Défice Familiar de Glicocorticoide e Resistência ao ACTH

Classe das insuficiências suprarrenais primárias com défice predominante de glicocorticoides: FGD1–5 (MC2R, MRAP, STAR não clássica, NNT, TXNRD2), défice de MCM4, síndrome triplo A (AAAS), défice parcial de CYP11A1 e insuficiência de SGPL1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O défice familiar de glicocorticoide (FGD, do inglês familial glucocorticoid deficiency) designa um grupo de doenças monogénicas da insuficiência suprarrenal primária (ISP) em que a glândula não responde à hormona adrenocorticotrófica (ACTH) ou perde as células esteroidogénicas da zona fasciculada, com cortisol baixo, ACTH muito elevada e, na forma típica, eixo renina-aldosterona preservado [1, 2]. A série fenotípica OMIM PS202200 tem o nome «Familial glucocorticoid deficiency and ACTH resistance» [3].

0.1. Identificadores das entidades da classe

Os identificadores provêm da curadoria GeneGuidance, do Orphanet (Orphadata, dados de 23 de junho de 2026) e do VariantValidator para os transcritos MANE [4–17]. O ORPHA:361 inclui ainda as entradas OMIM 202355 e 609197 e liga STAR apenas como «gene candidato testado», sem avaliação [13]. A 202355, sem prefixo de base molecular conhecida, corresponde à «irresponsividade adrenocortical ao ACTH com defeito pós-recetor», descrita num homem japonês de 26 anos e no primo de 29 anos, referenciados por hiperpigmentação, com ACTH elevada, cortisol e desidroepiandrosterona baixos, ausência de resposta esteroidogénica ao ACTH exógeno, aumento normal da aldosterona com furosemida e com dieta hipossódica, e recetores de ACTH de número e afinidade normais nos monócitos, o que levou os autores a situar o defeito depois da geração de AMP cíclico [18]. A 609197 é a designação OMIM do FGD tipo 3 (GCCD3, sinónimo FGD3) como locus mapeado em 8q11.2-q13.2 por homozigotia em 3 de 14 famílias consanguíneas sem variantes de MC2R; na série fenotípica OMIM, STAR não clássico aparece na entrada 201710, e não nessa designação [19, 20]. A entrada 609197 regista herança autossómica recessiva, define o fenótipo como défice glicocorticoide isolado com cortisol muito baixo, ACTH elevada e resposta suprarrenal ao ACTH muito reduzida, sem défice mineralocorticoide e com o sistema renina-angiotensina intacto, e classifica a relação apenas como locus mapeado, sem gene causal; a numeração resulta de uma reatribuição, porque Genin e colaboradores tinham chamado tipo 2 a todo o FGD sem variantes de MC2R e ao novo locus FGD2, e, depois de o MRAP ter sido identificado, o OMIM reservou o tipo 2 para o MRAP e passou o locus de 8q para tipo 3, mantendo «GCCD2» como designação antiga [20]. O intervalo de 8q inclui a citobanda do MCM4 (8q11.21), mas a entrada não identifica qualquer gene nem relaciona as 3 famílias com o MCM4; também não fornece dados clínicos individuais dessas famílias [20]. Nas designações OMIM, a série distingue GCCD1 (MC2R, 18p11.21), GCCD2 (MRAP, 21q22), GCCD3 (locus 8q), GCCD4 com ou sem défice mineralocorticoide (NNT, 5p12) e GCCD5 (TXNRD2, 22q11) [19]; o MCM4 não está ligado ao ORPHA:361, mas ao ORPHA:75391 [13, 21]. O ORPHA:869 associa ao triplo A os genes AAAS, TRAPPC11 e GMPPA, embora a doença de GMPPA curse com função suprarrenal normal [22, 23]. No OMIM, a doença de GMPPA (2q35; gene 615495) é a síndrome de alacrimia, acalasia e défice intelectual (AAMR, OMIM 615510), autossómica recessiva e sem insuficiência suprarrenal [24]. O ORPHA:168558 regista herança autossómica dominante e autossómica recessiva, o que corresponde a relatos primários de ambos os padrões [25–27]. As entradas OMIM das restantes entidades confirmam os números, as citobandas e a herança autossómica recessiva da tabela: GCCD2 (607398; MRAP, 21q22.11), GCCD4 com ou sem défice mineralocorticoide (614736; NNT, 5p12), GCCD5 (617825; TXNRD2, 22q11.21), marcada com ponto de interrogação por assentar numa única família, imunodeficiência 54 (609981; MCM4, 8q11.21), que o OMIM também designa por défice de células NK e de glicocorticoides com defeito de reparação do ADN (NKGCD) e por défice familiar isolado de células NK (NKCD), e síndrome triplo A (231550; AAAS, 12q13.13), cuja entrada engloba a síndrome de acalasia e alacrimia sem insuficiência suprarrenal [28–32]. Para o CYP11A1, o OMIM usa o título «insuficiência suprarrenal congénita com inversão sexual 46,XY parcial ou completa» (sinónimo: défice de P450scc; 613743, 15q24.1), não lhe atribui um padrão de herança único e aceita como causa variantes em heterozigotia, em heterozigotia composta ou em homozigotia, o que concorda com a dupla herança descrita em 2.8 [33].

0.2. Dados clínicos de referência rápida

A Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras (Endo-ERN) reúne mais de 100 centros em 27 Estados-Membros e na Noruega, com o grupo temático 1 dedicado às doenças suprarrenais, e publicou recomendações sobre a terapêutica de substituição e a crise suprarrenal [47]. Os códigos de classificação do ORPHA:361 são E27.1 na CID-10 e 5A74.Y na CID-11 [4].

1. Introdução

1.1. Da descrição clínica à heterogeneidade genética

A descrição clínica que fundou o conceito surgiu em 1959, quando Shepard, Landing e Mason relataram duas irmãs com «doença de Addison familiar» e défice de corticoides sem hipoaldosteronismo [48]. A combinação de falência glicocorticoide isolada, ocorrência familiar e preservação mineralocorticoide distinguiu esta entidade da doença de Addison autoimune e das hiperplasias suprarrenais congénitas (HSC), e deu origem às designações «insensibilidade congénita ao ACTH», «resistência hereditária ao ACTH» e «défice isolado de glicocorticoides» [49]. Em 1978, Allgrove e colaboradores descreveram dois pares de irmãos de famílias diferentes com falência glicocorticoide isolada e acalasia do cárdia, com produção lacrimal deficiente em três deles e sinais de disfunção autonómica num, e propuseram uma doença familiar de causa desconhecida, que passou a ser conhecida como síndrome triplo A ou síndrome de Allgrove [50].

Entre 1968 e 1995 acumularam-se séries familiares que fixaram o fenótipo e anteciparam a heterogeneidade. Migeon e colaboradores reuniram em 1968 seis doentes, dois deles irmãos, com hipoglicemia, hiperpigmentação, dificuldades alimentares no lactente, excreção urinária baixa de 17-hidroxicorticosteroides sem aumento com ACTH e tolerância normal à restrição de sal [19]. Franks e Nance descreveram em 1970 duas irmãs e um irmão filhos de primos em primeiro grau, com ACTH plasmática muito elevada, e, ao rever oito outros casos familiares, o excesso de rapazes e a escassez de consanguinidade sugeriram-lhes formas autossómicas e ligadas ao X; Kelch e colaboradores, em 1972, juntaram três famílias com patologia suprarrenal variável e propuseram heterogeneidade [19]. Thistlethwaite e colaboradores descreveram em 1975 dois irmãos altos e hiperpigmentados com hipoglicemia intermitente desencadeada por infeções, equilíbrio eletrolítico normal mesmo com dieta hipossódica, ACTH e desoxicorticosterona elevadas e perda progressiva da resposta ao ACTH no mais velho; essa progressão levou Moshang e colaboradores, em 1973, a interpretar a doença como processo degenerativo hereditário, enquanto Spark e Etzkorn, em 1977, defenderam um defeito no recetor ou depois dele [19]. Em 1989, Allen e colaboradores relataram dois irmãos que morreram com um quadro semelhante à síndrome de Reye aos 3 anos e 9 meses e aos 5,5 anos; o córtex suprarrenal tinha células dispostas num padrão pseudoglandular semelhante à zona glomerulosa, sem células fasciculadas nem reticulares identificáveis [19]. O recetor de ACTH dos leucócitos mononucleares foi usado como substituto do recetor suprarrenal: um doente tinha menos recetores de alta afinidade nos monócitos (Smith, 1987), dois primos japoneses tinham recetores normais e foram atribuídos a um defeito pós-recetor (Yamaoka, 1992), e dois irmãos japoneses não geravam adenilato ciclase em resposta ao ACTH nem tinham ligação de alta afinidade, sem variante causal identificada (Yamamoto, 1995) [18, 19].

A primeira base molecular foi identificada em 1993: Clark, McLoughlin e Grossman encontraram, num probando masculino e na irmã afetada, a variante missense p.Ser74Ile no segundo domínio transmembranar do recetor do ACTH, com os pais heterozigóticos e um irmão não afetado com sequência normal, e notaram que se tratava apenas da segunda doença humana associada a uma mutação de um recetor hormonal acoplado a proteína G [49]. Como as variantes de MC2R explicavam cerca de 25% dos casos, os restantes passaram a ser designados FGD tipo 2. A heterogeneidade foi demonstrada por ligação: um marcador microssatélite próximo do MC2R segregou com a doença em 4 famílias e independentemente dela em 3 (Weber e Clark, 1994), a análise de 11 famílias sem variantes na região codificante excluiu uma região de 12 cM em torno do gene (Naville, 1998), e em 2002 Genin e colaboradores mapearam em 3 de 14 famílias consanguíneas um locus em 8q11.2-q13.2, entre os marcadores D8S285 e D8S1718, que o OMIM designa GCCD3, excluindo-o em 5 das restantes; o intervalo de homozigotia tinha 8,8 cM [19, 20]. Em 2005, Metherell e colaboradores mapearam um locus em 21q22.1 por arrays de polimorfismos de nucleótido único e identificaram o MRAP, que codifica uma proteína de 19 kDa com um único domínio transmembranar, necessária para o tráfego do recetor do retículo endoplasmático para a membrana plasmática [51].

1.2. Alargamento da classe

Em 2006, Baker e colaboradores definiram a hiperplasia lipoide congénita não clássica em três crianças de duas famílias com ISP aos 2–4 anos e genitais masculinos normais, portadoras das variantes homozigóticas de STAR p.Val187Met e p.Arg188Cys com cerca de 20% de atividade residual, e apresentaram-na como uma nova causa de doença de Addison não autoimune [39]. Em 2009, a análise de 80 probandos com FGD identificou uma região de homozigotia no cromossoma 8 que englobava o STAR e mostrou que as variantes p.Arg188Cys e p.Arg192Cys produziam um fenótipo indistinguível do FGD, o que levou a considerar a STAR não clássica como FGD tipo 3 [52]. Nessa coorte, MC2R e MRAP explicavam cerca de 45% dos casos [52].

Em 2012 foram descritos dois mecanismos novos. O MCM4, que codifica uma subunidade da helicase replicativa, foi identificado num isolado genético irlandês com hipocortisolemia, atraso de crescimento, quebras cromossómicas aumentadas e défice de células natural killer (NK), e, de forma independente, em seis doentes aparentados com atraso de crescimento, insuficiência suprarrenal e ausência da subpopulação NK CD56dim [53, 54]. No mesmo ano, a sequenciação exómica dirigida identificou o NNT, que codifica uma transidrogenase mitocondrial, como causa de FGD, inaugurando o grupo das causas por desequilíbrio redox (FGD tipo 4) [55]. Em 2014, um kindred consanguíneo de origem caxemir permitiu identificar o TXNRD2, o primeiro gene do sistema da tiorredoxina com mutação homozigótica associada a doença humana (FGD tipo 5) [42]. O défice parcial de CYP11A1 e a SPLIS por variantes de SGPL1 juntaram-se depois às causas genéticas de ISP com défice glicocorticoide predominante [2, 27, 46].

1.3. Nomenclatura e definições operacionais

Na nomenclatura atual, o FGD é um grupo geneticamente heterogéneo cujos mecanismos são a ligação do ligando ao recetor, o tráfego do complexo MC2R/MRAP, o equilíbrio redox, a síntese de colesterol e o metabolismo dos esfingolípidos [2]. A diretriz da Endocrine Society de 2016 agrupa MC2R (tipo 1), MRAP (tipo 2), MCM4, NNT, TXNRD2 e AAAS sob as «síndromes de insensibilidade ao ACTH» e classifica o STAR e o CYP11A1 entre os defeitos da esteroidogénese próximos da HSC [1]. O critério clínico usado nas coortes irlandesas define o FGD como ACTH elevada com cortisol baixo, renina e aldosterona normais e exclusão das restantes causas de falência suprarrenal [34]. A preservação mineralocorticoide não é absoluta: existe défice mineralocorticoide inicial numa fração dos doentes com NNT, MRAP, AAAS, STAR e CYP11A1 [37, 40, 44].

Na classe, FGD1 é a ISP por variantes bialélicas de MC2R. FGD2 é a ISP por variantes bialélicas de MRAP. FGD3 é a ISP glicocorticoide predominante por variantes de STAR com atividade residual, sem as anomalias genitais da forma clássica. No OMIM, porém, GCCD3/FGD3 (609197) designa o locus de 8q11.2-q13.2 sem gene identificado, e o STAR não clássico tem entrada própria (201710); nas tabelas e no texto clínico, FGD3 corresponde à forma por STAR e GCCD3 ao locus de 8q [20]. FGD4 e FGD5 são as ISP por perda de função bialélica de NNT e de TXNRD2. O défice de MCM4 é uma síndrome de restrição de crescimento, ISP e défice de células NK. O triplo A combina alacrimia, acalasia, ISP e disfunção neurológica progressiva. O défice parcial de CYP11A1 e a SPLIS são fenocópias bioquímicas do FGD com traços que as distinguem (renina elevada e anomalias gonadais no primeiro; síndrome nefrótica, ictiose e imunodeficiência na segunda). A hiperplasia lipoide clássica, a HSC por 21-hidroxilase e as restantes HSC, a adrenoleucodistrofia ligada ao X, os défices de ACTH de causa hipofisária e a abordagem geral da hipoglicemia entram apenas como diagnóstico diferencial. A hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X (NR0B1) e as síndromes IMAGe, IMAGe-I e MIRAGE são tratadas no diagnóstico diferencial.

O termo «congenital adrenal hypoplasia» é desaconselhado por se confundir com «congenital adrenal hyperplasia» (ambas abreviadas em inglês como CAH); usa-se «hipoplasia suprarrenal congénita» (AHC, adrenal hypoplasia congenita) [3]. A associação IMAGe (restrição de crescimento intrauterino, displasia metafisária, hipoplasia suprarrenal congénita e anomalias genitais) só passou a síndrome com a identificação da base molecular em CDKN1C [56].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Sinalização do ACTH e vulnerabilidade da zona fasciculada

O MC2R é o recetor da melanocortina 2, um recetor acoplado a proteína G expresso sobretudo no córtex suprarrenal; ao contrário dos outros quatro recetores de melanocortina, é ativado seletivamente pelo ACTH e acopla à proteína Gs, com produção de AMP cíclico (cAMP), ativação da proteína cinase A e estímulo da produção de cortisol, além de ser necessário ao desenvolvimento suprarrenal [4]. A expressão do recetor à superfície celular depende da MRAP, que acompanha o MC2R desde o retículo endoplasmático e participa na sinalização em resposta ao ACTH [5, 51]. Quando esta via falha, não há esteroidogénese dependente de cAMP: o cortisol desce, a ACTH sobe por perda da retroação negativa e a produção de mineralocorticoides mantém-se habitualmente [4, 36].

A segunda via patogénica é a lesão oxidativa. A esteroidogénese mitocondrial gera espécies reativas de oxigénio (ROS) e o CYP11B1, que catalisa o último passo da síntese de cortisol, é responsável por cerca de 40% do fluxo de eletrões do NADPH que origina ROS na esteroidogénese, o que torna a zona fasciculada particularmente vulnerável [42]. A desintoxicação depende do NADPH mitocondrial, que regenera a glutationa reduzida (GSH) e a tiorredoxina reduzida; a NNT produz esse NADPH e a TXNRD2 reduz a tiorredoxina mitocondrial [42, 55]. Doentes com MCM4 e NNT revelaram uma glândula hipersensível ao stress replicativo e ao stress oxidativo, e ambos podem desenvolver patologia de outros órgãos, o que justifica vigilância extra-suprarrenal [57].

2.2. MC2R (FGD1)

As variantes de MC2R comprometem a ligação do ACTH ou o tráfego do recetor para a superfície [4]. Na série de Barts e Queen Mary (164 doentes referenciados entre 1993 e 2008 com diagnóstico clínico de FGD), a análise de 40 doentes com FGD1 incluiu 21 variantes diferentes de MC2R, maioritariamente missense com função residual, e a p.Ser74Ile estava presente em 18 doentes; os homozigóticos p.Ser74Ile tinham mediana de apresentação de 3,2 anos (0–16), com espetro de gravidade de mínimo a grave para a mesma variante, e a correlação entre a gravidade in vitro e a clínica era fraca [36]. Na coorte britânica de 155 jovens com ISP de causa desconhecida, 20 dos 30 doentes com MC2R tinham p.Ser74Ile, todos de ascendência europeia da Irlanda e da Escócia, o que corresponde a um efeito fundador irlandês e escocês [35]. Em estudos in vitro, as variantes missense de MC2R reduzem a expressão do recetor à superfície celular em 20% a 100%, por retenção intracelular, e as variantes de grelha de leitura homozigóticas, com perda de função grave, foram associadas a insuficiência mineralocorticoide transitória além do défice glicocorticoide [2].

Na coorte turca de 95 crianças com ISP de causa desconhecida, a deleção c.560del (descrita na literatura como c.560delT ou p.V187Afs*29) foi encontrada em 10 doentes de 9 famílias, com distribuição ampla de leste a oeste e descrição prévia no norte do Irão; em 13 dos 25 doentes com MC2R as variantes eram gravemente disruptivas e todos se apresentaram nos primeiros seis meses com convulsões hipoglicémicas ou dificuldade respiratória [37]. Esta coorte descreveu as primeiras deleções completas do locus MC2R (três doentes) e múltiplos nados-mortos em três famílias com variantes graves; até então estavam descritas cerca de 40 variantes missense [37]. Em 2026 foi descrito um doente chinês heterozigótico composto NP_000520.1:p.(Leu151Pro) (herdada do pai) e NP_000520.1:p.(Glu28Ter) (herdada da mãe), designações proteicas publicadas sem notação c., com redução do ARN mensageiro e da proteína MC2R e do sinal de cAMP induzido pelo ACTH em ensaios de luciferase [58]. Num modelo de peixe-zebra com mc2r inativado por CRISPR, a esteroidogénese interrenal ficou comprometida e surgiu hiperpigmentação com aumento de melanóforos e xantóforos, o que sugere um papel do recetor no desenvolvimento das células pigmentares (dado pré-clínico) [59].

2.3. MRAP (FGD2)

Na série de Chung e colaboradores, as nove variantes de MRAP identificadas em 22 doentes eram todas nonsense ou de splicing, com abolição da proteína, em contraste com o predomínio de missense no MC2R [36]. O local dador do intrão 3 é especialmente vulnerável e associa-se a início precoce: a deleção NM_001379228.1:c.106+1del (descrita como c.IVS3ds+1delG) é recorrente no oeste da Turquia, e no Reino Unido predominam p.(Met1?), c.106+2dup e c.106+1G>C [35, 37]. As variantes missense com função parcial deslocam a curva dose-resposta ao ACTH sem alterar o tráfego do recetor (defeito de sinalização) e causam FGD2 de início tardio: p.(Tyr59Asp) num probando diagnosticado aos 4 anos e p.(Val26Ala) numa doente diagnosticada aos 18 anos [38]. A variante p.Val26Ala foi publicada no resumo como c.76T>C; o VariantValidator devolve erro de referência para essa notação e a descrição correta no transcrito MANE é NM_001379228.1:c.77T>C [17]. As variantes amino-terminais p.(Lys30del) e p.(Leu53Pro) também se apresentaram tardiamente, entre 3,5 e 13 anos [37]. A MRAP tem uma topologia dupla antiparalela: são necessárias duas moléculas, uma com a extremidade amino-terminal para fora e outra com a carboxi-terminal para fora, e as variantes truncantes eliminam o domínio transmembranar codificado pelo exão 3 [2]. No rato, o ARN mensageiro de Mrap e de Mc2r localiza-se na zona fasciculada e também numa população de células progenitoras da zona indiferenciada, entre a glomerulosa e a fasciculada, o que sugere um papel na diferenciação adrenocortical [2]. O transcrito MANE do MRAP é o NM_001379228.1; o NM_178817.4, usado na literatura, tem numeração c. coincidente nas variantes testadas [17].

O gene foi localizado numa família cuja doença não cosegregava com o MC2R nem com a região do cromossoma 8 já associada ao FGD: a genotipagem de polimorfismos de nucleótido único em todo o genoma, com pais, afetados e irmãos saudáveis, apontou uma só região candidata em 21q22.1, com cerca de 2,75 Mb e lod máximo de 2,64, que a homozigotia partilhada com uma segunda família consanguínea reduziu para 2,2 Mb [28]. O gene dessa região codifica uma proteína de cerca de 19 kDa com um único domínio transmembranar, que se associa ao MC2R e intervém no seu percurso do retículo endoplasmático até à superfície celular, e as famílias iniciais tinham sete variantes homozigóticas diferentes [28, 51].

2.4. STAR (FGD3 e hiperplasia lipoide)

A proteína STAR transporta o colesterol da membrana mitocondrial externa para a interna, passo limitante da esteroidogénese, onde o CYP11A1 o converte em pregnenolona [10]. O modelo de dois golpes explica a história natural: na ausência de STAR resta uma esteroidogénese independente de STAR, mas os ésteres de colesterol acumulam-se, a glândula aumenta e enche-se de lípidos e a lesão celular secundária abole a produção residual [10]. As variantes com cerca de 20% da atividade normal (p.Val187Met, p.Arg188Cys, p.Arg192Cys) produzem a forma não clássica, com apresentação aos 2–4 anos ou mais tarde, défice glicocorticoide predominante e, em 46,XY, genitais masculinos normais, clinicamente indistinguível do FGD por MC2R ou MRAP [39, 52]. Na Turquia, a NP_000340.2:p.(Ser13Pro) (designação proteica publicada) foi recorrente em três doentes [37].

2.5. NNT (FGD4) e TXNRD2 (FGD5): as causas redox

A NNT é uma proteína integral da membrana mitocondrial interna que usa o gradiente de protões para transferir um hidreto do NADH para o NADP+, mantendo o NADPH necessário para regenerar a GSH pelas glutationa peroxidases [55]. O gene foi identificado por arrays de polimorfismos em nove probandos consanguíneos (região 5p13-q12 ligada a três famílias) e sequenciação exómica dirigida, que revelou a variante homozigótica NM_182977.3:c.1598C>T p.(Ala533Val); a sequenciação de 100 doentes com FGD de causa desconhecida acrescentou 18 variantes em 12 kindreds, num total de 15 famílias [55]. O knockdown de NNT na linha adrenocortical H295R aumentou as ROS mitocondriais e a apoptose e alterou a razão GSH/GSSG (29,95 ± 4,77 contra 18,82 ± 8,75; p <0,001); os ratinhos C57BL/6J, com uma deleção espontânea de cinco exões de Nnt, têm zona fasciculada desorganizada, mais apoptose e corticosterona basal e estimulada menor [55]. A diminuição de Nnt nesta subestirpe também contribui para intolerância à glicose, mas este efeito não é um fenótipo humano estabelecido das variantes bialélicas [6]. A NNT é expressa sobretudo na suprarrenal, no coração, no rim, na tiroide e no tecido adiposo, o que explica as manifestações extra-suprarrenais [55].

Na coorte francesa de Roucher-Boulez e colaboradores, a sequenciação do NNT em 50 famílias com ISP sem diagnóstico molecular (após exclusão de STAR, CYP11A1, MC2R, MRAP e, nos rapazes, NR0B1) identificou variantes bialélicas em 13 famílias (26%), com 18 doentes; houve consanguinidade em 8 das 13 famílias e homozigotia em 11 [40]. Das dez variantes, sete eram novas: NM_182977.3:c.1009A>G p.(Met337Val), c.2588C>A p.(Ala863Glu), c.3G>A p.(Met1?), c.385C>T p.(Arg129Ter), c.1135C>T p.(Arg379Ter), c.1992_2005del p.(Val665ProfsTer29) e c.2106_2109dup p.(Ala704SerfsTer19) [40]. Os autores numeraram as variantes no NM_012343.3; a correspondência com o transcrito MANE foi obtida no VariantValidator a partir da coordenada genómica, com numeração c. idêntica nos dois transcritos [40, 60]. A p.(Arg129Ter) apareceu em quatro famílias, todas argelinas, o que sugere um efeito fundador semelhante ao da p.(Gly200Ser) na Palestina [17, 40]. As duas missense novas atingem resíduos conservados (Met337 no domínio de ligação ao NAD(H) e Ala863 na hélice transmembranar 14 do domínio II) e estavam ausentes das bases populacionais e de 100 controlos da mesma origem [40]. Num doente que parecia homozigótico para a p.(Arg71Ter), a mãe não era portadora, e a hibridação genómica comparativa e a PCR longa mostraram uma deleção dos exões 2 e 3 no outro alelo, o que ilustra o risco de interpretar como homozigotia uma variante em hemizigotia por deleção [40]. Nos relatos individuais descreveram-se a NM_182977.3:c.644T>C p.(Phe215Ser) em homozigotia num rapaz japonês, ausente de 120 controlos japoneses, a NM_182977.3:c.1163A>C p.(Tyr388Ser) em homozigotia num homem judeu israelita e a NM_182977.3:c.598G>A p.(Gly200Ser) em homozigotia em duas famílias palestinianas sem parentesco conhecido, que partilham o haplótipo portador da variante (efeito fundador); entre 200 controlos da mesma origem houve um portador, o que corresponde a uma frequência alélica de 0,0025 [29, 61]. Nos fibroblastos destes doentes, a perda bialélica de NNT aumentou as espécies reativas de oxigénio, reduziu o conteúdo de ATP e alterou a morfologia mitocondrial, a primeira demonstração em células de doentes do mecanismo oxidativo proposto [61]. A correspondência entre a notação proteica do OMIM (alelos 607878.0007 a 607878.0009) e a notação nucleotídica no transcrito MANE foi obtida no ClinVar e confirmada no VariantValidator; o ClinVar classifica as duas primeiras como patogénicas e a p.(Gly200Ser) como provavelmente patogénica [17, 60]. A p.(Arg71Ter) (c.211C>T) foi encontrada em homozigotia numa criança de ascendência paquistanesa na Escócia e numa criança na Austrália de mãe paquistanesa [35]. A base HGMD contava 47 variantes patogénicas de NNT em 2022 (26 missense ou nonsense, 11 deleções, 7 duplicações e 3 de splicing) [62]. A revisão de 23 doentes de 16 famílias citada por Maharaj e colaboradores registou hiperpigmentação em 53% e défice mineralocorticoide coexistente em quatro; as variantes heterozigóticas de perda de função de NNT foram associadas a miocárdio não compactado do ventrículo esquerdo, e duas famílias com variantes bialélicas tinham envolvimento cardíaco, o que justifica, segundo os autores, a avaliação dos familiares afetados e a vigilância das manifestações extra-suprarrenais [2]. Em 2026, três famílias sauditas consanguíneas tinham a variante nova c.1067C>T p.(Thr356Ile), classificada como de significado incerto (VUS), e as variantes recorrentes c.1025T>C p.(Val342Ala) e c.98dup p.(Leu33PhefsTer13), classificadas como patogénicas [63]; um homem coreano de 18 anos, com ISP desde os 16 meses e sem diagnóstico após um painel dirigido que não incluía o NNT, teve o diagnóstico por sequenciação do genoma, com as variantes NM_182977.3:c.1820dup p.(Gly608TrpfsTer11) e c.1861C>T p.(Gln621Ter) em heterozigotia composta [64]; e uma rapariga chinesa de 10 anos com epilepsia e hiperpigmentação tinha a variante homozigótica c.645del p.(Phe215LeufsTer17) registada no apêndice de um relatório de exoma anterior [65].

A TXNRD2 é uma enzima mitocondrial com FAD e selenocisteína, que funciona como homodímero e mantém reduzida a tiorredoxina mitocondrial [7]. No kindred índice, a sequenciação exómica de três afetados, depois de MC2R, MRAP, STAR e NNT negativos, revelou como única variante segregante a NM_006440.3:c.1341T>G p.(Tyr447Ter) no exão 15, com ausência completa da proteína; o knockdown em H295R reduziu a razão GSH:GSSG [42]. Em mais de 1000 adultos britânicos de origem paquistanesa saudáveis, a frequência do alelo foi de 1,04% (cerca de 2% de portadores) [42]. O ClinVar regista para esta variante classificações conflituosas [60]. Ao contrário dos doentes, o ratinho sem Txnrd2 morre por volta do dia embrionário 13 com defeitos cardíacos e hematopoiéticos [42]. O espetro posterior inclui a heterozigotia composta p.(His464Arg) e p.(Arg381Trp) com redução da proteína em sistema heterólogo [41], uma variante de splicing homozigótica com alterações genitais, oftalmológicas e neurológicas, a p.Val361Met homozigótica com micropénis e criptorquidia, e células semelhantes a suprarrenais derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas de doente com perda da produção de cortisol e aumento das ROS [7]. Em 2026 foi descrito um probando saudita com a variante homozigótica c.575C>T p.(Pro192Leu) (NM_001282512), ausente em mais de 18 000 exomas locais [66].

A revisão europeia de 2025 sobre a ISP pediátrica inclui também GPX1 e PRDX3, outros genes da defesa antioxidante mitocondrial, entre as causas de FGD, com herança autossómica recessiva ou digénica e apresentação variável, com ou sem défice mineralocorticoide; as fontes consultadas não dão o número de doentes descritos [67].

2.6. MCM4

A MCM4 é uma subunidade do hexâmero MCM2-7, a helicase replicativa que licencia as origens de replicação no complexo CDC45-MCM-GINS; os locais de ATPase formam-se entre subunidades vizinhas e a perda de MCM4 desestabiliza o anel [8]. As variantes hipomórficas bialélicas mantêm atividade suficiente para a vida, mas provocam instabilidade genómica nos tecidos mais dependentes de divisão celular: o feto em crescimento, o córtex suprarrenal e o compartimento NK [8]. A variante fundadora irlandesa foi publicada por Hughes e colaboradores como c.71-1insG, com consequência prevista p.Pro24ArgfsX4, e por Casey e colaboradores como NM_005914.2:c.71-2A>G, uma substituição que destrói o local aceitador do intrão 1 [53, 68]. O ClinVar reúne os três artigos originais num único registo, NM_182746.3:c.71-2A>G (VCV 37234, alelo OMIM 602638.0001, patogénica), com c.71-1insG como designação alternativa; a notação MANE adotada é, por isso, c.71-2A>G, confirmada no VariantValidator, e não a duplicação c.71-1dup que resultaria da leitura literal da designação histórica [60, 68]. A variante abole a isoforma principal de 96 kDa e preserva uma isoforma menor de 85 kDa [17, 53]. No pedigree francês, uma variante de splicing produz um codão de terminação prematuro, mas a tradução é retomada a partir de dois codões de iniciação a jusante, e a instabilidade genómica dos fibroblastos foi corrigida pelo MCM4 normal [54]. Em ratinhos com depleção de Mcm4, o córtex suprarrenal tinha células não esteroidogénicas GATA4+/Gli1+ [53]. A validade gene-doença foi classificada como moderada pelo painel do ClinGen para imunodeficiência combinada grave e combinada, em agosto de 2023 [8]. A instabilidade cromossómica e a função da MCM4 na replicação do ADN levaram Maharaj e colaboradores a admitir um risco aumentado de neoplasia e a propor vigilância nestes doentes, uma recomendação de peritos sem estimativa de risco publicada [2].

2.7. AAAS (triplo A)

O AAAS codifica a ALADIN, uma proteína com repetições WD do complexo do poro nuclear, ancorada pela NDC1, implicada no desenvolvimento do sistema nervoso periférico e central e na localização de AURKA e NUMA1 durante a formação do fuso [9]. A deficiência de ALADIN compromete a importação nuclear de proteínas de reparação do ADN e antioxidantes, o que aproxima o triplo A das causas redox; os ratinhos Aaas−/− não têm fenótipo [55]. A maioria dos alelos é truncante [9]. Na revisão de 133 casos genotipados havia 65 variantes, 14 recorrentes e 5 com agrupamento regional; as variantes truncantes associaram-se a insuficiência suprarrenal mais frequente, mais precoce e mais vezes inaugural, e as não truncantes a disfunção neurológica mais frequente, mais vezes inaugural e de início mais tardio [44]. A variante de splicing NM_015665.6:c.1331+1G>A é recorrente no Magrebe e foi encontrada em homozigotia na Colômbia; a c.1066_1067del p.(Leu356ValfsTer8) e a c.1432C>T p.(Arg478Ter) foram as mais frequentes na Turquia; a c.787T>C p.(Ser263Pro) tem possível origem fundadora eslava [43, 69–71]. Na revisão de 206 doentes, os sintomas neurológicos ocorreram em 33 de 34 portadores de p.Ser263Pro (97,1%) contra 133 de 172 com outras variantes (77,3%; p = 0,006) [43]. O transcrito MANE é o NM_015665.6; o NM_001173466, citado na curadoria GeneGuidance, não é o MANE [17].

O locus foi mapeado em 12q13 por análise de ligação em oito famílias, com lod máximo de 10,81 e sem indício de heterogeneidade, e a ligação foi confirmada em quatro pequenas famílias porto-riquenhas sem consanguinidade conhecida e em 12 famílias sobretudo norte-africanas, nas quais a maior parte dos cromossomas afetados descendia de um único cromossoma fundador [32]. Em 2000, Tullio-Pelet e colaboradores identificaram o gene em 14 famílias, com cinco variantes truncantes homozigóticas, e verificaram que nove de dez famílias do Norte de África partilhavam a mesma variante de splicing, com idade estimada superior a 2400 anos; Handschug e colaboradores descreveram de forma independente oito variantes em nove doentes e a expressão do gene em estruturas neuroendócrinas e gastrointestinais [32, 72, 73]. Os dois grupos atribuíram à proteína prevista 547 e 546 aminoácidos, respetivamente, e a maioria das variantes iniciais era truncante, coerente com perda de função [72, 73]. Numa série de seis doentes com quadro clássico, só três tinham variantes bialélicas, um tinha uma única variante e dois nenhuma, o que deixa em aberto a heterogeneidade genética ou mecanismos que a sequenciação não deteta [32].

2.8. CYP11A1: herança recessiva e dominante

O CYP11A1 (P450scc) hidroxila os carbonos 22 e 20 do colesterol e cliva a ligação C20–C22 na membrana mitocondrial interna, com eletrões fornecidos pela ferredoxina redutase e pelas ferredoxinas; como é o primeiro passo de toda a esteroidogénese, o seu défice não acumula precursores e a 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) está baixa [11]. As formas parciais resultam de variantes com atividade residual: a p.(Arg451Trp) (NM_000781.3:c.1351C>T), com cerca de 30% de atividade, foi descrita em homozigotia em dois irmãos 46,XY com ISP isolada e genitais normais e é a variante mais comum, recorrente no leste e no centro da Turquia [27, 37, 45]; a c.940G>A p.(Glu314Lys) (rs6161) provoca splicing anómalo e fenótipo parcial e foi encontrada em heterozigotia composta com uma variante grave em 10 de 12 doentes britânicos com CYP11A1 [35]. A sua patogenicidade foi demonstrada pelo grupo de Maharaj numa coorte de 19 doentes de 13 famílias com ISP de causa desconhecida: a variante, antes considerada benigna, estava em trans com uma segunda alteração disruptiva de CYP11A1 em 17 doentes e com uma de duas variantes sinónimas raras, p.(Thr330=) e p.(Ser391=), nos restantes, e as três provocavam splicing anómalo; um ensaio de minigene independente mostrou salto do exão 5 em quatro doentes heterozigóticos compostos [2]. Em 2026, a reanálise de dados clínicos de sequenciação revelou c.644T>C p.(Phe215Ser) e c.1187G>A p.(Arg396Lys) em heterozigotia composta em dois irmãos, com a fase confirmada por sequenciação de leitura longa [74].

A herança é autossómica recessiva na grande maioria das famílias, mas existem relatos de doença com uma única variante heterozigótica. Tajima e colaboradores descreveram uma criança 46,XY com inversão sexual e ISP com uma inserção de novo em fase de Gly-Asp entre Asp271 e Val272, totalmente inativa e sem efeito dominante-negativo em cotransfeção, e propuseram haploinsuficiência combinada com o modelo dos dois golpes; a criança viveu quatro anos sem substituição até uma IS ameaçadora de vida [26]. Papadimitriou e colaboradores descreveram uma família grega com três portadores da variante heterozigótica NM_000781.3:c.235G>A p.(Val79Ile): um rapaz 46,XY com IS aos 3 meses e má progressão ponderal grave, a irmã gémea com crise suprarrenal horas após o nascimento e o pai com má progressão neonatal referida, e concluíram pela possibilidade de transmissão dominante [75]. A revisão sistemática de Phadte e colaboradores incluiu a p.Val79Ile monoalélica entre os genótipos associados a genitais masculinos típicos [76]. O Orphanet regista os dois padrões no ORPHA:168558 [25]. A interpretação de um heterozigótico isolado exige excluir uma segunda variante não detetada (intrónica profunda ou variação do número de cópias), e as fontes não estimam a penetrância desta forma dominante.

2.9. SGPL1

O SGPL1 codifica a esfingosina-1-fosfato liase, que degrada irreversivelmente a esfingosina-1-fosfato; o seu défice aumenta a esfingosina-1-fosfato plasmática e a razão esfingosina/esfinganina [77]. Cerca de metade das variantes descritas causa perda completa de função, e os doentes com perda de função bialélica sem transplante renal têm sobrevida de 28% [46]. As variantes de perda de função de SGPL1 causam também, sem envolvimento suprarrenal, uma neuropatia axonal com mononeuropatias recorrentes descrita como forma atípica de doença de Charcot-Marie-Tooth, e três doentes com síndrome nefrótica congénita, hipogonadismo e calcificações suprarrenais pré-natais (só um com ISP congénita) tinham as variantes homozigóticas p.(Arg505Ter) e p.(Leu312PhefsTer30), com aumento da esfingosina-1-fosfato e da esfingosina no sangue e nos fibroblastos [2]. A p.(Arg222Gln) (NM_003901.4:c.665G>A) representa 29–30% das variantes, quase sempre em homozigotia, com idade média de apresentação de 8 anos e sobrevida de 77% nos não transplantados contra 44% com outras variantes; a p.(Tyr416Cys) (c.1247A>G) é fundadora na colónia huterita Dariusleut, com sobrevida de 66,7% e frequência de portadores de 6,67% (10 em 150) nessa colónia, contra 0 em 140 na Lehrerleut e 0 em 100 na Schmiedeleut [46].

2.10. Proporção de casos por gene

As revisões estimam que MC2R explica cerca de 25% dos FGD, MRAP cerca de 20% e STAR 5–10%, em conjunto cerca de metade; MCM4, NNT, TXNRD2, CYP11A1 e SGPL1, identificados por sequenciação exómica nos casos negativos, acrescentam cerca de 10%, e cerca de 40% dos casos ficavam sem diagnóstico genético em 2019 [2]. Estas proporções referem-se a coortes de FGD clínico em laboratórios de investigação; nas coortes de ISP pediátrica de causa desconhecida a distribuição varia com a população (ver secção 9).

2.11. Variantes de referência normalizadas

As variantes recorrentes ou fundadoras foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select, consulta de 26 de outubro de 2026), com a nomenclatura da literatura ao lado [17, 60].

O transcrito MANE do TXNRD2 é o NM_006440.5; o artigo original usou o NM_006440.3, com a mesma numeração c. para esta variante [17, 42]. O VariantValidator emite para o TXNRD2 um aviso de selenoproteína, porque o codão UGA pode ser lido como selenocisteína; o codão criado pela p.(Tyr447Ter) é UAG, que não está sujeito a essa recodificação [17].

2.12. Doenças alélicas, genótipo-fenótipo e modificadores

O NNT tem uma doença alélica de mecanismo oposto: a variante missense heterozigótica de ganho de função NM_182977.3:c.2063T>G p.(Leu688Trp), descrita em três famílias com transmissão dominante, aumenta a razão NADPH/NADP+ e a glutationa, reduz as ROS e a ferroptose e causa hiperplasia sebácea familiar difusa prematura [80]. No TXNRD2, duas variantes missense heterozigóticas foram encontradas em 3 de 227 doentes com miocardiopatia dilatada e em nenhum de 683 controlos, com proposta de efeito dominante-negativo, e há um relato mãe-filho; o ClinGen não avaliou esta relação, a GenCC classifica-a como limitada e o OMIM não lista fenótipo cardíaco [7]. Os homozigóticos do kindred FGD5 não tinham miocardiopatia nem doença de condução no ecocardiograma e no eletrocardiograma (ECG), apesar da ausência de TXNRD2 [42]. Com esta evidência, uma variante heterozigótica de TXNRD2 não deve ser reportada como causa de miocardiopatia dilatada [7].

O CDKN1C (síndrome IMAGe) e o SAMD9 (síndrome MIRAGE) têm herança dominante, com imprinting materno no primeiro e ganho de função, geralmente de novo, no segundo; o NR0B1 é ligado ao X [3, 56, 81]. No CDKN1C, todas as variantes de IMAGe se localizam num segmento de oito aminoácidos do domínio de ligação ao PCNA no alelo de expressão materna, enquanto a perda de função fora desse domínio causa síndrome de Beckwith-Wiedemann e as variantes p.Arg279Leu e p.Arg279Ser (designações proteicas publicadas) causam síndrome de Silver-Russell sem IS [56]. Para MC2R, MRAP, MCM4, AAAS, STAR e SGPL1, as fontes consultadas descrevem só herança recessiva.

As correlações genótipo-fenótipo mais consistentes são o início mais precoce com as variantes nulas de MRAP do que com as missense de MC2R [36], a apresentação precoce com convulsões hipoglicémicas nas variantes disruptivas de MC2R [37], o início tardio das variantes missense de MRAP e das formas parciais de STAR e CYP11A1 [38, 39, 45], e a relação entre truncamento de AAAS e insuficiência suprarrenal precoce [44]. A heterogeneidade intrafamiliar é frequente: parentes com o mesmo genótipo de NNT podem diferir no fenótipo, e na SPLIS existe variabilidade dentro da mesma família [40, 46]. Foi proposto um modificador digénico num rapaz com NNT em heterozigotia composta e défice glicocorticoide e mineralocorticoide, que tinha também duas variantes missense comuns do gene da enzima málica 3 (ME3) em heterozigotia composta, NM_001161586.3:c.972G>C p.(Lys324Asn) (rs1042780) e c.1252G>A p.(Ala418Thr) (rs3182235); como a ME3 também produz NADPH mitocondrial, os autores admitiram que uma variação funcional modesta neste gene agrave o efeito de variantes graves de NNT, hipótese apoiada num único doente [29, 79]. O OMIM regista a primeira como K234N, mas o artigo original indica c.G972C p.K324N e o VariantValidator, a partir da coordenada genómica do rs1042780, confirma o códão 324 no transcrito MANE [29, 79]. As duas variantes são frequentes (frequência do alelo menor de 0,4 e 0,02 no projeto 1000 Genomes), e as ferramentas de previsão classificaram a p.(Lys324Asn) como benigna e a p.(Ala418Thr) de forma discordante; não houve estudo funcional [79]. O contraste que motivou a hipótese foi clínico: a rapariga franco-canadiana com défice glicocorticoide isolado (hipoglicemia de 0,7 mmol/L aos 14 meses, suprarrenais calcificadas) tinha duas variantes truncantes de NNT, NM_182977.3:c.63del p.(Ser22ProfsTer7) e c.1864-1G>T, enquanto o rapaz com défice combinado (aos 13 meses, sódio de 126 mmol/L, potássio de 8,2 mmol/L e renina de 202 ng/L durante um abcesso retrofaríngeo) tinha uma variante truncante, c.1107_1110del p.(His370Ter), e uma missense, c.3027T>G p.(Asn1009Lys), esta ausente dos dois progenitores e provavelmente de novo; a gravidade formal das variantes de NNT não explicava, portanto, a diferença de fenótipo [79].

2.13. Modelos animais

Os modelos de ratinho reproduzem o FGD de forma completa ou parcial [2]. Os ratinhos Mc2r−/− nascem na proporção mendeliana, mas cerca de três quartos morrem antes do desmame, a maioria nas primeiras 48 horas, com hipoglicemia e gliconeogénese hepática diminuída; os sobreviventes têm corticosterona indetetável, ACTH elevada, zona fasciculada hipoplásica e, ao contrário dos doentes, aldosterona baixa. Os ratinhos Mrap−/− (deleção do exão 1) têm letalidade neonatal quase completa (322 de 325) por imaturidade pulmonar, evitável com corticosterona administrada à mãe grávida; os sobreviventes reproduzem o FGD2, com défice glicocorticoide isolado e função mineralocorticoide normal, e mostram zonação alterada, cápsula espessa, menor expressão de Sf1 e das enzimas esteroidogénicas (exceto Cyp11b2) e desregulação das vias WNT4/β-catenina e sonic hedgehog [2]. Os ratinhos sem Star e sem Cyp11a1 têm insuficiência suprarrenal com acumulação progressiva de lípidos e, nos machos, subvirilização; o ratinho sem Mcm4 morre antes da implantação, e o modelo hipomórfico mostra hiperplasia capsular com células GATA4+/Gli1+ não esteroidogénicas que invadem o córtex. Os ratinhos C57BL/6J sem Nnt têm resposta da corticosterona diminuída e redução de 65% da proteína Cyp11a1, e os ratinhos sem Txnrd2 morrem no período embrionário sem fenótipo suprarrenal descrito, com miocardiopatia nos modelos de inativação cardíaca, enquanto os doentes com FGD5 estudados tinham função cardíaca normal [2]. Os ratinhos Sgpl1−/− morrem na maioria nos primeiros dias; os sobreviventes reproduzem a zonação suprarrenal alterada e a lesão glomerular com proteinúria progressiva, e têm dislipidemia, linfopenia e défice de maturação de linfócitos T [2]. As discrepâncias entre espécies, como a aldosterona baixa no Mc2r−/− e a letalidade embrionária do Mcm4 e do Txnrd2 nulos, limitam a transposição destes modelos para a clínica [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro comum e história natural sem tratamento

A apresentação habitual do FGD ocorre no período neonatal ou na primeira infância com hipoglicemia, por vezes com convulsões e lesão neurológica permanente, atraso de crescimento ponderal, infeções recorrentes ou graves, hiperpigmentação, icterícia neonatal prolongada ou colestase, e crise suprarrenal com choque [4, 36]. A bioquímica mostra ACTH muito elevada, cortisol baixo e produção mineralocorticoide preservada [36]. Sem tratamento, as crianças morrem de hipoglicemia ou de infeção avassaladora [51]. Na coorte turca de 95 crianças com ISP rara, a hiperpigmentação estava presente em 94%, a crise com perda de sal ou o desequilíbrio eletrolítico em 51%, a hipoglicemia com ou sem convulsões em 47%, os vómitos ou a dor abdominal em 26%, a icterícia prolongada em 24%, a fadiga em 18%, a dificuldade respiratória neonatal em 17%, as infeções frequentes em 11% e a má progressão ponderal em 7%; a história de morte inexplicada na infância na família alargada foi frequente [37]. Na coorte italiana de 803 crianças com ISP, os 121 doentes sem défice de 21-hidroxilase tinham fadiga em 67%, hiperpigmentação em 50,4%, desidratação em 33%, hipotensão em 31%, ACTH elevada em 96,4%, hiponatremia em 55%, hipercaliemia em 32,7% e hipoglicemia em 33,7%, com idade de apresentação de 6,5 ± 5,1 anos e sintomas 5,6 ± 11,6 meses antes do diagnóstico [82].

3.2. FGD1 e FGD2

A comparação de 40 doentes com FGD1 e 22 com FGD2 mostrou mediana de apresentação de 2,0 anos (0–16; média 3,11 ± 3,40) no FGD1 e de 0,08 anos (0–1,6; média 0,31 ± 0,51) no FGD2 (p <0,01) [36]. A altura à apresentação era superior no FGD1 (SDS +1,76 ± 1,52 contra +0,12 ± 1,35; p <0,001), sem diferença significativa de peso; os autores propõem que a ACTH elevada atue em recetores de melanocortina do osso e da cartilagem de crescimento e que o tratamento precoce no FGD2 impeça essa aceleração [36]. A ACTH mediana à apresentação foi de 1409 ng/L (250–6888) no FGD1 e de 1250 ng/L (108–4500) no FGD2, e o cortisol basal mediano de 50 nmol/L em ambos (FGD1 8–502; FGD2 5,5–200), sem diferenças significativas [36]. As fontes não tinham dados suficientes sobre idade óssea, estatura final e androgénios suprarrenais [36].

Na coorte turca, a estatura alta (mais de 2 desvios-padrão ou dois percentis acima do alvo parental) ocorreu em 7 de 25 doentes com MC2R (28%) e a baixa estatura em 4 [37]. As convulsões hipoglicémicas à apresentação ocorreram em 22 de 25 doentes com MC2R (88%) e em 5 de 9 com MRAP (56%), contra 5 de 43 com outras causas (12%; p <0,0001) [37]. A perda de sal com necessidade de mineralocorticoide afetou 2 de 25 doentes com MC2R (8%), aos quais se juntaram 4 com hiponatremia transitória, e 2 de 9 com MRAP (22%) [37]. Traços dismórficos menores e alterações transitórias de outras zonas suprarrenais ou da tiroide foram descritos em casos isolados de FGD1 [4].

No FGD2, a hiperpigmentação pode ser o primeiro sinal, mesmo ao nascer: um recém-nascido de termo, filho de pais consanguíneos, tinha hiperpigmentação escrotal marcada com rastreio neonatal, glicose e eletrólitos iniciais normais, cortisol muito baixo e ACTH muito elevada, e precisou de fludrocortisona por pouco tempo por hipercaliemia transitória com aldosterona normal-baixa [78]. As formas missense de MRAP apresentaram-se tardiamente: na família com p.(Tyr59Asp), o probando foi diagnosticado aos 4 anos, um irmão mais velho estava bem e outro tinha paralisia cerebral por convulsões hipoglicémicas não diagnosticadas; a doente com p.(Val26Ala) foi diagnosticada aos 18 anos por fadiga, perda de peso e depressão [38]. Até esse relato nenhum FGD2 se tinha apresentado depois de 1,6 anos [38].

3.3. FGD3 e espetro da hiperplasia lipoide por STAR

A forma não clássica apresenta-se aos 2–4 anos ou mais tarde com défice glicocorticoide predominante; em 46,XY os genitais são masculinos normais e em 46,XX a função ovárica mantém-se, com puberdade normal e gravidez espontânea ou com clomifeno em quatro mulheres descritas [10, 39]. No Reino Unido, cinco doentes com forma não clássica apresentaram-se entre os 9 meses e os 4 anos, sobretudo com défice glicocorticoide, sem anomalias genitais evidentes, e a maioria recebeu mineralocorticoide [35]. As formas não clássicas de STAR e de CYP11A1 com início tardio são uma causa frequente de ISP não diagnosticada, e as formas ligeiras podem surgir na idade adulta com o rótulo de «doença de Addison» [83].

A forma clássica serve de contraste. Na coorte coreana multicêntrica OUTSPREAD (31 doentes, 29 com forma clássica), a mediana de idade ao diagnóstico foi de 36,5 dias, com perda de sal em 58,6% e hiperpigmentação em 71%; todos os doentes 46,XY (12) e 46,XX (17) tinham fenótipo feminino [84]. Nos 46,XX, a telarca espontânea ocorreu em 11 (mediana 11,0 anos) e a menarca em 5 (12,4 anos), e 3 de 8 avaliadas por imagem tinham quistos ováricos uniloculares, um com rotura [84]. Os dois doentes não clássicos (46,XY, genótipos NM_000349.3:c.772C>T p.(Gln258Ter)/c.559G>A p.(Val187Met) e c.653C>T p.(Ala218Val)/c.661G>A p.(Gly221Ser)) foram diagnosticados aos 1,6 e 3,3 anos com genitais masculinos, e um teve puberdade espontânea aos 10,6 anos [84]. Na Turquia, todos os seis doentes 46,XY com STAR tinham diferenças do desenvolvimento sexual (DSD), cinco com fenótipo feminino e crise com perda de sal, e um rapaz com hipospádias grave desenvolveu hipogonadismo hipergonadotrófico na puberdade [37].

3.4. FGD4 (NNT)

Na revisão de 23 doentes, a mediana de início foi de cerca de 12 meses (3 dias a 39 meses), com hipoglicemia frequentemente cetótica e com convulsões, atraso de crescimento, infeções recorrentes, colapso e hiperpigmentação cutânea e mucosa, que muitas vezes é o primeiro sinal e precede a crise [6]. Na coorte francesa (18 doentes de 13 famílias), o diagnóstico foi tardio, entre 8 e 18 meses após hipoglicemia grave, e 5 doentes tinham défice mineralocorticoide no início [40]. A mediana de idade de início foi de 11,5 meses (1,5 meses a 4 anos); a hipoglicemia grave, por vezes com coma, inaugurou o quadro em 16 dos 18 doentes, muitas vezes durante uma infeção e com melanodermia que, segundo a anamnese, a precedia, e dois apresentaram-se com perda de sal sem hipoglicemia [40]. O início foi mais precoce nos doentes com insuficiência global do que nos com défice glicocorticoide isolado (teste de Kruskal-Wallis, p = 0,034 na coorte e p = 0,004 com os casos publicados), sem diferença entre variantes truncantes e não truncantes [40]. O artigo não é homogéneo na contagem da apresentação: 13 doentes com FGD e 5 com insuficiência global na introdução e no resumo, 11 e 7 na discussão [40]. No seguimento de 16 doentes, com idades entre 4 e 57 anos no fim do estudo, um doente teve perda de sal aos 15 anos e de novo aos 18, e outros oito precisaram de mineralocorticoide ou de sal por renina elevada ou aldosterona baixa [40]. Dois rapazes tiveram aos 5 anos nódulos testiculares e puberdade precoce com testosterona elevada e gonadotrofinas baixas ou indetetáveis; num deles a cirurgia revelou um adenoma de células intersticiais de Leydig, e após a exérese e um curso breve de análogo da GnRH a testosterona voltou a valores pré-púberes [40]. Um homem tinha aos 18 anos inclusões testiculares compatíveis com TART e azoospermia, com FSH de 18 UI/L, LH de 9 UI/L, testosterona de 5,8 nmol/L e cariótipo 46,XY sem microdeleção do Y, e o aumento da dose de glicocorticoide não reduziu as inclusões nem melhorou a espermatogénese [40]. Outro tinha aos 23 anos hipertrofia ventricular esquerda assimétrica grave, com 36 mm de espessura máxima no septo basal; dois tinham hipotiroidismo com tiroide tópica (um congénito), dois criptorquidia operada, três infeções urinárias recorrentes e quatro dificuldades escolares, possivelmente consequência das hipoglicemias; nenhum tinha intolerância à glicose e o crescimento dos que chegaram à idade adulta foi normal [40]. No seguimento prolongado da mesma coorte, 14 dos 18 doentes acabaram por ter também défice mineralocorticoide, dois pares de irmãos tiveram fenótipos discordantes (um só com défice glicocorticoide e o outro com défice combinado) e em 5 das 13 famílias tinham morrido outras crianças, provavelmente por insuficiência suprarrenal com hipoglicemia grave [29]. Na descrição original, os doentes das 15 famílias foram diagnosticados entre os 6 e os 40 meses, com renina e aldosterona normais [29]. Os relatos individuais alargaram o espetro: um rapaz japonês apresentou-se aos 19 meses com hiponatremia, ACTH muito elevada e renina aumentada, sem glândulas suprarrenais visíveis na tomografia computorizada, e aos 17,5 anos tinha caracteres sexuais secundários adequados à idade; um rapaz israelita teve aos 10 meses hiponatremia grave com hipercaliemia e natriurese, aos 6 anos puberdade periférica com testosterona pubertária e aumento do volume testicular, com biópsia interpretada pelos autores como tumor de restos suprarrenais, que regrediu com a intensificação do glicocorticoide [85], puberdade central aos 10 anos e, aos 20 anos, ausência de crises e de tumores de restos suprarrenais na ecografia, e dois irmãos mais velhos tinham morrido aos 3 e 4 meses com um quadro registado como gastroenterite; em duas famílias palestinianas, três crianças tiveram crise addisoniana neonatal ou no primeiro ano de vida e precisaram de glicocorticoide e mineralocorticoide [29, 61]. Na Turquia, as formas NNT surgiram em idades diferentes nos primeiros dois anos e 2 de 7 doentes (28%) precisaram de mineralocorticoide [37]; no Reino Unido, a apresentação ocorreu entre os 4 meses e os 2,5 anos e 3 de 10 doentes tiveram puberdade precoce [35]. As manifestações extra-suprarrenais incluem puberdade precoce, criptorquidia, inclusões testiculares e tumores de restos suprarrenais testiculares (TART), adenoma de células de Leydig, azoospermia, hipotiroidismo (incluindo congénito) e miocardiopatia hipertrófica [40]. A lesão é progressiva: num irmão pré-sintomático, a ACTH já estava elevada aos 6 meses com metabolitos urinários de cortisol normais [62]. Em 2026 foram descritos uma rapariga de 10 anos com epilepsia há quatro anos, hiperpigmentação de longa data, hipotiroidismo primário e encefalopatia metabólica, que melhorou com glicocorticoide, tiroxina e antiepiléticos [65], e três famílias sauditas com hipoglicemia e crises suprarrenais [63].

3.5. FGD5 (TXNRD2)

No kindred índice, a probando, filha de primos em primeiro grau, foi diagnosticada aos 10,8 anos por hiperpigmentação durante doenças febris (ACTH às 9 h de 160 ng/L, com normal <50; cortisol <10 nmol/L); a irmã foi diagnosticada aos 4,5 anos após dois anos de hiperpigmentação, e os filhos da probando, rastreados desde o nascimento, entre os 0,1 e os 6,9 anos [42]. Todos tiveram má resposta a 125 µg de tetracosactido intramuscular (IM) e produção mineralocorticoide normal; um rapaz tinha também truncus arteriosus e comunicação interventricular, a única comorbilidade do kindred [42]. A bioquímica inicial pode normalizar antes do diagnóstico: uma criança homozigótica estava bem aos 7,4 anos sob vigilância após ACTH de 124 ng/L com cortisol de 305 nmol/L no período neonatal, e uma irmã teve ACTH elevada na infância que normalizou antes do diagnóstico [42]. O espetro inclui casos com alterações genitais (micropénis, criptorquidia), oftalmológicas e neurológicas, um caso de heterozigotia composta com possível associação a alterações eletrocardiográficas e um probando com epilepsia e alterações dos gânglios da base na ressonância magnética (RM) [7, 41, 66]. A entrada OMIM continua a basear-se apenas na família índice e, por isso, mantém a relação gene-fenótipo como provisória [30].

3.6. Défice de MCM4

A tríade é composta por restrição de crescimento intrauterino e pós-natal grave com baixa estatura e microcefalia, ISP de tipo FGD (muitas vezes o problema de apresentação) e défice seletivo de células NK, com ausência da subpopulação madura CD56dim e preservação relativa das CD56bright; os números de linfócitos T e B não estão alterados [8, 54]. As infeções virais recorrentes, sobretudo respiratórias e por herpesvírus, podem causar insuficiência respiratória [8]. Os autores consideram plausível um risco neoplásico aumentado pela instabilidade genómica, sem frequência estabelecida [53]. Na comunidade Irish Traveller, as nove crianças com FGD sem variantes de MC2R ou MRAP descritas por O'Riordan tinham início mais tardio porque a investigação inicial mostrou cortisol normal (422–575 nmol/L) e ACTH <34 ng/L; o gene destas famílias foi depois identificado como MCM4 pelo mesmo grupo [34, 53]. A primeira descrição do kindred irlandês partiu da imunologia [86]: quatro membros de três fratrias, primos em primeiro grau, tinham défice seletivo e profundo de células NK no sangue, um deles com doença linfoproliferativa associada ao vírus Epstein-Barr (EBV) no intestino delgado aos 2 anos e 9 meses, removida cirurgicamente, e dois com pneumonite grave de provável causa viral; o défice foi mapeado na região centromérica do cromossoma 8 (8p11.23-q11.21, LOD máximo de 4,51) [86] e, no seguimento, todos tinham contagens de NK inferiores a 5% do normal, restrição de crescimento, microcefalia e IS sob substituição [31]. Em três clãs Irish Traveller, 8 de 10 doentes homozigóticos tinham nascido pequenos para a idade gestacional, todos tinham baixa estatura e a maioria microcefalia, má progressão ponderal e hiperpigmentação; uma das famílias foi referenciada por suspeita de síndrome de Silver-Russell antes de a hiperpigmentação conduzir ao diagnóstico de FGD [31, 68]. Nesta série, a hiperpigmentação surgiu depois dos 2 anos e a ACTH subiu de forma progressiva, com cortisol normal-baixo, até ao diagnóstico de FGD numa idade média de 5 anos; a pigmentação regrediu nos doentes que tomavam a hidrocortisona com regularidade [68]. Os autores registaram que, nalgumas famílias com fraca adesão, a suspensão da hidrocortisona não tinha causado crise suprarrenal e interpretaram o FGD como fenótipo possivelmente secundário; trata-se de uma observação descritiva em poucas famílias, que não fundamenta a suspensão da substituição [68]. A fragilidade cromossómica chegou a ser classificada como anemia de Fanconi em mosaico, mas o padrão não coincidia: a lesão do ADN era superior à de indivíduos saudáveis e inferior à do mosaicismo de Fanconi, atingia uma minoria das células, e os doentes não tinham o quadro clínico esperado [31]. Nas sete crianças de três kindreds descritas por Hughes e colaboradores, a falência glicocorticoide surgiu depois de um período de função suprarrenal normal, e só uma tinha infeções recorrentes; na série de O'Riordan, a idade média ao diagnóstico foi de 5 anos [31].

3.7. Síndrome triplo A

Na revisão de 133 casos genotipados, a alacrimia ocorreu em 99%, a acalasia em 93%, a IS em 91% e a disfunção neurológica em 79%; a alacrimia surge desde o nascimento e é o sinal mais precoce, a IS e a acalasia precedem a neurologia, o défice mineralocorticoide é raro (12,5%) e a mediana de apresentação é de 5 anos (1–42) [44]. Numa coorte indiana de 8 doentes, a mediana foi de 4,75 anos, com alacrimia e IS em 8, acalasia em 7 e neurologia em 4, sem défice mineralocorticoide [44]. As coortes recentes mostram a variabilidade de apresentação:

Os sinais neurológicos incluem neuropatia periférica com pé cavo e atrofia distal, sinais piramidais (hiper-reflexia, sinal de Babinski, marcha espástica em pontas), défice cognitivo, disfunção cerebelosa, disautonomia (anidrose), sinais neuro-oftalmológicos (incluindo atrofia ótica), envolvimento bulbar e facial com voz nasal [35, 88, 89, 91]. A fraqueza muscular periférica, a voz nasal e a hiper-reflexia sem outra espasticidade são consideradas patognomónicas [35]. O padrão eletromiográfico de polineuropatia motora axonal distal com envolvimento sensitivo raro obriga ao diferencial com a paraplegia espástica hereditária e a doença do neurónio motor [88]. O início pode atrasar-se até à idade adulta: um homem austríaco de 51 anos com acalasia, ISP desde a infância, alacrimia total no teste de Schirmer e neuropatia periférica e central ligeiras foi o primeiro caso documentado na Áustria [92]. Existem formas incompletas, como uma menina de 5 anos com alacrimia desde o nascimento, hiperpigmentação, hipoglicemia, hiponatremia e défice mineralocorticoide, sem acalasia [93].

O carácter progressivo da neurologia ficou estabelecido pelo seguimento dos doentes de Allgrove, que desenvolveram polineuropatia com componentes sensitivo, motor e autonómico, degeneração de feixes longos, parkinsonismo e demência ligeira; a substituição glucocorticoide não parece modificar o aparecimento nem a progressão das manifestações neurológicas [32]. Em 1980, Lanes e colaboradores propuseram a designação «triplo A» a propósito de uma rapariga saudita de 8 anos com défice glicocorticoide e mineralocorticoide parcial; em 1995, Gazarian e colaboradores encontraram em três crianças testadas alteração da variação da frequência cardíaca na respiração profunda em todas, da razão de Valsalva em duas e da resposta tensional ortostática numa, e propuseram incluir a disfunção autonómica na designação «4A»; a hipotensão ortostática com taquicardia compensatória foi depois descrita em adolescentes [32]. O espetro adulto inclui uma mulher portuguesa com amiotrofia bulbospinal progressiva e disautonomia aos 33 anos, com a tríade presente desde o nascimento e a variante nonsense NM_015665.6:c.1432C>T p.(Arg478Ter) em homozigotia [60, 94], outros doentes com tetraparesia espástica e neuropatia periférica motora, e um homem com acalasia aos 47 anos, hipotensão ortostática, IS, alteração progressiva da marcha a partir dos 59 anos com sinais de doença do neurónio motor e atrofia cerebelosa, frontal e dos gânglios da base, que morreu aos 78 anos de pneumonia de aspiração, com homozigotia para NM_015665.6:c.464G>A p.(Arg155His) (alelo OMIM 605378.0011; patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar) e redução da ALADIN no tecido nervoso [32]. A expressão incompleta é frequente: há doentes só com acalasia e neurologia, reconhecidos pelo estudo do gene, uma rapariga de 14 anos com neuropatia motora axonal, alacrimia e hiperqueratose plantar sem IS, e fratrias consanguíneas com acalasia e alacrimia sem IS, que chegaram a ser propostas como entidade distinta; a observação de irmãos com a mesma variante, um com a tríade e outro só com acalasia e alacrimia, justifica a inclusão desta forma na entrada do triplo A [32]. Por esta razão, o diagnóstico assenta no estudo do AAAS e pode abranger doentes com uma ou duas das três manifestações cardinais [32].

3.8. Défice parcial de CYP11A1

A forma grave neonatal cursa com ISP precoce com perda de sal e feminização completa dos genitais externos, independentemente do cariótipo; as formas parciais apresentam-se na infância com hipoglicemia cetótica, hiperpigmentação e défice sobretudo glicocorticoide, com défice ligeiro da zona glomerulosa em cerca de metade dos casos britânicos [11, 35]. Na coorte turca de 22 doentes homozigóticos p.(Arg451Trp) de 16 famílias, a idade de apresentação foi de 4,8 ± 4,2 anos (1–14,6), três foram diagnosticados por rastreio familiar, 20 tiveram défice mineralocorticoide (83% segundo os autores) com recuperação em dois, e um doente sem défice inicial teve crise com perda de sal numa doença aguda; nenhum 46,XY tinha genitais atípicos, três tinham micropénis e um criptorquidia, e dois precisaram de esteroides sexuais por hipogonadismo hipergonadotrófico posterior, com crescimento conforme o potencial genético e puberdade normal nos restantes [45]. Na revisão de 52 probandos, os doentes 46,XY com genitais masculinos típicos tiveram puberdade espontânea em 9 de 9 e testosterona pubertária normal em 9 de 11, contra 0 de 3 nos que tinham genitais atípicos (p = 0,0045 e p = 0,027), e os TART só foram descritos no primeiro grupo [76]. Três irmãos escoceses foram durante anos considerados FGD; a atividade de renina elevada e a sequenciação corrigiram o diagnóstico (secção 6) [95]. Os relatos reunidos no OMIM delimitam os extremos do espetro. Na forma grave, um recém-nascido 46,XY de 31 semanas com genitais externos femininos, pele bronzeada, perda de sal grave, esteroides urinários indetetáveis e ausência de gónadas, de tecido suprarrenal e de útero na imagem era homozigótico para uma deleção de um nucleótido; uma criança 46,XY de pais sírios consanguíneos, com fenótipo feminino, IS grave aos 21 meses e agenesia completa do corpo caloso, tinha uma variante missense homozigótica com cerca de 11% de atividade residual; e uma criança 46,XX com hiperpigmentação aos 7 meses, ACTH elevada e cortisol normal era heterozigótica composta, com uma variante herdada da mãe e outra de novo [33]. Na forma ligeira, um rapaz 46,XY com hipospádias medio-peniano, criptorquidia bilateral e pé boto bilateral não teve sinais de IS até aos 9 anos, e o seu gémeo de fenótipo feminino morrera aos 2,5 anos de doença não esclarecida; dois irmãos, um 46,XY com genitais pouco desenvolvidos e uma 46,XX, tinham suprarrenais pequenas e calcificadas [33]. Em nenhum dos seis doentes reunidos até 2008 se descreveu o aumento suprarrenal maciço da hiperplasia lipoide por STAR, e um fenótipo equivalente existe no coelho com deleções do gene [33].

3.9. SPLIS (SGPL1)

A SPLIS combina, de forma variável, síndrome nefrótica corticorresistente (SNCR; 80%), ISP (65%), hipotiroidismo (35%), insuficiência testicular (33% dos rapazes), imunodeficiência (36%), atraso do desenvolvimento (31%), ictiose ou acantose (31%), défices de nervos cranianos (22%) e hipoacusia neurossensorial (19%) [46]. Todos os doentes com ISP têm défice glicocorticoide e alguns também mineralocorticoide; a maioria fica sintomática na primeira década, com início mais tardio aos 42 anos, e as calcificações ou o aumento suprarrenal, por vezes visíveis no período pré-natal, são um provável fator de risco [46]. A IS pode preceder a nefropatia [3]. O tempo mediano entre proteinúria e falência renal foi de 30 meses (<1 a 60) e a biópsia mostra glomerulosclerose segmentar e focal com apagamento podocitário, por vezes colapsante, ou esclerose mesangial difusa; 14 doentes foram transplantados entre os 3 e os 22 anos [46]. A imunodeficiência (linfopenia T, por vezes B e NK baixas, hipogamaglobulinemia, infeções oportunistas) foi encontrada em 93% dos avaliados, e sete doentes tiveram círculos de excisão do recetor de células T (TREC) anormais no rastreio neonatal [46]. Em 15 gestações houve hidrópsia, calcificações suprarrenais, translucência da nuca aumentada e quatro mortes fetais [46].

3.10. Outras manifestações e doença tratada

As alterações da função tiroideia são frequentes nas ISP genéticas: na coorte turca, 26% dos doentes tinham hipotiroidismo subclínico, dois hipotiroidismo primário, um hipotiroidismo transitório e dois quistos do canal tireoglosso [37]. Na coorte francesa de 59 crianças com causas raras de ISP (64% monogénicas), seguidas durante uma mediana de 7,6 anos, houve crise suprarrenal em 45%, sobretudo por má adesão, excesso de peso em 27%, puberdade normal em 72%, precoce em 17% e atrasada em 14% (37 doentes com dados), e estatura final de −1,1 desvios-padrão nos homens e −0,4 nas mulheres (28 doentes) [96]. Estes números descrevem doentes tratados; a história natural sem tratamento corresponde à mortalidade por hipoglicemia e infeção descrita na secção 3.1.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A Endocrine Society recomenda testar para excluir ISP em doentes agudamente doentes com sintomas ou sinais inexplicados de depleção de volume, hipotensão, hiponatremia, hipercaliemia, febre, dor abdominal, hiperpigmentação ou, sobretudo em crianças, hipoglicemia (recomendação forte, evidência moderada) [1]. O NICE manda suspeitar de IS perante hiperpigmentação inexplicada ou pelo menos um sintoma persistente sem outra explicação, incluindo anorexia, tonturas posturais, fraqueza muscular, hipoglicemia, crescimento deficiente, crise hipotensiva e icterícia neonatal prolongada nas crianças; em pele negra ou castanha a hiperpigmentação pode não ser evidente, pelo que se pergunta por ela e se observam a mucosa jugal e as cicatrizes [97]. A IS deve ser considerada em bebés e crianças com DSD, como genitais ambíguos ou criptorquidia bilateral [97].

No FGD, a ausência de perda de sal faz com que o quadro não pareça uma doença de Addison: não há hipercaliemia nem crise hipotensiva na forma típica e a apresentação é a hipoglicemia, muitas vezes cetótica e com convulsões, desencadeada por uma doença intercorrente [6]. As pistas por idade descritas na coorte britânica são a icterícia neonatal prolongada ou as convulsões hipoglicémicas na insuficiência glicocorticoide, a perda de sal nos primeiros dois meses em rapazes com AHC ligada ao X, o início neonatal no MRAP, o início entre os 6 meses e os 4 anos no NNT, o início em meados da infância no triplo A e a hipoglicemia cetótica na infância nas formas parciais de STAR e CYP11A1 [35]. A combinação de convulsões e hiperpigmentação deve levar a investigar IS, mesmo numa criança já seguida por epilepsia [65].

4.2. Sinais de urgência

A crise suprarrenal manifesta-se por vómitos, desidratação, hipotensão ou choque, hipoglicemia e alteração da consciência, e na criança pequena pode ser difícil de reconhecer [47]. Na hiperplasia suprarrenal congénita clássica pediátrica, a mediana entre os primeiros sintomas e a crise foi de um dia [1]. Em qualquer doente agudamente doente com suspeita de IS grave ou de crise, administra-se hidrocortisona intravenosa (IV) em dose de stress imediatamente, antes de conhecer os resultados (recomendação forte) [1]. A família da secção 10 mostra a evolução possível quando a hipoglicemia não é reconhecida: estado de mal epilético, paragem cardíaca e glicemia de 5,4 mg/dL numa criança no segundo ano de vida, já hiperpigmentada [62].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal específico do FGD. O rastreio da HSC por 17-OHP em mancha de sangue seco deteta a acumulação do precursor do défice de 21-hidroxilase e não deteta o défice de CYP11A1 nem o FGD [11]. Um recém-nascido com FGD2 e rastreio de HSC normal mostrou que esse resultado não exclui a ISP [78]. Na SPLIS, sete doentes tiveram TREC anormais no rastreio neonatal de imunodeficiência, um sinal indireto da doença [46].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério clínico do FGD

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade para o FGD. O critério usado nas séries irlandesas e britânicas é a combinação de ACTH elevada com cortisol baixo, renina e aldosterona normais e exclusão das restantes causas de falência suprarrenal [34, 36]. A Endocrine Society nota que, no FGD e nas formas ligeiras de HSC, a produção mineralocorticoide pode estar preservada, pelo que renina e aldosterona normais não excluem uma ISP [1]. A atribuição a um gene exige variantes bialélicas patogénicas (ou, no CYP11A1, a demonstração cuidadosa de uma forma dominante); nenhum teste bioquímico é específico de um gene [4, 6].

5.2. Confirmação da insuficiência suprarrenal primária

A prova de estimulação com corticotropina confirma a ISP quando as condições o permitem (recomendação forte, evidência alta) [1]. A dose padrão IV, com colheita aos 30 ou 60 minutos, é de 250 µg em adultos e crianças com 2 anos ou mais, de 125 µg em crianças com menos de 2 anos e de 15 µg/kg em lactentes; um pico de cortisol inferior a 500 nmol/L (18 µg/dL), dependente do ensaio, indica IS [1]. A sensibilidade da prova de 250 µg na ISP foi de 92% (IC95% 81–97%) em cinco estudos; não há estudos da prova de 1 µg na ISP, reservada para escassez do fármaco [1]. O limite inferior normal do cortisol aos 30 minutos varia entre 418 e 574 nmol/L (15,2–20,8 µg/dL) conforme o imunoensaio, pelo que o ponto de corte deve basear-se em dados normativos do ensaio; os estrogénios orais aumentam a globulina de ligação ao cortisol (CBG) e a síndrome nefrótica, a doença hepática, o pós-operatório e os cuidados intensivos diminuem a CBG e a albumina [1]. Este último ponto pesa na SPLIS, em que a síndrome nefrótica baixa o cortisol total.

O rótulo FDA do Cortrosyn® (cosintropina) indica 0,25 mg IV ou IM em adultos e dos 2 aos 17 anos e 0,125 mg do nascimento aos 2 anos, com colheitas basal, aos 30 e aos 60 minutos, considerando sugestivo de IS um cortisol estimulado inferior a 18 µg/dL, e manda suspender os glicocorticoides e a espironolactona no dia da prova e os estrogénios 4–6 semanas antes; o rótulo não prevê a dose de 15 µg/kg em lactentes da diretriz [98]. Em Portugal, o Synacthen Depot® 1 mg/mL (tetracosactido adsorvido em fosfato de zinco) tem RCM aprovado pelo INFARMED, com a prova de 5 horas (1 mg IM e cortisol basal e às 0,5, 1, 2, 3, 4 e 5 horas) reservada para resultados inconclusivos da prova de 30 minutos com Synacthen® 0,25 mg/mL, ou para avaliar a reserva funcional do córtex; contém álcool benzílico, está contraindicado em prematuros e recém-nascidos e não é recomendado abaixo dos 3 anos [99]. A diluição de tetracosactido a 1 µg/mL em soro fisiológico mantém-se estável a 2–8 °C até 60 dias [1].

Quando a prova não é possível, um cortisol matinal inferior a 140 nmol/L (5 µg/dL) com ACTH elevada serve como teste preliminar (recomendação fraca, evidência muito baixa); os valores de cortisol matinal para excluir IS são controversos (de >285 a >480 nmol/L) e o cortisol aleatório não serve para excluir [1]. O NICE usa o cortisol sérico entre as 8 e as 9 horas a partir de 1 ano de idade, com imunoensaios modernos: abaixo de 150 nmol/L a IS é provável e justifica referenciação urgente; entre 150 e 300 nmol/L o resultado é incerto e repete-se; acima de 300 nmol/L a IS é muito improvável; abaixo de 1 ano, o cortisol colhe-se a qualquer hora e é interpretado pelo especialista [97]. O estrogénio oral deve ser suspenso 6 semanas antes da medição e, após injeção de glicocorticoide IM ou intra-articular, esperam-se 4 semanas [97].

A ACTH plasmática mede-se sempre: com défice de cortisol confirmado, uma ACTH superior ao dobro do limite superior de referência é compatível com ISP (recomendação forte) [1]. Uma ACTH elevada com cortisol normal pode ser o primeiro sinal de ISP precoce; uma ACTH acima de 300 ng/L (66 pmol/L) produz o estímulo máximo, e em alguns doentes a ACTH só excede o intervalo de referência sem chegar ao dobro [1]. A renina e a aldosterona medem-se em simultâneo para determinar o défice mineralocorticoide (recomendação forte) [1]. Numa nova apresentação pediátrica, colhem-se antes da hidrocortisona, sem atrasar o tratamento, a função renal, o cortisol, a renina, a aldosterona, a ACTH em tubo de EDTA, a glicose, a 17-OHP e o perfil de esteroides urinários [100].

A revisão europeia de 2025 sobre a ISP pediátrica sublinha que o limiar clássico de 500 nmol/L (18 µg/dL) deriva de imunoensaios antigos com reatividade cruzada com outros esteroides: com LC-MS/MS foram propostos limiares de 422 nmol/L aos 30 minutos e de 485 nmol/L aos 60 minutos da prova padrão, e com imunoensaios de nova geração limiares de 386–414 nmol/L (14–15 µg/dL), conforme o ensaio; faltam intervalos de referência específicos da idade, e o diagnóstico deve integrar a clínica e a bioquímica em vez de depender de um único valor [67]. O cortisol e a cortisona salivares refletem a fração livre e são não invasivos, mas a falta de padronização e de limiares pediátricos validados impede o uso de rotina; a subida da renina pode preceder as alterações dos eletrólitos, da ACTH e do cortisol nas fases iniciais [67]. Na mesma revisão, a sequenciação de nova geração dá o diagnóstico definitivo em até 70–80% das crianças com suspeita de causa genética, com o exoma reservado aos casos que continuam sem explicação [67].

5.3. Diagnóstico etiológico

A diretriz recomenda determinar a etiologia em todos os doentes [1]. No algoritmo, os adultos fazem anticorpos anti-21-hidroxilase; as crianças fazem 17-OHP basal (acima de 1000 ng/dL é diagnóstica de défice de 21-hidroxilase); os homens com anticorpos negativos e os rapazes pré-adolescentes fazem ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA) para excluir adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD); afastadas estas causas, faz-se tomografia computorizada (TC) suprarrenal; a clínica e a história familiar podem tornar passos redundantes ou apontar para síndromes genéticas específicas [1]. Nas crianças com ISP autoimune considera-se a poliendocrinopatia autoimune tipo 1 (APS-1), com anticorpos anti-interferão ω e α, e cerca de 30% dos doentes com anticorpos anti-CYP21A2 positivos progridem para ISP em 5 anos [1]. A cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) permite perfis de 15 ou mais esteroides numa só análise e alarga a identificação das causas [1].

A renina elevada com défice global de esteroides e 17-OHP baixa sugere CYP11A1 ou STAR, e foi a pista que corrigiu o diagnóstico nos irmãos escoceses referenciados como FGD [11, 95]. O tamanho suprarrenal na imagem ajuda: glândulas aumentadas e carregadas de lípidos na STAR clássica, pequenas no CYP11A1 e na AHC; a imagem pode, porém, não distinguir e a STAR não clássica é bioquimicamente indistinguível do FGD por MC2R ou MRAP [3, 10]. A imunofenotipagem linfocitária por citometria com subpopulações NK (NK totais reduzidas, perda de CD56dim, CD56bright relativamente preservadas), o estudo de quebras cromossómicas espontâneas e as curvas de crescimento e de perímetro cefálico orientam para o MCM4 [8]. O teste de Schirmer documenta a alacrimia e a manometria esofágica de alta resolução estabelece a acalasia e o seu subtipo pela classificação de Chicago, complementadas pela endoscopia e pelo esofagograma baritado (esófago dilatado com estreitamento em «bico de pássaro») [92, 101]. A proteinúria, a função tiroideia, a imunidade e a imagem suprarrenal (calcificações) orientam para a SPLIS, que pode confirmar-se pelo doseamento de esfingolípidos em laboratório especializado [46]. O metaboloma urinário de esteroides por cromatografia gasosa com espectrometria de massa (GC-MS) foi normal num lactente NNT pré-sintomático que já tinha ACTH elevada, e o ensaio de atividade da transidrogenase é apenas de investigação [6, 62].

5.4. Teste genético

Os especialistas recomendam hoje investigação genética em todas as crianças com ISP depois de excluir as HSC frequentes, as causas metabólicas e as autoimunes, com sequenciação de nova geração (NGS) por painel dirigido de mais de 20 genes ou por exoma como abordagem mais custo-efetiva [102]. No Reino Unido, o teste clínico por painéis já foi introduzido; em contextos de recursos limitados pode justificar-se uma análise mais focada [35]. O painel deve incluir pelo menos MC2R, MRAP, STAR, NNT, TXNRD2, MCM4, AAAS, CYP11A1, SGPL1, NR0B1, NR5A1, ABCD1, CDKN1C, SAMD9, POLE e os genes da HSC, porque o caso coreano diagnosticado aos 18 anos tinha feito um painel dirigido sem NNT [35, 64]. O painel turco HaloPlex cobria 160 genes conhecidos e candidatos, com todos os exões codificantes e 100 pares de bases de flanco intrónico [37]. Em populações com efeito fundador, a pesquisa dirigida tem rendimento: a sequenciação de Sanger das três variantes recorrentes de MC2R, CYP11A1 e MRAP teria diagnosticado 22 das 85 famílias turcas (26%) [37].

Estes valores são rendimentos diagnósticos em coortes selecionadas e referenciadas a investigação, não a sensibilidade clínica de um painel [35]. Na Tunísia, a NGS aumentou o rendimento em 11% em relação ao gene candidato [69]; no Reino Unido, 47 doentes (30,3%) ficaram sem diagnóstico, 29 deles após NGS [35].

Os limites do teste devem constar do relatório e do aconselhamento. A sequenciação de exões não deteta variantes intrónicas profundas, que podem ser uma causa mais frequente do que se pensava [35]. As deleções completas do locus MC2R e as deleções dos exões 2–3 do NNT exigem análise do número de cópias (CNV) [37]. A fase das variantes tem de ser estabelecida por estudo dos pais ou por sequenciação de leitura longa, como nos casos austríaco de triplo A e canadiano de CYP11A1 [74, 92]. A reanálise de dados de sequenciação anteriores identificou o diagnóstico em casos de CYP11A1 e de NNT, e a sequenciação do genoma resolveu um caso negativo em painel [64, 65, 74]. Um resultado negativo não exclui uma causa genética.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select), a descrição HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, a classificação segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a fase quando houver duas variantes. As VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico e exigem estudo de segregação: a p.(Lys30del) do MRAP é provavelmente patogénica pelas regras ACMG de 2015 mas VUS segundo o grupo de interpretação de variantes do ClinGen [78], a p.(Thr356Ile) do NNT ficou classificada como VUS [63] e, no IMAGe, uma VUS em CDKN1C não estabelece nem exclui o diagnóstico [56]. A proporção de variantes detetáveis por método também tem de ser distinguida da sensibilidade clínica: no NR0B1, a sequenciação deteta cerca de 75% das variantes e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 25% [3].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis em todas as formas monogénicas da classe. Na AHC ligada ao X determina-se primeiro o sexo fetal e só se testa o feto 46,XY [3]. Na SPLIS, a ecografia pré-natal pode mostrar hidrópsia, calcificações suprarrenais e translucência da nuca aumentada [46]. Quando o diagnóstico molecular do probando não foi confirmado, recomenda-se guardar o ADN [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

A distinção decisiva no recém-nascido e no lactente é entre o FGD e as causas com perda de sal. A HSC por 21-hidroxilase é a causa mais comum de ISP na infância, explicando 85% das 803 crianças italianas e 113 das 172 crianças francesas com ISP, e distingue-se pela 17-OHP elevada [82, 96]. A AHC ligada ao X é o diferencial genético mais frequente num rapaz: na Turquia explicou 12 de 95 crianças e no Reino Unido 7,7% da coorte de investigação, além de 51 rapazes diagnosticados por testes clínicos [35, 37]. A apresentação é bimodal, no primeiro mês ou depois dos 18 meses, com perda de sal em todos os doentes turcos com NR0B1, e raramente os rapazes têm insuficiência predominante de cortisol com balanço de sal normal, com o défice mineralocorticoide a surgir depois [3, 37]. Em rapazes com ISP com perda de sal, sem história familiar e sem outra causa, o rendimento da análise de NR0B1 é de 20–40% segundo o GeneReviews e de 50–70% nos casos isolados segundo o Oxford Desk Reference, diferença que reflete populações de referência diferentes [3, 106]. A 17-OHP normal ou baixa numa criança com perda de sal sugere fortemente AHC, e a creatina cinase deve ser medida pela possibilidade de deleção Xp21 [106].

As formas parciais de CYP11A1 e STAR são as fenocópias mais frequentes do FGD. No Reino Unido, o CYP11A1 explicou 12 de 155 casos e as formas não clássicas de STAR 5 casos [35]. Três irmãos escoceses não consanguíneos foram seguidos durante anos com diagnóstico clínico de FGD; uma análise de ligação de 2002 sugeriu herança ligada ao X, e o NR0B1 e o ABCD1 foram negativos, até que a renina elevada no irmão mais novo e a NGS de 2016 identificaram a c.940G>A p.(Glu314Lys) em heterozigotia composta com a NM_000781.3:c.790_802del p.(Lys264LeufsTer5) [95]. A renina elevada é, portanto, um sinal contra o FGD clássico, mas não exclui o NNT, que tem défice mineralocorticoide inicial em 5 de 18 doentes e em 14 de 18 ao longo do seguimento [29, 40]. No défice de MCM4, a restrição de crescimento pode levar à suspeita inicial de síndrome de Silver-Russell e a fragilidade cromossómica à de anemia de Fanconi, e são a hiperpigmentação e a ACTH elevada que orientam para a ISP [31].

A X-ALD deve ser excluída em todos os rapazes e homens com ISP e anticorpos negativos, porque a forma «só Addison» pode preceder a doença neurológica; dois rapazes da coorte turca com ABCD1 e um com AAAS só tinham fenótipo suprarrenal e só foram diagnosticados pelo teste genético [1, 37]. A MIRAGE partilha com o triplo A a insuficiência suprarrenal, a acalasia e a hipolacrimia, mas distingue-se pelas citopenias, pelas infeções, pela restrição de crescimento, pelos genitais atípicos e pela diarreia [81]. A síndrome de alacrimia, acalasia e défice intelectual por GMPPA (AAMR) imita o triplo A com função suprarrenal normal [23, 24]. Na descrição original, 13 doentes de 9 famílias, na maioria consanguíneas, do Paquistão, da Turquia, da Palestina e de Marrocos, tinham alacrimia, dificuldades alimentares por acalasia e atraso psicomotor desde o nascimento ou os primeiros anos, com hipotonia frequente e, de forma variável, alterações da marcha, espasticidade, voz nasalada, défices visuais e auditivos, hipo-hidrose, hipotensão postural e anisocoria; nenhum tinha sinais de insuficiência suprarrenal e todos eram negativos para AAAS, e o GMPPA foi depois sequenciado em 63 famílias com alacrimia e acalasia sem variantes de AAAS [24]. Numa revisão de 26 doentes (9 meses a 47 anos), todos se apresentaram com sintomas gastrointestinais por acalasia e todos tinham alacrimia e atraso do desenvolvimento; houve défice intelectual nos 22 com dados, défice de crescimento em 11 de 12, hipotonia em 10 de 21, alterações da marcha em 7 de 17, hipo-hidrose em 8 de 24, surdez em 6 de 17, hipotensão postural em 5 de 17 e convulsões em 2, e a N-acetilglucosamina oral melhorou os sintomas oculares em 3 doentes, um relato não controlado [24]. As células dos doentes têm GDP-manose aumentada sem alteração dos perfis de N-glicosilação da transferrina, da imunoglobulina G e da apolipoproteína C-III, pelo que a focagem isoelétrica da transferrina normal não exclui o diagnóstico; no ratinho sem Gmppa, a dieta sem manose corrigiu a miopatia mas não as alterações do desenvolvimento cerebral [24]. O défice de ACTH de causa hipofisária distingue-se pela ACTH baixa e pela ausência de hiperpigmentação [3]. O défice de glicerol cinase isolado ou integrado na deleção Xp21 diagnostica-se pelo glicerol urinário; as provas de jejum, a dieta cetogénica e o exercício são perigosos e devem evitar-se soluções IV com glicerol ou lípidos [105]. A SPLIS, a doença de Wolman e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz são causas metabólicas a considerar quando há calcificações suprarrenais, hepatoesplenomegalia, ictiose ou malformações [77, 109, 110].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento do FGD e das entidades da classe é a substituição glucocorticoide vitalícia, complementada por mineralocorticoide apenas quando há défice demonstrado, pela prevenção e tratamento da crise suprarrenal e pela gestão das manifestações extra-suprarrenais de cada gene [1, 47]. Não existe nenhum ensaio de intervenção específico de FGD1–5, défice de MCM4 ou triplo A no ClinicalTrials.gov, e a gestão é extrapolada das diretrizes da ISP em geral (Endocrine Society 2016, NICE NG243 de 2024, consenso da British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes — BSPED — de 2023 e declaração da Endo-ERN de 2021) [1, 47, 97, 100, 112]. Os produtos de ACTH, incluindo a corticotropina injetável e o tetracosactido, não têm papel terapêutico, porque a resistência ao ACTH é a própria doença e os níveis endógenos já estão elevados; a cosintropina tem rotulagem FDA apenas como agente de diagnóstico [4, 98]. Em Portugal, o RCM do Synacthen Depot® inclui indicações terapêuticas neurológicas, reumatológicas, cutâneas, gastrointestinais e oncológicas que não se aplicam à ISP [99].

A dose de referência é a da diretriz; a dose dos rótulos (RCM da Agência Europeia de Medicamentos — EMA — e do INFARMED, rótulos da Food and Drug Administration — FDA) apresenta-se como comparação, com a diferença explicada. Todos os usos de hidrocortisona e fludrocortisona na ISP genética estão dentro da indicação «insuficiência adrenocortical primária» dos rótulos, que é definida por indicação e não por gene.

7.2. Substituição glucocorticoide

A Endocrine Society recomenda glicocorticoide em todos os doentes com ISP confirmada (recomendação forte, evidência alta) [1]. A produção diária de cortisol é de 5–8 mg/m², o que corresponde a 15–25 mg/dia de hidrocortisona oral, com tendência para o limite inferior; a semivida da hidrocortisona é de cerca de 90 minutos, a última toma faz-se 4–6 horas antes de deitar e um esquema típico do adulto é 10 mg ao acordar, 5 mg ao almoço e 5 mg ao fim da tarde [1]. A dose matinal ajustada à superfície corporal (5,5 mg/m²) ou ao peso (0,12 mg/kg) dá curvas mais fisiológicas do que uma dose fixa de 10 mg [1]. Numa revisão sistemática de 15 estudos observacionais não houve diferença de qualidade de vida entre ≥30 e <30 mg/dia de hidrocortisona, e a evidência a favor das formulações de libertação prolongada ou dupla é muito baixa [1].

As formulações pediátricas resolveram um problema prático: até recentemente a dose pediátrica exigia esmagar comprimidos (10 mg na Europa, 5 mg nos EUA) ou usar cápsulas manipuladas, e até 25% das cápsulas manipuladas falham os critérios da Farmacopeia Europeia de uniformidade de massa ou de conteúdo [47]. O Alkindi® (granulado em cápsulas para abrir de 0,5, 1, 2 e 5 mg) dá-se com os grânulos sem mastigar, sem juntar a líquidos ou dentro de 5 minutos se misturados num alimento mole, e não se administra por sonda nasogástrica pelo risco de obstrução [116]. Na mudança de comprimidos esmagados ou manipulados para Alkindi® mantém-se a dose total, mas a imprecisão anterior pode fazer cair a exposição e precipitar uma crise; uma dose esquecida toma-se logo e a seguinte à hora habitual [116]. O RCM português da Hidrocortisona Roussel® indica, abaixo dos 6 anos, esmagar os comprimidos e misturá-los com alimentos [114]. O Khindivi® (solução oral 1 mg/mL) pode dar-se por sonda gástrica, mas não está aprovado para doses de stress nem abaixo dos 5 anos, por conter polietilenoglicol 400, propilenoglicol e glicerina, com risco de hiperosmolaridade, acidose metabólica, hipoglicemia, lesão hepatorrenal e toxicidade do sistema nervoso central nas crianças pequenas [118]. O NICE desaconselha a bomba subcutânea (SC) e a via IM ou IV para a substituição diária de rotina [97].

A monitorização do glicocorticoide é clínica (peso, pressão arterial postural, energia, sinais de excesso) e a diretriz recomenda contra a monitorização hormonal: a ACTH está habitualmente acima do normal nas crianças tratadas e guiar a dose pela ACTH leva a sobressubstituição [1]. Este ponto é específico da resistência ao ACTH: a tendência para tentar suprimir a ACTH leva a sobretratamento glucocorticoide, e o diagnóstico genético ajuda a evitá-lo [35]. Os sinais de excesso são aumento de peso, insónia e edema periférico; os de défice são náuseas, anorexia, perda de peso, letargia e hiperpigmentação [1]. Na HSC, doses acima de 20 mg/m²/dia em lactentes e de 15–17 mg/m²/dia em adolescentes associam-se a perda de estatura final, e doses acima de 8 mg/m²/dia podem exceder o fisiológico [1].

Algumas entidades precisam de doses acima das diretrizes. Nos três irmãos eslovenos com NNT, a dose média de hidrocortisona foi de 16,6 mg/m²/dia nos dois mais velhos e de 13,0 mg/m²/dia no mais novo (mínimo 9,3, máximo 24,5), acima do intervalo pediátrico habitual de 7–12 mg/m²/dia, o que os autores interpretam como produção endógena muito reduzida; outro doente NNT citado iniciou 18 mg/m²/dia e manteve 15 mg/m²/dia [62]. Na coorte coreana de hiperplasia lipoide (sobretudo clássica), a dose foi de 21,7 mg/m²/dia (IQR 14,9–26,5) ao diagnóstico e de 17,3 mg/m²/dia (13,9–22,7) no último seguimento, com mediana de 11,6 anos [84]. Estas doses são observacionais e não constituem recomendação; com produção endógena residual pode bastar uma dose menor [116].

Os efeitos adversos da sobressubstituição incluem aspeto cushingoide, aumento de peso, hipertensão arterial, diabetes, fraturas de fragilidade e, na criança, desaceleração do crescimento; gerem-se pela redução da dose até ao mínimo eficaz com vigilância clínica [1, 97]. A dexametasona não é recomendada (efeitos cushingoides e titulação difícil) [1].

7.3. Mineralocorticoide e sal

O défice mineralocorticoide confirmado trata-se com fludrocortisona e sem restrição de sal (recomendação forte, evidência alta) [1]. A fludrocortisona não é rotina no FGD típico: vários doentes MC2R iniciaram mineralocorticoide antes do diagnóstico e suspenderam-no depois, mantendo sal e líquidos no calor e no esforço [35]. É necessária, ou deve ser reavaliada, nos subgrupos com défice demonstrado: NNT (5 de 18 em França; 2 de 7 na Turquia), triplo A (12,5% na revisão; 16% em Marrocos; 7 de 23 na Turquia), CYP11A1 parcial (cerca de metade no Reino Unido; 20 de 22 na série turca p.Arg451Trp), STAR não clássica (a maioria no Reino Unido) e FGD2 transitório [35, 37, 40, 44, 45, 71, 78, 87].

A monitorização faz-se pela clínica (avidez por sal, hipotensão postural, edema) e pelos eletrólitos, com a renina no limite superior do normal como marcador de dose adequada [1]. Em clima quente ou com sudação abundante podem ser necessários aumentos temporários de 50–100% da dose ou mais sal [1]. Se surgir hipertensão sob fludrocortisona, reduz-se a dose; se a pressão continuar não controlada, inicia-se um antagonista dos recetores da angiotensina II ou um inibidor da enzima de conversão da angiotensina e depois uma di-hidropiridina, mantendo a fludrocortisona, e evitam-se os diuréticos; a espironolactona e a eplerenona estão contraindicadas [1]. Como 40 mg de hidrocortisona equivalem a cerca de 100 µg de fludrocortisona em efeito mineralocorticoide, não é necessário mineralocorticoide com hidrocortisona acima de 50 mg/24 h [1]. A fludrocortisona não se ajusta nos dias de doença nem na crise e reinicia-se quando o doente tolerar a via oral [100]. A sobredosagem produz hipertensão, edema, aumento de peso e hipocaliemia, pelo que o potássio deve ser verificado com frequência [122]. O excesso mineralocorticoide no lactente manifesta-se por hipertensão e renina suprimida, e a pressão arterial deve ser vigiada no primeiro ano, quando a sensibilidade mineralocorticoide aumenta [1].

7.4. Dias de doença e doses de stress

A educação para os ajustes de dose em doença intercorrente, febre e stress é recomendada para todos os doentes, e a dose deve ajustar-se à gravidade da doença [1]. As diretrizes divergem na forma:

O RCM do Alkindi® indica duplicar ou triplicar a dose diária total em situações de stress menor e passar à via parentérica em situações graves, o que coincide com a Endocrine Society [116]. O RCM do Plenadren® indica, na doença intercorrente ligeira, tomar a dose de manutenção 2 ou 3 vezes por dia com intervalos de 8 ± 2 horas, em vez de aumentar a dose matinal, regime documentado em mais de 300 episódios no programa de ensaios [119]. O RCM da Hidrocortisona Generis® indica aumentar a dose 2 a 4 vezes em stress [115]. Na BSPED, os doentes com prednisolona de base passam de preferência a hidrocortisona de dias de doença ou, se impraticável, a prednisolona 7,5 mg/m²/dia em 2 tomas; os doentes com Efmody® mudam para hidrocortisona de libertação imediata em 4 tomas ou somam libertação imediata até ao total de 30 mg/m²/dia [100]. A Endocrine Society refere que o exercício intenso de 20 minutos não exigiu hidrocortisona extra na HSC e que se discutem 5–10 mg extra para treino prolongado, sem recomendação geral [1].

7.5. Crise suprarrenal

A frequência de crises na ISP do adulto foi de 6,6 por 100 doentes-ano numa série retrospetiva de 444 doentes (desencadeantes gastrointestinais 32,6%, outras infeções 24,3%) e de 8,3 por 100 doentes-ano num estudo prospetivo de 768 doentes-ano, com mortalidade por crise de 0,5 por 100 doentes-ano; na HSC clássica pediátrica (122 doentes) foi de 5,8 por 100 doentes-ano [1]. A Endo-ERN estima 5–10 crises por 100 doentes-ano [47]. Na coorte italiana de ISP pediátrica, a taxa foi de 2,7 por 100 doentes-ano [82]. Nos estudos pediátricos revistos em 2025, a incidência de crises na ISP variou entre 3,4 e 10,9 por 100 pessoas-ano, com as infeções frequentes e a idade jovem como fatores de risco, e o risco foi maior na ISP do que na IS secundária ou terciária [67]. Os fatores de risco pediátricos incluem a idade jovem ao diagnóstico, a ISP, a necessidade de mineralocorticoide e os internamentos recorrentes; a diarreia e os vómitos podem tornar a crise refratária às doses orais [100].

A diretriz recomenda, sem hidrocortisona disponível, usar prednisolona, sendo a dexametasona a opção menos preferida, apenas sem alternativa [1]. A hipercaliemia ameaçadora trata-se com gluconato de cálcio IV, salbutamol nebulizado, insulina com glicose, bicarbonato e resinas [100]. A monitorização cardíaca é recomendada na crise [1]. A BSPED e a Endocrine Society divergem no volume do bólus inicial de fluidos na criança (10 contra 20 mL/kg) e na dose de hidrocortisona de manutenção (por peso contra por superfície corporal) [1, 100].

A dose parentérica dos rótulos é mais ampla e serve apenas de comparação. O rótulo FDA do Solu-Cortef® (succinato sódico de hidrocortisona, 100, 250, 500 mg e 1 g) indica 100–500 mg IV ou IM, repetíveis a cada 2, 4 ou 6 horas, e na pediatria 0,56–8 mg/kg/dia em 3 ou 4 tomas (20–240 mg/m²/dia), com risco de hipernatremia após 48–72 horas; o rótulo não define dose máxima e admite, em situações agudas com risco de vida, doses acima das habituais [123]. O RCM português do Solu-Cortef® 100 mg/2 mL indica 100–500 mg ou mais, conforme a gravidade, repetíveis a cada 2, 4 ou 6 horas, com via IV preferida na emergência e dose pediátrica nunca inferior a 25 mg/dia [124]; o da Hidrocortisona Generis® 100 mg pó para solução injetável dá o mesmo mínimo pediátrico [125]. A dose da diretriz (100 mg seguidos de 200 mg/24 h no adulto) está dentro do intervalo do rótulo.

7.6. Perioperatório e procedimentos

A secreção de cortisol é de cerca de 75–100 mg/dia na cirurgia major e de cerca de 50 mg/dia na cirurgia menor, raramente acima de 200 mg nas primeiras 24 horas, e os doentes críticos têm depuração do cortisol reduzida em mais de 50% [1]. A hidrocortisona SC e a IM têm farmacocinética semelhante [1]. Para adultos, o NICE remete o perioperatório para as tabelas de Woodcock e colaboradores (Association of Anaesthetists, 2020), que não fazem parte das fontes consultadas, e para os menores de 16 anos remete para a BSPED [97].

7.7. Educação, identificação e kits de emergência

Todos os doentes devem ter cartão de emergência de esteroides e identificação de alerta médico, e um kit de injeção de glicocorticoide de emergência com treino (boas práticas) [1]. Os pontos de ação são identificar o problema (cartão atualizado; pulseira ou colar «Adrenal insufficiency – needs steroids!»), educar o doente, o parceiro ou os pais nas duas regras dos dias de doença (duplicar a dose oral com febre, doença que obrigue a acamar, necessidade de antibiótico ou antes de pequeno procedimento; injetar 100 mg de hidrocortisona IM ou IV em doença grave, trauma, vómitos persistentes, jejum para procedimento ou cirurgia), fornecer reserva de hidrocortisona e fludrocortisona e kit com frascos de 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, e reforçar a educação em cada consulta [1]. A competência real é baixa: 46% dos doentes não tinham competência suficiente na gestão do stress, cerca de um terço das emergências ocorreu fora de casa, só 12% dos que tiveram crise se autoinjetaram e, em 60 cuidadores de crianças com HSC nos EUA, 70% tinham instruções escritas e metade tinha treino de injeção [1]. O registo nacional inglês de incidentes (setembro de 2019 a agosto de 2022) identificou 83 relatos de risco em crianças com IS, incluindo glicocorticoide não dado no perioperatório e doses atrasadas ou omitidas [100].

O NICE recomenda dar 2 ou 3 kits de emergência a cada doente, com fosfato sódico de hidrocortisona pré-misturado de 100 mg/1 mL ou succinato sódico de hidrocortisona de 100 mg em pó com 5 ou 10 mL de água para injetáveis, instruções escritas com imagens, cartão de emergência, gel de glicose abaixo dos 16 anos e agulha laranja com seringa de 1 mL abaixo de 1 ano [97]. A BSPED acrescenta kits para casa, creche ou escola e outras residências, acesso aberto à enfermaria pediátrica, registo no serviço de ambulâncias, alerta clínico no processo e revisão das doses por medidas atualizadas em cada consulta [100]. A Endo-ERN harmonizou um cartão europeu de emergência para crianças e adultos, na língua nacional e em inglês, recomenda uma reserva de medicação de pelo menos 3 meses com pacote de dias de doença e cita como injeções de emergência europeias Solu-Cortef®, Hydrocortisone 100-Rotexmedica®, Hydrocortisone Panpharma 100® e Actocortina 100 mg®; a via SC é uma alternativa à IM fora da indicação em adultos [47].

7.8. Tratamento específico por entidade

Triplo A. A IS é a componente potencialmente fatal e totalmente tratável e trata-se como nas restantes formas, com hidrocortisona em todos os doentes e fludrocortisona no subgrupo com défice mineralocorticoide [9, 87, 93]. A acalasia segue a diretriz do American College of Gastroenterology (ACG) de 2020, escrita para adultos e sem secção pediátrica nem referência à síndrome de Allgrove, pelo que a aplicação ao triplo A é uma extrapolação [101]:

Os fármacos são menos eficazes do que os tratamentos definitivos: nifedipina 10–30 mg sublingual antes das refeições ou dinitrato de isossorbida 5 mg sublingual antes das refeições, doses de adulto; as fontes não dão doses pediátricas para o triplo A [101]. A experiência publicada no triplo A inclui POEM em 7 doentes chineses, com descida do índice de Eckardt de 5,3 para 0,8 e seguimento mediano de 5,8 anos sem complicações relevantes [90], POEM pediátrico em três casos [126], miotomia de Heller com fundoplicatura em 4 de 12 crianças marroquinas com bons resultados [87] e miotomia de Heller com dilatações repetidas num adulto austríaco [92]. A alacrimia trata-se com lágrimas artificiais (lubrificantes oculares), sem dose definida nas fontes [90]. A neuropatia e os sinais piramidais não têm tratamento específico nas fontes consultadas.

Défice de MCM4. A substituição glucocorticoide é vitalícia; a imunidade gere-se pelo reconhecimento e tratamento precoces das infeções virais, sobretudo por herpesvírus, e o crescimento e a nutrição são acompanhados; nenhuma intervenção corrige o defeito de replicação e não existe asserção de acionabilidade do ClinGen [8].

SPLIS. A tabela de tratamento do GeneReviews propõe vitamina B6 (piridoxina) 10 mg/kg/dia dividida em duas tomas, até 200 mg/dia, com base na experiência dos autores e sem ensaio, com possível maior eficácia nos homozigóticos p.(Arg222Gln); o excesso de piridoxina é neurotóxico, com neuropatia sensitiva e motora distal sobreponível à da doença, pelo que se fazem estudos de condução nervosa basais e periódicos [46]. A ISP é gerida por endocrinologia pediátrica com glicocorticoide, mineralocorticoide quando necessário e sódio, regras de dias de doença e gestão de emergência e perioperatória; o hipotiroidismo trata-se com levotiroxina, o micropénis e a puberdade com testosterona, e propõe-se banco de esperma [46]. A síndrome nefrótica corticorresistente evolui frequentemente para falência renal e transplante, com anatomia vascular difícil em alguns doentes [46]. Estão em curso um estudo de história natural (UCSF, 28 doentes, início em 2025) e um registo internacional (120 doentes), ambos observacionais [127, 128].

Formas com envolvimento gonadal (NNT, STAR, CYP11A1, TXNRD2). Nas formas parciais de STAR e CYP11A1 há risco de insuficiência de esteroides sexuais e de hipofertilidade, e deve considerar-se a criopreservação de esperma [35]. Na série p.Arg451Trp, dois doentes precisaram de esteroides sexuais por hipogonadismo hipergonadotrófico posterior [45]. Nos TART, a revisão histológica com CD56 evitou interpretar a lesão como neoplasia num doente submetido a orquidectomia aos 25 anos [95]. A preservação da fertilidade foi discutida num caso de NNT com compromisso testicular [6]. Nas mulheres 46,XX com STAR, a indução da ovulação com clomifeno e a fertilização in vitro resultaram em partos [10].

Entidades do diferencial. Na AHC ligada ao X, o hipogonadismo hipogonadotrófico trata-se com testosterona em doses crescentes a partir de cerca dos 12 anos, com aumentos graduais em 2–3 anos até doses de adulto, e o tratamento é vitalício; a fertilidade foi obtida num homem por extração testicular de espermatozoides com injeção intracitoplasmática [3]. Na IMAGe avalia-se o défice de hormona de crescimento e gerem-se a cirurgia urológica, a testosterona e a ortopedia [56]. Na MIRAGE, a gestão inclui transfusões, profilaxia antibiótica, transplante de células progenitoras hematopoiéticas na neutropenia grave ou na mielodisplasia com monossomia 7, imunoglobulina IV, nutrição elementar e lágrimas artificiais [81].

Desidroepiandrosterona. A Endocrine Society sugere um ensaio de desidroepiandrosterona (DHEA) 25–50 mg numa dose oral matinal durante 6 meses em mulheres com ISP e libido baixa, sintomas depressivos ou pouca energia apesar de substituição otimizada, suspendendo-a sem benefício, e monitorização por DHEAS sérico matinal antes da toma (alvo no meio do intervalo normal); a meta-análise de ensaios controlados não mostrou benefício clínico substancial, mas a DHEA restaura a pubarca em adolescentes [1]. A DHEA não tem autorização como medicamento para esta indicação nas fontes consultadas.

7.9. Agentes a evitar e interações

A hidrocortisona é metabolizada pelo CYP3A4: os indutores (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, rifampicina, rifabutina, barbitúricos, efavirenz, nevirapina, hipericão) exigem aumento da dose e os inibidores (itraconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, sumo de toranja, alcaçuz) podem exigir redução [120]. A levotiroxina, a carbamazepina, o mitotano e o hipericão aumentam a depuração do cortisol, e a fenitoína aumenta o metabolismo da fludrocortisona; o alcaçuz e o sumo de toranja devem evitar-se com fludrocortisona [1]. O NICE manda aumentar a dose com indutores enzimáticos como os antirretrovirais [97]. A espironolactona e a eplerenona estão contraindicadas com fludrocortisona e os diuréticos devem evitar-se [1]. A dexametasona e os glicocorticoides sintéticos de ação longa evitam-se nas crianças [1]. Na SPLIS evitam-se os nefrotóxicos, os fármacos de excreção renal na insuficiência renal, as vacinas vivas, a exposição a agentes infeciosos e os hemoderivados não irradiados [46]. No défice de glicerol cinase da deleção Xp21 evitam-se soluções IV com glicerol ou lípidos, incluindo alguns anestésicos [105]. O Khindivi® não deve ser usado abaixo dos 5 anos pelos excipientes [118].

7.10. Gravidez, lactação e transição

Na gravidez, a diretriz recomenda vigiar sinais de sobressubstituição e subsubstituição (aumento ponderal, fadiga, hipotensão postural ou hipertensão, hiperglicemia) com pelo menos uma revisão por trimestre, aumentar a hidrocortisona conforme a evolução, sobretudo no terceiro trimestre, preferir a hidrocortisona ao acetato de cortisona, à prednisolona ou à prednisona (recomendação fraca) e não usar dexametasona, que não é inativada na placenta (recomendação forte) [1]. O cortisol total sobe 2–3 vezes pela CBG e o cortisol livre sobe a partir da semana 22; é habitual aumentar a hidrocortisona 20–40% a partir da 24.ª semana, os pontos de corte diagnósticos sugeridos na gravidez são 700, 800 e 900 nmol/L (25, 29 e 32 µg/dL) nos três trimestres e a renina não serve para monitorizar [1]. Na fase ativa do trabalho de parto (dilatação >4 cm ou contrações a cada 5 minutos na última hora) dá-se hidrocortisona 100 mg IV seguida de 200 mg/24 h, como numa cirurgia major (recomendação forte), com desmame rápido para a dose prévia após o parto [1]. O NICE recomenda aconselhamento pré-concecional, manter o glicocorticoide e, na ISP, o mineralocorticoide, equipa multidisciplinar, 20 mg extra de hidrocortisona de imediato em febre, infeção, trauma ou vómitos curtos, 100 mg IM imediatos e internamento na hiperémese gravídica, dose de dias de doença durante 48 horas após o parto e redução gradual se a dose tiver sido aumentada no terceiro trimestre [97]. Os RCM do Alkindi® e do Plenadren® indicam que a hidrocortisona de substituição pode ser usada na gravidez, por ser metabolizada pela 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 placentária em cortisona inativa, e na amamentação, porque as doses de substituição provavelmente não têm impacto clínico na criança [116, 119]. O RCM do Inocort® admite a fludrocortisona de substituição na gravidez e na amamentação, com observação do recém-nascido quanto a supressão suprarrenal se a mãe recebeu doses substanciais [122]. Na IMAGe, as grávidas afetadas têm risco aumentado de IS e de desproporção cefalopélvica [56].

A transição para os serviços de adultos é um período de risco: o NICE recomenda consultas mais frequentes no diagnóstico, no crescimento rápido, na puberdade, na transição e na má adesão, e remete para a sua diretriz de transição; entre os 16 e os 18 anos, os jovens em serviços de adultos seguem a diretriz da Society for Endocrinology [97, 100]. Na coorte francesa de causas raras, a má adesão foi a principal causa das crises [96]. No fim de vida mantém-se o glicocorticoide, com formulações de toma única, SC ou IM [97].

7.11. Situação regulamentar comparada

A ausência de um produto no ficheiro de dados abertos da ANVISA, que não indica a forma farmacêutica, não prova a inexistência de acesso no Brasil por importação excecional ou manipulação [129].

7.12. Ensaios clínicos

Nenhum destes estudos incluiu especificamente doentes com FGD. O ensaio Infacort® mede um desfecho farmacocinético e o ensaio Efmody®–Plenadren® compara exposições matinais com formulações cuja farmacocinética é diferente por desenho, o que não equivale a superioridade clínica; o ensaio na HSC não é transponível para o FGD, e as comparações indiretas entre ensaios não são válidas. Os desfechos clinicamente relevantes (crises, mortalidade, crescimento, qualidade de vida) não foram desfechos primários. A pesquisa no ClinicalTrials.gov por «familial glucocorticoid deficiency», «ACTH resistance», «triple A/Allgrove», «MC2R» e «NNT adrenal» não encontrou ensaios de intervenção, o que não prova a inexistência noutros registos [135]. Os antagonistas do MC2R em desenvolvimento para a HSC (atumelnant, fase 2, NCT05907291 e extensão NCT06712823; OMS1620, fase 1 em voluntários, NCT07811089) [135] têm o mecanismo oposto ao do FGD1, que funciona como modelo humano da perda de função do recetor, e não têm aplicação no FGD.

7.13. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

7.14. Divergências entre diretrizes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrões de herança e riscos de recorrência

A Endocrine Society recomenda aconselhamento genético em todas as ISP de causa monogénica [1]. FGD1–5, o défice de MCM4, o triplo A, a SPLIS e a maioria dos défices de CYP11A1 são autossómicos recessivos: os pais de um doente são em regra heterozigóticos assintomáticos, como nas famílias de MC2R, NNT e TXNRD2 em que a segregação foi estudada [42, 49, 62]. Em cada gravidez de um casal de portadores, o risco de um filho afetado é de 25%, o de um filho portador assintomático de 50% e o de um filho não portador de 25%; um irmão não afetado de um doente tem probabilidade de dois terços de ser portador. Os filhos de um doente só são afetados se o outro progenitor for portador, o que é mais provável em uniões consanguíneas e em populações com variante fundadora. A consanguinidade estava presente em 74% das famílias turcas (81% nas formas recessivas) [37]. Nas populações com variante fundadora, o risco do cônjuge ser portador é conhecido: 1 em 25 na comunidade Irish Traveller (1 em 13 no grupo dos 4 aos 15 anos) [34], cerca de 2% para TXNRD2 p.(Tyr447Ter) nos britânicos de origem paquistanesa [42] e 6,67% para SGPL1 p.(Tyr416Cys) na colónia huterita Dariusleut [46].

No défice de CYP11A1 existem dois padrões. A forma recessiva (homozigotia ou heterozigotia composta, como p.Arg451Trp em homozigotia ou p.Glu314Lys com uma variante grave) segue os riscos acima [27, 35]. A forma dominante foi descrita num doente com variante de novo e numa família com três portadores heterozigóticos de p.(Val79Ile) em duas gerações; nesta situação, o risco de transmissão é de 50% por gravidez, mas as fontes não estimam a penetrância, e antes de aconselhar com base numa única variante deve excluir-se uma segunda variante intrónica ou estrutural no outro alelo [26, 75]. A doença alélica dominante de NNT (hiperplasia sebácea por ganho de função) não confere risco de FGD aos descendentes e os portadores heterozigóticos de perda de função não desenvolvem esta hiperplasia [80].

Nas entidades do diferencial, a AHC ligada ao X tem riscos diferentes: o pai de um rapaz afetado não é afetado nem portador; a mãe é portadora obrigatória se houver mais de um afetado, com mosaicismo germinativo possível (<1%); se a mãe for portadora, cada filho tem 50% de risco de ser afetado e cada filha 50% de ser portadora; as filhas de um homem afetado (concebidas por procriação medicamente assistida) são todas portadoras e nenhum filho herda a variante; na deleção Xp21, a maioria das mães é portadora e faz-se microarray cromossómico materno [3]. As heterozigóticas são raramente afetadas, por inativação enviesada do X [3]. A síndrome IMAGe é dominante com imprinting: só a transmissão materna causa doença, os filhos de uma mulher afetada têm 50% de risco e os de um homem portador 50% de serem portadores não afetados; as mães dos doentes são muitas vezes não afetadas porque herdaram a variante do pai [56]. A MIRAGE resulta habitualmente de uma variante de novo de ganho de função em SAMD9, com perda somática adaptativa do alelo mutado [81].

8.2. Teste em cascata e diagnóstico pré-sintomático

O teste em cascata dos irmãos é a intervenção familiar com maior benefício direto. Na família eslovena com NNT, o terceiro irmão foi diagnosticado aos 4,5 meses, assintomático, por teste genético familiar, e só a prova de ACTH confirmou a insuficiência; os autores aconselham testar geneticamente os irmãos nos primeiros meses de vida e avaliar a função suprarrenal, sobretudo se surgir hiperpigmentação [62]. O diagnóstico pré-sintomático foi também obtido em famílias com NR0B1, MC2R e TXNRD2 [35]; no kindred TXNRD2, os filhos da probando foram rastreados desde o nascimento e diagnosticados entre os 0,1 e os 6,9 anos [42]. A bioquímica isolada não basta para afastar a doença num irmão: as crianças irlandesas com FGD tinham cortisol e ACTH iniciais normais, uma criança TXNRD2 homozigótica tinha bioquímica normal aos 7,4 anos e o metaboloma urinário era normal no irmão NNT pré-sintomático [34, 42, 62]. Uma criança homozigótica assintomática do kindred TXNRD2 permaneceu em vigilância clínica e bioquímica antes de qualquer substituição [42]. Na SPLIS, recomenda-se clarificar o estado genético dos irmãos assintomáticos [46]. Na AHC ligada ao X, um recém-nascido masculino em risco sem estado genético conhecido faz bioquímica nos primeiros dias (os eletrólitos e o cortisol basal podem ser inicialmente normais e mudar; a ACTH basal é útil) e os parentes masculinos maternos assintomáticos fazem teste molecular, porque cerca de 40% só se manifestam na infância ou depois [3]. Na IMAGe, os irmãos recém-nascidos fazem teste molecular ou, sem variante conhecida, eletrólitos, ACTH e avaliação esquelética [56].

Nos menores, o teste de um irmão em risco de doença justifica-se pelo benefício direto, que é evitar a primeira crise [62]. A determinação do estado de portador em irmãos não afetados não tem consequência clínica na infância, e as fontes consultadas não fazem recomendação específica sobre o momento desse teste.

8.3. Diagnóstico pré-natal, teste pré-implantação e outras opções

Com as variantes familiares identificadas, os casais em risco podem optar por diagnóstico pré-natal, por PGT ou por outras opções reprodutivas (dádiva de gâmetas, adoção). Na AHC ligada ao X, o diagnóstico pré-natal ou o PGT começam pela determinação do sexo fetal e só os fetos 46,XY são testados [3]. Na SPLIS, a ecografia pré-natal pode detetar hidrópsia, calcificações suprarrenais e translucência da nuca aumentada, com mortes fetais descritas [46]. A ocorrência de múltiplos nados-mortos em três famílias turcas com variantes graves de MC2R sugere que as formas mais graves podem causar perda fetal, o que deve ser discutido no aconselhamento [37]. Quando não foi possível confirmar o diagnóstico molecular num probando, recomenda-se guardar o ADN [3].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento inclui o padrão de herança da forma familiar, o risco para irmãos e descendência, a heterogeneidade intrafamiliar (parentes com o mesmo genótipo de NNT podem diferir) [40], a natureza progressiva da perda de função suprarrenal nas formas redox [62], o risco de crise e as medidas de prevenção para os irmãos homozigóticos ainda sem substituição, e a fertilidade nas formas com envolvimento gonadal (criopreservação de esperma nas formas parciais de STAR e CYP11A1; azoospermia nalguns doentes NNT; insuficiência testicular na SPLIS) [35, 40, 46]. Nas mulheres 46,XX com STAR, a fertilidade pode ser obtida espontaneamente ou com indução da ovulação na forma não clássica e por fertilização in vitro na forma clássica [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Nenhuma fonte consultada fornece uma prevalência populacional validada do FGD fora da Irlanda, e os números disponíveis medem coisas diferentes:

A prevalência irlandesa é um mínimo e não deve ser apresentada como prevalência europeia; os próprios autores notam que a prevalência verdadeira é desconhecida [34]. Os 9 doentes Irish Traveller (5 do sexo feminino) eram negativos para MC2R e MRAP, e o diagnóstico atrasou-se porque a avaliação inicial mostrava cortisol de 422–575 nmol/L e ACTH <34 ng/L; só a bioquímica posterior assumiu o padrão típico do FGD tipo 1 ou 2 [19, 34]. As proporções por gene nas coortes de investigação (secção 5.4) são rendimentos em populações referenciadas e não frequências populacionais [35].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A distribuição dos genes varia com a população. Nos EUA, as fontes consultadas não contêm séries de base populacional de FGD; os dados norte-americanos disponíveis referem-se à educação de cuidadores de crianças com HSC e aos rótulos dos medicamentos [1]. Na Europa, a coorte britânica (155 doentes) teve MC2R como causa principal, com efeito fundador p.Ser74Ile em famílias irlandesas e escocesas, CYP11A1 p.Glu314Lys em famílias britânicas (também descrita em França, Espanha, EUA, Canadá e Austrália) e nenhum caso de MCM4 ou SGPL1 [35]. Na Irlanda, a comunidade Irish Traveller concentra a variante MCM4 NM_182746.3:c.71-2A>G (designação histórica c.71-1insG) [34, 53, 68]. Na Turquia, com consanguinidade elevada, há três variantes fundadoras com distribuição regional (MC2R c.560del, CYP11A1 p.Arg451Trp no leste e MRAP c.106+1del no oeste) [37]. Em França, uma coorte de 59 crianças com causas raras de ISP mostrou que as causas monogénicas eram 64% e que o fenótipo variava com o genótipo [96]; na coorte francesa de NNT, a p.Arg129Ter era recorrente em doentes argelinos [40]. Na Eslovénia, a família com NNT não era consanguínea [62]. Na Áustria e na Grécia descreveram-se doentes com triplo A em heterozigotia composta, e a p.Ser263Pro do AAAS tem origem eslava em 69,4% dos portadores (25 de 36) [43, 91, 92]. Na Itália, o FGD foi raro (0,6%) numa coorte dominada pelo défice de 21-hidroxilase (85%) [82].

Fora da Europa, a Tunísia tem 45 doentes com triplo A pela variante magrebina AAAS c.1331+1G>A entre 74 doentes com ISP congénita [69]; a mesma variante foi encontrada em homozigotia na Colômbia, onde 30 doentes se agrupam na região «Paisa» com possível efeito fundador [70]. O TXNRD2 p.Tyr447Ter tem frequência alélica de 1,04% nos britânicos de origem paquistanesa [42] e a NNT p.Arg71Ter foi descrita em crianças de ascendência paquistanesa [35]. Na Coreia, a hiperplasia lipoide clássica deve-se quase sempre à p.Gln258Ter (27 de 29 doentes homozigóticos) [84]. Na China, a série de 111 doentes com ISP não 21-hidroxilase teve NR0B1 (39) e STAR (33) como causas principais e só 3 doentes com MC2R ou MRAP [137]. A SPLIS tem maior frequência estimada em ascendência asiática oriental, finlandesa, turca e iraniana e uma variante fundadora huterita [46]. Nas famílias palestinianas, a NNT p.Gly200Ser assenta num haplótipo partilhado e teve um portador em 200 controlos da mesma origem [29]; no triplo A, os haplótipos das famílias norte-africanas apontam para um efeito fundador antigo, que os autores situaram numa origem árabe anterior às migrações para o Norte de África, e a ligação a 12q13 foi também demonstrada em famílias porto-riquenhas [32].

Na coorte britânica houve excesso de rapazes (102 de 155; 65,8%; p <0,001), que persistiu após excluir o NR0B1 e foi maior nos não diagnosticados, o que levou os autores a propor um fenómeno ligado ao X ainda desconhecido ou uma diferença sexual da função suprarrenal neonatal; na Turquia não houve diferença entre sexos [35]. A observação retoma a de Franks e Nance, que em 1970 já tinham notado excesso de rapazes nas famílias publicadas e admitido uma forma ligada ao X [19].

9.3. Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas, o único doente português identificado é uma mulher com síndrome triplo A e amiotrofia bulbospinal progressiva aos 33 anos, homozigótica para uma variante nonsense de AAAS (secção 3.7), descrita por Goizet e colaboradores em 2002 [32]; esse alelo (OMIM 605378.0002) corresponde a NM_015665.6:c.1432C>T p.(Arg478Ter), a mesma variante que foi das mais frequentes na Turquia [60, 71]; não há dados de doentes portugueses com FGD1–5 nem com as restantes entidades da classe. Do Brasil existe um comentário de Almeida (São Paulo) ao estudo britânico, que recomenda investigação genética por NGS em todas as crianças com ISP depois de excluir as causas frequentes e que não apresenta dados de doentes brasileiros [102]. A falta de dados nestas fontes não demonstra a inexistência de doentes ou de publicações. Quanto ao acesso aos medicamentos, Portugal dispõe de hidrocortisona oral, hidrocortisona injetável e fludrocortisona comercializadas, e as formulações pediátricas e de libertação modificada têm autorização centralizada sem comercialização identificada; no Brasil, o ficheiro de dados abertos da ANVISA mostra fludrocortisona e succinato sódico de hidrocortisona com registo ativo e não mostra hidrocortisona oral identificável (secção 7.11) [114, 122, 129].

9.4. Populações especiais

Nas pessoas de pele negra ou castanha, a hiperpigmentação pode passar despercebida e deve procurar-se na mucosa jugal e nas cicatrizes [97]. Os lactentes têm menor sensibilidade mineralocorticoide e precisam de sal suplementar e de consultas a cada 3–4 meses [1]. Os doentes críticos têm depuração do cortisol reduzida [1]. Na gravidez, as necessidades aumentam no terceiro trimestre e os pontos de corte diagnósticos mudam (secção 7.10) [1]. Os jovens fisicamente ativos podem precisar de doses maiores de fludrocortisona, e o clima quente aumenta as necessidades de sal e de mineralocorticoide [1, 97]. Nos países onde a hidrocortisona não está disponível, como a Itália e a Noruega segundo a Endo-ERN, usa-se acetato de cortisona [47].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A Endo-ERN, com o grupo temático 1 (suprarrenal), é a rede europeia de referência para estas doenças e mantém uma lista de diretrizes e consensos suprarrenais (https://endo-ern.eu/specific-expertise/adrenal/) [47]. O cartão europeu de emergência e as instruções de stress estão disponíveis em https://adrenals.eu/emergency-card/ e https://adrenals.eu/stress-instructions/ [47]. As associações de doentes citadas pela BSPED são o Addison's Disease Self-Help Group (https://www.addisonsdisease.org.uk/), Living with CAH (https://www.livingwithcah.com/) e a Pituitary Foundation (https://www.pituitary.org.uk/) [100]; nos EUA, a National Adrenal Diseases Foundation (https://www.nadf.us/) [3]. A página Orphanet do FGD (https://www.orpha.net/en/disease/detail/361) e a do triplo A (https://www.orpha.net/en/disease/detail/869) listam recursos adicionais [13, 22]. As fontes consultadas não identificam associações específicas de FGD ou de triplo A em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Krasovec e colaboradores descreveram três irmãos eslovenos com FGD4, seguidos até aos 21,6, 20,2 e 4,2 anos [62]. Os pais não referiam consanguinidade, mas ambas as famílias provinham da mesma região do centro da Eslovénia; um tio paterno do pai morreu com 1 ano de causa não identificada, que os autores admitem ter sido uma crise addisoniana sem a poderem confirmar; o genograma está na Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9140979/figure/genes-13-00717-f001/) [62]. Os três nasceram com peso e comprimento normais, sem sinais de IS no período neonatal e sem hipoglicemia, e todos tiveram hiperbilirrubinemia indireta neonatal tratada com fototerapia [62].

O doente 1, já com hiperpigmentação marcada, chegou à urgência no segundo ano de vida em estado de mal epilético, que só cedeu a tratamento farmacológico e foi seguido de paragem cardíaca; após reanimação, a investigação mostrou pneumonia, glicemia de 5,4 mg/dL (referência 65–110), cortisol de 6 nmol/L (140–690) e ACTH de 678 pmol/L (<10,2), e o diagnóstico de ISP foi feito aos 1,4 anos [62]. O doente 2, com pigmentação crescente do escroto, dos joelhos e do pescoço, apresentou-se aos 1,1 anos febril e prostrado, com cortisol de 53 nmol/L e ACTH de 905 pmol/L [62]. Estas apresentações levaram a testar o terceiro irmão, diagnosticado aos 4,5 meses na fase assintomática: o cortisol basal era normal (276 nmol/L) com ACTH elevada (54,4 pmol/L), e a prova de ACTH mostrou pico de cortisol inferior a 500 nmol/L [62]. Aos 6 meses, sem tratamento, o metaboloma urinário de esteroides por GC-MS mostrou excreção normal dos metabolitos do cortisol, da corticosterona e da DHEA, apesar da ACTH já elevada, o que os autores interpretam como perda gradual das células esteroidogénicas; foram excluídos os défices de STAR, P450scc, 3β-hidroxiesteroide desidrogenase, 21-, 11- e 17-hidroxilase e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz [62].

Os três eram homozigóticos para a variante NM_182977.3:c.1575dup p.(Pro526ThrfsTer65) no exão 11 do NNT, que cria um codão de terminação prematuro, e os pais eram heterozigóticos saudáveis [17, 62]. Iniciaram hidrocortisona oral no diagnóstico, com descida marcada da ACTH; a dose média foi de 16,6 mg/m²/dia nos doentes 1 e 2 e de 13,0 mg/m²/dia no doente 3, entre 9,3 e 24,5 mg/m²/dia, acima do intervalo pediátrico habitual, e a evolução da dose e da ACTH matinal está na Figura 4 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9140979/figure/genes-13-00717-f004/) [62]. O défice foi glucocorticoide isolado, sem necessidade de mineralocorticoide. No doente 2, a ACTH foi ótima entre os 7 e os 15 anos e depois subiu, com vários valores acima de 500 pmol/L apesar de aumentos de dose e, segundo o doente, sem falhas de adesão; os autores discutem a hiperplasia hipofisária ou o tecido autónomo secretor de ACTH descritos após décadas de substituição e propõem vigilância por RM [62].

A hiperpigmentação desapareceu no doente 1 e persistiu no doente 2, sobretudo nos cotovelos (Figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9140979/figure/genes-13-00717-f002/, consultada) [62]. A estatura seguiu o potencial genético, mas o índice de massa corporal do doente 1 caiu do percentil 25 para abaixo do percentil 5 depois dos 15 anos (Figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9140979/figure/genes-13-00717-f003/) [62]. O doente 2 teve um testículo inguinal corrigido aos 8,9 anos; a puberdade começou aos 11–12 anos, mas o volume testicular progrediu lentamente (15 mL aos 17,5 anos no doente 2; 10–12 mL aos 17,9 anos no doente 1) e na última consulta ambos tinham 15 mL, testosterona de 25–30 nmol/L, inibina B de 200 ng/L e LH e FSH basais e após GnRH normais; ambos tiveram varicocelo tratado [62]. A densitometria aos 13,6 e 14,4 anos mostrou osteopenia; na última consulta os Z-scores eram −2,4 (corpo inteiro) e −2,5 (L1–L4) no doente 1 e −1,8 e −1,0 no doente 2, que tivera uma fratura do antebraço por trauma de alta energia aos 12 anos; com 25-hidroxivitamina D baixa (33 e 35 nmol/L), iniciaram vitamina D e cálcio [62]. Os autores atribuem a baixa densidade mineral óssea à hidrocortisona, ao baixo índice de massa corporal ou ao stress oxidativo, sem terem excluído outras causas genéticas, e a associação com o NNT não está estabelecida [62]. O ecocardiograma foi normal nos três (fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 69–70%, sem hipertrabeculação) [62].

O caso ilustra três pontos. A hiperpigmentação precedeu em meses a crise nos dois irmãos mais velhos e a hipoglicemia grave foi a forma de apresentação. O teste genético do irmão mais novo evitou a crise e mostrou que a bioquímica pode ser quase normal na fase inicial de uma perda suprarrenal progressiva. As doses de hidrocortisona ficaram acima das recomendadas pelas diretrizes (cerca de 8 mg/m²/dia na Endocrine Society; 8–10 mg/m²/dia no NICE), o que é uma observação deste relato e não uma recomendação; a ACTH foi usada aqui como parâmetro de seguimento, enquanto a diretriz recomenda ajustar a dose pela clínica e não pela ACTH [1, 97].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico do FGD tratado depende sobretudo da prevenção das crises e das sequelas da hipoglicemia anterior ao diagnóstico. As mortes nas famílias com NNT foram por crise suprarrenal, habitualmente desencadeada por infeção intercorrente [6], e as convulsões hipoglicémicas não tratadas podem deixar lesão neurológica permanente, como a paralisia cerebral num irmão não diagnosticado de uma família com MRAP [38]. Na ISP do adulto, a mortalidade por crise é de cerca de 0,5 por 100 doentes-ano e um em cada 200 doentes morre de crise, mesmo com o diagnóstico conhecido [1, 100]. A ISP associa-se a aumento da mortalidade global e cardiovascular [102]. Os adultos com ISP têm risco de morte cerca de duas vezes superior; nas formas não HSC de início na infância, um estudo recente mostrou estatura final dentro do intervalo normal mas abaixo da estatura-alvo parental [67]. Na coorte francesa de 59 crianças com causas raras de ISP, a mortalidade foi de 10% (6 de 59) numa mediana de 7,6 anos, e 45% tiveram crise suprarrenal, sobretudo por má adesão [96]; na coorte italiana de 803 crianças, houve 3 mortes pela doença de base e a estatura adulta foi de −0,70 ± 1,20 desvios-padrão (70 doentes) [82]. Na coorte coreana de hiperplasia lipoide, a estatura adulta foi normal (Z 0,1 em 8 doentes) [84]. Em 5 de 155 crianças britânicas a IS resolveu sem causa genética, um dos rapazes 13 anos após o início [35].

O prognóstico varia por entidade. No triplo A, a IS é tratável e a neurologia progressiva determina a morbilidade do adulto [9, 89]. No NNT, as complicações gonadais (TART, adenoma de células de Leydig, azoospermia), tiroideias e cardíacas (miocardiopatia hipertrófica) surgem no seguimento [40]. No CYP11A1 parcial, a função gonadal pode falhar depois da puberdade e os TART podem ser confundidos com neoplasia [45, 95]. No défice de MCM4, as infeções virais e o risco neoplásico teórico condicionam o prognóstico [8, 53]. Na SPLIS, a sobrevida depende do genótipo e do transplante renal (28% sem transplante na perda de função bialélica; 77% com p.Arg222Gln; 66,7% com p.Tyr416Cys) [46]. Na MIRAGE, a mediana de idade de morte foi de 3 anos, com cerca de 60% das mortes por infeção, e o doente mais velho vivo tinha 20 anos [81]. Na AHC ligada ao X, a morte por crise pode ocorrer em doentes conhecidos com substituição inadequada durante o stress, e uma subida súbita da ACTH revelou um adenoma hipofisário num doente [3].

11.2. Vigilância

A Endocrine Society recomenda observação por endocrinologista pelo menos anual em adultos e crianças e pelo menos a cada 3–4 meses em lactentes, com avaliação anual de sinais de sobressubstituição e subsubstituição e reforço da educação em cada consulta [1]. O NICE recomenda, abaixo dos 16 anos, consulta pelo menos a cada 6 meses e presencial pelo menos anual, mais frequente no diagnóstico, no crescimento rápido, na puberdade, na transição e na má adesão [97]. O rastreio de autoimunidade associada recomendado na ISP de origem não esclarecida não se aplica quando a causa genética está estabelecida [1].

As fontes não definem intervalos de vigilância para as manifestações extra-suprarrenais do NNT, do TXNRD2 e do triplo A; os autores recomendam vigiar mineralocorticoides, gónadas, coração e tiroide ao longo do seguimento, não uma única vez [40]. O modelo de vigilância da AHC ligada ao X (eletrólitos, aldosterona e renina a cada 4 meses nos dois primeiros anos e depois anual, quando os mineralocorticoides são inicialmente suficientes) é um exemplo de vigilância da função residual, mas não foi validado no FGD [3]. A diretriz recomenda contra a monitorização hormonal do glicocorticoide, e as séries de cortisol de rotina não estão indicadas; as curvas de cortisol sérico ou salivar são úteis só quando se suspeita de má absorção [1, 97].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice familiar de glicocorticoide é uma classe de insuficiências suprarrenais primárias autossómicas recessivas em que a falência do cortisol, com ACTH muito elevada, domina o quadro e o eixo renina-aldosterona se mantém habitualmente funcional. Os genes da classe agrupam-se por mecanismo: resistência ao ACTH por defeito do recetor (MC2R, FGD1) ou do seu tráfego (MRAP, FGD2); défice de transporte ou clivagem do colesterol com atividade residual (STAR não clássica, FGD3, e CYP11A1 parcial); lesão oxidativa da zona fasciculada (NNT, FGD4, e TXNRD2, FGD5); stress replicativo (MCM4); disfunção do poro nuclear (AAAS, triplo A); e metabolismo dos esfingolípidos (SGPL1). O CYP11A1 tem também formas dominantes raras, e o NNT tem uma doença alélica dominante cutânea por ganho de função.

A apresentação típica é a hipoglicemia com convulsões, a hiperpigmentação e a icterícia neonatal prolongada no recém-nascido ou na primeira infância, sem perda de sal, o que afasta o diagnóstico da doença de Addison e atrasa o reconhecimento. As pistas por gene são o início neonatal no MRAP, a estatura alta no MC2R, a hiperpigmentação precoce e as lesões gonadais, tiroideias e cardíacas no NNT, a restrição de crescimento com défice de células NK no MCM4, a alacrimia desde o nascimento e a neuropatia no triplo A, a renina elevada com genitais masculinos típicos ou hipospádias no CYP11A1, e a síndrome nefrótica corticorresistente na SPLIS. A bioquímica inicial pode ser normal num irmão afetado e a renina normal não exclui uma ISP.

O diagnóstico confirma-se pela prova de corticotropina e pela ACTH, e a etiologia estabelece-se, depois de excluídas a HSC, a autoimunidade e a X-ALD, por painel multigénico de ISP com análise do número de cópias, ou por exoma ou genoma, com rendimentos de 66,5% a 86% em coortes pediátricas selecionadas. Um painel que omita genes da classe, as variantes intrónicas profundas e a ausência de estudo de fase são causas de resultados falsamente negativos.

A substituição com hidrocortisona segue as doses das diretrizes (cerca de 8–10 mg/m²/dia em 3–4 tomas na criança e 15–25 mg/dia no adulto), sem guiar a dose pela ACTH, que permanece elevada na resistência ao ACTH. Alguns doentes com NNT e com hiperplasia lipoide receberam doses superiores nas séries publicadas. A fludrocortisona reserva-se para o défice mineralocorticoide demonstrado, que deve ser procurado ao longo do seguimento no NNT, no MRAP, no triplo A, no STAR e no CYP11A1. A educação para os dias de doença, o cartão de emergência e o kit de hidrocortisona injetável são a principal medida de redução da mortalidade. As formulações pediátricas de granulado e a extensão da hidrocortisona de libertação modificada à IS na UE em 2026 alteraram as opções de substituição, mas nenhum ensaio estudou especificamente o FGD. O teste em cascata dos irmãos permite o diagnóstico antes da primeira crise, e o seguimento a longo prazo inclui as gónadas, a tiroide, o coração, o osso, a neurologia e o rim conforme o gene.

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