Condrodisplasias Punctatas

Grupo de displasias esqueléticas definido pela calcificação ponteada da cartilagem no feto e no lactente: formas rizomélicas peroxissomais (PEX7, GNPAT, AGPS, FAR1, PEX5), forma ligada ao X recessiva (ARSL), forma ligada ao X dominante de Conradi-Hünermann-Happle (EBP), síndrome CHILD (NSDHL) e fenocópias adquiridas, incluindo a embriopatia varfarínica.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS da HAS): 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O termo condrodisplasia punctata (CDP) designa um achado radiológico, a calcificação ponteada (stippling) da cartilagem epifisária e extraepifisária, e um grupo nosológico heterogéneo (ORPHA:93442; grupo 23 da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto de 2023) [1, 2]. O ponteado resulta de defeitos do metabolismo peroxissomal dos éteres lipídicos, da síntese pós-esqualeno do colesterol, da arilsulfatase L ou do ciclo da vitamina K, e de exposições pré-natais como os antagonistas da vitamina K (AVK), a carência materna de vitamina K e a doença autoimune materna [3, 4]. A primeira tabela reúne os identificadores; a segunda, os dados clínicos essenciais de cada entidade e a rede europeia de referência (ERN) pertinente. A herança indica-se como autossómica recessiva (AR) ou autossómica dominante (AD).

Tabela 0A. Identificadores das entidades do artigo

Fontes da Tabela 0A: GeneReviews de cada entidade, base GeneGuidance (dump de 26 set 2026) e Orphanet (índice local e API Orphadata, 10 out 2026) [4, 5, 7–14]. Duas correções de mapeamento foram aplicadas: a tabela do Oxford Desk Reference reproduzida da nosologia de 2010 troca os loci de NSDHL e EBP, que são respetivamente Xq28 e Xp11.23 [3, 7, 8]; e o GeneGuidance troca os códigos Orphanet da síndrome CHILD (ORPHA:139) e da síndrome CK (ORPHA:251383), assim como os das duas formas associadas a FAR1 [9, 13]. A nosologia de 2023 mantém o símbolo ARSE; o símbolo aprovado pelo comité de nomenclatura génica da HUGO (HGNC) é ARSL [2, 15].

Tabela 0B. Dados clínicos essenciais

As prevalências da tabela medem grandezas diferentes: a da RCDP é uma prevalência ao nascer modelada a partir das frequências alélicas de bases populacionais e não uma contagem de casos; a da CDPX2 diverge entre fontes, e a ficha Orphanet indica como fonte o próprio GeneReviews (PMID 21634086), que apresenta um intervalo duas a quatro vezes superior; a da síndrome CHILD corresponde a um número de casos publicados [7, 11, 13, 16]. Para o conjunto das CDP, de todas as causas, o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) francês de 2022 indica uma incidência ao nascer avaliada em 1/110 000, sem indicar a população nem o período da estimativa [17]. As ERN pertinentes são a ERN BOND (doenças ósseas raras), a MetabERN (subrede de doenças peroxissomais e lipídicas), a ERN-Skin (ictioses sindrómicas) e a ERN ITHACA (síndromes malformativas) [19–21]. Em França, o PNDS de 2022 da Haute Autorité de Santé (HAS) é o único protocolo nacional de cuidados para a CDPX1, a CDPX2, a síndrome MEND, a síndrome CHILD e a displasia de Greenberg, e articula as filières de doenças raras OSCAR (doenças ósseas constitucionais), AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento) e FIMARAD (doenças dermatológicas raras) (secção 9.5) [17].

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras e separação das formas clínicas

A primeira descrição de um recém-nascido com calcificações ponteadas das epífises é atribuída a Erich Conradi, que em 1914 publicou o caso de uma «condrodistrofia fetal hipoplásica» com núcleos de calcificação prematuros e invulgares; Carl Hünermann descreveu em 1931 a «condrodistrofia calcificante congénita» como forma abortiva da condrodistrofia [22, 23]. Durante décadas, o epónimo Conradi-Hünermann aplicou-se a quase todos os recém-nascidos com ponteado epifisário. Em 1971, Spranger, Opitz e Bidder demonstraram a heterogeneidade do grupo e separaram uma forma rizomélica autossómica recessiva, de prognóstico grave, de formas não rizomélicas de evolução mais benigna; no mesmo ano, Spranger, Bidder e Voelz caracterizaram radiologicamente o «tipo rizomélico» [24, 25]. Em 1976, Sheffield e colaboradores descreveram em Melbourne 23 doentes, 17 do sexo masculino, com uma forma ligeira e relativamente comum, de fácies quase diagnóstica, calcificação ponteada do calcâneo na radiografia lateral do pé e estatura e inteligência finais no limite inferior do normal; parte destes casos corresponderia, à luz do conhecimento posterior, a CDPX1 e a fenocópias maternas [26, 27].

Rudolf Happle reviu em 1979 35 casos publicados e acrescentou um novo: todos os doentes eram do sexo feminino (razão 36:0), as lesões cutâneas lineares ou em placas eram a marca da síndrome, e o autor postulou um gene ligado ao X com padrão de lionização na mulher e letalidade no hemizigoto, propondo a classificação das CDP em três formas, rizomélica, Conradi-Hünermann e ligada ao X dominante [28]. Em 1980, Happle, Koch e Lenz reuniram dois casos novos e 18 da literatura sob o acrónimo CHILD, descrevendo eritema e descamação unilaterais com demarcação nítida na linha média, defeitos ipsilaterais dos membros e, em alguns casos, calcificações epifisárias ipsilaterais, com razão entre sexos de 19:1 [29]. O primeiro relato reconhecível desta síndrome tinha sido o de Falek e colaboradores em 1968, sobre duas irmãs com deformidades unilaterais dos membros e da pele e cardiopatia [30, 31]. Em 1989, Maroteaux descreveu quatro rapazes com CDP, braquitelefalangia e dismorfia facial semelhante à disostose maxilonasal de Binder, propôs uma forma ligada ao X recessiva relacionada com deleções terminais de Xp e notou que a anomalia das falanges distais permite o diagnóstico quando o ponteado já desapareceu [32].

A associação com a varfarina foi reconhecida em 1975, quando vários grupos relataram em simultâneo lactentes com hipoplasia nasal e ponteado expostos a cumarínicos in utero; casos isolados anteriores foram identificados retrospetivamente [33–36]. Hall, Pauli e Wilson publicaram em 1980 a revisão de 418 gravidezes expostas a derivados cumarínicos que estabeleceu o padrão de risco fetal, e van Driel e colaboradores atualizaram em 2002 a síntese dos casos, do seguimento e da patogenia [37, 38]. Seguiram-se as fenocópias por carência materna de vitamina K e por défice congénito da vitamina K epóxido redutase, descrita por Pauli e colaboradores em 1987, e a associação com doença autoimune materna, cujo primeiro relato é atribuído a Curry e colaboradores em 1993 [39–41].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1985, Heymans e colaboradores identificaram a RCDP como doença peroxissomal [42]. Em abril de 1997, três grupos independentes mostraram que o gene da RCDP tipo 1 é PEX7, que codifica o recetor do sinal de endereçamento peroxissomal tipo 2 (PTS2); Braverman e colaboradores encontraram a variante L292ter em 26 de 36 probandos, todos com forma grave, e Motley e colaboradores verificaram que 86% dos doentes pertenciam ao grupo de complementação 11 das doenças da biogénese peroxissomal [43–45]. Ofman e colaboradores clonaram em 1998 o cDNA da di-hidroxiacetona-fosfato aciltransferase (DHAPAT, gene GNPAT) e encontraram variantes em todos os doentes com RCDP tipo 2 analisados; no mesmo ano foi caracterizado o défice de alquil-DHAP sintase (AGPS, RCDP tipo 3) [24, 46]. O défice de FAR1 (2014) e a perda seletiva da isoforma longa de PEX5 (2015) foram propostos como RCDP tipos 4 e 5, embora sem as alterações esqueléticas típicas no tipo 4 [24, 47].

Na via do colesterol, Braverman e colaboradores e Derry e colaboradores identificaram em 1999 o gene EBP, que codifica a 3β-hidroxiesteroide-Δ8,Δ7-isomerase, como causa da CDPX2; o segundo grupo mostrou também a mutação ortóloga no ratinho tattered [48, 49]. Kelley e colaboradores demonstraram no mesmo ano a acumulação de 8(9)-colestenol e de 8-desidrocolesterol na síndrome de Conradi-Hünermann-Happle e em casos letais esporádicos de CDP [50]. Em 2000, König e colaboradores identificaram NSDHL como gene da síndrome CHILD, e Grange e colaboradores descreveram um fenótipo CHILD causado por variante de EBP [51, 52]. O gene da forma recessiva ligada ao X fora identificado em 1995 por Franco e colaboradores, que descobriram um grupo de genes de sulfatases em Xp22.3, encontraram variantes de ARSE em cinco doentes e mostraram que a atividade da enzima é inibida pela varfarina, o que sugeriu uma base comum para a CDPX1 e a embriopatia varfarínica [53].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A Nosologia de 2023 da Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas organiza o grupo 23 com onze entidades: CDPX1 (ARSE), CDPX2 (EBP), síndrome CHILD (NSDHL), síndrome de Keutel (MGP), displasia de Greenberg (LBR, que inclui a displasia HEM e a displasia diafisária «dappled»), cinco formas de RCDP (PEX7, GNPAT, AGPS, FAR1, PEX5) e a CDP do tipo tíbia-metacarpo, sem gene conhecido e com alguns casos possivelmente secundários a doença autoimune materna [2]. A tabela da nosologia contém duas gralhas nos símbolos (DHPAT por GNPAT e AGP5 por AGPS) e mantém ARSE, que o HGNC substituiu por ARSL [2, 15]. A CDP autossómica dominante do tipo Sheffield (ORPHA:79344) está classificada como obsoleta na Orphanet, porque as suas manifestações são quase iguais às da BCDP e das fenocópias e porque a herança dominante só pode ser afirmada depois de excluídos os fatores maternos [1, 27]. O GeneReviews adotou designações centradas no gene (PEX7-related RCDP, EBP-related X-linked CDP, NSDHL-related disorders) e trata a doença de Refsum do adulto por PEX7 como extremo de um contínuo com a RCDP [5, 7, 8]. O PNDS francês de 2022 agrupa as CDP de causa genética que trata pelo mecanismo: o défice de arilsulfatase E (CDPX1, a que chama CDP com braquitelefalangia) e os défices da biossíntese do colesterol (CDPX2, síndrome MEND, síndrome CHILD e displasia de Greenberg, também designada HEM, de hydrops-ectopic calcification-moth-eaten), e deixa a RCDP e as fenocópias no diagnóstico diferencial [17]. Em 2025, uma classificação internacional das doenças da diferenciação epidérmica baseada no gene e na função substituiu a classificação das ictioses de 2010 e incluiu as formas sindrómicas da via do colesterol entre as candidatas a terapêutica baseada na patogénese [54].

1.4. Definição das entidades do artigo

A RCDP é uma doença peroxissomal autossómica recessiva definida pelo défice de plasmalogénios, com ou sem acumulação de ácido fitânico, e por rizomelia simétrica, ponteado, fendas coronais vertebrais e cataratas na forma clássica; os genes são PEX7, GNPAT, AGPS, FAR1 e PEX5 [5, 55]. A CDPX1 é a forma recessiva ligada ao X por perda de função de ARSL, com braquitelefalangia e hipoplasia nasomaxilar em homens; o termo descritivo CDP braquitelefalângica (BCDP) abrange a CDPX1 e as fenocópias não genéticas [4]. A CDPX2 é a forma dominante ligada ao X por perda de função de EBP, quase exclusiva do sexo feminino, com lesões em mosaico na pele, nos olhos e no esqueleto; a variante hipomórfica em homens não mosaico origina a síndrome MEND, sem ponteado [7]. A síndrome CHILD é a forma dominante ligada ao X por perda de função de NSDHL, com lesões cutâneas e esqueléticas unilaterais; a variante hipomórfica em homens causa a síndrome CK, sem ponteado nem alterações cutâneas [8]. As fenocópias são quadros de CDP não hereditários ou de outra base genética, em que a calcificação cartilagínea resulta da inibição do ciclo da vitamina K (AVK, carência materna, défice congénito de VKORC1 ou GGCX) ou de doença autoimune materna; a embriopatia varfarínica, tratada neste artigo, é o seu protótipo [3, 4, 33].

O espetro Zellweger, em que o ponteado das rótulas é um achado frequente, a abordagem pré-natal das displasias graves e letais, incluindo a displasia de Greenberg, a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, a ictiose ligada ao X e as deleções contíguas de Xp22.3 e a desmosterolose entram apenas no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

A calcificação ponteada é uma mineralização aberrante da cartilagem que acaba incorporada no osso em crescimento, mas que pode perturbar o crescimento e tornar-se assimétrica quando a doença se expressa em mosaico [3]. Quatro vias convergem neste achado: a síntese peroxissomal dos éteres lipídicos, a síntese pós-esqualeno do colesterol, a arilsulfatase L do aparelho de Golgi e a γ-carboxilação dependente da vitamina K de proteínas da matriz cartilagínea [3, 4, 9].

2.1. RCDP: importação PTS2 e síntese de plasmalogénios

Os plasmalogénios são glicerofosfolípidos éter com um álcool gordo em ligação vinil-éter na posição sn-1, enriquecidos em ácidos gordos polinsaturados na posição sn-2; abundam na mielina e no surfactante pulmonar, o que se relaciona com as alterações da substância branca e com a doença respiratória crónica da RCDP [5, 9]. Os primeiros passos da sua síntese ocorrem no peroxissoma. A FAR1, enzima da membrana peroxissomal dependente de NADPH, reduz acil-CoA de 16 e 18 carbonos a álcoois gordos e constitui o passo limitante, regulado por retroinibição pelo conteúdo celular de plasmalogénios. A GNPAT (DHAPAT) acila a di-hidroxiacetona-fosfato, primeiro passo comprometido. A AGPS, enzima dependente de FAD ancorada à face luminal da membrana, troca a cadeia acilo da acil-DHAP por um álcool gordo e forma a primeira ligação éter (alquil-DHAP), que passa ao retículo endoplasmático (RE) para completar a síntese [9, 55]. A AGPS e a GNPAT formam um complexo na face luminal, a atividade plena da GNPAT depende da presença da AGPS e o substrato é canalizado entre as duas [56].

O PEX7 é o recetor citosólico das proteínas da matriz com sinal PTS2: a AGPS, a fitanoil-CoA hidroxilase (PHYH, necessária à α-oxidação do ácido fitânico) e a tiolase peroxissomal ACAA1, esta última não essencial [5]. O PEX7 não atua sozinho: a isoforma longa de PEX5 (PEX5L), que tem um domínio de ligação a PEX7, estabiliza o recetor e funciona como co-recetor; a ancoragem na membrana (PEX13, PEX14), a translocação (PEX2, PEX10, PEX12) e a reciclagem do recetor (PEX1, PEX6, PEX26) são partilhadas com a via PTS1 [47, 55]. As variantes patogénicas de PEX7 impedem a importação das enzimas PTS2, que permanecem no citosol e são degradadas, ao passo que a importação PTS1 e a montagem da membrana se mantêm; o mecanismo é a perda de função, sem evidência de ganho de função [5]. Por isso, a RCDP1 tem um fenótipo bioquímico próprio, a tétrade descrita por Motley em 1997 (défice de DHAPAT, de alquil-DHAP sintase, da α-oxidação do fitanato e da importação da tiolase), distinto do espetro Zellweger, em que a importação PTS1 está comprometida e os VLCFA se acumulam [5, 44]. Na RCDP5, as variantes no exão 9, exclusivo da isoforma longa, eliminam só PEX5L; a síntese da isoforma curta e a importação PTS1 ficam intactas e o resultado é um défice seletivo da importação PTS2, como na RCDP1 [47, 55].

Na RCDP2 e na RCDP3, o défice é enzimático e isolado: a RCDP2 não tem outra anomalia peroxissomal demonstrável além da DHAPAT, e a RCDP3 é um défice isolado de alquil-DHAP sintase [9, 46]. Em todos os tipos falta a síntese de plasmalogénios, que pode ser apenas parcial nos doentes mais ligeiros, até 40% do controlo; o ácido fitânico, de origem exclusivamente alimentar, acumula-se nos tipos 1 e 5, em que a PHYH não é importada, mas não nos tipos 2, 3 e 4, e a sua concentração depende da idade e da dieta [55]. O défice de plasmalogénios parece ter efeito direto no crescimento ósseo [57]. Na FAR1, a direção do defeito distingue duas doenças: as variantes bialélicas de perda de função baixam os plasmalogénios e causam deficiência intelectual grave, epilepsia precoce, microcefalia, cataratas congénitas e défice de crescimento, com rizomelia e ponteado inconstantes; as variantes heterozigóticas de novo no resíduo Arg480 (NM_032228.6:c.1438C>T p.(Arg480Cys), c.1439G>A p.(Arg480His) e c.1439G>T p.(Arg480Leu)) abolem a retroinibição, aumentam a proteína e a atividade da FAR1 e elevam os plasmalogénios em fibroblastos, com cataratas, paraparesia espástica e atraso da fala [9, 55].

A migração neuronal anómala (polimicrogiria, paquigiria) do espetro Zellweger não ocorre na RCDP nem noutras doenças com défice isolado de plasmalogénios, o que levou a atribuí-la à acumulação de VLCFA [58]. A atrofia cerebelosa progressiva da RCDP tem duas leituras: numa série clínica de ressonâncias magnéticas (RM), a gravidade acompanhou os plasmalogénios e o ácido fitânico não pareceu causal; numa série alélica de ratinhos Pex7 (hipomórfico/hipomórfico, hipomórfico/nulo, nulo/nulo), a redução graduada dos plasmalogénios acompanhou-se de aumento de C26:0-lisofosfatidilcolina e de ácido fitânico, perda de células de Purkinje, redução da proteína básica da mielina e de neurotransmissores, e os autores propuseram que o fitanato contribui para a atrofia nos doentes mais velhos [59, 60]. A metabolómica de doentes e de ratinhos deficientes mostrou alterações extensas de fosfolípidos, acilcarnitinas e esfingomielinas no córtex e no cerebelo, muitas ausentes no plasma, pelo que o perfil plasmático subestima a remodelação lipídica do sistema nervoso central (SNC) [61]. Em 2025 foi descrito o primeiro modelo animal grande espontâneo, em bovinos da raça Aubrac, com 21 vitelos nados-mortos homozigóticos para uma variante intrónica profunda de GNPAT que ativa locais crípticos de splicing, com frequência alélica de 2,6% na raça e ausente em 375 535 animais de 17 raças [62].

2.2. CDPX2 e síndrome CHILD: a via pós-esqualeno do colesterol

A EBP é uma proteína integral da membrana do RE que converte os esteróis Δ8 nos isómeros Δ7, em particular o 8(9)-colestenol em latosterol; o seu défice acumula 8(9)-colestenol e 8-desidrocolesterol (8-DHC) no soro e nos tecidos, com colesterol plasmático muitas vezes normal ou baixo-normal [7, 63]. A EBP forma também, com a DHCR7, o local microssomal de ligação dos antiestrogénios [9]. O mecanismo é a perda de função, por variantes sem sentido, de desvio de grelha, de splicing, missense e não codificantes, incluindo um caso de inserção de retrotransposão numa rapariga e na mãe [7]. A variabilidade nas mulheres e a distribuição das lesões cutâneas segundo as linhas de Blaschko traduzem o mosaicismo funcional criado pela inativação do X [7, 63]. No ratinho tattered, as fêmeas heterozigóticas desenvolvem placas hiperqueratósicas sem pelo que deixam listras na pelagem, e os machos morrem antes do nascimento [49].

A NSDHL (esterol-4α-carboxilato 3-desidrogenase descarboxilante) integra o complexo da C4-desmetilase com a C4-metil oxidase (MSMO1) e a 3-cetoesteroide redutase (HSD17B7), localiza-se na superfície do RE e nas gotículas lipídicas e atua um passo antes da isomerase EBP [8, 63]. A perda de função bloqueia a síntese local de colesterol e acumula metilesteróis e carboxiesteróis potencialmente tóxicos; esse duplo mecanismo fundamenta a associação tópica de colesterol, que repõe o produto, e de estatina, que reduz a produção dos precursores [9, 64]. Os ratinhos bare patches e striated, com variantes de Nsdhl, são modelos dominantes ligados ao X letais no macho [51]. A lateralização da síndrome CHILD foi estudada por Paller e colaboradores: os queratinócitos da pele lesional expressavam exclusivamente o alelo mutante e os da pele não afetada só o alelo normal, enquanto os fibroblastos da área afetada expressavam ambos; no sangue, a inativação do X estava enviesada (89 ± 2% de alelo normal), o que sugere seleção contra as células mutantes no lado poupado [65]. Fibroblastos de pele clinicamente normal, de ambos os lados, podem mostrar perfil esterólico anómalo [7]. A razão pela qual o fenótipo CHILD é comum no défice de NSDHL e raro no de EBP não está esclarecida [7].

2.3. CDPX1: arilsulfatase L

O ARSL codifica a arilsulfatase L (ARSE), sintetizada como precursor de 60 kDa e N-glicosilada numa forma madura de 68 kDa localizada no aparelho de Golgi, caso único entre as sulfatases [66]. Como todas as sulfatases, é ativada pela SUMF1, que converte uma cisteína em Cα-formilglicina; o substrato fisiológico é desconhecido [4]. Quatro de cinco variantes missense de doentes aboliram a atividade sem afetar a estabilidade nem a localização, e todos os alelos estudados no programa norte-americano de 2008–2010 tinham atividade negligenciável sobre o substrato artificial 4-metilumbeliferil sulfato [66, 67]. Deleções, variantes sem sentido e missense produzem fenótipos indistinguíveis, o que aponta para perda de função [4]. Existe um pseudogene de ARSL no cromossoma Y que pode dificultar a deteção de deleções de alguns exões [4].

2.4. Vitamina K, proteínas Gla e fenocópias

A VKORC1 recicla a vitamina K 2,3-epóxido em hidroquinona, e a GGCX acopla a γ-carboxilação de resíduos de glutamato à epoxidação da vitamina K. O défice de qualquer delas deixa subcarboxiladas e inativas as proteínas Gla: os fatores II, VII, IX e X, as proteínas C, S e Z, a osteocalcina e a proteína Gla da matriz (MGP), inibidor fisiológico da mineralização da cartilagem e da parede vascular [9]. A perda de função da MGP causa a síndrome de Keutel, e no ratinho Mgp-nulo a deposição mineral na cartilagem e nos vasos é o evento primário [9]. Em 1987, Pauli e colaboradores descreveram um rapaz com hemorragia desde o nascimento, défice dos fatores II, VII, IX e X parcialmente corrigido pela vitamina K oral, excesso circulante de epóxido de vitamina K e osteocalcina anómala, que tinha hipoplasia nasal, hipoplasia digital distal e ponteado idênticos aos da embriopatia cumarínica; concluíram que a embriopatia resulta do efeito farmacológico primário dos cumarínicos, a inibição da γ-carboxilação de proteínas ósseas [39]. Menger e colaboradores acrescentaram em 1997 um terceiro mecanismo, a carência embrionária de vitamina K por má absorção materna, ao lado da varfarina e do défice congénito de epóxido redutase [40].

Como os fatores de coagulação dependentes da vitamina K estão ausentes no embrião entre as 6 e as 9 semanas, a embriopatia envolverá outras proteínas carboxiladas; as anomalias do SNC associam-se sobretudo à exposição no segundo e terceiro trimestres e foram atribuídas a hemorragia fetal, embora a exposição no primeiro trimestre também possa causar defeitos estruturais [33]. Numa série sul-africana de 13 fetos autopsiados com embriopatia varfarínica, havia hemorragia cerebral em 8, o que reforça o papel da hemorragia [68]. Uma revisão de 2026 acrescenta, com base sobretudo em modelos experimentais, efeitos da varfarina sobre as vias Gas6/TAM, PXR, Ras e Wnt/β-catenina no desenvolvimento esquelético, vascular e neural [69]. A inibição da ARSE pela varfarina in vitro explicaria a semelhança entre a CDPX1 e a embriopatia [4, 53]. No défice de GGCX, a variante p.(His587Arg) afeta mais as proteínas Gla extra-hepáticas, incluindo a MGP, do que as hepáticas, o que explica que a vitamina K oral corrija a coagulopatia sem corrigir as calcificações [70].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes são descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), sobre o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI), com a designação histórica entre parênteses quando difere. O alelo PEX7 c.875T>A p.(Leu292Ter), historicamente L292ter ou L292X, representa cerca de metade dos alelos mutados nas séries norte-americanas (50% em 44 probandos e em 60 probandos), e os homozigóticos partilham um haplótipo idêntico, o que indica origem única num cromossoma ancestral de ascendência europeia [71, 72]. Na série de 60 probandos do laboratório Johns Hopkins (EUA, Canadá e Austrália), 24 alelos explicavam 95% dos alelos mutados; a variante de splicing designada IVS9+1G>C (numeração histórica, = NM_000288.4:c.903+1G>C) correspondia a 13% e ocorria em pelo menos três haplótipos [72]. O GeneReviews indica 51% para p.Leu292Ter e até 68% para o conjunto de p.Leu292Ter, p.(Gly217Arg) e p.(Ala218Val) (c.649G>A e c.653C>T; Tabela 2.1) [5]. Na série de Amesterdão, com 78 doentes e 22 variantes, a gravidade correlacionou-se com a atividade residual dos alelos: oito alelos de doentes graves não restauravam a importação, e dois alelos de doentes ligeiros complementavam o défice quando sobre-expressos [73].

As variantes associadas à forma ligeira ou ao fenótipo de Refsum incluem missense de superfície que não perturbam a estrutura (em NM_000288.4: c.74C>T p.(Ser25Phe), c.854A>G p.(His285Arg), c.40A>C p.(Thr14Pro), c.733A>T p.(Ile245Phe), c.347G>T p.(Ser116Ile), c.119A>G p.(Tyr40Cys) e p.(Asp177Glu), registada no ClinVar como c.531T>G) e alelos que deixam passar proteína normal: c.-45C>T e c.340-10A>G, a reiniciação da tradução em grelha de c.45_52dup p.(His18ArgfsTer35) e o início numa metionina a jusante de c.13_19dup p.(Gly7ValfsTer51) (Tabela 2.1) [5]. A duplicação de 8 nucleótidos c.45_52dup prevê desvio de grelha no codão 17, mas associa-se a fenótipo ligeiro porque a grelha é restaurada, o que foi confirmado num ensaio de luciferase em células COS [73]. A sequenciação de PEX7 deve incluir a região 5' não traduzida e o intrão 3, onde há variantes patogénicas conhecidas [5].

Na RCDP5, a variante original foi publicada como c.722dupA p.(Val242Glyfs*33) na isoforma longa NM_001131023.1; no transcrito MANE Select corresponde a NM_001351132.2:c.677dup p.(Val227GlyfsTer33), uma diferença de 45 nucleótidos e 15 codões [47, 74]. Na CDPX1, a variante histórica T481M é NM_000047.3:c.1442C>T p.(Thr481Met), classificada como provavelmente patogénica no relato de 2026 e com classificações conflituantes no ClinVar (última avaliação em 24 out 2025) [15, 75, 76]. No total, foram descritas mais de 94 variantes de EBP e mais de 33 de NSDHL à data da 7.ª edição do Saudubray [63].

Tabela 2.1. Variantes citadas no artigo, normalizadas no VariantValidator (GRCh38, MANE Select, 10 out 2026) e estado no ClinVar [74]

O traço «—» indica que o estado no ClinVar não foi consultado para essa variante. Fontes clínicas das variantes: [5, 15, 43, 47, 65, 72, 73, 80–82]. Outras variantes referidas no texto (AGPS c.637+1G>A, ao passo que c.154dupG corresponde a NM_003659.4:c.154dup p.(Ala52GlyfsTer6); EBP c.33C>A p.(Tyr11*) e c.356T>G; NSDHL c.262C>T p.(Arg88Ter), c.455G>A p.(Gly152Asp), c.696_698del p.(Lys232del) e c.1098dup p.(Arg367SerfsTer33); GGCX c.1760A>G p.(His587Arg) e c.1787del) mantêm a nomenclatura das publicações, porque o transcrito não foi normalizado nas fontes consultadas; para NSDHL, o GeneReviews usa NM_015922.3 [7, 8, 70, 83–85].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e mosaicismo

Na RCDP1, todos os homozigóticos p.Leu292Ter estudados têm a forma clássica; em heterozigotia composta com este alelo, o segundo alelo determina o fenótipo, e p.His285Arg é a variante mais frequente nas formas ligeiras [5]. Os plasmalogénios eritrocitários funcionam como medida integrada da função residual: são quase indetetáveis na forma clássica, chegam a 43% da média dos controlos nas formas não clássicas e são 10 a 30 vezes mais altos na forma ligeira do que na clássica [5, 86]. Na RCDP2 e na RCDP3, formas mais ligeiras associam-se a função residual [56].

Na CDPX2, as variantes nulas causam fenótipo grave nas mulheres e letalidade intrauterina no sexo masculino, exceto em mosaico; as variantes hipomórficas em hemizigotia causam a síndrome MEND [7]. Não há correlação clara entre o tipo de variante e a gravidade, nem entre o perfil de esteróis e a gravidade, porque o padrão de inativação do X domina; a inativação enviesada do X explica parte das diferenças em famílias espanholas e neerlandesas [87–89]. Os homens sobrevivem quando têm cariótipo 47,XXY, mosaicismo somático pós-zigótico (frações alélicas de 20% a 75% no sangue e na pele) ou variante hipomórfica; está descrito um único homem não mosaico, com variante constitucional herdada da mãe, que sobreviveu [7, 63]. Algumas mulheres com variante confirmada não têm manifestações reconhecíveis e são identificadas por segregação, por vezes só depois de terem um filho mais grave [7]. Has e colaboradores descreveram uma avó com uma catarata setorial isolada sem variante detetável no sangue (mosaicismo somático e gonadal) e pais saudáveis com duas filhas afetadas (mosaicismo gonadal) [90]. A herança materna resulta em regra em doença mais grave na descendência, observação que alguns autores descreveram como «antecipação», sem mecanismo molecular demonstrado [23, 63, 90].

Na síndrome CHILD, a variabilidade não se correlaciona estritamente com a gravidade prevista das variantes e a penetrância parece completa; os conceptos masculinos com variante abortam ou são reabsorvidos, e os raros homens afetados são mosaicos pós-zigóticos, como o rapaz 46,XY de 2 anos descrito por Happle em 1996 e o homem mosaico para p.(Arg88Ter) [8, 91]. Na síndrome CK, os alelos c.696_698del p.(Lys232del) e c.1098dup p.(Arg367SerfsTer33) são hipomórficos e termossensíveis e aumentam os metilesteróis nas células e no líquido cefalorraquidiano, com colesterol normal [85]. Na CDPX1, a penetrância pode ser incompleta: a variante NM_000047.3:c.410G>C p.(Gly137Ala) e uma deleção dos exões 7 a 10 foram encontradas em avôs maternos assintomáticos de probandos afetados, mas, como os sinais melhoram com a idade, não é certo que se trate de não penetrância [4, 92, 93]. Não há correlação genótipo-fenótipo na CDPX1 [67].

2.7. Doenças alélicas e entidades relacionadas

As variantes bialélicas de PEX7 causam também cerca de 10% dos casos de doença de Refsum do adulto (os restantes devem-se a PHYH), com retinite pigmentar de início na infância tardia ou mais tarde, anosmia, polineuropatia, surdez, ataxia e ictiose, fitanato plasmático mais de 20 vezes acima do limite superior e plasmalogénios reduzidos ou normais; o GeneReviews descreve um contínuo entre a RCDP clássica, a RCDP ligeira e os fenótipos semelhantes ao Refsum [5, 6]. A síndrome MEND (EBP) e a síndrome CK (NSDHL) são as formas hipomórficas masculinas das duas doenças dominantes ligadas ao X [7, 8]. Uma duplicação contígua de Xq28 que inclui NSDHL foi descrita num rapaz de 8 anos com perturbação do espetro do autismo, sem traços de CK nem de CHILD [8]. As deleções contíguas de Xp22.3 que incluem ARSL associam ictiose por défice de sulfatase esteroide, hipogonadismo hipogonadotrófico com anosmia, cataratas, deficiência intelectual e autismo e, quando incluem SHOX, défice de SHOX com possível deformidade de Madelung [4, 94]. As variantes bialélicas de LBR causam a displasia de Greenberg, um defeito distal da síntese do colesterol, e uma forma intermédia sobrevivível, a displasia esquelética rizomélica com ou sem anomalia de Pelger-Huët (OMIM 618019), associa-se a atividade residual [9]. Na displasia de Greenberg, as variantes atingem o domínio de esterol Δ14-redutase do recetor da lamina B; o perfil de esteróis em fibroblastos cultivados em meio sem colesterol mostra aumento de colesta-8(9),14-dien-3β-ol e de colesta-8(9),14,24-trien-3β-ol, e cerca de uma dezena de casos fetais tinha sido descrita até 2022, nenhum nado-vivo [17]. Outras variantes de LBR, sobretudo no domínio de organização da cromatina, causam a anomalia de Pelger-Huët (segmentação nuclear deficiente dos neutrófilos em heterozigotia, ausente em homozigotia, em regra sem consequência clínica) e a displasia espondilometafisária regressiva com anomalia de Pelger-Huët, cujas alterações ósseas podem melhorar com o crescimento; as displasias de Astley-Kendall e diafisária «dappled» foram propostas como formas aparentadas da Greenberg [17].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

O ponteado é um sinal dependente da idade em todas as formas: está presente no feto e no lactente e desaparece com a ossificação das epífises, habitualmente entre o primeiro e o quarto ano, deixando epífises irregulares, deformidade vertebral ou sequelas inespecíficas [3, 22, 94]. A descrição seguinte separa, para cada entidade, a história natural das intervenções relatadas.

3.1. RCDP clássica

Esqueleto. O encurtamento é rizomélico, bilateral e simétrico, maior no úmero do que no fémur, com metáfises alargadas e escavadas, sobretudo no joelho, ponteado das epífises do joelho, da anca, do cotovelo e do ombro e, por vezes, do hióide, da laringe, das junções costocondrais e das vértebras [5, 25]. As fendas coronais vertebrais, cartilagem não ossificada entre os centros anterior e posterior do corpo vertebral, veem-se na radiografia lateral do lactente e deixam de ser visíveis com a ossificação; não são invariáveis, porque faltavam em três de cinco doentes de uma série de 1990 [24, 95]. As calcificações resolvem em 1 a 3 anos e deixam epífises anómalas e metáfises largas e irregulares; podem calcificar os discos intervertebrais, e o envolvimento cartilagíneo explica a bossa frontal e a ponte nasal curta e côncava [5]. Os ilíacos são largos, com acetábulos horizontais e displasia trapeziforme da parte superior [24, 25]. As contraturas congénitas tornam as articulações rígidas e dolorosas, o que se manifesta como irritabilidade no lactente; tendem a melhorar com o tempo e com a fisioterapia [5, 25]. Na RM da coluna, todas as crianças com forma clássica estudadas tinham estenose cervical, e a estenose global, a cifose cervical ou toracolombar e a medula ancorada eram menos frequentes; no registo da Nemours (Wilmington, EUA), 10 das 11 crianças com RM sagital cervical realizada entre 2004 e 2015, com idades de 1 semana a 32 meses, tinham estenose do canal, e só uma tinha mielomalácia [5, 96, 97]. A curvatura da coluna desenvolve-se na maioria das crianças que vivem mais de dois meses [25].

Olhos. As cataratas corticais bilaterais estão presentes em praticamente todos os doentes, à nascença ou nos primeiros meses (habitualmente evidentes aos 6 meses), e são progressivas [5]. O BONE indica cerca de 72%, valor que inclui formas menos graves [24].

Crescimento e alimentação. O peso, o comprimento e o perímetro cefálico (PC) ao nascer situam-se no limite inferior do normal (no Smith, médias de 2,9 kg, 46,6 cm e 32,4 cm), seguidos de défice de crescimento pós-natal profundo: aos 3 anos, a altura, o peso e o PC correspondem ao percentil 50 de uma criança de 4 a 6 meses; o ganho ponderal desce para 5 g/dia aos 6 meses e para menos de 2 g/dia depois dos 3 anos [5, 25]. Na série de White, até 38% das crianças precisaram de sonda nasogástrica ou de gastrostomia por aspiração ou dificuldade com texturas [5]. A erupção dentária tardia e as cáries são frequentes [25].

Desenvolvimento e neurologia. Os quocientes de desenvolvimento são inferiores a 30 em todas as crianças com forma clássica; o sorriso e o reconhecimento de vozes surgem tardiamente, e as competências que se adquirem habitualmente depois dos 6 meses (sentar sem apoio, marcha, frases, controlo de esfíncteres) não são alcançadas [5, 25]. A espasticidade, a tetraplegia espástica e a instabilidade térmica são comuns [24, 95]. Na coorte neerlandesa de 16 doentes, 14 (88%) desenvolveram epilepsia, com idade de início paralela à gravidade clínica e bioquímica; as mioclonias, seguidas de ausências atípicas, foram as crises mais frequentes, e todos os doentes com crises tinham atividade epileptiforme interictal no eletroencefalograma (EEG); os potenciais evocados visuais e auditivos eram inicialmente normais em 93% e não tinham valor preditivo individual [98]. O GeneReviews indica uma idade mediana de início das crises de 2,5 anos, e o Smith mais de 80% de crianças com convulsões entre as que vivem mais de dois meses [5, 25]. Numa série de 21 RM de 11 doentes, a forma ligeira não tinha alterações, ao passo que as formas graves (tipos 1 e 3) mostravam atraso de mielinização, ventriculomegalia, alargamento dos espaços subaracnoideus, alterações supratentoriais da substância branca e atrofia cerebelosa, com um padrão simultaneamente desenvolvimental e regressivo; a espetroscopia mostra redução da colina e da creatina e aumento dos lípidos móveis [5, 59].

Coração. As malformações cardíacas foram encontradas em 52% dos doentes da coorte neerlandesa e em 64% da coorte norte-americana [5, 99]. Na série neerlandesa de 23 doentes com diagnóstico genético, 12 tinham cardiopatia congénita (os 52% referem-se ao total de 23; entre os 18 com dados cardíacos, a proporção é de 67%): todos tinham RCDP1, 11 eram portadores de c.875T>A e 7 eram homozigóticos; os plasmalogénios eram mais baixos nos doentes com cardiopatia; as lesões eram defeitos septais (80% auriculares), canal arterial persistente, hipoplasia da artéria pulmonar, tetralogia de Fallot e prolapso mitral, este sobretudo nos mais velhos [100].

Respiratório, pele e outros. As infeções respiratórias recorrentes resultam do compromisso neurológico, da aspiração, da imobilidade e do tórax pequeno, e a deficiência de plasmalogénios no surfactante pode contribuir [5]. As otites médias com hipoacusia são frequentes [25, 95]. O eczema, a ictiose ligeira e os exantemas ocorrem em cerca de metade dos doentes na série de White, valor que o GeneReviews reproduz; o BONE e o Smith indicam lesões ictiosiformes em 27% e 28%, respetivamente, diferença que reflete critérios diferentes (ictiose isolada ou o conjunto de alterações cutâneas) [5, 24, 25]. Foram observados cálculos renais de oxalato de cálcio em 3 de 24 doentes de uma consulta de displasias esqueléticas e, em doentes isolados, obstrução da junção pieloureteral, fenda palatina, hérnia diafragmática, hipospádias e criptorquidia [5].

Sobrevida. Na série de White e colaboradores (EUA), com 35 doentes novos e 62 casos da literatura, 90% sobreviveram até 1 ano e 50% até 6 anos, valores superiores aos anteriormente descritos; a causa de morte mais frequente foi respiratória [101]. O GeneReviews, para as 35 crianças com mais de um mês da mesma série, indica 90% a 1 ano, 55% aos 5 anos e cerca de 20% aos 12 anos; numa revisão posterior de 66 doentes (Duker 2020), 80% sobreviveram aos 5 anos, 45% aos 12 anos e 35% chegaram à idade adulta [5, 102]. O BONE, de 2018, ainda refere 16 anos como a idade do doente mais velho descrito, dado ultrapassado pela série de 2020 [24]. As mortes neonatais, de número desconhecido, associam-se na experiência clínica a cardiopatia congénita ou a hipoplasia pulmonar [5].

3.2. RCDP não clássica (ligeira)

A forma não clássica define-se clinicamente pela capacidade de andar, com ou sem apoio, e de comunicar, verbalmente ou não [5, 98]. Na série internacional de 16 doentes de cinco países, com 5 a 37 anos, a idade média ao diagnóstico foi de 2,6 anos; a maioria tinha cataratas, défice de crescimento, contraturas e atraso do desenvolvimento, e havia dificuldade de aprendizagem em 87%, alterações do comportamento em 56%, convulsões em 43% e cardiopatia em 31%; os plasmalogénios C16:0 estavam diminuídos, mas acima dos da forma clássica, e o ácido fitânico estava elevado na maioria [86]. A CDP radiográfica estava presente em 56% ao diagnóstico e a rizomelia, assimétrica, em apenas 18% [5]. Cerca de metade tem contraturas em flexão dos cotovelos, joelhos e ancas, progressivas sobretudo nos joelhos, e as deformidades da anca (coxa valga, coxa vara, displasia) são comuns e habitualmente operadas [5]. As cataratas surgem nos dois primeiros anos e podem ser o único achado; dois doentes desenvolveram retinopatia pigmentar na infância tardia ou na idade adulta jovem [5]. As convulsões começam entre os 4 e os 24 anos, como ausências ou crises tónico-clónicas, com RM normal ou alterações da substância branca [5]. As cardiopatias incluem comunicação interauricular, foramen oval patente, canal arterial e comunicação interventricular; dois de 16 doentes tinham bloqueio cardíaco e prolapso mitral, possivelmente degenerativos [5]. A perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), a perturbação do espetro do autismo (PEA), a perturbação obsessivo-compulsiva, as perturbações do sono e a ansiedade são frequentes em idade escolar; o défice de vitamina D e o eczema ou a ictiose ligeira ocorrem em 25% [5]. Onze de 12 doentes de uma série chegaram à idade adulta [5, 102].

3.3. RCDP tipos 2 a 5 e défice de FAR1

A RCDP2 tinha cerca de 10 doentes descritos à data da 7.ª edição do Saudubray e é clinicamente indistinguível do tipo 1; a RCDP3 tinha seis doentes publicados até 2022, quando foram acrescentadas duas famílias turcas com AGPS NM_003659.4:c.154dup p.(Ala52GlyfsTer6) (publicada como c.154dupG) e c.637+1G>A [55, 83]. Clinicamente, a RCDP2 e a RCDP3 não têm traços que as distingam da RCDP1 [5]. Na RCDP4, três doentes tinham défice de crescimento profundo, atraso, disfunção piramidal e convulsões, sem rizomelia apesar de plasmalogénios eritrocitários muito reduzidos, possivelmente por compensação pela FAR2, de expressão tecidular diferente [55]. A forma dominante por variantes de novo em Arg480 (12 doentes na série de 2021) apresenta cataratas congénitas ou juvenis bilaterais, paraparesia espástica, atraso da fala e motor e hipotonia axial, e pode ser confundida com paraplegia espástica hereditária ou paralisia cerebral [9, 55]. A RCDP5 foi descrita em quatro doentes de duas famílias, com fenótipo de RCDP clássica [47, 55].

3.4. CDPX1 (ARSL)

A CDPX1 afeta rapazes com ponteado, braquitelefalangia e hipoplasia nasomaxilar; a maioria tem morbilidade reduzida e achados esqueléticos que melhoram até à idade adulta, mas alguns têm estenose da via aérea e instabilidade cervical graves [4]. A hipoplasia da espinha nasal anterior produz base nasal achatada, columela curta, narinas em crescente e, por vezes, sulcos verticais nas asas do nariz [4]. As falanges distais têm forma de triângulo invertido, com ponteado lateral no ápice, e a do 5.º dedo pode ser poupada; o ponteado é simétrico, fino, predominante no tornozelo, nas falanges distais e na coluna cervical e lombossagrada, e desaparece aos 2 a 3 anos [4, 94]. A Tabela 3.1 resume as frequências descritas.

Tabela 3.1. Frequência das manifestações da CDPX1 (séries de Nino 2008 e Matos-Miranda 2013, com possível viés de verificação para casos graves) [4]

O espetro é mais largo do que a designação «forma ligeira» sugere: numa série de 16 rapazes houve um caso de apresentação grave com morte precoce, cataratas e dificuldade respiratória [75]. A calcificação de toda a traqueia e dos brônquios principais foi descrita pela primeira vez em 2004, e a insuficiência respiratória pode exigir stents coanais, traqueostomia ou reconstrução traqueal [4, 103]. Garnier e colaboradores descreveram quatro casos com estreitamento cervical grave confirmado por radiografia, RM ou autópsia e contaram nove casos publicados com compressão medular cervical grave, uma proporção elevada dos casos então conhecidos [104]. Um rapaz de 14 meses apresentou-se com estridor por calcificações traqueais, hipoplasia ligeira do andar médio da face e braquitelefalangia, sem baixa estatura nem ponteado, e o avô materno tinha a mesma deleção sem manifestações [92]. Menos frequentemente surgem cataratas, atrofia ou hipoplasia do nervo ótico, canal arterial, comunicações septais, estenose da artéria pulmonar, refluxo gastroesofágico e dificuldades alimentares [4]. A esperança de vida é habitualmente normal; a mortalidade precoce, quando ocorre, deve-se ao compromisso respiratório e à estenose ou instabilidade cervical [4]. As heterozigóticas não têm doença descrita, embora algumas tenham estatura inferior à esperada [4]; o PNDS francês admite que as portadoras tenham braquitelefalangia ou sejam assintomáticas [17].

O PNDS francês de 2022, que contabiliza cerca de 140 casos publicados, acrescenta frequências e pormenores clínicos que as séries do GeneReviews não discriminam, todos provenientes de casos publicados e não de uma coorte definida [17]. As calcificações da laringe, da traqueia e dos brônquios ocorrem em cerca de 25% e podem originar estenose evolutiva; o envolvimento cervical (estenose localizada ou instabilidade atlantoaxial) é a alteração vertebral mais frequente, em 19%, e a instabilidade pode causar uma mielopatia progressiva que se torna sintomática por volta da adolescência. A dificuldade respiratória, referida em um terço dos doentes nas séries antigas e menos frequente na prática atual, manifesta-se sobretudo à nascença, com apneias centrais ou obstrutivas e dificuldade respiratória que pode exigir ventilação ou traqueostomia, e tem origem multifatorial: hipoplasia nasal grave, calcificação traqueobrônquica com estenoses extensas, estenose coanal bilateral ou compressão da medula cervical alta e do bolbo; o envolvimento traqueobrônquico pode surgir nos primeiros meses ou na primeira infância e, num doente seguido até aos 18 anos, o calibre da traqueia e dos brônquios não cresceu normalmente, apesar do desaparecimento das calcificações [17]. A hipoacusia, neurossensorial ou de condução, foi descrita em 26%, sobretudo de condução por fixação da cadeia ossicular ou por otite serosa intermitente, por vezes unilateral; como o rastreio auditivo neonatal pode falhar as perdas que predominam nas frequências graves e a hipoacusia pode surgir mais tarde, o PNDS recomenda seguimento auditivo especializado mesmo com rastreio normal [17]. As alterações oftalmológicas (cataratas, atrofia ou hipoplasia do nervo ótico, estrabismo, ptose) ocorreram em 16%, as dificuldades alimentares com refluxo gastroesofágico em 10% e as anomalias urogenitais (hipospádias, hérnia inguinal) em menos de 10%; o crescimento é habitualmente normal à nascença, embora possa haver restrição do crescimento intrauterino, e a baixa estatura pós-natal relativa é moderada e inconstante no adulto [17]. As narinas têm forma de meia-lua, de vírgula ou triangular, a espinha nasal está habitualmente ausente, as asas do nariz estão preservadas e pode existir fenda palatina submucosa; as contraturas congénitas podem atingir pequenas e grandes articulações [17]. O desenvolvimento é em regra normal, e o atraso descrito associa-se sobretudo às deleções contíguas de Xp22 que incluem ARSL e genes vizinhos como NLGN4 [17]. Segundo o PNDS, a deleção completa do gene corresponde a cerca de um quinto dos casos, e não existe teste bioquímico de diagnóstico [17].

No feto, uma revisão sistemática com série própria reuniu 22 fetos com variantes de ARSL (17 variantes únicas): hipoplasia nasal em 55%, ponteado ou calcificações ósseas em 41%, polihidrâmnio em 32%, ossos longos curtos em 23%, estenose do canal vertebral em 23%, ventriculomegalia em 18% e braquitelefalangia, pé boto, rotura prematura de membranas e hemorragia intraventricular em 9% cada; os autores descreveram uma associação nova com morte fetal intrauterina e sugeriram que a hemorragia intracraniana está subreconhecida [105].

3.5. CDPX2 (EBP) e síndrome MEND

O espetro feminino vai da morte fetal com malformações múltiplas a mulheres sem anomalias reconhecíveis, diagnosticadas só depois de uma filha mais afetada ou na idade adulta [7, 106]. A variação intrafamiliar com a mesma variante é ampla [7, 23].

Pele e anexos. A pele está envolvida em mais de 95% dos casos [7]. No recém-nascido surge eritrodermia ictiosiforme com escamas em espirais e redemoinhos segundo as linhas de Blaschko, por vezes eritrodermia descamativa total; resolve nos primeiros meses e deixa atrofodermia folicular linear ou em espiral, com poros dilatados de aspeto em «casca de laranja», e alterações pigmentares que podem persistir [7, 23]. O cabelo é grosso e baço, com alopécia cicatricial em placas e sobrancelhas e pestanas escassas e assimétricas; as unhas podem ser achatadas ou fendidas e os dentes são normais [7]. A histologia mostra hiperqueratose ostial do folículo com depósitos de cálcio na queratina [7, 23].

Esqueleto. O ponteado dos ossos longos, das costelas, das vértebras e da cartilagem traqueal está presente em quase todos os lactentes sintomáticos e, no BONE, predomina nas extremidades dos ossos longos, no carpo e no tarso, nas apófises vertebrais, no ísquio e no púbis [7, 22]. Cerca de 90% têm encurtamento assimétrico, sobretudo do fémur e do úmero [7]. A baixa estatura é a manifestação esquelética mais comum, com alturas entre o percentil 10–25 e −6 desvios-padrão; o BONE indica altura adulta habitualmente superior a 130 cm [7, 22]. A cifoescoliose, por vezes congénita, é comum e pode progredir rapidamente no lactente ou na primeira infância, com doença pulmonar secundária potencialmente fatal [7]. Numa série de 20 doentes com CDP e anomalias vertebrais (15 do sexo feminino), a deformidade raramente era visível nas radiografias neonatais e surgia tipicamente no primeiro ano; 17 tinham cifoescoliose displásica rapidamente progressiva [107]. Descrevem-se ainda contraturas, luxação da rótula e das ancas, pé boto e polidactilia pós-axial [7]. As calcificações laringotraqueais com obstrução da via aérea são raras; o primeiro caso de estenose subglótica grave foi publicado em 2026 [108].

Olhos. O GeneReviews descreve cataratas em cerca de dois terços, ao nascer ou cedo, em regra unilaterais, assimétricas ou setoriais, com microftalmia ou microcórnea; o BONE indica cerca de 20% [7, 22]. A diferença pode refletir as populações e a idade de observação das fontes, que não a explicam.

Outros. A inteligência é habitualmente normal, salvo malformação do SNC [7, 63]. São raros os pavilhões displásicos com hipoacusia neurossensorial, a hidronefrose, a hipoglicemia neonatal e a cardiopatia congénita [7, 22]. A esperança de vida é habitualmente normal; a escoliose grave pode comprometer a função cardíaca e pulmonar [7]. No Smith, os primeiros meses podem ser marcados por má progressão ponderal e infeções, mas a sobrevida é boa para quem os ultrapassa [23].

Dados do PNDS francês. O PNDS de 2022 situa a baixa estatura entre −1 e −6 desvios-padrão e acrescenta à descrição esquelética a displasia assimétrica das ancas por hipoplasia do acetábulo e das cabeças femorais, a displasia das rótulas, o pé talo-valgo, a braquidactilia, a polidactilia pós-axial dos quatro membros (10%) e a sindactilia cutânea dos dedos dos pés [17]. A escoliose é muitas vezes malformativa (vértebras em asa de borboleta, hemivértebras); foram descritas estenose do canal cervical com siringomielia, instabilidade C1–C2 e, uma vez, atrofia medular secundária a hipoplasia do atlas [17]. A ictiose está presente em 95%, e a biópsia cutânea justifica-se quando as alterações extracutâneas típicas não dominam o quadro; além das cataratas (dois terços, sobretudo precoces, unilaterais e setoriais, mas também obturantes e bilaterais) e da microftalmia, descrevem-se estrabismo, nistagmo, opacidades da córnea, glaucoma e atrofia ótica [17]. A hipoacusia neurossensorial foi descrita em cerca de 10%, as dificuldades escolares ocasionalmente, os quistos aracnoideus da fossa posterior e a dilatação pielocalicial raramente; cerca de 90 variantes pontuais diferentes de EBP estavam publicadas [17]. Um único feto masculino não mosaico descrito, morto in utero, tinha envolvimento simétrico (ponteado, rizomelia, braquidactilia, ictiose e catarata) [17].

Sexo masculino. Os homens com cariótipo 47,XXY ou mosaicismo somático têm o fenótipo dentro da variabilidade feminina; os hemizigóticos para variantes hipomórficas não mosaico têm a síndrome MEND [7, 63]. A síndrome MEND associa atraso do desenvolvimento moderado a grave, malformações do SNC em quase todos (variante de Dandy-Walker, agenesia do corpo caloso, alterações da girificação), dismorfia com ponte nasal proeminente, sindactilia 2–3 dos pés, polidactilia ou sindactilia pós-axial, criptorquidia, hipospádias e, em muitos, ictiose crónica difusa, sem ponteado epifisário; sobrepõe-se à síndrome de Smith-Lemli-Opitz [7]. No Saudubray, a mortalidade dos hemizigóticos é elevada, com mortes entre 1 dia e 4,5 anos [63]. Arnold e colaboradores propuseram critérios para distinguir o homem com CDPX2 em mosaico, de prognóstico próximo do feminino, do homem com MEND [84]. O PNDS francês, que conta cerca de uma dezena de casos de MEND, descreve a pele como inconstante, difusa e não blaschkoide, com membrana colodião amarelada, ictiose congénita moderada de aspeto amarelo e ceroso que pode persistir e manchas hipopigmentadas, sem alterações das unhas nem do cabelo e sem histologia documentada [17]. Acrescenta epilepsia (sobretudo tónico-clónica), hidrocefalia e hipoplasia cerebelosa às malformações cerebrais, cataratas uni ou bilaterais, microftalmia, estrabismo, nistagmo, ptose e hipoplasia foveal, cardiopatias (comunicações interauricular e interventricular, tetralogia de Fallot, anomalias valvulares, hipoplasia do arco aórtico) que podem condicionar o prognóstico vital, fontanela anterior ampla, fendas palpebrais pequenas, micrognatia e fenda palatina, e uma ectopia renal isolada [17]. Ao contrário do GeneReviews, o PNDS refere que o ponteado foi descrito raramente (dois relatos) na síndrome MEND [17]. As portadoras heterozigóticas de variantes hipomórficas são habitualmente assintomáticas, algumas com manchas hipopigmentadas, e o perfil de esteróis destas mulheres não foi caracterizado [17].

3.6. Síndrome CHILD e síndrome CK (NSDHL)

Pele. As placas eritematosas e inflamatórias com escamas amareladas, cerosas e aderentes ocupam grandes regiões de um hemicorpo, com limite nítido na linha média, poupando habitualmente a face; podem seguir as linhas de Blaschko e ter ilhas de pele normal [8, 63]. O lado direito é afetado em cerca de dois terços dos casos; o envolvimento esquerdo é menos frequente e, no Smith, mais grave, e o bilateral é excecional [8, 30, 31]. As lesões estão presentes ao nascer ou nas primeiras semanas, e podem surgir lesões novas até à puberdade ou ao início da idade adulta; a maioria melhora, mas as intertriginosas persistem (ptiquotropismo) e lesões novas podem surgir em locais de traumatismo [8]. A histologia mostra hiperqueratose, paraqueratose, acantose e histiócitos espumosos nas papilas dérmicas (padrão de xantoma verruciforme); o xantoma verruciforme dos dedos em baqueta é a forma mais patognomónica [8]. A alopécia ipsilateral, a onicodistrofia com hiperqueratose periungueal e as unhas em garra são frequentes [8]. As heterozigóticas podem ter só lesões menores, e o «nevo CHILD» isolado pode limitar-se a um dedo [8, 30].

Esqueleto. A hipoplasia ipsilateral dos membros vai do encurtamento de metacarpos e falanges à amelia, com contraturas, pterígios, oligodactilia e, raramente, polidactilia ou sindactilia; os defeitos podem ser transversais ou longitudinais e o padrão é malformativo, não apenas hipoplásico [8, 30, 31]. A hipoplasia pode atingir as vértebras, a bacia, as costelas, a omoplata, a clavícula, a mandíbula e o crânio, com escoliose progressiva e hipoplasia torácica [8, 30]. O ponteado ipsilateral das epífises, da sela turca e das cartilagens laríngea, nasal e tiroideia desaparece cedo, por vezes antes do nascimento, pelo que a sua ausência não exclui a síndrome [8, 30]. Os defeitos dos membros podem ser ligeiros com pele exuberante [30].

Vísceras. Descrevem-se hipoplasia ipsilateral do cérebro, da medula, do pulmão, da tiroide, das suprarrenais, dos ovários e das trompas; cardiopatia (comunicação interauricular, ventrículo único, artéria coronária única), hipoplasia pulmonar com compromisso respiratório potencialmente fatal e anomalias renais da hidronefrose à agenesia unilateral [8, 30, 31]. A inteligência é habitualmente normal [8]. No Smith, a morte precoce deve-se sobretudo à cardiopatia [31]. O PNDS francês, que conta cerca de 60 casos publicados, estima a cardiopatia em 10% a 20% (comunicações interauricular e interventricular, hipoplasia do coração esquerdo) e as anomalias ipsilaterais do SNC em menos de 10% (hipoplasia cerebral, lisencefalia tipo II, hemisfério cerebeloso displásico, anomalias de pares cranianos, polimicrogiria, ventriculomegalia); a hipoacusia neurossensorial e a dificuldade respiratória precoce por tórax pequeno com hipoplasia pulmonar foram descritas sem frequência conhecida, e as dificuldades cognitivas ligeiras são ocasionais [17]. Na pele, podem existir lesões no hemicorpo contralateral, e a presença de histiócitos xantomizados com vacúolos lipídicos (xantoma verruciforme) na biópsia das lesões verrucosas amareladas distingue a síndrome CHILD da CDPX2 e da incontinentia pigmenti, ao passo que a histologia das placas psoriasiformes é pouco específica [17]. Até 2022 estavam descritos dois homens vivos, interpretados como mosaicos pós-zigóticos [17].

Formas atípicas recentes. Publicações de 2025 e 2026 descrevem síndrome CHILD confirmada molecularmente sem defeitos dos membros, com envolvimento bilateral numa rapariga de 7 anos, ou com aspeto semelhante à doença de Hailey-Hailey, sem unilateralidade nem anomalias esqueléticas [82, 109–111].

Prognóstico. A duração de vida não parece limitada nos doentes sem malformações viscerais graves; uma família com três gerações incluía uma mulher diagnosticada aos 82 anos, e é provável que os adultos estejam subdiagnosticados [8].

Síndrome CK. Os homens hemizigóticos para variantes hipomórficas têm deficiência intelectual ligeira a grave (a maioria sem fala), agressividade, PHDA e irritabilidade, convulsões na infância em todos, malformações corticais (polimicrogiria), espasticidade, microcefalia em todos, face longa e fina, hábito asténico com membros e dedos longos e finos, articulações hiperextensíveis e, em alguns, escoliose, atrofia ótica e hipertrofia ventricular esquerda concêntrica; um doente estava vivo aos 62 anos [8, 85]. São conhecidos 25 homens de três famílias [8]. As heterozigóticas têm exame físico, inteligência e RM normais, com possível irritabilidade ou agressividade [8, 63].

3.7. Fenocópias

Embriopatia varfarínica. A exposição entre as 6 e as 9 semanas causa hipoplasia nasal com ponte deprimida, muitas vezes com sulco profundo entre as asas e a ponta, ponteado das epífises não calcificadas sobretudo no esqueleto axial (vértebras, bacia), nos fémures proximais e nos calcâneos, que desaparece depois do primeiro ano, falanges distais hipoplásicas e baixo peso ao nascer, com recuperação na maioria [33]. Ocasionalmente associam-se atresia das coanas, fenda labiopalatina, hipoplasia pulmonar, rizomelia grave, escoliose, cardiopatia, anomalias vertebrais, asplenia, agenesia renal e malformações cerebrais [33]. A exposição entre as 14 e as 20 semanas associa-se a microcefalia, hidrocefalia, malformação de Dandy-Walker, agenesia do corpo caloso, atrofia cerebelosa, convulsões, espasticidade, deficiência intelectual, atrofia ótica, cataratas, microftalmia e anomalia de Peters [33]. O rótulo da varfarina nos EUA descreve a embriopatia como hipoplasia nasal com ou sem epífises ponteadas e restrição do crescimento, acrescenta displasias da linha média dorsal e ventral e, após exposição no segundo e terceiro trimestres, deficiência intelectual, cegueira, esquizencefalia, microcefalia e hidrocefalia [112]. Nos 13 fetos autopsiados na África do Sul entre 1991 e 2007, com 17 a 37 semanas, a hipoplasia nasal estava presente em 11 e o ponteado radiológico apenas em 3 [68]. A obstrução da via aérea superior pode exigir tubo orofaríngeo, e as anomalias cervicais com instabilidade podem causar disfunção neurológica grave e morte súbita; a maioria das crianças tem desenvolvimento cognitivo normal, com malformação nasal persistente [33, 113, 114]. Numa coorte neerlandesa de 274 crianças em idade escolar expostas a cumarínicos in utero, comparadas com 231 controlos, não houve anomalias major, mas aumentou o risco de disfunção neurológica minor e de quociente de inteligência (QI) inferior a 80, e a combinação de duas ou mais anomalias minor teve risco relativo de 7,6; a maioria das crianças não teve efeito clinicamente significativo no crescimento e no desenvolvimento [115]. Uma prematura de 25 semanas exposta a fenprocumona teve coagulopatia com hemorragias intraventriculares e parenquimatosas, hipoplasia mediofacial, hepatopatia colestática e malformações oculares [116].

Carência materna de vitamina K. Menger e colaboradores descreveram três lactentes com calcificações ponteadas, hipoplasia nasal e anomalias vertebrais, filhos de mães com má absorção crónica que exigia nutrição parentérica (doença celíaca, intestino curto após resseção, bypass jejunoileal) [40]. Toriello e colaboradores reuniram oito doentes com fenótipo de Binder, com ou sem CDP, todos com carência materna conhecida ou suspeita de vitamina K, por hiperémese gravídica ou doença de Crohn, e a braquitelefalangia era um componente comum [117]. Outras causas maternas descritas são a obstrução do intestino delgado, a pancreatite, a colelitíase e a fibrose hepática por sobrecarga de ferro transfusional; a carência só foi documentada indiretamente em três casos e suspeitada nos restantes [4, 118, 119]. Foram descritas heterotopias da substância cinzenta após hiperémese gravídica [120].

Doença autoimune materna. O lúpus eritematoso sistémico (LES), a doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) e a esclerodermia maternos podem causar CDP com encurtamento rizomélico; Chitayat e colaboradores reuniram oito casos, e até 2007 tinham sido publicados nove recém-nascidos com fenótipo de RCDP filhos de mães com doença do tecido conjuntivo [4, 41, 121]. A doença materna pode ser subclínica na gravidez: num caso, a mãe desenvolveu LES oito meses após o parto [121]. Parte dos casos do tipo tíbia-metacarpo poderá ter esta origem [2].

Défice hereditário de fatores dependentes da vitamina K. O défice combinado hereditário de fatores dependentes da vitamina K (VKCFD1 e VKCFD2) entra no diferencial. O VKCFD1 (GGCX) causa hemorragia desde o período neonatal, de equimoses a hemorragia intracraniana fatal, com tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada prolongados e redução variável dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S; associa-se a um polo semelhante ao pseudoxantoma elástico, a envolvimento esquelético e, raramente, a CDP fetal [9, 122]. Existem cerca de 50 famílias descritas com VKCFD por GGCX ou VKORC1 [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A ecografia pode mostrar ponteado epifisário, costal ou vertebral, ossos longos curtos, rizomelia, perfil facial plano com osso nasal hipoplásico, polihidrâmnio, estenose do canal vertebral e ventriculomegalia [105, 123]. Na RCDP, a rizomelia e o ponteado foram detetados a partir das 17 a 19 semanas, e num caso as cataratas bilaterais foram vistas às 32 semanas e o ponteado quatro semanas depois [5]. Na CDPX2, o ponteado é detetável desde o segundo trimestre; um caso de 2026 mostrou ponteado de quase todo o contorno torácico às 12 semanas, com polidactilia pós-axial [7, 81]. Na CDPX1 fetal, a hipoplasia nasal é o achado mais frequente (55%), e uma ecografia pré-natal normal não exclui complicações graves como a estenose traqueal [92, 105]. O fenótipo de Binder isolado (ângulo nasofrontal superior a 143° e ossos nasais verticalizados) foi identificado em sete fetos numa série italiana de 2021–2023, com cariótipo e microarray normais nos três estudados [124]. Numa série chinesa de cinco fetos de três famílias, todos tinham ecogenicidade ponteada das epífises dos ossos longos, quatro ossos longos curtos e três anomalias vertebrais, com cariótipo e microarray normais e diagnóstico por exoma [123].

O PNDS francês de 2022 refere que a maioria dos doentes com CDPX1 é hoje diagnosticada no período pré-natal: num feto masculino, a combinação variável de hipoplasia nasomaxilar, ausência da espinha nasal, braquitelefalangia e anomalias vertebrais (corpos pequenos, estenose do canal) orienta para esta forma, por vezes com translucência da nuca aumentada, polihidrâmnio, hipoplasia torácica e ossos longos curtos [17]. A ecografia e a RM fetal mostram o osso nasal verticalizado, o ângulo nasofrontal aumentado e narinas estreitas, mas preenchidas por líquido, o que exclui a arrinia; a TC óssea fetal de baixa dose, a partir das 29 a 30 semanas, e a RM fetal confirmam o diagnóstico e procuram fatores de prognóstico, como a estenose do canal com compressão medular, a deformidade da junção craniovertebral e a extensão das calcificações laringotraqueais [17]. Na CDPX2, com cerca de 15 fetos femininos descritos, a ecografia do segundo e terceiro trimestres mostra ponteado epifisário com encurtamento rizomélico e assimétrico, por vezes ossos longos encurvados, translucência da nuca aumentada, calcificações paravertebrais, metáfises largas, costelas hipoplásicas com tórax estreito, ossos nasais hipoplásicos e pé boto; a anamnese procura abortos precoces na família, que podem traduzir a letalidade masculina, e a autópsia fetal pode revelar ictiose desde o segundo trimestre, microftalmia e catarata [17]. Na síndrome MEND, os dois relatos pré-natais descreviam rim único, anomalia do corpo caloso, comunicação interventricular, anomalia da aorta e polihidrâmnio, sem ponteado [17]. Na síndrome CHILD, a ecografia pode mostrar o defeito de redução de um membro com ausência de dedos, a hemidisplasia e a cardiopatia, por vezes com diminuição dos movimentos fetais [17]. A displasia de Greenberg manifesta-se cedo, com translucência da nuca aumentada, higroma quístico, hidrópsia, restrição do crescimento com micromelia grave, tórax estreito, platispondilia, polidactilia pós-axial frequente e polihidrâmnio, e o diagnóstico assenta na autópsia, na radiologia (aspeto «roído pelas traças» da bacia e dos ossos longos, calcificações ectópicas, hipomineralização do crânio), na histologia (medula óssea hipoplásica, hematopoiese extramedular, desorganização da cartilagem e do osso) e em LBR [17].

4.2. Recém-nascido e lactente

A suspeita surge perante ponteado numa radiografia, rizomelia simétrica com cataratas e contraturas (RCDP), hipoplasia nasal grave com falanges distais curtas num rapaz (CDPX1 ou fenocópia), ictiose em espirais segundo as linhas de Blaschko com encurtamento assimétrico numa rapariga (CDPX2) ou eritrodermia ictiosiforme unilateral com defeito ipsilateral de um membro (CHILD) [3–5, 7, 8]. Na abordagem da catarata congénita, a baixa estatura, a ictiose e a assimetria dos membros numa rapariga orientam para CDP, e a análise de esteróis, os VLCFA e o estudo esquelético fazem parte da investigação [125]. Na abordagem das anomalias nasais, a síndrome de Binder (hipoplasia maxilar, nariz plano e vertical, ausência da espinha nasal, prognatismo relativo) pode corresponder ao fenótipo adulto de formas ligeiras de CDP [3, 126]. Os achados fetais e neonatais que sugerem erro inato do metabolismo incluem as epífises ponteadas e o crescimento assimétrico [127]. O PNDS francês sintetiza duas regras de orientação: a hipoplasia das falanges distais aponta para um grupo de causas não genéticas (AVK, fenitoína, carência materna de vitamina K ou hiperémese no primeiro trimestre, doença autoimune materna) ou genéticas (doenças do metabolismo da vitamina K ou, num rapaz, défice de arilsulfatase E), e o ponteado numa rapariga com defeito de redução assimétrico ou unilateral dos membros é muito sugestivo de défice da biossíntese do colesterol, com a ictiose transitória e as cataratas a favor da CDPX2 e o nevo ictiosiforme unilateral persistente a favor da síndrome CHILD [17]. Na CDPX1 neonatal, podem coexistir dificuldade respiratória, apneias, hipotonia, restrição do crescimento de início pré-natal e dificuldades alimentares com refluxo [17].

A anamnese dirigida inclui a árvore de três gerações com consanguinidade (formas recessivas), perdas fetais masculinas no segundo trimestre (forma dominante ligada ao X), probando masculino (forma recessiva ligada ao X), doença materna (má absorção, LES), exposição a varfarina ou fenitoína, hemorragia neonatal (défice de vitamina K), má progressão ponderal, desenvolvimento e convulsões [3]. A doença autoimune materna, a exposição a AVK e a má absorção devem ser perguntadas ativamente, porque o LES pode ser diagnosticado só depois do parto [40, 41, 117, 121]. O exame inclui comprimento, envergadura e segmentos, padrão de encurtamento, assimetria, escoliose, contraturas, hipoplasia nasal, cataratas, pele, alopécia, mãos (falanges distais) e sinais neurológicos de estenose medular [3].

4.3. Criança mais velha, adolescente e adulto

Como o ponteado desaparece por volta dos 2 anos, devem pedir-se sempre as radiografias precoces quando uma criança ou um adulto é referenciado para aconselhamento [3]. A partir dos 3 anos, as pistas são as fendas coronais residuais e a rizomelia (RCDP), as falanges distais curtas (CDPX1 e embriopatia varfarínica), a atrofodermia folicular, a alopécia em placas e as cataratas setoriais (CDPX2) e a lesão cutânea unilateral persistente (CHILD) [3, 7, 8]. A RCDP não clássica é diagnosticada em média aos 2,6 anos, a partir de cataratas, défice de crescimento, contraturas e atraso [86]. A CDPX2 pode ser reconhecida só na idade adulta, muitas vezes numa mãe com sinais mínimos depois do diagnóstico de uma filha [7, 87, 106]. A síndrome CHILD pode apresentar-se sem defeitos dos membros, de forma bilateral ou a simular a doença de Hailey-Hailey, situações em que o teste de NSDHL esclarece o diagnóstico [82, 110, 111]. As cataratas juvenis com paraparesia espástica orientam para a forma dominante de FAR1 [55].

4.4. Sinais de urgência

Tabela 4.1. Sinais de alerta e de urgência nas CDP

O PNDS francês inclui cartões de urgência, distribuídos pelas filières de doenças raras, para a CDPX1 (ORPHA:79345), a CDPX2 (ORPHA:35173), a síndrome CHILD (ORPHA:139) e a síndrome MEND (ORPHA:401973), com campos para o envolvimento oftalmológico, auditivo, esquelético (escoliose, estenose cervical, siringomielia, instabilidade craniovertebral, mielopatia, dismetria), respiratório, cardíaco, dermatológico e neurológico, para as alergias, os tratamentos e as diretivas antecipadas; o cartão da CDPX1 destaca a avaliação da via aérea e o posicionamento em caso de cirurgia, e o da síndrome MEND descreve as capacidades de compreensão e expressão e os meios de comunicação do doente (pictogramas, língua gestual, apontar) [17].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as CDP. O rastreio da adrenoleucodistrofia ligada ao X por C26:0-lisofosfatidilcolina deteta também o espetro Zellweger, mas a RCDP tem VLCFA normais [5, 9]. Na população fundadora neerlandesa com 6,1% de portadores da RCDP1, o rastreio pré-concecional dirigido de portadores foi adotado em consulta desde 2012 (secção 8) [130].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso para nenhuma das entidades; o diagnóstico assenta na combinação de achados sugestivos com um biomarcador ou uma variante patogénica [5, 7, 8]. A RCDP1 estabelece-se com achados sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em PEX7; a CDPX1, num homem com achados sugestivos e variante hemizigótica em ARSL; a CDPX2, numa mulher com achados típicos e bioquímica característica ou variante heterozigótica em EBP, ou num homem 46,XY com variante em mosaico; a síndrome CHILD, numa mulher com variante heterozigótica de perda de função em NSDHL; a síndrome CK, num homem com variante hemizigótica hipomórfica [4, 5, 7, 8]. Um homem não mosaico com variante hipomórfica de EBP tem síndrome MEND e não CDPX2 [7]. As variantes de significado incerto (VUS), bialélicas, combinadas com uma variante patogénica, hemizigóticas ou heterozigóticas, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [4, 5, 7].

5.2. Algoritmo

O primeiro passo é o estudo esquelético completo, incluindo o pé em perfil, à procura de fendas coronais vertebrais (RCDP), falanges distais hipoplásicas (CDPX1 e embriopatia varfarínica), padrão e simetria do ponteado e envolvimento do tarso, das rótulas ou da laringe [3]. Em paralelo recolhe-se a história materna (AVK, fenitoína, má absorção, hiperémese, LES) e, na suspeita de autoimunidade, pedem-se anticorpos antinucleares e anti-DNA de cadeia dupla à mãe [3]. A bioquímica orienta: plasmalogénios eritrocitários e ácido fitânico com VLCFA para as formas peroxissomais, esteróis plasmáticos para a CDPX2 e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz (7-desidrocolesterol), estudo da coagulação para os défices de vitamina K [3, 5, 94]. O teste molecular faz-se por painel multigénico de CDP ou por exoma, reservando o genoma para fenótipos atípicos; o microarray cromossómico é a primeira escolha quando há suspeita de deleção de Xp22.3 ou de síndrome cromossómica [3–5]. Onde o teste molecular está disponível, o GeneReviews da CDPX2 recomenda-o em primeiro lugar e usa a bioquímica para apoiar variantes inconclusivas [7]. Na suspeita de síndrome CHILD com NSDHL negativo, deve estudar-se EBP [63]. Num doente com défice seletivo da importação PTS2, deve sequenciar-se PEX7 e o exão 9 de PEX5 [47].

Tabela 5.1. Algoritmo orientado pelo fenótipo

Fontes: [4, 5, 7–9, 67, 121].

Para as formas que trata, o PNDS francês de 2022 recomenda duas abordagens complementares, que podem decorrer em simultâneo: a bioquímica, pelo perfil dos precursores do colesterol, útil nas alterações de EBP (CDPX2 e MEND) e de execução complexa na síndrome CHILD e na displasia de Greenberg; e a molecular, que pode ser a primeira; na CDPX1, o diagnóstico é apenas molecular [17]. A árvore de decisão do PNDS (Tabela 5.2) separa à partida os quadros com restrição do crescimento ou anomalias do desenvolvimento sugestivos de anomalia cromossómica e a displasia letal de Greenberg, e usa depois a assimetria corporal como primeiro critério [17].

Tabela 5.2. Orientação diagnóstica perante uma CDP segundo o PNDS francês (2022)

Fonte: anexo 3 do PNDS [17].

5.3. Biomarcadores

Plasmalogénios e ácido fitânico. A combinação de plasmalogénios eritrocitários deficientes, ácido fitânico plasmático aumentado (quando a dieta o contém) e VLCFA normais prediz consistentemente o defeito de PEX7; estes ensaios são feitos com fiabilidade em poucos laboratórios no mundo [5]. Os plasmalogénios estão deficientes em todos os doentes com RCDP, mas apenas parcialmente nos mais ligeiros; o ácido fitânico pode ser normal, porque depende da idade e da dieta e só se acumula nos tipos 1 e 5 [55, 98]. O método tradicional por cromatografia gasosa acoplada a espetrometria de massa (GC-MS) mede os dimetilacetais C16:0, C18:0 e C18:1 nos eritrócitos e é sensível, mas não identifica espécies moleculares; foi estendido à gota de sangue seco [5]. Em 2023 foi publicado um método por cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) para 18 espécies de plasmalogénios de etanolamina nos eritrócitos, com intervalos de referência por idade e potencial para monitorizar terapêuticas [131]. A bioquímica confirma o grupo mas não o gene: não distingue a RCDP1 das RCDP2 e RCDP3, e a atividade da DHAPAT e os estudos em fibroblastos são hoje de investigação [9, 55]. No défice de FAR1, os plasmalogénios estão baixos na forma recessiva e aumentados em fibroblastos na forma dominante por Arg480 [9]. Na doença de Refsum por PEX7, o fitanato plasmático excede 20 vezes o limite superior do normal (que é inferior a 10 µmol/L) e pode ultrapassar 1000 µmol/L [5, 55].

Esteróis. Na CDPX2, o aumento de 8(9)-colestenol e de 8-DHC no plasma, nas escamas, nos linfoblastos ou nos fibroblastos cultivados é praticamente diagnóstico [7, 50]. Os valores de referência do GeneReviews derivam de 105 mulheres com CDPX2 presumida: 8(9)-colestenol plasmático de 0,18 a 186 µg/mL e 8-DHC de menos de 0,01 a 138 µg/mL, com valores normais inferiores a 0,01 µg/mL no recém-nascido de 1 a 2 dias [7]. Numa série de 26 mulheres com suspeita de CDPX2, 20 das 22 com perfil esterólico anormal tinham variante de EBP (91%), e o perfil identificou a mãe clinicamente não afetada de um caso esporádico [87]. Há, porém, doentes com confirmação molecular e bioquímica normal, os níveis não se correlacionam com a gravidade e, no homem, a bioquímica não distingue a CDPX2 em mosaico da síndrome MEND [7, 88]. Na síndrome CHILD, os metilesteróis e o colesterol séricos são quase sempre normais; os linfoblastos cultivados em meio sem colesterol mostram aumento de metilesteróis e carboxiesteróis, e as escamas da pele afetada também os acumulam [8, 63]. Nos linfoblastos cultivados, a CHILD e a CDPX2 mostram ambas um aumento paradoxal do latosterol [7]. Em 2018, a análise de precursores do colesterol por GC-MS no plasma e na urina para a CHILD estava disponível apenas em laboratórios de investigação [30]. No quadro-resumo do PNDS francês, o aumento de 8-DHC e de 8(9)-colestenol pode ser procurado no plasma ou no sobrenadante do líquido amniótico na CDPX2 e na síndrome MEND, e confirmado noutra amostra (fibroblastos) se necessário; na síndrome CHILD, na displasia de Greenberg e na CDPX1, a bioquímica plasmática não contribui, e as alternativas são os linfoblastos (CHILD) ou os fibroblastos e tecidos fetais (Greenberg) [17].

Histologia e outros. Na CDPX2, a biópsia cutânea mostra hiperqueratose ostial do folículo com depósitos de cálcio na queratina, achado relativamente específico e útil nas formas ligeiras; a tricoscopia mostra perda das aberturas foliculares, descamação perifolicular, pili torti e rolhões foliculares [7]. Um relato irlandês de 2025 é dedicado à biópsia cutânea precoce nesta doença [132]. Na CDPX1, o tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina parcial ativada e os fatores II, VII, IX e X são normais, e a atividade da arilsulfatase não está disponível clinicamente [4, 133].

5.4. Testes moleculares, rendimento e limites

Tabela 5.3. Rendimento dos métodos moleculares e limites

A proporção de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste: os valores da Tabela 5.3 descrevem a distribuição dos tipos de variante em doentes já com diagnóstico molecular, ao passo que o rendimento em doentes com suspeita clínica é inferior (58% na CDP braquitelefalângica, 85% na suspeita de CDPX2) [4, 67, 87]. A sequenciação de exoma não deteta de forma fiável deleções de exões, variantes intrónicas profundas, mosaicismo de baixo nível nem regiões com pseudogenes; um resultado negativo não exclui o diagnóstico, sobretudo num homem com suspeita de CDPX2 em mosaico, em que pode ser necessário estudar a pele afetada [4, 7]. A ausência de ponteado não exclui o estudo de ARSL depois do período neonatal, e a braquitelefalangia não é obrigatória [92, 93].

5.5. Relatório, classificação e segregação

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_000288.4 para PEX7, NM_000047.3 para ARSL, NM_006579.3 para EBP, NM_015922.3 para NSDHL, NM_014236.4 para GNPAT, NM_003659.4 para AGPS, NM_032228.6 para FAR1 e NM_001351132.2 para PEX5), a variante em HGVS, a zigosidade ou a fração alélica em mosaico e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [74]. A interpretação de ARSL é difícil porque não há painel de peritos que adapte os critérios ACMG ao gene, e a mesma variante pode ser classificada como provavelmente patogénica num relato e ter classificações conflituantes no ClinVar [15, 76, 105]. A segregação familiar é essencial: o teste dos pais confirma a fase das variantes na RCDP, identifica mães heterozigóticas com sinais mínimos na CDPX2 e na CHILD e mães portadoras na CDPX1 [4, 5, 7, 8]. Na RCDP, a deteção de portadores é apenas molecular [5].

5.6. Avaliação após o diagnóstico

Tabela 5.4. Avaliação inicial recomendada pelos GeneReviews

Fontes: [4, 5, 7, 8]. A RM de toda a coluna na RCDP baseia-se na série de Abousamra, em que a estenose cervical estava presente em 10 de 11 crianças [96].

O PNDS francês define a avaliação inicial das quatro formas que seguem até à idade adulta, coordenada pelo geneticista de um centro de referência ou de competência, que pede o estudo esquelético completo (com coluna de frente e de perfil) e o estudo bioquímico ou molecular; o médico assistente segue o crescimento e o desenvolvimento psicomotor (Tabela 5.5) [17].

Tabela 5.5. Avaliação inicial segundo o PNDS francês (2022)

Fonte: Tabela 4 do anexo 4 do PNDS [17]. Em relação aos GeneReviews (Tabela 5.4), o PNDS torna sistemáticas a RM cervical e medular antes dos 3 meses na CDPX1 e na CDPX2, o eletrocardiograma e o ecocardiograma e a ecografia abdominopélvica em todas as formas, e define a avaliação auditiva por potenciais evocados com limiar e ASSR [4, 7, 8, 17]. Ao estabelecer o diagnóstico, o médico coordenador redige o protocolo de cuidados e, se justificado, o processo para a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), e a família é orientada para o serviço social e para as associações de doentes [17].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes familiares, é possível o teste pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT) [4, 5, 7, 8]. Na CDPX2, o teste genético é a primeira escolha no diagnóstico pré-natal [63]. Sem diagnóstico familiar, a ecografia orienta e o exoma fetal ou em trio estabelece o diagnóstico, como nos casos de PEX7 NM_000288.4:c.875T>A p.(Leu292Ter) e c.257G>A p.(Cys86Tyr) em homozigotia, de EBP p.(Leu49Ter) às 16 semanas e da série chinesa de 2026 [5, 81, 123]. Nas gravidezes em risco por medicação materna ou LES, recomenda-se ecografia das epífises com biometria dos membros [3]. Nos fetos de mães com doença autoimune, além da avaliação cardíaca habitual, a ecografia e, se indicado, a radiografia do recém-nascido procuram osso nasal hipoplásico, braquidactilia, ossos longos curtos e ponteado [41].

O PNDS francês acrescenta, para a investigação etiológica pré-natal de uma CDP, a sequência da Tabela 5.6, e para a CDPX1 suspeitada na ecografia recomenda o estudo de autoimunidade materna, a anamnese de carência de vitamina K e de teratogénios e o microarray no líquido amniótico, que exclui uma deleção de Xp22.3 com genes vizinhos de ARSL, como NLGN4, com implicações no prognóstico intelectual [17].

Tabela 5.6. Investigação pré-natal no diagnóstico diferencial das CDP segundo o PNDS francês (2022)

Fonte: Tabela 3 do anexo 4 do PNDS [17].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial das condrodisplasias punctatas

Fontes: [2–5, 7–9, 22, 24, 25, 63, 94, 134–137]. O gene da SMED do tipo membros curtos–calcificação anómala é indicado pela nosologia de 2023 [2]. As linhas do défice de esqualeno sintase e da displasia Pacman seguem o PNDS francês de 2022, cuja tabela de diagnóstico diferencial inclui ainda a CDP do tipo tíbia-metacarpo com agenesia renal [17].

6.2. Diferencial entre as formas genéticas

A RCDP distingue-se da CDPX2 pela simetria, pelas fendas coronais, pelas poucas calcificações vertebrais, pelas cataratas simétricas, pela deficiência intelectual grave e pela epilepsia; na CDPX2, as anomalias vertebrais são mais heteromórficas, o ponteado é assimétrico e disperso e o desenvolvimento é normal [7, 22, 24]. A RCDP2 e a RCDP3 são clinicamente idênticas à RCDP1, e só o fitanato (elevado apenas na RCDP1 e na RCDP5) e o teste molecular as separam [5, 9]. O ponteado das rótulas, considerado marca da síndrome de Zellweger, também ocorre na RCDP, mas o espetro Zellweger não tem fendas coronais nem rizomelia, tem desenvolvimento cerebral anómalo, muitas vezes com lisencefalia, e acumula VLCFA [22, 24]. O tipo tíbia-metacarpo grave pode ter encurtamento umeral e fendas coronais, mas tem platispondilia com ponteado vertebral marcado, ilíacos normais, tíbias curtas e desenvolvimento normal [24, 135]. Na displasia de Greenberg, as vértebras são menos ossificadas, as asas ilíacas têm contornos irregulares e os ossos tubulares estão fragmentados, ao passo que a RCDP tem vértebras mais ossificadas com fendas coronais e extremidades tubulares alargadas mas não fragmentadas; a displasia de Astley-Kendall, postulada como alélica da Greenberg, tem defeitos de ossificação da calote, da coluna e dos ossos longos [7, 134].

Na CDPX1, as falanges distais curtas em triângulo invertido são o elemento distintivo face à CDP autossómica dominante do tipo Sheffield e à RCDP; a poupança do 5.º dedo não é específica da síndrome de Keutel, que tem calcificação cartilagínea mais extensa, pavilhões auriculares calcificados e estenose pulmonar periférica [9, 27, 94, 136]. Como a CDPX1 é muito mais comum do que a síndrome de Keutel, o BONE recomenda estudar ARSE em qualquer rapaz com suspeita de Keutel [136]. A sobreposição clínica entre a síndrome de Keutel e o défice de arilsulfatase E foi objeto de revisão própria [138]. O PNDS francês estima a prevalência da síndrome de Keutel em 1/1 000 000, com cerca de 40 casos publicados, braquitelefalangia em 75% (falanges distais curtas e largas do 1.º ao 4.º raio, com poupança do 5.º), calcificações das cartilagens laríngeas, respiratórias, auriculares, nasais, costais e arteriais, estenose da artéria pulmonar, comunicação interventricular ou hipertrofia ventricular, hipoacusia neurossensorial ou mista, deficiência intelectual inconstante e ligeira, epilepsia, baixa estatura e queixas respiratórias, com variabilidade intrafamiliar [17]. Poucos traços distinguem ao exame a CDPX1 molecular das fenocópias, e cerca de 40% dos rapazes com CDP braquitelefalângica não têm variante de ARSL nem causa materna conhecida; na série de Nino, três de quatro doentes sem variante tinham condição materna [67, 133]. Os defeitos hereditários da coagulação dependente da vitamina K excluem-se com os estudos da coagulação, e o LES e a carência materna de vitamina K pela história materna [94].

6.3. CDPX2 e síndrome CHILD

A CDPX2 tem lesões bilaterais, ainda que assimétricas, em linhas de Blaschko, que melhoram com o tempo e deixam atrofodermia folicular na maioria aos 2 anos, com anomalias oculares precoces; a CHILD tem lesões unilaterais com demarcação estrita na linha média, que persistem, defeitos de redução dos membros mais graves e ipsilaterais à pele, anomalias de órgãos ipsilaterais e ausência de cataratas [7, 8, 51, 52]. Alguns doentes com CDPX2 têm envolvimento unilateral semelhante à CHILD, mas apenas hipoplasia dos membros, enquanto a CHILD tem defeitos transversais e longitudinais com padrão malformativo [22, 30]. O fenótipo CHILD pode dever-se a variante de EBP, com 8-DHC e 8(9)-colestenol plasmáticos elevados, pelo que o estudo de EBP se segue a um resultado negativo de NSDHL [52, 63]. A síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-Mims e outras síndromes de nevo epidérmico, por variantes pós-zigóticas de HRAS, KRAS ou NRAS, têm nevos epidérmicos que seguem as linhas de Blaschko e crescem, envolvem a face e o couro cabeludo e associam anomalias cerebrais, colobomas e sobrecrescimento; a incontinentia pigmenti (IKBKG) evolui por estádios vesicular, verrucoso, hiperpigmentado e hipopigmentado, com hipodontia e alterações retinianas [8]. O diferencial da síndrome CK inclui outras doenças ligadas ao X com deficiência intelectual e hábito asténico (ATP6AP2, ATRX, MED12, PQBP1, SKI, SLC9A6, SMS, ZDHHC9) e a acidúria metilmalónica com homocistinúria cblC (MMACHC) [8]. No homem com variante de EBP, a distinção entre CDPX2 em mosaico e MEND tem implicações prognósticas [84]. O PNDS francês formula esta distinção assim: num rapaz, a variante patogénica de EBP em mosaico somático, ou com cariótipo 47,XXY, causa CDPX2, em regra sem perturbação do neurodesenvolvimento, e a variante hipomórfica constitucional causa MEND, com perturbação do neurodesenvolvimento em regra grave; como a bioquímica não os separa, a distinção é clínica [17]. O principal diferencial da síndrome MEND é a síndrome de Smith-Lemli-Opitz (DHCR7; 7-desidrocolesterol elevado no sangue, em fibroblastos ou em amniócitos), que partilha a sindactilia 2–3 dos pés, a polidactilia pós-axial, as malformações cerebrais, cardíacas e genitais e as cataratas (20%), sem ponteado no fenótipo clássico; seguem-se as doenças semelhantes, a latosterolose (SC5D; latosterol plasmático elevado, microcefalia grave, hexadactilia pós-axial, cataratas e disfunção hepática) e o défice de esqualeno sintase (FDFT1) [17]. A síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-Mims e a incontinentia pigmenti, diferenciais cutâneos da síndrome CHILD, não têm ponteado [17].

6.4. Fenocópias por inibição do ciclo da vitamina K e embriopatia varfarínica

A varfarina e os outros cumarínicos atravessam a placenta, e as concentrações plasmáticas fetais aproximam-se das maternas [112, 129]. O Oxford Desk Reference estima a embriopatia em 6% a 30% dos fetos expostos entre as 6 e as 12 semanas e descreve malformações do SNC e hemorragia fetoplacentar após exposição em qualquer trimestre, com risco de hemorragia neonatal se a exposição se prolongar até perto do parto [129]. O rótulo norte-americano indica um padrão de malformações congénitas em cerca de 5% dos expostos no primeiro trimestre, com base em dados não provenientes de estudos controlados [112]. A Tabela 6.2 resume os estudos que quantificam o risco, cujos desenhos e populações não são comparáveis entre si.

Tabela 6.2. Estudos sobre o risco fetal da exposição a AVK

HBPM, heparina de baixo peso molecular; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confiança; INR, razão normalizada internacional; OR, odds ratio.

Da tabela decorrem três observações. A primeira é a janela de exposição: na coorte ENTIS, o risco de embriopatia foi muito baixo quando a terapêutica no primeiro trimestre não ultrapassou a semana 8 após o primeiro dia da última menstruação, e os autores não recomendam a interrupção de uma gravidez desejada após exposição inadvertida precoce, mas sim ecografia de nível II [140]; a substituição por heparina até à semana 6 e até à 12 eliminou o risco na revisão de Chan [18]. A segunda é a dependência da dose, com menos anomalias e mais nados-vivos com varfarina igual ou inferior a 5 mg/dia, mas sem segurança demonstrada, porque persistiram perdas e eventos adversos [141]. A terceira é que a embriopatia é só uma parte do risco fetal: os abortos, a prematuridade e a morte fetal são mais frequentes com AVK no primeiro trimestre [140, 142]. As recomendações de prevenção estão na secção 7.6.

A carência materna de vitamina K produz um fenótipo clinicamente indistinguível da embriopatia varfarínica, e o défice congénito de VKOR ou de GGCX produz a pseudoembriopatia varfarínica, com coagulopatia no recém-nascido [3, 39, 40]. O fenótipo da embriopatia é semelhante ao da CDPX1, com hipoplasia do osso nasal especialmente grave (anomalia de Binder), mas afeta ambos os sexos [4, 5]. A doença autoimune materna produz alterações semelhantes à BCDP ou ao tipo tíbia-metacarpo, com encurtamento rizomélico [4, 22]. Um recém-nascido com fenótipo de RCDP sem defeito de plasmalogénios nem de colesterol deve levar à investigação de autoimunidade materna, incluindo LES que se manifeste depois do parto [121]. A CDP braquitelefalângica foi também descrita no VKCFD1 diagnosticado no período pré-natal [122]. O PNDS francês lista como causas de carência materna de vitamina K a carência de aporte (anorexia, hiperémese gravídica), a má absorção (obstrução biliar, resseção intestinal extensa, doença celíaca, pancreatite crónica), o alcoolismo e a exposição a AVK ou fenitoína [17]. Na embriopatia alcoólica, o ponteado predomina nos calcanhares e nos joelhos, com braquitelefalangia possível; na embriopatia pela fenitoína, os poucos casos descritos tinham ponteado vertebral, epifisário e das mãos e pés, rizomelia, fenótipo de Binder, fenda palatina e cardiopatia [17]. Entre as doenças autoimunes maternas, além do LES e da DMTC (síndrome de Sharp), foi descrito um caso associado a síndrome de Sjögren; no LES materno, o lúpus neonatal pode coexistir (1% a 2%), e na DMTC materna o desenvolvimento psicomotor é habitualmente normal [17].

6.5. Ponteado inespecífico

O ponteado limitado ao tarso ocorre na síndrome alcoólica fetal, na toxicidade da fenitoína, na gangliosidose GM1, na mucolipidose II, na síndrome de Smith-Lemli-Opitz e nas trissomias 18 e 21 [22]. O PNDS francês acrescenta a mucopolissacaridose III, a galactosialidose e a doença de armazenamento do ácido siálico livre entre as doenças lisossomais, e a monossomia X entre as anomalias cromossómicas [17]. As doenças lisossomais, as trissomias 13, 18 e 21, o défice de β-glucuronidase, a resistência às hormonas tiroideias, a espondiloencondromatose e a ALG3-CDG estão entre as causas de epífises ponteadas nas listas de erros inatos do metabolismo [25, 127]. A síndrome de Stickler tem fácies semelhante sem ponteado [3]. O espetro Zellweger, com hipotonia neonatal, fontanela ampla e ponteado das rótulas, e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz entram no diferencial [3, 145].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Para a CDPX1, a CDPX2, a síndrome MEND, a síndrome CHILD e a displasia de Greenberg existe um protocolo nacional, o PNDS da HAS publicado em dezembro de 2022 e coordenado pelos centros de referência de anomalias do desenvolvimento e de doenças ósseas constitucionais dos Hospices Civils de Lyon; segundo os próprios autores, há muito poucos estudos com nível de evidência elevado, e as recomendações e os ritmos de vigilância assentam em consenso de peritos [17]. Para a RCDP não há diretriz formal, e as recomendações dos GeneReviews das quatro formas baseiam-se na literatura e na experiência dos autores; as pesquisas na Europe PMC até outubro de 2026 não identificaram outro consenso formal [4, 5, 7, 8]. A gestão é coordenada, na infância e na idade adulta, pela equipa multidisciplinar de um centro de referência ou de competência, com o geneticista ou o pediatra do centro na coordenação pediátrica e o geneticista na idade adulta [17]. As divergências entre o PNDS e as restantes fontes estão reunidas na secção 7.11. Nenhum medicamento está autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para estas doenças, e não existe designação órfã europeia para a RCDP, a CDPX2, a síndrome CHILD ou os plasmalogénios [146]. O tratamento é de suporte, multidisciplinar e dirigido às complicações; as únicas intervenções com posologia descrita nas fontes são as preparações tópicas da síndrome CHILD, todas manipuladas e fora de indicação, e os esquemas de anticoagulação na gravidez que previnem a embriopatia varfarínica [8, 65, 147, 148]. A gestão da RCDP2 e da RCDP3, com cerca de oito doentes publicados com RCDP3, é extrapolada da RCDP1 [9].

7.2. RCDP

Tabela 7.1. Gestão da RCDP segundo o GeneReviews

Na doença de Refsum por PEX7, a restrição de fitanato resolve a ictiose, a neuropatia sensitiva e a ataxia; recomenda-se dieta hipercalórica e evitar o jejum e a perda ponderal súbita, que mobilizam o fitanato do tecido adiposo, perfusão hipercalórica parentérica na doença grave ou após cirurgia, e plasmaférese ou aférese lipídica na arritmia aguda ou na fraqueza extrema; os alimentos a evitar são a carne e os lacticínios de ruminantes, alguns peixes e as nozes, e o ibuprofeno e a amiodarona devem ser evitados [6, 9]. O teste dos irmãos em risco permite baixar o fitanato antes dos sintomas [9].

A suplementação com alquilglicerol, precursor natural de plasmalogénios, foi usada em poucos doentes com forma clássica, com relatos anedóticos e sem benefício clínico marcado; em ratinhos mutantes, corrigiu os éteres fosfolipídicos em todos os tecidos exceto o cérebro [5, 55]. Os precursores sintéticos estão descritos na secção 7.9.

7.3. CDPX1

A dificuldade respiratória exige otorrinolaringologia e pneumologia, com stents nasais e oxigénio quando necessário, e as calcificações traqueobrônquicas extensas podem obrigar a traqueostomia ou reconstrução traqueal [4, 103]. A instabilidade cervical trata-se com colar cervical ou artrodese, e a estenose com descompressão [4]. Garnier e colaboradores recomendam RM da coluna em todos os lactentes com CDPX1 e tratar o recém-nascido, até à exclusão segura de compressão medular, como um doente com suspeita de lesão da junção craniocervical [104]. No caso grave de 2026, a imobilização cervical reduziu os episódios de assistolia reflexa, e a fixação vertebral não foi considerada exequível na lactância [15]. A cirurgia reconstrutiva da hipoplasia maxilar grave reserva-se para indivíduos mais velhos; a hipoacusia trata-se com próteses auditivas e tubos de ventilação, e os atrasos com fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala e plano educativo [4]. Com instabilidade cervical, evitam-se a extensão e a flexão extremas do pescoço e os desportos de contacto, e a coluna cervical deve ser estudada por imagem antes de anestesia geral [4]. O estado genético dos familiares masculinos em risco deve ser esclarecido para avaliação precoce da coluna cervical, do coração, dos olhos e da audição [4].

O PNDS francês de 2022 detalha a gestão da CDPX1 [17]. A braquitelefalangia não tem consequência funcional nem exige tratamento. Em todos os lactentes com o diagnóstico, radiografias da coluna de frente e de perfil e RM medular e cervical nos três primeiros meses; o envolvimento vertebral trata-se de forma conservadora, e a cirurgia está indicada na estenose ou instabilidade significativas com manifestações clínicas ou com alteração de sinal medular na RM, para recuperar a função motora ou travar uma degradação respiratória. Na junção craniovertebral, a técnica preconizada é a descompressão posterior com artrodese occipitocervical posterior, sob monitorização dos potenciais evocados motores e sensitivos e eventualmente com halo externo, retirado em regra após 12 semanas de imobilização e substituído por uma ortótese cervicotorácica durante mais 3 a 6 meses; no nível subaxial, faz-se descompressão posterior ou, em alguns casos, descompressão anterior com artrodese. Nas séries cirúrgicas, quase só relatos de caso, as idades vão dos 2 meses aos 16 anos, cerca de um terço dos doentes precisou de segunda cirurgia, o risco de morbilidade e de mortalidade é elevado e a cirurgia estabiliza ou melhora a função motora, sem garantir melhoria respiratória, pelo que o seguimento até ao fim do crescimento procura deformidades secundárias. As contraturas congénitas tratam-se com talas, ortóteses, fisioterapia e medicina física e de reabilitação [17].

Na via aérea, a dificuldade respiratória obriga a procurar calcificações do hióide, das cartilagens laríngeas e da árvore traqueobrônquica com radiografias do pescoço e do tórax e TC das vias aéreas, que mede os calibres laríngeo, traqueal e brônquico, seguida de endoscopia sob anestesia geral, diagnóstica e por vezes terapêutica [17]. Na estenose traqueal, o PNDS propõe em primeira linha a dilatação endoscópica, eventualmente com ventilação não invasiva durante o sono (um caso dilatado evoluiu favoravelmente durante 9 anos); o alargamento cirúrgico traqueobrônquico e a traqueostomia ficam para a falência destes tratamentos, com morbilidade e mortalidade importantes, e nenhum dos doentes publicados com traqueostomia tinha sido decanulado no seguimento até aos 8 anos [17]. A hipoplasia nasal grave pesa sobretudo nos 2 a 3 primeiros meses, de respiração nasal exclusiva: recomendam-se lavagens nasais com soro fisiológico várias vezes por dia, sem excesso que inflame a mucosa, e corticoide nasal se necessário, e desaconselha-se o aspirador nasal; a atresia coanal associada opera-se nos primeiros dias se bilateral e em regra a partir de 1 ano se unilateral, e o stent isolado não é aconselhado pela taxa elevada de recidiva [17]. Pede-se polissonografia se houver suspeita de apneia do sono. Nas formas moderadas, o fenótipo de Binder pode acentuar-se com o crescimento e exigir tratamento ortodôntico-cirúrgico (expansão maxilar precoce, ortodontia, avanço maxilar a partir dos 16 anos) e rinoplastia funcional e estética com enxertos cartilagíneos (spreader grafts) [17]. A hipoacusia trata-se com próteses auditivas, por vezes desde os primeiros meses, e terapia da fala; na hipoacusia de condução, a partir dos 8 a 12 anos e depois de TC dos rochedos, pode discutir-se a exploração cirúrgica com ossiculoplastia [17]. A cardiopatia é seguida por cardiologia pediátrica e a indicação cirúrgica discutida em reunião multidisciplinar; a atrofia ou hipoplasia bilateral do nervo ótico exige oftalmologia pediátrica e ortóptica, correção ótica, tratamento da ambliopia e, conforme a deficiência visual, estrutura especializada, e a ptose que oclui o eixo visual é operada; o refluxo gastroesofágico pode exigir gastroenterologia pediátrica e sonda nasogástrica, e a gastrostomia, raramente descrita, discute-se caso a caso [17]. Perante défice motor, síndrome piramidal ou cervicalgia, procura-se envolvimento da junção craniovertebral [17].

7.4. CDPX2

A escoliose pode progredir rapidamente, e a cirurgia inicial tem elevada taxa de falência e de revisão [7]. Na série de Mason, com 20 doentes seguidos em média 7,9 anos, a cifoescoliose displásica exigiu em média 2,5 procedimentos, a hemiepifisiodese teve má resposta e os melhores resultados obtiveram-se com enxerto anterior e artrodese posterior; a separação da sincondrose dentocentral de C2 foi tratada com fusão [107]. Na série de dois centros de Lykissas (1975–2011), 12 de 13 doentes com deformidade vertebral foram operados (1,5 procedimentos por doente), 80% dos que precisaram de mais de uma cirurgia eram raparigas com provável CDPX2, e a revisão ocorreu em 50% após artrodese anteroposterior e em 20% após artrodese posterior isolada, números que o próprio resumo apresenta de forma pouco coerente com a sua conclusão [150]. A escoliose associada a hemidisplasia vertebral requer enxerto estrutural anterior e artrodese posterior [63]. Numa revisão sistemática de 44 doentes com envolvimento cervical (CDP e embriopatia cumarínica), 21% dos tratados conservadoramente tiveram complicações neurológicas e houve duas mortes, uma em cada grupo; a monitorização neurológica é essencial [114]. Um rapaz de 7 anos com mielopatia cervical por cifose com os odontoideum foi submetido a fusão de C2 a T2 e, nove meses depois, por disfagia secundária a subluxação atlantoaxial, à extensão da fusão ao occipital; a estratégia cirúrgica é controversa [151].

A pele trata-se com emolientes e queratolíticos e a alopécia com o tratamento padrão; na ictiose, a exposição solar prolongada aumenta o risco de desidratação por sobreaquecimento, e os emolientes oleosos com sol direto aumentam o risco de queimadura [7]. As cataratas são extraídas, a hipoacusia e a hidronefrose seguidas pelas especialidades respetivas [7]. No primeiro caso de estenose subglótica grave por calcificações laringotraqueais, numa lactente de 2 meses sob pressão positiva contínua, as dilatações endoscópicas seriadas com balão restauraram a permeabilidade e evitaram a traqueostomia [108].

O PNDS francês ordena a ortopedia da CDPX2 por problema e idade: a dismetria compensa-se com palmilha, calçado ortopédico ou prótese a partir da idade da marcha, ou corrige-se cirurgicamente por epifisiodese ou alongamento, em regra a partir dos 10 anos; o pé boto trata-se desde o nascimento com gessos, fisioterapia e cirurgia; a rigidez articular com talas, ortóteses e fisioterapia desde o nascimento; a polidactilia pós-axial com exérese cerca de 1 ano; as luxações das ancas e das rótulas com estabilização cirúrgica a partir de 1 ano; e a sindactilia membranosa dos dedos dos pés pode operar-se a partir de 1 ano; a escoliose, potencialmente grave, é seguida por pediatra, ortopedista e neurocirurgião em ligação com um centro de doenças raras, com vigilância da função cardiorrespiratória se progredir depressa [17]. Na pele, a ictiose perinatal pode beneficiar de emolientes, mas os queratolíticos não estão indicados nessa idade; os casos com repercussão funcional ou lesões muito inflamatórias são referenciados a um centro de referência de doenças dermatológicas; a estatina tópica, teoricamente eficaz, não foi testada na CDPX2, cuja ictiose regride espontaneamente; e a alopécia cicatricial pode ser corrigida, pelo menos em parte, por técnicas cirúrgicas [17]. A catarata obturante opera-se às 6 semanas de vida se unilateral e às 8 semanas se bilateral, ou logo que diagnosticada se for descoberta mais tarde, com seguimento por oftalmologia pediátrica e ortóptica para correção ótica e tratamento da ambliopia; a catarata não cirúrgica com repercussão funcional e a atrofia ótica seguem o mesmo circuito, e o glaucoma é tratado com fármacos ou cirurgia em meio especializado; a hipoacusia gere-se como na CDPX1 [17]. Nenhuma destas recomendações tem posologia farmacológica.

Para a síndrome MEND, o PNDS propõe cirurgia das sindactilias membranosas e da polidactilia pós-axial a partir de 1 ano, tratamento ortopédico e de reabilitação habitual da escoliose, neurocirurgia da hidrocefalia, cirurgia da fenda palatina, do hipospádias e da criptorquidia, e a mesma conduta oftalmológica e cardiológica da CDPX2 [17]. A ictiose trata-se com emolientes até aos 2 anos; depois, se o emoliente não chegar, podem prescrever-se preparações magistrais queratolíticas, com seguimento num centro de referência de doenças genéticas da pele [17]. O neuropediatra segue a epilepsia (com passagem ao neurologista na idade adulta), o atraso psicomotor e a deficiência intelectual (avaliação neuropsicológica e das competências adaptativas); o atraso motor recebe psicomotricidade e fisioterapia precoces, a linguagem terapia da fala precoce e, quando as perturbações são graves, comunicação aumentativa e alternativa (Makaton, PECS, língua gestual), usada em casa, na escola e no trabalho; as perturbações do comportamento são acompanhadas por psicólogo e pedopsiquiatra, e a escolaridade decorre muitas vezes em meio especializado [17].

7.5. Síndrome CHILD e síndrome CK

Nenhuma terapêutica resolve as lesões em todos os doentes, e tentar métodos sucessivos é a prática habitual [8]. As terapêuticas atuais visam o défice local de colesterol e a redução dos precursores tóxicos, e o componente estatina é necessário, porque o colesterol isolado não teve efeito satisfatório [8, 64, 65]. Todos os regimes da Tabela 7.2 são preparações magistrais aplicadas fora de indicação, avaliadas em relatos ou pequenas séries, sem ensaios controlados.

Tabela 7.2. Terapêutica tópica e outras intervenções na síndrome CHILD

Os tratamentos prévios ineficazes nas doentes de Paller incluíam emolientes, queratolíticos, retinoides, corticoides e inibidores da calcineurina [65]. A classificação de 2025 das doenças da diferenciação epidérmica apresenta a estatina tópica nas doenças sindrómicas da síntese do colesterol como protótipo de terapêutica baseada na patogénese, combinando inibição a montante e suplementação do produto final, e sublinha que as terapêuticas sistémicas podem não corrigir manifestações extracutâneas de origem embrionária [54]. A escoliose e as contraturas tratam-se com ortóteses ou cirurgia, e as anomalias cardíacas, pulmonares e renais pelas especialidades respetivas; os defeitos graves dos membros tornam o prognóstico funcional reservado e podem exigir cirurgia esquelética e próteses [8, 63, 65]. O PNDS francês recomenda que a dermatologia da síndrome CHILD decorra, se possível, num centro de referência de doenças genéticas da pele e posiciona o tratamento tópico de colesterol com estatina (sinvastatina 2% ou lovastatina 2%, em preparação magistral), descrito em vários relatos de caso com melhoria cutânea, por vezes quase completa, e boa tolerância, como tratamento suspensivo a propor quando há repercussão funcional, como prurido, ou após falência ou contraindicação dos tratamentos clássicos da ictiose (emolientes, queratolíticos, retinoides tópicos ou sistémicos) [17]. O PNDS não indica a concentração de colesterol nem a frequência das aplicações; a posologia de referência continua a ser a das séries publicadas (colesterol 2% com lovastatina 2%, duas vezes por dia durante a fase de indução, com redução para manutenção uma a duas vezes por semana, Tabela 7.2) [17, 65]. Não identifica contraindicação específica à estatina tópica e pede que o tratamento seja iniciado por um dermatologista de uma equipa multidisciplinar de um centro de doenças raras [17]. Fora da pele, recomenda compensação da dismetria (palmilha, calçado ou prótese a partir da marcha; epifisiodese ou alongamento em regra a partir dos 10 anos), talas e fisioterapia para a rigidez, exérese da polidactilia e cirurgia das sindactilias por volta de 1 ano, seguimento multidisciplinar da escoliose, cuidados intensivos neonatais na dificuldade respiratória por hipoplasia pulmonar, nefrologia pediátrica no envolvimento renal, cardiologia pediátrica, neuropediatria se houver atraso, e avaliação auditiva ao nascer e no seguimento, com prótese auditiva precoce (entre os 3 e os 6 meses) ou mais tardia (por volta de 1 ano) conforme o grau e a lateralidade da hipoacusia [17].

Na síndrome CK, a agressividade e a PHDA tratam-se com modificação comportamental e fármacos, as convulsões com antiepilépticos padrão (nenhum com eficácia específica demonstrada) e a espasticidade com baclofeno, tizanidina, toxina botulínica ou antiparkinsónicos, com ortopedia, reabilitação e oftalmologia; a transição para cuidados de adulto deve começar por volta dos 10 anos [8]. No défice de MSMO1, diferencial da mesma via, um relato descreveu melhoria do crescimento, do peso e das artralgias com estatina oral, colesterol e ácidos biliares, e melhoria cutânea com estatina e colesterol tópicos [63].

7.6. Fenocópias: prevenção da embriopatia varfarínica e défices de vitamina K

A embriopatia varfarínica é a única CDP evitável por decisão terapêutica. A diretriz de 2025 da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) sobre doença cardiovascular e gravidez afirma que os AVK atravessam a placenta e se associam a risco de embriopatia e fetopatia mesmo em doses baixas; na maioria das grávidas são substituídos por HBPM, com exceção das portadoras de válvula mecânica e da fibrilhação auricular com estenose mitral moderada a grave [147]. As mulheres sob AVK crónico que planeiam engravidar devem ser aconselhadas, e a troca, em regra para HBPM, deve fazer-se tão cedo quanto possível após a conceção [147]. A ESC situa o risco de embriopatia no primeiro trimestre entre 0,6% e 12%, o de fetopatia no segundo e terceiro trimestres (anomalias do SNC, hemorragia intracraniana) entre 0,7% e 2% e, com dose baixa de varfarina, entre 0,45% e 0,9% segundo duas revisões sistemáticas; define dose baixa como a necessária para o INR alvo, igual ou inferior a 5 mg/dia de varfarina, 2 mg/dia de acenocumarol ou 3 mg/dia de fenprocumona [147]. A diretriz de 2020 do American College of Cardiology e da American Heart Association (ACC/AHA) para a doença valvular afirma que a embriopatia é reduzida (<3%), mas não eliminada, com varfarina igual ou inferior a 5 mg/dia, e que doses superiores no primeiro trimestre se associam a risco superior a 30% de perda fetal ou embriopatia [148]. O Oxford Desk Reference, com base em dados de 2001 e 2012, refere risco de mau desfecho de 80% com dose diária média superior a 5 mg e de 3% a 10% com dose inferior [129].

Tabela 7.3. Anticoagulação da grávida com válvula mecânica: ESC 2025 e ACC/AHA 2020

Fontes: [147, 148]. As classes de recomendação e os níveis de evidência das duas diretrizes estão em tabelas que não foram capturadas no texto extraído e não são reproduzidos. A ESC refere ainda que não foram descritas embriopatia nem fetopatia com HBPM, mesmo em dose terapêutica, e que as complicações tromboembólicas em válvula mecânica foram de 8,7% com HBPM, 5,8% com HNF e 2,7% com AVK [147]. No registo ROPAC III, as complicações tromboembólicas e hemorrágicas foram mais frequentes com os regimes baseados em HBPM, a trombose valvular ocorreu em 6% e associou-se à prótese mitral (OR 3,3), e o tromboembolismo foi de 10% com monitorização anti-Xa e de 21% sem ela (p = 0,060) [143]. No ROPAC original, as cinco tromboses valvulares do primeiro trimestre ocorreram todas após a troca para heparina [142]. O conflito entre o risco fetal dos AVK e o risco trombótico materno da heparina explica a divergência de ênfase entre as duas diretrizes e exige aconselhamento pré-concecional por cardiologista e obstetra de medicina materno-fetal, com cogestão hematológica [129, 147].

O rótulo norte-americano da varfarina (Jantoven®, revisão de 8 jul 2025) contraindica o fármaco na gravidez, exceto nas grávidas com válvula cardíaca mecânica e alto risco tromboembólico [112]. Em Portugal, a varfarina está autorizada e comercializada como Varfine® (comprimidos de 5 mg; titular da AIM Teofarma, S.r.l.), único medicamento com esta substância na base Infomed [154]. No Brasil, o medicamento de referência com registo ativo é o Marevan® (Farmoquímica), com um similar (Marfarin®) e genéricos de varfarina sódica registados; o registo do Coumadin® está inativo [155]. Perante exposição a AVK, a avaliação inclui os fármacos e doses, a idade gestacional da exposição, a saúde materna, a árvore familiar e uma ecografia morfológica detalhada, e a coagulação do recém-nascido deve ser monitorizada se a exposição se prolongou até perto do parto [129]. A farmacogenética da varfarina (genótipos VKORC1 -1639G>A e CYP2C9) explica parte da variação da dose de manutenção e, portanto, do limiar de 5 mg/dia [9].

Na carência materna de vitamina K, a prevenção consiste em reconhecer as grávidas em risco (hiperémese gravídica, doença de Crohn, doença celíaca, intestino curto, bypass jejunoileal, cirurgia bariátrica); as fontes consultadas não incluem diretriz nem dose de suplementação de vitamina K para estas grávidas [40, 117]. Nos défices hereditários (VKCFD1 e VKCFD2), a vitamina K em dose alta corrige a coagulopatia de forma parcial ou total, e o concentrado de complexo protrombínico ou o plasma fresco congelado usam-se na hemorragia, na cirurgia e no parto, titulados pela coagulação; o efeito sobre as calcificações e os sintomas não hemorrágicos é limitado [9, 70]. Na síndrome de Keutel, o tratamento é sintomático [9].

7.7. Estado regulamentar

Tabela 7.4. Estado regulamentar (10 out 2026)

A base de designações órfãs da FDA não foi consultada, pelo que a ausência de designação órfã nos EUA não é afirmada.

7.8. Ensaios e estudos clínicos

Tabela 7.5. Estudos de intervenção e de história natural

Não existe nenhum ensaio aleatorizado de eficácia em doentes com qualquer forma de CDP [4, 7–9]. O ensaio de fase 1 do PPI-1011 mediu segurança e farmacocinética em voluntários, e o aumento de um plasmalogénio sérico não é um desfecho clínico; não permite inferir benefício em doentes. Num modelo murino Pex7 hipomórfico/nulo, o PPI-1040, plasmalogénio sintético com ligação vinil-éter, normalizou os plasmalogénios plasmáticos e a hiperatividade sem aumentar os do cérebro, do pulmão e do rim, ao passo que o PPI-1011 em dose equivalente não foi eficaz; o candidato clínico é, ainda assim, o PPI-1011 [158, 162]. As séries de casos da síndrome CHILD não têm grupo de controlo, e a regressão espontânea de parte das lesões limita a atribuição causal [8]. Os estudos de história natural e o RhizoQOL destinam-se a fornecer os desfechos de futuros ensaios [149, 159].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Ensaio humano e comunicado. A fase 1 do PPI-1011 terminou em novembro de 2024 e foi publicada em março de 2025; o promotor anunciou em comunicado de 17 de março de 2025 que preparava um estudo de fase 2 em doentes com RCDP e um pedido de IND à FDA [156, 158]. Até 10 de outubro de 2026 não foi encontrado registo de fase 2 no ClinicalTrials.gov, e o registo da fase 1, atualizado em 9 de outubro de 2026, não tem resultados publicados; uma pesquisa negativa não prova a inexistência do estudo [157].

Pré-clínico. A metabolómica cerebral em ratinhos Pex7 e em doentes (dezembro de 2025) mostrou que o plasma subestima as alterações lipídicas do SNC, com implicações para a escolha de biomarcadores em ensaios [61].

Relatos clínicos de 2026. Foram publicados um caso de CDPX1 com assistolia reflexa por compressão cervical dinâmica, o primeiro caso de estenose subglótica na CDPX2 tratada por dilatação com balão, um diagnóstico de CDPX2 às 12 semanas, casos de síndrome CHILD atípica tratados com estatina e colesterol tópicos, relatos japoneses sobre instabilidade atlantoaxial neonatal (ecografia de rastreio e choque neurogénico), uma imagem clínica de CDPX1 neonatal, um lactente com CDP apresentado com apneia e défice de crescimento e um diagnóstico de CDPX2 na idade adulta [15, 81, 82, 106, 108, 110, 111, 128, 163–165]. Relatos de 2025 e 2026 da Índia e do Paquistão descrevem uma variante nova de PEX7 e a odisseia diagnóstica da RCDP [166, 167]. Um homem espanhol com CDPX2 em mosaico e manifestações dermatológicas atípicas foi descrito em 2025 [168].

Embriopatia varfarínica. Foram publicados em 2026 o registo ROPAC III, o seguimento pediátrico KYBELE e uma revisão mecanística [69, 143, 144]. A diretriz da ESC sobre gravidez de agosto de 2025, imediatamente anterior à janela, é a referência europeia atual [147].

7.10. Agentes a evitar, perioperatório, gravidez e transição

Na CDPX1 e nas outras CDP com instabilidade cervical, evitam-se a flexão e a extensão extremas do pescoço e os desportos de contacto, e a coluna cervical é estudada por imagem antes de qualquer anestesia geral [4, 114]. Na CDPX2, a proteção solar é necessária e os emolientes oleosos devem ser evitados antes de exposição direta ao sol [7]. Na doença de Refsum por PEX7, evitam-se o jejum, a perda ponderal súbita, o ibuprofeno e a amiodarona [9]. A lista de recomendações publicadas da OrphanAnesthesia não incluía, em outubro de 2026, a RCDP, a CDPX2 nem a síndrome CHILD [169]; as considerações anestésicas derivam da estenose e instabilidade cervical, das calcificações laringotraqueais e da hipoplasia nasal, que tornam a via aérea potencialmente difícil [4, 96, 108]. As fontes consultadas não descrevem a gestão da gravidez em mulheres com CDPX2 ou síndrome CHILD. Para a cirurgia na CDPX1, o PNDS francês pede consulta de anestesia com avaliação da via aérea, se necessário com pneumologia e otorrinolaringologia: exame orofaríngeo e nasofibroscopia em vigília até ao plano glótico, que não avalia a subglote, a traqueia nem os brônquios, pelo que se recomenda TC pré-operatória das vias aéreas, completada se necessário por endoscopia sob anestesia geral no primeiro tempo cirúrgico, para escolher o calibre do tubo; prefere-se a máscara laríngea, para evitar lesões e estenoses laringotraqueais secundárias, usa-se tubo de calibre inferior ao previsto para a idade e o peso quando há estenose, e posiciona-se o doente com cuidado se houver instabilidade craniovertebral [17]. A transição para cuidados de adulto está prevista explicitamente para a síndrome CK, a partir dos 10 anos, e a sobrevida até à idade adulta de 35% dos doentes com RCDP e de quase todos os doentes com forma não clássica exige o mesmo planeamento [5, 8]. O PNDS francês define os objetivos da transição: no fim da adolescência, uma consulta de genética e uma consulta de transição para serviços de adultos asseguram a continuidade do seguimento e da reabilitação [17].

A reabilitação, coordenada pela medicina física e de reabilitação e pela fisioterapia, previne as limitações funcionais; a terapia ocupacional preserva a autonomia com ajudas técnicas, adaptação do domicílio, ortóteses e instalações próprias para a baixa estatura; a terapia da fala intervém na hipoacusia, no atraso da linguagem, nas perturbações alimentares precoces e na fenda palatina; e o apoio psicológico acompanha o doente e a família após o anúncio [17]. Em França, as CDP não constam da lista das 30 doenças de longa duração (ALD), mas a cobertura integral como ALD fora da lista pode ser concedida por análise do processo; a MDPH avalia a deficiência ortopédica, do neurodesenvolvimento, cardiorrespiratória ou sensorial; e o projeto de acolhimento individualizado (PAI), acordado entre a criança, a família, a escola e os profissionais de saúde, define as adaptações escolares [17]. Não existe programa de educação terapêutica específico das CDP; o PNDS sugere programas para anomalias do desenvolvimento ou para a baixa estatura com ou sem assimetria corporal, como o programa «échange de regard» da filière AnDDI-Rares, para apoiar a participação da família e a transição [17].

7.11. Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

O PNDS francês de 2022 e os GeneReviews coincidem na abordagem multidisciplinar e no diagnóstico molecular, mas divergem em números, em indicações e em intervalos; a Tabela 7.6 reúne as diferenças e a leitura proposta para cada uma [4, 7, 8, 17].

Tabela 7.6. Divergências entre o PNDS francês (2022) e as outras fontes citadas

O PNDS não contém doses de fármacos sistémicos; as únicas concentrações que indica são as das estatinas tópicas [17].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por entidade

Tabela 8.1. Riscos de recorrência

8.2. RCDP

Os pais de um probando são presumivelmente heterozigóticos e o teste parental é recomendado; se só um progenitor tiver a variante, com filiação confirmada, a explicação pode ser uma variante de novo no probando ou um mosaicismo num progenitor [5]. A homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação ou a isodissomia uniparental, como no caso de RCDP2 por isodissomia paterna do cromossoma 1 [5, 25]. Os portadores são assintomáticos e a sua deteção é apenas molecular; deve considerar-se o teste do parceiro de um portador, sobretudo se tiver a mesma ascendência [5]. Na população fundadora geneticamente isolada dos Países Baixos, o rastreio de portadores pré-concecional dirigido a quatro doenças recessivas, oferecido desde 2012, encontrou 6,1% de portadores de RCDP1 entre 196 pessoas testadas e 33,2% de portadores de pelo menos uma das doenças, e mostrou-se mais eficaz do que o teste em cascata nessa subpopulação [130].

8.3. CDPX1

O pai de um rapaz afetado não é afetado nem portador. Em famílias com mais de um afetado, a mãe é heterozigótica obrigatória; se houver mais de um filho afetado e a variante não for detetada nos leucócitos maternos, o mosaicismo germinativo é provável [4]. Até à data não foi descrito nenhum caso de novo: todas as mães testadas de rapazes com variante detetável eram portadoras [4]. As tias maternas estão em risco de ser portadoras [4]. Como homens hemizigóticos e mulheres portadoras podem ser assintomáticos, o risco de doença clinicamente expressa num filho de mãe portadora é provavelmente inferior a 50%, e não é possível prever a gravidade [92, 93]. Uma suspeita pré-natal de CDPX1 deve conduzir a aconselhamento genético e à investigação de compressão medular após o nascimento [104]. O PNDS francês admite variantes de novo na CDPX1, ao contrário do GeneReviews, que não tinha encontrado nenhuma entre as mães testadas, e recomenda aconselhamento genético às mulheres da família potencialmente portadoras [4, 17].

8.4. CDPX2

Numa probanda, a variante pode ser materna (a mãe pode estar tão ligeiramente afetada que só é identificada depois de uma filha mais grave), paterna (pai com mosaicismo somático ou gonadal) ou de novo, o que ocorre em cerca de 60% das mulheres afetadas [7]. A avaliação clínica detalhada dos pais, incluindo pele, cabelo, olhos e radiografias, e o teste materno são necessários; o perfil de esteróis identificou a mãe clinicamente não afetada de um caso esporádico [7, 87]. Na série espanhola, a variante era herdada em três de nove famílias [88]. O mosaicismo gonadal deve ser considerado nos casos aparentemente esporádicos, porque pais saudáveis tiveram duas filhas afetadas [90]. Num probando masculino, quase sempre mosaico pós-zigótico, a mãe tipicamente não é heterozigótica, e o risco para os irmãos é presumivelmente baixo [7]. Os homens mosaico podem transmitir a variante às filhas [7].

8.5. Síndrome CHILD e síndrome CK

Numa probanda com síndrome CHILD, a variante é materna ou de novo; a mãe deve ser testada, porque podem existir heterozigóticas com lesões mínimas ou com inativação do X favoravelmente enviesada e fenótipo normal, e uma variante de novo só se confirma com teste materno negativo [8]. A transmissão de mãe para filha está documentada, e uma mulher só com nevo CHILD isolado pode ter uma filha com a síndrome típica [8, 51]. Perdas fetais masculinas recorrentes podem traduzir transmissão materna de uma variante de NSDHL [8]. Num rapaz mosaico, os pais não são portadores [8, 91]. Nenhum homem com síndrome CK se reproduziu [8].

8.6. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e opções reprodutivas

Com as variantes familiares identificadas, estão disponíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o PGT para todas as formas genéticas [4, 5, 7, 8]. Sem diagnóstico molecular, a ecografia das epífises com biometria dos membros é a ferramenta disponível nas gravidezes em risco [3]. Na CDPX2, as frações alélicas baixas de um progenitor mosaico devem ser tidas em conta na interpretação do diagnóstico pré-natal [7]. O PNDS francês descreve o circuito em França [17]. A consulta de genética é indispensável, embora não tenha de coincidir com o anúncio, e deve ser rápida se houver gravidez em curso ou projeto de gravidez; inclui a confirmação do diagnóstico, o mecanismo de transmissão, o risco para a descendência, a informação à família, os meios de vigilância na gravidez, a possibilidade de interrupção médica da gravidez e o princípio do diagnóstico pré-implantação. Os pedidos de diagnóstico pré-natal são discutidos num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), dada a variabilidade inter e intrafamiliar. Na CDPX1 e na síndrome MEND, a portadora grávida pode fazer diagnóstico do sexo fetal e, se o feto for masculino, diagnóstico molecular; na CDPX2 e na síndrome CHILD, o diagnóstico molecular faz-se se o feto for feminino, e o aconselhamento é tranquilizador na grande maioria dos fetos masculinos, pela letalidade in utero, com ecografia de confirmação; na CDPX2 e na síndrome MEND, o doseamento dos esteróis no líquido amniótico pode associar-se à análise molecular. Perante uma variante de novo, o diagnóstico pré-natal molecular pode oferecer-se a pedido do casal, pelo risco baixo de mosaicismo germinativo; a vigilância ecográfica por um ecografista de referência está indicada quando não se faz diagnóstico molecular ou quando a gravidez de um feto afetado prossegue; e o PGT pode discutir-se para as portadoras [17]. Na displasia de Greenberg, a precocidade dos sinais ecográficos permite discutir a vigilância ecográfica de referência sem diagnóstico molecular, e o aconselhamento estende-se aos familiares em caso de consanguinidade [17].

O anúncio do diagnóstico faz-se numa consulta dedicada, de preferência em dupla com um geneticista quando quem pediu o teste é de outra especialidade, e com psicólogo; no anúncio pré-natal, explicam-se as características da doença, os cuidados e o seguimento possíveis, a possibilidade de ouvir os especialistas que cuidarão da criança, a transmissão e, se indicada após discussão no CPDPN, a interrupção médica da gravidez; no anúncio pós-natal, acrescentam-se o plano de seguimento, a procura de complicações e os apoios sociais [17]. Uma segunda consulta algumas semanas depois retoma a informação e apresenta a equipa, incluindo o serviço social; o apoio psicológico estende-se aos pais e aos irmãos, e o contacto com associações e com outras famílias é proposto [17].

Quando a causa permanece desconhecida após investigação e revisão radiológica especializada, deve examinar-se os pais à procura de formas ligeiras (as radiografias de adultos não mostram ponteado, mas podem mostrar crescimento ósseo irregular) e investigar má absorção ou LES maternos; o adulto que pergunta pelo risco para a descendência pode desconhecer a história da gravidez da própria mãe [3].

8.7. Mulheres anticoaguladas e fenocópias maternas

O aconselhamento pré-concecional da mulher sob AVK inclui a explicação do risco de embriopatia em função da dose e do fármaco, o plano de troca para HBPM ao planear ou logo após a conceção quando a indicação o permite, e, nas portadoras de válvula mecânica, a decisão partilhada entre os esquemas da Tabela 7.3 [147, 148]. Após exposição inadvertida limitada às primeiras 8 semanas, o risco de embriopatia é muito baixo, a interrupção de uma gravidez desejada não é recomendada pela coorte ENTIS e a ecografia de nível II está indicada [140]. O caso português de embriopatia com varfarina em 5 mg/dia ilustra que a dose baixa não elimina o risco (secção 10) [170]. Nas mulheres com má absorção, hiperémese grave ou cirurgia intestinal, o risco de carência fetal de vitamina K deve ser reconhecido; nas mulheres com LES, DMTC ou esclerodermia, a ecografia fetal deve procurar sinais de CDP [40, 41, 117].

8.8. Menores

As fontes consultadas não contêm recomendações específicas sobre o teste de portador em menores nas formas recessivas. Nas situações em que o resultado muda a vigilância, o teste tem utilidade clínica imediata: nos rapazes em risco de CDPX1, permite vigiar precocemente a coluna cervical, o coração, os olhos e a audição [4], e nos irmãos em risco de doença de Refsum por PEX7 permite iniciar a restrição de fitanato antes dos sintomas [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Tabela 9.1. Estimativas epidemiológicas

Os números da tabela não são comparáveis entre si. A estimativa da RCDP é um modelo e não uma contagem de casos diagnosticados; a da CDPX1 provém de um único estudo e as séries de doentes com CDP braquitelefalângica sem variante de ARSL sugerem que a forma está subdiagnosticada ou confundida com fenocópias [4, 16, 67]. A diferença entre o GeneReviews e a Orphanet para a CDPX2 não é explicada pelas fontes, e as formas ligeiras e as mães com sinais mínimos não são captadas por estimativas baseadas em casos sintomáticos [7, 11, 106]. Na síndrome CHILD, os adultos estão provavelmente subdiagnosticados [8]. As citações de 1/100 000 para a RCDP e de 1/500 000 para a CDPX1 em relatos de caso recentes são indiretas e não acrescentam dados novos [15, 80].

9.2. Efeitos fundadores e ascendência

O alelo PEX7 p.(Leu292Ter) corresponde a cerca de 50% dos alelos mutados em séries norte-americanas e partilha um haplótipo único de origem europeia [71, 72]. Na coorte neerlandesa, 11 dos 12 doentes com cardiopatia eram portadores de c.875T>A, e p.His285Arg foi proposta como fundadora em ascendência neerlandesa [5, 100]. Numa comunidade geneticamente isolada dos Países Baixos, a frequência de portadores de RCDP1 foi de 6,1% entre 196 pessoas testadas em consulta pré-concecional [130]. O modelo bovino da raça Aubrac, com frequência alélica de 2,6% de uma variante de GNPAT, é um efeito fundador animal e não humano [62]. Os relatos de RCDP2 e RCDP3 provêm frequentemente de famílias consanguíneas, como a família saudita da secção 10 e as famílias turcas com AGPS [80, 83].

9.3. Dados europeus, de Portugal e do Brasil

As séries europeias de maior dimensão são as neerlandesas da RCDP (16 doentes na coorte de epilepsia, 23 na de cardiopatia), a espanhola da CDPX2 (13 doentes de 9 famílias), as alemãs, britânicas e neerlandesas da CDPX2 e a coorte multicêntrica europeia ENTIS sobre AVK na gravidez, em que os fármacos mais usados foram a fenprocumona e o acenocumarol [88–90, 98, 100, 140]. De Portugal, as fontes consultadas incluem um caso de embriopatia varfarínica com varfarina 5 mg/dia publicado por autores de Lisboa e uma imagem clínica de embriopatia varfarínica publicada por autores portugueses, citada pela diretriz da ESC de 2025 [147, 170, 171]. Em França, o PNDS de 2022 dá estimativas globais (incidência das CDP de 1/110 000 nascimentos e da CDPX2 de 1/400 000), sem coorte nacional nem método descritos [17]. As fontes consultadas não contêm dados de prevalência de qualquer forma de CDP em Portugal ou no Brasil.

9.4. Populações especiais

No sexo masculino, a CDPX2 e a síndrome CHILD só ocorrem em mosaico, com cariótipo 47,XXY ou com variante hipomórfica, e as formas hipomórficas não mosaico manifestam-se como MEND ou CK, sem ponteado [7, 8]. Nas mulheres, a CDPX1 não se manifesta, ainda que o BONE refira mulheres com fenótipo de BCDP, que exigem a exclusão de fenocópias [4, 94]. Nos adultos, o ponteado já não é visível e o diagnóstico depende das radiografias precoces, das sequelas e do teste molecular [3]. As grávidas com válvula mecânica constituem a população de maior risco de embriopatia varfarínica, e as grávidas com doença autoimune ou má absorção a população de risco das outras fenocópias [40, 41, 147].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A ERN BOND reúne os centros de doenças ósseas raras, incluindo as displasias esqueléticas; a MetabERN tem uma subrede de doenças peroxissomais e lipídicas, pertinente para a RCDP e para as doenças da síntese do colesterol; a ERN-Skin abrange as ictioses sindrómicas, incluindo a CDPX2 e a síndrome CHILD; a ERN ITHACA abrange as síndromes malformativas [19–21, 172]. A RhizoKids International (RCDP), a Global Foundation for Peroxisomal Disorders, com registo de doentes, e a Foundation for Ichthyosis and Related Skin Types (FIRST; CDPX2 e síndrome CHILD) são associações internacionais de doentes [173–175]. Os GeneReviews indicam ainda a Little People of America, a MAGIC Foundation, a Human Growth Foundation, o grupo de apoio às famílias com CDPX1, o International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles e as bases de variantes locus-específicas (PEX7 Gene Database, ARSE e NSDHL no LOVD, EBP database) [4, 5, 7, 8]. No Reino Unido, o Oxford Desk Reference indica a Contact a Family [3]. Em França, o PNDS de 2022 articula três filières de saúde de doenças raras: a AnDDI-Rares, com os centros de referência e de competência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas (incluindo o centro de referência da região Sudeste, nos Hospices Civils de Lyon, coordenador do PNDS); a OSCAR, com os centros de doenças ósseas constitucionais, coordenados pelo Hospital Necker-Enfants Malades, em Paris, e com um centro de competência em Lyon; e a FIMARAD, com o centro de referência das doenças raras da pele e das mucosas de origem genética (MAGEC) da Assistance Publique–Hôpitaux de Paris [17]. Não existe associação francesa específica das CDP; o PNDS orienta as famílias para a Association des Personnes de Petite Taille (APPT) e para a associação «Un défi de taille» [17].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Os casos seguintes foram resumidos a partir do texto integral dos artigos. As ligações das figuras remetem para as páginas do artigo na PubMed Central; as legendas foram lidas, mas as imagens não foram visualizadas, porque essas páginas exigem verificação interativa.

10.1. RCDP tipo 2 neonatal por variante de splicing de GNPAT

Sayed e colaboradores descreveram um recém-nascido de Meca, na Arábia Saudita, filho de pais primos em primeiro grau, saudáveis, com 26 e 31 anos [80]. A mãe tivera um aborto espontâneo no primeiro trimestre e um parto às 26 semanas de uma filha que morreu poucos dias depois por dificuldade respiratória grave e sépsis precoce; nesta gravidez teve diabetes gestacional controlada com dieta e não esteve exposta a teratogénios conhecidos. Às 35 semanas, a ecografia mostrou crescimento abaixo do percentil 5 e todos os ossos longos abaixo dos percentis para a idade gestacional, com úmero de 38 mm, correspondente a cerca de 23 semanas [80].

O rapaz nasceu às 36 semanas com 2205 g, 45 cm e PC de 31 cm, razão entre segmento superior e inferior de 1,6:1 e encurtamento proximal dos quatro membros, ponte nasal deprimida, nariz largo, filtro longo, contraturas múltiplas da anca, dos joelhos, dos ombros, dos cotovelos, dos punhos e dos dedos, doença pulmonar restritiva com dependência de oxigénio e cataratas polares bilaterais [80]. As radiografias mostraram encurtamento rizomélico bilateral e simétrico dos úmeros e dos fémures com epífises ponteadas, metáfises alargadas e calcificação vertebral ponteada extensa; a ecografia das ancas mostrou focos ecogénicos ponteados e deslocamento das epífises femorais. O ecocardiograma revelou comunicação interventricular de 2 mm e comunicação interauricular de 2 a 5 mm, com boa função; a TC cervical e as ecografias craniana e abdominal foram normais [80]. A autoimunidade materna, a exposição a varfarina e o álcool foram excluídos [80].

O exoma identificou a variante GNPAT NM_014236.4:c.1602+1G>A em homozigotia, que altera o local dador de splicing do intrão 11, ausente no gnomAD e classificada pelos autores como potencialmente patogénica; a sequenciação de Sanger confirmou a heterozigotia dos pais [74, 80]. O artigo não apresenta a medição dos plasmalogénios, pelo que o diagnóstico bioquímico não foi documentado [80]. A criança teve alta com oxigénio domiciliário, programa de cuidados domiciliários e seguimento multidisciplinar, e a família recebeu aconselhamento genético [80].

Figuras do artigo: Figura 1, radiografias dos membros superiores com encurtamento rizomélico dos úmeros, metáfises alargadas e calcificações ponteadas das epífises proximais e distais (PMC10264737, fig. 1); Figura 2, radiografia do tórax e do abdómen com calcificação vertebral ponteada extensa (fig. 2); Figura 3, ecografia das cabeças femorais com ponteado (fig. 3) [80].

O caso reúne os elementos da forma clássica (rizomelia simétrica, ponteado, cataratas, contraturas, cardiopatia septal e doença respiratória) e ilustra que a RCDP2 é clinicamente indistinguível da RCDP1 [5, 55]. Afasta-se da prática recomendada no ponto em que a confirmação bioquímica não foi documentada: os plasmalogénios eritrocitários, com VLCFA normais, são o exame que confirma o grupo e distingue a forma clássica da ligeira [5, 55]. A história de perdas e da morte neonatal de uma irmã, com consanguinidade, deveria ter motivado, na prática atual, a oferta de diagnóstico pré-natal ou PGT em gravidezes seguintes, agora possível com a variante identificada [5].

10.2. Embriopatia varfarínica com varfarina em dose baixa, em Lisboa

Sousa, Barreira e Santos descreveram, no Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, o filho de uma primigesta de 25 anos anticoagulada com varfarina desde os 11 anos por substituição valvular mitral e aórtica mecânica por doença reumática [170]. A mãe tomou varfarina 5 mg/dia (INR 2,5–3,5) até à semana 8, suspendeu-a sem indicação médica entre as semanas 8 e 10 sem outra anticoagulação, retomou-a à semana 10 com HBPM, suspendeu a HBPM à semana 12 com INR terapêutico e manteve varfarina 5 mg/dia até às 39 semanas, com troca para HNF na cesariana eletiva [170]. As ecografias das 21 e 30 semanas mostraram ausência dos ossos nasais, narinas pequenas e malformação das vértebras lombossagradas, e o ecocardiograma fetal uma pequena comunicação interventricular muscular [170].

O rapaz nasceu às 39 semanas com índice de Apgar de 7, 9 e 10, peso de 3,65 kg (percentil 50), comprimento de 49 cm (percentil 10) e PC de 35 cm, com hipoplasia nasal, pirâmide nasal deprimida e respiração ruidosa; as fossas nasais só eram permeáveis a cateter de calibre 5, e a fibroscopia confirmou estenoses [170]. Precisou de ventilação não invasiva (alto fluxo e pressão positiva contínua) nas primeiras 36 horas e teve taquipneia, tiragem, dificuldades alimentares e hipotonia axial moderada nas duas primeiras semanas. As radiografias mostraram ponteado das vértebras lombossagradas, das epífises femorais, do calcâneo e dos ossos do tarso. A ecografia transfontanelar e o exame oftalmológico foram normais; os potenciais evocados auditivos, ausentes ao nascer, normalizaram aos 6 meses [170]. Teve alta com um mês, sem tratamento específico, e com seguimento em oftalmologia, audiologia, neuropediatria, desenvolvimento e cardiologia; ao ano estava assintomático e com desenvolvimento normal [170].

Figuras do artigo: Figura 1, perfil facial com hipoplasia nasal (PMC5893982, fig. 1); Figura 2, ponteado das vértebras lombossagradas e das epífises femorais (fig. 2); Figura 3, ponteado bilateral do calcâneo e dos ossos do tarso (fig. 3) [170].

O caso mostra que a dose de 5 mg/dia, situada no limiar de dose baixa da ESC e do ACC/AHA, não elimina o risco de embriopatia, como as diretrizes admitem [147, 148, 170]. A exposição abrangeu as semanas 6 a 8, dentro da janela de maior risco, e a interrupção da anticoagulação entre as semanas 8 e 10, sem cobertura com heparina, não corresponde a nenhum dos esquemas recomendados e expôs a mãe a risco trombótico [147, 148]. A evolução favorável ao primeiro ano é compatível com a história natural descrita, em que a maioria das crianças tem desenvolvimento cognitivo normal e a malformação nasal persiste [33].

10.3. Outros casos recentes

Rajkumar e colaboradores descreveram em 2026, em Londres, um rapaz com CDPX1 por ARSL NM_000047.3:c.1442C>T p.(Thr481Met) herdada da mãe, com calcificação traqueal desde o nascimento, colapsos pulmonares e pneumotóraces recorrentes, lesão medular cervical alta por instabilidade atlantoaxial e, a partir dos 5 meses, episódios de assistolia desencadeados por movimentos mínimos ou pela defecação, reduzidos com imobilização cervical; aos 9 meses a fixação vertebral não era exequível e o doente permanecia internado desde o nascimento [15]. As figuras do artigo mostram o ponteado das epífises umerais e das vértebras, a calcificação linear da parede traqueal e a estenose do canal cervical em RM ponderada em T2 (PMC13462689, fig. 1; fig. 4) [15]. O caso ilustra o extremo grave do espetro da CDPX1 e a necessidade de imagem precoce da coluna cervical e da via aérea [4, 104].

Yang e colaboradores descreveram, também em 2026, um feto de uma primigesta chinesa de 19 anos com ponteado de quase todo o contorno costal e polidactilia pós-axial às 12 semanas, tórax estreito e fémur e úmero muito curtos às 16 semanas e variante EBP NM_006579.3:c.146T>A p.(Leu49Ter) de novo no exoma em trio; a gravidez foi interrompida e a autópsia externa mostrou um feto feminino com perfil plano, hipertelorismo, membros curtos e polidactilia (PMC13379174, fig. 1) [81]. Na série de Lefebvre citada pelos autores, os nove fetos femininos com variante de EBP tinham sido diagnosticados no segundo trimestre [81].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

RCDP. Na forma clássica, a série de White mostrou sobrevida de 90% a 1 ano e de 50% aos 6 anos; o GeneReviews, para as 35 crianças com mais de um mês dessa série, indica 55% aos 5 anos e cerca de 20% aos 12 anos, e a revisão de 66 doentes de 2020 indica 80% aos 5 anos, 45% aos 12 anos e 35% até à idade adulta [5, 101, 102]. As mortes devem-se sobretudo a complicações respiratórias, e uma proporção desconhecida morre no período neonatal [5]. Os doentes sobreviventes mantêm deficiência intelectual grave, tetraplegia espástica, epilepsia e instabilidade térmica [24, 98]. Na forma não clássica, 11 de 12 doentes chegaram à idade adulta, com convulsões em 43% e dificuldade de aprendizagem em 87% [5, 86]. Estes números descrevem coortes que receberam cuidados de suporte, mas nenhuma intervenção modificadora da doença; a melhoria entre as séries antigas e as de 2003 e 2020 pode refletir os cuidados respiratórios e nutricionais e o viés de seleção dos registos [5, 101].

CDPX1. A esperança de vida é habitualmente normal e os achados esqueléticos melhoram até à idade adulta, mas a morbilidade grave e a mortalidade precoce ocorrem por compromisso respiratório e estenose ou instabilidade cervical, que podem manifestar-se no lactente ou mais tarde [4, 94, 104]. O PNDS francês acrescenta que a mortalidade está aumentada nas formas graves por complicações respiratórias, que cerca de um terço dos doentes operados à junção craniovertebral precisou de segunda cirurgia, que a cirurgia estabiliza a função motora sem garantir a melhoria respiratória e que nenhum doente traqueostomizado publicado tinha sido decanulado até aos 8 anos [17].

CDPX2. Os casos mais graves morrem antes ou logo após o nascimento; depois das primeiras semanas, a esperança de vida e o desenvolvimento são em regra normais, e o prognóstico depende da escoliose, que pode comprometer a função cardiorrespiratória, e das cataratas [7, 22, 63]. Nos homens hemizigóticos não mosaico, a mortalidade é elevada [63]. Na síndrome MEND, as cardiopatias congénitas podem condicionar o prognóstico vital [17].

Síndrome CHILD e síndrome CK. A duração de vida não parece limitada, mas os defeitos graves dos membros e as malformações cardíacas, pulmonares ou renais determinam o prognóstico; a morte precoce deve-se sobretudo a cardiopatia ou hipoplasia pulmonar [8, 31, 63]. Na síndrome CK, os homens sobrevivem até à idade adulta, com deficiência intelectual e epilepsia [8, 63].

Embriopatia varfarínica. A maioria das crianças tem desenvolvimento cognitivo normal, com malformação nasal persistente; o ponteado é incorporado nas epífises com poucos problemas, mas a instabilidade cervical pode causar disfunção neurológica grave [33, 113, 114]. A exposição no segundo e terceiro trimestres associa-se a anomalias do SNC com deficiência intelectual, e a coorte neerlandesa de crianças expostas mostrou mais disfunção neurológica minor e QI inferior a 80 [33, 115].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1. Vigilância recomendada

A vigilância da RCDP proposta pelo GeneReviews tem origem nas recomendações de supervisão de saúde de White e colaboradores, baseadas numa revisão retrospetiva de 35 doentes com forma clássica [5, 101]. Na CDPX1, alguns doentes desenvolveram instabilidade cervical mais tarde, o que justifica manter a vigilância radiográfica até ao fim do crescimento [4]. As publicações de 2025 e 2026 sobre instabilidade atlantoaxial neonatal, choque neurogénico, os odontoideum e calcificações laringotraqueais reforçam a vigilância da junção craniocervical e da via aérea em todas as CDP, mas não propõem intervalos formais [108, 128, 151, 163]. Como a deformidade vertebral surge sobretudo no primeiro ano e progride, a vigilância radiográfica da coluna deve ser prolongada em todas as formas [107]. Nas crianças expostas a AVK, a vigilância incide sobre a via aérea nasal, a coluna cervical, a audição, a visão e o desenvolvimento, como no caso português [114, 170]. Os intervalos do PNDS francês resultam de consenso de peritos e são mais definidos do que os dos GeneReviews; o calendário pediátrico das tabelas do PNDS (mensal até aos 9 meses) não coincide com o calendário de crescimento do seu texto (mensal até aos 6 meses), e a Tabela 11.1 mantém os dois (secção 7.11) [17]. A radiografia cervical em flexão e extensão a cada 6 a 12 meses na CDPX1, proposta pelo GeneReviews, não consta do PNDS, que remete a frequência do seguimento ortopédico para os achados [4, 17].

12. Resumo e Considerações Finais

As condrodisplasias punctatas partilham um sinal radiológico transitório, a calcificação ponteada da cartilagem, que resulta de defeitos em quatro vias: a síntese peroxissomal dos plasmalogénios, a síntese pós-esqualeno do colesterol, a arilsulfatase L e a γ-carboxilação dependente da vitamina K [3, 4]. Como o ponteado desaparece nos primeiros anos, o diagnóstico depende das radiografias precoces e de pistas que persistem: as fendas coronais e a rizomelia simétrica na RCDP, as falanges distais em triângulo invertido na CDPX1 e nas fenocópias, a atrofodermia folicular, a alopécia em placas e as cataratas setoriais na CDPX2 e a lesão unilateral persistente com defeito ipsilateral dos membros na síndrome CHILD [3, 7, 8].

A RCDP, causada em geral por PEX7 e com um alelo fundador europeu, tem uma forma clássica com deficiência intelectual grave, epilepsia, cardiopatia em cerca de metade dos doentes e sobrevida até à idade adulta em 35%, e uma forma não clássica em que quase todos chegam à idade adulta; os plasmalogénios eritrocitários confirmam o grupo e separam as duas formas, e o ácido fitânico orienta a restrição dietética na forma ligeira [5, 86, 100]. A CDPX1 afeta rapazes e tem, em regra, bom prognóstico, mas a estenose e a instabilidade cervical e a calcificação traqueobrônquica podem ser fatais, o que justifica a RM cervical precoce e a radiografia em flexão e extensão até ao fim do crescimento [4, 15, 104]. A CDPX2 e a síndrome CHILD são doenças dominantes ligadas ao X da via do colesterol, expressas em mosaico nas mulheres; os homens sobrevivem em mosaico ou com variantes hipomórficas, que originam as síndromes MEND e CK [7, 8]. Na CDPX2, a cifoescoliose displásica é a principal causa de morbilidade, com taxas elevadas de revisão cirúrgica [107, 150]. Na síndrome CHILD, as preparações tópicas de estatina com colesterol, manipuladas e fora de indicação, produziram melhoria cutânea em séries pequenas sem grupo de controlo [8, 65].

As fenocópias, em particular a embriopatia varfarínica, têm de ser excluídas em qualquer recém-nascido com CDP, pela anamnese materna de AVK, de má absorção ou de doença autoimune [3, 40, 41]. A embriopatia é a única forma evitável: o risco concentra-se entre as semanas 6 e 12 e é muito baixo quando a exposição termina até à semana 8; depende da dose, mas não desaparece com 5 mg/dia de varfarina, e as diretrizes europeia e norte-americana convergem no limiar de dose baixa e divergem na ênfase dada à continuação da varfarina e no alvo anti-Xa da heparina [140, 141, 147, 148, 170].

Nenhuma destas doenças tem tratamento autorizado. O PNDS francês de 2022, a única orientação nacional publicada para a CDPX1, a CDPX2, a síndrome MEND, a síndrome CHILD e a displasia de Greenberg, define por consenso de peritos a RM cervical precoce, a abordagem escalonada da via aérea, o calendário de vigilância e o lugar da estatina tópica como tratamento de segunda linha na síndrome CHILD; para a RCDP não há diretriz formal. O único precursor sintético de plasmalogénios em desenvolvimento clínico completou a fase 1 em voluntários saudáveis, e os estudos de história natural e o instrumento RhizoQOL preparam os desfechos de ensaios futuros [149, 158, 159]. O seguimento coordenado pelas redes ERN BOND, MetabERN e ERN-Skin, com as associações de doentes, continua a ser a base dos cuidados [19–21, 173].

13. Referências Bibliográficas

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