Defeitos de Redução dos Membros: Abordagem Diagnóstica

Classificação transversa, longitudinal, intercalar e complexa, mecanismos disruptivos, vasculares, teratogénicos e genéticos, síndromes de Adams-Oliver, oromandibular-hipogénese dos membros e Roberts, deficiência radial longitudinal (mão bota radial), agenesia transversa do antebraço, algoritmo diagnóstico, aconselhamento e reabilitação, e diagnóstico diferencial com Holt-Oram, anemia de Fanconi, VACTERL, embriopatia por talidomida, bandas amnióticas, TAR, Poland, mão-pé fendidos e Cornelia de Lange.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 7 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A ausência congénita de parte de um membro é descrita desde a Antiguidade, mas a sua abordagem moderna resulta de dois episódios do século XX. O primeiro foi a epidemia de embriopatia da talidomida, que levou à criação de registos de anomalias congénitas destinados a detetar teratogénios: o Registo Médico de Nascimentos da Noruega foi criado em 1967 com esse objetivo explícito [32]. O segundo foi o reconhecimento, a partir de 1991, de aglomerados de defeitos transversos e de quadros de hipogénese oromandibular após biópsia das vilosidades coriónicas (BVC) realizada antes das 10 semanas; em Oxford, 5 de 289 gravidezes submetidas a BVC entre os 56 e os 66 dias de gestação resultaram em bebés com anomalias graves dos membros [40]. Os dois episódios estabeleceram que um defeito de redução do membro (DRM) pode resultar da interferência com a morfogénese (talidomida) ou da destruição vascular de um membro já formado (BVC precoce), e que estes mecanismos produzem padrões anatómicos diferentes [41].

As descrições clássicas das entidades sindrómicas são anteriores. A sequência de rotura do âmnio foi relatada por Portal em 1685 e delineada por Torpin em 1965 [42]. A associação de aplasia cutis do couro cabeludo com defeitos transversos terminais foi descrita por Pincherle em 1938 e, numa família com oito afetados, por Adams e Oliver em 1945 [5, 43]. A arquitetura molecular da AOS foi estabelecida entre 2011 e 2015: variantes truncantes do último exão de ARHGAP31, identificadas por análise de ligação num locus de 3q com LOD máximo de 4,93 (2011); variantes bialélicas de DOCK6 em famílias consanguíneas sauditas (2011); variantes de RBPJ por sequenciação do exoma em duas famílias (2012); variantes bialélicas de EOGT em três famílias com autozigotia em 3p14.1 (2013); variantes de NOTCH1 (2014) e de DLL4 (2015) [44–49]. O sétimo gene, VCP, foi descrito em 2026 [7]. Rosenthal descreveu a aglossia com malformações dos membros em 1932, e Kaplan e colaboradores propuseram em 1976 uma «comunidade» de síndromes face-membros com patogénese comum, origem do conceito de espetro oromandibular-hipogénese dos membros (OMLH) [8]. Roberts descreveu em 1919 a síndrome que tem o seu nome; os quadros designados SC-focomelia, pseudotalidomida e hipomelia-hipotricose-hemangioma facial revelaram-se variantes da mesma doença causada por ESCO2 [9, 50].

1.2. Definição

Um DRM é a ausência ou a hipoplasia grave de estruturas esqueléticas de um membro presentes desde o nascimento [3]. A definição exclui as deformações (pé boto, luxação da anca), a sindactilia e a polidactilia isoladas e, no sistema do EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies), a sirenomelia, que é registada à parte [3]. O defeito de redução unilateral do membro superior é, na maioria dos casos, um defeito transverso terminal isolado e esporádico; o Orphanet classifica-o como defeito transverso terminal não sindrómico (ORPHA:498461), dentro do grupo dos defeitos de redução não sindrómicos (ORPHA:93457) [24, 25]. O artigo trata o conjunto dos DRM como problema de diagnóstico diferencial, porque o mesmo defeito unilateral pode ser isolado, fazer parte de uma síndrome ou resultar de uma exposição.

Na agenesia transversa do antebraço (ATAB), a forma mais frequente dos defeitos transversos do membro superior, o antebraço termina em regra na junção do terço proximal com o terço médio, e o cotovelo e o segmento braquial são normais. O PNDS francês desaconselha o termo «amputação congénita», porque não há secção de um membro já formado mas ausência de formação, e porque a palavra é traumatizante para os pais; nota também que «agenesia» é inexato, porque parte do antebraço existe, e que «ectromelia transversa do antebraço» seria mais rigoroso, mantendo a designação ATAB por ser a mais usada pelos profissionais. Para o tratamento, e sobretudo para a adaptação protésica, interessa descrever as estruturas presentes no coto [37].

1.3. Classificações em uso

A classificação do EUROCAT (Guide 3, Stoll, Mastroiacovo e colaboradores, 1988, revista em 2004) é a mais usada na vigilância epidemiológica europeia e no aconselhamento genético. Distingue cinco categorias: defeitos transversos terminais, em que faltam as estruturas distais e as proximais são mais ou menos normais (da ausência de uma unha ou de uma falange distal até à ausência do membro inteiro); defeitos intercalares proximais, em que falta ou é muito hipoplásica uma parte proximal e os dedos estão presentes (aplasia radial com polegar intacto, hipoplasia femoral); ausência longitudinal ou hipoplasia grave da parte lateral do membro (aplasia radial com polegar ausente, aplasia cubital com ausência do quinto dedo); mão ou pé fendido, com ausência dos dedos centrais; e tipos múltiplos [13]. Pequenos «botões» digitais na extremidade de um coto transverso são frequentes e não alteram a classificação; só elementos esqueléticos significativos levam a classificar o defeito como intercalar [13].

O grupo do EUROCAT do Norte da Holanda combinou esta classificação com a de Bedard e colaboradores para descrever 391 casos: transverso (incluindo a amelia); longitudinal pré-axial (polegar, primeiro metacarpo, rádio, hálux, primeiro metatarso, tíbia); longitudinal pós-axial (quinto dedo, quinto metacarpo, cúbito, quinto dedo do pé, quinto metatarso, fíbula); longitudinal central (dedos centrais, incluindo a mão fendida típica e atípica e a monodactilia); longitudinal misto; intercalar; e complexo, quando há tipos diferentes em vários membros [3]. Os autores sublinham que não existe consenso sobre o melhor sistema [3]. Gold, Westgate e Holmes propuseram em 2011 uma classificação anatómica e etiológica que regista a deficiência de cada osso longo e de cada dedo, para permitir estimar a prevalência de cada fenótipo [4].

Na cirurgia da mão, a classificação de Oberg-Manske-Tonkin (OMT), publicada em 2010 e adotada pela Federação Internacional de Sociedades de Cirurgia da Mão (IFSSH), substituiu o esquema de Swanson (falha de formação, falha de diferenciação, duplicação, sobrecrescimento, hipodesenvolvimento, bandas de constrição, anomalias generalizadas); assenta num enquadramento dismorfológico que distingue malformações, deformações, displasias e síndromes, e foi atualizada em 2014 e em 2020 [51, 52]. A Classificação Internacional de Doenças (CID-10) usa os códigos Q71 (membro superior), Q72 (membro inferior) e Q73 (membro não especificado); Q71.3 designa a ausência congénita da mão e dos dedos, Q71.2 a do antebraço e da mão, Q71.4 o defeito longitudinal do rádio e Q71.6 a mão em pinça de lagosta [32]. Os registos com descrições em texto livre nem sempre permitem passar da CID para a classificação anatómica, como sucedeu no registo norueguês [32].

Na deficiência radial longitudinal (mão bota radial, também designada agenesia, displasia ou hemimelia radial), a gravidade da hipoplasia do rádio avalia-se em radiografias dos dois antebraços de face e de perfil, que incluam o cotovelo e o punho, e das duas mãos de face, e classifica-se pela escala de Bayne e Klug (1987) na versão modificada, com os tipos N, 0 e V, adotada pelo PNDS (Protocole National de Diagnostic et de Soins) francês da Haute Autorité de Santé (HAS) [53].

Fonte: [53].

A avaliação acrescenta a curvatura do cúbito e o índice de Manske (1981), ângulo entre o terceiro metacarpo e a perpendicular ao eixo da cartilagem de crescimento distal do cúbito, que quantifica o desvio radial do punho; a hipoplasia do polegar associada classifica-se pela escala de Blauth, e Vilkki propôs em 2014 uma pontuação de gravidade que reúne o atingimento proximal, a rigidez do cotovelo, o desvio do punho e o atingimento da mão [53]. O tipo de Bayne orienta a escolha da técnica cirúrgica (secção 7.9) [53].

1.4. Âmbito

Ficam neste artigo a abordagem geral, o defeito transverso isolado e as entidades descritas em maior pormenor: síndrome de Adams-Oliver, espetro OMLH, sequência de Moebius com redução dos membros, complexo membro-parede corporal, complexo microgastria-redução dos membros, espetro ESCO2, síndromes de Al-Awadi/Raas-Rothschild e de Fuhrmann (WNT7A), tetra-amelia, complexo fémur-fíbula-cúbito, síndrome fémur-face, síndrome ulnar-mamário e mão-pé fendido com deficiência de ossos longos por duplicação 17p13.3. As restantes entidades são descritas apenas pelos traços que as distinguem (tabela da secção 0).

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Cronologia do desenvolvimento do membro

O botão do membro superior surge aos 26–27 dias após a fecundação e o desenvolvimento do membro fica completo por volta do dia 55; qualquer agressão nesta janela pode produzir graus variáveis de deficiência [54]. A tabela seguinte resume as etapas usadas para datar uma exposição [13].

2.2. Dois mecanismos fundamentais: alteração da morfogénese e disrupção

Holmes separou os teratogénios dos membros em dois grupos: os que alteram a morfogénese (talidomida, varfarina, fenitoína, ácido valproico) e os que destroem por disrupção vascular um membro já formado (misoprostol, BVC, fenitoína) [41]. A talidomida é o único teratogénio humano conhecido que produz tanto duplicação (polidactilia pré-axial) como deficiência (ausência do polegar) [41]. Procedimentos como a BVC e a dilatação e curetagem atuam por disrupção vascular [13, 41]. Etiologias diferentes podem convergir no mesmo fenótipo: uma variante de TBX5 e a exposição à talidomida produzem defeitos dos membros e cardíacos clinicamente indistinguíveis [13].

O defeito transverso terminal unilateral é o padrão típico da disrupção vascular: um membro normal na origem perde a sua parte distal por isquemia, hemorragia e reabsorção. A disrupção atinge preferencialmente as regiões de circulação terminal (extremidades distais dos membros, língua e alguns núcleos do tronco cerebral), o que explica a coexistência de redução dos dedos com hipoglossia e paralisia de pares cranianos no espetro OMLH e na sequência de Moebius [8, 55]. A hipótese da «sequência de disrupção do aporte da artéria subclávia», de Bouwes-Bavinck e Weaver, atribui à insuficiência de irrigação dos territórios da artéria subclávia primitiva a origem comum das anomalias de Poland, Klippel-Feil e Moebius [55]. Na série de Boston (1972–2000), a disrupção vascular, incluindo as deficiências relacionadas com bandas amnióticas, foi a causa aparente mais comum de deficiência dos membros, com 0,22 por 1000 nascimentos [4].

2.3. Causas de disrupção vascular

Misoprostol. O análogo da prostaglandina E1, usado sem sucesso como abortivo, provoca contrações uterinas que se pensa causarem disrupção vascular no embrião, incluindo isquemia do tronco cerebral; o fenótipo característico combina defeitos transversos terminais, artrogripose dos membros inferiores, pé equinovaro e sequência de Moebius [56]. Os dados quantitativos estão na secção 3.4.

Biópsia das vilosidades coriónicas precoce. O risco de deficiência transversa diminui com a idade gestacional da BVC: é 10 a 20 vezes superior ao basal às 9 semanas ou antes e aproxima-se do basal (ou fica poucas vezes acima) a partir das 11 semanas, estendendo-se ao longo do período de morfogénese e ligeiramente além dele [57]. O espetro OMLH associa-se em particular à BVC entre os 56 e os 66 dias de gestação [8, 40].

Gemelaridade monozigótica. As anastomoses vasculares placentares dos gémeos monocoriónicos (arterioarteriais, venovenosas ou arteriovenosas) predispõem a anomalias por disrupção, incluindo microcefalia, porencefalia, hidranencefalia, gastrosquise, atresia intestinal e DRM transversos; a morte de um co-gémeo pode provocar disrupção vascular no sobrevivente [13, 58]. A sirenomelia é 100 a 150 vezes mais frequente em gémeos monozigóticos do que em gestações únicas [13].

Trombofilia e trombose fetal. Numa revisão de 12 anos dos DRM de etiologia vascular diagnosticados pré-natalmente em Toronto, a prevalência de trombofilia materna foi superior à da população geral, e todas as trombofilias maternas ocorreram no grupo dos defeitos transversos terminais, onde houve excesso de defeitos do lado esquerdo [59]. O GeneReviews de Adams-Oliver incluía a trombose por trombofilia fetal ou por embolia após a morte de um co-gémeo entre as causas não genéticas de defeitos transversos [5].

Mecanismo proposto para a ATAB e fatores maternos. O PNDS francês atribui a ATAB a um acidente vascular precoce que provoca morte celular não programada na crista ectodérmica apical, a pequena zona que segrega os fatores de crescimento necessários à proliferação do mesênquima subjacente (zona de progressão), com paragem brusca do crescimento do botão do membro no segundo mês; o caráter unilateral aponta para uma causa local, e o mecanismo da oclusão vascular continua desconhecido [37]. O PNDS refere como condições maternas possíveis o tabagismo e a trombofilia, e o argumentário resume os estudos disponíveis [37]:

• num estudo-piloto canadiano de 24 pares mãe-filho com defeitos terminais, com exclusão das bandas, das anomalias cromossómicas e das síndromes conhecidas, dosearam-se proteína C, proteína S, antitrombina III, fator V de Leiden, variante G20210A da protrombina, variante da MTHFR, homocisteína plasmática, anticorpos anticardiolipina e lipoproteína; os autores sugeriram um excesso de trombofilias nas famílias maternas, com papel etiológico possível num subgrupo destes defeitos;
• num estudo caso-controlo norte-americano (189 casos de bandas amnióticas isoladas, 613 defeitos transversos terminais isolados e 11 829 controlos), com os fármacos classificados pela ação vasoativa, os broncodilatadores e o ácido acetilsalicílico pareceram aumentar o risco de bandas, e os descongestionantes e os anti-inflamatórios não esteroides não aspirínicos o de defeitos transversos terminais;
• numa família italiana com trombocitemia hereditária por uma variante da região 5' não traduzida do gene da trombopoietina (THPO), houve defeitos congénitos dos membros, e os autores recomendaram informar estas famílias do risco e fazer ecografia pré-natal dirigida.

Estes estudos são pequenos ou observacionais e não demonstram causalidade.

Outros. Hemorragia no primeiro trimestre (prevalência de DRM 15 vezes superior na série de Matsunaga e Shiota, citada no Oxford Desk Reference), cocaína (vasoconstrição aguda, com deficiência dos membros entre as malformações relatadas, sem síndrome teratogénica confirmada) e hipertermia materna grave (febre de 38,9 °C ou mais, em geral 40 °C ou mais, durante pelo menos um dia) foram associados a defeitos de tipo vascular [13, 60, 61]. A ocorrência de Moebius, OMLH e amioplasia após hipertermia no segundo trimestre sugere que nem todos os efeitos se limitam ao primeiro trimestre [61].

2.4. Bandas amnióticas e complexo membro-parede corporal

Na sequência de rotura do âmnio, tiras de âmnio envolvem estruturas em desenvolvimento (sobretudo os membros) e produzem constrições anulares, pseudossindactilia, amputações intrauterinas e constrição do cordão; a rotura ocorre provavelmente antes das 12 semanas, quando o âmnio e o córion ainda estão separados [42]. Um mecanismo alternativo propõe que a alteração primária seja vascular e que as bandas sejam secundárias [13]. O complexo membro-parede corporal (LBWC), com tóraco ou abdominosquise, encefalocelo e fendas faciais atípicas, foi antes incluído no mesmo espetro, mas a presença de âmnio intacto em alguns casos torna essa inclusão insustentável; as hipóteses atuais são uma alteração sistémica precoce do fluxo sanguíneo embrionário entre as 4 e as 6 semanas (Van Allen) ou um defeito do ectoderme do disco embrionário (Hunter, 2011) [62]. No LBWC predominam os defeitos dos membros que as bandas não explicam: osso único do antebraço ou da perna, ectrodactilia, sinostose radiocubital e polidactilia [62].

2.5. Genes da síndrome de Adams-Oliver: via NOTCH e GTPases RHO

Os seis genes clássicos da AOS atuam na vasculogénese, o que sustenta a patogénese vascular da síndrome [43]. RBPJ, NOTCH1, DLL4 e EOGT pertencem à via de sinalização NOTCH [43]. DOCK6 (perda de função) e ARHGAP31 (ganho de função) regulam as GTPases CDC42 e RAC1 e o citoesqueleto de actina; a expressão murina de ARHGAP31 concentra-se nos botões dos membros e nos processos craniofaciais [31, 43]. ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 e RBPJ causam doença autossómica dominante (AD); DOCK6 e EOGT, doença autossómica recessiva (AR) [5].

Em 2026, Lehman e colaboradores identificaram variantes missense em VCP (proteína contendo valosina) em 7 de 46 famílias (15,2%) de uma coorte de AOS enriquecida em hipertensão pulmonar, incluindo todas as 6 famílias com hipertensão pulmonar; quatro variantes eram de novo e quatro famílias tinham alterações do mesmo resíduo, p.Arg89 [7]. Normalizadas no VariantValidator no transcrito MANE Select NM_007126.5 (NP_009057.1), as variantes são c.265C>T p.(Arg89Trp), c.266G>A p.(Arg89Gln), c.364A>C p.(Thr122Pro), c.383G>A p.(Gly128Asp) e c.467G>A p.(Gly156Asp) [7, 63]. As variantes aumentam a hidrólise de ATP e tornam o domínio N-terminal hiperflexível, e o inibidor CB-5083 corrigiu in vitro a hidrólise excessiva, um dado pré-clínico [7]. Em três famílias, um progenitor ou avô tinha sinais de proteinopatia multissistémica 1 (miopatia, lesões ósseas líticas, neuropatia ou demência frontotemporal), o que levou os autores a propor um espetro de doença relacionada com VCP; a variante p.(Arg89Trp) fora descrita em adultos com miopatia, demência ou esclerose lateral amiotrófica sem AOS referida [7].

O Oxford Desk Reference indica ARHGAP31 como o gene mais frequente em populações não consanguíneas [13], mas as séries que estimaram proporções por gene apontam NOTCH1 e DLL4 como os mais frequentes nas formas AD e simplex, e Stittrich e colaboradores concluíram em 2014 que NOTCH1 é a causa mais comum [5, 48]. NOTCH1 tem também um âmbito alélico independente: doença valvular aórtica e válvula aórtica bicúspide (MIM 109730) e, segundo uma coorte de 3907 casos publicada em 2026, cerca de 1% das cardiopatias congénitas não sindrómicas, com predomínio da tetralogia de Fallot e uma episignatura de metilação específica útil para interpretar variantes de significado incerto (VUS) [31, 64].

Mecanismo por gene. Os mecanismos diferem entre os genes da via NOTCH e os reguladores das GTPases RHO. Em ARHGAP31, todas as variantes patogénicas publicadas são truncantes e situam-se no último exão (exão 12); o transcrito mutante escapa ao decaimento mediado por codões sem sentido (NMD), e a proteína truncada, sem o domínio C-terminal autoinibitório, fica constitutivamente ativa, o que esgota a CDC42 ativa e desorganiza o citoesqueleto de actina, um mecanismo de ganho de função [6, 44]. Em DOCK6, fator de troca de nucleótidos de guanina que ativa a CDC42 e a RAC1, as variantes bialélicas são de perda de função (sem sentido, desvio da grelha de leitura, locais de splicing, missense e uma deleção de 4,3 kb), e as células dos doentes mostram defeitos do citoesqueleto de actina [6, 45]. Em NOTCH1, as variantes truncantes distribuem-se ao longo do recetor e levam a NMD, e as missense agrupam-se nos domínios de tipo EGF (fator de crescimento epidérmico) 11 a 13, que formam a superfície de ligação ao ligando; no ARN de leucócitos de portadores de variantes do domínio extracelular, a expressão de NOTCH1 estava reduzida, e os genes-alvo HEY1 e HES1 estavam diminuídos, o que sustenta a haploinsuficiência [6, 65]. Em DLL4, ligando de NOTCH1, predominam as substituições de cisteínas dos domínios EGF e as variantes do domínio DSL, que estabiliza a ligação ao EGF12 de NOTCH1, com perda de função provável, ainda sem demonstração experimental direta [6, 49]. Em RBPJ, todas as variantes descritas são missense no domínio de ligação ao ADN, e o gene é intolerante à variação nas bases populacionais [6, 46]. Num modelo murino publicado em 2025, as variantes missense de RBPJ associadas à AOS perderam a ligação ao ADN mas conservaram a ligação aos cofatores, comportando-se como alelos dominantes negativos que sequestram os cofatores; a expressão do alelo mutante apenas no endotélio vascular foi necessária e suficiente para causar letalidade e defeitos cardiovasculares num fundo heterozigótico para Notch1, o que localiza no endotélio o mecanismo principal da doença [66]. EOGT codifica uma O-GlcNAc-transferase específica dos domínios EGF que modifica os recetores NOTCH; as variantes bialélicas são de perda de função [6, 47]. Na classificação das doenças congénitas da glicosilação, a AOS4 figura como EOGT-CDG, defeito da síntese de glicanos O-N-acetilglucosamina, com atingimento da pele (aplasia cutis congénita) e do esqueleto (defeito transverso terminal dos membros) [67].

Arquitetura genética numa coorte europeia. O Consórcio Europeu da AOS estudou 194 probandos com AOS, ACC isolada ou TTLD isolados, por painel de sequenciação de nova geração (n = 140), exoma (n = 28) ou Sanger (n = 26), classificando as variantes segundo o ACMG/AMP com critérios adicionais específicos dos genes (truncagens do último exão de ARHGAP31 como patogénicas; substituições de cisteínas nos domínios EGF de NOTCH1 e DLL4 com evidência forte) [6]. Foram identificadas 63 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (56 distintas, 22 novas) em 58 probandos (30%): NOTCH1 em 10%, DLL4 em 6%, DOCK6 em 6%, ARHGAP31 em 3%, EOGT em 3% e RBPJ em 2% [6]. O rendimento foi de 36% (13/36) nas famílias com herança recessiva provável, de 36% (20/55) nas famílias com herança dominante e de 24% nos 103 casos esporádicos; 71% das variantes atingiam genes da via NOTCH e 29% os reguladores das GTPases RHO [6]. Este rendimento é inferior aos 50–60% estimados pelo GeneReviews; os autores atribuem a diferença ao viés das coortes de descoberta, à classificação mais estrita das variantes e à inclusão de casos esporádicos e de ACC isolada, e consideram que a heterogeneidade genética, as variantes estruturais e não codificantes e possíveis causas não genéticas explicam os casos sem diagnóstico [5, 6].

2.6. ESCO2 e a coesão das cromátides

ESCO2 (8p21.1) codifica uma acetiltransferase homóloga de ECO1 da levedura, necessária para estabelecer a coesão das cromátides-irmãs na fase S e a coesão pós-replicativa induzida por quebras de dupla cadeia [50]. A perda bialélica causa separação prematura dos centrómeros com repulsão da heterocromatina constitutiva (PCS/HR), visível como «puffing» nas metáfases, melhor demonstrado com bandeamento C [9, 50]. A herança é AR [9]. As variantes normalizadas no VariantValidator, no transcrito MANE Select NM_001017420.3, são as seguintes [9, 63]:

2.7. Outros genes dos membros

WNT7A (3p25.1). A perda completa de função causa a síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel (MIM 276820) e a perda parcial, a síndrome de Fuhrmann (MIM 228930), ambas AR [68]. WNT7A regula a polaridade dorsoventral do membro, a montante de LMX1B; por isso as mãos e os pés mostram ventralização (hipoplasia ungueal, polpas digitais no dorso), com gradiente radiocubital da hipoplasia ungueal inverso ao da síndrome unha-rótula [68]. A forma grave inclui hipoplasia uterina, o que levou a propor a designação de síndrome de hipoplasia-aplasia dos membros, pelve e útero [31].

WNT3 e RSPO2. A tetra-amelia tipo 1 (MIM 273395) foi associada a WNT3 numa única família consanguínea com a variante sem sentido NM_030753.5:c.247C>T p.(Gln83Ter) (designação publicada Q83X) em homozigotia; a ClinGen classifica esta relação como limitada, e outras famílias não têm variante em WNT3 [31, 69]. Variantes bialélicas de perda de função em RSPO2 causam a tetra-amelia tipo 2 (MIM 618021), com agenesia pulmonar bilateral, numa série alélica em que a gravidade acompanha o grau de perda de ligação a LGR4/5/6 e RNF43/ZNRF3 [31].

TBX3 e TBX5. TBX3 causa a síndrome ulnar-mamário (MIM 181450, AD) e situa-se junto de TBX5 em 12q24.21; deleções ou duplicações contíguas produzem um fenótipo misto de Holt-Oram e ulnar-mamário [31]. A sequenciação de TBX5 deteta variantes em cerca de 25% dos casos esporádicos e 53% dos familiares de Holt-Oram, e as microdeleções e duplicações de TBX5 e TBX3 detetam-se por array [54].

BHLHA9 (17p13.3). A duplicação ou triplicação de uma região mínima que contém apenas BHLHA9 associa-se à mão-pé fendido com deficiência de ossos longos (SHFLD3, MIM 612576), com hipoplasia ou aplasia da tíbia e, no extremo grave, bifurcação femoral; comporta-se como fator de suscetibilidade com penetrância reduzida (até 50% de portadores não afetados) e viés sexual, com portadoras femininas assintomáticas [31]. Em 27 famílias japonesas, a duplicação ou triplicação estava presente em 42 afetados e em 22 familiares clinicamente normais, e em 2 de 1000 controlos japoneses; as triplicações eram mais frequentes nos doentes com deficiência de ossos longos [31]. Variantes bialélicas no domínio bHLH do mesmo gene causam a sindactilia sinostótica mesoaxial tipo Malik-Percin (MSSD), AR, em que os dedos médio e anelar são substituídos por um único dedo [13, 31]. Uma duplicação recorrente de 0,5 Mb em 10q24q25 causa mão-pé fendido geralmente nos quatro membros [13].

2.8. LMBR1, a ZRS e a aqueiropodia

O gene LMBR1 (limb development membrane protein 1; 7q36.3; MIM 605522), antes designado C7orf2, tem 17 exões distribuídos por cerca de 200 kb e codifica uma proteína de 490 aminoácidos com nove domínios transmembranares previstos, de expressão ubíqua e sem função própria estabelecida no desenvolvimento do membro [70]. A sua importância clínica é posicional: o intrão 5 contém a ZRS (sequência reguladora da zona de atividade polarizante; MIM 620738), um potenciador de cerca de 800 pares de bases que comanda a expressão do SHH (sonic hedgehog) na zona de atividade polarizante do bordo posterior (cubital) do botão do membro, a cerca de 1 Mb do gene-alvo [31, 70, 71]. O mesmo locus produz fenótipos opostos conforme o tipo de lesão. As variantes pontuais da ZRS, que provocam expressão anterior ectópica do SHH, causam polidactilia pré-axial tipo 2, a síndrome polegar trifalângico-polissindactilia e, no extremo grave, a displasia mesomélica de Werner com hipoplasia tibial (variante na posição 404 do elemento, 404G>A ou 404G>C); as duplicações da ZRS causam a sindactilia tipo IV (Haas) e a síndrome de Laurin-Sandrow, ambas autossómicas dominantes; a perda bialélica do contacto entre a ZRS e o promotor do SHH causa a aqueiropodia, autossómica recessiva [11, 70, 71]. As formas dominantes de ganho de função pertencem ao grupo das braquidactilias, polidactilias e outras anomalias dos dedos. As variantes heterozigóticas do próprio SHH causam holoprosencefalia sem malformação dos membros, e a perda bialélica do SHH não foi descrita no ser humano [11].

A cartografia começou com Escamilla e colaboradores (2000), que, por mapeamento de homozigotia numa genealogia brasileira com três irmãos afetados, obtiveram um LOD máximo de 3,81 em análise de dois pontos (4,2 em análise multiponto) em 7q36 e um haplótipo homozigótico de 11,7 cM partilhado pelos afetados, reduzido a 8,6 cM por dois casos sem parentesco conhecido com a família [72]. Ianakiev e colaboradores (2001) estreitaram a região crítica para 1,3 cM por identidade por descendência e para menos de 0,5 Mb no mapa físico, com 15 marcadores polimórficos em cinco famílias brasileiras, três delas consanguíneas, e identificaram em todas uma deleção genómica homozigótica, então estimada em 4 a 6 kb, que remove o exão 4 do LMBR1; o ARN mensageiro resultante perde o exão 4 e tem um codão de terminação prematuro a jusante do exão 3 [10, 11]. A partilha de um segmento de cerca de 1,3 cM nas cinco famílias apontou para uma mutação ancestral única, com idade estimada em cerca de 31 gerações [70].

A remoção do exão 4 não explicava o fenótipo: uma deleção de 35 kb que abrange os exões 1 a 3 do Lmbr1 não altera os membros do ratinho, e a ZRS estava intacta nos doentes brasileiros [11]. Ushiki e colaboradores (2021) sequenciaram o genoma de uma probanda brasileira com hemimelia transversa terminal dos quatro membros, filha de pais consanguíneos e pertencente a uma das famílias de Ianakiev, e definiram a deleção: 12 041 pb em homozigotia (chr7:156 816 030–156 828 070, GRCh38), com inserção de dois nucleótidos no ponto de quebra, ambos os pais heterozigóticos e sem deleções homozigóticas sobreponíveis nas bases de dados de controlo; não havia variantes raras na ZRS nem variantes patogénicas no SHH [11]. Normalizada no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select, a deleção corresponde a NM_022458.4:c.180-1326_319+10575delinsTG (na cadeia genómica, NC_000007.14:g.156816030_156828070delinsCA) e foi registada na DECIPHER com o número 411659 [11]. A sequência deletada não tem atividade de potenciador no botão do membro do embrião de ratinho, mas contém três locais de ligação de CTCF (fator de ligação CCCTC) orientados de forma convergente para o SHH, com ligação de RAD21 (subunidade da coesina); nas células da doente, a 4C-seq e a hibridização in situ por fluorescência mostraram perda da interação entre a ZRS e o promotor do SHH, substituída por interações com locais CTCF centroméricos à ZRS, um dos quais ectópico, a 27 kb [11]. O modelo proposto é o de um andaime cromatínico necessário ao contacto potenciador-promotor, cuja perda reduz a expressão do SHH no membro e impede o crescimento distal; o ratinho com a deleção ortóloga de 12 kb não tem fenótipo, o que os autores atribuem a diferenças de posição, força e orientação dos locais CTCF entre as duas espécies [11]. A aqueiropodia é assim um exemplo de doença mendeliana causada pela alteração da arquitetura tridimensional da cromatina, sem perda do potenciador nem da sequência codificante do gene-alvo [11].

A perda direta da ZRS produz o mesmo tipo de fenótipo: o ratinho com deleção homozigótica do módulo regulador perde a expressão do Shh específica do membro e tem truncamento dos membros, e numa série de Riade um doente com aqueiropodia tinha uma deleção nulizigótica de 102 kb em 7q36.3 que abrange o LMBR1, detetada por cariotipagem molecular e incluída por Ushiki entre as deleções homozigóticas que englobam a ZRS [11, 12, 73]. Fora do alelo fundador brasileiro, a doença pode portanto resultar de outras deleções bialélicas do locus, o que torna obrigatória a análise do número de cópias [12, 31]. As variantes codificantes do LMBR1 não têm significado clínico estabelecido, e os pais heterozigóticos da deleção fundadora não mostram sinais radiológicos [31, 74]. A correlação genótipo-fenótipo é coerente no locus: a perda bialélica da comunicação entre a ZRS e o SHH trunca os membros, ao passo que a atividade ectópica ou a dose aumentada da ZRS acrescenta dedos e estruturas em espelho [11, 71].

2.9. Fatores maternos de natureza metabólica e nutricional

No registo norueguês (1970–2016), a diabetes pré-gestacional associou-se a um risco relativo ajustado (RRa) de 3,4 (intervalo de confiança [IC] 95% 2,0–5,7) para o conjunto dos DRM e de 2,6 (1,1–6,3) para os DRM isolados; o uso de suplementos de folato ou multivitamínicos antes ou durante a gravidez associou-se a RRa de 0,7 (0,6–0,9) [32]. Uma meta-análise de 2017 citada pelos mesmos autores estimou um risco relativo de 0,68 (0,52–0,89) para deficiências dos membros com multivitamínicos [32]. A diabetes materna está documentada em quase metade dos casos de síndrome fémur-face [75]. Estes dados são observacionais e não demonstram causalidade.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Distribuição dos tipos de defeito

Os registos populacionais mostram uma distribuição consistente: o membro superior é atingido em cerca de dois terços dos casos e a maioria tem um só membro afetado. No EUROCAT do Norte da Holanda (1981–2017; 391 fetos e crianças, incluindo nados-mortos, abortos espontâneos e interrupções médicas da gravidez [IMG]), 59,9% tinham um único membro afetado, 75,2% tinham o membro superior atingido, 59,8% tinham defeitos longitudinais e 27,6% transversos, e 63,4% tinham um DRM isolado [3]. No registo norueguês (1970–2016; 1206 casos), o membro superior estava isoladamente atingido em 64,9%, o inferior em 20,6% e ambos em 8,5%; o código mais frequente foi a ausência congénita da mão e dos dedos (Q71.3, 32,5%), seguido do defeito longitudinal do rádio (Q71.4, 11,8%), da ausência do pé e dos dedos (Q72.3, 11,2%) e da ausência do antebraço e da mão (Q71.2, 10,5%) [32]. Em Alberta (1980–2012; 795 casos), os membros superiores estavam atingidos em 63,9% e os inferiores em 25,3%, e as deficiências longitudinais mistas foram o grupo mais frequente (22,4%) [76]. Na Argentina (2009–2016; 702 casos), 41,0% eram transversos terminais e 50,2% longitudinais [33]. Em Boston, os defeitos longitudinais foram mais frequentes do que os transversos, os intercalares raros, e quase metade dos casos tinha apenas dedos atingidos com ossos longos normais; não houve diferença entre os lados esquerdo e direito [4]. Em Estocolmo, entre 562 crianças com qualquer anomalia congénita do membro superior, 169 tinham só o lado direito, 186 só o esquerdo e 207 os dois lados atingidos [77].

3.2. Defeitos isolados e defeitos com anomalias associadas

A proporção de casos com anomalias associadas varia com a definição e com a época. Em Estrasburgo, com exame de cada criança por um geneticista e vigilância até aos 2 anos, 59,9% dos 317 DRM tinham anomalias associadas: 8,5% anomalias cromossómicas (17 trissomias 18), 23,0% entidades dismórficas não cromossómicas reconhecidas (19 VACTERL, 15 Poland) e 28,4% anomalias múltiplas não sindrómicas [34]. Na série anterior do mesmo registo (271 casos), as malformações associadas mais frequentes foram cardíacas (11,4%), genitais (9,4%), do sistema nervoso central (SNC, 7,7%), renais (4,8%) e digestivas (4,6%) [78]. Na Noruega, a partir de 1999 havia anomalias major associadas em 53,2% dos DRM, sobretudo outros defeitos dos membros (26,6%, com sindactilia, pé boto e polidactilia), cardíacos (16,6%), do SNC (13,6%) e digestivos (12,2%), com síndromes cromossómicas em 7,2% (24 de 36 eram trissomias 18) [32]. Em Alberta, 43,6% dos casos eram isolados, 28,4% tinham doenças mendelianas ou outras condições conhecidas, 21,9% anomalias múltiplas, 5,4% anomalias cromossómicas e 0,6% causas teratogénicas [76]. Na Finlândia, 60% das crianças com deficiência do membro superior tinham outros defeitos congénitos [79]. O Oxford Desk Reference indica que 15% das crianças com DRM têm cardiopatia congénita [13].

O tipo de defeito orienta a etiologia provável. Na série holandesa, os defeitos transversos associaram-se sobretudo a bandas amnióticas e LBWC; os pré-axiais a anomalias citogenéticas (11 de 14 eram trissomias 18), Holt-Oram, Fanconi, Okihiro, VACTERL, embriopatia do valproato, Poland e espetro óculo-aurículo-vertebral; os pós-axiais ao complexo fémur-fíbula-cúbito e à síndrome de Cornelia de Lange; os centrais a anomalias citogenéticas, Cornelia de Lange e mão-pé fendidos; e os complexos sobretudo a bandas amnióticas [3]. Na coorte pré-natal de Amesterdão, 64,1% dos defeitos transversos eram isolados, ao passo que 52,6% dos longitudinais tinham outras anomalias [80].

3.3. Defeito transverso terminal isolado

O defeito transverso terminal isolado de um membro é a apresentação mais frequente da linha 734. No registo norueguês, a ausência da mão e dos dedos foi o código isolado mais frequente [32]; a forma mais estudada do ponto de vista funcional é a deficiência congénita unilateral abaixo do cotovelo (DCUAC), em que o membro termina no terço proximal ou médio do antebraço e a criança não tem outras anomalias [38, 81]. A criança desenvolve controlo sensório-motor normal; um estudo ecográfico em 6 crianças com DCUAC mostrou que todas conseguiam ativar de forma intencional e consistente pelo menos cinco padrões musculares distintos no coto ao tentar movimentos da mão ausente [81]. Numa coorte multicêntrica de 489 crianças com DCUAC, a qualidade de vida foi igual ou superior à da população geral, e a função do membro superior apenas ligeiramente inferior [38]. As crianças relatam melhor função e qualidade de vida do que os pais percebem [82].

Segundo o PNDS francês, a ATAB é uma malformação isolada, não evolutiva e muito semelhante de doente para doente, e os cotos muito curtos são raros. Quanto mais distal for o defeito, melhor é a função, pelo comprimento do antebraço; uma criança com coto muito curto tem função equivalente à de quem tem um defeito ao nível do braço, sem cotovelo útil. Ao contrário das agenesias transversas do úmero, não há risco de desarmonia de crescimento entre o osso e os tegumentos. As ectromelias transversas bilaterais são excecionais e, sindrómicas ou não, têm mais frequentemente causa genética [37].

3.4. Fenótipos teratogénicos de tipo vascular

Misoprostol. Entre 42 crianças de São Paulo expostas no primeiro trimestre e nascidas com anomalias, 17 tinham pé equinovaro com defeitos de pares cranianos, 10 equinovaro no contexto de artrogripose mais extensa, 5 artrogripose limitada às pernas e 9 defeitos transversos terminais com ou sem sequência de Moebius; a dose mais referida foi 800 µg (200–16 000 µg) [56]. Num estudo caso-controlo em oito centros brasileiros, a exposição ao misoprostol foi referida por 34,4% (32/93) das mães de crianças com defeitos de disrupção vascular e por 4,3% (12/279) das mães de controlos com outras anomalias [83]. Numa coorte de 4856 grávidas em seis capitais brasileiras, 14,6% referiram uso de fármacos para «fazer descer a menstruação», 120 delas misoprostol, e o misoprostol associou-se a anomalias congénitas com odds ratio (OR) de 2,64 (IC 95% 1,03–6,75) [84]. Uma meta-análise de 13 estudos de coorte e caso-controlo (5193 casos, 12 232 controlos) estimou OR de 2,69 (1,57–4,62) para anomalias congénitas após misoprostol no início da gravidez, e associou a mifepristona e/ou o misoprostol a sequência de Moebius (OR 26,48; 11,30–62,01) e a defeitos transversos terminais (OR 10,75; 3,93–29,41) [85]. O risco absoluto para uma gravidez exposta é baixo; uma revisão de 2025 descreve o misoprostol como teratogénio de risco menor que o metotrexato, concentrado nos defeitos dos membros e na sequência de Moebius [86].

Biópsia das vilosidades coriónicas. Na série de Oxford, 4 dos 5 bebés afetados após BVC aos 56–66 dias tinham OMLH e o quinto um defeito transverso terminal [40].

3.5. Síndrome de Adams-Oliver

A AOS combina aplasia cutis congénita (ACC) do couro cabeludo e defeitos transversos terminais dos membros (TTLD). Numa revisão de 385 doentes publicados e 13 novos, as anomalias do SNC (malformações estruturais, microcefalia, defeitos vasculares e alterações da migração neuronal) e a cardiopatia congénita ocorreram cada uma em 23%, a cutis marmorata telangiectásica congénita (CMTC) em 19% e outras anomalias vasculares em 14%; a hemorragia foi a causa de 5 das 25 mortes registadas, e a esclerose hepatoportal com hipertensão portal e varizes esofágicas foi descrita sobretudo em probandos sem história familiar, que tinham mais anomalias adicionais do que os casos familiares [36].

Fonte: GeneReviews (retirado), adaptado de Snape e colaboradores (2009) e literatura posterior [5].

A ACC situa-se em geral na linha média parietal ou occipital; as lesões com menos de 5 cm envolvem em regra só a pele e cicatrizam em meses, ao passo que as maiores podem envolver a calote e a dura-máter, com risco de infeção, hemorragia, trombose do seio sagital, herniação cerebral, fístula de líquido cefalorraquidiano, convulsões e morte [5]. Os defeitos dos membros vão de falanges distais curtas, uni ou bilaterais, à ausência de todos os dedos, dos pés ou das mãos; os pés são quase sempre mais atingidos do que as mãos, as unhas podem ser distróficas ou ausentes, e a maioria dos doentes conserva a preensão [5]. Os defeitos longitudinais isolados (aplasia radial ou fibular) não pertencem à AOS [5]. A cardiopatia inclui lesões obstrutivas esquerdas (válvula aórtica bicúspide, hipoplasia do ventrículo esquerdo, complexo de Shone), defeitos septais e conotruncais; a hipertensão portal não cirrótica ocorre em menos de 10% e a hipertensão pulmonar em menos de 5%, com mortalidade elevada; pelo menos cinco crianças morreram de hipertensão pulmonar refratária nos primeiros 3 anos (risco estimado de cerca de 1%) [5]. Nos casos publicados, a hipertensão pulmonar da AOS resultou de estenose das veias pulmonares em 41% (7/17); a CMTC, as veias subcutâneas dilatadas e a restrição de crescimento intrauterino são fatores clínicos de risco; das 6 crianças com hipertensão pulmonar e variante de VCP, 3 morreram (aos 10 meses, 17 meses e 3 anos) e 3 estabilizaram [7]. O crescimento é ligeiramente reduzido (percentil 3 a 10) [43]. A DOCK6 associou-se a anomalias cerebrais e oculares e a DI em 29% (9/31) das famílias com suspeita de herança AR, contra 2% (1/47) dos casos simplex [5, 87]. A EOGT tende a produzir lesões cutâneas extensas com defeitos dos membros mínimos [31]. A penetrância incompleta foi observada em pelo menos 2 de 9 famílias com NOTCH1 e 3 de 16 com DLL4, e numa família com ARHGAP31 3 de 16 heterozigotos não tinham manifestações [5]. As variantes de DLL4 também foram encontradas em aplasia cutis isolada, e as de ARHGAP31 em defeitos terminais sem lesão do couro cabeludo [31, 49].

Correlações genótipo-fenótipo. Na coorte europeia, 96% dos doentes com variante patogénica tinham defeito do couro cabeludo, com ou sem defeito ósseo subjacente, e 78% tinham TTLD; a braquidactilia e a hipoplasia dos dedos ou das unhas foram os defeitos dos membros mais frequentes, e a variabilidade foi ampla dentro e entre famílias, sem correlação entre o gene e o tipo de defeito do couro cabeludo ou dos membros [6]. As anomalias cardíacas foram mais frequentes com variantes de NOTCH1, DLL4 ou RBPJ, e as anomalias neurológicas, a restrição de crescimento intrauterino e as anomalias oculares associaram-se às variantes bialélicas de DOCK6 [6]. Na série que estabeleceu NOTCH1, 47% (8/17) dos probandos e familiares com variante tinham cardiopatia congénita, incluindo estenose e insuficiência aórticas, válvula aórtica bicúspide e coartação da aorta [65]. A penetrância incompleta foi mais frequente com NOTCH1 e, em menor grau, com ARHGAP31 e DLL4; uma família belga de quatro gerações com variante truncante de ARHGAP31 tinha apenas defeitos terminais dos membros, desde reduções graves até portadores clinicamente normais [6, 88].

Doença vascular hepática e pulmonar. A esclerose hepatoportal, hoje incluída na doença vascular porto-sinusoidal, produz hipertensão portal não cirrótica que pode manifestar-se no lactente ou só na idade adulta. No Porto, um rapaz com AOS desenvolveu esplenomegalia progressiva e hiperesplenismo aos 2 meses e hemorragia digestiva alta aos 9 meses, por obstrução da veia porta extra-hepática com varizes esofágicas; após hemorragias repetidas, um shunt mesentérico-portal aos 10 meses trombosou e um shunt esplenorrenal encerrou espontaneamente aos 3 anos; teve um acidente vascular cerebral isquémico depois do primeiro shunt, com diplegia espástica, epilepsia e atraso psicomotor grave, e aos 11 anos tinha insuficiência hepática crónica com hiperamonemia e coagulopatia [89]. Numa rapariga de 13 anos com dispneia e intolerância ao esforço, a avaliação revelou hipertensão portopulmonar não cirrótica com veia porta extra-hepática estenótica; o exoma mostrou uma variante missense provavelmente patogénica de DLL4, e, depois de uma melhoria inicial com tratamento da hipertensão pulmonar, ao fim de 2 anos agravaram-se a hipertensão pulmonar e a insuficiência cardíaca direita, seguidas de insuficiência hepática fulminante e paragem cardiorrespiratória fatal; a autópsia confirmou esclerose hepatoportal e arteriopatia pulmonar plexiforme [90]. Numa mulher de 58 anos com hipertensão portal progressiva há 6 anos, uma área alopécica de 1 cm no vértex e uma variante de desvio da grelha de leitura de NOTCH1 levaram ao diagnóstico de AOS atípica com doença vascular porto-sinusoidal [91]. Numa família colombiana com herança AD, a probanda teve choque hipovolémico ao nascer por laceração de varizes do couro cabeludo durante a amniotomia, hipertensão pulmonar desde os 4 meses e bronquite plástica aos 3 anos; a mãe, a tia e o avô tinham alterações vasculares do couro cabeludo e uma irmã morreu aos 4 meses [92].

3.6. Espetro oromandibular-hipogénese dos membros e sequência de Moebius

O espetro OMLH reúne combinações variáveis de boca pequena, micrognatia, hipoglossia, fendas ou inserções aberrantes da língua, hipodontia mandibular, fusão óssea entre maxila e mandíbula, fenda palatina e paralisias de pares cranianos, com hipoplasia dos membros que pode chegar à adactilia, sindactilia e falange em «forma de anjo»; podem associar-se fusão esplenogonadal, hipoplasia do atlas e gastrosquise [8]. Os sobreviventes têm em geral inteligência e estatura normais; há dificuldades alimentares e da fala precoces e, nas crianças com amputação dos quatro membros, risco de hipertermia grave [8, 13].

A sequência de Moebius define-se por paralisia facial congénita não progressiva com défice de abdução e motilidade vertical preservada, em geral bilateral [55]. As necrópsias mostram hipoplasia ou ausência dos núcleos, degenerescência destrutiva dos núcleos (o mecanismo mais comum), envolvimento do nervo periférico ou miopatia [55]. Associam-se fenda palatina ou úvula bífida em um terço, défice de adução em 83%, erros refrativos em 42%, pé boto em 41%, anomalia de Poland em 20%, escoliose em 14% e DRM; a DI foi estimada em 10–15% [55]. Numa série colombiana de 140 doentes, 80,8% tinham paralisia facial bilateral e 47% tinham exposição pré-natal ao misoprostol, quase sempre com intenção de abortar [93]; na Sociedade Brasileira de Sequência de Möbius, 53% das mães com gravidez não planeada usaram misoprostol no primeiro trimestre [94]. Um manual brasileiro estima a prevalência de Moebius em 1/250 000 nados-vivos e aponta o misoprostol como fator ambiental predominante no Brasil [95]; nos Países Baixos, a incidência em 1996 foi estimada em 4 em 189 000 nascimentos [96]. Os casos raros com causa monogénica (TUBB3, KIF21A, HOXB1, PLXND1, REV3L) são em geral atípicos [55].

3.7. Outras entidades com redução dos membros

Complexo microgastria-redução dos membros. Microgastria e má rotação intestinal com hipoplasia radial e cubital (bilateral em 40%), ausência isolada dos polegares (20%), defeitos transversos do úmero (10%) e focomelia (10%); alterações esplénicas em 70%, renais em 50%, cardíacas e do SNC em 20%; morte antes dos 6 meses em quase metade; todos os casos esporádicos, com três pares de gémeos discordantes [97].

Complexo membro-parede corporal. A grande maioria dos fetos aborta espontaneamente e os restantes nascem mortos; as anomalias internas (coração, pulmões, diafragma, intestino, rins, genitais, extrofia vesical) são frequentes, ao contrário das bandas amnióticas, em que os órgãos internos são poupados [42, 62].

Espetro ESCO2 (Roberts, SC-focomelia). Restrição de crescimento pré-natal em 100% (peso a termo 1,5–2,2 kg em 88%, comprimento frequentemente inferior a 40 cm), microcefalia em 95%, DI em 59%, fenda labial com ou sem fenda palatina em 57%, hipertelorismo em 86%, hemangioma capilar médio-facial em 68% e opacidade da córnea em 36% [50]. A focomelia, presente em algum grau em todos os doentes, é simétrica e predomina nos membros superiores: só os superiores em 19%, os quatro membros em 81%; rádio hipoplásico ou ausente em 100%, cúbito em 98%, polegares em 98%, úmero em 78%, fíbula em 74%, tíbia em 69%, oligodactilia em 67% e fémur em 57% [50]. A mortalidade intrauterina e infantil é significativa; comprimento ao nascer superior a 37 cm, defeitos menos graves, ausência de fenda palatina e narinas finas associam-se a melhor prognóstico, e foram descritos dez adultos [50].

Al-Awadi/Raas-Rothschild e Fuhrmann. Redução grave dos membros inferiores com gradiente proximodistal (até à ausência completa, com coto distal em «dupla planta»), deficiência do raio cubital nos superiores, oligossindactilia, ventralização de mãos e pés, hipoplasia pélvica grave e malformações genitais, incluindo agenesia uterina; os doentes não deambulam, mas têm função vital e desenvolvimento psicomotor normais [68].

Tetra-amelia. Ausência dos quatro membros com anomalias craniofaciais, oculares, urogenitais, anais, cardíacas, pulmonares (hipoplasia ou aplasia), esqueléticas e do SNC; os afetados nascem mortos ou morrem pouco depois [69].

Complexo fémur-fíbula-cúbito (FFU) e síndrome fémur-face (FFS). O FFU combina defeitos do membro superior da amelia à deficiência do raio cubital, em geral assimétricos, com hipoplasia femoral (da ausência total à deficiência femoral focal proximal) e aplasia ou hipoplasia fibular; Lenz e colaboradores analisaram 491 casos em 1993 [98]. A FFS associa hipoplasia femoral bilateral e assimétrica a fácies com nariz curto, filtro longo, micrognatia e fenda palatina; a inteligência é normal, a maioria deambula, e a diabetes materna está documentada em quase metade dos casos [75, 99]. As formas graves da FFS são indistinguíveis do FFU [99].

Síndrome ulnar-mamário (TBX3). Defeitos do raio cubital da hipoplasia do quinto dedo à ausência do cúbito, hipoplasia mamária e dos mamilos, hipogonadismo com puberdade tardia e possível défice de hormona de crescimento por hipoplasia hipofisária; puberdade tardia em 79% e outros sinais de hipogonadismo em 37% dos homens numa revisão agregada [13, 31].

3.8. Aqueiropodia

Descrita por Peacock em 1929 numa família brasileira e reestudada por Toledo e Saldanha (1969) numa genealogia consanguínea de ascendência portuguesa com seis casos, a aqueiropodia é uma amputação congénita transversa, bilateral e simétrica dos quatro membros [1, 100, 101]. Freire-Maia dividiu a sua história em quatro fases: descoberta (1929–1930), em que uma única família figurou durante cerca de 30 anos nos manuais; exploração (1956–1966), com novas famílias e os primeiros estudos radiológicos; estudos clínicos (1968–1972), que incluíram exames laboratoriais, radiológicos, psicológicos, oftalmológicos e eletrocardiográficos; e, a partir de 1974, estudos de genética formal e de populações [100].

Nos membros superiores, a amputação ocorre na epífise distal do úmero, por vezes com uma formação terminal que lembra o côndilo, e faltam o rádio, o cúbito, os ossos do carpo e do metacarpo e as falanges; nos inferiores, ocorre na diáfise tibial distal, entre o meio e o terço distal da tíbia, que afila progressivamente até um coto cónico e arredondado, com atrofia grave dos tecidos moles e ausência constante do perónio, do tarso, do metatarso e das falanges [1, 101]. A expressividade é em geral constante, com pequenas diferenças entre doentes e entre os dois lados do mesmo doente [102]. A variação mais conhecida é o osso de Bohomoletz, um pequeno osso alongado na extremidade do coto do membro superior, paralelo ao eixo do úmero, que nalguns casos se assemelha à porção proximal do cúbito e noutros não é identificável; estava presente em 2 de 4 doentes brasileiros de uma série de 1990, e estão descritos também um ou mais dedos rudimentares no coto superior [1, 74, 103]. As extremidades dos cotos não têm um padrão organizado de cristas dérmicas [74]. A doença limita-se aos membros, sem outras malformações nem défice cognitivo descritos [10, 101]. Numa doente filha de primos em primeiro grau, com duas irmãs mais novas afetadas, os cotos inferiores mostravam sinais de insuficiência vascular e, após amputação, não tinham grandes vasos abaixo do joelho [104].

Na história natural documentada no Brasil na década de 1970, a taxa de nados-mortos não diferia da dos irmãos não afetados, mas a mortalidade dos afetados era maior nos primeiros 5 anos de vida; a viabilidade relativa não excedia 0,7, a fertilidade relativa não excedia 0,14, o que os autores atribuíram a «efeitos cosméticos», e a aptidão biológica global era de 0,10 ou menos [105]. Estes valores descrevem uma população sem acesso sistemático a reabilitação e não se transpõem para a doença tratada atualmente. A mesma equipa descreveu adultos com aqueiropodia com vida autónoma, apesar da ausência das mãos e dos pés [106].

As descrições fora do Brasil são escassas. Em 2015, o registo nacional argentino de anomalias congénitas notificou gémeos monocoriónicos do sexo masculino, filhos de uma mãe nascida na província de Misiones de pais brasileiros (secção 10) [101]. A revisão desse caso refere dois irmãos em Porto Rico, publicados por Kruger e Kumar em 1994 a partir de um hospital pediátrico ortopédico norte-americano [101, 107]. Em 2012 publicou-se um caso turco: um feto do sexo feminino de 23 semanas, filho de primos em primeiro grau, com úmeros e fémures de comprimento normal e ausência de antebraços, pernas, mãos e pés, sem estudo molecular e com anidrâmnio e outros achados que não fazem parte do quadro clássico [2]. A deleção nulizigótica de 102 kb da série de Riade confirma a doença molecular fora da população brasileira [12].

3.9. Mortalidade e desfechos perinatais

A mortalidade depende sobretudo das anomalias associadas. Na Finlândia, a mortalidade perinatal das crianças com deficiência do membro superior foi de 14% e a mortalidade infantil de 137 por 1000 nados-vivos, contra 3,7 por 1000 na população geral, com valores mais altos na deficiência radial [79]. Na Argentina, a prevalência de DRM entre os nados-mortos foi de 30,80/10 000 e a mortalidade perinatal de 24,6% [33]; no ECLAMC (Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas), a prevalência entre nados-mortos foi de 26,73/10 000 [108]. Num centro terciário de Viena, entre 104 casos avaliados pré-natalmente (seleção com predomínio de quadros sindrómicos e bilaterais), 36,5% terminaram em IMG, 6,7% em nado-morto e 56,7% em nado-vivo, com parto pré-termo em 42,4% [109]. Na Noruega, desde 1999, 26% dos DRM terminaram em IMG, mais de 90% destes com anomalias major associadas [32].

3.10. Deficiência radial longitudinal (mão bota radial)

A deficiência radial longitudinal é um espetro de anomalias ósseas, musculotendinosas e neurovasculares do lado radial do membro superior inteiro, que poupa em regra as estruturas cubitais; vai de uma hipoplasia mínima dos músculos tenares até à ausência completa do rádio, com encurtamento e encurvamento do antebraço e angulação e translação radial do carpo em relação ao cúbito distal [53]. O cúbito está em geral encurvado, o úmero é mais curto do que o contralateral nas formas unilaterais, e o escafoide e o trapézio podem faltar ou ser hipoplásicos; o braquiorradial, os extensores radiais do carpo e o flexor radial do carpo estão hipoplásicos ou ausentes, o nervo radial termina habitualmente ao nível do cotovelo, a artéria radial falta com frequência e a pele da concavidade da deformidade está retraída [53]. O polegar pode faltar ou ser hipoplásico, mas nunca é normal na forma completa; a única síndrome em que os rádios faltam com polegares presentes é a TAR (secção 6.7) [53]. A hipoplasia pode estender-se à cintura escapular, com limitação do ombro; o cotovelo tem frequentemente défice de flexão, as cadeias digitais radiais podem ser rígidas e há camptodactilias [53]. O defeito é unilateral ou bilateral e insere-se muitas vezes num quadro sindrómico, o que obriga a procurar sistematicamente anomalias associadas (secção 5.9) [53].

As consequências são estéticas e funcionais. Nas formas unilaterais, a criança é em regra independente nas atividades da vida diária e usa a mão atingida como mão de assistência; nas bilaterais, a coordenação bimanual, a especialização de cada mão, o alcance da boca e o alcance do períneo posterior para a higiene determinam a autonomia [53].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Situações de apresentação

O DRM apresenta-se em três contextos. No período pré-natal, é suspeito na ecografia do primeiro ou do segundo trimestre; as diretrizes da ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology) pedem que, às 11–14 semanas, se registe a presença dos três segmentos dos quatro membros e a presença e orientação normal das mãos e dos pés, e que, no exame de rotina das 18–24 semanas, se documente a presença das quatro extremidades e se avaliem todos os ossos longos (simetria, comprimento, forma, alinhamento, posição e movimento), sem obrigação de contar os dedos [110, 111]. Ao nascimento, a maioria dos casos é reconhecida pelo pediatra; num registo norueguês de 703 crianças com anomalias congénitas do membro superior (2018–2025), a anomalia foi detetada pré-natalmente em 7,0%, ao nascer em 57% e mais tarde em 36%, e entre as 426 visíveis ao nascer cujas mães fizeram pelo menos uma ecografia a deteção pré-natal foi de 12% [112]. Mais tarde, chegam à consulta formas ligeiras (hipoplasia do polegar, braquidactilia) ou familiares de uma criança afetada.

4.2. Sinais que sugerem causa genética ou sindrómica

Os sinais que aumentam a probabilidade de causa genética são: atingimento de mais de um membro, sobretudo simétrico; defeito do raio central em mais de um membro, que é muito provavelmente genético; defeito pré-axial bilateral; história familiar de anomalias dos membros, cardiopatia, surdez, problemas oculares ou hematológicos; consanguinidade; e anomalias associadas fora do sistema musculosquelético [3, 13, 54]. Na série holandesa, o diagnóstico etiológico foi três vezes mais frequente quando havia mais de um membro afetado (risco relativo [RR] 2,9; IC 95% 2,2–3,8), e o diagnóstico de doença genética sete vezes mais frequente (RR 7,2; 3,7–13,7) [3]. Nos defeitos pré-axiais, a deficiência bilateral tinha uma probabilidade de síndrome 2,3 vezes superior à unilateral, numa série de 119 doentes citada pelos mesmos autores [3]. Na deficiência radial, uma forma mínima no membro contralateral (hipoplasia isolada da eminência tenar, polidactilia pré-axial ou polegar trifalângico) faz considerar o defeito bilateral, com as implicações etiológicas correspondentes [53].

4.3. Sinais que sugerem disrupção

Favorecem uma disrupção o defeito transverso unilateral e assimétrico, a presença de anéis de constrição, pseudossindactilia ou edema distal, cordões fibrosos presos ao membro ao nascimento, bandas ou âmnio enrolado na placenta, gemelaridade monocoriónica, morte de um co-gémeo, hemorragia ou tentativa de interrupção da gravidez entre as 5 e as 11 semanas, exposição a misoprostol ou BVC antes das 10 semanas [13, 42, 58]. A presença de defeitos simétricos ou em vários membros deve levar a reconsiderar uma causa genética mesmo quando há bandas [13].

4.4. Achados a procurar ativamente

4.5. Sinais de urgência

Na AOS, uma aplasia cutis extensa com exposição da dura-máter ou do seio sagital é uma urgência neonatal, pelo risco de hemorragia catastrófica e de meningite [5, 43]. A trombocitopenia num recém-nascido com aplasia radial (TAR) e a pancitopenia ou a fragilidade cromossómica (Fanconi) exigem orientação hematológica [54]. No complexo microgastria-redução, a má progressão ponderal e o refluxo precedem morte precoce em quase metade dos casos [97]. Os recém-nascidos com oligoâmnio prolongado por rotura do âmnio podem ter hipoplasia pulmonar e insuficiência respiratória, com prognóstico que pode ser excelente se forem suportados [42]. Uma criança com amputação dos quatro membros tem menos superfície para dissipar calor e risco de hipertermia grave [8]. Quando a deleção 1q21.1 da TAR é identificada no período pré-natal, o risco de trombocitopenia fetal e neonatal, com as suas consequências hemorrágicas, tem de ser conhecido pela equipa obstétrica para planear o parto [53].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Anamnese

A anamnese inclui um heredograma de três gerações com pergunta dirigida a anomalias dos membros, cardiopatia, surdez, estrabismo ou anomalia de Duane, talassemia ou outras doenças hematológicas e consanguinidade, e uma história detalhada da gravidez entre as 5 e as 11 semanas: hemorragia vaginal ou ameaça de aborto, fármacos (misoprostol, vitamina A e outros retinoides, valproato, cocaína), diabetes materna, gemelaridade, procedimentos invasivos (BVC, tentativa de interrupção) e febre alta [13, 54, 61]. Pergunta-se também se se notaram bandas fibrosas presas ao membro no parto e se a placenta e as membranas foram examinadas [13]. O peso ao nascer orienta o diagnóstico diferencial (muito reduzido na trissomia 18 e na síndrome de Cornelia de Lange) [54].

5.2. Exame físico

Examinam-se os quatro membros; se o defeito parecer limitado a um só, confirma-se que os outros três são normais, incluindo as unhas [13]. Na aplasia cutis, olhar para todas as unhas das mãos e dos pés é uma forma prática de procurar deficiências transversas mínimas [113]. O defeito documenta-se com fotografias, esquema e descrição escrita [13]. O resto do exame segue a tabela da secção 4.4. Os pais devem ser examinados, incluindo as mãos e os pés e, se houver suspeita de Holt-Oram, o coração [13].

Na ATAB, o diagnóstico é exclusivamente clínico (ausência de parte do antebraço e da mão, com cotovelo presente), e o exame inicial regista o nível do defeito, a mobilidade do cotovelo e do ombro, o estado dos tegumentos, o trofismo dos músculos peitorais e o aspeto das glândulas mamárias (para excluir uma sequência de Poland) e outras anomalias ortopédicas [37].

5.3. Exames complementares

5.4. Rendimento diagnóstico

Na série do EUROCAT do Norte da Holanda, obteve-se diagnóstico etiológico em 37,9% dos casos (148/391). Nenhum dos 170 casos isolados com um só membro afetado teve diagnóstico de doença genética, embora 128 tenham sido avaliados por geneticista; nos casos com anomalias congénitas múltiplas (ACM) e um só membro afetado, 16% tiveram doença genética e 47% uma entidade clinicamente reconhecível (VACTERL, bandas, LBWC, FFU) [3]. O rendimento dos testes genéticos foi de 22,0% no conjunto, 11,4% com um membro e 30,3% com mais de um, com os valores mais altos nos defeitos pré-axiais múltiplos (48,4%) e centrais múltiplos (38,5%) [3]. O teste genético foi feito em 52,3% dos casos avaliados por geneticista, em 9,5% dos defeitos transversos isolados de um membro e em 85,5% dos casos com ACM; o painel ou exoma só foi usado em 5,7% dos casos testados [3]. Os autores concluem que o teste genético parece pouco útil no defeito isolado de um membro e se justifica quando há ACM, mesmo com um só membro afetado [3].

Fonte: [3], tabela 3; inclui casos isolados e com ACM.

Na coorte de Amesterdão (2007–2021), foi identificada anomalia cromossómica ou monogénica em 38,2% (76/199) dos casos com anomalia do membro superior suspeita na ecografia, contra 8,6% (31/362) das crianças referenciadas após o nascimento, e a maioria dos casos isolados não tinha causa cromossómica ou monogénica [80]. A diferença reflete a seleção dos casos pré-natais, mais graves e mais frequentemente associados a outras anomalias.

5.5. Critérios diagnósticos da síndrome de Adams-Oliver

O GeneReviews (retirado em 2023, mas sem documento substituto) estabelecia o diagnóstico perante ACC do couro cabeludo e TTLD; ou um desses achados e um familiar em primeiro grau com achados compatíveis; ou um desses achados e uma variante patogénica num gene AD ou duas num gene AR [5]. Na prática clínica descrita em relatos recentes, usam-se critérios major (TTLD, ACC, história familiar) e minor (CMTC, cardiopatia congénita, anomalias vasculares), com diagnóstico perante dois critérios major ou um major e um minor; estes critérios derivam da literatura e não de um consenso formal [114]. A ordem de teste sugerida era sequenciação seguida de pesquisa de deleções e duplicações; nas formas AD ou simplex, NOTCH1 e DLL4 primeiro; nas formas AR com envolvimento neurológico e ocular, DOCK6 [5]. Um painel ou exoma deve incluir também VCP desde a descrição de 2026, em particular quando há hipertensão pulmonar [7]. Em 40–50% dos doentes não se encontra causa molecular, pelo que um teste negativo não exclui o diagnóstico clínico [5, 114].

Os critérios major e minor foram propostos por Snape e colaboradores em 2009, e a revisão de 2016 do GeneReviews acrescentou a presença de variante patogénica num gene da AOS como critério major; aplicada à coorte europeia, esta atualização reclassificou como AOS nove casos inicialmente classificados como ACC isolada e um como TTLD isolados [6]. Os limites técnicos explicam parte dos casos sem diagnóstico: os painéis de captura usados na coorte cobriam mal o exão 1 de NOTCH1 e alguns exões de DOCK6 e de RBPJ, a maioria das amostras não foi estudada para variantes do número de cópias, e duas famílias com DOCK6 tinham apenas uma variante heterozigótica detetada, o que sugere um segundo alelo não codificante ou estrutural [6]. A ausência de dados de segregação e a penetrância reduzida dificultam a classificação das variantes missense nos casos esporádicos: a variante NOTCH1 p.Asp1989Asn, inicialmente classificada como patogénica, foi reclassificada como benigna no ClinVar [6]. Um relatório adequado indica o gene, o transcrito e a versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe ACMG/AMP, e uma VUS em NOTCH1 ou DLL4 requer estudo dos pais e de familiares afetados, com exame do couro cabeludo e dos dedos, antes de qualquer uso clínico [5, 6].

5.6. Limites dos testes

Um exoma negativo não exclui doença genética: variantes intrónicas profundas, reguladoras ou estruturais e genes ainda não descritos ficam por detetar [114]. As duplicações e triplicações de BHLHA9 não são detetadas por sequenciação e exigem microarray, MLPA (amplificação de sondas dependente de ligação multiplex) ou PCR quantitativa; a sua presença num progenitor saudável não exclui que causem o fenótipo no filho, dada a penetrância reduzida [31]. Nos genes da AOS, a proporção de deleções e duplicações intragénicas é desconhecida [5]. O cariótipo convencional deteta a separação prematura dos centrómeros do espetro ESCO2, que um array não deteta [9]. O teste de fragilidade cromossómica com DEB ou MMC é o teste de rastreio da anemia de Fanconi, com limitações próprias [54]. O relatório genético deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society), a zigosidade e a classe ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology); uma VUS não deve orientar decisões reprodutivas sem estudo de segregação.

Na aqueiropodia, a deleção fundadora de 12 kb envolve sobretudo sequência intrónica e não é detetada de forma fiável pela sequenciação do exoma codificante nem por painéis que cubram só os exões do LMBR1; deteta-se por PCR dirigida aos pontos de quebra definidos por Ushiki e colaboradores, por análise do número de cópias (array com cobertura suficiente da região, MLPA dirigida) ou por sequenciação do genoma com chamada de variantes estruturais, e a demonstração da heterozigotia nos pais sustenta a segregação [11, 31]. Um resultado negativo para o alelo fundador não exclui a doença num doente sem ascendência brasileira, porque estão descritas outras deleções bialélicas do locus [12].

5.7. Diagnóstico pré-natal

Os membros podem ser visualizados às 13–14 semanas, mas os dedos em geral não se veem com clareza antes das cerca de 20 semanas; o rádio e o cúbito identificam-se desde o início do segundo trimestre, e a hipoplasia do polegar sem ausência óssea não é detetável [13, 54]. As diretrizes da ISUOG não exigem a contagem dos dedos no exame de rotina, e qualquer desvio deve levar a exame detalhado e a avaliação especializada para displasias esqueléticas e síndromes genéticas e não genéticas [111]. Num centro de Toronto, a maioria dos DRM de etiologia vascular foi identificada na ecografia das 18–20 semanas e alguns já às 13 semanas [59]. Perante um DRM fetal, a análise cromossómica ou molecular por BVC ou amniocentese está indicada quando o defeito não é isolado ou não é transverso; o TAR pode ser estudado em BVC ou amniocentese se houver defeito radial [54]. No espetro ESCO2, a sensibilidade da ecografia pré-natal foi de 41–65%, e o diagnóstico pode ser feito por citogenética das células fetais ou por estudo molecular [9]. Na AOS, a ecografia de rotina falha muitas vezes as anomalias minor, mas uma avaliação dirigida pode identificá-las; um defeito da calote pode elevar a alfafetoproteína sérica materna [5]. A ecografia dirigida dos dedos e do coração é aconselhada nas gravidezes de famílias com aplasia cutis aparentemente isolada [113].

Perante uma deficiência radial fetal, o PNDS francês recomenda discutir o caso num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal e fazer uma ecografia de referência num centro habilitado, que descreva a lateralidade, o grau (hipoplasia ou aplasia do rádio), a presença do polegar e o crescimento fetal e procure malformações cardíacas, renais e vertebrais; a TC helicoidal fetal pode precisar o defeito do membro, mas só depois das 26 semanas de amenorreia [53]. O estudo genético, por BVC ou amniocentese conforme a idade gestacional, inclui pelo menos o microarray cromossómico, à procura sobretudo da deleção 1q21.1 da TAR, e a pesquisa de fragilidade cromossómica em sangue fetal obtido por punção, para excluir a anemia de Fanconi [53]. O casal é orientado para uma consulta conjunta de cirurgia ortopédica pediátrica, genética, medicina física e de reabilitação, cinesiterapia, ergoterapia e psicologia ou, na sua falta, para consultas paralelas de genética e de ortopedia pediátrica; a informação deve ser clara e prudente desde as primeiras palavras ditas na ecografia, sem jargão e em consultas longas, separadas das consultas habituais, com documentos escritos do centro de referência e possibilidade de contacto com outros pais, com um psicólogo e com associações [53]. Os casais com anomalia familiar conhecida chegam já informados pela experiência do familiar afetado, e as decisões dependem muito dessa experiência, embora os problemas mudem de uma geração para a outra [53].

No caso turco de aqueiropodia, as ecografias das 10 e das 16 semanas foram descritas como normais e a ausência de antebraços, pernas, mãos e pés só foi reconhecida às 23 semanas, com úmeros e fémures de comprimento adequado à idade gestacional [2].

Na ATAB, o PNDS francês parte das três ecografias de rastreio recomendadas em França (uma por trimestre, não obrigatórias), cujo relatório do primeiro e do segundo trimestre deve mencionar «quatro membros com três segmentos cada». O período ótimo para examinar os membros situa-se entre as 12 e as 26 semanas de amenorreia (SA); depois das 26 SA a avaliação torna-se difícil, pela menor mobilidade fetal e pela redução relativa do líquido amniótico. Qualquer anomalia fetal obriga a um estudo morfológico completo, porque a ATAB é isolada e a presença de outras anomalias muda o diagnóstico. O ecografista descreve o achado sem comentários prognósticos e orienta o casal para um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), onde se discute com rapidez a necessidade de estudos genéticos, que não se justificam na ATAB isolada. Os exames de segunda linha são a ecografia 3D, eventualmente com Doppler, e a TC helicoidal fetal de baixa dose, interpretável a partir das 25–27 SA e reservada a indicações validadas pelo CPDPN, pela exposição da mãe e do feto a radiação ionizante e pela qualidade irregular das imagens; a RM fetal só se pede se for indispensável uma avaliação complementar. Um pedido de IMG é discutido caso a caso pelo CPDPN [37].

Estas séries provêm de centros de referência ou de diagnóstico pré-natal e não medem a deteção na população; a série italiana, com 88% de malformações associadas, representa sobretudo defeitos sindrómicos [37].

5.8. Algoritmo prático

1. Classificar o defeito com radiografia e exame dos quatro membros: transverso, longitudinal (pré-axial, pós-axial, central, misto), intercalar ou complexo; contar os membros atingidos e avaliar a simetria [3, 13].
2. Procurar anomalias associadas com ecocardiograma, ECG e exame dirigido (secção 4.4); acrescentar ecografia renal e radiografia da coluna nos defeitos pré-axiais [13, 54].
3. Defeito transverso isolado de um membro, sem história familiar: procurar sinais de bandas, exposição ou acontecimento vascular, examinar os pais e a placenta quando disponível; não há indicação para teste genético por rotina [3, 13].
4. Defeito transverso com aplasia cutis, unhas hipoplásicas noutros membros ou história familiar: painel AOS (incluindo VCP) ou exoma; hemograma com esfregaço [5, 7].
5. Defeito pré-axial: hemograma, fragilidade cromossómica se houver sinais de Fanconi, ecografia renal, radiografia da coluna; no período neonatal ou pré-natal, excluir trissomia 18; teste de TBX5 ou SALL4 se o quadro for sugestivo; array e exoma se houver outras anomalias [54].
6. Defeito central: array para duplicações (10q24, 17p13.3) e painel para mão-pé fendidos (TP63, DLX5 e outros) [13, 31].
7. Defeito intercalar ou focomelia: cariótipo com pesquisa de separação prematura dos centrómeros (Roberts), hemograma (TAR), história de talidomida; array e exoma [9, 13].
8. Defeitos em vários membros ou ACM: array e exoma ou genoma [3, 13].

5.9. Avaliação da deficiência radial longitudinal

O PNDS da HAS publicado em 2021 é a recomendação nacional dedicada à deficiência radial encontrada nas fontes consultadas; propõe uma avaliação inicial genética, anatómica, funcional e psicológica, coordenada numa consulta pluridisciplinar de um centro com experiência em malformações dos membros [53]. O exame ortopédico das primeiras semanas regista a mobilidade ativa e passiva do ombro e do cotovelo (com défice de flexão frequente), a pronossupinação, o desvio radial do punho e a sua redutibilidade, a retração palmar das partes moles e o excesso de pele da convexidade, o comprimento, a abertura da comissura e a mobilidade do polegar, a rigidez das cadeias digitais radiais e as camptodactilias, e examina o membro contralateral à procura de formas mínimas (secção 4.2) [53].

A avaliação etiológica, que pode fazer-se a partir dos 3 meses por um ortopedista pediátrico e um geneticista, inclui a história familiar, a exposição a valproato e a outros fármacos na gravidez, o exame dos dois pais à procura de anomalias minor dos raios radiais e um exame completo da criança: membros inferiores e rótulas, dismorfia, pele e fâneros, palpação abdominal, genitais externos, exame neurológico, cavidade oral e auscultação cardíaca, com avaliação do desenvolvimento psicomotor, da audição, da visão e da motilidade ocular e dos parâmetros de crescimento (atraso estaturoponderal, microcefalia) [53].

Qualquer doente com deficiência radial deve ser visto por um geneticista dismorfologista de um centro de referência de anomalias do desenvolvimento, que escolhe os testes conforme o tipo de defeito, as anomalias associadas e a história familiar [53]. O PNDS sublinha que o microarray, o exoma e o genoma podem revelar variantes sem relação com o defeito mas responsáveis por outras doenças (dados adicionais), com problemas éticos e psicológicos, e que não detetam, em regra, as alterações da interação entre um gene e os seus elementos reguladores, mecanismo frequente nas anomalias do desenvolvimento dos membros [53].

A árvore de decisão do PNDS organiza-se em cinco passos [53]:

1. Avaliação inicial comum: anamnese (inquérito familiar, decurso da gravidez, valproato), exame completo, radiografias, ecografias cardíaca e renal, hemograma e consulta de genética.
2. Defeito unilateral e isolado: sem investigação genética etiológica, que seria negativa; reavaliação à distância, sobretudo no lactente, para não falhar um atingimento contralateral mínimo ou uma anomalia inicialmente despercebida (desenvolvimento psicomotor, motilidade ocular, visão, audição).
3. Defeito bilateral ou com anomalias associadas e polegares presentes: síndrome TAR; microarray à procura da deleção 1q21.1 e, mesmo sem deleção, sequenciação de RBM8A.
4. Defeito bilateral ou associado com polegares ausentes ou hipoplásicos: fragilidade cromossómica, eventualmente com monoubiquitinação de FANCD2; se positiva, painel de genes da anemia de Fanconi.
5. Fragilidade negativa: orientação pelos achados associados — rim, coluna e ânus (VACTERL); coração (Holt-Oram); olhos (doenças do SALL4); disostose mandibulofacial (Nager); vias lacrimais e dentes (LADD); crescimento e pele (doenças do RECQL4); exposição a valproato (embriofetopatia do valproato) — com microarray, painel de genes dos membros, exoma ou genoma.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa por tipo de defeito

6.2. Defeito transverso versus bandas amnióticas

A sequência de bandas e o defeito transverso isolado são as duas causas mais frequentes do defeito unilateral do membro superior. As bandas produzem defeitos assimétricos, em geral em mais de um local, com constrições, pseudossindactilia e edema, e nunca atingem os órgãos internos; o exame da placenta e das membranas é diagnóstico [42]. O defeito transverso isolado não tem constrições nem pseudossindactilia e afeta um só segmento. Quando as bandas não foram vistas, a sequência de bandas pode ser uma fenocópia completa da AOS, e anéis de constrição foram descritos na própria AOS; o exame do couro cabeludo dos pais e da criança e a pesquisa de cicatrizes alopécicas ajudam a distinguir [5]. A disrupção vascular por morte de um co-gémeo ou por enfarte embólico pode produzir defeitos terminais e anéis de constrição semelhantes aos das bandas sem âmnio anómalo, e quadros de «bandas» com pedículos cutâneos ou atingimento grave da parede corporal podem corresponder a outras entidades, como o fenótipo tipo disorganization ou a síndrome de Goltz-Gorlin [116].

O PNDS francês considera que a ATAB típica quase não tem diagnóstico diferencial; a sequência de bandas evoca-se de forma excecional, porque o atingimento unilateral, proximal e isolado é muito raro nas bandas, que se acompanham de sulcos cutâneos circunferenciais. A ATAB distingue-se também da amelia, dos defeitos longitudinais pré-axiais ou pós-axiais, da focomelia (segmento distal implantado na raiz do membro) e da ectrodactilia (falta dos raios centrais). A pergunta sobre outras anomalias, mesmo mínimas, impõe-se sobretudo nas reduções distais limitadas aos dedos, que podem corresponder a bandas, a uma sequência de Poland (simbraquidactilia de uma só mão com hipoplasia do peitoral homolateral), a uma braquidactilia tipo B (AD, nos quatro membros), a uma síndrome de Adams-Oliver (AD ou AR, com redução das falanges distais nos quatro membros e aplasia cutis do vértex) ou a uma síndrome de Hanhart (esporádica, com reduções dos quatro membros e língua hipoplásica com freio curto); nesses casos a criança deve ser vista por um geneticista clínico [37].

6.3. Defeito transverso versus síndrome de Adams-Oliver

A ACC pode ser mínima (uma ou várias cicatrizes alopécicas, por vezes já cicatrizada ao nascer) e passar despercebida; a EOGT associa-se a lesões cutâneas grandes com defeitos dos membros subtis, e a ARHGAP31 a defeitos terminais sem ACC [5, 31]. Num lactente com retinopatia, dedos dos pés pequenos e comunicação interventricular, diagnosticado inicialmente como síndrome de Coffin-Siris, o exoma revelou variantes bialélicas de DOCK6 e o exame dirigido mostrou três pequenas cicatrizes no couro cabeludo [5]. A hipotricose-linfedema-telangiectasia (SOX18) pode simular AOS [5]. Por isso, perante um defeito transverso dos dedos, sobretudo dos pés, examina-se o couro cabeludo do doente e dos pais [5, 113]. A sequência de Poland, com braquissindactilia ou oligodactilia homolateral e hipoplasia do peitoral, associa-se nalguns doentes à sequência de Moebius, à anomalia de Klippel-Feil, à síndrome de Goldenhar e à AOS, associação para a qual se propôs um mecanismo patogénico comum; a aplasia cutis e os defeitos bilaterais dos dedos dos pés orientam para a AOS [5, 128].

A classificação clínica da ACC proposta por Frieden em 1986, ainda usada em dermatologia, distingue a ACC do couro cabeludo isolada, a ACC com defeitos de redução dos membros (o grupo da AOS), a ACC com nevos epidérmicos e organoides, a ACC sobre malformações embrionárias ocultas ou evidentes, a ACC associada a enfartes placentários ou à morte in utero de um gémeo, a ACC com epidermólise bolhosa, a ACC das extremidades sem bolhas, a ACC causada por teratogénios ou infeções intrauterinas e a ACC integrada em anomalias cromossómicas, displasias ectodérmicas ou outras síndromes malformativas [129]. Esta classificação orienta o diferencial quando a ACC é o achado inicial, e a AOS é o único grupo definido pela associação a defeitos dos membros.

6.4. Focomelia: Roberts, talidomida e TAR

A focomelia simétrica com fenda labiopalatina e restrição de crescimento grave sugere o espetro ESCO2, e o cariótipo convencional com separação prematura dos centrómeros confirma-o; a análise cromossómica é considerada obrigatória para um diagnóstico sólido [130]. A separação prematura dos centrómeros do espetro ESCO2 distingue-se da separação prematura das cromátides-irmãs da síndrome de Cornelia de Lange e da aneuploidia em mosaico variegada, em que a separação envolve as cromátides inteiras [9]. Na síndrome TAR os polegares estão presentes, ao contrário da maioria dos quadros com hipoplasia radial [54]. A talidomida combina focomelia com defeitos pré-axiais e, por vezes, polidactilia pré-axial [41].

6.5. Membro inferior: FFU, fémur-face, Al-Awadi e embriopatia diabética

A embriopatia diabética é uma fenocópia da síndrome fémur-face; a história materna e a presença de regressão caudal orientam [99]. O FFU e as formas graves da síndrome fémur-face sobrepõem-se, e o diferencial radiológico com Al-Awadi/Raas-Rothschild, Fuhrmann, Roberts, FATCO (aplasia fibular, campomelia tibial e oligodactilia), SHFLD, TAR e focomelia DK exige avaliação clínica minuciosa, análise cromossómica e estudo molecular [98]. Na síndrome de Schinzel as mãos e os pés estão relativamente poupados (defeito intercalar), ao passo que na Al-Awadi/Raas-Rothschild o truncamento é distal e predomina nos membros inferiores; na aqueiropodia as cinturas são normais e o truncamento distal é igual nos quatro membros [68].

6.6. Aqueiropodia e outras reduções dos quatro membros

A aqueiropodia distingue-se pela simetria e pela constância do nível de amputação nos quatro membros (úmero distal e tíbia distal, com ausência do perónio), pela ausência de constrições, de sindactilia e de anomalias fora dos membros, e pela herança recessiva, com consanguinidade parental e irmãos afetados [1, 14]. Nas bandas amnióticas (complexo ADAM), os defeitos são assimétricos, com constrições anulares, sindactilia, pé boto e, por vezes, defeitos craniofaciais [42, 101]. No complexo FFU, os defeitos são assimétricos e combinam o fémur, o perónio e o cúbito; num feto com peromelia dos dois membros superiores e aplasia bilateral do perónio, classificado como tipo IV, a aqueiropodia figurou no diferencial [98, 131]. No espetro oromandibular-hipogénese dos membros (síndrome de Hanhart), a ausência das mãos e dos pés acompanha-se de micrognatia e hipoglossia e a ocorrência é esporádica; o OMIM considera a peromelia com micrognatia uma forma de aqueiropodia no plano descritivo, e as ilustrações de tetradismelia da Inglaterra do século XVI foram interpretadas como complexo de Hanhart [1, 8, 132]. A síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild (WNT7A) afeta sobretudo os membros inferiores, com hipoplasia pélvica e ventralização das mãos e dos pés [68]. Na tetra-amelia faltam os membros inteiros e coexistem anomalias pulmonares, urogenitais e do SNC [69]. A síndrome de Roberts e a embriopatia da talidomida produzem focomelia, com fenda labiopalatina e microcefalia na primeira e anomalias auriculares, oculares e cardíacas na segunda [9, 101]. A AOS acompanha-se de aplasia cutis e os defeitos são em geral distais e assimétricos [5, 101]. A gemelaridade é fator de risco de defeitos de causa vascular, mas a identidade e a simetria do fenótipo nos dois gémeos argentinos foram usadas como argumento a favor da aqueiropodia [101].

6.7. Deficiência radial: diferencial etiológico

Na deficiência radial, a presença dos polegares é o primeiro critério de orientação: a síndrome TAR é a única síndrome malformativa com rádios ausentes e polegares presentes, embora estes tenham muitas vezes forma e função anormais; nas restantes causas o polegar está atingido, e a anemia de Fanconi é a primeira hipótese a excluir, pelas consequências para o seguimento [53]. As outras causas descrevem-se por ordem decrescente de frequência.

Síndrome TAR. A prevalência estimada é de 0,5–1/100 000. A aplasia ou hipoplasia radial é bilateral, por vezes com focomelia, e os membros inferiores estão atingidos em metade dos casos (coxa valga, luxação da anca, genu varum, anomalias rotulianas); a trombocitopenia ou trombocitopatia, de gravidade muito variável, pode ser congénita ou surgir nas primeiras semanas e tende a melhorar, mas agrava-se com a intolerância às proteínas do leite de vaca, cuja frequência é controversa (cerca de metade em 34 doentes de Greenhalgh e colaboradores, nenhum em 14 doentes de Houeijeh e colaboradores) [53]. Cardiopatia, anomalias urogenitais e malformações costovertebrais são mais raras [53]. A causa é bialélica em RBM8A: um alelo nulo, em regra a deleção 1q21.1 visível no microarray e raramente uma variante pontual, e um alelo hipomórfico, sobretudo NM_005105.5:c.-21G>A ou NM_005105.5:c.67+32G>C, presentes em cerca de 3% e 0,4% da população geral; sem os alelos conhecidos, a dificuldade está em identificar outras variantes e demonstrar o seu efeito [53].

Anemia de Fanconi. O PNDS estima a prevalência em 1/350 000. O quadro combina restrição de crescimento pré ou pós-natal (com ou sem défice de hormona de crescimento), defeitos radiais em geral bilaterais e de gravidade variável, microcefalia com ou sem atraso, malformações renais, digestivas (atresia duodenal ou esofágica), cardiopulmonares e oculares (microftalmia), manchas café-com-leite, endocrinopatias (intolerância à glicose, hipotiroidismo) e surdez, e evolui para pancitopenia por aplasia medular, com predisposição para síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda e tumores sólidos [53]. A herança é AR na maioria, excecionalmente AD (RAD51) ou ligada ao X (FANCB); o PNDS refere 18 genes recessivos além destes dois, e as correlações genótipo-fenótipo (risco neoplásico variável) justificam identificar a causa molecular depois de confirmada a fragilidade [53].

Associação VACTERL. Exige pelo menos três dos seis grupos de malformações; a incidência ao nascimento varia entre cerca de 1/5 000 e 1/35 000, conforme os critérios usados, sem validação biológica possível [53]; a revisão de Solomon estima 1/10 000 a 1/40 000 nados-vivos [133]. O atingimento radial é frequente, muitas vezes unilateral ou assimétrico, e pode ser uma polidactilia pré-axial em vez de um defeito; numa série italiana de 25 doentes averiguados pelo membro superior, 92% tinham anomalias costovertebrais, e as anomalias anais e as fístulas traqueoesofágicas surgem em mais de metade dos doentes, a par de cardiopatias (sobretudo CIV) e malformações renais [53]. A anemia de Fanconi tem de ser excluída antes de aceitar o diagnóstico, sobretudo se houver hidrocefalia (VACTERL-H, MIM 276950); variantes recessivas de TRAP1 foram descritas em três famílias, nenhuma com anomalia radial [53].

Síndrome de Holt-Oram. A prevalência ao nascimento é de cerca de 1/100 000. Na série francesa de 78 doentes com variantes de TBX5, as anomalias do raio radial eram constantes, deficitárias em 79,5% e, nos restantes, polegares trifalângicos ou digitalizados, sem duplicações do polegar; são frequentemente assimétricas, vão do polegar à focomelia, acompanham-se de limitação dos ombros e poupam os membros inferiores [53]. A cardiopatia (sobretudo CIA, mas também CIV, valvulopatias e cardiopatias complexas) surge em 75–90% segundo o PNDS e em 91% dos 78 portadores de variante de TBX5 na série de Lille que o PNDS cita [117], sem correlação com a gravidade dos membros, e 30% dos doentes têm perturbações do ritmo mesmo sem cardiopatia estrutural [53]. Uma variante de TBX5 identifica-se em cerca de 70% das formas típicas, de preferência num painel de genes das anomalias radiais ou dos membros; as cardiopatias complexas associaram-se às variantes pontuais e de splicing que alongam a proteína; sem variante de TBX5, consideram-se a anemia de Fanconi, as doenças do SALL4, a embriofetopatia do valproato e anomalias da regulação do TBX5 [53].

Doenças do SALL4. A síndrome de Okihiro (síndrome de Duane com anomalias dos raios radiais, ou acro-reno-ocular; MIM 607323) é o principal diferencial do Holt-Oram, e parte dos doentes inicialmente diagnosticados como Holt-Oram tinha variantes de SALL4 [53]. Associa anomalias dos membros semelhantes, outras anomalias ósseas (escoliose, fusões vertebrais, pés planos), malformações oculares (microftalmia, coloboma, catarata) e da motilidade ocular, malformações das orelhas e surdez, atresia ou estenose das coanas, doença de Hirschsprung, estenose ou imperfuração anal, malformações urinárias, défice de hormona de crescimento e, em cerca de 25%, cardiopatia semelhante à do Holt-Oram; a síndrome IVIC (MIM 147750) acrescenta trombocitopenia [53]. As variantes de perda de função causam estas doenças AD, e variantes de SALL4 com ganho de função foram descritas em mulheres com insuficiência ovárica prematura [53].

Embriofetopatia do valproato. As reduções radiais estão entre as anomalias mais raras da exposição, mas a pergunta sobre o valproato é obrigatória perante qualquer defeito radial, sobretudo com defeito do tubo neural, cardiopatia, trigonocefalia, hipospadias ou dismorfia característica; as perturbações do neurodesenvolvimento e da aprendizagem ocorrem em 30–40% dos casos, e, por não haver marcador biológico, as outras causas têm de ser excluídas [53].

Síndrome de Nager. O atingimento dos membros superiores é constante e bilateral (hipoplasia ou aplasia do polegar e do rádio, sinostose radiocubital frequente, por vezes polegar trifalângico), com disostose mandibulofacial; a surdez foi descrita em 88% e a cardiopatia (sobretudo CIV) em 15% dos doentes publicados, a maioria não tem défice intelectual, e variantes ou deleções de SF3B4 explicam cerca de dois terços dos casos [53].

Síndrome LADD (lácrimo-aurículo-dento-digital ou de Levy-Hollister; MIM 149730). Combina anomalias do raio radial muito variáveis, em regra deficitárias e por vezes polegar trifalângico, com hipodontia, microdontia e cáries, aplasia ou hipoplasia das glândulas e canais lacrimais (conjuntivites de repetição, alacrimia) e das glândulas salivares, malformações dos pavilhões e surdez, e, mais raramente, dismorfia facial e anomalias renais, respiratórias ou genitais; a herança é AD com expressividade muito variável, por variantes de FGFR2, FGFR3 ou FGF10 [53].

Doenças do RECQL4. Associam defeitos radiais a predisposição neoplásica, com herança AR: síndrome de Rothmund-Thomson tipo 2 (poiquilodermia, alopecia, anomalias dentárias, catarata juvenil, restrição de crescimento com problemas digestivos, fragilidade óssea, hemopatias e cancros, sobretudo osteossarcoma; o tipo 1 deve-se a ANAPC1), RAPADILINO (defeito radial bilateral, rótulas hipoplásicas, instabilidade articular, diarreia, baixa estatura, nariz tubular, linfoma e osteossarcoma; efeito fundador finlandês, com a variante NM_004260.4:c.1390+2del, que causa o salto do exão 7, p.Ala420_Ala463del) e síndrome de Baller-Gerold (craniossinostose coronal com defeitos radiais, prevalência provavelmente inferior a 1/1 000 000 e risco neoplásico aparentemente menor) [53]. Entre os portadores de variantes bialélicas de RECQL4, 63% têm Rothmund-Thomson, cerca de 30% RAPADILINO e menos de 10% Baller-Gerold, sem correlação genótipo-fenótipo evidente e com variabilidade entre irmãos [53].

Outras causas. A síndrome de Townes-Brocks (SALL1), a anemia de Diamond-Blackfan, o espetro ESCO2 (secção 6.4), a sinostose radiocubital com trombocitopenia amegacariocítica tipo 1 (RUSAT1, MIM 605432; HOXA11) e a síndrome de Steinfeld (MIM 184705) completam o diferencial [53].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento farmacológico dirigido aos DRM nem diretriz de sociedade científica para o conjunto dos DRM; para a deficiência radial longitudinal, o PNDS da HAS publicado em 2021 é a recomendação nacional de referência (secções 5.9, 7.9 e 7.10) [53], e para a agenesia transversa do antebraço o PNDS da HAS de outubro de 2021 (secções 5.7, 7.2, 7.3, 7.8, 7.11 e 11.2), que exclui qualquer tratamento farmacológico [37]. A gestão é multidisciplinar e depende do nível do defeito, das anomalias associadas e dos objetivos da criança e da família [36, 134]. A equipa inclui genética médica, pediatria, medicina física e de reabilitação, terapia ocupacional, cirurgia da mão ou ortopedia pediátrica, técnico de próteses e, nas formas sindrómicas, cardiologia, dermatologia, cirurgia plástica e neurocirurgia [5, 9]. As doses de fármacos não se aplicam aos DRM; os fármacos com relevância são os que devem ser evitados na gravidez (secção 7.6). Na deficiência radial, os tratamentos farmacológicos dizem respeito à doença associada, como as transfusões, os androgénios orais, a hormona de crescimento com vigilância medular apertada e o transplante de células-tronco hematopoiéticas na anemia de Fanconi, com doses e indicações próprias [53].

7.2. Reabilitação e próteses no defeito transverso do membro superior

A prática tradicional de adaptar uma prótese passiva no primeiro ano de vida e de encorajar o uso durante a infância tem sido posta em causa. Num estudo multicêntrico de 489 crianças com DCUAC (321 utilizadoras e 168 não utilizadoras de prótese), o uso de prótese não se associou a diferenças clinicamente relevantes no PODCI (Pediatric Outcomes Data Collection Instrument) nem no PedsQL (Pediatric Quality of Life Inventory); os não utilizadores tiveram desempenho igual ou superior no teste UBET (Unilateral Below-the-Elbow Test) e classificaram-se melhor na execução de tarefas; os autores concluíram que as próteses podem ajudar na aceitação social ou em atividades específicas, mas não melhoram a função nem a qualidade de vida, que são quase normais nestas crianças [38]. Uma revisão sistemática de quatro estudos de baixa qualidade metodológica encontrou uma tendência para menor rejeição quando a primeira prótese é prescrita antes dos 2 anos (OR agrupado de rejeição com adaptação após os 2 anos de 3,6; IC 95% 1,6–8,0), sem evidência sobre a função; a prática é guiada pela experiência clínica [134]. Numa revisão de 25 anos da literatura, as taxas médias de rejeição em populações pediátricas foram de 45% para as próteses de acionamento corporal e de 35% para as elétricas, contra 26% e 23% nos adultos, com grande variabilidade metodológica [135].

Em grupos focais com 42 jovens dos 8 aos 20 anos com DCUAC, 17 pais e 19 profissionais, a estética foi o principal motivo para usar prótese (evitar olhares), o peso e a funcionalidade limitada foram os principais motivos de rejeição, e o contacto entre pares foi muito valorizado [136]. As crianças relatam melhor função e qualidade de vida do que os pais estimam, pelo que o autorrelato é a referência [82]. Uma revisão sistemática de 2026 concluiu que nenhuma medida de resultado é ideal; a avaliação da capacidade de controlo mioelétrico (ACMC, só para próteses mioelétricas) e a Assisting Hand Assessment são as mais promissoras, o CAPP-FSI (Child Amputee Prosthetics Project – Functional Status Inventory) é recomendado provisoriamente como questionário, e o PODCI e o PROMIS são inválidos para avaliar a função do membro superior nesta população [137]. Na prática, a prótese oferece-se como opção, com decisão partilhada, e a terapia ocupacional orienta a aquisição das atividades bimanuais com ou sem prótese [38, 136].

O PNDS francês sobre a ATAB parte da mesma constatação: não há consenso sobre a gestão ideal, cada equipa tem hábitos próprios quanto à idade e ao tipo de prótese, e nenhum estudo mostra que a ausência de prótese precoce prejudique o desenvolvimento ou a adaptação posterior a uma prótese [37]. A prótese não é obrigatória, porque estas crianças se adaptam muito bem; no primeiro ano é sobretudo pedida pelos pais e responde mais à necessidade deles do que à da criança, pelo que as indicações e os benefícios esperados se discutem em cada etapa, e a decisão pode ser revista a qualquer momento sem que o abandono seja vivido como fracasso. Coexistem em França duas práticas: adaptação nas primeiras semanas de vida, na hipótese de melhor integração e menor abandono (Toda e colaboradores), ou a partir dos 8–10 meses, com o início da preensão bimanual (Bérard e colaboradores); nas duas, o uso recomendado no lactente é de 1 a 2 horas por dia, para que a criança continue a aprender sem prótese [37].

Tabela 7.2a. Próteses e ajudas técnicas na ATAB segundo o PNDS francês

O treino da prótese mioelétrica ou biónica trabalha a dissociação muscular, o envio de sinais distintos aos elétrodos, a supressão das sincinesias, o trabalho bilateral assimétrico, a adaptação da abertura da mão ao objeto, a dosagem da pressão de fecho e a integração da prótese nas atividades diárias; a cinesiterapia e a psicomotricidade não são necessárias para as próteses estéticas ou mecânicas [37]. Em França, as próteses são prescritas como «grande aparelhagem» e comparticipadas a 100%; na criança renovam-se uma vez por ano, ou antes se a conformação do antebraço mudar, e a prótese mioelétrica dá direito a dupla dotação renovável de 3 em 3 anos; a mão biónica renova-se de 5 em 5 anos, com uma mão estética como segunda dotação; no adulto podem fazer-se duas próteses estéticas ou mecânicas de 3 em 3 anos, o encaixe renova-se de 6 em 6 meses e as luvas de 6 em 6 meses (PVC) ou anualmente (silicone de série) [37].

Tabela 7.2b. Estudos sobre próteses na ATAB reunidos no argumentário do PNDS

Fonte da tabela: argumentário do PNDS [37]. A heterogeneidade dos desenhos, das definições de rejeição e das idades impede uma estimativa agrupada.

7.3. Cirurgia

Nas bandas amnióticas, um sulco de constrição profundo com limitação do retorno venoso ou linfático pode ser libertado por Z-plastia [42]. Na AOS, muitos defeitos dos membros não exigem cirurgia nem prótese; o alongamento por distração é difícil nas falanges, pela escassez de tecidos moles, de osso e de vascularização, mas pode ser opção nos metacarpos ou nos ossos do antebraço; a transposição de uma extremidade digital sobre uma falange proximal com pedículo neurovascular («on-top plasty») é uma estratégia complexa para obter preensão [5]. As radiografias para planear intervenções são mais informativas depois do primeiro ano [5]. Na sequência de Moebius, os procedimentos de reanimação facial devem ser considerados [55]. No complexo microgastria-redução, a criação cirúrgica de um reservatório gástrico melhora a tolerância alimentar [97]. No espetro ESCO2, a cirurgia da mão destina-se a facilitar a preensão precoce, e a fenda labiopalatina, a craniossinostose e a micrognatia tratam-se cirurgicamente [9].

Na aqueiropodia não há opção reconstrutiva para criar mãos ou pés; o tratamento assenta em próteses dos membros superiores e inferiores, reabilitação e terapia ocupacional, adaptado ao comprimento e à forma dos cotos [31]. Os cotos inferiores cónicos, com atrofia dos tecidos moles e, nalguns doentes, insuficiência vascular, podem exigir revisão cirúrgica; no doente descrito por Marçallo e colaboradores, a amputação mostrou ausência de grandes vasos abaixo do joelho [104]. Não existe tratamento farmacológico, terapia génica nem ensaio clínico dirigido à doença, pelo que não há doses a indicar [31].

Na ATAB, a cirurgia é rara e não há dados estatísticos; serve sobretudo para melhorar o uso de uma prótese [37]. As opções descritas pelo PNDS francês são:

• cutânea: resseção de vestígios rudimentares distais ou de tumefações cutâneas que dificultem a prótese ou a higiene; as partes moles do coto têm em regra boa espessura;
• articular: libertação de rigidez, quase sempre em flexão do cotovelo, raramente feita, com reabilitação exigente e resultado incerto;
• óssea: recorte ósseo quando o crescimento axial do rádio ou do cúbito entra em conflito com a pele do coto, resseção da cabeça do rádio quando uma luxação associada colide com o encaixe, e alongamento de vários centímetros com fixador externo circular (tipo Ilizarov) ou monoplanar nos cotos muito curtos, para tornar útil o cotovelo; as próteses osteointegradas não se usam na doença congénita;
• nervosa: a reinervação dirigida, descrita sobretudo em adultos com amputação traumática, levanta na ATAB a questão da representação cortical das estruturas ausentes e das variações anatómicas, e mantém-se no domínio da investigação, tal como a retroação sensitiva;
• outras: a operação de Krukenberg (separação do rádio e do cúbito para formar uma pinça) foi abandonada nas formas isoladas, pelo aspeto e pela dificuldade protésica posterior, mas conserva indicações num dos lados nas formas bilaterais; o alotransplante, que exige imunossupressão prolongada, não está indicado [37].

7.4. Gestão específica da síndrome de Adams-Oliver

As recomendações do GeneReviews retirado e da revisão de Hassed e colaboradores são de nível pericial; não há ensaios nem diretrizes formais para a AOS [5, 36, 138].

Para a ACC, uma revisão de 2025 propõe tratamento conservador dos defeitos pequenos e superficiais (menos de 2–3 cm), com limpeza com soro fisiológico estéril e pensos não aderentes, e pensos hidrocoloides ou de espuma que mantenham o leito húmido nas lesões maiores; os defeitos extensos ou com exposição da dura-máter ou do osso exigem cirurgia precoce, com reparação neurocirúrgica da dura-máter por substituto ou retalho de pericrânio, enxertos de pele parcial ou total, retalhos locais de couro cabeludo com cabelo ou expansão tecidular faseada [138]. Os limiares de tamanho diferem entre fontes (5 cm no GeneReviews, 2–3 cm nesta revisão), e a decisão depende sobretudo da profundidade e da exposição de estruturas subjacentes [5, 138].

A hipertensão portal da AOS é não cirrótica e, nos casos descritos, resultou de hipoplasia ou estenose da veia porta e de esclerose hepatoportal, com hemorragia de varizes, hiperesplenismo e, em fases tardias, insuficiência hepática e hipertensão portopulmonar [89–91]. A gestão segue a da doença vascular porto-sinusoidal: estudo vascular da circulação esplâncnica completa (recomendação do consenso Baveno VII citada pelos autores), estudo de trombofilia perante trombose esplâncnica, profilaxia da hemorragia com betabloqueadores não seletivos e terapêutica endoscópica, e derivação portossistémica intra-hepática transjugular (TIPS), cirurgia ou transplante hepático nos casos refratários; não existe tratamento dirigido à esclerose hepatoportal [90, 91]. As derivações cirúrgicas no lactente podem trombosar ou encerrar, como no caso português [89]. Na hipertensão pulmonar, os relatos descrevem resposta inicial a inibidores da fosfodiesterase 5 ou a antagonistas do recetor da endotelina, com evolução variável (estabilização, agravamento tardio ou morte); estas observações são de casos isolados e não substituem as diretrizes de hipertensão pulmonar pediátrica [7, 90, 92].

7.5. Estudos que sustentam a gestão

Estes estudos são observacionais ou revisões; não há ensaios aleatorizados sobre a prescrição de próteses, a idade de adaptação ou intervenções preventivas específicas para DRM. O estudo de James e colaboradores é transversal e não exclui que as crianças que mantêm a prótese tenham necessidades diferentes das que a abandonam [38]. Os OR de associação com o misoprostol derivam de estudos caso-controlo sujeitos a viés de memória e de seleção, e um OR elevado não equivale a risco absoluto elevado para uma gravidez exposta [85, 86]. A comparação entre registos é limitada por diferenças de inclusão e de classificação [33, 76].

7.6. Prevenção primária e situação regulamentar dos teratogénios

As medidas de prevenção sustentadas pelas fontes consultadas são o controlo da diabetes pré-gestacional, a suplementação periconcecional com ácido fólico ou multivitamínicos (associação protetora observacional), a evicção de teratogénios e a realização da BVC a partir das 10 semanas [32, 139]. A diretriz do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG, Green-top n.º 8, 2021, revista em 2024 sem alterações) determina que a BVC não seja feita antes das 10+0 semanas e a amniocentese antes das 15+0 semanas [139].

7.7. Novidades dos últimos 12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

Não foram encontrados nas fontes consultadas ensaios clínicos, pedidos regulatórios ou autorizações de fármacos para DRM ou para a AOS. A pesquisa no PubMed em outubro de 2026 não identificou publicações sobre aqueiropodia entre novembro de 2025 e outubro de 2026; o estudo mais recente sobre o seu mecanismo, de 2021, é o da arquitetura CTCF do locus SHH [11].

7.8. Gravidez, transição e situações especiais

Numa mulher com DRM isolado, a gravidez não tem riscos específicos conhecidos; nas mulheres com espetro ESCO2, só uma de três que engravidaram teve um filho a termo [50]. Na AOS, a cirurgia exige conhecer a anatomia vascular, porque vasos anómalos não reconhecidos podem causar complicações inesperadas, o que justifica a angio-RM antes de procedimentos [5]. Na transição para a idade adulta, a decisão sobre próteses deve ser revista conforme as necessidades percebidas, porque a necessidade sentida pelo utilizador é o fator predominante no uso e o nível da deficiência é o principal fator de abandono [151]. Num inquérito internacional a 242 pessoas com ausência do membro superior, 48% dos 71 não utilizadores consideraram o custo influente na decisão de não usar prótese, e o acesso ao financiamento variou com a idade, o nível da deficiência e o país [152]. Na deficiência radial, o punho estabiliza depois da adolescência e a cirurgia raramente é indicada após o fim do crescimento; o PNDS recomenda que o seguimento continue na idade adulta num centro de referência ou de competência, em coordenação com o médico assistente, ou num serviço de reabilitação ou de cirurgia da mão articulado com os centros pediátricos, e que o apoio psicológico seja oferecido até à transição e em momentos-chave (escolha de estudos e de profissão, entrada na vida ativa, relações afetivas, desejo de filhos e risco de transmissão) [53]. A condução automóvel pode exigir adaptações do veículo e aprendizagem numa escola de condução com viaturas adaptadas [53].

Na ATAB, o PNDS francês acrescenta orientações para a vida diária [37]:

• desenvolvimento psicológico: por volta dos 2 anos a criança percebe a diferença, mas sente o corpo como inteiro; aos 3–4 anos, na escola e nos jogos de imitação, compara-se com os outros; por volta dos 6 anos quer passar despercebida, e a prótese pode responder a essa necessidade; as perguntas da criança acolhem-se quando surgem, e a entrada na escola primária é muitas vezes o momento em que os pais procuram um psicólogo;
• escola: frequência de escola regular; um auxiliar de vida escolar não é aconselhado, porque estas crianças se integram bem e fazem as mesmas atividades por outros meios; o acolhimento pode ser formalizado num projeto de acolhimento individualizado com o médico escolar, e a equipa do centro pode deslocar-se à escola; no secundário, a ergoterapia ajuda no projeto profissional e na adaptação dos estágios;
• atividade física e lazer: a Organização Mundial da Saúde recomenda às crianças e adolescentes dos 5 aos 17 anos uma média de pelo menos 60 minutos por dia de atividade moderada a vigorosa [153]; não há desporto interdito, com ou sem prótese, desde que praticado em segurança; a competição faz-se como atleta válido ou em desporto adaptado, e algumas federações aceitam próteses-ferramenta e outras não; na natação adaptada de competição nada-se sem prótese; a bicicleta pode adaptar-se (travões do mesmo lado, compensação do comprimento do antebraço); a música pratica-se com ou sem prótese-ferramenta ou ajuda técnica;
• condução: com defeito à direita, o automóvel tem de ter caixa automática; à esquerda, pode ter caixa manual com adaptação do volante; a carta é ensinada em escolas especializadas, depois de avaliação por uma comissão médica, e é uma carta comum; para motociclos, os comandos passam para o lado do membro válido; o ciclomotor de 50 cm³ é possível a partir dos 14 anos, com formação e aprovação da prefeitura;
• adolescência e transição: a prótese faz-se só a pedido do jovem, e o pedido pode ocultar sofrimento psicológico que deve ser explorado; aos 18 anos o processo clínico e uma carta de transmissão seguem para a equipa de adultos, a primeira consulta pode ter a presença dos pais e as seguintes devem ser a sós; o contacto com outros jovens com a mesma diferença é recomendado.

7.9. Tratamento da deficiência radial longitudinal

A gestão é coordenada por um cirurgião ortopédico pediátrico ou um médico de medicina física e de reabilitação com experiência regional, e envolve o médico assistente e o pediatra, o médico e o enfermeiro escolares (para enquadrar a integração e evitar proibições ou exclusões), ergoterapeutas e fisioterapeutas, psicólogo, psicomotricista e terapeuta da fala se houver atraso, os centros de ação médico-social precoce e o serviço social (processos de deficiência, financiamento de equipamentos, adaptação escolar) [53]. A primeira consulta deve fazer-se em pouco tempo e responder às perguntas dos pais (hereditariedade, descendência, deficiência, benefício do tratamento, calendário cirúrgico, repercussão na escola e na vida diária); idealmente, um documento escrito com as etapas do seguimento é enviado ao médico assistente na alta da maternidade [53].

O objetivo é realinhar a mão sob o antebraço. Podem usar-se ortóteses posturais desde o nascimento, mas apenas se reduzirem a deformidade sem lesões cutâneas nem dor, dadas as dificuldades técnicas (membro pequeno, pele frágil do recém-nascido, deformidade irredutível), com controlos regulares e adaptação ao crescimento; a cinesiterapia com alongamento das partes moles e mobilização passiva combate as retrações e é particularmente importante na rigidez do cotovelo em extensão, que pode justificar uma ortótese de flexão do cotovelo; estas medidas acompanham o primeiro ano, e a cirurgia discute-se por volta de 1 ano, conforme a evolução [53]. As ortóteses do punho servem para ganhar ou manter flexibilidade antes da centralização e para manter o resultado depois dela [53]. A ergoterapia avalia a mobilidade do membro inteiro, a preensão e a força, as áreas corporais alcançadas, a coordenação bimanual e as aquisições da vida diária (vestir, comer, higiene, escola, lazer), sobretudo o alcance mão-boca e mão-períneo posterior, e propõe adaptações do domicílio, da escola e do lazer, com primazia da função sobre a estética, haja ou não cirurgia [53]. Uma deficiência bilateral com cotovelos em extensão deve manter o punho desviado, que permite levar a mão à boca; dois antebraços muito curtos que não alcançam o períneo podem justificar alongamento mesmo sem indicação de centralização [53].

A cirurgia melhora em regra a aparência, mas o ganho funcional é mais incerto, porque as crianças se adaptam bem às malformações e as limitações dependem sobretudo das anomalias associadas da mão; estabilizar o carpo e corrigir o desvio radial melhora a mecânica dos flexores dos dedos e a força de preensão, preserva um antebraço de comprimento útil, com o cúbito como eixo de crescimento, e facilita a cirurgia do polegar, que fica mais visível e utilizável com o punho no eixo [53]. A ausência de flexão ativa do cotovelo é, para muitos autores, contraindicação à correção do punho, porque o realinhamento compromete o alcance mão-boca e mão-cabeça e as atividades bimanuais; com flexão passiva presente, a flexão ativa pode obter-se por transferência muscular (grande dorsal) [53]. Com flexão ativa do cotovelo, a indicação cirúrgica é frequente:

As desvantagens da centralização são a rigidez do punho e o risco de perturbação do crescimento do cúbito distal, maior nas intervenções depois dos 8 anos; o desvio pode recidivar com o crescimento, e o deslocamento do material ou uma broche que se tornou curta para o antebraço são motivos frequentes de reintervenção [53]. Seja qual for a técnica, preserva-se a rede venosa dorsorradial para permitir uma policização posterior em boas condições, e a função final depende sobretudo da qualidade do polegar e das cadeias digitais (flexibilidade e força) [53].

O apoio psicológico começa no período pré-natal e após o anúncio, para ajudar os pais a ultrapassar o choque, a exprimir culpa, medo ou rejeição e a investir a criança na sua globalidade, e não apenas «o que lhe falta»; um acompanhamento precoce reduz o risco de perturbações da relação entre o bebé e os pais [53]. Prolonga-se pela infância, com espaço de palavra para a criança quando toma consciência da diferença visível, mesmo que a limitação funcional seja ligeira; os tratamentos (ortóteses, cirurgia) são particularmente difíceis de aceitar entre os 2 e os 4 anos, idade em que a criança não compreende a sua finalidade [53]. Na creche e na escola, os profissionais podem apoiar a equipa pedagógica e propor adaptações, evitando uma ajuda humana que faça pela criança o que ela consegue fazer sozinha, ainda que de outra maneira; não há contraindicação de princípio a qualquer desporto, incluindo o de alta competição, com adaptações quando necessário e respeitando a decisão da criança sobre os seus limites [53]. O PNDS não recomenda fármacos para a deficiência radial em si, pelo que não há doses a comparar com outras fontes [53].

7.10. Divergências entre o PNDS da mão bota radial e outras fontes

7.11. Divergências entre o PNDS da agenesia transversa do antebraço e outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

O aconselhamento depende de três perguntas: quantos membros estão afetados, qual é o padrão do defeito segundo a classificação de Stoll e colaboradores e se há outras malformações ou atraso do desenvolvimento [13]. Com as respostas e o exame dos pais é possível, na maioria dos casos, chegar a um diagnóstico e estimar o risco de recorrência [13].

Na ATAB, o PNDS francês propõe a consulta de genética de forma sistemática, para avaliação por um especialista em síndromes. O geneticista examina a criança, revê as radiografias e faz o inquérito familiar, que em regra não encontra antecedentes semelhantes; a ATAB é tratada como um acidente disruptivo, por vezes ligado a uma condição materna (tabagismo, trombofilia), e os dados epidemiológicos indicam que a grande maioria é esporádica, com risco de recorrência igual ao da população geral na descendência do afetado e muito baixo na fratria [37]. Na ATAB típica não se pede estudo genético e o aconselhamento é tranquilizador; as raras recidivas familiares descritas podem dever-se a uma exposição externa não identificada, e o argumentário cita três famílias com dois membros afetados por defeitos transversos terminais do braço, interpretadas pelos autores como indício de uma contribuição genética em alguns casos [37].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

8.3. Exame dos pais e familiares

As mãos e os pés dos pais devem ser examinados à procura de anomalias subtis, e deve considerar-se a penetrância incompleta e a expressividade variável das doenças dominantes [13]. Na AOS, mesmo com história familiar aparentemente negativa, avalia-se clinicamente o couro cabeludo e os membros dos pais, eventualmente com radiografias das mãos e dos pés, e oferece-se o teste molecular quando a variante do probando é conhecida [5]. Se a variante AD não for detetada nos leucócitos de nenhum dos pais, o risco para os irmãos é baixo mas superior ao da população, pelo mosaicismo germinativo possível [5]. A deteção de portadores das formas recessivas exige a identificação prévia das variantes familiares [5]. No espetro ESCO2, o teste de portadores deve ser considerado para os parceiros reprodutivos dos heterozigotos, sobretudo se houver consanguinidade ou ascendência comum, como nas variantes fundadoras colombianas [9].

Na AOS relacionada com VCP, os autores da descrição recomendam, se os achados se confirmarem, estudo de segregação nos pais de uma criança afetada, vigilância de manifestações de proteinopatia multissistémica nos progenitores heterozigotos e aconselhamento das pessoas com proteinopatia multissistémica 1 sobre o risco de AOS na descendência [7].

A penetrância incompleta é mais frequente nas famílias com NOTCH1 e, em menor grau, com ARHGAP31 e DLL4, e a sua frequência real está provavelmente sobrestimada, porque a segregação se estuda em regra só nos pais; a penetrância reduzida explica também parte do excesso de casos aparentemente esporádicos [6]. Na prática, um progenitor portador sem sinais pode transmitir a variante com expressão completa, e uma variante de ARHGAP31 pode segregar numa família apenas com defeitos terminais dos dedos, sem ACC [88]. Nas formas recessivas, a variante EOGT c.78_81del p.(His27AlafsTer46) foi encontrada em homozigotia em duas famílias neerlandesas e em heterozigotia composta numa família britânica, presente em heterozigotia nas bases populacionais europeias, o que justifica considerar o teste de portadores do parceiro quando um elemento do casal é heterozigótico e há ascendência comum [6].

Na aqueiropodia, a análise de segregação de 22 fratrias brasileiras deu uma frequência de segregação de 0,245 ± 0,040, próxima do valor de 0,25 esperado na herança autossómica recessiva, sem casos esporádicos, e 82% dos casais de pais eram consanguíneos, uma das proporções mais elevadas descritas em doenças recessivas raras [14, 154]. A proporção de sexos e a ordem de nascimento não diferiam do esperado [154]. Os heterozigóticos não têm sinais clínicos nem radiológicos, pelo que a identificação dos portadores na família exige a pesquisa molecular da deleção já caracterizada no probando [11, 74]. O aconselhamento foi descrito pela própria equipa brasileira como simples quanto ao cálculo do risco, por ser uma doença recessiva de penetrância completa e pouca variação de expressão, e os autores sublinharam a importância de transmitir a capacidade de adaptação observada nos afetados [106].

No Holt-Oram, além da expressividade variável dentro da família, há raros casos de falta de penetrância e de mosaicismo somático [53]. Na anemia de Fanconi, a identificação da causa molecular permite medidas de prevenção em certos heterozigotos, como os de BRCA2, com risco aumentado de cancro da mama e do ovário nas mulheres e da próstata nos homens [53].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A ecografia morfológica detalhada é a base do diagnóstico pré-natal dos DRM; os membros são visíveis às 13–14 semanas e os dedos por volta das 20 semanas [13]. Quando a variante familiar é conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação na AOS e no espetro ESCO2 [5, 9]. No espetro ESCO2, também o estudo citogenético das células fetais obtidas por BVC ou amniocentese, associado à ecografia, permite o diagnóstico [9]. Nas famílias com aplasia cutis aparentemente isolada, aconselha-se ecografia dirigida dos dedos e do coração [113]. A decisão de recorrer a testes pré-natais para eventual interrupção é pessoal, e a discussão destas diferenças de perspetiva faz parte do aconselhamento [5].

A exposição a teratogénios deve ser discutida com dados de risco absoluto. Uma mulher exposta a misoprostol no primeiro trimestre cuja gravidez continua deve ser informada de que o risco de anomalias está aumentado (OR 2,69 numa meta-análise), sobretudo de defeitos transversos e Moebius, mas que a maioria dos fetos expostos não tem anomalias; a ecografia pode não detetar os achados, como mostrou um relato de 2026 em que só se viram pés botos [85, 86, 148].

Na aqueiropodia, com a deleção familiar caracterizada, o diagnóstico pré-natal molecular em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis por PCR dos pontos de quebra; a ecografia permite reconhecer o truncamento dos quatro membros no segundo trimestre, embora tenha falhado nas 10 e 16 semanas no caso turco [2, 11].

Na deficiência radial sindrómica, o PNDS admite discutir o diagnóstico pré-natal ou o teste genético pré-implantação, conforme a gravidade e a história familiar, na TAR, na anemia de Fanconi, no Holt-Oram, nas doenças do SALL4 e do RECQL4, na síndrome de Nager com variante de SF3B4 e no LADD com causa molecular identificada [53].

8.5. Escolhas na gravidez com DRM fetal

Em 20 registos de 12 países europeus, a IMG foi escolhida em 9,4% (13/138) dos DRM isolados, em 39,6% (23/58) dos casos com ACM sem diagnóstico e em 50,0% (27/54) dos casos com síndrome reconhecida (dados de Stoll e colaboradores, 2000, citados por Bergman e colaboradores) [3]. A informação de que um defeito transverso isolado de um membro raramente tem causa genética e tem bom prognóstico funcional é relevante para o aconselhamento pré-natal [3, 38]. Em países com limite gestacional para a interrupção, a ISUOG recomenda equilibrar a deteção com o tempo necessário para aconselhamento e investigação [111]. Para a deficiência radial, o PNDS considera que um pedido de IMG por hipoplasia minor e isolada de um antebraço não é admissível, ao passo que uma forma bilateral grave, com hipoplasia das duas mãos e frequentemente sindrómica, pode levar a discutir a interrupção; a grande maioria dos pais interrogados mais tarde refere que as consultas pré-natais, de informação e acompanhamento, os ajudaram [53].

Na ATAB, o PNDS francês descreve o circuito do anúncio [37]:

• no período pré-natal: primeiro uma consulta num CPDPN, para confirmar o diagnóstico e o caráter isolado, e depois, com alguns dias de intervalo, uma consulta pluridisciplinar num centro de referência ou de competência (medicina física e de reabilitação e/ou ortopedia, ergoterapia, genética e psicologia), para a qual os pais trazem as ecografias; recolhem-se os antecedentes dos dois membros do casal, as gravidezes anteriores e as particularidades da gravidez (fármacos, tabaco, álcool, hemorragias); explica-se que a ATAB não é uma anomalia genética, que o risco de recorrência é mínimo, como será o tratamento e que existem associações de doentes; dão-se os contactos da equipa, pode marcar-se uma segunda consulta e envia-se uma carta ao CPDPN e aos médicos do casal; a consulta pode ser feita por teleconsulta;
• ao nascimento: o anúncio é feito por dois profissionais, num local calmo, depois de um exame completo na presença dos pais, e a criança é orientada sem demora para um centro de referência das anomalias do desenvolvimento ou dos membros, com apoio psicológico;
• em ambos os casos: os dois pais devem estar presentes, com um mediador cultural ou uma pessoa de confiança se o francês não for suficiente; a informação evita tanto a dramatização como a banalização, respeita o ritmo de cada progenitor e conta com o psicólogo para prevenir a depressão materna ou paterna; o PNDS remete para a recomendação da HAS de 2008 sobre o anúncio de um diagnóstico difícil.

8.6. Menores

O teste preditivo de familiares menores assintomáticos justifica-se quando há benefício médico; na AOS, a avaliação de familiares em risco tem por objetivo identificar quem beneficia de vigilância cardiovascular e neurológica, por teste molecular se a variante é conhecida ou por exame clínico se não é [5].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência em registos populacionais

As diferenças entre registos refletem sobretudo critérios de inclusão (nados-mortos, IMG, braquidactilia), métodos de averiguação e classificação; as taxas globais variam pouco entre populações e épocas, mas os subgrupos devem ser comparados com cautela [33, 76]. A inclusão das braquidactilias no ECLAMC elevou a prevalência em nados-vivos de 4,91 para 5,55/10 000 [108]. A prevalência é várias vezes superior entre nados-mortos [33, 108]. Nenhum destes números é uma prevalência nacional de todos os DRM, exceto nos registos de base nacional (Noruega, Finlândia, Argentina, Polónia).

Para as causas de deficiência radial, o PNDS francês indica estimativas que não provêm de registos de base populacional: síndrome TAR 0,5–1/100 000, anemia de Fanconi 1/350 000, associação VACTERL entre cerca de 1/5 000 e 1/35 000 ao nascimento (variação explicada pela falta de critérios uniformes e de marcador biológico; 1/10 000 a 1/40 000 na revisão de Solomon) [133], Holt-Oram cerca de 1/100 000 ao nascimento e síndrome de Baller-Gerold provavelmente menos de 1/1 000 000; as doenças do SALL4, a síndrome de Nager e o LADD não têm prevalência conhecida, e a RAPADILINO foi descrita sobretudo na Finlândia, por efeito fundador [53].

Para a ATAB, o PNDS francês (2021) indica uma incidência de 1,7/10 000 nascimentos atribuída a Froster-Iskenius e Baird, mas o estudo citado, que reviu 1 213 913 nados-vivos consecutivos da Colúmbia Britânica (1952–1984; 659 DRM), descreve para o período de averiguação consistente (1966–1984) uma incidência de 5,97/10 000 nados-vivos (1 em 1692) para o conjunto dos DRM, sem estimativa específica da ATAB no resumo; o valor de 1,7/10 000 não tem correspondência nesse estudo e não se usa como incidência da ATAB [35, 37]. O mesmo estudo encontrou defeitos do membro superior em 75% dos casos, anomalias associadas em cerca de metade, outro familiar com defeito esquelético em 6,5% e nenhuma diferença entre os lados, ao contrário do predomínio esquerdo (2 para 1) e da razão de sexos de 3,5 homens por mulher que o PNDS refere para os DRM em geral; o PNDS acrescenta que, na ATAB típica, os dois sexos são igualmente atingidos [35, 37]. A prevalência de 7/10 000 para o conjunto dos DRM e de 2/1000 para todas as malformações dos membros, citadas pelo PNDS, situa-se no intervalo dos registos da tabela acima [37].

9.2. Tendências e aglomerados

O estudo de tendências do EUROCAT de 1980–2012 mostrou picos em 1989/90 em vários registos, provavelmente ligados à BVC precoce, e uma tendência decrescente global entre 2003 e 2012; o registo do Sul de Portugal, o País Basco e Paris tiveram tendência crescente no mesmo período (dados citados por Klungsøyr e colaboradores) [32]. No ECLAMC, as amputações distais isoladas mostraram tendência crescente, e os autores recomendaram padronizar as taxas de defeitos transversos pela idade materna [108]. Em 2019, a comunicação social relatou números invulgares de crianças com DRM transverso isolado do membro superior em França e na Alemanha [3]. Uma comissão científica francesa reanalisou entre 2019 e 2021 os aglomerados suspeitos em três áreas: após a reavaliação dos casos, não se confirmou aglomerado estatisticamente significativo na primeira área; na segunda, confirmou-se um aglomerado de quatro crianças nascidas em duas localidades próximas em dois anos, sem exposição de risco identificada; na terceira, apenas dois casos na mesma localidade e no mesmo ano [156]. A comissão recomendou uma abordagem nacional coordenada e padronizada para investigar aglomerados [156].

9.3. Fatores demográficos e maternos

A idade materna tem associação fraca: os DRM são mais frequentes nos extremos da idade materna [13]. Na Noruega, as idades inferiores a 20 anos (RRa 1,3; 1,01–1,71) e iguais ou superiores a 40 anos (RRa 1,6; 1,2–2,3) associaram-se ao conjunto dos DRM, sem significado nos isolados, e a primiparidade aumentou o risco [32]. Em Boston, os defeitos de disrupção vascular foram mais frequentes em filhos de mães com 19 anos ou menos do que nos controlos com polidactilia pré-axial (OR ajustado 5,3 face às mães com 35 ou mais anos; IC 95% 1,4–21), sem aumento nas mães mais velhas [157]. No registo polaco, os DRM isolados associaram-se a baixo peso ao nascer, prematuridade e tabagismo materno, e também a hipertensão gestacional, infeções respiratórias e anti-inflamatórios no primeiro trimestre, sem aglomerados espaciais [155]. Na Noruega o tabagismo diário não teve associação significativa (RRa 1,2; 0,9–1,6), ao passo que uma meta-análise anterior estimou OR de 1,26 (1,15–1,39) [32]. As anomalias congénitas ocorrem em pelo menos 10% das gestações gemelares, mais nas monozigóticas [58]; numa série pequena, as anomalias dos membros afetaram 1 em 252 gémeos e 2 em 287 trigémeos [13].

9.4. Brasil, América Latina e misoprostol

No Brasil, onde o misoprostol foi muito usado como abortivo clandestino, as séries de São Paulo e o estudo caso-controlo multicêntrico estabeleceram a associação entre a exposição no primeiro trimestre e os defeitos de disrupção vascular, a artrogripose e a sequência de Moebius [56, 83, 158]. Numa coorte do Sistema Único de Saúde em seis capitais, 14,6% das grávidas referiram uso de fármacos para induzir a menstruação, e 17% destas usaram misoprostol [84]. Na Colômbia, 47% dos 140 doentes com Moebius de uma série nacional tinham exposição ao misoprostol [93]. As variantes fundadoras de ESCO2 c.505C>T e c.751dup foram descritas em doentes de ascendência colombiana [9]. A aqueiropodia, ausência das mãos e dos pés de herança AR, foi descrita no Brasil a partir de uma família consanguínea de ascendência portuguesa (Toledo e Saldanha, 1969); até 1975 estavam descritas pelo menos 22 fratrias, todas brasileiras, com consanguinidade parental em 82%, e a incidência no Brasil foi estimada em 1/250 000 nascimentos; uma deleção homozigótica em LMBR1 foi encontrada nas cinco famílias brasileiras estudadas [1]. No ECLAMC (1982–1998), a sequência ADAM (deformidade amniótica, aderências, mutilações) teve prevalência de cerca de 1/11 200 nascimentos, com excesso na população andina de altitude e entre nados-mortos [116]. As fontes consultadas não fornecem dados de prevalência de DRM específicos de Portugal além da tendência do registo do Sul de Portugal no EUROCAT [32].

Para a AOS, a estimativa de cerca de 1 em 225 000 nados-vivos (0,44/100 000) provém de dados espanhóis de 1996 (Martínez-Frías e colaboradores, citados pelo consórcio europeu) e não de um registo populacional dedicado [5, 6]. A síndrome foi descrita em populações de vários continentes sem predileção étnica demonstrada, mas a falta de registo sistemático da ascendência impede uma análise quantitativa [138]. As formas recessivas (DOCK6, EOGT) foram identificadas primeiro em famílias consanguíneas estudadas na Arábia Saudita, e a coorte europeia recrutou famílias através de centros de vários países europeus, incluindo os Países Baixos e o Reino Unido [6, 45, 47]. Em Portugal, o Centro Hospitalar do Porto publicou um caso de AOS com hipertensão portal precoce por obstrução da veia porta extra-hepática [89]; na Colômbia, uma família com três gerações afetadas ilustrou a hipertensão pulmonar e as dificuldades de acesso ao seguimento [92]. As fontes consultadas não fornecem estimativas de prevalência da AOS para Portugal ou para o Brasil.

A genética formal da aqueiropodia no Brasil foi estudada por Freire-Maia e colaboradores em 1975, com base em 22 fratrias: a prevalência foi estimada em 29 ± 4 afetados vivos, a frequência do alelo em 0,0009 ± 0,0005, a incidência ao nascimento em 4 × 10⁻⁶ pelo método indireto e 7 × 10⁻⁶ pelo direto, e a frequência de heterozigóticos em 0,18% (cerca de 1 em 555 pessoas) na população de origem, estimada em cerca de 10 milhões de pessoas; o número de fundadores, na hipótese de mutação única, seria de cerca de 500 [14, 101]. A análise de dinâmica populacional calculou cerca de 25 000 alelos no Brasil na década de 1970 e atribuiu os casos brasileiros a uma única mutação, o que a haplotipagem de 2001 confirmou [10, 105]. Os autores apresentaram estas estimativas como primeiras aproximações, a interpretar com cautela [14]. Há casos descritos em pelo menos seis estados brasileiros, do Nordeste ao Paraná, e os afetados brasileiros têm ascendência portuguesa; as fontes consultadas não descrevem casos em Portugal, o que levou a propor um efeito fundador nos primeiros imigrantes [101]. No registo nacional argentino (RENAC), que abrange cerca de 280 000 nascimentos anuais em 150 hospitais, a prevalência dos DRM (códigos Q71–Q73 da CID-10) foi de 6,4 por 10 000 nascimentos (IC 95%: 5,8–7,0) em 2009–2013, e os únicos casos de aqueiropodia notificados até 2015 foram os dos gémeos de ascendência brasileira [101].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability) é a rede europeia de referência para as malformações congénitas raras e as síndromes com DRM [39]. A associação Reach apoia crianças e jovens com diferença do membro superior e as suas famílias no Reino Unido e na Irlanda, e a STEPS apoia as famílias com anomalias do membro inferior [13, 159]. O contacto entre pares, organizado por profissionais ou por associações, é muito valorizado pelos jovens com DCUAC [136].

Em França, a deficiência radial é seguida nos centros de referência de doenças raras das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas (CLAD, centros labelizados para as anomalias do desenvolvimento): o centro de referência da Île-de-France, com coordenação no Hospital Robert-Debré, promoveu o PNDS, com sítios associados no Hospital Armand-Trousseau e nos Hospitais de Saint-Maurice, onde funciona o centro de referência das anomalias dos membros (CEREFAM), e com a participação da clínica de genética médica Guy Fontaine de Lille [53]. Os exames da avaliação são assumidos pelo seguro de doença como afeção de longa duração fora da lista, com isenção da comparticipação do doente, e o médico assistente garante a confirmação do diagnóstico num centro de referência ou de competência, o seguimento coordenado com as equipas de referência e a vigilância das complicações [53]. A associação francesa Assedea (Association d'Étude et d'Aide aux Enfants Amputés; http://www.assedea.fr/) apoia as famílias de crianças com malformações dos membros, com encontros entre famílias e testemunhos sobre a escola, a vida social, a carta de condução e os tratamentos [53].

Para a ATAB, o PNDS francês foi coordenado pelo CEREFAM (Hospitais de Saint-Maurice), sítio constitutivo do centro de referência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da Île-de-France, na filière AnDDI-Rares; os centros de referência e de competência estão listados em anexo [37]. Existem dois programas de educação terapêutica: o ETAM (educação terapêutica para doentes com anomalias dos membros), validado pela agência regional de saúde e dirigido às crianças dos 0 aos 8 anos, com oficinas sobre as dificuldades da vida diária, as representações da malformação e a vida com a prótese, e o «E…change de regard», da filière AnDDI-Rares, para crianças dos 6 aos 11 anos que sofrem com o olhar dos outros, qualquer que seja a doença; a lista dos programas está em etpmaladiesrares.com [37]. A ATAB não é de declaração obrigatória nem é considerada, em regra, uma deficiência pela administração francesa; pode ser reconhecida como afeção de longa duração fora da lista (comparticipação a 100%), o pedido à Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) pode ser recusado por não haver incapacidade para as atividades diárias, e na idade adulta é possível pedir o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH), num país em que os empregadores com pelo menos 20 trabalhadores têm de empregar 6% de pessoas com deficiência [37]. A ASSEDEA, associação de pais criada em 1975 e hoje designada Association d'étude et d'aide aux personnes concernées par les malformations de membre, tem parceria com a federação francesa de desporto adaptado; outras estruturas citadas são a rede e-Nable França, as redes Réseau national musique et handicap e Musique et situations de handicap, o CEREMH (centro de recursos de mobilidade e deficiência, com a lista de escolas de condução) e a associação Handicap Motards Solidarité [37].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado por Gl e colaboradores em 2025 [114]. Uma menina de 4 anos, primeira filha de um casal consanguíneo em terceiro grau, foi observada em junho de 2025 por uma convulsão tónico-clónica generalizada de um minuto com febre alta; tivera um episódio febril semelhante aos 2,5 anos, o desenvolvimento psicomotor era adequado à idade e a história familiar não tinha particularidades [114]. O exame mostrou uma área de aplasia cutis de 3 × 4 cm no couro cabeludo parietal, com alopecia e tecido cicatricial, sem defeito ósseo na ecografia craniana; a figura 1 do artigo mostra a lesão no período neonatal e a cicatriz aos 4 anos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12808850/figure/FIG1/) [114]. Tinha orelhas de implantação baixa e defeitos terminais dos dois pés: o segundo ao quinto dedos eram cotos de 5–7 mm, os háluces mediam cerca de 70% do esperado para a idade e todas as unhas dos pés estavam ausentes; a figura 2 mostra estes defeitos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12808850/figure/FIG2/) [114]. O ecocardiograma revelou uma comunicação interauricular ostium secundum de 4 mm com shunt esquerdo-direito e sem sobrecarga do ventrículo direito; a analítica, a RM cerebral e o eletroencefalograma foram normais [114].

Os autores estabeleceram o diagnóstico clínico de AOS com dois critérios major (ACC e defeitos terminais dos membros) e um minor (cardiopatia) [114]. Pela consanguinidade, que sugeria herança recessiva, fizeram sequenciação do exoma com análise dirigida aos seis genes então conhecidos (ARHGAP31, DLL4, NOTCH1, RBPJ, DOCK6, EOGT), sem variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [114]. A convulsão febril foi tratada de forma conservadora; a criança recebeu palmilhas ortopédicas para apoio da marcha, foi referenciada a cirurgia plástica e ortopedia e ficou em seguimento semestral por pediatria, cardiologia, neurologia e genética; aos três meses estava sem novas convulsões, com boa evolução ponderal e cicatriz do couro cabeludo totalmente epitelizada [114].

O caso ilustra três pontos da abordagem. Primeiro, a combinação de aplasia cutis com defeitos transversos dos dedos dos pés basta para o diagnóstico clínico, e a lesão do couro cabeludo pode estar cicatrizada e passar despercebida se não for procurada [5]. Segundo, um exoma negativo não exclui a síndrome: 40–50% dos doentes não têm causa molecular identificada, e as variantes intrónicas profundas, reguladoras ou estruturais escapam ao exoma [5, 114]. Terceiro, a análise foi feita antes da descrição de VCP como gene da AOS em 2026, pelo que uma reanálise dos dados incluiria esse gene [7]. O seguimento semestral descrito é uma escolha dos autores; o GeneReviews retirado propunha ecocardiograma anual até aos 3 anos para pesquisa de hipertensão pulmonar e exame neurológico anual, e esta criança já tinha 4 anos no diagnóstico [5]. Os critérios major e minor usados pelos autores derivam da literatura e não de um consenso formal [114].

Um segundo caso publicado ilustra a aqueiropodia [101]. Gémeos monocoriónicos e biamnióticos do sexo masculino, primeira gravidez de uma mãe de 16 anos nascida na província argentina de Misiones, filha de pais brasileiros, nasceram por cesariana às 35 semanas, com 1620 g e 1715 g e perímetro cefálico de 32 cm; não havia exposição teratogénica referida, os dados do pai eram desconhecidos e a consanguinidade não pôde ser excluída [101]. Os dois tinham ausência das mãos com antebraços rudimentares, um apêndice com unha no coto superior esquerdo e ausência dos pés, com pernas curtas terminadas em ponta [101]. As radiografias, iguais nos dois, mostraram alteração da modelação do úmero distal com um raio trifalângico único à esquerda, tíbias curtas com extremidade distal adelgaçada e ausência bilateral do perónio e das estruturas distais; a ecografia abdominal e cerebral, o fundo do olho e o rastreio auditivo foram normais [101]. Não foi feito cariótipo nem estudo molecular, e o diagnóstico assentou no padrão clínico e radiológico, simétrico e idêntico nos dois gémeos [101]. O caso mostra que o padrão radiológico permite o diagnóstico clínico, que a origem familiar orienta para o alelo fundador, e que a confirmação molecular, hoje possível pela pesquisa dirigida da deleção do LMBR1, permitiria oferecer o teste de portadores aos familiares [11, 101].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico do defeito transverso isolado de um membro é bom: as crianças com DCUAC têm qualidade de vida igual ou superior à da população geral e função do membro superior pouco inferior, com ou sem prótese [38]. A sobrevivência e a morbilidade dependem das anomalias associadas, que explicam a maior parte da mortalidade observada nos registos [32, 79]. Na AOS, o prognóstico é excelente na grande maioria dos casos; a morbilidade grave resulta de hemorragia ou infeção de lesões extensas da calote, de cardiopatia grave e, raramente, de hipertensão pulmonar, que causou a morte de pelo menos cinco crianças nos primeiros 3 anos [5, 43]. No espetro OMLH, a inteligência e a estatura são geralmente normais [8]. Na síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild, os doentes não deambulam mas têm desenvolvimento psicomotor normal [68]. No espetro ESCO2, a mortalidade precoce é elevada nas formas graves e a gravidade da restrição de crescimento e dos defeitos dos membros prediz a sobrevivência [50, 130]. No complexo microgastria-redução, quase metade morre antes dos 6 meses [97]. Na sequência de Moebius, a maioria tem cognição normal, e os estudos de autoperceção documentam resiliência apesar das dificuldades de aceitação social associadas à face inexpressiva [55].

Nos adultos, os dados do argumentário do PNDS francês completam este quadro: num estudo multicêntrico neerlandês de 207 adultos com ATAB, a taxa de emprego foi maior nas formas congénitas do que nas adquiridas (74% vs. 57%) e a produtividade semelhante à da população geral; num estudo norueguês de base em registo com 77 adultos com ATAB congénita unilateral, a qualidade de vida (SF-36) foi inferior à de controlos emparelhados sobretudo nos itens de dor, sem diferença nos itens emocionais e de saúde mental; num inquérito postal norueguês enviado a 186 adultos com deficiência congénita dos membros, responderam 77 com deficiência unilateral do membro superior (41%; 71% mulheres; idade média 42,7 anos): 63% referiram dor crónica, sobretudo no pescoço e no ombro ou braço (78% cada), com intensidade média de 3,3 em 10, início da dor na idade adulta em 37 dos 77 (48%; o argumentário do PNDS apresenta o número como 37%) e fadiga grave em cerca de um terço [37, 160]. Estes números provêm de amostras com baixa taxa de resposta e não são estimativas populacionais.

Na aqueiropodia, a esperança de vida dos doentes tratados não está descrita em coortes modernas; os dados brasileiros da década de 1970 mostram maior mortalidade nos primeiros 5 anos de vida, sem diferença na taxa de nados-mortos, e o desenvolvimento cognitivo é normal [101, 105]. O prognóstico funcional depende da reabilitação e da adaptação protésica, e a mesma equipa descreveu adultos autónomos [106].

Na deficiência radial, os doentes têm grande capacidade de adaptação e de integração social; a melhoria estética da cirurgia é em regra alcançada, a funcional é menos previsível, e a função final depende sobretudo do polegar e dos dedos; depois da adolescência o punho estabiliza e o doente integra os seus limites e as compensações possíveis [53]. O prognóstico global depende da causa: aplasia medular e neoplasias na anemia de Fanconi, cardiopatia e perturbações do ritmo no Holt-Oram, osteossarcoma e linfoma nas doenças do RECQL4, perturbações do neurodesenvolvimento na embriofetopatia do valproato [53].

11.2. Vigilância

Na AOS, os familiares assintomáticos em risco devem ser avaliados por teste molecular ou exame clínico para identificar quem beneficia desta vigilância [5]. A doença vascular porto-sinusoidal pode manifestar-se só na adolescência ou na idade adulta, com trombocitopenia, esplenomegalia, varizes ou hipertensão portopulmonar, pelo que estes achados num adulto com AOS, ou com cicatriz alopécica do vértex e variante de NOTCH1 ou DLL4, justificam avaliação hepatológica [90, 91].

12. Resumo e Considerações Finais

Os DRM têm uma prevalência de cerca de 4 a 8 por 10 000 nascimentos nos registos populacionais europeus e americanos, atingem sobretudo o membro superior e, em cerca de 60% dos casos, um só membro [3, 32, 76]. A classificação anatómica (transverso, longitudinal pré-axial, pós-axial ou central, intercalar, complexo) e o número de membros atingidos orientam a etiologia: o defeito transverso isolado de um membro resulta em regra de disrupção vascular e, numa série populacional de 170 casos, nenhum teve doença genética, ao passo que o atingimento de vários membros multiplica por sete a probabilidade de doença genética [3]. Os defeitos pré-axiais bilaterais e os centrais múltiplos têm os rendimentos genéticos mais altos [3].

A avaliação de um defeito unilateral do membro superior assenta na anamnese da gravidez entre as 5 e as 11 semanas (hemorragia, misoprostol, BVC precoce, gemelaridade, diabetes), no exame cuidadoso dos outros membros, das unhas, do couro cabeludo, da face, do tórax e do coração, no exame dos pais, na radiografia e no ecocardiograma [13]. A aplasia cutis, mesmo mínima, aponta para a síndrome de Adams-Oliver, geneticamente heterogénea (ARHGAP31, DLL4, NOTCH1, RBPJ, DOCK6, EOGT e, desde 2026, VCP), com cardiopatia e anomalias do SNC em cerca de um quarto dos doentes e penetrância incompleta nas formas dominantes [5, 7, 36]. Numa coorte europeia de 194 probandos, o painel dos seis genes clássicos explicou 30% dos casos, com NOTCH1 como gene mais frequente; as variantes de NOTCH1, DLL4 e RBPJ associam-se mais à cardiopatia, as de DOCK6 às anomalias neurológicas e oculares, e a doença vascular porto-sinusoidal pode surgir tardiamente [6, 91]. A focomelia simétrica com fenda labiopalatina sugere o espetro ESCO2, confirmado pelo cariótipo convencional [9]. As entidades relacionadas (Holt-Oram, Fanconi, VACTERL, talidomida, bandas amnióticas, TAR, Poland, mão-pé fendidos, Cornelia de Lange) distinguem-se pelos traços da tabela de diagnóstico diferencial.

A criança com defeito transverso isolado tem função e qualidade de vida próximas das da população geral; a prótese é uma opção a decidir com a família, valorizada sobretudo por razões sociais e estéticas, com taxas de rejeição elevadas na infância [38, 135, 136]. A prevenção depende da evicção de teratogénios (misoprostol, retinoides, talidomida, valproato), do controlo da diabetes, da suplementação periconcecional e da realização da BVC a partir das 10 semanas [32, 139, 140]. O risco de recorrência do defeito isolado é baixo, mas o exame dos pais é indispensável para não falhar uma doença dominante com expressão mínima [13].

Na deficiência radial longitudinal, o PNDS da HAS (2021) recomenda uma avaliação inicial comum (anamnese com pergunta sobre o valproato, exame completo, radiografias, ecografia renal, ecocardiograma, hemograma, audição, oftalmologia e consulta de genética); o defeito unilateral isolado não exige investigação genética mas deve ser reavaliado, os polegares presentes orientam para a TAR, e os polegares atingidos num defeito bilateral ou associado obrigam a excluir primeiro a anemia de Fanconi pela fragilidade cromossómica [53]. O tratamento combina ortóteses e cinesiterapia desde o nascimento, cirurgia discutida por volta de 1 ano conforme a flexão ativa do cotovelo e o tipo de Bayne (distração das partes moles, centralização ou radialização), apoio psicológico e seguimento de 6 em 6 a 12 em 12 meses até ao fim do crescimento [53].

Na agenesia transversa do antebraço, o PNDS da HAS (2021) confirma que se trata de uma malformação isolada, esporádica e não evolutiva, sem estudo genético nem tratamento farmacológico; o diagnóstico é clínico, completado por uma radiografia do antebraço com o cotovelo, o anúncio segue um circuito que passa pelo CPDPN e pelo centro de referência, a prótese é opcional e reversível, a cirurgia é excecional e o seguimento é anual ou a pedido sem prótese, e de 3 em 3 a 4 em 4 meses com prótese [37].

A aqueiropodia, recessiva e quase restrita a famílias brasileiras de ascendência portuguesa, produz uma amputação simétrica dos quatro membros ao nível do úmero distal e da tíbia distal; resulta de uma deleção fundadora de 12 kb no LMBR1 que remove locais CTCF necessários ao contacto entre a ZRS e o promotor do SHH, não detetável pelo exoma codificante, e exige pesquisa dirigida ou análise do número de cópias [10, 11, 14].

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