Défice de Fator XI

Défice congénito de fator XI (hemofilia C, défice de PTA, síndrome de Rosenthal), com referência ao défice adquirido, aos inibidores do fator XI e ao défice combinado de fator XI e pré-calicreína

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e evolução do conceito

Em 1953, Robert L. Rosenthal, Otto H. Dreskin e Nathan Rosenthal descreveram uma doença semelhante à hemofilia causada pelo défice de um terceiro fator tromboplastínico do plasma, a que chamaram plasma thromboplastin antecedent (PTA) [28]. As três famílias iniciais apresentavam um fenótipo hemorrágico ligeiro, e a investigação subsequente organizou-se em torno dessa observação fundadora [7]. A doença recebeu os epónimos de défice do fator de Rosenthal e síndrome de Rosenthal, e durante décadas foi designada hemofilia C, por analogia com as hemofilias A e B [1, 2]. A designação caiu em desuso porque a herança é autossómica e não ligada ao cromossoma X, o fenótipo hemorrágico é diferente e a correlação entre o nível do fator e a hemorragia é muito mais fraca do que nas hemofilias [3].

Em 1978, Uri Seligsohn demonstrou uma frequência génica elevada do défice de PTA numa população com efeito fundador, o que transformou uma raridade numa condição frequente nesse grupo e orientou grande parte da investigação clínica e epidemiológica posterior para Israel [29]. No ano seguinte, o mesmo autor estimou para os judeus asquenazes de Israel uma frequência de homozigotos de cerca de 1 em 190 e de heterozigotos de cerca de 1 em 8, valores que colocam o défice entre as doenças genéticas mais frequentes nesse grupo [4]. As primeiras compilações reforçaram a associação étnica: em 1962 quase todos os doentes publicados tinham ascendência judaica, e em 1964 Rosenthal reuniu 72 casos de 46 famílias judaicas; as descrições posteriores numa família árabe muçulmana de Israel e numa família negra mostraram que a doença não se restringe a esse grupo [4]. A Orphanet define a doença como uma perturbação hemorrágica hereditária rara caracterizada pela redução do nível e/ou da atividade do fator XI (FXI), com sintomas hemorrágicos moderados que surgem habitualmente após trauma ou cirurgia [1].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1986, Fujikawa e colaboradores obtiveram o cDNA do FXI a partir de fígado humano: 2097 nucleótidos que codificam um péptido líder de 18 aminoácidos e 607 aminoácidos por cadeia da proteína madura, com uma cadeia pesada de 369 resíduos organizada em quatro repetições em tandem de 90–91 aminoácidos (os domínios Apple) e uma cadeia leve catalítica de 238 resíduos, do tipo da tripsina; a ativação pelo fator XII ativado (FXIIa) dá-se na ligação Arg369–Ile370, e a sequência tem 58% de identidade com a pré-calicreína plasmática [30]. No ano seguinte, Asakai e colaboradores descreveram a organização do gene: 23 kb, 15 exões e 14 intrões, com o exão I correspondente à região 5' não traduzida, o exão II ao péptido sinal, os exões III a X às quatro repetições Apple e os exões XI a XV à região catalítica [9]. O gene foi localizado por hibridização in situ na extremidade distal do braço longo do cromossoma 4 (4q35) [31].

As primeiras variantes patogénicas foram descritas em 1989 em seis doentes não aparentados, com três tipos de alteração pontual designados tipo I (splicing), tipo II (terminação prematura) e tipo III (substituição de aminoácido) [32]. Em 1991, num estudo de 43 probandos com défice grave, as variantes tipo II (Glu117Stop na numeração histórica, = NM_000128.4:c.403G>T p.(Glu135Ter)) e tipo III (Phe283Leu na numeração histórica, = NM_000128.4:c.901T>C p.(Phe301Leu)) representavam 49% e 47% dos 86 alelos, respetivamente [33]. Seguiram-se a demonstração de que a variante tipo II tem uma origem antiga, com pelo menos 2500 anos [34], a separação haplotípica entre esse fundador antigo e um fundador europeu mais recente associado à variante tipo III [35], e a identificação de um fundador regional no País Basco francês, Cys38Arg (numeração histórica, = NM_000128.4:c.166T>C p.(Cys56Arg)) [10, 36]. Em 2004 eram conhecidas 53 variantes, quatro com efeito fundador [20]; em 2013, mais de 220, sete com efeito fundador [37]; a base de dados da EAHAD (European Association for Haemophilia and Allied Disorders) regista 403 variantes únicas [3, 38].

1.3. Nomenclatura e definições usadas

A literatura usa duas numerações para as variantes de F11. A numeração histórica conta os aminoácidos da proteína madura, sem o péptido sinal; a nomenclatura da HGVS (Human Genome Variation Society) conta a partir da metionina inicial, pelo que acrescenta 18 aminoácidos: a variante tipo II, Glu117Stop, corresponde a p.(Glu135Ter) e a tipo III, Phe283Leu, a p.(Phe301Leu) [10, 30, 39]. Os termos «tipo I, II e III» aplicados a estas variantes não coincidem com a classificação bioquímica em défice tipo I (quantitativo, com atividade e antigénio reduzidos em paralelo) e tipo II (qualitativo, com atividade desproporcionadamente baixa em relação ao antigénio) [3].

O âmbito do artigo compreende quatro entidades. O défice congénito de FXI (ORPHA:329) resulta de variantes patogénicas bialélicas de F11, no défice grave, ou de variantes monoalélicas, no défice parcial, com ou sem efeito dominante-negativo [1, 12]. O défice adquirido de FXI (ORPHA:599507) resulta de autoanticorpos ou de doença sistémica [3, 5]. Os aloinibidores anti-FXI surgem em doentes com défice grave sem FXI detetável, após exposição a plasma ou a concentrado [6, 40]. O défice combinado de FXI e pré-calicreína resulta de deleções contíguas que abrangem F11 e o gene vizinho KLKB1 [7].

Os limiares de gravidade não são uniformes entre fontes. A revisão de Salomon e Seligsohn define défice grave como FXI <15 U/dL [20]; a revisão sistemática de 2026 usa <20 UI/dL para o défice grave e de 20 UI/dL até ao limite inferior do normal, geralmente 60–65 UI/dL, para o défice parcial [21]; o RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) situa homozigotos e heterozigotos compostos abaixo de 0,15–0,20 UI/mL e heterozigotos entre 0,15 e 0,70 UI/mL [13]. As unidades UI/dL e U/dL equivalem à percentagem do normal, e 1 UI/mL corresponde a 100 UI/dL. A entrada OMIM do fenótipo, apoiada na revisão de Duga e Salomon de 2009, define o défice como FXI plasmático inferior a 15 UI/dL, com hemorragia sobretudo após trauma ou cirurgia; esta definição coincide com o défice grave das restantes fontes e não abrange os heterozigotos com défice parcial, que a mesma entrada descreve noutras secções [4].

O papel do geneticista nas famílias com doença hemorrágica consiste em esclarecer a natureza da doença, a sua gravidade e o risco do consulente, em articulação com o centro de hemofilia. Numa série de famílias referenciadas por hemofilia familiar, apenas cerca de metade tinha um familiar com défice de fator VIII ou de fator IX, e entre os restantes diagnósticos contavam-se a doença de von Willebrand e o défice de FXI [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene F11 e a proteína

O F11 localiza-se em 4q35.2, adjacente ao KLKB1, que codifica a pré-calicreína plasmática; os dois genes partilham homologia estrutural e resultam provavelmente de uma duplicação de KLKB1 no início da evolução dos mamíferos [7]. O gene tem 15 exões, 14 intrões e cerca de 23 kb, sem pseudogenes nem regiões ricas em guanina e citosina que dificultem a sequenciação; a expressão é sobretudo hepática, regulada pelo fator nuclear hepatocitário 4α, com expressão menor em células mononucleares, granulócitos, pâncreas e rim [3]. No estudo do promotor, 381 pares de bases a montante do exão 1 bastaram para a atividade máxima em células de hepatocarcinoma HepG2; o fator nuclear hepatocitário 4α (HNF4A) liga-se a um motivo ACTTTG entre as posições −375 e −360, cuja alteração anula a atividade do promotor, e em células HeLa, sem HNF4A, o promotor é pouco ativo e a coexpressão de HNF4A aumenta essa atividade cerca de dez vezes [11]. A origem hepática do FXI plasmático tem confirmação clínica: o défice foi transferido de dadores com défice congénito para recetores de transplante hepático, incluindo um homem de 54 anos transplantado por hepatite crónica ativa associada ao vírus da hepatite B, que recebeu o fígado de um dador asquenaze com hemorragia após procedimentos dentários e TTPa prolongado isolado; os autores concluíram que o fígado é o único local de produção do FXI circulante [4]. A expressão extra-hepática não basta, portanto, para manter o nível plasmático. O transcrito de referência é o MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) NM_000128.4, que codifica a proteína NP_000119.1 [10].

O FXI é um zimogénio plasmático que circula como homodímero de duas cadeias idênticas ligadas por pontes dissulfureto, propriedade única entre as enzimas da coagulação, e no plasma associa-se ao cininogénio de alto peso molecular (HMWK) [8, 22]. Cada subunidade tem quatro domínios Apple (A1 a A4) e um domínio serina-protease; a dimerização depende do domínio A4 [3, 30]. A clivagem da ligação Arg369–Ile370 em cada cadeia gera o FXI ativado (FXIa), com duas cadeias pesadas e duas leves, que ativa o fator IX [8, 30].

2.2. Função na hemostase e mecanismo da hemorragia

O FXI pode ser ativado por duas vias. A via de contacto, pelo FXIIa na presença de HMWK, é a base do TTPa no laboratório, mas tem pouca relevância fisiológica; a via principal é a ativação pela trombina gerada pelo complexo fator tecidual–fator VII ativado, na fase de amplificação, com ativação adicional na superfície das plaquetas [3, 12]. O FXIa ativa o fator IX, que, com o fator VIII ativado, ativa o fator X e sustenta a geração de trombina; depois de formado o coágulo, essa geração adicional de trombina ativa o inibidor da fibrinólise ativável pela trombina (TAFI), que protege o coágulo da lise [3, 12].

A dupla função explica o fenótipo. O défice reduz a geração de trombina e deixa de limitar a fibrinólise, pelo que o coágulo é mais vulnerável nos tecidos ricos em ativadores do plasminogénio, como a cavidade oral, a nasofaringe e o trato urogenital [3, 8]. Em doentes com défice grave operados sem reposição, a hemorragia ocorreu em 49% a 67% das intervenções em tecidos com atividade fibrinolítica, contra 1,5% a 40% em locais sem fibrinólise local (p=0,0015), sem relação com o genótipo [18]. A mesma diferença explica que a hemorragia espontânea seja rara mesmo com níveis muito baixos [13]. A ausência de FXI em modelos animais, por inativação do gene ou neutralização da proteína, protege contra a trombose arterial e venosa, observação que fundamenta o desenvolvimento dos anticoagulantes anti-FXI(a) [37]. Existem também modelos espontâneos: um défice de FXI análogo ao humano foi descrito em bovinos e numa família de cães da raça Springer Spaniel [4].

2.3. Padrões de herança

A herança tem dois padrões, ambos documentados nas fontes primárias e nas diretrizes. A forma autossómica recessiva corresponde ao défice grave em homozigotos e heterozigotos compostos e é a mais frequente nos doentes sintomáticos [7, 20]. A forma autossómica dominante corresponde a heterozigotos com défice parcial e hemorragia e, em particular, a variantes missense com efeito dominante-negativo: sendo o FXI um dímero, a subunidade anómala associa-se à normal e o dímero misto fica retido no interior da célula, o que reduz a secreção para valores inferiores aos 50% esperados [3, 12]. A diretriz da UKHCDO (United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation) descreve o défice como autossómico recessivo ou dominante e aconselha prudência na aplicação destes termos, porque portadores de variantes dominantes-negativas podem ter FXI inferior a 0,25 UI/mL e hemorragia ligeira [12]. O RCOG descreve igualmente os dois padrões [13], e o relatório de acionabilidade da ClinGen (Clinical Genome Resource) regista a herança recessiva no cabeçalho e a dominante na secção de estimativa de probabilidade, divergência interna que convém conhecer ao citar o documento [15]. A Orphanet lista ambos os padrões [14]. As variantes nulas em heterozigotia tendem a comportar-se de forma recessiva, por compensação parcial do alelo normal [3]. A entrada OMIM do fenótipo (#612416) regista as duas relações fenótipo-gene, recessiva e dominante, e descreve a herança como geralmente recessiva, com padrão dominante possível pelo efeito dominante-negativo da formação intracelular de heterodímeros [4]. A demonstração experimental deve-se a Kravtsov e colaboradores, em 2004: em dois doentes não aparentados, com FXI inferior a 20% do normal e transmissão dominante na família, as variantes heterozigóticas Gly400Val e Trp569Ser do domínio catalítico (numeração histórica, = NM_000128.4:c.1253G>T p.(Gly418Val) e c.1760G>C p.(Trp587Ser)) não eram secretadas por fibroblastos transfetados e, em cotransfeção com o alelo normal, reduziam a secreção do FXI normal em cerca de 50%; o pai de um dos doentes, também portador de Trp569Ser, tinha FXI entre 25% e 30% do normal [11].

2.4. Mecanismos moleculares e classes de variantes

O défice quantitativo, ou tipo I bioquímico, resulta de três mecanismos: variantes nonsense que geram alelos nulos; variantes missense que impedem a dimerização pelo domínio A4, com retenção do monómero no citoplasma; e homodímeros não secretáveis [3]. O défice qualitativo, ou tipo II bioquímico, é raro, com oito variantes descritas, cinco no domínio catalítico e três nos domínios Apple [3]. A mesma distinção aparece na literatura com a terminologia do material de reatividade cruzada (CRM, cross-reacting material): o défice CRM-negativo, com antigénio e atividade reduzidos em paralelo, é o mais frequente, e o CRM-positivo, com antigénio presente e atividade desproporcionadamente baixa, é raro [4]. Um exemplo de forma CRM-positiva é o de uma rapariga homozigótica cuja razão entre atividade coagulante e antigénio de FXI era de 0,04, contra 0,70 a 0,74 nos familiares e 1,04 ± 0,15 em 12 indivíduos normais [4]. Na base de dados da EAHAD, 58% das variantes são missense, 10% nonsense, 9% alterações da grelha de leitura incluindo splicing e 1% inserções ou deleções; 15% das variantes de nucleótido único situam-se em regiões não codificantes e 40% no domínio catalítico [3]. Na coorte alemã de 316 casos índice, as 286 variantes identificadas distribuíam-se em missense (56%), nonsense (24%), pequenas deleções ou inserções (11%), variantes de splicing (6%) e grandes deleções (3%), sem duplicações [7].

2.5. Variantes fundadoras e recorrentes

A tabela reúne as variantes com nomenclatura histórica e a correspondente nomenclatura HGVS. As correspondências foram obtidas por pesquisa do nome histórico no ClinVar e, nas variantes com coordenada genómica indicada, validadas no VariantValidator sobre o transcrito NM_000128.4 [10, 39].

As linhas correspondentes às variantes alélicas selecionadas pelo OMIM foram associadas à nomenclatura HGVS pelo registo ClinVar ligado a cada variante OMIM, e a diferença de 18 codões entre a numeração histórica e a HGVS mantém-se constante em todas [11, 39]. Algumas variantes descritas como causais entre 1995 e 2004 têm hoje, no ClinVar, a classificação de significado incerto ou de interpretações conflituosas (Thr386Asn, Phe442Val, Lys252Ile e Ala412Val na numeração histórica, = NM_000128.4:c.1211C>A p.(Thr404Asn), c.1378T>G p.(Phe460Val), c.809A>T p.(Lys270Ile) e c.1289C>T p.(Ala430Val)), pelo que a presença numa entrada OMIM não equivale a uma classificação atual de patogenicidade [39].

As duas variantes mais estudadas têm histórias distintas. A tipo II encontra-se em comunidades judaicas do Médio Oriente, do norte de África e em populações árabes, com um haplotipo partilhado que indica um fundador anterior à divergência destes grupos; as frequências alélicas descritas foram de 0,0217 em asquenazes, 0,0167 em judeus iraquianos, 0,0026 em judeus do Médio Oriente excluindo iraquianos, 0,0027 em judeus do norte de África e sefarditas e 0,0065 em populações árabes [34, 35]. A tipo III associa-se a um haplotipo raro detetado apenas em asquenazes, com frequência alélica de 0,0254, e não foi encontrada nos restantes grupos estudados, o que aponta para uma origem europeia posterior [34, 35]. Na análise do ExAC (Exome Aggregation Consortium), com mais de 60 000 exomas, as frequências alélicas de variantes causais foram de 0,0016 em africanos, 0,0045 em asiáticos orientais, 0,0036 em europeus, 0,00030 em finlandeses, 0,0021 em latinos e 0,0015 em sul-asiáticos [16]. O mesmo trabalho descreveu variantes recorrentes por grupo: p.Phe223Leu em africanos (23,5% dos alelos mutados), p.Gln263Ter e p.Leu424CysfsTer em asiáticos orientais (28,2% e 20,5%) e p.Ala412Thr em latinos (25%), com a notação da fonte; a convenção de numeração usada não está explicitada no resumo, pelo que a correspondência HGVS destas quatro variantes é provável mas não foi validada [16, 39].

A coorte alemã de 316 casos índice ilustra o espectro europeu continental: as variantes fundadoras asquenazes foram as mais frequentes (14,3% dos casos), e três variantes aparentemente próprias daquela população — p.Gln134Ter, p.Ile215_Asp216del e p.Glu315Lys — representaram 27% dos casos; cerca de 45% de todas as variantes localizavam-se nos exões 5, 7 e 9 [7]. Na coorte do sul de Itália, com 93 indivíduos de 39 famílias, identificaram-se 24 variantes, três novas (p.Val89Ter, p.Leu306Pro e p.Trp515Gly), sendo p.Glu135Ter e p.Glu315Lys as mais comuns [41]. Numa série chinesa de 27 doentes não aparentados, encontraram-se 23 variantes, seis novas [42]. A revisão alemã assinala ainda a p.Gln106Ter descrita em Nantes e confirma a p.Cys146Ter em caucasianos britânicos e as variantes p.Glu281Ter e p.Leu442CysfsTer8 em asiáticos orientais [7]. A revisão de diagnóstico laboratorial de 2025 atribui ao País Basco a variante «Cys88Stop»; a fonte primária da região descreve a Cys38Arg, pelo que a notação da revisão deve ser tratada como erro tipográfico [3, 36]. A mesma revisão menciona um quarto fundador asquenaze, uma deleção de 14 pares de bases na junção do exão 14 com o intrão N, para a qual não indica nomenclatura HGVS [3].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e doenças alélicas

A correlação entre genótipo e hemorragia é fraca. Nos 43 probandos com défice grave estudados em 1991, a atividade média de FXI era de 1,2 ± 0,5% nos homozigotos tipo II, 9,7 ± 3,8% nos homozigotos tipo III e 3,3 ± 1,6% nos heterozigotos compostos, e os homozigotos tipo III tinham significativamente menos hemorragias pós-traumáticas; os três grupos tiveram, porém, proporções semelhantes de hemorragia após cirurgia em locais de fibrinólise aumentada ou após extração dentária [33]. Numa coorte obstétrica e cirúrgica de 198 doentes, a mediana de FXI foi de 49,5% nos tipo II, 52,5% nos tipo III e 43,0% noutros genótipos, sem diferenças significativas, e o genótipo não se associou à hemorragia [43]. O antigénio e o genótipo não se correlacionam melhor com a hemorragia do que a atividade [3]. A ClinGen estima uma penetrância clínica de pelo menos 40%, com cerca de 65% de indivíduos assintomáticos numa série de 128 casos e 20% a 50% dos doentes com défice parcial a apresentarem hemorragia excessiva [15]. A estimativa de 20% a 50% remonta às revisões da década de 1990, que atribuíam as discrepâncias entre estudos às definições de hemorragia excessiva, à variabilidade dos traumatismos e à proporção de doentes nunca submetidos a desafio hemostático; numa comparação de 25 famílias, a proporção de doentes com e sem hemorragia não diferiu entre homozigotos e heterozigotos [4].

Os casos reunidos nas entradas OMIM ilustram a dissociação entre genótipo, nível e hemorragia. Dois familiares de origem europeia, heterozigotos compostos Cys128Stop/Lys252Ile com défice grave descoberto no TTPa pré-operatório, não sangraram após laqueação tubária laparoscópica; em contrapartida, três heterozigotos para variantes missense (Arg308Cys, Ala412Val e Ser576Arg na numeração histórica, = NM_000128.4:c.976C>T p.(Arg326Cys), c.1289C>T p.(Ala430Val) e c.1782C>A p.(Ser594Arg)), com antigénio de FXI entre 22,9 e 38,6 e atividade entre 27% e 50%, apresentavam equimoses fáceis, hemorragia menstrual abundante, epistaxe ou hemorragia após erosão cervical [11]. Numa família estudada a partir de um hematoma subcutâneo espontâneo, oito heterozigotos confirmados e um nono presumido pela posição na genealogia incluíam vários doentes com epistaxes recorrentes, equimoses fáceis, gengivorragias ou exsudação pós-cirúrgica durante mais de 72 horas [4].

A expressividade varia entre indivíduos com o mesmo nível, dentro da mesma família e, no mesmo indivíduo, ao longo do tempo e conforme o desafio hemostático [3, 13]. As explicações propostas incluem a contribuição de outros componentes da hemostase, o FXI plaquetário, que não é medido no plasma, e a insensibilidade do ensaio coagulométrico a parte das funções do FXI, designadamente ao seu efeito antifibrinolítico [3]. A coexistência de doença de von Willebrand ou de disfunção plaquetária modula o fenótipo, e o RCOG recomenda avaliar o fator de von Willebrand e a função plaquetária nas mulheres com défice de FXI e hemorragia [12, 13].

Não há doenças alélicas de F11 no sentido de fenótipos distintos causados pelo mesmo gene. Existe, porém, uma entidade contígua: em quatro dos sete casos índice com grandes deleções da coorte alemã, a deleção abrangia o F11 completo e estendia-se ao KLKB1, e todos esses doentes tinham um segundo defeito em KLKB1 que reduzia a atividade de pré-calicreína a valores quase indetetáveis (<1 UI/dL); os níveis de FXI situavam-se entre 35 e 56 UI/dL e nenhum apresentou diátese hemorrágica adicional, o que sugere mecanismos compensatórios, coerentes com o facto de o défice isolado de pré-calicreína não causar hemorragia [7]. Um caso da mesma coorte foi inicialmente interpretado como homozigoto para uma variante missense, com FXI de 5 UI/dL, e a análise posterior revelou uma grande deleção do gene inteiro no outro alelo, uma pseudo-homozigotia com consequências diretas para o aconselhamento familiar [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Perfil hemorrágico global

O défice de FXI é uma doença hemorrágica real mas imprevisível. Em duas séries britânicas que reuniram 128 casos, cerca de 65% dos doentes eram assintomáticos e os restantes tinham sobretudo hemorragia após cirurgia e trauma; a hemorragia era mais frequente após cirurgia dentária, orofaríngea ou urogenital do que após cirurgia musculoesquelética ou gastrointestinal, e a hemorragia espontânea e a hemorragia intracraniana eram muito raras [12]. A revisão de diagnóstico laboratorial de 2025 identifica como sintomas mais comuns a hemorragia menstrual abundante, as equimoses espontâneas e a epistaxe, com hemorragia pós-parto e hemorragia menstrual abundante em cerca de 20% das mulheres afetadas, e sublinha que a hemorragia pós-operatória ou pós-traumática pode ser potencialmente fatal [3]. A associação europeia de doentes descreve como incomuns as hemartroses e os hematomas musculares espontâneos, ao contrário do que sucede nas hemofilias graves [19].

A distinção entre história natural e doença tratada é essencial. As séries antigas de doentes operados sem reposição descrevem taxas de hemorragia de 49% a 67% em tecidos com fibrinólise local elevada [18]; as coortes contemporâneas, em que a maioria dos procedimentos de risco recebe ácido tranexâmico ou plasma, descrevem taxas globais de 0% a cerca de 19% e hemorragia grave em até 7% [21].

3.2. Relação entre o nível de FXI e a hemorragia

A fraca correlação entre a atividade de FXI e o fenótipo é a característica que mais distingue esta doença das restantes coagulopatias raras, observação consolidada desde as revisões da década de 2000, que notavam já ser a relação entre nível e fenótipo muito menos clara do que nas hemofilias [44, 45]. O consenso do Grupo de Trabalho de Trombose da Sociedade Europeia de Cardiologia afirma que, na maioria das doenças hemorrágicas raras, o grau de défice se correlaciona com a gravidade hemorrágica, com exceção do fator XI [46]; as propostas do centro de referência francês classificam a correlação laboratório-clínica do FXI como inexistente, a única coagulopatia rara assim classificada [17]; a diretriz britânica classifica-a como muito fraca, por contraste com a correlação forte dos défices de fator X e de fator XIII [12].

Os dados quantitativos sustentam esta posição. No registo europeu de doenças hemorrágicas raras, com 125 casos de défice de FXI, a hemorragia grave ocorreu com atividades entre 0,09 e 0,41 UI/mL e os doentes assintomáticos tinham atividades entre 0,14 e 0,39 UI/mL, intervalos que se sobrepõem quase na totalidade [12, 47]. A classificação de coagulopatias raras baseada na associação entre atividade e gravidade hemorrágica situa o FXI no grupo em que essa associação é mais ténue [48]. Na análise de curva ROC (receiver operating characteristic) da coorte de Nova Iorque, com 252 procedimentos, a área sob a curva da atividade de FXI para prever hemorragia foi de 0,62, e o valor de 40 U/dL teve sensibilidade de 47% e especificidade de 75%; os limiares alternativos deram sensibilidade de 16% a 69% e especificidade de 46% a 93% [43]. Nesse estudo, apenas 8 dos 33 episódios hemorrágicos ocorreram em doentes com FXI inferior a 20 U/dL, e a história hemorrágica pessoal foi o preditor mais forte (odds ratio 5,92; intervalo de confiança de 95% 1,98–17,71; p=0,001), com a atividade de FXI a contribuir modestamente (odds ratio 0,72 por cada aumento de 10 U/dL; 0,54–0,97; p=0,05) [43]. A revisão sistemática de 2026, com mais de 590 procedimentos, não encontrou associação consistente entre a atividade de FXI e a hemorragia perioperatória, e concluiu que as características do procedimento e a história hemorrágica pessoal se alinham melhor com os desfechos [21]. O risco cirúrgico é, ainda assim, maior com FXI inferior a 0,2 UI/mL, mas alguns doentes abaixo desse valor nunca sangram e outros sangram com níveis mais altos [12].

O estudo neerlandês de doenças hemorrágicas raras (RBiN, Rare Bleeding disorders in the Netherlands), transversal e nacional, incluiu 263 doentes dos seis centros de hemofilia do país e mediu a correlação entre a atividade basal do fator e a pontuação ISTH-BAT: a correlação foi forte nos défices de fator II (r=−0,792) e de fator X (r=−0,838), moderada nos défices de fibrinogénio, fator V, fator VII, fator XIII e α2-antiplasmina, e ausente no défice de FXI (r=−0,218) [49]. No conjunto da coorte, 48% dos doentes tinham hemorragia mais grave do que a prevista pelo nível do fator, e 34% dos doentes previstos como assintomáticos tinham hemorragia de grau 2 ou 3, pelo que os autores consideram inexatos os limiares de atividade anteriormente propostos para as coagulopatias raras [49]. No subestudo de geração de trombina da mesma coorte, os 26 doentes com défice de FXI (mediana de idade 56 anos; atividade mediana 42 UI/dL, intervalo interquartil 10–52) tinham pontuação ISTH-BAT mediana de 8 (5–11); sete (27%) tinham grau 1, sem hemorragia espontânea, 19 (73%) grau 2, com hemorragia espontânea ligeira, e nenhum tinha grau 3, de hemorragia espontânea grave [50]. Estas proporções descrevem doentes seguidos em centros de hemofilia, não a população portadora do défice. Numa coorte espanhola de 269 indivíduos com défice de FXI, dos quais apenas 15 com défice grave (FXI:C inferior a 20%), 52 (19,3%; intervalo de confiança de 95% 15,1%–24,5%) tinham história hemorrágica, e 36,5% dos episódios ocorreram em locais de lesão [51].

Entre os modificadores do risco hemorrágico estudados, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI, tissue factor pathway inhibitor) é o que tem mais dados. Num modelo in vitro de défice de FXI, a inibição do TFPI aumentou a geração de trombina e a formação do coágulo, aumentou a densidade da rede de fibrina e reduziu a fibrinólise, enquanto o TFPI exógeno teve o efeito oposto; em duas coortes independentes (16 doentes e 10 controlos; 56 doentes e 48 controlos), o plasma dos doentes com fenótipo hemorrágico tinha TFPI total mais elevado do que o dos controlos, e a concentração de TFPI correlacionava-se com os parâmetros de formação do coágulo e de fibrinólise que distinguem doentes com e sem hemorragia [52]. A revisão de 2026 apresenta o TFPI como modulador possível do risco hemorrágico no défice de FXI, sem aplicação clínica estabelecida [53].

3.3. Manifestações por sistema e por idade

No período neonatal, a atividade de FXI é fisiologicamente baixa: nos recém-nascidos de termo saudáveis situa-se entre 0,1 e 0,68 UI/mL e aumenta durante os primeiros seis meses, pelo que o diagnóstico nesta idade exige intervalos de referência neonatais e confirmação aos seis meses; o défice ligeiro não é diagnosticável com fiabilidade antes dos primeiros meses de vida [12, 13]. Não há casos publicados de hemorragia espontânea nem de hemorragia intracraniana neonatal atribuídos ao défice de FXI [12, 13]. A circuncisão realizada ao oitavo dia de vida foi acompanhada de hemorragia, por vezes grave, em 19% dos casos numa série britânica e em menos de 2% numa série israelita, divergência que a diretriz britânica classifica como evidência conflituosa [12].

Uma revisão de 2026 organiza o risco por idade. Na primeira infância, a maioria das complicações hemorrágicas no défice grave surge em crianças ainda não diagnosticadas submetidas a circuncisão antes dos seis meses; depois dos seis meses, a atividade de FXI atinge os valores do adulto; na adolescência e na idade pré-menopáusica, as complicações concentram-se nos procedimentos invasivos em tecidos de fibrinólise elevada; nos homens com mais de 65 anos, o risco aumenta na prostatectomia sem terapêutica hemostática quando a atividade de FXI é inferior a 30%; e a acumulação de comorbilidades com a idade desloca o equilíbrio hemostático para a trombose, com necessidade de antitrombóticos que o alteram de novo [53]. O limiar de 30% na cirurgia urológica provém de uma série israelita: após dois casos de hemorragia grave, o rastreio sistemático do TTPa num serviço de urologia em 1975 e 1976 identificou mais dez doentes, todos judeus asquenazes de origem europeia oriental, cinco com défice grave e cinco com défice parcial; os cinco com défice grave foram operados sem complicações com plasma fresco congelado de 5 a 20 mL/kg/dia desde a véspera até 10 a 14 dias após a cirurgia, e um de três doentes com défice parcial operados sem transfusão teve hemorragia pós-operatória [54].

Na infância e na adolescência, o diagnóstico é frequentemente difícil pela escassez de desafios hemostáticos; a revisão laboratorial sublinha a dificuldade de previsão em crianças e em homens jovens [3]. Um caso publicado ilustra o risco traumático: uma criança de 6 anos com défice grave desenvolveu um hematoma subgaleal de 12 por 8 cm após uma queda de cerca de meio metro [55].

Na idade reprodutiva, as manifestações predominantes são ginecológicas e obstétricas. A hemorragia menstrual abundante e a hemorragia pós-parto são comuns [12]. Numa coorte de 198 doentes, 21,7% tinham fenótipo hemorrágico e 15,7% hemorragia cirúrgica prévia; a complicação hemorrágica surgiu em 13% dos 252 procedimentos, com 23 episódios de hemorragia pós-parto, e a taxa foi de 23,8% nas cesarianas contra 7,6% nos partos vaginais (p=0,006) [43]. No estudo francês multicêntrico de 314 gravidezes em mulheres com FXI inferior a 60 UI/dL, 17,5% tiveram hemorragia pós-parto ou hemorragia excessiva, com 28,4% nas 102 cesarianas [56]. O RCOG estima um risco global de hemorragia pós-parto de 16% a 22%, de 17% a 30% nas homozigóticas, com um risco relativo de 7,2 (1,99–25,90) na presença de fenótipo hemorrágico [13].

Os dados neerlandeses quantificam o peso da hemorragia ginecológica e obstétrica nas coagulopatias raras. Entre 111 mulheres com idade igual ou superior a 16 anos do estudo RBiN, 80% referiram hemorragia menstrual abundante (pontuação de pelo menos 1 neste item da ISTH-BAT), 74% nas que tinham défice de um fator da coagulação; 82% das afetadas precisaram de tratamento, sobretudo hormonal (88%), e apenas 25% receberam antifibrinolíticos; nas 61 mulheres com hemorragia menstrual abundante desde a menarca, a mediana de idade ao diagnóstico da coagulopatia foi de 28 anos (intervalo interquartil 14–41) [57]. No subgrupo com défice de FXI, a revisão de 2026 refere hemorragia menstrual abundante em 60% das mulheres, com necessidade quase universal de tratamento de suporte (ferro, hormonas, ácido tranexâmico) e mediana de idade ao diagnóstico de 25 anos, contra 14 anos na menarca [53]. Na análise obstétrica da mesma coorte, com 244 gravidezes de 85 mulheres, a hemorragia pós-parto (perda igual ou superior a 500 mL) ocorreu em 44% dos partos com profilaxia hemostática e em 53% dos partos sem profilaxia, com perda sanguínea mediana de 400 mL contra 1000 mL (p=0,011) [58]; no subgrupo com défice de FXI, a revisão de 2026 refere hemorragia pós-parto apenas nas mulheres sem terapêutica hemostática periparto, em 19 de 33 partos (58%), na maioria com défice grave e sem ácido tranexâmico no parto [53]. Numa coorte de Nova Iorque com 28 mulheres (24 asquenazes) e 64 gravidezes, entre 2006 e 2018, a hemorragia pós-parto ocorreu em 9 de 53 partos (17%), 14% no défice parcial e 22% no défice grave [59]. As estimativas divergem segundo a definição de hemorragia pós-parto, a proporção de défice grave e o uso de profilaxia, e a revisão de 2026 conclui que o risco se associa mais à história hemorrágica do que ao nível de FXI [53].

Na idade avançada, o problema clínico é duplo. A revisão de 2024 identifica os idosos como o grupo em que é preciso ponderar simultaneamente as complicações hemorrágicas e as trombóticas, estas sobretudo associadas à reposição [60]. O consenso cardiológico europeu nota que, apesar da hipocoagulabilidade congénita, podem ocorrer eventos tromboembólicos venosos e arteriais graves em qualquer idade, e descreve uma revisão sistemática de casos publicados até 2015 com 45 eventos coronários agudos em doenças hemorrágicas raras, 36 dos quais em doentes com défice de FXI, a maioria com fatores de risco ateroscleróticos clássicos; dois doentes tiveram oclusão arterial periférica aguda [46].

3.4. Perfil trombótico: proteção parcial

Um conjunto coerente de estudos israelitas documenta proteção contra eventos trombóticos, mas não contra o enfarte agudo do miocárdio. Em 115 doentes com défice grave e idade igual ou superior a 45 anos, esperavam-se 8,56 acidentes vasculares cerebrais isquémicos após ajuste para hipertensão, diabetes, hipercolesterolemia e tabagismo, e observou-se apenas um (p=0,003), enquanto a frequência de enfarte do miocárdio (19 em 115) foi semelhante à esperada [61]. Em 219 doentes não aparentados com défice grave, com idades entre 20 e 94 anos, não se registou nenhum caso de trombose venosa profunda, contra 4,68 esperados [62]. Em 96 doentes com FXI inferior a 15 U/dL e idade igual ou superior a 35 anos, 16 tiveram enfarte do miocárdio, com taxa anual semelhante à da população nos homens e quase o dobro nas mulheres, sem significado estatístico, e com pelo menos um fator de risco aterosclerótico em 81,3% dos que tiveram enfarte [63]. Na coorte histórica de um sistema de saúde israelita, com 10 193 adultos testados entre 2002 e 2014, o risco ajustado de eventos cardiovasculares foi de 0,52 (0,31–0,87) no défice ligeiro (30% a 50%) e de 0,57 (0,35–0,93) no défice moderado a grave (≤30%), e o risco de tromboembolismo venoso com FXI inferior a 50% foi de 0,26 (0,08–0,84) [64]. Num estudo oncológico retrospetivo com 73 doentes com défice de FXI e 185 controlos emparelhados, o tromboembolismo venoso a 12 meses foi de 4,1% (1,1–11%) contra 10,6% (6,6–16%; p=0,052), com hemorragia grave relacionada com cirurgia em 12,9% contra 2,1% nos doentes operados [65]. A proteção não é, portanto, absoluta nem uniforme entre desfechos, e coexiste com excesso de risco hemorrágico perioperatório.

O excesso de risco hemorrágico foi quantificado numa coorte emparelhada de outro sistema de saúde israelita: entre os indivíduos testados entre 2007 e 2018, menos de 10% tinham FXI inferior a 50%; comparados com a população geral, estes tiveram hemorragia grave com risco ajustado de 2,56 (1,13–5,81), com risco absoluto a 10 anos de 1,90% contra 0,90%, e hemorragia clinicamente relevante não grave com risco ajustado de 1,45 (1,08–1,97), 11,60% contra 9,20%; os números de eventos cardiovasculares e venosos foram demasiado pequenos para conclusões (dois e um evento, respetivamente) [66]. O excesso relativo é real e o risco absoluto é baixo, leitura que se perde se apenas o risco relativo for citado.

3.5. Aloinibidores e défice adquirido

Os aloanticorpos anti-FXI são imunoglobulinas G policlonais dirigidas a vários epítopos, que inibem a ativação do FXI pela trombina ou pelo FXIIa e a ativação do fator IX pelo FXIa [3, 40]. Não agravam o fenótipo hemorrágico, mas tornam ineficaz a reposição com plasma ou concentrado [3, 6]. Na série israelita de 118 doentes com défice grave, sete tinham inibidor, todos no subgrupo de 21 homozigotos para o alelo nulo com história de reposição plasmática, ou seja 7 em 21 (33%) [40]. Três doentes adicionais com inibidor, do Reino Unido e dos Estados Unidos, tinham o mesmo genótipo e exposição prévia a plasma [4, 40]. Na experiência de um centro britânico com 682 doentes com défice de FXI, dos quais 113 com FXI inferior a 20 UI/dL e 42 com atividade igual ou inferior a 1 UI/dL, surgiram inibidores em sete doentes, seis deles homozigotos para a variante tipo II, com prevalência de 30% neste genótipo e risco de 50% após exposição a plasma; não houve inibidores noutros genótipos apesar de exposições semelhantes, o fenótipo hemorrágico não se alterou e o inibidor desapareceu espontaneamente em quatro dos sete doentes ao longo de 1 a 22 anos [6]. A prevalência global de anticorpos nesta população situa-se entre 3% e 5% [3].

No estudo prospetivo francês de pós-comercialização do concentrado de FXI, um doente homozigótico para uma variante nula (C118X no exão 5, na numeração histórica da fonte, = NM_000128.4:c.408C>A p.(Cys136Ter)) desenvolveu inibidor três meses após uma herniorrafia inguinal; o inibidor deixou de ser detetável um ano depois, mas uma nova administração para outra cirurgia provocou uma resposta anamnéstica superior a 500 unidades Bethesda [67]. O desaparecimento espontâneo do inibidor não garante, por isso, a ausência de resposta na reexposição.

O défice adquirido de FXI por autoanticorpos é raro e foi descrito na macroglobulinemia de Waldenström, na leucemia linfocítica crónica, na leucemia de plasmócitos, em doenças autoimunes, na gravidez e num doente com doença de Crohn e infeção por SARS-CoV-2 [3]. A associação de doentes recomenda suspeitar desta forma quando surge de novo um TTPa prolongado isolado sem história hemorrágica prévia [19].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Três situações conduzem ao diagnóstico: hemorragia inesperada após um desafio hemostático, rastreio de familiares de um caso conhecido e descoberta de um TTPa prolongado isolado numa avaliação pré-operatória [3]. O diagnóstico é frequentemente tardio, o que a revisão francesa de coagulopatias raras assinala como característica do défice de FXI [17].

Na criança, a suspeita surge após hemorragia prolongada em amigdalectomia, extração dentária ou circuncisão, ou após hematoma desproporcionado ao trauma [12, 55]. Na adolescente e na mulher adulta, a hemorragia menstrual abundante, com ou sem anemia ferropénica, é a manifestação mais frequente; o consenso da Associação Europeia de Hematologia recorda que a hemorragia menstrual abundante foi referida por 27% de 4506 mulheres num inquérito europeu, das quais 15% procuraram cuidados, e que as hormonas e a gravidez podem mascarar o diagnóstico ao elevar os fatores da coagulação, pelo que recomenda doseamento de ferritina e de capacidade total de fixação do ferro mesmo com hemoglobina normal [68]. No adulto, a apresentação típica é a hemorragia cirúrgica inesperada, em particular após cirurgia oral, nasofaríngea, urológica ou ginecológica [12, 18].

A quantificação objetiva da história hemorrágica é hoje o instrumento mais útil. O consenso europeu propõe uma abordagem em etapas, com rastreio padronizado — TTPa, TP com razão normalizada internacional e contagem de plaquetas — em todos os doentes referenciados, e investigação dirigida reservada aos que tenham fenótipo hemorrágico qualificante ou anomalia relevante do rastreio; o fenótipo qualificante define-se pela ferramenta de avaliação hemorrágica da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase (ISTH-BAT), com limiares anormais de pelo menos 4 em homens adultos, 6 em mulheres adultas e 3 em crianças, correspondentes a uma especificidade de 97,5% [68]. O mesmo documento desaconselha o rastreio pré-operatório indiscriminado de indivíduos saudáveis e não apoia a pesquisa genética não dirigida fora do contexto de investigação [68].

4.2. Sinais de alerta e situações de urgência

Os sinais que obrigam a ação imediata são a hemorragia ativa em território de fibrinólise elevada, a hemorragia pós-parto e a hemorragia pós-operatória que não responde às medidas locais. Nestes contextos, a conduta depende menos do nível de FXI do que da história pessoal e do local do procedimento [21]. O doente com défice grave previamente exposto a plasma ou a concentrado e com resposta insuficiente à reposição deve ser avaliado para aloinibidor antes de nova intervenção, recomendação formal da diretriz britânica [12].

Um TTPa prolongado isolado de aparecimento recente num doente sem história hemorrágica prévia levanta a hipótese de défice adquirido por autoanticorpo ou de anticoagulante lúpico, e não de défice congénito [3, 19]. O doente não diagnosticado pode desenvolver hematomas significativos após cirurgia, situação que a ClinGen invoca para classificar a condição como de acionabilidade forte em adultos: conhecer o diagnóstico antes de um procedimento altera a conduta [15].

4.3. Rastreio neonatal e rastreio de portadores

Não existe rastreio neonatal para o défice de FXI, e o RCOG considera o diagnóstico pré-natal desnecessário pela baixa morbilidade da doença; recomenda apenas evitar o trauma craniano no recém-nascido com risco de homozigotia e, se for um rapaz e estiver planeada a circuncisão, colher amostra para doseamento [13]. O doseamento neonatal exige intervalos de referência próprios da idade e confirmação aos seis meses [12].

O défice de FXI é detetado pelos painéis comerciais de rastreio expandido de portadores. Numa coorte de rastreio de 23 453 indivíduos, a frequência de portadores foi de 1 em 92 no conjunto das populações, com intervalo de confiança de 95% entre 1 em 80 e 1 em 108, e de 1 em 12,6 (1 em 11 a 1 em 15) no subgrupo asquenaze, contra 1 em 8 referido na literatura; nessa tabela, o défice de FXI é a condição mais frequente do grupo asquenaze e não figura entre as dez mais frequentes da Europa do Noroeste, e não está assinalado como rastreio recomendado [69]. Esta deteção incidental traz consequências práticas de aconselhamento, discutidas na secção 8.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos e algoritmo

O diagnóstico assenta na combinação de um TTPa prolongado isolado, com TP, tempo de trombina, fibrinogénio e contagem de plaquetas normais, correção do TTPa no estudo de mistura e atividade de FXI reduzida em doseamento específico [3, 19]. O intervalo de referência de FXI:C situa-se habitualmente entre 70 e 150 U/dL, com alguns laboratórios a usar 65–125 U/dL; cada laboratório deve estabelecer o seu intervalo [3]. A coorte alemã usa 60 a 150 UI/dL como intervalo normal, 20 a 60 UI/dL para o défice parcial e valores inferiores a 20 UI/dL para o défice grave [7].

O algoritmo prático desenrola-se em quatro passos. Primeiro, confirmar a anomalia do rastreio e excluir causas pré-analíticas e farmacológicas. Segundo, realizar o estudo de mistura 1:1 com plasma normal, com incubação a 37 °C durante 30 minutos, ou 2 horas se houver suspeita de inibidor dependente do tempo; o índice de Rosner, calculado como a diferença entre o tempo da mistura e o tempo do plasma normal dividida pelo tempo do doente, indica correção se for igual ou inferior a 10%, ausência de correção se for igual ou superior a 15%, e exige repetição entre 10% e 15% [3]. Terceiro, dosear a atividade de FXI por ensaio de um tempo com pelo menos três diluições, acrescentando o antigénio quando for preciso distinguir défice quantitativo de qualitativo. Quarto, nos doentes com défice confirmado, ponderar o estudo molecular de F11, indicado para o aconselhamento, o rastreio em cascata, os fenótipos invulgares e a avaliação do risco de aloinibidor [7, 19].

5.2. O TTPa e a sensibilidade dos reagentes

O prolongamento do TTPa surge geralmente abaixo de cerca de 30 U/dL, e os défices parciais entre 20 e 60 U/dL podem passar sem deteção segundo o reagente utilizado [3]. A coorte alemã estima que o TTPa não detete défices parciais em mais de um terço dos doentes, em particular acima de 30% de atividade [7]. Num estudo de heterozigotos, o reagente com sílica deu TTPa de 41,9 ± 4,4 segundos para FXI:C de 42,8 ± 11,8%, enquanto outro reagente deu 32,9 ± 3,5 segundos para FXI:C de 48,4 ± 12%, o que mostra a superioridade da sílica no rastreio; para o défice ligeiro é necessária sensibilidade a FXI entre 40 e 50 U/dL, conseguida com alguns reagentes e não com outros, e um estudo de correlação entre um reagente automatizado e a atividade de FXI entre 1% e 50% obteve coeficiente de determinação de 0,600 [3]. A sensibilidade do reagente local deve ser avaliada segundo o documento H47-A2 do CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), por diluições de plasma calibrador em plasma deficiente com atividade inferior a 1 U/dL [3].

Daqui resulta uma consequência clínica expressa pela diretriz britânica: deve considerar-se o doseamento de FXI mesmo com TTPa normal nos doentes com hemorragia, porque alguns reagentes são insensíveis a atividades entre 0,5 e 0,7 UI/mL, intervalo em que já se descreveu hemorragia [12]. Alguns heterozigotos sintomáticos têm FXI dentro do intervalo normal, e nesses casos o diagnóstico só é possível por via genética [3]. Na gravidez, o TTPa encurta pelo aumento do fator VIII e é insuficiente para avaliar as heterozigóticas [56].

A dependência do ativador é mensurável no mesmo doente. Numa primigesta com atividade de FXI de 52,6%, o TTPa com sílica foi de 34,4 segundos para 31 segundos do plasma de referência (razão 1,10; intervalo 28–35 segundos), portanto dentro do intervalo, enquanto o TTPa com caulino foi de 41,3 segundos (razão 1,33; intervalo 28–36 segundos) e o TTPa com ácido elágico de 37 segundos para 26 segundos de referência (razão 1,42; intervalo 28–36 segundos); o défice foi depois confirmado por paralelismo das diluições [70]. Este padrão é inverso ao do estudo de heterozigotos citado pela revisão laboratorial, em que a sílica foi o reagente mais sensível, e a divergência mostra que a hierarquia entre ativadores depende da formulação comercial e do par reagente-analisador, não da classe química do ativador [3, 70]. A consequência prática é que o reagente usado para o rastreio tem de ser caracterizado localmente quanto à sensibilidade a FXI, e que uma razão de TTPa próxima de 1,0 obtida com um único reagente não exclui o défice parcial.

Duas coortes quantificam o alcance desta insensibilidade. Na série obstétrica de Nova Iorque, com 28 mulheres e atividade mediana de FXI de 42 UI/dL (intervalo inferior a 1 a 73 UI/dL), o TTPa mediano à data da primeira consulta de hematologia foi de 32,2 segundos, dentro do intervalo de referência do laboratório de 25,9 a 35,1 segundos; no terceiro trimestre, o TTPa mediano foi de 30,3 segundos no défice parcial, igualmente normal, contra 43,1 segundos no défice grave [59]. No subestudo de geração de trombina da coorte neerlandesa RBiN, com reagente de sílica em analisador automatizado e intervalo de referência de 26 a 34 segundos, a sensibilidade do TTPa nos 26 doentes com défice de FXI foi de 52% para uma especificidade fixada em 95%, isto é, quase metade dos doentes com défice confirmado tinha TTPa dentro do intervalo [50]. Uma triagem baseada apenas no TTPa deixa, portanto, de identificar uma fração substancial dos défices parciais, o que sustenta o doseamento direto de FXI nos doentes com fenótipo hemorrágico ou história familiar, independentemente do resultado do rastreio [12, 50].

5.3. Requisitos pré-analíticos e causas de erro

A amostra deve ser colhida em citrato trissódico 105–109 mmol/L (3,1% a 3,2%) na proporção de 1 para 9; EDTA, soro e heparina sódica são inadequados; o processamento deve ocorrer em quatro horas, com plasma pobre em plaquetas (menos de 10 × 10⁹/L), obtido por centrifugação a 1500 g durante 15 minutos ou 1700 g durante 10 minutos; a conservação admite duas semanas a −20 °C ou três a seis meses entre −40 °C e −70 °C, com descongelação a 37 °C durante cinco minutos [3]. A hemólise, a lipemia, a icterícia, o subenchimento do tubo e a presença de coágulos interferem, e um hematócrito superior a 0,55 L/L prolonga falsamente o TTPa, exigindo correção do volume de citrato [3]. Antes de interpretar um resultado é indispensável excluir antagonistas da vitamina K, heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, dabigatrano, rivaroxabano, edoxabano e apixabano; o fondaparinux prolonga o TTPa em cerca de 20% em doses terapêuticas [3].

As causas não genéticas de FXI baixo incluem o período neonatal, a doença hepática, a coagulação intravascular disseminada e os inibidores adquiridos; o anticoagulante lúpico e os anticoagulantes podem simular um défice no ensaio [3, 12]. A proteína C reativa elevada interage com os fosfolípidos do reagente e prolonga o TTPa, e o fator VIII elevado na inflamação pode encurtá-lo [3]. Não foi descrita pseudodeficiência de FXI nas fontes consultadas, no sentido de uma variante que reduza a atividade medida sem consequência biológica.

5.4. Ensaios especializados e testes globais

O ensaio cromogénico de duas etapas, com caulino durante 60 minutos, inibidor de tripsina de milho e substrato para-nitroanilida lido a 405 nm, é linear até 150% com limite de deteção de 5%, mas está disponível apenas para investigação; o antigénio de FXI por ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) está igualmente limitado a uso de investigação e é necessário para distinguir défice quantitativo de qualitativo [3]. A ausência de paralelismo entre diluições no ensaio de um tempo sugere anticoagulante lúpico ou inibidor [3]. A quantificação do inibidor faz-se pelo ensaio de Bethesda modificado de Nijmegen, definindo-se uma unidade como a quantidade que inativa metade do FXI; a investigação de um doente com suspeita de inibidor inclui ainda rastreio de anticoagulante lúpico e doseamento de fator VIII e de fator IX, pela possibilidade de anticorpos de reação cruzada [3].

Os testes globais foram estudados precisamente porque o doseamento não prediz a hemorragia, mas nenhum está estabelecido. Na tromboelastometria rotacional com inibidor de tripsina de milho e fator tecidual a 0,12 pM, aplicada a 93 doentes e 50 controlos, o sangue total distinguiu atividades iguais ou inferiores a 15 UI/dL mas não o défice parcial nem o fenótipo; em plasma rico em plaquetas, os doentes com fenótipo hemorrágico tiveram tempo de formação do coágulo de 434 ± 179 segundos contra 277 ± 70 segundos e ângulo α de 43,8 ± 9,5° contra 52,4 ± 5,8° (p<0,05), mas a especificidade era de 38,5% para uma sensibilidade de 100%, o que limita a aplicação clínica [71]. Os ensaios turbidimétricos de formação e lise do coágulo em plasma tratado com inibidor de tripsina de milho mostraram formação reduzida e menor resistência à fibrinólise nos doentes com história de hemorragia após amigdalectomia ou extração dentária, e um modelo que combina TTPa, velocidade de formação do coágulo e área sob a curva de fibrinólise identificou a maioria desses doentes, ainda em contexto de investigação [72]. Para a geração de trombina, a literatura usa concentrações de fator tecidual entre 0,5 e 5 pM; a 1 pM alguns estudos não discriminaram doentes hemorrágicos de não hemorrágicos, e o comité científico da ISTH recomenda concentrações inferiores a 1 pM, possivelmente 0,5 pM, no défice de FXI [3]. A diretriz britânica e as revisões posteriores concluem que nenhum ensaio laboratorial prediz de forma fiável a hemorragia perioperatória [12, 21, 60].

A literatura sobre ensaios globais no défice de FXI concentra-se em três plataformas — geração de trombina, tromboelastometria rotacional e o ensaio de hemostase de Nijmegen — e os resultados dependem mais das condições pré-definidas do ensaio do que da plataforma: a inibição da ativação de contacto com inibidor de tripsina de milho, a presença ou ausência de plaquetas, a concentração de fator tecidual e a adição de ativador do plasminogénio ou de trombomodulina determinam se o ensaio separa doentes de controlos, atividades de FXI entre si ou fenótipos hemorrágicos.

A leitura conjunta destes estudos permite três conclusões operacionais. Primeira, a discriminação do fenótipo hemorrágico exige que a via dependente de FXI seja interrogada em condições de baixa estimulação extrínseca: as condições que suprimem a contribuição do FXI, seja por excesso de fator tecidual, seja por inibição da ativação de contacto sem plaquetas, anulam a diferença entre doentes e controlos [75, 76]. Segunda, a sensibilidade para detetar o défice é superior à do TTPa, e esse é o uso com evidência mais consistente, ao contrário da previsão individual de hemorragia [50]. Terceira, a monitorização da reposição por estes ensaios não está validada: numa série de 11 adultos tratados antes de cirurgia com plasma tratado por solvente-detergente (n=8) ou concentrado de FXI (n=3), com amostras antes e 30 minutos depois, ambos os produtos melhoraram a geração de trombina e a formação do coágulo, mas a resposta residual às 24 horas após o plasma foi variável e as variações da atividade de FXI não previram as variações dos parâmetros dos ensaios globais [80]. Nenhum destes ensaios tem limiar de decisão validado prospetivamente, pelo que a sua utilização permanece restrita a protocolos de investigação e a discussões multidisciplinares em casos selecionados [12, 21].

5.5. Diagnóstico molecular, rendimento e limites

A sequenciação de Sanger e a sequenciação de nova geração têm sensibilidade elevada para variantes de nucleótido único; as deleções detetam-se por análise da profundidade de leitura na sequenciação de nova geração ou por MLPA; as variantes não codificantes são difíceis de interpretar e os rearranjos complexos não foram descritos nem são detetáveis pelos métodos correntes [3]. Na coorte alemã de 316 casos índice, sequenciados por Sanger (76%) ou por sequenciação de nova geração (24%) com cobertura mínima de 30 vezes, com rastreio de grandes deleções e duplicações por MLPA ou análise de número de cópias, identificou-se um defeito genético em 249 doentes, uma taxa de deteção de variantes de 79% [7]. A taxa variou com a atividade: 96% no défice grave (abaixo de 20 UI/dL), 80% entre 21 e 30 UI/dL, 70% a 92% até 60 UI/dL, e apenas 14% acima de 60 UI/dL, com um coeficiente de correlação de Pearson de −0,891 entre atividade e taxa de deteção [7]. Esta taxa de deteção de variantes não é uma sensibilidade clínica: mede a proporção de casos com variante identificada numa população já selecionada por atividade reduzida, e não a capacidade do teste para identificar quem virá a sangrar.

Das 129 variantes únicas identificadas nessa coorte, 81 (63%) foram classificadas como patogénicas e 48 (37%) como variantes de significado incerto; 15 foram reclassificadas como provavelmente patogénicas pelo tipo de defeito, 16 por análise de segregação familiar, e 17 mantiveram-se como variantes de significado incerto [7]. Entre os doentes sem defeito identificado, as atividades variavam entre 3 e 60 UI/dL, incluindo três com défice grave, o que os autores atribuem à limitação da análise a regiões exónicas e flanqueadoras [7]. Em três doentes com heterozigotia composta e atividade entre 50 e 55 UI/dL, a análise familiar mostrou que ambas as variantes estavam no mesmo alelo [7]. Num estudo anterior citado pela ClinGen, 24 de 25 casos índice com FXI inferior a 50 UI/dL tinham uma variante em F11, 22 em heterozigotia e dois em homozigotia [15].

O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito com a versão (NM_000128.4), a descrição HGVS a nível de cDNA e de proteína, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) e da AMP (Association for Molecular Pathology), convenções seguidas pela coorte alemã, que comparou a causalidade com a HGMD (Human Gene Mutation Database) e com a base da ClinGen [7]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico, que é bioquímico; inversamente, a identificação de uma variante não prediz o fenótipo hemorrágico.

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível quando as variantes familiares são conhecidas, mas o RCOG considera-o desnecessário pela baixa morbilidade da doença e pela ausência de hemorragia neonatal espontânea descrita [13]. Nas fontes consultadas não há séries de teste genético pré-implantação em famílias com défice de FXI; a decisão, quando colocada, segue os princípios gerais aplicáveis a condições de gravidade variável e tratáveis.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Prolongamento isolado do TTPa: a distinção central

O problema diagnóstico mais frequente é o do TTPa prolongado isolado com TP normal. O défice de FXI, o défice de fator XII, o défice de pré-calicreína e o défice de HMWK produzem a mesma alteração laboratorial, mas apenas o primeiro causa tendência hemorrágica; a extrapolação do prolongamento do TTPa para risco hemorrágico é, por isso, um erro recorrente [8, 19]. A proximidade genómica de F11 e KLKB1 acrescenta uma nuance: nas deleções contíguas, os dois défices coexistem, com atividade de pré-calicreína quase indetetável e sem agravamento hemorrágico [7]. A correção do TTPa no estudo de mistura separa os défices de fator dos inibidores, e a investigação de inibidor é obrigatória em qualquer doente previamente exposto a plasma [3, 12].

6.3. Diferencial com as hemofilias e com a doença de von Willebrand

As hemofilias A e B e a doença de von Willebrand entram no diferencial. As três entidades distinguem-se do défice de FXI pela herança, pelo perfil hemorrágico e pela correlação entre nível e gravidade. As hemofilias ligadas ao X apresentam hemorragia articular e muscular espontânea nas formas graves, e a atividade do fator correlaciona-se bem com o fenótipo; a doença de von Willebrand apresenta hemorragia mucocutânea e pode cursar com TP e TTPa normais, pelo que um rastreio normal não a exclui [2]. O tipo 2N da doença de von Willebrand e as formas com fator VIII reduzido são os diferenciais mais enganadores dentro do grupo das hemorragias mucosas, e a associação europeia de doentes indica-os explicitamente no diferencial do défice de FXI [19]. Pela mesma razão, a coexistência destas entidades deve ser procurada: a diretriz britânica identifica a presença de outra coagulopatia como preditor independente de hemorragia no défice de FXI [12], e um caso publicado documenta a associação de défice de FXI com atividade reduzida do fator de von Willebrand numa criança com hematoma subgaleal recorrente [55].

6.4. Défices secundários de FXI

Um FXI reduzido pode ser manifestação de outra doença. Nas perturbações congénitas da glicosilação, a hipoglicosilação das proteínas séricas reduz simultaneamente o FXI, a antitrombina, a proteína C e outras glicoproteínas, com um perfil misto hemorrágico e trombótico; no PMM2-CDG recomenda-se monitorizar os eletrólitos, a glicemia, os fatores da coagulação, com destaque para os fatores IX e XI, e as proteínas C e S, a antitrombina e o cofator II da heparina em contexto de febre, desidratação, anestesia e cirurgia, mesmo com TTPa normal [81, 82]. Na síndrome de Noonan, os défices parciais da via intrínseca, incluindo o FXI, integram uma diátese hemorrágica multifatorial [83]. Assim, um FXI baixo acompanhado de outras anomalias da hemostase ou de um quadro sindrómico deve orientar para a doença de base e não para o diagnóstico de défice congénito isolado de FXI. Um défice pode ainda ser adquirido por transplante hepático a partir de um dador com défice congénito, situação descrita em pelo menos dois recetores, que passaram a ter o défice do dador, por produção hepática do FXI pelo enxerto [4]; a história de transplante hepático deve, por isso, constar da anamnese de um FXI baixo de aparecimento recente.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento é orientado pelo procedimento e pelo episódio hemorrágico, e não administrado como profilaxia contínua; as propostas francesas afirmam que a profilaxia de longa duração não se justifica no défice de FXI [17, 60]. A decisão apoia-se em quatro elementos: a história hemorrágica pessoal, o local e o tipo de procedimento, a atividade de FXI e a presença de outra coagulopatia ou de inibidor [12, 21]. A diretriz britânica identifica como fatores de maior risco a atividade inferior a 0,1 UI/mL, a presença de outra coagulopatia, a história hemorrágica pessoal e a cirurgia com extração dentária ou que envolva a mucosa orofaríngea ou geniturinária (recomendação de grau 2C) [12].

A classificação do risco do procedimento segue a distinção entre territórios de fibrinólise elevada — cavidade oral, nasofaringe, trato urológico, obstétrico e ginecológico — e de fibrinólise baixa, como a cirurgia cardíaca, ortopédica e geral, quadro descritivo e não validado [21]. As propostas francesas usam ainda uma classificação por magnitude cirúrgica: consideram cirurgia major as ressecções, a osteotomia e a artrodese, a extração de três ou mais dentes incluindo sisos, as incisões de órgão, a artroplastia, as polipectomias, mucosectomias e biópsias endoscópicas, a sinovectomia, a redução de fratura, a amputação e a artroscopia, e cirurgia minor a colocação ou remoção de cateter venoso central, a sinoviortese, a extração de menos de três dentes não sisos, a cirurgia de cataratas e o desbridamento [17].

As medidas gerais incluem evitar atividades de risco elevado, preferir os procedimentos de menor risco, dispor de um plano de tratamento escrito emitido pelo centro de hemofilia, usar agentes hemostáticos tópicos e tratar a hemorragia menstrual abundante com terapêutica endócrina [12]. A ClinGen recomenda evitar os anti-inflamatórios não esteroides pelo efeito antiagregante plaquetário [15].

7.2. Antifibrinolíticos

O ácido tranexâmico é o tratamento de primeira linha na maioria das situações. A revisão de diagnóstico laboratorial de 2025 afirma que o ácido tranexâmico isolado é suficiente na maioria dos casos, incluindo no défice grave, reservando a reposição e os agentes de contorno para os doentes cujo fenótipo ou risco do procedimento o justifiquem [3]. O mecanismo é a inibição competitiva da ligação do plasminogénio à fibrina, que impede a lise do coágulo; a semivida é de cerca de duas horas, o que determina a administração a cada seis horas [3]. O perfil de segurança é favorável e não aumenta o risco trombótico; o fármaco pode ser administrado por via oral, parenteral ou tópica na cavidade oral e é considerado seguro na gravidez e na infância [3]. A limitação específica é a hemorragia do trato renal, em que a formação de coágulos pode causar obstrução ureteral, pelo que o uso é relativamente contraindicado nessa localização [3, 12].

A evidência direta mais convincente é antiga e mantém-se válida: em 19 doentes com défice grave (FXI:C inferior a 14 U/dL) que tinham sangrado previamente após extração dentária ou outro trauma, o ácido tranexâmico 1 g quatro vezes por dia, iniciado 12 horas antes e mantido durante sete dias, sem plasma, evitou a hemorragia excessiva em todos; um doente teve ligeira exsudação ao terceiro dia, resolvida espontaneamente [84]. Uma série urológica recente, com sete doentes com défice grave submetidos a sete procedimentos, dos quais cinco com fenótipo hemorrágico e dois com anticorpos anti-FXI, combinou ácido tranexâmico 1 g quatro vezes por dia durante 7 a 10 dias com uma dose única baixa de rFVIIa e irrigação vesical contínua, sem hemorragia significativa, sem transfusões e sem trombose; o único doente com hemorragia controlável mantinha ácido acetilsalicílico [85].

A dose de referência é a das diretrizes. A UKHCDO recomenda considerar ácido tranexâmico 15–20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia durante 5 a 7 dias na hemorragia minor, na cirurgia minor de doentes de alto risco e em qualquer hemorragia ou cirurgia de doentes de baixo risco (2C), administrado por via oral ou intravenosa até duas horas antes do procedimento [12]. As propostas francesas usam, como regra geral para as coagulopatias raras, 15–20 mg/kg ou 1 g a cada seis horas [17]. No parto, a UKHCDO recomenda 15–20 mg/kg no trabalho de parto estabelecido ou antes da cesariana nas mulheres com FXI inferior a 0,15 UI/mL, e 15 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia durante pelo menos três dias nas mulheres com FXI entre 0,15 e 0,70 UI/mL com história hemorrágica ou sem desafios prévios (2C) [12]. A diretriz não define dose máxima diária; o esquema de 1 g quatro vezes por dia corresponde a 4 g/dia em adultos [12]. O RCOG repete a posologia de 15–20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia para as coagulopatias raras em geral, isolada nas hemorragias minor e combinada com reposição nas situações de maior risco, e nota que a quantidade excretada no leite materno é limitada e que é improvável um efeito antifibrinolítico no lactente [13].

As doses dos rótulos oficiais citam-se para comparação, porque nenhum deles tem o défice de FXI como indicação aprovada. O rótulo norte-americano da formulação injetável indica o fármaco em doentes com hemofilia, por período curto de 2 a 8 dias, para reduzir ou prevenir a hemorragia e a necessidade de reposição durante e após extração dentária, com 10 mg/kg de peso real por via intravenosa antes da extração e depois 10 mg/kg três a quatro vezes por dia durante 2 a 8 dias, em infusão não superior a 1 mL/min; o ajuste renal reduz para duas administrações diárias com creatinina sérica entre 1,36 e 2,83 mg/dL, uma administração diária entre 2,83 e 5,66 mg/dL e 10 mg/kg a cada 48 horas ou 5 mg/kg a cada 24 horas acima de 5,66 mg/dL, sem dose máxima definida na fonte [86]. Esta dose é cerca de metade da dose de diretriz, que está portanto acima das condições do rótulo; a referência clínica no défice de FXI é a dose da diretriz [12, 86]. O mesmo rótulo tem uma advertência em caixa de uso exclusivamente intravenoso, porque erros de administração por via neuraxial causaram convulsões e arritmias fatais, e contraindica a via neuraxial, a hemorragia subaracnoídea e a coagulação intravascular ativa, com advertências para tromboembolismo (em particular com produtos pró-trombóticos, como os concentrados de complexo de protrombina, os concentrados anti-inibidor e os contracetivos hormonais), convulsões, hipersensibilidade, perturbações visuais e tonturas [86]. O rótulo oral norte-americano, para a hemorragia menstrual abundante cíclica, indica 1300 mg três vezes por dia (3900 mg/dia) durante um máximo de cinco dias por ciclo, com reduções no compromisso renal, e contraindica o uso concomitante de contraceção hormonal combinada e a doença tromboembólica ativa ou o risco intrínseco de trombose, incluindo a oclusão vascular retiniana [87].

Em Portugal, o resumo das características do medicamento do ácido tranexâmico oral (Tafixyl® 500 mg, primeira autorização de 11 de novembro de 2016, revisão de julho de 2026) indica hiperfibrinólise primária e fibrinólise secundária local, incluindo menorragia, cirurgia da bexiga e da próstata, conização do colo do útero, extração dentária em doentes com hemofilia A e B, e angioedema hereditário; a posologia é de 1 a 1,5 g duas a três vezes por dia na fibrinólise local, 1 a 1,5 g três a quatro vezes por dia durante três a quatro dias na menorragia e, na extração dentária em doentes com perturbações da coagulação, 25 mg/kg três a quatro vezes por dia durante 6 a 8 dias após uma dose intravenosa única; o medicamento está indicado em adultos e não há experiência abaixo dos 15 anos, a dose pediátrica descrita é de 25 mg/kg por dose e o ajuste renal usa a creatinina sérica (15 mg/kg duas vezes por dia entre 120 e 249 µmol/L, 15 mg/kg a cada 24 horas entre 250 e 500 µmol/L e 7,5 mg/kg a cada 24 horas acima de 500 µmol/L), sem dose máxima diária definida na fonte [88]. A formulação injetável (Tafixyl® 100 mg/mL, primeira autorização de 24 de fevereiro de 2015, revisão de fevereiro de 2026) prevê 0,5 a 1 g por injeção intravenosa lenta, à velocidade de 1 mL/min, duas a três vezes por dia na fibrinólise localizada, 1 g a cada 6 a 8 horas (cerca de 15 mg/kg) na fibrinólise generalizada, cerca de 20 mg/kg/dia acima de um ano de idade, com contraindicação no compromisso renal grave e proibição absoluta da via intratecal ou epidural [89]. Estão autorizadas em Portugal outras marcas injetáveis de ácido tranexâmico [88].

No Brasil, o ácido tranexâmico tem registo ativo em várias marcas, entre as quais Transamin® (Zydus Nikkho), Hemoblock®, Traneger®, Ryvka® e Trexacont®, além de genéricos [90]. A bula de Transamin® comprimidos de 250 mg indica o fármaco para o controlo e a prevenção de hemorragias por cirurgia, traumatismo e doenças com tendência hemorrágica, e para o angioedema hereditário; a posologia do adulto na hemorragia localizada é de 15 a 25 mg/kg, correspondentes a dois ou três comprimidos, duas a três vezes por dia, podendo o tratamento iniciar-se com a forma injetável e passar à oral se se prolongar além de três dias; a dose pediátrica é de 10 mg/kg por administração, duas a três vezes por dia; no preparo de extração dentária em doentes com hemofilia indica dois a três comprimidos a cada oito horas, e na hemorragia menstrual excessiva dois a três comprimidos três a quatro vezes por dia durante três a quatro dias; o ajuste renal usa a creatinina sérica (25 mg/kg duas vezes por dia entre 120 e 150 µmol/L, 25 mg/kg uma vez por dia entre 250 e 500 µmol/L e 12,5 mg/kg uma vez por dia acima de 500 µmol/L); a dose máxima diária recomendada é de 12 comprimidos (3 g), que pode subir a 18 comprimidos (4,5 g) em situações especiais sob supervisão médica; recomenda cautela na hemorragia urinária pelo risco de obstrução das vias urinárias, desaconselha o uso na coagulação intravascular disseminada e nos três primeiros meses de gravidez e nota que apenas pequena quantidade é excretada no leite materno [91]. As indicações brasileiras são mais amplas do que as do rótulo português e norte-americano e cobrem as doenças com tendência hemorrágica, mas nenhum rótulo nomeia o défice de FXI; a dose de referência mantém-se a da diretriz [12, 91].

Para a hemorragia menstrual abundante, a prática recomendada combina o contracetivo oral combinado e o ácido tranexâmico, por vezes com desmopressina ou reposição, numa abordagem multidisciplinar; a ClinGen acrescenta o progestativo oral cíclico durante 21 dias e o dispositivo intrauterino de levonorgestrel [3, 15, 68]. Há aqui uma divergência que o clínico deve conhecer: o rótulo oral norte-americano do ácido tranexâmico contraindica o uso concomitante de contraceção hormonal combinada, enquanto as revisões e a ClinGen descrevem as duas terapêuticas como opções articuladas na mesma doente [3, 15, 87]. Nenhuma das fontes consultadas especifica a administração estritamente simultânea, e a decisão exige avaliação individual do risco trombótico.

O organismo norte-americano de referência inclui o défice de FXI no documento sobre produtos licenciados: o Conselho Consultivo Médico e Científico (MASAC) da National Bleeding Disorders Foundation, no documento n.º 299, adotado em setembro de 2024 e revisto em agosto de 2026, declara que não existem produtos licenciados nos Estados Unidos para as restantes coagulopatias raras, incluindo o défice de FXI, e indica o plasma fresco congelado — de dador retestado ou tratado por solvente-detergente a partir de misturas de 630 a 1520 dadores — como opção para os défices de fatores sem concentrado específico [92]. O mesmo documento descreve dois antifibrinolíticos: o ácido aminocaproico em xarope de 1,25 g/5 mL ou comprimidos, na dose de 50 a 100 mg/kg a cada seis horas durante 10 a 14 dias, para hemorragia da mucosa oral e de outras mucosas, e com indicação de administrar primeiro o fator para formar o coágulo; e o ácido tranexâmico, aprovado nos Estados Unidos para a hemorragia menstrual abundante a partir dos 12 anos, 1300 mg (dois comprimidos de 650 mg) a cada oito horas durante cinco dias de menstruação [92]. O documento recomenda que os doentes com coagulopatia hereditária não usem antiagregantes nem anti-inflamatórios não esteroides não seletivos sem indicação do hematologista assistente, e que o recém-nascido com doença hemorrágica receba vitamina K intramuscular com agulha de calibre 23 ou inferior, compressão firme do local durante pelo menos dois minutos sem friccionar e informação aos cuidadores sobre o risco de hematoma [92]. A dose de referência do ácido tranexâmico mantém-se a da diretriz britânica; o ácido aminocaproico não tem dose publicada para o défice de FXI e a dose indicada aplica-se às doenças hemorrágicas hereditárias em geral [12, 92]. Na coorte obstétrica de Nova Iorque, o ácido aminocaproico foi usado em três partos e o ácido tranexâmico num, todos em mulheres com défice grave e sempre associados a plasma [59].

7.3. Plasma tratado por solvente-detergente

O plasma foi durante décadas o tratamento de eleição para a cirurgia no défice grave [20]. Mantém-se como opção principal nos países sem acesso a concentrado de FXI, com a recomendação uniforme de usar plasma com redução de patogénios [12, 13]. O plasma tratado por solvente-detergente e obtido de misturas de dadores tem uma concentração média de FXI de 0,7 a 0,9 UI/mL, com controlo do produto acima de 0,5 UI/mL para os fatores V, VIII e XI, enquanto o plasma de dador único tratado com azul de metileno tem conteúdo variável, e os processos de inativação viral podem reduzir os fatores V, VIII e XI e o fibrinogénio [12]. As limitações são a sobrecarga de volume, as reações alérgicas e transfusionais e o risco residual de transmissão infeciosa [21]. Ao contrário do concentrado, o plasma não foi associado a trombose [12].

A dose de diretriz é de 15 a 25 mL/kg na hemorragia grave e na cirurgia major de doentes de alto risco, associada ao ácido tranexâmico (UKHCDO, 2C), e de 15 a 20 mL/kg para atingir uma atividade de FXI de 30 a 40 UI/dL na hemorragia grave segundo as propostas francesas, que mantêm 15 a 25 mL/kg como alternativa ao concentrado na cirurgia major [12, 17]. As doses dos rótulos são inferiores e correspondem a indicações diferentes: o rótulo norte-americano de Octaplas® (revisão de outubro de 2024, aprovação inicial em 2013) indica 10 a 15 mL/kg para a reposição de múltiplos fatores em défices adquiridos — doença hepática, cirurgia cardíaca e transplante hepático — e 40 a 60 mL/kg (1 a 1,5 volumes plasmáticos) na plasmaférese da púrpura trombocitopénica trombótica, não incluindo o défice congénito de FXI entre as indicações aprovadas [93]. Em Portugal, o resumo das características do medicamento de Octaplas® (autorização de 29 de dezembro de 1998, revisão de agosto de 2026) inclui explicitamente na indicação a «deficiência isolada de um fator de coagulação sempre que não esteja disponível o concentrado de fator de coagulação específico (por exemplo: FV, FXI)», pelo que o uso no défice de FXI está dentro da indicação aprovada; a posologia prevê uma dose inicial de 12 a 15 mL/kg, que aumenta os fatores em cerca de 25%, e indica que nas hemorragias ou cirurgias menores a moderadas o efeito hemostático se obtém normalmente com 5 a 20 mL/kg, dose que eleva os fatores entre 10% e 33%, remetendo as hemorragias e cirurgias major para a avaliação de especialista [94]. O mesmo documento recomenda monitorizar o TTPa, o TP com razão normalizada internacional e os fatores específicos, limita a velocidade a 1 mL/kg/min pela toxicidade do citrato, exige identidade de grupo ABO (com o grupo AB como plasma universal em emergência) e reconhece experiência limitada em idade pediátrica até aos 16 anos; as contraindicações são a hipersensibilidade, o défice de IgA com anticorpos anti-IgA e o défice grave de proteína S [94]. O rótulo norte-americano acrescenta o risco de hiperfibrinólise por níveis baixos de α2-antiplasmina e de trombose por níveis baixos de proteína S, controlados no produto acima de 0,4 UI/mL, e descreve um estudo pediátrico pós-comercialização com 91 doentes de 0 a 20 anos sem eventos hiperfibrinolíticos ou tromboembólicos atribuídos ao produto [93]. No Brasil, o registo de Octaplas® está inativo e existe registo ativo de um produto de proteínas plasmáticas humanas de produção nacional [90].

Na prática, as doses efetivamente usadas são mais baixas do que as das diretrizes. Na coorte de Nova Iorque, o protocolo institucional usava 10 a 20 mL/kg (10 mL/kg se FXI superior a 20 U/dL ou sem história hemorrágica, 20 mL/kg se inferior a 20 U/dL ou com hemorragia prévia), sem alvo de FXI por indisponibilidade de resultado em tempo útil; o plasma profilático foi administrado em 8,3% dos procedimentos, em 47,6% dos procedimentos de doentes com défice grave e em 4,7% dos de défice parcial, e 8 dos 21 procedimentos com plasma profilático (38%) sangraram, três deles com dose inferior a 10 mL/kg [43]. Nos relatos de caso reunidos pela revisão sistemática, a dose típica foi de 10 a 20 mL/kg antes do procedimento com doses adicionais conforme necessário [21].

O estudo prospetivo de pós-comercialização do concentrado francês, realizado em 13 centros ao longo de três anos, descreve a utilização real do produto: 44 doentes (30 mulheres), mediana de idade 37,5 anos (8 meses a 91 anos), 29 (66%) com défice grave (atividade inferior a 20 UI/dL) e mediana de atividade basal de 5,5 UI/dL, receberam 67 tratamentos — 43 cirurgias incluindo cesarianas, 10 procedimentos invasivos, 8 partos vaginais e 6 episódios hemorrágicos [67]. A dose mediana por infusão foi de 18,0 UI/kg (9,3 a 38,7) e a mediana de infusões por episódio foi de 1, bastando uma dose única em 37 dos 67 episódios (55,2%); das 143 infusões, 55 (38,5%) foram de 15 UI/kg ou menos, 49 (34,3%) de 16 a 20 UI/kg, 30 (21,0%) de 21 a 30 UI/kg e nove excederam 30 UI/kg, por administração do conteúdo total do frasco ou desconhecimento do seu teor exato; nos seis doentes obesos, a dose mediana foi de 20,9 UI/kg [67]. A recuperação observada foi de 2,0 UI/dL por UI/kg, concordante com o resumo das características do produto, e a semivida descrita de 45,5 ± 7,9 horas [22, 67]. A eficácia foi classificada como excelente ou boa em 63 dos 67 tratamentos, moderada em dois e indeterminada em dois; o ácido tranexâmico foi associado em oito procedimentos (18,6%) e a enoxaparina 40 mg/dia em dez (23,3%) [67]. Entre os sete efeitos adversos, dois foram graves: uma dificuldade respiratória aguda cerca de 15 horas após a infusão e 7 horas após uma intervenção neurocirúrgica, fatal, atribuída pelo investigador local a embolia pulmonar massiva — sem autópsia, e com o comité de peritos a não concluir entre causa trombótica e embolia gorda, num doente com obesidade, fator VIII basal de 180 UI/dL, viagem aérea e varizes extensas — e o inibidor descrito na secção 3.5 [67]. Os autores concluem que o produto é eficaz na prevenção da hemorragia, mas que deve ser usado com parcimónia pelo efeito pró-trombótico potencial e que a posologia precisa de ser adaptada nos doentes com fatores de risco trombótico intrínsecos ou adquiridos, conclusão que antecedeu a revisão das orientações de utilização [67, 95].

7.4. Concentrado de fator XI

Existem dois concentrados plasmáticos de FXI, ambos de disponibilidade limitada. O produto do Bio Products Laboratory (Reino Unido) é obtido por cromatografia de afinidade em heparina-sefarose de plasma não britânico, com inativação por calor seco, apresentado em frascos de 1000 UI, com recuperação de 0,021 UI/mL por UI/kg e semivida de 48 horas; não tem autorização de introdução no mercado no Reino Unido e é usado ao abrigo de utilização nominal [12]. O Hemoleven® (LFB-Biomédicaments, Les Ulis, França) é obtido por filtração em profundidade, troca iónica, tratamento por solvente-detergente e nanofiltração, igualmente em frascos de 1000 UI, com recuperação de 0,019 UI/mL por UI/kg e semivida de 46 horas [12]. A recuperação aproximada de 0,02 UI/mL por UI/kg e a semivida de cerca de 50 horas implicam que uma dose de 10 a 20 UI/kg eleve a atividade em 20 a 40 UI/dL, suficiente para a maioria dos procedimentos sem nova infusão; o texto da diretriz britânica exprime este aumento em «UI/mL», unidade incompatível com o cálculo apresentado, e trata-se de um erro de unidades da fonte [12]. Não existe concentrado recombinante de FXI em desenvolvimento [3], e nos Estados Unidos não foi identificado nenhum concentrado de FXI aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) nas bases consultadas [90, 93].

O risco trombótico define a utilização do produto. As primeiras séries descreveram trombose em cerca de 10% dos doentes tratados, sobretudo com doença cardiovascular [20]. A resposta do fabricante foi acrescentar heparina e antitrombina à formulação e a das sociedades científicas foi limitar a dose individual a 30 UI/kg no máximo, manter o pico de FXI abaixo de 0,7 UI/mL e não associar antifibrinolíticos [12]. Numa série britânica de 134 procedimentos com concentrado ocorreram dois eventos trombóticos, e um relato posterior mostrou que as medidas não os eliminaram, o que levou à recomendação de doses mais conservadoras e de uso restrito às situações de risco hemorrágico elevado [12]. A experiência de dois centros britânicos ao longo de cinco anos confirmou este padrão: 29 doentes (mediana de idade 57,1 anos), 64 episódios de tratamento (56 cirurgias, cinco hemorragias e três outras indicações), 126 000 unidades administradas, com FXI basal mediano de 9 U/dL; seis hemorragias clinicamente significativas e dois eventos trombóticos — um acidente isquémico transitório e uma embolia pulmonar — em dois doentes com défice grave, apesar de uso cauteloso [96]. A revisão sistemática de 2026 cifra o risco trombótico do concentrado em 5% a 7% e assinala a indisponibilidade do produto em vários países [21]. A página de referência internacional dedicada às coagulopatias raras recorda que foram notificados doze eventos trombóticos associados ao concentrado francês em 2014, com revisão subsequente das orientações de utilização [95].

O resumo das características do produto francês (autorização de 21 de julho de 1998, atualização de 29 de setembro de 2026) indica o concentrado em doentes com défice congénito grave de FXI, definido por nível basal inferior a 20%, no tratamento curativo de acidente hemorrágico e, em prevenção, exclusivamente em caso de intervenção cirúrgica major e em doentes sem alternativa terapêutica, em particular quando a sobrecarga volémica não é tolerada e o plasma está por isso contraindicado [22]. A posologia é prescrita por especialista de hemostase: a dose inicial máxima recomendada é de 15 UI/kg, reavaliada pela eficácia e tolerância, raramente se justificam doses superiores a 20 UI/kg e a dose a não ultrapassar é de 30 UI/kg; o cálculo visa uma atividade-alvo de 30% a 40% e usa a fórmula dose em UI/kg igual à diferença entre a atividade-alvo e a atividade basal dividida pela recuperação individual em percentagem por UI/kg, assumindo 2% quando a recuperação é desconhecida (intervalo de 1,5% a 2,5%); para um alvo de 35%, a dose varia entre 14,0 e 23,3 UI/kg se a atividade basal for nula e entre 8,0 e 13,3 UI/kg se for de 15% [22]. O documento exige controlo regular da atividade de FXI, sobretudo antes de readministrar, parecer de especialista e pesquisa de inibidor se a hemorragia persistir ou o alvo não for atingido, e considera a semivida de cerca de 48 horas (30 a 60 horas) com pico aos 30 a 60 minutos; a administração é exclusivamente intravenosa, imediatamente após reconstituição, a um ritmo não superior a 4 mL/min [22]. As contraindicações são a alergia a qualquer componente, a hipersensibilidade à heparina e derivados, incluindo as heparinas de baixo peso molecular, e o antecedente de trombocitopenia induzida pela heparina de tipo II grave [22]. As advertências detalham o risco tromboembólico arterial e venoso pós-operatório, com enumeração de fatores de risco que inclui a cirurgia major, a imobilização prolongada, a idade, a obesidade, o cancro, a trombofilia, os antecedentes pessoais e familiares, a aterosclerose, a diabetes, as arritmias e os fármacos pró-trombóticos, entre os quais o próprio ácido tranexâmico, a contraceção oral e a terapêutica hormonal de substituição, e indicam vigilância clínica e laboratorial após a administração (atividade de FXI, TP incluindo fator V, fibrinogénio, plaquetas e produtos de degradação da fibrina), profilaxia de tromboembolismo venoso perioperatória segundo as recomendações em vigor e reavaliação do risco antes de cada nova injeção [22]. O estudo não intervencional pós-comercialização, com 46 doentes e 145 injeções, registou cinco efeitos possivelmente relacionados em cinco doentes (10,9%): anticorpos neutralizantes anti-FXI num doente (2,2%), tromboembolismo num doente (embolia pulmonar e flebite superficial) e aumento dos produtos de degradação da fibrina em dois (4,4%); por notificação espontânea foram comunicados casos de hipersensibilidade, acidente vascular cerebral e coagulação intravascular disseminada, com tromboembolismos graves por vezes fatais em doentes com fatores de risco e embolias pulmonares frequentemente precoces, cerca de 24 horas após a administração [22]. Na gravidez e no aleitamento, o produto só deve ser usado em caso de necessidade absoluta [22]. O concentrado não tem autorização em Portugal, onde a pesquisa no Infomed não devolveu registo em 27 de outubro de 2026, nem registo ativo no Brasil [90, 94].

7.5. Fator VII ativado recombinante

O rFVIIa é a principal terapêutica de contorno, indicada sobretudo nos doentes com aloinibidor e também em doentes com défice grave sem inibidor que pretendam evitar hemoderivados plasmáticos; o risco trombótico é superior ao do concentrado de FXI e a semivida é de 2,5 horas, o que impõe administrações a cada 2 a 6 horas quando usado em esquema repetido [3]. A diretriz britânica e as propostas francesas convergem na dose baixa de 15 a 30 µg/kg associada ao ácido tranexâmico nos doentes com inibidor [12, 17]. Em doses próprias da hemofilia, a trombose ocorreu em três de doze doentes com défice de FXI, e um estudo de geração de trombina mostrou que uma concentração de 0,24 µg/mL produz efeito equivalente a 1,9 µg/mL, correspondente a cerca de 80 µg/kg, o que fundamenta a redução da dose [97]. O protocolo israelita aplicou ácido tranexâmico desde duas horas antes até 7 a 14 dias depois da cirurgia, com uma infusão única de rFVIIa em dose baixa, em quatro doentes com inibidor ou défice de IgA submetidos a cinco cirurgias major, sem hemorragia excessiva e sem trombose [97]. Um estudo posterior em dez doentes com défice grave e doze intervenções usou uma dose única de 10 a 15 µg/kg no encerramento da ferida, com ácido tranexâmico iniciado duas horas antes e 4 g/dia durante 3 a 5 dias: não houve hemorragia excessiva, não foram usados hemoderivados, não ocorreu trombose e a geração de trombina no pico do rFVIIa permaneceu abaixo da curva dos controlos saudáveis [98]. Na série britânica de aloinibidores, treze cirurgias foram conduzidas com rFVIIa, incluindo doses baixas de 15 a 30 µg/kg, com boa hemostase [6].

O défice de FXI não é indicação aprovada em nenhuma jurisdição. O rótulo norte-americano de NovoSeven® RT (aprovação inicial em 1999, revisão de novembro de 2022) aprova o produto na hemofilia congénita com inibidores, no défice congénito de fator VII, na trombastenia de Glanzmann refratária a plaquetas e na hemofilia adquirida, com advertência em caixa para tromboses arteriais e venosas graves; a dose na condição análoga mais próxima, o défice congénito de fator VII, é de 15 a 30 µg/kg a cada 4 a 6 horas até à hemostase, com relato de eficácia em doses tão baixas como 10 µg/kg, e de 15 a 30 µg/kg imediatamente antes da cirurgia e a cada 4 a 6 horas no perioperatório, sem dose máxima definida na fonte [99]. O resumo das características do medicamento europeu (autorização centralizada de 23 de fevereiro de 1996, renovação de 9 de fevereiro de 2006) aprova as mesmas indicações e, adicionalmente, a hemorragia pós-parto grave quando os uterotónicos são insuficientes, com 60 a 90 µg/kg em bólus intravenoso e possibilidade de segunda dose após 30 minutos; a dose no défice de fator VII é igualmente de 15 a 30 µg/kg a cada 4 a 6 horas, com recuperação plasmática média de cerca de 20% e semivida de 2,82 a 3,11 horas [100]. O documento europeu afirma explicitamente que, quando administrado fora das indicações aprovadas, os eventos tromboembólicos arteriais são frequentes (pelo menos 1 em 100 e menos de 1 em 10), com 5,6% contra 3,0% numa meta-análise de ensaios controlados por placebo realizados fora das indicações aprovadas, e conclui que a segurança e a eficácia não estão estabelecidas fora das indicações e que o produto não deve ser aí utilizado [100]. Recomenda ainda evitar a administração simultânea de concentrados de complexo de protrombina, ativados ou não, assinala que a experiência com a associação a antifibrinolíticos é limitada, e aconselha prudência nos doentes com antecedentes de doença coronária, doença hepática, no pós-operatório, na grávida e no periparto, no recém-nascido e em quem tenha risco de tromboembolismo ou de coagulação intravascular disseminada [100]. Na gravidez, recomenda evitar o uso por precaução, e no aleitamento desconhece-se a excreção no leite humano [100]. O RCOG resume a posição clínica: o rFVIIa não está autorizado nesta condição e em geral não é recomendado, exceto na presença de inibidor anti-FXI [13]. O produto tem registo ativo no Brasil [90], e o eptacog beta ativado (Cevenfacta®) tem autorização europeia desde 15 de julho de 2022 restrita à hemofilia congénita com inibidores a partir dos 12 anos [100].

7.6. Desmopressina, agentes tópicos e medidas adjuvantes

As revisões antigas incluíam a desmopressina entre as opções terapêuticas do défice de FXI, a par da cola de fibrina e dos antifibrinolíticos [45]. A posição atual é diferente: o efeito é inconsistente e o fármaco não é usado na prática corrente, posição partilhada pela revisão laboratorial de 2025 e pela associação europeia de doentes, que o descreve como de efeito variável e não de rotina [3, 19]. Nenhuma diretriz consultada o recomenda para esta indicação e nenhuma fonte lida apresenta dose para o défice de FXI. A cola de fibrina e os agentes hemostáticos tópicos mantêm utilidade nos procedimentos em mucosas, em articulação com o antifibrinolítico [12, 45]. A extração dentária em doentes com défice grave pode ser realizada sem reposição plasmática, apenas com antifibrinolítico, conforme demonstrado na série de 1992 e reiterado pela literatura de referência das coagulopatias raras [84, 95].

7.7. Quadro regulamentar comparado

7.8. Recomendações das diretrizes e divergências entre sociedades

A diretriz da UKHCDO de 2014, emitida em nome do Comité Britânico para Normas em Hematologia, é a única diretriz formal dedicada às coagulopatias raras que inclui recomendações graduadas para o défice de FXI; a pesquisa realizada até 27 de outubro de 2026 não localizou atualização posterior, e as duas revisões mais recentes confirmam essa ausência [12, 17, 21]. As suas sete recomendações para o défice de FXI têm todas grau 2C, exceto a segunda, com grau 2B: identificação dos fatores de maior risco hemorrágico; rastreio de inibidores antes de cirurgia ou parto nos doentes com FXI inferior a 0,1 UI/mL previamente expostos a reposição; ácido tranexâmico 15–20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia durante 5 a 7 dias na hemorragia ou cirurgia minor de doentes de alto risco e em qualquer hemorragia ou cirurgia de doentes de baixo risco; concentrado de FXI 10–15 UI/kg sem ácido tranexâmico, ou, em alternativa, plasma tratado por solvente-detergente 15–25 mL/kg com ácido tranexâmico, na hemorragia grave ou cirurgia major de doentes de alto risco; concentrado 10–15 UI/kg ou plasma 15–25 mL/kg com ácido tranexâmico 15–20 mg/kg no trabalho de parto estabelecido ou antes da cesariana nas mulheres com FXI inferior a 0,15 UI/mL no terceiro trimestre; ácido tranexâmico 15 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia durante pelo menos três dias nas mulheres com FXI entre 0,15 e 0,70 UI/mL com história hemorrágica ou sem desafios prévios; e conduta expectante, com reposição apenas se surgir hemorragia anormal, nas mulheres com o mesmo intervalo de atividade que não sangraram apesar de desafios anteriores [12].

As propostas do centro de referência francês, publicadas em 2023 a partir das recomendações de 2021, divergem em três pontos. Primeiro, o limiar hemostático: consideram o tratamento geralmente indicado com FXI inferior a 15 UI/dL e situam o nível hemostático entre 15 e 30 UI/dL, com a nota de que doentes raros com atividade até 30% podem sangrar e que a história pessoal e familiar é determinante; o limiar britânico é de 20 UI/dL e a revisão laboratorial refere um alvo de cerca de 40 U/dL para a cirurgia major [3, 12, 17]. Segundo, o alvo terapêutico explícito: concentrado de FXI 10 a 15 UI/kg antes e depois da cirurgia para manter a atividade acima de 30%, até à cicatrização, com plasma 15 a 25 mL/kg com ou sem ácido tranexâmico se o concentrado não estiver disponível ou o risco trombótico for elevado [17]. Terceiro, e mais relevante na prática, recomendam tromboprofilaxia sempre que se prescreve reposição, formulação que não consta da diretriz britânica nem da do RCOG [17]. No parto, a divergência é clara: a UKHCDO recomenda considerar reposição em todas as mulheres com FXI inferior a 0,15 UI/mL no terceiro trimestre, as propostas francesas recomendam apenas ácido tranexâmico nessas mulheres quando não há história de hemorragia cirúrgica ou traumática, reservando o concentrado para a hemorragia anormal, e o RCOG propõe considerar reposição profilática nas homozigóticas e heterozigóticas compostas, nas mulheres com hemorragia pós-parto prévia ou com história hemorrágica, e conduta expectante com ácido tranexâmico isolado nas restantes [12, 13, 17]. Todas as fontes convergem em não associar ácido tranexâmico ao concentrado de FXI pelo risco trombótico [12, 13, 17].

O consenso do Grupo de Trabalho de Trombose da Sociedade Europeia de Cardiologia acrescenta recomendações para o doente com doença hemorrágica congénita e indicação cardíaca de antitrombótico, com o grau de concordância entre os quatro peritos indicado entre parênteses: envolver hematologista experiente (3/4); na coronariografia e intervenção percutânea, preferir o acesso radial (3/4) e usar heparina não fracionada ou bivalirudina após reposição do fator (3/4); limitar a dupla antiagregação com ácido acetilsalicílico e clopidogrel a um mês ou menos (3/4), administrando concentrado de fator durante esse período (2/4) e passando depois a antiagregação simples com ácido acetilsalicílico em dose baixa mantendo o esquema de reposição (2/4); no enfarte com elevação do segmento ST tratado por intervenção primária sem heparina, medir os níveis do fator imediatamente após o procedimento e repor conforme necessário (2/4); no enfarte sem elevação do segmento ST e na angina instável, repor antes da intervenção (2/4); administrar a carga de ácido acetilsalicílico no diagnóstico e evitar a carga prévia de inibidor do recetor P2Y12 (3/4); evitar a trombólise, os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, o ticagrelor e o prasugrel (3/4); associar inibidor da bomba de protões aos antiagregantes (3/4); na cirurgia cardíaca, medir os níveis e pesquisar inibidores antes do procedimento e administrar concentrado antes e depois (3/4), preferindo a cirurgia minimamente invasiva (2/4) e a reparação mitral e a bioprótese aórtica à válvula mecânica (2/4); na fibrilhação auricular, decidir caso a caso e, se a anticoagulação for necessária, preferir um anticoagulante oral direto ao antagonista da vitamina K (3/4), declaração formulada para as doenças hemorrágicas congénitas em geral [46]. O mesmo documento classifica todos os doentes com coagulopatia rara submetidos a intervenção coronária percutânea como doentes de alto risco hemorrágico [46].

A abordagem escalonada que emerge da revisão sistemática de 2026 resume a prática: antifibrinolítico isolado nos procedimentos minor em territórios de fibrinólise elevada em doentes sem história hemorrágica significativa; reposição com plasma sobretudo na cirurgia cardíaca e abdominal major; rFVIIa em dose baixa com antifibrinolítico como alternativa nos doentes com variantes nulas ou com inibidor; e genotipagem com rastreio de inibidor no défice grave, em especial quando a resposta ao plasma é inadequada [21].

7.9. Evidência de eficácia: estudos disponíveis

Não existem ensaios aleatorizados no défice de FXI; a evidência é de diretriz e observacional, com casos, séries pequenas e coortes retrospetivas, e práticas heterogéneas [8, 21]. A tabela reúne os estudos de intervenção e as coortes perioperatórias.

Estes resultados não são comparáveis entre si. As populações diferem na proporção de défice grave (de 12% na coorte de Nova Iorque a 100% nas séries israelitas), na definição de hemorragia e no espectro de procedimentos, e a maioria é retrospetiva, sem grupo de controlo e sujeita a viés de publicação, limitação que a revisão sistemática assinala explicitamente, a par da heterogeneidade e da ausência de dados para o intervalo de 10 a 20 UI/dL em territórios de fibrinólise elevada [21]. As taxas de hemorragia observadas nas coortes contemporâneas refletem populações tratadas, e não a história natural; a comparação com as séries antigas sem profilaxia deve ter isso em conta. Nas séries em que a reposição foi associada a menos hemorragia, como a coorte norte-americana de 256 procedimentos em doentes com défice grave, o efeito foi observacional e sujeito a indicação, e os eventos adversos da terapêutica hemostática atingiram 16% [21]. Os números absolutos continuam baixos: 33 complicações em 252 procedimentos, nenhuma hemorragia grave [43].

A coorte norte-americana de um centro de tratamento de hemofilia de Nova Iorque, com 38 adultos com défice grave (64% mulheres; idade média 56 ± 21 anos; mediana de atividade de FXI de 3%, intervalo interquartil 1%–8%) seguidos entre 2017 e 2022, registou 256 cirurgias e procedimentos: a pontuação média da ISTH-BAT foi de 3,1 ± 2,4 e 52% dos doentes não tinham história hemorrágica; a hemorragia foi menor quando houve tratamento preventivo ou reativo, observaram-se complicações trombóticas arteriais mas não venosas, o plasma foi usado sobretudo nos procedimentos de maior risco hemorrágico e os antifibrinolíticos nos procedimentos em territórios de fibrinólise elevada [104]. Os autores concluem que as estratégias atuais representam um peso assistencial, manifestado em efeitos adversos não hemorrágicos e em alterações da conduta, e que é necessária investigação sobre a previsão e o tratamento da hemorragia neste grupo [104]. Deste estudo só foi possível ler o resumo e as conclusões publicadas em acesso aberto, pelo que os denominadores por tipo de procedimento não são aqui reproduzidos.

7.10. Gravidez, parto e analgesia neuraxial

A atividade de FXI não aumenta de forma fiável na gravidez. O RCOG recomenda medir o FXI na primeira consulta, no terceiro trimestre e antes de qualquer procedimento invasivo (grau C) [13]; as propostas francesas registam dados contraditórios sobre a evolução do nível e recomendam monitorizar no fim da gravidez [17]; a coorte de Nova Iorque documentou estabilidade em 81 mulheres com duas medições (49,7 contra 48,3 U/dL; p=0,3), o que sugere que as medições repetidas podem não ser necessárias [43]. Estudos citados pela ClinGen descrevem igualmente ausência de alteração significativa em 61 gravidezes de 30 mulheres [15].

A analgesia neuraxial é o ponto de maior divergência. O RCOG recomenda não administrar bloqueio neuraxial central às mulheres com FXI baixo e fenótipo hemorrágico conhecido, fenótipo incerto ou redução grave, e discutir riscos e benefícios, com ou sem reposição, nas mulheres com fenótipo não hemorrágico estabelecido, em que o balanço pode favorecer o procedimento, sobretudo a raquianestesia de punção única [13]. As propostas francesas e o estudo multicêntrico francês defendem um critério quantitativo: um nível hemostático de 30 UI/dL no momento do procedimento e da retirada do cateter [17, 56]. A experiência acumulada sustenta a segurança desta prática. No estudo francês, 199 das 314 gravidezes tiveram analgesia neuraxial (137 epidurais, 61 raquianestesias e uma combinada), com mediana de FXI de 46 a 46,5 UI/dL; 118 procedimentos foram realizados com atividade inferior a 50 UI/dL e treze com atividade inferior a 30 UI/dL (17 a 29 UI/dL), e não houve qualquer complicação, nem no procedimento nem na retirada do cateter; das 115 mulheres sem analgesia neuraxial, 105 tinham contraindicação médica, e a mediana de FXI nesse grupo era de 27,5 UI/dL contra 46,5 UI/dL no grupo com epidural (p<0,0005) [56]. Um inquérito francês de 2018 a 32 centros revelou limiares praticados entre 30 e 60 UI/dL [56]. Na coorte de Nova Iorque, 174 procedimentos (70%) foram conduzidos sob anestesia neuraxial, com FXI médio de 50 U/dL (3 a 118), sem qualquer hematoma epidural ou espinhal, e cinco doentes sem história hemorrágica apesar de desafios prévios receberam bloqueio com FXI inferior a 10 U/dL, apenas um com plasma [43]. Séries menores citadas nestes trabalhos descrevem 66 e 51 procedimentos neuraxiais sem hematomas [56].

Na conduta do parto, as três diretrizes convergem em individualizar o plano, dispor de laboratório e de produtos disponíveis na unidade onde ocorre o parto, praticar a gestão ativa do terceiro período e considerar o ácido tranexâmico profilático no pós-parto [13, 15]. O anexo de risco do RCOG classifica o défice de FXI com fenótipo hemorrágico clínico como risco médio no parto, com reposição adequada após o início do trabalho de parto estabelecido, evitando a analgesia neuraxial salvo confirmação de reposição adequada, e manutenção de níveis normais durante pelo menos três dias após o parto vaginal ou cinco dias após cesariana; classifica como improvável estar em risco a coagulopatia rara sem fenótipo hemorrágico, incluindo a heterozigotia de FXI, que não necessita de reposição e pode receber analgesia neuraxial [13]. A hemorragia excessiva após aborto espontâneo ou interrupção da gravidez é descrita, sobretudo nas mulheres com fenótipo hemorrágico, sem aumento do risco de aborto nem da hemorragia antenatal [13]. Quando há reposição, as propostas francesas acrescentam a necessidade de tromboprofilaxia [17]. No tratamento da hemorragia pós-parto estabelecida, o estudo francês registou ácido tranexâmico em pelo menos 16 casos, plasma em 11 e transfusão em 10, sem qualquer evento trombótico [56].

A experiência de Nova Iorque acrescenta dados sobre a parcimónia terapêutica: nas 64 gravidezes de 28 mulheres, os antifibrinolíticos e o plasma foram usados apenas em mulheres com défice grave — em 42% das que tinham fenótipo hemorrágico e em 17% das que não o tinham — e a anestesia neuraxial foi administrada com êxito em 32 dos 54 partos (59%), 75% no défice parcial e 28% no défice grave, sem complicações descritas; os autores concluem que a maioria das mulheres tem gravidez e parto sem complicações com suporte hemostático mínimo [59]. Os dados neerlandeses apontam no sentido oposto quanto à profilaxia: a perda sanguínea foi significativamente maior nos partos sem profilaxia hemostática e, no subgrupo com défice de FXI, a hemorragia pós-parto ocorreu apenas nas mulheres que não a receberam [53, 58]. A divergência reflete populações e critérios diferentes — a definição de hemorragia pós-parto por perda igual ou superior a 500 mL é mais sensível do que a usada nas séries israelitas — e sustenta a individualização pela história hemorrágica que as três diretrizes recomendam [13, 58, 59].

Um caso publicado em 2025 ilustra a utilização da tromboelastometria na decisão anestésica: numa primigesta de 28 anos com défice moderado descoberto incidentalmente (FXI 52,6%) e ISTH-BAT de 1, o traçado INTEM mostrou tempo de coagulação ligeiramente prolongado (236 segundos) e firmeza precoce do coágulo ligeiramente reduzida (A5 de 42 mm), com firmeza máxima preservada (68 mm); a decisão multidisciplinar, apoiada na atividade, no traçado e na ausência de sintomas, permitiu raquianestesia sob ácido tranexâmico profilático, com cesariana eletiva sem complicações e perda estimada de 450 mL [70]. Os autores sublinham que a tromboelastometria não é diagnóstica por si, que a melhoria do traçado no pós-operatório é multifatorial, incluindo o estado pró-coagulante do puerpério e o antifibrinolítico, e que faltam estudos prospetivos e limiares normalizados [70]. A conduta descrita não constitui rotina, e o limiar quantitativo de 30 UI/dL das propostas francesas mantém-se a referência publicada para a analgesia neuraxial [17, 56].

7.11. Idade pediátrica, transição e agentes a evitar

No recém-nascido e no lactente, o diagnóstico exige intervalos de referência próprios e confirmação aos seis meses, e não há indicação para profilaxia [12, 13]. Para a circuncisão religiosa ao oitavo dia, o ácido tranexâmico isolado basta na maioria dos casos, embora alguns centros evitem o fármaco nesta idade e prefiram plasma [12]. A diretriz britânica registava em 2014 que o ácido tranexâmico não estava autorizado em crianças no Reino Unido [12]; o resumo das características do medicamento português indica o fármaco em adultos, sem experiência abaixo dos 15 anos na forma oral, com dose pediátrica descrita de 25 mg/kg por administração, e admite a forma injetável acima de um ano a cerca de 20 mg/kg/dia [88, 89]; a bula brasileira prevê uso pediátrico a 10 mg/kg por administração, duas a três vezes por dia, sem dose máxima pediátrica definida nas fontes [91]. A revisão laboratorial considera o fármaco seguro na infância [3]. A transição para cuidados de adultos deve garantir que o doente mantém o plano escrito do centro de hemofilia, o conhecimento do seu genótipo e do estado de inibidor, e a informação sobre os procedimentos que exigem articulação prévia, designadamente a cirurgia dentária, para a qual a ClinGen recomenda articulação entre o centro de hemofilia, a estomatologia hospitalar e o médico dentista, com reposição para o bloqueio do nervo alveolar inferior, a infiltração lingual e os procedimentos invasivos [12, 15].

Os agentes a evitar são os anti-inflamatórios não esteroides, pelo efeito antiagregante [15], a associação de ácido tranexâmico ao concentrado de FXI [12, 17], a associação de rFVIIa a concentrados de complexo de protrombina [100] e, no contexto cardiológico, a trombólise, os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, o ticagrelor e o prasugrel [46]. Uma carta publicada em 2025, baseada em dados de um sistema de saúde israelita, aborda especificamente o risco de hemorragia grave com antiagregantes e anticoagulantes no défice hereditário de FXI; o acesso limitou-se à introdução, que recorda a proteção cardiovascular documentada na mesma coorte e formula a questão de saber se estes fármacos aumentam o risco hemorrágico com níveis reduzidos de FXI, sem que os resultados tenham podido ser lidos [105].

A questão da anticoagulação nestes doentes tem agora dados próprios. Na coorte espanhola de 269 indivíduos com défice de FXI, 13 (4,8%; intervalo de confiança de 95% 2,8%–8,1%) tiveram um evento cardiovascular (oito enfartes do miocárdio, três acidentes vasculares cerebrais e dois acidentes isquémicos transitórios) e apenas um (0,3%) uma trombose venosa; 15 doentes necessitaram de anticoagulação, todos com défice ligeiro a moderado (mediana de FXI:C de 40%, intervalo interquartil 33%–48,5%), mediana de idade 70 anos, com fibrilhação auricular como indicação principal (12 de 15) [51]. Catorze iniciaram acenocumarol e quatro passaram a anticoagulante oral direto anti-fator Xa (rivaroxabano, apixabano ou edoxabano); ao longo de 1020 meses cumulativos de tratamento, registaram-se apenas dois episódios hemorrágicos, ambos de grau 1 da Organização Mundial da Saúde, sem qualquer hemorragia grave ou fatal, incluindo em quatro doentes que tomavam simultaneamente antiagregantes e dois que receberam heparina em dose terapêutica antes do anticoagulante oral [51]. A dose mediana de acenocumarol foi de 10,75 mg por semana e o tempo mediano no intervalo terapêutico foi de 70%, sem diferença face ao habitual, o que indica que o défice ligeiro a moderado não altera a dosagem nem a monitorização [51]. A revisão de 2026 resume estes dados afirmando que praticamente não se observaram complicações hemorrágicas nos doentes com défice ligeiro sob antitrombóticos [53]. Os números são pequenos, nenhum doente com défice grave recebeu anticoagulação e o seguimento é retrospetivo, pelo que a decisão continua a ser individual e articulada com o hematologista, como recomenda o consenso cardiológico europeu [46, 51].

7.12. Novidades dos últimos doze meses

A novidade dominante não é um tratamento do défice de FXI, mas a sua inversão farmacológica: os anticoagulantes que inibem o FXI ou o FXIa foram concebidos a partir da observação de que o défice congénito protege contra a trombose sem causar hemorragia espontânea [37, 61, 64]. O ensaio de fase 3 OCEANIC-STROKE (NCT05686070), publicado em 2026, aleatorizou 12 327 doentes (6162 contra 6165) nas primeiras 72 horas após acidente vascular cerebral isquémico não cardioembólico ou acidente isquémico transitório de alto risco para asundexiano 50 mg uma vez por dia ou placebo, sobre antiagregação: o acidente vascular cerebral isquémico ocorreu em 6,2% contra 8,4% (razão de risco de causa específica 0,74; 0,65–0,84; p<0,001), com hemorragia grave segundo os critérios da ISTH em 1,9% contra 1,7% (1,10; 0,85–1,44) [106]. A análise de hemorragia do mesmo ensaio, com 12 254 doentes, mostrou hemorragia grave ou clinicamente relevante não grave em 5,5% contra 5,0% (1,12; 0,96–1,30), hemorragia intracraniana sintomática em 0,7% contra 0,6% e hemorragia gastrointestinal em 3,0% contra 2,4% (1,28; 1,03–1,59), com excesso concentrado na hemorragia gastrointestinal baixa, sobretudo retal (1,7% contra 1,0%; 1,75; 1,27–2,41), sem diferença na hemorragia de procedimento ou de mucosas [107]. Este resultado positivo coexiste com ensaios negativos no mesmo alvo: o OCEANIC-AF (NCT05643573), que comparou asundexiano com apixabano em 14 830 doentes com fibrilhação auricular, foi terminado por recomendação do comité independente de monitorização de dados por eficácia insuficiente [108]; o LIBREXIA-ACS (NCT05754957), com milvexiano 25 mg duas vezes por dia contra placebo em 14 194 doentes após síndrome coronária aguda, foi terminado por futilidade, com o composto de morte cardiovascular, enfarte e acidente vascular cerebral isquémico em 5,4% contra 5,1% (1,05; 0,91–1,21; p=0,50) e hemorragia BARC 3c/5 em 0,3% em ambos os grupos [109]; os ensaios ASTER e MAGNOLIA, com abelacimab no tromboembolismo associado a cancro, foram terminados por decisão do promotor em 2026 [110]. Permanecem em curso o LIBREXIA-AF (NCT05757869, 20 284 doentes) e o LIBREXIA-STROKE (NCT05702034, 12 523 doentes), com conclusão primária prevista para 8 de dezembro de 2026 e 15 de outubro de 2026, o LILAC-TIMI 76 com abelacimab e vários ensaios de fase 3 de anticorpos anti-FXI em recrutamento [110].

O estado regulatório, verificado em 27 de outubro de 2026, é de pedido aceite e não de autorização: a FDA e o ministério da saúde japonês aceitaram os pedidos de asundexiano em 19 de maio de 2026, a FDA com revisão prioritária, e a autoridade chinesa aceitou igualmente com revisão prioritária [101]; a EMA validou o pedido e iniciou a avaliação em 10 de junho de 2026 [102]; nem a base de medicamentos aprovados da FDA nem a da EMA continham o fármaco nessa data, e a data prevista de decisão não foi divulgada nos comunicados consultados [100–102]. A consequência prática para este artigo é laboratorial e clínica: os doentes sob estes fármacos reproduzem farmacologicamente o défice de FXI, o que interfere nos ensaios de coagulação e obriga a excluir o fármaco antes de interpretar uma atividade de FXI reduzida, e as orientações francesas sobre procedimentos em doentes sob anti-FXI(a) assentam na avaliação individual do risco do procedimento [3, 21].

No défice congénito de FXI propriamente dito, não existe ensaio terapêutico específico ativo no ClinicalTrials.gov, e o único registo associado a um produto é um programa de acesso expandido ao concentrado francês, já encerrado [110]. As terapêuticas não substitutivas desenvolvidas para a hemofilia são discutidas como opção futura nas coagulopatias raras, mas nenhuma tem dados clínicos no défice de FXI nas fontes consultadas, e a investigação pré-clínica identificada limita-se a trabalhos de geração de trombina [37, 60]. As publicações do último ano relevantes para a prática são, por isso, de natureza observacional: a revisão sistemática perioperatória, a coorte genética alemã, a coorte italiana, a série urológica israelita e o estudo oncológico [7, 21, 41, 65, 85].

As propostas do grupo francês de hemostase perioperatória (GIHP) e da Sociedade Francesa de Trombose e Hemostase, publicadas em 2025, transpõem a experiência do défice congénito para os doentes sob anticoagulantes anti-FXI(a), e foram construídas a partir das recomendações do défice hereditário, adaptadas com os dados farmacológicos e dos ensaios de fase I e II até se obter consenso entre os dois grupos [111]. Os pontos com interesse direto para este artigo são quatro. Primeiro, o doseamento da atividade de FXI só é proposto nos doentes tratados com oligonucleótidos antissentido, com as mesmas limitações que tem no défice hereditário; nos anticorpos monoclonais e nas pequenas moléculas, a medição do FXI é pouco útil e pode ser enganadora por interferência no ensaio [111]. Segundo, o esquema farmacológico de controlo do risco hemorrágico é o do défice hereditário: ácido tranexâmico em primeiro lugar, ajustado na insuficiência renal, nas doses de 15 a 20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia durante 5 a 7 dias, bastando em geral o antifibrinolítico isolado; nos procedimentos de risco elevado, rFVIIa ou concentrado de FXI, com plasma 15 a 20 mL/kg como alternativa quando o concentrado não está disponível [111]. Terceiro, o concentrado de FXI só faz sentido quando o fármaco reduz o nível de FXI, isto é, com os oligonucleótidos antissentido, sendo ineficaz quando o alvo é o FXI(a) ou quando a inibição é saturante; o ácido tranexâmico e o rFVIIa, que não atuam sobre o FXI, podem ser eficazes com todas as classes [111]. Quarto, não há antídoto específico e o seu desenvolvimento está em fase inicial; a suspensão pré-operatória só é possível com as pequenas moléculas (semivida de 11 a 18 horas para o milvexiano e de 16 a 18 horas para o asundexiano, com concentrações abaixo de 10% do máximo 48 horas após a última toma, o que sustenta a suspensão três dias antes), enquanto os anticorpos e os oligonucleótidos mantêm efeito durante semanas e a maioria dos procedimentos é feita sob anticoagulação [111]. Os autores recomendam ainda não administrar rFVIIa nem concentrado de FXI de forma sistemática antes do procedimento, reservando-os para as situações em que a hemorragia teria consequências funcionais graves ou não seria controlável cirurgicamente, como a neurocirurgia e a cirurgia complexa, e, nos doentes tratados com oligonucleótidos, monitorizar o FXI antes e depois da administração, sem repetir a dose nas primeiras 24 horas dada a semivida de 48 horas [111]. Na ausência de concentrado, de rFVIIa e de plasma, o concentrado de complexo de protrombina é preferido ao concentrado ativado, sem que existam dados além de relatos de casos, e não há dados sobre a desmopressina nesta indicação [111]. A tromboprofilaxia farmacológica após o procedimento ou a hemorragia continua indefinida, com a heparina de baixo peso molecular como opção ponderada, sobretudo quando a pequena molécula foi suspensa e se administrou rFVIIa ou concentrado de FXI [111].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O aconselhamento exige a identificação prévia do mecanismo em cada família, porque os dois padrões de herança coexistem na mesma doença [12, 13]. No cenário recessivo, um casal em que ambos os membros são heterozigotos tem 25% de probabilidade de ter um filho com défice grave, 50% de ter um filho heterozigoto com défice parcial e 25% de ter um filho sem variantes, em cada gravidez. Um doente com défice grave, homozigoto ou heterozigoto composto, transmite obrigatoriamente um alelo alterado, pelo que todos os seus filhos serão pelo menos heterozigotos, e terão défice grave se o outro progenitor for heterozigoto. No cenário dominante, com variante de efeito dominante-negativo, cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante e de apresentar défice parcial, por vezes com atividade inferior à esperada para um heterozigoto, até valores inferiores a 0,25 UI/mL, e com possível tendência hemorrágica ligeira [3, 12].

A frequência de portadores na população do consulente determina o risco do parceiro. Nos dados de rastreio expandido, a frequência de portadores foi de 1 em 92 no conjunto das populações estudadas e de 1 em 12,6 no grupo asquenaze, valor que a literatura anterior situava em 1 em 8 [69]; os denominadores desse estudo foram 15 724 indivíduos de origens diversas e 1501 indivíduos de origem asquenaze [4]. As séries israelitas estimam a heterozigotia em 9,0% nos asquenazes e em 3,3% nos judeus iraquianos, com risco de défice grave de 0,22% e 0,03%, respetivamente [34]; o RCOG indica heterozigotia de 8% a 9% e homozigotia de 0,2% a 0,5% no grupo asquenaze, contra uma incidência de 1 em 1 000 000 nas populações não judias [13]. A diretriz britânica refere ainda uma heterozigotia de 1 em 11 e uma frequência de homozigotos e heterozigotos compostos de 1 em 450 para as duas variantes comuns nessa população [12]. Nas populações com casamentos entre primos, os défices raros de fatores são globalmente mais frequentes, dado a considerar no aconselhamento sobre consanguinidade [2]. A consanguinidade gera também pseudodominância: numa família árabe de Jerusalém oriental, uma rapariga de 8 anos, um dos irmãos e o pai tinham défice grave por homozigotia para Thr386Asn, e tanto os pais da probanda como os pais do pai eram primos em primeiro grau, de modo que a transmissão em duas gerações imitava uma herança dominante [11].

8.2. Teste em cascata e identificação de portadores

O rastreio dos familiares de um caso índice é desejável e tem consequência prática direta: permite que o parente saiba do diagnóstico antes de um procedimento, que é o momento em que o défice se torna clinicamente relevante [3, 15]. Quando a variante familiar é conhecida, o estudo dirigido dessa variante pode ser suficiente, à semelhança do que o consenso europeu recomenda para as doenças hemorrágicas ligeiras a moderadas em geral; em alternativa, o doseamento específico do fator identifica a maioria dos portadores [68]. As duas abordagens não são equivalentes: o doseamento pode ser normal em heterozigotos sintomáticos, situação em que apenas o estudo genético estabelece o diagnóstico [3], e o estudo genético pode ser negativo em doentes com défice bioquímico, com uma taxa de deteção de variantes de apenas 14% acima de 60 UI/dL de atividade [7]. A avaliação do portador deve incluir a história hemorrágica objetivada, porque é esta, e não o nível, que melhor prevê o risco [3, 43].

A pesquisa de grandes deleções acrescenta valor no aconselhamento. Um caso da coorte alemã foi inicialmente classificado como homozigoto para uma variante missense e revelou-se portador de uma grande deleção no outro alelo, uma pseudo-homozigotia que alteraria por completo as probabilidades transmitidas aos familiares; noutros quatro casos, a deleção abrangia também o KLKB1, com défice combinado de FXI e pré-calicreína [7]. A informação genética identifica ainda os alelos nulos, que assinalam risco de aloinibidor após exposição a plasma ou concentrado, com prevalência de 30% nos homozigotos para a variante tipo II e risco de 50% após exposição plasmática [6, 8].

8.3. Mosaicismo, diagnóstico pré-natal e teste pré-implantação

Não há descrição de mosaicismo germinativo nem somático relevante em F11 nas fontes consultadas. O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível quando as variantes familiares estão caracterizadas, mas o RCOG considera-o desnecessário, pela baixa morbilidade da doença, pela ausência de hemorragia espontânea ou intracraniana neonatal descrita e pela existência de tratamento eficaz; recomenda apenas evitar o trauma craniano no recém-nascido com risco de homozigotia e, tratando-se de um rapaz com circuncisão planeada, colher amostra para doseamento [13]. As fontes lidas não descrevem séries de teste genético pré-implantação nesta condição. A decisão reprodutiva, quando colocada, deve ponderar a variabilidade do fenótipo, que vai da ausência de sintomas durante toda a vida à hemorragia potencialmente fatal após cirurgia, e a disponibilidade de tratamento eficaz e simples na maioria das situações [3, 12].

8.4. Conteúdos do aconselhamento e aconselhamento de menores

O aconselhamento deve transmitir cinco pontos. Primeiro, a natureza autossómica da doença, que afeta igualmente ambos os sexos, embora as mulheres sejam mais frequentemente sintomáticas: no registo britânico há 50% mais mulheres registadas do que homens, por efeito das manifestações menstruais e obstétricas [3]. Segundo, a imprevisibilidade do fenótipo: o nível não prediz a hemorragia, que varia entre indivíduos com a mesma atividade, dentro da mesma família e no mesmo indivíduo ao longo do tempo [3, 13]. Terceiro, a importância de comunicar o diagnóstico antes de qualquer procedimento, em particular dentário, orofaríngeo, urológico ou obstétrico, e de dispor do plano escrito do centro de hemofilia [12, 15]. Quarto, o significado do estado de inibidor para quem tem um alelo nulo e já recebeu produtos plasmáticos [6]. Quinto, a existência de proteção parcial contra eventos trombóticos, que não dispensa a prevenção cardiovascular convencional nem exclui o enfarte do miocárdio [46, 63, 64].

No menor, o diagnóstico tem utilidade clínica imediata quando está planeado um procedimento ou quando há história hemorrágica, e o seu valor preditivo é limitado pela escassez de desafios hemostáticos nessa idade [3]. A avaliação laboratorial antes dos seis meses exige intervalos de referência neonatais [12]. A deteção incidental em painéis de rastreio expandido de portadores coloca uma questão particular: a tabela de frequências que documenta o FXI como a condição mais comum do grupo asquenaze não o assinala como rastreio recomendado, e a informação obtida nesse contexto deve ser interpretada com o doseamento do fator e com a história hemorrágica, e não isoladamente [69]. A articulação com um centro especializado em hemofilia é recomendada para todas as famílias com coagulopatia rara [2, 17].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas de frequência do défice de FXI divergem em uma ordem de grandeza porque medem realidades diferentes: gravidades diferentes, populações diferentes e modos de deteção diferentes.

O contraste entre 1 em 1 000 000 e 1 em 17 000 é o mais instrutivo. O registo britânico, com perto de 4000 casos, estabelece que o défice de FXI é mais frequente do que a hemofilia B, cuja incidência é de 1 em 25 000 nascimentos do sexo masculino na mesma base de dados, e a revisão laboratorial atribui a subestimação histórica a duas causas: os doentes ligeiros ou assintomáticos que nunca enfrentam um desafio hemostático e a disponibilidade limitada do doseamento [3]. A coorte alemã chega à mesma conclusão a partir de outra via, notando que a frequência observada em vários estudos, a amplitude do espectro de variantes e o baixo risco hemorrágico de muitos doentes sugerem subdiagnóstico [7]. Em sentido inverso, a prevalência estimada a partir de frequências alélicas, como a do ExAC, mede o défice grave esperado por genética populacional e não o número de doentes diagnosticados, e estudos recentes indicam que o défice pode ocorrer 2 a 20 vezes mais frequentemente do que o esperado em vários grupos [7, 16].

A revisão internacional de 2026 mantém a estimativa clássica de cerca de 1 por 1 000 000 para o défice grave na população mundial e define o défice grave por atividade inferior a 15 a 20 UI/dL com genótipo bialélico, por contraste com o défice ligeiro de 20 a 65 UI/dL, em geral monoalélico [53]. A revisão italiana de coagulopatias raras apresenta a mesma condição com duas estimativas distintas por padrão de herança, 1 em 1 000 000 na homozigotia e 1 em 30 000 na heterozigotia, e assinala que o concentrado específico está disponível em alguns países europeus e não nos Estados Unidos [112]. Os registos nacionais contemporâneos permitem comparar proporções: no estudo neerlandês, 26 dos 106 doentes com défice de um fator da coagulação estudados por geração de trombina tinham défice de FXI, o segundo grupo mais numeroso depois do défice de fator VII [50]; na coorte espanhola, apenas 15 de 269 indivíduos identificados com défice de FXI tinham défice grave, ou seja 5,6% [51]. Estes números medem a composição de populações referenciadas a centros especializados e não a prevalência populacional.

As duas revisões convergem na agenda de investigação. A revisão de 2026 conclui que a impossibilidade de ligar o fenótipo laboratorial ao desfecho hemorrágico exige colaboração internacional, com unificação dos registos nacionais e protocolos uniformes de recolha de amostras antes de novas técnicas laboratoriais poderem ser avaliadas [53]. A revisão italiana acrescenta que, nas coagulopatias raras, a raridade é o principal obstáculo ao licenciamento de novos produtos e descreve como linha experimental o reequilíbrio hemostático: o anticorpo anti-TFPI marstacimab aumentou a geração de trombina em plasma de doentes com défice de fator V, de fator VII e de FXI, com resultado positivo no défice de FXI, e trabalhos in vitro e em modelos animais mostraram que a redução da antitrombina aumenta a geração de trombina em vários défices; nenhum destes agentes está autorizado nem disponível para profilaxia nas coagulopatias raras, exceto em uso compassivo individual [112].

9.2. Distribuição geográfica e efeitos fundadores

Nos Estados Unidos, a epidemiologia disponível é hospitalar e reflete a composição da população atendida: na coorte de um sistema de saúde de Nova Iorque, com 198 doentes, 77% dos 177 com etnia registada eram judeus asquenazes, oito eram hispânicos e dois afro-americanos, com idade média de 36 anos e 94% de mulheres [43]. Não foi identificada nenhuma recomendação específica da entidade norte-americana de referência para as doenças hemorrágicas, e não foi identificado nenhum concentrado de FXI aprovado pela FDA; a pesquisa negativa não demonstra inexistência [93, 99].

Na Europa, as séries documentam realidades distintas. O Reino Unido tem o maior registo, com 2079 indivíduos identificados em 2015 e cerca de 4000 em 2022, e a literatura britânica descreve o défice de FXI como a mais comum das coagulopatias raras naquele país [3, 96]. A coorte alemã de 316 casos índice, recolhidos entre 2009 e 2023 num laboratório de referência, tinha atividade média de FXI de 37 UI/dL (1 a 60), 58,6% de mulheres, 24% com défice grave e idade média de 26,6 anos, com diagnóstico abaixo dos 30 anos em 67% dos casos graves [7]. A coorte do sul de Itália, com 93 indivíduos de 39 famílias, tinha atividades entre 1% e 69%, maioria de heterozigotos com défice moderado, 12 doentes com défice grave e sintomas hemorrágicos em 31% [41]. A França dispõe de uma rede de centros de referência que reuniu 314 gravidezes em 20 centros de hemostase [56]. A Israel concentra a investigação sobre o défice grave, com coortes de 96 a 219 doentes e estudos populacionais de dezenas de milhares de indivíduos testados [62–64, 66].

Os efeitos fundadores explicam a distribuição. As duas variantes comuns no grupo asquenaze dão uma frequência alélica combinada de cerca de 1 em 24, com défice parcial em cerca de 1 em 20 indivíduos e défice grave em 0,2% a 0,5% [3, 13]; a variante mais antiga é partilhada por várias comunidades do Médio Oriente e por populações árabes [35]. Existe um fundador regional no País Basco francês, com frequência alélica de 0,005 em 206 controlos [36]; nessa região identificou-se um agrupamento de 39 indivíduos com défice, e a Cys38Arg explicava a doença em 8 de 12 famílias não aparentadas, com haplotipos intragénicos compatíveis com um antepassado comum [11]. Outro fundador está descrito no Reino Unido [3]. No grupo asquenaze, as duas variantes comuns representavam 49% e 47% de 86 alelos de doentes, e num inquérito a 53 indivíduos asquenazes sem doença conhecida dois eram heterozigotos para a tipo III e nenhum para as outras duas [11]. Em populações asiáticas orientais há variantes recorrentes próprias, e numa série chinesa de 27 doentes não aparentados, com mediana de atividade de 4%, 21 tinham défice grave, 20 eram assintomáticos e sete tinham hemorragia minor, com 19 heterozigotos compostos [16, 42]. Em africanos e em latinos, a análise do ExAC identificou igualmente variantes recorrentes próprias [16].

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil sobre o défice de FXI, e não foi realizada pesquisa geográfica dirigida. A ausência de dados nestas fontes não demonstra a ausência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

As mulheres em idade reprodutiva constituem o grupo com maior carga de morbilidade, pela hemorragia menstrual abundante e pela hemorragia pós-parto, e são as mais representadas nos registos [3, 60]. Os recém-nascidos exigem intervalos de referência próprios e não têm hemorragia espontânea descrita [12, 13]. Os idosos acumulam risco hemorrágico e risco trombótico, este último agravado pela reposição, pelo que a diretriz britânica e as propostas francesas restringem o concentrado nos doentes com doença cardiovascular [12, 17, 60]. Os doentes oncológicos têm um perfil particular, com menor tromboembolismo venoso e maior hemorragia cirúrgica do que os controlos [65]. Os doentes com alelo nulo previamente expostos a produtos plasmáticos constituem o grupo de risco de aloinibidor [6]. Os doentes com indicação cardiológica de antitrombótico são objeto de um documento de consenso próprio [46].

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a EuroBloodNet, dedicada às doenças hematológicas raras, que inclui as coagulopatias [23]. A EAHAD mantém a base de dados de variantes de F11, com 403 variantes únicas registadas, instrumento de consulta na interpretação de variantes [3, 38]. No Reino Unido, a rede de centros de hemofilia é coordenada pela UKHCDO, que emite protocolos e diretrizes e mantém a base de dados nacional [2, 3]. Em França, a rede de centros de referência para a hemofilia e os défices constitucionais de proteínas da coagulação publicou as propostas de gestão das coagulopatias raras [17]. O registo internacional de coagulopatias raras mantém um recurso documental com páginas dedicadas ao défice de FXI, incluindo considerações pré-operatórias [95]. A referenciação de todos os doentes com doença hemorrágica a um centro de hemofilia, para registo, aconselhamento e tratamento, é prática recomendada [2].

Entre as associações de doentes, o European Haemophilia Consortium mantém uma página informativa específica sobre o défice de FXI, com conteúdo clínico alinhado com as diretrizes [19]; a World Federation of Hemophilia é a organização internacional de referência, embora as suas diretrizes de 2020 tratem a hemofilia e não o défice de FXI [27]. Em Portugal existe a Associação Portuguesa de Hemofilia e de outras Coagulopatias Congénitas, que mantém atividade dirigida às mulheres com coagulopatias [24]; no Brasil, a Federação Brasileira de Hemofilia [25]; no Reino Unido, The Haemophilia Society [26]. A disponibilidade de produtos difere entre países: o concentrado de FXI tem autorização em França e utilização nominal no Reino Unido, não tem autorização em Portugal nem registo ativo no Brasil, e não foi identificado produto aprovado nos Estados Unidos, pelo que a reposição se faz com plasma tratado por solvente-detergente, autorizado em Portugal com indicação que nomeia expressamente o défice isolado de fator [12, 22, 90, 94].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família com heterozigotia composta e variante inédita

Cai e colaboradores descreveram, em 2026, uma família de três gerações estudada a partir de uma mulher de 80 anos, de etnia chinesa, internada por dor torácica intermitente em pontada e opressão com um ano de evolução, agravada por síncope na véspera do internamento; tinha hipertensão arterial, não tinha história de hemorragia grave após trauma, extração dentária ou procedimentos obstétricos, e não havia história familiar de hemorragia, trombose ou doença hepática ou renal [113]. O diagnóstico foi incidental, a partir do estudo pré-operatório: TTPa de 81,6 segundos (referência 29,0 a 43,0), TP de 13,1 segundos, atividade de FXI de 2,0% e antigénio de FXI de 3,1% (referências 82,0 a 118,0 e 90,0 a 110,0), com fator VIII de 151%, fator IX de 116% e fator XII de 87% [113].

O estudo familiar, com seis familiares avaliados, mostrou a segregação das duas variantes e a discordância entre o nível e o TTPa nos heterozigotos [113].

A sequenciação de Sanger de todos os exões e das fronteiras exão-intrão identificou heterozigotia composta para NM_000128.4:c.599G>T, p.(Cys200Phe), variante inédita, ausente do ClinVar, do gnomAD, do dbSNP, da HGMD e da LOVD na data da consulta pelos autores e classificada como provavelmente patogénica pelos critérios do ACMG e da AMP, e para c.738G>A, p.(Trp246Ter), descrita em 2003 e identificada como a variante mais prevalente em séries chinesas; ambas se situam no exão 7, no domínio Apple 3 [113]. As notações foram validadas no VariantValidator: c.599G>T corresponde a NC_000004.12:g.186276234G>T e c.738G>A a NC_000004.12:g.186276373G>A [10, 113]. A modelação estrutural indicou que a substituição Cys200Phe elimina a ponte dissulfureto entre os resíduos 200 e 283, enquanto a variante nonsense gera uma proteína truncada, provavelmente sujeita a degradação do mRNA mediada por codão de terminação prematuro [113]. Todos os membros afetados tinham défice quantitativo, com atividade e antigénio reduzidos em paralelo [113].

Os testes globais foram discordantes entre si. A geração de trombina com fator tecidual a 5 pM estava preservada na probanda (pico de 183,0 nM, potencial endógeno de trombina de 1098,32 nM·min e tempo de latência de 3,1 minutos, contra 191,28 nM, 1182,88 nM·min e 3,0 minutos no controlo), resultado coerente com a recomendação de usar concentrações de fator tecidual inferiores a 1 pM no défice de FXI [3, 113]. A tromboelastografia com caulino, em contrapartida, estava francamente alterada na probanda (tempo R de 35,22 minutos, referência 5,0 a 8,0; tempo K de 6,34 minutos; ângulo α de 35,5°; amplitude máxima de 76,9 mm, contra 5,68 minutos, 1,94 minutos, 63,4° e 54,0 mm no controlo), enquanto os filhos tinham resultados semelhantes ao controlo [113].

Os autores declararam várias limitações: não realizaram estudo de mistura nem pesquisa de anticoagulante lúpico, usaram um único controlo, não efetuaram estudos funcionais in vitro e reconhecem que o desequilíbrio alélico observado na sequenciação de Sanger não exclui variação do número de cópias [113]. A primeira limitação é relevante: o estudo de mistura é obrigatório na abordagem recomendada, mesmo sem exposição prévia a plasma [3, 12].

10.2. Leitura clínica do caso

O caso ilustra quatro pontos do artigo. Primeiro, o diagnóstico incidental no estudo pré-operatório, uma das três vias habituais de deteção, aqui aos 80 anos de idade, em alguém que atravessou toda a vida, incluindo gravidezes, sem hemorragia grave [3, 113]. Segundo, a dissociação entre o laboratório e a clínica: uma atividade de 2% com fenótipo hemorrágico ausente, no limite inferior do espectro de gravidade, ilustra a penetrância incompleta e a razão por que as diretrizes privilegiam a história pessoal sobre o nível [12, 113]. Terceiro, a insensibilidade do TTPa ao défice parcial: três heterozigotos com atividades entre 34,2% e 41,0% tinham TTPa dentro do intervalo de referência, exatamente o fenómeno que justifica a recomendação britânica de dosear o FXI mesmo com TTPa normal nos doentes com hemorragia [3, 12, 113]. Quarto, a utilidade e os limites dos testes globais, discordantes na mesma doente, consistentes com a conclusão de que nenhum está validado para prever a hemorragia [71, 113].

As condutas do relato não constituem rotina. O estudo foi conduzido com finalidade de caracterização molecular e funcional, e os autores não descrevem tratamento hemostático, por não ter havido hemorragia; se a doente fosse submetida a um procedimento, a conduta das diretrizes seria o ácido tranexâmico, com reposição apenas se o procedimento ou a história o justificassem, e, por se tratar de uma pessoa de 80 anos com queixas cardíacas, o concentrado de FXI estaria especificamente desaconselhado pelo risco trombótico [12, 17, 22]. A pesquisa de inibidor não seria indicada por não ter havido exposição a plasma [12].

As figuras do artigo original, cujas legendas foram lidas no texto integral, estão disponíveis na página do PubMed Central: heredograma da família (Figura 1), cromatogramas da sequenciação (Figura 2), curvas de geração de trombina (Figura 3), traçados de tromboelastografia (Figura 4), conservação dos resíduos entre espécies (Figura 5) e modelos estruturais da proteína (Figura 6) [113].

10.3. Caso pediátrico complementar

Um segundo relato, de 2025, documenta a outra extremidade do espectro. Uma criança de 6 anos, filha de pais consanguíneos, com défice de FXI diagnosticado aos 2 anos (atividade inferior a 15%), desenvolveu um hematoma subgaleal de 12 por 8 centímetros após uma queda de um balanço de cerca de meio metro de altura, com TTPa de 71,2 segundos, TP de 17,4 segundos e razão normalizada internacional de 1,28 [55]. O tratamento inicial com plasma fresco congelado a 10 mL/kg por dia foi seguido de expansão do hematoma, queda de 2 g/dL na hemoglobina e celulite, com necessidade de cuidados intensivos pediátricos; a intensificação para 10 mL/kg a cada oito horas, uma dose única de rFVIIa de 30 µg/kg e antibióticos permitiu a estabilização, com atividade de FXI de 18% durante esse internamento, e houve recidiva dois dias após a alta; a atividade variou entre valores inferiores a 15% e 52% entre episódios e a criança tinha défice coexistente de atividade do fator de von Willebrand [55]. O caso ilustra a modulação do fenótipo por uma segunda coagulopatia, identificada pela diretriz britânica como preditor independente de hemorragia, e documenta que a dose de rFVIIa utilizada (30 µg/kg) está no limite superior do intervalo recomendado pelas diretrizes para esta condição [12, 55].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico é globalmente bom, posição afirmada pela associação europeia de doentes e coerente com os dados quantitativos [19]. A doença é silenciosa na maior parte da vida: cerca de 65% dos doentes de duas séries britânicas eram assintomáticos, e numa coorte de 316 casos índice a maioria tinha défice parcial sem hemorragia espontânea [7, 12]. O excesso de risco hemorrágico é real mas de magnitude absoluta modesta: na coorte emparelhada de um sistema de saúde israelita, o risco de hemorragia grave a 10 anos foi de 1,90% nos doentes com FXI inferior a 50% contra 0,90% na população geral, com risco ajustado de 2,56 (1,13–5,81), e o de hemorragia clinicamente relevante não grave de 11,60% contra 9,20%, com risco ajustado de 1,45 (1,08–1,97) [66]. A hemorragia espontânea é rara, a hemorragia intracraniana muito rara e não há hemorragia neonatal espontânea descrita [12, 13].

O determinante do prognóstico é o conhecimento prévio do diagnóstico. A morbilidade concentra-se nos procedimentos invasivos, momento em que o reconhecimento da condição e a aplicação de uma medida simples — habitualmente o ácido tranexâmico — evitam a maior parte das complicações; é esta a razão pela qual a ClinGen classifica a condição como de acionabilidade forte em adultos, notando que o doente não diagnosticado pode desenvolver hematomas significativos após cirurgia [15]. Nas coortes contemporâneas, em que a maioria dos procedimentos de risco é gerida com antifibrinolítico ou plasma, não houve hemorragias graves em 252 procedimentos de um centro e as taxas de hemorragia grave mantiveram-se abaixo de 7% em mais de 590 procedimentos revistos [21, 43].

O prognóstico cardiovascular tem duas faces. Existe proteção parcial contra o acidente vascular cerebral isquémico e o tromboembolismo venoso, com riscos ajustados de 0,52 a 0,57 para eventos cardiovasculares e de 0,26 para tromboembolismo venoso numa coorte de 10 193 adultos [61, 62, 64]. Não existe proteção contra o enfarte agudo do miocárdio, e os doentes com défice grave que tiveram enfarte tinham, em 81,3% dos casos, pelo menos um fator de risco aterosclerótico clássico, pelo que a prevenção cardiovascular convencional mantém-se integralmente aplicável [46, 63]. Os eventos trombóticos iatrogénicos, associados sobretudo ao concentrado de FXI e ao rFVIIa, constituem a principal causa evitável de morbilidade grave nesta doença [22, 96, 100].

11.2. Vigilância

Nenhuma das fontes consultadas define um programa de vigilância periódica com intervalos para o défice de FXI: o relatório de acionabilidade da ClinGen indica expressamente que a informação sobre vigilância não está disponível [15]. A ausência de vigilância periódica é coerente com a natureza da doença, cujo risco se concentra em acontecimentos discretos e previsíveis. A tabela reúne as avaliações recomendadas pelas diretrizes, cujo gatilho é o acontecimento clínico e não o calendário.

Os intervalos desta tabela coincidem com os indicados na secção 7: medição do FXI na primeira consulta pré-natal, no terceiro trimestre e antes de procedimentos invasivos; rastreio de inibidor antes de cirurgia ou parto nos doentes com alelo nulo expostos a plasma; controlo da atividade antes de cada readministração de concentrado; e manutenção de níveis adequados durante pelo menos três dias após parto vaginal ou cinco dias após cesariana nas mulheres com fenótipo hemorrágico [12, 13, 22].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de fator XI é uma coagulopatia autossómica causada por variantes de F11, com dois padrões de transmissão: recessivo no défice grave de homozigotos e heterozigotos compostos, e dominante nas variantes com efeito dominante-negativo, em que o dímero misto fica retido na célula. O fator XI amplifica a geração de trombina e, através do inibidor da fibrinólise ativável pela trombina, protege o coágulo da lise; o défice produz, por isso, hemorragia provocada em tecidos ricos em ativadores do plasminogénio — cavidade oral, nasofaringe e trato urogenital — e raramente hemorragia espontânea. A doença é mais frequente do que a estimativa histórica de um caso por milhão sugeria: o registo nacional britânico corresponde a cerca de um caso por 17 000 habitantes e os dados genómicos indicam subdiagnóstico, com concentração acentuada em populações com efeito fundador.

A característica que domina a prática clínica é a dissociação entre o laboratório e o fenótipo. A atividade de fator XI não prediz a hemorragia, nem o genótipo, nem o antigénio, nem qualquer ensaio global validado: na melhor série disponível, a área sob a curva da atividade para prever hemorragia perioperatória foi de 0,62, e o preditor mais forte foi a história hemorrágica pessoal, com odds ratio próximo de 6. Daqui resultam três consequências. O diagnóstico é bioquímico, assenta num tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado isolado com correção na mistura e doseamento específico, e exige atenção à sensibilidade do reagente, porque um resultado normal não exclui o défice parcial num doente com hemorragia. O estudo molecular acrescenta valor para o aconselhamento, o rastreio em cascata e a identificação dos alelos nulos que assinalam risco de aloinibidor, com uma taxa de deteção de variantes que cai de 96% no défice grave para 14% acima de 60 UI/dL de atividade, o que não deve ser confundido com sensibilidade clínica. E a decisão terapêutica organiza-se em torno da história pessoal e do território do procedimento, não do valor laboratorial.

O tratamento é dirigido ao procedimento e segue uma escala. O ácido tranexâmico, na dose de diretriz de 15 a 20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia, é suficiente na maioria das situações, incluindo em doentes com défice grave submetidos a extração dentária, e tem perfil de segurança favorável, com a reserva da hemorragia do trato renal. A reposição faz-se com plasma tratado por solvente-detergente, 15 a 25 mL/kg, ou com concentrado de fator XI onde esteja disponível, em dose inicial de 10 a 15 UI/kg, nunca superior a 30 UI/kg, visando 30% a 40% de atividade e sem associação a antifibrinolítico, pelo risco de trombose que motivou a reformulação do produto e a limitação das doses. O fator VII ativado recombinante, em dose baixa e única, com antifibrinolítico, é a solução nos doentes com aloinibidor, condição que atinge cerca de 30% dos homozigotos para o alelo nulo expostos a plasma e que não agrava a hemorragia mas anula a eficácia da reposição. Nenhum destes produtos tem o défice de fator XI como indicação aprovada nos Estados Unidos; em Portugal, o plasma tratado por solvente-detergente é a exceção, com indicação que nomeia o défice isolado de fator.

Na gravidez e no parto, as três diretrizes principais divergem sobre quando repor e sobre o critério para a analgesia neuraxial, e a prática tem evoluído no sentido da parcimónia: a maioria das mulheres com défice grave não tem hemorragia pós-parto, a reposição não é obrigatória no parto vaginal, e séries com centenas de procedimentos neuraxiais, muitos com atividade abaixo de 50 UI/dL e alguns abaixo de 30 UI/dL, não registaram qualquer hematoma. A proteção parcial contra o acidente vascular cerebral isquémico e o tromboembolismo venoso, documentada em coortes populacionais, não se estende ao enfarte agudo do miocárdio e não dispensa a prevenção cardiovascular; foi essa observação que originou os inibidores do fator XI e do fator XIa, cujo primeiro resultado positivo de fase 3 em prevenção secundária do acidente vascular cerebral foi publicado em 2026 e cujos pedidos de autorização estavam em avaliação, sem decisão, na data de atualização deste artigo. Para o doente com défice congénito, o legado prático desta classe farmacológica é duplo: a confirmação fisiopatológica do papel do fator XI e a necessidade de excluir estes fármacos antes de interpretar uma atividade de fator XI reduzida.

Permanecem três lacunas. Não existe ensaio aleatorizado nesta doença, e toda a terapêutica se apoia em séries pequenas e coortes retrospetivas. Não existe nenhum ensaio laboratorial validado para prever a hemorragia perioperatória, apesar do interesse dos ensaios globais. E não existe recomendação publicada de vigilância periódica, lacuna que a ClinGen assinala explicitamente e que é coerente com uma doença cujo risco se concentra em acontecimentos identificáveis, geríveis com um plano escrito e com a articulação entre o doente, o centro de hemofilia e a equipa que realiza o procedimento.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Congenital factor XI deficiency (ORPHA:329). https://www.orpha.net/en/disease/detail/329
2. Firth HV, Hurst JA. Haemophilia and other inherited coagulation disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 442–444.
3. Davidson S, Gomez K. Laboratory and Molecular Diagnosis of Factor XI Deficiency. Semin Thromb Hemost. 2025;51(2):145-154. doi:10.1055/s-0044-1792033. PMID: 39496302. PMC11906224.
4. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #612416 FACTOR XI DEFICIENCY. Johns Hopkins University; última edição em 21/10/2016. https://omim.org/entry/612416. Acesso em 28 de outubro de 2026.
5. Orphanet. Acquired factor XI deficiency (ORPHA:599507). https://www.orpha.net/en/disease/detail/599507
6. Kamel KS, Riddell A, Jradeh B, Jaslowska E, Gomez K. Diagnosis and management of factor XI alloinhibitors in patients with congenital factor XI deficiency-A large single-centre experience. Haemophilia. 2024;30(5):1155-1163. doi:10.1111/hae.15081. PMID: 39039722.
7. Pezeshkpoor B, Banchev A, Preisler B, Scholz U, Zieger B, Oldenburg J, et al. Understanding Congenital FXI Deficiency: Genetic Diagnosis and Correlation of Variant Detection Rate to Factor XI Activity. Hamostaseologie. 2025;45(5):405-413. doi:10.1055/a-2654-8635. PMID: 41092952.
8. GeneGuidance — registo do gene F11 e curadoria clínica (condições OMIM 612416 AD/AR). Versão de 2026-09-26.
9. Asakai R, Davie EW, Chung DW. Organization of the gene for human factor XI. Biochemistry. 1987;26(23):7221-8. doi:10.1021/bi00397a004. PMID: 2827746.
10. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. PMC5765404. Ferramenta: https://variantvalidator.org
11. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *264900 COAGULATION FACTOR XI; F11. Johns Hopkins University; última edição em 19/09/2016. https://omim.org/entry/264900. Acesso em 28 de outubro de 2026.
12. Mumford AD, Ackroyd S, Alikhan R, Bowles L, Chowdary P, Grainger J, et al. Guideline for the diagnosis and management of the rare coagulation disorders: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization guideline on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014;167(3):304-26. doi:10.1111/bjh.13058. PMID: 25100430.
13. Pavord S, Rayment R, Madan B, Cumming T, Lester W, Chalmers E, et al.; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Inherited Bleeding Disorders in Pregnancy: Green-top Guideline No. 71 (joint with UKHCDO). BJOG. 2017;124(8):e193-e263. doi:10.1111/1471-0528.14592. PMID: 28447403.
14. Orphadata. Congenital factor XI deficiency — rd-epidemiology, rd-natural_history, rd-associated-genes (ORPHA:329). CC-BY-4.0. https://api.orphadata.com/rd-epidemiology/orphacodes/329
15. ClinGen Actionability Working Group. Congenital factor XI deficiency (F11) — Adult Actionability Summary Report AC153, version 1.2.3 [Internet]. Clinical Genome Resource [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/Adult/ui/stg2SummaryRpt?doc=AC153
16. Asselta R, Paraboschi EM, Rimoldi V, Menegatti M, Peyvandi F, Salomon O, et al. Exploring the global landscape of genetic variation in coagulation factor XI deficiency. Blood. 2017;130(4):e1-e6. doi:10.1182/blood-2017-04-780148. PMID: 28615222.
17. Trossaert M, Chamouard V, Biron-Andreani C, Casini A, De Mazancourt P, De Raucourt E, et al. Management of rare inherited bleeding disorders: Proposals of the French Reference Centre on Haemophilia and Rare Coagulation Disorders. Eur J Haematol. 2023;110(6):584-601. doi:10.1111/ejh.13941. PMID: 36748278.
18. Salomon O, Steinberg DM, Seligshon U. Variable bleeding manifestations characterize different types of surgery in patients with severe factor XI deficiency enabling parsimonious use of replacement therapy. Haemophilia. 2006;12(5):490-3. doi:10.1111/j.1365-2516.2006.01304.x. PMID: 16919078.
19. European Haemophilia Consortium. Factor XI deficiency [Internet]. Bruxelas: EHC [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://www.ehc.eu/bleeding-disorder/factor-xi-deficiency/
20. Salomon O, Seligsohn U. New observations on factor XI deficiency. Haemophilia. 2004;10 Suppl 4:184-7. doi:10.1111/j.1365-2516.2004.00992.x. PMID: 15479396.
21. Al-Housni Z, Mohammed R, Ligia S, Douketis J, Chai-Adisaksopha C, Iorio A, et al. Perioperative Outcomes in Factor XI Deficiency: A Systematic Review. Haemophilia. 2026;32(4):886-896. doi:10.1111/hae.70321. PMID: 42189746. PMC13378673.
22. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). HEMOLEVEN 1000 UI/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable — Résumé des caractéristiques du produit [Internet]. Base de données publique des médicaments; dernière mise à jour 29/09/2026 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/60741986/extrait
23. EuroBloodNet — European Reference Network on Rare Haematological Diseases [Internet] [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://eurobloodnet.eu/
24. Associação Portuguesa de Hemofilia e de outras Coagulopatias Congénitas [Internet] [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://www.aphemofilia.pt/
25. Federação Brasileira de Hemofilia [Internet] [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://hemofiliabrasil.org.br/
26. The Haemophilia Society [Internet]. Londres [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://haemophilia.org.uk/
27. World Federation of Hemophilia [Internet]. Montreal: WFH [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://wfh.org/
28. ROSENTHAL RL, DRESKIN OH, ROSENTHAL N. New hemophilia-like disease caused by deficiency of a third plasma thromboplastin factor. Proc Soc Exp Biol Med. 1953;82(1):171-4. doi:10.3181/00379727-82-20057. PMID: 13037836.
29. Seligsohn U. High gene frequency of factor XI (PTA) deficiency in Ashkenazi Jews. Blood. 1978;51(6):1223-8. PMID: 647126.
30. Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW. Amino acid sequence of human factor XI, a blood coagulation factor with four tandem repeats that are highly homologous with plasma prekallikrein. Biochemistry. 1986;25(9):2417-24. doi:10.1021/bi00357a018. PMID: 3636155.
31. Kato A, Asakai R, Davie EW, Aoki N. Factor XI gene (F11) is located on the distal end of the long arm of human chromosome 4. Cytogenet Cell Genet. 1989;52(1-2):77-8. doi:10.1159/000132844. PMID: 2612218.
32. Asakai R, Chung DW, Ratnoff OD, Davie EW. Factor XI (plasma thromboplastin antecedent) deficiency in Ashkenazi Jews is a bleeding disorder that can result from three types of point mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86(20):7667-71. doi:10.1073/pnas.86.20.7667. PMID: 2813350. PMC298131.
33. Asakai R, Chung DW, Davie EW, Seligsohn U. Factor XI deficiency in Ashkenazi Jews in Israel. N Engl J Med. 1991;325(3):153-8. doi:10.1056/NEJM199107183250303. PMID: 2052060.
34. Shpilberg O, Peretz H, Zivelin A, Yatuv R, Chetrit A, Kulka T, et al. One of the two common mutations causing factor XI deficiency in Ashkenazi Jews (type II) is also prevalent in Iraqi Jews, who represent the ancient gene pool of Jews. Blood. 1995;85(2):429-32. PMID: 7811996.
35. Peretz H, Mulai A, Usher S, Zivelin A, Segal A, Weisman Z, et al. The two common mutations causing factor XI deficiency in Jews stem from distinct founders: one of ancient Middle Eastern origin and another of more recent European origin. Blood. 1997;90(7):2654-9. PMID: 9326232.
36. Zivelin A, Bauduer F, Ducout L, Peretz H, Rosenberg N, Yatuv R, et al. Factor XI deficiency in French Basques is caused predominantly by an ancestral Cys38Arg mutation in the factor XI gene. Blood. 2002;99(7):2448-54. doi:10.1182/blood.v99.7.2448. PMID: 11895778.
37. Duga S, Salomon O. Congenital factor XI deficiency: an update. Semin Thromb Hemost. 2013;39(6):621-31. doi:10.1055/s-0033-1353420. PMID: 23929304.
38. European Association for Haemophilia and Allied Disorders [Internet] [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://www.eahad.org/
39. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [citado 2026-10-28]. Registos VCV000011890 a VCV000011905. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
40. Salomon O, Zivelin A, Livnat T, Dardik R, Loewenthal R, Avishai O, et al. Prevalence, causes, and characterization of factor XI inhibitors in patients with inherited factor XI deficiency. Blood. 2003;101(12):4783-8. doi:10.1182/blood-2002-09-2794. PMID: 12586617.
41. Santacroce R, D'Andrea G, Tiscia GL, Lassandro G, d'Apolito M, Barcellona D, et al. Clinical and Genetic Heterogeneity of Factor XI Deficiency: Insights from a Southern Italian Cohort. Int J Mol Sci. 2025;26(18):8807. doi:10.3390/ijms26188807. PMID: 41009375. PMC12469505.
42. Ren J, Yu Y, Wang D, Fang S, Chen X, Hao L, et al. Clinical characteristics and genetic variant spectrum of 27 patients with coagulation factor XI deficiency. Hum Genet. 2026;145(1):24. doi:10.1007/s00439-026-02819-4. PMID: 41733767.
43. Handa S, Sterpi M, Sacchi De Camargo Correia G, Frankel DS, Beilin Y, Cytryn L, et al. Obstetric and perioperative management of patients with factor XI deficiency: a retrospective observational study. Blood Adv. 2023;7(10):1967-1975. doi:10.1182/bloodadvances.2022008648. PMID: 36521104. PMC10189368.
44. Gomez K, Bolton-Maggs P. Factor XI deficiency. Haemophilia. 2008;14(6):1183-9. doi:10.1111/j.1365-2516.2008.01667.x. PMID: 18312365.
45. Bolton-Maggs PH. Factor XI deficiency and its management. Haemophilia. 2000;6 Suppl 1:100-9. doi:10.1046/j.1365-2516.2000.00053.x. PMID: 10982275.
46. Atar D, Vandenbriele C, Agewall S, Gigante B, Goette A, Gorog DA, et al. Management of patients with congenital bleeding disorders and cardiac indications for antithrombotic therapy. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2025;11(3):275-289. doi:10.1093/ehjcvp/pvaf006. PMID: 40145128. PMC12046583.
47. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, Siboni SM, Halimeh S, Faeser B, et al. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders. J Thromb Haemost. 2012;10(4):615-21. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04653.x. PMID: 22321862.
48. Peyvandi F, Di Michele D, Bolton-Maggs PH, Lee CA, Tripodi A, Srivastava A, et al. Classification of rare bleeding disorders (RBDs) based on the association between coagulant factor activity and clinical bleeding severity. J Thromb Haemost. 2012;10(9):1938-43. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04844.x. PMID: 22943259.
49. Saes JL, Verhagen MJA, Meijer K, Cnossen MH, Schutgens REG, Peters M, et al. Bleeding severity in patients with rare bleeding disorders: real-life data from the RBiN study. Blood Adv. 2020;4(20):5025-5034. doi:10.1182/bloodadvances.2020002740. PMID: 33064819. PMC7594388.
50. Haisma B, Rijpma SR, Cnossen MH, den Exter PL, Kruis IC, Meijer K, et al. Thrombin generation profiling in rare coagulation factor deficiencies: associations with bleeding severity and potential for screening. J Thromb Haemost. 2026;24(3):913-925. doi:10.1016/j.jtha.2025.11.025. PMID: 41443372.
51. Bravo-Pérez C, Serna MJ, Esteban J, Fernandez-Mellid E, Fontanes-Trabazo E, Lorenzo A, et al. Anticoagulant therapy in patients with congenital FXI deficiency. Blood Adv. 2021;5(20):4083-4086. doi:10.1182/bloodadvances.2021005695. PMID: 34597376. PMC8945614.
52. Reitsma SE, Holle LA, Bouck EG, Monroe DM, Mast AE, Burthem J, et al. Tissue factor pathway inhibitor is a potential modifier of bleeding risk in factor XI deficiency. J Thromb Haemost. 2023;21(3):467-479. doi:10.1016/j.jtha.2022.10.005. PMID: 36696199. PMC10111213.
53. Casini A, Klamroth R, Haisma B, Mehic D, Schols SEM. Rare bleeding disorders and bleeding disorder of unknown cause: current understanding and recent developments. Haemophilia. 2026 (publicação eletrónica de 16 de abril de 2026). doi:10.1111/hae.70278. PMID: 41988957.
54. Sidi A, Seligsohn U, Jonas P, Many M. Factor XI deficiency: detection and management during urological surgery. J Urol. 1978;119(4):528-530. doi:10.1016/s0022-5347(17)57537-0. PMID: 650760.
55. Almutawah HK, Albttat S. Subgaleal Hematoma in a Pediatric Patient with Factor XI Deficiency: A Case Report of Combined Rare Pathologies. Am J Case Rep. 2025;26:e948814. doi:10.12659/AJCR.948814. PMID: 41166221. PMC12584594.
56. Flaujac C, Faille D, Lavenu-Bombled C, Drillaud N, Lasne D, Billoir P, et al. Perioperative management and neuraxial analgesia in women with factor XI deficiency (<60 IU/dL): a French multicenter observational study of 314 pregnancies. Res Pract Thromb Haemost. 2024;8(4):102462. doi:10.1016/j.rpth.2024.102462. PMID: 39006229. PMC11245963.
57. Maas DPMSM, Saes JL, Blijlevens NMA, Cnossen MH, den Exter PL, van der Heijden OWH, et al. High prevalence of heavy menstrual bleeding in women with rare bleeding disorders in the Netherlands: retrospective data from the RBiN study. J Thromb Haemost. 2023;21(10):2726-2734. doi:10.1016/j.jtha.2023.07.014. PMID: 37517479.
58. Maas DPMSM, Saes JL, Blijlevens NMA, Cnossen MH, den Exter PL, van der Heijden OWH, et al. High prevalence of postpartum hemorrhage in women with rare bleeding disorders in the Netherlands: retrospective data from the RBiN study. J Thromb Haemost. 2023;21(3):499-512. doi:10.1016/j.jtha.2022.11.009. PMID: 36696205.
59. Gerber GF, Klute KA, Chapin J, Bussel J, DeSancho MT. Peri- and postpartum management of patients with factor XI deficiency. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;25:1076029619880262. doi:10.1177/1076029619880262. PMID: 31595781. PMC6900674.
60. Barg AA, Livnat T, Kenet G. Factor XI deficiency: phenotypic age-related considerations and clinical approach towards bleeding risk assessment. Blood. 2024;143(15):1455-1464. doi:10.1182/blood.2023020721. PMID: 38194679.
61. Salomon O, Steinberg DM, Koren-Morag N, Tanne D, Seligsohn U. Reduced incidence of ischemic stroke in patients with severe factor XI deficiency. Blood. 2008;111(8):4113-7. doi:10.1182/blood-2007-10-120139. PMID: 18268095.
62. Salomon O, Steinberg DM, Zucker M, Varon D, Zivelin A, Seligsohn U. Patients with severe factor XI deficiency have a reduced incidence of deep-vein thrombosis. Thromb Haemost. 2011;105(2):269-73. doi:10.1160/TH10-05-0307. PMID: 21057700.
63. Salomon O, Steinberg DM, Dardik R, Rosenberg N, Zivelin A, Tamarin I, et al. Inherited factor XI deficiency confers no protection against acute myocardial infarction. J Thromb Haemost. 2003;1(4):658-61. doi:10.1046/j.1538-7836.2003.00195.x. PMID: 12871398.
64. Preis M, Hirsch J, Kotler A, Zoabi A, Stein N, Rennert G, et al. Factor XI deficiency is associated with lower risk for cardiovascular and venous thromboembolism events. Blood. 2017;129(9):1210-1215. doi:10.1182/blood-2016-09-742262. PMID: 28039189.
65. Chrysafi P, Derkach A, Xirou V, Fenelus M, Patell R, Zwicker JI, et al. Venous thromboembolism in patients with cancer and factor XI deficiency. J Thromb Haemost. 2025;23(10):3286-3294. doi:10.1016/j.jtha.2025.06.030. PMID: 40680940.
66. Sharman Moser S, Chodick G, Ni YG, Chalothorn D, Wang MD, Shuldiner AR, et al. The Association between Factor XI Deficiency and the Risk of Bleeding, Cardiovascular, and Venous Thromboembolic Events. Thromb Haemost. 2022;122(5):808-817. doi:10.1055/s-0041-1735971. PMID: 34555861. PMC9197592.
67. Bauduer F, de Raucourt E, Boyer-Neumann C, Trossaert M, Beurrier P, Faradji A, et al. Factor XI replacement for inherited factor XI deficiency in routine clinical practice: results of the HEMOLEVEN prospective 3-year postmarketing study. Haemophilia. 2015;21(4):481-489. doi:10.1111/hae.12655. PMID: 25817556. PMC4657494.
68. Rodeghiero F, Pabinger I, Ragni M, Abdul-Kadir R, Berntorp E, Blanchette V, et al. Fundamentals for a Systematic Approach to Mild and Moderate Inherited Bleeding Disorders: An EHA Consensus Report. Hemasphere. 2019;3(4):e286. doi:10.1097/HS9.0000000000000286. PMID: 31942541. PMC6919472.
69. Firth HV, Hurst JA. Carrier frequency and carrier testing for autosomal recessive disorders (Table A8). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 811–812.
70. Ladib A, Ladib J, Jebali F, Korbi A, Ghaddab I, Sassi M. Optimizing the anesthetic management of factor XI deficiency in obstetrics: a case report using ROTEM. Int J Surg Case Rep. 2025;133:111566. doi:10.1016/j.ijscr.2025.111566. PMID: 40652864. PMC12275873.
71. Pike GN, Cumming AM, Thachil J, Hay CRM, Bolton-Maggs PHB, Burthem J. Evaluation of the use of rotational thromboelastometry in the assessment of FXI deficency. Haemophilia. 2017;23(3):449-457. doi:10.1111/hae.13136. PMID: 28092924.
72. Gidley GN, Holle LA, Burthem J, Bolton-Maggs PHB, Lin FC, Wolberg AS. Abnormal plasma clot formation and fibrinolysis reveal bleeding tendency in patients with partial factor XI deficiency. Blood Adv. 2018;2(10):1076-1088. doi:10.1182/bloodadvances.2017015123. PMID: 29760205. PMC5965046.
73. Rugeri L, Quélin F, Chatard B, De Mazancourt P, Negrier C, Dargaud Y. Thrombin generation in patients with factor XI deficiency and clinical bleeding risk. Haemophilia. 2010;16(5):771-777. doi:10.1111/j.1365-2516.2010.02246.x. PMID: 20398070.
74. Zucker M, Seligsohn U, Salomon O, Wolberg AS. Abnormal plasma clot structure and stability distinguish bleeding risk in patients with severe factor XI deficiency. J Thromb Haemost. 2014;12(7):1121-1130. doi:10.1111/jth.12600. PMID: 24815347. PMC4107079.
75. Pike GN, Cumming AM, Hay CR, Bolton-Maggs PH, Burthem J. Sample conditions determine the ability of thrombin generation parameters to identify bleeding phenotype in FXI deficiency. Blood. 2015;126(3):397-405. doi:10.1182/blood-2014-12-616565. PMID: 25911238.
76. Livnat T, Shenkman B, Martinowitz U, Zivelin A, Dardik R, Tamarin I, et al. The impact of thrombin generation and rotation thromboelastometry on assessment of severity of factor XI deficiency. Thromb Res. 2015;136(2):465-473. doi:10.1016/j.thromres.2015.06.025. PMID: 26160656.
77. Kasonga F, Feugray G, Chamouni P, Barbay V, Fresel M, Chretien MH, et al. Evaluation of thrombin generation assay in factor XI deficiency. Clin Chim Acta. 2021;523:348-354. doi:10.1016/j.cca.2021.10.021. PMID: 34670127.
78. Désage S, Dargaud Y, Meunier S, Le Quellec S, Lienhart A, Negrier C, et al. Report of surgeries, their outcome and the thrombin generation assay in patients with Factor XI deficiency: a retrospective single-centre study. Haemophilia. 2022;28(2):301-307. doi:10.1111/hae.14506. PMID: 35122661.
79. Govers-Riemslag JWP, Konings J, Cosemans JMEM, van Geffen JP, de Laat B, Heemskerk JWM, et al. Impact of deficiency of intrinsic coagulation factors XI and XII on ex vivo thrombus formation and clot lysis. TH Open. 2019;3(3):e273-e285. doi:10.1055/s-0039-1693485. PMID: 31511847. PMC6736668.
80. Pike GN, Cumming AM, Thachil J, Hay CR, Burthem J, Bolton-Maggs PH. Evaluation of the use of global haemostasis assays to monitor treatment in factor XI deficiency. Haemophilia. 2017;23(2):273-283. doi:10.1111/hae.13112. PMID: 27862691.
81. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. PMM2-CDG (Congenital disorders of glycosylation type Ia). In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 775–776.
82. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 43, secção 43.1 Congenital Disorders of Protein N-Glycosylation (43.1.1, 43.1.3, 43.1.4).
83. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Noonan syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 148.
84. Berliner S, Horowitz I, Martinowitz U, Brenner B, Seligsohn U. Dental surgery in patients with severe factor XI deficiency without plasma replacement. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992;3(4):465-8. PMID: 1420822.
85. Sternbach N, Ehrlich Y, Stenevsky A, Saidian D, Elhalim DA, Baniel J, et al. Recombinant Activated Factor VIIa Combined With Tranexamic Acid Control Haemostasis in Patients With Severe Factor XI Deficiency Undergoing Urological Procedures. Haemophilia. 2025;31(5):1003-1007. doi:10.1111/hae.70052. PMID: 40298276. PMC12462592.
86. Pfizer Laboratories. CYKLOKAPRON (tranexamic acid) injection — prescribing information [Internet]. DailyMed set id 6e89a7d9-4da4-42aa-b7f8-c602c24eefe5; revisão 08/2025 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6e89a7d9-4da4-42aa-b7f8-c602c24eefe5
87. Tranexamic acid tablets USP 650 mg (NDA022430) — prescribing information [Internet]. openFDA drug label, effective 2025-09-29 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.application_number:NDA022430
88. INFARMED. Tafixyl 500 mg comprimidos revestidos por película (ácido tranexâmico) — Resumo das Características do Medicamento [Internet]. Infomed; revisão 07/2026 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=606502&tipo_doc=rcm
89. INFARMED. Tafixyl 100 mg/ml solução injetável (ácido tranexâmico) — Resumo das Características do Medicamento [Internet]. Infomed; revisão 02/2026 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=584682&tipo_doc=rcm
90. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos — medicamentos registrados no Brasil (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv) [Internet]. Brasília: ANVISA [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
91. Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda. TRANSAMIN® (ácido tranexâmico) comprimidos 250 mg e solução injetável 50 mg/ml — bula [Internet]. Registo ANVISA n.º 1.5651.0045; versão 03 (comprimidos) e 02 (injetável) [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://img.drogasil.com.br/raiadrogasil_bula/TRANSAMIN.pdf
92. Medical and Scientific Advisory Council (MASAC), National Bleeding Disorders Foundation. MASAC recommendations concerning products licensed for the treatment of hemophilia and selected disorders of the coagulation system. MASAC Document #299 (substitui o Documento #290); adotado em setembro de 2024, revisto em agosto de 2026 [citado 2026-10-29]. Disponível em: https://www.bleeding.org/sites/default/files/document/files/MASAC-Products-Licensed.pdf
93. Octapharma USA. OCTAPLAS (pooled plasma [human], solvent/detergent treated) solution — prescribing information [Internet]. DailyMed set id 998415d8-9bbe-e5b8-c3b0-3ba0344faacb; revisão 10/2024 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=998415d8-9bbe-e5b8-c3b0-3ba0344faacb
94. INFARMED. Octaplas 45-70 mg/ml solução para perfusão (plasma humano) — Resumo das Características do Medicamento [Internet]. Infomed; revisão 08/2026 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
95. Rare Coagulation Disorders Resource Room. Factor XI deficiency — preoperative considerations [Internet]. Indianapolis: Indiana Hemophilia & Thrombosis Center/RBDD Registry [citado 2026-10-27; captura do Internet Archive de 2025-11-07]. Disponível em: https://web.archive.org/web/20251107064512/https://rarecoagulationdisorders.org/disorder/factor-xi-deficiency/preoperative-considerations/
96. Batty P, Honke A, Bowles L, Hart DP, Pasi KJ, Uprichard J, et al. Ongoing risk of thrombosis with factor XI concentrate: 5 years experience in two centres. Haemophilia. 2015;21(4):490-5. doi:10.1111/hae.12682. PMID: 25855341.
97. Livnat T, Tamarin I, Mor Y, Winckler H, Horowitz Z, Korianski Y, et al. Recombinant activated factor VII and tranexamic acid are haemostatically effective during major surgery in factor XI-deficient patients with inhibitor antibodies. Thromb Haemost. 2009;102(3):487-92. doi:10.1160/TH09-03-0172. PMID: 19718468.
98. Salomon O, Budnik I, Avishai E, Tamarin I, Bashari D, Dardik R, et al. Single Low Dose of rFVIIa Combined with Antifibrinolytic Agent is a Simple and Safe Treatment for Factor XI-Deficient Patients undergoing Surgery. Thromb Haemost. 2019;119(12):1927-1932. doi:10.1055/s-0039-1696685. PMID: 31493780.
99. Novo Nordisk. NOVOSEVEN RT (coagulation factor VIIa [recombinant]) — prescribing information [Internet]. DailyMed set id ea65c32f-8518-4383-b621-17056c0eebc0; revisão 11/2022 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ea65c32f-8518-4383-b621-17056c0eebc0
100. European Medicines Agency. NovoSeven (eptacog alfa activated) — Annex I: Summary of Product Characteristics [Internet]. Amsterdam: EMA; autorização inicial de 23 de fevereiro de 1996, renovação de 9 de fevereiro de 2006 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/novoseven-epar-product-information_en.pdf
101. Bayer AG. New Drug Applications for asundexian accepted by U.S. Food and Drug Administration under Priority Review and by Japan's Ministry of Health, Labour and Welfare [comunicado de imprensa]. Berlim; 19 de maio de 2026 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://www.bayer.com/media/en-us/new-drug-applications-for-asundexian-accepted-by-us-food-and-drug-administration-under-priority-review-and-by-japans-ministry-of-health-labour-and-welfare/
102. Bayer AG. European Medicines Agency confirms asundexian marketing authorization application for assessment in secondary prevention of ischemic stroke [comunicado de imprensa]. Berlim; 10 de junho de 2026 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://www.bayer.com/media/en-us/european-medicines-agency-confirms-asundexian-marketing-authorization-application-for-assessment-in-secondary-prevention-of-ischemic-stroke/
103. Salomon O, Steinberg DM, Tamarin I, Zivelin A, Seligsohn U. Plasma replacement therapy during labor is not mandatory for women with severe factor XI deficiency. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005;16(1):37-41. doi:10.1097/00001721-200501000-00006. PMID: 15650544.
104. Wu SJ, Cacciola-Price NJ, Goldberg I, DeSancho MT. Real world management of individuals with severe FXI deficiency and its impact on clinical outcomes: experience from a haemophilia treatment centre. Haemophilia. 2024;30(5):1164-1169. doi:10.1111/hae.15075. PMID: 38951042.
105. Vaismann S, Stein N, Dizengoff L, Warwar A, Perek S, Zoabi I, et al. Risk of Major Bleeding with Antiplatelet and/or Anticoagulation Therapy in Inherited Factor XI Deficiency: Insights from Real-World Observations. Thromb Haemost. 2025;125(1):82-84. doi:10.1055/a-2347-4338. PMID: 38889890.
106. Sharma M, Dong Q, Hirano T, Kasner SE, Saver JL, Masjuan J, et al. Asundexian for Secondary Stroke Prevention. N Engl J Med. 2026;394(15):1467-1479. doi:10.1056/NEJMoa2513880. PMID: 41985132.
107. Eikelboom JW, Xu L, Shoamanesh A, Dong Q, Hirano T, Saver JL, et al. Bleeding With Asundexian Versus Placebo in Patients With Noncardioembolic Ischemic Stroke or High-Risk TIA: OCEANIC-STROKE Randomized Trial. Circulation. 2026. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.081836. PMID: 42866879.
108. Bayer. A study to learn how well the study treatment asundexian works and how safe it is compared to apixaban to prevent stroke or systemic embolism in people with atrial fibrillation (OCEANIC-AF). ClinicalTrials.gov: NCT05643573 [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05643573
109. Gibson CM, Steg PG, Bahit MC, Al-Lamee R, Mehta SR, Mehran R, et al. Milvexian with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome Event. N Engl J Med. 2026;395(16):1575-1584. doi:10.1056/NEJMoa2608717. PMID: 42670965.
110. ClinicalTrials.gov. Registos NCT05171049 (ASTER), NCT05171075 (MAGNOLIA), NCT05712200 e NCT07739888 (LILAC-TIMI 76), NCT05757869 (LIBREXIA-AF), NCT05702034 (LIBREXIA-STROKE), NCT05686070 (OCEANIC-STROKE), NCT01701947 (Hemoleven EAP) [citado 2026-10-27]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
111. Godier A, Lasne D, Martin AC, Pernod G, Albaladejo P, De Maistre E, et al. Management of bleeding and invasive procedures in patients treated with anti-factor XI(a) anticoagulants: proposals from the French Working Group on Perioperative Haemostasis and French Society of Thrombosis and Haemostasis. Res Pract Thromb Haemost. 2025;9(3):102860. doi:10.1016/j.rpth.2025.102860. PMID: 40496572. PMC12148660.
112. Mohsenian S, Mannucci PM, Menegatti M, Peyvandi F. Rare inherited coagulation disorders: no longer orphan and neglected. Res Pract Thromb Haemost. 2024;8(4):102460. doi:10.1016/j.rpth.2024.102460. PMID: 39022653. PMC11253144.
113. Cai R, Li Y, Liu P, Tan Y, Li F, Wang W, et al. Molecular and clinical characterization of a pedigree with factor XI deficiency, including a novel missense variant (p.Cys200Phe): a case report. J Med Case Rep. 2026;20(1):603. doi:10.1186/s13256-026-06308-0. PMID: 42449417. PMC13647537.