Défice Isolado de Hormona de Crescimento e Formas Genéticas de Baixa Estatura por Défice de GH

Défice isolado de hormona de crescimento de causa monogénica (GH1, GHRHR, GHSR e formas ligadas ao X), com o pan-hipopituitarismo genético e a insensibilidade à hormona de crescimento como diagnósticos diferenciais principais.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A história molecular do défice isolado de hormona de crescimento (GH, growth hormone) começa com uma observação clínica. Em 1970, Ruth Illig descreveu três crianças suíças com um atraso de crescimento invulgarmente grave, que responderam bem à GH exógena de origem hipofisária e depois deixaram de crescer quando desenvolveram anticorpos contra a hormona administrada [4]. Em 1981, Phillips, Hjelle, Seeburg e Zachmann estudaram o DNA de quatro indivíduos com a forma então chamada IGHD «tipo A» com enzimas de restrição e uma sonda de DNA complementar (cDNA) da GH humana, e demonstraram homozigotia para uma deleção de pelo menos 7,5 kb que removia o gene da GH normal (GH-N, hoje GH1) e poupava o gene variante placentário (GH-V, GH2), com segregação autossómica recessiva concordante com o fenótipo [28]. A ausência total de exposição à hormona durante o desenvolvimento explicou a resposta imunitária contra a GH terapêutica [4, 5].

A forma ligada ao X foi descrita em 1980 por Fleisher e colaboradores numa família com dois irmãos e dois tios maternos que tinham hipogamaglobulinemia, infeções sinopulmonares recorrentes, baixa estatura, idade óssea atrasada e resposta deficiente da GH à insulina e à arginina ou levodopa; três dos quatro não tinham linfócitos B circulantes, e o padrão era recessivo ligado ao X [21]. Em 1994, Duriez e colaboradores identificaram, num doente esporádico com agamaglobulinemia ligada ao X e IGHD, uma variante intrónica de BTK (1882+5G>A, nomenclatura dos autores) que causava salto de exão no domínio tirosina-cinase e sugeriram que o mesmo gene pudesse explicar o fenótipo combinado, embora o relato se baseasse num único caso [29].

O recetor da hormona libertadora da GH (GHRH, growth hormone-releasing hormone) foi clonado em 1992, e o ratinho little, com uma variante missense que elimina a ligação da GHRH, ofereceu o modelo animal de um défice de GH de causa hipotalâmico-hipofisária [4]. Em 1996, Wajnrajch e colaboradores descreveram a primeira variante humana sem sentido em GHRHR, numa família muçulmana indiana, e chamaram-lhe análoga ao ratinho little [4, 30]. Em 1998, Maheshwari, Baumann e colaboradores, após uma notícia de jornal, organizaram uma expedição a duas aldeias da província do Sindh, no Paquistão, e caracterizaram 18 afetados de uma parentela consanguínea com o que chamaram «nanismo de Sindh»: a variante era idêntica à das famílias de Wajnrajch [2]. No Brasil, a parentela de Itabaianinha, no estado de Sergipe, estudada desde 1994, revelou mais de cem indivíduos ao longo de oito gerações com uma variante de splicing homozigótica do mesmo gene, a maior parte nunca tratada [3, 31].

Outros marcos completam o quadro. Em 1978, Kowarski descreveu crianças com baixa estatura, GH imunorreativa normal ou ligeiramente elevada e IGF-I baixo que cresciam com GH exógena, a chamada «GH bioinativa» [4]. Em 2006, Pantel e colaboradores identificaram uma variante missense do recetor dos secretagogos da GH (GHSR, o recetor da grelina) que segregava com baixa estatura em duas famílias e abolia seletivamente a atividade constitutiva do recetor, preservando a resposta à grelina [32]. No campo dos diferenciais, a síndrome de Laron foi descrita em 1966 em dois irmãos de famílias judias iemenitas consanguíneas, e a sua causa (deleção parcial de GHR) identificada em 1989 [33]; a displasia septo-ótica foi individualizada por de Morsier, que associou a ausência do septo pelúcido à hipoplasia dos nervos óticos, e Hoyt e colaboradores alargaram o espetro ao hipopituitarismo em 1970 [34].

1.2. Nomenclatura e classificação

A classificação clássica do IGHD mendeliano, consolidada nas revisões de Mullis e de Alatzoglou, reconhece pelo menos quatro doenças: tipos IA e IB, autossómicos recessivos; tipo II, autossómico dominante; e tipo III, ligado ao X [4, 35]. O tipo IA corresponde à ausência total de GH, quase sempre por deleção homozigótica de GH1 ou por variantes que impedem a produção de qualquer hormona madura. O tipo IB designa a forma recessiva com GH baixa mas detetável e tolerância imunológica à GH exógena; foi historicamente usado tanto para variantes de splicing de GH1 como para variantes bialélicas de GHRHR [4]. O tipo II resulta sobretudo de variantes que causam salto do exão 3 de GH1 e produzem uma isoforma de 17,5 kDa com efeito dominante negativo [4]. O tipo III, ligado ao X, reúne a associação com agamaglobulinemia (OMIM 307200) e as formas por SOX3 (OMIM 300123) [5, 13].

A nomenclatura atual diverge entre bases de dados, e o clínico encontra as duas convenções nos relatórios. O OMIM criou a entrada 618157 («tipo IV») para o IGHD por GHRHR, designação adotada pelo ClinVar («isolated growth hormone deficiency, type 4») e por publicações recentes, enquanto a literatura clássica e alguns laboratórios mantêm o nome «tipo IB» para estas famílias [5, 10, 36]. A interface atual do Orphanet separa o tipo IV (ORPHA:684247, GHRHR) do tipo IB (ORPHA:231671, só GH1) [7, 11]. O Orphanet associa ainda RNPC3 ao tipo IA (OMIM 618160) e inclui no tipo II a entrada OMIM 613038, referente a POU1F1, com a anotação de «ganho de função», o que reflete a existência de variantes dominantes de POU1F1 com fenótipo de IGHD isolado e não uma reclassificação do tipo II [6, 9, 12]. Para a forma associada à agamaglobulinemia, o Orphanet lista BTK e ELF4 [14]. Neste artigo usa-se «tipo IV (GHRHR)» com a equivalência histórica «tipo IB» explicitada.

A síndrome de Kowarski (OMIM 262650) é uma forma qualitativa: a GH circula em quantidade normal mas é biologicamente pouco ativa, o que a separa do défice quantitativo e explica por que o doseamento isolado da GH não a deteta [1, 5]. A baixa estatura por défice de GHSR (OMIM 615925; ORPHA:314811) e a síndrome CAGSSS (cataratas, défice de GH, neuropatia sensitiva, surdez neurossensorial e displasia esquelética; IARS2, ORPHA:436174), uma doença mitocondrial, completam as entidades raras que o Orphanet agrupa sob o défice de GH [8, 15].

1.3. Definições e limites do artigo

O IGHD define-se como défice de secreção de GH sem défice de outras hormonas da adeno-hipófise no momento do diagnóstico, com atraso de crescimento, idade óssea atrasada e baixa estatura de gravidade e idade de início variáveis e resposta à GH recombinante que depende do subtipo [1]. O défice combinado de hormonas hipofisárias (CPHD, combined pituitary hormone deficiency) define-se como défice de GH associado a pelo menos um outro défice (TSH, hormona tireoestimulante; LH/FSH, gonadotrofinas; PRL, prolactina; ACTH, corticotrofina) [19]. A fronteira é dinâmica: o IGHD tipo II e as formas por HESX1, GLI2, SOX3 ou POU1F1 podem começar como défices isolados e evoluir para CPHD, e o hipogonadismo hipogonadotrófico isolado pode sobrepor-se ao CPHD [9, 19]. A insensibilidade à GH (GHI, growth hormone insensitivity) é o espelho bioquímico do défice: IGF-I baixo com GH normal ou elevada e ausência de resposta do IGF-I à GH exógena [33].

O artigo trata o IGHD monogénico e, em subsecções próprias do diagnóstico diferencial, o pan-hipopituitarismo genético e a insensibilidade primária à GH. A haploinsuficiência de SHOX e a discondrosteose de Léri-Weill, a síndrome de Silver-Russell e a agamaglobulinemia ligada ao X, quanto à imunodeficiência, surgem aqui apenas como diagnósticos diferenciais. O défice de GH adquirido (tumores, cirurgia, irradiação, traumatismo craniano) só é referido quando condiciona a interpretação dos testes ou das diretrizes.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O eixo GHRH–GH–IGF-I

A secreção de GH pelos somatotrofos da adeno-hipófise é estimulada pela GHRH hipotalâmica, que atua no recetor GHRHR, um recetor acoplado à proteína G expresso quase exclusivamente nos somatotrofos; a ativação da adenilciclase promove a proliferação dos somatotrofos e a transcrição e secreção de GH [5]. A grelina, através do GHSR, potencia a secreção, e este recetor tem uma atividade constitutiva (independente do ligando) cuja perda foi associada a baixa estatura familiar [4, 32]. A GH circulante estimula a produção hepática e periférica de IGF-I, promove a proliferação e diferenciação de mioblastos, a captação de aminoácidos e a síntese proteica [5]. O IGF-I circula sobretudo num complexo ternário com a IGFBP-3 e a subunidade ácido-lábil (ALS, codificada por IGFALS), e atua no recetor IGF1R; os defeitos a jusante da GH (recetor GHR, sinalização STAT5B, síntese de IGF-I, transporte por ALS, recetor IGF1R) constituem a insensibilidade à GH tratada na secção 6 [33].

A ontogénese hipofisária depende de uma cascata de fatores de transcrição. HESX1, um repressor do tipo paired-like, atua no prosencéfalo precoce e depois na bolsa de Rathke e antagoniza PROP1; PROP1 precede e é necessário à expressão de POU1F1 (PIT-1), que especifica somatotrofos, lactotrofos e tirotrofos e ativa os genes da GH e da PRL [5, 19]. Os genes de desenvolvimento explicam por que algumas formas aparentemente isoladas evoluem para défices múltiplos e por que se associam a defeitos da linha média, oculares ou da neuro-hipófise [37].

2.2. GH1 e o cluster da hormona de crescimento

GH1 localiza-se em 17q23.3 (OMIM 139250; transcrito MANE NM_000515.5) [5, 36]. Faz parte de um agrupamento de cerca de 65 kb com cinco genes de elevada homologia (92–98%), dispostos de 5′ para 3′: GH1, CSHL1 (pseudogene), CSH1, GH2 e CSH2 [4]. Só GH1 é expresso na hipófise; os restantes são placentários, e GH2 codifica a GH variante (GH-V) que substitui a GH hipofisária na circulação materna na segunda metade da gravidez [4]. GH1 tem cinco exões e quatro intrões; a pré-hormona de 217 aminoácidos origina a GH madura de 191 aminoácidos e 22 kDa (cerca de 75% da GH hipofisária circulante), e um sítio aceitador críptico no exão 3 gera a isoforma de 20 kDa (5–10%), também bioativa [4]. A homologia do cluster favorece a recombinação desigual e explica a frequência das deleções; tem também consequências técnicas para o diagnóstico (secção 5) [4].

O tipo IA resulta da ausência total de GH. As deleções homozigóticas são heterogéneas: a de 6,7 kb representa 70–80% dos casos, e foram descritas deleções de 7,6, 7,0 e 45 kb e deleções duplas, todas geradas por recombinação desigual durante a meiose [4]. Deleções de 1 pb e variantes sem sentido no péptido sinal também abolem a GH madura e podem induzir anticorpos [4]. Como o sistema imunitário nunca foi exposto à GH endógena, a hormona exógena comporta-se como proteína estranha e muitos doentes desenvolvem anticorpos neutralizantes que abolem a resposta; os heterozigóticos compostos cujo segundo alelo produz uma proteína não truncada costumam ser tolerantes [5, 38]. Os anticorpos são, contudo, um achado inconsistente, mesmo entre doentes com a mesma deleção homozigótica [4]. Na coorte francesa GENHYPOPIT, o único doente com IGHD recessivo por GH1 tinha uma deleção homozigótica de 16 pb no exão 2 (NM_000515.5:c.16_31del p.(Arg6Trpfs*89)), hipoplasia da adeno-hipófise e défice tireotrófico e corticotrófico parcial transitório, com uma irmã homozigótica igualmente afetada e a mãe heterozigótica saudável; nenhum doente desta coorte tinha a deleção completa homozigótica clássica [9].

O tipo IB por GH1 designa variantes bialélicas, incluindo variantes de splicing, que reduzem sem abolir a GH: GH baixa mas detetável (inferior a 7 mU/L, ou 2,5 ng/mL, nos critérios citados por Mullis), altura inferior a −2 desvios-padrão (DP), velocidade de crescimento abaixo do percentil 25, idade óssea muito atrasada, pais de estatura normal, boa resposta à GH e tolerância imunológica [4]. O fenótipo é mais variável do que o do tipo IA: nalgumas famílias é semelhante, noutras o crescimento é normal na primeira infância e só falha a meio da infância [4].

O tipo II, autossómico dominante, resulta sobretudo de variantes nos primeiros seis nucleótidos do intrão 3 que causam salto do exão 3, e também de variantes em potenciadores exónicos (ESE1 e ESE2) e intrónicos de splicing e de deleções intrónicas no intrão 3 [4]. O produto é uma GH de 17,5 kDa que perde os aminoácidos 32–71, incluindo o laço entre as hélices 1 e 2 [4]. Esta isoforma fica retida no retículo endoplasmático, perturba o aparelho de Golgi, compromete o tráfego da GH normal do alelo intacto e de outras hormonas e reduz a estabilidade da isoforma de 22 kDa; murganhos transgénicos desenvolvem hipoplasia hipofisária por perda de somatotrofos [4]. Pequenas quantidades de isoforma de 17,5 kDa existem normalmente, e o fenótipo depende da razão entre as isoformas: a variante K41R, que provoca cerca de 20% de salto do exão 3, associa-se a estatura normal ou baixa [4]. Este efeito de limiar explica a variabilidade do tamanho hipofisário, da idade de início e da gravidade, e por que as formas mais graves e de início mais rápido podem evoluir para défices de ACTH, TSH e gonadotrofinas [4, 39]. Foram também associadas ao tipo II variantes missense, designadas na numeração da proteína madura como P89L, V110F e R183H; esta última corresponde, na nomenclatura atual, a NM_000515.5:c.626G>A p.(Arg209His) [4, 36]. Na GENHYPOPIT, 90% das variantes de GH1 eram dominantes, e as variantes da região dadora do exão 3 (c.291+1G>A, c.291+1G>C e c.291+6T>C) representaram mais de metade das variantes de GH1 [9].

A síndrome de Kowarski corresponde a GH estruturalmente anómala. As variantes heterozigóticas R77C e D112G (numeração histórica da proteína madura, = NM_000515.5:c.307C>T p.(Arg103Cys) e c.413A>G p.(Asp138Gly)) foram descritas no Japão, mas R77C estava também presente no pai, de estatura normal, sem diferença funcional in vitro; o caso mais convincente é o de um rapaz sérvio (−3,6 DP) homozigótico para C53S (numeração histórica, = NM_000515.5:c.236G>C p.(Cys79Ser)), que rompe a ponte dissulfureto Cys53–Cys165 e reduz a ligação ao GHR e a sinalização JAK2/STAT5 [4]. A variante heterozigótica R178H (designação publicada, em numeração da proteína madura) produz uma GH agonista parcial com IGHD tipo II e −6,0 DP aos 5 anos [4]. Estes exemplos mostram a necessidade de estudos funcionais antes de atribuir causalidade a uma variante missense [4].

2.3. GHRHR

GHRHR localiza-se em 7p14.3 (OMIM 139191; transcrito MANE NM_000823.4) [5, 36]. As variantes bialélicas de perda de função causam um défice de sinalização, não da molécula de GH: o gene GH1, a hormona e o recetor periférico estão intactos, e por isso a GH exógena é eficaz [5]. Até 2010 tinham sido descritas seis variantes do dador de splicing, duas microdeleções, duas variantes sem sentido, sete missense e uma no promotor, que afetam a ligação do ligando ou a transdução [4]. As variantes fundadoras mais conhecidas são a variante sem sentido NM_000823.4:c.214G>T p.(Glu72*), designada «Glu50Stop» na literatura original (numeração da proteína madura), presente nas famílias indianas de Wajnrajch, no Sindh, na ilha de Delft (Sri Lanka) e em famílias paquistanesas, e a variante do dador do intrão 1 c.57+1G>A (IVS1+1G>A), da parentela de Itabaianinha [2, 3, 5, 36]. A estimativa de um ancestral comum há cerca de 1350–2700 anos para p.(Glu72*) explica que seja a principal causa de IGHD familiar no oeste da Índia [5]. A mesma variante foi identificada em homozigotia numa família consanguínea paquistanesa com quatro afetados, e os autores rastrearam-na no Programa do Genoma do Qatar [40].

A coorte GENHYPOPIT ampliou o espetro: dois de três casos-índice eram heterozigóticos compostos (NM_000823.4:c.214G>T p.(Glu72*) com NM_000823.4:c.1141del p.(Gln381Lysfs*3); NM_000823.4:c.856A>T p.(Lys286*) com NM_000823.4:c.882+1G>T p.?), ao contrário da homozigotia em contexto consanguíneo que dominava a literatura, e um terceiro era homozigótico para a variante sinónima NM_000823.4:c.1146G>A p.(Glu382=), que altera a última base do exão 12 e provoca salto deste exão [9]. A heterozigotia para alelos nulos de GHRHR não reduz a altura adulta: em Itabaianinha, os heterozigóticos tinham altura de −1,84 DP, sem diferença em relação aos homozigóticos selvagens (−1,85 DP), com IGF-I tendencialmente mais baixo, e no Sindh os heterozigóticos tinham IGF-I moderadamente baixo e respostas de GH ligeiramente reduzidas sem défice estatural relevante [2, 31]. A composição corporal dos heterozigóticos pode, contudo, estar alterada [9].

2.4. GHSR e outros genes de secreção

A variante NM_198407.2:c.611C>A p.(Ala204Glu) de GHSR reduz a expressão membranar do recetor e abole a atividade constitutiva [32, 36]. Na GENHYPOPIT, GHSR foi o segundo gene mais frequente (4 de 23 diagnósticos), sempre com esta variante, em dois homozigóticos e dois heterozigóticos; os homozigóticos não eram mais graves, alguns familiares heterozigóticos não tinham défice, e a herança (recessiva ou dominante com penetrância incompleta) permanece em debate [9]. O ClinVar regista classificações conflituosas para esta variante [36], e o papel fisiológico do GHSR na baixa estatura humana continua controverso [4]. Os recetores muscarínicos M1–M5 foram estudados em 39 famílias com IGHD IB sem variantes causais (frequência inferior a 2,6%), e até 2010 não tinham sido descritas variantes patogénicas de GHRH [4].

2.5. Formas ligadas ao X

O tipo III associa IGHD a agamaglobulinemia ou hipogamaglobulinemia ligada ao X. Na família original, o padrão era recessivo ligado ao X e coexistiam ausência de linfócitos B e défice de GH [21]; a variante de BTK que provoca salto de exão num doente esporádico sugere que o próprio BTK explique o fenótipo combinado, mas a hipótese de uma deleção de região Xq envolvendo dois loci foi também levantada [4, 29]. O GeneReviews da agamaglobulinemia ligada ao X não menciona o défice de GH, o que indica que a associação é rara e não faz parte do fenótipo habitual dos doentes com variantes de BTK [20].

SOX3 (Xq27) é sensível à dosagem: tanto a perda como o ganho de função causam hipopituitarismo [4, 5]. As expansões do primeiro trato de polialanina (+11 alaninas) associam-se a diabetes insípida com défice de GH, as expansões de +7 alaninas a pan-hipopituitarismo sem diabetes insípida, e as duplicações de Xq26–q27 que incluem SOX3 (de 685,6 kb ou menores, até 321 kb) causam um fenótipo hipofisário semelhante [5, 37]. Os homens afetados têm IGHD ou CPHD, hipoplasia da adeno-hipófise, neuro-hipófise ectópica, infundíbulo ausente ou hipoplásico e, por vezes, alterações do corpo caloso e défice intelectual; as mulheres portadoras são habitualmente não afetadas ou ligeiramente afetadas, e vários rapazes herdaram duplicações de mães sem fenótipo [5]. Os rearranjos reguladores de SOX3 causam também perturbação do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY-negativa, e efeitos de posição associam-se a hipertricose congénita, defeitos do tubo neural e hipoparatiroidismo ligado ao X [5]. O ClinGen classifica como moderada a validade de SOX3 para hipopituitarismo ligado ao X com ou sem diabetes insípida [5].

2.6. Genes de desenvolvimento hipofisário com apresentação isolada

A apresentação como IGHD não exclui um gene de desenvolvimento. Na GENHYPOPIT, 30% dos diagnósticos (7 de 23) envolveram genes de desenvolvimento hipofisário: GLI2 (três doentes, todos com neuro-hipófise ectópica e síndrome de interrupção da haste, sem outros sinais típicos de GLI2), POU1F1 (dois), HESX1 (um, com IGHD completo diagnosticado aos 33 anos) e uma duplicação de SOX3 [9]. A variante heterozigótica de POU1F1 NM_000306.4:c.227C>T p.(Pro76Leu) causa IGHD puro por efeito dominante negativo específico no promotor da GH, enquanto a variante homozigótica NM_000306.4:c.10C>T p.(Gln4*) produziu, aos 16 anos, −7 DP (altura final de 125 cm), pico de GH inferior a 0,1 ng/mL e défice de prolactina sem défice tireotrófico aos 17 anos, uma evolução excecional para um gene que habitualmente afeta GH, PRL e TSH [9]. Num estudo anterior, 25% dos portadores de variantes de GLI2 tinham IGHD, sempre com neuro-hipófise ectópica [9]. A heterozigotia para HESX1 pode dar IGHD ligeiro, e uma deleção heterozigótica de 211 pb em RARA foi descrita como causa de IGHD IB [4].

2.7. Variantes normalizadas

As designações da GENHYPOPIT usaram versões anteriores dos transcritos (NM_000515.4 e NM_000823.3), com as mesmas coordenadas c. para as variantes acima [9]. A correspondência entre «Glu50Stop» e p.(Glu72*) resulta da diferença de 22 aminoácidos do péptido sinal entre a numeração da proteína madura e a do precursor, que é a convenção atual [2, 36]. Huang e colaboradores anotaram c.291+1G>A como «p.Glu58Asnfs*120», uma predição de desvio do quadro de leitura; o mecanismo demonstrado para as variantes do dador do intrão 3 é o salto em fase do exão 3, com a isoforma de 17,5 kDa [4, 9, 10].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

As correlações mais robustas dizem respeito ao tipo II. Na revisão de 180 indivíduos com IGHD II por GH1, as variantes de splicing (n = 62) associaram-se a altura significativamente mais baixa do que as missense (n = 73; P = 0,0002) e as grandes deleções (n = 3; P = 0,0104), e a diagnóstico mais precoce (mediana de 2,2 anos, intervalo interquartil 1,0–4,3) [10]. A estatura no tipo II varia entre −4,5 e −1,0 DP, com heterogeneidade dentro das famílias [10]. Na coorte de Alatzoglou de 224 doentes com IGHD congénito e neuro-hipófise eutópica rastreados para GH1 e GHRHR, os doentes com variante tinham falha de crescimento mais grave (altura média −4,7 contra −3,4 DP), mas não diferiam na endocrinologia nem na RM [5, 41].

A interpretação das deleções heterozigóticas de GH1 é controversa. Huang e colaboradores atribuíram IGHD tipo II a deleções heterozigóticas de todo o gene (cerca de 1,5 e 1,7 kb) herdadas de progenitores com estaturas entre −1,0 e −2,89 DP, enquanto a GENHYPOPIT considerou a deleção heterozigótica completa de GH1 insuficiente para explicar o fenótipo, por a herança esperada ser recessiva [9, 10]. A mesma coorte classificou como negativos os casos com um único alelo patogénico em genes recessivos (incluindo GH1 NM_000515.5:c.114_118del p.(Met40Profs*11) e NM_000515.5:c.215del p.(Gln72Argfs*28), GHSR NM_198407.2:c.709A>T p.(Arg237Trp) e PROKR2 NM_144773.4:c.691G>A p.(Glu231Lys)) [9]. A evidência para as deleções heterozigóticas como causa monogénica é, portanto, fraca. Os autores da GENHYPOPIT admitem ainda uma possível carga poligénica [9].

O mosaicismo é relevante no tipo II. Na GENHYPOPIT, de quatro casos com variante dadora do exão 3 em que se estudaram os pais, três eram de novo e, no quarto, a mãe, aparentemente heterozigótica por sequenciação de Sanger, tinha mosaicismo com 30% de alelo variante em sangue e saliva por sequenciação de nova geração (NGS), estatura final de +1 DP e IGF-I normal; a variante tinha surgido de novo nela [9]. Foi o primeiro mosaicismo de GH1 descrito, e a proporção em tecidos acessíveis pode não refletir a hipófise [9].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Período neonatal e lactância

A GH não é necessária ao crescimento intrauterino, e os recém-nascidos com IGHD de causa GHRHR têm peso e comprimento normais [3, 5]. No tipo IA, o comprimento ao nascer é ocasionalmente reduzido e pode haver hipoglicemia neonatal, mas o atraso grave do crescimento está uniformemente estabelecido por volta dos 6 meses [4]. A hipoglicemia neonatal com GH baixa é a pista precoce nas formas recessivas graves [5]. Na revisão de 180 doentes com IGHD II, a hipoglicemia neonatal foi registada em apenas 1,7% e o micropénis em 2,2%, o que mostra que as manifestações neonatais sugerem sobretudo CPHD ou formas recessivas graves [10]. Quando o défice de GH coexiste com défice de ACTH, o recém-nascido pode apresentar hipoglicemia, icterícia prolongada, apneia, hipotonia ou convulsões, e o micropénis e as lesões da linha média (fenda palatina) apontam para disfunção hipofisária [34, 42].

3.2. Crescimento e auxologia por subtipo

A baixa estatura do IGHD é proporcionada. No tipo IA, a falha de crescimento é a mais grave das formas mendelianas, e a resposta inicial à GH exógena pode ser seguida de abrandamento dramático quando surgem anticorpos neutralizantes [4, 5]. No tipo IB, a GH é baixa mas detetável e a idade óssea muito atrasada [5]. Na forma por GHRHR, a falha de crescimento é precoce e grave, com altura até −7,4 DP: no Sindh, os 18 afetados (15 do sexo masculino, 3 do feminino, do recém-nascido aos 28 anos) tinham altura média de −7,2 DP, altura adulta média de 130 cm nos homens e 113,5 cm nas mulheres, perímetro cefálico de −4,1 DP, tensão arterial de cerca de −3 DP, proporções normais e ausência de dismorfia, micropénis ou hipoglicemia [2, 5]. Em Itabaianinha, 21 homozigóticos entre os 8 e os 63 anos tinham altura de −7,35 ± 1,37 DP [31]. No tipo II, a gravidade é variável (−4,5 a −1,0 DP) e correlaciona-se com a quantidade de isoforma de 17,5 kDa; as variantes de splicing dão formas mais graves e de diagnóstico mais precoce do que as missense [5, 10]. Na série de Huang e colaboradores, seis crianças chinesas com variantes de GH1 tinham, ao diagnóstico, idade média de 4,64 ± 1,15 anos, altura média de −3,95 ± 1,41 DP e pico médio de GH de 2,83 ± 2,46 ng/mL [10]. Na GENHYPOPIT, a idade média ao diagnóstico de IGHD foi de 3,9 anos (mediana 3; 0,8–16), e o teste genético foi feito, em média, aos 12,7 anos [9].

3.3. Fenótipo do doente não tratado: Sindh e Itabaianinha

As coortes de GHRHR oferecem a descrição mais completa da história natural sem tratamento, porque a maioria dos afetados de Itabaianinha nunca recebeu GH [3]. O fenótipo inclui baixa estatura proporcionada, fácies «de boneca», voz aguda pré-pubertária, massa muscular reduzida, obesidade central, pele enrugada e cabelo de aspeto juvenil com despigmentação tardia e quase sem cabelos brancos [3, 5]. A qualidade de vida e a longevidade foram descritas como normais, e os autores propõem que a deficiência vitalícia de GH nesta parentela tenha mais consequências benéficas do que prejudiciais; esta interpretação refere-se a uma coorte com uma única variante fundadora e não se transpõe para o IGHD com hipoglicemia ou défices associados [3]. A inteligência é normal, e no Sindh foi documentada fertilidade em ambos os sexos, incluindo um casal afetado com um filho [2]. Bioquimicamente, a GH não responde à GHRH, à levodopa nem à clonidina, o IGF-I médio foi de 5,2 ± 2,0 ng/mL e a IGFBP-3 de 0,42 ± 0,13 µg/mL, ambos a subir normalmente com GH exógena [2]. Pode existir hipoplasia da adeno-hipófise por perda do sinal trófico, mas o tamanho hipofisário varia mesmo entre irmãos, e o sono NREM (sem movimentos oculares rápidos) pode estar alterado [4, 5].

3.4. Evolução para défices hipofisários múltiplos

No tipo II, podem surgir défices de ACTH, TSH e gonadotrofinas, e o seguimento endócrino é vitalício, sem alta ao atingir a altura final [5, 39]. A GENHYPOPIT documentou esta evolução em portadores de duplicação de SOX3: o caso-índice tinha restrição do crescimento intrauterino, atraso global do desenvolvimento, −3,5 DP, défice completo de GH, neuro-hipófise ectópica e síndrome de Duane, o irmão portador desenvolveu também défice corticotrófico e o tio défice tireotrófico [9]. Na coorte de Alatzoglou, alguns doentes inicialmente isolados desenvolveram défices adicionais, o que justifica o seguimento de longa duração [5, 41]. A coorte GENHYPOPIT não teve seguimento longitudinal sistemático e não avaliou a evolução para CPHD [9].

3.5. Manifestações extra-hipofisárias

As formas de GH1 e GHRHR não têm, em regra, manifestações fora do eixo somatotrófico. Na revisão de 180 indivíduos com IGHD II, a fronte proeminente surgiu em 11,7% (21/180), a ponte nasal deprimida em 6,7%, a obesidade em 3,9%, a hipoplasia do andar médio da face em 2,8%, o micropénis em 2,2%, a criptorquidia em 1,7% e a voz aguda em 1,7% [10]. Huang e colaboradores descreveram hipertensão pulmonar numa criança com IGHD II e sugeriram uma possível associação, com evidência insuficiente [10]. Na GENHYPOPIT surgiram, isoladamente, criptorquidia (dois doentes), atraso psicomotor, puberdade precoce central e uma malformação óssea (agenesia do quinto dedo do pé e hipoplasia fibular num doente com GHRHR, de relação causal incerta) [9]. O tipo III com BTK acrescenta a imunodeficiência humoral: infeções sinopulmonares recorrentes, ausência de anticorpos específicos e de linfócitos B circulantes, puberdade tardia nos adultos [21]. O IGHD na infância pode ter efeitos sobre a saúde e o neurodesenvolvimento para além da altura, e a reversibilidade destes efeitos com o tratamento não está estabelecida [5, 35].

3.6. Doença tratada e idade adulta

Com tratamento, as crianças com IGHD genético respondem bem à GH, exceto no tipo IA com anticorpos, e o défice mais grave (pico de GH baixo, IGF-I baixo, défices adicionais, RM anormal ou defeito genético) responde a doses mais baixas do que as usadas no défice parcial [22]. Na série de Huang, quatro crianças tratadas a partir dos 4,5 ± 0,7 anos ganharam 1,21 ± 0,3 DP aos 6 meses e 1,79 ± 0,15 DP ao fim do primeiro ano [10]. A idade adulta coloca outra questão: os doentes com causa genética comprovada mantêm défice de GH, e as diretrizes recomendam continuar a terapêutica na transição para completar a maturação esquelética e muscular (secções 7.10 e 11) [43, 44]. Os adultos com défice de GH têm maior risco de osteopenia e osteoporose e de morbilidade cardiovascular, sem dados definitivos de que o tratamento reduza este último risco [44].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e lactente, o IGHD genético deve ser suspeitado perante hipoglicemia (sobretudo com micropénis, icterícia prolongada ou defeitos da linha média), comprimento que se afasta progressivamente das curvas nos primeiros 6 a 12 meses e consanguinidade ou irmão afetado [4, 22]. Nesta idade, o diagnóstico não exige um ponto de corte de altura, sobretudo em lactentes com hipoglicemia ou defeitos da linha média [22]. Todo o lactente com hipoplasia do nervo ótico, uni ou bilateral, deve ser avaliado por endocrinologia pediátrica, pela associação com displasia septo-ótica e défices hipofisários [45]. Perante hipoglicemia com cetose, o défice isolado de GH e o hipopituitarismo contam-se entre as causas a excluir antes do diagnóstico de hipoglicemia cetótica idiopática, a par de fármacos (bloqueadores beta, álcool), doença hepática, insuficiência suprarrenal, glicogenoses e defeitos da gliconeogénese [46]; no recém-nascido, a investigação da hipoglicemia inclui a exclusão do défice de GH e do pan-hipopituitarismo [42].

Na criança, a avaliação está indicada perante altura inferior a −2 DP, altura desajustada do contexto familiar ou desaceleração de pelo menos 0,3 DP por ano não explicada por canalização na primeira infância, pela desaceleração pré-pubertária ou por atraso pubertário [22]. A baixa estatura com obesidade é um sinal de alerta, porque as crianças com excesso de peso tendem a ser altas [47]. Rapazes e raparigas devem ser avaliados com o mesmo critério, porque as raparigas com baixa estatura foram historicamente subinvestigadas [22]. A baixa estatura grave (inferior a −3 DP ou mais de 3 DP abaixo da altura-alvo), a história familiar com segregação autossómica dominante ou recessiva e a consanguinidade aumentam a probabilidade de causa monogénica [22]. Na criança com GH já iniciada, a perda de resposta numa deleção de GH1 deve fazer pensar em anticorpos neutralizantes [5, 22].

No adolescente e adulto, o IGHD genético reaparece na transição: um doente tratado na infância que interrompe a GH pode desenvolver alterações da composição corporal, da densidade mineral óssea e do perfil metabólico, e os portadores de IGHD tipo II podem desenvolver défices de ACTH, TSH ou gonadotrofinas em qualquer idade [5, 44].

4.2. Sinais de urgência

A urgência principal é a insuficiência suprarrenal não reconhecida, que é o défice que mata no hipopituitarismo congénito: na apresentação aguda com hipoglicemia, o défice de cortisol e de TSH deve ser excluído e tratado rapidamente [5]. Numa série de 88 indivíduos com displasia septo-ótica (mediana de 12,4 anos), houve cinco mortes, três por crise suprarrenal [34]. A introdução de GH aumenta o metabolismo do cortisol e pode desmascarar uma insuficiência suprarrenal latente, e a levotiroxina não deve ser iniciada antes de avaliar e tratar o eixo suprarrenal [19]. As convulsões no lactente com défices hipofisários são muitas vezes secundárias à hipoglicemia e não a uma anomalia cerebral primária [48]. Nos doentes do tipo III, as infeções bacterianas recorrentes são o sinal de alerta imunológico [21].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal do défice de GH. Os programas baseados na TSH não detetam o hipotiroidismo central, que nas formas por POU1F1 pode preceder o défice de GH clinicamente evidente (mediana de 6 meses para o TSH contra 3 anos para a GH numa coorte do oeste da Índia), pelo que a T4 livre deve ser medida quando se suspeita de hipopituitarismo [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípio geral

O consenso da Growth Hormone Research Society (GRS) de 2019, que reuniu 46 peritos de 14 países e representantes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), da Food and Drug Administration (FDA) e da indústria sem direito de voto, afirma que o diagnóstico de défice de GH continua a ser clínico: sintetiza auxologia, anatomia e laboratório e não deve basear-se apenas em testes [22]. O diagnóstico de IGHD infantil é multietápico (história, exame com auxologia detalhada, bioquímica, imagem e, cada vez mais, genética) [35]. Não existe um conjunto de critérios formais validados para o IGHD genético; o diagnóstico molecular assenta na demonstração bioquímica de défice de GH isolado e na identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas com o padrão de herança esperado [5, 9].

5.2. Avaliação auxológica e exames de primeira linha

A história deve incluir três gerações com as alturas dos pais e a consanguinidade, a idade da puberdade dos pais, a gravidez, o peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer corrigidos para a idade gestacional, a curva de crescimento, as doenças crónicas e o desenvolvimento [47]. O exame avalia a desproporção (envergadura, altura sentada em relação à altura, preferível à razão entre segmentos), as deformidades, a assimetria, o estádio pubertário, os sinais de hipotiroidismo e as dismorfias, e inclui o perímetro cefálico [22, 47]. A altura-alvo calcula-se, para raparigas, como [(altura do pai − 13) + altura da mãe]/2 com intervalo de ±9 cm e, para rapazes, como [(altura da mãe + 13) + altura do pai]/2 com intervalo de ±10 cm; a fórmula engana se um progenitor tiver uma causa genética de baixa estatura, situação frequente no IGHD tipo II [47].

Os exames de primeira linha incluem bioquímica (eletrólitos, ureia, função tiroideia), hemograma e velocidade de sedimentação, urina, anticorpos de doença celíaca e idade óssea (punho esquerdo, de interpretação difícil abaixo dos 4 anos), além de cariótipo ou microarray em todas as raparigas para excluir síndrome de Turner [47]. Um estudo em centro terciário mostrou baixo rendimento do rastreio laboratorial em crianças com velocidade de crescimento superior a 5 cm/ano, exceto para a doença celíaca [22]. A idade óssea está tipicamente atrasada no défice de GH, e a investigação deste défice é desnecessária numa criança com baixa estatura de longa data sem atraso da idade óssea, salvo défice adquirido recente; é menos útil na obesidade e abaixo dos 2 anos, e as normas de Greulich-Pyle derivam de crianças brancas norte-americanas de ascendência norte-europeia [22].

5.3. IGF-I e IGFBP-3

O IGF-I deve ser medido com um ensaio que tenha valores de referência por idade, sexo e estádio pubertário; varia com o método, a desnutrição, a doença crónica e a hepatopatia [22]. Abaixo dos 3 anos, o intervalo normal inclui o limite de deteção, e a IGFBP-3 é mais fiável; depois dos 3 anos, a IGFBP-3 é menos sensível [22]. Um IGF-I acima de 0 DP em qualquer idade torna o défice de GH improvável [22]. IGF-I e IGFBP-3 baixos sugerem défice de GH, mas também desnutrição prolongada e insensibilidade à GH; IGF-I baixo com IGFBP-3 normal ou elevada pode sugerir defeito de IGF1; IGF-I elevado sugere variantes de IGF1R, de algumas formas de IGF1 ou de PAPPA2 [22]. Na síndrome de Kowarski, a dissociação entre GH normal ou alta e IGF-I baixo, com recuperação sob hormona bioativa, é a chave diagnóstica, o que obriga a medir o IGF-I e a não inferir a atividade a partir da GH [5]. Pela Endocrine Society, num doente com três ou mais défices hipofisários, um IGF-I baixo é tão específico como qualquer prova de estimulação, e o painel Delphi da GRS considerou o IGF-I subnormal diagnóstico no pan-hipopituitarismo, em crianças e adultos [43, 49].

5.4. Provas de estimulação da GH

As provas fazem-se em jejum e depois de repor os outros défices (hipotiroidismo, hipogonadismo) [22, 44]. Os estímulos em uso pediátrico são a hipoglicemia insulínica (ITT, insulin tolerance test), a glucagina, a arginina, a clonidina, a levodopa e o GHRP-2 (péptido libertador de GH 2, usado por via intravenosa no Japão); a GHRH isolada não é adequada em crianças, porque não deteta o défice hipotalâmico ou da haste, e não há dados de superioridade de um estímulo [22]. O diagnóstico exige resposta insuficiente a dois estímulos, o que reduz sem eliminar os falsos positivos; com elevada suspeita, um único teste pode bastar, e uma resposta suficiente exclui o défice na maioria dos casos [22]. O painel Delphi da GRS alcançou consenso para recomendar, em crianças, as provas de arginina e de glucagina, e considerou um pico inferior a 5 µg/L compatível com défice grave [49]. O consenso pediátrico foi mais fraco do que o de adultos (17 de 29 afirmações pediátricas contra 28 de 32 de adultos), o que mostra que uma prova limítrofe isolada não é definitiva em pediatria [49].

O ponto de corte pediátrico tradicional de 10 µg/L foi definido com radioimunoensaios policlonais. Os ensaios com anticorpos monoclonais e padrões recombinantes dão valores cerca de 40% inferiores, pelo que os cortes devem baixar; a maioria dos peritos da GRS sugeriu cerca de 7 ng/mL (equivalente a 7 µg/L), conforme o ensaio, já adotado na Austrália, Nova Zelândia, Canadá, maior parte da Europa e Japão, sem obrigar a retestar crianças diagnosticadas com outros limiares [22, 50]. Fora do período neonatal, cortes entre 4,7 e 6,5 µg/L estabelecem provavelmente o défice, variando com o ensaio e a região [50]. O défice grave é frequentemente definido como pico inferior a 3 ng/mL com elevada probabilidade prévia [22]. O GeneReviews de PROP1 exprime o limiar como «GH < 7 ng/dL»; a unidade é um erro tipográfico da fonte, e o limiar corresponde a 7 ng/mL [19, 22]. A variabilidade entre laboratórios é grande: no Reino Unido, 96 laboratórios tiveram um coeficiente de variação geométrico de 25% (média de 7 µg/L correspondendo a 5–10 µg/L), e a GH deve ser expressa em unidades de massa com o padrão internacional 98/574 (1 mg = 3 UI) [44, 50].

O pico de GH correlaciona-se inversamente com o índice de massa corporal (IMC): uma meta-análise estimou uma redução de 12% no pico por cada DP de IMC, mas os dados não chegam para ajustar os cortes pediátricos [22, 50]. As raparigas e mulheres secretam mais GH por efeito dos estrogénios, e sem cortes por sexo os rapazes correm risco de sobrediagnóstico [50]. Os esteroides sexuais aumentam a resposta antes do estádio III de Tanner; o priming não está padronizado, e o consenso da GRS limita-o a adolescentes com suspeita de atraso constitucional, enquanto a Pediatric Endocrine Society (PES) de 2016 o apoiou em pré-púberes acima dos 11 anos (rapazes) e dos 10 anos (raparigas) [22, 50]. A maior parte dos diagnósticos peripubertários de défice de GH revela-se atraso constitucional, e com RM normal o diagnóstico deve ser reconsiderado no fim do crescimento [22]. O défice pode evoluir, e o reteste está indicado em certas condições genéticas [22]. Raros doentes com défice verdadeiro têm pico acima dos cortes (baixa estatura marcada, velocidade baixa, idade óssea atrasada, IGF-I muito baixo, RM anormal) e podem necessitar de GH com reavaliação anual [22]. A ITT exige cautela pela hipoglicemia grave [22].

5.5. Situações em que a prova de estimulação é dispensável

A prova é desnecessária no recém-nascido e lactente com elevada probabilidade pré-teste, isto é, com hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, mau crescimento, defeitos da linha média, micropénis, IGF-I e IGFBP-3 baixos, défices de TSH ou ACTH e RM anormal [22]. É também dispensável quando a RM mostra uma massa selar grande ou um defeito hipofisário (hipoplasia, haste ausente ou hipoplásica, neuro-hipófise ectópica) com outros achados clínicos, e quando há um diagnóstico alternativo evidente (Turner, Noonan, Prader-Willi, ACAN, SHOX, insuficiência renal crónica, Silver-Russell, pequeno para a idade gestacional [SGA, small for gestational age] sem recuperação), salvo suspeita adicional de défice de GH [22]. As provas dinâmicas não são realizáveis no período neonatal; o défice neonatal infere-se pela auxologia, pela RM e por fatores de crescimento baixos, e a neuro-hipófise avalia-se pelas osmolalidades plasmática e urinária [5].

5.6. Adultos e transição: cortes e provas

Nos adolescentes e adultos jovens, os cortes podem ser mais altos (6,1 µg/L na ITT e 19,0 µg/L com GHRH-arginina, segundo estudos citados pela Endocrine Society), e um estudo em jovens de 17 a 19 anos identificou o grupo de risco com ITT a 6 µg/L, enquanto consensos anteriores preferem o critério adulto (ITT < 3 µg/L) [43, 50]. A AACE recomenda, na transição, a ITT com corte de 5,0 µg/L ou, como alternativa, a glucagina e a macimorelina com os mesmos cortes que no adulto (a recomendação 24 da AACE exprime o corte da macimorelina como «2,8 mg/L», erro de unidade da fonte, pelo que se lê 2,8 µg/L) [44]. No adulto, o diagnóstico dispensa a prova de estimulação quando há doença hipotálamo-hipofisária orgânica com três ou mais défices hipofisários e IGF-I inferior a −2 DP, defeito genético dos eixos hipotálamo-hipofisários ou defeito estrutural cerebral hipotálamo-hipofisário [44]. Um IGF-I baixo isolado não basta com dois ou menos défices, e então é necessária uma prova [44].

A macimorelina, agonista oral do recetor da grelina, faz-se após jejum de pelo menos 8 h e suspensão da GH durante pelo menos uma semana, com colheitas aos 30, 45, 60 e 90 min [51]. No estudo cruzado com a ITT (140 doentes com ambos os testes), a concordância negativa foi de 94% (limite inferior do intervalo de confiança a 95% [IC 95%] de 85%), a positiva de 74% (limite inferior de 63%) e a global de 84%; no grupo de baixa probabilidade, que incluía o IGHD idiopático de início na infância, a concordância positiva foi de apenas 33% (2/6), e 17,2% das ITT falharam por não atingir hipoglicemia [51]. Em 23 de julho de 2026, a FDA aprovou uma alteração do rótulo que declara que a exatidão diagnóstica não foi demonstrada num estudo multicêntrico, aberto, aleatorizado e cruzado em 102 crianças de 3 a 17 anos com suspeita de défice de GH; a indicação mantém-se só em adultos [52]. A macimorelina não deve, portanto, ser usada para diagnosticar IGHD em crianças.

5.7. Ressonância magnética hipotálamo-hipofisária

A RM está indicada em todos os doentes com défice de GH diagnosticado, porque identifica defeitos anatómicos e tumores e prediz outros défices, a utilidade do teste genético e a persistência do défice [22]. Não é um teste diagnóstico do défice, e uma hipófise pequena isolada não basta; os achados mais sugestivos são a ausência de adeno-hipófise, a neuro-hipófise ectópica e a hipoplasia da haste ou da hipófise, interpretadas segundo o estádio pubertário [22]. No IGHD, a RM deteta anomalias hipotálamo-hipofisárias em apenas 12–20% dos casos [4]. Uma RM normal não exclui GHRHR: na coorte de 224 doentes de Alatzoglou não houve diferença na RM entre doentes com e sem variante [5, 41]. Na GENHYPOPIT, das 19 RM disponíveis, 47% mostravam hipófise aplásica ou hipoplásica (três GH1, três GLI2, duas GHRHR, uma GHSR) e 21% neuro-hipófise ectópica ou ausente (os três GLI2 e a duplicação de SOX3) [9]. A neuro-hipófise ectópica aponta para genes de desenvolvimento (GLI2, SOX3, HESX1, LHX4) mais do que para GH1 ou GHRHR [9, 19]. Os volumes hipofisários médios publicados foram de 231 ± 146 mm³ no défice idiopático, 287 ± 108 mm³ na baixa estatura idiopática e 344 ± 146 mm³ nos controlos [50].

5.8. Teste genético

O teste genético não está indicado em todas as crianças com baixa estatura. A GRS indica-o nas formas familiares graves de IGHD, nas formas sindrómicas de défices múltiplos, na baixa estatura grave (inferior a −3 DP ou mais de 3 DP abaixo da altura-alvo), na desproporção ou displasia esquelética e no pequeno para a idade gestacional sem recuperação; a probabilidade aumenta com segregação autossómica dominante ou recessiva e com consanguinidade [22]. Perante falha de crescimento grave com história familiar, devem ser estudados GH1 e GHRHR: na coorte de Alatzoglou, o rendimento foi de 11,1% no global e de 38,6% nos casos familiares, e entre as famílias com variante o grupo recessivo (tipos IB e IV) representou 42,8% [5, 41]. Sem hipótese dirigida, a GRS propõe microarray de polimorfismos de nucleótido único (SNP-array, que deteta variações do número de cópias [CNV, copy number variants] e dissomias uniparentais) seguido de painel de crescimento baseado em exoma, com exoma sobretudo abaixo de −3 DP e nos quadros sindrómicos [22].

A GENHYPOPIT é a referência europeia atual sobre o rendimento de um painel. Entre 2017 e 2024, 205 casos-índice com IGHD sem outros défices foram estudados com um painel de 13 genes (FGF8, FGFR1, GH1, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, LHX4, POU1F1, PROKR2, PROP1, RNPC3, SOX3), com cobertura de 100% a 30×, classificação de 2015 do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), análise de número de cópias por NGS e por amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA) e reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa para SOX3 [9]. Encontrou-se causa em 23 (11,2%): 22 variantes de nucleótido único e uma duplicação de SOX3; 70% em genes de secreção de GH (GH1 39%, GHSR 17%, GHRHR 13%) e 30% em genes de desenvolvimento (GLI2 13%, POU1F1 9%, HESX1 4%, SOX3 4%), sem diagnósticos em RNPC3, FGF8, FGFR1, LHX4, PROKR2 ou PROP1; dez variantes eram novas [9]. Este rendimento compara com 6,5% num estudo anterior de 475 doentes sem GHSR e com 6–7% na era da sequenciação de Sanger iterativa de 8–12 genes [9]. Numa coorte chinesa de 792 crianças com baixa estatura estudada por exoma, a prevalência de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de GH1 foi de 0,76% (6/792) [10].

5.9. Limites dos testes genéticos

Os limites técnicos são específicos deste grupo de genes. A elevada homologia de GH1 com GH2, CSH1, CSH2 e CSHL1 é a base das deleções por recombinação desigual que constituem o mecanismo principal do tipo IA (6,7, 7,0, 7,6 e 45 kb), e estas deleções não são detetadas pela sequenciação isolada: exigem análise de número de cópias, que na GENHYPOPIT combinou dados de NGS com MLPA [4, 9]. As duplicações de SOX3 exigem análise de número de cópias, e na GENHYPOPIT foram confirmadas por PCR quantitativa [9]. As variantes de splicing fora dos dinucleótidos canónicos (como GH1 NM_000515.5:c.291+6T>C ou NM_000515.5:c.172-8_172-3del) e as variantes sinónimas que alteram a última base de um exão (GHRHR NM_000823.4:c.1146G>A) podem ser subclassificadas sem estudo de RNA; a GENHYPOPIT estudou o splicing de GH1 em mRNA de sangue em três doentes [9]. O mosaicismo parental de baixo grau pode escapar à sequenciação de Sanger, o que justifica estudar os progenitores por NGS [9]. No défice de PROP1, a sequenciação deteta mais de 98% das variantes patogénicas descritas e as deleções ou duplicações menos de 2%, mas estes valores medem a proporção de variantes detetáveis, não a sensibilidade clínica [19]. Um resultado negativo não exclui causa genética: cerca de 89% dos IGHD da GENHYPOPIT ficaram sem diagnóstico, e 84–90% dos CPHD não têm etiologia identificada [9, 37].

A interpretação exige cautela com a herança. Um único alelo patogénico num gene recessivo não estabelece o diagnóstico, e a GENHYPOPIT excluiu as variantes de significado incerto (VUS) sem estudos funcionais [9]. Nas formas por PROP1, as VUS bialélicas ou uma variante patogénica com uma VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico [19]. As VUS devem ser interpretadas com segregação familiar e estudos funcionais, e o relatório deve explicitar as suas limitações [22]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_000515.5 para GH1 e NM_000823.4 para GHRHR), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, para as variantes de splicing, se o efeito foi demonstrado em RNA [9, 36].

A identificação da causa tem consequências práticas, que a GRS enumera: orientar o tratamento com GH em alguns doentes, dar informação prognóstica, facilitar a vigilância de condições associadas, identificar raramente doenças em que a terapêutica de crescimento é contraindicada (como a síndrome de Bloom), terminar a odisseia diagnóstica, permitir aconselhamento genético e identificar familiares; a farmacogenómica é uma possibilidade futura não demonstrada [22]. No IGHD genético, a identificação de uma variante dispensa ainda o reteste na transição (secção 7.10) [43, 44].

5.10. Algoritmo prático

5.11. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis quando a variante familiar é conhecida, e as ecografias seriadas acompanham o crescimento fetal [19, 47]. Como a GH não é necessária ao crescimento intrauterino, a ecografia não é um instrumento de diagnóstico do IGHD isolado [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Quadro comparativo

6.2. Pan-hipopituitarismo genético (défice combinado de hormonas hipofisárias)

O CPHD congénito tem mais de 30 genes associados, sindrómicos e não sindrómicos, mas 84–90% dos casos ficam sem etiologia; o espetro vai da holoprosencefalia ao IGHD, com penetrância incompleta e expressividade variável [19, 37]. Numa meta-análise de 21 estudos, HESX1, LHX3, LHX4, PROP1 e POU1F1 explicaram 12,4% do CPHD (11,2% dos casos simplex e 63% dos familiares) [19]. O diagnóstico molecular ajuda a prever a progressão, a evitar cirurgias desnecessárias perante massas hipofisárias de PROP1 e a planear a família [37].

6.2.1. PROP1

PROP1 (5q35.3; NM_006261.5) codifica um fator de homeodomínio necessário à ontogénese de somatotrofos, lactotrofos, tirotrofos e gonadotrofos; as variantes missense nas duas regiões básicas conservadas do homeodomínio, responsáveis pela localização nuclear e pela ligação ao DNA, causam CPHD por perda de função [19]. É a causa genética mais comum de CPHD no mundo (cerca de 11% dos casos) [19, 37]. Ao contrário de outras formas congénitas, os recém-nascidos têm peso e comprimento normais, e a hipoglicemia e a icterícia prolongada são pouco frequentes [19]. Os défices instalam-se progressivamente, habitualmente pela ordem GH, LH/FSH, TSH e ACTH, com grau e idade variáveis mesmo dentro da mesma família [19].

Fonte: GeneReviews de PROP1, tabela 2 [19].

O crescimento desacelera de forma moderada a grave no primeiro ano (−1,5 ± 0,9 DP aos 18 meses) e mais acentuadamente entre 1,5 e 3 anos (−3,6 ± 1,3 DP aos 3 anos), com idade óssea muito atrasada (−4,0 DP aos 2,5 anos) e mãos e pés pequenos [19]. O hipotiroidismo é ligeiro e tardio, sem défice intelectual; o défice gonadotrófico manifesta-se por micropénis (comprimento esticado inferior a 2,5 cm no termo), criptorquidia, puberdade ausente, atrasada ou incompleta e infertilidade, e pode ser a apresentação inicial, com GH e TSH a falhar só na idade adulta [19]. O défice de PRL compromete a lactação, e o défice de ACTH manifesta-se por fraqueza persistente, dor abdominal, anorexia e perda de peso, sem apresentação neonatal descrita, e a função suprarrenal continua a declinar mesmo após mais de quatro décadas [19]. A inteligência é habitualmente normal; descrevem-se fácies imatura, ponte nasal deprimida e redução das dimensões verticais da face, e a obesidade é rara na infância e mais comum no adulto [19]. Na RM, a haste e a neuro-hipófise são normais e a adeno-hipófise pode ser hipoplásica, normal ou difusamente aumentada, simulando pseudotumor, adenoma não funcionante, craniofaringioma ou quisto da bolsa de Rathke, com aumento inicial na infância, flutuação e involução completa na adolescência ou idade adulta [19, 37].

A frequência de PROP1 entre os CPHD varia com a população: 70,1% (47/67) na Lituânia, cerca de 53% (16/30) no Brasil e 50,8% (32/63) na Polónia, contra 0% nos Países Baixos (0/50), Reino Unido (0/27), Japão (0/71), Coreia (0/12) e Austrália (0/33) [19]. PROP1 está presente em 6,7% dos casos simplex e 48,5% dos familiares [19]. A repetição GA nas posições 296–302 é um ponto quente mutacional [4]. As correlações genótipo-fenótipo são limitadas, e um doente homozigótico para NM_006261.5:c.582G>A p.(Trp194*) teve hipogonadismo hipogonadotrófico inicial com défices de GH e TSH progressivos na idade adulta, enquanto outro atingiu altura normal e só teve CPHD na idade adulta [19, 37].

6.2.2. POU1F1

POU1F1 (PIT-1; 3p11.2; NM_000306.4) especifica somatotrofos, lactotrofos e tirotrofos e ativa os genes da GH, da PRL e, com GATA2, da subunidade beta da TSH [5]. A assinatura hormonal é o défice de GH, PRL e TSH com ACTH, LH e FSH preservados, o que o distingue de PROP1 [5]. A falha de crescimento é grave e muitas vezes precoce, com fronte proeminente, hipoplasia acentuada do andar médio, ponte nasal deprimida, olhos encovados e nariz curto [5]. Numa revisão sistemática de 114 doentes de 58 estudos, todos tinham défice de GH, o TSH estava preservado em apenas 12,5% e a PRL em 4,4%; as gónadas estão intactas, e foi descrita puberdade precoce central em duas irmãs [5]. A RM é normal ou mostra hipoplasia (63,6% dos heterozigóticos e 86,3% dos bialélicos), sem interrupção da haste nem neuro-hipófise ectópica, e a PRL baixa ou indetetável é a pista bioquímica [5]. As variantes são sobretudo recessivas, mas há dominantes negativas: NM_000306.4:c.811C>T p.(Arg271Trp) é um ponto quente heterozigótico com penetrância incompleta em alguns familiares, e variantes de splicing desviam a produção para a isoforma beta repressora [4, 5, 37]. Cerca de 3% do défice hipofisário congénito, que afeta aproximadamente 1 em 4000 nados-vivos, resulta de variantes da isoforma alfa de POU1F1 [5]. Nas variantes com transativação parcial, o défice de TSH pode surgir depois de iniciar GH, pelo que a função tiroideia deve ser reavaliada após o início do tratamento [5].

6.2.3. HESX1 e displasia septo-ótica

A displasia septo-ótica (SOD) diagnostica-se pela presença de pelo menos dois dos três elementos (hipoplasia do nervo ótico, ausência do septo pelúcido, disfunção hipofisária) [34, 47]. É etiologicamente heterogénea e na maioria esporádica; foram implicados teratogénios (infeção viral intrauterina, ácido valproico, álcool), disrupção vascular, idade materna jovem, primiparidade e hemorragia do primeiro trimestre, e variantes de HESX1, SOX2, SOX3 e OTX2 [34]. Numa série, 80% tinham défice de GH, 60% de ACTH, 40% de LH/FSH e 35% diabetes insípida; metade tinha o septo pelúcido presente, e cerca de metade tinha atraso de desenvolvimento moderado ou grave [48]. Numa série de 80 doentes com SOD, 55% tinham disfunção hipotálamo-hipofisária, diagnosticada até aos 2 anos em 86% destes, com risco máximo na associação de hipoplasia do nervo ótico com disgenesia do septo ou do corpo caloso [5]. O défice intelectual ocorre em cerca de 30%, sobretudo com outros defeitos do sistema nervoso central [34]. HESX1 (3p14.3) explica menos de 1% a cerca de 1,1% dos casos rastreados (8 de 724 numa coorte de 1765 com hipopituitarismo congénito), com fenótipos que vão da SOD grave ao CPHD ligeiro e ao IGHD [5, 48]. A variante homozigótica NM_003865.3:c.478C>T p.(Arg160Cys) (Arg53Cys na numeração do homeodomínio), que abole a ligação ao DNA, causa SOD familiar, e muitas variantes heterozigóticas têm penetrância incompleta, pelo que um progenitor não afetado pode ser portador [5, 37]. A SOD é considerada sobretudo esporádica, com baixo risco de recorrência, e a evidência aponta para uma doença multigénica com interação ambiental [48]. A hipoplasia do nervo ótico, anomalia congénita não progressiva, uni ou bilateral, com disco pequeno e pálido, nistagmo quando bilateral e estrabismo quando unilateral, tem como diferencial as doenças da tubulina (com lisencefalia), a síndrome papilorrenal (PAX2, autossómica dominante), as variantes de PAX6 (colobomas, anomalia morning glory) e as causas ambientais (álcool, anticonvulsivantes, diabetes materna); a avaliação inclui eletrorretinograma (normal) e potenciais evocados visuais (anormais), RM dos nervos óticos e da linha média, estudo hipofisário e ecografia renal [45]. A recorrência da hipoplasia do nervo ótico isolada é baixa, mas pode manifestar-se como SOD [45].

6.2.4. LHX3, LHX4, SOX2, OTX2 e GLI2

LHX3 (9q34.3), recessivo, causa défice de GH, TSH, LH, FSH e PRL com ACTH habitualmente preservado, rigidez da coluna cervical com rotação limitada da cabeça, anomalias vertebrais e surdez neurossensorial; a hipófise pode ser hipoplásica ou secundariamente aumentada [5, 19, 37]. LHX4, sobretudo dominante com penetrância incompleta, associa-se a sela turca pequena, malformações cerebelosas (Chiari), adeno-hipófise pequena e neuro-hipófise ectópica; numa coorte de 417 probandos com IGHD ou CPHD e neuro-hipófise ectópica ou anomalia da sela, foi responsável por cerca de 1,4% dos casos, e as variantes bialélicas são letais no período neonatal [5, 37]. SOX2 e OTX2 associam-se a anoftalmia e microftalmia: as variantes truncantes de SOX2 foram encontradas em 11% (4/35) das anoftalmias, com hipogonadismo hipogonadotrófico ou CPHD, mosaicismo gonadal materno e massas hipofisárias não progressivas; OTX2 explica 2–3% das anoftalmias e microftalmias, cerca de um terço com défices hipofisários (19/55), independentes da gravidade ocular, com 42% de variantes de novo e mosaicismo parental documentado [5, 37, 54]. GLI2, com variantes heterozigóticas de perda de função, associa-se a neuro-hipófise ectópica, polidactilia e defeitos da linha média do hipotelorismo à holoprosencefalia; mais de 20% dos progenitores portadores não são afetados, um terço tem CPHD e 13% IGHD [19, 37]. A síndrome de Pallister-Hall (GLI3) associa hamartoblastoma hipotalâmico e pan-hipopituitarismo, com o hipoadrenalismo como principal causa de morte neonatal [55].

6.2.5. SOX3 e outros genes ligados ao X

SOX3 foi descrito na secção 2.5. O hipotiroidismo central integra o défice isolado de TSH (TSHB, TSHR) ou o CPHD (POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, SOX3, LEPR) [56]. O hipotiroidismo central ligado ao X por IGSF1, com macroorquidia e défices variáveis de PRL e GH, é outro diferencial no rapaz com hipotiroidismo central e défice de GH [56]. O hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (mais de 30 genes, entre os quais ANOS1, CHD7, FGFR1, PROKR2 e SOX10) pode sobrepor-se ao CPHD ou evoluir para ele [19].

6.3. Insensibilidade à hormona de crescimento

A insensibilidade à hormona de crescimento (síndrome de Laron e défice primário de IGF-1) entra no diferencial. A insensibilidade à GH define-se por IGF-I baixo com GH normal ou elevada e ausência de resposta do IGF-I à GH exógena; o défice de IGF-I é o traço patognomónico [33]. As formas primárias resultam de defeitos de GHR, da sinalização (STAT5B, STAT3), da síntese de IGF-I, do recetor IGF1R ou de IGFALS; as secundárias incluem anticorpos anti-GH ou anti-GHR, desnutrição, doença inflamatória intestinal, doença grave, hepatopatia e diabetes mal controlada [33]. A EMA define o défice primário grave de IGF-I por altura inferior ou igual a −3,0 DP, IGF-I basal inferior ao percentil 2,5 para idade e sexo, suficiência de GH e exclusão de causas secundárias, com teste de geração de IGF-I opcional; a FDA usa altura e IGF-I basal inferiores ou iguais a −3,0 DP com GH normal ou elevada [25, 26].

Fonte: adaptado de Mastromauro e colaboradores, tabela 1, com a nota do consenso GRS sobre o IGF-I elevado nas variantes de IGF1R [22, 33].

A síndrome de Laron (OMIM 262500) é a forma mais frequente de insensibilidade primária: autossómica recessiva com penetrância completa, altura final de −5 a −10 DP, hipoplasia facial, obesidade, genitais pequenos e puberdade tardia, fenotipicamente indistinguível do défice de GH congénito grave [33]. Foram descritas mais de 90 variantes de GHR (68 extracelulares, 13 intrónicas, 10 intracelulares e duas transmembranares), incluindo pseudoexões intrónicos profundos; a proteína de ligação da GH (GHBP) está baixa ou indetetável em cerca de 80% das variantes extracelulares e normal ou elevada nas transmembranares e intracelulares [33]. Algumas variantes heterozigóticas dominantes negativas causam insensibilidade parcial (OMIM 604271), mais ligeira, em crianças antes rotuladas de baixa estatura idiopática [5, 33]. A hipoglicemia é frequente: no ensaio de longa duração com IGF-I recombinante, afetou 49% das crianças antes e durante o tratamento [5]. O Oxford Desk Reference atribui a síndrome de Laron a uma «mutação do recetor da hormona libertadora de GH», o que é um erro: a síndrome de Laron resulta de variantes de GHR, o recetor da GH, enquanto as variantes de GHRHR causam défice de GH com IGF-I que responde à GH exógena [2, 33, 42]. O dado clínico do Oxford Desk Reference, de que a insensibilidade à GH pode apresentar-se no lactente com hipoglicemia, baixa estatura, micropénis e obesidade, mantém-se válido [42].

O défice de STAT5B bialélico (OMIM 245590) associa falha de crescimento pós-natal grave e progressiva (o primeiro caso, em 2003, uma rapariga argentina de 16 anos, tinha altura inferior a −10 DP) a imunodeficiência com eczema, IgE elevada, autoimunidade, infeções herpéticas e pneumonia intersticial linfocítica crónica potencialmente fatal [5, 33]. As variantes heterozigóticas dominantes negativas (OMIM 618985) dão um quadro mais ligeiro, e as variantes somáticas de STAT5B em neoplasias hematológicas não têm significado germinativo [5]. A resposta à mecasermina é menor do que nos defeitos de GHR, e a pista clínica que os distingue é a imunidade e o pulmão [5]. O ganho de função heterozigótico de STAT3 causa autoimunidade multiorgânica precoce, imunodeficiência e baixa estatura [33].

O défice bialélico de IGF1 (OMIM 608747) associa restrição do crescimento intrauterino e falha pós-natal (inferior a −3 DP), microcefalia, défice intelectual e surdez neurossensorial, com GH alta, IGF-I muito baixo ou indetetável e IGFBP-3 normal; a heterozigotia reduz modestamente a altura e o perímetro cefálico [5, 33]. O défice de ALS por IGFALS (OMIM 615961) tem IGF-I muito baixo com IGFBP-3 ainda mais baixa, estatura só ligeira a moderadamente reduzida, atraso pubertário sobretudo nos rapazes, insulinorresistência e densidade mineral óssea reduzida, com fertilidade masculina preservada [5, 33]. A haploinsuficiência de IGF1R, isolada ou por deleção 15q26, causa restrição do crescimento intrauterino e falha pós-natal com altura de −2,5 a −3 DP, idade óssea atrasada, por vezes microcefalia e dificuldades de aprendizagem ligeiras [47].

6.4. Outras causas de baixa estatura

As causas mais comuns de baixa estatura (75% dos casos numa fonte britânica) são a baixa estatura familiar, com idade óssea igual à cronológica e altura final dentro do intervalo-alvo, e o atraso constitucional do crescimento e da puberdade, com idade óssea igual à idade-estatura e bom prognóstico de altura adulta normal [47]. Seguem-se as doenças crónicas (10%), as síndromes (6%), as anomalias cromossómicas (5%), as displasias esqueléticas (1%) e o défice de GH e a insensibilidade à GH (1–2%) [47]. A haploinsuficiência de SHOX explica 2,4–7% da baixa estatura idiopática, com prevalência semelhante à do défice de GH e da síndrome de Turner [47]. A síndrome de Silver-Russell resulta de hipometilação de ICR1 em 11p15 em até 60% dos casos e de dissomia uniparental materna do cromossoma 7 em 5–10% [47]. Outros diferenciais incluem a síndrome 3M (CUL7, OBSL1, CCDC8; altura final de −5 a −6 DP), a hipocondroplasia (FGFR3), a síndrome de Noonan, a osteodistrofia hereditária de Albright (GNAS), a síndrome de Floating-Harbor (SRCAP), as síndromes de Aarskog, Rubinstein-Taybi e Cornelia de Lange, os nanismos osteodisplásicos e os defeitos de reparação do DNA [47]. Entre os recém-nascidos de baixo peso, 88% recuperam no primeiro ano [47].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

A GH recombinante (somatropina) é a terapêutica de substituição estabelecida no IGHD de causa GH1 (exceto quando há anticorpos neutralizantes), GHRHR, GHSR e genes de desenvolvimento, porque nestes casos o recetor periférico e as vias a jusante estão intactos [5]. As indicações aprovadas definem-se pelo mecanismo («falha de crescimento por secreção inadequada de GH endógena»), não pelo gene, e não existe ensaio específico em coortes genéticas como a de GHRHR [5, 23]. A somatropina diária e as GH de ação prolongada (LAGH, long-acting growth hormone) têm eficácia comparável a curto e médio prazo; a escolha depende da idade, da aprovação regulamentar, da adesão e do risco de hipoglicemia [24]. A mecasermina é reservada à insensibilidade primária à GH e, nos EUA, à deleção de GH1 com anticorpos neutralizantes [25]. Nas formas com défices múltiplos, a sequência da substituição é crítica: o cortisol é avaliado e reposto antes da levotiroxina, e a GH pode desmascarar insuficiência suprarrenal e hipotiroidismo [19, 57].

7.2. Somatropina diária

A somatropina administra-se por via subcutânea, em 6 a 7 injeções por semana [23, 58]. A dose é individualizada, procurando a dose eficaz mais baixa [22]. As doses iniciais diferem entre regiões: 25 µg/kg/dia (0,18 mg/kg/semana) na maior parte da Europa, Canadá e Japão, 4,5 mg/m²/semana na Austrália e até 43 µg/kg/dia (0,3 mg/kg/semana) nos EUA [22]. O défice mais grave, incluindo o de causa genética, responde a doses mais baixas: 17–35 µg/kg/dia (0,16–0,24 mg/kg/semana), cerca de 0,7–1,0 mg/m²/dia, podem bastar [22]. O ajuste principal faz-se pelo crescimento (velocidade e variação do DP de altura) cada 6 a 12 meses, com IGF-I anual ou após ajuste; o IGF-I-alvo situa-se perto de 0 DP, embora o défice grave possa crescer bem com IGF-I inferior a 0 DP, e um ajuste de 20% da dose altera o IGF-I em cerca de 1 DP [22]. Valores consecutivos acima de +2 DP justificam reduzir a dose, salvo insensibilidade [22].

A resposta inadequada no primeiro ano (6 a 12 meses) define-se por aumento da velocidade inferior a 2 cm/ano, DP da velocidade inferior a 0 ou ganho inferior a 0,3 DP de altura por ano [22]. Perante esta resposta, revê-se a adesão e a técnica, procuram-se outras causas (escoliose, doença celíaca, doença inflamatória intestinal, hipotiroidismo, nutrição, fármacos, fatores psicossociais, displasias) e, nas deleções completas de GH1, pesquisam-se anticorpos neutralizantes anti-GH; com IGF-I abaixo do alvo aumenta-se a dose, e a GH suspende-se se a resposta subótima persistir [22]. Os rótulos acrescentam o hipotiroidismo, a subnutrição e a idade óssea avançada às causas a excluir [23, 57]. O estrogénio oral reduz o efeito biológico da GH e exige doses maiores, ao contrário da via transdérmica [43, 59]. Os inibidores da aromatase em rapazes púberes são uma opção controversa e fora da indicação aprovada; os análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) isolados não estão indicados, e a sua associação à GH pode ser considerada, fora da indicação aprovada e em centros de referência, no défice de GH com altura baixa no início da puberdade [22]. A insensibilidade genética à GH pode responder ao IGF-I recombinante (secção 7.7) [22].

7.3. GH de ação prolongada

A primeira LAGH aprovada, Nutropin Depot® (FDA, 1999), foi retirada em 2004 por razões de fabrico e comerciais; a Coreia do Sul e a China aprovaram LAGH em 2014 [24]. As moléculas atuais usam tecnologias distintas (ligação reversível à albumina, pró-fármaco com peguilação transitória, fusão proteica, peguilação), com farmacocinética, dose e interpretação do IGF-I diferentes; cada molécula é uma nova entidade biológica, e as doses em mg não são intercambiáveis entre si nem com a GH diária [22, 24].

Fontes: rótulos FDA e EMA, consenso GRS 2026 e consenso internacional de Maniatis e colaboradores [24, 57, 59–64].

Na UE, o ajuste pediátrico do somapacitan usa o IGF-I médio colhido 4 dias após a dose, com alvo entre −2 e +2 DP (perto de 0): se for superior a +2 DP, reavalia-se após a dose seguinte e, mantendo-se, reduz-se 0,04 mg/kg/semana; doses acima de 0,16 mg/kg/semana não foram estudadas no défice pediátrico e não são recomendadas [60]. Para o somatrogon, o IGF-I acima da média + 2 DP leva a reduzir a dose em 15% [64]. Para a lonapegsomatropina, o resumo das características do medicamento (RCM) europeu prevê reduzir três dosagens (cartuchos) com IGF-I médio superior a +4 DP, duas entre +3 e +4, uma entre +2 e +3, nenhuma entre −2 e +2 e aumentar uma com valor inferior a −2 DP [62]. Na troca, a primeira dose de LAGH dá-se no dia seguinte à última dose diária (pelo menos 8 h depois), e entre LAGH a nova dose dá-se 7 dias após a última da anterior [59, 61]. Como o IGF-I varia ao longo da semana, publicaram-se fatores de correção para estimar o IGF-I médio semanal a partir de colheitas fora do dia 4: por exemplo, uma colheita ao dia 2 subestima a média em 0,67 DP com a lonapegsomatropina, em 1,0 DP com o somapacitan e em 0,7 DP com o somatrogon [59].

O consenso da GRS de 2026 conclui que as LAGH têm eficácia de crescimento comparável à da GH diária nas doses recomendadas nos primeiros anos (grau A), sem novos sinais de segurança major, com reações no local de injeção como efeito adverso mais frequente (5–42% com LAGH e 6–25% com GH diária nos ensaios pediátricos pivotais) e anticorpos anti-fármaco sem impacto demonstrado na eficácia [24]. Recomenda iniciar pela dose do rótulo e titular (grau A), usar o peso ideal nos obesos e reconhecer que as doses do rótulo podem ser excessivas no défice grave ou no pan-hipopituitarismo, que necessitam de doses diárias baixas [24]. O ponto mais relevante para o IGHD genético grave diz respeito aos lactentes e crianças muito pequenas, sobretudo com história de hipoglicemia ou défices múltiplos: deve vigiar-se a hipoglicemia de jejum no fim do intervalo de dose, com instruções explícitas à família, porque o vale ocorre 1 a 2 dias antes de cada injeção e poucos doentes com menos de 3 anos entraram nos ensaios [24, 59]. Os ensaios em adultos sub-representaram o IGHD, o défice de início na infância e as causas genéticas [24]. A LAGH pode ser preferida quando a adesão, a carga de injeções ou a ansiedade são relevantes (cuidadores alternados, várias casas, neurodivergência, polimedicação, viagens), mas não alivia a fobia de agulhas (grau C) [24]. Na não adesão persistente, a administração por terceiros (enfermagem escolar ou comunitária) é uma alternativa, e o registo da hora e do local de cada injeção ajuda a rodar os locais [59]. A redução do número de injeções não garante adesão: numa coorte chinesa de 8621 crianças, a LAGH associou-se a adesão modestamente melhor nos primeiros 1 a 2 anos [24]. Num estudo nacional da Nova Zelândia, dois terços dos doentes com GH diária falhavam mais de uma dose por semana, e a não adesão associou-se a queda progressiva da velocidade de crescimento [59].

7.4. Estado regulamentar comparado

A disponibilidade nacional destes medicamentos em Portugal e no Brasil não foi estudada nas fontes consultadas, com exceção da aprovação do somatrogon no Brasil referida pela GRS [24].

7.5. Ensaios principais

Os ensaios pivotais das LAGH compararam cada molécula com a somatropina diária em crianças pré-púberes com défice de GH, maioritariamente idiopático, e não estratificaram por causa genética; os seus resultados aplicam-se ao IGHD genético por extrapolação do mecanismo [24]. Não há comparações diretas entre LAGH, e as diferenças entre ensaios (doses de comparação de 0,034 contra 0,24 mg/kg/semana, idade, proporção de rapazes) impedem comparações indiretas; a superioridade da lonapegsomatropina no heiGHt foi de 0,9 cm/ano para velocidades sob tratamento de 10–11 cm/ano, e as diferenças menores atribuem-se a características basais, dose e IGF-I [24, 61]. O ensaio de somatrogon em adultos foi negativo, e o resultado do estudo pediátrico da macimorelina também, o que deve ser tido em conta ao interpretar extensões de indicação [52, 66]. Os dados da mecasermina provêm de estudos sobretudo abertos, sem grupo de controlo, com amostras que diminuem ao longo do seguimento (13 doentes ao ano 8) [25].

7.6. Particularidades por subtipo genético

No tipo IA, o tratamento começa com somatropina, mas a resposta deve ser vigiada de perto, porque muitos doentes desenvolvem anticorpos neutralizantes que abolem o crescimento [5, 38]. Os anticorpos anti-GH neutralizantes desaparecem frequentemente após suspender ou mudar de preparação, mas na deleção de GH1 com anticorpos neutralizantes a mecasermina é a alternativa, rotulada nos EUA e fora da indicação aprovada na UE [25, 26, 33]. No ensaio da mecasermina, 11% dos doentes tinham deleção do gene da GH [25].

No tipo IV (GHRHR), os doentes mantêm tolerância imunológica e não desenvolvem habitualmente anticorpos neutralizantes; a GH é eficaz, e em Itabaianinha duas crianças tratadas durante um ano tiveram resposta normal [5, 31]. Se uma criança com genótipo GHRHR deixa de crescer, a explicação deve procurar-se na adesão, na dose ou no diagnóstico [5]. A monitorização inclui velocidade de crescimento, IGF-I, função tiroideia e tolerância à glicose, com reavaliação na transição [5].

No tipo II, a resposta à GH é boa, mas a função tiroideia, suprarrenal e gonadal deve ser reavaliada periodicamente, porque podem surgir défices adicionais [5, 19]. A correção do splicing de GH1 (retenção do exão 3) com oligonucleótidos antissentido e pequenas moléculas foi estudada em modelos celulares e animais; é investigação pré-clínica, e nenhuma terapia génica ou de splicing tem autorização de introdução no mercado [5].

No tipo III com BTK, o défice de GH trata-se como nas restantes formas, e a imunodeficiência segue a gestão da agamaglobulinemia ligada ao X [21]. Nas formas por SOX3, HESX1, GLI2 e POU1F1, a GH associa-se à vigilância dos restantes eixos, e no POU1F1 a levotiroxina é titulada pela T4 livre na metade superior do intervalo de referência, não pela TSH [5, 68]. Na deficiência de GHSR, a resposta à GH não foi estudada em ensaios específicos nas fontes consultadas.

7.7. Mecasermina

A mecasermina (Increlex®) é IGF-I humano recombinante [25]. Nos EUA está indicada em crianças com 2 ou mais anos com défice primário grave de IGF-I (altura e IGF-I basal inferiores ou iguais a −3,0 DP com GH normal ou elevada) ou com deleção do gene da GH e anticorpos neutralizantes; na UE, dos 2 aos 18 anos com défice primário grave de IGF-I confirmado, que inclui variantes de GHR, da via pós-recetor e de IGF1 [25, 26]. Não substitui a GH nas indicações desta e não está indicada no défice secundário de IGF-I (défice de GH, desnutrição, hipotiroidismo, corticoterapia crónica) [25]. A somatropina não é eficaz na insensibilidade completa; a GH em dose alta produz apenas um aumento ligeiro e transitório do IGF-I, e a associação de GH com IGF-I pode ser útil na insensibilidade parcial [5, 33].

Fontes: rótulo FDA e RCM europeu [25, 26].

A hipoglicemia é o efeito adverso principal: nos 71 doentes do programa clínico ocorreu em 42% (30), na maioria ligeira ou moderada, com cinco episódios graves e quatro com convulsões ou perda de consciência, mais frequente no primeiro mês e nas crianças mais novas; 14 dos 30 tinham hipoglicemia prévia [25]. A atualização do rótulo de março de 2024 reforçou a advertência sobre hipoglicemia grave com convulsões [67]. Uma revisão narrativa refere hipoglicemia em 8%, valor que diverge do rótulo por definição e população distintas; o valor do rótulo é o que deve orientar o aconselhamento [25, 33]. Outros efeitos incluem hipertrofia amigdalina (15%, com sete amigdalectomias), hipertensão intracraniana (HIC, três casos no programa; cerca de 5% numa revisão), aumento das transaminases e da desidrogenase láctica, crescimento renal e esplénico rápido nos primeiros anos, epifisiólise, escoliose, lipo-hipertrofia e neoplasias malignas na pós-comercialização; a idade óssea avançou 5,3 ± 3,4 anos em 4,9 ± 3,4 anos cronológicos [25, 33]. As contraindicações nos EUA incluem hipersensibilidade, epífises fechadas e neoplasia maligna ativa ou prévia, e o álcool benzílico do excipiente obriga a cautela nos lactentes [25]. A fundoscopia faz-se no início e periodicamente [25]. A altura final com mecasermina fica geralmente abaixo do percentil 3, quase normal quando iniciada cedo [33].

7.8. Substituição dos outros eixos no défice combinado

As hidrocortisonas de libertação modificada e de dupla libertação foram estudadas no hipopituitarismo, e as diretrizes da Endocrine Society de 2016 sobre substituição hormonal no hipopituitarismo do adulto e da European Thyroid Association (ETA) de 2018 sobre o hipotiroidismo central são as referências para estes eixos [19, 68, 71].

7.9. Segurança, contraindicações e monitorização da GH

As contraindicações da GH no rótulo americano incluem a doença crítica aguda após cirurgia cardíaca ou abdominal, politraumatismo ou insuficiência respiratória aguda, a hipersensibilidade, as epífises fechadas quando o objetivo é o crescimento, a neoplasia maligna ativa, a retinopatia diabética proliferativa ativa ou não proliferativa grave e a síndrome de Prader-Willi com obesidade grave ou compromisso respiratório [57]. O RCM europeu do somapacitan exige que os tumores intracranianos estejam inativos e a terapêutica antitumoral completa [60]. As advertências de classe são a HIC (sintomas habitualmente nas primeiras 8 semanas, reversíveis com suspensão ou redução; fundoscopia antes e periodicamente), a intolerância à glicose, a retenção de fluidos, o desmascaramento de hipoadrenalismo e de hipotiroidismo, a epifisiólise femoral (claudicação, dor da anca ou do joelho), a progressão de escoliose, a pancreatite, a lipo-hipertrofia ou lipoatrofia, a progressão de neoplasias e as segundas neoplasias em sobreviventes irradiados [57]. Os efeitos adversos da GH na criança são pouco frequentes, e nenhum limite superior de IGF-I se associou a efeitos adversos [22]. Nos ensaios pediátricos de LAGH não houve casos confirmados de HIC nem de epifisiólise (grau A), mas as amostras pequenas não excluem eventos raros [24]. A lipoatrofia foi descrita com várias LAGH e com a GH diária, o que obriga a rodar os locais [24]. Nos adultos, os efeitos adversos relacionam-se sobretudo com a retenção de fluidos, surgem no início e no aumento da dose e respondem à redução; obesos e idosos são mais suscetíveis [44].

Nos sobreviventes de cancro, não incluídos nos ensaios pediátricos de LAGH, aplicam-se as regras da GH diária: na maioria dos sobreviventes de cancro infantil, iniciar pelo menos um ano após o fim do tratamento com imagem a confirmar ausência ou estabilidade tumoral; nos adultos, as diretrizes indicam cinco anos livres de doença, com decisão individual e com o oncologista [24, 44]. A AACE contraindica a GH com neoplasia ativa (exceto carcinomas cutâneos basocelulares e espinocelulares) e aconselha cautela com história familiar forte de cancro [44].

7.10. Fim do crescimento e transição para a idade adulta

O tratamento pediátrico suspende-se ao atingir a altura final ou quase final, definida no RCM europeu por velocidade inferior a 2 cm/ano e idade óssea superior a 14 anos nas raparigas e 16 anos nos rapazes; o RCM da lonapegsomatropina acrescenta a suspensão quando o DP da velocidade é inferior a +1 após o primeiro ano [60, 62, 64]. Com as epífises fundidas, reavalia-se a necessidade, e se o défice persistir a GH continua com doses de adulto para completar o desenvolvimento somático (massa magra e mineralização óssea) [60]. Depois da maturação esquelética (idade óssea de cerca de 15 anos nas raparigas e 17 nos rapazes) não há benefício estatural, e a continuação visa a densidade mineral óssea, a composição corporal, a força e a qualidade de vida [50].

O ponto que distingue o IGHD genético é a dispensa do reteste. A Endocrine Society recomenda retestar o défice de início na infância antes da GH do adulto, exceto quando há mutações conhecidas, lesões embriopáticas com défices múltiplos ou lesões estruturais irreversíveis (recomendação forte, evidência alta), e considera suficiente, nos doentes com causa genética comprovada, um IGF-I baixo pelo menos um mês após suspender a GH [43]. A AACE dispensa o reteste nos doentes com defeitos genéticos dos eixos hipotálamo-hipofisários, que podem continuar a GH sem interrupção, e recomenda retestar a maioria dos outros doentes, sobretudo o IGHD idiopático com IGF-I inferior a 0 DP, pelo menos um mês após suspender a GH; dispensa reteste e terapêutica no IGHD idiopático com IGF-I igual ou superior a 0 DP [44]. A revisão de Yuen e colaboradores lista entre os doentes sem necessidade de reteste o IGHD com mutação identificada e as mutações de fatores de transcrição, e lembra que 25–100% dos doentes com défice de início na infância normalizam no reteste, sobretudo o IGHD com hipófise normal ou pequena [50]. Este contraste justifica o teste genético antes da transição em doentes com IGHD grave e precoce.

O consenso da Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica (ESPE) de 2005 sobre o adolescente tratado com GH na transição, preparado num workshop em Manchester em dezembro de 2003 com pediatras, endocrinologistas de adultos e representantes da indústria, só foi acessível em resumo, e as suas recomendações e limiares não são aqui reproduzidos [72]. A AACE sublinha que a transição é um período vulnerável em que os adolescentes abandonam o seguimento e recomenda que o pediatra comece cedo o aconselhamento e colabore com o endocrinologista de adultos [44].

7.11. Gravidez, lactação e fertilidade

Os estudos apoiam o uso de GH na procura de fertilidade, e a continuação durante a gravidez não parece afetar a mãe nem o feto, mas a AACE não recomenda o uso de rotina para a conceção nem a continuação na gravidez nas mulheres com défice de GH por falta de dados de segurança [44]. Na segunda metade da gravidez, a GH variante placentária substitui a GH hipofisária na circulação materna [4]. No Sindh, homens e mulheres com défice de GHRHR foram férteis sem tratamento [2]. No CPHD por PROP1, a fertilidade é possível com gonadotrofinas; duas mulheres conseguiram gravidez após indução da ovulação sem GH e não conseguiram amamentar, e o défice de PRL do POU1F1 prevê igualmente incapacidade de amamentar [5, 19]. O estrogénio oral aumenta a dose necessária de GH [43].

7.12. Perioperatório e agentes a evitar

No CPHD com défice de ACTH, a cirurgia ou doença significativa exige hidrocortisona parentérica (50–100 mg) com fluidos, e a doença menor dose dupla ou tripla até à resolução [19]. A GH está contraindicada na doença crítica aguda após cirurgia cardíaca ou abdominal [57]. A levotiroxina não deve ser iniciada antes de tratar a insuficiência suprarrenal [19]. O clomifeno não induz a ovulação no hipogonadismo hipogonadotrófico, porque exige hipófise intacta [19]. Na prova da macimorelina, os indutores fortes do CYP3A4 devem ser evitados [51]. As LAGH têm interação não estudada com as doses de glucocorticoide e tiroxina [59].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

O LUM-201 já tinha sido estudado em fase 2 (OraGrowtH210, 104 crianças); os resultados divulgados constam apenas de comunicados e não são aqui usados [76]. Em 2019, a GRS considerava improvável a eficácia dos agonistas orais da grelina no défice hipofisário grave, com potencial no défice hipotalâmico ou ligeiro, o que limita a aplicabilidade destes fármacos ao IGHD genético grave [22]. Não foi identificada nas fontes consultadas nenhuma decisão europeia de extensão da lonapegsomatropina ao adulto nem nenhuma terapêutica génica ou nova terapêutica específica para os tipos IA ou II; estas pesquisas negativas não demonstram a inexistência de desenvolvimentos.

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

As divergências mais relevantes são quatro. A primeira é o ponto de corte pediátrico: a GRS de 2019 sugere cerca de 7 ng/mL com ensaios atuais, o painel Delphi aceita menos de 5 µg/L como défice grave, e a tradição de 10 µg/L persiste em alguns centros, enquanto o GeneReviews de PROP1 contém um erro de unidade [19, 22, 49, 50]. A segunda é o priming: limitado aos adolescentes com suspeita de atraso constitucional pela GRS e apoiado mais amplamente pela PES [22, 50]. A terceira é a dose pediátrica, mais alta nos EUA do que na Europa [22]. A quarta é regulamentar: a mecasermina na deleção de GH1 com anticorpos, as LAGH abaixo dos 3 anos e no adulto e as indicações sem défice de GH do somapacitan existem nos EUA e não na UE [25, 26, 57, 60–62].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por forma

8.2. Estudo familiar e teste em cascata

O estudo dos progenitores confirma a fase das variantes nos genes recessivos e a origem de novo nos dominantes. Quando só um progenitor de um doente com doença recessiva é portador, as hipóteses são uma variante de novo no probando ou mosaicismo parental pós-zigótico [19]. No tipo II, os progenitores de um caso aparentemente de novo podem ser mosaicos não detetados por Sanger, e o estudo familiar deve preferir a NGS [9]. Nos irmãos mais novos de um doente com CPHD por PROP1, o teste permite tratamento precoce; sem teste, vigia-se o crescimento [19]. O mesmo raciocínio aplica-se aos irmãos de doentes com IGHD recessivo e aos filhos de doentes com IGHD tipo II, em quem a deteção precoce evita a perda de altura e, nas formas com risco de défices adicionais, uma insuficiência suprarrenal não reconhecida [5, 19]. A expressividade variável dentro das famílias (na série de Huang, familiares portadores com estaturas entre −1,0 e −7,89 DP, incluindo portadores de deleções de interpretação controversa) obriga a avaliar os familiares portadores e não apenas a contar os afetados [10]. O teste de portadores e o aconselhamento pré-concecional estão indicados nas famílias com variantes recessivas conhecidas, sobretudo em contexto de consanguinidade e em populações com variantes fundadoras [19, 40].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o PGT são tecnicamente possíveis [19, 47]. A decisão envolve a gravidade da forma em causa e a eficácia do tratamento: o IGHD responde à GH na maioria dos subtipos e, na coorte de Itabaianinha, os afetados não tratados tiveram qualidade de vida e longevidade normais, enquanto o CPHD com risco de crise suprarrenal neonatal e as formas sindrómicas (OTX2, SOX2, LHX4 bialélico) têm implicações diferentes [3, 5]. O aconselhamento deve apresentar estes dados sem os converter numa recomendação.

8.4. Aconselhamento de menores e conteúdos do aconselhamento

O teste de crianças em risco tem benefício direto, porque o tratamento precoce com GH melhora a altura final e porque a identificação das formas com risco de défices adicionais orienta a vigilância [5, 19]. O aconselhamento deve explicar o padrão de herança, a possibilidade de mosaicismo e de penetrância incompleta, a evolução possível para défices múltiplos (tipo II, SOX3, HESX1, GLI2), a dispensa do reteste na transição quando a causa genética está estabelecida e a necessidade de seguimento endócrino vitalício nas formas progressivas [5, 9, 43]. Para os portadores heterozigóticos de GHRHR, a informação disponível indica estatura normal [31].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe uma frequência populacional publicada para o IGHD por GHRHR nem um número fiável por gene para GH1 [5]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra que eles não existam.

9.2. Populações fundadoras e geografia

O IGHD recessivo concentra-se em populações com consanguinidade e efeito fundador. A variante GHRHR p.(Glu72*) foi encontrada em famílias de Bombaim, do Sindh, da ilha de Delft e do Paquistão, com um ancestral comum estimado há cerca de 1350–2700 anos, e é a principal causa de IGHD familiar no oeste da Índia (17 doentes de uma família muçulmana e quatro famílias hindus com haplótipos homozigóticos idênticos) [2, 5, 40]. Foram também descritas famílias com variantes de GHRHR no Sri Lanka, Brasil, EUA, Espanha e Japão [4, 5]. Em França, a GENHYPOPIT mostrou que as variantes de GHRHR podem surgir em heterozigotia composta sem consanguinidade [9]. Para o CPHD, PROP1 é mais frequente na Europa de Leste e na Rússia, com c.301_302del fundadora na Lituânia e nos huteritas, c.112_124del possivelmente fundadora no subcontinente indiano, e pesquisa dirigida recomendada nos huteritas, na Índia, na Europa de Leste e na Península Ibérica [19, 37]. POU1F1 é relativamente prevalente em coortes indianas [5].

9.3. Brasil e Portugal

O Brasil tem duas contribuições centrais. A parentela de Itabaianinha, em Sergipe, é a maior coorte descrita de IGHD por um único gene: 105 indivíduos ao longo de oito gerações homozigóticos para GHRHR c.57+1G>A, a maioria nunca tratada, estudados desde 1994 [3, 31]. No CPHD, PROP1 explica cerca de 53% (16/30) dos casos numa série brasileira, e o GeneReviews de PROP1 é da autoria de investigadores da Universidade de São Paulo [19]. O somatrogon está aprovado no Brasil [24]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal sobre IGHD genético, CPHD ou acesso aos medicamentos.

9.4. Populações especiais

As normas de idade óssea de Greulich-Pyle derivam de crianças brancas norte-americanas de ascendência norte-europeia, o que limita a sua aplicação a outras populações [22]. As raparigas com baixa estatura foram historicamente subinvestigadas [22]. A obesidade reduz o pico de GH nas provas e pode avançar a idade óssea, o que obriga a cortes por IMC no adulto e a dose por peso ideal com LAGH [24, 44, 50]. Os lactentes com défice grave são o grupo com maior risco de hipoglicemia com LAGH [24]. As mulheres com estrogénio oral precisam de doses maiores de GH [43, 60]. As crianças muito pequenas (menos de 3 anos) estiveram pouco representadas nos ensaios de LAGH, e na UE não há posologia recomendada abaixo dos 3 anos [59, 60, 62].

9.5. Redes europeias, registos e associações de doentes

A Endo-ERN (https://endo-ern.eu/) é a Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras, com os grupos temáticos de crescimento e obesidade genética (MTG5) e de doenças hipotalâmicas e hipofisárias (MTG6) [27]. O GloBE-Reg (https://globe-reg.net) é um registo internacional independente de produto para GH e LAGH, e a GRS recomenda incluir todos os doentes em LAGH num registo [24, 80]. As associações de doentes incluem a MAGIC Foundation (EUA; https://www.magicfoundation.org/), a Human Growth Foundation (EUA; https://www.hgfound.org/) e a Child Growth Foundation (Reino Unido; https://childgrowthfoundation.org/), além da Pituitary Foundation (Reino Unido) e, para a displasia septo-ótica, a FOCUS Families [19, 45, 81–83].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Huang e colaboradores descreveram, em 2024, seis crianças chinesas da província de Fujian com variantes de GH1 e IGHD tipo II, identificadas por exoma numa coorte de 792 crianças com baixa estatura [10]. O doente 3 ilustra a forma dominante de novo. Era um rapaz nascido de termo por cesariana, com peso de 3500 g e comprimento de 53 cm, avaliado aos 4,1 anos com altura de 87,1 cm (−4,51 DP), peso de 13,5 kg (+1,17 DP) e IMC de 17,8 [10]. A idade óssea era de 3,08 anos, o pico de GH nas provas de estimulação de 0,29 ng/mL, o IGF-I inferior a 25 ng/mL (inferior a −2,39 DP) e a IGFBP-3 de 0,77 mg/L; a RM hipofisária era normal [10]. A mãe media 156 cm (−0,85 DP) e o pai 177 cm (+1,4 DP), o que tornava a baixa estatura desproporcionada em relação ao potencial familiar [10].

O exoma identificou a variante heterozigótica NM_000515.5(GH1):c.291+1G>A, no dador de splicing do intrão 3, ausente em ambos os progenitores por sequenciação de Sanger, classificada como patogénica (critérios ACMG PVS1, PM1, PP3 e PP4) [10, 36]. A Figura 2C do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11491352/figure/f2/) mostra o heredograma, com o probando a −4,51 DP, o pai a +1,4 DP e a mãe a −0,85 DP, e os cromatogramas com o pico heterozigótico apenas no probando [10]. Os autores anotaram a consequência proteica como «p.Glu58Asnfs*120», mas o mecanismo descrito para as variantes desta posição é o salto em fase do exão 3, com produção da isoforma de 17,5 kDa de efeito dominante negativo [4, 9, 10]. A mesma variante foi a mais frequente entre os doentes com GH1 da coorte francesa GENHYPOPIT, onde três de quatro casos estudados eram de novo e o quarto resultava de mosaicismo materno [9].

A criança iniciou somatropina aos 4,1 anos com 0,10 UI/kg/dia, dose mantida durante o primeiro ano: aos 6 meses media 96,4 cm (−2,98 DP), com IGF-I de 267 ng/mL, e ao fim de um ano 102,8 cm (−2,12 DP), com IGF-I de 211 ng/mL e IGFBP-3 de 3,86 mg/L, um ganho de 2,37 DP segundo os autores; a Figura 1C (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11491352/figure/f1/) mostra esta curva [10]. Os autores não relataram alterações nas análises de segurança [10]. Pelo padrão internacional (1 mg = 3 UI), a dose corresponde a cerca de 33 µg/kg/dia, acima da dose inicial europeia de 25 µg/kg/dia e abaixo do limite superior americano de 43 µg/kg/dia [22, 50]. O relato não descreve a vigilância dos restantes eixos hipofisários; perante uma variante de splicing com défice grave e precoce, as fontes recomendam seguimento endócrino vitalício pelo risco de evolução para CPHD, e o estudo dos progenitores por NGS para excluir mosaicismo antes de considerar o risco de recorrência baixo [5, 9].

O doente 1 da mesma série completa a imagem da história tratada: com deleção heterozigótica de novo dos exões 2–5 de GH1, iniciou GH aos 3,8 anos, atingiu −0,19 DP após 2,3 anos, interrompeu durante 3,25 anos, retomou aos 9,4 anos e, aos 16 anos, media 175,0 cm (+0,54 DP), acima da altura-alvo de 169,5 cm [10]. A interpretação das deleções heterozigóticas de GH1 como causa de IGHD tipo II é, contudo, contestada (secção 2.8) [9].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, o IGHD genético grave conduz a baixa estatura adulta acentuada: no Sindh, 130 cm nos homens e 113,5 cm nas mulheres, e em Itabaianinha −7,35 DP [2, 31]. A coorte de Itabaianinha mostra que o défice isolado e vitalício de GH por GHRHR é compatível com qualidade de vida e longevidade normais, mas com obesidade central, massa muscular reduzida e alterações cutâneas [3]. Este prognóstico não se aplica às formas com défice de ACTH: na displasia septo-ótica, 5 de 88 doentes morreram (mediana de 12,4 anos), três por crise suprarrenal, e na síndrome de Pallister-Hall o hipoadrenalismo é a principal causa de morte neonatal [34, 55].

Com tratamento, a resposta é boa nos tipos IB, II e IV e nas formas de desenvolvimento, sobretudo quando a GH começa cedo; no CPHD por PROP1, o início precoce permite atingir a altura familiar esperada [10, 19]. No tipo IA, o prognóstico depende do aparecimento de anticorpos; com mecasermina, a velocidade sobe de 2,8 para 8,0 cm/ano no primeiro ano e diminui depois, e a altura final fica geralmente abaixo do percentil 3 [25, 33]. No tipo II, o prognóstico a longo prazo é condicionado pela possível evolução para défices de ACTH, TSH e gonadotrofinas [5, 39]. Na idade adulta, o défice de GH persistente associa-se a pior densidade mineral óssea, composição corporal e marcadores de risco cardiovascular, e a continuação da GH na transição melhora a composição corporal, a saúde óssea, a qualidade de vida e o metabolismo lipídico [43, 44].

11.2. Vigilância

A frequência de reavaliação dos défices adicionais no IGHD tipo II e nas formas de desenvolvimento não está definida por diretriz; as fontes recomendam seguimento endócrino vitalício, sem alta ao atingir a altura final [5, 39].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice isolado de GH de causa genética é uma pequena fração do défice de GH infantil, mas tem consequências clínicas que justificam a sua identificação. Os quatro tipos clássicos correspondem a mecanismos distintos: ausência total de GH por deleção bialélica de GH1 no tipo IA, com risco de anticorpos neutralizantes; produção reduzida no tipo IB; sinalização hipotalâmica interrompida por variantes bialélicas de GHRHR, hoje designada tipo IV no OMIM e no ClinVar; efeito dominante negativo da isoforma de 17,5 kDa no tipo II; e formas ligadas ao X, com BTK e agamaglobulinemia ou com SOX3 e alterações da neuro-hipófise. A elas somam-se o défice de GHSR, de herança ainda incerta, e a GH bioinativa de Kowarski.

O diagnóstico continua a ser clínico. Assenta na auxologia, no IGF-I e IGFBP-3, em duas provas de estimulação (uma basta com alta probabilidade, nenhuma no recém-nascido com quadro típico), com cortes que dependem do ensaio, e na RM, que não exclui as formas de GH1 e GHRHR quando é normal. O teste genético, preferencialmente um painel com análise de número de cópias, encontra causa em cerca de um décimo dos IGHD e em mais de um terço das formas familiares graves. Os seus limites (deleções de GH1 invisíveis à sequenciação simples, variantes de splicing que exigem estudo de RNA, mosaicismo parental, heterozigotias em genes recessivos) tornam um resultado negativo pouco informativo. A identificação de uma variante orienta a vigilância de défices evolutivos no tipo II e nas formas de desenvolvimento, explica a perda de resposta no tipo IA e dispensa o reteste na transição.

O tratamento usa somatropina diária ou GH de ação prolongada, com eficácia comparável nos ensaios pediátricos, cuidado com a hipoglicemia no vale das LAGH em lactentes com défice grave e regras de dose e de colheita do IGF-I próprias de cada molécula. As diferenças regulamentares entre os EUA e a UE são práticas: idades mínimas, indicações no adulto, indicações sem défice de GH e a mecasermina na deleção de GH1 com anticorpos, rotulada só nos EUA. A macimorelina não serve para o diagnóstico pediátrico. Nas formas com défices múltiplos, a reposição do cortisol antes da tiroxina e a educação para doses de stress previnem a principal causa de morte. A parentela de Itabaianinha e as famílias do Sindh mostram a história natural sem tratamento e o papel das populações fundadoras, e a coorte francesa GENHYPOPIT mostra a heterogeneidade genética fora delas. Faltam dados populacionais por gene, dados de Portugal nas fontes consultadas e ensaios estratificados por causa genética.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Non-acquired isolated growth hormone deficiency (ORPHA:631). https://www.orpha.net/en/disease/detail/631
2. Maheshwari HG, Silverman BL, Dupuis J, Baumann G. Phenotype and genetic analysis of a syndrome caused by an inactivating mutation in the growth hormone-releasing hormone receptor: dwarfism of Sindh. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11):4065-74. doi:10.1210/jcem.83.11.5226.
3. Aguiar-Oliveira MH, Salvatori R. Disruption of the GHRH receptor and its impact on children and adults: the Itabaianinha syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(1):81-89. doi:10.1007/s11154-020-09591-4.
4. Mullis PE. Genetics of isolated growth hormone deficiency. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2010;2(2):52-62. doi:10.4274/jcrpe.v2i2.52.
5. GeneGuidance. Fichas dos genes GH1, GHRHR, PROP1, POU1F1, HESX1, LHX3, LHX4, SOX3, OTX2, GHR, STAT5B, IGF1, IGFALS e BTK: identificadores, curadoria clínica, frequência, tratamento e validade gene-doença. Consultada em 10 out 2026.
6. Orphanet. Isolated growth hormone deficiency type IA (ORPHA:231662). https://www.orpha.net/en/disease/detail/231662
7. Orphanet. Isolated growth hormone deficiency type IV (ORPHA:684247). https://www.orpha.net/en/disease/detail/684247
8. Orphanet. Short stature due to GHSR deficiency (ORPHA:314811). https://www.orpha.net/en/disease/detail/314811
9. Aouchiche K, Romanet P, Charnay T, Barlier A, Roche C, Grunenwald S, et al. Unraveling the genetic heterogeneity of isolated growth hormone deficiency: insights from the GENHYPOPIT cohort. Horm Res Paediatr. 2026:1-12. doi:10.1159/000551700.
10. Huang X, Chen H, Shangguan H, Wu W, Ai Z, Chen Z, et al. The clinical and genetic aspects of six individuals with GH1 variants and isolated growth hormone deficiency type II. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1363050. doi:10.3389/fendo.2024.1363050.
11. Orphanet. Isolated growth hormone deficiency type IB (ORPHA:231671). https://www.orpha.net/en/disease/detail/231671
12. Orphanet. Isolated growth hormone deficiency type II (ORPHA:231679). https://www.orpha.net/en/disease/detail/231679
13. Orphanet. Isolated growth hormone deficiency type III (ORPHA:231692). https://www.orpha.net/en/disease/detail/231692
14. Orphanet. Short stature due to isolated growth hormone deficiency with X-linked hypogammaglobulinemia (ORPHA:632). https://www.orpha.net/en/disease/detail/632
15. Orphanet. Cataract-growth hormone deficiency-sensory neuropathy-sensorineural hearing loss-skeletal dysplasia syndrome (ORPHA:436174). https://www.orpha.net/en/disease/detail/436174
16. Orphanet. Non-acquired combined pituitary hormone deficiency (ORPHA:467). https://www.orpha.net/en/disease/detail/467
17. Orphanet. Septo-optic dysplasia spectrum (ORPHA:3157). https://www.orpha.net/en/disease/detail/3157
18. Orphanet. Laron syndrome (ORPHA:633). https://www.orpha.net/en/disease/detail/633
19. Carvalho LR, Nishi MY, Correa FA, Marques JM, Arnhold IJP, Mendonca BB. PROP1-Related Combined Pituitary Hormone Deficiency. 2000 Dec 7 [updated 2022 Feb 24]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1347/
20. Smith CIE, Berglöf A. X-Linked Agammaglobulinemia. 2001 Apr 5 [updated 2024 Jun 27]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1453/
21. Fleisher TA, White RM, Broder S, Nissley SP, Blaese RM, Mulvihill JJ, et al. X-linked hypogammaglobulinemia and isolated growth hormone deficiency. N Engl J Med. 1980;302(26):1429-34. doi:10.1056/NEJM198006263022601.
22. Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF, Bidlingmaier M, Biller BMK, Boguszewski MCS, et al. Diagnosis, genetics, and therapy of short stature in children: a Growth Hormone Research Society international perspective. Horm Res Paediatr. 2019;92(1):1-14. doi:10.1159/000502231.
23. Pfizer. GENOTROPIN (somatropin) for injection. Prescribing information. DailyMed set id ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765
24. Schilbach K, Clayton P, Agrawal N, Arlien-Søborg MC, Backeljauw PF, Biller BMK, et al. Long-acting growth hormone: an updated Growth Hormone Research Society consensus statement. Eur J Endocrinol. 2026;195(3):R73-R96. doi:10.1093/ejendo/lvag167.
25. Eton Pharmaceuticals, Inc. INCRELEX (mecasermin) injection, for subcutaneous use. Prescribing information. DailyMed set id d5b2b0e1-c523-468d-9a0b-4ae4e4a8dbce. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d5b2b0e1-c523-468d-9a0b-4ae4e4a8dbce
26. European Medicines Agency. Increlex (mecasermin): EPAR — product information. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/increlex
27. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN). Disponível em: https://endo-ern.eu/
28. Phillips JA 3rd, Hjelle BL, Seeburg PH, Zachmann M. Molecular basis for familial isolated growth hormone deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(10):6372-5. doi:10.1073/pnas.78.10.6372.
29. Duriez B, Duquesnoy P, Dastot F, Bougnères P, Amselem S, Goossens M. An exon-skipping mutation in the btk gene of a patient with X-linked agammaglobulinemia and isolated growth hormone deficiency. FEBS Lett. 1994;346(2-3):165-70. doi:10.1016/0014-5793(94)00457-9.
30. Wajnrajch MP, Gertner JM, Harbison MD, Chua SC Jr, Leibel RL. Nonsense mutation in the human growth hormone-releasing hormone receptor causes growth failure analogous to the little (lit) mouse. Nat Genet. 1996;12(1):88-90. doi:10.1038/ng0196-88.
31. Hayashida CY, Gondo RG, Ferrari C, Toledo SP, Salvatori R, Levine MA, et al. Familial growth hormone deficiency with mutated GHRH receptor gene: clinical and hormonal findings in homozygous and heterozygous individuals from Itabaianinha. Eur J Endocrinol. 2000;142(6):557-63. doi:10.1530/eje.0.1420557.
32. Pantel J, Legendre M, Cabrol S, Hilal L, Hajaji Y, Morisset S, et al. Loss of constitutive activity of the growth hormone secretagogue receptor in familial short stature. J Clin Invest. 2006;116(3):760-8. doi:10.1172/JCI25303.
33. Mastromauro C, Giannini C, Chiarelli F. Short stature related to growth hormone insensitivity (GHI) in childhood. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1141039. doi:10.3389/fendo.2023.1141039.
34. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 880–881 (Septo-optic dysplasia sequence).
35. Alatzoglou KS, Webb EA, Le Tissier P, Dattani MT. Isolated growth hormone deficiency (GHD) in childhood and adolescence: recent advances. Endocr Rev. 2014;35(3):376-432. doi:10.1210/er.2013-1067.
36. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. Variation IDs 15970, 15971, 15968, 15983 (GH1); 15989, 15990, 3720730 (GHRHR); 7632 (GHSR). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
37. Fang Q, George AS, Brinkmeier ML, Mortensen AH, Gergics P, Cheung LY, et al. Genetics of combined pituitary hormone deficiency: roadmap into the genome era. Endocr Rev. 2016;37(6):636-675. doi:10.1210/er.2016-1101.
38. Cogan JD, Phillips JA 3rd. GH1 gene deletions and IGHD type 1A. Pediatr Endocrinol Rev. 2006;3 Suppl 3:480-8. PMID: 17551470.
39. Alatzoglou KS, Kular D, Dattani MT. Autosomal dominant growth hormone deficiency (type II). Pediatr Endocrinol Rev. 2015;12(4):347-55. PMID: 26182479.
40. Ahmad S, Ali MZ, Abbasi SW, Abbas S, Ahmed I, Abbas S, et al. A GHRHR founder mutation causes isolated growth hormone deficiency type IV in a consanguineous Pakistani family. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1066182. doi:10.3389/fendo.2023.1066182.
41. Alatzoglou KS, Turton JP, Kelberman D, Clayton PE, Mehta A, Buchanan C, et al. Expanding the spectrum of mutations in GH1 and GHRHR: genetic screening in a large cohort of patients with congenital isolated growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3191-9. doi:10.1210/jc.2008-2783.
42. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 182–185 (Hypoglycaemia in neonate and infant).
43. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML; Endocrine Society. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587-609. doi:10.1210/jc.2011-0179.
44. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019;25(11):1191-1232. doi:10.4158/GL-2019-0405.
45. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 270–271 (Optic nerve hypoplasia).
46. Morris AAM. Disorders of Ketogenesis and Ketolysis. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 13 (13.4.3). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_13
47. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 312–314 (Short stature).
48. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 320–323 (Structural intracranial anomalies: septo-optic dysplasia).
49. Arlien-Søborg MC, Radovick S, Boguszewski MCS, Bidlingmaier M, Johannsson G, Grimberg A, et al. Consensus and controversies about diagnosing GH deficiency: a Delphi survey by the GH research society. Pituitary. 2025;28(3):57. doi:10.1007/s11102-025-01526-z. Correção: doi:10.1007/s11102-026-01681-x (27 Jul 2026).
50. Yuen KCJ, Johannsson G, Ho KKY, Miller BS, Bergada I, Rogol AD. Diagnosis and testing for growth hormone deficiency across the ages: a global view of the accuracy, caveats, and cut-offs for diagnosis. Endocr Connect. 2023;12(7):e220504. doi:10.1530/EC-22-0504.
51. Aeterna Zentaris GmbH. MACRILEN (macimorelin) for oral solution. Prescribing information. DailyMed set id aeb30f1a-4815-47ae-a2cb-b6b4e26372e1. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=aeb30f1a-4815-47ae-a2cb-b6b4e26372e1
52. U.S. Food and Drug Administration. Supplement approval letter NDA 205598/S-005 (Macrilen) and label. 23 Jul 2026. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/205598Orig1s005ltr.pdf ; rótulo: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/205598s005lbl.pdf
53. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 112–113 (Silver-Russell syndrome).
54. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 236–239 (Microphthalmia and anophthalmia).
55. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 248–249 (Pallister-Hall syndrome).
56. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 116–119 (Congenital hypothyroidism).
57. Novo Nordisk Inc. SOGROYA (somapacitan-beco) injection, for subcutaneous use. Prescribing information. Revised 02/2026. DailyMed set id eadd03b4-adc3-4b88-8a24-9d205c5b85aa. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=eadd03b4-adc3-4b88-8a24-9d205c5b85aa
58. Novo Nordisk. NORDITROPIN (somatropin) injection. Prescribing information. DailyMed set id 1058e17c-9261-459c-a3e6-fae38d196c14. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1058e17c-9261-459c-a3e6-fae38d196c14
59. Maniatis A, Cutfield W, Dattani M, Deal C, Collett-Solberg PF, Horikawa R, et al. Long-acting growth hormone therapy in pediatric growth hormone deficiency: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(4):e1232-e1240. doi:10.1210/clinem/dgae834. Correção: J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(5):e1729.
60. European Medicines Agency. Sogroya (somapacitan): EPAR — product information. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sogroya
61. Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S. SKYTROFA (lonapegsomatropin-tcgd) for injection. Prescribing information. Revised 07/2025. DailyMed set id 9229f871-bc61-4ddc-8122-d126d40e36ac. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9229f871-bc61-4ddc-8122-d126d40e36ac
62. European Medicines Agency. Skytrofa (lonapegsomatropin): EPAR — product information. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/skytrofa
63. Pfizer Inc. NGENLA (somatrogon-ghla) injection, for subcutaneous use. Prescribing information. DailyMed set id 06dce529-b741-4a1b-8842-3ad77be6e308. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=06dce529-b741-4a1b-8842-3ad77be6e308
64. European Medicines Agency. Ngenla (somatrogon): EPAR — product information. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ngenla
65. U.S. Food and Drug Administration. Supplement approval letter BLA 761156/S-012, S-014, S-015 (Sogroya). 27 Feb 2026. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/761156Orig1s012,%20761156Orig1s014,%20761156Orig1s015ltr.pdf
66. European Medicines Agency. Questions and answers on the withdrawal of application to change the marketing authorisation for Ngenla (somatrogon) (II-16). EMA/134483/2025. 25 Apr 2025. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/variation/ngenla
67. U.S. Food and Drug Administration. Supplement approval letter BLA 021839/S-031 (Increlex). 15 Mar 2024. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2024/021839Orig1s031ltr.pdf
68. Persani L, Brabant G, Dattani M, Bonomi M, Feldt-Rasmussen U, Fliers E, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines on the diagnosis and management of central hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7(5):225-237. doi:10.1159/000491388.
69. van Trotsenburg P, Stoupa A, Léger J, Rohrer T, Peters C, Fugazzola L, et al. Congenital Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid. 2021;31(3):387-419. doi:10.1089/thy.2020.0333. PMID: 33272083. PMCID: PMC8001676.
70. AbbVie Inc. Synthroid (levothyroxine sodium) — prescribing information [Internet]. Revisão 2024-02-20 (NDA021402). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1e11ad30-1041-4520-10b0-8f9d30d30fcc
71. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-3921. doi:10.1210/jc.2016-2118.
72. Clayton PE, Cuneo RC, Juul A, Monson JP, Shalet SM, Tauber M; European Society of Paediatric Endocrinology. Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol. 2005;152(2):165-70. doi:10.1530/eje.1.01829.
73. ClinicalTrials.gov. NCT06948214: Phase 3 efficacy and safety study of daily oral LUM-201 in naïve-to-treatment, prepubertal children with GHD (OraGrowtH). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06948214
74. ClinicalTrials.gov. NCT07264595: Phase 1b/2 study of oral GS3-007a in children with GHD. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07264595
75. ClinicalTrials.gov. NCT07221851: Phase 3 basket trial of once-weekly lonapegsomatropin vs daily somatropin (TS, SHOX-D, SGA, ISS). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07221851
76. ClinicalTrials.gov. NCT04614337: Phase 2 study of LUM-201 in children with GHD (OraGrowtH210). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04614337
77. Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-397. doi:10.1159/000452150.
78. Martari M, Salvatori R. Diseases associated with growth hormone-releasing hormone receptor (GHRHR) mutations. Prog Mol Biol Transl Sci. 2009;88:57-84. doi:10.1016/S1877-1173(09)88003-4.
79. Orphanet. Non-acquired panhypopituitarism (ORPHA:90695). https://www.orpha.net/en/disease/detail/90695
80. Global Registry for Novel Therapies in Rare Bone & Endocrine Conditions (GloBE-Reg). Disponível em: https://globe-reg.net
81. MAGIC Foundation. Disponível em: https://www.magicfoundation.org/
82. Human Growth Foundation. Disponível em: https://www.hgfound.org/
83. Child Growth Foundation. Disponível em: https://childgrowthfoundation.org/