Défice de Esfingomielinase Ácida (Doença de Niemann-Pick Tipos A, A/B e B)

Doença lisossómica autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em SMPD1, com um espetro contínuo que vai da forma neurovisceral infantil (tipo A) à forma visceral crónica (tipo B), passando pela forma neurovisceral crónica intermédia (tipo A/B). A doença de Niemann-Pick tipo C, causada por NPC1 ou NPC2, é outra entidade.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da descrição de Niemann à separação entre défice de esfingomielinase e tipo C

Em 1914, o pediatra alemão Albert Niemann descreveu um lactente com hepatoesplenomegalia, deterioração neurológica progressiva e morte aos 18 meses, cujo fígado e baço estavam infiltrados por grandes células espumosas [3, 21]. Entre 1922 e 1933, o anatomopatologista Ludwig Pick caracterizou estas células e distinguiu-as das células da doença de Gaucher, e a doença passou a ter o nome de ambos [3, 21]. Em 1934, Klenk identificou a esfingomielina como o lípido armazenado [21]. A observação de que a doença não era uniforme surgiu em 1946, quando Pfändler e Dusendschon descreveram dois irmãos adultos com patologia semelhante, início tardio e ausência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC); em 1958, Crocker e Farber reviram 18 casos e mostraram a variabilidade da idade de início, da expressão clínica e do grau de armazenamento [3].

Em 1961, Alan Crocker propôs a classificação em quatro tipos: o tipo A, com deterioração precoce do SNC e armazenamento visceral e cerebral; o tipo B, com curso visceral crónico sem envolvimento do SNC; e os tipos C e D, este último descrito em doentes da Nova Escócia, com envolvimento neurológico subagudo e menor armazenamento visceral [3]. Em 1966, Brady, Kanfer, Mock e Fredrickson demonstraram o défice grave da esfingomielinase ácida (lisossómica; EC 3.1.4.12) em tecidos de doentes com o tipo A [3, 22], e o défice foi documentado pouco depois num doente com o tipo B (Schneider e Kennedy, 1967) [21]. A descoberta do défice enzimático permitiu separar os doentes sem défice de esfingomielinase, que correspondiam aos tipos C e D. Estes são hoje reconhecidos como outra doença, causada por variantes em NPC1 ou NPC2 (doença de Niemann-Pick tipo C, NPC) [3, 21]. Desde o início dos anos 1980, o grupo «Niemann-Pick» divide-se assim em duas entidades distintas: a doença de Niemann-Pick por défice de esfingomielinase ácida e a doença de Niemann-Pick tipo C [14].

1.2. Marcos da genética molecular

Estudos de hibridação de células somáticas (Besley, 1980) mostraram que os tipos A e B eram variantes alélicas de um único gene e que o tipo C pertencia a um gene diferente [21]. Em 1989, Quintern e colaboradores purificaram a enzima a partir de urina humana, microssequenciaram 12 péptidos trípticos e isolaram os primeiros clones de ADN complementar (cDNA), observando já transcritos de processamento alternativo [23]. Em 1991, Schuchman e colaboradores obtiveram o cDNA completo, com uma grelha de leitura de 1890 pares de bases que codifica 629 aminoácidos e um péptido-sinal clivado após a alanina 46, e mostraram que só o transcrito do tipo 1 codifica uma enzima ativa [24]. Em 1992, o mesmo grupo descreveu a estrutura completa do gene SMPD1, com seis exões e cinco intrões, e um exão 2 invulgarmente grande, que codifica cerca de 44% do polipéptido maduro, localizando-o em 11p15.1–p15.4 [25].

A primeira variante patogénica frequente, R496L na numeração histórica (= NM_000543.5:c.1493G>T p.(Arg498Leu)), foi descrita em 1991 em doentes asquenazes com o tipo A [26]. No mesmo ano, a deleção de um codão ΔR608 foi identificada em doentes asquenazes com o tipo B, constituindo a primeira correlação genótipo-fenótipo da doença: a presença de ΔR608 previa o fenótipo B mesmo quando o outro alelo era uma variante do tipo A [27]. Seguiram-se L302P (numeração histórica, = NM_000543.5:c.911T>C p.(Leu304Pro)) em 1992 e a variante de mudança de grelha fsP330 em 1993, que, com R496L, explicam cerca de 90% dos alelos do tipo A em judeus asquenazes [6, 28, 29].

1.3. Nomenclatura atual e definição das entidades do âmbito

A designação «défice de esfingomielinase ácida» (ASMD, acid sphingomyelinase deficiency) sublinha o mecanismo comum e distingue a doença da Niemann-Pick tipo C [3]. O fenótipo é contínuo, e a classificação clássica em A e B foi considerada artificial desde a genotipagem das primeiras séries, porque alelos «A» e «B» se combinam em heterozigotia composta e produzem fenótipos intermédios [21]. A nomenclatura usada pelo GeneReviews, pela Orphanet e pela diretriz internacional de 2023 reconhece três apresentações [3, 6, 8]. A ASMD neurovisceral infantil (tipo A; ORPHA:77292) tem início no lactente, com envolvimento visceral grave, neurodegenerescência rapidamente progressiva e morte habitualmente antes dos 3 anos [1, 3]. A ASMD neurovisceral crónica (tipo A/B, forma intermédia; ORPHA:618891) associa manifestações viscerais semelhantes às do tipo B a manifestações do SNC de início mais tardio e progressão lenta, como ataxia, atraso do desenvolvimento, neuropatia periférica ou perturbação psiquiátrica, com sobrevida para além da infância [2, 3]. A ASMD visceral crónica (tipo B; ORPHA:77293) é uma doença multissistémica sem neurodegenerescência, que vai de formas oligossintomáticas estáveis a formas progressivas com morte prematura por doença respiratória ou hepática [3, 4]. As três formas pertencem ao grupo ORPHA:618899 [5].

A literatura histórica descreve ainda variantes clínicas que cabem neste espetro. A «variante de Lewis» designa adultos ou adolescentes do tipo B com esplenomegalia descoberta incidentalmente e histiócitos azul-marinho na medula óssea [21]. A «variante saudita» é uma forma grave e precoce, historicamente incluída no tipo B, associada às variantes p.His423Tyr e p.Lys578Asn; o artigo original de Simonaro (2002) descreve-a como tipo B de início precoce e mais grave, e o GeneReviews enquadra-a no fenótipo neurovisceral crónico intermédio, não no tipo A [6, 30]. Os histiócitos azul-marinho, descritos como doença autónoma por Bloom em 1925–1928, são hoje reconhecidos como um achado do défice de esfingomielinase e de outras doenças [21].

A aprovação da olipudase alfa, em 2022, deu à ASMD a primeira terapêutica dirigida às manifestações não neurológicas e alterou a história natural das formas crónicas tratadas [6, 12, 16]. Salvo indicação em contrário, os dados de história natural referem-se a doentes não tratados.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SMPD1 e a esfingomielinase ácida

O gene SMPD1 ocupa cerca de 5 kb em 11p15.4, tem seis exões e comporta-se como um gene de expressão constitutiva (housekeeping) [3, 7, 25]. Codifica a esfingomielinase ácida (ASM, acid sphingomyelinase; EC 3.1.4.12), uma enzima lisossómica com pH ótimo próximo de 4,5 e massa molecular de cerca de 70 kDa; o cDNA prevê um monómero de 64 kDa, que atinge 72–74 kDa se os seis locais potenciais de glicosilação estiverem ocupados [21]. A enzima hidrolisa a esfingomielina em ceramida e fosforilcolina [6]. A esfingomielina é formada por uma base de esfingosina com 18 carbonos ligada por ligação amida a um ácido gordo de cadeia longa (ceramida), à qual se liga a fosforilcolina [21]. Existem proteínas ativadoras de esfingomielinase, mas não parecem indispensáveis para a atividade [21].

Um único precursor é encaminhado por duas vias, dando uma forma lisossómica e uma forma secretada. Sob stress celular, a exocitose lisossómica pode tornar-se a principal fonte da forma secretada, que remodela a membrana plasmática na defesa do hospedeiro e na reparação de membranas. A forma lisossómica promove também a exportação de colesterol a partir das membranas intra-endolisossómicas, e a proteína tem atividade adicional de fosfolipase C [7].

O gene tem dois codões de iniciação ATG em fase, separados por 32 codões, e a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) conta a partir do primeiro ATG [3]. As duas sequências de referência historicamente usadas, NM_000543 e M81780.1, diferem no comprimento de um hexanucleótido polimórfico GCTGGC (p.L37_A38) no exão 1, na região do péptido-sinal. Esta diferença explica a discrepância de dois aminoácidos entre a numeração histórica (por exemplo, R496L, L302P, ΔR608, Q292K) e a numeração atual (p.Arg498Leu, p.Leu304Pro, p.Arg610del, p.Gln294Lys). Por isso, os relatórios devem indicar sempre o transcrito [3, 6]. Na sequência proteica de referência atual (NP_000534.3), contada a partir do primeiro ATG, o precursor tem 631 aminoácidos, ao passo que o cDNA descrito em 1991 previa 629 [10, 24]. Foi descrito imprinting paterno de SMPD1, com expressão preferencial do alelo materno, mas sem impacto demonstrado no fenótipo [3, 14, 31].

2.2. Mecanismo molecular, celular e tecidual

As variantes de perda de função em SMPD1 reduzem a hidrólise da esfingomielina, que se acumula progressivamente nos lisossomas dos órgãos sistémicos em todos os tipos e no cérebro nas formas neuronopáticas [6, 14]. A acumulação primária desencadeia uma acumulação secundária de colesterol não esterificado, ceramida e derivados (esfingosina), lisoesfingomielina (esfingosilfosforilcolina), glicoesfingolípidos e bis(monoacilglicero)fosfato, com alterações da sinalização de membrana (inflamação, apoptose), da função mitocondrial e do transporte nuclear [3, 14]. Todas as células, exceto os eritrócitos maduros, podem ser afetadas, mas o sistema monócito-macrófago é o mais atingido. Formam-se macrófagos carregados de lípidos no fígado, no baço e no pulmão, tanto nos alvéolos como no interstício. Há também envolvimento do coração, do esqueleto, dos sistemas linfático e hematopoiético e, em alguns doentes, da glia e dos neurónios [3]. A lisoesfingomielina está aumentada nos órgãos sistémicos em todos os tipos e no cérebro do tipo A, e participa provavelmente na cascata patogénica. Nas formas crónicas, o armazenamento cerebral é mínimo ou ausente [14, 21].

In vitro, todos os doentes têm défice marcado de ASM, mas a hidrólise da esfingomielina em células vivas demonstra atividade residual significativa nos doentes típicos do tipo B, possivelmente suficiente para proteger o cérebro [14, 21]. A atividade residual medida no ensaio in vitro não é, contudo, um índice fiável da gravidade nem do subtipo [3, 6]. A rápida metabolização da esfingomielina acumulada, quando a enzima é reposta, gera produtos pró-inflamatórios, como a ceramida, que explicam as reações associadas à perfusão e a elevação transitória das transaminases durante o escalonamento da olipudase alfa (secção 7) [12].

2.3. Herança, penetrância e expressividade

Todas as formas são autossómicas recessivas; os heterozigotos são clinicamente normais, embora alguns tenham atividade intermédia da enzima e HDL baixo, e estejam descritos heterozigotos com esplenomegalia ou células espumosas na medula [3, 6, 21]. A penetrância dos genótipos bialélicos patogénicos é completa para o défice bioquímico, mas a expressividade clínica é muito variável. Doentes com o mesmo genótipo, incluindo irmãos, podem diferir na gravidade, sobretudo no tipo B. Os homozigotos para p.Arg610del cobrem um espetro que vai de formas assintomáticas na idade adulta a doença moderada [3, 6]. Os genes modificadores e os fatores ambientais propostos não foram demonstrados [8].

2.4. Espetro de variantes e correlações genótipo-fenótipo

Estão descritas mais de 346 variantes em SMPD1, das quais 295 classificadas como associadas a doença na base de dados HGMD (Human Gene Mutation Database) Professional 2022.1; o GeneReviews refere mais de 150 variantes patogénicas publicadas, o Saudubray mais de 250 e o PNDS francês de 2024 mais de 290, números que refletem épocas e critérios diferentes [3, 6, 10, 14]. Predominam as variantes missense, seguidas de nonsense, mudanças de grelha, pequenas inserções e deleções e variantes de splicing; estão descritos apenas três grandes rearranjos [3]. A maioria das variantes é privada e encontra-se em heterozigotia composta [3, 32].

A regra geral de correlação é funcional. Variantes nonsense, de mudança de grelha, grandes deleções ou defeitos de splicing em ambos os alelos produzem pouca ou nenhuma atividade e o fenótipo neurovisceral grave. A presença de pelo menos um alelo que produza ASM parcialmente ativa, como uma missense ou uma deleção de codão em fase com atividade residual significativa, associa-se ao fenótipo visceral crónico [3, 8]. Há exceções documentadas. A p.Trp32Ter, comum em Itália, associa-se a um fenótipo não neurológico, possivelmente por iniciação da tradução no segundo ATG, que produz uma proteína sem os primeiros 32 resíduos mas parcialmente ativa. A p.Arg3AlafsTer76 é frequente em doentes chineses com o tipo B, mesmo em homozigotia [3].

A tabela seguinte apresenta as variantes de maior relevância clínica. As descrições c. e p. no transcrito MANE NM_000543.5 foram validadas no VariantValidator e, para as variantes indicadas, no ClinVar. A correspondência com a nomenclatura histórica vem das fontes primárias e não de conversão manual [3, 6, 33, 34].

Duas correções de nomenclatura têm consequência prática. A primeira refere-se à variante p.Gln294Lys, que corresponde a NM_000543.5:c.880C>A. A descrição «c.874C>A» que circula em algumas listas combina a numeração c. histórica com a proteína na numeração nova; em NM_000543.5, c.874C>A é outra variante, p.(Gln292Lys) (VCV000203426), sem classificação no ClinVar [33, 34]. A segunda refere-se a algumas variantes descritas em séries antigas, como a A482E (c.1445C>A) da série espanhola de Rodríguez-Pascau (2009), que não podem ser normalizadas no transcrito atual: o nucleótido de referência nessa posição não coincide, pelo que a descrição deve manter-se como nomenclatura histórica declarada [21, 33]. Variantes como S379P, R441X, F480L, fsP189 e L549P aparecem apenas na numeração histórica do artigo de Simonaro (2002) [30].

As correlações genótipo-fenótipo mais sólidas são seis [3, 6, 8]. Em primeiro lugar, qualquer combinação de p.Arg498Leu, p.Leu304Pro ou p.Phe333SerfsTer52 resulta no tipo A. Em segundo lugar, a p.Arg610del é neuroprotetora: os doentes com pelo menos uma cópia não desenvolvem manifestações neurológicas e têm o tipo B. Os homozigotos têm doença menos grave do que os heterozigotos compostos com uma variante grave, com altura e peso geralmente normais, menos hepatoesplenomegalia, menor atraso da idade óssea e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) normal, embora a dislipidemia ocorra com todos os genótipos [6, 39]. Em terceiro lugar, a p.Gln294Lys, em homozigotia ou heterozigotia, associa-se ao fenótipo intermédio com doença neurológica de início tardio; na revisão de 64 doentes inicialmente classificados como tipo B, os cinco com doença neurológica global e progressiva tinham todos esta variante [6, 40]. Em quarto lugar, a p.Leu139Pro, a p.Ala198Pro e a p.Arg476Trp associam-se a tipo B menos grave, e no estudo longitudinal de 10 anos a homozigotia para p.Arg610del, p.Pro325Ala ou p.Pro332Arg associou-se a doença atenuada [8, 30, 39]. Em quinto lugar, a p.His423Tyr e a p.Lys578Asn associam-se a uma forma de início precoce e grave, com envolvimento pulmonar e morte na primeira infância. O texto do GeneReviews enquadra-a no fenótipo intermédio, o artigo original no tipo B grave e a tabela de variantes do GeneReviews no tipo A grave; a divergência traduz a artificialidade das categorias e não a existência de neurodegenerescência do tipo A [6, 21, 30]. Em sexto lugar, a p.Trp393Gly associa-se a fenótipo visceral com halo macular; numa série de 20 doentes ciganos, alguns desenvolveram défice cognitivo, perturbação psiquiátrica, ataxia ou neuropatia periférica [3].

Em estudos de expressão em células COS (linha celular de rim de macaco), a ΔR608 e outras variantes do fenótipo B ligeiro conservam atividade catalítica considerável, enquanto as variantes com codão de terminação prematuro não expressam atividade [21]. Nos Estados Unidos, cerca de dois terços dos doentes recém-diagnosticados têm um genótipo único, o que limita a previsão do fenótipo a partir do genótipo [6]. No rastreio neonatal do Illinois, 7 das 9 combinações genotípicas nunca tinham sido descritas [9]. Nas populações com variantes frequentes, as correlações apoiam o aconselhamento dos pais de doentes recém-diagnosticados [21].

2.5. Variantes fundadoras e espetro populacional

A distribuição das variantes reflete efeitos fundadores. Em judeus asquenazes, as três variantes do tipo A explicam cerca de 90% dos alelos [6]. Nas séries de Levran, R496L representou 32% (10/31) dos alelos do tipo A asquenazes contra 5,6% (2/36) dos alelos do tipo A não judeus. L302P representou 23,5% (8/34) dos alelos do tipo A asquenazes e não foi encontrada em alelos não judeus [26, 28]. A p.Arg610del é a variante mais frequente a nível mundial. Representa mais de 90% dos alelos de doentes do Magrebe (Tunísia, Argélia, Marrocos), 100% na ilha de Gran Canaria, 61,5% dos doentes espanhóis com o tipo B, 15–20% dos doentes norte-americanos e da Europa Ocidental (20–30% dos alelos do tipo B nos EUA segundo o GeneReviews) e cerca de 12% dos alelos numa amostra mundial; é mais rara em Itália e na Polónia e não foi descrita na China [3, 6, 8, 21, 30, 35].

Na amostra mundial de Simonaro (2002), com 394 doentes do tipo B (designações na numeração histórica; equivalentes em NM_000543.5 na tabela acima: L137P = c.416T>C p.(Leu139Pro), H421Y = c.1267C>T p.(His423Tyr), K576N = c.1734G>C p.(Lys578Asn), R474W = c.1426C>T p.(Arg476Trp), A196P = c.592G>C p.(Ala198Pro)), as variantes L137P, fsP189 e L549P representaram cerca de 75% dos alelos turcos; H421Y e K576N cerca de 85% dos alelos sauditas; S379P, R441X, R474W e F480L cerca de 55% dos alelos em doentes portugueses e brasileiros; e A196P cerca de 42% dos alelos escoceses e ingleses [30]. No Chile, a p.(Ala359Asp) tem um haplótipo conservado de 280 kb compatível com um antepassado comum de origem ameríndia, e a proteína expressa conserva 4,2% da atividade normal [36]. Na Chéquia e na Eslováquia, a p.Gln294Lys é frequente, e numa série de 25 doentes a maioria tinha fenótipos intermédios [3, 41]. Séries recentes alargaram o espetro. Em Taiwan, a c.1497_1498inv p.(Tyr500His) associa-se à forma neurovisceral crónica e a c.995C>G p.(Pro332Arg) à forma visceral crónica e é frequente em portadores [42]. No Iraque (47 doentes, consanguinidade de 98%), as variantes mais comuns foram p.(Tyr519Cys), p.(Gly247AlafsTer10), p.(Ser323Arg) e p.(His423Tyr) [37]. Em Marrocos, a p.(Arg610del) predomina no tipo B e a p.(Arg542Ter) foi encontrada no tipo A [38].

2.6. Doenças alélicas e modificadores

Não se conhecem outros fenótipos mendelianos associados a variantes germinativas patogénicas em SMPD1 [6]. Algumas variantes de SMPD1 foram associadas a maior risco de doença de Parkinson, sem relação patogénica esclarecida; uma delas, p.Arg591Cys, classificada como variante de significado incerto (VUS), foi encontrada em heterozigotia composta num recém-nascido do rastreio italiano [43, 44]. A tiroidite de Hashimoto foi descrita em vários doentes, sem mecanismo estabelecido [43]. A acumulação secundária de esfingosina, ceramida e colesterol é o modificador fisiopatológico mais provável da gravidade [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Um contínuo fenotípico

A diretriz internacional de 2023 afirma, com recomendação forte e evidência de nível B, que as manifestações e a esperança de vida variam por subtipo num contínuo fenotípico [3]. A tabela compara a presença das principais manifestações nas três formas.

Fonte: tabelas 2 e 3 da diretriz de Geberhiwot e colaboradores [3].

3.2. ASMD neurovisceral infantil (tipo A)

O período neonatal é geralmente normal, embora alguns lactentes tenham edema neonatal. Pode ocorrer hidropsia fetal, e o armazenamento lipídico foi documentado antes do nascimento no fígado, no cérebro, no rim e na placenta, cujo aumento é visível na ecografia e pode causar perda fetal [21]. Vómitos ou diarreia nas primeiras semanas e a má progressão ponderal motivam muitas vezes a primeira consulta [14]. A hepatoesplenomegalia surge aos 2–4 meses: na série prospetiva de McGovern (2006), com 10 lactentes (6 rapazes e 4 raparigas) admitidos aos 3–6 meses, foi o primeiro sinal em todos [3, 15]. O fígado é desproporcionadamente maior do que o baço, ao contrário da doença de Gaucher; o abdómen torna-se protuberante e há linfadenopatia [14, 21]. As transaminases estão persistentemente elevadas, a fosfatase alcalina geralmente aumentada, e podem ocorrer icterícia neonatal prolongada ou episódios de icterícia, com apresentações semelhantes a hepatite aguda; algumas biópsias hepáticas foram interpretadas como esteatose ou glicogenose [6, 21]. Sem tratamento, a hepatomegalia torna-se maciça e evolui para insuficiência hepática com coagulopatia e ascite; o hiperesplenismo altera o hemograma, com anemia hipocrómica microcítica e, depois, trombocitopenia e granulocitopenia [6, 21].

Os problemas alimentares são graves. Começam com saciedade precoce por compressão gástrica pela organomegalia e, com o declínio neurológico, juntam-se a perda da coordenação sucção-deglutição, vómitos frequentes, obstipação ou diarreia e desconforto abdominal, que contribuem para a irritabilidade e a perturbação do sono [6]. O crescimento linear é normal no primeiro ano enquanto o peso declina, pelo que a criança assume um aspeto caquético, com hipotrofia em cerca de 70% dos casos [6, 14, 21].

O envolvimento pulmonar resulta do armazenamento em macrófagos dos septos alveolares, dos brônquios e da pleura. A radiografia mostra infiltrados intersticiais reticulares ou finamente nodulares. A partir dos 6 meses surgem episódios de dificuldade respiratória, uns infeciosos e outros não, e infeções por aspiração; a pO2 baixa é geralmente tardia [3, 6, 21].

O exame neurológico é normal ou mostra apenas hipotonia ligeira na apresentação. Os sintomas neurológicos surgem com mediana de 7 meses, o desenvolvimento estagna por volta dos 10 meses e segue-se uma regressão implacável [3]. O PNDS francês situa a fase de estagnação entre os 6 e os 15 meses, com hipotonia, menor interação e hipomobilidade, e refere que a maioria das crianças nunca adquire a posição de sentado [10]. Na série de McGovern, a idade de desenvolvimento nunca ultrapassou 10 meses no comportamento adaptativo, 12 meses na linguagem expressiva, 9 meses na motricidade grossa e 10 meses na motricidade fina [6, 15]. A hipotonia é progressiva, com perda dos reflexos osteotendinosos e pares cranianos relativamente poupados [3, 6]. As fontes divergem quanto à fase tardia: o Atlas descreve reflexos exaltados e evolução para um estado rígido e espástico, e o Saudubray descreve a associação posterior de sinais piramidais bilaterais à hipotonia axial [14, 21]. A conciliação mais provável é cronológica, com hipotonia e arreflexia, ligadas também à neuropatia periférica (a velocidade de condução nervosa está diminuída), seguidas de espasticidade em fase avançada [14]. As convulsões são raras e o eletroencefalograma é geralmente normal [14, 21]. A patologia mostra armazenamento em neurónios e axónios, atrofia cerebral e distrofia neuroaxonal [21].

A mancha vermelho-cereja resulta de lípidos nas células ganglionares da retina, que formam um anel esbranquiçado em redor da fóvea, desprovida de células ganglionares. Conforme a opacidade e o diâmetro do anel, aparece como halo macular ou mancha vermelho-cereja [6]. Pode faltar nos primeiros meses. No Atlas é referida em cerca de 50% dos doentes, mas na série de Elleder (1983) e na de McGovern (2006) estava presente em todos aos 12 meses, e o GeneReviews afirma que surge em todas as crianças não tratadas [6, 15, 21]. A pele pode ter pigmentação castanho-amarelada e xantomas, e a maioria desenvolve osteoporose [14, 21]. A morte ocorre geralmente entre 1,5 e 3 anos [14]. Na série de McGovern, o tempo mediano entre o diagnóstico e a morte foi de 21 meses, e as causas foram insuficiência respiratória em 9 lactentes e hemorragia em 1 [15]. Em França, a sobrevida mediana desde o nascimento no tipo A foi de 2,0 anos (intervalo de confiança, IC 95% 1,8–2,7) [13]. Há casos com envolvimento sistémico mais ligeiro, início neurológico um pouco mais tardio e curso mais lento [14].

3.3. ASMD neurovisceral crónica (tipo A/B)

A forma intermédia é heterogénea. Alguns doentes aproximam-se do tipo A, com início neurológico na infância tardia, na adolescência ou na idade adulta e doença lentamente progressiva, que pode incluir ataxia cerebelosa, nistagmo, envolvimento extrapiramidal, défice intelectual ou perturbações psiquiátricas. Outros aproximam-se do tipo B, com envolvimento mínimo do sistema nervoso, frequentemente neuropatia periférica, e/ou défice intelectual ligeiro [6, 14, 45]. A diretriz de 2023 descreve um espetro neurológico que vai da hipotonia e hiporreflexia ligeiras à ataxia, espasticidade e declínio cognitivo [3]. O envolvimento visceral é variável, como no tipo B: hepatoesplenomegalia de ligeira a maciça, transaminases elevadas e fibrose ou cirrose, hiperesplenismo com trombocitopenia e enfarte esplénico, doença pulmonar intersticial que pode levar à dependência de oxigénio, dislipidemia, osteopenia e fácies grosseira num subconjunto de doentes [6, 46].

Na revisão de 64 doentes inicialmente classificados como tipo B (Wasserstein, 2006), 19 (30%) tinham alterações neurológicas: 14 (22%) com alterações menores não progressivas (hipotonia, ataxia, hiporreflexia) e 5 (8%) com doença global e progressiva [6, 40, 43]. Estes cinco foram diagnosticados antes dos 5 anos, tinham marcos normais aos 2 anos, iniciaram a regressão entre os 3 e os 7 anos, todos tinham alterações retinianas e neuropatia periférica, e todos eram portadores de p.Gln294Lys em uma ou duas cópias [43]. Na série checa e eslovaca de 25 doentes sem fenótipo A clássico, 16 (64%) tinham sintomas neurológicos, 12 dos 16 com p.Gln294Lys, 10 deles com um fenótipo neurovisceral prolongado [3, 41]. O Atlas acrescenta descrições históricas: sinais extrapiramidais em três irmãos com curso protraído (Elleder e Cihula, 1981), défice intelectual aos 9 e 18 anos em doentes não relacionados (Sogawa, 1978) e armazenamento neural sem sintomas em duas irmãs com inclusões em axónios e células de Schwann na biópsia retal (Takada, 1987). Alguns destes casos com ataxia poderão ter sido NPC [21].

A variante saudita, associada a p.His423Tyr e p.Lys578Asn, ilustra a forma precoce grave. Manifesta-se por atraso de crescimento e distensão abdominal precoces, baço enorme, fígado igual ou maior, mancha vermelho-cereja em todos os doentes, hipotonia e atraso do desenvolvimento, caquexia e infiltração pulmonar miliar [21]. A maioria morreu até aos 3 anos, por hemorragia, trombocitopenia (por vezes com transfusões diárias de plaquetas) ou insuficiência hepática. Na série saudita, 5 doentes morreram entre os 18 e os 36 meses, e dois sobreviventes submetidos a transplante de medula desenvolveram alterações da substância branca e manifestações neurológicas [21].

Na ASMD neurovisceral crónica, a idade mediana à morte foi de 8 anos na revisão de Cassiman [47]. Em França, a idade mediana à morte foi de 8,5 anos (n=6), e a sobrevida mediana desde o nascimento foi de 11,4 anos (IC 95% 5,5–18,5) [13]. A maioria dos doentes chega, contudo, à idade adulta mesmo sem tratamento, segundo o GeneReviews [6]. A olipudase alfa não melhora nem previne as manifestações neurológicas [6, 12].

A fronteira entre os tipos B e A/B nem sempre é nítida. O PNDS francês descreve uma zona cinzenta de classificação quando o único achado é uma alteração neurocognitiva ligeira, uma perturbação psiquiátrica ou uma neuropatia periférica isolada. No adulto, a forma A/B é minoritária e pode manifestar-se apenas por défice cognitivo ou perturbação psiquiátrica, por vezes isolados, ataxia ou síndrome extrapiramidal, e a mancha vermelho-cereja é frequente nas formas neuroviscerais da criança e do adulto [10].

3.4. ASMD visceral crónica (tipo B): manifestações por sistema

A apresentação típica é uma esplenomegalia ou hepatoesplenomegalia descoberta no fim da primeira infância ou na infância, mas a doença pode manifestar-se em qualquer idade, do nascimento à idade adulta tardia [3, 14]. O doente «clássico» do Atlas é um adulto ou adolescente com esplenomegalia descoberta incidentalmente. Um exemplo é um homem de 39 anos com a variante de Lewis, baço palpável 6 cm abaixo do rebordo costal e atividade enzimática em fibroblastos de 18% do controlo [21]. A heterogeneidade vai do doente assintomático ao polissintomático, e as formas atenuadas podem manter-se estáveis durante anos [3]. As queixas referidas incluem hemorragia, dispneia, dor articular e dos membros, equimoses, cefaleias, dor abdominal, diarreia e fraturas [3, 14].

Baço e sangue. A esplenomegalia é uma das manifestações mais comuns e muitas vezes o primeiro sinal; no inquérito transversal de McGovern (2008), a esplenomegalia (78%) e a hepatomegalia (73%) foram as observações mais frequentes à apresentação [3, 48]. Pode ser maciça e funciona como marcador de gravidade, por se correlacionar com os outros parâmetros [3]. No estudo longitudinal de 10 anos de Wasserstein (2004), com 29 doentes, todos os que tinham baço intacto tinham esplenomegalia, com média de 12,7 múltiplos do normal (MN; intervalo 4,5–27,3) [39]. A trombocitopenia passou de 39% para 54% e a leucopenia de 3% para 34% entre a visita inicial e a final, com uma descida anual média de 7×10³/mm³ nas plaquetas e de 0,2×10³/mm³ nos leucócitos [39]. A trombocitopenia é a alteração hematológica mais comum, geralmente ligeira; a anemia e a leucopenia são variáveis [3]. As hemorragias ocorreram em 49% de 59 doentes de um estudo transversal. A mais comum é a epistaxe recorrente, por vezes com necessidade de cauterização, mas estão descritos hematoma subdural, hematemese, hemoptise, hemotórax, hemorragia após amigdalectomia, adenoidectomia ou cirurgia dentária e menorragia que exigiu histerectomia [3, 43]. A hemorragia correlaciona-se com o grau de esplenomegalia mas não estritamente com a contagem de plaquetas, o que sugere disfunção plaquetar e outros fatores da coagulação ainda sem estudos sistemáticos [3, 43, 49]. Estão descritos enfarte esplénico com dor abdominal aguda e rotura esplénica [6, 21]. O PNDS francês, com base nas séries pediátricas, refere esplenomegalia em mais de 90% das crianças, por vezes dolorosa e com redução da ingestão alimentar, e hemorragias, sobretudo epistaxes, em cerca de um terço, por trombocitopenia e/ou défice de fatores da coagulação. No adulto, um baço com nódulos continua compatível com o diagnóstico, e a abordagem da rotura esplénica deve ser conservadora sempre que possível [10].

Fígado. A hepatomegalia está presente em quase todos os doentes; no estudo de 10 anos, todos menos um a tinham, com média de 1,91 MN (0,93–3,21) [39]. As transaminases e a bilirrubina estão elevadas em muitos doentes, mas mantiveram-se estáveis ao longo do estudo [39]. A histologia de adultos do tipo B mostra fibrose na maioria e cirrose em alguns, mesmo sem sinais de insuficiência hepática [3, 46]. Quase todos os 17 adultos avaliados para um ensaio de fase 1 tinham algum grau de fibrose [43]. A doença pode evoluir na terceira ou quarta décadas para cirrose com hipertensão portal, varizes esofágicas, ascite e encefalopatia, e alguns doentes precisaram de transplante hepático [3, 50]. Os homozigotos para p.(Ala359Asp), no Chile, têm elevada incidência de cirrose progressiva clinicamente relevante [3, 36]. As lesões hepáticas focais são comuns, e o aumento rápido do baço deve fazer pensar em hipertensão portal [8, 43]. O PNDS francês sublinha que a elevação das transaminases, habitual desde o diagnóstico, é relativamente estável e não se correlaciona com a gravidade hepática; que a fibrose, a cirrose e mesmo a insuficiência hepática fulminante estão descritas já na infância; e que, no adulto, a esteato-hepatite e a cirrose podem servir de base a um carcinoma hepatocelular [10].

Pulmão. Mais de 90% dos doentes com a forma visceral crónica têm infiltração pulmonar radiológica com padrão reticulonodular ou em vidro despolido, mesmo sem sintomas [43, 51]. A doença é intersticial, com padrão restritivo e alteração das trocas gasosas; a capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) estava baixa em 69% dos doentes na visita inicial do estudo de 10 anos, e mais de um terço tinha volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS), capacidade vital forçada (CVF) ou razão VEMS/CVF baixos, com deterioração gradual de todas as provas [39]. A extensão radiológica correlaciona-se mal com os sintomas e com a função pulmonar, pelo que a imagem não basta para avaliar a doença [3, 6]. Nos adultos com seguimento longo, o pulmão é muitas vezes a queixa principal, da dispneia de esforço à dependência de oxigénio, com broncopneumonia e cor pulmonale descritos [14, 21, 52]. Nos não tratados descrevem-se nódulos pulmonares calcificados [6]. Estão descritos adultos com envolvimento exclusivamente pulmonar, sem organomegalia [43]. A doença respiratória é uma das principais causas de morte no tipo B [3].

O PNDS francês reúne dados pulmonares complementares de séries francesas e da literatura [10]. Na criança, cerca de metade dos doentes tem dispneia e infeções respiratórias, a CVF está diminuída em 42% e a DLCO em 75%. No adulto, a doença pulmonar intersticial pode ser diagnosticada desde o nascimento até aos 50 anos, precedendo o diagnóstico de ASMD ou surgindo no seguimento, com sintomas em geral ligeiros (tosse, dispneia, infeções recorrentes), mas com casos de progressão até à insuficiência respiratória e à morte. Os achados da TC de alta resolução, na série de Mendelson (2006), são as opacidades em vidro despolido (100%), o espessamento dos septos interlobulares (100%) e as linhas intralobulares (90–100%); a sobreposição de vidro despolido e espessamento septal (padrão em «calçada portuguesa», crazy paving) surge em cerca de 40%. O vidro despolido é geralmente focal (75%) e pode predominar nos campos superiores, enquanto as reticulações predominam nas bases; quistos, nódulos, bronquiectasias e enfisema são raros, e o envolvimento é bilateral e simétrico [10, 51]. Na série francesa de Guillemot (2007), metade dos doentes tinha síndrome ventilatória restritiva, com CVF média de 82% do previsto, cerca de 75% tinham DLCO diminuída (média de 60% do previsto) e a hipoxemia de repouso atingia até 85%. A progressão é lenta: as descidas médias anuais descritas são de 1,6% no VEMS, 0,1% na CVF e 0,4% na DLCO [10]. O lavado broncoalveolar confirma geralmente o envolvimento, com celularidade aumentada (mediana de 1,5 × 10⁶/mL) e grandes histiócitos multivacuolados com grânulos azul-escuros (células de Niemann-Pick ou histiócitos azul-marinho), que também se veem em biópsias brônquicas. A biópsia pulmonar não é necessária; quando feita, mostra macrófagos espumosos nos alvéolos e nos septos espessados, sem inflamação, por vezes com fibrose intersticial moderada [10].

Lípidos e coração. A dislipidemia é constante e precoce, com HDL-colesterol baixo, triglicéridos e colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) elevados [6, 53]. Num estudo pediátrico de 10 crianças com o tipo A e 30 com o tipo B, todas tinham um perfil lipídico em jejum anormal [3, 53]. O perfil agrava-se com a idade [39]. Numa avaliação por tomografia por feixe de eletrões de 18 doentes do tipo B, 10 tinham índice de cálcio coronário positivo (1,4–34,5), sugerindo aterosclerose precoce já antes dos 18 anos [3]. Num estudo transversal de 59 doentes, o eletrocardiograma estava alterado em 28% e o ecocardiograma em 50%. Entre 103 doentes crónicos, 9% tinham valvulopatia, com insuficiência mitral grave e estenose aórtica descritas, e há hipertrofia da média e da íntima de ramos coronários distais [43]. Não há evidência forte de envolvimento miocárdico primário [3].

Crescimento e puberdade. A restrição de crescimento é comum e mais marcada na adolescência, com idade óssea e puberdade atrasadas [3]. Na série americana de Wasserstein (2003), a média do escore Z foi −1,24 para a altura e −0,75 para o peso; 39% estavam abaixo do percentil 5 para a altura e 21% para o peso, e a idade óssea estava atrasada em média 2,5 anos. Estes défices correlacionavam-se com volumes de órgãos grandes e IGF-1 baixo [6, 21, 54]. A maioria dos adultos tem estatura no limite inferior do normal, o que sugere um crescimento de recuperação no fim da adolescência [3]. No estudo prospetivo de McGovern (2021), os défices de crescimento persistiram na idade adulta [55].

Esqueleto. Nas crianças, o escore Z da coluna lombar variou entre 0,061 e −4,879. A maioria dos adultos não tratados tem osteopenia ou osteoporose em pelo menos um local segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) [6, 56]. Em estudos com 59 e 46 doentes, referiram fraturas 25% das crianças e 53% dos adultos, algumas com traumatismo mínimo ou nulo [43]. A dor articular e dos membros é frequente [43]. O PNDS francês quantifica as dores ósseas e/ou articulares, sobretudo nos membros inferiores e por vezes na coluna, em cerca de 60% das crianças, e nota que o envolvimento ósseo é menos frequente do que na doença de Gaucher tipo 1, embora a osteopenia possa evoluir para osteoporose com fraturas precoces [10].

Olho. Até um terço dos doentes do tipo B tem halo macular ou mancha vermelho-cereja, sem consequências na função visual. Este achado não prediz de forma absoluta a neurodegenerescência, e muitos adultos com o tipo B o têm [6, 57].

Sistema nervoso. Os verdadeiros doentes do tipo B não têm envolvimento neurológico e são intelectualmente normais [14]. A identificação de sinais neurológicos, mesmo menores, reclassifica o doente no espetro A/B (subsecção 3.3).

Outros órgãos e qualidade de vida. Estão descritas calcificações nas suprarrenais sem consequência clínica conhecida [6]. O PNDS francês refere alterações suprarrenais (hipertrofia e nódulos) muito frequentes no adulto, cujo impacto endócrino está em avaliação, e inclui a diarreia crónica e a neuropatia periférica sensitiva entre as manifestações do adulto com a forma visceral [10]. Descreve-se também um excesso de risco de cancro e de gamapatias monoclonais: na coorte francesa, metade das mortes do tipo B deveu-se a cancro (pulmão em dois doentes, bexiga, cabeça e pescoço e origem desconhecida), e por analogia com a doença de Gaucher foram descritos casos de gamapatia com evolução para mieloma múltiplo [10, 13]. O PNDS fixa como referência bioquímica um HDL-colesterol habitualmente inferior a 0,3 g/L; a equivalência de «1 mmol/L» indicada no mesmo texto não é exata, porque 0,3 g/L correspondem a cerca de 0,78 mmol/L [10]. A dor crónica e a fadiga afetam a maioria dos doentes em algum momento [3]. Os problemas comportamentais, a ansiedade e a depressão são mais frequentes, ligados ao isolamento social, à rejeição pelos pares e a viver com uma doença potencialmente fatal; alguns adultos precisaram de antidepressivos ou antipsicóticos [3]. Nos questionários CHQ-PF50 e SF-36, um subgrupo tinha qualidade de vida reduzida na função física, na saúde mental, na perceção geral de saúde e no bem-estar emocional [3].

3.5. Coortes de história natural das formas crónicas

O estudo prospetivo multinacional de McGovern (2021) seguiu, durante 4,5–11 anos, 59 doentes de cinco países (31 do sexo masculino e 28 do feminino; 7–64 anos) com as formas A/B e B e pelo menos dois sintomas [55]. A esplenomegalia moderada ou grave esteve presente em 86% no início, 83% ao fim de um ano e 90% no final, com volumes de 4–29 MN. A doença pulmonar intersticial passou de 66% (39/59) para 78% (25/32), e a DLCO mediana desceu mais de 10%. Morreram 9 doentes (15%), 8 por causas relacionadas com a doença, sobretudo pneumonia. Cinco dessas oito mortes (63%) ocorreram em doentes com início antes dos 2 anos, seis das nove mortes ocorreram antes dos 50 anos e três antes dos 20. A esplenomegalia grave ou a esplenectomia prévia associaram-se a uma probabilidade de morte 10 vezes maior (razão de probabilidades, OR 10,29; IC 95% 1,7–62,7) [55]. A largura do intervalo de confiança reflete o pequeno número de mortes.

A revisão de Cassiman (2016) analisou 85 doentes falecidos ou submetidos a transplante hepático, 27 relatados pelos médicos assistentes e 58 da literatura [47]. Antes da morte, 96,6% tinham esplenomegalia, 91,4% hepatomegalia, 82,6% disfunção hepática e 75,0% doença pulmonar. As principais causas de morte foram a insuficiência respiratória e a insuficiência hepática, cada uma com 27,7%, em qualquer idade. Na forma neurovisceral crónica (31,8% dos casos), as principais causas foram a progressão neurodegenerativa e a doença respiratória (23,1% cada) e a doença hepática (19,2%). A idade mediana à morte foi de 8 anos na forma neurovisceral crónica e de 23,5 anos na forma visceral crónica [47]. A diretriz de 2023 atribui os 27,7% de mortalidade respiratória ao tipo A citando este estudo, mas a série de Cassiman refere-se às formas crónicas [3, 47].

Em França, a coorte retrospetiva de Mauhin (2024) reuniu 118 doentes de 27 hospitais entre 1990 e 2020: 94 com o tipo B, 15 com o tipo A e 9 com o tipo A/B [13]. A idade mediana ao diagnóstico foi de 8,0 meses no tipo A, 1,0 ano no A/B e 5,5 anos no B (0–73). Houve 30 mortes, com idade mediana à morte de 1 ano no tipo A (n=14), 8,5 anos no A/B (n=6) e 57,6 anos no B (n=10). No tipo B, a razão de mortalidade padronizada face à população francesa foi de 3,5 (1,6–5,9). As causas registadas foram neurodegenerescência progressiva no tipo A (16,7%), cancro no tipo B (16,7%) e causa não especificada em 33,3% [13]. Estas percentagens referem-se às 30 mortes. Dentro do tipo B, a mortalidade foi de 10,6% (10 de 94), 80% das mortes ocorreram em adultos, com idade mediana à morte de 58,5 anos nesse subgrupo, e o cancro explicou 5 das 10 mortes; houve ainda duas mortes por complicações após transplante hepático e uma cardiovascular [10, 13]. No tipo B, 60,9% dos doentes foram diagnosticados antes dos 10 anos, 2,2% entre os 10 e os 18 e 37,0% na idade adulta [13]. O PNDS francês, que usa esta coorte, indica 9 anos como idade mediana ao diagnóstico no tipo B; no artigo, 9 anos é a mediana indicada para o subgrupo de doentes adultos, e a mediana global do tipo B é 5,5 anos [10, 13]. A série brasileira de Giugliani (2026) e as séries argentina, iraquiana e egípcia estão descritas na secção 9 [11, 37, 58, 59].

3.6. História natural e doença tratada

Os dados das subsecções 3.2 a 3.5 descrevem doentes não tratados. Sob olipudase alfa, o volume do baço e do fígado, a DLCO, as plaquetas, o perfil lipídico, as transaminases, o crescimento e a densidade óssea melhoram nos tipos B e A/B (secção 7). Não há efeito sobre a doença neurológica, e não se espera reversão de fibrose ou cirrose pré-existentes [6, 60, 61]. O impacto da terapêutica nas fraturas, na doença coronária, nos nódulos pulmonares calcificados e na sobrevida não foi estudado [6].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

A ASMD não pode ser diagnosticada só por critérios clínicos, mas há combinações de achados que devem levar ao doseamento da enzima [6]. No lactente, a hepatoesplenomegalia aos 2–4 meses, com aquisições adequadas até cerca dos 6 meses e deterioração neurológica no primeiro ano, sobretudo com mancha vermelho-cereja, deve fazer suspeitar do tipo A. Esta é uma recomendação forte com evidência B [3]. Os achados sugestivos listados pelo GeneReviews são hepatoesplenomegalia, atraso do desenvolvimento, doença intersticial na radiografia de tórax, mancha vermelho-cereja, atraso de crescimento e apresentação antes dos 3 anos [6]. Os tratados de doenças metabólicas incluem o tipo A entre as causas de hepatoesplenomegalia com sinais de armazenamento no lactente de 1–12 meses, ao lado da gangliosidose GM1, da sialidose tipo II, da doença das células I, da mucopolissacaridose VII, da galactossialidose, do défice de prosaposina e da doença de Wolman. Os sinais de apresentação partilhados são atraso de crescimento, anorexia, má alimentação, diarreia grave, hipotonia, hipotermia e infeções frequentes [62]. Na icterícia neonatal prolongada, a origem étnica, as alterações neurológicas e a hepatoesplenomegalia devem ser procuradas como pistas para Niemann-Pick [63].

Na criança e no adulto, a combinação de esplenomegalia (muitas vezes o primeiro sinal), hepatomegalia, trombocitopenia, doença pulmonar intersticial e HDL baixo aponta para as formas crónicas [3, 6]. O GeneReviews lista para o tipo A/B a hepatoesplenomegalia, a doença intersticial pulmonar, a dislipidemia, as manifestações do SNC (dificuldades de aprendizagem, ataxia, atraso do desenvolvimento), a trombocitopenia e, num subconjunto, a fácies grosseira. Para o tipo B lista os mesmos achados sem envolvimento do SNC, com restrição de crescimento nas crianças [6]. A hepatoesplenomegalia pode ser o único sinal do tipo B, eventualmente com pneumonia intersticial assintomática [62]. No adulto, a esplenomegalia é altamente sugestiva das formas B e C, da doença de Gaucher e da doença de Tangier [64]. A coexistência de hepatoesplenomegalia e doença pulmonar intersticial aponta para uma doença multiorgânica como a ASMD [3].

O percurso do doente explica o atraso diagnóstico. O primeiro contacto é muitas vezes com hepatologia ou gastrenterologia, por transaminases elevadas, ou com hematologia, por esplenomegalia que leva a biópsia medular. A dislipidemia mista é por vezes detetada em análises de rotina, e alguns adultos apresentam apenas doença pulmonar [8]. O atraso diagnóstico foi de cerca de 8 anos no Brasil e de 7,5 anos na Argentina [11, 58]. Em Lyon, 8 de 56 diagnósticos de ASMD (14,3%) foram feitos em doentes enviados por suspeita de doença de Gaucher, e na Argentina dois doentes foram inicialmente diagnosticados como Gaucher [58, 65]. A investigação da doença de Gaucher, do défice de lipase ácida lisossómica e da NPC deve incluir sistematicamente a ASMD [3].

O rastreio da ASMD em adultos com doença pulmonar intersticial não selecionada não se justifica. Na Bélgica, o rastreio de 250 adultos consecutivos (idade mediana 73 anos, fibrose pulmonar idiopática em 73%) por gota de sangue seco identificou 16 com atividade baixa ou limítrofe ou lisoesfingomielina elevada, mas nenhum caso de ASMD; encontraram-se apenas três heterozigotos para VUS [66]. Os autores recomendam testar os doentes com doença intersticial associada a hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, HDL baixo ou doença hepática inexplicada [66].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A tabela resume as situações que exigem avaliação urgente num doente com ASMD conhecida ou suspeita.

Os doentes com esplenomegalia devem evitar desportos de contacto, e são recomendados cartões de emergência, propostos por organizações de doentes e pelas diretrizes de emergência da Orphanet [6, 43]. Em França, o PNDS determina a entrega e a explicação, no momento do anúncio, de um cartão de urgência específico da ASMD, emitido pelo centro de referência ou de competência no modelo comum das filières de doenças raras (formato de cartão de crédito, pessoal e sob segredo médico, disponível na filière G2M). O cartão identifica os contactos do doente, dos médicos e do centro e assinala os três riscos a ter em conta na urgência: hemorragia, rotura esplénica e doença pulmonar intersticial [10].

4.3. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal da ASMD baseia-se na medição da atividade da ASM em gota de sangue seco, habitualmente por espectrometria de massa em tandem (MS/MS) em painéis multiplex de doenças lisossómicas, com confirmação bioquímica e molecular dos positivos [3, 6, 67]. À data da última atualização do GeneReviews (2023), a ASMD não fazia parte do painel uniforme de rastreio recomendado nos EUA (RUSP, Recommended Uniform Screening Panel) e só um número limitado de estados a rastreava [6]. Segundo Gragnaniello (2024), cerca de 4% dos estados americanos rastreavam a ASMD, contra 64% para a doença de Pompe e 60% para a MPS I [44]. As fontes consultadas não incluem o documento oficial atual da Health Resources and Services Administration (HRSA) sobre o estado da ASMD no RUSP.

No Illinois, oito lactentes foram previstos como tipo B e dois como indeterminados, e a idade não permitia excluir o tipo A/B [9]. A lisoesfingomielina era normal no período neonatal nos seis testados, o que poderá prever o tipo B, embora não houvesse nenhum tipo A na coorte. Com seguimento de 6 meses a 9 anos e 10 meses, só dois irmãos com genótipo p.Gln294Lys/p.Arg610del receberam recomendação de iniciar terapêutica de substituição enzimática (TSE) [9]. Pelo menos dois irmãos portadores tiveram rastreio negativo, o que mostra que o rastreio não identifica de forma fiável os portadores [9]. Na Itália, a lisoesfingomielina já estava elevada ao nascimento nos dois casos, e o valor preditivo positivo de 100% não pôde ser confirmado por falta de seguimento num estudo anónimo [44]. A experiência do Japão sugere que, em recém-nascidos internados, são necessários intervalos de referência próprios e a repetição da colheita após maturação [68].

As limitações do rastreio neonatal são clínicas e éticas. A maioria dos genótipos é nova e o fenótipo (A, A/B ou B) é muitas vezes imprevisível no primeiro ano, o que gera ansiedade parental e exige vigilância neurológica apertada [9, 44]. O rastreio cria «doentes em espera», que poderiam manter-se assintomáticos até à idade adulta [44]. Além disso, a olipudase alfa não atravessa a barreira hematoencefálica, pelo que o diagnóstico precoce do tipo A não altera o curso neurológico [12, 44]. Os substratos fluorogénicos dão falsos negativos com p.Gln294Lys, pelo que a MS/MS é o método preferido [3, 44]. Os argumentos a favor incluem a evidência de que a TSE iniciada mais cedo preserva o crescimento e limita a fibrose esplénica irreversível (secção 7) [60, 69]. Em Nova Iorque, o estudo ScreenPlus inclui a ASMD num rastreio neonatal multidoença de 100 000 recém-nascidos (2021–2029) [70].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério de diagnóstico

O GeneReviews define o diagnóstico pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em SMPD1 e de atividade residual da ASM inferior a 10% dos controlos em linfócitos de sangue periférico ou fibroblastos cultivados [6]. O teste molecular é cada vez mais usado primeiro, mas a demonstração de atividade baixa é necessária para confirmar. Duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [6]. A diretriz de 2023 estabelece, com recomendação forte e evidência A, que o diagnóstico assenta na atividade deficiente ou muito diminuída em leucócitos ou fibroblastos. Se a sequenciação vier primeiro e as variantes não forem conhecidas como patogénicas, é obrigatório demonstrar o défice enzimático [3]. O ensaio enzimático é exigido e não apenas aceite, e os valores absolutos devem ser lidos contra os controlos do próprio laboratório [7, 71].

5.2. Algoritmo

As recomendações diagnósticas de 2017 propõem medir primeiro a atividade da ASM e só depois sequenciar SMPD1 [8]. A sequenciação é mais lenta, muitas variantes encontradas não são patogénicas, e começar por ela atrasaria o diagnóstico de outra doença. A glucocerebrosidase deve ser medida ao mesmo tempo, em multiplex por MS/MS ou em paralelo, para incluir a doença de Gaucher [8]. Estas recomendações resultam de opinião de peritos reunidos num painel internacional, foram publicadas na Genetics in Medicine sem representar política do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e tiveram apoio da Sanofi Genzyme [8]. A diretriz de 2023 acrescenta o uso dos biomarcadores plasmáticos como primeira linha ou em combinação e a investigação de variantes não detetadas pela sequenciação quando o resultado molecular é incompleto [3]. O PNDS francês de 2024 (anexo 2) propõe um algoritmo com duas entradas. Perante suspeita clínica, com ou sem achados citológicos, mede-se a atividade da ASM em gota de sangue seco; em paralelo ou antes, podem dosear-se os biomarcadores plasmáticos (ou em gota de sangue seco), e um perfil anormal (lisoesfingomielina, PPCS e colestano-triol elevados) conduz à medição enzimática, enquanto biomarcadores normais tornam o diagnóstico improvável. A atividade deficiente estabelece o diagnóstico de ASMD e leva à sequenciação de SMPD1; a atividade intermédia exige biomarcadores, se ainda não feitos, e sequenciação; a atividade normal afasta o diagnóstico e remete para o diferencial. Uma variante patogénica em cada alelo confirma o diagnóstico. Um só alelo identificado, uma VUS ou nenhuma variante, com atividade confirmada como deficiente, obrigam a análises moleculares complementares e à discussão em RCP com aconselhamento genético [10]. O PNDS recomenda ainda pedir o consentimento do doente para inclusão no registo nacional logo no diagnóstico [10]. O GeneReviews, na perspetiva do laboratório de genética, admite em doentes sintomáticos um painel multigénico com SMPD1 e os genes do diferencial, ou exoma ou genoma quando o fenótipo não se distingue de outras doenças [6].

O algoritmo prático combina estas fontes em cinco passos [3, 6, 8]. No primeiro, perante a suspeita clínica, mede-se a atividade da ASM e da glucocerebrosidase, em gota de sangue seco por MS/MS ou em leucócitos, e, quando disponível, o perfil de lisoesfingolípidos (lisoesfingomielina, N-palmitoil-O-fosfocolina-serina ou PPCS, e glucosilesfingosina). No segundo, a atividade baixa em gota de sangue seco confirma-se em leucócitos ou fibroblastos, ou pela identificação de variantes bialélicas patogénicas. No terceiro, sequencia-se SMPD1 (exões e regiões intrónicas flanqueantes) e estuda-se a segregação nos pais. No quarto, se só for encontrada uma variante, se a homozigotia não for confirmada nos pais ou se nenhuma variante for encontrada apesar do défice enzimático, procuram-se variações do número de cópias (CNV) por amplificação múltipla de sondas dependente de ligação (MLPA) e variantes intrónicas profundas por análise do ácido ribonucleico (ARN). No quinto, as VUS são classificadas segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, se necessário, por estudo funcional. A figura 1 da diretriz de 2023 representa este algoritmo laboratorial, e as figuras 1 e 2 de McGovern (2017) separam as apresentações na infância e após a infância [3, 8]. As figuras não foram consultadas, apenas as legendas e o texto.

5.3. Ensaio enzimático

A gota de sangue seco tem limitações específicas. A atividade é influenciada pela anemia, pela leucopenia, por transfusões recentes, pelo calor e pela humidade, e há mais falsos negativos do que em leucócitos [3]. O pedido deve indicar o tipo de transfusão e o tempo decorrido desde a última, porque o plasma pode afetar mais o resultado do que os eritrócitos [8]. Perante suspeita clínica forte com resultado normal em gota de sangue seco, repete-se o teste em leucócitos ou fibroblastos [3]. A medição da glucocerebrosidase por fluorometria em gota de sangue seco não é fiável, e a medição da lipase ácida no mesmo painel de MS/MS é sugerida porque o défice de lipase ácida lisossómica tem também TSE [8]. As recomendações de 2017 propõem laboratórios de referência com volume mínimo mensal e acreditação ISO 15189 [8]. Em França, o PNDS reserva a medição da atividade a laboratórios de biologia médica de referência (Toulouse, Rouen, Lyon, Grenoble e Necker, em Paris), que a fazem sobre gota de sangue seco por MS/MS com um análogo de esfingomielina em kit multiplex, o que permite pesquisar a doença de Gaucher na mesma amostra. A medição em leucócitos, fibroblastos ou outras células com substrato natural radiomarcado deixou de ser feita no país. O PNDS insiste na interpretação especializada, sobretudo em gota de sangue seco, e na confirmação de qualquer resultado anormal ou duvidoso por análises complementares [10]. Os prazos de resposta indicados no anexo 3 vão de 10 dias a 6 semanas para a enzima e de 4 semanas a 6 meses para a análise de SMPD1, conforme o laboratório [10].

5.4. Biomarcadores

A medição multiplex simultânea de lisoesfingomielina, PPCS e glucosilesfingosina orienta o diferencial. A glucosilesfingosina muito elevada indica doença de Gaucher; a lisoesfingomielina e a PPCS muito elevadas formam a assinatura da ASMD; a PPCS elevada com lisoesfingomielina normal ou pouco elevada indica NPC. Esta recomendação é fraca, com evidência B [3]. Os oxisteróis (colestano-3β,5α,6β-triol e 7-cetocolesterol), o ácido biliar 3β,5α,6β-tri-hidroxicolanoil-glicina e a PPCS estão elevados em quase todos os doentes com NPC, mas também na ASMD; a distinção faz-se pela lisoesfingomielina, acentuadamente elevada só na ASMD [14]. Os biomarcadores não bastam para o diagnóstico e servem sobretudo para apoiar a suspeita, avaliar a gravidade e monitorizar a terapêutica [3, 8]. O PNDS francês acrescenta pormenores de uso [10]. Os biomarcadores podem servir de primeiro teste de orientação e ajudam quando a atividade residual da enzima não está colapsada. A lisoesfingomielina está sempre aumentada na ASMD, e um estudo piloto associou-a positivamente à gravidade clínica. A PPCS está sempre elevada na ASMD, mas também na NPC e, de forma inespecífica, noutras doenças lisossómicas (elevação muito moderada na doença de Gaucher, défice de lipase ácida) e em dislipidemias. Ambas podem medir-se em gota de sangue seco. Os oxisteróis não podem ser medidos em gota de sangue seco, por instabilidade, e o 7-cetocolesterol, mais do que o triol, sobe também no défice de lipase ácida, na xantomatose cerebrotendinosa e em algumas dislipidemias. A quitotriosidase, medida por fluorimetria no plasma, está moderadamente aumentada em muitos doentes, mas também noutras doenças lisossómicas (NPC, gangliosidose GM1, doenças de Krabbe e de Fabry) e na ativação macrofágica (sarcoidose, leishmaniose); cerca de 30% das pessoas têm défice parcial e 8% défice completo da enzima, o que a impede de servir como marcador diagnóstico. Sob TSE, a lisoesfingomielina e a quitotriosidase descem e podem usar-se em paralelo na monitorização [10]. Nos ensaios de olipudase alfa, a lisoesfingomielina plasmática basal era cerca de 40 vezes o limite superior do normal (10 µg/L) nos adultos e mais de 60 vezes nas crianças [60, 61].

5.5. Análises gerais, imagem e medula óssea

O hemograma mostra trombocitopenia ligeira, anemia e leucopenia ou neutropenia; o perfil lipídico mostra triglicéridos e colesterol total aumentados e HDL baixo [3]. A ecografia avalia o volume e a ecogenicidade do fígado e do baço, mas a medição exata faz-se por tomografia computorizada (TC) ou, preferencialmente, por ressonância magnética (RM); a doença intersticial pode ser suspeitada na radiografia e caracterizada na TC [3].

O aspirado ou a biópsia de medula óssea não é necessário nem recomendado para o diagnóstico. É, no entanto, frequente em adultos com esplenomegalia inexplicada, por suspeita de neoplasia [3, 6]. Mostra macrófagos espumosos («células de Niemann-Pick»), com 20–90 µm, citoplasma em favo de mel e coloração lipídica positiva, e/ou histiócitos azul-marinho [14, 21]. Na microscopia eletrónica veem-se áreas lúcidas delimitadas por membrana e material lamelar [21]. Estas células não são específicas e encontram-se também na NPC, no défice de lipase ácida, na gangliosidose GM1, na doença de Tangier e na intolerância às proteínas com lisinúria; as células de Gaucher podem ser confundidas por observadores menos experientes [3, 73]. Por isso, o achado medular obriga à confirmação enzimática e não a substitui [8]. O PNDS francês também desaconselha o mielograma para o diagnóstico e lembra que a citologia do lavado broncoalveolar e o esfregaço de sangue periférico podem revelar células de sobrecarga; em todos estes casos o diagnóstico exige confirmação enzimática e molecular [10].

5.6. Teste molecular: métodos e limites

Estas percentagens referem-se à proporção de variantes patogénicas que cada método consegue identificar e não à sensibilidade clínica do teste. Um painel dirigido com 90% de deteção numa população fundadora tem rendimento muito inferior num doente de outra origem [6]. A sequenciação não deteta variantes intrónicas profundas nem a maioria dos rearranjos, e a estrutura do gene, com dois ATG e uma repetição polimórfica no exão 1, pode gerar erros de anotação quando o transcrito não é especificado [3]. Um relato turco de 2026 descreve um adulto com esplenomegalia inexplicada e diagnóstico de ASMD apesar de sequenciação de SMPD1 negativa; só o título e o registo foram consultados [75]. Um resultado molecular negativo não exclui a doença se a atividade enzimática estiver deficiente; nesse caso, o estudo prossegue com MLPA, análise de ARN ou sequenciação genómica [3]. Em sentido inverso, os portadores de p.Gln294Lys podem ter atividade normal nos ensaios fluorogénicos antigos [3].

Os relatórios moleculares devem indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000543.5), a descrição HGVS c. e p. e a equivalência com a nomenclatura histórica quando relevante, a zigosidade, confirmada pelo estudo dos pais, e a classe ACMG/AMP de cada variante [3, 76]. Para p.Arg610del, a notação normalizada é c.1829_1831del p.(Arg610del); descrições como «c.1826GCC» ou «c.1826_1828delGCC» referem-se à mesma deleção em notação de repetição ou em versões anteriores do transcrito [33, 34]. O ClinGen não tem asserção de acionabilidade nem curadoria de dosagem para SMPD1 [7].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal faz-se de preferência por teste molecular das variantes familiares em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico. Em alternativa, mede-se a atividade da ASM em vilosidades coriónicas ou amniócitos cultivados [3, 6]. O diagnóstico enzimático em vilosidades às 12 semanas foi descrito por Vanier em 1985 [21]. O teste genético pré-implantação exige a identificação prévia das duas variantes [6]. A secção 8 trata das indicações e do aconselhamento.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Na tabela, AR significa autossómica recessiva.

Fontes da tabela: tabela 2 do GeneReviews e diretrizes de 2017 e 2023, com complementos dos tratados de doenças metabólicas e do PNDS francês [3, 6, 8, 10, 62, 64, 73, 77].

6.2. Diferenciais principais

A doença de Gaucher é o diferencial que mais vezes leva a erro. A sobreposição clínica é grande (esplenomegalia, trombocitopenia, hepatomegalia, células espumosas na medula), e foram identificados doentes com ASMD entre pessoas com hepatoesplenomegalia e testes de Gaucher normais [6]. Num estudo seletivo de suspeitos de Gaucher, encontrou-se uma ASMD por cada quatro doenças de Gaucher [44]. Em Lyon, 14,3% das ASMD foram diagnosticadas incidentalmente em doentes enviados por suspeita de Gaucher [65]. A infiltração pulmonar e o HDL muito baixo, presentes muito cedo na ASMD, distinguem-na da doença de Gaucher, em que o HDL também está baixo mas menos acentuadamente [6, 8]. Por isso, a glucocerebrosidase e a ASM devem ser medidas em conjunto [8, 65].

A NPC partilha o nome histórico, as células espumosas na medula e a elevação dos oxisteróis e da PPCS. Distingue-se pela neurologia própria e pela lisoesfingomielina normal ou pouco elevada [3, 14]. Alguns doentes antigamente classificados como «tipo B com ataxia cerebelosa» podem ter tido NPC [21].

O défice de lipase ácida lisossómica produz dislipidemia semelhante e células espumosas muito parecidas com as de Niemann-Pick. Alguns doentes descritos como Niemann-Pick com calcificações suprarrenais teriam, provavelmente, doença de Wolman [8, 77]. Como tem TSE própria, deve ser excluído no mesmo painel [8].

No lactente, a mancha vermelho-cereja associa a ASMD às gangliosidoses e à sialidose, mas a hepatoesplenomegalia maciça e a doença pulmonar intersticial são raras nas doenças de Tay-Sachs e de Sandhoff [6, 78]. O diagnóstico do tipo A é por vezes atrasado pela investigação de infeções por EBV ou CMV, e a apresentação como hepatite aguda ou a biópsia hepática interpretada como esteatose ou glicogenose também desviam o diagnóstico [6, 21]. Nas gangliosidoses, na doença de Farber, nas mucopolissacaridoses, na intolerância às proteínas com lisinúria, na acidúria mevalónica e no défice de transaldolase, a hepatoesplenomegalia está ausente ou é mais ligeira [8].

No adulto, as neoplasias hematológicas são o diferencial que motiva a biópsia medular. A coexistência de doença intersticial pulmonar e dislipidemia orienta para a ASMD [6]. Quando o envolvimento é só pulmonar, o diferencial inclui exposições a fármacos ou ambientais, infeções como a tuberculose, doenças autoimunes e doenças respiratórias crónicas, como a fibrose quística [8]. A hepatoesplenomegalia distingue a ASMD das outras doenças intersticiais [3, 6].

O PNDS francês organiza o diferencial por apresentação [10]. Na criança com hepatomegalia e/ou esplenomegalia isoladas, excluída a infeção, propõe as doenças de Gaucher, NPC e Wolman e as hemopatias, lembrando que a ASMD pode simular uma leucemia pela hepatoesplenomegalia com citopenia, sem blastos no esfregaço e com células de sobrecarga no mielograma. Na criança com pneumopatia intersticial, considera as doenças sistémicas (conectivites), as infeções e a NPC. Na colestase neonatal grave e persistente, além das causas hepáticas, inclui a NPC, a doença de Gaucher, o défice de mevalonato-cinase, a xantomatose cerebrotendinosa e o défice de transaldolase. Na criança com doença neurológica e esplenomegalia, inclui as doenças de Gaucher tipos 2 (no lactente) e 3, a NPC e, muito raramente, histiocitoses e neurossarcoidose. No adulto com hepatoesplenomegalia e pneumopatia intersticial, inclui a sarcoidose, a doença de Gaucher, a NPC, a artrite reumatoide, as histiocitoses e, excecionalmente, a intolerância às proteínas com lisinúria; perante hepatomegalia ou esplenomegalia isoladas, as hemopatias, a hemólise crónica, as infeções, as hepatopatias crónicas, a sarcoidose e a doença de Gaucher. Perante uma pneumopatia intersticial com predomínio de vidro despolido, o diferencial pulmonar abrange as causas agudas (infeção, insuficiência cardíaca, hemorragia alveolar), a pneumopatia intersticial não específica (idiopática ou de conectivite), a pneumopatia intersticial linfocítica, a sarcoidose e as granulomatoses, a pneumopatia intersticial descamativa e a pneumonite de hipersensibilidade [10].

O défice de esfingomielinase neutra 3 (gene SMPD3) é uma entidade distinta, que não deve ser confundida com o défice da enzima lisossómica [14].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

A ASMD não é curável, mas é tratável [3, 6]. A gestão assenta numa equipa multidisciplinar num centro com experiência, no tratamento das complicações e dos sintomas e, nas manifestações não neurológicas, na TSE com olipudase alfa [3]. Antes de iniciar a TSE, avalia-se a carga de doença e acordam-se com o doente e a família objetivos terapêuticos individualizados, que são reavaliados periodicamente. Durante o tratamento vigiam-se a tolerância, a adesão e as comorbilidades [3]. A tabela 3 do GeneReviews enumera as avaliações recomendadas após o diagnóstico, que servem de base a esta decisão e estão integradas na tabela de vigilância da secção 11 [6].

7.2. Olipudase alfa (Xenpozyme®)

Mecanismo. A olipudase alfa é uma esfingomielinase ácida humana recombinante, com código ATC (classificação anatómica, terapêutica e química) A16AB25, que é captada pelas células e reduz a acumulação de esfingomielina no pulmão, no fígado, no baço e noutros órgãos fora do SNC [6, 12]. Não se espera que atravesse a barreira hematoencefálica nem que modifique as manifestações do SNC [12, 79]. A degradação rápida da esfingomielina acumulada no início do tratamento liberta metabolitos pró-inflamatórios, como a ceramida. É por isso que o tratamento começa sempre por um escalonamento progressivo da dose, diferente no adulto e na criança [12].

Apresentação e preparação. O fármaco é um pó liofilizado branco a esbranquiçado em frascos para dose única de 4 mg e de 20 mg [16]. Reconstitui-se com 1,1 mL (frasco de 4 mg) ou 5,1 mL (frasco de 20 mg) de água para preparações injetáveis, obtendo 4 mg/mL, e dilui-se em cloreto de sódio a 0,9% [16]. A solução reconstituída mantém-se até 24 horas a 2–8 °C ou 6 horas a 20–25 °C. A solução diluída mantém-se até 24 horas a 2–8 °C ou 12 horas à temperatura ambiente, incluindo o tempo de perfusão. Não deve ser congelada [16]. Cada frasco contém 0,60 mg (4 mg) ou 3,02 mg (20 mg) de sódio [12].

Antes da primeira perfusão. Doseiam-se as transaminases, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), no mês anterior ao início e verifica-se se há gravidez nas mulheres com potencial reprodutivo [12, 16]. Pode ponderar-se pré-medicação com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides, e o equipamento de reanimação cardiopulmonar deve estar disponível [16]. O tratamento é supervisionado por um profissional com experiência em ASMD ou em doenças hereditárias do metabolismo [12]. A dose calcula-se pelo peso real se o índice de massa corporal (IMC) for ≤30 kg/m². Se o IMC for >30 kg/m², usa-se o peso ajustado, igual a 30 × (altura em metros)². No exemplo do resumo das características do medicamento (RCM) europeu, um doente com 110 kg e 1,7 m (IMC 38) recebe a dose calculada para 86,7 kg [12, 16]. Não há ajuste para idade >65 anos nem para insuficiência hepática ou renal [12].

Escalonamento e manutenção. A perfusão intravenosa faz-se a cada 2 semanas. Os esquemas da FDA e da UE coincidem [12, 16].

O resumo da EPAR refere que a dose de manutenção é atingida, habitualmente, ao fim de 14 a 16 semanas [12]. No ASCEND-Peds, o tempo mediano até atingir 3 mg/kg foi de 18 semanas, e no rótulo da FDA 7 de 8 crianças atingiram a dose em 22 semanas [16, 60]. O GeneReviews descreve as mesmas doses iniciais e de manutenção e refere que, na fase de manutenção, as perfusões duram 3,5–4 horas [6]. O PNDS francês reproduz os dois esquemas de escalonamento dos rótulos (oito patamares no adulto e nove na criança) e organiza-os na prática: o escalonamento faz-se em hospital de dia durante cerca de 4 meses e só depois se admite a passagem ao domicílio. Cada perfusão dura em média 3 horas e 40 minutos, exceto a primeira, e o doente fica vigiado 2 horas após o fim da perfusão durante o escalonamento, intervalo que pode descer para 1 hora quando a tolerância está estabelecida. Não há experiência de encurtamento da duração das perfusões nem tratamento oral disponível [10].

Velocidade de perfusão. No adulto, a dose de 0,1 mg/kg perfunde-se a 20 mL/h durante 20 minutos e depois a 60 mL/h durante 15 minutos (cerca de 35 minutos). As doses de 0,3 a 3 mg/kg perfundem-se a 3,33 mL/h, 10 mL/h e 20 mL/h, 20 minutos cada, e depois a 33,33 mL/h durante 160 minutos (cerca de 220 minutos) [12, 16]. Na criança, a velocidade exprime-se em mg/kg/h. A dose de 0,03 mg/kg perfunde-se a 0,1 mg/kg/h durante toda a perfusão (cerca de 18 minutos). As doses seguintes sobem de patamar a cada 20 minutos (0,1, 0,3, 0,6 e 1 mg/kg/h), com durações de cerca de 35 minutos (0,1 mg/kg), 60 (0,3), 80 (0,6), 100 (1), 160 (2) e 220 minutos (3 mg/kg) [12, 16]. Só se sobe de patamar se não houver reação. No fim, lava-se a linha com cloreto de sódio a 0,9% à última velocidade [12, 16]. Os volumes totais dependem do peso. No adulto são de 20 mL para 0,1 mg/kg e de 100 mL para 0,3 a 3 mg/kg. Nas crianças com <10 kg (doses de 0,03 e 0,1 mg/kg) e com 10–20 kg (dose de 0,03 mg/kg), as doses pequenas preparam-se na concentração fixa de 0,1 mg/mL em seringa [16].

Doses falhadas. Uma dose considera-se falhada se não for administrada até 3 dias após a data prevista [16]. Os dois rótulos divergem em pontos com consequência prática [12, 16].

O PNDS francês trata só as falhas depois de concluído o escalonamento e dá exemplos práticos (amigdalite, bronquite, transporte que não compareceu, férias). As suas regras coincidem com o rótulo europeu, mas o reinício a 0,1 mg/kg após três falhas está formulado para o adulto; na criança, o primeiro patamar do rótulo é 0,03 mg/kg [10, 12]. A consequência é que, após uma interrupção de 6 semanas ou mais em manutenção, o rótulo europeu exige um reescalonamento completo, de 14 a 16 semanas, enquanto o americano permite começar num nível intermédio. Ambos justificam a cautela com a possível reacumulação de esfingomielina [12, 16]. Na extensão a 5 anos do ASCEND, 14 participantes tiveram interrupções de 3 ou mais perfusões consecutivas, com duração média da primeira de 3,8 ± 2,6 meses. Em 6 participantes, 7 a 25 falhas consecutivas associaram-se a agravamento clinicamente relevante da função pulmonar ou dos volumes dos órgãos, em combinação com falhas não consecutivas, redução de dose ou infeção respiratória [61].

Monitorização das transaminases. No escalonamento, as transaminases elevaram-se 24–48 horas após a perfusão em 4 adultos (13%) e 1 criança (13%), até 3–14 vezes o limite superior do normal (LSN), e em geral normalizaram até à perfusão seguinte [16]. Doseiam-se no mês anterior ao início e nas 72 horas antes de cada perfusão do escalonamento, incluindo a primeira de 3 mg/kg, e antes da perfusão seguinte ao retomar após falha. Se o valor basal ou pré-perfusão for >2 vezes o LSN, repete-se o doseamento nas 72 horas após o fim da perfusão. Em manutenção, a monitorização faz parte da gestão de rotina [12, 16]. Se as transaminases estiverem acima do basal e >2 vezes o LSN antes da perfusão seguinte, repete-se ou reduz-se a dose anterior, ou suspende-se até regressarem ao basal [16]. A longo prazo, as transaminases descem. Às 52 semanas, a ALT média desceu 46,9% e a AST 40,2%, e nos adultos a ALT normalizou em 16 de 16 com valor basal elevado e a AST em 10 de 12 [12].

Reações associadas à perfusão e hipersensibilidade. O rótulo da FDA tem um aviso em caixa para reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia. Exige monitorização médica adequada e equipamento de reanimação cardiopulmonar disponível, e determina a suspensão imediata em caso de reação grave; admite um procedimento de desensibilização [16]. O RCM europeu contraindica o fármaco em caso de hipersensibilidade potencialmente fatal (reação anafilática) à olipudase alfa ou a um excipiente, e a FDA não lista contraindicações [12, 16]. Nos dados agrupados europeus, com 60 doentes (40 adultos e 20 crianças), houve reações associadas à perfusão em 57,5% dos adultos e 65% das crianças e reações de hipersensibilidade em 22,5% e 45% [12]. No rótulo americano, com 38 doentes, as reações associadas à perfusão ocorreram em cerca de 50% dos adultos e 75% das crianças, e a hipersensibilidade ligeira a moderada em 10 adultos (33%) e 4 crianças (50%), com urticária, prurido, eritema, exantema, eczema, angioedema e, em adultos, eritema nodoso [16]. Ocorreu anafilaxia numa criança de 18 meses na 6.ª perfusão do escalonamento. Outra criança, de 16 meses, com tipo A, tratada com olipudase de outro processo de fabrico e sujeita antes a indução de tolerância imune, teve duas anafilaxias, na 5.ª e na 6.ª perfusões. Ambas tinham anticorpos anti-fármaco das classes IgE e IgG (imunoglobulinas E e G) [16]. Está descrita uma reação de fase aguda, com aumento da proteína C-reativa (PCR), da calcitonina e da interleucina 6 (IL-6), descida do ferro sérico, febre, vómitos e diarreia, sobretudo cerca de 48 horas após a perfusão durante o escalonamento [12, 16].

A desensibilização permitiu manter o tratamento prolongado em algumas crianças, mas noutras falhou e o tratamento foi interrompido antes da dose de manutenção [12]. A criança de 18 meses retomou o tratamento 4 meses depois, com solução diluída e desensibilização, e no ASCEND-Peds uma criança pequena com anafilaxia no 2.º mês retomou após desensibilização individualizada [16, 60]. Em 2026 foi publicado o primeiro relato de omalizumab na ASMD, um caso isolado. Uma criança italiana com ASMD neurovisceral crónica teve três anafilaxias mediadas por IgE, a 3 mg/kg e depois durante dois protocolos de desensibilização, com IgE anti-olipudase de 8,34 kUA/L [80]. Recebeu omalizumab 75 mg por via subcutânea a cada 2 semanas, fora da indicação por idade e por indicação clínica, com autorização da rede de doenças raras da Lombardia, como adjuvante de um protocolo de desensibilização de 10 passos com diluições até 1:100 000. Atingiu 2,5 mg/kg sem novas reações, e a IgE anti-olipudase desceu para <0,35 kUA/L ao fim de 8 meses [80]. Trata-se de um relato de caso e não de uma recomendação. O PNDS francês cita um relato anterior do mesmo grupo (Fiori, 2024) de anafilaxia numa criança com a forma neurovisceral crónica, com reintrodução da olipudase alfa após protocolo de desensibilização [10].

Imunogenicidade. Nos dados europeus, desenvolveram anticorpos anti-fármaco 19 de 40 adultos (47,5%) e 15 de 20 crianças (75%), com seroconversão mediana às cerca de 52 e 12 semanas. A maioria tinha títulos baixos (≤400) ou reverteu. Houve anticorpos neutralizantes em 8 de 19 adultos e 9 de 15 crianças com anticorpos, persistentes em 2 adultos e 3 crianças, sem efeito demonstrado na farmacocinética nem na eficácia [12]. As reações associadas à perfusão foram mais frequentes nos doentes com anticorpos (70,6% contra 46,2% na UE; 73% contra 44% com IgG anti-fármaco no ASCEND segundo a FDA) [12, 16].

Outros efeitos adversos. Nos dados agrupados europeus, os efeitos mais frequentes foram cefaleia (31,7%), urticária (26,7%), febre (25%), náuseas (20%), dor abdominal (16,7%), vómitos (16,7%), prurido (13,3%), mialgia (13,3%), exantema (11,7%), PCR aumentada (11,7%), dor abdominal alta (10%) e eritema (10%) [12]. Os efeitos graves incluíram extrassístoles num adulto com cardiomiopatia prévia (2,5%) e, em uma criança cada (5%), anafilaxia, urticária, exantema, hipersensibilidade e ALT aumentada. Um adulto descontinuou o tratamento por exantema recorrente [12]. Com exposição mediana de 4,95 anos nos adultos e 6,15 anos nas crianças, o perfil manteve-se semelhante ao do primeiro ano [12]. A hipotensão pode afetar ligeiramente a condução de veículos [12].

Nas 8 crianças do rótulo americano, os efeitos mais frequentes foram febre (100%), tosse, diarreia e rinite (75% cada), dor abdominal (63%), vómitos, cefaleia e urticária (50% cada), e náuseas, exantema e artralgia (38% cada) [16].

Sobredosagem. Em crianças durante o escalonamento, doses iniciais superiores às recomendadas causaram reações graves nas 24 horas seguintes, incluindo morte. Os quadros incluíram febre, hipotensão, hemorragia gastrointestinal, elevação acentuada das provas hepáticas, acidose metabólica, insuficiência respiratória e vómitos. Uma criança de 2 anos morreu 24 horas depois de uma dose inicial superior à recomendada. Não há antídoto [12, 16]. O cálculo e a verificação dupla da dose de escalonamento pediátrica são, por isso, um ponto crítico de segurança.

Farmacocinética e farmacodinâmica. No adulto, com 3 mg/kg a cada 2 semanas, a Cmax é de 30 (5) µg/mL e a AUC de 607 (120) µg·h/mL, proporcionais à dose entre 0,1 e 3 mg/kg. O volume de distribuição é de 13 L, a depuração de 0,33 L/h e a semivida de 32–38 horas [12, 16]. Nas crianças de 1,5–17,5 anos, a Cmax é de 24,3 µg/mL e a AUC de 449 µg·h/mL [16]. A ceramida plasmática sobe transitoriamente após cada perfusão e o valor pré-perfusão desce em manutenção. A lisoesfingomielina pré-perfusão desceu de 379 para 99 µg/L nos adultos e de 625 para 80 µg/L nas crianças à semana 52. A esfingomielina hepática na histologia desceu 92,0% com olipudase e subiu 10,3% com placebo [12, 16].

Perfusão domiciliária. O RCM europeu admite a perfusão no domicílio só depois do escalonamento, em doentes em manutenção que toleram bem as perfusões, sob supervisão de um profissional de saúde treinado em emergência e com a mesma dose e velocidade do hospital. Depois de falhas ou atrasos, pode ser necessário voltar ao meio supervisionado. A UE impõe um programa educacional para profissionais, doentes e cuidadores [12]. O rótulo americano não aborda a perfusão domiciliária nas secções consultadas [16]. No ASCEND, 18 adultos passaram ao domicílio durante a pandemia, com 113 eventos adversos em 15 de 18 (83,3%) contra 708 em 35 (100%) no hospital. Houve eventos graves em 1 doente (5,6%; COVID-19) no domicílio e em 6 (17,1%) no hospital [61]. No ASCEND-Peds, 70% das crianças fizeram perfusões domiciliárias [60]. Em França, o PNDS prevê a passagem ao domicílio após o escalonamento hospitalar, com vigilância pelo médico assistente essencialmente clínica [10].

Interações e monitorização da eficácia segundo o PNDS francês. Alguns psicotrópicos interferem com a esfingomielinase ácida, mas só há dados in vitro, e o PNDS não restringe a olipudase alfa em doentes medicados com estes fármacos. Os bifosfonatos, inibidores potentes da enzima, devem ser evitados no tratamento da osteoporose [10]. A eficácia vigia-se pelos volumes do fígado e do baço, pela DLCO, pelos parâmetros hematológicos, pelo perfil lipídico e pelos biomarcadores sanguíneos [10].

7.3. Estado regulamentar

Fontes da tabela: rótulo da FDA, RCM e EPAR da EMA e boletim terapêutico do ACMG [12, 16, 79].

O boletim terapêutico do ACMG (2023), de adesão voluntária, sublinha que a aprovação se baseou no ASCEND e no ASCEND-Peds, que só incluíram doentes com os tipos B e A/B. O benefício no tipo A não está documentado e a segurança na gravidez não está estabelecida [79]. A diretriz internacional de 2023 refere aprovações também no Brasil e no Japão [3, 11]. As datas dessas aprovações não foram consultadas nas fontes oficiais da ANVISA e da PMDA. Em França, a Haute Autorité de Santé (HAS) concedeu autorização de acesso precoce em 17/03/2022, renovada em 27/04/2023, e emitiu pareceres favoráveis ao reembolso em 23/11/2022 e 19/07/2023 [81]. O PNDS de novembro de 2024 indica que o tratamento é suportado pela segurança social, com o preço ainda em fixação, e que mais de 40 doentes, na maioria adultos, estavam tratados em França [10]. Em Portugal, o caso publicado em 2026 descreve tratamento em programa de acesso precoce entre julho de 2023 e janeiro de 2024 e a retoma em maio de 2024 após autorização especial [82]. As fontes consultadas não incluem informação do INFARMED sobre a comparticipação, e as variações pós-autorização europeias não foram lidas em detalhe. A denominação comum é olipudase alfa, com o nome comercial Xenpozyme® nos EUA e na UE [12, 16].

7.4. Ensaios clínicos

O rótulo americano apresenta números diferentes para os mesmos ensaios. Inclui no ASCEND apenas 13 doentes tratados com olipudase, com DLCO +23,9% contra +3,0% (diferença 20,9; IC 95% 10,6–31,2; p=0,0003) e baço −38,9% contra +0,5% (diferença −39,4; IC 95% −47,6 a −31,2; p<0,0001). No ASCEND-Peds, inclui apenas 8 crianças de 1–10 anos (baço −46,7%; IC 95% −55,5 a −37,9) [16]. O rótulo da FDA refere doentes tratados com olipudase de outro processo de fabrico, mas a razão exata da exclusão não foi lida em fonte primária da FDA. Os números de cada rótulo não devem ser misturados [12, 16].

Fonte: Wasserstein e colaboradores, 2026 [61]. No final, nenhum doente tinha esplenomegalia grave: dos 23 com esplenomegalia moderada e 8 com grave no início, 19 passaram a ligeira e 12 a moderada. Dos 15 com compromisso moderado da DLCO, 14 passaram a ligeiro ou normal. Dos quatro com compromisso grave, os três mais novos melhoraram e o mais velho, de 60 anos, manteve-se grave [61]. Os triglicéridos e o LDL normalizaram aos 6 meses, o HDL aos 2 anos [61]. Houve eventos adversos em todos os 35 doentes, 98% ligeiros ou moderados, e 23 eventos graves em 13 doentes, um deles relacionado (extrassístoles com cardiomiopatia prévia). Não houve reações de fase aguda nem mortes [61].

Na extensão pediátrica, o baço passou de esplenomegalia grave em 12 crianças e moderada em 8 para ligeira ou ausente em 12 e moderada em 8. O fígado normalizou ou ficou ligeiramente aumentado em 19 das 20 crianças [60]. A proporção com plaquetas <150×10⁹/L desceu de 75% para 35%. O HDL, abaixo do limite inferior do normal em todas no início (16,9 mg/dL), subiu para 45,4 mg/dL. Nenhuma criança manteve baixa estatura (escore Z ≤ −2), contra 10 de 20 no início, e 4 das 5 que chegaram à idade adulta atingiram a maturidade esquelética [60]. Houve eventos graves relacionados em 4 crianças (20%), todos nos dois primeiros anos, incluindo uma anafilaxia. As reações associadas à perfusão atingiram o pico aos 3–6 meses. Os anticorpos anti-fármaco surgiram em 14 crianças, sem anticorpos neutralizantes da captação celular nem impacto na eficácia [60].

Limites da evidência. O único ensaio aleatorizado e controlado é o ASCEND, com 36 adultos e 52 semanas de período controlado; os restantes dados vêm de extensões abertas, sem grupo de comparação a longo prazo, com perdas de seguimento e interferência da pandemia de COVID-19 nas avaliações [60, 61]. Os desfechos são substitutos (DLCO, volumes dos órgãos, plaquetas, lípidos). No período controlado, a qualidade de vida e os resultados relatados pelos doentes não diferiram do placebo, e não há dados sobre mortalidade, transplante hepático, eventos cardiovasculares ou fraturas [6, 61]. As variações percentuais devem ler-se com os valores absolutos. Por exemplo, uma subida de 36% da DLCO corresponde, em média, a passar de 50% para 66% do previsto, o que mantém um compromisso ligeiro [61]. A meta-análise de 2025, com 3 estudos e 46 doentes, um deles aleatorizado, estimou aos 2 anos DLCO +34,63% (IC 95% 26,09–43,18), volume hepático −37,76% e volume esplénico −49,46%, mas agrega maioritariamente dados abertos dos mesmos programas [89]. Os critérios de entrada (DLCO ≤70%, baço ≥6 MN, ausência de homozigotia p.Arg610del no ASCEND-Peds) tornam as populações estudadas mais graves do que muitos doentes da prática clínica [12, 60, 61]. Não foram identificados ensaios negativos nem suspensões por motivos de segurança. O estudo de dose única foi registado como «terminated», sem motivo descrito nas fontes consultadas [70].

7.5. Olipudase alfa no tipo A e nas formas neurovisceral graves

A diretriz de 2023 recomenda considerar para olipudase alfa, caso a caso, todos os doentes com diagnóstico confirmado e manifestações não neurológicas significativas. É uma recomendação forte, com evidência A e 65% de acordo total [3]. Os doentes com doença neurológica aguda ou rapidamente progressiva foram excluídos dos ensaios. Os programas de acesso precoce trataram, contudo, alguns doentes com manifestações viscerais e neurológicas, com o objetivo de controlar os sintomas viscerais [3]. Num inquérito de organizações de doentes, os pais de crianças tratadas há pelo menos 12 meses mostraram-se satisfeitos com o controlo visceral; trata-se de evidência fraca, de um manuscrito então submetido [3]. O PNDS francês segue o rótulo europeu: a TSE destina-se aos tipos B e A/B, não está indicada no tipo A, porque não atravessa a barreira hematoencefálica, e não existe tratamento específico para a forma neurovisceral infantil [10]. Em países com indicações mais amplas, como os EUA, é possível tratar lactentes com o tipo A. Nesses casos, a diretriz recomenda informar sobre riscos, benefícios, limitações e a futilidade a longo prazo, prever a opção de terminar o tratamento quando a neurodegenerescência progredir e discutir alternativas como o suporte, o aconselhamento familiar e os cuidados paliativos [3].

Um relato italiano de uso compassivo ilustra o problema da classificação precoce. Um lactente de 8 meses, com hepatoesplenomegalia, transaminases elevadas e desenvolvimento normal, foi inicialmente considerado neurovisceral crónico e tratado durante 2 anos com escalonamento de 0,03 a 3 mg/kg, que tolerou bem [90]. O baço e o fígado diminuíram, as provas hepáticas normalizaram, os oxisteróis normalizaram e a lisoesfingomielina desceu sem normalizar. A criança desenvolveu depois regressão neurocognitiva, compatível com o tipo A. A TSE não alterou a evolução neurológica, mas melhorou os sintomas viscerais [90]. Nos EUA, um estudo observacional (NCT06192576) avalia a segurança e a imunogenicidade a longo prazo em crianças com menos de 2 anos com os tipos A/B ou B e em doentes com o tipo A sem limite de idade, com 10 participantes previstos até 2029 [70].

Critérios franceses de indicação e priorização. Em França, a TSE não é sistemática: cada prescrição inicial é validada caso a caso, em reunião de concertação pluridisciplinar (RCP) do CETLv, do CRML ou de um centro de referência ou competência das doenças hereditárias do metabolismo. A RCP reúne especialistas de várias disciplinas, regista a decisão e explica-a ao doente, e pode tratar da estratégia diagnóstica, da validação do diagnóstico, do plano terapêutico inicial ou ulterior e das decisões paliativas [10]. No início do acesso precoce, o CETLv definiu grupos de prioridade, publicados por Mauhin e colaboradores (2022), que o PNDS mantém como referência [10].

Fonte: PNDS da HAS, capítulo X.2 [10].

Na criança, a quebra da curva de crescimento é considerada uma indicação potencial. O PNDS menciona ainda uma proposta neerlandesa de critérios de tratamento baseada na história natural de adultos com a forma visceral crónica (Eskes, 2024) [10]. O mesmo texto enumera as questões em aberto: o melhor momento para iniciar a TSE, decidido em RCP e em decisão partilhada com o doente; a eventual existência de um ponto de não retorno na fibrose hepática ou na doença pulmonar intersticial fibrosante, não demonstrada; a interrupção temporária ou a paragem do tratamento após vários anos, a discutir em RCP; e a pertinência de iniciar a TSE em doentes com mais de 65 anos e fenótipo pouco grave, já discutida caso a caso [10]. Os dados dos doentes tratados em acesso precoce devem ser recolhidos no registo nacional, para complementar os dos ensaios [10].

7.6. Transplante de células hematopoiéticas e de órgãos

O transplante de medula óssea não teve efeito sobre o quadro neurológico no tipo A, embora possa reduzir o fígado e o baço [14, 21]. No tipo B, há relatos de redução regular dos órgãos e de melhoria radiológica pulmonar após o transplante, com seguimento até 16 anos [21]. Shah e colaboradores (2005) descreveram um transplante de células hematopoiéticas (TCPH) bem-sucedido numa criança, com correção do defeito metabólico, melhoria do hemograma e redução dos volumes hepático e esplénico [6, 91]. A diretriz de 2023 classifica o TCPH como opção com resultados variáveis, com morbilidade (doença do enxerto contra o hospedeiro, infeção, disfunção tubular renal) e mortalidade que limitam o seu uso. Não trata a doença neurológica, a reversão do atraso de crescimento é incerta e, na doença neurológica clinicamente evidente, deve ser considerado experimental (recomendação fraca, evidência C) [3]. O GeneReviews considera-o provavelmente obsoleto desde a TSE [6]. O Atlas apresentava-o como vantajoso no tipo B, numa perspetiva anterior à TSE [21]. O PNDS francês é mais restritivo: lembra a mortalidade elevada do TCPH na forma visceral (5 de 6 doentes na série citada de Cassiman) e deixa de o considerar uma opção terapêutica [10].

O transplante hepático foi realizado em vários doentes do tipo B com disfunção hepática progressiva, com melhoria hepática e da dislipidemia e, nalguns casos, melhorias da doença pulmonar e do crescimento pediátrico [3, 6, 50]. O transplante pulmonar não demonstrou benefício adicional, com resultados variáveis em quatro doentes do tipo B [3]. O PNDS francês detalha a experiência do transplante hepático em adultos e crianças com a forma visceral crónica: restaura a função hepática, corrige a dislipidemia e permite recuperação estaturoponderal na criança, sem recidiva da doença no enxerto. Pode melhorar ou corrigir por completo a doença respiratória, clínica, funcional e radiologicamente, sobretudo na criança, provavelmente porque os hepatócitos transplantados segregam a enzima para o plasma. O seguimento é curto demais para avaliar o efeito na neurologia das formas neuroviscerais. Com a TSE, o transplante hepático perdeu espaço, mas mantém indicação na cirrose descompensada e na insuficiência hepática, com bons resultados [10]. Para o transplante pulmonar, o PNDS refere vários casos, com complicações ligadas à própria fisiopatologia da doença [10].

7.7. Tratamento de suporte por órgão

Muitas destas medidas aplicam-se aos doentes sem TSE, aos que não melhoram com ela e a todas as manifestações neurológicas [6].

O PNDS francês acrescenta medidas de suporte para as formas visceral e neurovisceral crónicas [10]. Vigia-se o crescimento e introduz-se suporte nutricional se houver atraso. A vacinação deve estar completa e incluir as hepatites A e B, as bactérias capsuladas (pneumococo e meningococo), a COVID-19, sobretudo nos adultos, e a gripe. O aporte de cálcio e de vitamina D3 deve ser suficiente, com suplementação se necessário para manter a 25-hidroxivitamina D acima de 30 ng/mL, associada a atividade física regular. Para proteger o fígado, desaconselham-se o consumo excessivo de açúcar, sobretudo em refrigerantes, e o álcool. Os anti-inflamatórios não esteroides e os antiagregantes plaquetares devem ser evitados, com decisão caso a caso, quando há hipertensão portal possível ou confirmada, pelo risco hemorrágico. Na doença hepática grave, o doente é avaliado num centro de referência para discutir o seguimento e o transplante. Desaconselham-se os desportos violentos e de contacto, mas os restantes desportos são possíveis e recomendados. A esplenectomia é considerada em geral contraindicada, pelo risco de agravamento respiratório após a cirurgia, e, quando feita, exige vacinação e antibioprofilaxia. A oxigenoterapia de longa duração pode ser necessária na hipoxemia grave, e o tabagismo é fortemente desaconselhado, também pelo excesso de risco de cancro. As estatinas e outros hipolipemiantes não têm benefício demonstrado na criança; no adulto podem ser ponderados, embora nenhum estudo tenha demonstrado o seu interesse [10].

Para os tipos A e A/B, o anexo 5 do PNDS descreve o tratamento sintomático multidisciplinar, sem contraindicação medicamentosa de princípio ligada ao défice e com cada fármaco usado dentro da sua autorização [10]. A tabela resume as medidas por problema.

Fonte: anexo 5 do PNDS da HAS [10]. O mesmo anexo sublinha que os cuidados paliativos, incluindo o apoio aos pais e cuidadores, acompanham todo o percurso e não se confundem com o acompanhamento de fim de vida [10].

7.8. Agentes e situações a evitar

A esplenectomia total é a intervenção que mais se deve evitar. Na coorte de McGovern (2021), a esplenectomia prévia ou a esplenomegalia grave associaram-se a uma probabilidade de morte 10 vezes maior [3, 6, 55]. Devem evitar-se também os desportos de contacto, o álcool, o tabaco e os cigarros eletrónicos [6, 43]. Os fármacos hepatotóxicos, como as estatinas, exigem vigilância mais frequente da função hepática [6, 43]. Os bifosfonatos não foram estudados na doença, por inibirem a ASM [43]; o PNDS francês vai mais longe e recomenda evitá-los na osteoporose, por serem inibidores potentes da enzima in vitro [10]. O mesmo PNDS desaconselha, em caso de hipertensão portal, os anti-inflamatórios não esteroides e os antiagregantes plaquetares, e, nos tipos A e A/B, assinala os fármacos que podem agravar a hipotonia (benzodiazepinas, toxina botulínica cervical), a distonia (neurolépticos, valproato) ou uma epilepsia mal controlada (amitriptilina, baclofeno) [10]. Com a olipudase alfa, são críticos os erros de dose no escalonamento pediátrico, que já causaram mortes, e o reinício na dose de manutenção após uma interrupção prolongada [12, 16].

7.9. Perioperatório e procedimentos

Estão descritas hemorragias graves após amigdalectomia, adenoidectomia e cirurgia dentária [3, 43]. Antes de um procedimento, avaliam-se o hemograma e a coagulação, planeia-se a hemostase e prevê-se a disponibilidade de hemoderivados [6, 43]. As fontes consultadas não trazem recomendações anestésicas específicas; a doença pulmonar intersticial, a hipertensão portal com varizes e, nas formas neuronopáticas, o risco de aspiração são os fatores a considerar no planeamento [3, 43]. A biópsia hepática e a pressão portal reservam-se para casos selecionados [43]. O PNDS francês também não formula recomendações anestésicas próprias da doença: as indicações, os riscos e as técnicas avaliam-se caso a caso, com atenção à hemostase e à contagem de plaquetas antes de qualquer gesto cirúrgico [10].

7.10. Gravidez, contraceção e amamentação

As mulheres com ASMD visceral crónica, mesmo com doença pulmonar e hepatoesplenomegalia significativas, parecem ter na maioria gravidezes e partos normais e recém-nascidos saudáveis. Este dado vem da observação de 17 gravidezes monitorizadas em mulheres não tratadas, comunicada pessoalmente por McGovern, e é evidência de nível baixo [6, 43]. A hepatoesplenomegalia geralmente não compromete o crescimento fetal. As varizes esofágicas aumentam o risco hemorrágico com o avançar da gravidez e no periparto, e recomenda-se seguimento em obstetrícia de alto risco com vigilância pulmonar e hematológica [6, 14, 43].

Quanto à olipudase alfa, o rótulo da FDA desaconselha iniciar ou escalonar a dose em qualquer momento da gravidez, porque o aumento dos metabolitos da esfingomielina pode elevar o risco de malformações fetais. A manutenção durante a gravidez decide-se ponderando a necessidade materna, o risco fetal e o risco da doença materna não tratada [16]. O RCM europeu não recomenda o fármaco na gravidez nem em mulheres com potencial reprodutivo sem contraceção eficaz, salvo se o benefício materno superar o risco, incluindo o fetal [12]. Em ratinho, a exencefalia ocorreu com 10 e 30 mg/kg/dia. A dose sem efeito adverso (3 mg/kg) correspondeu a 0,14 vezes a exposição humana na dose máxima, e no coelho não houve toxicidade. Não há dados em grávidas nem prova de passagem placentária humana [16]. Recomenda-se contraceção eficaz durante o tratamento e durante 14 dias após a última dose, se o tratamento for suspenso [12, 16]. Desconhece-se se o fármaco passa para o leite humano; foi detetado no leite de murganho. Deve decidir-se entre suspender a amamentação ou o fármaco [12]. Não há dados de fertilidade humana [12]. No ASCEND, uma participante suspendeu o tratamento por gravidez, que decorreu sem intercorrências, com um bebé saudável [61].

O PNDS francês dedica um capítulo à gravidez [10]. A literatura reúne apenas quatro gravidezes publicadas em mulheres com o tipo B, entre 1982 e 2022. Decorreram bem, com um caso de restrição do crescimento fetal a partir das 32 semanas, mas o pós-parto foi complicado por hemorragia após cesariana em dois casos, um deles fatal, e por infeções sem gravidade em dois, incluindo uma pielonefrite. A experiência das equipas francesas e de séries pessoais é tranquilizadora, mas a gravidez pode agravar algumas manifestações e deve ser planeada. A avaliação de órgãos é atualizada na consulta pré-concecional, conforme a tabela de seguimento, por uma equipa que junta o médico de referência da ASMD, o pneumologista, o hepatologista, o especialista de hemostase, o obstetra e o anestesista, para definir e explicar o risco materno e fetal [10]. Os pontos de vigilância por sistema são os seguintes:

Fonte: PNDS da HAS, capítulo XI [10].

O parto deve decorrer numa maternidade de nível III. O parto vaginal não está contraindicado, e a anestesia epidural ou a raquianestesia, se a hemostase e as plaquetas o permitirem, tem menos risco respiratório do que a anestesia geral. O risco de hemorragia pós-parto exige vigilância apertada, e pode propor-se antibioprofilaxia [10]. Quanto à olipudase alfa, o PNDS adota a formulação do RCM europeu (não recomendada na gravidez, salvo benefício materno superior ao risco) e regista a ausência de gravidezes sob tratamento na literatura e nas bases de farmacovigilância [10, 12].

Na contraceção, o PNDS considera os estrogénios classicamente contraindicados, pela hepatopatia e pela dislipidemia. São admitidos os progestativos orais ou em implante subcutâneo, os métodos mecânicos, os espermicidas e outros métodos locais não hormonais. O dispositivo intrauterino com levonorgestrel é preferido, porque tende a reduzir as perdas hemorrágicas, e o dispositivo de cobre é desaconselhado pelo risco de hemorragia; a colocação de qualquer dispositivo intrauterino decide-se caso a caso com a ginecologia e a hemostase, conforme os antecedentes hemorrágicos [10]. As fontes internacionais consultadas não têm recomendações de contraceção específicas para a ASMD.

7.11. Transição e cuidados paliativos

A maioria das crianças com ASMD visceral crónica chega à idade adulta. A diretriz recomenda, com força forte e evidência A, uma transição para os serviços de adultos precoce e gradual, com comunicação entre equipas e serviços comunitários e avaliação das barreiras à independência [3]. Em todas as fases, recomenda-se um plano antecipado de cuidados atualizado, com um ponto de contacto designado e fluxo de informação entre as equipas [3]. O PNDS francês descreve a transição como um processo intencional, progressivo e coordenado, iniciado no começo da adolescência e explicado ao doente, aos pais e aos profissionais, por ser um período de risco de degradação da saúde e da qualidade de vida. Os elementos considerados essenciais são documentos explicativos, a transferência do processo para o serviço de adultos ou a entrega de uma cópia ao doente, a designação de um coordenador de transição, a visita prévia ao serviço de adultos, a identificação da rede de cuidados e dos interlocutores em medicina de adultos e uma ou mais consultas conjuntas de pediatras e médicos de adultos, primeiro na unidade pediátrica e depois na de adultos. O momento da transferência depende da maturidade do doente, e a filière G2M disponibiliza guias de transição e programas de educação terapêutica [10]. No tipo A, as avaliações invasivas são desnecessárias, salvo se melhorarem a qualidade de vida. Recomenda-se medir o perímetro cefálico, porque um aumento rápido sugere hidrocefalia. Os cuidados paliativos devem ser precoces, com controlo sintomático, descanso do cuidador e apoio psicológico e espiritual [3, 43].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, a evidência nova consiste sobretudo em publicações de seguimento e em séries clínicas, sem nova autorização nem alteração de rótulo identificada nas fontes oficiais consultadas [12, 16].

A investigação para a doença neurológica continua em fase pré-clínica. Em primatas não humanos e em murganhos sem ASM, a injeção de AAV9 com ASM humana na cisterna cerebelomedular produziu expressão disseminada no cérebro e na medula espinal sem toxicidade [100]. Nos murganhos, preveniu os défices motores e de memória, a acumulação de esfingomielina e a morte neuronal, e os autores propõem ensaios clínicos no tipo A [100]. Um estudo anterior com AAV2 injetado no tronco cerebral e nos tálamos de primatas mostrou défices motores e inflamação com a dose alta [101]. Na pesquisa feita em 10 de outubro de 2026, o ClinicalTrials.gov não tinha nenhum ensaio de terapia génica para a ASMD registado. Esta pesquisa negativa não prova a inexistência de ensaios noutros registos, que não foram consultados [70]. Estão em curso ou previstos estudos observacionais: a coorte nacional francesa de história natural FASMD (NCT06985212; 200 doentes, 2025–2035) e o estudo de segurança em crianças pequenas (NCT06192576). Um estudo francês que manteve o tratamento de três doentes dos ensaios até à comparticipação nacional terminou em 2025 (NCT06949358) [70].

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

A diretriz internacional de consenso de 2023, promovida pela International Niemann-Pick Disease Alliance (INPDA) com o International Niemann-Pick Disease Registry (INPDR), é a referência principal [3]. Baseia-se numa revisão sistemática de 20 anos até dezembro de 2021, na metodologia AGREE II, no sistema GRADE e num processo Delphi com 24 peritos, e reúne 39 afirmações, sem financiamento da indústria e com revisão prevista a cada 3–5 anos [3]. As recomendações de monitorização de 2019 (consenso de peritos com apoio da Sanofi Genzyme, escrito antes da aprovação da olipudase alfa) e as recomendações diagnósticas de 2017 complementam-na [8, 43]. O boletim terapêutico do ACMG de 2023 traz a perspetiva americana sobre a olipudase alfa [79]. Existe ainda um consenso Delphi italiano de 2023 sobre necessidades não satisfeitas e percurso do doente, do qual só o resumo foi lido [102].

As divergências entre fontes são as seguintes. Na indicação da olipudase alfa, a FDA abrange todos os subtipos e a UE só os tipos A/B e B [12, 16]. A diretriz admite o tratamento do tipo A onde a indicação o permite, com aconselhamento de futilidade, e o ACMG sublinha que o benefício no tipo A não está documentado [3, 79]. No algoritmo diagnóstico, a recomendação de 2017 de começar pela enzima coexiste com a prática crescente, descrita no GeneReviews, de começar pelo teste molecular, desde que a atividade seja depois confirmada [6, 8]. A frequência de portadores asquenazes é de 1:80–1:100 no GeneReviews e de 1:100–1:200 na diretriz de 2023 [3, 6]. A diretriz atribui ao tipo A uma mortalidade respiratória de 27,7%, valor que na fonte original se refere às formas crónicas [3, 47]. Há também diferenças nos intervalos de vigilância cardíaca: ecocardiograma a cada 2–4 anos em 2019 e no GeneReviews, avaliação cardíaca do adulto a cada 3–5 anos na diretriz de 2023. A secção 11 trata desta diferença [3, 6, 43].

O PNDS francês de novembro de 2024, elaborado pelo CETLv a pedido do CRML segundo o método da HAS e da filière G2M, é a diretriz nacional mais recente [10]. Coincide com as fontes internacionais nas doses e no escalonamento da olipudase alfa, na indicação restrita aos tipos B e A/B (igual à europeia), na exigência de confirmação enzimática e molecular e na recusa da esplenectomia. As divergências são as seguintes [10].

As diretrizes servem de referência e os rótulos de comparação; nos doentes seguidos em França, aplicam-se os critérios e os intervalos do PNDS.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

Todas as formas de ASMD são autossómicas recessivas [6]. Os pais de um doente são heterozigotos obrigatórios, e o teste molecular dos pais é recomendado para confirmar a heterozigotia e permitir uma avaliação de risco fiável [3, 6]. Se a variante só for encontrada num dos pais, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou uma isodissomia uniparental do cromossoma 11 com a variante [6, 103].

8.2. Teste em cascata e diagnóstico pré-sintomático

Depois de identificadas as variantes familiares, a diretriz recomenda, com força forte e evidência A, testar todos os familiares em risco para diagnóstico e tratamento precoces. Os irmãos devem ser testados em qualquer idade, por teste das variantes ou por medição da atividade da ASM [3, 6]. Num recém-nascido irmão de um doente sem diagnóstico pré-natal, o teste faz-se em paralelo com o rastreio neonatal [6]. Os doentes pré-sintomáticos são referenciados a centros especializados para vigilância [3]. A comparação de dois irmãos com o mesmo genótipo, tratados aos 3 e aos 7 anos, mostrou que o mais novo manteve crescimento normal e teve menos organomegalia persistente. É um argumento a favor do diagnóstico precoce nos irmãos, embora assente em apenas dois doentes [69].

8.3. Portadores e rastreio de portadores

A deteção de portadores por atividade enzimática não é fiável, porque os valores dos heterozigotos se sobrepõem ao intervalo normal. O teste de portador é molecular e exige a identificação prévia das variantes familiares [6, 21]. O rastreio neonatal também não identifica os portadores, como mostraram dois irmãos portadores com resultado negativo no Illinois [9]. Nos judeus asquenazes, o rastreio de portadores baseia-se nas três variantes do tipo A, que representam cerca de 90% dos alelos nesta população [6, 26, 28, 104]. A frequência de portadores é de 1:80–1:100 segundo o GeneReviews e de 1:100–1:200 segundo a diretriz de 2023, e a diferença resulta das fontes e épocas usadas por cada um [3, 6]. Os programas de rastreio de portadores e de diagnóstico pré-natal reduziram a incidência ao nascimento do tipo A nesta população, pelo que a incidência atual subestima a frequência alélica [6, 7]. No Chile, a frequência de portadores de p.(Ala359Asp) foi de 1:105,7 em 1691 adultos saudáveis [36]. Alguns heterozigotos têm HDL baixo, mas os portadores são clinicamente normais [3, 6]. O PNDS francês recomenda, após o diagnóstico, a consulta de genética para rastrear a fratria (risco de 25%) e permitir tratamento precoce, discutir o teste de heterozigotia em ascendentes, colaterais e descendentes maiores de idade e testar o cônjuge sobretudo em caso de consanguinidade ou origem étnica comum [10].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal deve ser oferecido a todos os casais em risco, segundo os protocolos e as leis locais (recomendação fraca, evidência B) [3]. O PNDS francês propõe o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação aos casais em risco de ter um filho com forma grave, sobretudo os tipos A e A/B, por pesquisa das variantes de SMPD1 identificadas no caso índice e nos pais [10]. O método mais comum é o teste molecular das variantes familiares em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico. A alternativa bioquímica é a medição da atividade da ASM em vilosidades ou em amniócitos cultivados, que é útil quando as variantes não são conhecidas [3, 6, 43]. O teste genético pré-implantação é possível quando as duas variantes estão identificadas [6]. Na ecografia fetal, o aumento da placenta e a hidropsia podem ser sinais do tipo A [21].

A discussão do risco e das opções reprodutivas deve fazer-se antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [3, 6]. Nos probandos sem confirmação molecular, recomenda-se guardar ADN em banco para estudos futuros [6, 105].

8.5. Aconselhamento após diagnóstico e após rastreio neonatal

O aconselhamento deve ser feito por profissionais de genética e explicar a herança, o estado de portador, as implicações para irmãos e descendência, a variabilidade fenotípica e os limites da previsão do genótipo [3, 43]. Nas populações com variantes comuns, as correlações genótipo-fenótipo orientam os pais de doentes recém-diagnosticados. A presença de p.Arg610del, por exemplo, prediz ausência de neurodegenerescência, e a combinação de duas das variantes asquenazes do tipo A prediz o tipo A [6, 21]. Os portadores de p.Gln294Lys, em uma ou duas cópias, devem ser vigiados com mais frequência na infância, pelo risco de doença neurológica de início tardio [43]. Em França, a consulta de anúncio informa sobre o tipo de ASMD, o seguimento e as opções terapêuticas, propõe a consulta de genética, onde se recolhe o consentimento para o estudo genético, e apoio psicológico e social, e informa o médico assistente, considerado parceiro essencial [10].

Após o rastreio neonatal, a maioria dos genótipos é nova e o fenótipo muitas vezes não é previsível no primeiro ano, o que obriga a vigilância neurológica apertada nesse período e gera ansiedade parental [9, 44]. As famílias devem ser informadas de que algumas crianças poderão manter-se assintomáticas durante anos e de que a TSE disponível não trata a doença neurológica [12, 44]. Nos menores assintomáticos, o teste dos irmãos em risco justifica-se pelo benefício clínico de um diagnóstico e tratamento precoces [3, 6]. As fontes consultadas não trazem recomendações específicas sobre o teste do estado de portador em menores.

8.6. Mulheres com ASMD que planeiam engravidar

A gravidez não está contraindicada nas mulheres com ASMD, mas exige vigilância da hemorragia, da função pulmonar e das varizes esofágicas [14, 43]. As mulheres sob olipudase alfa devem fazer teste de gravidez antes do início e usar contraceção eficaz durante o tratamento e até 14 dias após a última dose. O planeamento da gravidez inclui a decisão sobre a manutenção da TSE, que os rótulos americano e europeu formulam de modo diferente (subsecção 7.10) [12, 16].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de frequência da ASMD medem coisas diferentes e não devem ser comparadas diretamente.

As estimativas laboratoriais subestimam a frequência real, porque dependem do diagnóstico clínico e da referenciação. As formas atenuadas do tipo B podem passar despercebidas, e o número de doentes vivos no mundo é estimado, de forma grosseira, em «vários milhares» [3, 6]. Os dados de rastreio neonatal medem genótipos de risco e não doença clínica: no Illinois, a incidência assume que todos venham a ter sintomas, e em Taiwan, onde não foram detetados casos em 59 123 recém-nascidos, a frequência de p.(Pro332Arg) no Taiwan Biobank sugere subdiagnóstico da forma ligeira [9, 42]. A proporção entre os subtipos depende da população. O Atlas afirmava que o fenótipo A correspondia a cerca de três quartos dos doentes [21], mas as séries recentes mostram o tipo B como mais frequente fora das populações asquenazes: 94 de 118 doentes em França e 12 de 19 na Argentina, e o tipo A representa cerca de 30% dos casos segundo a série brasileira [11, 13, 58].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

Estados Unidos. O tipo A é mais frequente em judeus asquenazes, nos quais o tipo B é raro (5 de 394 doentes na amostra mundial de Simonaro) [6, 21, 30]. A p.Arg610del representa 20–30% dos alelos do tipo B [6]. No Illinois, os genótipos detetados no rastreio foram quase todos novos [9]. Numa coorte retrospetiva americana de 110 doentes citada no estudo brasileiro, a idade mediana ao início foi de 3,9 anos [11].

Europa. O tipo B parece mais frequente no sul da Europa do que no norte [14]. Em França, a coorte de 118 doentes (1990–2020) mostrou uma razão de mortalidade padronizada de 3,5 no tipo B [13]. O PNDS francês, com base nesta coorte, atribui ao tipo B cerca de 80% dos diagnósticos feitos no país entre 1990 e 2020, ao tipo A 12% e ao tipo A/B 8%, e estima que 30% dos diagnósticos sejam feitos na idade adulta; a proporção do tipo B entre os doentes vivos é ainda maior, dado o seu melhor prognóstico. A p.Arg610del é particularmente frequente em França, em Espanha e sobretudo no Norte de África [10]. O PNDS contrapõe a mortalidade francesa do tipo B (10,6%, sobretudo em adultos) às séries anglo-saxónicas, de prognóstico mais sombrio, com mortalidade de 19% abaixo dos 21 anos e idade média à morte de 25 anos (mortes entre os 2 e os 72 anos). Nessas séries, a doença respiratória explica cerca de 25% das mortes na forma visceral, 44% nos doentes diagnosticados em adultos, sobretudo por insuficiência respiratória (82%), com pneumonia infeciosa associada em 30% e embolia pulmonar em 4%; a doença hepática explica outros 25% [10]. A p.Arg610del é frequente em Espanha e França, mais rara em Itália e na Polónia, e atinge 100% dos alelos em Gran Canaria [3, 6]. Em Itália é comum a p.Trp32Ter, com fenótipo não neurológico [3]. Na Chéquia e na Eslováquia, a p.Gln294Lys determina uma elevada proporção de fenótipos intermédios [3, 41]. Nos Balcãs Ocidentais e na população Sinti e Roma, a p.Trp393Gly representa 100% dos alelos [3]. Os doentes de ascendência escocesa e inglesa têm frequentemente A196P (p.Ala198Pro), associada a doença ligeira [30]. Na Alemanha, a idade mediana ao início foi de 2,0 anos numa série de 33 doentes citada no estudo brasileiro [11].

Portugal. As fontes consultadas incluem duas referências portuguesas. A primeira é a amostra mundial de Simonaro (2002), onde o tipo B surge com maior frequência em doentes portugueses e brasileiros, nos quais S379P, R441X, R474W e F480L representaram cerca de 55% dos alelos [21, 30]. A segunda é o caso publicado em 2026, de um homem seguido no Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo da Unidade Local de Saúde de Santo António, no Porto, homozigoto para p.Arg610del e tratado com olipudase alfa (secção 10) [82]. As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência portuguesas.

Brasil. Um laboratório de referência brasileiro registou 0,33 diagnósticos por 100 000 nados-vivos entre 2000 e 2013 [11]. O estudo retrospetivo multicêntrico de Giugliani (2026) reuniu 124 doentes diagnosticados entre 1986 e 2021, dos quais 94 (75,8%) com o tipo B e 30 (24,2%) com o tipo A/B, e 50,4% mulheres [11]. A idade mediana ao diagnóstico foi de 10,0 anos (intervalo interquartil 3,6–19,9). O maior número absoluto de diagnósticos registou-se em São Paulo (31), e as maiores taxas de diagnóstico em 2021 no Ceará (0,12/100 000) e no Distrito Federal (0,13/100 000). Estas taxas são diagnósticos registados num laboratório de referência e não prevalência populacional [11].

Na subcoorte de 24 doentes com processo clínico (21 com o tipo B e 3 com o A/B), a idade mediana ao início foi de 0,9 anos e ao diagnóstico de 6,7 anos, com um atraso de cerca de 8 anos, superior a 11 anos em 4 doentes [11]. As manifestações hepatobiliares e esplénicas passaram de 75,0% e 70,8% na apresentação para 83,3% no último seguimento. No último seguimento, o HDL estava anormal em 86,4% e o escore Z da estatura nos menores de 18 anos era de −2,6. Nenhum doente fez esplenectomia. Dois doentes com o tipo A/B (8,3%) morreram com idade média de 2,7 anos, um deles por doença respiratória, num seguimento mediano de 11,3 anos [11]. As limitações do estudo incluem a ausência de genótipos, a amostra pequena e a falta dos processos dos falecidos [11]. No rastreio neonatal de 20 066 recém-nascidos brasileiros não foi detetado nenhum caso [44]. O estudo prospetivo de McGovern incluiu 13 doentes brasileiros entre os 59 [11, 55].

Outras populações fundadoras. O tipo B parece mais frequente no Norte de África, na Turquia, na Península Arábica e no Chile do que no norte da Europa [14]. No Magrebe, a p.Arg610del representa cerca de 90% dos alelos e foi encontrada em cerca de 90% dos árabes norte-africanos com esplenomegalia [6, 21]. Na Arábia Saudita, a p.His423Tyr e a p.Lys578Asn representam cerca de 85% dos alelos, e uma série do Hospital King Faisal reuniu 35 doentes [21, 30]. Na Turquia, L137P, fsP189 e L549P representam cerca de 75% dos alelos [30]. No Chile, a p.(Ala359Asp) tem origem ameríndia, e os 13 homozigotos identificados tinham todos o tipo B moderado a grave [36]. No Iraque, uma série de 47 doentes de um centro tinha consanguinidade em 98%, história familiar em 66%, hepatoesplenomegalia em 100%, anemia em 79%, trombocitopenia em 44% e dismorfias em 23% [37]. Na Argentina, 19 doentes de 7 centros tinham início médio aos 3,9 anos e diagnóstico aos 11,4 anos, com hepatoesplenomegalia em 100% e anemia, envolvimento pulmonar e trombocitopenia em 79% [58]. No Egito, as formas A e A/B apresentaram-se mais cedo, com maior gravidade e mortalidade [59]. Em doentes chineses, a p.Arg3AlafsTer76 é frequente no tipo B, e a p.Arg610del não foi descrita [3]; o PNDS francês acrescenta que a p.(Arg602His) (NM_000543.5:c.1805G>A) representa 9,3% dos alelos na China [10]. A Oxford Desk Reference refere maior frequência na população paquistanesa, por consanguinidade [63].

9.3. Populações especiais

As crianças pequenas são o grupo com maior risco de anafilaxia à olipudase alfa e com o escalonamento mais longo, e os erros de dose nesta idade foram fatais [12, 16]. Os recém-nascidos internados em cuidados intensivos têm atividade enzimática influenciada pela idade gestacional, pelo peso e pelo hematócrito [68]. Nos idosos, os dados de tratamento são escassos: o rótulo americano inclui um adulto de 65–74 anos e nenhum com 75 ou mais [16]. O caso português mostra benefício pulmonar aos 67–68 anos [82]. A gravidez é tratada na subsecção 7.10. Em contextos com poucos recursos, a cromatografia urinária da esfingomielina foi usada como orientação, como na série marroquina [38].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência pertinente é a MetabERN (European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders) [17]. Em Portugal, o caso publicado foi seguido num centro de referência nacional de doenças hereditárias do metabolismo [82]. As organizações de doentes incluem a International Niemann-Pick Disease Alliance (INPDA), promotora da diretriz de 2023, o International Niemann-Pick Disease Registry (INPDR), um registo global, a Niemann-Pick UK (NPUK), a National Niemann-Pick Disease Foundation (EUA), a Metabolic Support UK e a National Tay-Sachs and Allied Diseases Association [3, 6, 18–20]. As organizações de doentes propõem cartões de emergência [43].

Organização em França. O PNDS de 2024 descreve um circuito nacional estruturado [10]. O seguimento é multidisciplinar, coordenado por um especialista em ASMD com o médico assistente e com o CETLv, o centro de referência das doenças lisossómicas (CRML) ou um centro de referência ou competência das doenças hereditárias do metabolismo. O CRML tem um centro coordenador no Hospital Armand Trousseau, em Paris, centros constitutivos (Necker-Enfants Malades, Beaujon, Croix Saint-Simon, Pitié-Salpêtrière, Rouen e Raymond Poincaré) e centros de competência regionais; a rede das doenças hereditárias do metabolismo tem centro coordenador em Marselha e centros constitutivos e de competência em todo o país. Estes centros integram a filière de saúde de doenças raras G2M, rotulada em 2014 e renovada em 2019. O diagnóstico enzimático, molecular e dos biomarcadores faz-se em laboratórios de biologia médica de referência (Toulouse, Rouen, Lyon, Grenoble, Necker e, para os biomarcadores, Pitié-Salpêtrière) [10].

A ASMD é reconhecida como afeção de longa duração (ALD 17), com isenção da taxa moderadora e cobertura a 100% dos cuidados ligados à doença, mediante protocolo de cuidados do médico assistente aprovado pelo médico consultor do seguro de saúde; o doente mantém necessidade de cobertura de base e complementar para as despesas não abrangidas. O transporte para um centro de referência ou competência a mais de 150 km é comparticipado com acordo prévio, e o centro deve ser o mais próximo do domicílio [10]. Os pais podem recorrer à licença de presença parental, indemnizada pela allocation journalière de présence parentale (até 310 dias num período máximo de 3 anos, sem ultrapassar 22 dias por mês), e os cuidadores à allocation journalière de proche aidant (até 3 meses, fracionável e renovável até 1 ano). A Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) atribui as prestações de educação da criança com deficiência e de adulto com deficiência, a prestação de compensação, a carte mobilité inclusion (a partir de 80% de incapacidade) e o reconhecimento de trabalhador com deficiência, e orienta a escolarização (projeto personalizado de escolarização, projeto de acolhimento individualizado, acompanhante escolar, centros de ação médico-social precoce antes dos 6 anos, serviços de educação especial ao domicílio ou institutos médico-educativos) e a vida profissional (adaptação do posto, empresas adaptadas, estabelecimentos de apoio pelo trabalho) [10].

A associação Vaincre les Maladies Lysosomales (VML), reconhecida de utilidade pública, tem um grupo dedicado à doença de Niemann-Pick e é membro da INPDA. O PNDS recomenda informar os doentes sobre a associação, propor programas de educação terapêutica e pedir consentimento para o registo francês da ASMD (coorte FASMD, promovida pelo Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint-Simon, para descrever a história natural, a qualidade de vida e o efeito dos tratamentos) e para a Banque nationale de données maladies rares (BAMARA) [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Doença pulmonar intersticial grave num doente asplénico com ASMD tipo B de diagnóstico tardio (Porto, Portugal)

Guimas e Martins publicaram em 2026 o caso de um homem diagnosticado em 2009, aos 53 anos, com ASMD tipo B [82]. O diagnóstico seguiu-se a uma rotura esplénica espontânea, descrita no artigo como «spontaneous (traumatic)», que exigiu esplenectomia urgente. A suspeita nasceu dos achados histológicos e foi confirmada por uma atividade da esfingomielinase ácida de 0,0 nmol/h/mg de proteína (referência 0,840–3,36) [82]. O estudo molecular identificou homozigotia em SMPD1, que o artigo descreve como «c.1826GCC (p.Arg610del)». Em notação HGVS normalizada no transcrito MANE, corresponde a NM_000543.5:c.1829_1831del, NP_000534.3:p.(Arg610del), a variante histórica ΔR608 [33, 34, 82]. O doente era seguido desde 2015 no Centro de Referência Nacional de Doenças Hereditárias do Metabolismo da Unidade Local de Saúde de Santo António, no Porto, e tinha 68 anos em 2024 [82].

Não tinha sintomas neurológicos nem psiquiátricos e a avaliação oftalmológica era normal, o que é compatível com o efeito neuroprotetor de p.Arg610del [6, 82]. Não tinha hepatomegalia (apenas esteatose discreta), doença hepática crónica nem citopenias. A dislipidemia estava controlada com sinvastatina 20 mg e fenofibrato 145 mg, o ecocardiograma era normal, sem hipertensão pulmonar, e a densidade óssea era normal [82]. O pulmão era o órgão mais afetado. O doente tinha doença pulmonar intersticial grave, com dispneia de grau 2 na escala modificada do Medical Research Council (mMRC) e insuficiência respiratória crónica tipo 1 (razão entre a pressão parcial arterial de oxigénio e a fração inspirada de oxigénio, PaO2/FiO2, de 298 em repouso). A TC mostrava aumento difuso bilateral da atenuação de predomínio basal, por opacidades em vidro despolido inespecíficas, e espessamento liso dos septos interlobulares mais marcado nos lobos inferiores, sem fibrose. A ventilação estava preservada, mas a razão DLCO/volume alveolar era de 57,9% do teórico. Na prova de marcha de 6 minutos percorreu 348 m (<70% do teórico), com uma paragem e recuperação de 100 segundos e saturação mínima de 84% [82].

A reabilitação respiratória, o oxigénio e os broncodilatadores trouxeram melhoria parcial. O doente recebeu olipudase alfa a cada 2 semanas num programa de acesso precoce, de julho de 2023 a janeiro de 2024 (15 perfusões, cerca de 7 meses). Retomou-a em maio de 2024, após autorização especial, e manteve-a [82]. Nos dois ciclos, o escalonamento foi de 0,1 a 3 mg/kg, com a dose máxima atingida às 14 semanas, como no esquema do adulto dos rótulos. A pré-medicação foi feita com paracetamol 1 g e desloratadina 5 mg, sem eventos adversos [12, 82].

Fonte: tabela 1 de Guimas e Martins [82].

Ao fim de 17 meses de tratamento contínuo (35 perfusões, 28 delas, ao longo de 14 meses, na dose de 3 mg/kg), o doente deixou de ter dispneia (mMRC 0) e suspendeu o oxigénio diurno, sem dessaturação significativa em esforço. Manteve dessaturação noturna (abaixo de 80% e acima de 75%), tratada com oxigénio noturno a 1–2 L/min [82]. A figura 1 do artigo compara a TC pulmonar antes (à esquerda) e depois da olipudase alfa (à direita): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13393298/figure/f0005/. Os autores descrevem a doença como estável na TC sob TSE e consideram que a doença intersticial foi provavelmente agravada pela asplenia [82]. O trabalho teve financiamento e apoio de redação da Sanofi, titular da autorização de introdução no mercado [82].

10.2. Lições do caso

O caso reúne vários pontos discutidos nas secções anteriores. O diagnóstico só foi feito depois de uma complicação esplénica, aos 53 anos, apesar de a ASMD tipo B poder manifestar-se desde a infância [3, 82]. A homozigotia p.Arg610del associou-se a ausência de neurodegenerescência e a doença visceral relativamente atenuada fora do pulmão [3, 6]. A asplenia, mesmo não eletiva, acompanhou-se de doença pulmonar grave, em linha com a recomendação das diretrizes de evitar a esplenectomia e com a associação entre esplenectomia e mortalidade descrita por McGovern (2021) [3, 55]. Os biomarcadores e os parâmetros funcionais melhoraram mesmo com início tardio da TSE, embora a DLCO tenha subido menos do que a média do ASCEND e a dessaturação noturna tenha persistido [61, 82]. O doente tratou a dislipidemia com estatina e fibrato, uma opção que as diretrizes admitem segundo o risco cardiovascular global, com vigilância hepática mais frequente [3, 43]. Um caso isolado não estabelece eficácia, e o benefício observado deve ser lido com os resultados dos ensaios (subsecção 7.4).

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico sem tratamento

No tipo A, a maioria das crianças não tratadas morre antes dos 3 anos [6, 14]. Na série de McGovern (2006), o tempo mediano entre o diagnóstico e a morte foi de 21 meses, e 9 dos 10 lactentes morreram por insuficiência respiratória [15]. Em França, a sobrevida mediana desde o nascimento foi de 2,0 anos (IC 95% 1,8–2,7) [13]. A causa imediata de morte mais comum é a infeção respiratória [6].

No tipo A/B, a idade mediana à morte foi de 8 anos na revisão de Cassiman e de 8,5 anos em França, onde a sobrevida mediana desde o nascimento foi de 11,4 anos (IC 95% 5,5–18,5) [13, 47]. Estes números vêm de séries com doentes falecidos, e o GeneReviews nota que a maioria sobrevive até à idade adulta mesmo sem tratamento [6]. As causas de morte são a progressão neurodegenerativa, a doença respiratória e a doença hepática [47]. No Brasil, morreram 2 de 3 doentes com A/B da subcoorte, com idade média de 2,7 anos [11].

No tipo B, o fenótipo mais comum é uma doença moderadamente grave compatível com uma esperança de vida essencialmente normal [14]. A mortalidade está, contudo, aumentada. Em França, a razão de mortalidade padronizada foi de 3,5 (1,6–5,9) e a idade mediana à morte de 57,6 anos [13]. Na revisão de Cassiman, a idade mediana à morte foi de 23,5 anos, com insuficiência respiratória e hepática como principais causas (27,7% cada) [47]. No estudo prospetivo de McGovern (2021), morreram 15% dos doentes em 4,5–11 anos, e a esplenomegalia grave ou a esplenectomia prévia associaram-se a um risco de morte cerca de 10 vezes maior (OR 10,29; IC 95% 1,7–62,7) [55]. A insuficiência hepática é a segunda causa de morte no tipo B [3]. Uma análise post hoc sugeriu menor mortalidade com DLCO ≥60%, sem significado estatístico [94]. Os marcadores de pior prognóstico descritos são o início antes dos 2 anos, a esplenomegalia grave, a esplenectomia, a fibrose ou cirrose hepática e a DLCO baixa. Os genótipos com p.Arg610del em homozigotia, p.Leu139Pro, p.Ala198Pro ou p.Arg476Trp associam-se a doença mais ligeira [3, 6, 55]. O PNDS francês, citando a mesma coorte de McGovern, concretiza os limiares: DLCO <50% do previsto e esplenomegalia superior a 15 vezes o normal, a par da esplenectomia, como fatores preditivos de mortalidade [10]. Em França, a mortalidade do tipo B foi de 10,6%, com 80% das mortes em adultos, metade delas por cancro, e as causas de morte da forma A/B ficaram na maioria desconhecidas [10, 13].

11.2. Prognóstico com tratamento

Sob olipudase alfa, os adultos e as crianças com os tipos B e A/B mantêm, até 5 anos e mais de 8 anos respetivamente, reduções dos volumes do baço e do fígado, melhoria da DLCO, das plaquetas e do perfil lipídico. Nas crianças, a estatura normaliza (subsecção 7.4) [60, 61]. A esplenomegalia moderada ou grave no início pode não normalizar, por fibrose precoce irreversível, o que favorece o tratamento precoce [60]. Não há dados sobre o efeito da TSE na sobrevida, no transplante hepático, nos eventos cardiovasculares ou nas fraturas, nem sobre a reversão de fibrose ou cirrose pré-existentes [6, 61]. A doença neurológica dos tipos A e A/B não responde à TSE [6, 90].

11.3. Organização do seguimento

O seguimento deve ser multidisciplinar e decorrer num centro com experiência (recomendação forte, evidência A) [3]. Todos os doentes devem ter um médico de cuidados primários, um especialista em doenças metabólicas, um neurologista e um conselheiro genético. Conforme a necessidade, juntam-se hepatologista, hematologista, pneumologista, lipidologista ou cardiologista, psiquiatra ou psicólogo, terapeuta da fala, terapeuta ocupacional, fisioterapeuta ou fisiatra, nutricionista, assistente social e pediatra do desenvolvimento [3]. As crianças recém-diagnosticadas sem tipo estabelecido precisam de exame neurológico detalhado periódico, porque a evolução define o prognóstico [3, 8]. As recomendações de vigilância de 2019 são anteriores à TSE, mas aplicam-se também aos doentes tratados, para avaliar a resposta e detetar manifestações novas [6]. O PNDS francês junta ao seguimento especializado o médico assistente, que trata as intercorrências em ligação com o especialista e, nos doentes em perfusão domiciliária, faz uma vigilância sobretudo clínica. Na síntese, propõe exame clínico e análises com biomarcadores uma a duas vezes por ano quando os objetivos estão atingidos, e imagem (RM ou ecografia hepatoesplénica) e provas respiratórias com DLCO a cada 2–4 anos; o calendário detalhado vem na tabela do texto IX [10].

11.4. Tabela de vigilância

O PNDS francês organiza o seguimento em quatro tempos: avaliação inicial, aos 6 meses (M6, pertinente sobretudo após o início da TSE), aos 12 meses (M12) e, depois, aos 24 meses e anualmente. A tabela seguinte resume o calendário, a adaptar ao estado de cada doente; alguns exames são específicos dos tipos A e A/B [10].

Fonte: tabela do capítulo IX do PNDS da HAS [10]. Comparado com as recomendações de 2019 e com o GeneReviews, o PNDS acrescenta a eletroforese das proteínas, a proteinúria, a ferritina, a qualidade de vida e as serologias, considera a elastografia não validada e espaça a TC torácica e a densitometria (subsecção 7.13). Na gravidez, a vigilância pneumológica passa a trimestral ou mais frequente (subsecção 7.10) [10].

No tipo A, a vigilância é simplificada. As análises e a imagem abdominal fazem-se apenas quando ajudam a decidir ou a melhorar a qualidade de vida, e a prioridade vai para a nutrição, a deglutição, o conforto e os cuidados paliativos [3, 43]. A biópsia hepática, a medição da pressão portal e o cateterismo coronário reservam-se para casos selecionados [43].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de esfingomielinase ácida é uma doença lisossómica autossómica recessiva, causada por variantes bialélicas em SMPD1, que acumula esfingomielina sobretudo nos macrófagos do fígado, do baço, do pulmão e da medula e, nas formas neuronopáticas, no cérebro [3, 6]. As antigas designações de Niemann-Pick tipos A e B, e a forma intermédia A/B, correspondem a pontos de um contínuo: a forma neurovisceral infantil, com morte habitualmente antes dos 3 anos; a forma neurovisceral crónica, com neurologia lentamente progressiva; e a forma visceral crónica, sem neurodegenerescência, mas com morbilidade e mortalidade aumentadas por doença pulmonar e hepática [3, 13, 47]. A doença de Niemann-Pick tipo C é outra entidade.

A suspeita clínica surge perante um lactente com hepatoesplenomegalia e regressão a partir dos 6 meses, ou perante uma criança ou adulto com esplenomegalia, trombocitopenia, doença pulmonar intersticial e HDL baixo [3]. O diagnóstico exige a demonstração de atividade deficiente da enzima, idealmente por espectrometria de massa em tandem e em paralelo com a glucocerebrosidase, e a identificação das variantes bialélicas em SMPD1, num relatório com o transcrito NM_000543.5 e a equivalência da nomenclatura histórica [3, 6, 8]. A lisoesfingomielina plasmática é o biomarcador mais específico. A sequenciação negativa não exclui a doença quando a enzima está deficiente, e os ensaios fluorogénicos antigos falham com p.Gln294Lys [3]. As variantes fundadoras orientam o aconselhamento: as três variantes asquenazes predizem o tipo A, a p.Arg610del protege o sistema nervoso e a p.Gln294Lys associa-se ao fenótipo intermédio [3, 6].

A olipudase alfa (Xenpozyme®), aprovada em 2022 na UE e nos EUA, reduz a organomegalia e melhora a DLCO, as plaquetas, os lípidos e o crescimento nos tipos B e A/B. Os efeitos mantêm-se até 5 anos nos adultos e mais de 8 anos nas crianças [12, 16, 60, 61]. A olipudase alfa não trata a doença neurológica. A indicação europeia exclui o tipo A, ao contrário da americana. O escalonamento é obrigatório, e as reações de hipersensibilidade, a anafilaxia em crianças pequenas e os erros de dose pediátrica exigem vigilância rigorosa [12, 16]. A evidência controlada limita-se a um ensaio de 36 adultos com desfechos substitutos, e faltam dados de sobrevida e de qualidade de vida [61]. A esplenectomia total deve ser evitada, e a vigilância hepática, pulmonar, cardiovascular, óssea e neurológica segue intervalos definidos pelas diretrizes de 2019 e 2023 [3, 43]. A terapia génica para o tipo A permanece pré-clínica [70, 100]. Em França, o PNDS de 2024 acrescenta critérios explícitos de priorização da TSE por DLCO e plaquetas, validação em RCP, um calendário de seguimento próprio e recomendações para gravidez, parto e contraceção [10]. O rastreio neonatal, já em uso no Illinois e estudado em Itália, Taiwan e Japão, antecipa o diagnóstico, mas confronta as famílias com genótipos novos e com a incerteza sobre o fenótipo [9, 44].

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