Défice de Fator VII e Outros Défices Raros da Coagulação (Fibrinogénio, FII, FV, FV+FVIII, FX e FXIII)

Classe dos distúrbios hemorrágicos raros por défice hereditário de fatores solúveis da coagulação, de transmissão predominantemente autossómica recessiva, com o défice de fator VII como forma mais frequente e as disfibrinogenemias como principal exceção de transmissão dominante.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Os distúrbios hemorrágicos raros (em inglês rare bleeding disorders, RBD), também designados distúrbios raros da coagulação (rare coagulation disorders, RCD), definem-se como doenças hemorrágicas monogénicas causadas pelo défice de um ou mais fatores solúveis da coagulação, excluídas a doença de von Willebrand (VWD) e as hemofilias A e B [1, 2]. Representam 3 a 5% de todos os défices hereditários da coagulação [2, 3]. A tabela resume as entidades tratadas e as relacionadas.

Abreviaturas: AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; HIC, hemorragia intracraniana; GI, gastrointestinal; TP, tempo de protrombina; aPTT, tempo de tromboplastina parcial ativada; FVII:C, atividade coagulante do FVII; ERN, Rede Europeia de Referência (European Reference Network); EuroBloodNet, ERN das doenças hematológicas raras [18]. As hemofilias A e B, a VWD e a trombastenia de Glanzmann completam o diferencial dos distúrbios hemorrágicos hereditários.

1. Introdução

1.1. Definição da classe e âmbito

Os RBD agrupam os défices hereditários dos fatores solúveis da coagulação que não são o FVIII, o FIX nem o fator de von Willebrand: fibrinogénio (fator I), protrombina (FII), FV, FVII, FX, FXI e FXIII, o défice combinado de FV e FVIII e o défice combinado dos fatores dependentes da vitamina K [1, 2]. A diretriz britânica da United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO), publicada em 2014 em nome do British Committee for Standards in Haematology (BCSH), descreve-os como doenças habitualmente causadas pela herança recessiva de variantes únicas ou raras nos genes dos fatores ou nas proteínas necessárias ao seu processamento pós-traducional, mais frequentes nos grupos étnicos em que as uniões consanguíneas são comuns, pela maior probabilidade de homozigotia [1]. A disfibrinogenemia e o défice de FXI podem transmitir-se de forma dominante ou recessiva, e os portadores heterozigotos de outros RBD considerados recessivos apresentam por vezes sintomas hemorrágicos [1]. O Centro de Referência Francês da Hemofilia e dos Distúrbios Hemorrágicos Raros (CRH-MHEMO) acrescenta que, embora a transmissão seja habitualmente recessiva, foi descrita herança dominante em alguns RBD, e que o fenótipo varia entre doentes com o mesmo défice e dentro da mesma família [13]. No Orphanet, o défice congénito de FVII e o défice congénito de fibrinogénio constam com os dois modos de herança, autossómico recessivo e autossómico dominante [4, 7].

O artigo trata a classe de forma uniforme e aprofunda o défice de FVII, o mais frequente dos RBD autossómicos recessivos [19, 20]. O défice de fibrinogénio, de FII, de FV, o défice combinado de FV e FVIII, o défice de FX e o défice de FXIII têm subsecções próprias. O défice de FXI e o défice combinado dos fatores dependentes da vitamina K (VKCFD) figuram apenas na tabela de classe e no diferencial.

1.2. Descrições fundadoras

A primeira descrição de um RBD reconhecido como tal foi a parahemofilia de Paul Owren, publicada em 1947 na Lancet: uma diátese hemorrágica atribuída à ausência de um fator da coagulação até então desconhecido, o fator lábil ou FV [21]. Em 1951, Alexander, Goldstein, Landwehr e Cook descreveram o défice congénito de SPCA (serum prothrombin conversion accelerator), um defeito hemorrágico corrigido por soro e frações séricas, que corresponde ao FVII [22]. Em 1960, Duckert, Jung e Shmerling descreveram uma diátese hemorrágica congénita provavelmente devida ao défice do fator estabilizador da fibrina, o FXIII [23]. O défice combinado de FV e FVIII foi descrito pela primeira vez por Oeri e colaboradores em 1954; o probando dessa família foi, em 2003, um dos doentes em que se identificou uma variante de MCFD2 [24]. As famílias com défice de FV e FVIII combinados foram reunidas por Seligsohn e colaboradores em 1982, que contaram 26 famílias, sobretudo da bacia mediterrânica e de comunidades judaicas sefarditas e do Médio Oriente [14]. No défice de FX, a variante FX Friuli identificou-se em famílias de um vale do nordeste de Itália, descritas por Girolami e colaboradores em 1970 [15, 25].

1.3. Marcos da descoberta molecular

O gene F7 foi sequenciado pela primeira vez em 1987 [19]. A primeira caracterização molecular do défice de FX data de 1989: Reddy e colaboradores identificaram num doente com hemorragia pós-operatória (FX:C 14% e antigénio 36%) a heterozigotia composta para uma variante missense do domínio catalítico (FX San Antonio-1) e para uma deleção de 1 pb com terminação prematura [25]. Em 1998, Nichols e colaboradores mostraram que variantes no gene da proteína do compartimento intermédio retículo endoplasmático–Golgi ERGIC-53 (LMAN1) causam o défice combinado de FV e FVIII [26]; em 2003, a identificação do parceiro MCFD2 explicou os doentes sem alteração de LMAN1 [27], e em 2006 confirmou-se que o défice combinado se deve a variantes num ou noutro destes dois genes [28]. Em 1996, Izumi e colaboradores atribuíram o défice de FXIII «tipo I» a um defeito genético da subunidade B, uma inserção do tripleto AAC no exão III que causa terminação prematura no segundo domínio sushi [29].

1.4. Nomenclatura e classificações

Coexistem três classificações. A primeira separa os défices quantitativos (tipo I: atividade e antigénio baixos) dos qualitativos (tipo II: atividade baixa com antigénio normal), aplicada ao FVII, ao FX, à protrombina (hipoprotrombinemia e disprotrombinemia) e ao fibrinogénio [1, 9, 19]. A segunda é a classificação do fibrinogénio da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase (ISTH): afibrinogenemia, hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia e hipodisfibrinogenemia [30]. A terceira é a classificação da gravidade proposta em 2012 pelo grupo de trabalho dos RBD do Comité Científico e de Padronização (SSC) da ISTH, com base nos dados da Rede Europeia de Distúrbios Hemorrágicos Raros (European Network of Rare Bleeding Disorders, EN-RBD) e sem contradições relevantes com os registos britânico (UKHCDO), norte-americano (North American Rare Bleeding Disorders Registry, NARBDR) e indiano, num total de 4359 doentes (592, 3192, 294 e 281, respetivamente) e de 51 artigos originais publicados entre 1990 e 2012 [31]. A proposta associa a atividade coagulante do fator a três categorias clínicas: grave, quando o nível se associa a hemorragia major espontânea; moderada, a hemorragia espontânea ligeira ou provocada; ligeira, a evolução maioritariamente assintomática (tabela 1.1) [31]. A UKHCDO adotou-a em 2014 [1].

Tabela 1.1. Classificação da gravidade dos RBD proposta pelo SSC da ISTH a partir da EN-RBD [31]. A transcrição da UKHCDO apresenta para o FXIII moderado o valor único de 0,3 UI/mL e para o FV+FVIII moderado o intervalo 0,1–0,4 UI/mL, diferentes da tabela original (<30% e 20–40%) [1, 31]. A análise da EN-RBD de 2012 classificou como forte a associação no FV+FVIII, e o centro francês também [13, 32].

A gravidade clínica da hemorragia segue, na EN-RBD, quatro categorias: assintomático (sem episódios hemorrágicos documentados); grau I (hemorragia após trauma ou após antiagregantes ou anticoagulantes); grau II (hemorragia espontânea minor: equimoses, pequenas feridas, hemorragia da cavidade oral, epistaxe, menorragia); grau III (hemorragia espontânea major: hematomas intramusculares com internamento, hemartroses, hemorragia do SNC, GI e do coto umbilical) [31]. Os registos usavam limiares laboratoriais diferentes: a UKHCDO, grave <5%, moderado 5–10% e ligeiro >10% (fibrinogénio <0,1; 0,1–0,5; >0,5 g/L); o NARBDR, grave <1%, moderado 1–19% e ligeiro >20% (afibrinogenemia <0,5 g/L); e a hemofilia, <1%, 1–5% e >5% [31]. Por isso, o SSC concluiu que não é apropriado usar um único critério para todos os RBD [31]. No défice de FVII, em que o nível prevê mal a clínica, admite-se a classificação sintomática de Lapecorella: grave, com pelo menos uma hemorragia GI, do SNC ou hemartrose; moderada, com três ou mais outros sintomas; ligeira, com um ou dois desses sintomas [31].

A classificação ISTH dos distúrbios congénitos do fibrinogénio (SSC do FXIII e do fibrinogénio) divide-os por genótipo, nível e fenótipo (tabela 1.2) [30, 33].

Tabela 1.2. Classificação ISTH dos distúrbios congénitos do fibrinogénio [30, 33].

No défice de FX coexistem a classificação tradicional (grave <1%, moderado 1–5%, ligeiro 6–10%) e a da EN-RBD revista (grave <10%, moderado 10–40%, ligeiro >40%) [34]. No défice de FVII, a ISTH usa, em estudos recentes, grave <10%, moderado 10–19% e ligeiro ≥20% [35]. Na nomenclatura histórica, o défice de FXIII «tipo I» corresponde à perda de ambas as subunidades por defeito de B e o «tipo II» ao défice isolado de A; Ichinose e colaboradores propuseram substituí-los por «défice de FXIII-B» e «défice de FXIII-A», admitindo um défice combinado dos dois [36, 37]. Os números de resíduos usados na literatura antiga para FVII, fibrinogénio e FV contam a proteína madura; a secção 2 dá a correspondência em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society).

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Princípios comuns

Os RBD são, na sua maioria, doenças autossómicas recessivas em que o fenótipo hemorrágico resulta de variantes bialélicas (homozigotia ou heterozigotia composta) no gene do fator ou, no défice combinado de FV e FVIII, num gene da via de secreção [1, 2]. Os heterozigotos (pais e filhos dos probandos) têm cerca de metade dos níveis normais e são habitualmente assintomáticos, embora alguns autores sugiram mais sintomas hemorrágicos nos portadores [2]. A associação entre a atividade do fator e a gravidade clínica é forte no fibrinogénio, no FX, no FXIII e no défice combinado de FV e FVIII, fraca no FV e no FVII e ausente no FXI [32]. Uma revisão sistemática de 2025 confirmou correlação moderada a forte no fibrinogénio (3 de 4 estudos; 73 de 111 casos), no FX (5 de 6 estudos; 114 de 118 doentes) e no FXIII (3 de 3 estudos; 61 doentes), e correlação fraca ou nula no FV, no FVII (4 de 9 estudos, 325 doentes) e no FXI [3]. Os níveis que, no registo EN-RBD (489 doentes), se associaram à ausência de sintomas foram: fibrinogénio >100 mg/dL; FV 12 U/dL; FV+FVIII 43 U/dL; FVII 25 U/dL; FX 56 U/dL; FXIII 31 U/dL. A hemorragia de grau III correspondeu a fibrinogénio, FV e FXIII indetetáveis, FV+FVIII <15 U/dL, FVII <8 U/dL e FX <10 U/dL [32]. Na leitura do SSC da ISTH, a hemorragia major espontânea associou-se, na EN-RBD, a FVII <10%, FX <10% e FV+FVIII <20%; os doentes com FV >10%, FX >40%, FV+FVIII >40% ou FXIII ≥30% ficaram maioritariamente assintomáticos (no FXIII com intervalos de confiança largos, 10–50%), e entre 10 e 40% de FX só houve hemorragias espontâneas minor ou provocadas [31]. O SSC sublinhou que a interpretação depende dos reagentes e do método de doseamento, com diferenças relevantes entre laboratórios, e que outros defeitos hemostáticos concomitantes não foram excluídos nas séries [31].

2.2. F7 e o défice de FVII

O FVII é uma serina-protease dependente da vitamina K, sintetizada no fígado, a única que circula com uma pequena fração (1 a 3%) na forma ativada (FVIIa) mesmo sem ativação da coagulação [19]. A coagulação inicia-se quando o FVIIa se liga ao fator tecidual (FT) exposto na lesão vascular; o complexo FT–FVIIa ativa o FIX e o FX e gera a pequena quantidade de trombina da fase de iniciação [1, 19]. Todos os domínios do FVIIa (catalítico, de ácido γ-carboxiglutâmico (Gla) e os dois domínios semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF)) participam na interação com o FT, e quantidades muito pequenas de FVIIa bastam para desencadear a coagulação [19]. O FVIIa só exerce atividade proteolítica fisiológica em complexo com o FT, o que ajuda a explicar por que razão pequenas diferenças em níveis baixos de FVII se associam a grandes diferenças de fenótipo [20]. Em ratinhos, a ausência completa de FVII é incompatível com a vida; o défice humano não corresponde à ausência total de FVII funcional, e o défice completo pode causar letalidade perinatal [19, 20].

O gene F7 localiza-se em 13q34, a 2,8 kb do gene F10, o que explica os défices combinados de FVII e FX por grandes deleções ou translocações complexas, além da coerança de dois défices independentes [13]. O défice de FVII figura entre as anomalias ocasionais da síndrome de deleção 13q e do mosaicismo da trissomia 8 [38, 39]. O espetro mutacional é heterogéneo: no registo internacional IRF7 (313 doentes com genotipagem centralizada) identificaram-se 103 variantes diferentes, 22 novas [40]; no registo de Greifswald (717 indivíduos da Europa Central, da América Latina — Costa Rica e Venezuela — e dos Estados Unidos) identificaram-se 131 variantes em 73 homozigotos, 145 heterozigotos compostos e 499 heterozigotos, com diferenças regionais [41]. Na análise conjunta dos registos PRO-RBDD e EN-RBD (422 doentes), 60% das 90 variantes eram missense e 63% localizavam-se no domínio serina-protease; 86% foram classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG); entre as ferramentas in silico, o REVEL teve a sensibilidade mais alta (96%), seguido do CADD (85%) e do AlphaMissense (60%) [42]. Várias variantes recorrentes têm distribuição geográfica e identidade por descendência [20]. A sequenciação direta deteta a variante em 90 a 92% dos alelos; em até 10% dos défices nenhuma variante é identificada, o que admite causas noutros genes [19]. O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês de 2021 contabiliza mais de 200 variantes diferentes de F7 nas bases UMD_F7 e EAHAD-DB, de todos os tipos, com predomínio das missense; os grandes rearranjos são raros e podem atingir o F10 adjacente. A correlação genótipo–fenótipo só é clara nas HIC neonatais, em que ambos os alelos têm variantes nulas ou que atingem resíduos essenciais do FVIIa: codões de terminação, desvio da grelha de leitura, variantes do promotor que destroem locais de ligação de fatores de transcrição, variantes dos locais consenso de splicing e substituições de resíduos do local catalítico, do local de ativação ou da única ponte dissulfureto entre as cadeias leve e pesada. Estes genótipos identificam o pequeno grupo em que se discutem a profilaxia de longa duração e o diagnóstico pré-natal [43].

Polimorfismos comuns do promotor, do intrão 7 e do exão 8 de F7, presentes em cerca de 30% de algumas populações, explicam grande parte da variância do FVII plasmático; sozinhos não descem o FVII para níveis hemorrágicos, mas, combinados com variantes patogénicas, contribuem para a variabilidade do fenótipo e para níveis moderadamente baixos e hemorragias ligeiras [1, 20]. O PNDS descreve seis polimorfismos intragénicos moduladores do FVII:C, entre os quais rs5742910, rs561241 e rs6046, em desequilíbrio de ligação, que poderiam explicar perto de 40% dos défices moderados, isoladamente ou somados a uma variante patogénica heterozigótica; a mistura de variantes patogénicas e de polimorfismos moduladores complica a interpretação dos genótipos de F7 [43]. Modificadores como os marcadores trombofílicos, o FT, o fator de von Willebrand e as plaquetas foram estudados sem conclusões firmes [19].

Tabela 2.1. Variantes de F7 referidas no artigo, normalizadas no VariantValidator (o serviço não reconhece a versão NM_000131.5, que o ClinVar lista com o mesmo c.).

A variante FVII Padua merece nota laboratorial: o FVII:C é de 4 a 10% com tromboplastina de cérebro de coelho, normal com tromboplastina de cérebro de boi e de cerca de 30 a 40% com tromboplastinas humanas ou recombinantes; o antigénio é normal [19, 44]. A homozigotia para a mesma variante (por exemplo, Ala294Val, numeração histórica, = NM_000131.4:c.1061C>T p.(Ala354Val)) com FVII:C e geração de FXa semelhantes coexistiu com diferenças clínicas marcadas no IRF7 [40].

2.3. Fibrinogénio: FGA, FGB e FGG

O fibrinogénio é um hexâmero de 340 kDa formado por dois pares de cadeias Aα, Bβ e γ, codificadas por FGA, FGB e FGG [1, 36]. A trombina cliva-o e permite a polimerização em fibrina; o fibrinogénio é também o principal ligando da integrina plaquetar αIIbβ3, tem efeito anticoagulante por sequestro da trombina livre e participa na implantação fetal e na cicatrização [1]. É necessário à integridade placentária desde as 4 a 6 semanas de gestação [36].

A afibrinogenemia resulta de variantes homozigóticas ou heterozigóticas compostas num dos três genes; a hipofibrinogenemia associa-se habitualmente a variantes heterozigóticas [1, 49]. As variantes nulas abolem ou reduzem a montagem e a secreção do hexâmero; as variantes missense no local de clivagem pela trombina impedem a libertação do fibrinopeptídeo A e produzem um coágulo de estrutura e estabilidade anormais [36]. A disfibrinogenemia é habitualmente heterozigótica, com variantes agrupadas em domínios funcionais, mas pode ser homozigótica ou heterozigótica composta [1, 50]. Na maior coorte genotipada de história natural (101 doentes), 65 tinham variantes em FGG, 24 em FGA (exão 2) e 2 em FGB; o resíduo Arg301 da cadeia γ nascente (Arg275 da cadeia madura, exão 8) explicava 52 casos (NM_021870.3:c.901C>T p.(Arg301Cys) em 33 e NM_021870.3:c.902G>A p.(Arg301His) em 19) [51]. Na base de dados do fibrinogénio humano, FGB tinha 87 variantes (61 quantitativas, 18 qualitativas) e FGG 136 (66 quantitativas, 40 qualitativas) [52]. Os fibrinogénios anormais da cadeia γ receberam nomes da cidade de descrição, e a mesma substituição recebeu vários nomes: o γ Arg275Cys (numeração histórica, = NM_021870.3:c.901C>T p.(Arg301Cys)) foi descrito como Tokyo II numa família japonesa de três gerações identificada por um tempo de trombina muito prolongado em análises pré-operatórias, sem hemorragia nem trombose; numa revisão de 19 variantes da cadeia γ, a maioria não se associava a hemorragia grave [53]. Na afibrinogenemia, as variantes de FGG incluem alterações de splicing (a primeira descrita, em 2000, numa criança paquistanesa filha de pais consanguíneos) e uma variante intrónica profunda que cria um pseudo-exão, mecanismo que escapa à sequenciação limitada aos exões e às junções [46, 53]. Desde a primeira substituição descrita num fibrinogénio anormal, por Blombäck em 1968, identificaram-se mais de 400 variantes. As que comprometem a síntese, a montagem ou a secreção causam défices quantitativos e as que alteram a estrutura causam défices qualitativos; a hipofibrinogenemia corresponde muitas vezes à heterozigotia para um alelo de afibrinogenemia, e a hipodisfibrinogenemia resulta da heterozigotia composta para um alelo hipofibrinogenémico e outro disfibrinogenémico ou de uma variante que reduz a secreção de uma proteína disfuncional [43]. Segundo o PNDS, duas variantes de afibrinogenemia (a deleção de cerca de 11 kb de FGA e a variante do local dador do intrão 4 de FGA, NM_000508.5:c.510+1G>T) e as quatro variantes de disfibrinogenemia dos resíduos Arg35 de FGA e Arg301 de FGG (tabela 2.2) representam cerca de 75% das variantes relatadas [43, 45, 46].

Um terceiro mecanismo é exclusivo de FGG: variantes na bolsa de polimerização «a» ou junto dela causam agregação da proteína no retículo endoplasmático do hepatócito, com inclusões hepáticas positivas para fibrinogénio, hipofibrinogenemia e hepatopatia de gravidade variável (hipofibrinogenemia com armazenamento hepático) [1, 54]. Algumas variantes de FGA causam amiloidose renal hereditária sem anomalia hemostática [1, 55].

Tabela 2.2. Variantes dos genes do fibrinogénio citadas, normalizadas no VariantValidator e no ClinVar.

2.4. F2: défice de protrombina e trombofilia alélica

A protrombina é o zimogénio dependente da vitamina K que o FXa converte em trombina; esta transforma o fibrinogénio em fibrina, ativa os FV, FVII, FVIII, FXI e FXIII, agrega plaquetas e, ligada à trombomodulina, ativa a proteína C [1, 36]. O défice congénito de protrombina (OMIM 613679) resulta de variantes bialélicas missense, nonsense, de splicing e deleções [56]. Distinguem-se o tipo I, ou hipoprotrombinemia (protrombina <10% com redução concordante da atividade, hemorragia grave desde o nascimento), e o tipo II, ou disprotrombinemia (síntese normal ou quase normal de uma proteína disfuncional, hemorragia variável) [9]. A associação entre o genótipo F2 e o fenótipo é fraca [1]. O F2 (cerca de 21 kb, 14 exões) tinha 39 variantes descritas à data do PNDS francês, e o défice completo parece incompatível com a vida, como mostram os ratinhos sem protrombina [43].

O mesmo gene tem uma doença alélica de sentido oposto: a variante NM_000506.5:c.*97G>A (nomenclatura histórica 20210G>A), na região 3' não traduzida, aumenta a eficiência do processamento do ARN mensageiro e eleva a protrombina plasmática cerca de 30%; é um alelo de risco de tromboembolismo venoso, de transmissão autossómica dominante e baixa penetrância (OMIM 188050) [56]. As variantes do resíduo Arg596 (protrombina Yukuhashi p.Arg596Leu; Belgrade e Amrita p.Arg596Gln; Padua 2 p.Arg596Trp) conferem resistência à antitrombina e trombofilia [56].

2.5. F5: défice de FV, défice combinado e FV Leiden

O FV é sintetizado no hepatócito e circula cerca de 80% no plasma e 20% nos grânulos α das plaquetas; ativado pela trombina ou pelo FXa, é o cofator não enzimático do FXa no complexo protrombinase e é inativado pela proteína C ativada (PCA) [1, 36]. As variantes de F5 associadas ao défice abolem habitualmente a expressão; a correlação genótipo–fenótipo é fraca, e o FV plaquetar contribui para a dissociação entre o FV plasmático e a hemorragia [1, 36]. A homozigotia é rara (~1/1 000 000), o que implica uma frequência de heterozigotos de cerca de 1/1000, habitualmente não reconhecidos [11]. O F5 (1q24.2, 25 exões) tinha cerca de 150 variantes descritas à data do PNDS, sobretudo missense e nonsense, menos vezes pequenas deleções ou inserções e alterações de splicing, e muito raramente grandes deleções; quase todas são privadas, com exceção de NM_000130.5:c.5189A>G p.(Tyr1730Cys) (histórica Tyr1702Cys, numeração da proteína madura), recorrente em famílias italianas e com classificação patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar [43, 46]. O PNDS escreve esta variante como p.(Tyr1720Cys), numeração que não corresponde nem à HGVS nem à histórica. O único défice qualitativo (tipo II) com variante pontual identificada é o FV New Brunswick, por uma substituição missense. Os doentes com FV <15% têm habitualmente variantes bialélicas, e os que têm FV >30% são em regra heterozigotos [43].

A doença alélica é a trombofilia por resistência à PCA (FV Leiden), causada por NM_000130.5:c.1601G>A p.(Arg534Gln), na nomenclatura histórica R506Q (numeração 28 aminoácidos depois do codão de iniciação) [45, 57]. A heterozigotia composta para FV Leiden e para uma variante de défice de FV produz pseudo-homozigotia: o ensaio de resistência à PCA parece homozigótico com um só alelo Leiden [57]. Perante esta discordância, o PNDS dá prevalência ao resultado molecular e lembra que o heterozigoto Leiden com défice de FV no outro alelo pode ter um risco trombótico próximo do de um homozigoto [43].

Duas entidades raras com FV anormal não são défices de FV no sentido clássico. Na diátese hemorrágica «East Texas», de transmissão autossómica dominante e identificada numa grande família texana, uma variante missense do exão 13 ativa um splicing alternativo que remove 702 aminoácidos do domínio B e gera uma isoforma curta de FV («FV curto»), presente em pequena quantidade em todas as pessoas mas muito aumentada nos afetados; esta isoforma tem afinidade muito alta para o inibidor da via do fator tecidual α (TFPIα), cujo nível circulante sobe e causa equimoses fáceis, menorragia e hemorragias por vezes graves após cirurgia ou trauma [43]. A doença plaquetar de Quebec, autossómica dominante, resulta de uma duplicação de PLAU com expressão aumentada do ativador do plasminogénio de tipo urocinase nas plaquetas: degrada as proteínas dos grânulos α, incluindo o FV plaquetar, e acelera a fibrinólise no local da lesão, com trombocitopenia moderada, agregação alterada, FV plaquetar baixo com FV plasmático normal e hemorragias tardias após cirurgia ou trauma [43].

2.6. LMAN1 e MCFD2: o défice combinado de FV e FVIII

O défice combinado de FV e FVIII não resulta de defeitos de F5 nem de F8, mas da perda do recetor de carga LMAN1–MCFD2, que transporta o FV e o FVIII do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi em vesículas COPII [1, 36]. O LMAN1 (ERGIC-53) é uma lectina manose-específica dependente de cálcio; o MCFD2 é uma pequena proteína luminal com dois motivos EF-hand que se liga ao LMAN1 [27, 36]. Cerca de 30% dos doentes têm níveis normais de LMAN1, o subgrupo em que o MCFD2 é a causa [27]. As variantes de MCFD2 associam-se a níveis de FV e FVIII mais baixos do que as de LMAN1, com fenótipo clínico semelhante [1]. Nas comunidades judaicas sefarditas e do Médio Oriente identificaram-se dois haplótipos fundadores, um nas famílias tunisinas e outro nas restantes [14]. Em 1998, Nichols e colaboradores explicaram todas as nove famílias estudadas com duas variantes de LMAN1: nas famílias judaicas do Médio Oriente, a duplicação NM_005570.4:c.89dup p.(Asp31fs) (histórica «inserção de G em 86–89»), e nas famílias judaicas sefarditas a variante de splicing NM_005570.4:c.1149+2T>C (histórica «IVS383+2T>C»), que impede a remoção do intrão a seguir ao codão 383 [46, 58]. Num estudo de 35 famílias de várias origens, 13 variantes de LMAN1 explicaram 52 dos 70 alelos, todas nulas (alterações de splicing, inserções e deleções com desvio da grelha de leitura, codões de terminação e perda do codão de iniciação) [58]. No MCFD2 (4 exões, 2p21), sete variantes explicaram 9 de 12 famílias sem defeito de LMAN1; a maioria são alelos nulos, como NM_139279.6:c.149+5G>A (encontrada na família original de Oeri), e as variantes missense do segundo motivo EF-hand, como NM_139279.6:c.387C>G p.(Asp129Glu), produzem uma proteína que deixa de se ligar ao LMAN1 [24, 46]. Em casos muito raros, os défices de FV e de FVIII transmitem-se separadamente por cada progenitor, o que constitui uma situação distinta [13, 14]. O PNDS francês atribui cerca de 70% dos casos a LMAN1 (18q21; 13 exões em 29 kb) e 30% a MCFD2 (2p21; 4 exões em 19 kb), com pelo menos 38 variantes de LMAN1 e 20 de MCFD2 descritas em 2018; as variantes são quase sempre homozigóticas e raramente heterozigóticas compostas. Às duas variantes fundadoras judaicas junta-se uma terceira, NM_005570.4:c.2T>C p.(Met1Thr), em homozigotia em dois irmãos italianos, que abole o codão de iniciação [43, 46, 58]. O ERGIC-53 forma oligómeros (até hexâmeros) que se ligam aos glicanos ricos em manose do domínio B do FV e do FVIII; o MCFD2 forma com ele um complexo 1:1 dependente do cálcio, e foi identificada no FVIII uma sequência de 10 aminoácidos de ligação ao MCFD2 [43]. Os níveis baixos de FV e de TFPI no F5F8D atenuariam a tendência hemorrágica, o que ajuda a explicar um fenótipo mais ligeiro do que o da hemofilia A com níveis de FVIII semelhantes [43].

2.7. F10: défice de FX

O FX é uma serina-protease dependente da vitamina K, ativada na fase de iniciação pelo complexo FT–FVIIa e na fase de amplificação pelo complexo tenase; o FXa, com o FVa, forma o complexo protrombinase [1]. Por estar na via comum, o défice prolonga o TP e o aPTT [36]. Há défices quantitativos e qualitativos; algumas variantes só se demonstram com ensaios por veneno de víbora de Russell [1]. O F10 (13q34) tem 8 exões em cerca de 25 kb: o exão 1 codifica o péptido-sinal, o exão 2 o propéptido e o domínio Gla, os exões 4 e 5 os domínios EGF, o exão 6 o péptido de ativação e os exões 7 e 8 o domínio catalítico; a localização em 13q34, junto do F7, foi confirmada por efeito de dosagem, com níveis de FVII e FX aumentados nas trissomias e diminuídos nas monossomias deste segmento [25]. O ratinho sem F10 não sobrevive [25]. Distinguem-se os défices com antigénio ausente (sem material com reatividade cruzada, CRM-negativos, por deleções e alelos nulos) dos défices com antigénio presente e proteína disfuncional (CRM-positivos, por variantes missense) [25]. O FX Friuli, NM_000504.4:c.1147C>T p.(Pro383Ser) (histórica Pro343Ser, numeração da proteína madura), causa em homozigotia hemorragia moderada desde a infância (epistaxe, gengivorragia, hemartroses pós-traumáticas, hemorragia após extração dentária e cirurgia), com TP e aPTT prolongados, FX:C de 4–9%, tempos quase normais com veneno de víbora de Russell e antigénio normal; os heterozigotos têm níveis intermédios e são habitualmente assintomáticos [25, 46]. O FX Roma, NM_000504.4:c.1073C>T p.(Thr358Met) (histórica Thr318Met), com antigénio normal, ativa-se mal pela via intrínseca (3%) e parcialmente pela extrínseca [25]. Há também uma forma autossómica dominante: um pai e dois filhos com hemorragia moderada eram heterozigotos para NM_000504.4:c.865G>C p.(Gly289Arg) (histórica Gly249Arg), no último nucleótido do exão 7, com possível efeito no splicing [25, 46]. Numa série chinesa de 2026, quatro heterozigotos para NM_000504.4:c.746A>C p.(Gln249Pro) (normalizada no VariantValidator) tinham FX:C de 40–50% sem hemorragia e um homozigoto com FX:C <1% teve hemorragia grave [45, 59].

2.8. F13A1 e F13B: défice de FXIII

O FXIII é o último zimogénio ativado na cascata: a trombina e o cálcio originam a transglutaminase FXIIIa, que cria ligações γ-glutamil-ε-lisina entre as cadeias de fibrina e incorpora a α2-antiplasmina e a fibronectina no coágulo [1, 36]. Sem essa reticulação o coágulo forma-se, mas é mecanicamente fraco e suscetível à fibrinólise, o que explica a hemorragia tardia e a má cicatrização; o FXIIIa contribui também para a reparação tecidular e para a implantação embrionária [1, 36]. No plasma, o FXIII circula como heterotetrâmero A2B2; nas plaquetas e nos monócitos, como homodímero A2 [1]. A subunidade B, hepática e sem atividade enzimática, transporta e estabiliza a subunidade A; metade do FXIII-B circula livre [36]. A maioria dos défices deve-se a F13A1; o défice de B é muito menos comum (cerca de 16 variantes conhecidas, sobretudo missense, contra mais de 150 no conjunto) e menos grave [1, 60]. O F13A1 (6p25.1; 15 exões em cerca de 160 kb) codifica uma subunidade A madura de 731 aminoácidos, sintetizada no fígado, nos monócitos e nos megacariócitos; o F13B (1q31.3; 12 exões em cerca de 28 kb) codifica uma subunidade B de 641 aminoácidos, hepática [43]. A classificação da ISTH separa o défice de FXIII-A quantitativo (tipo 1) do qualitativo (tipo 2); o défice de FXIII-B é só quantitativo e em regra menos grave [43]. Na placenta, o FXIII, com a fibrina e a fibronectina, integra a camada de Nitabuch, o plano de separação na dequitadura, e o défice comprometeria a integridade e a função de tolerância imune desta camada, o que contribuiria para as perdas fetais [43]. A correlação entre o genótipo e o fenótipo é fraca [1]; os casos descritos no OMIM incluem doentes de famílias consanguíneas com hemorragia do cordão, HIC, hemorragia retroperitoneal e abortos [61]. A heterozigotia para défice de FXIII-A tem, em algumas populações, uma prevalência de 0,8 a 3,5% [62]. A variante comum NM_000129.4:c.103G>T p.(Val35Leu) (histórica Val34Leu) tem classificações conflituosas no ClinVar e associa-se, no OMIM, a proteção contra enfarte do miocárdio e trombose venosa, associações populacionais sem valor diagnóstico [36, 45, 46].

2.9. Doenças alélicas

Tabela 2.3. Doenças alélicas dos genes da classe.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Padrão comum da classe

O fenótipo dos RBD vai da ausência de sintomas à hemorragia fatal, com variação entre doentes com o mesmo défice e dentro da mesma família [13]. A hemorragia mucocutânea (epistaxe, gengivorragia, equimoses) e a hemorragia menstrual abundante (HMB) dominam; as hemorragias provocadas por cirurgia, extração dentária, circuncisão, trauma ou parto revelam muitas formas ligeiras [1, 13]. As formas graves manifestam-se cedo, com hemorragia do coto umbilical, hemorragia após circuncisão ou punção do calcanhar e HIC neonatal [2, 19]. Muitos dados provêm de registos (EUA, Irão, Índia, Greifswald, EN-RBD, STER), de séries de casos e de inquéritos, sujeitos a viés de verificação que pode sobrestimar a gravidade atribuível a um dado nível [1, 2]. A tabela 3.1 compara as entidades.

Tabela 3.1. Apresentação clínica dos RBD, segundo o centro francês, com as frequências de HIC dos registos citados pela UKHCDO [1, 13].

3.2. Défice de FVII

O défice de FVII é uma «doença camaleão», pela falta de correlação direta entre o nível plasmático e as manifestações [19]. As hemorragias mucocutâneas, semelhantes às dos distúrbios plaquetares, são as mais frequentes; 10 a 15% dos doentes têm hemorragias potencialmente fatais ou incapacitantes (sistema nervoso central (SNC), GI, hemartroses) e cerca de um terço permanece assintomático toda a vida [19]. No IRF7, as manifestações «plaquetares» foram epistaxe (60%), gengivorragia (34%), equimoses (36%) e menorragia (69% das mulheres); nas formas graves, hemartroses recorrentes (19%), hemorragia GI (15%) e do SNC (2,5%) [19]. No registo de Greifswald (717 indivíduos), 71% dos homozigotos e 50% dos heterozigotos compostos eram sintomáticos; nos homozigotos houve HIC em 2%, hemorragia GI em 17%, hemartrose em 13%, epistaxe em 58%, gengivorragia em 38%, equimoses em 37%, hematomas em 15%, hematúria em 10% e menorragia em 19 de 26 mulheres (73%); entre 499 heterozigotos, 93 (19%) tinham sintomas espontâneos, sobretudo epistaxe (54%), equimoses (38%) e menorragia (19 de 45 mulheres, 42%) [41]. A UKHCDO cita, para o mesmo registo, 217 casos sintomáticos com HIC em 1%, e nos registos dos EUA, Irão e Índia (225 casos) HIC em 3 a 17%; cerca de 60% dos casos dos registos norte-americano e de Greifswald eram assintomáticos, identificados por TP anormal [1].

O IRF7 classificou 90 doentes como hemorrágicos graves (FVII:C mediano 1,4%), 83 moderados (3%) e 140 ligeiros (14%); os homozigotos ou duplos heterozigotos representavam 98%, 84% e 56% de cada grupo, e o excesso de mulheres entre os moderados (razão 2,6) deveu-se à menorragia [40]. No STER (Seven Treatment Evaluation Registry), dos 626 indivíduos, 43,5% não tinham hemorragia na apresentação, 44,2% tinham hemorragias minor e 12,3% major; durante uma mediana de 9 anos, 87,9% dos não hemorrágicos continuaram assintomáticos, 75,1% dos que tinham hemorragias minor tiveram novas hemorragias minor e 83,1% dos que tinham hemorragias major tiveram novas hemorragias major; o risco relativo de hemorragia major subsequente foi 10,95 nos que se apresentaram com hemorragias minor e 28,21 nos que se apresentaram com major, independentemente do FVII:C [67]. A hemorragia do coto umbilical associa-se a risco de HIC e de hemorragia GI precoces, e a HIC pode ser a apresentação no recém-nascido [19]. Na análise PRO-RBDD/EN-RBD de 422 doentes, 61% tinham hemorragias, predominantemente espontâneas (73%): grau I em 20%, II em 27% e III em 14% [42].

As mulheres são as mais afetadas: as perdas menstruais são objetivamente excessivas em dois terços das mulheres em idade fértil, com quistos ováricos, hemorragia ovulatória e risco aumentado de hemorragia pós-parto (HPP) [19]. Num inquérito britânico de 2026 a 100 pessoas com défice de FVII, o diagnóstico foi feito em mediana aos 4 anos nos homens e aos 17 nas mulheres, e as mulheres referiram mais hemorragias semanais (1,65 contra 0,53) [68]. A trombose venosa no défice de FVII tem significado incerto e é descrita sobretudo em contextos de risco ou de substituição [1, 69].

O PNDS francês resume o espetro em quatro quadros. A forma potencialmente fatal tem HIC recorrentes desde as primeiras semanas, FVII <1–2% e variantes graves nos dois alelos; a forma com hemartroses recorrentes surge com a marcha, com FVII habitualmente <10% (por vezes 10–20%) e possível artropatia crónica semelhante à da hemofilia; há também uma forma com hemorragias GI graves; estes dois últimos quadros, muito citados, correspondem a menos de 10% das formas sintomáticas [43]. As formas moderadas, as mais frequentes e de início mais tardio, combinam epistaxe (60%), equimoses (34%), gengivorragia (34%) e hemorragia pós-cirúrgica (50 a 60%); a hemorragia na menarca revela o défice em 12% das adolescentes, a menorragia atinge 50 a 69% das mulheres, e estão descritos rotura de quistos hemorrágicos e hemoperitoneu, sobretudo em homozigotas; as hemorragias mucocutâneas predizem as ginecológicas, e as mulheres têm em conjunto sintomas mais graves do que os homens [43]. Cerca de 30% dos doentes são totalmente assintomáticos, alguns com FVII <10% ou mesmo <1%, e há cirurgias feitas sem substituição e sem hemorragia [43]. A trombose venosa ou arterial, com ou sem hemorragia, ocorre sobretudo com fatores de risco associados, e o défice de FVII não protege da trombose [43].

3.3. Défice de fibrinogénio

Na afibrinogenemia, a hemorragia começa habitualmente no período neonatal, com hemorragia do cordão umbilical em 85% dos casos, embora o início tardio não seja raro; a hemorragia pode atingir pele, tubo digestivo, aparelho geniturinário e SNC, e a HIC é a principal causa de morte [6]. Nos registos dos EUA, Irão e Índia (106 casos de afibrinogenemia ou hipofibrinogenemia) predominaram as hemorragias mucocutâneas, de tecidos moles, articulares, geniturinárias, traumáticas e cirúrgicas e a HMB; houve HIC em 5% [1]. A rotura espontânea do baço, a má cicatrização e a trombose arterial e venosa completam o quadro [1, 6]. A trombose é paradoxal: a trombina continua a ser gerada e não é sequestrada pela fibrina, e os eventos podem recorrer no território arterial periférico apesar do tratamento antitrombótico [36, 49]. Fried e Kaufman descreveram uma fratria judaica iraquiana e uma família judaica marroquina com 10 afetados em 27 irmãos e 6 mortes na infância [6]. No EN-RBD, a hemorragia grave associou-se a fibrinogénio <0,9 g/L e os assintomáticos tinham 0,2 a 2,0 g/L [1]; uma atividade ≥0,7 g/L protegeu de hemorragia espontânea e não houve hemorragias acima de 1,0 g/L [52]. O PNDS francês considera que, em princípio, um fibrinogénio >0,8 g/L evita as hemorragias espontâneas [43]. Na afibrinogenemia, o fenótipo pode aproximar-se do da hemofilia grave, com hematomas musculares e por vezes hemartroses, mas estas são menos graves e raramente levam a artropatia incapacitante; a HIC é a primeira causa de morte; a rotura espontânea do baço e as dores ósseas por quistos ósseos são próprias da afibrinogenemia [43]. Nas mulheres em idade fértil, a menorragia é frequente e por vezes grave, e propõe-se muitas vezes tratamento hormonal para prevenir a rotura de quistos ováricos hemorrágicos [43].

A hipofibrinogenemia é frequentemente assintomática e descobre-se em testes de rotina, pré-operatórios ou de rastreio familiar [36]. No estudo neerlandês RBiN (47 doentes com distúrbios congénitos do fibrinogénio), a hemorragia específica feminina (HPP e HMB) foi prevalente em todos os subtipos, a hemorragia pós-operatória correlacionou-se com a atividade do fibrinogénio e os doentes com história de trombose venosa tinham geração de trombina elevada [70].

A disfibrinogenemia foi silenciosa em cerca de metade de ~350 famílias, hemorrágica em um quarto e trombótica, com ou sem hemorragia, noutro quarto [50]. Numa revisão de 250 casos, 53% eram assintomáticos, 26% tinham hemorragia e 21% trombose venosa ou arterial [1]. Na coorte de 101 doentes genotipados, 10,9% tinham tido hemorragia major e 13,9% um evento trombótico à data do diagnóstico; durante 8,8 anos de seguimento médio, a incidência foi de 2,5 hemorragias major e 18,7 eventos trombóticos por 1000 doentes-ano, com incidências cumulativas aos 50 anos de 19,2% e 30,1%; em 111 gravidezes houve aborto espontâneo em 19,8% e HPP em 21,4%, e 9 de 137 cirurgias (6,5%) tiveram hemorragia anormal [51]. Nem o nível de fibrinogénio, nem a razão atividade/antigénio, nem o hotspot mutacional previram os desfechos [51]. Na tabela clínica do PNDS, adaptada de Casini, a disfibrinogenemia associa-se a abortos precoces ou tardios, hemorragia uterina e HPP, e a hipertensão pulmonar figura entre as manifestações extra-hemorrágicas; a hipodisfibrinogenemia é a forma mais sintomática, com hemorragias frequentes e muitas vezes graves e tromboses venosas e arteriais em idade jovem [43].

A hipofibrinogenemia com armazenamento hepático manifesta-se como hepatopatia inexplicada com fibrinogénio baixo, em criança ou adulto [54], de gravidade que vai da esteatose à cirrose [43]. A amiloidose AFib, doença alélica de FGA, apresenta-se com hipertensão, proteinúria e azotemia progressiva, sem coagulopatia; é a amiloidose renal hereditária mais frequente na Europa e é sistémica (aterosclerose coronária em 68% e neuropatia autonómica em metade na série do King's College) [55]. A amiloidose AFib pertence às amiloidoses sistémicas hereditárias não mediadas pela transtirretina — as formas por cadeia alfa A do fibrinogénio (FGA), apolipoproteína A-I (APOA1), apolipoproteína A-II (APOA2), lisozima (LYZ), gelsolina (GSN) e β2-microglobulina (B2M) —, todas autossómicas dominantes; a amiloidose hereditária por transtirretina entra também no diagnóstico diferencial.

3.4. Défice de protrombina

Nos registos dos EUA, Irão e Índia (43 casos), predominaram hemorragias mucocutâneas, de tecidos moles, articulares e cirúrgicas e HMB; foram menos frequentes as hemorragias GI, urinárias, obstétricas e umbilicais, e houve HIC em 7% [1]. Na hipoprotrombinemia, a hemorragia é mais grave com FII <0,1 UI/mL; acima disso é habitualmente mucocutânea ligeira. Na disprotrombinemia a associação clínico-laboratorial é fraca. Os heterozigotos têm FII entre 0,4 e 0,75 UI/mL e são assintomáticos [1]. A HIC e a hemorragia umbilical podem ser a apresentação [1]. O PNDS francês, com os registos norte-americano, indiano, iraniano e europeu, destaca hematomas musculares e subcutâneos, hemorragia prolongada de feridas, hemartroses, hemorragia mucocutânea e menorragia; a hemorragia pós-operatória e a GI são muito mais raras, e a HIC, excecional, surge no período neonatal ou mais tarde na infância [43]. O PNDS considera clinicamente grave o FII <20%, com hemorragias raras e em geral moderadas acima desse valor; como o FII não sobe na gravidez, a mulher com défice grave tem risco hemorrágico na dequitadura [43].

3.5. Défice de FV

Nos registos (105 casos), predominaram hemorragias mucocutâneas, de tecidos moles, cirúrgicas e traumáticas e HMB; houve HIC em 8%, por vezes como apresentação, sobretudo com FV <0,1 UI/mL [1]. No EN-RBD (50 casos), a hemorragia grave ocorreu com FV entre 0 e 0,19 UI/mL e os assintomáticos tinham entre 0 e 0,34 UI/mL; há hemartroses e HIC descritas com FV >0,1 UI/mL [1]. Alguns doentes com FV indetetável têm hemorragia relativamente ligeira, o que se atribui ao FV plaquetar [36, 71]. Os heterozigotos têm FV de 0,2 a 0,6 UI/mL e são assintomáticos [1]. O PNDS francês atribui a ausência de diátese de uma parte significativa dos défices graves ao FV plaquetar e a um TFPI baixo, e descreve, inversamente, défices ligeiros com hemorragias major [43]. As hemorragias mais frequentes são mucocutâneas (epistaxe 25–68%, menorragia 8–50%, gengivorragia 23–48%) e pós-operatórias ou pós-traumáticas; os hematomas musculares e as hemartroses são menos frequentes, e as hemorragias cerebrais, GI e do cordão ocorrem sobretudo nas formas graves, com raros casos de hemorragia cerebral intrauterina [43]. A prevalência de menorragia nas mulheres afetadas ronda os 50%, tratada com ácido tranexâmico e/ou tratamento hormonal (estroprogestativo, progestativo isolado ou DIU com levonorgestrel) [43]. O PNDS considera clinicamente grave o FV <20%; nos défices ligeiros, habitualmente heterozigóticos e de descoberta fortuita, o FV é em regra >30% [43].

3.6. Défice combinado de FV e FVIII

O F5F8D é habitualmente ligeiro a moderado, com FV e FVIII entre 5 e 30% (habitualmente 5–20%) [14, 36]. As hemorragias mais comuns são a epistaxe, a menorragia e a hemorragia durante ou após trauma; as hemorragias musculares e articulares espontâneas são raras e as intracranianas, GI e umbilicais muito raras [1, 14]. A hemorragia não é mais grave do que nos défices isolados de cada fator, e uma série iraniana comparativa mostrou fenótipo mais ligeiro do que nos défices de FXIII, FX e FVII [36, 72]. No EN-RBD (18 casos), a hemorragia grave ocorreu com FV e FVIII entre 0 e 0,37 UI/mL e os assintomáticos tinham entre 0,25 e 0,62 UI/mL [1]. Muitos doentes só são diagnosticados após um desafio hemostático (cirurgia, extração dentária, circuncisão, parto) [36]. Nas cinco séries reunidas pelo PNDS francês (106 doentes), 51% eram sintomáticos antes dos 5 anos, em parte pela circuncisão nos rapazes; as equimoses ocorreram em 29 a 44%, a epistaxe em 19 a 78%, a gengivorragia em 44 a 64%, a menorragia em 33 a 100% das mulheres e a hemorragia pós-operatória em 33 a 92% dos operados (sobretudo extrações dentárias e circuncisão); a HPP excessiva atingiu em média 32% das mulheres, com transfusão em um terço [43]. As hemartroses espontâneas (0–37%), as hemorragias GI e os hematomas (<10%) são menos frequentes, a HIC é muito rara (<4%), a hemorragia neonatal é excecional (um cefalo-hematoma descrito) e não estão descritos abortos; numa série em que todos tinham FV e FVIII <10%, cinco de nove doentes foram transfundidos [43]. A frequência anual média é de 2,8 hemorragias por doente; os doentes com níveis <20% têm mais hemorragias espontâneas major e os que têm >40% são em regra assintomáticos [43]. A maioria tem os dois fatores >10% ou os dois <10%, e menos de um quarto tem níveis dissociados [43].

3.7. Défice de FX

O FX ocupa a via comum, e o défice tem mais risco hemorrágico do que a maioria dos RBD [36]. No registo de Greifswald (42 casos sintomáticos), predominaram hemorragias mucocutâneas, de tecidos moles, articulares e GI e HMB, com HIC em 21%; as hemorragias intracranianas, GI e articulares só ocorreram com FX ≤0,02 UI/mL [1]. Numa série iraniana de 32 doentes, a epistaxe ocorreu em 72% [15]. A forma grave manifesta-se no período neonatal com HIC espontânea, hemorragia do coto umbilical ou após circuncisão, e pode causar hemorragia pulmonar, hematoma muscular e hemartrose; o tratamento tardio ou inadequado pode deixar atraso do desenvolvimento, incapacidade musculoesquelética ou causar a morte [34, 36]. No EN-RBD (34 casos), a hemorragia grave ocorreu com FX entre 0 e 0,39 UI/mL e os assintomáticos tinham 0,29 a 0,83 UI/mL; os heterozigotos (~0,5 UI/mL) são assintomáticos [1]. As formas ligeiras e moderadas podem só se revelar num desafio hemostático [36]. Na estratificação tradicional retomada pelo PNDS francês, o défice moderado (FX 1–5%) causa sobretudo hemorragias pós-traumáticas ou pós-operatórias e o ligeiro (FX 6–10%) tendência para equimoses e menorragia; cerca de 50% das mulheres têm menorragia, e as hemartroses recorrentes das formas graves podem levar a artropatia grave [43]. Os sintomáticos são habitualmente homozigotos ou heterozigotos compostos, mas há heterozigotos com hemorragias; os défices sintomáticos têm muitas vezes FX <10%, e acima de 20% os doentes são em regra assintomáticos ou pouco sintomáticos [43]. O PNDS descreve a correlação entre o nível e a clínica como «medíocre» no texto e «forte» na tabela de síntese, menos sistemática do que nas hemofilias [43].

3.8. Défice de FXIII

O FXIII atua depois de formado o coágulo, pelo que a hemorragia é tardia: o coto umbilical sangra dias depois da queda, em até 80% dos recém-nascidos afetados, habitualmente nas três primeiras semanas [13, 36]. Num registo internacional de 104 doentes com défice de FXIII-A, as hemorragias mais comuns foram de tecidos moles, umbilicais, cirúrgicas, articulares e intracranianas (34%); só 3% eram assintomáticos [1]. Entre os distúrbios hemorrágicos congénitos, o défice de FXIII tem a prevalência mais alta de HIC (~30%), sobretudo pós-traumática na criança e espontânea no adulto, intraparenquimatosa em mais de 90%; cerca de 15% dos doentes com HIC morrem, e a hemorragia explica cerca de 80% das mortes [73]. Cerca de 30% das HIC recorrem e cerca de metade das recorrências é fatal [36]. A HMB e a hemorragia intra-abdominal na primeira ovulação são comuns, a cicatrização é deficiente, e as perdas gestacionais ultrapassavam 90% sem profilaxia [1]. No EN-RBD (33 casos), a hemorragia grave associou-se a FXIII entre 0 e 0,11 UI/mL e os assintomáticos tinham entre 0,11 e 0,51 UI/mL; os heterozigotos (0,2–0,7 UI/mL) têm por vezes sintomas ligeiros, de significado discutido [1]. O défice de subunidade B causa hemorragia mucocutânea ou cirúrgica ligeira [1, 62].

No registo francês FranceCoag, entre 33 doentes com défice grave (FXIII <10%), a hemorragia do cordão revelou o défice em 65% e a HIC em 31%; dos 15 doentes não tratados após o diagnóstico, 7 (cerca de metade) tiveram depois uma HIC; noutra série retrospetiva de 27 recém-nascidos, o diagnóstico precoce fez-se por HIC em 48% [43]. Num primeiro registo citado pelo PNDS, houve hemorragias pós-cirúrgicas em 40%, subcutâneas em 57% e hematomas musculares em 49%; no registo internacional RBDD (Rare Bleeding Disorders Database), os hematomas intramusculares, as hemartroses e as hemorragias digestivas ocorreram com FXIII <10%, as hemorragias moderadas (equimoses, gengivorragia, epistaxe, menometrorragias) com níveis de 0 a 24% e, até 37%, só hemorragias pós-traumáticas ou sob anticoagulantes ou antiagregantes [43]. Numa série francesa de 11 mulheres, quatro tiveram 30 abortos, 97% no 1.º trimestre [43]. Acima de 10% não costuma haver hemorragias graves, e não se demonstrou risco acima de 20% [43].

3.9. Doença tratada e trombose

Num centro iraniano com 1251 doentes com RBD (incluindo VWD e distúrbios plaquetares), 12 (0,96%; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 0,50–1,67%) tiveram pelo menos um evento trombótico confirmado por imagem, todos venosos (trombose venosa profunda 50%, trombose venosa cerebral 41,7%), sobretudo na gravidez, cirurgia, infeção ou exposição a CCP; a frequência foi de 7,1% na afibrinogenemia e de 8,3% no défice de FII, contra 0,7% no défice de FXIII, e desceu para 0,48% (IC95% 0,18–1,04%) quando se excluíram gravidez, cirurgia e CCP [69]. A trombose é, portanto, rara e sobretudo associada a contextos transitórios de alto risco e à substituição.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Recém-nascido e lactente

Suspeita-se de um RBD grave perante hemorragia do coto umbilical, hemorragia prolongada após circuncisão ou punção do calcanhar, cefalo-hematoma volumoso ou HIC sem trauma relevante, sobretudo em filhos de pais consanguíneos [2, 6, 19]. A hemorragia que surge dias depois da queda do coto, com testes de coagulação normais, aponta para défice de FXIII, que tem de ser pedido especificamente [1, 36]. Nos défices de FII, FVII, FX e FV, os níveis do recém-nascido de termo são fisiologicamente baixos (FII 0,26–0,70 UI/mL; FVII 0,28–1,04; FX 0,12–0,68; FV 0,36–1,08), pelo que a interpretação exige intervalos de referência neonatais, repetição após vitamina K1 e confirmação aos 6 meses [1]. Segundo o PNDS francês, os fatores da coagulação são sintetizados pelo feto e não atravessam a placenta; os fatores dependentes da vitamina K estão a 30–50% ao nascer e só atingem os valores do adulto depois dos 6 meses (o FX muitas vezes a partir dos 3 meses); a pré-calicreína, o cininogénio de alto peso molecular e o FXI rondam os 35% e o FXII os 70%, o que explica o aPTT fisiologicamente prolongado dos primeiros meses; o fibrinogénio, o FV (>40%), o FVIII (>60%) e o FXIII estão próximos dos valores do adulto [43]. Quando há antecedente familiar de défice grave de FV com fenótipo grave, o FV mede-se no sangue do cordão [43]. Na criança com hematoma subdural ou equimoses em que se discute maus-tratos, o hemograma com plaquetas e o rastreio de coagulopatia fazem parte da avaliação inicial [74].

4.2. Criança, adolescente e adulto

A suspeita surge com epistaxes recorrentes ou prolongadas, gengivorragia, equimoses fáceis, hemorragia após extração dentária ou amigdalectomia, hemartroses, hematomas musculares, hemorragia menstrual abundante desde a menarca, hemorragia ovulatória ou quistos ováricos hemorrágicos, e HPP [13, 19, 75]. A história familiar estende-se a três gerações, perguntando por hemorragia após cirurgia, extração dentária ou amigdalectomia [75]. Muitos défices ligeiros são descobertos por um TP ou um aPTT anormal em análises de rotina ou pré-operatórias [1, 13]. Um TP prolongado num doente rotulado de hemofilia A obriga a reavaliar o diagnóstico, porque a hemofilia A não prolonga o TP e o défice combinado de FV e FVIII sim [36, 76]. Uma hepatopatia inexplicada com fibrinogénio baixo sugere a doença de armazenamento hepático de fibrinogénio [54]. Uma trombose numa pessoa com fibrinogénio baixo ou com disfibrinogenemia não exclui um distúrbio hemorrágico [51, 69].

4.3. Sinais de urgência

São sinais de urgência a cefaleia, o vómito, a sonolência, a hipoatividade ou as convulsões numa criança com RBD conhecido, sobretudo FXIII, FX, FVII grave ou afibrinogenemia; no défice de FXIII, a substituição deve ser feita antes de a imagem confirmar a HIC [36, 77]. A hemorragia abdominal (rotura esplénica, quisto ovárico), a hemorragia GI e a falta de resposta à dose habitual de concentrado (suspeita de inibidor) exigem avaliação imediata num centro de tratamento de hemofilia [1, 13, 77].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para os RBD nas fontes consultadas. O teste do sangue do cordão está indicado nos recém-nascidos de famílias com défice grave conhecido [2, 13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios gerais

A confirmação laboratorial assenta nos testes de coagulação de rotina e no doseamento do(s) fator(es) envolvido(s); a sequenciação confirma o diagnóstico ao identificar a variante causal e permite o estudo familiar [13]. Quando o diagnóstico do probando é incerto, a avaliação inicial inclui hemograma com plaquetas, TP, aPTT, antigénio e atividade do fator de von Willebrand e doseamento de fatores específicos, com armazenamento de ADN; um rastreio normal não exclui VWD nem outros distúrbios [75]. O FXIII é o exemplo extremo: TP, aPTT, tempo de trombina, fibrinogénio e plaquetas são normais [1]. O PNDS francês separa os défices que o TP e/ou o aPTT detetam (fibrinogénio, FII, FV, FVII, FX, FXI, FXII e restantes fatores de contacto) dos que só um doseamento específico revela: FXIII, α2-antiplasmina, inibidor 1 do ativador do plasminogénio (PAI-1) e variantes da trombomodulina [43]. Segundo o SSC da ISTH, o doseamento do antigénio não é obrigatório na rotina, exceto nos défices de fibrinogénio e de FII, em que distingue a hipo da disfibrinogenemia e a hipo da disprotrombinemia; um antigénio normal pode associar-se a maior risco de trombose [31].

Tabela 5.1. Orientação pelo padrão dos testes globais [1, 19, 36, 78].

5.2. Défice de FVII

O défice manifesta-se por TP prolongado, aPTT normal e FVII reduzido num ensaio de um estádio baseado no TP; o TP isolado prolongado que corrige na mistura orienta para o FVII, e o ensaio deve repetir-se pelo menos uma vez [1, 19]. O doseamento dos outros fatores dependentes da vitamina K não é obrigatório, mas ajuda a excluir o VKCFD, no qual o aPTT também está prolongado [19]. O antigénio (ELISA ou imunoturbidimetria) separa o tipo I do tipo II, mas não prevê o risco hemorrágico [19]. A exatidão do FVII:C depende da sensibilidade da tromboplastina, dos calibradores e do reagente deficiente em FVII; tromboplastinas contaminadas com FVIIa reduzem a sensibilidade, o que importa para os defeitos tipo II como o FVII Padua, que tem atividade normal com tromboplastina de cérebro de boi e muito reduzida com tromboplastina de coelho [19, 44]. O SSC da ISTH recomenda tromboplastina de origem humana ou recombinante estruturalmente idêntica à humana [31]. Os ensaios de FVIIa servem para monitorizar o eptacog alfa, não para diagnosticar [19]. O défice adquirido de FVII, muito raro e habitualmente imune, distingue-se pelos estudos de mistura [1]. O PNDS francês acrescenta que o ensaio cronométrico mede em conjunto o zimogénio e o FVIIa, que o intervalo normal é de 70 a 140% conforme o laboratório, que a tromboplastina de coelho pode servir para o rastreio mas que o défice deve caracterizar-se com tromboplastina humana (recombinante ou de extração) antes de qualquer procedimento invasivo, por ser esta a que melhor se correlaciona com a clínica, e que o antigénio não é necessário para o diagnóstico nem para o tratamento, servindo sobretudo a interpretação molecular [43]. Com FVII <20% o risco é variável mas pode ser grave; acima de 20% as hemorragias são raras e em geral moderadas [43].

Os níveis de FVII:C estratificam o risco de forma moderada. Na análise PRO-RBDD/EN-RBD, um FVII:C ≥19 UI/dL identificou os assintomáticos (área sob a curva 0,72) e um FVII:C <11 UI/dL os doentes com hemorragia de grau III (área sob a curva 0,84); a correlação com os escores hemorrágicos foi moderada (r = −0,49) [42]. No défice de FVII, o primeiro sintoma hemorrágico major é preditor independente de hemorragias major subsequentes e pesa mais do que o nível [67]. Numa coorte sueca, o critério do Conselho Nórdico de Hemofilia (FVII:C <0,35 kUI/L) definiu o défice e o intervalo 0,35–0,50 kUI/L o «FVII baixo», que diferiram significativamente nos sintomas hemorrágicos [5]. Na disfibrinogenemia, o nível também não substitui a história.

5.3. Défices de fibrinogénio

A classificação exige a atividade funcional (Clauss) e o antigénio medidos em paralelo, a par do TP, do aPTT, do tempo de trombina e do tempo de reptilase [30, 36]. Na afibrinogenemia ambos são indetetáveis e os tempos de coagulação infinitamente prolongados; na hipofibrinogenemia há redução proporcional; na disfibrinogenemia a atividade está baixa (tipicamente 0,1–0,8 g/L) com antigénio normal ou aumentado; na hipodisfibrinogenemia a atividade cai de forma desproporcionada em relação ao antigénio [1, 36]. Uma razão atividade/antigénio <0,7 sugere disfibrinogenemia [51]. A sensibilidade do Clauss varia com o reagente, o coagulómetro e a variante; abaixo de cerca de 0,5 g/L é difícil separar a afibrinogenemia da hipofibrinogenemia grave; o fibrinogénio derivado do TP não serve para a disfibrinogenemia; algumas variantes encurtam o tempo de trombina [1, 36]. Nas concentrações baixas, o Clauss e o método derivado do TP podem divergir o suficiente para mudar o grau atribuído à hipofibrinogenemia; o SSC mantém o Clauss como método de referência, por ser executável em todos os coagulómetros [31]. No recém-nascido, o fibrinogénio fetal rico em ácido siálico altera alguns ensaios; a afibrinogenemia diagnostica-se no cordão, mas a hipo e a disfibrinogenemia exigem repetição aos 3–6 meses [1, 2]. Na suspeita de disfibrinogenemia, a sequenciação dirige-se primeiro ao exão 2 de FGA e ao exão 8 de FGG [51]. Na suspeita de armazenamento hepático: provas hepáticas e biópsia com inclusões positivas para fibrinogénio [36]. Na amiloidose AFib: biópsia renal com vermelho do Congo e tipagem do amiloide por imuno-histoquímica ou espectrometria de massa [36]. O PNDS francês aceita, para o antigénio, métodos imunológicos (ELISA, imunodifusão radial) ou ponderais por precipitação (calor, sulfato de alumínio), situa os valores habituais do fibrinogénio funcional e antigénico entre 1,5 e 4 g/L e considera o genótipo indispensável para confirmar o diagnóstico, definir o subtipo e orientar o risco hemorrágico ou trombótico [43].

5.4. Défice de protrombina

O TP e o aPTT estão prolongados e o FII reduzido num ensaio de um estádio (resultados variáveis com o reagente); o antigénio separa a hipoprotrombinemia da disprotrombinemia, e ensaios com venenos de Echis carinatus, Taipan e textarina diferenciam algumas variantes [1]. A síndrome anticoagulante lúpico–hipoprotrombinemia distingue-se pela clínica, pelos estudos de mistura e pelos anticorpos antifosfolípidos; o défice ou o antagonismo da vitamina K exclui-se antes [1, 36]. No PNDS francês, o fibrinogénio normal, o FVII e o FX normais (que excluem a carência de vitamina K) e o FV normal (que exclui a insuficiência hepática) completam o diagnóstico do défice isolado de FII, e a pesquisa de anticoagulante lúpico afasta os raros anticorpos anti-FII da síndrome antifosfolipídica antes de afirmar o caráter hereditário [43].

5.5. Défice de FV e défice combinado de FV e FVIII

No défice de FV, o TP e o aPTT estão prolongados e o FV reduzido; o antigénio distingue as formas qualitativas, muito raras; o défice adquirido (inibidores após PFC ou após trombina bovina tópica) distingue-se pelos estudos de mistura [1]. No F5F8D, o TP e o aPTT estão ambos prolongados, o aPTT muitas vezes mais, e corrigem na mistura; as plaquetas e o tempo de hemorragia são normais; o FV e o FVIII doseiam-se separadamente e estão concordantemente reduzidos (0,05–0,2 UI/mL, raramente <0,05) [1, 36]. O VWF tem de ser estudado, porque a VWD tipo 1 associada a um défice de FV imita o padrão, e as causas adquiridas (hepatopatia, coagulação intravascular disseminada) excluem-se clinicamente [36]. A bioquímica não identifica o gene: o teste molecular cobre LMAN1 e MCFD2 [36]. Na pseudo-homozigotia FV Leiden/défice de FV, o ensaio de resistência à PCA parece homozigótico [57]. No défice de FV, o PNDS francês pede ainda tempo de trombina e fibrinogénio normais, doseamento de FII, FVII, FX e fibrinogénio e, em laboratório especializado, o antigénio de FV, que separa o tipo I (atividade e antigénio equivalentes) do tipo II (atividade inferior ao antigénio); qualquer défice de FV obriga a dosear o FVIII [43]. No F5F8D, o FVIII mede-se por ensaio cronométrico ou cromogénico, e a inflamação ou a gravidez, que elevam o FVIII, podem mascarar o défice, pelo que os testes se repetem quando a suspeita é forte [43].

5.6. Défice de FX

O TP e o aPTT estão prolongados e o FX reduzido num ensaio de um estádio; o FX medido por aPTT e por veneno de víbora de Russell (coagulação ou cromogénico) pode ser essencial para demonstrar variantes raras; o antigénio distingue os tipos [1]. O défice adquirido surge em 9 a 14% dos doentes com amiloidose de cadeias leves (AL), após infeções, fármacos e neoplasias; na amiloidose AL é de consumo e distingue-se clinicamente [1]. O PNDS francês, com base em Dorgalaleh, classifica os défices de FX em quatro tipos pelo perfil laboratorial (tabela 5.2); o ensaio cromogénico mede a atividade enzimática com um substrato cromogénico, e no tipo III Padua o aPTT é normal [43].

Tabela 5.2. Tipos de défice de FX segundo o PNDS francês, adaptados de Dorgalaleh [43].

5.7. Défice de FXIII

O diagnóstico exige um ensaio de FXIII que meça com exatidão valores <0,1 UI/mL (recomendação 2C da UKHCDO) [1]. A primeira linha é um ensaio quantitativo funcional de libertação de amónia (que sobrestima a atividade sem branco de plasma) ou de incorporação de amina, com limite inferior de deteção de 0,03 a 0,05 UI/mL [1, 79]. Os imunoensaios das subunidades A e B distinguem o défice de A do de B e identificam os defeitos qualitativos de A; FXIII baixo no plasma mas não nos lisados plaquetares apoia o défice de B [1]. Os testes de solubilidade do coágulo (ureia 5 mol/L ou ácido monocloroacético 1%) não estão padronizados, só detetam défices graves, falham os ligeiros e os heterozigotos e dão falsos positivos na hipo e disfibrinogenemia; não se recomendam [1, 36]. São também insensíveis entre 1 e 5% de atividade, pelo que a correlação clínico-laboratorial nos défices graves baseada nestes testes é pouco fiável [31]. A tromboelastografia não é fiável para este diagnóstico [36]. O PNDS francês lembra que a ISTH recomenda um teste funcional como primeira linha e os imunoensaios depois, para definir o tipo; o teste mais usado em França é o antigénio da subunidade A, por ELISA ou por técnica automatizada com partículas de látex (limiar de deteção <4%), bem correlacionado com a atividade, que não deteta todas as variantes qualitativas, em geral de expressão clínica pouco grave [43]. Quando o antigénio não está disponível, em urgência e só para ajustar a dose de concentrado, a tromboelastometria serve de monitorização: a normalização do índice de lise aos 60 minutos (LI60) ou da firmeza máxima do coágulo (MCF) objetiva a eficácia [43]. O défice autoimune distingue-se pelos estudos de mistura (que podem falhar anticorpos neutralizantes anti-A), pelos ensaios de ligação de anticorpos e pelo FXIII plaquetar preservado [1, 36].

5.8. Testes globais

A geração de trombina (Nijmegen hemostasis assay) correlacionou-se com a gravidade hemorrágica num estudo neerlandês de 106 doentes com défices de FII, FV, FV/FVIII, FVII, FX e FXI: a razão potencial de trombina/tempo de latência foi de 30 a 104% sem hemorragia espontânea, 26 a 49% na hemorragia espontânea ligeira e 0 a 22% na grave; com especificidade de 95%, a sensibilidade foi de 68 a 100%, superior à do TP e do aPTT (14–80%), exceto no FVII e no FV/FVIII [80]. Estes ensaios não substituem o doseamento específico.

5.9. Diagnóstico molecular e respetivos limites

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência e a versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe ACMG/AMP. No défice de FVII, a sequenciação do gene inteiro é o método recomendado, pela predominância de variantes pontuais de baixa recorrência num gene curto; a deteção atinge 90 a 92% dos alelos e um resultado negativo não exclui o diagnóstico [19]. Grandes deleções de 13q34 (défice combinado de FVII e FX) exigem análise de número de cópias ou citogenética [13, 38]. As variantes intrónicas profundas, como a que cria um pseudo-exão em FGG na afibrinogenemia, e as deleções intragénicas de F10 escapam à sequenciação limitada aos exões e às junções [25, 53]. No F5F8D, cerca de 26% dos alelos ficaram sem variante identificada no estudo de 35 famílias de LMAN1, antes do reconhecimento do MCFD2, e ainda há famílias sem variante em nenhum dos dois genes [24, 58]. No défice de FXIII, a bioquímica (atividade e subunidades) faz o diagnóstico e a escolha do produto; o teste molecular serve para o estudo familiar e o diagnóstico pré-natal [36]. No MCFD2, o ClinVar regista poucas variantes (3 patogénicas, 2 provavelmente patogénicas, 22 de significado incerto), e a interpretação apoia-se no fenótipo bioquímico [36]. Em França, a estratégia molecular (árvores de decisão por tipo e gravidade do défice) é definida pela rede de laboratórios de genética da hemostase Génostase e validada pela associação nacional dos praticantes de genética molecular (ANPGM); se a análise padrão for negativa, um laboratório especializado procura grandes rearranjos e faz estudos funcionais, e em alguns casos pode recorrer-se à sequenciação do genoma completo [43]. A colheita inclui, sempre que possível, os dois progenitores biológicos, e o teste exige informação e consentimento prévios [43]. No défice de FVII, o PNDS recomenda o diagnóstico molecular nos défices clinicamente graves; no F5F8D, o estudo genético não se faz por rotina, porque a conduta não depende da variante [43]. A descoberta simultânea de défice de FVII e de FX deve levar a consulta de genética médica, com cariótipo, FISH dirigida a 13q e microarray cromossómico (CGH-array) em primeira linha, e uma discordância entre os dois níveis, sobretudo se um deles for muito baixo, obriga a sequenciar F7 e/ou F10 à procura de uma variante no alelo não deletado; os pais fazem os mesmos testes, e, inversamente, a monossomia distal 13q confirmada obriga a dosear TP, aPTT, FVII e FX [43]. A proporção de alelos detetados por sequenciação não equivale à sensibilidade clínica, porque esta depende também da exatidão do doseamento que levou ao pedido.

5.10. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal está indicado nas famílias com hemorragias graves ou fatais; faz-se por análise molecular de biópsia das vilosidades coriónicas quando as variantes familiares são conhecidas [19, 75]. No défice de FVII, o FVII:C pode medir-se em sangue fetal obtido por cordocentese entre as 17 e as 21 semanas, com confirmação após o nascimento [19].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial dos RBD [1, 13, 36, 43, 74, 78, 81–85].

6.2. Défices combinados e adquiridos

Um TP prolongado com vários fatores baixos sugere primeiro uma causa adquirida (défice ou antagonismo da vitamina K, hepatopatia, coagulação intravascular disseminada), depois o VKCFD e, se só o FVII e o FX estiverem baixos, uma deleção 13q34 ou a coerança de dois défices [13, 36]. O Orphanet regista défices adquiridos de FII, FV, FVII, FX e FXIII como entidades próprias, a maioria imune [86]. O défice adquirido de FX associa-se à amiloidose AL, e o de FXIII a cirurgia cardíaca, doença inflamatória intestinal e púrpura de Henoch-Schönlein, raramente com inibidores de novo [1]. A coagulopatia da insuficiência hepática das doenças metabólicas (tirosinemia, galactosemia, defeitos do ciclo da ureia) pode baixar vários fatores e entra no diferencial do recém-nascido [87]. Na intolerância à proteína lisinúrica, a maioria dos doentes tem alterações biológicas de linfo-histiocitose hemofagocítica, incluindo hipofibrinogenemia e outras alterações da coagulação, com hiperferritinemia e hipertrigliceridemia, e alguns desenvolvem a síndrome clínica completa; esta hipofibrinogenemia adquirida distingue-se da congénita pelo contexto multissistémico [88].

O PNDS francês enumera as causas adquiridas por fator. O fibrinogénio baixa com o ácido valproico, a asparaginase e a alteplase, na coagulação intravascular disseminada, na hemorragia grave, na hepatopatia e nas doenças plasmocitárias [43]. O FV baixa na hepatopatia grave, na coagulação intravascular disseminada, na hiperfibrinólise e na esplenomegalia, quase nunca de forma isolada; o défice isolado sugere autoanticorpos anti-FV (cancro, antibióticos, infeção, exposição a colas hemostáticas com trombina e FV bovinos), e os anticoagulantes orais diretos (rivaroxabano, dabigatrano, apixabano) baixam artificialmente o FV e o FX doseados [43]. O FVII isolado, em regra >20%, desce transitoriamente nas infeções graves e normaliza depois de corrigida a sépsis; pela semivida curta, o FVII é também o primeiro a baixar no início da insuficiência hepatocelular e da carência de vitamina K, e os autoanticorpos anti-FVII são excecionais (carcinoma brônquico, aplasia medular em pessoa com infeção pelo VIH) [43]. O FX adquirido associa-se a hepatopatia, carência ou antagonismo da vitamina K, amiloidose (o FX liga-se ao amiloide), mieloma, tumores, leucemia mieloide aguda, infeção por Mycoplasma pneumoniae, lepra e alguns fármacos (valproato, fungicidas, amsacrina), e a anticorpos anti-FX, isolados ou com anticoagulante lúpico, em queimaduras, lepra e infeções respiratórias [43]. O FXIII adquirido resulta de síntese diminuída do FXIII-B (hepatite, insuficiência hepática aguda) ou de consumo (leucemias, doença inflamatória intestinal, sépsis, politraumatismo), com níveis de 30 a 70% e papel hemorrágico não demonstrado, ou de autoanticorpos em pessoas idosas (mediana de 65,5 anos), sobretudo ligados a fármacos [43]. A coexistência de FV e FVIII baixos pode ser adquirida (coagulação intravascular disseminada, hiperfibrinólise), e estão descritas a associação de hemofilia A ligeira a défice congénito de FV e a de VWD a défice de FV [43].

Os défices graves de FXII, pré-calicreína e cininogénio de alto peso molecular (genes F12, KLKB1 e KNG1, autossómicos recessivos) não causam hemorragia nem, de forma demonstrada, trombose: em 74 doentes de 14 famílias com défice de FXII, os 18 com nível <1% não sangravam, e entre 106 casos de défice de pré-calicreína só 11 tinham hemorragias ligeiras [43]. Descobrem-se por um aPTT isolado prolongado que corrige com plasma normal, depois de excluídos os défices de FVIII, FIX e FXI, o anticoagulante lúpico e a heparina; o défice de pré-calicreína encurta o aPTT com incubação prolongada (10–15 min a 37 °C), e nenhum exige tratamento [43]. O défice congénito de ADAMTS13, também tratado com plasma e hoje com proteína recombinante, não causa hemorragia mas microangiopatia trombótica com trombocitopenia.

O PNDS inclui ainda três distúrbios raros da fibrinólise ou da via da proteína C, que entram no diferencial da hemorragia com testes de rotina normais. O défice de α2-antiplasmina (SERPINF2, 17p13.3; autossómico recessivo; 104 casos descritos, na maioria heterozigotos, 66 assintomáticos) causa hemorragias tardias, após trauma ou cirurgia, que podem durar semanas, hemorragia do cordão nos homozigotos e hematomas diafisários dos ossos longos; o tempo de lise das euglobulinas é inconstante e o diagnóstico faz-se pelo doseamento cromogénico (normal cerca de 109%, 82–133%; heterozigotos 35–70%; grave <10%); trata-se com ácido tranexâmico, evitando a desmopressina, com 7,5–10 mg/kg cada 6 h por via oral a partir de 3 h antes da cirurgia ou 20 mg/kg por via intravenosa, durante 7 dias, e, nos hematomas diafisários, evacuação cirúrgica com ácido tranexâmico e cola biológica locais e depois 40 mg/kg/dia durante 15 dias [43]. O défice de PAI-1 (SERPINE1, 7q21–q22; recessivo, raramente dominante; 19 casos descritos e frequência alta nos Amish por uma variante fundadora com desvio da grelha de leitura no exão 4) causa hemartroses, epistaxe e gengivorragia após traumatismos mínimos, hemorragia pós-operatória tardia e menorragia; em 17 gravidezes só 24% chegaram ao termo, com hemorragia vaginal em 54% e HPP em 27% [43]. O diagnóstico exige o antigénio de PAI-1 no plasma, no soro e nas plaquetas, com colheita em tubo CTAD, em jejum e repouso entre as 8 e as 10 h, e confirmação genética; trata-se com antifibrinolíticos (e PFC 10–15 mL/kg enquanto atuam), e, por fibrose cardíaca descrita em sete doentes Amish, recomenda-se ecocardiografia a partir dos 15 anos e consulta de cardiologia cada 2 anos [43]. A variante de trombomodulina NM_000361.3:c.1611C>A p.(Cys537*) de THBD, autossómica dominante e descrita em duas famílias (inglesa e francesa), eleva a trombomodulina solúvel (433–485 ng/mL, mais de 100 vezes o normal), acelera a degradação do FVa e do FVIIIa pela proteína C ativada e causa hemorragias provocadas moderadas; os testes de rotina são normais, a protrombina sérica residual está aumentada (74–91%, normal <10%), e o tratamento sintomático assenta no PFC [43, 45].

6.3. Erro de rótulo como hemofilia A

O doente com défice combinado de FV e FVIII pode ser rotulado de hemofilia A, porque o FVIII está baixo. Num relato saudita, um rapaz com hemorragia após circuncisão e epistaxes foi tratado como hemofilia A até que um TP prolongado na avaliação pré-operatória levou ao doseamento do FV e do FVIII; as duas irmãs, com epistaxes, hemorragia após extração, equimoses e menorragia, foram depois diagnosticadas [76]. O concentrado de FVIII isolado corrige só metade do defeito [36].

6.4. Síndromes com coagulopatia

Na síndrome de Noonan, cerca de 50% dos doentes têm trombocitopenia, disfunção plaquetar ou défices de FV, FVIII, FXI, FXII e proteína C, isolados ou combinados, e dois terços referem hemorragia ou equimoses; a coagulopatia pode ser subclínica ou causar hemorragia cirúrgica grave [81]. O manual de Smith descreve defeitos da coagulação e das plaquetas em 50 a 89% [82]. Nas doenças congénitas da glicosilação, a redução do FXI, da antitrombina e das proteínas C e S acompanha um quadro neurológico e multissistémico [83]. As deleções 13q e o mosaicismo da trissomia 8 podem incluir défice de FVII [38, 39]. O PNDS francês distingue três mecanismos do défice combinado de FVII e FX, cujos genes distam 2,8 kb em 13q34: duas variantes coerdadas, uma em cada gene e em regra em cromossomas diferentes, com níveis de 20 a 60%; uma deleção heterozigótica de 13q34 que inclua os dois genes, com níveis comparáveis de 20 a 60% por haploinsuficiência; e rearranjos mais complexos, como t(13;Y)(q11;q34), del(13),der(6;13)(q25;q34) ou der(13)t(13;16)(q33;p13.3), que agravam o fenótipo [43]. A hemorragia é nula ou ligeira, salvo quando uma variante no alelo não deletado agrava um dos défices; a gravidade da deleção depende dos outros genes atingidos, com o quadro da monossomia distal 13q (ORPHA:1590): défice intelectual e atraso do desenvolvimento, malformações do SNC (holoprosencefalia, anencefalia, ventriculomegalia, malformação de Dandy-Walker), dismorfia craniofacial (microcefalia, trigonocefalia, orelhas grandes, malformadas e de implantação baixa, raiz nasal larga, micrognatia), anomalias oculares (hipertelorismo, microftalmia, estrabismo, aniridia, coloboma da íris, displasia retiniana) e anomalias cardíacas, geniturinárias, digestivas e musculoesqueléticas; são estas anomalias, e não a hemorragia, que habitualmente levam ao diagnóstico genético [43]. A epistaxe espontânea e recorrente com testes de coagulação normais lembra ainda a telangiectasia hemorrágica hereditária, que se reconhece pelos critérios de Curaçao (epistaxe, telangiectasias em locais característicos, lesões viscerais e familiar de 1.º grau afetado) e pelas variantes de ENG, ACVRL1 ou SMAD4 [85].

6.5. Trombofilias alélicas

O FV Leiden e a variante c.*97G>A de F2 são alelos de risco trombótico, não doenças hemorrágicas. O FV Leiden existe em 3 a 8% das populações dos EUA e da Europa (4,4% segundo o manual de Oxford) e a variante de F2 em 1,7 a 3% (1–2% segundo o mesmo manual) [56, 57, 89]. Na prática, estas variantes interessam aos RBD na interpretação dos testes (pseudo-homozigotia) e na avaliação do risco trombótico durante a substituição [13, 57].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e organização dos cuidados

As pessoas com distúrbios hemorrágicos devem ser referenciadas a um centro de tratamento de hemofilia para registo, aconselhamento e gestão das hemorragias [75]. O centro francês recomenda seguimento regular por uma equipa multidisciplinar (hematologista, pediatra, internista, ortopedista, dentista, farmacêutico, laboratório, geneticista, enfermagem especializada, fisioterapeuta, psicólogo, assistente social e médico de família), com educação terapêutica contínua e sessões de grupo com as associações de doentes [13]. A evidência é sobretudo de estudos observacionais abertos e registos: na UKHCDO, a qualidade é moderada (B) ou baixa (C) e as recomendações são, na maioria, fracas (2), no sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [1]; as propostas francesas, com pesquisa até março de 2021, revistas por 34 membros das sociedades francesas de hemostase (GFHT e COMETH), também usam o GRADE [13]. A substituição só se justifica com fenótipo hemorrágico comprovado, cirurgia de alto risco hemorrágico ou trauma major; a profilaxia de longa duração reserva-se para hemorragias espontâneas graves ou recorrentes, sobretudo HIC ou hemartroses recorrentes [13].

As medidas gerais incluem evitar atividades de alto risco hemorrágico, escolher os procedimentos invasivos de menor risco, comunicar os planos dos centros de hemofilia e usar adjuvantes, como hemostáticos tópicos e tratamento hormonal da HMB [1]. O risco de cada cirurgia define-se pela história hemorrágica, pelo tipo e local da intervenção, pela gravidade do défice, por outras anomalias da hemostase, pela presença de inibidores e pelo risco trombótico [13]. São de alto risco, por exemplo, as «-ectomias» e «-otomias», a osteotomia, a artrodese, a artroplastia, a sinovectomia, a redução de fraturas, a amputação, a artroscopia, a extração de três ou mais dentes (incluindo os do siso) e as polipectomias, mucosectomias e biópsias endoscópicas; são de baixo risco a colocação ou remoção de cateter venoso central, a sinoviortese, a extração de menos de três dentes, a cirurgia de catarata e o desbridamento [13].

7.2. Ácido tranexâmico

O ácido tranexâmico pode bastar para a HMB e para hemorragias minor, sobretudo da mucosa orofaríngea, e é um adjuvante útil da substituição; está relativamente contraindicado na hemorragia do aparelho urinário e quando o risco trombótico é alto [1]. A dose das diretrizes é de 15–20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia [1, 2]. O centro francês detalha: por via intravenosa, nos adultos 1–4 g (1 mL/min) quatro vezes por dia na fibrinólise local e 1 g cada 6–8 h na sistémica; nas crianças a partir de 1 ano, 15–20 mg/kg/dia (poucos dados); por via oral, adultos 2–4 g/24 h e crianças a partir de 1 ano 20 mg/kg/dia; na hemorragia oral, manter na boca 2–3 min antes de engolir; nos lactentes, o conteúdo da ampola aplica-se numa compressa sobre o local; a dose ajusta-se à função renal e o fármaco está contraindicado na doença renal grave [13]. Para cirurgia ou parto, a toma oral ou intravenosa deve ocorrer até 2 h antes, para que o pico coincida com o desafio hemostático [1]. Deve usar-se com cautela com CCP (risco trombótico) e nos recém-nascidos; no Reino Unido não estava licenciado em crianças em 2014 [1]. Nos EUA, o rótulo do Cyklokapron® intravenoso refere-se à hemofilia em extração dentária, pelo que o uso nos RBD é fora de indicação [90]. O PNDS francês, que usa o Exacyl® e o Spotof®, dá por via intravenosa lenta (1 mL/min) 0,5 a 1 g duas a três vezes por dia na fibrinólise local e 1 g cada 6–8 h na generalizada; por via oral, 2 a 4 g/24 h em duas ou três tomas no adulto (na prática, 1 g três a quatro vezes por dia; máximo de 4 g/24 h) e 20 mg/kg/dia na criança a partir de 1 ano, também em duas ou três tomas, com ajuste à função renal [43]. A única contraindicação absoluta é a história de convulsões; a hematúria exige precaução pelo risco de obstrução das vias excretoras [43]. Na gravidez, por falta de dados, o ácido tranexâmico desaconselha-se no 1.º trimestre, salvo se a abstenção prejudicar a mulher, e pode usar-se no 2.º e 3.º trimestres e no parto [43]. Nas formas trombóticas de anomalia do fibrinogénio está contraindicado, e não se associa ao concentrado de FXI [43].

A desmopressina, útil só para o FVIII do F5F8D (não eleva o FV), administra-se por via intravenosa (Minirin®, 0,3 µg/kg em 50–100 mL de soro fisiológico durante 15–30 min; 0,2 µg/kg nos idosos e nas pessoas com doença cardiovascular), por via subcutânea (Octostim®, importado em França durante a rutura de abastecimento do spray) ou por spray nasal (Octim®, 150 µg abaixo de 50 kg e 300 µg acima), com intervalo mínimo de 12 h entre doses e risco de taquifilaxia; o PNDS não fixa outro máximo além da dose por administração e desse intervalo [43]. O rótulo norte-americano do DDAVP injetável, para a hemofilia A e a doença de von Willebrand tipo 1, mantém os 0,3 µg/kg em perfusão intravenosa e fixa um máximo de 20 µg por dose [91]. O pico de FVIII surge 1 a 2 h depois da perfusão; recomenda-se um teste prévio, com FVIII antes, 1–2 h e 4 h depois; impõe-se restrição hídrica nas 24 h seguintes (750 mL a 1 L no adulto; 500 mL ou 20 mL/kg na criança), e o fármaco não se recomenda antes dos 2 anos [43]. No F5F8D, a desmopressina é usada fora da indicação do rótulo (ver 7.8).

7.3. Produtos de substituição

Quando disponíveis, os concentrados recombinantes ou plasmáticos com inativação viral preferem-se ao PFC e ao crioprecipitado [1, 2]. O PFC é a única substituição para o FV e para o F5F8D; se for necessário, deve usar-se plasma com redução de patogénios (azul de metileno ou solvente-detergente, SD), cuja atividade de FV, FVIII, FXI e fibrinogénio pode ser mais baixa: o Octaplas® (PFC SD) tem FV, FVIII e FIX de 0,76–0,88 UI/mL (mínimo 0,5 UI/mL) e os outros fatores de 0,8–1,0 UI/mL [1]. O crioprecipitado com azul de metileno tem cerca de 250 mg de fibrinogénio por unidade (mínimo 140 mg) [1]. Em França existem três plasmas: o PFC seguro por quarentena (PFC-Se, de dador único, sem inativação viral), o PFC tratado por amotosaleno e luz ultravioleta A (PFC-IA, de dador único ou de pool do mesmo grupo), ambos distribuídos pelo Établissement Français du Sang, e o Octaplas LG®, de pool tratado por solvente-detergente, dispensado pela farmácia hospitalar como medicamento derivado do sangue; alguns autores preferem em primeira linha o plasma com tratamento físico-químico [43]. O Octaplas LG® contém FV 0,76 ± 0,05 UI/mL, proteína S 0,63, plasminogénio 0,84, FXI 0,88 e FXIII 1,03 UI/mL; o PFC-Se tem FV 1,0–1,1 UI/mL e FXI 0,9–1,0 UI/mL e o PFC-IA FV 1,0 UI/mL e FXI 0,6 UI/mL [43]. Os riscos do plasma incluem a sobrecarga de volume, a hipersensibilidade imediata, a lesão pulmonar aguda relacionada com a transfusão (TRALI) e a transmissão residual de agentes infecciosos [43].

Tabela 7.1. Produtos de substituição nos RBD.

Doses elevadas ou repetidas de CCP associaram-se a trombose arterial e venosa, sobretudo com fatores de risco preexistentes [1]. Os CCP exprimem a potência em unidades de FIX e o conteúdo dos outros fatores varia entre produtos e lotes; a UKHCDO apresenta, por 500 UI de FIX, FII 400–960 UI, FVII 200–500 UI e FX 440–1200 UI no Beriplex e FII 280–760 UI, FVII 180–480 UI e FX 360–600 UI no Octaplex [1]. Nos produtos franceses, o PNDS dá para o Confidex® recuperações de FII 2,2%, FVII 2,4%, FIX 1,6% e FX 2,1% por UI/kg e semividas de FII 60 h, FVII 4 h, FIX 17 h e FX 31 h; para o Kanokad® e o Octaplex®, FII 2% e FX 1,7% por UI/kg [43]. No fibrinogénio, o Clottafact® (LFB) tem recuperação de 23,3 mg/L por mg/kg e semivida de 66,7 ± 19 h a partir dos 40 kg, contra 19,1 mg/L e 49,0 ± 12 h abaixo dos 40 kg, o Fibryga® 18 mg/L e 75,9 ± 23,8 h e o RiaSTAP® 17 mg/L e 77,1 h; os três exigem perfusão e não injeção direta, o que obriga muitas vezes à intervenção de um prestador de cuidados domiciliários [43]. O concentrado plasmático de FVII Immuseven® (Takeda) tem recuperação de 1,9% por UI/kg e semivida de 3 a 5 h [43]. Todos os efeitos adversos se declaram à farmacovigilância; as alergias tratam-se suspendendo a perfusão, e todos os produtos têm risco trombótico teórico em doses elevadas [43].

7.4. Défice de FVII

O eptacog alfa ativado (rFVIIa; NovoSeven®) é o tratamento de escolha e substituiu o concentrado plasmático de FVII, o CCP e o PFC [1, 13]. É um FVIIa recombinante que, ligado ao FT, ativa diretamente o FX e o FIX. As recomendações estratificam o risco: risco hemorrágico mais alto se FVII <0,1 UI/mL, outra coagulopatia ou história pessoal de hemorragia (2C) [1]. Os doentes de risco elevado definem-se também por FVII:C <2% com história pessoal de hemorragia do SNC, do coto umbilical, hemartrose ou GI e história familiar de hemorragia fatal; os de baixo risco por FVII:C >20% sem hemorragias espontâneas pessoais ou familiares [19]. O PNDS francês nota que esta classificação de 2017 não propõe estratégia para os níveis entre 2 e 20%; por isso, a decisão de tratar assenta na história pessoal, sobretudo cirúrgica, e o rFVIIa com FVII >20% deve ser excecional [43].

Tabela 7.2. Défice de FVII: recomendações e regimes publicados. Nem as diretrizes citadas nem os rótulos do NovoSeven® (FDA, EMA) definem dose máxima no défice congénito de FVII; as doses do STER são observacionais.

Comparação com os rótulos: o rótulo da FDA indica 15–30 µg/kg cada 4–6 h até à hemostase, para hemorragias e cirurgia, e o RCM europeu indica a mesma dose para adultos e crianças, com experiência pediátrica limitada na profilaxia abaixo dos 12 anos e dose de profilaxia ajustada à resposta [92, 97]. As doses de 60 µg/kg num só dia e a profilaxia de 20–40 µg/kg três vezes por semana das diretrizes e registos situam-se fora das condições literais do rótulo, que não define profilaxia. O rótulo da FDA reuniu 70 doentes com défice de FVII (124 episódios), tratados com 6–98 µg/kg cada 2–12 h, com eficácia em 93% dos episódios [97].

No STER, a profilaxia com esquemas «frequentes» (três ou mais vezes por semana) teve resultados excelentes em 78% contra 41% com esquemas menos frequentes (risco relativo 1,88; IC95% 0,93–3,79; p = 0,079), durante 1 a mais de 10 anos, sem trombose nem novos inibidores [96]. O TP e o FVII:C não refletem a atividade hemostática do rFVIIa e têm valor limitado na monitorização; o efeito biológico dura mais do que a semivida plasmática, pela redistribuição extravascular [1]. O RCM europeu recomenda medir o TP e o FVII:C antes e depois da administração e, se o FVIIa não atingir o esperado ou a hemorragia não for controlada, pesquisar anticorpos [92]. No STER registaram-se 3 tromboses e 2 inibidores confirmados em 245 tratamentos [19]; inibidores de FVII ocorreram em 27 de 380 doentes (~7%) numa revisão de 13 estudos e em 3 de 115 (2,6%) no STER [77]. Os aloanticorpos anti-FVII surgem só em défices graves (<10 UI/dL), os doentes deixam de responder ao rFVIIa, a experiência com CCP ativado é controversa e foi descrita a erradicação com indução de tolerância imune com concentrado plasmático de FVII [13]. O rótulo da FDA tem um aviso em caixa de trombose arterial e venosa grave, e o RCM europeu classifica os eventos tromboembólicos venosos como pouco frequentes e os arteriais como raros [92, 97]. Numa coorte alemã de 93 procedimentos em 70 doentes (2015–2023), houve tratamento hemostático em 71% (ácido tranexâmico 56%, substituição 38%); as 9 hemorragias perioperatórias (9,7%) ocorreram todas em défices ligeiros (FVII:C 24–45%) submetidos a procedimentos de alto risco, e houve 2 eventos tromboembólicos arteriais (2,2%) [35]. Numa série italiana de 13 procedimentos com concentrado plasmático de FVII não ativado (20–40 UI/kg por dose; consumo total 20–320 UI/kg), não houve hemorragias major nem tromboses [98].

O PNDS francês acrescenta dados do registo STER e da prática francesa. O esquema de 15–30 µg/kg assenta em dados de 1999, com resposta excelente em 14 de 15 hemartroses tratadas com 14,2 a 30 µg/kg; na menorragia são precisos 1 a 14 dias de tratamento, e a administração sistemática no primeiro ou nos dois primeiros dias da menstruação reduziu a hemorragia em 80% [43]. No STER, as medianas foram, nas hemorragias espontâneas, 1 dia (1–14) de tratamento, 80 µg/kg/dia (35–210) e 60 µg/kg no total (10–3600); na cirurgia major, 3,5 dias (1–16), 31,9 µg/kg/dia (12–120) e 18,7 µg/kg na coluna de dose total (6,5–87), valor inferior à dose diária que o próprio quadro apresenta; na cirurgia minor, 1 dia (1–4), 20 µg/kg/dia (7,2–30) e 20 µg/kg no total (19–60); na profilaxia, 90 µg/kg por semana (30–120) em duas a três administrações [43]. As hemorragias cirúrgicas, descritas também numa série francesa, ocorrem sobretudo nas primeiras 24 h; com rFVIIa, a cobertura mantém-se até à cicatrização na cirurgia major e 2 a 3 dias nos procedimentos minor [43]. Os doentes com défice clinicamente grave, cerca de 10% do total, são os candidatos à profilaxia, difícil pela semivida inferior a 3 h; os esquemas publicados, com concentrado plasmático 10–30 UI/kg ou rFVIIa 20–30 µg/kg duas a três vezes por semana, são eficazes [43]. Na análise sistemática dos efeitos adversos do STER, a incidência cumulativa foi de 2,2% (0,6–3,9%), com risco multiplicado por 2,5 na cirurgia (0,97–6,54; p = 0,05); houve 4 inibidores (1,8%), três em crianças com menos de 6 meses e um após cirurgia minor, de título alto (5,5–72 UB/mL), sem anafilaxia e com continuação da profilaxia; os inibidores foram pesquisados antes do tratamento, ao 30.º dia e perante suspeita clínica nos doentes com FVII <4% [43]. Houve 3 tromboses em 313 tratamentos (1%), em doentes de 8, 23 e 53 anos (dois acidentes vasculares cerebrais e uma trombose venosa superficial), no 8.º dia após evacuação de um hematoma intracerebral, no 1.º dia após prótese do joelho e no 30.º dia após transplante renal, sem relação com a dose nem com a idade; não se descreveram tromboses com rFVIIa no parto, e os autores não encontraram argumentos para tromboprofilaxia sistemática [43].

O eptacog beta não está indicado no défice de FVII: o rótulo da FDA (Sevenfact®) exclui-o expressamente e a autorização europeia (Cevenfacta®, 2022) limita-se à hemofilia com inibidores a partir dos 12 anos [99, 100].

7.5. Défices de fibrinogénio

O concentrado de fibrinogénio humano é o tratamento das formas quantitativas; a UKHCDO cita recuperação de 0,018 g/L por mg/kg e semivida de 80 h na afibrinogenemia, mais curta abaixo dos 16 anos, de modo que 4–6 g sobem o fibrinogénio 1,0–1,5 g/L num adulto de 70 kg [1]. Na revisão de casos e no inquérito internacional, 50–100 mg/kg cada 2–4 dias para fibrinogénio >1,0–1,5 g/L bastaram para tratar ou prevenir a hemorragia, com doses maiores e mais frequentes nas crianças, nas hemorragias graves e na grande cirurgia; num inquérito de 100 doentes, a incidência anual média de hemorragias foi de 0,5 em profilaxia e de 0,7 a pedido [1, 52]. O centro francês fixa como alvo >1 g/L nas hemorragias minor e >1,5 g/L nas major (2C); se o nível for desconhecido, dá 50–70 mg/kg (na afibrinogenemia sobem cerca de 1 g/L), repete em geral cada 2–4 dias e acrescenta ~20 mg/kg nas crianças <40 kg [13]. No PNDS de 2021 em que o artigo se baseia, o acréscimo para as crianças <40 kg é de cerca de 20% da dose, e não de 20 mg/kg; a semivida dos concentrados ronda as 80 h, e a mesma dose de 50–70 mg/kg serve de dose probabilística em urgência quando o doseamento não está disponível [43]. A substituição só se justifica com fenótipo hemorrágico comprovado; na cirurgia, um vale de pelo menos 1 ou 1,5 g/L até à cicatrização, conforme o risco, parece adequado, e não convém ultrapassar cerca de 3 g/L pelo risco trombótico subjacente [43]. Na profilaxia, que o PNDS só considera após hemorragia grave, sobretudo cerebral, propõe-se começar por uma administração semanal e, se for preciso ajustar, aumentar a frequência em vez da dose; na hipo e na disfibrinogenemia, a profilaxia é muito rara [43]. O ácido tranexâmico (no adulto 1 g três vezes por dia) usa-se nas hemorragias ou na prevenção perioperatória, exceto nas formas com risco trombótico, e a profilaxia antitrombótica discute-se caso a caso nos doentes substituídos com antecedentes de trombose [43]. O inibidor anti-fibrinogénio nunca foi formalmente descrito e deve considerar-se excecional [43].

Tabela 7.3. Défices de fibrinogénio: recomendações.

Comparação com os rótulos: o RiaSTAP® (FDA, 2009) está indicado nas hemorragias agudas de doentes pediátricos e adultos com afibrinogenemia ou hipofibrinogenemia, não na disfibrinogenemia; a dose (mg/kg) é a diferença entre o nível-alvo e o medido (mg/dL) a dividir por 1,7, com 70 mg/kg se o nível for desconhecido e alvo de 100 mg/dL até à hemostase [101]. O Fibryga® (FDA, 2017) usa o divisor 1,8 nos adultos e adolescentes e 1,4 nas crianças <12 anos, com alvos de 100 mg/dL (hemorragia minor) e 150 mg/dL (major) e 70 mg/kg se o nível for desconhecido [102]. Os rótulos não incluem a profilaxia de longa duração, que é recomendação de diretriz. Ambos alertam para trombose, que pode surgir espontaneamente no défice congénito, e o Fibryga refere trombose com alvos abaixo de 150 mg/dL [101, 102]. As crianças têm semivida mais curta e depuração mais rápida [101, 102]. Um concentrado novo (BT524) teve, em 27 doentes (15 adultos, 12 crianças) após 70 mg/kg, pico de atividade de 1,26 g/L e semivida de 60,3 h, sem tromboembolismo nem hipersensibilidade, e resposta boa ou excelente em 98,9% de 175 hemorragias tratadas ou prevenidas em 36 doentes [103, 104].

A trombose é a preocupação paralela: na série de casos da UKHCDO houve trombose venosa ou arterial em 30%, sobretudo na afibrinogenemia; num estudo prospetivo de 12 doentes, uma trombose venosa ocorreu num doente com outros fatores de risco [1]. Não há evidência definitiva de que a suplementação bem controlada aumente o risco trombótico, mas a hipercoagulabilidade hereditária ou adquirida concomitante deve ser procurada, e a profilaxia antitrombótica pode discutir-se em quem recebe fibrinogénio [13, 36]. Na trombose estabelecida num RBD, o centro iraniano tratou com HBPM e transição para anticoagulante oral direto em adultos não grávidos selecionados, mantendo a substituição em níveis hemostáticos mínimos sem normalização completa [69]. Nunca se descreveram isoanticorpos anti-fibrinogénio [1]. Na amiloidose AFib, o tratamento é o transplante hepatorrenal combinado: os enxertos renais isolados falham em 1 a 7 anos por recorrência, e na série do King's College 6 de 9 transplantados estavam vivos, com bom enxerto e sem amiloidose, a uma mediana de 67 meses [55, 66]. Na hipofibrinogenemia com armazenamento hepático, a vigilância incide no fígado [54].

7.6. Défice de protrombina

Não existe concentrado específico de protrombina; usa-se CCP, com recuperação de FII de 0,02 UI/mL por UI/kg e semivida de 60 h, de modo que 20–30 UI(FIX)/kg sobem o FII 0,4–0,6 UI/mL [1]. As recomendações: hemorragia minor ou pequena cirurgia, ácido tranexâmico (2C); hemorragia grave ou grande cirurgia, CCP 20–40 UI/kg e depois 10–20 UI/kg cada 48 h, para FII >0,2 UI/mL (2C); profilaxia de longa duração com história de hemorragia grave ou FII <0,01 UI/mL, CCP 20–40 UI/kg uma vez por semana, vale >0,1 UI/mL (2C); PFC SD 15–25 mL/kg se não houver CCP (2C) [1]. O centro francês recomenda uma dose de CCP de 20–40 UI/kg para FII de 20–40 UI/dL na hemorragia aguda e na cirurgia (grau 2), vale >20 UI/dL até à cicatrização e profilaxia de 20–40 UI/kg/semana com vale ≥10 UI/dL (2C) [13]. O PNDS francês acrescenta a semivida in vivo do FII, de 3 a 4 dias, um vale de pelo menos 20% para evitar hemorragias espontâneas, e a alternativa de PFC (cerca de 20 mL/kg) se não houver CCP; não se descreveram aloanticorpos anti-FII, e as tromboses após CCP ocorreram sobretudo em profilaxia de doentes com disprotrombinemia [43]. Uma criança com défice grave passou de PFC episódico a profilaxia domiciliária com CCP e ficou praticamente sem hemorragias anormais durante 17 meses [105]. Comparação com os rótulos: nos EUA, o Kcentra® está indicado só na reversão urgente de antagonistas da vitamina K em adultos, pelo que o uso no défice de FII é fora de indicação; na UE e no Reino Unido, o Beriplex® tem indicação no défice congénito de qualquer fator dependente da vitamina K sem produto específico e o Octaplex® nos défices congénitos de FII e FX [1, 106, 107].

7.7. Défice de FV

Não há concentrado de FV licenciado; o PFC com redução de patogénios é a substituição disponível [1, 108]. Num estudo aberto de 41 episódios, o PFC SD 15 mL/kg subiu o FV 0,15 UI/mL e foi eficaz; a semivida do FV após PFC é de 16–36 h [1]. As recomendações: ácido tranexâmico nas hemorragias minor (2C); hemorragia grave ou grande cirurgia, PFC SD 15–25 mL/kg e depois 10 mL/kg cada 12 h, para FV >0,15–0,20 UI/mL, com transfusão de plaquetas adicional se necessário (2C); profilaxia curta ou longa se história de hemorragia grave e FV <0,05 UI/mL, PFC SD 20 mL/kg pelo menos duas vezes por semana (2C) [1]. O centro francês fixa o alvo em ~15–25 UI/dL até à resolução (Tabela 5: >25%) e recomenda plaquetas e/ou rFVIIa na presença de aloanticorpos anti-FV, porque a substituição deixa de ser eficaz (2C) [13]. O rFVIIa fora de indicação foi eficaz na alergia ao PFC, com inibidores de FV ou para evitar sobrecarga de volume; inibidores sintomáticos foram neutralizados com grandes volumes de PFC ou imunoglobulina intravenosa [1]. No recém-nascido com HIC ou FV <0,01 UI/mL, a profilaxia com PFC SD 20–30 mL/kg duas vezes por semana está descrita, limitada pela alergia e pela sobrecarga, e raramente atinge vales mensuráveis [1]. O PNDS francês sintetiza o tratamento a partir de Tabibian: hemorragia ou cirurgia minor, alvo de FV 10%, com ácido tranexâmico 1 g três a quatro vezes por dia e PFC 15–25 mL/kg disponível; hemorragia ou cirurgia major, alvo 15–25% até à cicatrização, com PFC 15–25 mL/kg antes e depois 10 mL/kg cada 12 h conforme o vale, com ou sem plaquetas; profilaxia, alvo 10%, com PFC 20 mL/kg duas vezes por semana [43]. Cada mL/kg de PFC sobe o FV cerca de 1%, e a semivida do FV transfundido é de 16 a 36 h [43]. Na cirurgia sem inibidor, a substituição sistemática nem sempre é necessária: a vigilância clínica com ácido tranexâmico e PFC disponível basta muitas vezes, ponderando o nível de FV, a história hemorrágica, o tipo e o local do procedimento, outros defeitos da hemostase, a presença de inibidor (que contraindica o PFC) e o risco trombótico; a tromboprofilaxia, sem estudos, individualiza-se (meias de compressão, compressão pneumática intermitente ou anticoagulante profilático) [43]. O rFVIIa fora da indicação, 90 µg/kg cada 2–3 h, foi eficaz em casos de resistência ou alergia ao PFC ou de anticorpo anti-FV no perioperatório; os aloanticorpos anti-FV são raros e só descritos em défices graves [43]. A dose de rFVIIa corresponde à do rótulo na hemofilia com inibidores, extrapolada para esta situação [97]. Estão em desenvolvimento um concentrado plasmático de FV, com correção do défice grave in vitro, e um FVa modificado (superFVa) com atividade hemostática pré-clínica; não há ensaio clínico registado nas fontes consultadas [108].

7.8. Défice combinado de FV e FVIII

A substituição só é habitualmente necessária para hemorragia traumática ou para prevenir a hemorragia cirúrgica ou obstétrica [1]. O PFC SD 15–25 mL/kg corrige o FV, mas pode não chegar para o FVIII, cuja semivida é mais curta (10–14 h contra 16–36 h), pelo que se associa uma fonte de FVIII [1]. As recomendações: hemorragia ligeira ou cirurgia de baixo risco, ácido tranexâmico (2C); hemorragia grave ou cirurgia de alto risco, PFC SD 15–25 mL/kg com FVIII recombinante 20–40 UI/kg ou desmopressina 0,3 µg/kg, repetidos cada 12 h, para FV >0,15 UI/mL e FVIII >0,5 UI/mL (2C) [1, 13]. A desmopressina pode bastar para corrigir o FVIII nas hemorragias minor e em quem tem FVIII acima de cerca de 15%; usa-se antes de pequena cirurgia, parto, extração dentária e circuncisão [13, 109]. Se a resposta do FV for insuficiente, transfundem-se plaquetas (FV dos grânulos α); o rFVIIa 90 µg/kg cada 2–3 h foi eficaz em resistência ou alergia ao PFC [13]. Inibidores transitórios de baixo título de FV e FVIII foram descritos e respondem a PFC em dose alta ou imunoglobulina intravenosa [1]. Um doente foi operado ao abdómen sem substituição com FV de 9,6 e FVIII de 24,8 UI/dL [13]. A profilaxia raramente é necessária e considera-se só no défice grave com hemorragias espontâneas recorrentes, como hemartroses [13, 109]. O PNDS francês quantifica: o PFC contém FV e FVIII de 0,7 a 0,9 UI/mL e sobe cada fator cerca de 1% por mL/kg, com semivida de 16–36 h para o FV e 10–14 h para o FVIII; 12–15 mL/kg de Octaplas LG® sobem os fatores 15–25%, pelo que 15–25 mL/kg de plasma podem não chegar para o FVIII [43]. O concentrado de FVIII tem recuperação média de 2% por UI/kg e semivida de 10 a 19 h no adulto, ambas mais baixas abaixo dos 6 anos, e dá-se em 20–50 UI/kg cada 8 a 24–48 h conforme a situação; a desmopressina eleva o FVIII 2,3 a 4,4 vezes (mediana; 3,3–5,7) e não altera o FV [43]. Um estudo sugere que o FV e o TFPI baixos têm efeito pró-coagulante e que a adição de FV ao plasma é anticoagulante, pelo que nas hemorragias minor bastaria corrigir o FVIII com desmopressina [43]. A menorragia (33–100% das mulheres) exige sempre avaliação ginecológica para excluir causas locais ou hormonais; além do ácido tranexâmico e da substituição pontual em cada menstruação, assenta no tratamento hormonal (estroprogestativo, progestativo, DIU com levonorgestrel) e, em alguns casos, na cirurgia (curetagem do endométrio, histerectomia) [43]. Na cirurgia, a tromboprofilaxia mecânica ou farmacológica e a prevenção da trombose arterial avaliam-se caso a caso, pelos níveis basais e obtidos, pelo risco hemorrágico e pelos antecedentes tromboembólicos [43]. Os anticorpos anti-FV ou anti-FVIII, descritos após substituição nos défices isolados, podem surgir também no F5F8D e pesquisam-se nas 3 semanas seguintes a um tratamento de substituição ou perante hemorragias inabituais; um concentrado de FV estava em desenvolvimento à data do PNDS [43]. Comparação com os rótulos: a desmopressina (DDAVP®) está indicada pela FDA na hemofilia A e na VWD tipo 1 com FVIII >5%, e os concentrados de FVIII na hemofilia A; ambos são usos fora de indicação no F5F8D [36].

7.9. Défice de FX

O concentrado plasmático de FX de alta pureza (Coagadex®) é hoje a primeira escolha, com o CCP como alternativa; o PFC reserva-se para quando não há concentrados [13, 34]. Em 2014, a UKHCDO considerava a evidência insuficiente para recomendar o concentrado de FX e recomendava CCP 20–30 UI/kg seguido de 10–20 UI/kg cada 24 h, para FX >0,2 UI/mL, e profilaxia com CCP 20–30 UI/kg duas a três vezes por semana se história de hemorragia grave ou FX <0,02 UI/mL (vale >0,01 UI/mL nos adultos e >0,02 UI/mL nas crianças) (2C) [1]. O centro francês (2023) recomenda: CCP 10–15 UI/kg (1 UI/kg de FX sobe ~1,8 UI/dL), até 25–60 UI/kg na hemorragia grave, com vale de 10–20 UI/dL; Coagadex 25 UI/kg aos primeiros sinais de hemorragia e depois cada 24 h até à resolução (2C); PFC 10–20 mL/kg e depois 3–6 mL/kg cada 12–24 h; na cirurgia, CCP 20–30 UI/kg (até 60) cada 24 h ou Coagadex até 60 UI/kg/dia para FX de 20–50 UI/dL, com vale >20 UI/dL e depois 10–20 UI/dL até à cicatrização (2C); na profilaxia, Coagadex 25 UI/kg (>12 anos) ou 40 UI/kg (<12 anos) duas vezes por semana, com vale >5 UI/dL (2C), preferível ao CCP nos adultos com risco trombótico ou cardiovascular [13]. As doses de Coagadex® na hemorragia e na profilaxia coincidem com os rótulos, mas o alvo perioperatório não: o PNDS de 2021 pede um FX de 20–50% antes e depois da cirurgia, conforme o risco do procedimento, e assinala que o RCM recomenda correção até 70–90%, com recuperação de 2% por UI/kg e doseamentos antes e depois da cirurgia em cada doente [43, 110]. A semivida do FX nativo é de 40 a 60 h numa secção do PNDS e de 20 a 40 h noutra, e a do Coagadex® de 29,4 h; um nível circulante de 20–25% basta, em regra, para a hemostase, incluindo a maioria das cirurgias, e a gravidade da hemorragia guia o esquema mais do que a gravidade do défice [43]. A dose de CCP necessária no défice de FX (10–15 UI/kg) é menor do que a usada na hemorragia sob antagonistas da vitamina K (25 UI/kg); no PFC, recomenda-se plasma com inativação viral [43]. Na profilaxia, a experiência publicada é sobretudo com CCP, uma a três vezes por semana, em doses de 18 a 50,8 UI/kg: em 10 doentes com pelo menos duas administrações semanais não houve mortes por HIC (uma hemartrose espontânea e duas hemorragias minor), enquanto os doentes com uma só administração semanal tiveram recidivas graves, com duas mortes por HIC; por isso, se se optar por CCP, recomenda-se duas vezes por semana ou cada 3 dias [43]. Em França, à data do PNDS, o Coagadex® só estava acessível por autorização temporária de utilização de importação; as complicações do CCP são o tromboembolismo venoso, pelos outros fatores que contém, e, excecionalmente, um inibidor anti-FX [43].

Tabela 7.4. Concentrado de FX: comparação dos rótulos [93, 110].

No ensaio pivotal (16 doentes com 12–58 anos e FX:C <5 UI/dL), 187 de 208 hemorragias foram avaliadas: a resposta foi boa (7%) ou excelente (91%) em 98%, 83% com uma só infusão, dose média de 25,4 UI/kg por infusão, com 4 falências em 2 doentes; nove crianças (2,6–11,9 anos) em profilaxia receberam doses medianas de 39,6 UI/kg com intervalo mediano de 3 dias, e 6 (66,7%) não tiveram hemorragias [93, 110]. Uma revisão sistemática de 2026, de uma equipa da Universidade Federal de Minas Gerais, reuniu 78 doentes (47 em profilaxia com CCP ou concentrado de FX, seguimento de 22 semanas a 15 anos): as taxas anualizadas de hemorragia foram de 0 a 2,2 em profilaxia e de 2,3 a 136,8 a pedido, em estudos de qualidade baixa (31%) a intermédia (56%) [111]. Não há ensaios aleatorizados e faltam diretrizes de consenso específicas [34].

7.10. Défice de FXIII

Dada a frequência da HIC, mesmo em fases tardias da infância, a profilaxia regular de longa duração é a regra [1]. A UKHCDO recomenda profilaxia com concentrado de FXIII 20–40 UI/kg cada 28 dias, ajustada para vale de 0,1–0,2 UI/mL, em todos os doentes com história pessoal ou familiar de hemorragia e em todos com FXIII <0,1 UI/mL (2B), e prefere o recombinante ao plasmático no défice de A sem exposição prévia a plasma (2C) [1]. O centro francês dá 10–40 UI/kg (de 10 UI/kg cada 2–6 semanas a 40 UI/kg cada 4 semanas) (2B) e considera obrigatória a profilaxia primária no défice grave [13, 62]. Na hemorragia moderada ou grave (sobretudo intracerebral), dão-se 20–40 UI/kg de concentrado plasmático ou recombinante, ajustando ao intervalo desde a última profilaxia; na hemorragia minor, ácido tranexâmico 20 mg/kg/dia nas crianças e 2–4 g/dia nos adultos, em 2–4 tomas (2C) [13]. Antes da cirurgia, 20–40 UI/kg para FXIII >20 UI/dL, em geral numa só infusão [13]. Na suspeita de HIC num doente conhecido, a substituição precede a confirmação imagiológica; a neurocirurgia considera-se no hematoma epidural >2 cm ou na HIC >30 cm³; os desportos de contacto desaconselham-se [73]. O PFC tem muito pouco FXIII e serve só em hemorragia fatal sem concentrado [13]. No PNDS de 2021, o ácido tranexâmico da hemorragia minor é de 20 mg/kg/dia na criança e de 2 a 3 g por dia no adulto, em duas ou três tomas, e serve isoladamente nos procedimentos de baixo risco dos doentes em profilaxia [43]. A semivida de 11 a 14 dias do FXIII permite, na maioria, uma administração mensal; o Fibrogammin® (único concentrado disponível em França em 2020, 250 e 1250 UI) tem semivida de cerca de 9 dias e recuperação de cerca de 2% por UI/kg no texto do PNDS (1,7% na tabela), e o NovoThirteen® semivida de 12 dias e recuperação de 1,7% por UI/kg [43]. Sobre o limiar de profilaxia, Menegatti e colaboradores descrevem, segundo o PNDS, aumento do risco de hemorragia espontânea grave abaixo de 20%, de 50% com FXIII de 15% e de mais de 90% abaixo de 5%; no FranceCoag, metade dos doentes graves não tratados teve HIC depois do diagnóstico, e autores iranianos obtiveram eficácia em défices <4% com 10–26 UI/kg cada 4–6 semanas e defendem o rastreio e a profilaxia precoces [43]. Estão descritos 7 aloanticorpos (4 contra a subunidade A, 1 contra a B), surgidos entre 6 dias e 13 meses após o início da substituição; num caso o anticorpo desapareceu ao fim de 11 anos de tratamento, inicialmente duas vezes por semana e depois espaçado; perante falta de eficácia pesquisa-se o anticorpo, incluindo estudo farmacocinético, e a tromboelastometria ajuda a definir o vale necessário [43].

Tabela 7.5. Concentrados de FXIII: rótulos. Os rótulos e a diretriz citados não definem dose máxima.

Comparação com as diretrizes: a dose de 20–40 UI/kg da UKHCDO e de 10–40 UI/kg do centro francês abrange as doses dos rótulos; a diferença entre a dose europeia (10 UI/kg) e a norte-americana (40 UI/kg) do concentrado plasmático é dos fabricantes [1]. No ensaio do Tretten (41 doentes ≥6 anos, 52 semanas), houve 5 hemorragias, todas traumáticas, e a taxa anual de hemorragias tratadas foi de 0,14 (IC95% 0,058–0,332) contra 1,68 historicamente com tratamento a pedido [113]. Na extensão mentor2 (60 doentes de 7–77 anos com FXIII <0,05 UI/mL), 35 UI/kg cada 28 dias durante pelo menos 52 semanas deram taxa anualizada média de hemorragia de 0,043 por doente-ano (espontânea 0,011), vale médio geométrico de 0,17 UI/mL e semivida terminal de 13,7 dias, sem anticorpos, e cobriram 12 pequenas cirurgias sem FXIII adicional [116]. No concentrado plasmático, um estudo prospetivo de 41 doentes com 40 UI/kg/mês aboliu as hemorragias espontâneas, incluindo HIC [1], e no estudo pós-comercialização do Corifact o FXIII manteve-se ≥5% em ≥97% dos doentes [114]. O catridecacog contém só a subunidade A: no défice de B, usa-se concentrado plasmático (A e B) [36, 112]. Anticorpos não neutralizantes transitórios surgiram em 4 de 82 doentes expostos ao catridecacog (8, 8, 14 e 16 anos), sem hemorragias [112]; os inibidores anti-FXIII verdadeiros são muito raros e graves, os agentes de bypass são ineficazes e recorre-se a doses altas, indução de tolerância imune e imunoadsorção [13]. Há aloanticorpos contra a subunidade B descritos após substituição no défice de B [117]. O rótulo do Tretten alerta para trombose com FVIIa concomitante, com base num estudo animal com doses excessivas [113]. Com substituição, a esperança de vida aproxima-se da da população geral [36].

7.11. Défice combinado de FVII e FX

O CCP é a primeira linha, na dose do défice de FX isolado, para hemorragias e antes de cirurgia quando o FVII ou o FX estão abaixo do nível de segurança (15–20 UI/dL); o PFC usa-se em situação fatal sem CCP e o rFVIIa pode discutir-se no FVII grave com hemorragia (2C) [13]. Na cirurgia major ou hemorragia grave, o PNDS concretiza a dose em cerca de 20–40 UI/kg de CCP, para FX >20%, com ácido tranexâmico isolado nos procedimentos minor; o parto gere-se como uma cirurgia [43].

7.12. Situação regulamentar

Tabela 7.6. Situação regulamentar dos produtos usados nos RBD [1, 92, 93, 97, 99–102, 106, 108, 110, 112–115, 118–121]. Autorização não equivale a comercialização nem a comparticipação; a disponibilidade hospitalar em cada país depende dos circuitos de aquisição.

Em Portugal, os medicamentos sem autorização de introdução no mercado (AIM), como o concentrado plasmático de FVII, e os medicamentos com AIM não comercializados, como o Coagadex®, só chegam ao doente por autorização de utilização excecional (AUE) do INFARMED, prevista no artigo 92.º do Estatuto do Medicamento (Decreto-Lei n.º 176/2006) e regulada pela Deliberação n.º 840/2023: a AUE destina-se a medicamentos imprescindíveis sem alternativa terapêutica e pode ser pedida pelo hospital para um doente específico, com justificação clínica, ou para grupos de doentes; o hospital pode também comprar diretamente a distribuidores ou fabricantes que já tenham AUE concedida, e comunica mensalmente o consumo [122, 123]. Para o défice de FX, a alternativa autorizada e comercializada em Portugal é o CCP; para o FVII, o eptacog alfa ativado [115]. Em França, à data do PNDS (2021), tinham autorização de introdução no mercado o Clottafact® e o RiaSTAP®, o NovoSeven®, os CCP Confidex®, Kanokad® e Octaplex®, o Fibrogammin® e o NovoThirteen® (autorização europeia), e o Octaplas LG®; o Fibryga® e o Coagadex® chegavam por autorização de importação e o concentrado plasmático de FVII Immuseven® por autorização temporária de utilização nominativa [43]. O PNDS identifica estes usos fora da autorização e os produtos não habitualmente reembolsados, para efeitos do protocolo de cuidados da ALD 11 [43].

7.13. Ensaios clínicos e estudos de tratamento

Tabela 7.7. Estudos de tratamento.

Todos estes estudos são abertos, de braço único ou comparados com controlos históricos; nenhum RBD tem ensaio aleatorizado, e o centro francês sublinha que a raridade e o risco hemorrágico tornam impraticáveis os ensaios contra placebo [13]. As taxas de hemorragia não se podem comparar entre estudos com populações, definições e durações diferentes, e as reduções relativas devem ler-se com a taxa absoluta de partida. Houve também ensaios interrompidos: o marzeptacog alfa ativado (fase 1/2 em distúrbios hemorrágicos hereditários, 19 doentes) terminou em 2021 por decisão da empresa, não por segurança; o estudo pós-comercialização do Fibryga no défice congénito (FORMA-07, 7 doentes) terminou em 2025, por acordo com a FDA depois da aprovação no défice adquirido; um ensaio de fase 3 de um concentrado de fibrinogénio da Grifols e um ensaio do Coagadex no défice adquirido de FX associado à amiloidose AL foram retirados [118, 124, 125].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses

No défice de FVII, um anticorpo biespecífico subcutâneo da Hemab (sutacimig), desenvolvido como profilaxia para distúrbios hemorrágicos congénitos, entrou em ensaio de fase 2 aberto, de dose única, em adultos de 18 a 60 anos (coortes com FVII <10% e ≥10%; n estimado 18; início em março de 2026; Reino Unido) [126]. O programa pré-clínico da mesma empresa descreve um biespecífico (HMB-001) que liga o FVIIa endógeno e o recetor TLT-1 das plaquetas ativadas e prolonga a semivida do FVIIa endógeno em primatas [127]. O SR604 está em ensaios de fase 1 e fase I/II que incluem doentes com défice de FVII, e um ensaio de fase II dedicado (12 doentes; desfecho primário a taxa anualizada de hemorragia) ainda não recrutava em novembro de 2026 [128]. Em pré-clínica, a correção por CRISPR da variante p.(Gly240Arg) em células estaminais pluripotentes induzidas de um doente gerou organoides hepáticos que secretam FVII funcional [48]. No défice de FV, um concentrado plasmático e o superFVa estão em fase pré-clínica [108]. No fibrinogénio, publicaram-se os resultados de fase I/III do BT524 [103, 104]. No défice de FX, iniciou-se o registo prospetivo PRO-RBDD-FX [129]. Do lado epidemiológico, um estudo sueco estimou uma prevalência de défice de FVII 28 vezes superior à habitualmente citada [5], e a análise PRO-RBDD/EN-RBD propôs cortes de FVII:C para estratificação [42]. Na Europa, a última decisão da Comissão Europeia relativa ao Coagadex data de 21/11/2025 [100].

7.15. Gravidez, parto e recém-nascido

Os níveis de fatores mudam na gravidez, mas sem efeito relevante na hemostase dos défices graves; o FVII e o FX sobem (insuficientemente nos graves), o FII e o FV não se alteram, o FXIII desce e o fibrinogénio sobe sem proteger contra complicações [2]. O PNDS francês descreve a gravidez como estado de hipercoagulabilidade crescente até ao pós-parto imediato, que volta ao basal 3 a 4 semanas depois do parto: o FVII sobe até dez vezes no termo, o fibrinogénio circulante total duplica, o FXIII sobe no início e regressa ao basal no 3.º trimestre, o FV sobe, desce e estabiliza, o FX e o FXII sobem, e os dados sobre o FII e o FXI são contraditórios; a fibrinólise diminui [43]. No défice de FVII, o aumento só se observa a partir do 2.º trimestre nas formas moderadas ou ligeiras, não nas graves; no FII e no FV o nível não muda, e no défice de FX o PNDS escreve, numa secção, que o nível não se altera e, noutra, que sobe [43]. Por estas variações, a mulher com qualquer défice, mesmo ligeiro, deve dosear o fator no último trimestre, e a conduta no parto e na analgesia epidural adapta-se a esse valor e aos sintomas (ver 7.16) [43]. A gestão considera o nível e a história hemorrágica (C); a substituição é habitualmente aconselhada no parto em défice grave e/ou com história de hemorragia, administrada em trabalho de parto estabelecido ou antes da cesariana; o ácido tranexâmico serve para hemorragias minor e como adjuvante (D) [2]. A anestesia neuraxial, a tromboprofilaxia farmacológica pós-parto e os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) evitam-se em regra nos défices graves, podendo considerar-se após avaliação individual com substituição adequada confirmada [2]. Se o bebé está em risco de défice grave, evitam-se a ventosa, o fórceps médio, a colheita de sangue do escalpe fetal e o elétrodo de escalpe; quando se esperam apenas heterozigotos, estas técnicas não estão contraindicadas, com a ressalva do FVII, em que 2% dos doentes com fenótipo grave são heterozigotos [2]. O fator mede-se no sangue do cordão [13].

Tabela 7.8. Gravidez e parto nos RBD.

No défice de FVII, numa revisão de 94 nados-vivos, a substituição (sobretudo rFVIIa) precedeu 32% dos partos; a HPP ocorreu em 13% sem substituição e em 10% com ela, e as mulheres sem história hemorrágica não tiveram HPP [1]. No défice de fibrinogénio, a substituição com fibrinogénio associa-se a alto risco de trombose (HBPM nas grávidas com fenótipo trombótico e baixo risco hemorrágico), e a hipo ou disfibrinogenemia sem história pessoal ou familiar justifica conduta expectante [2]. A comunicação do SSC da ISTH de 2024 sobre os distúrbios congénitos do fibrinogénio, um consenso de peritos com evidência de nível muito baixo, propõe a seguinte conduta [33]. Todas as mulheres são seguidas por uma equipa multidisciplinar (anestesia, hematologia, neonatologia e obstetrícia) ligada a um centro de distúrbios hemorrágicos, com aconselhamento genético pré-concecional, registo do fibrinogénio basal, do fenótipo e do genótipo e um plano de parto escrito no início do 3.º trimestre, que inclui a decisão sobre o bloqueio neuraxial [33]. Na afibrinogenemia e na hipofibrinogenemia grave, pela taxa de aborto espontâneo antes das 8 semanas, a substituição começa antes da conceção ou logo após a confirmação da gravidez, com vale ≥1 g/L; o vale mede-se semanalmente no primeiro mês e depois mensalmente, e o estudo farmacocinético do concentrado ajusta a dose; o consumo de fibrinogénio aumenta ao longo da gravidez e pode exigir administrações duas a três vezes por semana, por vezes por cateter venoso central, e, se for preciso ajustar por risco trombótico, aumenta-se a frequência e não a dose [33]. Na hipofibrinogenemia ligeira e moderada, a substituição para vale ≥1 g/L também é sugerida, para reduzir o risco de descolamento da placenta, e o fibrinogénio pode subir fisiologicamente a partir do 2.º ou 3.º trimestre [33]. A tromboprofilaxia segue as regras da população geral, com HBPM e ajuste da substituição na afibrinogenemia com fenótipo trombótico (1B) e na hipofibrinogenemia grave com trombose prévia; no pós-parto, sob substituição, faz-se HBPM pelo menos até à alta, prolongável a 4–6 semanas se houver outros fatores de risco [33]. Nas mulheres com fenótipo hemorrágico, junta-se ácido tranexâmico profilático no parto [33]. Na hemorragia pós-parto, além das medidas obstétricas habituais (uterotónicos, revisão do canal de parto e da placenta) e do ácido tranexâmico precoce, a dose de concentrado calcula-se como (fibrinogénio-alvo − fibrinogénio de Clauss, em g/L) × (1/recuperação incremental) × peso (kg); uma unidade de crioprecipitado (15–20 mL) tem 100–250 mg de fibrinogénio e 1 unidade por 5 kg sobe cerca de 1 g/L, e o PFC tem cerca de 2,0 g/L (0,9–3,2 g/L), cerca de 0,6 g por unidade de 300 mL [33]. Se o feto puder ter afibrinogenemia ou hipofibrinogenemia grave ou moderada, evitam-se a monitorização do escalpe fetal, o fórceps e a ventosa, com recurso precoce à cesariana se o período expulsivo se prolongar; o fibrinogénio do recém-nascido mede-se no sangue do cordão e os procedimentos eletivos (punção venosa, circuncisão) adiam-se até ao diagnóstico [33]. Na perda gestacional, prefere-se o esvaziamento cirúrgico na afibrinogenemia e na hipofibrinogenemia grave, com fibrinogénio ≥1,5 g/L durante 3 dias e ácido tranexâmico conforme o risco trombótico; nas formas ligeiras sem história hemorrágica pode aguardar-se a expulsão espontânea [33]. Na disfibrinogenemia, o diagnóstico pré-natal não se propõe, porque não altera a conduta, e o rastreio no recém-nascido também não, salvo hemorragia ou cirurgia; nas mulheres com fenótipo hemorrágico, vigia-se clinicamente durante 72 h após o parto e prefere-se a tromboprofilaxia mecânica [33].

Numa coorte chinesa de 75 mulheres (163 gravidezes), 65,6% resultaram em nados-vivos e a HPP ocorreu em 16,3% dos partos, sem associação ao fibrinogénio pré-parto [130]. No défice de FXIII, as perdas gestacionais ultrapassavam 90% sem profilaxia; uma série de 13 gravidezes em 9 mulheres com 400–1250 UI cada 2–4 semanas e uma injeção de 1250 UI no parto não teve complicações hemorrágicas; outro esquema propõe 250 UI/semana até às 23 semanas, 500 UI/semana até ao termo e 1000 UI no parto [1, 13]. No F5F8D, a HPP anormal ocorreu em 32% de 19 partos, com transfusão em um terço [13]. No F5F8D, o PNDS francês não autoriza habitualmente a anestesia raquidiana se persistir défice de pelo menos um dos fatores, sugere ácido tranexâmico (15–20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia) se os lóquios forem excessivos e não recomenda diagnóstico pré-natal, pela gravidade ligeira a moderada [43]. No défice de fibrinogénio, o PNDS lembra que a HPP e o tromboembolismo venoso estão aumentados em todos os tipos de anomalia, que nas formas qualitativas os abortos são mais frequentes, sobretudo com variantes trombóticas, e que alguns peritos administram fibrinogénio nos abortos de repetição para diluir o fibrinogénio anormal [43]. No défice de FII, a proposta de 20–40 UI/kg de CCP no início do trabalho assenta em dois estudos retrospetivos com 22 mulheres [43].

7.16. Fármacos e circunstâncias a evitar, perioperatório e transição

O ácido acetilsalicílico e os AINE estão contraindicados nos défices graves, e as injeções intramusculares evitam-se quando a hemostase não está corrigida [2, 36]. Os desportos de contacto desaconselham-se no défice de FXIII [73], e a atividade física adapta-se, nos restantes, à gravidade do défice [43]. Nos recém-nascidos com suspeita de défice de FXIII, os procedimentos invasivos, incluindo a circuncisão, adiam-se até confirmar ou excluir o diagnóstico [36]. No perioperatório, a cirurgia de alto risco discute-se em reunião multidisciplinar num centro especializado, e a tromboprofilaxia individualiza-se: é recomendada na disfibrinogenemia e discutível nos restantes défices sob substituição [13]. A transição para a idade adulta deve manter o registo no centro, o plano escrito de emergência e a educação para a contraceção e a gravidez nas raparigas.

O PNDS francês define, para cada défice, um nível de «segurança» que assegura uma hemostase satisfatória e protege de hemorragia grave, a partir dos limiares de Mannucci (2004, três registos italiano, iraniano e norte-americano) e de Peyvandi (2012, registo europeu, com o viés de incluir sobretudo doentes com história hemorrágica pessoal ou familiar) (tabela 7.9) [43]. Quem tem um défice grave deve considerar-se em risco aumentado mesmo sem antecedentes hemorrágicos [43].

Tabela 7.9. Limiares hemostáticos propostos por Mannucci, Peyvandi e pelo PNDS francês [43]. Na versão em revista do mesmo trabalho, a coluna francesa dá para o fibrinogénio 0,5 g/L e acrescenta os limiares da UKHCDO, e o limiar «sem sintomas» do FXIII de Peyvandi aparece como 3% em vez de 31% [13, 32].

Estes limiares orientam a anestesia. O risco a avaliar é triplo (doente, cirurgia, técnica anestésica), e, segundo a Sociedade Francesa de Anestesia e Reanimação, o adulto sem antecedentes hemorrágicos não precisa de estudo da coagulação pré-operatório [43]. A anestesia geral tem risco hemorrágico baixo; a intubação nasotraqueal, com ou sem fibroscopia, exige que os limiares estejam atingidos, o ácido tranexâmico tópico ou em bochecho trata a hemorragia mucosa, e a intubação difícil discute-se em equipa multidisciplinar [43]. As técnicas neuraxiais (raquianestesia, epidural com ou sem cateter, técnica combinada) contraindicam-se abaixo do nível de segurança sem substituição, podendo discutir-se no adulto pouco ou nada sintomático que já fez cirurgias de risco sem hemorragia; deixam de estar contraindicadas quando a substituição dada para a cirurgia leva o fator acima do nível de segurança; acima do nível são permitidas se a história hemorrágica for nula ou ligeira e as cirurgias anteriores não tiverem sangrado [43]. Qualquer risco acrescido (antitrombóticos, trombocitopenia, hepatopatia, insuficiência renal grave) faz preferir a contraindicação; prefere-se a raquianestesia de punção única à epidural, e a retirada do cateter epidural segue as mesmas regras da colocação [43]. Os bloqueios nervosos periféricos fazem-se acima do nível de segurança sem antecedentes hemorrágicos ou depois da correção, por operador experiente e com ecografia, mas corrigir o défice só para permitir o bloqueio tem de se justificar; na cirurgia da catarata prefere-se a anestesia tópica, e o bloqueio peribulbar contraindica-se abaixo do nível de segurança sem substituição [43]. A vigilância pós-operatória procura a hemorragia e as suas consequências, e a alta só se dá depois de recuperada a sensibilidade e a motricidade [43]. Antes de qualquer cirurgia com substituição confirma-se que a farmácia tem o produto e que o laboratório doseia o fator em urgência, e discute-se a tromboprofilaxia pós-operatória [43].

O PNDS fixa também limiares, definidos pelo grupo dos défices raros da COMETH com o centro de referência, para emitir o cartão de cuidados e urgência do Ministério da Saúde francês (tabela 7.10); o nível deve confirmar-se em duas determinações independentes, fora da gravidez e de inflamação e excluídas as causas adquiridas, idealmente com confirmação familiar ou genética, e qualquer défice, seja qual for a gravidade, pode justificar o cartão [43].

Tabela 7.10. Limiares de alerta para o cartão de urgência no PNDS francês; são valores indicativos para tratamento de substituição ou adjuvante, a modular pela clínica e pelo procedimento [43].

Entre as medidas gerais, o PNDS manda avaliar e tratar sempre a dor com analgésicos sem interferência na hemostase, evitar os AINE que não sejam coxibes (com protetor gástrico a discutir), ponderar a codeína pelos riscos de toxicidade e dependência e evitar a automedicação [43]. Na UE, desde 2013, a codeína analgésica está reservada à dor aguda moderada acima dos 12 anos e contraindicada abaixo dos 18 anos após amigdalectomia ou adenoidectomia por apneia obstrutiva do sono, nos metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6 e na amamentação [131]; nos EUA, a codeína e o tramadol estão contraindicados abaixo dos 12 anos [132]. O PNDS proíbe o ácido acetilsalicílico e as injeções intramusculares e recomenda compressão prolongada após punção venosa [43]. Na epistaxe usam-se em primeira linha mechas de alginato de cálcio (Coalgan®, Algosteril®) ou esponja de gelatina reabsorvível (Bloxang®), e uma pomada hemostática diária durante 1 a 2 meses previne recidivas; a celulose oxidada (Surgicel®) e os géis hemostáticos (Floseal®) reservam-se ao hospital; nas feridas superficiais aplicam-se compressas de alginato, e as equimoses tratam-se com frio e pomadas tópicas [43]. A fisioterapia mantém o doente ativo e com peso adequado, deteta cedo as lesões articulares, recupera as amplitudes após uma hemorragia, reduz a dor e melhora a força, o equilíbrio e a proprioceção; os fisioterapeutas de ambulatório devem ser informados e trabalhar com o centro [43]. A atividade física e desportiva adapta-se, caso a caso, ao défice [43].

A educação terapêutica abrange as competências de autocuidado (autotratamento, autovigilância, gestão das urgências) e de adaptação à doença, por uma equipa interdisciplinar (médico, enfermeiro, fisioterapeuta, psicólogo, psicomotricista, farmacêutico, especialista de atividade física adaptada e doente-recurso), em programas validados de 4 em 4 anos pelas agências regionais de saúde; nestes défices tão raros privilegiam-se sessões individuais, com sessões de grupo inter-regionais ou nacionais apoiadas pela associação de doentes [43]. Os medicamentos permitem o autotratamento: os doentes ou os pais formam-se com os enfermeiros do centro, que avaliam o gesto pelo menos uma vez por ano [43]. No anúncio do diagnóstico das formas graves, feito por um especialista em hemostase e, na criança, se possível aos dois pais, abordam-se o tipo e a gravidade do défice, as manifestações e complicações, os tipos e modalidades de tratamento, a principal complicação do tratamento, as precauções (AINE, ácido acetilsalicílico, compressão após punções, injeções intramusculares), a transmissão com árvore genealógica e, nalgumas formas graves, o diagnóstico pré-natal, e entrega-se o cartão; a decisão terapêutica partilha-se com o doente ou os pais [43]. Entregam-se também um caderno onde se registam todas as administrações de fatores e a sua razão, o pedido de isenção de taxas moderadoras pela ALD 11 e, se a família quiser, um projeto de acolhimento individualizado para a creche ou a escola, com contacto da assistente social para os apoios existentes [43].

7.17. Divergências entre fontes

As principais divergências são as seguintes. No FX, a UKHCDO 2014 não recomendava o concentrado de FX por falta de evidência, enquanto o centro francês e os rótulos atuais o colocam em primeira linha [1, 13, 93]. No F5F8D, a correlação clínico-laboratorial é classificada como fraca pela UKHCDO e forte pelo centro francês e pela análise da EN-RBD de 2012, enquanto o SSC da ISTH, reunindo os quatro registos, não encontrou associação forte e descreveu um fenótipo sobretudo ligeiro a moderado [1, 13, 31, 32]. Nos alvos de fibrinogénio na gravidez, a UKHCDO, o RCOG e a comunicação do SSC da ISTH de 2024 pedem um vale >1 g/L (≥1 g/L na ISTH, que admite 0,5–1 g/L nos dois primeiros trimestres quando o alvo é difícil de atingir), e o centro francês 2 g/L depois do 1.º trimestre; a ISTH estende ainda a substituição à hipofibrinogenemia ligeira e moderada, que a UKHCDO reserva para fibrinogénio <0,5 g/L ou desfechos obstétricos adversos [1, 2, 13, 33]. Na classificação de gravidade, a tabela da UKHCDO de 2014 difere da proposta original do SSC no FXIII e no FV+FVIII moderados [1, 31]. Na dose europeia e norte-americana do concentrado plasmático de FXIII, 10 e 40 UI/kg [1]. Nos alvos de FV, 0,15–0,20 UI/mL na UKHCDO e >25% no centro francês [1, 13]. Nas prevalências, o manual de Oxford dá 1/100 000 para o défice de FX, o OMIM 1/500 000 e a UKHCDO e o centro francês 1/1 000 000 [1, 13, 15, 75].

O PNDS francês de 2021, que a UKHCDO e o RCOG antecedem e o artigo de 2023 resume, diverge noutros pontos [43]. No vale da profilaxia do FX com CCP, o PNDS, citando a UKHCDO, escreve >10 UI/dL nos adultos e >20 UI/dL nas crianças, dez vezes os valores da diretriz britânica original (>0,01 e >0,02 UI/mL, isto é, 1 e 2 UI/dL); o rótulo do Coagadex® pede vale ≥5 UI/dL [1, 43, 93]. No FX perioperatório, o PNDS pede 20–50% com Coagadex® e o RCM 70–90%; a dose de CCP vai de 10–25 UI/kg no capítulo do FX a 20–30 UI/kg (até 60) no capítulo de cirurgia do mesmo PNDS, contra 20–30 UI/kg na UKHCDO [1, 43, 110]. No fibrinogénio na gravidez, o texto do PNDS pede >1,5 g/L «ou mesmo 2 g/L» no 2.º e 3.º trimestres e o quadro obstétrico 2 g/L, com >2,0 g/L no parto durante pelo menos 3 dias, acima do ≥1,5 g/L da ISTH 2024 e do >1,5 g/L da UKHCDO; o nível de segurança para a anestesia é 1,5 g/L [1, 33, 43]. No acréscimo pediátrico da dose de fibrinogénio abaixo de 40 kg, o PNDS dá ~20% e o artigo de 2023 ~20 mg/kg [13, 43]. No FV, o alvo no parto é >15–20% no capítulo do FV e >25% no quadro obstétrico [43]. Na anestesia neuraxial do défice grave de FVII, a UKHCDO e o RCOG contraindicam-na por não se poder garantir a normalização da hemostase, enquanto o PNDS a admite se a substituição levar o FVII acima de 20%, ou sem substituição no adulto pouco sintomático com cirurgias prévias sem hemorragia [2, 43]. No ácido tranexâmico pediátrico, a UKHCDO dá 15–20 mg/kg por dose e o PNDS 20 mg/kg/dia; por via intravenosa no adulto, o PNDS dá 0,5–1 g duas a três vezes por dia na fibrinólise local e o artigo de 2023 1–4 g quatro vezes por dia; no défice de FXIII, 2–3 g/dia no PNDS e 2–4 g/dia no artigo [1, 13, 43]. Nestas divergências de dose, a referência são as diretrizes (UKHCDO e PNDS), e a versão em revista serve só de comparação. Na correlação nível–clínica, a tabela de síntese do PNDS classifica-a como forte no FX e o texto como «medíocre», e chama «fraca» à do FVII [43]. No F5F8D, o PNDS não recomenda o estudo genético de rotina nem o diagnóstico pré-natal, enquanto o GeneGuidance propõe o painel LMAN1/MCFD2 para o diagnóstico [36, 43]. O PNDS fixa ainda ritmos de consulta, que as outras fontes não definem (tabela 11.1) [43].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Nos défices autossómicos recessivos (FVII, afibrinogenemia, FII, FV, F5F8D, FX, FXIII), cada gravidez de um casal de portadores tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de portador e 25% de não portador. Os filhos de uma mulher afetada são habitualmente heterozigotos assintomáticos, desde que o parceiro não seja consanguíneo, não tenha variante no mesmo gene e tenha nível normal do fator; em caso de consanguinidade, o risco fetal depende do genótipo dos dois progenitores [13]. O RCOG recomenda aconselhamento genético e, nas mulheres afetadas ou portadoras assintomáticas, o esclarecimento da consanguinidade, para permitir o rastreio e um plano de parto para um bebé potencialmente afetado (D) [2]. Na disfibrinogenemia e em parte das hipofibrinogenemias, a transmissão é dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, com expressão imprevisível (assintomática, hemorrágica ou trombótica) [2, 50]. No F5F8D, a herança recessiva distingue-se da coerança fortuita de um défice de FV e de um défice de FVIII [13, 14]. Nas deleções 13q34, o risco depende do mecanismo (deleção de novo ou translocação equilibrada parental), avaliado por estudo citogenético dos pais [13, 38].

8.2. Teste em cascata e portadores

Depois de identificada a variante familiar, o teste dos familiares identifica outros portadores [13]. Os heterozigotos dos défices recessivos têm cerca de metade dos níveis normais (FVII 0,4–0,6 UI/mL; FX ~0,5; FV 0,2–0,6; FII 0,4–0,75; FXIII 0,2–0,7) e são, em regra, assintomáticos [1, 2]. No défice de FVII, porém, 19% dos 499 heterozigotos do registo de Greifswald referiram sintomas espontâneos, sobretudo ligeiros [41], e 71% dos heterozigotos da análise PRO-RBDD/EN-RBD eram assintomáticos [42]. Os heterozigotos de FXIII-A, com prevalência de 0,8 a 3,5% em algumas populações, são em geral assintomáticos e podem precisar de cobertura em situações de risco [62]. O doseamento do fator nos familiares orienta a gestão, porque o genótipo não prevê o fenótipo. O PNDS francês recomenda o inquérito familiar sobretudo nos défices graves, que exigem conduta específica; nos défices ligeiros sem risco hemorrágico é mais discutível, mas o diagnóstico permite afirmar o caráter ligeiro e não atrasar uma cirurgia perante um estudo pré-operatório alterado [43]. Em França, a pessoa que recebe um resultado genético tem a obrigação legal de informar os familiares potencialmente atingidos do risco e da possibilidade de teste (Decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013), podendo pedir ao médico que o faça; o resultado e o conselho genético constam de relatório escrito, e as variantes de significado incerto obrigam a explicar os limites da interpretação [43].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Nas famílias com défice grave e hemorragias fatais ou graves, o diagnóstico pré-natal faz-se por estudo molecular de biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas, quando as variantes familiares são conhecidas [19, 75]. No défice de FVII, o FVII:C pode medir-se no sangue fetal colhido por cordocentese entre as 17 e as 21 semanas, com confirmação pós-natal [19]. A biópsia das vilosidades coriónicas faz-se a partir das 11 semanas, porque antes disso se associou a defeitos transversais dos membros; numa meta-análise de estudos controlados, o risco de aborto atribuível ao procedimento foi de cerca de 0,22% para a biópsia das vilosidades e de 0,11% para a amniocentese, e os resultados incertos (como o mosaicismo) são mais frequentes com a biópsia das vilosidades [133]. Na grávida com afibrinogenemia ou hipofibrinogenemia (<1,5 g/L), o procedimento invasivo faz-se sob substituição, com fibrinogénio de 1,5 g/L no momento da punção; quando ambos os progenitores são heterozigotos (risco de 25% de afibrinogenemia), o diagnóstico pré-natal serve também para planear o modo de parto [33]. O diagnóstico genético pré-implantação é uma opção sempre que as variantes familiares estejam caracterizadas; exige fertilização in vitro, e o risco de erro por perda de um alelo na amplificação ou por contaminação reduz-se com protocolos multiplex e marcadores informativos [134]. O PNDS francês admite o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação só em casos muito graves, discutidos num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) [43]. No défice de FVII, propõe-o à família que já tem um filho com HIC neonatal ou hemartroses de repetição; sem filho afetado, salvo situações muito particulares, não o propõe, porque muitos doentes com défice muito profundo são assintomáticos [43]. Pode discuti-lo nas famílias com défice de FV clínica e biologicamente grave e propô-lo na afibrinogenemia; no F5F8D não o recomenda [43]. O planeamento do parto de um feto em risco de défice grave segue as restrições descritas em 7.15 [2].

8.4. Aconselhamento de menores e casais consanguíneos

Nas portadoras de hemofilia, o teste molecular adia-se habitualmente até meados da adolescência, quando a jovem pode participar na decisão, e o mesmo princípio aplica-se aos portadores assintomáticos de RBD; o doseamento do fator pode, ainda assim, ter utilidade clínica antes (cirurgia, menarca) [75]. A lei francesa (artigo R1131-5 do Código da Saúde Pública) só permite o teste genético em menores assintomáticos quando eles ou a família beneficiam de medidas preventivas ou curativas imediatas, e as prescrições para familiares fazem-se em consulta de conselho genético com o centro de hemofilia [43]. Nas comunidades com alta consanguinidade e variantes fundadoras (por exemplo, a variante p.(Ala304Val) de F7 nos judeus marroquinos e iranianos e os haplótipos fundadores de LMAN1 nos judeus sefarditas e do Médio Oriente), o aconselhamento pré-concecional e o teste do parceiro têm valor acrescido [14, 47]. O ClinGen considera o défice de FVII de acionabilidade forte nos contextos adulto e pediátrico (o plano de gestão hematológico em gravidez, procedimentos e trauma) e o défice de FV de acionabilidade forte em adultos [36, 135].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência mundial e europeia

As estimativas clássicas, citadas pela UKHCDO, pelo RCOG e pelo centro francês, são: FVII 1/500 000; afibrinogenemia, FV, FX e F5F8D 1/1 000 000; FII e FXIII 1/2 000 000 [1, 2, 13]. O Orphanet regista, para a Europa, 0,33/100 000 no FVII, 0,15/100 000 no défice de fibrinogénio (não validada), 0,1/100 000 no FV, 0,05/100 000 no FII e no FXIII e 0,5/100 000 no F5F8D [4, 7, 10, 12, 16, 136]. São estimativas de prevalência de défices graves, baseadas em casos reconhecidos, e não medem a frequência de portadores nem de formas ligeiras. Um estudo de base laboratorial na região sueca de Östergötland (2017–2022) identificou 21 adultos com défice de FVII (FVII:C <0,35 kUI/L) e 39 com FVII baixo (0,35–0,50), o que corresponde a pelo menos 1/17 800 e 1/9600 adultos, 28 vezes mais do que a prevalência internacional citada; 43% dos deficitários tinham tido hemorragias espontâneas [5]. Este estudo mede a frequência de níveis baixos numa região e não a prevalência de défices graves, que continua rara. Um inquérito britânico estimou em 1/300 000 a prevalência de défice de FVII sintomático [68]. A frequência da disfibrinogenemia não é mensurável, porque a maioria dos portadores é assintomática [1, 50]. Em França, o registo FranceCoag permite estimar a afibrinogenemia em 0,7/1 000 000; em 2020 contava 54 doentes com FV <10%, 27 com FX <10% e 19 com F5F8D, e o défice de FXIII representava 6% dos RBD franceses [43]. O PNDS atribui ao défice de FII cerca de 1,5% dos RBD nos registos europeus e ao F5F8D 2,3% dos RBD no mundo, com incidência de 0,5–1/1 000 000 [43]. São contagens de doentes registados com critérios de inclusão por nível, não taxas populacionais.

9.2. Populações com consanguinidade e variantes fundadoras

Os RBD são mais frequentes onde a consanguinidade é comum [1, 75]. No Irão, o F5F8D atinge 1,0/100 000 (Orphanet) [136], e num centro iraniano de 1251 doentes com RBD predominava o défice de FXIII (682 doentes) [69]. Na Arábia Saudita, o défice de FVII representou 15,4% (6/39) dos RBD de um estudo retrospetivo, associado a consanguinidade [77]. O F5F8D tem a frequência mais alta (~1/100 000) nos judeus de origem sefardita e do Médio Oriente em Israel, sem casos nos asquenazes, com dois haplótipos fundadores [14]. A variante de F7 p.(Ala304Val) tem frequência alélica de 1:42,5 nos judeus marroquinos e de 1:40 nos iranianos, por efeito fundador anterior à separação das duas comunidades [47]. A afibrinogenemia foi descrita em famílias judaicas iraquianas e marroquinas [6]. No défice de FX, a variante Friuli concentra-se num vale do nordeste de Itália [15]. Em Itália recorrem também a variante de F5 p.(Tyr1730Cys) e a variante de LMAN1 p.(Met1Thr), e nos judeus tunisinos uma das duas variantes fundadoras de LMAN1 [43, 58]. O défice de FXIII-A é mais frequente onde a consanguinidade se combina com variantes fundadoras, sobretudo no Irão [36, 79].

9.3. Américas, Portugal e Brasil

O registo de Greifswald incluiu doentes da Costa Rica e da Venezuela, com diferenças regionais no espetro mutacional [41]. Na revisão sistemática do FVII Padua (75 doentes), 22,6% eram italianos, 20% iranianos, 17,3% norte-americanos, 12% franceses e 9,3% brasileiros [44]. No Brasil, o registo nacional Hemovida Web Coagulopatias, do Ministério da Saúde, contava em 2025 com 35 852 pessoas com coagulopatias hereditárias, das quais 4304 (12%) com coagulopatias raras: défice de FVII 2611 (60,7% das raras), FXI 603, FV 368, FX 238, hipofibrinogenemia 133, FXIII 116, afibrinogenemia 71, F5F8D 66, VKCFD 37, disfibrinogenemia 34 e FII 27, com 51,7% de mulheres entre as coagulopatias raras [137]. O relatório chama «prevalência» a estas contagens, mas trata-se de doentes registados e não de uma taxa populacional; o número de coagulopatias raras registadas passou de 1322 em 2014 para 4304 em 2025, variação que conta doentes inscritos e não mede incidência [137]. Com os dados do mesmo registo em dezembro de 2014, Rezende e colaboradores contaram 2041 doentes com RBD ou plaquetopatias, 723 (35,4%) com défice de FVII [138]. Numa série da Universidade Estadual de Campinas, a variante FVII Padua foi a mais frequente entre os doentes com défice de FVII [139]. Os dados brasileiros incluem também a revisão sistemática de profilaxia do défice de FX da Universidade Federal de Minas Gerais e os registos sanitários da ANVISA (NovoSeven®, Coagadex®, Fibryga®, Haemocomplettan® P, Fibrogammin® P, Octaplex®, Beriplex® e Prothromplex® ativos) [111, 121].

Para Portugal não há registo nacional publicado de RBD. O inquérito anual da World Federation of Hemophilia (WFH) de 2025, com dados provisórios comunicados pela associação nacional, contou 499 pessoas com défice de FVII, 55 com défice de fibrinogénio, 55 com FV, 34 com FX, 16 com FXIII, 12 com F5F8D e 4 com FII; no Brasil, os números do mesmo inquérito coincidem com os do Hemovida (FVII 2611, FX 238, FXIII 116) [140]. São contagens de doentes identificados e reportados, sem validação clínica, e mudam com o critério de agregação: o FXIII português passou de 92 em 2022 para 12 em 2023 sem explicação no relatório, e o fibrinogénio brasileiro passou a somar as três formas a partir de 2024 [140, 141]. O despacho que criou a Comissão Nacional de Hemofilia estimava em cerca de 2400 as pessoas com coagulopatias congénitas em Portugal, todas as formas incluídas, e mandava promover um registo nacional na Direção-Geral da Saúde [142]. No Laboratório de Hematologia Molecular do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, entre 2001 e 2021, estudaram-se 518 doentes da região Centro com suspeita ou diagnóstico de défice de FVII (404 probandos e 114 familiares), com 32 variantes raras de F7, 11 não descritas antes, e um doente duplo heterozigoto para deleções parciais de F7 e de F10 [143]. Nenhum centro português ou brasileiro figura na lista de centros da análise da EN-RBD de 2012 nem do registo prospetivo PRO-RBDD do fibrinogénio [32, 144]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra ausência de dados publicados.

9.4. Populações especiais

As mulheres concentram a carga da doença: menorragia em 50 a 69% no défice de FVII, HPP, hemorragia ovulatória e perdas gestacionais (FXIII, fibrinogénio), e diagnóstico mais tardio (mediana de 17 anos contra 4 nos homens, no inquérito britânico) [13, 19, 68]. Os recém-nascidos têm níveis fisiologicamente baixos de FII, FVII, FX e FV, o que complica o diagnóstico [1]. Nos doentes com doença cardiovascular ou fatores de risco trombótico, prefere-se o concentrado específico ao CCP, pelo risco trombótico deste [13].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN EuroBloodNet, das doenças hematológicas raras, que mantém a plataforma de registo ENROL [18]. A EN-RBD reúne os registos europeus de RBD [145]. As associações de doentes incluem o European Haemophilia Consortium [146], a World Federation of Hemophilia [147], a National Bleeding Disorders Foundation dos EUA [148], a Haemophilia Society do Reino Unido [75, 149], a Associação Portuguesa de Hemofilia e outras Coagulopatias Congénitas [150] e a Federação Brasileira de Hemofilia [151].

Em França, no quadro do Plano Nacional de Doenças Raras, foi acreditado em 2018 o Centro de Referência da Hemofilia e outros défices constitucionais de proteínas da coagulação (CRH), com sítio coordenador em Lyon e sítios constitutivos em Bicêtre e Nantes, 27 centros de recursos e competências (CRC-MHC) e centros de tratamento associados; integra, com os centros de referência da doença de von Willebrand e das patologias plaquetares constitucionais, a fileira de saúde de doenças raras MHEMO (mhemo.fr), que lista os centros [43]. O diagnóstico e o tratamento inicial fazem-se nestes centros, com equipa pluridisciplinar (médico, farmacêutico, biólogo, enfermeiro coordenador, fisioterapeuta, psicólogo, assistente social, geneticista clínico) articulada com o médico assistente, o enfermeiro e o farmacêutico de ambulatório, a medicina escolar e os prestadores de cuidados domiciliários [43]. Os défices graves integram a ALD 11 (hemofilia e afeções constitucionais graves da hemostase), com isenção de taxas moderadoras, e os doentes são convidados a entrar nos registos FranceCoag e BaMaRa [43]. A Association française des hémophiles (AFH) apresenta-se no anúncio do diagnóstico e organiza colónias de férias para crianças, estadias para adolescentes, fins de semana para pais de crianças recém-diagnosticadas, jornadas para seniores, um congresso nacional bienal, comités regionais, apoio social e uma rede de doentes e pais-recurso [43]. O PNDS foi coordenado pelo CRH (Trossaert, Chamouard, sob a direção de Negrier), com pesquisa bibliográfica até março de 2021, e serviu de base às propostas publicadas em 2023 [13, 43].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Albattat e colaboradores descreveram em 2026 uma menina saudita com défice grave de FVII e inibidor [77]. Era a primeira filha de pais consanguíneos, sem história familiar de hemorragia, nascida às 39 semanas por cesariana. Ao 10.º dia de vida teve hemorragia do coto umbilical; o FVII:C era de 2% (referência 50–150%), e excluíram-se hepatopatia e défice de vitamina K. Aos 45 dias teve uma HIC parietal esquerda, com crises focais e défice neurológico direito residual (paresia, espasticidade, hiperreflexia e paresia facial ligeira), e passou a fazer carbamazepina e profilaxia com rFVIIa três vezes por semana. Aos 5 anos foi à urgência por três dias de hipoatividade progressiva e um vómito, sem trauma nem cefaleia. Tinha hemoglobina de 12 g/dL, plaquetas de 426 000/mm³, TP de 61 s (11–15), razão normalizada internacional (INR) de 4,4, aPTT de 38 s (25–35), FVII:C de 2% e um inibidor de FVII de 7,4 unidades Bethesda (ensaio de Bethesda adaptado, incubação de 2 h a 37 °C; negativo <0,6). A tomografia computorizada mostrou um hematoma subdural parietal alto esquerdo subagudo (5,4×0,9 cm), um foco hemorrágico intraparenquimatoso de 18×18 mm e um hematoma epidural temporal esquerdo agudo (figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13591352/figure/FIG1/); os controlos às 2 semanas e a 1 mês (figuras 2 e 3) mostraram resolução. Foi tratada com rFVIIa 90 µg/kg por via intravenosa cada 2–3 h na fase aguda, com alargamento progressivo do intervalo, e depois profilaxia com 30 µg/kg duas a três vezes por semana. Ficou estável, com melhoria neurológica, sem antiepiléticos e sem novas hemorragias major. O artigo não refere o genótipo de F7.

O caso reúne os sinais de alto risco do défice de FVII: hemorragia do coto umbilical, FVII:C <2%, HIC no primeiro ano e consanguinidade [19]. A dose de 90 µg/kg cada 2–3 h usada pelos autores excede as doses de 15–30 µg/kg cada 4–6 h das diretrizes e dos rótulos e corresponde a uma escolha individual perante o inibidor e a HIC, não a uma recomendação de rotina [1, 92, 97]. O caso ilustra também a recomendação europeia de pesquisar anticorpos quando a resposta ao rFVIIa é insuficiente e o facto de os inibidores surgirem só nos défices graves [13, 92].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do défice, do nível e, sobretudo, da história hemorrágica. No défice de FVII, cerca de um terço dos doentes nunca tem sintomas, 10 a 15% têm hemorragias potencialmente fatais, e no STER 87,9% dos assintomáticos à apresentação continuaram assintomáticos em 9 anos, enquanto 83,1% dos que se apresentaram com hemorragias major voltaram a tê-las [19, 67]. As sequelas neurológicas da HIC neonatal determinam o prognóstico funcional [77]. Na afibrinogenemia, a HIC é a principal causa de morte e a trombose uma complicação adicional [6, 36]. No défice de FX grave, o tratamento tardio pode deixar atraso do desenvolvimento ou incapacidade musculoesquelética [36]. No défice de FXIII sem profilaxia, cerca de 15% das HIC são fatais e a hemorragia explica ~80% das mortes; com substituição regular, a esperança de vida aproxima-se da da população geral [36, 73]. Na disfibrinogenemia, a incidência cumulativa aos 50 anos é de 19,2% para hemorragia major e de 30,1% para trombose [51]. O F5F8D tem prognóstico favorável, com risco concentrado nos desafios hemostáticos [13, 36]. O impacto na qualidade de vida é real: no défice de FVII, 64% referiram perda de atividade física, 53% evicção social e 50% perda escolar [68].

11.2. Seguimento

O seguimento faz-se num centro de tratamento de hemofilia, com consultas regulares que incluem educação terapêutica, plano escrito de emergência e revisão do plano antes de cirurgia, gravidez ou parto [13, 75]. A UKHCDO e o RCOG não definem intervalos fixos de consulta para os RBD; o PNDS francês, reconhecendo que não há consenso, propõe ritmos mínimos: nas formas graves, consulta pelo menos semestral na criança em profilaxia, para ajustar a dose ao peso, ao desenvolvimento e às atividades (sem profilaxia, conforme a clínica), e pelo menos anual no adulto, mais próxima na mulher com desejo de gravidez; nas formas moderadas ou ligeiras, pelo menos cada 3 anos no adulto e eventualmente cada ano na criança, além das consultas motivadas por hemorragias, problemas dentários, otorrinolaringológicos ou ginecológicos, desejo de gravidez ou cirurgia programada [43]. Cada consulta avalia a hemorragia e o seu impacto na qualidade de vida, procura sequelas de hemorragias graves (como a HIC precoce) e carência de ferro, discute a orientação escolar e profissional, o desejo de gravidez e as modalidades de tratamento, atualiza a antropometria e os documentos (cartão, caderno, projeto escolar), informa as raparigas antes da menarca sobre o risco de menorragia e adapta o desporto; no défice de FVII, a educação insiste no risco de HIC, de menorragia desde a puberdade e de artropatia, e no défice de FXIII nos riscos da gravidez [43]. A tabela reúne os momentos de vigilância com fonte.

Tabela 11.1. Vigilância nos RBD.

12. Resumo e Considerações Finais

Os distúrbios hemorrágicos raros por défice de fibrinogénio, protrombina, FV, FVII, FX, FXIII e de FV e FVIII combinados são, na grande maioria, doenças autossómicas recessivas mais frequentes em populações com consanguinidade, com a disfibrinogenemia como principal forma dominante. O défice de FVII é o mais frequente e o menos previsível: o nível do fator correlaciona-se só moderadamente com a hemorragia, e o primeiro sintoma hemorrágico pesa mais do que o FVII:C na previsão das hemorragias futuras. Os défices de fibrinogénio, de FX e de FXIII mostram correlação forte entre o nível e o fenótipo e têm as formas mais graves, com HIC neonatal e, no fibrinogénio, trombose paradoxal. O défice de FXIII escapa aos testes de rotina e só se diagnostica quando é pedido especificamente. O défice combinado de FV e FVIII é ligeiro, mas um rótulo errado de hemofilia A leva a corrigir só metade do defeito.

O diagnóstico parte do padrão dos testes globais e confirma-se com o doseamento do fator, o antigénio e, no fibrinogénio e no FXIII, a classificação por subtipo; a sequenciação confirma o mecanismo, permite o estudo familiar e o diagnóstico pré-natal, mas não substitui a avaliação clínica. O tratamento é específico de cada fator: rFVIIa no FVII, concentrado de fibrinogénio, CCP no FII, PFC no FV, PFC com FVIII ou desmopressina no défice combinado, concentrado de FX e concentrados de FXIII (recombinante só no défice de A). O ácido tranexâmico basta em muitas situações minor. A profilaxia de longa duração é a regra no défice grave de FXIII e reserva-se, nos restantes, para quem já teve hemorragias graves. A gravidez e o parto exigem planos escritos com alvos definidos; o PNDS francês acrescenta níveis de segurança por fator para a cirurgia e a anestesia, limiares para o cartão de urgência e ritmos mínimos de consulta. A evidência assenta em registos e estudos abertos, e as novidades recentes (anticorpos biespecíficos e outros agentes no défice de FVII, novos concentrados de fibrinogénio, abordagens pré-clínicas para o FV e terapia celular) ainda não alteraram a prática.

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