Cataratas Congénitas Hereditárias

Catarata congénita e de início na infância não sindrómica (isolada ou limitada ao olho), geneticamente heterogénea, causada sobretudo por variantes em genes de cristalinas, conexinas, proteínas de membrana e do citoesqueleto do cristalino e fatores de transcrição; as formas sindrómicas, metabólicas e infecciosas surgem como diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

Uma catarata é uma opacidade do cristalino [39]. A catarata congénita é um sinal clínico e não um diagnóstico preciso: a mesma opacidade pode resultar de uma variante num gene estrutural do cristalino, de uma doença metabólica tratável, de uma infeção pré-natal, de uma malformação do segmento anterior ou de um traumatismo [45]. As cataratas podem ser isoladas, associar-se a outras malformações oculares (aniridia, glaucoma congénito, microftalmia) ou integrar síndromes multissistémicas [39]. O âmbito clínico do artigo é a catarata congénita ou de início na infância não sindrómica, que a Orphanet designa catarata de início precoce não sindrómica (ORPHA:91492), incluindo as formas com anomalias oculares limitadas ao olho, como a microcórnea, e as formas com defeitos metabólicos subtis sem doença sistémica, como a glicosúria renal ligeira ou a hiperferritinemia [1, 2]. As cataratas sindrómicas, metabólicas e infecciosas tratam-se como diagnóstico diferencial.

A terminologia por idade distingue a catarata congénita (presente ao nascimento), infantil (até aos 2 anos), juvenil (2 a 12 anos), da adolescência (12 a 21 anos) e pré-senil (antes dos 40 anos); a catarata mendeliana tem início habitual entre o nascimento e os 40 anos [2]. As cataratas hereditárias são geralmente bilaterais e relativamente simétricas, mas a morfologia é tão heterogénea que não existe sistema de classificação padronizado. A classificação simplificada mais usada agrupa as opacidades em zonulares (nuclear ou central, lamelar e sutural), polares (anterior e posterior), totais ou maduras e membranosas (fusão das cápsulas após reabsorção do conteúdo), qualificando-as pela forma (aculeiforme, coraliforme, discoide, polimórfica), pela densidade (pulverulenta, punctiforme) e pela cor (cerúlea ou blue-dot) [2]. Uma lente totalmente opaca é o ponto final comum de todos os tipos, e nessa fase a classificação deixa de ser possível [39].

1.2. Panorama histórico

Os relatos de catarata familiar na Europa remontam ao fim do século XIX. Um heredograma inglês de seis gerações com catarata zonular pulverulenta autossómica dominante, documentado em 1909, tornou-se o pedigree original do locus CZP1 (também designado CAE1), e um heredograma britânico de nove gerações com catarata discoide «tipo Coppock», descrito em 1910, foi mais tarde ligado ao agrupamento de genes das γ-cristalinas no cromossoma 2 [2]. Em 1963, Renwick e Lawler descreveram a ligação provável entre um locus de catarata congénita e o locus do grupo sanguíneo Duffy [49]; quando o grupo Duffy foi mapeado no cromossoma 1, em 1968, essa catarata tornou-se a primeira doença monogénica atribuída a um autossoma humano [2]. As cristalinas tinham sido descobertas e nomeadas por Mörner cerca de 125 anos antes da revisão de Berry e colaboradores de 2020 [50].

A identificação dos genes começou no fim da década de 1990. Litt e colaboradores associaram, em 1997, uma catarata cerúlea autossómica dominante a uma variante de terminação de cadeia em CRYBB2, numa família em que a acuidade visual estava apenas ligeiramente reduzida até à idade adulta [51], e, em 1998, uma catarata congénita dominante mapeada em 21q22.3 à variante R116C de CRYAA; os autores referiam que pelo menos um terço das cataratas congénitas é familiar e que a forma dominante parecia ser a mais comum no mundo ocidental [52]. No mesmo ano, Shiels e colaboradores refinaram o locus CZP1 no pedigree original de oito gerações (pontuação LOD, logaritmo da razão de verosimilhança da ligação, máxima multiponto de 5,22) e identificaram em GJA8, que codifica a conexina 50, a variante P88S a cossegregar com a doença [53]. Em 1999 seguiram-se as primeiras variantes de GJA3 (conexina 46) no locus CZP3 do cromossoma 13 [54] e o esclarecimento do papel das γ-cristalinas: a variante no pseudogene CRYGE proposta como causa da catarata tipo Coppock revelou-se um polimorfismo presente em 23% dos controlos, a família original tinha afinal uma variante missense em CRYGC, e a catarata aculeiforme foi atribuída a uma variante em CRYGD [2, 55]. Em 2001, Berry e colaboradores descreveram a primeira variante de CRYAB associada a catarata congénita isolada, uma deleção com mudança de grelha numa família inglesa de quatro gerações com catarata polar posterior [56].

A sequenciação de nova geração (painéis, exoma e genoma em famílias e em trios) substituiu a análise de ligação [2]. A base de dados Cat-Map, mantida na Universidade de Washington, registava em junho de 2024 mais de 1850 entradas, mais de 900 publicações de mais de 50 países e mais de 450 genes e loci humanos associados a catarata hereditária ou relacionada com a idade, dos quais mais de 300 associados a formas sindrómicas [2, 57]. Em 2020, cerca de 50 genes estavam associados à catarata isolada [50], e as revisões de 2025 referem mais de 100 genes associados à catarata pediátrica [45].

A história do tratamento é igualmente recente. Costenbader desaconselhava em 1957 a cirurgia da catarata congénita unilateral salvo se hipermadura; a partir da década de 1970, séries pequenas com cirurgia precoce, lente de contacto e oclusão do olho adelfo mostraram que era possível obter boa acuidade, e a vitrectomia por via pars plana, as lentes de contacto modernas, as lentes intraoculares dobráveis e os trabalhos de Hubel e Wiesel sobre o período crítico do desenvolvimento visual mudaram a prática [58]. A substituição do cristalino por lente intraocular foi iniciada por Ridley em 1949–1950 [2], e o Infant Aphakia Treatment Study (IATS), iniciado em 2004, foi o primeiro ensaio aleatorizado a comparar lente intraocular e afaquia com lente de contacto em lactentes [59].

1.3. Nomenclatura e entidades do âmbito

O OMIM numera as formas mendelianas não sindrómicas numa série «Cataract» (CTRCT1 a CTRCT47 e seguintes), em que cada número corresponde a um gene e a herança pode ser dominante, recessiva ou ambas; a Orphanet agrupa-as sob ORPHA:91492 com subtipos morfológicos, e alguns subtipos (catarata-microcórnea, ORPHA:1377; catarata juvenil-microcórnea-glicosúria renal, ORPHA:247794) são classificados como síndromes de malformação embora a doença se limite ao olho ou a um traço laboratorial benigno [1, 24]. A designação morfológica não identifica o gene: a mesma variante pode produzir morfologias diferentes na mesma família, e a mesma morfologia resulta de genes diferentes [39, 60]. Os nomes históricos das variantes (por exemplo, P23T em CRYGD, numerado sem a metionina inicial, = NM_006891.4:c.70C>A p.(Pro24Thr), e Q215X em SLC16A12, = NM_213606.4:c.733C>T p.(Gln245Ter)) diferem frequentemente da nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) atual sobre o transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select, e a correspondência está normalizada na secção 2.11 [61, 62].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O cristalino e a base da transparência

O cristalino do recém-nascido mede cerca de 6,5 mm por 4 mm, pesa cerca de 65 mg e corresponde ao núcleo do cristalino adulto, porque as fibras formadas na vida embrionária e fetal nunca são substituídas [2]. As fibras centrais perdem o núcleo e os organelos durante a diferenciação, e as proteínas sintetizadas nessa fase permanecem no cristalino durante toda a vida; por esta razão, uma cristalina mal enrolada ou insolúvel produz agregados que dispersam a luz sem que exista um bloqueio metabólico mensurável [64, 65]. As cristalinas α, β e γ constituem cerca de 90% das proteínas do cristalino e determinam o gradiente de índice de refração; as α-cristalinas (αA, codificada por CRYAA, e αB, codificada por CRYAB) pertencem à família das pequenas proteínas de choque térmico e funcionam como chaperones, enquanto as β- e γ-cristalinas são proteínas estruturais organizadas em motivos em «chave grega» [50, 64].

O cristalino é avascular e depende de uma microcirculação interna de iões, água e pequenas moléculas mantida por junções comunicantes formadas pelas conexinas 46 e 50 e pela aquaporina 0 [6–8]. O citoesqueleto próprio das fibras inclui os filamentos «em contas» (beaded filaments) formados por filensina (BFSP1) e faquinina (BFSP2), que interagem com a αA-cristalina [2, 10]. A diferenciação das fibras exige ainda a desnucleação programada e a eliminação de organelos, controladas por HSF4 e pelo transporte de autofagossomas dependente de FYCO1, e um programa de transcrição no epitélio anterior que envolve PITX3, FOXE3 e PROX1 [12, 13, 17]. Na galactosemia, por contraste, a catarata é osmótica: a galactose acumulada nas fibras é reduzida a galactitol, um álcool que não atravessa a membrana e atrai água [30].

2.2. Arquitetura genética

A herança mais comum da catarata familiar isolada é autossómica dominante, geralmente por variantes em proteínas estruturais [39]. As variantes nas cristalinas respondem por quase metade das cataratas congénitas hereditárias não sindrómicas; Berry e colaboradores contaram, em 2020, 308 variantes nos 13 genes de cristalinas, cerca de 23% de todas as variantes de catarata hereditária registadas no Cat-Map [50]. Shiels contava, em 2024, mais de 440 variantes de cristalinas associadas a catarata hereditária ou relacionada com a idade e mais de 220 variantes combinadas nas duas conexinas [2]. CRYAA, CRYGD e CRYBB2 concentram mais de metade das variantes de cristalinas, incluindo as recorrentes p.(Arg12Cys), p.(Arg21Trp), p.(Arg54Cys) e p.(Arg116Cys) de CRYAA (NM_000394.4), p.(Pro24Thr) de CRYGD (NM_006891.4) e p.(Gln155Ter) de CRYBB2 (NM_000496.3), com a notação c. na secção 2.11 [2, 62].

Fonte: contagens de Berry e colaboradores [50]; classes de evidência de Ing e colaboradores [66]. AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

2.3. Cristalinas α: CRYAA e CRYAB

A αA-cristalina é uma pequena proteína de choque térmico da família HSP20, muito abundante no cristalino, que mantém proteínas instáveis em complexos solúveis e contribui, com a filensina e a faquinina, para os filamentos intermédios das fibras [4]. Mais de 75% das variantes patogénicas de CRYAA situam-se no domínio N-terminal (aminoácidos 1 a 63), sobretudo em argininas (R12C, R21W/L/Q, R49C, R54C, R65Q, R116C/H, R117H, R119H; designações publicadas em código de uma letra sobre NP_000385.1, NM_000394.4) [50]. R65Q corresponde a NM_000394.4:c.194G>A p.(Arg65Gln), classificada no ClinVar como de significado incerto; R117H e R119H não têm registo no ClinVar e ficam como designações publicadas [62]. A doença dominante é a forma principal (CTRCT9, OMIM 604219), com opacidades variáveis na mesma família (polar anterior, cortical, embrionária, em leque, subcapsular anterior) e, em alguns membros, microcórnea e opacidade corneana [4]. As formas recessivas resultam de alelos nulos ou missense que suprimem a proteína: a variante sem sentido homozigótica NM_000394.4:c.27G>A p.(Trp9Ter) numa família judia persa consanguínea e a homozigotia para NM_000394.4:c.160C>T p.(Arg54Cys) em três irmãos sauditas com catarata total branca congénita e microcórnea, cujos pais heterozigóticos tinham opacidades punctiformes visíveis apenas com exame cuidadoso à lâmpada de fenda [4, 67]. Duas variantes de novo que eliminam o codão de terminação e prolongam a proteína causaram microftalmia bilateral com disgenesia grave do segmento anterior, incluindo afaquia congénita, microcórnea e hipoplasia da íris [4].

CRYAB codifica a αB-cristalina (HSPB5), expressa também no músculo, no coração, no rim e no cérebro, com potenciadores específicos do cristalino e do coração [50]. O gene associa-se a quatro entidades distintas: a catarata 16 (CTRCT16, OMIM 613763), dominante ou recessiva, classicamente polar posterior (opacidade discoide subcapsular posterior que prejudica a visão desproporcionalmente ao tamanho) e também nuclear ou lamelar; a miopatia miofibrilhar 2A do adulto (OMIM 608810), dominante, com fraqueza proximal e distal, insuficiência respiratória, cardiomiopatia hipertrófica e catarata, cuja variante fundadora é NM_001289808.2:c.358A>G p.(Arg120Gly); a miopatia miofibrilhar infantil fatal hipertónica (OMIM 613869), recessiva, com rigidez muscular progressiva nas primeiras semanas e morte geralmente antes dos 3 anos, descrita em lactentes aborígenes canadianos; e a cardiomiopatia dilatada 1II (OMIM 615184), cuja evidência se limita a uma variante missense e que não consta da recuração do painel ClinGen de cardiomiopatia dilatada de março de 2026 [5]. Na cardiomiopatia restritiva, uma variante de CRYAB foi descrita em dois irmãos alemães diagnosticados aos 19 e aos 28 anos, ambos também portadores de uma variante rara de RBM20, sem que os autores tenham considerado a hipótese de uma causa digénica ou bialélica [68]. Nas miopatias miofibrilhares, a idade mediana de início é de 55 anos (intervalo 7–77), a creatina cinase é normal ou pouco elevada e a cardiomiopatia é frequente, com cardiomiopatia hipertrófica na infância associada a αB-cristalina [69]. O mecanismo comum é a perda ou corrupção da função de chaperone: no músculo, a proteína mutante agrega-se com a desmina; no cristalino, a agregação proteica destrói a transparência [5]. Uma catarata por CRYAB pode ocorrer sem miopatia, mas a catarata também integra a miopatia miofibrilhar 2A; perante uma variante de CRYAB, a anamnese muscular, respiratória e cardíaca é obrigatória [5].

2.4. Cristalinas β

CRYBA1 (CTRCT10, OMIM 600881) causa catarata dominante bilateral de morfologia variável: a primeira descrita foi zonular com opacidades suturais em Y, e há formas nucleares, lamelares, pulverulentas e polares posteriores [70]. Predominam duas classes de variantes: as de splicing na primeira base do intrão 3 (c.215+1G>A e variantes no mesmo nucleótido) e a deleção em fase recorrente p.Gly91del, descrita em pelo menos 14 famílias de várias origens, sobretudo com catarata nuclear ou lamelar, que perturba o «canto de tirosina» e reduz o enrolamento e a solubilidade [50, 62, 70]. A proteína βA3/A1 mal enrolada desestabiliza os heterómeros β, e as variantes de splicing ativam a resposta a proteínas mal enroladas e a apoptose nas fibras em diferenciação [70].

CRYBA4 (CTRCT23, OMIM 610425) foi estabelecido numa grande família indiana com catarata zonular e NM_001886.3:c.281T>C p.(Phe94Ser); foram descritas famílias com catarata-microcórnea (NM_001886.3:c.190G>T p.(Gly64Trp)) e uma família de cinco gerações com p.(Gly24Val) (designação publicada, sem registo no ClinVar), e uma duplicação parcial CRYBB1-CRYBA4 segregou com catarata dominante, com efeito atribuído à cópia truncada de CRYBB1 [71]. CRYBB1 (CTRCT17, OMIM 611544) causa catarata pulverulenta ou nuclear, por vezes lamelar e com microcórnea, com herança dominante (NM_001887.4:c.658G>T p.(Gly220Ter), que produz proteína truncada muito menos solúvel; p.(Ser129Arg), designação proteica publicada que no ClinVar corresponde a c.387C>G ou c.387C>A, que desestabiliza o heterómero βB1/βA3) ou recessiva (mudança de grelha homozigótica em famílias beduínas consanguíneas; variante homozigótica do codão de iniciação) [72]. As variantes N-terminais de CRYBB1 tendem a herança recessiva e as C-terminais a dominante, possivelmente por degradação do ARNm mediada por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) nas primeiras [50]. A variante NM_001887.4:c.171del p.(Asn58ThrfsTer107) surge em homozigotia em vários doentes sauditas não aparentados, com fenótipos variáveis (polar anterior, nuclear, lamelar pulverulenta, sutural, com ou sem estrabismo e glaucoma) [28, 62].

CRYBB2 (CTRCT3, OMIM 601547) causa catarata dominante de morfologia variável na mesma família: cerúlea, com pontos azulados e brancos em camadas concêntricas e visão pouco reduzida até à idade adulta, sutural, pulverulenta, nuclear, coronária e membranosa progressiva [51, 73]. A variante clássica NM_000496.3:c.463C>T p.(Gln155Ter) resulta de conversão génica a partir do pseudogene vizinho CRYBB2P1, que partilha mais de 97% de homologia; este mecanismo explica a recorrência independente da mesma variante em famílias diferentes e como variante de novo [62, 73]. A herança recessiva foi descrita numa família consanguínea com deleção homozigótica que cria uma fusão CRYBB2-CRYBB2P1 e num doente suíço homozigótico para NM_000496.3:c.526G>A p.(Asp176Asn), com pais heterozigóticos sem opacidades; até outubro de 2020, as 32 variantes publicadas de CRYBB2 eram todas dominantes [29, 73]. CRYBB3 (CTRCT22, OMIM 609741) é sobretudo recessivo: a variante fundadora homozigótica NM_004076.5:c.493G>C p.(Gly165Arg) ocorre em famílias paquistanesas consanguíneas, e numa coorte paquistanesa de 116 famílias com catarata recessiva CRYBB3 foi o segundo gene mais frequente (5,2% das famílias); as variantes dominantes em Gly156 associam-se a catarata pediátrica com microftalmia [74]. CRYBA2 tem a relação mais fraca: NM_057093.2:c.148G>A p.(Val50Met) cossegregou com catarata dominante numa família de quatro gerações com penetrância incompleta, e p.(Tyr153His) (designação publicada, sem registo no ClinVar) numa família chinesa com catarata pré-senil (início entre os 24 e os 30 anos) [23].

2.5. γ-cristalinas

As γ-cristalinas são monómeros simétricos sintetizados no cristalino em desenvolvimento e retidos durante toda a vida; o defeito é físico (agregação), sem ensaio bioquímico [64]. CRYGA, CRYGB, CRYGC e CRYGD formam um agrupamento em 2q33.3, ao lado dos pseudogenes CRYGEP1 e CRYGFP, enquanto CRYGS está em 3q27.3; a semelhança entre parálogos exige verificar a atribuição do gene nas variantes e nas citações [75]. CRYGC (CTRCT2, OMIM 604307) é o protótipo histórico da catarata tipo Coppock, uma opacidade discoide pulverulenta do núcleo embrionário com múltiplos pontos brancos na zona lamelar; associa-se com frequência a microcórnea ou microftalmia, o que muda o plano cirúrgico e o alvo refrativo [64, 76].

CRYGD (CTRCT4, OMIM 115700) causa catarata aculeiforme (cristais em agulha que atravessam a zona axial), cerúlea, coraliforme, polimórfica não nuclear, nuclear e lamelar, por vezes com microcórnea [65]. As variantes truncantes no exão 3 (cerca de um terço das patogénicas de CRYGD) removem o terceiro e o quarto motivo em chave grega; nos modelos murinos, a proteína truncada forma fibras amiloides e agregados nos núcleos das fibras, desloca a faquinina para o núcleo e impede a acumulação de Prox1, com catarata nuclear [50]. A variante c.70C>A p.(Pro24Thr), historicamente P23T, representa cerca de um terço das variantes causais de CRYGD e dá sobretudo fenótipo coraliforme em famílias de vários continentes; a proteína mutante tem menor solubilidade e agrega por um mecanismo não amiloide, com dobragem quase nativa e interações anómalas de superfície [50, 60]. Haplótipos diferentes em famílias chinesas portadoras indicam um ponto quente mutacional e não um efeito fundador [60].

CRYGS (CTRCT20, OMIM 116100) causa opacidades corticais polimórficas progressivas, catarata pulverulenta com a variante recorrente NM_017541.4:c.169G>T p.(Gly57Trp) e catarata cortical lamelar, com início de congénito a progressivo tardio [75]. Na coorte suíça, um irmão portador de CRYGS NM_017541.4:c.224G>A p.(Gly75Asp) tinha exame normal aos 20 anos, o que documenta penetrância incompleta [29].

2.6. Conexinas: GJA8 e GJA3

As conexinas 46 (GJA3) e 50 (GJA8) são as conexinas mais abundantes do cristalino e formam junções comunicantes e hemicanais que asseguram a circulação de iões e pequenas moléculas indispensável à transparência e à maturação das fibras [2, 6]. GJA8 (CTRCT1, OMIM 116200) causa, sobretudo de forma dominante, catarata zonular pulverulenta, nuclear progressiva ou nuclear pulverulenta, e também total e subcapsular posterior; associa-se com frequência a microcórnea, microftalmia e nistagmo, e o rastreio de 426 indivíduos com anoftalmia, microftalmia ou coloboma identificou variantes de GJA8, pelo que a disgenesia do segmento anterior, a esclerocórnea e o glaucoma secundário pertencem ao espetro [2, 6]. As variantes não atuam de modo uniforme: NM_005267.5:c.137G>T p.(Gly46Val) aumenta a atividade dos hemicanais, NM_005267.5:c.827C>T p.(Ser276Phe) e NM_005267.5:c.131T>C p.(Val44Ala) diminuem-na, e a maioria das missense tem efeito dominante negativo ou de ganho de função; uma única família consanguínea com mudança de grelha homozigótica no codão 203 estabelece uma forma recessiva rara, em que o alelo nulo só causa doença em homozigotia [6]. A deleção recorrente 1q21.1 inclui GJA8 e associa-se a cataratas congénitas em parte dos portadores [35].

GJA3 (CTRCT14, OMIM 601885) causa catarata dominante zonular pulverulenta, nuclear, polar posterior, perinuclear e tipo Coppock [7]. Os mecanismos são variados: NM_021954.4:c.227G>A p.(Arg76His) e c.226C>G p.(Arg76Gly) formam hemicanais mas reduzem as placas de junção e o acoplamento; p.(His224Arg) (designação publicada, sem registo no ClinVar) forma junções mas aumenta a captação de corante pelos hemicanais; NM_021954.4:c.427G>A p.(Gly143Arg) liga-se à calmodulina de modo aumentado e insensível ao cálcio [7]. As variantes de GJA3 associam-se com frequência a miopia elevada, e os dois primeiros domínios transmembranares que formam o poro do conexão concentram variantes [76, 77].

2.7. Proteínas de membrana e do citoesqueleto

MIP codifica a aquaporina 0, que transporta água e medeia a adesão entre fibras (CTRCT15, OMIM 615274, dominante). As morfologias incluem polimórfica, lamelar punctiforme progressiva, cortical, polar anterior e posterior, nuclear embrionária e cortical pulverulenta; numa família de quatro gerações, a distribuição das opacidades parecia seguir a da proteína no cristalino [8]. Uma revisão de 29 variantes causais mostrou agrupamento nas hélices H4 a H6, no domínio C-terminal e na ansa C, sem correlação clara com a morfologia. A variante recorrente NM_012064.4:c.97C>T p.(Arg33Cys) trafega normalmente e tem permeabilidade à água igual à do tipo selvagem, mas reduz a adesão celular e o acoplamento por junções comunicantes [8].

LIM2 (CTRCT19, OMIM 615277), da superfamília PMP22/claudina, tem formas recessivas com catarata congénita grave ou nuclear da primeira infância (NM_001161748.2:c.461G>A p.(Gly154Glu); p.(Gly78Asp), designação publicada sem registo no ClinVar) e uma forma dominante com a variante recorrente NM_001161748.2:c.388C>T p.(Arg130Cys) em famílias britânicas, checas, chinesas e japonesas, com catarata pulverulenta, nuclear, membranosa ou sutural; em quatro famílias chinesas, p.(Arg130Cys) associou-se a comprimento axial aumentado e a alterações miópicas do fundo [9]. BFSP1 (CTRCT33, OMIM 611391) segue a classe da variante: as deleções intragénicas multiexónicas bialélicas causam catarata cortical juvenil recessiva com portadores não afetados (deleção de 3343 pb que inclui o exão 6 numa família indiana; deleção de 15,4 kb dos exões 3 a 5 numa família paquistanesa), e missense específicas como NM_001195.5:c.1042G>A p.(Asp348Asn) causam catarata nuclear congénita dominante [10]. BFSP2 (CTRCT12, OMIM 611597) causa catarata dominante congénita ou juvenil progressiva (sutural, pulverulenta, lamelar, cortical, estrelada, nuclear); uma família consanguínea com alelo homozigótico provavelmente nulo e heterozigotos saudáveis mostra que os alelos dominantes atuam por efeito dominante negativo na montagem dos filamentos e não por haploinsuficiência [11]. Esta distinção impede que uma variante truncante heterozigótica em BFSP1 ou BFSP2 seja interpretada automaticamente como causa de doença dominante [10, 11].

VIM (CTRCT30, OMIM 116300) assenta numa única substituição, NM_003380.5:c.451G>A p.(Glu151Lys), num probando entre 90 rastreados, com catarata pulverulenta congénita e montagem anómala dos filamentos [25]. CHMP4B (CTRCT31, OMIM 605387), subunidade do complexo ESCRT-III, foi identificado por ligação numa família branca com catarata subcapsular posterior progressiva da infância (NM_176812.5:c.386A>T p.(Asp129Val); LOD 5,50) e numa família japonesa com catarata polar posterior; no ratinho, o knock-in heterozigótico equivalente a p.(Asp129Val) não reproduz a catarata, pelo que o mecanismo humano não está estabelecido [26].

2.8. Fatores de transcrição

HSF4 (CTRCT5, OMIM 116800) codifica um fator de transcrição de choque térmico que controla as proteínas de choque térmico do cristalino e a desnucleação das fibras [2, 12]. As missense no domínio de ligação ao ADN causam catarata lamelar dominante, descrita em três famílias chinesas e na catarata de Marner de uma grande família dinamarquesa (descrita em 1949, zonular estrelada e polar anterior); as variantes nulas fora desse domínio, como NM_001374675.1:c.1213C>T p.(Arg405Ter) em famílias paquistanesas, causam doença recessiva [2, 12].

PITX3 (CTRCT11, OMIM 610623; disgenesia do segmento anterior 1, OMIM 107250) causa um espetro dominante entre catarata polar posterior progressiva isolada e catarata com disgenesia mesenquimatosa do segmento anterior; em três famílias não relacionadas todos os afetados tinham catarata polar posterior bilateral progressiva, e a disgenesia surgia apenas numa minoria (1 de 10 e 4 de 11 afetados em duas delas) [13]. A variante recorrente é a duplicação de 17 pb no exão 4, c.640_656dup p.(Gly220ProfsTer95), identificada em quatro famílias belgas; uma segunda variante, c.573del p.(Ser192AlafsTer117), foi descrita numa família belgo-romena, e ambas mantêm a localização nuclear mas reduzem a ligação ao ADN e a transativação [78]. A jusante falha a regulação de FOXE3 e PROX1 no epitélio anterior, e uma forma recessiva grave associa microftalmia e disfunção neurológica pelo papel do gene nos neurónios dopaminérgicos [13].

MAF tem dois fenótipos dominantes separados pelo domínio afetado. As variantes que suprimem a ligação ao ADN na região básica do domínio bZIP (por exemplo, NM_005360.5:c.863G>C p.(Arg288Pro)) causam catarata isolada cerúlea ou pulverulenta (CTRCT21, OMIM 610202), por vezes com microcórnea, disgenesia do segmento anterior e coloboma da íris. As missense de novo nos motivos de fosforilação pela glicogénio sintase cinase 3 (GSK3) do domínio de transativação estabilizam a proteína e causam a síndrome de Aymé-Gripp (OMIM 601088), com catarata, hipoacusia neurossensorial, fácies característica e atraso do desenvolvimento [14, 36]. Uma variante na região bZIP e uma variante nos motivos GSK3 não são equivalentes na interpretação laboratorial [14].

FOXE3 (CTRCT34, OMIM 612968; disgenesia do segmento anterior 2, OMIM 610256) participa no fecho da vesícula do cristalino e na proliferação do epitélio anterior [2, 15]. A herança acompanha a gravidade: as variantes bialélicas truncantes ou no domínio forkhead causam afaquia primária congénita (o cristalino nunca se forma), em regra com opacidade corneana grave, esclerocórnea e microftalmia (na maior série, 90% das famílias recessivas com opacidade corneana grave, 83% com afaquia e 80% com microftalmia), enquanto as variantes dominantes de extensão do domínio forkhead dão catarata em 99% dos portadores com tamanho ocular normal em 96% [15]. Numa série multicêntrica de 14 crianças (27 olhos) com afaquia primária, 9 das 11 testadas tinham variantes de FOXE3; a córnea era prateada e vascularizada em 96% dos olhos, e o glaucoma surgiu em 81% [15]. A variante dominante NM_012186.3:c.457G>C p.(Asp153His), com classificações conflituosas no ClinVar, foi associada a suscetibilidade a aneurisma torácico (OMIM 617349) com evidência moderada, o que não justifica vigilância aórtica apenas por uma variante de FOXE3 [15]. PAX6, gene principal da aniridia, pode causar catarata aparentemente isolada, como num doente com catarata bilateral e glaucoma por variante de mudança de grelha [2, 77].

2.9. Outros genes associados a catarata isolada

EPHA2 (CTRCT6, OMIM 116600) codifica um recetor de efrina com expressão crescente do equador para as fibras corticais; causa catarata dominante polar posterior, nuclear, total, subcapsular posterior ou cortical, formas recessivas sobretudo nucleares em famílias consanguíneas e, em homozigotia, microftalmia sindrómica; variantes comuns associam-se de forma reprodutível à catarata cortical relacionada com a idade [2, 16]. Não existe relação curada de predisposição tumoral para EPHA2, pelo que um achado germinativo neste gene não tem implicação oncológica [16].

FYCO1 (CTRCT18, OMIM 610019), adaptador que liga Rab7, PI(3)P e LC3 ao transporte dos autofagossomas, causa catarata congénita recessiva nuclear ou total; foi identificado em 12 famílias paquistanesas e uma árabe israelita (9 variantes, sobretudo sem sentido ou com mudança de grelha) e é uma das causas mais comuns de catarata recessiva no Paquistão [17]. Nos Yakut da Sibéria Oriental, a variante NM_024513.4:c.1621C>T p.(Gln541Ter) estava em homozigotia em 25 de 29 famílias com catarata congénita (86%), com frequência de portadores de 7,9% e um haplótipo fundador datado de cerca de 260 ± 65 anos [17]. TDRD7 (CTRCT36, OMIM 613887), componente dos grânulos de ARN do cristalino, causa catarata congénita recessiva; em duas famílias consanguíneas, os homens tinham também azoospermia não obstrutiva, e o glaucoma descrito no ratinho tem evidência humana fraca [18].

SLC16A12 codifica o transportador de monocarboxilatos 12 (MCT12), que transporta creatina e guanidinoacetato; a variante sem sentido descrita como Q215X numa grande família suíça causa catarata juvenil dominante com microcórnea (CTRCT47, OMIM 612018) [24, 63]. A glicosúria renal ligeira dessa família foi depois explicada por heterozigotia num alelo de SLC5A2 (SGLT2), pelo que o MCT12 mutado responde apenas pelas manifestações oculares [63]. LSS (lanosterol sintase) causa catarata congénita recessiva extensa (CTRCT44, OMIM 616509) em duas famílias homozigóticas para W581R e G588S (= NM_002340.6:c.1741T>C p.(Trp581Arg) e c.1762G>A p.(Gly588Ser)), e também hipotricose, alopecia com défice intelectual e queratodermia palmoplantar com catarata precoce, em geral com colesterol plasmático normal [19, 79].

AGK (acilglicerol cinase, subunidade do complexo TIM22) causa, em homozigotia ou heterozigotia composta, a síndrome de Sengers (OMIM 212350), com catarata em 98%, cardiomiopatia hipertrófica em 88%, acidose láctica e miopatia; no extremo ligeiro, uma família tinha catarata isolada (CTRCT38, OMIM 614691), e uma deleção de 7,6 kb foi inicialmente diagnosticada como catarata isolada [20]. WFS1 em heterozigotia causa catarata nuclear congénita dominante isolada (CTRCT41, OMIM 116400; 11 afetados de uma família irlandesa), sem prever diabetes insípida nem neurodegenerescência; a forma bialélica corresponde à síndrome de Wolfram [21]. NHS causa a síndrome de Nance-Horan e a catarata 40 ligada ao X (OMIM 302200), esta por rearranjos com transcrição aberrante do gene, com catarata nuclear densa nos homens e catarata sutural ligeira nas mulheres [22].

Entre os mais de 30 genes de expressão ampla («extra-lenticulares») associados a catarata isolada contam-se ainda GCNT2 (catarata recessiva em japoneses, por splicing diferencial entre eritrócito e cristalino), TMEM114 (catarata lamelar dominante por translocação), RNLS, LONP1 (catarata nuclear recessiva, com ou sem síndrome CODAS), LEMD2 (catarata juvenil recessiva dos huteritas, associada a morte súbita cardíaca), UNC45B (família dinamarquesa dominante), SIPA1L3, PANK4 (variante intrónica numa família chinesa) e DNMBP (perda de função bialélica em três famílias paquistanesas) [2]. As variantes na sequência IRE (iron-responsive element) da região 5′ de FTL causam catarata dominante com hiperferritinemia sem sobrecarga de ferro, e a deficiência de galactocinase (GALK1) causa catarata recessiva por galactitol, melhorável com dieta sem lactose [2].

2.10. Validade da associação gene–doença

Em setembro de 2026, o ClinGen (Clinical Genome Resource) não tinha asserções formais de validade para a maioria dos genes de cristalinas [5, 70]. Ing e colaboradores aplicaram em 2026 os protocolos ClinGen a 13 genes de cristalinas na catarata pediátrica dominante: CRYAA, CRYAB, CRYBA1, CRYBB1, CRYBB2, CRYGC e CRYGD obtiveram evidência definitiva; CRYGA e CRYGS moderada; CRYBA2, CRYBA4, CRYBB3 e CRYGB limitada [66]. A evidência experimental elevou CRYAB de limitada para definitiva, CRYAA de moderada para definitiva, CRYGA e CRYGS de limitada para moderada e CRYGB de ausência de relação para limitada [66]. Esta análise publicada diverge de algumas classificações do GenCC (Gene Curation Coalition), em que CRYBA4 recebeu classificação definitiva (G2P) e CRYGS definitiva (G2P) e forte (Ambry, Labcorp) [71, 75]. A divergência explica-se em parte pela herança avaliada: a curadoria de Ing refere-se apenas à forma dominante, e CRYBB3, limitado como dominante, tem evidência definitiva para a forma recessiva no G2P [66, 74]. Na prática, uma variante heterozigótica num gene com evidência limitada exige cossegregação familiar ou evidência funcional antes de ser considerada causal [23, 74].

2.11. Normalização das variantes históricas

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select (GRCh38) e cruzadas com o ClinVar em outubro de 2026 [61, 62]. Os transcritos MANE diferem por vezes dos citados nas fontes de curadoria (por exemplo, CRYAB NM_001289808.2 em vez de NM_001289807, e HSF4 NM_001374675.1), e alguns artigos usam versões antigas (CRYBB2 NM_000496.2, CRYGS NM_017541.2) [29, 61].

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; P/PP, patogénica/provavelmente patogénica; VUS, variante de significado incerto. A variante histórica Q215X de SLC16A12 corresponde no ClinVar a p.(Gln245Ter), com diferença de 30 codões na numeração do transcrito [62]. A variante GJA3 p.His224Arg não tinha registo no ClinVar e não foi normalizada; a variante CRYGD p.(Tyr56Ter) da família brasileira tem duas trocas nucleotídicas possíveis (NM_006891.4:c.168C>G e c.168C>A), e o ClinVar devolve a primeira [62, 80].

2.12. Correlações genótipo-fenótipo

A morfologia sugere mas não identifica o gene, porque há sobreposição entre cristalinas e conexinas e porque a mesma variante produz morfologias diferentes [23, 64]. Existem, apesar disso, correlações úteis. Numa série chinesa de 392 famílias com catarata congénita, a catarata coraliforme surgiu em 12 famílias (3,1%), e 10 delas (83,3%) tinham CRYGD p.(Pro24Thr) [60]. Guo e colaboradores, numa análise de 39 genes, de uma coorte própria de 150 famílias e de exomas de 10 530 famílias com doenças oculares, encontraram correlações sobretudo para BFSP2, MIP, GJA3, PITX3 e CRYGD: as variantes de GJA3 acompanham-se com frequência de miopia elevada, as de CRYGC de microcórnea ou microftalmia, e predominam as substituições de arginina por cisteína em CRYAA, LIM2 e MIP e de prolina por treonina em CRYGD [76]. A catarata polar posterior com ou sem disgenesia do segmento anterior é suficientemente característica para orientar para PITX3, mas não o confirma [13]. A maioria das variantes de CRYGC e CRYGD dá catarata nuclear e coraliforme [50].

2.13. Penetrância, expressividade e herança dependente da variante

A morfologia nem sempre é igual dentro de uma família, a expressão é variável e muitos portadores são assintomáticos por envolvimento ligeiro [39]. Na família 3 de Verdin e colaboradores, com a duplicação de PITX3, o probando tinha catarata congénita bilateral com disgenesia do segmento anterior, enquanto a mãe portadora tinha apenas catarata congénita, extraída aos 6 anos [78]. A penetrância incompleta está documentada para CRYBA2 p.(Val50Met) e CRYGS p.(Gly75Asp) [23, 29]. Em vários genes a herança decide-se pela variante e não pelo gene: CRYAA, CRYAB, CRYBB1, CRYBB3, LIM2, BFSP1, BFSP2, HSF4, EPHA2, FOXE3 e GJA8 têm alelos dominantes e recessivos [12, 72, 74]. Os autores suíços recomendam considerar herança recessiva também em genes classicamente dominantes, como CRYBB2 [29].

2.14. Doenças alélicas e variantes de suscetibilidade

Os genes do âmbito têm doenças alélicas que alteram a vigilância. CRYAB associa-se a miopatia miofibrilhar e a cardiomiopatia [5]; MAF à síndrome de Aymé-Gripp [14]; AGK à síndrome de Sengers [20]; WFS1 à síndrome de Wolfram em bialelismo e a uma forma dominante com diabetes neonatal, surdez profunda e catarata por variantes de novo [21]; LSS a hipotricose e alopecia [19]; TDRD7 a azoospermia [18]; PITX3 e FOXE3 a disgenesia do segmento anterior [13, 15]; NHS à síndrome de Nance-Horan [22]. Separam-se destas as associações comuns, não mendelianas: variantes de EPHA2 e de CRYAA/CRYAB com a catarata relacionada com a idade [2, 16], um polimorfismo de CRYBA4 com miopia elevada no sul da China [71], variação na região 5′ não traduzida de SLC16A12 com catarata relacionada com a idade [24] e missense raras de FYCO1 com a miosite de corpos de inclusão esporádica (11,3% dos doentes contra 2,6% dos controlos) [17]. Uma variante da deficiência de galactocinase (variante «Osaka») associa-se a catarata cortical relacionada com a idade em japoneses, mas não em europeus [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Morfologia e fenótipo mais frequente

Na coorte britânica estudada por Berry e colaboradores, o fenótipo mais comum foi a catarata nuclear, seguida da polar posterior, total, lamelar, cerúlea, coraliforme, polar anterior, pulverulenta, cortical, completa e polimórfica [50]. Na meta-análise de Wu e colaboradores, a catarata congénita tendia a ser bilateral, isolada, hereditária e de morfologia total ou nuclear [38]. No Reino Unido, entre 243 crianças com catarata congénita ou infantil recém-diagnosticada num ano de vigilância ativa nacional, 66% tinham doença bilateral; a catarata isolada foi mais comum na forma bilateral do que na unilateral (61% contra 47%), as anomalias oculares associadas foram mais comuns na unilateral (47% contra 14%) e a doença sistémica associada surgiu em 25% das bilaterais e em 6% das unilaterais [40]. A catarata unilateral é geralmente esporádica e associa-se com frequência a vasculatura fetal persistente, enquanto a maioria das cataratas bilaterais nos países desenvolvidos tem causa genética [45].

3.2. História natural do sistema visual

A consequência funcional depende da densidade, da posição e da idade de aparecimento da opacidade. Uma opacidade central densa que oculta o reflexo vermelho priva a retina de imagem focada durante o período crítico do desenvolvimento visual e causa ambliopia de privação, a forma menos comum mas habitualmente a mais grave e difícil de tratar; a perda é maior na obstrução unilateral do que na bilateral de grau semelhante, pela competição interocular [41]. A privação não tratada nos primeiros 3 meses de vida produz redução profunda e permanente da acuidade, tipicamente para 20/200 ou pior; se a privação começar depois dos 3 meses, a redução é menos profunda, mas mesmo uma privação breve na infância pode causar ambliopia [41]. A privação precoce associa-se fortemente a nistagmo sensorial (na forma bilateral) e a estrabismo (em ambas as formas) [41]. Nos lactentes existe um período latente de 4 a 8 semanas, com visão sobretudo subcortical, seguido do período crítico; no modelo de Hubel e Wiesel, a oclusão palpebral de um olho do gato durante 3 meses alterou de forma permanente o córtex estriado, que passou a responder quase só ao olho não ocluído [45]. Na catarata bilateral densa, Birch e colaboradores não encontraram período latente: nas primeiras 14 semanas, a acuidade final caiu em média uma linha por cada 3 semanas de atraso na cirurgia [81].

As cataratas polares, que permitem retinoscopia à volta da opacidade, e as lamelares, que deixam ver razoavelmente o fundo, causam tipicamente ambliopia ligeira a moderada ou nenhuma, e muitas cataratas parciais acompanham-se de erro refrativo que tem de ser corrigido [41]. A catarata polar posterior prejudica a visão de modo desproporcionado ao tamanho [5], e quanto mais posterior e densa for uma opacidade, maior o efeito visual [11]. A catarata cerúlea reduz pouco a visão até à idade adulta, quando é habitualmente extraída [51], e a catarata coraliforme associada a CRYGD p.(Pro24Thr) é bilateral, presente ao nascimento e não progressiva, com acuidade corrigida entre 20/200 e 20/25 [60]. Várias formas progridem durante a infância ou a juventude (BFSP2, PITX3 polar posterior, CRYGS, MIP lamelar punctiforme, CHMP4B subcapsular posterior), e nestas a decisão cirúrgica é guiada pela função visual [8, 11, 13, 26, 75]. Mesmo com deteção precoce, os lactentes com cataratas bilaterais podem ficar com défice visual significativo [39].

3.3. Anomalias oculares associadas

A microcórnea (diâmetro corneano inferior a 10 mm num olho de resto normal) acompanha variantes de CRYAA, CRYBA4, CRYBB1, CRYBB2, CRYGC, CRYGD, GJA8, MAF, SLC16A12 e NHS [1, 22, 24]. A microftalmia e a disgenesia do segmento anterior surgem com GJA8, PITX3, FOXE3, MAF, EPHA2 recessivo, CRYBB3 (Gly156), CRYBA4 e as variantes de CRYAA que eliminam o codão de terminação [4, 6, 13, 15, 74]. Na coorte de Myanmar, 36% das crianças tinham microftalmia [77]. A microcórnea, a microftalmia e a disgenesia do segmento anterior alteram o plano cirúrgico, o cálculo da lente intraocular e o risco de glaucoma (secções 7 e 11) [64, 82]. As famílias com LIM2 p.Arg130Cys podem ter comprimento axial aumentado e alterações miópicas, e algumas famílias com CRYBA2 têm glaucoma ou miopia [9, 23].

3.4. Manifestações extraoculares nas formas «isoladas»

Algumas formas classificadas como isoladas têm manifestações extraoculares que importa procurar. A catarata por CRYAB pode ser a primeira manifestação de miopatia miofibrilhar, com fraqueza muscular, insuficiência respiratória e cardiomiopatia [5]. Os homens com variantes bialélicas de TDRD7 têm azoospermia não obstrutiva [18]. LSS associa-se a hipotricose, alopecia e queratodermia palmoplantar [19]. A catarata dominante por FTL acompanha-se de hiperferritinemia sem sobrecarga de ferro [2]. AGK pode apresentar-se como catarata aparentemente isolada antes da cardiomiopatia hipertrófica e da acidose láctica [20]. Na síndrome de Nance-Horan, a catarata é frequentemente o primeiro sinal, e na coorte suíça foram diagnosticadas formas sindrómicas (NHS, BCOR, COL4A1) em doentes inicialmente referenciados como catarata isolada [29]. Na coorte britânica de Berry e colaboradores, 4 de 13 doentes classificados como catarata bilateral isolada revelaram fenótipos não oculares após recontacto [83].

3.5. Doença tratada e doença não tratada

A história natural da catarata densa não operada é a ambliopia irreversível com nistagmo e estrabismo sensoriais [45]. A doença tratada tem um perfil diferente: a acuidade final depende sobretudo da idade na cirurgia, da correção ótica e da adesão à oclusão, e surgem complicações próprias da cirurgia, sobretudo o glaucoma, a opacificação do eixo visual e o desvio miópico com o crescimento do olho [45, 58]. No IATS, aos 10,5 anos, 25% dos olhos tratados atingiram acuidade de 20/40 ou melhor e 44% ficaram com 20/200 ou pior, independentemente da estratégia ótica [84]. Na coorte IoLunder2 (Reino Unido e Irlanda), a acuidade mediana aos 5 anos foi de 0,34 logMAR nas cataratas bilaterais e de 0,70 logMAR no olho operado das unilaterais [85]. Os doentes com catarata congénita hereditária isolada têm melhor resultado visual e cirúrgico do que os que têm anomalias oculares ou sistémicas associadas [39].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Rastreio neonatal e infantil

O exame do reflexo vermelho é a base do rastreio na maioria dos países desenvolvidos [45]. A declaração conjunta da American Academy of Pediatrics (AAP), da American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus (AAPOS), da American Academy of Ophthalmology (AAO) e da American Association of Certified Orthoptists (AACO), de 2008, recomenda que todos os recém-nascidos, lactentes e crianças façam o exame do reflexo vermelho por um clínico de cuidados primários treinado antes da alta da maternidade e em todas as consultas de vigilância subsequentes [86]. O padrão de prática da AAO para a avaliação ocular pediátrica (aprovado em 2022, publicado em 2023) recomenda nos recém-nascidos e lactentes com menos de 6 meses o teste do reflexo vermelho, a inspeção externa, o exame pupilar e a avaliação da fixação e do seguimento, com referenciação a oftalmologista perante achados anómalos [87]. Em Inglaterra, o programa NIPE (Newborn and Infant Physical Examination) realiza o exame nas primeiras 72 horas e às 6–8 semanas; o objetivo ocular principal do exame neonatal é detetar a catarata congénita pelo reflexo vermelho [88].

A técnica de Brückner faz-se numa sala escurecida, com o oftalmoscópio direto a 0 dioptrias, iluminando os dois olhos em simultâneo a cerca de 45–75 cm, antes da midríase [86, 87]. O reflexo é normal quando os dois olhos, vistos isoladamente e em conjunto, têm reflexos equivalentes em cor, intensidade e clareza, sem opacidades nem manchas brancas; a cor varia com a pigmentação da retina e a etnia, pelo que a simetria é o critério principal [86, 87]. Manchas escuras, reflexo muito diminuído, reflexo branco ou baço e assimetria exigem referenciação, com exceção de uma opacidade móvel de muco que desaparece ao pestanejar [86].

O manual NIPE fixa o prazo de 2 semanas a contar do exame neonatal, enquanto a revisão de Self e colaboradores o descreve como «até às 2 semanas de idade»; os mesmos autores assinalam a discrepância entre o prazo pragmático de 11 semanas para o rastreio infantil e o melhor resultado obtido com cirurgia até às 8 semanas [44, 88]. O manual NIPE refere também que a cirurgia da catarata grave se realiza habitualmente entre as 6 e as 10 semanas de idade [88].

4.2. Desempenho do rastreio

O rastreio pelo reflexo vermelho falha uma proporção substancial dos casos. No estudo transversal nacional britânico de 1995–1996, com dados completos de 235 crianças, 35% das cataratas foram detetadas no exame neonatal, 12% no exame das 6–8 semanas e 82 crianças apresentaram-se com sintomas; 57% foram observadas por oftalmologista até aos 3 meses, mas 33% só depois de 1 ano, e em 91 casos os cuidadores tinham suspeitado de um problema ocular antes do diagnóstico [89]. Na coorte IoLunder2 (186 crianças operadas até aos 2 anos em 2009–2010), a deteção neonatal ocorreu em 34% e a deteção tardia, depois das 8 semanas, também em 34%; a prematuridade moderada ou tardia associou-se de forma independente à deteção tardia (razão de probabilidades, OR, ajustada 3,0; intervalo de confiança, IC, de 95% 1,1–8,5), o que levou os autores a concluir que o rastreio de rotina não deteta eficazmente a catarata congénita neste grupo, não elegível para o rastreio da retinopatia da prematuridade [90]. Num estudo de Cambridge, menos de metade de 33 crianças operadas antes dos 3 anos tinha sido referenciada antes das 9 semanas, e apenas 10 após um exame NIPE anormal [44].

4.3. Novas tecnologias de rastreio

O estudo DIvO (Digital Imaging versus Ophthalmoscopy; NCT05282147) foi desenhado para comparar, em cerca de 140 000 recém-nascidos de pelo menos 13 maternidades inglesas, o exame padrão do reflexo vermelho com a imagem do reflexo infravermelho obtida por câmara digital, usando como referência a ligação aos registos hospitalares de diagnóstico e tratamento de catarata; o protocolo refere uma frequência de catarata congénita de 1 em 3000 bebés no Reino Unido, 60% bilaterais [91]. Em outubro de 2026 o registo tinha estado desconhecido, com conclusão estimada em dezembro de 2025, e não foram encontrados resultados publicados [91, 92]. Em Itália, um estudo de exequibilidade em cuidados primários com 189 lactentes de 1 a 6 meses (abril de 2024 a março de 2025) combinou o teste digital do reflexo infravermelho, o reflexo vermelho padrão e a teleconsulta assíncrona com oftalmologista: a teleconsulta foi exequível em 84%, o teste digital foi inconclusivo em 5,3% e a concordância com o reflexo vermelho foi de AC1 = 0,994 (IC 95% 0,983–1,000), sem referência especializada para todos os lactentes [93].

4.4. Sinais de alerta e urgência

A ausência ou assimetria do reflexo vermelho, a leucocoria referida pelos pais, o mau contacto visual depois das 8 semanas, o nistagmo e o estrabismo num lactente justificam observação oftalmológica [86–88]. Um reflexo branco num lactente exige excluir retinoblastoma, que a ecografia em modo B distingue de uma catarata com vasculatura fetal persistente [45]. A catarata infantil densa é uma urgência cirúrgica, enquanto as cataratas parciais, lamelares ou do desenvolvimento podem ser geridas de forma conservadora com vigilância [45]. Em crianças mais velhas com cataratas menos densas, a indicação cirúrgica é sugerida por alteração do comportamento visual, queda da acuidade, estrabismo ou nistagmo sensoriais, progressão, pior visualização da retina, perda de sensibilidade ao contraste ou encandeamento [45].

4.5. Grupos de risco

Devem registar-se a história familiar de catarata congénita ou infantil, a prematuridade, a trissomia 21 e outras síndromes genéticas e a exposição materna a rubéola ou citomegalovírus, sobretudo em comunidades com baixa cobertura vacinal [44, 45]. O manual NIPE acrescenta a doença ocular congénita num familiar de 1.º grau (aniridia, coloboma, retinoblastoma), a mancha vinho-do-porto extensa nas pálpebras, as doenças do neurodesenvolvimento, a surdez neurossensorial e o tratamento com moduladores do CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) no bebé ou na mãe; um familiar de 1.º grau com catarata congénita ou hereditária bilateral pode justificar parecer especializado precoce mesmo com exame normal [88]. A AAP recomenda um exame oftalmológico completo, independentemente do reflexo vermelho, nos familiares de doentes com cataratas infantis ou juvenis, retinoblastoma, displasia retiniana ou glaucoma [86], e o padrão de prática da AAO para a ambliopia inclui a história familiar de catarata infantil entre os fatores de risco que justificam pelo menos um exame oftalmológico completo [41].

4.6. Pistas de uma forma não isolada

A idade de aparecimento orienta: a catarata de início tardio na infância sugere doença metabólica ou um defeito estrutural como o lentícone posterior [44, 45]. Na história e no exame, a surdez sugere Cockayne, NF2 ou Stickler; a icterícia neonatal, galactosemia ou xantomatose cerebrotendinosa (CTX); a fotossensibilidade e os olhos encovados, Cockayne; a má progressão ponderal, doença metabólica, COFS (síndrome cérebro-óculo-fácio-esquelética) ou Cockayne; a baixa estatura, Stickler, Kniest ou condrodisplasia punctata; a fontanela ampla e a lipoatrofia, Wiedemann-Rautenstrauch; a hipotricose e o nariz em bico, Hallermann-Streiff; os traços grosseiros e a macroglossia, alfa-manosidose; a fenda palatina, Stickler ou Kniest; os incisivos «em chave de fendas», Nance-Horan; as bolhas, incontinentia pigmenti; a poiquilodermia, Rothmund-Thomson; a ictiose ou a assimetria dos membros numa rapariga, condrodisplasia punctata ligada ao X; os xantomas, CTX; o pé boto, a hipotonia ou a miotonia, distrofia miotónica [39]. Uma catarata com uveíte granulomatosa num lactente sugere infeção por Spiroplasma ixodetis e não catarata hereditária [94].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e exame oftalmológico

Não existem critérios diagnósticos formais para a catarata congénita hereditária isolada; o diagnóstico assenta na demonstração da opacidade, na exclusão de causas sindrómicas, metabólicas, infecciosas e traumáticas e na identificação molecular [39, 45]. O exame inclui biomicroscopia com midríase, fundoscopia dilatada (ou ecografia em modo B se o fundo não for visível), medição do diâmetro corneano e do comprimento axial para detetar microcórnea e microftalmia, tonometria para medir a pressão intraocular (PIO) e acuidade adequada à idade, com fotografia do segmento anterior para documentar a morfologia [6, 39, 87]. A biometria e a ecografia em modo B são também necessárias para o cálculo da lente intraocular [12]. Os pais e irmãos devem ser examinados à lâmpada de fenda: este exame pode revelar opacidades subtis que estabelecem o modo de herança, como as opacidades punctiformes dos heterozigotos de alelos recessivos de CRYAA, as opacidades corticais radiais das portadoras da síndrome de Lowe e as opacidades suturais posteriores das portadoras de NHS [39, 45, 67].

A história deve incluir uma árvore de três gerações com catarata, défice visual, descolamento de retina, surdez, doença neurológica, articular, renal ou gastrointestinal e consanguinidade, a idade de deteção, as anomalias congénitas e os fatores não genéticos (infeções na gravidez, infeções congénitas ou adquiridas, corticoides, radiação, diabetes) [39]. O exame geral inclui o crescimento e o perímetro cefálico [39].

5.2. Investigação etiológica tradicional

O livro de referência de genética clínica de Oxford propõe, na criança de resto normal, serologias TORCH (toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes simples e outras), pesquisa de substâncias redutoras na urina, aminoácidos e ácidos orgânicos urinários e exame dos pais e irmãos, acrescentando outros testes conforme os achados sistémicos [39]. Esta abordagem tem baixo rendimento: num estudo britânico, a investigação tradicional deu o diagnóstico em 1 de 27 referências consecutivas de catarata bilateral (3,4%) [44]. As revisões atuais recomendam que os testes bioquímicos, microbiológicos e imunológicos sejam guiados pela clínica e pedidos em conjunto com o teste genético, porque o uso indiscriminado tem utilidade baixa [45]. As serologias TORCH mantêm indicação nas cataratas congénitas ou de início no 1.º ano [39]. A pesquisa de substâncias redutoras e a atividade da galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT) identificam a galactosemia, que é tratável e cuja catarata pode regredir com a dieta [6, 30].

5.3. Teste genético: modalidades e rendimento

O teste genético é hoje a investigação-chave e substituiu a via tradicional nos grandes centros do Reino Unido, onde o painel de sequenciação de nova geração é usado por todos os autores da revisão de Self e colaboradores [27, 44]. O painel inglês R31 (PanelApp 230, versão 8.15, setembro de 2026) contém 119 genes verdes de uso diagnóstico, que cobrem em simultâneo as formas isoladas e as sindrómicas e metabólicas [42]. Os genes verdes não sindrómicos incluem CRYAA, CRYAB, CRYBA1, CRYBA4, CRYBB1, CRYBB2, CRYBB3, CRYGC, CRYGD, CRYGS, GJA3, GJA8, MIP, LIM2, BFSP1, BFSP2, HSF4, EPHA2, MAF, PITX3, FOXE3, TDRD7, FYCO1, CHMP4B, VIM, SLC16A12, MIR184, WFS1, DNMBP, GCNT2, NHS, PAX6, VSX2, MYH9, COL4A1, FTL e NF2 [42].

O rendimento varia com a seleção da coorte: as revisões referem 70–85% na catarata isolada e 63% na sindrómica com painéis [44], 50–90% nos casos bilaterais com painel dirigido [27] e 50–70% em coortes de ascendência europeia, contra até 20% em alguns relatos de populações não europeias [77]. As variantes monogénicas explicariam cerca de dois terços das cataratas congénitas, quando antes se estimava um terço [76]. No estudo de Lloyd e colaboradores, o rendimento bruto do genoma (48,8%, 21 de 43) foi superior ao do exoma com painel virtual (38,2%, 29 de 76), mas a diferença não foi estatisticamente significativa (OR 1,54; IC 95% 0,68–3,52; P = 0,334); as variantes que o exoma pode falhar incluem variantes no número de cópias (CNV), como uma deleção multiexónica de CRYBB1 e uma deleção de 2,3 Mb em 11p13 que incluía PAX6 e WT1, e variantes intrónicas não canónicas, como CRYBA1 NM_005208.5:c.32-3C>G e CTDP1 NM_004715.5:c.863+389C>T, esta encontrada em dois probandos não aparentados [43]. Na mesma coorte, 84,3% dos diagnósticos nos doentes classificados como não sindrómicos estavam em genes de catarata isolada, mas 15,6% estavam em genes com espetro sistémico (GALK1, NHS, OPA3, deleção de PAX6), e as cristalinas responderam por 24% das variantes diagnósticas e as conexinas por 12%; a herança foi dominante em 66% dos diagnósticos, recessiva em 20% e ligada ao X em 14% [43]. O genoma em trio identifica melhor as variantes de novo e melhora o aconselhamento e o rastreio dirigido dos irmãos [45]. O painel reduziu o tempo até ao diagnóstico de anos para semanas, e num estudo de 50 doentes mais de 15% tinham variantes em genes de erros inatos do metabolismo, 5 de 6 deles tratáveis (por exemplo, criohidrocitose por défice de estomatina causada por SLC2A1, tratada com dieta cetogénica, e CTX por CYP27A1, tratada com ácido quenodesoxicólico e estatinas) [44]. Os autores suíços recomendam o exoma como teste de primeira linha e o exoma em trio nos casos isolados de famílias não consanguíneas [29].

5.4. Algoritmo prático

A catarata densa não espera pelo resultado genético: a cirurgia segue o calendário da secção 7, e o teste genético decorre em paralelo [45]. O fluxograma proposto por Lloyd e colaboradores para a criança com catarata congénita bilateral coloca o teste genético como via diagnóstica de rotina, com interpretação multidisciplinar das variantes [45].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui causa genética. Os principais limites técnicos são os seguintes. O pseudogene CRYBB2P1 partilha mais de 97% de homologia com CRYBB2; as leituras curtas podem ser mapeadas no pseudogene e perder-se, e a amplificação inespecífica por PCR já produziu falsas «mutações», pelo que são necessários iniciadores específicos ou revisão do alinhamento [73]. Os parálogos das γ-cristalinas (CRYGA a CRYGD em 2q33.3, os pseudogenes CRYGEP1 e CRYGFP e CRYGS em 3q27.3) criam o mesmo risco de atribuição errada [75]. Os alelos recessivos de BFSP1 são deleções multiexónicas, que exigem deteção de CNV ao nível do exão; as deleções são uma proporção significativa das variantes de NHS; uma deleção de 7,6 kb em AGK passou despercebida à sequenciação [10, 20, 39]. Uma mulher com fenótipo completo de Nance-Horan pode ter uma translocação X-autossoma com inativação enviesada do X, o que exige cariótipo ou FISH se a sequenciação de NHS for negativa [22]. FOXE3 e MAF têm problemas conhecidos de cobertura no exoma [77]. O exoma falha variantes intrónicas profundas e estruturais, a sua cobertura varia entre laboratórios e a anotação de CNV a partir do exoma não é padronizada, enquanto o genoma é mais abrangente [98]. Variantes intrónicas profundas como CTDP1 c.863+389C>T, causa da CCFDN, escapam à maioria dos painéis de exões [33, 62]. O mosaicismo somático de baixo nível nos pais e as variantes reguladoras não estão quantificados nas fontes consultadas para estes genes.

5.6. Interpretação, variantes de significado incerto e relatório

As variantes de significado incerto em genes de catarata congénita estão presentes em até 56,0% da população geral, o que torna a interpretação da patogenicidade o principal desafio [76]. Os genes com relação limitada exigem cossegregação ou evidência funcional [66, 74]. O exoma em doentes com catarata isolada pode revelar variantes heterozigóticas em genes de doenças recessivas sistémicas (por exemplo, GALT c.584T>C p.(Leu195Pro) numa coorte britânica), que correspondem a estado de portador e não a diagnóstico; a mesma coorte encontrou variantes em 11 genes de doenças sistémicas e 4 doentes com fenótipos não oculares após recontacto [83]. A variante p.(Gly220ProfsTer95) de PITX3 ou a variante p.(Gln155Ter) de CRYBB2 são recorrentes e bem estabelecidas, mas uma variante nova num gene de força limitada deve ficar classificada como incerta até haver segregação [73, 78]. A revisão de Rechsteiner e colaboradores classificou pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) variantes patogénicas, provavelmente patogénicas e de significado incerto, e confirmou a segregação por Sanger [29]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_006891.4 para CRYGD), a nomenclatura HGVS em ADN e proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, quando aplicável, o nome histórico, para evitar confusões como P23T/p.Pro24Thr [61, 62].

5.7. Teste genético em menores

A diretriz conjunta da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia e da Sociedade Portuguesa de Genética Humana, escrita para as distrofias retinianas hereditárias mas aplicável como contexto português, refere que a lei portuguesa permite testes genéticos em menores apenas em benefício direto da criança, com consentimento dos pais ou tutores e, idealmente, do menor, e restringe os testes preditivos de doenças de início até à idade adulta, salvo se a deteção precoce permitir prevenção ou tratamento eficaz [98]. A mesma diretriz cita a recomendação da European Society of Human Genetics (ESHG) de uma abordagem inicial dirigida (painel) para minimizar achados não solicitados, reservando a análise genómica alargada para depois de um painel negativo, e recomenda pelo menos uma sessão de aconselhamento genético [98]. Na catarata congénita, o teste diagnóstico na criança afetada tem benefício direto (exclusão de doença sistémica tratável, vigilância dirigida, aconselhamento); o teste preditivo de irmãos assintomáticos é em regra desnecessário, porque o exame à lâmpada de fenda deteta a catarata [39, 96].

5.8. Diagnóstico pré-natal

A ecografia morfológica do 2.º trimestre visualiza o olho e o cristalino, mas provavelmente não tem sensibilidade suficiente para detetar a recorrência [99]. Numa série chinesa de quatro centros (2004–2019), a catarata congénita foi diagnosticada em 41 fetos entre 788 751 grávidas submetidas a ecografia morfológica; os sinais foram uma estrutura ecogénica densa (39,0%), um foco hiperecogénico (36,6%) e o sinal do «duplo anel» (24,4%); 41,5% eram isoladas e 58,5% tinham outras anomalias, sobretudo microftalmia, cardíacas e do sistema nervoso central; 6 tinham história familiar, 4 rubéola congénita confirmada e 2 aneuploidia [100]. Noutra série chinesa de 29 fetos (2018–2023), o teste genético em 8 foi anormal em 5 (OCRL em dois fetos da mesma mulher, trissomia 13, RAB3GAP1 e NHS) [101]. Numa série israelita de 8 fetos, 6 tinham anomalias extraoculares e o único sobrevivente tinha catarata secundária a corticoterapia materna, sem défice visual aos 2 anos [102]. O diagnóstico pré-natal molecular é tecnicamente possível quando a variante familiar está identificada [39].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Abordagem por idade e contexto

O diferencial organiza-se pela idade de aparecimento [39]. Na catarata congénita ou da primeira infância consideram-se a galactosemia clássica, a deficiência de galactocinase, a síndrome de Lowe, as doenças peroxissomais (condrodisplasia punctata rizomélica, espetro de Zellweger), a síndrome COFS, as síndromes de Hallermann-Streiff e de Wiedemann-Rautenstrauch e a síndrome de Nance-Horan; na infância, a síndrome de Stickler, as condrodisplasias punctatas, a CTX e as doenças de envelhecimento prematuro ou de reparação do ADN (síndrome de Cockayne); na juventude, a NF2; no adulto, a distrofia miotónica [39]. Entre as cútis laxas autossómicas recessivas, a síndrome de De Barsy por ALDH18A1 (cútis laxa tipo IIIA) inclui catarata, opacidade corneana, estrabismo, miopia e retinopatia em sal e pimenta, com pele fina e translúcida e atraso do desenvolvimento [103]. Cerca de 15% das crianças com catarata infantil têm sinais sistémicos e, em algumas doenças metabólicas, a catarata é o sinal de apresentação, o que justifica um diagnóstico rápido quando há tratamento [27]. O painel R31 inclui como genes verdes os de muitas destas entidades (GALT, GALK1, CYP27A1, DHCR7, OCRL, NDP, BCOR, genes PEX, GNPAT, AGPS, FAR1, ERCC2, ERCC3, ERCC6, ERCC8, WRN, RAB3GAP1, RAB3GAP2, SIL1, COL2A1, COL11A1, COL18A1, MAN2B1, AGK, ABHD12, POLG, FAM126A), pelo que o teste de primeira linha cobre em simultâneo a forma isolada e o diferencial genético [42].

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; XL, ligada ao X; XLD, ligada ao X dominante; XLR, ligada ao X recessiva; CK, creatina cinase; RM, ressonância magnética.

6.2. Doenças metabólicas tratáveis

A galactosemia clássica é o diferencial metabólico mais importante no lactente. No GeneReviews, 30% de 314 indivíduos com galactosemia clássica tinham cataratas, quase metade descritas como ligeiras, transitórias ou neonatais e regredidas com a dieta; apenas 8 foram operados, e a dieta foi iniciada em média aos 77 dias nos que tinham catarata contra 20 dias nos que não tinham [30]. É muito invulgar a galactosemia apresentar-se com catarata depois da primeira infância, porque a catarata exige ingestão significativa de leite [30]. A deficiência de galactocinase dá catarata num lactente de resto saudável, com galactose plasmática e galactitol urinário elevados e GALT eritrocitária normal, e a deficiência de galactose mutarrotase (GALM) dá catarata com galactose elevada e teste de Beutler negativo [30]. A síndrome de Fanconi-Bickel (SLC2A2) pode manifestar-se por cataratas nucleares bilaterais como primeiro sinal neonatal e ser detetada no rastreio neonatal da galactosemia [63].

A CTX (CYP27A1) tem cataratas como primeiro achado em cerca de 75% dos doentes, muitas vezes na primeira década, e em 25% só depois dos 40 anos; as opacidades são corticais irregulares, polares anteriores ou subcapsulares posteriores densas, e a diarreia crónica desde a infância é uma pista; em grupos com catarata juvenil, a CTX foi diagnosticada em 1,8% nos EUA e em 1,55% na Turquia [32]. O ácido quenodesoxicólico normaliza o colestanol [32]. Nos EUA, a FDA aprovou em 21 de fevereiro de 2025 o Ctexli® (quenodiol, comprimidos de 250 mg) para a CTX em adultos, na dose de 250 mg por via oral três vezes por dia, com determinação basal das aminotransferases (ALT e AST) e da bilirrubina total; na União Europeia, o Chenodeoxycholic acid Leadiant® está autorizado desde 10 de abril de 2017 para a CTX dos lactentes a partir de 1 mês, crianças, adolescentes e adultos [108, 109]. A divergência de idade entre as duas jurisdições é relevante porque a catarata juvenil pode ser o sinal que leva ao diagnóstico na infância. Uma criança com catarata congénita e variantes bialélicas em CYP51A1, gene da biossíntese do colesterol, ilustra outras causas metabólicas emergentes, confirmadas por estudos funcionais em linfoblastos [110]. As doenças peroxissomais, as condrodisplasias punctatas, a síndrome de Smith-Lemli-Opitz e a alfa-manosidose completam o diferencial metabólico [39, 42].

6.3. Síndrome de Lowe e síndrome de Nance-Horan

Na síndrome de Lowe, todos os rapazes têm cataratas congénitas densas, que podem passar despercebidas nas primeiras semanas; cerca de 50% desenvolvem glaucoma infantil, e a acuidade corrigida raramente é melhor do que 20/100 [31]. Cerca de 95% das heterozigóticas pós-púberes têm opacidades corticais punctiformes irregulares em bandas radiais, com o núcleo poupado, e cerca de 10% uma catarata densa branca polar posterior; a ausência destas opacidades antes da puberdade não exclui o estado de portadora [31]. A aminoacidúria pode ser negativa muito cedo, pelo que o teste deve ser repetido [39]. A lente intraocular deve ser usada com extrema precaução pelo risco de glaucoma, as lentes de contacto são evitadas pelo risco de queloide corneano e a extração da catarata pode complicar-se de hemorragia por defeito plaquetário [31].

Na síndrome de Nance-Horan, os homens têm catarata grave desde o nascimento, geralmente nuclear e com microcórnea, anomalias dentárias (incisivos em chave de fendas, dentes supranumerários, molares em botão) e face longa com mento proeminente [22, 39]. As portadoras têm opacidades suturais posteriores em Y, ligeiras mas diagnósticas, e cerca de 5% não têm sinais oculares [22, 39]. A frequência de défice intelectual diverge entre as fontes: o livro de Oxford refere défice ligeiro a moderado em cerca de 80% dos homens, a partir de uma série de 1997, enquanto o OMIM descreve défice intelectual «em alguns casos» e cita a estimativa de Walpole e colaboradores (1990) de défice intelectual ou atraso do desenvolvimento em mais de um quinto dos homens afetados, e a curadoria mais recente refere uma minoria, até cerca de 30% [3, 22, 39]. Na coorte de Londres, os três rapazes com Nance-Horan tinham catarata, atraso ligeiro do desenvolvimento e dentição anómala [43]. A catarata 40 ligada ao X (NHS) e a apresentação de portadoras com catarata aparentemente isolada colocam a síndrome no limite do âmbito [2, 22].

6.4. Outras formas sindrómicas e malformativas

A síndrome oculofaciocardiodental (BCOR, Xp11.4) afeta apenas o sexo feminino, com catarata congénita, microftalmia, microcórnea, glaucoma secundário, radiculomegalia dos caninos, defeitos septais cardíacos e défice intelectual ligeiro em 15–20% [104]. A síndrome de Aymé-Gripp tem catarata bilateral precoce, hipoacusia neurossensorial muitas vezes congénita, fácies característica e atraso do desenvolvimento em todos os doentes, e é classificada como ultrarrara (18 casos) [14]. A CCFDN tem catarata congénita bilateral como primeira manifestação invariável, com microcórnea e neuropatia desmielinizante, e uma resposta inflamatória exagerada às lentes de contacto e às lentes intraoculares [33]. A hipomielinização com catarata congénita (HYCC1) dá cataratas bilaterais com extração nos primeiros meses e neurodegenerescência lenta depois do 1.º ano [34]. A deleção recorrente 1q21.1 tem envolvimento oftalmológico em cerca de um terço dos portadores [35].

Na trissomia 21, cerca de 60% das crianças desenvolvem catarata [39]. A distrofia miotónica deve ser considerada perante cataratas em adultos assintomáticos com história familiar [39]. A NF2 causa opacidades embrionárias, subcapsulares posteriores e corticais juvenis com hamartomas retinianos [39]. A síndrome de Stickler associa catarata a risco elevado de descolamento de retina, o que pode justificar crioterapia ou laser profilático antes ou durante a cirurgia [45]. A aniridia associa catarata, hipoplasia foveal e glaucoma, e cerca de 40% de 77 doentes tinham rearranjos cromossómicos, com vigilância de tumor de Wilms se a deleção incluir WT1 [99]. A anomalia de Peters (opacidade corneana central, bilateral em 80%, com anomalias do cristalino e glaucoma frequentes) e a afaquia primária por FOXE3 fazem parte do diferencial do lactente com córnea opaca [99, 107]. A síndrome de Sengers enquadra-se nas doenças mitocondriais de depleção do ADN mitocondrial [20].

6.5. Causas não genéticas

A vasculatura fetal persistente é uma causa frequente de catarata congénita unilateral, tipicamente esporádica em lactentes de termo saudáveis; associa-se a microftalmia, microcórnea, processos ciliares alongados, placa fibrovascular retrocapsular, catarata polar posterior, lentícone posterior e catarata membranosa, e pode simular retinoblastoma [45]. Na coorte IoLunder2, estava presente em 46% das crianças com catarata unilateral e em 8% das bilaterais operadas até aos 2 anos [106]. A catarata infantil por Spiroplasma ixodetis foi revista em 18 lactentes (28 olhos) de 8 países europeus: 55,6% bilaterais, 46,4% progressivas, uveíte anterior granulomatosa em todos, PCR 16S positiva em 89,3% dos olhos testados; 17 de 18 receberam antimicrobiano sistémico, sobretudo macrólido, e os autores propõem acrescentar o agente ao acrónimo TORCH [94]. A rubéola congénita continua presente em séries de diagnóstico pré-natal [100]. As cataratas traumáticas representam cerca de 30% das cataratas da infância e são a principal causa de incapacidade visual evitável na criança [45]. A corticoterapia materna pode causar catarata fetal [102].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento farmacológico aprovado para a catarata congénita isolada; o tratamento é a extração do cristalino quando a opacidade é visualmente significativa, seguida de correção ótica, tratamento da ambliopia e vigilância vitalícia das complicações [44, 45]. Uma opacidade que oculta o reflexo vermelho numa criança pré-verbal é indicação absoluta de aspiração do cristalino, habitualmente com capsulotomia posterior e vitrectomia anterior nas crianças pequenas [22, 72]. As cataratas parciais, lamelares ou do desenvolvimento podem ser geridas de forma conservadora com vigilância, para preservar a acomodação [45], e as cataratas parciais não visualmente significativas podem beneficiar de midriáticos para aumentar a entrada de luz [27]. O tratamento exige uma equipa multidisciplinar com cirurgiões oftalmológicos pediátricos, ortoptistas, optometristas de lentes de contacto, pediatras, geneticistas, conselheiros genéticos e serviços escolares e de apoio à deficiência visual [27, 44].

7.2. Momento da cirurgia

A idade na cirurgia é o determinante mais forte do resultado visual nas cataratas congénitas densas, e os melhores resultados obtêm-se com cirurgia nos primeiros 3 meses; a cirurgia precoce reduz o estrabismo e o nistagmo [45]. Na coorte IoLunder2, cada mês adicional de idade na cirurgia dentro dos primeiros 3 meses associou-se a pior resultado visual [45]. Em sentido oposto, o risco de glaucoma secundário aumenta quanto mais cedo se opera: no IATS e no Toddler Aphakia and Pseudophakia Treatment Study (TAPS), cada mês adicional de idade na cirurgia reduziu esse risco [45]; a cirurgia antes das 4 semanas quadruplica o risco de glaucoma, e cada semana adicional reduz o risco em cerca de 2% [44]. Birch e colaboradores, em 37 lactentes com catarata bilateral densa operados até às 31 semanas, encontraram uma idade crítica de 14 semanas: antes dela, a acuidade caía uma linha por cada 3 semanas de atraso; entre as 14 e as 31 semanas, a acuidade deixava de depender da idade (média 20/80); a cirurgia depois das 4 semanas associou-se a mais estrabismo e nistagmo, e a cirurgia nas primeiras 4 semanas a mais membranas secundárias e glaucoma [81].

As recomendações divergem em semanas porque equilibram dois riscos opostos, a ambliopia e o glaucoma, e porque nenhuma deriva de ensaio aleatorizado sobre o momento cirúrgico; Self e colaboradores discutem pontos de corte de 3–4 semanas, 6 semanas e 7–8 semanas, ou a ausência de ponto de corte [44]. Na catarata unilateral, Birch e Stager observaram declínio marcado da acuidade quando a cirurgia se fazia depois das 6 semanas, e num estudo sueco de 54 crianças mais crianças operadas antes das 6 semanas de idade corrigida atingiram acuidade de 1,0 logMAR ou melhor [45]. Atrasar a cirurgia bilateral para além das 10 semanas resulta frequentemente em nistagmo [45]. A cirurgia deve ser adiada quando há doença sistémica a estabilizar antes da anestesia; na coexistência de glaucoma e catarata (aniridia, síndrome de Lowe), opera-se primeiro o glaucoma; no risco elevado de descolamento de retina (síndrome de Stickler), associa-se crioterapia ou laser profilático [45].

7.3. Técnica cirúrgica

A capsulotomia posterior primária com vitrectomia anterior é prática padrão abaixo dos 5 anos; entre os 5 e os 8 anos pode fazer-se capsulotomia posterior sem vitrectomia, com captura ótica posterior da lente; acima dos 8 anos é aceitável deixar a cápsula posterior intacta, exceto se houver placa capsular densa, defeito capsular, má cooperação prevista para o laser Nd:YAG em consultório, indisponibilidade de YAG sob anestesia ou seguimento incerto [45]. Deixar a cápsula posterior intacta num lactente leva a opacificação significativa do eixo visual em quase todos os casos [45]. A catarata polar posterior associa-se a risco aumentado de rutura da cápsula posterior durante a cirurgia, o que exige técnica adaptada e torna a morfologia uma informação relevante para o cirurgião [5]. A microcórnea e o segmento anterior pequeno alteram o plano cirúrgico, o alvo refrativo e o cálculo da lente [64]. O diâmetro do saco capsular é de cerca de 7 mm no recém-nascido, 9 mm aos 2 anos, 10 mm aos 5 anos e 10,5 mm no adulto [44].

A cirurgia bilateral sequencial imediata (ISBCS, immediately sequential bilateral cataract surgery) reduz o tempo total de anestesia; não há casos publicados de endoftalmite bilateral em crianças, foram descritos 4 casos em adultos, e o painel internacional considera a evidência suficiente para a usar em casos pediátricos selecionados, tratando cada olho como procedimento separado (nova preparação, campos, instrumentos e lotes distintos) [45]. A ISBCS é comum em lactentes que ficam afácicos, enquanto a cirurgia sequencial diferida continua a ser o padrão quando se implanta lente intraocular; a poupança estimada foi superior a 2300 dólares por doente nos EUA e de 2200 dólares canadianos para o sistema de saúde no Canadá [45]. O impacto de anestesias gerais repetidas no neurodesenvolvimento é incerto [44].

7.4. Lente intraocular ou afaquia

O IATS aleatorizou 114 lactentes com catarata congénita unilateral, operados entre 1 e 6 meses (idade mediana 1,8 meses), para lente intraocular primária (com subcorreção de 6–8 dioptrias e óculos para o erro residual) ou afaquia corrigida com lente de contacto, em 12 centros dos EUA [58, 59]. Aos 10,5 anos, a acuidade mediana do olho tratado foi semelhante nos dois braços (0,89 logMAR com lente intraocular contra 0,86 com afaquia; P = 0,82), com 25% dos olhos com 20/40 ou melhor e 44% com 20/200 ou pior [84]. Nos primeiros 5 anos, o braço com lente intraocular teve mais complicações intraoperatórias (28% contra 11%), mais doentes com eventos adversos (81% contra 56%) e muito mais cirurgias intraoculares adicionais (72% contra 16%), sobretudo por proliferação de material cristaliniano para o eixo visual, membranas pupilares e corectopia [111]. O autor principal do IATS recomenda deixar afáquico o olho de lactentes com menos de 7 meses e catarata unilateral, focado com lente de contacto, reservando a lente intraocular primária para quando o custo e o manuseio da lente de contacto forem de tal modo pesados que levariam a períodos significativos de afaquia não corrigida [58]. Os custos aos 5 anos foram menores com afaquia e lente de contacto, e a pseudofaquia associou-se a aumento temporário do stress parental no 1.º ano [44, 58].

A coorte IoLunder2 (31 centros do Reino Unido e Irlanda; cirurgia até aos 2 anos em 2009–2010) analisou 158 crianças sem comorbilidade ocular significativa, 56% com lente intraocular primária: a lente não melhorou a acuidade nem reduziu o glaucoma, mas aumentou o risco de reoperação por opacidade do eixo visual sob anestesia geral (OR 5,94 nas bilaterais e 20,15 nas unilaterais), e os autores concluíram que o implante de rotina neste grupo etário não pode ser recomendado [85]. A prática britânica adia o implante para depois dos 2 anos e corrige a afaquia com lentes de contacto ou óculos [44]. O painel internacional de 2025 refere que a maioria das crianças operadas recebe hoje lente intraocular primária, mas não a recomenda abaixo dos 6 meses quando há lentes de contacto pediátricas disponíveis; se estas forem indisponíveis ou impraticáveis, a lente primária pode ser considerada com consentimento informado completo [45]. As contraindicações relativas à lente intraocular incluem subluxação grave do cristalino, uveíte da artrite idiopática juvenil, aniridia, anomalia de Peters e comorbilidades oculares graves sem suporte capsular [45]. O Delphi pediátrico citado por Brémond-Gignac e colaboradores obteve consenso ou quase consenso em 79% das questões de gestão, e a estratégia de implantação da lente foi um dos temas controversos [112].

Fontes da tabela: [27, 44, 45, 58, 85].

Quando se implanta, a lente acrílica hidrofóbica de peça única no saco capsular é a mais usada; a lente de três peças destina-se ao sulco, e a de peça única não deve ser colocada no sulco (inflamação, hemorragia, dispersão pigmentar, hipertensão ocular) [45]. A técnica bag-in-the-lens, com capsulorrexis anterior e posterior de 5 mm, reduz as reoperações mas tem pouca difusão [44, 45]. As lentes tóricas reservam-se a crianças cooperantes com astigmatismo corneano regular de pelo menos 1,5 dioptrias, em geral não antes dos 5 anos, e as multifocais e de profundidade de foco alargada não são em geral recomendadas, porque o olho continua a crescer pelo menos até aos 20 anos [45]. A lente intraocular secundária pode ser colocada quando os óculos ou as lentes de contacto falham, ou por opção dos pais quando o crescimento ocular abranda depois dos 4 anos, de preferência no saco capsular reaberto [45]. No IATS, das 51 crianças deixadas afáquicas até aos 4,5 anos, 22 (43%; IC 95% 29–58%) receberam lente secundária até aos 10,5 anos, com mediana de 64,5 meses, tanto com boa como com má acuidade, e com grande variação entre centros [113].

7.5. Potência da lente intraocular

O objetivo é boa visão e emetropia na idade adulta, mas não há dados para recomendar uma potência ótima; o crescimento ocular é semilogarítmico, os erros de predição das fórmulas são maiores nas crianças e nenhuma fórmula moderna é consistentemente superior [45]. Os erros absolutos medianos de predição publicados variam entre 0,53 e 2,1 dioptrias conforme a fórmula e a série (SRK-T 0,67–1,3; Hoffer Q 0,56–2,1; Holladay 1 0,58–1,2; Holladay 2 0,53–1,4; Haigis 0,74; Barrett Universal II 0,89), com maior dispersão abaixo dos 3 anos, e os erros de biometria e de cálculo explicam só 12% da variação da refração aos 10 anos [45]. A maioria dos autores prefere uma hipermetropia inicial moderada nas crianças pequenas [45].

Fonte: valores para olhos típicos, com grande variância individual [45]. D, dioptrias.

7.6. Correção ótica

As lentes de contacto são uma opção excelente para a afaquia, sobretudo nos lactentes, porque corrigem a anisometropia e evitam a aniseiconia; no IATS, as crianças que usaram a lente durante maior proporção das horas de vigília tenderam a ter melhor acuidade aos 4,5 anos, mesmo ajustando para a adesão à oclusão [45]. A prática britânica prefere lentes de hidrogel de silicone de uso diário, trocadas a cada 4–6 semanas (fornecem-se 3 a 4 pares), ligeiramente mais planas do que a queratometria mais plana e cerca de 1 mm maiores do que o diâmetro corneano; a córnea do recém-nascido até aos 6 meses tem raio médio de cerca de 7,10 mm (47,59 D), a primeira lente fica uma semana antes de os pais completarem o treino, e a revisão (adaptação, sobrerrefração, exame, refração e pressão intraocular) repete-se a cada 3 meses [44]. O painel internacional recomenda avaliar a cada 3 meses os lactentes com lente de contacto, porque a córnea aplana rapidamente (curvatura média de cerca de 48 D ao termo e 44 D aos 18 meses), e a cada 4–6 meses a partir dos 18 meses; o diâmetro corneano atinge o tamanho adulto (cerca de 11,7 mm) aos 2–3 anos [45]. A queratite microbiana é o efeito adverso mais grave das lentes de contacto, rara nas crianças [45]. As lentes de contacto requerem optometrista especializado, inserção e remoção pelos pais e acesso a água limpa [44].

Fonte: painel internacional de 2025 [45].

Os óculos de recurso são indispensáveis mesmo com lente de contacto. Podem fornecer-se óculos temporários de +20 D no dia da cirurgia; nos lactentes afáquicos sobrecorrige-se em +2,0 D para a visão de perto e, depois dos 2 anos, usam-se bifocais com adição de +3 D [45]. A hipermetropia de um olho afáquico pode atingir +30,00 D, e as lentes autoadesivas de alta potência são uma solução imediata [44]. Os óculos afáquicos ampliam a imagem; as crianças com afaquia bilateral e acuidade corrigida de 20/60 ou pior adaptam-se muitas vezes melhor a óculos na escola, enquanto na afaquia unilateral a aniseiconia impede a binocularidade [45]. Nos pseudofáquicos prescrevem-se óculos até à consulta de 1 mês se a hipermetropia exceder 1 D, a miopia 3 D ou o astigmatismo 1,5 D; a retinoscopia é o padrão de referência da refração [45].

7.7. Tratamento da ambliopia e oclusão

A ambliopia é o evento adverso mais comum após a cirurgia de catarata pediátrica, mais grave na doença unilateral e densa [45]. O padrão de prática da AAO para a ambliopia classifica a oclusão como tratamento de primeira linha da ambliopia de privação (grau I-, qualidade moderada, recomendação discricionária), com correção da privação e do erro refrativo e penalização do olho adelfo por oclusão, atropina, filtros de Bangerter ou terapia dicóptica; a maioria dos doentes com catarata unilateral mantém défice significativo [41]. Num ensaio aleatorizado, a acuidade do olho adelfo caiu duas ou mais linhas em 1% das crianças com oclusão de pelo menos 6 horas por dia e em 9% das tratadas com atropina diária, quase sempre de forma reversível [41].

Fontes da tabela: [44, 45, 58].

A adesão explicou apenas 15% da variância da acuidade aos 4,5 anos no IATS, e as horas de oclusão no 1.º ano e nos 3 anos seguintes explicaram cerca de 10% cada; a oclusão de pelo menos 4 horas por dia nos primeiros 4 anos deu melhor resultado do que menos de 2 horas [44, 58]. A oclusão deve ser gradual nos primeiros 6 meses, pelo risco para a binocularidade e a estereopsia, e a oclusão consistente à mesma hora do dia associa-se a melhor resultado; num estudo, a oclusão foi abandonada antes dos 4 anos em 31% das crianças [44, 45]. As crianças com boa acuidade e estereopsia no IATS tinham ocluído em média 3,4 horas por dia no 1.º ano, menos do que as com boa acuidade sem estereopsia, o que sugere um limiar individual de oclusão [58]. A acuidade aos 4 anos prevê com exatidão a acuidade aos 10 anos na ambliopia densa (20/200 ou pior), independentemente da oclusão depois dos 4 anos [45]. No nistagmo por má formação da fusão, ocluem-se mais horas por dia em menos dias por semana [44]. A medição quantitativa da acuidade monocular deve começar o mais cedo possível (olhar preferencial forçado na fase pré-verbal, optótipos com crowding logo que possível) e o nistagmo regista-se em todas as consultas [44].

7.8. Fármacos perioperatórios

A inflamação pós-operatória é mais vigorosa nos lactentes, com membranas pupilares, sinéquias, bloqueio pupilar e depósitos ou descentração da lente [44]. Os esquemas seguintes resultam da prática de cinco centros britânicos e não de rótulos de medicamentos; nenhum destes colírios tem indicação específica para a catarata congénita, e alguns não estão licenciados para todas as idades pediátricas [44].

O corticoide oral é geralmente desnecessário [44]. Num estudo de 26 lactentes operados antes dos 2 anos, dois terços tiveram supressão suprarrenal com glucocorticoides tópicos, associada à dose cumulativa; houve 2 casos de síndrome de Cushing e uma crise suprarrenal sob anestesia geral, e uma criança com corticoide tópico prolongado deve ser referenciada à endocrinologia pediátrica [44]. Usam-se preparações sem conservantes na alergia aos conservantes e nos afáquicos com lente de contacto, e o esquema ajusta-se na uveíte, no traumatismo, após ganchos de íris ou com cirurgia de glaucoma prévia [44]. A profilaxia da endoftalmite faz-se com iodopovidona antes da incisão e antibiótico intracameral [44].

Para a midríase no exame, a declaração da AAP de 2008 considera segura a dilatação em consultório em lactentes com mais de 2 semanas, com concentrações menores nos prematuros: abaixo dos 9 meses, uma gota da combinação de ciclopentolato 0,25% com fenilefrina 2,5% cerca de 15 minutos antes do exame, evitando a atropina; acima dos 9 meses, tropicamida 1% e fenilefrina 2,5%, uma gota de uma ou de ambas, ou a combinação de ciclopentolato 0,2% com fenilefrina 1% [86]. A declaração cita duas concentrações diferentes para a mesma combinação comercial, e foram descritas hipertensão, taquicardia, urticária, arritmias, dermatite de contacto, bradicardia e depressão respiratória com midriáticos [86].

A associação de fenilefrina com cetorolac (Omidria®), adicionada à solução de irrigação ocular (4 ml diluídos em 500 ml; estável até 4 horas à temperatura ambiente ou 24 horas refrigerada; um doente por frasco), mantém a midríase intraoperatória e reduz a dor pós-operatória [114]. A FDA autorizou-a em 30 de maio de 2014 e o rótulo atual estabelece segurança e eficácia do nascimento até aos 17 anos, com base em estudos em adultos e num estudo pediátrico de segurança com controlo ativo em crianças até 3 anos (NCT02132312; 78 crianças com cirurgia de catarata unilateral) [114]. Na União Europeia, o Omidria está autorizado desde 28 de julho de 2015 apenas em adultos, pelo que o uso pediátrico na UE é fora da indicação aprovada [115].

7.9. Tratamento do glaucoma após cirurgia de catarata

A primeira linha do glaucoma após cirurgia de catarata é tópica (betabloqueadores, inibidores da anidrase carbónica, análogos das prostaglandinas); os inibidores da anidrase carbónica sistémicos exigem monitorização de eletrólitos e gasometria em uso prolongado [45]. No Reino Unido, quase todos os hipotensores oculares, exceto o latanoprost, não estão licenciados para o glaucoma pediátrico, o que deve ser explicado aos pais [44]. Cerca de metade das crianças responde ao latanoprost (escurecimento da íris, alongamento das pestanas); os betabloqueadores têm eficácia média semelhante e estão relativamente contraindicados na asma (a tosse crónica pode ser sinal de toxicidade); a acetazolamida sistémica é útil por períodos curtos e pode causar anorexia, letargia e insuficiência renal aguda por cristais, que obriga a suspender se houver anúria [44]. Os agonistas alfa podem causar depressão do sistema nervoso central, apneia e inconsciência, com risco maior nas crianças mais novas e de menor peso: a brimonidina está contraindicada abaixo dos 2 anos e deve usar-se com cautela abaixo dos 6 anos ou dos 20 kg, e a apraclonidina, que atravessa menos a barreira hematoencefálica, pode ser segura acima dos 6 meses [45]; a prática britânica prefere a apraclonidina e, abaixo dos 24 meses, só a usa com cautela, consentimento documentado e primeira dose supervisionada no hospital [44].

A escalada sugerida no Reino Unido é: latanoprost ou timolol 0,25% em monoterapia; depois a combinação dorzolamida/timolol; depois dorzolamida/timolol com latanoprost; por fim ciclo-ablação ou cirurgia [44]. Metade dos glaucomas após cirurgia de catarata requer laser ou cirurgia, muitas vezes com dispositivo de drenagem, e a trabeculotomia de 360° com microcateter iluminado é uma opção nos ângulos abertos [44, 45]. Na afaquia primária por FOXE3, o glaucoma é frequentemente refratário, o limiar para dispositivo de drenagem ou ciclofotocoagulação é baixo e a queratoplastia penetrante tem resultados muito pobres, pelo que o apoio de baixa visão começa no diagnóstico [15].

7.10. Situações especiais

Na vasculatura fetal persistente, a decisão depende do prognóstico de reabilitação e do risco de glaucoma de ângulo fechado; os casos ligeiros fora do eixo podem não precisar de cirurgia, uma tração anterior grave com câmara anterior plana exige lensectomia urgente, a iridotomia periférica previne o bloqueio pupilar nos afáquicos e a lente intraocular é muitas vezes impossível [45]. Na síndrome de Lowe evitam-se as lentes de contacto e usa-se a lente intraocular com extrema precaução [31]. Na CCFDN, a reação inflamatória às lentes de contacto e às lentes intraoculares é exagerada [33]. Nas crianças com catarata e microcórnea operadas no 1.º ano, uma série japonesa (43 olhos, seguimento de 13,7 anos) obteve acuidade de 20/40 ou melhor em 39% dos afáquicos bilaterais e em 88% dos pseudofáquicos bilaterais, com mais opacificação do eixo visual nos pseudofáquicos (54,5% contra 12,5%) [116]. Na catarata infantil por Spiroplasma, os autores recomendam antimicrobiano sistémico logo que se suspeite da infeção e anti-inflamatório conforme a inflamação; a fonte não indica doses [94]. Nas cataratas traumáticas não complicadas, a cirurgia faz-se idealmente 3–4 semanas após o traumatismo [45].

7.11. Estado regulamentar comparado

As fontes consultadas não descrevem dados de acesso nacional (INFARMED ou ANVISA) para estes produtos no contexto da catarata pediátrica.

7.12. Ensaios e estudos principais

O único ensaio aleatorizado sobre a estratégia ótica (IATS) incluiu apenas cataratas unilaterais operadas entre 1 e 6 meses, e os seus resultados não se transpõem diretamente à catarata bilateral nem a crianças mais velhas [58, 59]. O IoLunder2 é observacional, com possibilidade de confundimento por indicação, e as meta-análises que sugeriram efeito protetor da lente intraocular sobre o glaucoma têm viés de seleção e confundimento pela idade na cirurgia [44, 45]. A comparação indireta entre o IATS (EUA) e o IoLunder2 (Reino Unido e Irlanda) é limitada por diferenças de população, idade e definição de desfechos; os eventos adversos expressos em percentagem de doentes devem ler-se ao lado das taxas absolutas de cada braço. Os registos suspensos e retirados e o estudo genético negativo do lanosterol fazem parte da evidência disponível.

7.13. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Nos 12 meses anteriores a outubro de 2026 não foi aprovado pela FDA nem pela EMA qualquer fármaco ou dispositivo específico para a catarata congénita; a pesquisa realizada é negativa, o que não prova inexistência [92]. Os dados novos são clínicos e observacionais. Lloyd e colaboradores publicaram em 2026 a comparação entre exoma com painel virtual e genoma em 119 probandos do North Thames Genomic Laboratory Hub (estudo retrospetivo), com rendimento de 48,8% contra 38,2%, diferença não significativa nesta amostra; o resumo apresenta-a como um aumento de cerca de 10% [43]. Ing e colaboradores publicaram em 2026 a curadoria ClinGen de 13 genes de cristalinas (análise publicada, não asserção oficial do ClinGen) [66]. O IATS publicou em outubro de 2026 a incidência de lente intraocular secundária (43% das crianças afáquicas aos 4,5 anos tinham recebido lente aos 10,5 anos) [113] e, em 2025, a estereopsia aos 10,5 anos (6 de 109 crianças, 5,5%; 22,2% das que tinham acuidade de 20/40 ou melhor) [118]. Séries japonesas e alemãs de 2025–2026 descreveram o desvio miópico a 15 anos, os resultados na microcórnea e a acuidade a longo prazo [116, 119, 120]. A meta-análise de 2025 sobre descolamento de retina e a revisão europeia sobre Spiroplasma ixodetis são as outras publicações relevantes do período [47, 94]. Estão registados dois estudos chineses (óculos bifocais com desfocagem periférica para o controlo do crescimento axial após cirurgia, NCT07778797, a recrutar desde agosto de 2025; treino com realidade aumentada para ambliopia, NCT07693790, ainda sem recrutamento) [92].

As terapias não cirúrgicas continuam em fase pré-clínica. O lanosterol reduziu agregados de cristalinas in vitro, em cristalinos de coelho e em cães [79], mas não dissolveu agregados nem restaurou a transparência em cristalinos humanos com catarata nuclear relacionada com a idade nem em cataratas químicas de rato, e o estudo genético do UK Biobank não apoia um papel protetor [2, 117]. O ARNm da lanosterol sintase humana em nanopartículas lipídicas, injetado na câmara anterior, aumentou a expressão no cristalino e melhorou a catarata em dois modelos de rato, sem estudo humano [121]. Foram estudados em modelos animais a ativação da resposta a proteínas mal enroladas, o 25-hidroxicolesterol (restauração parcial da transparência em ratinhos CRYAA e CRYAB), a rapamicina em peixe-zebra sem Cx50 e a edição CRISPR-Cas9 do zigoto ou de células estaminais espermatogoniais num modelo murino de catarata CRYGC [2]. A basigina (CD147) como chaperone melhorou o transporte de creatina de variantes missense de MCT12 em células [63]. A cirurgia de «regeneração do cristalino» a partir das células epiteliais deixadas após a extração tem eficácia humana controversa e, na catarata hereditária, a regeneração sem correção genética levaria a recidiva [2]. Nenhuma destas abordagens tinha estudo humano registado nas fontes consultadas [2, 92].

7.14. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

A brimonidina está contraindicada abaixo dos 2 anos [45]; a atropina é evitada para a midríase em lactentes pequenos [86]; as lentes de contacto são evitadas na síndrome de Lowe [31]; a lente intraocular de peça única não se coloca no sulco [45]; os corticoides tópicos prolongados exigem vigilância da pressão intraocular e do eixo suprarrenal [44]. Na síndrome de Sengers e nas doenças mitocondriais, a segurança anestésica e farmacológica segue as recomendações da Mitochondrial Medicine Society [20]. Na miopatia miofibrilhar por CRYAB, a avaliação cardíaca e respiratória precede a anestesia [5]. As fontes consultadas não descrevem dados próprios sobre gravidez e lactação na catarata congénita isolada; a doença não tem manifestações sistémicas que alterem a gravidez, e a questão relevante é o aconselhamento reprodutivo (secção 8). A corticoterapia materna foi associada a catarata fetal num caso [102]. Na transição para a idade adulta mantêm-se a vigilância do glaucoma, a correção do desvio miópico e da anisometropia e, nas cataratas parciais ou progressivas, a decisão cirúrgica pelos critérios do adulto, para os quais existe o padrão de prática da AAO «Cataract in the Adult Eye» [44, 75].

7.15. Diretrizes e divergências entre fontes

Não existe diretriz europeia (ERN-EYE) nem do Royal College of Ophthalmologists específica da catarata congénita; a síntese britânica mais próxima é a revisão de Self e colaboradores, que reúne dois dias de estudo do Royal College e a prática de cinco centros, sem graus de recomendação [44]. A AAO não tem padrão de prática específico da catarata pediátrica; aplicam-se os padrões de avaliação ocular pediátrica e de ambliopia [41, 87]. A declaração da AAP sobre o reflexo vermelho data de 2008 [86].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

Depois de excluídas com cuidado as causas sindrómicas e ambientais, o exame oftalmológico dos familiares em 1.º grau pode detetar cataratas e determinar o modo de herança [39]. A herança dominante é a mais comum nas famílias europeias e norte-americanas, enquanto nas populações com consanguinidade elevada predomina a recessiva; a herança ligada ao X está descrita, e a consanguinidade sugere herança recessiva e doença metabólica [28, 39]. Na coorte suíça, entre as 20 famílias resolvidas, 11 tinham herança dominante, 1 recessiva e 4 ligada ao X, e houve variantes de novo em 8 famílias (40%) [29].

8.2. Variantes de novo, penetrância e expressividade

Uma catarata isolada num filho de pais não afetados pode resultar de uma variante dominante de novo, o que justifica o teste em trio [29, 45]. As variantes recorrentes por conversão génica em CRYBB2 surgem de novo em famílias independentes [73], e a síndrome de Aymé-Gripp é quase sempre de novo [14]. A penetrância incompleta (CRYBA2 p.(Val50Met); CRYGS p.(Gly75Asp) num irmão com exame normal aos 20 anos) e a expressividade variável (PITX3, com catarata isolada num progenitor e catarata com disgenesia do segmento anterior no filho; CRYGD p.(Pro24Thr), com morfologias diferentes) tornam o exame dos familiares aparentemente saudáveis indispensável [23, 29, 60, 78]. Os genes «dominantes» podem ter formas recessivas, como CRYBB2 homozigótico com pais saudáveis, CRYAA p.(Arg54Cys) e CRYBB1 c.171del, o que muda o risco de recorrência para 25% [28, 29, 67].

8.3. Teste em cascata e exame de familiares

A deteção de portadores faz-se pela lâmpada de fenda, pela pesquisa da variante familiar quando conhecida e, nalgumas doenças metabólicas, por bioquímica [39]. Nas formas ligadas ao X, a mãe e as mulheres em risco devem ser examinadas à lâmpada de fenda: opacidades suturais posteriores em Y nas portadoras de NHS e opacidades corticais radiais em cerca de 95% das portadoras pós-púberes de Lowe, cuja ausência antes da puberdade não exclui o estado de portadora [22, 31]. Uma mulher afetada com o fenótipo completo pode ter inativação enviesada do X [22]. Na coorte suíça, uma portadora da variante de NHS NM_001291867.2:c.719-2A>G tinha catarata sutural bilateral e a irmã, também portadora, não tinha opacidades ao exame com midríase [29]. Numa família de Londres com síndrome de Lowe por uma variante de OCRL que prolonga a proteína, as mães portadoras não tinham opacidades do cristalino, e os autores admitem que este tipo de variante se associe a fenótipo mais ligeiro [43]. O teste genético informa o aconselhamento e as opções reprodutivas, e o resultado alterou a gestão em metade dos probandos com catarata numa série de Manchester, sobretudo evitando investigações adicionais e orientando a vigilância [9, 96].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível com confirmação molecular ou bioquímica [39]. Com a variante familiar identificada, o mesmo fundamento molecular permite o teste genético pré-implantação; as fontes consultadas não descrevem séries de diagnóstico pré-natal molecular ou pré-implantação específicas da catarata isolada. A ecografia do 2.º trimestre deteta parte das cataratas fetais, mas provavelmente não é sensível para a recorrência [99]. Nas séries ecográficas chinesas e israelita, a maioria dos fetos com catarata tinha outras anomalias, e as taxas de interrupção foram de 75,6%, 72,4% e 7 de 8 casos; na catarata fetal isolada, os autores israelitas sugerem exame oftalmológico detalhado in utero para o aconselhamento [100–102]. Para a catarata isolada, uma doença tratável com prognóstico visual variável, a decisão reprodutiva deve ponderar a gravidade observada na família, a variabilidade intrafamiliar e o resultado da cirurgia precoce [39, 78].

8.5. Menores e conteúdo do aconselhamento

Em Portugal, os testes genéticos em menores só se realizam em benefício direto da criança, e os testes preditivos de doenças de início até à idade adulta são restringidos salvo benefício preventivo ou terapêutico [98]. Na catarata, o exame clínico dos irmãos substitui em regra o teste preditivo, porque deteta a doença e orienta o tratamento [39]. O aconselhamento deve explicar o modo de herança, a variabilidade da morfologia e da gravidade na mesma família, a possibilidade de manifestações extraoculares associadas a alguns genes (CRYAB, AGK, WFS1, TDRD7), a necessidade de seguimento vitalício e a existência de apoio educativo e visual, e é feito por uma equipa com cirurgiões oftalmológicos pediátricos, ortoptistas, pediatras, geneticistas e conselheiros genéticos [9, 27].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência: o que cada número mede

Os números não são intercambiáveis: a incidência no 1.º ano mede diagnósticos novos num ano, a incidência cumulativa soma os diagnósticos até uma idade, e a prevalência conta os casos existentes numa amostra de crianças; a vigilância ativa britânica deu estimativas superiores às dos registos passivos de anomalias congénitas [37]. O programa NIPE informa as famílias de que cerca de 2 a 3 em cada 10 000 bebés têm problemas oculares que requerem tratamento [123]. As diferenças entre países refletem a eficácia do rastreio, a vacinação contra a rubéola e a genética populacional [45]. Todos estes valores dizem respeito à catarata congénita e infantil de todas as causas; a frequência da forma hereditária isolada obtém-se aplicando a fração hereditária, que varia com o denominador.

9.2. Fração hereditária

A proporção hereditária diverge entre fontes porque os denominadores diferem. O livro de Oxford refere 22–27% de cataratas congénitas hereditárias, mais nos casos bilaterais [39]; Shiels atribui cerca de 22% da catarata congénita global a causas hereditárias [2]; Reis e colaboradores, em 2013, atribuíam 10–25% das cataratas pediátricas a causas genéticas [23]; no Reino Unido, a doença hereditária explicou 56% das bilaterais e 6% das unilaterais, e não se identificou causa em 92% das unilaterais e 38% das bilaterais [40]. Self e colaboradores estimam que pelo menos 50% das cataratas congénitas tenham causa genética, provavelmente uma subestimação [44], e Guo e colaboradores estimam que as variantes monogénicas expliquem cerca de dois terços [76]. O aumento ao longo do tempo reflete sobretudo a sequenciação de nova geração, que identifica causas genéticas em casos antes classificados como idiopáticos. A herança dominante corresponde a cerca de 44% dos casos [27], e quase metade das cataratas hereditárias são dominantes, seguidas das recessivas e das ligadas ao X [50].

9.3. Populações fundadoras e consanguíneas

Nas populações com consanguinidade elevada predominam as formas recessivas. Na Arábia Saudita (coorte de dois centros de Riade, 2000–2019, 28 casos confirmados), a herança recessiva homozigótica predominou, com a variante recorrente CRYBB1 c.171del em vários doentes não aparentados, em contraste com o predomínio dominante nas coortes da América do Norte e da Europa [28]. No Paquistão, FYCO1 é uma das causas mais comuns de catarata recessiva, e CRYBB3 p.(Gly165Arg) é fundador, com 5,2% de 116 famílias [17, 74]. Nos Yakut da Sibéria Oriental, FYCO1 p.(Gln541Ter) explica 86% das famílias com catarata congénita, com frequência de portadores de 7,9% [17]. Nos Romani, a variante CTDP1 c.863+389C>T da CCFDN tem frequência de portadores de cerca de 7% nos Rudari e 1,4% na população Romani geral [33]. Entre os huteritas, LEMD2 causa uma catarata juvenil recessiva associada a morte súbita cardíaca [2]. As famílias europeias contribuíram para a descoberta de vários genes e variantes recorrentes: CRYBA1 p.(Gly91del) em famílias britânicas, LIM2 p.(Arg130Cys) em famílias britânicas e checas, HSF4 na família dinamarquesa de Marner, PITX3 em famílias belgas, SLC16A12 numa família suíça e WFS1 numa família irlandesa [9, 12, 21, 63, 70, 78]. Na China, CRYGD p.(Pro24Thr) domina a catarata coraliforme, como ponto quente mutacional e não como efeito fundador [60].

9.4. Dados do Brasil e de Portugal

Em 11 famílias brasileiras de São Paulo com catarata congénita dominante nuclear e lamelar, a sequenciação de CRYAA, CRYGC e CRYGD identificou a variante nova CRYGD p.(Tyr56Ter) numa família e CRYAA p.(Arg12Cys) noutra, ambas com catarata nuclear, e excluiu variantes nestes genes nas restantes 9 famílias [80]. Uma revisão brasileira de 2011 estimou a prevalência em 1–6 casos por 10 000 nados-vivos, com cerca de 50% de causa genética e predomínio da transmissão dominante [124]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos ou moleculares de Portugal sobre a catarata congénita; a diretriz conjunta portuguesa de 2025 sobre testes genéticos refere-se às distrofias retinianas [98].

9.5. Países de baixo rendimento e acesso

Nascem anualmente no mundo 20 000 a 40 000 crianças com catarata congénita ou da infância [27]. Nos países de baixo rendimento, a catarata e as doenças corneanas são causas frequentes de cegueira infantil, enquanto nos países de rendimento elevado predominam as doenças do nervo ótico e das vias visuais [87]. Nas economias de baixo rendimento, a prevalência registada foi de 0,42–2,05 por 10 000, contra 0,63–13,6 nas de rendimento elevado, diferença que reflete sobretudo a verificação [122]. O rendimento do teste genético é menor em algumas populações não europeias (até 20%), em parte pela sub-representação nas bases de dados [77]. A pseudofaquia é atrativa onde as lentes de contacto são difíceis de manter, mas não resolve a ambliopia nem o glaucoma [44]. No IATS, o seguro de saúde privado, usado como indicador socioeconómico, foi o fator mais associado ao resultado visual [58], e no IoLunder2 a opacificação inflamatória do eixo visual associou-se à privação socioeconómica (OR 5,39) [125].

9.6. Populações especiais

Os prematuros são diagnosticados mais tarde e escapam ao rastreio da retinopatia da prematuridade [90]. Nas crianças com deficiência intelectual, o risco de descolamento de retina após a cirurgia foi de 11,0% na meta-análise de 2025 [47]. As crianças com trissomia 21 têm risco elevado de catarata e figuram entre os grupos de risco do rastreio [39, 44]. Os filhos de mães tratadas com moduladores do CFTR e os bebés tratados com estes fármacos foram acrescentados aos fatores de risco do programa NIPE [88].

9.7. Rede europeia e associações de doentes

A ERN-EYE (Rede Europeia de Referência para doenças oculares raras), coordenada a partir de Estrasburgo, não tem grupo de trabalho dedicado ao cristalino; os grupos pertinentes são o WG3, de oftalmologia pediátrica (Paris e Madrid), e o WG4, do segmento anterior (Freiburg e Praga); a rede mantém um programa de formação à distância sobre doenças oculares raras pediátricas e representantes de doentes (ePAG) [48]. As associações de doentes incluem a Pediatric Glaucoma & Cataract Family Association, nos EUA, e a Childhood Cataract Network, no Reino Unido [126]. Para as formas sindrómicas, o livro de Oxford refere a Lowe Syndrome Association, a Climb (doenças metabólicas hereditárias), a Contact a Family e a NORD [39, 99].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Wang e colaboradores, do Beijing Tongren Hospital, reviram as 392 famílias com catarata congénita observadas entre 2011 e 2021 e identificaram 12 (3,1%) com catarata coraliforme [60]. Todas tinham herança autossómica dominante e cataratas bilaterais e simétricas diagnosticadas ao nascimento, sem progressão e sem anomalias sistémicas nos probandos. O exame incluiu acuidade visual, pressão intraocular, biomicroscopia, ecografia em modos A e B e retinografia. A acuidade corrigida dos probandos variou entre 20/200 e 20/25: o probando CC21 tinha 20/25 em ambos os olhos e o probando CC47 tinha 20/200 em ambos; os doentes operados foram-no entre 1 e 17 anos, e vários não foram operados. As fotografias à lâmpada de fenda de nove probandos (CC02, CC07, CC21, CC47, CC165, CC198, CC281, CC345 e CC382) mostram uma opacidade central branca com forma de coral (Figura 1 de Wang et al., 2023) [60].

A sequenciação de Sanger de CRYGD (NM_006891.4) identificou a variante heterozigótica c.70C>A p.(Pro24Thr) em 10 das 12 famílias (83,3%), a cossegregar com todos os afetados, ausente nos não afetados e em 110 controlos, e com frequência de 0,003338% na população sul-asiática do gnomAD v3.1.2; duas famílias não tinham variante em CRYGD [60]. A revisão da literatura dos autores encontrou a mesma variante em mais de 20 famílias de origens indiana, marroquina, australiana, saudita, caucasiana, americana, britânica, turca e chinesa, com fenótipos coraliforme, lamelar, cerúleo, nuclear, aculeiforme, fasciculiforme e total; os haplótipos diferentes nas famílias chinesas indicam um ponto quente mutacional [60]. A proteína mutante tem menor solubilidade e agrega por um mecanismo não amiloide [60].

O caso ilustra quatro pontos clínicos. A morfologia coraliforme orienta fortemente para um gene e uma variante, ao contrário da maioria das morfologias. A acuidade relativamente preservada de muitas cataratas coraliformes permite a observação com correção refrativa, e a idade na cirurgia nesta série (1 a 17 anos, com vários doentes não operados) mostra que a decisão não seguiu o calendário da catarata densa do lactente [60, 65]. A mesma variante produz fenótipos diferentes noutras famílias, pelo que o aconselhamento deve prever variabilidade. A nomenclatura histórica P23T corresponde à atual p.(Pro24Thr), e a pesquisa de qualquer das duas formas no ClinVar devolve o mesmo registo (VCV 16940) [62].

Um caso europeu complementar mostra a fronteira do âmbito. Na família 3 de Verdin e colaboradores, portadora da duplicação c.640_656dup de PITX3, o probando tinha catarata congénita bilateral com disgenesia do segmento anterior, com iridectomia ótica por opacidade corneana central, perceção luminosa no olho direito e acuidade de 0,4 a 0,7 no olho esquerdo operado aos 8 anos, enquanto a mãe portadora tinha apenas catarata congénita bilateral, extraída aos 6 anos [78]. Na mesma série, uma família tinha cataratas desenvolvidas na infância com microcórnea de 9 mm, glaucoma, nistagmo e descolamentos de retina [78]. A variabilidade intrafamiliar entre catarata isolada e catarata com disgenesia do segmento anterior é a regra neste gene.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Resultado visual

O prognóstico visual depende da densidade e lateralidade da catarata, da idade na cirurgia, da correção ótica, da adesão à oclusão e das comorbilidades oculares [45]. No IATS (catarata unilateral), 25% dos olhos tratados tinham acuidade de 20/40 ou melhor e 44% de 20/200 ou pior aos 10,5 anos; a cirurgia mais precoce associou-se a melhor resultado (logMAR 0,5 contra 1,1), e o uso de óculos em pelo menos 80% das horas de vigília associou-se a acuidade de 20/40 ou melhor [58, 84]. Na coorte IoLunder2, a acuidade mediana aos 5 anos foi de 0,34 logMAR nas bilaterais e de 0,70 logMAR no olho operado das unilaterais [85]. Numa coorte alemã de 116 doentes operados entre 2000 e 2018 e seguidos pelo menos 6 anos, a acuidade média aos 6 anos foi de 1,0 logMAR (20/200) nas unilaterais e de 0,4 logMAR (20/50) nas bilaterais [120]. Na vasculatura fetal persistente, apenas 20% (bilateral) e 24% (unilateral) tinham visão normal para a idade 1 ano após a cirurgia [106]. Na afaquia primária por FOXE3, a acuidade à apresentação não era melhor do que fixar e seguir a luz em nenhum doente [15]. A catarata hereditária isolada tem melhor resultado do que a catarata com anomalias oculares ou sistémicas [39]. A cirurgia tardia associa-se a défice no reconhecimento facial superior ao esperado pela acuidade [45].

A binocularidade é limitada na catarata unilateral. No IATS, cerca de metade dos doentes com acuidade de 20/40 ou melhor aos 4,5 anos tinha pelo menos estereopsia grosseira; aos 10,5 anos, 6 de 109 crianças (5,5%) tinham estereopsia, 22,2% das que tinham acuidade de 20/40 ou melhor, e quase 90% tinham estrabismo [58, 118]. Uma adolescente operada às 6 semanas por catarata unilateral com vasculatura fetal persistente, com lente de contacto e oclusão escalonada, atingiu 20/20 em ambos os olhos, ortotropia e estereopsia de 40 segundos de arco, o que mostra o resultado possível com tratamento precoce e adesão elevada [45].

11.2. Glaucoma após cirurgia de catarata

O glaucoma após cirurgia de catarata tem incidência de 6,0–58,7% entre estudos, pode surgir meses ou décadas depois, e no IATS o risco continuou a aumentar com a duração do seguimento [45]. A maioria das séries refere 10–25% [44]. No IATS, o risco de Kaplan-Meier de glaucoma foi de 9% a 1 ano, 17% a 5 anos e 22% a 10 anos, e o de glaucoma ou suspeita de 12%, 31% e 40%, sem diferença entre lente intraocular e afaquia; os olhos com glaucoma cresceram mais mas tinham camada de fibras nervosas e acuidade semelhantes aos 10 anos [46]. As probabilidades de glaucoma foram 1,6 vezes maiores por cada mês mais cedo do que os 6 meses na idade da cirurgia, e o menor diâmetro corneano aumentou o risco [58]. Na coorte IoLunder2, o glaucoma surgiu aos 5 anos em 20% das crianças com catarata bilateral e 12% com unilateral, e os eventos relacionados com glaucoma em 24% e 36%; os preditores independentes foram a menor idade na cirurgia (OR ajustado 1,1 por semana a menos), a comorbilidade ocular e o menor comprimento axial [82]. Os fatores de risco incluem também a afaquia, a capsulotomia posterior, as complicações e reintervenções e a microcórnea, a vasculatura fetal persistente e a microftalmia [44, 45]. A tonometria de ressalto subestima a pressão com edema corneano, pelo que uma pressão aparentemente normal não exclui glaucoma [44].

O diagnóstico usa os critérios do IATS (pressão superior a 21 mmHg com pelo menos um sinal anatómico: aumento corneano, desvio miópico progressivo assimétrico com aumento do diâmetro corneano ou do comprimento axial, aumento da escavação de pelo menos 0,2, ou cirurgia para controlo da pressão) ou da CGRN (Childhood Glaucoma Research Network), que admite o diagnóstico sem pressão elevada a partir de alterações corneanas (estrias de Haab; diâmetro superior a 11 mm no recém-nascido, a 12 mm antes de 1 ano e a 13 mm depois), do nervo ótico (escavação progressiva, assimetria de pelo menos 0,2, adelgaçamento focal do anel), da miopia progressiva com crescimento ocular excessivo ou de defeito campimétrico reprodutível [45].

11.3. Outras complicações

A opacificação do eixo visual é comum com ou sem lente intraocular; com lente implantada antes dos 2 anos, a opacificação que exige cirurgia secundária atinge cerca de 40%, mais do dobro da afaquia [45]. No IoLunder2, a opacificação exigiu cirurgia em 45% dos 162 olhos com lente primária antes dos 2 anos, sobretudo no 1.º ano; a lente de três peças e a maior idade na cirurgia foram protetoras [125]. No registo norte-americano IRIS (7680 crianças operadas entre 2013 e 2020, idade mediana de 11 anos, seguimento mediano de 19,7 meses), a incidência cumulativa de diagnóstico de opacificação foi de 36,8% nos pseudofáquicos e de 7,7% nos afáquicos, com mediana de 4,2 meses até ao diagnóstico; a história de traumatismo, uveíte ou retinopatia da prematuridade associou-se a maior risco, e as crianças com menos de 3 anos estavam sub-representadas [127]. O tratamento é o laser Nd:YAG ou a revisão cirúrgica com vitrectomia anterior [45]. Os olhos operados na infância sofrem desvio miópico: no IATS, os olhos pseudofáquicos tiveram desvio médio de 0,35 D por mês até 1,5 anos e de 0,97 D por ano até aos 5 anos, com anisometropia mediana de −5,40 D aos 10 anos, e os afáquicos passaram de +19,01 D após a cirurgia para +10,38 D aos 10 anos [58]. Numa série japonesa com 15 anos de seguimento médio, o desvio miópico mediano nos operados até aos 2 anos foi de −8,2 D na afaquia bilateral e de −11,2 D na pseudofaquia bilateral [119]. O descolamento de retina regmatogéneo após cirurgia de catarata pediátrica ocorreu em 2,4% (IC 95% 0,7–5,0%) numa meta-análise de 5922 olhos com seguimento médio de 4 anos, e em 11,0% das crianças com deficiência intelectual [47].

11.4. Prognóstico extraocular dos genes com doença alélica

Nos portadores de variantes de CRYAB, o prognóstico é determinado pelo coração e pela respiração quando há miopatia miofibrilhar, e a forma infantil recessiva é fatal antes dos 3 anos [5]. Na síndrome de Sengers, a sobrevida depende da cardiomiopatia, e as variantes sem sentido homozigóticas associam-se a maior mortalidade infantil [20]. O livro de Saudubray distingue quatro formas (tardia, com cardiomiopatia hipertrófica, catarata congénita, miopatia, intolerância ao esforço, hiperlactacidemia e desenvolvimento normal, com sobrevida até à 4.ª ou 5.ª década e morte sobretudo cardíaca; encefalomiopatia neonatal fatal; disfunção hepática neonatal fatal; e catarata isolada); numa revisão de 29 doentes, 17 morreram (59%), 15 deles entre os 2 dias e os 11 meses, e a taquidispneia e o lactato elevado associaram-se a risco de morte; o ácido 3-metilglutacónico urinário estava elevado em 70%, e não existe tratamento dirigido ao mecanismo, sendo úteis a cirurgia da catarata e o transplante cardíaco [128]. A forma não clássica de WFS1 com diabetes neonatal exige vigilância metabólica [21].

11.5. Vigilância

Nenhuma diretriz consultada fixa um calendário formal de vigilância a longo prazo; a tabela reúne os intervalos descritos nas revisões e nas fontes de cada gene.

12. Resumo e Considerações Finais

A causa genética explica a maioria das cataratas congénitas bilaterais nos países desenvolvidos, e a catarata hereditária isolada é uma doença geneticamente heterogénea, com mais de 100 genes associados à catarata pediátrica, entre os quais os das cristalinas respondem por quase metade dos casos não sindrómicos [45, 50]. A herança é sobretudo dominante nas populações europeias e norte-americanas e recessiva nas populações consanguíneas, as variantes de novo são frequentes e vários genes têm alelos dominantes e recessivos, pelo que a herança se decide pela variante e pelo exame dos familiares [28, 29]. A morfologia orienta mas raramente identifica o gene, com exceções como a catarata coraliforme associada a CRYGD p.(Pro24Thr) [60].

O reconhecimento depende do exame do reflexo vermelho no recém-nascido e nas consultas seguintes, cujo desempenho é imperfeito: cerca de um terço das cataratas é detetado tarde, sobretudo nos prematuros [89, 90]. Perante uma catarata densa, a cirurgia é urgente, entre as 6 e as 8 semanas na unilateral e entre as 6 e as 10 semanas na bilateral, com correção ótica imediata e oclusão prolongada; a lente intraocular primária não melhora a acuidade nem reduz o glaucoma nos lactentes e aumenta as reoperações [44, 84, 85]. O teste genético por painel alargado, exoma ou genoma, preferencialmente em trio, é hoje a investigação central, porque identifica causas sistémicas tratáveis, evita investigações desnecessárias e orienta o aconselhamento; um resultado negativo não exclui causa genética, e as variantes de significado incerto exigem segregação [43, 76, 96]. Os genes com doença alélica extraocular (CRYAB, AGK, WFS1, MAF, TDRD7) mudam a vigilância [5, 20].

O glaucoma, que atinge cerca de 40% dos olhos operados na infância quando se incluem os casos suspeitos ao fim de 10 anos, a opacificação do eixo visual e o desvio miópico tornam o seguimento vitalício [45, 46]. Não existe tratamento farmacológico aprovado, e as abordagens com lanosterol, ARNm da lanosterol sintase ou edição genética permanecem pré-clínicas [2, 117, 121]. Faltam uma diretriz europeia específica, ensaios aleatorizados sobre o momento da cirurgia e a catarata bilateral, e dados epidemiológicos e moleculares de Portugal [44, 48].

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