Coroideremia

Distrofia coriorretiniana progressiva ligada ao X, causada pela perda de função da proteína de escolta das Rab 1 (REP-1, codificada pelo gene CHM), que começa por cegueira noturna na infância, progride para a perda centrípeta do campo visual e conserva a visão central até à quarta ou quinta década, com manifestações de intensidade variável nas mulheres heterozigóticas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Descrição clínica e nomenclatura

A coroideremia é uma degenerescência coriorretiniana hereditária ligada ao X que afeta a coriocapilar, o epitélio pigmentado da retina (EPR) e os fotorrecetores, e cuja lesão característica é a atrofia coriorretiniana recortada da média periferia com preservação macular [1]. A primeira descrição é atribuída a Mauthner, em 1872, numa atribuição indireta feita pelos autores de um relato de caso posterior [12]. O nome, construído por analogia com a irideremia (ausência de íris), significaria «ausência de coroide»; o OMIM nota que o termo é impróprio, porque não existe ausência congénita da coroide e a doença é uma abiotrofia que começa pouco depois do nascimento e progride lentamente, razão pela qual Waardenburg preferia a designação «distrofia tapetocoroideia» (TCD) [1]. Wilmer documentou, em 1934, um homem de 35 anos com «esclerose coroideia» cuja doença tinha sido transmitida por mulheres não afetadas ao longo de várias gerações, e as descrições de «esclerose coroideia ligada ao X» de Sorsby passaram a ser interpretadas como casos de coroideremia; Shapiro e Gorlin concluíram, em 1974, que a esclerose coroideia é um estádio da evolução da mesma doença [1].

O Orphanet define a coroideremia (ORPHA:180) como uma distrofia coriorretiniana ligada ao X com degenerescência progressiva da coroide, do EPR e da retina, de início na infância, na adolescência ou na idade adulta, e classifica-a entre as doenças genéticas raras e as doenças oftalmológicas raras [2]. O Oxford Desk Reference descreve uma condição difusa e progressiva que começa com cegueira noturna na infância, evolui para perda de campo periférico e, habitualmente pelos 50 anos, para perda de visão central; nas fases iniciais o fundo pode confundir-se com retinose pigmentar (RP), embora a coroideremia não seja primariamente uma distrofia de fotorrecetores, e nas fases tardias o aspeto de atrofia extensa da coriocapilar e do EPR é característico [19].

1.2 Marcos da descoberta molecular

O locus foi mapeado em Xq13–q21 por estudos de ligação na década de 1980 (lod de 5,78 com o marcador DXYS1, sem recombinação), e o estudo genealógico das famílias finlandesas mostrou que 36 doentes e 48 portadoras partilhavam o mesmo haplótipo, compatível com um único alelo fundador [1]. Deleções intersticiais visíveis em Xq21, algumas em homens com coroideremia associada a défice intelectual e surdez, e translocações X-autossoma equilibradas em mulheres afetadas permitiram estreitar a região [1, 3]. Em 1990, Cremers et al. clonaram o gene por estratégias de genética reversa: isolaram oito clones de cDNA sobrepostos de Xq21, expressos na retina, na coroide e no EPR, cuja grelha de leitura estava alterada em oito doentes com deleções e numa mulher com uma translocação equilibrada que envolvia Xq21 [20]. Em 1994, van Bokhoven et al. caracterizaram a grelha de leitura completa, com 15 exões e uma proteína de 653 aminoácidos [5].

A função da proteína foi esclarecida por Seabra, Brown e Goldstein: o produto do gene da coroideremia assemelha-se ao componente A da Rab geranilgeranil transferase, e os linfoblastos dos doentes têm uma deficiência marcada da atividade do componente A, mas não do componente B; a deficiência era mais pronunciada com a Rab3A do que com a Rab1A, o que implicava a existência de mais do que uma proteína de componente A [21]. Esta redundância funcional explica que a perda de uma das isoformas cause degenerescência no órgão em que essa isoforma é mais necessária [1]. O Saudubray inclui a coroideremia, na tabela de retinopatias das doenças do tráfego celular, na categoria do tráfego vesicular [22].

1.3 Da caracterização à terapia génica

O tamanho do cDNA de CHM (cerca de 1,96 kb), compatível com vetores de vírus adeno-associado (AAV), a evolução lenta e a preservação prolongada da mácula tornaram a coroideremia um modelo para a terapia génica da retina [23]. O primeiro ensaio de fase 1/2 de AAV2-REP1 sub-retiniano foi publicado em 2014 [24], e o ensaio de fase 3 STAR, publicado em 2023, não atingiu o objetivo primário [9]. Em 2026 não existe tratamento modificador da doença aprovado [13, 25].

1.4 Âmbito do artigo

O artigo trata a coroideremia associada a CHM nos homens hemizigóticos e nas mulheres heterozigóticas, incluindo as formas em mosaico, e a síndrome de deleção de genes contíguos em Xq21 (OMIM 303110), na qual a coroideremia se associa a surdez por perda de POU3F4 e a défice intelectual [3, 4]. A abordagem geral das distrofias hereditárias da retina e a RP ligada ao X, a atrofia girata da coroide e retina, a síndrome de Usher e a surdez associada a POU3F4 entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene CHM e a proteína REP-1

O gene CHM localiza-se em Xq21.2, tem 15 exões e codifica a REP-1, uma proteína citosólica de 653 aminoácidos expressa em todas as células [4, 5]. O transcrito de referência MANE Select é NM_000390.4, que codifica NP_000381.1 [6]. A REP-1 é o componente A, de ligação ao substrato, da Rab geranilgeranil transferase: liga as GTPases Rab não preniladas e apresenta-as ao dímero catalítico formado por RABGGTA e RABGGTB, que lhes acrescenta grupos geranilgeranil de 20 carbonos nos resíduos de cisteína terminais [5, 7]. As Rab reguladas por esta modificação lipídica controlam a endocitose, a exocitose e o tráfego vesicular intracelular [4]. As estruturas cristalográficas de REP-1 com a Rab7 mostram que a Rab interage com uma plataforma de ligação da REP-1 através das regiões switch 1 e 2, e que o terminal carboxílico da REP-1 funciona como uma tampa móvel sobre uma região hidrofóbica que coordena os terminais das Rab [5].

A existência de mais do que uma proteína com função de componente A, demonstrada pela atividade residual dos linfoblastos dos doentes, cria redundância funcional: a perda de uma das isoformas causa degenerescência no tecido em que essa isoforma é mais necessária, o que é compatível com uma doença limitada ao olho [1, 21]. O CHM é um gene do braço longo do X que é expresso a partir do X inativo em linhas celulares, em níveis variáveis entre indivíduos, o que o coloca entre os genes de escape parcial à inativação [5].

2.2 Mecanismo celular e tecidual

Na ausência de REP-1, as Rab ficam subpreniladas, e a degenerescência atinge a coroide, o EPR e os fotorrecetores [7]. A acumulação de Rab não preniladas associa-se a fagocitose anómala dos segmentos externos dos fotorrecetores e a menor transporte de melanossomas, conduzindo à morte do EPR [26]. Os processos mais afetados são os do EPR, mas os fotorrecetores também estão envolvidos [4]. No ratinho com inativação condicional de Chm, a degenerescência dos fotorrecetores e a do EPR desencadeiam-se de forma independente e associam-se a subconjuntos diferentes de Rab defeituosas; o estudo histopatológico do olho de uma portadora sintomática de 88 anos mostrou também perda de fotorrecetores e de EPR aparentemente independentes, com a coriocapilar normal exceto onde a retina estava gravemente degenerada, e localizou a REP-1 no citoplasma dos bastonetes [1]. A inativação constitutiva de Chm no ratinho é letal nos embriões masculinos, porque a REP-1 é essencial nas membranas extraembrionárias [5].

2.3 Padrão de herança

A coroideremia transmite-se de forma ligada ao X, sem transmissão de homem para homem [4]. Os homens hemizigóticos têm a doença completa; as mulheres heterozigóticas são mosaicos celulares em consequência da inativação do X, iniciada cerca do nono dia após a fecundação, e têm quase sempre sinais de fundo, embora a maioria seja assintomática [4, 27]. As fontes divergem no rótulo: o Orphanet classifica-a como recessiva ligada ao X, o GeneReviews e a tabela do OMIM como ligada ao X, e o ficheiro genemap2 do OMIM como dominante ligada ao X [1, 2, 4]. A divergência reflete a expressão frequente nas heterozigóticas e não altera os riscos de recorrência.

O enviesamento da inativação do X explica parte das heterozigóticas com quadro grave, mas não todas: um enviesamento superior a 80:20 ocorre em cerca de 9% das mulheres sem doença (≥90:10 em 3%, ≥70:30 em 30%) [27], e numa série mexicana de 12 portadoras a inativação foi aleatória em 11, incluindo a portadora gravemente afetada, sem correlação consistente entre o padrão de inativação e o fenótipo [1]. Uma mulher com quadro de tipo masculino deve fazer pensar em inativação enviesada, em monossomia X (síndrome de Turner), em translocação X-autossoma que interrompa o gene ou em mosaicismo somático [1, 27, 28].

2.4 Espetro de variantes e nomenclatura

Quase todas as variantes patogénicas conhecidas são sem sentido, pequenas deleções ou inserções, ou de splicing, e predizem a truncagem ou a ausência da REP-1; o mecanismo é de perda de função [4]. A sequenciação deteta até 75% das variantes dos probandos e a análise de deleções/duplicações cerca de 25%, proporções de variantes detetáveis por método e não sensibilidade clínica [4]. O clinical utility gene card europeu de 2014 contava mais de 130 variantes únicas na base de dados locus-específica LOVD (Leiden Open Variation Database), com deleções completas ou parciais do gene em 25–50% e variantes sem sentido em cerca de 30%; as deleções variam entre poucas quilobases, que removem um exão, e cerca de 15 Mb [29]. Numa análise de 57 famílias foram encontradas variantes em 54: mais de 42% eram substituições de nucleótido único, perto de 4% deleções completas do gene, perto de 4% deleções/inserções, mais de 9% grandes deleções intragénicas ou parciais, cerca de 28% deleções de menos de 5 pares de bases e cerca de 13% variantes de splicing; as recorrências concentravam-se em transições C>T de códões CGA de arginina, que originam um codão de terminação, e quatro dos cinco códões CGA do gene eram locais de recorrência [5].

Ao lado destas classes surgem mecanismos que escapam aos testes de rotina: uma inserção completa de um retrotransposão L1 no exão 6, que provoca o splicing direto do exão 5 para o exão 7 mantendo a grelha de leitura; uma inserção de retrotransposão SVA detetável como queda de cobertura no exão 2 em sequenciação de nova geração; variantes intrónicas profundas que criam exões crípticos; variantes do promotor e grandes duplicações [4, 5]. Uma variante sinónima, c.1359C>T p.(Ser453=), identificada num doente brasileiro, provoca splicing aberrante com perda do exão 11, que prediz p.(Gln451PhefsTer3), demonstrado em RNA de sangue periférico [30]. Na coorte finlandesa de Lähteenoja et al., as variantes estruturais e de número de cópias representaram 7% (5/70) das variantes das distrofias retinianas, e foi descrita a primeira inversão intragénica patogénica de CHM [8]. As cinco variantes de CHM mais frequentes representam só 11% dos alelos descritos, o que limita a edição génica dirigida a variantes concretas [23].

As variantes missense são raras: c.1520A>G p.(His507Arg), descrita num italiano de 21 anos, impede a interação da REP-1 com a Rab geranilgeranil transferase e exclui a proteína do ciclo de isoprenilação, e NM_000390.4:c.1649T>C p.(Leu550Pro) (publicada como c.1679T>C), prevista como desestabilizadora da estrutura, associou-se a ausência de REP-1 nos linfócitos [5, 29, 31]. Uma missense nova tem valor preditivo baixo até haver estudos bioquímicos da proteína mutante [29]. Na nomenclatura antiga, as variantes eram numeradas por exões designados por letras (B3, B4, C) ou por uma sequência de referência anterior, o que obriga a confirmar cada designação histórica numa ferramenta de normalização [5].

2.5 Variantes fundadoras

Uma família de 13 gerações da região de Salla, no nordeste da Lapónia finlandesa, que nos anos 1990 representava cerca de um quinto dos doentes com coroideremia conhecidos no mundo, partilha a variante de splicing do intrão 13 hoje descrita como c.1609+2dup; essa variante não causa a doença nas outras quatro famílias finlandesas estudadas [5, 31]. O RNA dos linfoblastos destes doentes mostrou dois transcritos com splicing anómalo e nenhum transcrito normal [5].

2.6 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo demonstradas [4]. Ainda assim, as variantes de splicing que deixam níveis muito baixos de mRNA corretamente processado podem dar fenótipos mais ligeiros: segundo os autores do ensaio STAR, 2–5% do transcrito normal pode atenuar de forma significativa a progressão [9]. O dado primário vem de uma série de Oxford: dois homens não aparentados com a variante NM_000390.4:c.940+3del (descrita como c.940+3delA), fora da sequência dadora canónica, tinham áreas de autofluorescência residual grandes para a idade e semividas de degenerescência mais longas do que uma coorte de 30 doentes; exprimiam transcrito completo de CHM em 2,3% e 4,7% do transcrito truncado predominante, o que equivale a menos de cerca de 1% do nível de pessoas não afetadas, com REP-1 abaixo do limiar de deteção no imunoblot, enquanto um doente com c.940+2T>A no mesmo local dador, de progressão habitual, não tinha transcrito completo detetável [6, 32]. As deleções completas do gene associam-se a doença grave em idades precoces: numa família, o probando tinha aos 4 anos fundo hipopigmentado, moteado do EPR e ERG escotópico reduzido, e aos 6 anos atrofia grave do EPR e da coriocapilar [1]. Nos homens hemizigóticos, o valor preditivo positivo de uma variante patogénica é estimado em mais de 99%, e não foi descrita não penetrância [29]. A expressividade varia mesmo dentro da mesma família: na família de Salla, alguns homens estavam quase cegos antes dos 30 anos e outros eram assintomáticos depois dos 50 [1].

2.7 Deleção de genes contíguos em Xq21 e outras formas alélicas

As deleções intersticiais grandes de Xq21 causam coroideremia com défice intelectual grave e malformações como fenda labiopalatina e agenesia do corpo caloso; as deleções mais pequenas causam coroideremia, surdez mista neurossensorial e de condução por perda de POU3F4 e défice intelectual de grau variável atribuído à perda de RPS6KA6 (RSK4) [4]. As deleções descritas medem entre cerca de 6 e 16 Mb; alguns doentes têm baixa estatura, hipotonia, atraso motor ou ataxia, e a surdez acompanha-se de fixação do estribo e de saída de perilinfa sob pressão («gusher») na estapedectomia, como na surdez DFNX2 (OMIM 304400) [3]. A tomografia computorizada dos ossos temporais mostra um modíolo coclear defeituoso com comunicação entre a espira basal da cóclea e o canal auditivo interno, aspeto considerado patognomónico da surdez associada a POU3F4 [3, 33]. Uma criança coreana de 3 anos com deleção de 16 Mb ainda não tinha sinais de coroideremia, o que se explica pelo caráter progressivo da distrofia; a mãe, portadora da deleção, tinha hipoacusia ligeira de altas frequências [3]. Uma mulher com translocação X;4 de novo que interrompia Xq21 tinha insuficiência ovárica prematura e surdez mista [4]. As translocações X-autossoma que interrompem CHM, t(X;7)(q21.2;p12), t(X;13)(q21.2;p12) e t(X;4)(q21.2;p16.3), foram descritas apenas em mulheres, com sinais ligeiros de coroideremia e disgenesia ovárica, e uma translocação complexa t(X;1;3) foi encontrada numa portadora com fenótipo grave e displasia ectodérmica [29]. A surdez DFNX2 isolada é causada por variantes de POU3F4, e não de CHM.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Sequência temporal nos homens hemizigóticos

A doença começa, quase sempre antes da adolescência, por dificuldade de visão no escuro, evolui para a perda de campo periférico e só tardiamente compromete a visão central [4]. Num estudo retrospetivo de 71 homens citado pelos autores do ensaio STAR, a idade média de início da cegueira noturna foi de 12,6 anos (±1,0) e a da perda de visão periférica de 19,7 anos (±1,3); a visão central mantém-se boa até cerca dos 40 anos e diminui depois de forma rápida quando a degenerescência atinge a fóvea, numa fase que pode durar 5 a 10 anos até a acuidade deixar de ser mensurável [9]. Os homens na quinta década têm frequentemente acuidade muito boa com um campo visual pequeno, e por volta dos 50 a 70 anos a visão central está acentuadamente comprometida [4]. Os estudos transversais situam a cegueira legal entre a quinta e a sétima décadas [26].

3.2 Fundo ocular e imagem

As alterações começam por áreas em placas de degenerescência coriorretiniana na média periferia, que progridem para perda marcada do EPR e da coriocapilar com preservação dos grandes vasos coroideus profundos; a atrofia peripapilar do EPR é precoce e progressiva, e a função e a anatomia da mácula central mantêm-se até tarde, como demonstra a autofluorescência do fundo [4]. Numa série de 29 crianças de um centro londrino (idade média de referenciação de 9 anos, entre 3 e 16), o primeiro sinal de retinopatia foi uma aglomeração pigmentar difusa ao nível do EPR, que evoluiu para atrofia coriorretiniana mais marcada na média periferia; a atrofia peripapilar foi precoce e progressiva, a autofluorescência mostrou três zonas distintas, a tomografia de coerência ótica de domínio espetral (SD-OCT) mostrou persistência das camadas internas da retina em 15/27 crianças, e a espessura coroideia subfoveal diminuiu com a idade enquanto a espessura retiniana central aumentava [11]. Na última visita, aos 16 anos em média (7–26), a maioria mantinha acuidade excelente (0,98 ± 0,13 em escala decimal), e as variantes de CHM foram identificadas em 15 dos 19 testados [11]. Em algumas séries asiáticas o fundo é atípico: 6 de 157 probandos chineses (4%) com diagnóstico de RP tinham variantes de CHM identificadas por sequenciação do exoma, sem a atrofia recortada típica [1].

A área de autofluorescência preservada (PFAF, preserved fundus autofluorescence) e a largura da zona elipsoide na SD-OCT são as medidas estruturais da progressão. Uma meta-análise de estudos longitudinais citada por Birch et al. estimou um declínio exponencial da área de EPR residual de 0,05 log mm² por ano (IC 95% 0,046–0,055), correspondente a uma perda de 10,88% ao ano [26].

3.3 Função visual

O ERG mostra inicialmente um padrão de degenerescência bastonetes-cones, com perda precoce da resposta dos bastonetes a estímulos escotópicos fracos nos rapazes, seguida da deterioração dos cones, e torna-se depois muito reduzido ou não registável, com variabilidade dentro e entre famílias [29]; o campo visual apresenta um escotoma em anel cujas áreas de perda correspondem às áreas de degenerescência [4]. A visão cromática altera-se cedo: num estudo prospetivo de 30 doentes e 10 controlos, o erro total no teste de Farnsworth-Munsell de 100 tonalidades foi de 120 nos doentes com acuidade superior a 6/6, de 206 nos doentes com acuidade inferior e de 47 nos controlos, com defeito generalizado ao espetro que se agrava quando a degenerescência atinge a fóvea [1].

3.4 História natural quantitativa: coortes prospetivas

A meta-análise de Shen et al. reuniu 1004 olhos de 693 doentes de 23 estudos (3–84 anos): a acuidade visual melhor corrigida (BCVA), medida em letras da escala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), segue um declínio em duas fases, com transição aos 39,1 anos (IC 95% 33,5–44,7), perda de 0,24 letras por ano (0,04–0,45) antes e de 1,16 letras por ano (0,93–1,39) depois; nos dados longitudinais (102 olhos, 287 visitas), o declínio antes dos 39 anos (0,33 letras/ano) não diferiu de zero, e depois foi de 1,23 letras/ano (p=0,004) [10]. A correlação entre os dois olhos foi moderada (r=0,60), e a idade mediana para atingir acuidade diminuída, subnormal e cegueira legal (≤35 letras) foi de 45, 52 e 66 anos no pior olho e de 47, 58 e 72 anos no melhor olho [10].

O estudo NIGHT, prospetivo e multicêntrico, seguiu durante 20 meses homens com 18 ou mais anos com diagnóstico genético, doença ativa na mácula e BCVA de pelo menos 34 letras; 220 completaram o estudo, a BCVA média manteve-se estável, e 81,4% (pior olho) e 77,8% (melhor olho) perderam menos de 5 letras; aos 12 meses, a sensibilidade retiniana diminuiu 0,68 e 0,48 dB, a área central da zona elipsoide 0,276 e 0,290 mm² e a área total de autofluorescência 0,605 e 0,533 mm², com baixa simetria entre olhos [34]. A idade média dos participantes no NIGHT foi de 47,1 anos [26].

O estudo de história natural de Birch et al. (5 centros dos EUA e do Canadá, recrutamento entre dezembro de 2016 e junho de 2018) incluiu 57 homens de 14 a 70 anos (média de 32,4 ± 11,2), com BCVA de pelo menos 20/200 e zona elipsoide paracentral preservada, avaliados semestralmente até 48 meses; 47 de 55 completaram 24 meses e 26 de 55 os 48 meses, sobretudo porque os participantes saíram para ensaios de terapia génica [26]. Os genótipos foram deleções em 43,9% e variantes pontuais em 40,4%. A BCVA basal foi de 81,9 (±8,9) e 81,1 (±9,5) letras, e a perda anual de −0,17 e −0,16 letras (não significativa), o que equivale a cerca de uma letra em seis anos; aos 48 meses, 92% (olho direito) e 77% (olho esquerdo) dos olhos tinham variado menos de 5 letras, e nenhum perdera 15 ou mais [26].

A correlação entre a área de autofluorescência e o índice V30 da perimetria estática foi elevada (R² de 0,76 e 0,59), e os autores concluíram que a área de autofluorescência preservada é o desfecho primário mais adequado para ensaios, porque a BCVA é pouco sensível à progressão antes do envolvimento foveal [26]. Não houve eventos adversos graves relacionados com os exames, e dois participantes foram operados a cataratas bilaterais durante o seguimento [26]. Em doença avançada, o colapso parcial da fóvea («divisão foveal») torna as leituras de acuidade variáveis [9]. Uma série retrospetiva de 115 doentes, citada por Palejwala et al., encontrou idade média de 39 anos, 79% com acuidade de pelo menos 20/40, perda grave (≤20/200) sobretudo depois dos 60 anos e perda de cerca de uma linha em 5 anos [12].

3.5 Complicações oculares

A catarata subcapsular posterior é semelhante à da RP; o edema macular cistoide está descrito; o descolamento de retina é mais frequente na miopia elevada; e a neovascularização coroideia é rara [4]. No registo IRIS (Intelligent Research in Sight) da AAO, nos EUA, entre 2013 e 2019, 540 doentes com diagnóstico novo codificado de coroideremia (idade média 57,2 anos) foram comparados com 38 179 doentes com RP: na coroideremia, a catarata foi registada em 40,9%, a cirurgia de catarata em 10,4%, o descolamento regmatogéneo em 5,6%, a sua reparação em 1,3%, o edema macular cistoide em 12,6% e a neovascularização coroideia em 6%; o risco de descolamento (razão de riscos, HR, 1,73; IC 95% 1,18–2,54) e de reparação (HR 3,37; 1,57–7,22) foi superior ao da RP, sem diferença significativa para a catarata e o edema macular [35]. Os dados dependem da codificação pelo código H31.21 da CID-10-CM e podem incluir erros de diagnóstico [35].

Numa série com SD-OCT citada por Palejwala et al., o edema macular cistoide estava presente em 10 de 16 doentes (63%) [12]. A neovascularização coroideia tende a surgir na segunda ou terceira década em olhos com coriocapilar submacular preservada, é pequena, pouco exsudativa e pode involuir; até 2014 tinham sido descritos cinco casos, aos 14, 17, 27 (portadora), 46 (portadora) e 72 anos [12]. Em 2026 foram descritos um buraco macular de espessura total num homem de 30 anos, com vítreo sinerético e membrana limitante interna fina e friável [36], um descolamento de retina associado a retinosquise periférica progressiva num homem de 43 anos [37] e esquise macular extensa tratada por vitrectomia [38].

3.6 Mulheres heterozigóticas

A maioria das heterozigóticas é assintomática, mas tem sinais de despigmentação e atrofia do EPR visíveis com exame cuidadoso, mais evidentes depois da segunda década; a cegueira noturna e a perda de campo podem surgir mais tarde por expansão das áreas atróficas, e as formas sintomáticas ligeiras estão provavelmente subnotificadas [4]. O ERG é normal ou reduzido (6 de 7 normais e 1 com amplitudes reduzidas numa série), o fundo mostra pontilhado pigmentar e atrofia coriorretiniana, o teste D15 dessaturado pode revelar défices de cor, os campos variam entre normais e defeitos semelhantes aos dos homens, e a autofluorescência mostra áreas em placas de perda de fluorescência em todo o fundo [4]. A autofluorescência das portadoras tem um padrão em salpicos que permite distingui-las das portadoras de RP ligada ao X por RP2 ou RPGR, nas quais o padrão é radial [1].

Na Finlândia, só 7 de 105 portadoras referiam sintomas, mas 21 de 52 examinadas tinham alterações de campo e adaptação ao escuro anómala, mais marcadas nas mais velhas [1]. Numa série de 12 portadoras da Universidade de Columbia, o espetro foi de ligeiro (moteado do EPR, pontilhado hipoautofluorescente, camadas da retina íntegras) a grave, semelhante ao masculino (atrofia extensa e ilhas centrais de bordos recortados), com 4 casos graves; das 4 com seguimento, 2 perderam acuidade [39]. Em Oxford, 17 portadoras (34 olhos; idade mediana 44 anos, 15–73; seguimento mediano 7 anos, 1–11) foram classificadas em fenótipos fino (5 olhos), grosseiro (13), geográfico (12) e de padrão masculino (4); as de fenótipo grave tiveram perda significativa de sensibilidade retiniana (−0,7 e −0,8 dB/ano) e expansão da atrofia, e os autores recomendam não depender apenas da classificação [40]. Numa série chinesa de 64 portadoras, uma nova classificação por autofluorescência e retinografia distinguiu os tipos granular (76,3%), atrofia peripapilar grave (7,5%), atrofia localizada (10,8%) e atrofia difusa (5,4%); o tipo granular manteve-se estável, os outros progrediram (expansão média da atrofia de 3,1 mm²/ano), nem a idade nem o genótipo se associaram ao fenótipo grave, e o fenótipo basal foi o melhor preditor (concordância κ=0,93) [41].

Uma mulher japonesa de 24 anos com fenótipo de padrão masculino (atrofia coriorretiniana difusa, ilha macular estrelada de autofluorescência preservada e ERG não registável em condições escotópicas e fotópicas, com acuidade conservada) tinha a variante de grelha c.525_526del com fração alélica de 10% em leucócitos, não detetada por Sanger no sangue mas presente em heterozigotia na mucosa bucal, compatível com mosaicismo somático; a inativação do X na mucosa bucal estava enviesada (83,1:16,9), sem fase determinada em relação à variante [28]. Na coorte finlandesa, foram identificadas mulheres sintomáticas com coroideremia atribuídas a inativação enviesada do X [8].

3.7 Manifestações extraoculares

A coroideremia associada a variantes intragénicas de CHM não tem manifestações sistémicas descritas nas fontes consultadas. A surdez, o défice intelectual, as malformações e a insuficiência ovárica prematura indicam uma deleção contígua de Xq21 ou um rearranjo cromossómico (secção 2.7) [3, 4]. Na síndrome de Kearns-Sayre, alguns doentes têm uma retinopatia com padrão de coroideremia e atrofia coroideia completa, uma fenocópia mitocondrial [42].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

Deve pensar-se em coroideremia num rapaz ou homem com dificuldade de adaptação ao escuro, fundo com atrofia coriorretiniana em placas da média periferia e atrofia peripapilar, ERG e campos compatíveis e história familiar compatível com herança ligada ao X, sem transmissão de homem para homem; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [4]. Na criança, o sinal mais precoce é a aglomeração pigmentar difusa no EPR com atrofia peripapilar, numa fase em que a acuidade é normal [7, 11]. Em homens com diagnóstico prévio de RP e fundo pouco típico, a coroideremia deve ser considerada, porque representa uma fração das RP sem diagnóstico molecular em algumas populações [1, 9].

4.2 Sinais de alerta e combinações de alto valor

4.3 Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal da coroideremia nem biomarcadores bioquímicos aplicáveis a esse fim; o diagnóstico pré-sintomático faz-se por teste dirigido nas famílias conhecidas (secção 8).

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos formais publicados por uma sociedade. O GeneReviews define a suspeita num homem com dificuldade de adaptação ao escuro, fundo característico, ERG e campos visuais compatíveis e história familiar compatível com herança ligada ao X, e considera o diagnóstico estabelecido num homem com esses achados e uma variante patogénica hemizigótica em CHM; uma variante de significado incerto (VUS) hemizigótica não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. Numa mulher, o diagnóstico de heterozigotia faz-se pela identificação da variante familiar ou, sem homem afetado disponível, por sequenciação seguida de análise de deleções/duplicações [4].

5.2 Avaliação oftalmológica na visita inicial

As orientações da AAO de 2022 para a avaliação das degenerescências hereditárias da retina agrupam-nas em quatro classes e incluem a coroideremia associada a CHM, juntamente com a atrofia girata, na classe 3 (degenerescências coriorretinianas) [15]. Para esta classe, a visita inicial inclui história ocular e médica (com fármacos retinotóxicos) e familiar, heredograma, BCVA pelo protocolo ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), visão cromática (opcional), biomicroscopia, pressão intraocular, oftalmoscopia indireta, retinografia a cores ou de campo amplo, SD-OCT, autofluorescência de comprimento de onda curto com iluminação reduzida, reflectância ou autofluorescência no infravermelho, perimetria cinética e estática, microperimetria, ERG de campo total quando apropriado e o teste de limiar de estímulo de campo total (FST) quando a fixação é instável ou o ERG não é registável [15]. A perimetria estática e a microperimetria têm valor incerto na doença avançada com fixação excêntrica e instável, e um ERG que já não é detetável não precisa de ser repetido [15]. O GeneReviews acrescenta a avaliação da estrutura macular por SD-OCT (zona elipsoide, tubulações da retina externa, extensão da atrofia e maculopatia associada) [4].

5.3 Testes moleculares

O GeneReviews propõe duas abordagens: com fenótipo sugestivo, o teste do gene único (sequenciação primeiro e, se negativa, análise dirigida de deleções/duplicações) ou um painel multigénico de distrofias retinianas; quando o diagnóstico não foi considerado, a sequenciação do exoma ou do genoma [4]. A AAO recomenda o teste genético para a maioria dos doentes com degenerescência retiniana presumivelmente genética, aceita o teste de gene único, o painel ou o exoma na visita inicial, reserva o genoma em geral para investigação e admite repetir a análise quando o primeiro resultado foi negativo ou inconclusivo, porque a descoberta de genes e a interpretação das variantes evoluem [15]. O documento de 2022 remete para as recomendações de 2012 da comissão da AAO sobre testes genéticos em doenças oculares hereditárias [15, 44]. O Oxford Desk Reference refere que, com bom fenótipo e história familiar, os painéis de distrofias retinianas dão cerca de 55% de probabilidade de diagnóstico genético no conjunto das distrofias, e que os painéis de 100 a 150 genes identificam a causa em cerca de 90% das RP ligadas ao X [19, 45]. Na coorte do norte da Finlândia, 22 de 51 doentes com coroideremia (43%) tinham sido testados, com diagnóstico molecular em 20 (91%) [8].

As proporções da tabela são proporções de variantes detetáveis por método entre probandos com diagnóstico estabelecido, não sensibilidade clínica do teste. O clinical utility gene card europeu estima a sensibilidade e a especificidade analíticas da sequenciação de Sanger em mais de 98%, recomenda a MLPA para deleções e duplicações, sobretudo nas heterozigóticas, e refere que, numa coorte de Moorfields, 2 de 120 famílias com fenótipo típico e ligação a CHM não tinham variante identificada; como a coroideremia não é geneticamente heterogénea, a sensibilidade clínica em famílias grandes com fenótipo típico iguala a analítica, mas as fenocópias reduzem-na aparentemente em famílias pequenas [29]. Quando a variante familiar é conhecida, o valor preditivo negativo de um teste dirigido aproxima-se de 100% [29]. Quando o fenótipo é sugestivo e a pesquisa de DNA é negativa, o GeneReviews recomenda estudar a expressão de CHM por RNA e de REP-1 por imunoblot; se a REP-1 estiver ausente, procuram-se variantes intrónicas, do promotor, inserções de retrotransposões e grandes duplicações, que podem revelar-se de forma incidental por um produto de reação em cadeia da polimerase (PCR) maior do que o esperado ou por uma queda de cobertura na sequenciação de nova geração [4]. MacDonald et al. propuseram, em 1998, o imunoblot com anticorpo anti-REP-1 em sangue periférico como confirmação simples do diagnóstico [1].

5.4 Mosaicismo e heterozigóticas

A deteção de heterozigóticas por meios não moleculares é mais fiável pela autofluorescência, que mostra a perda em placas em qualquer idade; o exame do fundo só é fiável depois dos 25 anos, e um fundo normal antes dessa idade não exclui a heterozigotia [4, 7]. Nenhum teste não molecular é definitivo num homem [7]. Nos rapazes, as alterações de fundo surgem habitualmente antes dos 5 anos, o que dá ao exame uma especificidade clínica elevada; nas raparigas jovens, o exame da retina e o ERG não permitem excluir a heterozigotia, que exige teste genético [29]. O mosaicismo somático numa mulher pode escapar à sequenciação de Sanger em sangue: no caso japonês de 2026, a variante tinha fração alélica de 10% em leucócitos por exoma e só foi confirmada em heterozigotia na mucosa bucal [28]. Em mulheres com atrofia grave sem história familiar, o teste deve incluir CHM e, se necessário, um segundo tecido [28].

5.5 Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000390.4), a nomenclatura HGVS no DNA e na proteína, a zigosidade (hemizigótica no homem, heterozigótica na mulher), a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o método que detetou a variante, incluindo a análise de número de cópias. O GeneReviews nota que as notações da sua tabela de variantes seguem os autores originais sem verificação; as designações históricas da tabela de variantes da secção 2.4 estão normalizadas no VariantValidator ou no ClinVar [4, 6, 31]. Uma VUS hemizigótica pode ser reclassificada pela segregação familiar (com a autofluorescência das mulheres da linhagem materna), pela análise de RNA e pelo imunoblot de REP-1 [1, 4].

5.6 Algoritmo diagnóstico

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante patogénica familiar é conhecida, o teste pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [4]. O Oxford Desk Reference refere o diagnóstico pré-natal com confirmação molecular [19]. A orientação reprodutiva está desenvolvida na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Diferenciais principais

A RP é o erro diagnóstico mais frequente, porque o fundo inicial pode confundir-se com RP e porque as fases terminais das duas doenças se aproximam; a ausência de espículas ósseas intrarretinianas, a atrofia peripapilar precoce, os vasos coroideus profundos visíveis e o padrão de autofluorescência das portadoras orientam para a coroideremia [1, 4, 19]. A distinção com a RP ligada ao X tem consequências práticas, porque os ensaios de terapia génica são específicos de cada gene. A atrofia girata produz uma atrofia coriorretiniana recortada de aspeto altamente específico, atinge os dois sexos com herança autossómica recessiva e distingue-se pela ornitina plasmática elevada; um subgrupo responde à piridoxina e a dieta restrita em arginina é o tratamento de base [19, 43]. Na síndrome de Usher tipo 1, a surdez congénita profunda e a arreflexia vestibular separam-na da coroideremia isolada, mas a associação de coroideremia e surdez deve fazer procurar a deleção contígua de Xq21, em que a surdez é mista, com fixação do estribo [3, 4]. A fenocópia mitocondrial da síndrome de Kearns-Sayre é reconhecida pela oftalmoplegia, pela ptose e pelas alterações da condução cardíaca [42].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e recomendações disponíveis

Até 31 de outubro de 2026, nenhum tratamento modificador da coroideremia foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou pela Comissão Europeia, e as designações órfãs europeias e norte-americanas de vetores com o gene CHM não deram origem a autorizações de introdução no mercado [13, 25, 46]. O GeneReviews declara que não foram publicadas diretrizes de prática clínica específicas para a coroideremia [4]. A referência para a avaliação e o seguimento é o documento da AAO de 2022 para as degenerescências hereditárias da retina, que inclui a coroideremia na classe 3 [15]. Não foi identificado documento de consenso específico da ERN-EYE para a coroideremia.

A gestão assenta em cinco eixos: a avaliação basal e o seguimento multimodal; o tratamento das complicações (catarata, edema macular cistoide, descolamento de retina, neovascularização coroideia, buraco macular); a proteção e a nutrição; a reabilitação de baixa visão e o apoio psicológico, escolar e profissional; e o acesso a ensaios clínicos e registos [4, 15, 19].

7.2 Proteção, nutrição e medidas gerais

O GeneReviews recomenda óculos com filtro de radiação ultravioleta (UV) ao ar livre, sobretudo perante a luz refletida pela água e pela neve, e a evicção do tabaco, que é um fator de risco major de degenerescência macular [4]. Recomenda um suplemento antioxidante apenas a quem não tenha acesso a fruta fresca e vegetais de folha verde, não encontra informação sobre a eficácia da vitamina A na coroideremia e considera possivelmente benéfica uma fonte regular de ácidos gordos ómega-3 de cadeia muito longa, como o ácido docosa-hexaenoico (DHA) do peixe [4]. Estas recomendações não têm suporte em ensaios na coroideremia: um ensaio de sinvastatina (NCT01654562) foi terminado com 2 doentes por recrutamento insuficiente, e o estudo DARC de palmitato de vitamina A (NCT05045703) foi retirado antes de recrutar [47].

7.3 Tratamento das complicações oculares

A catarata subcapsular posterior trata-se por cirurgia, e o descolamento de retina por cirurgia convencional [4]. No registo IRIS, a reparação de descolamento foi mais de três vezes mais frequente do que na RP (HR 3,37; IC 95% 1,57–7,22) [35]. A cirurgia vitreorretiniana nestes olhos tem particularidades descritas em relatos de 2026: num homem de 30 anos com buraco macular de espessura total, a vitrectomia com remoção da membrana limitante interna encontrou vítreo sinerético e membrana fina e friável, a reabsorção do gás foi tardia, e o buraco estava encerrado aos 6 meses com bom resultado visual [36]; num homem de 43 anos com a variante c.242_245del e descolamento associado a retinosquise periférica que progrediu até à fóvea (acuidade de 20/20 para 20/100), a indentação escleral posterior alta com crioterapia levou a recuperação para 20/25 [37]; e a vitrectomia com remoção da membrana limitante interna foi descrita para esquise macular extensa [38]. O edema macular cistoide vigia-se por SD-OCT; Palejwala et al. citam uma pequena série de casos com resultados promissores da dorzolamida tópica, sem ensaio controlado na coroideremia [4, 12]. Nessa série, dois homens de 45 e 63 anos com edema macular cistoide na SD-OCT foram tratados com dorzolamida a 2% em colírio, uma gota três vezes por dia em cada olho; a espessura macular diminuiu nos dois olhos aos 2 meses e mais aos 5 meses, a acuidade ETDRS melhorou em pelo menos um olho de cada doente, e a sensibilidade ao contraste e a microperimetria não mudaram de forma clinicamente significativa [48]. Este uso é fora de indicação: o rótulo da dorzolamida (Trusopt® e genéricos) aprova-a para a pressão intraocular elevada na hipertensão ocular e no glaucoma de ângulo aberto, com a mesma posologia de uma gota no olho afetado três vezes por dia, e a segurança e eficácia pediátricas foram demonstradas num ensaio de 3 meses nessa indicação [49].

7.4 Anti-VEGF intravítreo na neovascularização coroideia

A neovascularização coroideia rara da coroideremia foi tratada com bevacizumab intravítreo, uso fora de indicação [4, 12]. O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular). Não existe dose estabelecida para a coroideremia; a dose usada no relato de Palejwala et al. foi a de 1,25 mg por injeção intravítrea (formulação Avastin®), e a dose aprovada para uma condição análoga, a degenerescência macular da idade neovascular, é a mesma [12, 50].

A extrapolação da dose da degenerescência macular para a coroideremia é declarada como tal: nenhum ensaio estudou o bevacizumab nesta doença, e a idade pediátrica do único relato está fora da indicação do RCM [12, 50].

O ranibizumab, um fragmento de anticorpo monoclonal humanizado anti-VEGF, tem na União Europeia uma indicação que abrange a neovascularização coroideia de qualquer causa nos adultos: o RCM do Lucentis® (autorização inicial de 22/01/2007) inclui, ao lado da DMI neovascular, do edema macular diabético, da retinopatia diabética proliferativa e do edema macular da oclusão venosa, o «tratamento da perda de visão devida a neovascularização coroideia» [14]. Esta indicação assenta no ensaio MINERVA, aleatorizado e com dupla ocultação, em que 178 adultos com NVC de causas diferentes da DMI e da miopia patológica receberam ranibizumab 0,5 mg ou injeção simulada (2:1); aos 2 meses, a acuidade variou +9,5 letras contra −0,4 letras, com efeito em todos os subgrupos etiológicos (no subgrupo de etiologias pouco frequentes, com 37 doentes, o efeito face ao simulado foi de 10,6 letras), e a média foi de 5,8 injeções em 12 meses [14]. A posologia nos adultos é de 0,5 mg (0,05 ml da solução de 10 mg/ml) por injeção intravítrea, com intervalo mínimo de 4 semanas entre injeções no mesmo olho; na NVC, o número de injeções é individualizado pela atividade da doença, e alguns doentes precisam só de uma injeção nos primeiros 12 meses [14]. Nos adolescentes de 12 a 17 anos, cinco doentes tratados com 0,5 mg no MINERVA ganharam 5 a 38 letras (média 16,6) com uma média de 3 injeções, mas o RCM não faz recomendação posológica abaixo dos 18 anos fora da retinopatia da prematuridade [14]. Nos EUA, o rótulo do Lucentis® restringe a NVC à forma miópica (0,5 mg mensal no início), e a NVC da coroideremia fica fora de indicação [52]. A neovascularização coroideia da coroideremia de um adulto cabe assim na indicação europeia e brasileira do ranibizumab, embora nenhum doente com coroideremia esteja identificado no MINERVA; no adolescente, como no caso de Palejwala et al., qualquer anti-VEGF é uso fora de indicação.

Os efeitos adversos mais graves do ranibizumab intravítreo relacionam-se com a injeção (endoftalmite, descolamento regmatogéneo, rotura da retina e catarata traumática iatrogénica), e a inflamação intraocular e o aumento da pressão intraocular exigem vigilância na semana seguinte [14, 53]. No Brasil, os dados abertos da ANVISA (atualizados em 13/10/2026) registam o bevacizumab apenas na classe dos antineoplásicos, e o uso intravítreo das formulações oncológicas é fora de indicação [55].

7.5 Reabilitação visual e apoio psicossocial

A AAO recomenda a avaliação de baixa visão na visita inicial e a cada 1–2 anos conforme a necessidade, a articulação com a escola, o treino de orientação e mobilidade, a reabilitação vocacional, a informação sobre cães-guia e o apoio à saúde mental desde o diagnóstico e ao longo da progressão, incluindo grupos de apoio e aconselhamento individual [15]. O GeneReviews inclui no aconselhamento a depressão, a perda de independência, a aptidão para conduzir e a ansiedade relacionada com o emprego [4]. A perda visual tem expressão mensurável na qualidade de vida: no estudo de Birch et al., a pontuação composta do questionário VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) diminuiu 4,2 pontos em 24 meses e 7,0 pontos em 48 meses [26].

7.6 Terapia génica de substituição: fundamento e técnica

A terapia génica de substituição pretende repor a função de REP-1 e a prenilação das Rab nas células de EPR sobreviventes, travando a morte do EPR e a degenerescência secundária dos fotorrecetores e da coroide [23]. O vetor mais estudado, timrepigene emparvovec (BIIB111, AAV2-REP1), é um AAV2 com o cDNA normal de CHM sob o promotor CAG e um elemento regulador pós-transcricional (WPRE) inativado, administrado por injeção sub-retiniana única de até 100 µl depois de vitrectomia e da criação de uma bolha com solução salina [9]. A técnica em dois tempos (bolha de solução salina seguida da injeção do fármaco) tem importância especial na coroideremia, porque a atrofia dificulta o descolamento controlado da retina; a fóvea é vulnerável ao descolamento iatrogénico, e a tomografia de coerência ótica intraoperatória é recomendada [23, 56]. A via intravítrea está limitada pela membrana limitante interna e por maior imunogenicidade, e a via supracoroideia é pouco adequada quando a coroide está fina ou ausente [23].

7.7 Ensaios clínicos de terapia génica

O primeiro ensaio de fase 1/2, em Oxford (NCT01461213), tratou 6 homens de 35 a 63 anos com AAV.REP1 subfoveal (0,6–1,0×10^10 partículas genómicas); apesar do descolamento iatrogénico da fóvea, dois doentes com doença avançada ganharam 21 e 11 letras, os quatro com acuidade quase normal recuperaram até 1 a 3 letras do valor basal, o ganho médio foi de 3,8 letras (erro-padrão, EP, 4,1) e a sensibilidade máxima na microperimetria adaptada ao escuro subiu de 23,0 para 25,3 dB aos 6 meses, com correlação entre o ganho e a dose por mm² de retina sobrevivente (r=0,82) [24]. Aos 3,5 anos, os ganhos dos dois doentes com doença avançada mantinham-se (+21 e +18 letras no olho tratado, contra −18 e −6 letras nos olhos controlo), três dos quatro doentes com boa acuidade basal conservavam-na, e o doente que perdeu acuidade nos dois olhos (−29 letras no olho tratado e −18 no controlo) tinha recebido uma dose total de vetor inferior à prevista [57]. O relatório final do ensaio de Oxford, com 14 doentes (13 tratados com 1×10^10 ou 1×10^11 partículas genómicas), cumpriu o objetivo primário: aos 2 anos, a acuidade mediana dos olhos tratados melhorou 4,5 letras (intervalo interquartil −2,0 a 8,8) e a dos olhos não tratados diminuiu 1,5 letras (−4,8 a 0,0; p=0,04), seis olhos tratados ganharam mais de 5 letras, e os ganhos mantiveram-se até 5 anos nos doentes recrutados primeiro; houve dois eventos adversos significativos ligados à administração, um estiramento retiniano com subdosagem e uma inflamação retiniana às 2 semanas provavelmente relacionada com o vetor [58].

Seguiram-se ensaios com o mesmo vetor (1×10^11 partículas genómicas em 0,1 ml, sub-retiniano) em Alberta (NCT02077361), Miami (fase 2, NCT02553135) e Tübingen (THOR, NCT02671539), todos concluídos [47]. Em Alberta, 6 homens de 30 a 42 anos foram seguidos 2 anos: um perdeu 8 letras, outro ganhou 15 ou mais, uma melhoria semelhante ocorreu no olho não tratado de um terceiro, a área de EPR preservado diminuiu ao mesmo ritmo nos olhos tratados e não tratados, e um doente teve um evento adverso grave, uma reação imunitária intrarretiniana localizada com perda marcada da função e das camadas externas na SD-OCT [59]. Em Miami, 6 homens de 32 a 72 anos com doença avançada foram tratados no pior olho: aos 2 anos, um olho tratado melhorou 10 letras e outro 5, um olho não tratado melhorou 4, e os restantes ficaram a 2 letras do valor basal; não houve eventos adversos graves, dois doentes desenvolveram um buraco retiniano atrófico numa área macular sem função já adelgaçada antes da cirurgia, e a tomografia de coerência ótica intraoperatória permitiu evitar o estiramento foveal excessivo [60]. No THOR, ensaio aleatorizado aberto de fase 2 com 6 homens (idade média 54,9 anos), a variação da acuidade aos 24 meses foi de +3,7 letras nos olhos tratados e de 0,0 nos olhos controlo (diferença 3,7; IC 95% −7,2 a 14,5; p=0,43), sem diferença na sensibilidade retiniana, e os 28 eventos adversos foram compatíveis com a vitrectomia, nenhum grave; os doentes receberam prednisona oral 1,0 mg/kg desde a véspera até ao 19.º dia e colírios de moxifloxacina a 0,5% e dexametasona a 0,5% quatro vezes por dia durante 21 dias [61]. No conjunto das fases 1/2, 9% dos olhos ganharam 15 ou mais letras aos 24 meses, com ganho médio de 5,6 letras nos doentes com perda moderada (34–73 letras) [9].

O ensaio de fase 1/2 da Spark Therapeutics (AAV2-hCHM, NCT02341807) tratou 15 doentes de 20 a 57 anos com dose baixa (até 5×10^10 genomas de vetor, n=5) ou alta (até 1×10^11, n=10) subfoveal; não houve toxicidade sistémica ou relacionada com o vetor, a acuidade ficou a menos de 15 letras do valor basal em 13 dos 15 aos 2 anos, um doente teve afinamento foveal agudo e outro buraco macular, e não houve diferenças significativas na sensibilidade nem na extensão do EPR preservado [56]. O ensaio REGENERATE, financiado pelo National Institute for Health and Care Research (NIHR) britânico (NCT02407678; 2 hospitais), tratou 30 homens com 18 ou mais anos e BCVA de pelo menos 6/60 com até 1×10^11 partículas; a variação da BCVA aos 24 meses foi de −2,63 letras (erro-padrão 2,76) no olho tratado contra +2,67 (0,768) no olho controlo (p=0,08), a perda de campo foi maior nos olhos tratados, possivelmente por efeito cirúrgico, e ocorreram 6 eventos adversos graves em 4 doentes; os autores não encontraram evidência de eficácia [62].

O ensaio de fase 3 STAR (NCT03496012; EudraCT 2015-003958-41) foi aleatorizado, com grupos paralelos e avaliador mascarado, e distribuiu 169 homens com 18 ou mais anos, diagnóstico genético, doença ativa na mácula e BCVA entre 34 e 73 letras (≤6/12 e ≥6/60) por dose alta (1,0×10^11 genomas de vetor, n=69), dose baixa (1,0×10^10, n=34) ou controlo não tratado (n=66), na proporção 2:1:2, sem procedimento simulado por razões éticas; todos os tratados receberam corticoide oral durante 21 dias, a começar 2 dias antes [9]. O recrutamento decorreu de 11/12/2017 a 04/10/2019 em 17 centros; a idade média foi de 48,7 anos, 87,8% dos doentes eram brancos e a BCVA basal média de 60,0 letras [9]. O objetivo primário, a proporção com ganho de pelo menos 15 letras aos 12 meses, não foi atingido: 3/65 (5%) na dose alta, 1/34 (3%) na dose baixa e 0/62 no controlo (p=0,245 e p=0,354) [9]. Em análises exploratórias, a diferença média de BCVA face ao controlo foi de +2,1 letras (IC 95% −2,0 a 6,2) na dose alta e +0,9 na dose baixa; ganharam 10 ou mais letras 13,8%, 17,6% e 1,6%; e mantiveram a acuidade ou perderam menos de 5 letras 83,1%, 70,6% e 67,7% [9]. A área de autofluorescência preservada diminuiu mais nos olhos tratados (−0,1264 mm² face ao controlo na dose alta) [9]. Segundo uma revisão de 2025 dos investigadores de Oxford, o ganho de 2 linhas foi estatisticamente significativo como desfecho secundário (p=0,017), e um ganho de 2 linhas seria aceitável para a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), enquanto a FDA tinha fixado o limiar de 3 linhas [23].

Os eventos adversos emergentes do tratamento ocorreram em 91% (dose alta), 94% (dose baixa) e 51% (controlo), e a inflamação ocular em 51%, 47% e 2%; houve um caso de retinite não infecciosa grave, as reduções de acuidade foram os eventos oculares graves mais frequentes (3 relacionados com o fármaco e 7 com o procedimento), a catarata ocorreu em 14%, 12% e 5%, e não houve mortes nem abandonos por eventos adversos [9]. Os autores apontam como limitações a doença avançada dos participantes, um objetivo de 3 linhas pouco realista e a pandemia de COVID-19, que obrigou a avaliações alternativas em 19% dos doentes; dois participantes foram seguidos localmente no Brasil por restrições de viagem [9]. Em junho de 2021 a Biogen anunciou que o STAR não cumprira o objetivo primário e suspendeu o desenvolvimento do BIIB111 [63].

O estudo GEMINI (NCT03507686), de fase 2 aberta, avaliou a administração bilateral sequencial de timrepigene emparvovec 1×10^11 genomas de vetor (até 0,1 ml) com 12 meses de intervalo: 66 doentes foram tratados e 53 completaram; a acuidade manteve-se globalmente nos dois olhos, as complicações cirúrgicas graves ocorreram em 7,6%, os eventos de inflamação retiniana em 45,5% (com taxas semelhantes nos dois olhos) e a retinite não infecciosa grave em 2 doentes (3,0%); a exposição prévia não aumentou o risco no segundo olho, não houve reação imunitária sistémica, e os anticorpos neutralizantes basais associaram-se possivelmente a mais inflamação e perda de acuidade após o primeiro olho [64]. O estudo de seguimento a longo prazo SOLSTICE (NCT03584165; 277 participantes tratados com BIIB111 ou BIIB112) está registado como concluído, com atualização em julho de 2026, sem resultados publicados nas fontes consultadas [47, 63].

A 4D Molecular Therapeutics desenvolveu o 4D-110, com a cápside 4D-R100 e um CHM otimizado em códões para injeção intravítrea (NCT04483440, fase 1 de escalonamento de dose, 13 participantes, ativo sem recrutamento); a Roche terminou a colaboração em 2021 e a empresa terminou o desenvolvimento em janeiro de 2025 [47, 65, 66]. Outras abordagens independentes do gene estão em ensaio em RP e coroideremia: a optogenética intravítrea RTx-015 (Ray Therapeutics; ENVISION, NCT06460844, fase 1, cerca de 18 doentes, seguimento de 5 anos, ativo sem recrutamento) e o fotointerruptor molecular intravítreo KIO-301 (Kiora; ABACUS, NCT05282953, fase 1/2, concluído); o ensaio de fase 1 publicado do KIO-301 incluiu doentes com RP avançada, sem resultados específicos de coroideremia [47, 67]. As próteses retinianas (Bionic Vision, IRIS) incluíram a coroideremia entre as indicações [47].

A revisão sistemática e meta-análise de Chen et al. (pesquisa até 03/12/2025) estimou, além do ganho de acuidade e de sensibilidade, menor degenerescência do EPR (diferença média −4,41; IC 95% −6,39 a −2,44) e aumento da espessura coroideia subfoveal (+9,13 µm; 7,53–10,72); os eventos adversos emergentes agregados rondaram 35%, sobretudo ligeiros a moderados e relacionados com o procedimento, e os eventos graves foram inferiores a 20%, com retinite não infecciosa grave em 3,0% [25]. Nos dados individuais, 5 doentes com 10^10 partículas ganharam 4,4 ± 4,2 letras aos 2 anos contra −2,4 ± 1,9 nos olhos controlo, e 8,4 ± 4,7 contra −8,8 ± 3,1 aos 3,5 anos; foram descritos afinamento foveal em 4 de 6 olhos tratados, buraco macular, reação imunitária intrarretiniana localizada e hipertensão ocular induzida por corticoides em 2 doentes [25]. Os autores interpretam o efeito como modesto, estabilizador e não restaurador, admitem viés de publicação para a área de EPR e os eventos adversos, e lembram que um olho não tratado ganhou 15 ou mais letras num dos estudos, o que limita os controlos contralaterais [25].

Estes resultados não permitem comparações indiretas entre ensaios, porque diferem na população (idade, acuidade basal, área de EPR preservada), na dose, no vetor, na técnica cirúrgica e no desfecho. A meta-análise de Shen et al. mostrou que a BCVA quase não se altera antes dos 39 anos e que a simetria entre olhos é apenas moderada (r=0,60), o que torna a BCVA um desfecho pouco sensível em doentes jovens e os controlos contralaterais imperfeitos [10]. Os estudos de história natural propõem a área de autofluorescência preservada, a zona elipsoide e a sensibilidade retiniana como desfechos mais sensíveis [26, 34], e os investigadores de Oxford propõem a «zona lisa» da autofluorescência, correspondente a EPR ainda saudável, como biomarcador estrutural para doença precoce [23].

7.8 Situação regulamentar

Uma designação órfã, europeia ou da FDA, não é uma autorização de introdução no mercado e não demonstra qualidade, segurança nem eficácia [13, 46]. A base de designações órfãs da FDA regista três designações para a coroideremia, todas com o estado «designada» e nenhuma com aprovação [46]. A ausência de pedidos de autorização nas bases públicas consultadas não exclui pedidos confidenciais.

7.9 Novidades dos últimos 12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

A investigação pré-clínica de 2025–2026 inclui ainda os modelos de EPR derivados de iPSC com inativação de CHM, em que a digestão dos fagossomas de segmentos externos está comprometida, com duplicação do material autofluorescente não digerido e aquisição tardia de LAMP1, o que aponta para uma disfunção lisossómica subtil e envelhecimento prematuro do EPR [69]. A frequência baixa de cada variante (as cinco mais frequentes somam 11% dos alelos) favorece abordagens independentes da variante, como a substituição génica ou a entrega de mRNA [23, 68].

7.10 Crianças, transição e populações especiais

Nas crianças, os sintomas surgem antes da adolescência, a acuidade é habitualmente normal e as alterações estruturais (aglomeração pigmentar, atrofia peripapilar, afinamento coroideu) progridem enquanto a função central se mantém [4, 11]. A AAO admite regimes de exame adaptados ou sob sedação nas crianças pequenas, que muitas vezes não conseguem realizar os testes funcionais dos adultos [15]. O Oxford Desk Reference recomenda apoio psicológico e educativo e uma equipa multidisciplinar [19]. Na transição para a idade adulta, a AAO recomenda repetir o aconselhamento genético quando a doença começou na infância [15]. Os ensaios de terapia génica incluíram apenas adultos [25].

As heterozigóticas com fenótipo grave devem ser seguidas como os homens afetados, porque perdem sensibilidade retiniana e área de EPR ao longo do tempo, e os autores das séries de portadoras propõem a sua inclusão em ensaios [39–41].

7.11 Gravidez, perioperatório e agentes a evitar

As fontes consultadas não descrevem efeitos da gravidez na progressão da coroideremia nem precauções específicas. Na cirurgia vitreorretiniana, a fragilidade da membrana limitante interna, o vítreo sinerético e a reabsorção tardia do gás descritos num relato de 2026 justificam planeamento próprio [36]. Devem evitar-se a exposição UV refletida pela água e pela neve e o tabagismo [4]. A AAO inclui na história a pesquisa de fármacos retinotóxicos [15]. Na deleção contígua de Xq21, a estapedectomia provocou num doente saída de perilinfa sob pressão («gusher»), e a TC dos ossos temporais mostra a malformação coclear característica da surdez associada a POU3F4 [3, 33].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

Não é possível prever, num rapaz afetado, a idade de início nem a velocidade de progressão, nem prever se uma heterozigótica terá perda visual [4]. O mosaicismo de origem precoce está documentado: uma retrotransposição L1 ocorrida no início do desenvolvimento embrionário explicou um caso isolado [4]. Nas doenças ligadas ao X com aptidão reprodutiva nula, dois terços das mães de casos isolados são portadoras; a coroideremia não reduz a aptidão reprodutiva da mesma forma, e esse cálculo não se aplica diretamente, mas o princípio de oferecer teste às irmãs mesmo quando a mãe tem resultado negativo, por causa do mosaicismo germinativo, mantém-se [4, 27].

8.2 Avaliação da mãe e teste em cascata

A mãe de um caso isolado deve ser avaliada por teste molecular e por exame do fundo com pupila dilatada; um fundo normal antes dos 25 anos pode não excluir a heterozigotia [4]. O Oxford Desk Reference recomenda examinar os familiares, em especial a mãe de rapazes afetados, e refere que o fundo e a eletrofisiologia ajudam na deteção de portadoras da coroideremia e da RP ligada ao X, mas que o teste genético deve ser usado quando disponível [19]. A identificação de heterozigóticas exige a variante familiar conhecida ou, sem homem afetado disponível, a sequenciação seguida da análise de deleções/duplicações [4]. A autofluorescência é o meio não molecular mais fiável para identificar heterozigóticas em qualquer idade [7]. O teste molecular pode identificar o elemento da família em que a variante surgiu de novo, o que esclarece o risco da família alargada [4].

A AAO lembra que o teste de familiares assintomáticos sem terapêutica estabelecida deve ser ponderado e acompanhado de aconselhamento genético [15]. Nos menores em risco, o momento do teste pondera-se com a família à luz destas implicações; nas raparigas, o resultado tem sobretudo implicações reprodutivas futuras.

8.3 Planeamento reprodutivo, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento indicado para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos adultos jovens afetados, heterozigóticos ou em risco de heterozigotia [4]. Com a variante patogénica familiar identificada, são possíveis o teste pré-natal numa gravidez de risco e o diagnóstico genético pré-implantação [4, 19]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal diferem entre profissionais e entre famílias, e a decisão é pessoal [4]. A AAO recomenda o aconselhamento genético depois dos resultados, por um médico com experiência ou um conselheiro genético, e a sua repetição na idade adulta nas doenças de início na infância [15].

8.4 Deleção contígua de Xq21 e rearranjos cromossómicos

Na deleção contígua de Xq21, as mães e outras mulheres da família podem ser portadoras da deleção, por vezes com hipoacusia ligeira de altas frequências e sinais de portadora de coroideremia; a deteção faz-se por análise de número de cópias (por exemplo, MLPA), que permitiu identificar mães portadoras assintomáticas; o diagnóstico pré-natal de uma deleção citogeneticamente visível foi descrito em 1987 [1, 3]. Uma mulher afetada com uma translocação X-autossoma que interrompe CHM tem riscos reprodutivos próprios do rearranjo, o que exige cariótipo e aconselhamento específico [1, 27].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que medem as estimativas

As estimativas de prevalência da coroideremia contam sobretudo homens afetados e não incluem as heterozigóticas com sinais, e diferem no método [7]. O GeneReviews estima uma prevalência entre 1:50 000 e 1:100 000, com base em Khan et al. [4]. O Orphanet regista uma prevalência pontual europeia na classe de 1–9/100 000, com valor médio de 2/100 000, retirado de uma avaliação da EMA de 2014 [2]; o valor de 2/100 000 corresponde ao extremo superior da estimativa do GeneReviews [7]. Os autores do STAR referem 0,5–2/100 000 e consideram a doença provavelmente subdiagnosticada pela semelhança inicial com a RP [9].

9.2 Populações fundadoras

O norte da Finlândia concentra a maior população fundadora descrita. Em 1980 estavam identificados cerca de 58 casos finlandeses, quase todos do norte; Kärnä rastreou 111 doentes e 188 portadoras em quatro famílias do norte e uma de Savo, e a família de Salla, com 13 gerações, representava cerca de um quinto dos doentes conhecidos no mundo [1, 5]. A variante de Salla (NM_000390.4:c.1609+2dup) é específica dessa família [5, 31]. O estudo de Lähteenoja et al. mostra que a prevalência atual no norte da Finlândia é muito superior à estimativa global, e que CHM está entre os genes causais mais frequentes das distrofias retinianas da região, com FZD4, RPGR, RS1, CERKL e CLRN1 [8]. Os dados de deleções e duplicações do GeneReviews baseiam-se sobretudo em pessoas de ascendência norte-europeia e em coortes chinesas [4]. Um estudo alemão citado por Lähteenoja et al. obteve taxas de diagnóstico molecular elevadas para a coroideremia com sequenciação de nova geração dirigida [8]. Foram descritas séries dinamarquesas (6 variantes em 12 famílias), suecas, italianas (variante em 19 de 20 probandos) e mexicanas [1, 5].

9.3 Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos portugueses sobre a coroideremia. Em Portugal, grupos da Fundação Champalimaud e da NOVA Medical School, em Lisboa, desenvolvem investigação pré-clínica sobre a biologia da REP-1 no EPR e sobre a entrega de mRNA de CHM à retina [68, 69]. No Brasil, um doente brasileiro tinha uma variante sinónima de CHM com efeito no splicing [30], e dois participantes do STAR foram seguidos localmente no Brasil durante a pandemia [9]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de estudos nacionais.

9.4 Populações especiais

As mulheres heterozigóticas constituem a população especial mais numerosa, com fenótipos que vão do moteado assintomático à doença de padrão masculino (secção 3.6) [39–41]. Os doentes com deleção contígua de Xq21 associam défice sensorial duplo, visual e auditivo, e défice intelectual, o que exige coordenação entre oftalmologia, otorrinolaringologia, audiologia e neurodesenvolvimento [3, 4].

9.5 Redes de referência e associações de doentes

10. Caso Clínico Ilustrativo

Palejwala, Lauer e Weleber, do Casey Eye Institute (Portland, Oregon, EUA), descreveram em 2014 um rapaz caucasiano de 13 anos com coroideremia diagnosticada aos 7 anos, seguido regularmente no serviço de genética oftalmológica, que mantivera acuidade de 20/20 nos dois olhos até apresentar uma perda subaguda da acuidade central no olho esquerdo [12]. Na observação, a acuidade era de 20/20 no olho direito e de 20/100 no esquerdo, sem defeito pupilar aferente, com tonometria e segmento anterior normais. O fundo mostrava atrofia coriorretiniana periférica difusa nos dois olhos, com a fóvea poupada à direita; na mácula esquerda havia uma membrana subfoveal elevada, cinzento-esbranquiçada, com uma pequena hemorragia sub-retiniana puntiforme adjacente (figura 1, retinografia de campo ultra-amplo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4159397/figure/f1-opth-8-1675/) [12]. A SD-OCT (figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4159397/figure/f2-opth-8-1675/) e a angiografia fluoresceínica (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4159397/figure/f3-opth-8-1675/) mostraram uma membrana sub-retiniana com coloração tardia e ligeira difusão, compatível com uma membrana neovascular de atividade ligeira, e, fora da mácula central, ausência difusa da coriocapilar e do EPR nos dois olhos [12]. O relato não indica a variante de CHM.

Perante a perda de acuidade e a lesão neovascular, foi proposto tratamento anti-VEGF: o doente recebeu 10 injeções intravítreas de bevacizumab 1,25 mg (Avastin®) em 12 meses, um uso fora de indicação [12]. Na última observação, a acuidade era de 20/150, o exame clínico estava estável e a SD-OCT mostrava melhoria anatómica ligeira; as imagens de infravermelho antes e depois do tratamento estão na figura 4 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4159397/figure/f4-opth-8-1675/) [12]. Os autores atribuíram a resposta limitada à fibrose sub-retiniana já presente e interpretaram a variação de 20/100 para 20/150 como flutuação da acuidade [12].

O caso ilustra três aspetos. Primeiro, a perda central precoce na coroideremia não é sempre atrofia: na segunda e terceira décadas, a coriocapilar submacular ainda preservada permite a formação de neovasos através de roturas da membrana de Bruch degenerada, por um mecanismo comparado ao da miopia patológica [12]. Segundo, as membranas são pequenas, pouco exsudativas e podem involuir espontaneamente, e a perda visual pode só surgir com a fibrose; os autores sugerem que o anti-VEGF pode reduzir a atividade da membrana, mas que, depois da cicatrização, o prognóstico visual é limitado [12]. Terceiro, a mesma complicação foi descrita em heterozigóticas de 27 e 46 anos com atrofia do EPR em «sal e pimenta» na média periferia [12]. O esquema de injeções do relato não é uma recomendação de rotina: não existe ensaio na coroideremia, a dose coincide com a do RCM europeu do bevacizumab para a degenerescência macular da idade neovascular em adultos, e a decisão de tratar exige confirmação da atividade da lesão por imagem [12, 50]. Num adulto, a NVC da coroideremia cabe na indicação europeia do ranibizumab para a NVC de qualquer causa; na idade do doente descrito, qualquer anti-VEGF intravítreo continua fora de indicação (secção 7.4) [14].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Nos homens, a acuidade central mantém-se boa até cerca dos 39 anos e declina depois cerca de 1,2 letras por ano, com cegueira legal (≤35 letras) numa idade mediana de 66 anos no pior olho e de 72 anos no melhor olho [10]. A área de autofluorescência preservada diminui cerca de 10% ao ano, e a perimetria cinética e estática perde 12–20% ao ano, enquanto a acuidade quase não se altera ao longo de 4 anos em doentes com zona elipsoide paracentral preservada [26]. A variabilidade entre indivíduos é grande, mesmo dentro de uma família [1], e não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas [4]. A qualidade de vida relacionada com a visão diminui de forma mensurável em 2 a 4 anos [26]. As heterozigóticas de fenótipo granular mantêm-se estáveis; as de fenótipos atróficos progridem [40, 41]. Na deleção contígua de Xq21, o prognóstico global depende do défice intelectual e auditivo associado [3]. A terapia génica estudada até 2026 não alterou o prognóstico de forma demonstrada em ensaio de fase 3 [9, 25].

11.2 Tabela de vigilância

O GeneReviews recomenda exame oftalmológico regular, campos visuais cinéticos e SD-OCT sobretudo quando a visão central é afetada e se suspeita de edema macular cistoide, sem fixar intervalo [4]; a AAO fixa o intervalo de 1 a 2 anos para a classe 3 [15]. As crianças podem precisar de regimes adaptados ou de sedação [15]. Os doentes devem procurar observação urgente perante perda súbita de visão central ou sintomas de descolamento de retina, complicações descritas na coroideremia [12, 35].

12. Resumo e Considerações Finais

A coroideremia é uma distrofia coriorretiniana ligada ao X causada pela perda de função da REP-1, a proteína que apresenta as GTPases Rab à Rab geranilgeranil transferase; a redundância com outras proteínas de componente A é compatível com uma doença limitada ao olho, onde a degenerescência do EPR, dos fotorrecetores e da coriocapilar progride da média periferia para o centro. Os homens têm cegueira noturna na primeira década, perda de campo na segunda e conservam a acuidade até cerca dos 39 anos, com cegueira legal em idade mediana entre os 66 e os 72 anos; as heterozigóticas têm quase sempre sinais na autofluorescência, e uma fração desenvolve doença atrófica progressiva, por inativação enviesada do X ou por mosaicismo. O diagnóstico exige sequenciação de CHM com análise de número de cópias, e, quando esta é negativa perante um fenótipo típico, a análise de RNA e o imunoblot de REP-1 identificam variantes intrónicas, retrotransposões e rearranjos que a sequenciação não deteta. O diferencial principal faz-se com a RP, a RP ligada ao X, a atrofia girata (ornitina elevada) e a síndrome de Usher, e a associação a surdez, défice intelectual ou malformações indica uma deleção contígua de Xq21. O seguimento faz-se a cada 1 a 2 anos com imagem multimodal e perimetria, segundo a AAO, com atenção à catarata, ao edema macular cistoide, ao descolamento de retina, mais frequente do que na RP, e à neovascularização coroideia rara dos doentes jovens. A terapia génica sub-retiniana com AAV2-REP1 teve sinais de estabilização nos ensaios iniciais e um efeito modesto na meta-análise de 2026, mas o ensaio de fase 3 STAR não atingiu o objetivo primário, o desenvolvimento comercial foi suspenso, e em outubro de 2026 não existe terapêutica aprovada nos EUA nem na União Europeia; os estudos de história natural apontam a área de autofluorescência preservada como desfecho para ensaios futuros em doença menos avançada, e a entrega de mRNA, a optogenética e os fotointerruptores moleculares estão em fases pré-clínicas ou iniciais. O aconselhamento genético, o teste da linhagem materna e a reabilitação de baixa visão são componentes permanentes da gestão.

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