Défice de Lipase Ácida Lisossomal (Doença de Wolman e CESD)

Doença de depósito lisossómico autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em LIPA, com um espetro contínuo entre a forma infantil rapidamente progressiva (doença de Wolman) e a forma de início na infância ou na idade adulta (doença de armazenamento de ésteres de colesterol, CESD).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição fundadora e panorama histórico

A doença de Wolman foi descrita em 1956 por Abramov, Schorr e Wolman, em Israel, sob o título de xantomatose generalizada com suprarrenais calcificadas: um lactente com distensão abdominal, hepatoesplenomegalia, acumulação de colesterol e triglicéridos nos tecidos e calcificação das glândulas suprarrenais, que morreu nos primeiros meses de vida [2, 15]. Em 1961, Wolman e colaboradores relataram mais dois irmãos do primeiro doente com o mesmo quadro, o que estabeleceu o caráter familiar da doença e a consistência do fenótipo: início nas primeiras semanas, emaciação progressiva e morte antes dos 3 meses [2, 16]. Vários casos publicados nessa época como «doença de Niemann-Pick com calcificações suprarrenais» correspondem, provavelmente, a casos precoces de doença de Wolman, porque os histiócitos espumosos da medula óssea das duas doenças são semelhantes ao microscópio ótico [2].

A forma de evolução lenta foi reconhecida de modo independente. Fredrickson descreveu-a em 1963 nos Estados Unidos e, em França, Lageron e colaboradores designaram-na em 1967 «polycorie cholestérolique de l'adulte»; Schiff e colaboradores publicaram em 1968 a doença hepática familiar por armazenamento de ésteres de colesterol, com hepatomegalia e hipercolesterolemia em crianças e adultos [2, 17]. Em 1969, Patrick e Lake demonstraram o défice de uma lipase ácida no fígado e no baço de doentes com doença de Wolman [18], e em 1972 Burke e Schubert mostraram que a atividade da lipase ácida hepática também estava deficiente na CESD [19]. Ficou assim estabelecido que as duas entidades partilham o mesmo défice enzimático, embora com evolução clínica muito diferente.

O diagnóstico pré-natal da doença de Wolman foi descrito em 1976, pela medição da atividade enzimática em amniócitos cultivados [2, 20]. A fase molecular começou com a clonagem do ADN complementar da lipase ácida lisossomal por Anderson e Sando, em 1991: um transcrito de 2,6 kb que codifica uma proteína com 58 % de identidade com a lipase gástrica humana [21]. Seguiram-se a organização genómica do gene, com 10 exões [22], a identificação das primeiras variantes num doente com doença de Wolman [23] e a descrição, por Klima e colaboradores em 1993, da variante de splicing do exão 8 num rapaz de 12 anos com CESD, que elimina 72 nucleótidos do ARN mensageiro [24]. Em 1996, Aslanidis e colaboradores demonstraram que a CESD e a doença de Wolman se distinguem pela atividade residual da enzima: a variante comum da CESD permite que cerca de 3 % do pré-ARN mensageiro seja corretamente processado, enquanto os doentes com doença de Wolman homozigóticos para uma alteração na posição +1 do mesmo local dador não produzem transcrito normal [25].

A era terapêutica começou com a sebelipase alfa, uma lipase ácida lisossomal humana recombinante produzida na clara de ovo de galinhas geneticamente modificadas. O primeiro estudo em humanos, publicado em 2013, mostrou descidas rápidas das aminotransferases e do colesterol LDL em adultos com CESD [26]. Em 2015, o ensaio de fase 3 ARISE confirmou o efeito em crianças e adultos [27] e a sebelipase alfa foi autorizada na União Europeia (28 de agosto de 2015) e nos Estados Unidos (8 de dezembro de 2015) [13, 14].

1.2. Nomenclatura e definição das entidades

A nomenclatura atual trata a LAL-D como uma única doença com um espetro contínuo de gravidade, e não como duas doenças distintas. A GeneReviews designa as duas extremidades como forma de início infantil (anteriormente doença de Wolman) e forma de início na infância ou na idade adulta (anteriormente CESD) [1]. A Orphanet mantém a entidade-mãe ORPHA:275761 e dois subtipos clínicos, a doença de Wolman (ORPHA:75233) e a CESD (ORPHA:75234) [6–8]. O OMIM atribui à doença de Wolman o número 620151 e mantém o número 278000 para a CESD [1]. A base GeneGuidance associa a doença de Wolman aos números 278000 e ORPHA:75234, o que constitui um erro de correspondência; as designações corretas são OMIM 620151 e ORPHA:75233 [1, 3, 7].

A forma infantil define-se por início dos sintomas nos primeiros 6 meses de vida, com progressão rápida, atividade enzimática ausente ou inferior a 1 % do normal e morte antes dos 6 meses sem tratamento [1, 5]. Os rótulos regulamentares usam uma definição operacional semelhante, «doentes com LAL-D rapidamente progressiva com apresentação nos primeiros 6 meses de vida», para separar os esquemas posológicos [13, 14]. A forma de início na infância ou na idade adulta, aqui designada forma tardia, apresenta-se após os 6 meses, com atividade residual de 1 % a 12 % do normal e uma evolução que vai da criança com hepatomegalia e dislipidemia ao adulto diagnosticado na oitava década [1, 5]. Os termos Wolman e CESD continuam em uso na literatura clínica, nas classificações e nos códigos administrativos, e o presente artigo usa-os como sinónimos das duas formas.

1.3. Natureza das recomendações disponíveis

Não existe uma diretriz de prática clínica com graduação formal da evidência dedicada à LAL-D, emitida por uma sociedade científica europeia ou americana; a GeneGuidance e a própria GeneReviews registam essa ausência e a GeneReviews refere que as práticas e os regimes de dose variam entre países [1, 3]. Os documentos de referência são consensos de peritos: o consenso internacional de Kohli e colaboradores (2020) sobre avaliação inicial e monitorização de crianças e adultos, patrocinado pela Alexion e com todos os autores com ligações à empresa [10]; as recomendações práticas ibéricas de de las Heras e colaboradores (2024), centradas na forma infantil, com autores espanhóis, uma autora portuguesa e a associação espanhola de doentes, assumidamente baseadas em opinião de peritos e com vários autores com honorários da Alexion/AstraZeneca [5]; as recomendações do painel do Conselho de Cooperação do Golfo (2025), sem método Delphi formal [12]; o consenso espanhol de transição (2025) [28]; e a revisão de boas práticas nutricionais na forma infantil (2026), financiada pela Alexion [29]. O artigo apresenta estas recomendações com o seu nível de evidência e assinala as divergências entre elas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene LIPA e a enzima

O gene LIPA localiza-se em 10q23.31, tem 10 exões distribuídos por cerca de 36 kb e o transcrito de referência MANE Select é o NM_000235.4, que codifica a proteína NP_000226.2 [1, 4, 5, 22]. Algumas fontes, incluindo a ATLAS e as recomendações ibéricas, indicam a localização histórica 10q23.2-q23.3, anterior ao mapeamento atual [2, 5]. A proteína, designada lipase ácida lisossomal ou hidrolase ácida de ésteres de colesterol (EC 3.1.1.13), é uma glicoproteína que atua no pH ácido do lisossoma; a ATLAS refere-a como uma glicoproteína de 46 kDa, e o rótulo da sebelipase alfa descreve a forma recombinante como um monómero de cerca de 55 kDa com seis locais de N-glicosilação e sequência idêntica à da enzima humana [2, 13]. Por eletroforese, a lipase ácida separa-se em isoenzimas A, B e C, e é a isoenzima A que está deficiente nas duas formas da doença [2]. O ADN complementar tem 58 % de identidade com a lipase gástrica humana e 57 % com a lipase lingual de rato, com três cisteínas e dois locais de N-glicosilação adicionais [21].

A enzima remove o ácido gordo dos ésteres de colesterol contidos nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) endocitadas e hidrolisa triglicéridos e diglicéridos, com preferência pelas posições acilo sn-1 e sn-3, libertando colesterol livre e ácidos gordos para utilização celular [2, 3].

2.2. Mecanismo molecular, celular e tecidular

O colesterol livre libertado no lisossoma é transferido para o retículo endoplasmático, onde interage com fatores de transcrição que suprimem a atividade da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), reduzindo a síntese de colesterol, e a transcrição do gene do recetor das LDL, reduzindo a captação de LDL [1]. Na LAL-D, os ésteres de colesterol e os triglicéridos ficam retidos nos lisossomas; como o colesterol livre não chega aos sensores celulares, a célula comporta-se como privada de colesterol, aumenta a síntese endógena e a captação de LDL [1, 3]. O resultado global é a acumulação lisossómica de lípidos neutros e uma dislipidemia com colesterol LDL elevado e colesterol HDL baixo; a relação exata com a expressão do recetor das LDL não está totalmente esclarecida [1, 30]. Este mecanismo distingue-se da deposição tecidular de colesterol por excesso de lipoproteínas plasmáticas, como nos xantomas da hipercolesterolemia familiar, porque o defeito é intrínseco ao metabolismo lipídico intracelular [31].

Os lípidos acumulam-se sobretudo nos hepatócitos e nos macrófagos do fígado, do baço, da parede intestinal, das suprarrenais, dos gânglios linfáticos e das paredes vasculares [2, 3]. Na doença de Wolman, os triglicéridos no fígado e no baço podem atingir 10 e 350 vezes o valor normal, e foram identificados ésteres esterílicos oxigenados invulgares, como os do 7α-hidroxicolesterol [2]. Os macrófagos carregados de lípidos transformam-se em células espumosas e produzem citocinas inflamatórias, o que explica a inflamação sistémica, a elevação da ferritina e da desidrogenase láctica (LDH) e a progressão para linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH, de hemophagocytic lymphohistiocytosis) na forma infantil [1, 5]. Nas suprarrenais, a necrose das células corticais sobrecarregadas de lípidos hidrofóbicos origina as calcificações características [5]. No intestino, a infiltração da lâmina própria por histiócitos espumosos causa má absorção, e a infiltração e fibrose dos gânglios mesentéricos pode provocar obstrução intestinal [1, 2]. Como a fisiopatologia é mediada por monócitos e macrófagos derivados da medula óssea, o transplante hepático isolado não impede a recorrência no enxerto [1, 32].

2.3. Padrão de herança

A LAL-D é autossómica recessiva e resulta de variantes de perda de função bialélicas em LIPA [1]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não têm risco de doença [1]. A variação comum em LIPA figura entre os loci de associação genómica com doença arterial coronária, mas trata-se de variantes frequentes de efeito pequeno, sem relação com a doença mendeliana [33].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

O ClinVar regista várias centenas de variantes germinativas em LIPA; as recomendações ibéricas contaram mais de 600 variantes, a maioria de significado incerto, e 127 classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas em março de 2024, das quais cerca de 25 % associadas à forma infantil, 50 % à forma tardia e 25 % a ambas [5]; o painel do Golfo contou 686 variantes germinativas e 171 patogénicas ou provavelmente patogénicas numa consulta posterior [12]. A ATLAS refere mais de 40 variantes de perda de função; das 19 variantes então descritas na doença de Wolman, 37 % eram pequenas deleções ou inserções e 26 % variantes sem sentido, enquanto metade das 32 variantes da CESD eram de sentido trocado [2]. Grandes deleções são raras, mas estão descritas, incluindo deleções homozigóticas que abrangem LIPA e o gene vizinho CH25H [1, 14].

A variante mais frequente é a NM_000235.4:c.894G>A, que altera o último nucleótido do exão 8 sem mudar o aminoácido codificado, p.(Gln298=), mas provoca o salto do exão 8 e a deleção em fase de 24 aminoácidos, p.(Ser275_Gln298del) [4, 5, 25]. Cerca de 3 % a 5 % do transcrito é corretamente processado, o que explica a atividade residual e o fenótipo tardio [25, 34]. A literatura histórica usa várias designações para esta mesma variante: «E8SJM» (de exon 8 splice junction mutation), «E8SJM-1G>A», «p.Q298Q» e, na ATLAS, «G934A», uma numeração antiga do ADN complementar que não corresponde à nomenclatura atual [2, 5]. As descrições de Klima e de Aslanidis falam na perda dos «codões 254–277», numeração da proteína madura que não foi convertida para a NP_000226.2 e deve ser lida como histórica [24, 25]. Pela mesma razão, designações antigas como L179P, 634insT (Fs178), Tyr22X, Gly245 e as variantes E8SJM+1G>A e E8SJM+3C>T, estas últimas descritas apenas em doentes com doença de Wolman, mantêm-se aqui na forma original [2, 25].

Fontes da tabela: normalização no VariantValidator e consulta ao ClinVar [4, 35]; contexto populacional [12, 34, 36–40]. Duas linhas exigem cautela. A c.607G>A está classificada no ClinVar como variante de significado incerto, por um único submissor, embora seja usada como variante causal na coorte omanita descrita pelo painel do Golfo; e a c.530C>T não tem registo no ClinVar. Num relatório laboratorial, nenhuma das duas deve, só por si, estabelecer o diagnóstico sem a confirmação da atividade enzimática, como prevê a GeneReviews para as variantes de significado incerto [1, 12, 35].

2.5. Variantes fundadoras e frequências populacionais

A frequência alélica da c.894G>A foi medida em 10 000 alelos de indivíduos saudáveis de Nova Iorque (afro-americanos, asiáticos, caucasianos, hispânicos e judeus asquenazes) e em 6578 alelos do Dallas Heart Study: variou entre 0,0005 nos asiáticos e 0,0017 nos caucasianos e hispânicos, o que corresponde a uma frequência de portadores entre 1/1000 e cerca de 1/300, e não foi encontrado nenhum heterozigótico afro-americano [34]. Na população judaica Mizrahi do sul da Califórnia, o rastreio de 549 indivíduos encontrou para a c.260G>T p.(Gly87Val) uma frequência alélica de 1/52,2 e uma frequência de portadores de 1/26,1 [37]. Em Espanha, a c.966+2T>G representa 75 % dos alelos da forma infantil e a c.894G>A 55 % dos alelos da forma tardia, ambas num haplótipo comum, sinal de efeito fundador [36]. No Brasil, a p.(Leu89Pro) foi encontrada em três crianças não aparentadas de São Paulo e, em homozigotia, num adulto diagnosticado tardiamente, o que levou os autores a propor um genótipo brasileiro [39, 40]. Os números de prevalência derivados destas frequências são tratados na secção 9.

2.6. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Em termos gerais, variantes nulas sem atividade residual causam a forma infantil e variantes com atividade residual causam a forma tardia [1]. A c.894G>A nunca foi encontrada em doentes com fenótipo de Wolman, e a CESD foi observada com a c.894G>A em heterozigotia composta com variantes que, noutros doentes, causam a doença de Wolman, como a L179P [2]. Na revisão de 135 doentes com CESD, 61 % das variantes identificadas em 55 doentes genotipados eram a c.894G>A, com 18 homozigóticos, e os homozigóticos tinham tipicamente início precoce e progressão lenta [41]. No Registo Internacional de LAL-D, entre 155 doentes sem forma rapidamente progressiva e com genótipo disponível, 40,0 % eram homozigóticos para a c.894G>A, 32,3 % heterozigóticos compostos com a c.894G>A, 16,8 % homozigóticos para outras variantes e 10,3 % heterozigóticos compostos para outras variantes; a homozigotia para a c.894G>A associou-se a aminotransferases mais elevadas [42]. Estes dados contrariam a afirmação de que quase todos os doentes com CESD têm pelo menos uma cópia da c.894G>A, presente na ATLAS e no Saudubray com base em séries antigas, já que mais de um quarto dos doentes do registo não a tem [2, 31, 42, 43].

A atividade residual não prevê o curso individual. A GeneReviews indica atividade ausente ou igual ou inferior a 1 % na forma infantil e de 2 % a 11 % na forma tardia, mas as manifestações variam muito entre doentes com atividades semelhantes [1]. O consenso de Kohli acrescenta que a gravidade varia dentro da mesma família e com o mesmo genótipo, e que nenhuma característica clínica, enzimática ou genética prevê a evolução a longo prazo [10]. Os ensaios enzimáticos em lisados também não distinguem bem a CESD da doença de Wolman, porque a diferença medida é pequena em relação à diferença clínica [2]; um substrato mais específico para gota de sangue seco mostrou atividade significativamente mais baixa na doença de Wolman do que na CESD, com potencial prognóstico ainda não validado [44]. A expressividade é muito variável, sobretudo na forma tardia: doentes diagnosticados entre a quinta e a nona década podem ter apenas hepatomegalia ou dislipidemia [10]. As fontes consultadas não fornecem uma estimativa formal de penetrância.

As variantes que eliminam o produto génico associam-se a maior risco de anticorpos neutralizantes contra a terapêutica de substituição enzimática. O resumo das características do medicamento (RCM) europeu descreve três doentes homozigóticos para uma deleção que abrange LIPA e CH25H, com atividade inibitória dos anticorpos e resposta subótima, que melhoraram com imunomodulação, isolada ou associada a transplante de células progenitoras hematopoéticas [14]. As recomendações ibéricas comparam esta situação à dos doentes com doença de Pompe sem material imunorreativo e admitem a indução de tolerância imunológica profilática, como opinião dos autores [5].

2.7. Doenças alélicas, modificadores e curadoria

Não se conhece outro fenótipo mendeliano associado a variantes germinativas em LIPA [1]. Um modificador laboratorial relevante é a duplicação de 24 pb em CHIT1, frequente na população geral, que reduz ou anula a atividade da quitotriosidase e pode tornar falsamente normal este biomarcador [5]. O ClinGen não tem asserção de acionabilidade para LIPA, nem em adultos nem em idade pediátrica, nem curadoria de sensibilidade à dosagem [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Forma infantil (doença de Wolman): história natural sem tratamento

A forma infantil é uma doença de armazenamento rapidamente progressiva. Os sintomas começam nos primeiros dias a semanas de vida, geralmente antes de 1 mês: vómitos persistentes, diarreia com esteatorreia e distensão abdominal que se agravam até à disfunção hepática grave [1, 5]. Na descrição clássica da ATLAS, os lactentes são normais durante 2 a 7 semanas e depois surgem diarreia e vómitos, com fezes aquosas e verdes, inicialmente interpretados como gastroenterite; a hepatoesplenomegalia pode ser maciça e foi documentada já ao 4.º dia de vida [2]. A distensão abdominal pode ser tão marcada que leva a laparotomia por suspeita de obstrução intestinal, momento em que o aspeto amarelo do fígado e do baço sugere a doença de armazenamento [2].

O estudo de história natural de Jones e colaboradores, com 35 lactentes (26 com falência de crescimento precoce), é a base da coorte de controlo histórica dos ensaios: a idade mediana à morte foi de 3,7 meses e a probabilidade de sobreviver além dos 12 meses foi de 0,114 (IC95 % 0,009–0,220); no subgrupo com falência de crescimento precoce, a mediana foi de 3,5 meses e a sobrevida além dos 12 meses de 0,038 (0,000–0,112) [45]. Os dez lactentes que receberam transplante de células progenitoras hematopoéticas, um deles associado a transplante hepático, sobreviveram mais tempo, mas com mediana de idade à morte de 8,6 meses [45]. As recomendações ibéricas citam uma mediana de idade à morte de 3,7 meses com intervalo de 1,4 a 46,3 meses e mortalidade próxima de 100 % antes de 1 ano sem tratamento específico [5]. Na coorte histórica do ensaio VITAL, nenhum dos 21 lactentes não tratados sobreviveu além dos 8 meses [13, 14].

A frequência das manifestações em lactentes não tratados, agregada pela GeneReviews a partir da revisão de âmbito de Witeck e de outras séries, resume-se na tabela seguinte; os denominadores não são indicados por item, exceto para a ferritina [1, 46].

As frequências variam entre fontes: as recomendações ibéricas estimam a calcificação suprarrenal em cerca de 50 % dos lactentes, abaixo dos 74 % da GeneReviews, e o Saudubray sublinha que a sua ausência se associa a diagnóstico mais tardio [5, 31]. O perfil lipídico da forma infantil também é variável: a ATLAS descreve colesterol plasmático baixo, normal ou elevado e soro hiperlipémico em jejum, e a GeneReviews insiste que lípidos normais não excluem a doença [1, 2].

Sistema digestivo e hepático. A esteatose hepática evolui rapidamente para insuficiência hepática, a causa de morte mais frequente; a deposição de lípidos na parede intestinal espessa as ansas e causa má absorção, desnutrição e emaciação [1]. Na anatomia patológica, o fígado é amarelo, com fibrose periportal constante à morte e por vezes cirrose; o intestino delgado proximal é amarelo, espessado e dilatado, com histiócitos e células mucosas espumosas; foram descritas pneumatose do cólon e infiltração das células ganglionares intestinais [2]. Os gânglios mesentéricos aumentam, fibrosam e aglutinam-se, sobretudo quando o lactente recebe gordura de cadeia longa sem restrição, e podem causar obstrução intestinal [1, 5].

Sistemas hematológico e imunológico. A anemia surge cedo, geralmente evidente às 6 semanas, agrava-se e pode exigir transfusões; foi descrita acantocitose [2]. Os linfócitos e granulócitos do sangue periférico apresentam vacúolos e o aspirado medular mostra histiócitos carregados de lípidos, por vezes com eritrofagocitose [2]. A acumulação lisossómica nos macrófagos desencadeia uma cascata inflamatória: febre inexplicada com ferritina e LDH elevadas é um sinal de apresentação que pode progredir para HLH [1]. A disfunção macrofágica também foi implicada na ocorrência frequente de abcesso ou adenopatia axilar após a vacina BCG (bacilo de Calmette-Guérin) [1].

Sistema nervoso. O desenvolvimento psicomotor parece atrasado ou em deterioração nos lactentes não tratados, mas a avaliação é dificultada pela gravidade do quadro; o exame neurológico pode ser normal e o eletroencefalograma é geralmente normal [2]. A anatomia patológica documenta armazenamento lipídico neuronal e nos oligodendrócitos, com mielinização deficiente [2]. Nos sobreviventes tratados, o desenvolvimento intelectual e neurológico é tipicamente normal (ver 3.2) [1].

Outros sistemas. A ATLAS descreve ossos hipodensos, com cavidade medular larga e cortical fina [2]. O Saudubray inclui a doença de Wolman nas causas metabólicas de hidropisia fetal e de translucência da nuca aumentada, bem como nas causas de insuficiência hepática neonatal e do lactente e nas arritmias ou alterações da condução do período neonatal [47–49].

3.2. Forma infantil tratada

Com diagnóstico precoce, sebelipase alfa e restrição de gordura de cadeia longa, a sobrevida melhorou de forma substancial, com crianças a chegarem à adolescência [1]. Todos os lactentes com forma infantil têm fibrose hepática; com tratamento, a função hepática normaliza em dias a semanas, a fibrose não progride e as provas hepáticas e o perfil lipídico tornam-se normais [1]. Na análise conjunta dos ensaios VITAL e LAL-CL08 (19 lactentes), a sobrevida de Kaplan-Meier foi de 79 % aos 12 meses e de 68 % aos 5 anos, e os sobreviventes tinham desenvolvimento psicomotor normal [50]. Na coorte nacional francesa de cinco doentes com tratamento iniciado com mediana de idade de 1 mês e seguimento mediano de 7 anos, todos estavam vivos, com crescimento normal e sem necessidades educativas especiais; um permaneceu dependente de nutrição parentérica desde uma gastroenterite aguda e três tiveram um fenótipo neuromiopático transitório (marcha em steppage, marcha bamboleante ou fadiga muscular) com eletromiografia e força normais [51].

Persistem problemas mesmo com tratamento: crescimento subótimo, anemia ferropénica e acumulação de lípidos na mucosa gastrointestinal, porque a terapêutica de substituição enzimática é menos eficaz no tubo digestivo do que no fígado [1, 50, 51]. A calcificação suprarrenal mantém-se ou torna-se mais evidente [1]. A falta de adesão à restrição de gordura provoca recorrência dos sintomas inflamatórios, com subida da ferritina e da LDH, adenopatia mesentérica e deterioração hepática, que regridem quando a dieta é retomada [1, 5]. A evolução depende da precocidade: num par de irmãos de Manchester, a irmã tratada aos 4 meses, já sintomática, desenvolveu HLH, fez transplante de medula aos 8 meses e morreu aos 13 meses, enquanto o irmão tratado logo após o nascimento estava assintomático aos 16 meses, com peso, estatura e perímetro braquial acima do percentil 95 e biópsias duodenais normais [52].

3.3. Forma tardia: apresentação e história natural

A forma tardia é muito mais indolente. Pode apresentar-se em qualquer idade após os 6 meses; muitos doentes são assintomáticos ou têm sintomas inespecíficos no diagnóstico, e a suspeita nasce frequentemente de alterações bioquímicas [1, 5]. A organomegalia pode estar presente anos antes do diagnóstico, e os doentes diagnosticados mais cedo na infância tendem a progredir mais depressa [1, 2].

Os dados de coorte mais usados são os seguintes. A revisão de 135 doentes publicados com CESD encontrou hepatomegalia em 99,3 % e esplenomegalia em 74 %, aminotransferases elevadas, colesterol total, colesterol LDL e triglicéridos elevados e colesterol HDL baixo na maioria; os 112 biopsados tinham a histologia característica e 17 evoluíram para insuficiência hepática com transplante ou morte [41]. No estudo de história natural de Burton e colaboradores, com 48 doentes confirmados (idade média à primeira anomalia 9,0 anos e ao diagnóstico 15,2 anos; 56 % com menos de 20 anos), a alanina aminotransferase (ALT) estava acima do limite superior em 92 % de 499 medições e a aspartato aminotransferase (AST) em 59 % de 448; o colesterol LDL estava elevado em 64 % apesar de hipolipemiantes na maioria, e o colesterol HDL baixo em 44 %; nas 31 biópsias (idade média 13 anos), 87 % tinham esteatose e 52 % fibrose, e seis doentes (13 %) fizeram transplante hepático entre os 9 e os 43,5 anos [53]. O consenso de Kohli resume um estudo longitudinal de 48 doentes com ALT elevada em 91,7 %, hepatomegalia em 87,5 %, colesterol LDL elevado em 64,4 % e, nos biopsados, esteatose em 87 % e fibrose ou cirrose em 64,5 %, com sintomas digestivos em cerca de 30 % [10]. No Registo Internacional, com 228 doentes confirmados até maio de 2022 (61 % crianças, 92 % de ascendência europeia), a idade mediana ao início foi de 5,5 anos e ao diagnóstico de 10,5 anos, com um intervalo mediano de 3,3 anos entre o início e o teste; a suspeita partiu da ALT elevada em 70 %, da AST elevada em 67 % e da hepatomegalia em 63 % [54].

A GeneReviews agregou as frequências da forma tardia a partir de Witeck e do registo, como se mostra na tabela; nem todas as características foram avaliadas nas duas fontes [1].

Fígado. A doença hepática progride de esteatose microvesicular para fibrose, cirrose micronodular, hipertensão portal com varizes esofágicas e hemorragia potencialmente fatal, e insuficiência hepática [1, 31, 41]. No registo, entre 118 biópsias, a esteatose era exclusivamente microvesicular em 63 % e mista em 23 %, e entre 78 biópsias estadiadas havia fibrose em ponte em 37 % e cirrose em 14 % [54]. Na entrada do ensaio ARISE, todos os 32 biopsados tinham fibrose e 31 % tinham cirrose, entre os 4 e os 21 anos [14]. A esplenomegalia resulta da hipertensão portal ou da infiltração esplénica por macrófagos espumosos e pode causar anemia e trombocitopenia por hiperesplenismo [1, 5].

Neoplasia hepática. O carcinoma hepatocelular surge no contexto de cirrose avançada [1]. Um doente brasileiro com cirrose aos 43 anos e diagnóstico de LAL-D aos 53, nunca tratado com sebelipase por razões económicas, desenvolveu carcinoma hepatocelular fora dos critérios de Milão aos 58 anos, depois de falhar três ecografias semestrais de vigilância durante a pandemia de COVID-19; os autores reuniram mais três neoplasias hepáticas publicadas em LAL-D não tratada (carcinoma hepatocelular numa rapariga de 11 anos, colangiocarcinoma num homem de 51 e hepato-colangiocarcinoma num homem de 21), sem que se tenha estabelecido relação com a variante [55]. No Registo Internacional, entre 137 doentes tratados, houve um carcinoma hepatocelular, classificado como não relacionado com o fármaco [42].

Tubo digestivo e nutrição. A deposição lipídica intestinal causa diarreia, esteatorreia e fraco ganho ponderal; a anemia ferropénica e o défice de vitaminas lipossolúveis podem imitar doença celíaca [1]. A dor abdominal resulta da organomegalia, da distensão gasosa, da adenopatia mesentérica ou de obstrução intestinal [1]. Estão descritas disfunção vesicular e litíase de colesterol com hiperlipidemia grave [10, 31].

Sistema cardiovascular. A dislipidemia e a aterosclerose são responsáveis por grande parte da morbilidade da forma tardia: doença coronária, aneurisma e acidente vascular cerebral [1]. O perfil típico é de colesterol LDL elevado, colesterol HDL baixo e triglicéridos normais ou elevados, correspondente a uma hiperlipoproteinemia de tipo IIb; pode haver xantelasma [2, 31]. A aterosclerose foi descrita aos 9 anos [10]. Na base nacional francesa, oito de 26 doentes com forma tardia tiveram eventos cardiovasculares (acidente vascular cerebral, enfarte, doença coronária, insuficiência cardíaca ou cirurgia cardiovascular), todos não tratados com sebelipase e diagnosticados em adulto [56]. Em alguns doentes, o colesterol total e o colesterol LDL são tão elevados que o quadro se assemelha à hipercolesterolemia autossómica recessiva ou à hipercolesterolemia familiar grave [1, 57, 58].

Outros sistemas. O consenso de Kohli refere depósitos lipídicos vasculares renais [10]. A ATLAS descreve um doente com hipertensão pulmonar que morreu aos 18 anos e um caso com insuficiência renal terminal após transplante hepático [2]. O desenvolvimento cognitivo é normal na forma tardia [1].

3.4. Fenótipos intermédios e variação intrafamiliar

O espetro é contínuo. A série brasileira de sete crianças de São Paulo inclui doentes com início aos 4 meses e diagnóstico aos 3 anos, outro com raquitismo como manifestação inicial e outro com diarreia crónica e pneumonite intersticial com insuficiência respiratória [39]. Um adulto brasileiro teve sintomas desde os 4 meses (diarreia recorrente, má progressão ponderal, hepatomegalia e dislipidemia), insuficiência hepática aos 13 anos, transplante hepático aos 18 e só foi diagnosticado aos 24 anos [40]. A gravidade varia mesmo entre irmãos com o mesmo genótipo [10].

3.5. Suprarrenais: calcificação e função, uma divergência entre fontes

A calcificação suprarrenal é a marca radiológica da forma infantil, e as fontes concordam na sua frequência elevada (74 % na GeneReviews, cerca de 50 % nas recomendações ibéricas) e na sua raridade na forma tardia (5 %) [1, 5]. Divergem quanto à função. A GeneReviews de 2026 afirma que a calcificação não se associa a disfunção ou insuficiência suprarrenal [1]. O Saudubray lista a insuficiência adrenocortical como rara e inclui a reposição de corticoide e mineralocorticoide no tratamento de suporte [31]. A ATLAS refere resposta diminuída à hormona adrenocorticotrófica (ACTH) em relatos antigos [2], e um dos dois lactentes tratados precocemente em Filadélfia precisou de tratamento para insuficiência suprarrenal parcial e hipotiroidismo [59]. Nenhum dos consensos lidos recomenda avaliação sistemática da função suprarrenal; a leitura conjunta das fontes indica que a calcificação, por si, não justifica reposição hormonal, mas que a insuficiência suprarrenal está documentada em casos isolados e deve ser procurada perante clínica compatível; esta leitura é uma interpretação das fontes, não uma recomendação formal.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Lactente: quando suspeitar

A forma infantil deve ser considerada em qualquer lactente com vómitos persistentes, diarreia refratária ou esteatorreia, distensão abdominal com hepatoesplenomegalia e falência de crescimento nas primeiras semanas de vida [1, 5]. A combinação destes sinais com calcificação suprarrenal bilateral, visível em radiografia simples, ecografia ou tomografia computorizada (TC), é fortemente sugestiva [2, 5]. Outros elementos de apoio são a anemia, a trombocitopenia ou a pancitopenia, a febre inexplicada com ferritina, LDH e proteína C reativa elevadas, a hipoalbuminemia, a hiperbilirrubinemia e a coagulopatia, o défice de vitaminas lipossolúveis e um perfil com colesterol LDL e triglicéridos elevados e colesterol HDL baixo, que pode também estar normal [1]. O esfregaço de sangue periférico com linfócitos vacuolizados é um sinal acessível em qualquer laboratório e, perante suspeita forte, justifica iniciar de imediato os procedimentos administrativos de acesso ao fármaco [2, 5]. A história de irmãos afetados ou de consanguinidade reforça a suspeita, mas a sua ausência não a afasta [1].

Os diagnósticos iniciais errados mais frequentes são a gastroenterite, a alergia às proteínas do leite de vaca, a HLH primária e a doença hepática gordurosa metabólica [2, 29]. Os dois lactentes do Porto e da Polónia descritos por Santos Silva e colaboradores foram tratados inicialmente como HLH, evoluíram para colestase e insuficiência hepática e só depois, perante linfócitos vacuolizados e calcificações suprarrenais, se suspeitou de LAL-D; ambos morreram apesar da sebelipase, e os autores recomendam considerar a doença em todos os lactentes com HLH [60]. Na Austrália, a sequenciação rápida do genoma completo identificou a doença de Wolman em dois lactentes com HLH e permitiu tratamento específico [61]. A doença pode também ser detetada antes do nascimento, por calcificação suprarrenal fetal na ecografia ou num quadro de hidropisia fetal não imune [1, 47, 49].

4.2. Sinais de urgência

Uma vez estabelecido ou fortemente suspeito o diagnóstico de forma infantil, a situação deve tratar-se como uma emergência médica; as recomendações ibéricas pedem o início da sebelipase idealmente antes dos 2 a 3 meses, e a GeneReviews recomenda a transferência para um centro de doenças metabólicas hereditárias e o início imediato de dieta e terapêutica de substituição enzimática [1, 5]. São sinais de gravidade imediata a insuficiência hepática com coagulopatia, a HLH, a desnutrição grave com hipoalbuminemia, a anemia com necessidade transfusional e a distensão abdominal com sinais de obstrução [1, 5, 12].

4.3. Criança, adolescente e adulto: contextos de suspeita

Na forma tardia, a suspeita deve surgir em quatro contextos. O primeiro é a elevação persistente e inexplicada das aminotransferases, com ou sem hepatomegalia ou esplenomegalia, em particular quando a ecografia mostra fígado gordo numa criança ou num adulto sem fatores de risco metabólico; o excesso de peso não exclui a doença [1, 5]. O segundo é a clínica de lípidos: colesterol LDL elevado com colesterol HDL baixo, sobretudo se associado a alteração hepática, e qualquer suspeita de hipercolesterolemia familiar sem variante identificada em LDLR, APOB ou PCSK9, em especial com má resposta às estatinas [5, 10]. O terceiro é a doença hepática gordurosa com esteatose microvesicular na biópsia, que sugere fortemente doença lisossómica [5]. O quarto é a doença hepática criptogénica avançada, incluindo os doentes em lista de transplante sem etiologia definida [40].

O rendimento do teste nestes contextos é baixo e depende da seleção. No Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar, a sequenciação de LIPA em 492 doentes com diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar sem variante causal e em 258 indivíduos com dislipidemia ou esteatose identificou LAL-D em quatro crianças, todas com diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar e disfunção hepática ligeira que não tinha sido valorizada, e em nenhum adulto [62]. Em França, entre 4174 doentes de risco testados em gota de sangue seco, 19 tinham atividade muito baixa (13 com CESD e 6 com doença de Wolman), e os autores propuseram uma grelha de critérios clínico-biológicos para selecionar quem testar [63]. Numa clínica de lípidos de São Paulo, só 21 de 2018 registos (0,92 %) cumpriam critérios de teste e os oito testados tinham atividade normal [64]. Em São Paulo, entre 73 doentes em lista de transplante hepático por doença de causa desconhecida, um tinha LAL-D [40]. O consenso de Kohli refere a identificação de casos por gota de sangue seco em coortes de hipercolesterolemia familiar clínica, doença hepática gordurosa, HLH e doença de Gaucher [10]. A análise de Carter e colaboradores conclui que a LAL-D deve ser procurada como rastreio metabólico de segunda linha na doença hepática gordurosa, e não por rastreio universal [9].

Os critérios usados na clínica de lípidos de São Paulo exemplificam uma seleção operacional: em adultos, colesterol LDL acima de 160 mg/dL, colesterol HDL abaixo de 40 mg/dL nos homens ou de 50 mg/dL nas mulheres e ALT ou AST persistentemente acima de 1,5 vezes o limite superior, com esteatose ecográfica ou esteatose microvesicular ou mista na biópsia, ou suspeita de hipercolesterolemia familiar sem variante causal; em menores de 18 anos, hepatomegalia, colesterol LDL acima de 130 mg/dL, colesterol HDL abaixo de 40 mg/dL ou aminotransferases acima de 1,5 vezes o limite superior, ou fibrose, cirrose ou doença de armazenamento na biópsia [64]. Os próprios autores consideram o algoritmo não validado [64].

4.4. Rastreio neonatal

A LAL-D é diagnosticável em gota de sangue seco e cumpre os critérios de Wilson e Jungner para rastreio, segundo uma revisão de peritos [29], e o argumento a favor ganhou força com a evolução divergente dos irmãos de Manchester [52]. O rastreio neonatal não está implementado nos Estados Unidos [1]. A LAL-D está incluída em três estudos-piloto registados de rastreio multidoença: o ScreenPlus (Nova Iorque, 100 000 recém-nascidos previstos), o Early Check (Carolina do Norte, 30 000) e o Baby Detect, um rastreio genómico de 126 doenças em Liège, na Bélgica, concluído em 2025 com 6824 recém-nascidos, sem resultados para a LAL-D publicados no registo [65]. Não foram encontrados resultados publicados destes pilotos para a LAL-D, o que não significa que não existam. O painel do Golfo recomenda rastreio neonatal e programas nacionais para grupos de alto risco nas populações com elevada consanguinidade [12]. Os irmãos de um doente afetado devem ser testados logo após o nascimento (ver secção 8) [10, 29].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se num doente com achados sugestivos quando se identificam variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em LIPA ou quando se demonstra atividade deficiente da lipase ácida lisossomal em leucócitos do sangue periférico ou em gota de sangue seco [1]. A GeneReviews segue a classificação do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), em que as categorias patogénica e provavelmente patogénica são sinónimas para efeitos clínicos [1]. Duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico, que nesses casos se apoia na confirmação bioquímica [1]. As recomendações ibéricas vão mais longe: um doente com suspeita clínica e atividade enzimática baixa deve ser diagnosticado com LAL-D mesmo que o estudo genético seja inconclusivo [5].

5.2. Atividade enzimática

Princípio do ensaio. A medição da lipase ácida lisossomal no sangue é dificultada pela presença de outras lipases. O método de Hamilton e colaboradores (2012) usa o substrato 4-metilumbeliferil-palmitato e o inibidor Lalistat 2: a atividade da enzima é a diferença entre a atividade lipásica total e a atividade residual na presença do inibidor, que reduz a enzima recombinante a 1 % da atividade a 1 µM e não afeta a lipase pancreática até 10 µM [11]. A ATLAS atribui este método a uma referência de 1970, o que é um erro de citação [2, 11]. As boas práticas laboratoriais incluem alternativas ao cloreto de mercúrio como reagente de paragem, a escolha do comprimento de onda de excitação, o controlo de qualidade e a expressão dos resultados em percentagem da média normal [66].

Valores de referência. Os intervalos são próprios de cada laboratório e não são intercambiáveis. Na série original, os controlos tinham 0,50 a 2,30 nmol/punção/h, os doentes com CESD menos de 0,03 e os portadores valores intermédios de 0,15 a 0,40 nmol/punção/h [11]. As recomendações ibéricas citam um intervalo normal de 0,59 a 2,40 nmol/punção/h [5]; o estudo francês de rastreio de risco usou um ponto de corte de 0,12 nmol/punção/h, com os doentes abaixo de 0,05 [63]; e o laboratório de São Paulo usou como referência valores acima de 0,024 nmol/punção/h [64].

Escolha da amostra. A gota de sangue seco é a amostra mais rápida e é considerada o método de primeira linha nas recomendações ibéricas [5]. A GeneReviews considera a atividade em leucócitos o teste confirmatório, e a gota de sangue seco aceitável quando transportada e armazenada corretamente; a GeneGuidance sublinha que o manuseamento da amostra faz parte do teste [1, 3]. A atividade também pode medir-se em hepatócitos e fibroblastos cultivados [1, 2]. Um resultado positivo em gota de sangue seco deve confirmar-se por uma segunda amostra, por atividade em leucócitos ou fibroblastos ou, idealmente, por sequenciação de LIPA [10]. Perante atividade baixa, as recomendações ibéricas mandam excluir um problema pré-analítico medindo outra enzima lisossómica de referência, como a β-galactosidase, antes de passar ao estudo genético [5].

Limites do ensaio. O ensaio com Lalistat 2 distingue doentes de controlos, mas não distingue a forma infantil da forma tardia, e o nível de atividade residual não prevê o curso clínico [1, 5]. Um novo substrato, um éster do ácido palmítico com 4-propil-8-metil-8-hidroxicumarina, tem seletividade superior a 98 % para a enzima e permitiu separar a doença de Wolman da CESD em gota de sangue seco, com potencial prognóstico em rastreio neonatal que ainda não está validado [5, 44]. Um resultado normal isolado pode ser falso negativo: na família descrita em São Paulo, uma mulher com teste prévio normal teve atividade de 0,00 nmol/punção/h em duas repetições após a morte de um filho, e a filha morreu aos 9 anos com atividade indetetável post mortem, enquanto a sequenciação de LIPA em painel não encontrou variantes patogénicas; os autores notam que os testes foram feitos sob estatina e sem confirmação em leucócitos [64]. O painel do Golfo, pela mesma razão, recomenda pedir o teste genético em simultâneo e não em sequência [12].

Deteção de portadores: uma divergência. A ATLAS afirma que a heterozigotia é detetável por ensaio em leucócitos ou fibroblastos, com cerca de 50 % da atividade normal, e que o método com Lalistat 2 distingue portadores, e na série original de Hamilton os 15 portadores tinham valores intermédios sem sobreposição com os controlos [2, 11]. A GeneReviews de 2026, a GeneGuidance e o consenso de Kohli concluem que a atividade enzimática não é um método adequado nem fiável para determinar o estado de portador, por sobreposição entre portadores e não portadores [1, 3, 10]. Prevalece a posição mais recente e mais ampla: o estado de portador determina-se pelo teste das variantes familiares.

5.3. Testes genéticos

A sequenciação de LIPA deteta mais de 99 % das variantes patogénicas conhecidas, e as deleções ou duplicações de exões, raras, exigem análise dirigida quando só se encontra uma variante ou nenhuma [1]. Esta proporção de variantes detetáveis não é a sensibilidade clínica do teste, que depende também das variantes intrónicas profundas e reguladoras que o exoma e os painéis não cobrem; nessas situações, as recomendações ibéricas propõem o estudo do transcriptoma ou do genoma [5]. A GeneReviews descreve duas estratégias: teste de gene único ou painel multigénico que inclua LIPA e os genes do diferencial, ou sequenciação do exoma ou do genoma quando o fenótipo não se distingue de outras doenças de armazenamento lipídico [1]. O painel de hipercolesterolemia primária recomendado por um painel da European Atherosclerosis Society inclui LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, ABCG5, ABCG8 e LIPA [5]. Quando o diagnóstico é sugerido primeiro por variantes num painel, exoma ou genoma, recomenda-se confirmação enzimática [1].

Uma aparente homozigotia exige cautela: pode corresponder a uma deleção de um ou mais exões no outro alelo, não detetada pela sequenciação, ou a uma isodissomia uniparental, e o teste dos pais esclarece a fase [1]. A série brasileira de São Paulo incluiu três crianças com uma única variante identificada, atividade baixa e quadro típico, o que deve ler-se como um segundo alelo não detetado e não como herança dominante [39].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000235.4), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, para a c.894G>A, o efeito de splicing além da notação sinónima, porque a forma p.(Gln298=) isolada pode levar a interpretá-la erradamente como benigna [4, 5]. As variantes de significado incerto resolvem-se pela atividade enzimática, pelo estudo de segregação nos pais e, quando possível, por estudos de ARN [1, 5].

5.4. Biomarcadores e imagem

Não existe um biomarcador específico. A quitotriosidase e a quimiocina CCL18 (também designada PARC, pulmonary and activation-regulated chemokine) estão elevadas, mas são inespecíficas, e a quitotriosidase deve interpretar-se à luz do genótipo de CHIT1; os oxisteróis 7-cetocolesterol e colestano-3β,5α,6β-triol estão elevados, tal como no défice de esfingomielinase ácida e na doença de Niemann-Pick tipo C [5]. A ferritina e a LDH são marcadores úteis de atividade inflamatória na forma infantil [1].

A ressonância magnética (RM) é o padrão de referência para quantificar a gordura hepática e a ecografia evita sedação nas crianças [5]. A elastografia transitória e a elastografia por ondas de corte podem subestimar a fibrose na LAL-D devido à infiltração lipídica maciça, os scores séricos de fibrose (NFS, NAFLD fibrosis score; FIB-4, fibrosis-4 index; FibroTest; ELF, enhanced liver fibrosis; FibroMeter) não estão validados na doença e o FibroScan® não está validado em crianças [5, 10]. Na forma infantil, a TC é o melhor método para demonstrar as calcificações suprarrenais, que acompanham o contorno das glândulas; na ecografia, produzem sombra acústica e podem passar despercebidas na radiografia quando há ascite [2].

5.5. Histologia

A biópsia hepática não é necessária para o diagnóstico da forma infantil [1]. Na forma tardia, a GeneReviews admite-a para diagnóstico e estadiamento, as recomendações ibéricas consideram-na o padrão de referência para a fibrose com uso individualizado, e o consenso de Kohli recomenda-a na avaliação basal de todos os doentes, uma divergência real entre consensos [1, 5, 10]. O fígado é amarelo-alaranjado; a histologia mostra esteatose predominantemente microvesicular, citoplasma claro, células de Kupffer com gordura, agregados de macrófagos com ceroide nos sinusoides e espaços porta e cirrose micronodular [5, 10]. Os cristais birrefringentes de ésteres de colesterol, ou as fendas que deixam no tecido processado, são patognomónicos; a birrefringência desaparece ao aquecer a amostra a 50–60 °C e reaparece ao arrefecer [5, 41]. A imuno-histoquímica para os marcadores lisossómicos catepsina D, proteínas de membrana associadas ao lisossoma 1 e 2 (LAMP1 e LAMP2) e proteína integral da membrana lisossómica 2 (LIMP2) distingue a gordura lisossómica da citosólica [5, 31]. Não existe sistema de estadiamento próprio, e o consenso de Kohli propõe usar os sistemas da esteato-hepatite não alcoólica (NASH-CRN, da NASH Clinical Research Network; Brunt; FLIP/SAF, steatosis, activity, fibrosis) [10]. A biópsia intestinal mostra histiócitos com vacúolos lipídicos na lâmina própria, e a revisão brasileira de Witeck propõe biopsar o intestino em todas as endoscopias digestivas altas destes doentes [5, 46]. Uma armadilha conhecida é a glicogenose tipo I, em que a quantidade de lípido hepático pode levar o patologista a sugerir doença de Wolman até que a atividade normal da lipase ácida exclua o diagnóstico [67].

5.6. Algoritmo prático

Fontes do algoritmo: [1, 5, 10, 12].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal pode fazer-se em vilosidades coriónicas ou por amniocentese, e o teste genético pré-implantação é possível [1, 10]. Historicamente, o diagnóstico fazia-se pela atividade enzimática em amniócitos cultivados [2, 20]. Num feto sem risco conhecido, a forma infantil pode ser detetada incidentalmente por calcificação suprarrenal na ecografia pré-natal ou num quadro de hidropisia fetal [1, 49].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Forma infantil

O diferencial da forma infantil inclui as doenças que combinam insuficiência hepática precoce, hepatoesplenomegalia, citopenias e inflamação. A tabela reproduz o diferencial da GeneReviews [1], completado pelas recomendações ibéricas, pelo Saudubray e pela ATLAS [2, 5, 47].

AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante.

A calcificação suprarrenal tem um diferencial próprio. Na doença de Wolman, as calcificações são difusas e pontilhadas, seguem o contorno das glândulas aumentadas e preservam a sua forma; na hemorragia suprarrenal, a glândula está reduzida e a calcificação é irregular; o neuroblastoma, a tuberculose, a hiperplasia suprarrenal congénita e a doença de Niemann-Pick também entram no diferencial [2, 68]. Do ponto de vista digestivo, a apresentação inicial confunde-se com gastroenterite, alergia às proteínas do leite de vaca, estenose pilórica ou obstrução intestinal [2, 29]. O Saudubray enumera, entre as doenças de depósito com hepatoesplenomegalia e linfócitos vacuolizados, a gangliosidose GM1, a sialidose tipo II, a mucolipidose II, a doença de Niemann-Pick A, a mucopolissacaridose VII, a galactossialidose e o défice de prosaposina, e lembra que a síndrome de Pearson e algumas doenças congénitas da glicosilação podem apresentar-se com hidropisia e simular uma doença de depósito [47]. A cromatografia líquida de alta eficiência dos lípidos tecidulares foi usada historicamente para separar a doença de Wolman da doença de Niemann-Pick e da doença de Gaucher [2]. Os vacúolos linfocitários também ocorrem em infeções, intoxicações, tumores e outras doenças lisossómicas [5].

6.2. Forma tardia

Fontes: [1, 5, 10, 31, 64].

A distinção mais importante, pela frequência, é com a hipercolesterolemia familiar, que afeta cerca de 1 em 200 a 250 pessoas [5]. O colesterol HDL baixo e a alteração hepática são os elementos que mais ajudam a separar as duas entidades, porque na hipercolesterolemia familiar o colesterol HDL é geralmente normal e não há organomegalia [1, 10]. A semelhança pode ser enganadora: o caso dinamarquês da secção 10 cumpria critérios de hipercolesterolemia familiar possível ou provável em quatro escalas diferentes [69], e em duas mulheres japonesas com LAL-D tardia o espessamento do tendão de Aquiles na ecografia cumpria os critérios da Japan Atherosclerosis Society para hipercolesterolemia familiar, embora a estrutura interna do tendão fosse homogénea, sem as áreas hipoecogénicas nem a calcificação típicas dos xantomas [70]. A ATLAS e o Saudubray descrevem também a hiperlipoproteinemia de tipo IIb e o xantelasma, o que coloca a hiperlipidemia familiar combinada no diferencial [2, 31]. As fontes recordam ainda a exclusão das causas secundárias de dislipidemia, como o hipotiroidismo, a obesidade e a síndrome metabólica [31].

Com a doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD, de metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease), a sobreposição é histológica e evolutiva: ambas progridem para fibrose, cirrose e insuficiência hepática, mas a MASLD tem esteatose predominantemente macrovesicular e a LAL-D sobretudo microvesicular [1, 5]. As recomendações ibéricas propõem incluir a atividade da lipase ácida no estudo de exclusão da doença hepática gordurosa, sobretudo com esteatose microvesicular, e lembram que o excesso de peso não exclui a LAL-D [5]. Na hepatopatia infantil, o Saudubray recomenda procurar primeiro a doença de Wilson (após os 3 anos), o défice de alfa-1-antitripsina, a fibrose quística, as glicogenoses, a doença de Wolman e a intolerância hereditária à frutose [47].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não há cura. O tratamento padrão da forma infantil é a associação de terapêutica de substituição enzimática (TSE) com sebelipase alfa e redução do substrato dietético, isto é, restrição de gordura de cadeia longa; na forma tardia, a TSE é o único tratamento específico e a dieta tem um papel acessório [1, 5]. Na forma infantil, a GeneReviews recomenda fortemente a transferência para um centro especializado em doenças metabólicas hereditárias, com médico metabolista, dietista metabólico, gastrenterologia e hepatologia pediátricas, hematologia, genética e apoio social, e a informação ao hospital local e ao pediatra assistente [1]. Na forma tardia, o consenso de Kohli recomenda uma equipa interdisciplinar (hepatologia ou gastrenterologia, lipidologia, cardiologia, genética e nutrição) com um médico coordenador [10]. O RCM europeu exige supervisão por um profissional com experiência em LAL-D, em doenças metabólicas ou em doença hepática crónica, e sublinha que o tratamento deve começar o mais cedo possível após o diagnóstico [14].

7.2. Sebelipase alfa: mecanismo, apresentação e administração

A sebelipase alfa (Kanuma®) é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante produzida na clara de ovo de galinhas geneticamente modificadas, com sequência de aminoácidos idêntica à da enzima humana e atividade específica de 195 a 345 U/mg [13]. Liga-se a recetores da superfície celular através dos seus glicanos e é internalizada nos lisossomas, onde hidrolisa os ésteres de colesterol e os triglicéridos; o consenso de Kohli identifica os recetores de manose e de manose-6-fosfato como vias de entrega [10, 13]. A farmacocinética não é linear, com exposição mais do que proporcional entre 1 e 3 mg/kg, sem acumulação; o peso e a superfície corporal são covariáveis da depuração, e a idade, o sexo e a maturação enzimática não o são [13, 14]. A semivida descrita difere entre rótulos porque assenta em modelos distintos: o rótulo americano indica 5,4 a 6,6 minutos na semana 22 a 1 mg/kg quinzenal, e o RCM europeu uma semivida β populacional de 1,88 a 2,71 horas [13, 14].

A apresentação é um frasco para dose única de 20 mg em 10 mL (2 mg/mL), com citrato trissódico di-hidratado, ácido cítrico mono-hidratado e albumina humana (10 mg/mL) como excipientes e 33 mg de sódio por frasco; conserva-se entre 2 e 8 °C [13, 14]. O número de frascos é a dose total em miligramas dividida por 20, arredondada ao frasco seguinte; a dose dilui-se em cloreto de sódio a 0,9 % até uma concentração final de 0,1 a 1,5 mg/mL, segundo o volume total indicado na tabela seguinte, comum aos dois rótulos [13, 14].

A perfusão intravenosa faz-se com sistema de baixa ligação proteica e filtro em linha de 0,2 µm, durante pelo menos 2 horas; pode reduzir-se a 1 hora nos doentes a 1 mg/kg que toleram bem, e deve prolongar-se com doses mais altas ou após reações [13, 14]. A solução diluída usa-se de imediato ou conserva-se até 24 horas entre 2 e 8 °C, sem congelar nem agitar; o RCM europeu admite também 12 horas abaixo de 25 °C [13, 14]. Não é necessário ajuste na insuficiência renal ou hepática; os doentes com mais de 65 anos não foram estudados e os doentes com excesso de peso não foram avaliados de forma completa [13, 14].

7.3. Posologia por forma clínica e por jurisdição

Fontes: [13, 14, 71]. EUA, Estados Unidos da América; FDA, Food and Drug Administration; UE, União Europeia; ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária; IV, intravenosa; LDL-c e HDL-c, colesterol LDL e HDL.

As recomendações ibéricas recomendam, na forma infantil, dose inicial de 3 mg/kg/semana com escalada para 5 mg/kg/semana se a resposta for subótima, admitindo, fora do rótulo, 5 mg/kg duas vezes por semana nas apresentações muito graves (secção 7.9) [5]. O painel do Golfo adota as doses do RCM europeu e propõe escalar nos três primeiros meses quando se verificam pelo menos dois critérios de resposta subótima: ganho ponderal inferior a 5 g/kg/dia com escore-z de peso para comprimento ou de comprimento para idade abaixo de −2 segundo a Organização Mundial da Saúde, albumina inferior a 35 g/L, ALT acima de 2 vezes o limite superior ou necessidade continuada de transfusões [12]. A GeneReviews afirma que a dose aprovada nos Estados Unidos é de 1 mg/kg/semana; essa formulação corresponde apenas à dose inicial, porque o rótulo americano permite a escalada até 5 mg/kg/semana desde a alteração aprovada em 2021 [1, 13]. A tabela do Saudubray, «1–5 mg/kg semanal na forma infantil e 1 mg/kg em semanas alternadas nas formas tardias», é compatível com os rótulos, mas omite a escalada para 3 mg/kg quinzenal nas formas tardias [72].

7.4. Estado regulamentar comparado

Fontes: [13, 14, 71, 73, 74]. EMA, Agência Europeia de Medicamentos; CE, Comissão Europeia; BLA, biologics license application; CHMP, Comité dos Medicamentos para Uso Humano.

O medicamento estava aprovado em mais de 30 países em 2025 [42]. O acesso efetivo varia. Em França, a sebelipase alfa não está comercializada para doentes com início sintomático após os 2 anos, que só a recebem em ensaio ou por acesso compassivo individual [56]. No Brasil, o medicamento tem registo sanitário, mas não foi encontrada uma avaliação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) nas fontes consultadas, e o caso de Campinas não foi tratado por razões económicas [55, 71]. Para Portugal, as fontes consultadas não fornecem dados de comparticipação ou de acesso hospitalar.

7.5. Hipersensibilidade, anafilaxia e anticorpos anti-fármaco

As reações de hipersensibilidade são o principal efeito adverso. No rótulo americano, 3 de 106 doentes (3 %), todos lactentes, tiveram sinais compatíveis com anafilaxia, e 21 de 106 (20 %) sinais consistentes ou possivelmente relacionados com hipersensibilidade: 9 de 14 lactentes (64 %) e 12 de 92 doentes com 4 ou mais anos (13 %), a maioria durante a perfusão ou nas 4 horas seguintes [13]. No conjunto mais alargado do RCM europeu, com 125 doentes, houve anafilaxia grave em 5 (4 %), 3 de 19 lactentes (16 %) e 2 de 106 crianças e adultos (2 %), até 1 ano após o início, e pelo menos uma reação de hipersensibilidade em 59 (47 %), 13 de 19 lactentes (68 %) e 46 de 106 crianças e adultos (43 %) [14]. Os números diferem porque os conjuntos de dados e as definições não são os mesmos.

A gestão inclui interromper temporariamente a perfusão, reduzir o débito e administrar anti-histamínicos, antipiréticos ou corticoides; o pré-tratamento com antipiréticos e anti-histamínicos pode prevenir reações subsequentes, e nos ensaios os doentes não eram pré-medicados por rotina [13, 14]. Perante uma reação, o consenso de Kohli recomenda pesquisar anticorpos anti-fármaco (ADA, de anti-drug antibodies) e, se positivos, anticorpos neutralizantes, medir a triptase sérica 1 a 2 horas após a reação e pesquisar IgE específica, com referenciação a imunoalergologia se for positiva [10]. A dessensibilização rápida foi bem-sucedida em três doentes, de lactente a adulto, com hipersensibilidade imediata [75]. A GeneReviews recomenda protocolos de dessensibilização com diluições seriadas e tempos de perfusão prolongados [1]. Como a sebelipase é produzida em clara de ovo, os doentes com alergia conhecida ao ovo foram excluídos dos ensaios [13, 14].

A imunogenicidade difere entre formas. Nos dados do rótulo americano, cerca de 8 % (9 de 106) das crianças e adultos desenvolveram ADA, 2 com anticorpos neutralizantes, contra cerca de 53 % (10 de 19) dos lactentes, 9 com anticorpos neutralizantes [13]. No RCM europeu, os ADA foram transitórios e de baixo título nas crianças e adultos e persistentes nos 10 lactentes positivos, com título alto persistente em 3 [14]. No ARISE não se encontrou associação clara entre ADA e menor eficácia [13]. Na forma infantil, pelo contrário, a resposta à TSE foi atenuada por ADA em três de cinco lactentes de Manchester, e os doentes com deleção completa de LIPA parecem particularmente expostos [5, 14, 76]. A pesquisa de ADA está indicada perante reações graves à perfusão, falta ou perda de efeito e, segundo a GeneReviews, quando a ALT ou a AST excedem 3 vezes o limite superior ou há dúvidas sobre a eficácia (perda ponderal, aumento da frequência das dejeções, subida da ferritina e da LDH); muito poucos laboratórios no mundo têm métodos validados para estes anticorpos [1, 14].

7.6. Outros efeitos adversos

No ensaio infantil VITAL, as reações adversas mais frequentes foram diarreia e vómitos (67 % cada), febre e rinite (56 % cada), anemia (44 %), tosse, nasofaringite e urticária (33 % cada) [13]. No ARISE, comparando sebelipase com placebo, a cefaleia ocorreu em 28 % contra 20 %, a febre em 25 % contra 23 % e a dor orofaríngea em 17 % contra 3 % [13]. O RCM europeu acrescenta tonturas, dor abdominal, fadiga, taquicardia, hiperemia, hipotensão, dispneia e reações no local de perfusão nas crianças e adultos, e uma possível influência ligeira na condução de veículos [14]. Uma hiperlipidemia transitória e assintomática é esperada nas semanas 2 a 4 após o início, por mobilização dos depósitos tecidulares: no ARISE, o colesterol LDL subiu em 81 % e os triglicéridos em 58 % dos doentes, com descida abaixo do valor basal em cerca de 8 semanas [2, 13, 14]. A interrupção do tratamento faz subir o colesterol LDL e a ALT e baixar o colesterol HDL [13, 77]. Não houve sinais específicos de sobredosagem até 7,5 mg/kg/semana e não se esperam interações mediadas pelo citocromo P450 [14].

7.7. Ensaios clínicos

Os ensaios infantis usaram uma coorte histórica como comparação e escalada de dose não aleatorizada, pelo que a dimensão do efeito na sobrevida não tem a mesma robustez de um ensaio controlado, embora a diferença em relação à mortalidade histórica de quase 100 % seja muito grande [45, 78]. A comparação entre VITAL e LAL-CL08 não é uma comparação aleatorizada: as recomendações ibéricas atribuem a melhor sobrevida do LAL-CL08 (90 % aos 12 meses contra 67 % no VITAL), apesar de doentes mais graves, às doses iniciais e máximas mais altas e à escalada mais rápida, mas esta é uma inferência entre ensaios com populações e épocas diferentes [5, 50]. No ARISE, o desfecho primário foi a normalização da ALT às 20 semanas, um marcador substituto; a redução relativa do colesterol LDL deve ler-se ao lado do valor absoluto (ALT média −57,9 U/L contra −6,7 U/L) e o rótulo americano, ao exprimir a diferença entre braços (−22 %; IC95 % −33 a −15), sublinha que a relevância destas alterações para a progressão da doença hepática não foi estabelecida [13, 14]. Nas biópsias emparelhadas do ARISE, a melhoria da esteatose (10 de 16 contra 4 de 10) não foi significativa [14]. Na análise conjunta das biópsias dos estudos LAL-CL02 e LAL-CL06, 31 de 36 doentes (86,1 %) melhoraram ou não progrediram no score de Ishak aos 12 meses [14]. Não há ensaios com desfechos cardiovasculares nem com desfechos de transplante ou de morte na forma tardia, e não foram identificados ensaios negativos publicados.

7.8. Dados de vida real e de longo prazo

No Registo Internacional de LAL-D, entre 53 doentes tratados com três medições anuais consecutivas, a ALT estava acima do limite superior em 96 % no início e normalizou em 42 % ao fim de 1 ano e em 38 % ao fim de 3 anos, com descida mediana de 51,4 % no primeiro ano; entre 22 doentes não tratados, só 27 % tinham ALT normal aos 3 anos, sem padrão consistente [42]. Num estudo do mesmo registo com 144 doentes tratados sem hipolipemiantes, a proporção com colesterol LDL acima de 160 mg/dL passou de 78 % para 46 % ao fim de 1 ano, e a de triglicéridos acima do limite superior de 63 % para 32 %, com efeito mantido até 3 anos [82]. Na base nacional francesa (2007–2020), nenhum dos 10 lactentes tratados com sebelipase morreu, e as três mortes antes dos 2 anos ocorreram em lactentes não tratados, antes da disponibilidade do fármaco [56]. Um caso canadiano documentou regressão histológica de cirrose (Metavir F4) para fibrose de estádio 1 a 2 após cerca de 8 anos de tratamento quinzenal [83]. Estes dados são observacionais, com seleção dos doentes tratados e perdas de seguimento, e não substituem ensaios com desfechos clínicos.

7.9. Doses intensificadas e imunomodulação na forma infantil (fora do rótulo)

Os esquemas seguintes não estão autorizados e descrevem-se em séries pequenas. Em três lactentes com doença de Wolman grave, a sebelipase a 5 mg/kg duas vezes por semana foi bem tolerada e eficaz; a atividade enzimática em leucócitos e os oxisteróis plasmáticos mostraram que a atividade dura pouco após cada dose, com reacumulação de lípidos nos vales mesmo com este esquema [84]. As recomendações ibéricas e a GeneReviews admitem 5 mg/kg/semana ou 5 mg/kg duas vezes por semana nas apresentações muito graves ou com resposta inadequada a 3 mg/kg/semana, com redução para 3 mg/kg/semana quando a atividade da doença (aminotransferases, ferritina, LDH, peso, necessidade transfusional) normaliza [1, 5]. Estas fontes não definem dose máxima; os rótulos indicam que doses acima de 7,5 mg/kg por semana não foram estudadas [14, 71]. Uma revisão de casos descreve um recém-nascido tratado com 3 mg/kg duas vezes por semana nas primeiras 3 semanas e depois 3 mg/kg semanal [29].

A inflamação sistémica grave pode exigir imunomodulação com bortezomib ou rituximab, também fora de indicação [1, 5]. Nos Países Baixos, um lactente com doença de Wolman recebeu sebelipase em dose alta, restrição de gordura e depleção de linfócitos B com rituximab como ponte para um transplante precoce de células progenitoras hematopoéticas; aos 32 meses estava sem TSE, sem doença e com quimerismo do dador de 100 % no sangue periférico [85]. Trata-se de um caso único.

7.10. Dieta na forma infantil

A redução do substrato dietético é parte essencial do tratamento e começa no diagnóstico [1]. Não existem diretrizes formais de nutrição; as duas fontes de referência são as recomendações ibéricas e a revisão de boas práticas de 2026, ambas de peritos, e divergem num ponto [5, 29].

Objetivos de gordura. A GeneReviews indica gordura total inferior a 1 g/kg/dia [1]. A revisão de 2026 é mais restritiva: lípidos abaixo de 2 g/dia até aos 6 meses e, com a diversificação, um objetivo pragmático de 0,5 g/kg/dia até um máximo de 5 g/dia; o leite materno e as fórmulas infantis comuns estão contraindicados [29]. A tabela de terapêuticas da GeneReviews contém gralhas de unidades: a proteína aparece como «até 4 mg/kg/dia» quando o valor correto é de 4 g/kg/dia, a gordura total como «<1 mg/g/dia» por <1 g/kg/dia, e a glicose como «12–25 mg/kg/dia», quando as recomendações ibéricas indicam 12 a 25 g/kg/dia [1, 5].

Nutrição parentérica. A maioria dos lactentes sintomáticos precisa de nutrição parentérica no diagnóstico, isolada ou associada a nutrição entérica [1, 29]. As recomendações ibéricas propõem nutrição parentérica pobre em lípidos (até 1 g/kg/dia, com emulsão contendo triglicéridos de cadeia média, como SMOFlipid®), proteína a 4 g/kg/dia e glicose de 12 até 25 g/kg/dia, com monitorização da glicemia [5]. A revisão de 2026 prefere evitar totalmente os lípidos no início, sobretudo até a TSE estar estabelecida, recorrendo a emulsão mista com triglicéridos de cadeia média até 1 g/kg/dia apenas se o crescimento falhar com azoto e glicose máximos, e evitando as emulsões só de soja, pró-inflamatórias; indica sódio elevado, de 6 a 8 mmol/kg/dia ajustado ao sódio urinário [29].

Nutrição entérica. A transição faz-se com uma fórmula modular elementar com lípidos mínimos, à base de aminoácidos e monossacáridos. O exemplo das recomendações ibéricas, para um lactente de 2 meses com 3,5 kg, resume-se na tabela; a fórmula fornece 300 kcal (85,7 kcal/kg) em 350 mL, com 18,7 % da energia em proteína, 69,1 % em hidratos de carbono e 12,3 % em gordura [5].

A divergência está nos triglicéridos de cadeia média: as recomendações ibéricas incluem-nos desde o início (até 1 g/kg/dia), enquanto a revisão de 2026 só os acrescenta se o crescimento não for atingido depois de maximizar os hidratos de carbono e a proteína, com a gordura de cadeia longa limitada aos suplementos de ácidos gordos essenciais [5, 29]. A reintrodução entérica começa com solução de reidratação oral a 1 mL/kg/h, a glicose polimérica aumenta em passos de cerca de 1 % e a transição completa da nutrição parentérica demora 1 a 6 meses; a sonda nasogástrica é muitas vezes necessária, mas a grande maioria das crianças chega à alimentação oral [1, 5, 29]. A passagem a proteína intacta com fórmula pobre em gordura (por exemplo, Monogen® ou Lipistart®) faz-se em 4 a 6 semanas, ou num só dia nos doentes tratados precocemente com boa evolução [5, 29]. A diversificação alimentar não deve atrasar-se, e a terapia da fala ou ocupacional ajuda na aversão oral; a dieta rica em hidratos de carbono exige vigilância dentária [29].

Suplementos e monitorização. O défice de vitaminas A, D, E e K e a anemia são frequentes no diagnóstico; o ferro pode ter de ser dado por via intravenosa (a GeneReviews refere a via intramuscular) porque a absorção entérica é fraca; os ácidos gordos essenciais suplementam-se, por exemplo, com óleo de noz ou KeyOmega® [1, 29]. O perímetro braquial é melhor indicador nutricional do que o peso, que a organomegalia confunde [29]. A dieta mantém-se a longo prazo: na revisão de 2026, a baixa adesão à restrição lipídica entre os 5 e os 8 anos acompanhou uma queda do peso do percentil 25 para o percentil 3 [29]. Os irmãos de um doente devem receber fórmula com lípidos mínimos desde o nascimento até se conhecer o seu estado [29].

7.11. Dieta e hipolipemiantes na forma tardia

A GeneReviews considera que a restrição de gordura não está indicada na forma tardia, embora alguns centros a recomendem; as recomendações ibéricas propõem uma dieta pobre em lípidos como redução de substrato, sem restrição estrita; o consenso de transição recomenda um plano alimentar com pouco colesterol e pouca gordura saturada, revisto com dietista metabólico [1, 5, 28].

O papel dos hipolipemiantes é a maior divergência terapêutica. A GeneReviews inclui as estatinas, a colestiramina e a ezetimiba entre as medidas de suporte da hiperlipidemia, com terapêutica combinada se necessário [1]. O consenso de Kohli afirma que os hipolipemiantes não tratam a fisiopatologia nem atenuam a progressão hepática «e podem mesmo acelerar o curso da doença», e que não havia dados publicados com inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) [10]. As recomendações ibéricas consideram as estatinas controversas e improváveis de beneficiar, porque a inibição da HMG-CoA redutase aumenta a captação hepática de LDL e, com ela, a carga lisossómica; a ezetimiba reduziu o volume hepático, o colesterol hepático e as aminotransferases em ratinhos deficientes [5]. O painel do Golfo afirma que as estatinas e os inibidores da PCSK9 aceleram a progressão hepática, uma afirmação que não foi demonstrada em ensaio [12]. Em sentido contrário, um centro de Turim tratou cinco doentes com CESD com ezetimiba e observou melhoria do colesterol LDL e da ALT em quatro, sem progressão da fibrose, e defende os hipolipemiantes como primeira linha e a TSE perante ausência de resposta [86]. A ATLAS considerava prudente o uso de estatinas, mas notava que muitos doentes assim tratados evoluíram para transplante ou morte [2, 41]. Com TSE, os hipolipemiantes geralmente deixam de ser necessários, e a melhoria dos biomarcadores aterogénicos é independente deles [5, 87]. Nenhum hipolipemiante tem indicação específica para a LAL-D; as classes pediátricas disponíveis estão descritas no capítulo de dislipidemias do Saudubray [31].

7.12. Transplante de células progenitoras hematopoéticas

O transplante de células progenitoras hematopoéticas (TCPH) antes da era da TSE tinha morbimortalidade muito elevada: na série de Krivit, um doente morreu de disfunção pulmonar e outros três foram insucessos apesar de enxerto em dois; dois irmãos morreram por falência do enxerto e complicações hepáticas; foram publicados casos isolados de sucesso, incluindo com sangue do cordão umbilical não aparentado [2, 88, 89]. Mesmo com correção da atividade enzimática, pode persistir evidência histológica de doença [90].

O paradigma atual é a terapia multimodal: TSE e dieta para estabilizar e nutrir o doente e, depois, TCPH. Em Manchester, cinco lactentes foram assim tratados; em três, a resposta à TSE estava atenuada por ADA e um teve anafilaxia; quatro estavam vivos, com menos sintomas digestivos, maior tolerância à gordura e melhor arquitetura vilositária, e um morreu após o TCPH com HLH ativa; três tinham quimerismo misto [76]. A análise retrospetiva do grupo de erros inatos da European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), citada pelas recomendações ibéricas, incluiu 24 crianças com forma infantil: a sobrevida global a 5 anos foi de 80 % (IC95 % 20–97) nas 5 com TSE prévia contra 21 % (7–41) nas restantes (p = 0,03), e o condicionamento com fludarabina, treossulfano e tiotepa melhorou a sobrevida [5, 91]. Os intervalos de confiança largos refletem o tamanho da amostra.

As indicações descritas são a HLH, a má resposta à TSE por ADA, a acumulação lipídica mucosa gastrointestinal progressiva com desnutrição e falência de crescimento e as reações à perfusão difíceis de gerir [1]; o painel do Golfo propõe considerar o TCPH na resposta subótima à TSE com sintomas digestivos graves [12]; o grupo de Manchester propõe-no para todos os doentes com dador bem compatível [76]. A GeneReviews entende que é necessária mais evidência antes de considerar o TCPH um tratamento definitivo, e não há dados de longo prazo com o regime combinado [1, 5].

7.13. Transplante hepático

O transplante hepático está indicado na insuficiência hepática terminal, mas não é curativo [1]. Na revisão de 18 doentes transplantados, houve progressão multissistémica em 11 (61 %) e morte em 6 (33 %), com recorrência da esteatose microvesicular, dos macrófagos espumosos e da fibrose no enxerto [32]. Há exceções: um rapaz britânico transplantado aos 9,5 anos estava 8 anos depois com crescimento, lípidos e função hepática normais e sem recorrência histológica [92]. O consenso de Kohli recomenda monitorizar os transplantados como os restantes doentes, com atenção às complicações vasculares [10].

7.14. Tratamento de suporte e agentes a evitar

Na forma infantil, a anemia e a trombocitopenia tratam-se com transfusões de concentrado eritrocitário e de plaquetas conforme indicado, e a anemia ferropénica refratária ao ferro oral com ferro parentérico [1, 29]. A HLH pode exigir transfusões e tratamento anti-inflamatório [5]. As infeções intercorrentes, virais ou de cateter, agravam os sintomas digestivos e podem exigir alimentação por sonda nasogástrica [5]. O apoio à família inclui serviço social, coordenação de cuidados e, quando necessário, discussão de cuidados paliativos [1]. O Saudubray inclui no suporte a reposição eletrolítica, a nutrição parentérica, as fórmulas para doença hepática e a suplementação vitamínica e mineral [31].

Na forma tardia, a hipertensão portal com varizes esofágicas trata-se segundo a prática padrão, e os betabloqueantes não seletivos reduzem o risco de hemorragia, embora não previnam a formação de varizes [1]. A doença cardiovascular é tratada por cardiologia, com controlo dos restantes fatores de risco [1]. O consenso de Kohli recomenda evitar o consumo excessivo de álcool na fibrose e qualquer consumo na cirrose, deixar de fumar, confirmar a vacinação contra a hepatite B e excluir doença hepática coexistente (álcool, hepatites B e C, esteato-hepatite metabólica); acrescenta que nada indica que a LAL-D aumente a hepatotoxicidade dos fármacos [10]. Com trombocitopenia, devem evitar-se os anti-inflamatórios não esteroides [1].

7.15. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Gravidez e lactação. Os rótulos divergem. O americano declara dados insuficientes e cita a ausência de toxicidade embriofetal em ratos e coelhos com exposições até 164 e 526 vezes a humana [13]. O europeu e o brasileiro recomendam, por precaução, evitar a sebelipase durante a gravidez [14, 71]. Para a amamentação, o rótulo americano não tem dados e o europeu pede uma decisão entre interromper a amamentação ou a terapêutica [13, 14]. O consenso de Kohli recomenda referenciar a grávida a obstetrícia de alto risco e considerar a descontinuação ou modificação do tratamento [10]. Não foram encontradas séries de gravidez em mulheres com LAL-D; no ensaio LAL-CL06, uma doente saiu do estudo por gravidez à semana 64, sem dados sobre o desfecho [14]. A decisão é individual e deve ponderar a gravidade da doença hepática e o efeito da interrupção, que faz subir o colesterol LDL e as aminotransferases [13].

Perioperatório. As fontes consultadas não contêm recomendações perioperatórias específicas. Os riscos previsíveis decorrem da trombocitopenia, da coagulopatia e da hipertensão portal descritas nas secções anteriores; na forma infantil, a laparotomia por suspeita de obstrução e a paracentese foram causa de complicações graves [2, 78].

Transição. O consenso espanhol de 2025 formulou 43 recomendações para a transição: equipa multidisciplinar com metabolismo, hepatologia, nutrição, psicologia e serviço social; gestor de transição; consulta conjunta entre pediatra e médico de adultos antes da transferência; momento da transferência definido pela prontidão do doente e não por uma idade fixa; educação sobre a natureza genética da doença, a TSE, o risco cardiovascular, a gravidez e o aconselhamento genético; listas de competências e teleconsulta; avaliação individual do apoio psicológico; e monitorização da adesão à sebelipase e à dieta [28]. Num inquérito em doenças lisossómicas, 80 % dos doentes sabiam que seriam transferidos, mas metade só foi informada depois dos 18 anos [5]. O consenso de Kohli também pede um plano de transição [10].

7.16. Novidades dos últimos doze meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, a evidência nova identificada nas fontes consultadas foi observacional, regulamentar, de opinião de peritos e pré-clínica; não foram encontrados resultados de novos ensaios de intervenção.

Fora desta janela, mas relevantes para o estado da investigação, estão o estudo de 2025 do registo sobre aminotransferases [42], a reestimativa da prevalência da forma infantil em judeus Mizrahi [37] e a terapia génica com AAV8 com promotor hepatocitário desenvolvida pelo Genethon e pelo Inserm, que corrigiu a letalidade e a acumulação lipídica em ratinhos [94]. Uma terapia génica anterior com AAVrh74 foi mais eficaz em adultos jovens do que em ratinhos recém-nascidos e os autores consideram-na mais adequada à forma tardia [95]. Um projeto francês financiado em 2024 desenvolve a edição de células progenitoras hematopoéticas autólogas com integração de LIPA no locus da α-globina, em fase pré-clínica [96]. Existem ainda organoides hepáticos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, descritos num preprint não revisto [97], e trabalhos sobre a deleção conjunta de CH25H e LIPA, também em preprint [98].

O ensaio PEARL (NCT04532047), da Universidade da Califórnia em São Francisco, de fase 1, estuda a TSE pré-natal in utero em várias doenças lisossómicas, incluindo a doença de Wolman; estava a recrutar em outubro de 2026, com 10 participantes previstos e conclusão prevista para 2032 [65]. Na pesquisa no ClinicalTrials.gov não foram encontrados ensaios em humanos de terapia génica, de nova TSE ou de outra molécula para a LAL-D, o que não exclui a sua existência noutros registos [65].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos, e o seu teste molecular é recomendado para confirmar a fase das variantes e permitir um aconselhamento fiável [1]. Se apenas um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, a variante do outro alelo pode ter surgido de novo no doente ou num progenitor com mosaicismo germinativo pós-zigótico; uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção de exões não detetada ou a isodissomia uniparental [1]. Em cada gravidez de um casal de portadores, o risco é de 25 % de filho afetado, 50 % de portador assintomático e 25 % de não afetado e não portador [1]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for afetado ou portador, e os irmãos dos pais têm 50 % de probabilidade de ser portadores [1]. A gravidade pode diferir entre irmãos com o mesmo genótipo, pelo que a forma clínica de um filho não garante a forma de outro [10].

8.2. Teste dos irmãos e teste em cascata

Todos os irmãos biológicos de um doente devem ser aconselhados e testados, independentemente dos sintomas, porque o tratamento precoce altera o prognóstico [1, 10]. Com as variantes familiares conhecidas, faz-se o teste molecular dirigido; sem elas, mede-se a atividade enzimática [1]. Na forma infantil, os irmãos devem ser testados o mais cedo possível após o nascimento e alimentados com fórmula com lípidos mínimos até se conhecer o resultado [29]. O irmão tratado à nascença na família de Manchester é o argumento mais forte para esta conduta [52]. O teste de irmãos menores tem aqui finalidade diagnóstica e terapêutica imediata, o que o distingue da determinação do estado de portador em menores, que as fontes específicas consultadas não abordam.

8.3. Portadores

O estado de portador determina-se pelo teste das variantes familiares; a atividade enzimática não é adequada, apesar da posição contrária da ATLAS (ver 5.2) [1, 2, 10]. A GeneReviews recomenda oferecer teste aos parceiros de portadores conhecidos e de doentes, sobretudo se partilharem a mesma ascendência [1]. Em populações com variantes fundadoras, a lógica muda: os autores do estudo de Los Angeles recomendam rastreio de portadores no contexto pré-natal na ascendência judaica Mizrahi, onde 1 em cada 26 indivíduos é portador da p.(Gly87Val) [37, 38], e o painel do Golfo recomenda rastreio pré-nupcial nas zonas de alta prevalência [12]. Na população geral, a frequência de portadores é estimada em 1/421 [9], e as fontes consultadas não propõem rastreio populacional de portadores fora dos contextos fundadores e consanguíneos.

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação; o consenso de Kohli recomenda informar os pais de uma criança afetada sobre estas opções [1, 10]. O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve oferecer-se aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. A GeneReviews reconhece diferenças de perspetiva sobre o uso destas técnicas e recomenda o armazenamento de ADN quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [1]. Numa gravidez sem risco conhecido, a calcificação suprarrenal fetal ou a hidropisia podem ser o primeiro sinal [1, 49].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a herança recessiva, a variabilidade entre irmãos, a urgência do diagnóstico em recém-nascidos de casais com um filho afetado, os limites do teste enzimático para portadores, as opções reprodutivas e, na transição para a idade adulta, os riscos reprodutivos e o tratamento durante a gravidez [1, 5, 10, 28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de prevalência variam mais de dez vezes entre fontes porque medem coisas diferentes: prevalência genética calculada a partir de frequências alélicas, prevalência ao nascimento observada em registos de diagnóstico, ou prevalência pontual. A tabela distingue-as.

A diferença entre a prevalência genética e o número de doentes diagnosticados indica subdiagnóstico, sobretudo da forma tardia, que se confunde com a doença hepática gordurosa e com a hipercolesterolemia familiar [5, 9, 34]. Contudo, a meta-análise de Carter conclui que a doença é ultrarrara e que a estimativa de 1/40 000 não tem suporte [9].

9.2. Populações fundadoras e geografia

Na população judaica Mizrahi da Califórnia, as estimativas para a variante p.(Gly87Val) divergem segundo o método. O estudo de Jackson e colaboradores, com 1184 indivíduos de ascendência do Médio Oriente (660 judeus Mizrahi), encontrou 22 alelos p.(Gly87Val) (1,85 %), 20 deles em heterozigóticos Mizrahi, e os autores escrevem que a prevalência de LAL-D nesta população é de «1 em 900» [38]. Esse valor não corresponde a uma prevalência de doença calculada pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg a partir da frequência observada, e a GeneReviews e a GeneGuidance reproduzem-no sem o explicar [1, 3]. O rastreio de 549 judeus Mizrahi por Bernstein e colaboradores, com frequência de portadores de 1/26,1, estimou a forma infantil rapidamente progressiva em 1/2724,8 conceções, cerca de 35 % acima de estimativas anteriores de 1/12 100 a 1/4200 [37]. Esta última estimativa assenta num método explícito e é a preferida aqui.

Em Espanha, a c.966+2T>G domina os alelos da forma infantil e a c.894G>A os da forma tardia [36]. Nos países do Golfo, a consanguinidade aumenta a prevalência ao nascimento; a Arábia Saudita tem mais casos da forma infantil, Omã mais da forma tardia e os Emirados Árabes Unidos uma distribuição equilibrada [12]. A c.894G>A é rara nas populações africanas e asiáticas [34]. Nos registos, a maioria dos doentes é de ascendência europeia (92 %), com dados limitados noutros grupos, inclusive farmacocinéticos [14, 42, 54].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal, o Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar, do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, identificou LAL-D em quatro crianças com diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar, entre 750 indivíduos estudados [62]. Uma autora portuguesa do mesmo instituto participou nas recomendações ibéricas [5]. Um grupo do Porto, com colegas polacos, descreveu dois lactentes com forma infantil apresentada como HLH secundária, que morreram apesar da sebelipase [60]. As fontes consultadas não fornecem dados de prevalência nem de acesso ao tratamento em Portugal.

No Brasil, a revisão de âmbito de Witeck reuniu 206 doentes pediátricos de 30 países [46]; a série de São Paulo descreveu sete crianças com predomínio da p.(Leu89Pro) [39]; um adulto foi diagnosticado entre 73 candidatos a transplante hepático de causa desconhecida [40]; a clínica de lípidos da Universidade Federal de São Paulo avaliou critérios de rastreio dirigido [64]; e o caso de Campinas documentou um carcinoma hepatocelular após 15 anos sem tratamento por razões económicas [55]. A sebelipase tem registo na ANVISA [71].

9.4. Populações especiais

Os doentes com mais de 65 anos não foram estudados nos ensaios, e os doentes com excesso de peso não foram avaliados de forma completa [13, 14]. Em França, oito de 26 doentes com forma tardia usaram antidepressivos, um dado administrativo que sugere carga psicológica e que o consenso de transição reconhece ao recomendar avaliação individual do apoio psicológico [28, 56].

9.5. Redes europeias de referência, registos e associações de doentes

Na Europa, os doentes enquadram-se na MetabERN, a rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias (https://metab.ern-net.eu/), e na ERN RARE-LIVER, para doenças hepáticas raras (https://rare-liver.eu/); as recomendações ibéricas envolvem também centros da ERN TransplantChild [5]. O Registo Internacional de LAL-D (NCT01633489), observacional e prospetivo, recolhe dados das duas formas, tratados ou não, e está previsto até 2029 [14, 65]. Entre as associações de doentes e recursos de informação contam-se a associação espanhola AELALD (https://www.aelald.org/), coautora dos consensos espanhóis [5, 28], a MPS Society do Reino Unido, que apoia doentes com LAL-D (https://www.mpssociety.org.uk/), e os recursos listados pela GeneReviews: LAL-D Aware, Metabolic Support UK, Liver UK, a NORD (National Organization for Rare Disorders) e as páginas da MedlinePlus e do NINDS [1]. Não foi identificada uma associação portuguesa ou brasileira específica nas fontes consultadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Forma tardia com fenótipo de hipercolesterolemia familiar

Martinsen e colaboradores, de Aalborg e Aarhus, na Dinamarca, publicaram em 2026 o caso de uma rapariga de 13 anos com artrite juvenil do joelho direito em quem as análises pedidas antes de iniciar metotrexato mostraram ALT de 354 U/L (normal 10–45 U/L) e fosfatase alcalina de 479 U/L (normal 45–115 U/L), sem outros sintomas [69]. A persistência destas alterações levou a um perfil lipídico com colesterol total de 9,3 mmol/L (cerca de 360 mg/dL), colesterol LDL de 7,1 mmol/L (cerca de 275 mg/dL) e triglicéridos de 2,7 mmol/L; a hemoglobina, a ferritina, a tirotropina, a bilirrubina, a ceruloplasmina, a alfa-1-antitripsina, as imunoglobulinas, os autoanticorpos, a velocidade de sedimentação, a proteína C reativa e as serologias víricas eram normais [69]. A ecografia mostrou hepatomegalia, a colangiopancreatografia por RM confirmou hepatoesplenomegalia e excluiu colangite esclerosante primária, e a elastografia hepática mediu 5,9 kPa, dentro do intervalo normal [69]. A biópsia hepática mostrou balonização e citoplasma claro dos hepatócitos, o que levou a suspeitar de glicogenose, sem esteatose nem sinais de doença autoimune [69]. Não havia xantelasma, arco corneano nem xantomas, os pais tinham colesterol LDL de 2,4 mmol/L (pai) e 3,3 mmol/L (mãe) e não havia história familiar de doença cardiovascular [69].

O painel para hipercolesterolemia familiar (LDLR, APOB, PCSK9) foi negativo. A sequenciação do genoma em trio identificou heterozigotia composta em LIPA para NM_000235.4:c.894G>A p.(Gln298=), herdada da mãe, e NM_000235.4:c.419G>A p.(Trp140*), herdada do pai, ambas classificadas como patogénicas; a atividade da lipase ácida lisossomal, medida depois, era indetetável [69]. O heredograma da Figura 1 do artigo mostra a doente afetada, os pais heterozigóticos e os irmãos, um gémeo fraterno e um irmão mais novo, ainda não testados, com colesterol LDL de 2,1 mmol/L e ALT normal (Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13289743/figure/ytag454-F1/) [69]. Os autores aplicaram as escalas de hipercolesterolemia familiar: a doente cumpria os critérios MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths), tinha diagnóstico «possível» pelas escalas Dutch Lipid Clinic Network e Simon Broome e «provável» pela escala pediátrica FH-PeDS (12 pontos), o que ilustra o risco de um diagnóstico errado de hipercolesterolemia familiar [69].

Entre junho de 2022 e janeiro de 2024, o colesterol LDL variou entre 4,9 e 7,1 mmol/L e a ALT entre 92 e 262 U/L. O tratamento inicial consistiu em restrição dietética orientada por dietista e numa estatina, enquanto se discutia a TSE; os autores apontam como obstáculos o custo elevado, as perfusões quinzenais numa adolescente assintomática e a ausência de diretrizes sobre quando iniciar [69]. Em 21 meses não houve progressão da fibrose (elastografia de 5,9 kPa em janeiro de 2023 e 5,3 kPa em outubro de 2024), e o plano é uma avaliação clínica de 6 em 6 meses, elastografia anual e biópsia se necessário; aos 17 anos a doente mantinha-se sem outros sintomas [69]. A figura-resumo do artigo está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13289743/figure/ytag454-F2/ [69].

O caso ilustra quatro pontos. Primeiro, a LAL-D tardia pode apresentar-se como achado laboratorial isolado e cumprir critérios de hipercolesterolemia familiar; o colesterol HDL não foi relatado, e a combinação de colesterol LDL muito elevado com aminotransferases elevadas e pais com lípidos normais foi o que orientou a investigação [10, 69]. Segundo, a biópsia sem esteatose aparente, com suspeita de glicogenose, mostra que a histologia pode enganar, tal como a glicogenose pode simular a LAL-D [67, 69]. Terceiro, a elastografia normal é compatível com a advertência de que pode subestimar a fibrose nesta doença [5]. Quarto, a estatina foi iniciada pelos autores apesar das reservas expressas pelos consensos de Kohli e ibérico; é a conduta do relato e não uma recomendação, e diverge desses consensos (ver 7.11) [5, 10, 69]. Os irmãos deveriam, segundo os consensos, ser testados independentemente dos sintomas [10].

10.2. Forma infantil identificada pelas calcificações suprarrenais

Niño e colaboradores, de Bogotá, descreveram em 2026 uma lactente de 2 meses com vómitos, distensão pós-prandial, diarreia, má progressão ponderal, placas eritematosas nas pregas e hepatomegalia, tratada inicialmente como alergia às proteínas do leite de vaca sem melhoria [68]. A tabela laboratorial do artigo mostra colesterol total de 297,4 mg/dL, colesterol LDL de 239 mg/dL, colesterol HDL de 8 mg/dL e triglicéridos de 251 mg/dL; o texto do artigo descreve, em contradição com a sua própria tabela, colesterol total e LDL muito baixos, e aqui seguem-se os valores tabelados [68]. A ecografia mostrou hepatoesplenomegalia com esteatose e suprarrenais aumentadas com focos ecogénicos e sombra acústica (Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13002258/figure/FIG1/), e a TC com contraste mostrou calcificações corticais pontilhadas que preservavam a forma das glândulas (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13002258/figure/FIG2/) [68]. A atividade da lipase ácida foi inferior a 0,03 por punção por hora (referência 0,37–2,30; o artigo grafa a unidade como mmol, provavelmente por nmol) e a genética mostrou homozigotia para c.652C>T p.(Arg218Ter) em LIPA, sem indicação do transcrito [68]. A sebelipase, em dose não indicada, acompanhou-se de ganho ponderal e resolução dos vómitos [68]. O caso mostra o trajeto típico de um diagnóstico inicial errado e o valor das calcificações suprarrenais como pista de imagem, com o padrão que as distingue da hemorragia suprarrenal (ver 6.1).

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Forma infantil. Sem tratamento, a doença é fatal em praticamente todos os casos, com idade mediana à morte de 3,7 meses e probabilidade de sobreviver além dos 12 meses de 0,114 [45]. Com sebelipase, a sobrevida aos 12 meses foi de 67 % no VITAL e de 90 % no LAL-CL08, e de 68 % aos 5 anos na análise conjunta [14, 50, 78]. Das 19 crianças dos dois ensaios, 6 morreram, nenhuma por causa relacionada com o tratamento, e 4 delas tinham recebido no máximo 4 doses, o que reforça a importância do diagnóstico e do tratamento precoces [5]. As coortes de vida real com tratamento iniciado no primeiro mês mostram sobrevida de 100 % com seguimento de 1 a 10 anos, crescimento normal e escolaridade sem necessidades especiais [51], e o lactente tratado à nascença ficou assintomático [52]. Persistem como limitações o crescimento subótimo, a anemia, a acumulação lipídica intestinal, a imunogenicidade e a dependência de dieta muito restritiva [1, 76]. Os dados de longo prazo para além da adolescência ainda não existem [1].

Forma tardia. A evolução é imprevisível e vai de formas subclínicas à insuficiência hepática na primeira década [10, 41]. Sem TSE, 13 % dos doentes da série de Burton fizeram transplante hepático [53], 17 dos 135 doentes da revisão de Bernstein evoluíram para insuficiência hepática com transplante ou morte [41] e, na base francesa, os eventos cardiovasculares concentraram-se nos doentes diagnosticados em adulto e não tratados [56]. Com TSE, o ARISE não mostrou progressão da doença hepática até 5 anos e a maioria das biópsias melhorou ou estabilizou [14, 79]. A GeneReviews considera a eficácia a longo prazo na sobrevida e na prevenção de complicações menos clara do que na forma infantil, por falta de dados além de 5 anos e de desfechos clínicos duros [1]. Os doentes diagnosticados mais cedo na infância tendem a progredir mais depressa, mas nenhuma característica clínica, enzimática ou genética prevê o curso individual [2, 10].

11.2. Avaliação inicial

Na forma infantil, a avaliação inicial inclui ALT, AST, albumina, gama-glutamiltransferase (GGT), fosfatase alcalina, bilirrubina total e conjugada, LDH, vitaminas lipossolúveis, ácidos gordos essenciais, magnésio, selénio e eletrólitos; peso, comprimento e perímetro braquial; hemograma, ferritina e coagulação; e aconselhamento genético [1]. Na forma tardia, o consenso de Kohli recomenda a sequenciação de LIPA, a confirmação da vacinação contra a hepatite B, a exclusão de doença hepática coexistente, o perfil lipídico (com colesterol LDL medido diretamente se os triglicéridos excederem 400 mg/dL, isto é, 4,52 mmol/L), a avaliação hepática com elastografia e quantificação da esteatose, a biópsia basal, a função renal, o hemograma e a coagulação e, nos adultos, ecocardiograma, eco-Doppler carotídeo com espessura íntima-média e prova de esforço quando indicada [10]. A GeneReviews acrescenta a endoscopia digestiva alta para rastreio de varizes na doença hepática grave e a referenciação a cardiologia na hiperlipidemia [1].

11.3. Vigilância na forma infantil

11.4. Vigilância na forma tardia

Os intervalos divergem entre os documentos, sobretudo para a avaliação clínica, o perfil lipídico, a endoscopia e o hemograma; nenhum deles assenta em evidência comparativa, e o intervalo ótimo para a imagem abdominal e para a vigilância do carcinoma hepatocelular não está estabelecido [1, 55]. A ATLAS, anterior aos consensos, propunha provas hepáticas, quitotriosidase e perfil lipídico anuais, RM abdominal periódica e eletrocardiograma e ecocardiograma anuais [2]. O painel do Golfo propõe uma avaliação anual laboratorial, cardiovascular, neurovascular, renal e hematológica, com biópsia de controlo opcional [12]. O caso dinamarquês da secção 10, sem TSE, seguia um plano de avaliação clínica semestral e elastografia anual [69].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de lipase ácida lisossomal é uma doença autossómica recessiva de LIPA em que a falta de hidrólise lisossómica dos ésteres de colesterol e dos triglicéridos produz armazenamento lipídico nos hepatócitos e nos macrófagos e uma dislipidemia por desregulação da síntese e da captação de colesterol. A doença forma um espetro: num extremo, a forma infantil, ou doença de Wolman, com má absorção, hepatoesplenomegalia, calcificação suprarrenal, inflamação sistémica e morte antes dos 6 meses sem tratamento; no outro, a forma tardia, ou CESD, com hepatomegalia, aminotransferases elevadas, esteatose microvesicular que progride para cirrose e colesterol LDL elevado com colesterol HDL baixo e aterosclerose prematura.

O reconhecimento depende de pensar na doença em contextos onde é rara: o lactente com vómitos, diarreia e distensão tratado como gastroenterite, alergia alimentar ou HLH; a criança ou o adulto com aminotransferases elevadas e fígado gordo sem explicação; e o doente com fenótipo de hipercolesterolemia familiar sem variante identificada, sobretudo com colesterol HDL baixo e alteração hepática. O diagnóstico assenta na atividade enzimática, em gota de sangue seco ou leucócitos, e na sequenciação de LIPA, pedidas em simultâneo na forma infantil. Os intervalos de referência são próprios de cada laboratório, um resultado normal isolado pode ser falso negativo, a atividade enzimática não serve para identificar portadores e a variante mais frequente, c.894G>A, deve ser descrita pelo seu efeito de splicing e não apenas pela notação sinónima p.(Gln298=).

A sebelipase alfa transformou a forma infantil numa doença com sobrevida prolongada, desde que tratada de imediato, em centro especializado, com dieta muito restritiva em gordura e escalada de dose guiada pela resposta. Os rótulos divergem na dose inicial do lactente (1 mg/kg/semana nos Estados Unidos; 1 ou 3 mg/kg/semana na União Europeia e no Brasil), na contraindicação por anafilaxia ou alergia ao ovo (presente na Europa e no Brasil, ausente nos Estados Unidos) e na gravidez, e o rótulo americano tem desde 2024 um aviso em caixa sobre anafilaxia. As doses intensificadas, a imunomodulação e o transplante de células progenitoras hematopoéticas após estabilização são opções fora do rótulo ou de evidência limitada, reservadas a respostas atenuadas, sobretudo por anticorpos. Na forma tardia, a sebelipase normaliza as aminotransferases em parte dos doentes, melhora o perfil lipídico e estabiliza a histologia hepática ao longo de 5 anos, mas não há ensaios com desfechos clínicos duros, e o papel dos hipolipemiantes continua controverso, entre consensos que os desaconselham e centros que os usam como primeira linha.

As recomendações disponíveis são consensos de peritos sem graduação formal e com conflitos de interesse declarados, e divergem em pontos práticos: a dose inicial no lactente, o uso de triglicéridos de cadeia média na fórmula inicial, a necessidade de biópsia hepática basal, a função suprarrenal e os intervalos de vigilância. O acesso ao tratamento é desigual, com restrições documentadas em França para a forma tardia e acesso incerto no Brasil e em Portugal nas fontes consultadas. O teste dos irmãos à nascença, o rastreio de portadores nas populações fundadoras e consanguíneas e os estudos-piloto de rastreio neonatal são as estratégias que mais podem antecipar o tratamento, enquanto a terapia génica permanece em fase pré-clínica.

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