuros e ao estudo de variantes de significado incerto [31].

11.2. Prognóstico dos defeitos da via alternativa

Nos défices recessivos da via alternativa, o prognóstico é determinado pela imunodeficiência combinada e pelo defeito estromal que o TCPH não corrige. No défice de NIK, dois dos quatro doentes transplantados sobreviveram com reconstituição celular e humoral na revisão de 2026 [5], mas o seguimento de longo prazo da família turca mostrou hipogamaglobulinemia persistente, ausência de gânglios, autoimunidade e morte por infeção 3 e 10 anos depois de um TCPH com quimerismo completo [23]. No défice de IKK-α, três dos sete doentes morreram (dois depois de transplante hepático por hepatite crónica e um depois de quimioterapia para linfoma) e nenhum fez TCPH [5]. No défice de RelB, os doentes transplantados tiveram bom enxerto, mas os autoanticorpos anti-interferão de tipo I persistiram até 11 a 14 anos depois do TCPH, com risco vitalício de doença viral grave [5, 21]. Na haploinsuficiência de TRAF3, as infeções melhoraram com imunoglobulina, profilaxia e cirurgia pulmonar, mas a linfoproliferação e a autoimunidade (Sjögren, vasculite, tiroidite) exigiram imunossupressão em vários doentes [13]. Na forma dominante-negativa, a doente com encefalite herpética estava saudável aos 18 anos [9, 30]; a doente com micobacteriose por Mycobacterium abscessus morreu [9, 37].

11.3. Tabela de vigilância

O consenso britânico mede a IgG para ajuste da dose só ao fim de pelo menos 3 meses e repete-a a cada 6 meses, com hemograma, provas hepáticas, ureia e eletrólitos; os mesmos intervalos constam da secção 7 [49]. A diretriz europeia de 2026 recomenda o rastreio da doença pulmonar granulomatosa-linfocítica em todos os adultos com imunodeficiência comum variável (recomendação forte, certeza baixa) e nas crianças de alto risco, com a TCAR como primeiro exame, não recomenda o doseamento de rotina de biomarcadores séricos e reserva a biópsia pulmonar para os casos com imagem pouco clara ou suspeita de outro diagnóstico [64]. O parâmetro de prática norte-americano não recomenda o rastreio de rotina de autoanticorpos órgão-específicos e recomenda o hemograma regular, porque o primeiro episódio de citopenia autoimune pode preceder o diagnóstico [22]. A vigilância dos défices recessivos transplantados mantém-se para além do sucesso do enxerto, porque os defeitos estromais persistem [5, 23].

11.4. Transição e qualidade de vida

A transição para a medicina de adultos coincide, no défice de NF-κB1, com a idade média de início (19 anos), e deve manter a continuidade da imunoglobulina, da vigilância pulmonar e da avaliação das complicações autoimunes [12, 49]. Nos défices recessivos transplantados na infância, o seguimento na idade adulta inclui a vigilância de infeções virais graves, de autoimunidade e de complicações tardias do transplante [23]. O parâmetro de prática recomenda avaliar a qualidade de vida com instrumento validado, como o CVID-QoL (32 itens, adultos), e a fadiga em cada consulta [22].

12. Resumo e Considerações Finais

A família NF-κB transmite, por duas vias, os sinais de recetores imunitários e estromais. A via canónica, de resposta rápida, depende do complexo IKK com NEMO e da degradação do IκB-α; a via alternativa, lenta e sustentada, depende da estabilização da NIK, da fosforilação do p100 pela IKK-α e da formação de dímeros p52–RelB, e é mantida inativa em repouso pela degradação constitutiva da NIK pelo complexo TRAF3–TRAF2–cIAP [5]. Os erros inatos desta classe atingem esta maquinaria em pontos diferentes e produzem fenótipos que se sobrepõem, mas que se distinguem pela herança, pela idade de início e por biomarcadores.

O défice de NF-κB1 é uma doença autossómica dominante por haploinsuficiência de p50, com penetrância de cerca de 78% e expressividade muito variável, que se apresenta sobretudo no adulto jovem como imunodeficiência comum variável com autoimunidade, linfoproliferação, autoinflamação, enteropatia, hepatopatia e risco de neoplasia; é a causa monogénica mais frequente de imunodeficiência comum variável em coortes europeias [12, 19]. Os défices recessivos de NIK, IKK-α e RelB são imunodeficiências combinadas de início na infância, com ausência ou hipoplasia de gânglios e amígdalas, infeções bacterianas, virais, fúngicas e, no défice de NIK, micobacterianas e por Cryptosporidium; o défice de IKK-α junta displasia ectodérmica e, na forma nula, a síndrome Cocoon letal [5]. Estes três défices partilham com a forma de NF-κB2 resistente ao processamento a perda de células epiteliais medulares tímicas AIRE+ e os autoanticorpos neutralizantes anti-interferão de tipo I, que persistem depois do TCPH e conferem risco vitalício de doença viral grave [5, 21]. O TRAF3 tem dois fenótipos dominantes: a variante dominante-negativa p.(Arg118Trp), descrita na encefalite herpética, é hoje vista como alelo comum de baixa penetrância, e as truncagens causam haploinsuficiência com ativação constitutiva da via alternativa nas células B, hipergamaglobulinemia com má resposta a polissacáridos, infeções por bactérias encapsuladas, linfoproliferação e autoimunidade [5, 13].

O diagnóstico assenta na suspeita clínica, nas imunoglobulinas e nas subpopulações linfocitárias, e confirma-se por painel de genes de erros inatos da imunidade ou exoma com análise de número de cópias; a pesquisa de autoanticorpos anti-interferão de tipo I e a avaliação da arquitetura linfoide orientam para a via alternativa [21, 22]. Não existe tratamento aprovado para nenhuma das entidades. A imunoglobulina de substituição (400 a 600 mg/kg/mês, com IgG acima de 800 mg/dL), a profilaxia antimicrobiana e antiviral, a evicção de vacinas vivas, a vacinação inativada e a imunossupressão dirigida às complicações formam a base do tratamento, segundo diretrizes gerais de erros inatos da imunidade e de imunodeficiência comum variável [22, 46, 48, 49]. O TCPH corrige o compartimento hematopoiético nos défices recessivos, mas não o estroma tímico e ganglionar, e no défice de NIK o seguimento de longo prazo mostrou que é insuficiente isolado; no défice de NF-κB1 reserva-se às formas graves e refratárias [5, 12, 23]. Os dados novos dos últimos meses (a compilação de 333 portadores, o índice NFKB1-DAS e os resultados preliminares do leniolisib em doentes com desregulação imunitária, incluindo portadores de variantes de NFKB1) ainda não alteraram as recomendações [12, 31, 61]. O aconselhamento genético tem de lidar, no défice de NF-κB1, com a penetrância incompleta, as variantes de novo e a ausência de correlação genótipo-fenótipo, e nos défices recessivos com o risco de 25% por gravidez e com a opção de diagnóstico pré-natal e pré-implantação.

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