Carcinoma Não Medular da Tiroide Familiar e Hereditário

Agregação familiar de carcinoma derivado das células foliculares da tiroide (papilar, folicular, oncocítico e pouco diferenciado), que abrange uma forma não sindrómica heterogénea, de base poligénica e sem gene de rastreio validado, e formas sindrómicas em que o carcinoma é componente de uma predisposição tumoral monogénica (PHTS/PTEN, polipose adenomatosa familiar/APC, DICER1, complexo de Carney/PRKAR1A, síndrome de Werner/WRN, síndrome de Pendred/SLC26A4).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte descreve a entidade principal, o carcinoma não medular da tiroide familiar (CNMTF; em inglês familial nonmedullary thyroid carcinoma, FNMTC) na sua forma não sindrómica. A segunda tabela resume as formas sindrómicas e as entidades genéticas associadas.

1. Introdução

1.1. Âmbito e definições

O cancro da tiroide corresponde a cerca de 1% das neoplasias malignas novas; aproximadamente 94% são carcinomas diferenciados derivados das células foliculares, 5% carcinomas medulares derivados das células C neuroendócrinas e 1% carcinomas anaplásicos [42]. O carcinoma não medular da tiroide (CNMT) agrupa os tumores de origem folicular: o carcinoma papilar (CPT), o carcinoma folicular (CFT), o carcinoma oncocítico (antes designado carcinoma de células de Hürthle e classificado como subtipo do folicular) e o carcinoma pouco diferenciado (CPDT), com o carcinoma anaplásico no extremo da desdiferenciação [4]. O carcinoma medular, cuja forma hereditária depende de variantes germinativas de RET na neoplasia endócrina múltipla tipo 2, tem biologia, marcadores e conduta próprios e não é desenvolvido aqui [42, 43].

A ATA, nas diretrizes de 2025 para o CDT do adulto, divide o carcinoma não medular da tiroide familiar (CNMTF) em duas categorias. O CNMTF sindrómico é aquele em que o carcinoma da tiroide é um entre vários tumores de uma síndrome de predisposição definida, como a síndrome do tumor hamartoma PTEN (PHTS, que inclui a síndrome de Cowden), a polipose adenomatosa familiar (PAF), o complexo de Carney e a síndrome de Werner. O CNMTF não sindrómico é aquele em que o CDT é a única ou a principal neoplasia herdada [4]. A predisposição tumoral DICER1, a síndrome de Pendred, a síndrome dos telómeros longos e as variantes fundadoras de CHEK2 completam o grupo de causas monogénicas identificáveis [4, 10, 35, 40]. A classificação histopatológica de Guilmette e Nosé distingue um primeiro grupo de síndromes em que predominam tumores não tiroideus (PAF, Cowden, Werner, Carney, Pendred) de um segundo grupo em que predomina o CNMT, composto pelo CPT familiar puro com ou sem oxifilia, pelo CPT familiar com carcinoma papilar renal e pelo CPT familiar com BMN [44].

A Orphanet define o carcinoma papilar ou folicular da tiroide familiar (ORPHA:319487) como um carcinoma da tiroide não medular hereditário raro, caracterizado por CDT de origem folicular em dois ou mais familiares de primeiro grau, na ausência de outras síndromes tumorais familiares ou de exposição a radiação; descreve invasão capsular frequente e tumores multicêntricos com múltiplos nódulos adenomatosos, com ou sem oxifilia, e histologia folicular ou papilar [1]. O grupo ORPHA:319494 abrange as formas não sindrómicas em que o carcinoma da tiroide é o traço principal num contexto familiar, e o subtipo ORPHA:97290 corresponde ao CPT familiar com neoplasia papilar renal [2, 3]. A definição baseada em dois afetados é contestada, porque a probabilidade de agregação ao acaso de dois casos esporádicos é elevada (ver 3.1 e 5.1); vários grupos de investigação exigem três ou mais familiares afetados [23, 45, 46].

1.2. Panorama histórico

A primeira descrição citada de agregação familiar de CNMT é a de Robinson e Orr, em 1955, sobre carcinoma da tiroide e outras doenças tiroideias em gémeos idênticos [47]. Na década de 1990 e no início da década seguinte, a análise de ligação em famílias com vários afetados localizou loci de suscetibilidade sem identificar o gene responsável: MNG1 em 14q, numa grande família canadiana com 18 casos de BMN, em 1997 [48]; TCO em 19p13.2, numa família francesa com tumores tiroideus de células oxifílicas, em 1998 [27]; fPTC/PRN em 1q21, numa família de três gerações com CPT e neoplasia papilar renal, em 2000 [49]; e NMTC1 em 2q21, a partir de uma família da Tasmânia, em 2001 [50].

As formas sindrómicas foram esclarecidas no mesmo período. Harach, Williams e Williams descreveram em 1994 o carcinoma da tiroide associado à PAF como tipo distinto de neoplasia de células foliculares, com padrão cribriforme, áreas sólidas com componente fusiforme e multifocalidade, e propuseram que a multicentricidade alertasse para a PAF [51]. Liaw e colaboradores identificaram em 1997 variantes germinativas de PTEN na doença de Cowden, então designada «síndrome hereditária de cancro da mama e da tiroide» [52]. Everett e colaboradores identificaram no mesmo ano o gene PDS (SLC26A4) na síndrome de Pendred [53], e Kirschner e colaboradores descreveram em 2000 as variantes de PRKAR1A no complexo de Carney [54].

A era genómica trouxe resultados de natureza distinta. Em 2009, o estudo de associação genómica islandês de Gudmundsson e colaboradores identificou variantes comuns em 9q22.33 (junto a FOXE1) e 14q13.3 (NKX2-1) associadas ao CPT e ao CFT em populações europeias, com efeito individual modesto [6]; no mesmo ano, Ngan e colaboradores descreveram a variante germinativa NKX2-1 p.Ala339Val (numeração histórica) em doentes de Hong Kong com BMN e CPT [8]. Seguiram-se SRGAP1 em 2013, por ligação em 38 famílias [7], SRRM2 em 2015 [55] e SEC23B em 2015, num contexto de síndrome de Cowden sem variante de PTEN [56]. A variante HABP2 p.Gly534Glu, apresentada em 2015 como causa de CNMTF [22], foi refutada por estudos de caso-controlo e pela reanálise dos dados originais, e tornou-se um exemplo das armadilhas na atribuição de genes de cancro familiar a partir de sequenciação do exoma [9, 57, 58]. Em 2016, Rutter e colaboradores documentaram a associação direta entre variantes germinativas de DICER1 e CDT familiar sem quimioterapia prévia [59], e em 2024 DeBoy e colaboradores caracterizaram um subtipo sindrómico de CPT associado a variantes germinativas que alongam os telómeros [10].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A antiga «variante cribriforme-morular do carcinoma papilar» é hoje designada carcinoma cribriforme-morular da tiroide (CMTC). A ATA 2025 sublinha que as células tumorais são positivas para NKX2-1 (TTF-1) e negativas para tiroglobulina, o que levou a hipóteses de origem tímica ou da bolsa ultimobranquial, e que a imunorreatividade aberrante da β-catenina constitui forte evidência diagnóstica [4]. O carcinoma oncocítico deixou de ser subtipo do folicular, e a ATA assume que partilha as associações sindrómicas do CFT [4]. A designação «síndrome de Cowden» foi integrada na PHTS, que inclui também a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, alélica no mesmo gene, cujos portadores devem ser vigiados com protocolo semelhante [15, 60]. Na literatura, a mesma variante surge frequentemente com numeração antiga ou proteica abreviada (por exemplo, «G534E» em HABP2 ou «A339V» em NKX2-1); as designações normalizadas pela Human Genome Variation Society (HGVS) com transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e versão constam de 2.9 [61].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética do CNMTF não sindrómico

A heritabilidade do CNMT está entre as mais altas de todos os cancros [46]. Na base de dados familiar sueca, com 10,5 milhões de indivíduos, a razão padronizada de incidência (SIR, standardized incidence ratio) de CPT na descendência foi 3,21 quando um progenitor era afetado e 6,24 quando um irmão era afetado, e atingiu 11,19 nas irmãs de mulheres afetadas [62]. Na coorte conjunta de cinco países nórdicos, os gémeos tiveram risco de CPT concordante 23 vezes superior ao esperado [63]. Apesar desta agregação, só cerca de 5% do CNMTF corresponde a formas sindrómicas com gene conhecido, e a grande maioria das famílias não sindrómicas não tem causa identificada [5, 64]. As revisões atuais descrevem o CNMTF não sindrómico como doença poligénica, com múltiplos genes de baixa a moderada penetrância e penetrância incompleta [13]. A ATA 2025 resume o estado da questão: nas famílias multigeracionais estudadas por ligação e sequenciação, as variantes dos genes candidatos são não recorrentes e parecem «privadas» de cada família, e os dados não sustentam a sua inclusão em painéis clínicos; a maioria das famílias tem padrão de transmissão autossómico dominante [4].

2.2. Loci de ligação

A revisão de Yang e Ngeow indica TCO em «19q13.2», mas o artigo original de Canzian e colaboradores localiza o locus em 19p13.2, designação adotada [5, 27].

2.3. Loci de associação genómica (variantes comuns)

O estudo de associação genómica islandês (192 casos e 37 196 controlos, com replicação em populações europeias) identificou rs965513 em 9q22.33, junto a FOXE1 (fator de transcrição tiroideu 2), com razão de probabilidades (OR) de 1,75 (P=1,7×10⁻²⁷), e rs944289 em 14q13.3, região que inclui NKX2-1 e o transcrito não codificante PTCSC3, com OR de 1,37 (P=2,0×10⁻⁹); cerca de 3,7% dos indivíduos homozigóticos para os dois alelos de risco tinham risco 5,7 vezes superior, e os alelos de risco associaram-se a hormona estimulante da tiroide (TSH) mais baixa [6]. No Japão (507 CPT esporádicos e 2766 controlos), rs965513 teve OR de 1,69 (intervalo de confiança de 95%, IC95%, 1,29–2,21) e rs944289 OR de 1,21 (1,04–1,39), e rs965513 associou-se sobretudo aos CPT com BRAF p.Val600Glu [65]. A Orphanet lista FOXE1, NKX2-1 e DIRC3 como fatores de suscetibilidade major para o CDT [14]. Estas variantes modificam o risco populacional e não constituem doença mendeliana; a doença mendeliana estabelecida de FOXE1 é a síndrome de Bamforth-Lazarus, autossómica recessiva (hipotiroidismo congénito por disgenesia, fenda palatina e cabelo espetado; ORPHA:1226) [12, 14]. A revisão de Hińcza e colaboradores enumera 14 genes associados ao CNMTF não sindrómico (DICER1, FOXE1, PTCSC2, MYH9, SRGAP1, HABP2, BRCA1, CHEK2, ATM, RASAL1, SRRM2, XRCC1, NKX2-1, PTCSC3) e o polimorfismo rs966423 em DIRC3 como possível fator prognóstico [23].

2.4. Genes candidatos do CNMTF não sindrómico

HABP2 (10q25.3) codifica a protease ativadora do fator VII (FSAP), serina-protease plasmática secretada pelos hepatócitos. Gara e colaboradores descreveram em 2015 a variante p.Gly534Glu (alelo «Marburg I», rs7080536) em sete membros afetados de uma família e em 4,7% de 423 doentes com cancro da tiroide, com maior expressão tumoral e perda de um efeito supressor tumoral atribuída à variante [22]. Nas Ilhas Britânicas, a variante esteve em 4,2% dos casos de CNMT e 4,6% dos controlos (OR 0,896; IC95% 0,746–1,071; P=0,233), sem associação em nenhum subtipo histológico [9]. Em Ohio, esteve em 6,1% dos casos familiares, 8,0% dos esporádicos e 8,7% dos controlos, não cossegregou numa família grande e em seis pequenas, e HABP2 não é expresso na tiroide (expressão máxima no fígado) [57]. Seguiram-se replicações negativas em séries do Médio Oriente, hispânicas, italianas, brasileiras, espanholas e polacas, além de cartas críticas [12, 66, 67]. A reanálise dos dados de exoma originais mostrou erros na interpretação das frequências alélicas entre populações, da probabilidade de cossegregação, das previsões funcionais e do suporte biológico [58]. A mesma variante associa-se a tromboembolismo venoso (OR 3,5 numa série alemã de 213 doentes) e é frequente na população [12]. O OMIM mantém a entrada 616535 como provisória; o achado germinativo p.Gly534Glu não deve ser usado para estimar risco de cancro da tiroide [12].

SRGAP1 (12q14.2), proteína ativadora de GTPase de SLIT-ROBO, foi identificado no pico de ligação 12q14 em 38 famílias com CPT, seguido de estudos de associação em duas coortes; as variantes missense p.Gln149His e p.Ala275Thr, no domínio F-BAR/FCH, cossegregaram cada uma numa família e p.Arg617Cys, no domínio RhoGAP, noutra, e p.Gln149His e p.Arg617Cys comprometeram a inativação de CDC42 [7]. Os autores consideraram-no provável gene de baixa penetrância ou modificador, e uma variante heterozigótica de SRGAP1 num relatório genómico não deve ser tratada como risco estabelecido [7, 12].

NKX2-1 (14q13.3; TTF-1, TITF-1) codifica o fator de transcrição que ativa a tiroglobulina, a peroxidase tiroideia e o recetor da TSH; a sua haploinsuficiência causa a doença cérebro-pulmão-tiroide [21]. Ngan e colaboradores encontraram a variante missense c.1016C>T p.(Ala339Val) em sangue de 4 de 20 doentes (20%) com BMN e CPT de Hong Kong, ausente em 284 CPT sem BMN e em 349 controlos, com transmissão dominante em duas famílias (BMN com CPT ou cancro do cólon), tumores mais avançados nos portadores (P=0,022) e, in vitro, proliferação aumentada, crescimento independente da TSH, ativação de STAT3 e menor transcrição de tiroglobulina, TSHR e PAX8 [8]. O GeneReviews NKX2-1 cita este estudo entre os que descrevem variantes somáticas em CPT esporádico, mas o próprio título e o método do artigo (ADN de sangue e segregação familiar) estabelecem que a variante é germinativa, interpretação adotada [8, 21]. A designação histórica usa a isoforma curta NM_003317.4; no transcrito MANE NM_001079668.3 a mesma variante corresponde a c.1106C>T p.(Ala369Val), conversão obtida no VariantValidator [61].

FOXE1 (9q22.33), além do locus de associação comum, teve uma variante rara descrita em famílias portuguesas: no Instituto Português de Oncologia de Lisboa, a sequenciação de 60 probandos de famílias com CNMTF identificou nove polimorfismos e a variante nova c.743C>G p.(Ala248Gly), que cossegregou numa família, surgiu num CNMT esporádico e promoveu proliferação e migração in vitro [68]. SRRM2, fator de splicing, teve a variante c.1037C>T p.(Ser346Phe) a cossegregar com CPT numa família com seis afetados, ausente em 138 outras famílias e presente em 7 de 1170 CPT esporádicos contra 0 de 1404 controlos (p=0,004), com alteração do splicing alternativo de 1642 exões [55]. NOP53 p.Asp31His (frequência do alelo menor 1,8%) esteve em todos os afetados de três famílias espanholas com CNMTF não sindrómico, com função oncogénica in vitro, e foi classificado como provável locus modificador de baixa penetrância [69]. SEC23B, componente do complexo COPII, teve a variante heterozigótica c.1781T>G p.(Val594Gly) a cossegregar numa família multigeracional com Cowden e cancro da tiroide, e variantes heterozigóticas em 3 de 96 (3%) probandos com Cowden sem variante de PTEN e com cancro da tiroide [56]; a relação gene-doença é classificada como limitada, e um portador heterozigótico (por exemplo, progenitor de criança com anemia diseritropoiética congénita tipo II) não deve receber afirmação de risco oncológico [12]. MINPP1 consta na Orphanet como gene candidato testado no carcinoma papilar ou folicular familiar, sem curadoria clínica para cancro [1, 12].

Os estudos de 2025 e 2026 alargaram o espetro sem estabelecer novos genes de rastreio. Num painel de 94 genes aplicado a 48 probandos portugueses com CNMTF não sindrómico, 15 famílias tinham variantes germinativas provavelmente patogénicas em genes de reparação do ADN (ATM, CHEK2, ERCC2, BRCA2, ERCC4, FANCA, FANCD2, FANCF, PALB2) e em DICER1, FLCN, PTCH1, BUB1B e RHBDF2, com ativação da via MAPK na progressão tumoral [70]. A sequenciação do genoma de uma família italiana priorizou variantes em RET, GALNT10, UBN1 e PTGIR, com evidência apenas in silico [71]. Em França, duas famílias com três ou mais afetados de primeiro grau em duas gerações tinham P2RX5 p.Leu32Gln (frequência de 0,43% em controlos europeus, compatível com baixa penetrância ou ausência de associação) e MST1R c.345del, que codifica o recetor RON [72]. Em 17 famílias de Ohio com CPT, 56 de 121 variantes raras não codificantes cossegregaram com todos os afetados e estavam ausentes nos não afetados, incluindo candidatas em cinco de seis famílias sem variante codificante [46].

2.5. Síndrome dos telómeros longos

Variantes germinativas em genes do complexo shelterin que alongam os telómeros causam uma predisposição a múltiplos cancros que pode incluir o CPT [4]. Em 470 indivíduos, DeBoy e colaboradores encontraram variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em POT1, TINF2 e ACD em 4,5% dos casos familiares e 1,5% dos não selecionados; os portadores tinham telómeros ultralongos, 15 de 18 (83%) desenvolveram outros cancros (melanoma, linfoma, sarcoma), 22% dos doentes com CPT e melanoma tinham variante deletéria, e as gerações sucessivas mostraram telómeros mais longos e, por vezes, mais cancros e mais precoces; os dez tumores sequenciados tinham BRAF p.Val600Glu e nenhum mecanismo de manutenção telomérica, incluindo o promotor de TERT [10]. Numa revisão de aleatorização mendeliana, o CPT foi um de 12 cancros associados a telómeros geneticamente longos, e telómeros curtos também foram associados a cancro da tiroide, numa relação em U; a ATA considera necessária investigação adicional antes de recomendações de rastreio [4].

2.6. CHEK2

As variantes patogénicas de CHEK2 surgem com frequência em painéis multigénicos e conferem risco moderado de cancro da mama; a associação ao CDT é modesta, com risco de CPT cerca de duas vezes superior para as variantes fundadoras comuns [4]. Em três conjuntos de doentes não selecionados dos EUA, c.1100del teve frequência de 0,92%, 1,65% e 0,80%, com OR de 1,71 (0,73–4,29), 2,64 (0,95–7,63) e 2,5 (0,63–8,46), e p.Ile157Thr frequência de 0,91%, 0,76% e 0,80%, com OR de 1,75 (0,74–4,39), 1,52 (0,42–4,96) e 2,31 (0,58–7,90); a variante polaca c.444+1G>A surgiu num único caso [11]. Todos os intervalos incluem 1, e a ATA nota que nem sempre é possível atribuir o CDT de um portador à predisposição [4, 11].

2.7. Genes das formas sindrómicas

Na PHTS, os genes SDHx e a epimutação de KLLN foram descritos em doentes com fenótipo semelhante ao de Cowden (Cowden-like); numa coorte prospetiva de 2723 doentes com Cowden ou Cowden-like, a SIR de cancro da tiroide foi 72 (IC95% 51–99) com PTEN patogénico, 63 (42–92) com variantes SDHx e 45 (26–73) com epimutação de KLLN [73, 76]. O painel proposto pelo GeneReviews para fenótipos PHTS inclui PTEN, AKT1, PIK3CA, SDHB, SDHC, SDHD, SEC23B e WWP1 [15]. Na PAF, a variante MUTYH bialélica (polipose associada a MUTYH) associa-se de forma menos frequente a cancro da tiroide, do ovário e da bexiga [77].

2.8. Biologia somática e distinção do componente germinativo

O CPT esporádico tem alterações somáticas condutoras em BRAF, HRAS, KRAS, NRAS, TERT e EIF1AX, e fusões de RET (com CCDC6, NCOA4, TRIM24/27/33, ERC1, GOLGA5, PCM1, TFG, TPR), NTRK1, NTRK3, ALK, PAX8–PPARG e ETV6 [14]. Estas alterações orientam a terapêutica sistémica (7.5) e não indicam predisposição hereditária. Em sentido inverso, um tumor com variante somática bialélica de DICER1 ou somática de PRKAR1A não estabelece a síndrome correspondente, porque estas alterações ocorrem em tumores esporádicos sem variante germinativa [12, 18]. Os ensaios de sequenciação tumoral estão otimizados para deteção somática e falham até 8,1% das variantes germinativas patogénicas, pelo que o teste germinativo confirmatório, com aconselhamento, deve preceder a avaliação familiar [4]. A ESMO Precision Medicine Working Group propõe teste germinativo dirigido quando variantes de até 40 genes são detetadas no tumor, sobretudo dos sete mais acionáveis (BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, RET), com base numa taxa de conversão tumor-germinativo superior a 5–10% para fração alélica acima de 30% numa coorte de 49 264 amostras, das quais cerca de 2% eram de tiroide; o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) determina que uma variante patogénica ou provavelmente patogénica de PTEN detetada em perfil tumoral de qualquer tipo leve à avaliação da história pessoal e familiar [4].

2.9. Normalização das variantes citadas

As designações seguintes foram normalizadas no VariantValidator e no Ensembl VEP (GRCh38) [61]. A numeração de codões das variantes APC da série europeia de 2000 e as variantes proteicas de SRGAP1 e SEC23B não foram convertidas para nomenclatura de ADN codificante, porque as fontes não indicam a alteração nucleotídica ou o transcrito.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. CNMTF não sindrómico

O fenótipo tiroideu do CNMTF não sindrómico sobrepõe-se ao do CDT esporádico. Numa série europeia multicêntrica de 20 famílias com dois ou mais familiares de primeiro grau afetados (41 doentes, 30 mulheres e 11 homens, idade média 40,6 anos, 18–73), 95% dos tumores eram CPT e dois eram CFT, a tiroidite de Hashimoto coexistia em 24%, o tamanho médio era de 1,45 cm e 29% eram multifocais [26]. A Orphanet descreve multicentricidade, nódulos adenomatosos múltiplos e invasão capsular frequente [1], e algumas famílias têm tumores benignos e malignos com oxifilia (locus TCO) [27].

A probabilidade de uma família corresponder a agregação ao acaso depende do número de afetados. No modelo de Charkes, com dados do programa SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) e de punções da Mayo Clinic, a probabilidade de dois casos esporádicos de CDT surgirem numa família de primeiro grau de nove membros foi de 1,25% de todas as famílias com CDT, o que equivale a 39,4% de 306 famílias multiplex publicadas; nas famílias com dois afetados, 62% a 69% dos afetados seriam casos esporádicos, enquanto nas famílias com três ou mais afetados menos de 6% teriam um caso esporádico e menos de 0,15% dois; cerca de 1 em 338 casos de CDT seria portador do traço familiar [45]. A ATA 2025 retoma estes valores: probabilidade de doença esporádica de 62% com dois familiares de primeiro grau afetados e de 6% ou menos com três ou mais [4].

A questão da agressividade continua em aberto. Vários estudos sugeriram início mais precoce, comportamento mais agressivo e antecipação nas gerações sucessivas, e outros não confirmaram esta relação [4]. A meta-análise de Yang e colaboradores (21 estudos; 3036 CNMTF e 10 497 esporádicos) comparou as famílias com dois afetados (CNMTF-2) e com três ou mais (CNMTF-3) ao CDT esporádico: idade ligeiramente mais jovem (diferença média −0,81 e −1,66 anos), mais multifocalidade (OR 1,48 e 1,91), bilateralidade (1,53 e 1,48), metástases ganglionares (1,16 e 1,74), metástases à distância (2,43 e 3,93) e recorrência (1,29 e 1,49); o CNMTF-3 teve, face ao CNMTF-2, tumores menores e mais multifocalidade (OR 1,26), bilateralidade (1,40), metástases ganglionares (1,48) e à distância (1,97) [25]. Na coorte coreana de Yonsei (46 572 doentes operados, 3829 com CNMTF definido por história familiar), o CNMTF teve mais multifocalidade (39,0% contra 30,5%), bilateralidade (23,5% contra 17,5%) e metástases ganglionares centrais (41,5% contra 38,8%), tumores ligeiramente menores (0,9 ± 0,7 contra 1,0 ± 0,9 cm), recorrência semelhante (1,9% contra 2,3%; p=0,1) e sobrevivência global de 99,6% contra 98,6%; a história familiar afetou a sobrevivência livre de recorrência só no grupo de risco intermédio-alto (razão de riscos, HR, 1,65) [24]. No West China Hospital (2015–2024; 224 doentes de 98 famílias e 448 esporádicos), o CNMTF teve mais multifocalidade (43,75% contra 34,82%), bilateralidade (32,59% contra 23,88%) e metástases ganglionares (52,68% contra 44,42%), sem diferença na sobrevivência livre de recorrência [78].

A idade de diagnóstico parece separar famílias com comportamento distinto. Em Siena, entre 721 CPT, as 95 famílias com dois familiares de primeiro grau afetados ambos com 45 anos ou menos tiveram mais multifocalidade, bilateralidade, extensão extratiroideia e pior evolução do que os CPT esporádicos, enquanto as famílias com um afetado acima dos 45 anos não diferiram [79]. Na Sardenha, 31 CNMTF emparelhados com 31 esporádicos tiveram estádio TNM mais avançado, e o CNMTF de início até aos 35 anos teve mais expressão de BRAF, metástases ganglionares e risco ATA intermédio-alto do que o de início tardio, com mais tiroidite linfocítica crónica neste último [80]. Estes estudos são, na maioria, retrospetivos, de centros cirúrgicos e com definição heterogénea de CNMTF, e medem a doença tratada; a meta-análise apresenta heterogeneidade e os ORs não equivalem a riscos absolutos.

O subtipo PTC-RCC (fPTC/PRN) foi descrito numa família de três gerações com CPT, doença nodular tiroideia e neoplasia papilar renal em dois membros; a Orphanet regista duas famílias e início em idade avançada [3, 49].

3.2. PHTS (síndrome de Cowden)

As lesões tiroideias benignas (BMN, nódulos adenomatosos, adenomas foliculares) ocorrem em até 75% dos doentes, e a tiroidite de Hashimoto e a hiperplasia linfoide podem chegar a cerca de 40% [15, 76]. As estimativas de risco de carcinoma da tiroide variam conforme o método e a época, e as fontes divergem: o GeneReviews indica risco vitalício de 33% a 35% e mediana de início de 37 anos [15]; o Oxford Desk Reference de 2017 indica cerca de 35% no texto e 20% a 50% numa tabela de padrões de cancro [76, 81]; a ERN GENTURIS 2026 lista riscos vitalícios antigos de 6% a 38%, afetados por viés de averiguação, e estimativas cumulativas aos 70 anos de 17% (IC95% 8–32%) a 29% (15–53%), conforme se excluam ou incluam os casos-índice, com idade mediana de 42 anos (intervalo interquartil 30–48), e de 33% (24–40%) aos 80 anos noutra coorte [32]; o consenso internacional de 2025 dá 17% a 38% aos 70 e 80 anos [82]; e a tabela de síndromes da ATA 2025 indica 3% a 10% [4]. As diferenças resultam sobretudo do denominador (casos-índice com fenótipo grave ou portadores identificados em cascata) e da idade de referência; as estimativas mais recentes de coortes com correção da averiguação situam-se entre 17% e 29% aos 70 anos. O risco cumulativo é maior nas mulheres do que nos homens [32].

O risco começa a aumentar por volta dos 10 anos [82]. Entre 3% e 7% dos portadores desenvolvem CDT antes dos 20 anos e 15% antes dos 30 anos [28]. A idade mínima relatada difere entre fontes e no próprio GeneReviews: 7 anos na coorte prospetiva de Ngeow e colaboradores, citada no fenótipo adulto do GeneReviews e na atualização pediátrica da AACR (American Association for Cancer Research), e 4 anos em relatos citados no fenótipo pediátrico e no aconselhamento do GeneReviews e no consenso internacional [15, 28, 73, 82]. Na coorte de Ngeow, os seis doentes (16,7%) com cancro antes dos 18 anos tinham todos variante patogénica de PTEN [73]. Os nódulos tiroideus surgem em 44% a 51% das crianças com PHTS; numa série, a ecografia de vigilância detetou CDT em 2 de 43 indivíduos antes dos 18 anos, e, sem nódulos na ecografia inicial, mais de 90% permaneceram sem nódulos acionáveis aos 3 anos e 85% aos 6 anos, sem nenhum cancro durante o seguimento [82].

A histologia também é descrita de forma divergente. O GeneReviews, o Oxford Desk Reference e a tabela de riscos da ERN GENTURIS 2026 dizem que o cancro é habitualmente folicular, raramente papilar e nunca ou quase nunca medular [15, 32, 76]. A ATA 2025, com base em Ngeow 2011 e Laury 2011, refere enriquecimento de CFT face à população geral mas o CPT (incluindo a variante folicular encapsulada invasiva) como histologia mais comum, com 56% a 60% de CPT e 25% a 45% de CFT [4]. As duas leituras são compatíveis: a proporção de CFT é muito superior à da população geral, onde predomina o CPT, sem que o CFT seja maioritário. O CDT da PHTS tem baixo risco de comportamento invasivo em todas as idades [28]. As restantes manifestações da síndrome (mama, endométrio, rim, cólon, pele, macrocefalia, perturbação do espetro do autismo) não são desenvolvidas aqui.

3.3. Polipose adenomatosa familiar e carcinoma cribriforme-morular

O risco vitalício de cancro da tiroide na PAF situa-se entre 1,5% e 12% (diretriz europeia de 2024) [33], e o GeneReviews indica 1% a 12% [16]. A meta-análise de Chenbhanich e colaboradores (12 estudos, n=9821) encontrou prevalência agregada de 2,6% (IC95% 1,3–4,8), massas tiroideias benignas em 48,8% (33,8–64,0) e disfunção tiroideia em 6,9% (4,5–10,3); a prevalência foi maior nos estudos pequenos, com rastreio ecográfico e publicados depois de 2002 (5% contra 1%), o cancro precedeu o diagnóstico de PAF em 34%, as idades médias de diagnóstico da PAF e do cancro foram 29 e 31 anos, 95% eram mulheres e a histologia foi papilar em 83,3% [34]. Os estudos retrospetivos dão 0,4% a 2,6% e os prospetivos 2,6% a 11,8%, a razão mulher:homem chega a 80:1 e mais de 80% dos diagnósticos ocorrem entre os 18 e os 35 anos [16]. A idade ao diagnóstico varia entre 26 e 42 anos conforme a população [33]. Na série cooperativa europeia de 2000, os 15 doentes eram todos mulheres, com idade média de 24,9 anos à tiroidectomia (19–39), e o CPT afetava cerca de 1% a 2% dos doentes com PAF [74]. O aumento recente da prevalência reflete a maior esperança de vida após colectomia profilática, a maior atenção à tiroide e o aumento global da incidência do cancro da tiroide [33].

O CMTC representa cerca de 0,16% de todos os CPT, mas pode atingir 90% dos CPT na PAF em algumas séries [33]. Cerca de 40% dos doentes com CMTC têm PAF; nenhuma característica microscópica distingue a forma familiar da esporádica, mas a multifocalidade é mais frequente na familiar, e o cancro da tiroide pode preceder as alterações cólicas clinicamente detetáveis em até 40% dos doentes [4]. Num relato de 2025, os autores referem associação à PAF em cerca de 50% a 60% dos CMTC [83]. Harach e colaboradores relataram metástases ou morte por carcinoma da tiroide em 6 de 63 casos da literatura e diagnóstico tiroideu anterior ao reconhecimento da PAF em vários [51]. Os aspetos citológicos do CMTC podem sobrepor-se aos do CPT clássico, e os nódulos são muitas vezes pequenos e sem critérios ecográficos de punção [83].

3.4. Predisposição tumoral DICER1

O BMN é a manifestação mais comum, sobretudo em mulheres [75]. Na coorte familiar do National Cancer Institute (NCI; 145 portadores e 135 controlos familiares de 48 famílias), a incidência cumulativa de BMN ou tiroidectomia aos 40 anos foi de 75% nas mulheres (IC95% 59–89) e 17% nos homens (7,3–35), contra 8% e 0% nos controlos, e o risco de cancro da tiroide foi 16 vezes o esperado pelo SEER (IC95% 4,3–41), em 3937 pessoas-ano [36]. Aos 20 anos, 32% das mulheres e 13% dos homens tiveram BMN ou tiroidectomia, e o risco de CDT situa-se entre 16 e 24 vezes o da população [17, 28]. O CDT ocorre em até 10% dos portadores [17]. No registo internacional e no estudo do NCI (713 portadores de 38 países, idade mediana à inclusão de 9 anos, seguimento mediano de 35 meses), houve 41 carcinomas da tiroide com idade mediana de 13 anos (6–45), três antes dos 8 anos, 85% (34/40) em mulheres e 95% (39/41) de CDT; 67% (12/18) apresentaram-se com BMN, todos os 36 CDT com informação estavam em estádio I da classificação AJCC (American Joint Committee on Cancer), e houve dois CPDT, aos 9 e aos 22 anos [35]. Até 2021 estavam descritos cerca de 30 doentes, mais de 90% diagnosticados antes dos 40 anos, com pico entre os 10 e os 20 anos [75].

O CDT da DICER1 é habitualmente encapsulado, sem invasão linfática ou vascular, extensão extratiroideia ou metástases ganglionares, e o prognóstico é favorável; as exceções são o CPDT, o carcinoma anaplásico com variante DICER1 e o tiroblastoma, este descrito com alterações tumorais de DICER1 mas ainda não com variante germinativa [17, 35, 75]. A história de blastoma pleuropulmonar (BPP) encurta a latência, com CDT possível até cinco anos após o tratamento, atribuível à quimioterapia e à imagiologia repetida [17]. A doença tiroideia pode surgir ou agravar-se na gravidez [75]. Entre doentes pediátricos, a variante germinativa de DICER1 foi encontrada em 1 de 6 com CPDT, 4 de 15 com CFT e 0 de 20 com CPT [4]. Na família de Rutter e colaboradores (DICER1 c.5441C>T p.(Ser1814Leu)), duas irmãs de 12 e 14 anos com BMN tinham focos de CPT na tiroidectomia total, a mãe tinha CDT e tumor de células de Sertoli-Leydig bilateral, e outros três irmãos tinham BMN na vigilância [59].

3.5. Complexo de Carney

Até 75% dos doentes têm múltiplos nódulos tiroideus, a maioria adenomas foliculares não funcionantes; o carcinoma papilar ou folicular pode surgir, por vezes após longa história de adenomas múltiplos [18]. Numa série de 12 famílias (53 afetados), houve dois carcinomas da tiroide (um papilar e um folicular; 3,8%) e um adenoma folicular em três famílias; nos 11 doentes rastreados, a função tiroideia era normal mas a ecografia mostrou lesões hipoecogénicas, quísticas, sólidas ou mistas em 60% dos adultos e 67% das crianças [37]. Os portadores de variante de PRKAR1A apresentam tumores da tiroide mais cedo do que os doentes sem variante identificada, e o carcinoma da tiroide figura entre as causas de morte, numa síndrome com esperança média de vida de cerca de 50 anos [18]. A ATA classifica o risco vitalício como desconhecido [4].

3.6. Síndrome de Werner

Na síndrome de Werner, as neoplasias surgem em 44% dos doentes, sobretudo sarcomas, melanoma e carcinoma da tiroide [19]. Uma revisão sistemática de 189 doentes com 248 neoplasias encontrou como mais frequentes as da tiroide, o melanoma, o meningioma, os sarcomas de partes moles, a leucemia e os tumores ósseos primários; no Japão, a SIR de neoplasias da tiroide foi 8,9 (IC95% 4,9–15,0) face ao registo de Osaka [38]. Num inquérito japonês de 845 doentes, houve 23 carcinomas da tiroide confirmados histologicamente entre 150 cancros, com idade média de 39 anos (49 anos no registo nacional), razão mulher:homem de 2,3:1 (6,6:1 na população) e distribuição papilar 35%, folicular 48% e anaplásico 13% (78%, 14% e 2% na população japonesa); os quatro CFT genotipados tinham variantes C-terminais e o único CPT genotipado uma variante N-terminal, e não houve excesso de carcinoma da tiroide nos doentes brancos [39]. O diagnóstico ocorre em média aos 39 anos, com primeiros sintomas por volta dos 13 anos, e a idade média à morte é de 54 anos [19, 84]. Os dados recentes mostram tendência para cancros mais tardios e mais epiteliais (mama, tiroide, pulmão) [19].

3.7. Síndrome de Pendred

A pendrina deficiente compromete a organificação do iodo e causa hipotiroidismo com ou sem bócio; o bócio eutiroideu tem penetrância incompleta, surge geralmente depois dos 10 anos em dietas pobres em iodo e é raro em países com iodização universal do sal, e a probabilidade de bócio aumenta 1,1 vezes por cada ano de idade [20]. Cerca de 80% dos doentes têm malformações cocleares (aqueduto vestibular alargado) e muitos, sobretudo crianças, não têm bócio [85]. O GeneReviews não refere carcinoma da tiroide [20]. A associação apoia-se em relatos de casos: um carcinoma papilar de variante folicular com TP53 p.Arg175His somático, cujos autores citam um risco de cerca de 1% sem fonte populacional, e dois irmãos polacos com BMN volumoso, CFT no irmão e variante SLC26A4 c.1001+1G>A [40, 41]. Numa série neerlandesa de CNMT pediátrico, um doente tinha síndrome de Pendred [29]. A interpretação dos autores é que o carcinoma em bócio disormonogénico requer uma alteração genética adicional à estimulação pela TSH [40].

3.8. Outras entidades

Na doença cérebro-pulmão-tiroide (NKX2-1), a disgenesia tiroideia ocorre em cerca de dois terços (40 de 46 doentes com hipotiroidismo franco ou subclínico numa série), há risco aumentado de carcinoma pulmonar em adultos jovens, e o GeneReviews recomenda palpação tiroideia para rastreio de cancro da tiroide [21]. Na síndrome dos telómeros longos, o CPT associa-se a melanoma, linfoma, sarcoma e hematopoiese clonal, e as famílias com CPT e melanoma têm a maior proporção de portadores [4, 10]. Na síndrome de Li-Fraumeni e nas variantes SDHx, as tabelas do Oxford Desk Reference assinalam a associação tiroideia como incerta [81].

3.9. História natural e doença tratada

Os riscos de 3.2 a 3.6 descrevem portadores maioritariamente sem vigilância dedicada ou com vigilância heterogénea, e as séries de CNMTF de 3.1 descrevem doença já tratada em centros cirúrgicos. O rastreio ecográfico desloca o diagnóstico para tumores menores: no programa prospetivo do National Institutes of Health (NIH), os CNMTF detetados por rastreio tinham 0,7 ± 0,5 cm contra 1,5 ± 1,1 cm nos casos-índice, menos metástases centrais (17,6% contra 51,1%), cirurgia menos extensa e menos iodo radioativo (23,5% contra 79%) [86]. Este efeito de antecipação e sobrediagnóstico deve ser considerado na leitura de qualquer comparação de agressividade.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de CNMTF não sindrómico

A suspeita assenta na história familiar. Uma família com três ou mais indivíduos aparentados (primeiro ou segundo grau) com CNMT cumpre o critério clínico usado pela ATA para propor ecografia aos familiares de primeiro grau; com dois afetados, a probabilidade de agregação ao acaso é elevada, mas idades de diagnóstico jovens, sobretudo ambos com 45 anos ou menos, ou uma estrutura familiar pequena aumentam a suspeita [4, 45, 79]. A história deve incluir a exposição a radiação, porque a radiação da cabeça e do pescoço na infância, a irradiação corporal total para transplante de medula e a exposição a precipitação radioativa na infância ou adolescência são fatores de risco aceites e excluem a definição Orphanet; a exposição ocupacional adulta abaixo de 0,5 Gy não se associa ao cancro da tiroide [1, 4].

4.2. Sinais de alerta de forma sindrómica

O Oxford Desk Reference recomenda atenção, perante qualquer doente com cancro da tiroide, a sinais de PHTS como a macrocefalia (perímetro cefálico igual ou superior ao percentil 97) e os tumores benignos [76]. A ausência de história familiar não exclui uma forma sindrómica, porque o carcinoma pode ser a primeira manifestação, como na PAF em que o cancro da tiroide precedeu o diagnóstico em 34% dos casos [34, 83].

4.3. Sinais de urgência

A massa cervical de crescimento rápido levanta a hipótese de tiroblastoma ou de CPDT num portador de DICER1 [28]. Em qualquer portador, a adenopatia cervical persistente, a rouquidão, a disfagia, a dor cervical ou a tosse motivam avaliação imediata [17]. Um nódulo de crescimento progressivo na vigilância ativa, a suspeita de extensão extratiroideia ou de crescimento posterior e as metástases ganglionares comprovadas são indicações cirúrgicas [4].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido ao CNMTF nem às formas sindrómicas descritas.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios do CNMTF

5.2. Indicações de teste germinativo

A ATA 2025 fundamenta-se num processo formal: aconselhamento pré-teste, escolha do teste e comunicação pós-teste, idealmente por conselheiro genético certificado ou médico com experiência em genética oncológica, com telemedicina quando necessário. O pré-teste inclui heredograma de três a quatro gerações, estimativa do risco de ser portador e dos riscos absolutos de cancro, avaliação psicossocial, informação sobre a síndrome suspeita (herança e penetrância), implicações pessoais, familiares e de seguros, e consentimento informado; o pós-teste inclui os resultados verbalmente e por escrito, o significado para o risco, as opções de gestão, as implicações familiares e a comunicação aos médicos assistentes [4].

As fontes acima constam de [4]. Nos critérios NCCN para PHTS, o CFT (e presumivelmente o carcinoma oncocítico) é critério major e o CPT, incluindo a variante folicular, e as lesões estruturais da tiroide são critérios minor, de modo que muitas apresentações cumprem critérios de teste de PTEN [4]; os critérios mais antigos do International Cowden Consortium, reproduzidos no Oxford Desk Reference, incluíam o cancro epitelial não medular da tiroide (sobretudo folicular) como critério major e outras lesões tiroideias (adenoma, BMN) como minor [76]. Na idade pediátrica, a AACR recomenda história familiar multigeracional e teste germinativo de PTEN e/ou DICER1 em crianças com BMN ou CFT, e teste de PTEN em crianças com macrocefalia acima de 2 desvios-padrão associada a perturbação do espetro do autismo, atraso do desenvolvimento, lesões dermatológicas, malformação vascular ou pólipos gastrointestinais [28]. A série neerlandesa de 97 doentes com CNMT pediátrico (1970–2020) encontrou variante patogénica ou provavelmente patogénica num gene de predisposição em 13 (13%) — APC (1), BRCA2 (2), CHEK2 (4), DICER1 (4), HOXB13 (1) e MITF (1) — além de um doente com síndrome de Pendred, e os autores recomendam aconselhamento genético para todos os doentes com CNMT na infância [29].

O International DICER1 Symposium sugere considerar teste germinativo de DICER1 perante BMN ou cancro da tiroide em dois ou mais familiares de primeiro grau; a ATA nota que, dada a frequência desta apresentação em adultos e a raridade das variantes, o rendimento pode ser baixo e a estratégia ótima está por definir [4]. Na PAF, a diretriz europeia de 2024 recomenda considerar o diagnóstico (teste genético ou colonoscopia) em mulheres com menos de 35 anos com CMTC, sobretudo multifocal (evidência baixa; concordância 89%) [33]. No complexo de Carney, o diagnóstico clínico exige dois critérios major, ou um achado sugestivo mais variante patogénica de PRKAR1A; o critério tiroideu major é o carcinoma da tiroide confirmado histologicamente ou nódulos hipoecogénicos múltiplos na ecografia de criança com menos de 18 anos, e são achados adicionais o nódulo benigno único antes dos 18 anos, os nódulos múltiplos depois dos 18 anos e a história familiar de carcinoma da tiroide, do pâncreas e do ovário [18]. Na síndrome de Werner, os critérios japoneses revistos (inquérito nacional de 2009–2011) adotaram como sinais cardinais os de incidência superior a 90%, acrescentaram o teste genético de WRN e a calcificação do tendão de Aquiles e retiraram o ácido hialurónico urinário [87].

5.3. Testes e ordem de realização

5.4. Limites dos testes

A sequenciação de PTEN pode falhar deleções e duplicações conforme o método, e os testes antigos negativos podem ter falhado deleções, variantes intrónicas profundas ou mosaicismo; a AACR recomenda considerar novo teste nessas situações e pensar em mosaicismo somático quando o fenótipo é sugestivo e o teste germinativo em sangue é negativo [15, 28]. Estão descritas mais de 1200 variantes patogénicas únicas de PTEN, 76% truncantes [28]. Na doença NKX2-1, a sequenciação identifica 82% das variantes, a pesquisa de deleções e duplicações 16% e o microarray cromossómico 2%, proporções de variantes detetadas por método que não equivalem à sensibilidade clínica [12, 21]. A sequenciação de WRN identifica variantes bialélicas em cerca de 97% dos afetados [19]. Na DICER1, o mosaicismo é frequente nos fenótipos graves e as variantes somáticas bialélicas são comuns em tumores esporádicos, pelo que um achado apenas tumoral não estabelece a síndrome [12, 75]. Os sistemas de estratificação ecográfica ACR-TIRADS e EU-TIRADS não estão validados na DICER1 [75]. Um resultado negativo num painel não exclui predisposição hereditária: a maioria das famílias com CNMTF não tem gene identificado, e os loci conhecidos não têm teste clínico [4, 5].

5.5. Relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select: PTEN NM_000314.8, APC NM_000038.6, DICER1 NM_177438.3, PRKAR1A NM_002734.5, WRN NM_000553.6, SLC26A4 NM_000441.2), a variante em nomenclatura HGVS de ADN codificante e proteica, a zigosidade (heterozigotia nas formas dominantes; homozigotia ou heterozigotia composta, com fase confirmada, na síndrome de Werner e na síndrome de Pendred) e a classe segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [19, 61]. Uma variante de significado incerto de PRKAR1A não estabelece nem exclui o diagnóstico do complexo de Carney, e o mesmo princípio aplica-se aos outros genes; a segregação familiar e os dados funcionais podem permitir a reclassificação [18]. As variantes de baixa penetrância ou de associação refutada (HABP2 p.Gly534Glu, SRGAP1, SEC23B heterozigótica) não devem ser comunicadas como síndrome nem desencadear vigilância [12]. As variantes fundadoras de CHEK2 devem ser comunicadas pelo seu risco mamário, com o risco tiroideu descrito como modesto [4, 11].

5.6. Testes moleculares no tumor

A ATA 2025 não recomenda por rotina o teste genómico de um CDT confirmado antes da cirurgia, nem o perfil molecular pós-operatório da peça, embora este possa refinar o risco quando disponível (ambas condicionais, certeza baixa) [4]. Antes de terapêutica sistémica, o teste de alterações acionáveis é recomendado (forte, moderada), de preferência por sequenciação de nova geração em tecido [4, 89].

5.7. Algoritmo

As decisões do algoritmo seguem [4, 28, 33, 45].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Na tabela, AD designa herança autossómica dominante, AR autossómica recessiva, TC tomografia computorizada e RM ressonância magnética.

6.2. Distinções principais

A distinção mais importante, por ser a mais frequente, é entre o CNMTF verdadeiro e a coincidência de casos esporádicos, porque o CDT é comum e o rastreio ecográfico aumenta a deteção de microcarcinomas. Com dois afetados a maioria das famílias corresponde a agregação ao acaso, enquanto com três ou mais o traço familiar é provável [45]. A idade jovem dos dois afetados e a estrutura familiar pequena modificam esta leitura [4, 79].

Entre as formas sindrómicas, a histologia é o primeiro discriminador. O CMTC, com arquitetura cribriforme, mórulas de células fusiformes, β-catenina nuclear aberrante, positividade para TTF-1 e negatividade para tiroglobulina nas mórulas, multifocalidade e predomínio em mulheres jovens, orienta para APC [4, 51]. O CFT, os adenomas múltiplos e os nódulos adenomatosos, sobretudo com macrocefalia, triquilemomas ou história de cancro da mama ou do endométrio, orientam para PTEN [4, 76]. A doença nodular juvenil, o CFT pediátrico e o CPDT juvenil orientam para DICER1 [4, 17]. As características não tiroideias completam o diferencial: pigmentação e mixomas no complexo de Carney, envelhecimento prematuro na síndrome de Werner, surdez na síndrome de Pendred, e melanoma, leucemia, sarcoma e hematopoiese clonal na síndrome dos telómeros longos [4, 10].

O carcinoma medular é um diferencial histológico, não uma forma de CNMTF: deriva das células C, eleva a calcitonina e, na forma hereditária, depende de variantes germinativas de RET; todos os doentes com carcinoma medular devem receber aconselhamento genético e pesquisa de variantes germinativas de RET (ESMO, IV, A) [42, 43]. A prevalência de variantes patogénicas de RET no All of Us e no UK Biobank é muito superior à estimada, com predomínio de RET p.Val804Met e p.Val804Leu (65% das variantes de MEN2 no All of Us), e nenhum portador destas duas variantes tinha cancro da tiroide [31].

O BMN familiar exige diferencial próprio: em países com iodo suficiente, a prevalência de BMN é de 4% a 10% e aumenta com a idade, associando-se a défice de iodo e ao sexo feminino; o BMN de início precoce sem défice de iodo sugere forma familiar, habitualmente dominante, e o BMN associado a outros tumores deve levar a considerar CNMTF, DICER1 e as restantes entidades da tabela [17].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípio geral

Não existe tratamento específico do CNMTF. A ATA 2025 trata o CNMTF e as formas sindrómicas com os mesmos algoritmos do CDT esporádico, e a história familiar entra apenas como fator modulador de algumas decisões [4]. O estudo comparativo do NIH (65 CNMTF emparelhados com 170 CDT esporádicos por idade, sexo, risco ATA, cirurgia e data, com seguimento mediano de 4,73 e 5,83 anos) não encontrou diferença na sobrevivência livre de progressão (progressão em 15,4% contra 18,2%; p=0,61) nem nas reoperações cervicais (13,8% contra 17,7%), e associou a progressão ao risco ATA (alto contra baixo, HR 9,2; IC 2,67–31,85) e ao sexo masculino (HR 2,5; 1,11–5,6); os autores concluem que a gestão do CNMTF deve alinhar-se com a do CDT para evitar sobretratamento [30]. Os GeneReviews da PAF e da DICER1 indicam igualmente que os nódulos e o CDT, incluindo o CMTC, se tratam como na doença esporádica [16, 17]. As particularidades por síndrome estão em 7.3.

7.2. Cirurgia do CDT

A ATA recomenda referenciação a cirurgião de alto volume (mais de 25 a 50 tiroidectomias por ano), sobretudo quando é previsível cirurgia extensa (forte, moderada), ecografia cervical pré-operatória dos compartimentos central e lateral em todos os operados por citologia ou teste molecular maligno (forte, moderada), punção ecoguiada de gânglios suspeitos com mais de 8 a 10 mm no menor diâmetro se mudar a conduta (forte, moderada), tomografia computorizada ou ressonância magnética com contraste na suspeita de doença avançada ou invasiva (forte, moderada), e desaconselha a tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose (PET-FDG) pré-operatória de rotina (forte, moderada) e o doseamento pré-operatório de tiroglobulina (Tg) e de anticorpos antitiroglobulina (TgAb) (condicional, baixa) [4].

As recomendações da tabela constam de [4]. Na vigilância ativa, a cirurgia está indicada perante metástase ganglionar comprovada por biópsia, crescimento do primário igual ou superior a 3 mm, metástase à distância, extensão extratiroideia, crescimento posterior, ansiedade, impossibilidade de seguimento ou preferência [4]. A ATA não recomenda tiroidectomia total por o doente pertencer a uma família com CNMTF; a história familiar é apenas um dos fatores da decisão de totalização [4]. A ESMO 2019 propõe vigilância ecográfica ativa (a cada 6 a 12 meses) para microcarcinomas papilares unifocais até 10 mm sem extensão nem gânglios (III, B), com a idade como único preditor conhecido de crescimento (riscos estimados a 10 anos de 36% abaixo dos 30 anos, 14% entre os 30 e os 50 e 6% entre os 50 e os 60), lobectomia em tumores selecionados de baixo risco T1a–T2 N0 (IV, B), e regista que o esvaziamento central profilático nos tumores de baixo risco varia entre centros (IV, C) e pode melhorar o controlo regional nos T3–T4 (IV, C); a tiroidectomia total associa-se a lesão do nervo laríngeo recorrente em 2,5% e a hipoparatiroidismo temporário ou definitivo em 8,1%, cerca do dobro da lobectomia [43].

No perioperatório, a ATA recomenda avaliação da voz em todos os doentes (forte), laringoscopia perante disfonia, cirurgia cervical ou torácica prévia, extensão posterior ou metástases centrais extensas, admite a neuromonitorização do nervo laríngeo recorrente e do ramo externo do laríngeo superior (condicional), recomenda suplementação de cálcio e vitamina D orientada pela hormona paratiroideia após tiroidectomia total ou esvaziamento central (forte, moderada) e desaconselha a drenagem (condicional, alta) [4]. A Tg sérica deve ser medida 6 a 12 semanas após a tiroidectomia total, sob levotiroxina ou após estimulação da TSH (forte, baixa), e a primeira avaliação da resposta e do risco faz-se até cerca de 3 meses após a cirurgia, com a 8.ª edição da AJCC, imagem pós-operatória e Tg/TgAb [4].

7.3. Particularidades das formas sindrómicas

Na PHTS, o GeneReviews recomenda tiroidectomia total, e não subtotal, quando a punção é suspeita, porque a tiroidectomia subtotal leva a novo crescimento de tecido tiroideu com riscos de cancro semelhantes [15]. O consenso internacional de 2025 não recomenda tiroidectomia redutora de risco de rotina e remete a decisão individual para equipa multidisciplinar (100% de concordância; evidência forte) [82]. Na DICER1, a ecografia caracteriza os nódulos e decide a punção segundo os critérios do American College of Radiology e as diretrizes pediátricas e de adultos; os nódulos de baixo risco ecográfico (quísticos ou mistos, isoecogénicos ou hiperecogénicos, de margens lisas, sem focos ecogénicos pontuais) podem ser observados sem biópsia, e a punção está indicada nos nódulos sólidos, hipoecogénicos, mais altos do que largos, de margens irregulares, lobuladas ou invasivas, com microcalcificações, ou com gânglios anormais [17]. A cirurgia está indicada nos nódulos sintomáticos, com crescimento significativo ou com citologia anormal segundo o sistema de Bethesda; a hemitiroidectomia pode ser considerada num nódulo unifocal se a família aceitar eventual totalização, e a tiroidectomia total é preferida perante citologia indeterminada ou maligna e doença nodular bilateral [17]. O iodo radioativo na DICER1 reserva-se a metástases à distância (pulmão) ou doença regional persistente não ressecável e não está indicado no carcinoma intratiroideu sem invasão linfática ou vascular [17]. No complexo de Carney, o tratamento é cirúrgico para os adenomas malignos [18]. Na PAF, Harach e colaboradores defenderam em 1994 a tiroidectomia total pela multicentricidade [51]; o GeneReviews e a ATA atuais aplicam os critérios do CDT esporádico, o que, perante doença multifocal ou bilateral, conduz à tiroidectomia total [4, 16]. A colectomia e a vigilância gastrointestinal seguem as recomendações para a polipose adenomatosa familiar.

7.4. Iodo radioativo (RAI, 131I)

A tabela reproduz a Tabela 10 da ATA 2025, adaptada das diretrizes de Martinique [4]. No ensaio HiLo (438 doentes, 1,1 contra 3,7 GBq, mediana de 6,5 anos) a recorrência cumulativa foi semelhante, e num estudo multi-institucional de 1298 doentes de baixo risco com mediana de 10,3 anos o iodo radioativo não melhorou a sobrevivência global nem a livre de doença [4]. A ESMO 2019 desaconselha o iodo radioativo nos CDT intratiroideus até 1 cm sem metástases locorregionais (II, E), regista menor consenso nos outros tumores de baixo risco, nos quais recomenda 1,1 GBq após TSH humana recombinante (rhTSH) se for administrado (I, A), admite 1,1 a 3,7 GBq no risco intermédio (IV, B) e recomenda atividades iguais ou superiores a 3,7 GBq no alto risco (IV, A) [43]. A ESMO assinala que a European Association of Nuclear Medicine não subscreveu a recomendação da ATA 2015 contra o uso sistemático no baixo risco, por falta de ensaios prospetivos de não inferioridade, e que os ensaios ESTIMABL2 e IoN avaliavam esta questão [43]. As atividades de referência são as da tabela (ATA 2025 e ESMO 2019); os rótulos do iodeto de sódio (131I) servem de comparação: o rótulo da FDA indica 1,1–3,7 GBq (30–100 mCi) por via oral no tratamento do carcinoma da tiroide e 3,7–7,4 GBq (100–200 mCi) na ablação subsequente de metástases; o RCM português (Iodeto de Sódio [131I] Cápsulas T) indica 1,85–3,7 GBq para destruir o tecido remanescente após tiroidectomia e 3,7–11,1 GBq no tratamento de metástases, com consideração cuidadosa da atividade no compromisso renal [90, 91]. A atividade de 1,1 GBq que a ATA e a ESMO recomendam no baixo risco está dentro do rótulo norte-americano e abaixo do intervalo de ablação do RCM português, ficando, como informação, fora das condições deste rótulo; as restantes atividades da tabela cabem nos intervalos dos dois rótulos [4, 43, 91].

A preparação faz-se com rhTSH (tirotropina alfa), preferida à suspensão da levotiroxina para ablação ou terapêutica adjuvante (forte, alta), e com qualquer das duas nas metástases à distância (condicional, baixa) [4]. A ESMO descreve a suspensão da levotiroxina durante 4 a 5 semanas, idealmente até TSH igual ou superior a 30 µUI/mL, como alternativa, e prefere a suspensão perante metástases à distância [43]. A dose da tirotropina alfa (Thyrogen®, nos EUA e na UE) é 0,9 mg por via intramuscular glútea, seguida de segunda injeção de 0,9 mg 24 horas depois, com o radioiodo no terceiro dia [43, 92]; a tirotropina alfa pode causar hipertiroidismo transitório (7 a 14 dias) em doentes com tecido tiroideu substancial ou metástases funcionantes, com mortes descritas em doentes não tiroidectomizados ou com metástases à distância, e aumento súbito e doloroso de metástases, pelo que se deve considerar internamento nos doentes de risco e glucocorticoides se a expansão tumoral ameaçar estruturas vitais [92]. O EPAR europeu autoriza a ablação com 3,7 GBq de radioiodo após tirotropina alfa em doentes sem metástases à distância [93].

A ATA recomenda dieta pobre em iodo (menos de 50 µg/dia) durante cerca de 1 a 2 semanas (boa prática), evitar contraste iodado intravenoso nos 3 meses anteriores e a amiodarona, e não restringir o sal não iodado, pelo risco de hiponatremia, sobretudo em idosos em suspensão, com metástases, sob tiazidas ou com dieta superior a uma semana [4]. A cintigrafia corporal pós-terapêutica deve ser feita (forte, moderada), com tomografia de emissão de fotão único acoplada a tomografia computorizada (SPECT/CT) quando disponível [4]. O doente deve ser informado da morbilidade salivar aguda e crónica, da estenose do canal lacrimal e do risco de segunda neoplasia; o risco absoluto atribuível ao iodo radioativo é pequeno e não justifica rastreio adicional, embora haja aumento de leucemia mieloide aguda; o hemograma e a função renal basais devem preceder o tratamento [4]. Nos doentes com mais de 70 anos ou com insuficiência renal, a ATA desaconselha atividades empíricas superiores a 5,55 GBq (150 mCi) sem dosimetria (forte, moderada); nas micrometástases pulmonares e nas metástases macronodulares ávidas recomenda 3,7 a 7,4 GBq, ou 3,7 a 5,55 GBq acima dos 70 anos, ou dosimetria (retenção corporal até 2,96 GBq às 48 horas; 200 cGy à medula) [4]. A ESMO recomenda repetir o tratamento a cada 6 a 12 meses enquanto houver captação, com decisão individual após atividade cumulativa de 600 mCi [43].

7.5. Levotiroxina e alvo de TSH

A levotiroxina substitui a função tiroideia após tiroidectomia total e, em doses supressoras, reduz a estimulação do tecido residual pela TSH. O rótulo da FDA (Synthroid®) indica, no hipotiroidismo do adulto, uma dose de substituição completa de 1,6 µg/kg/dia, com dose inicial mais baixa nos idosos e nos doentes com cardiopatia ou risco de fibrilhação auricular, titulação a cada 6–8 semanas e doses raramente superiores a 200 µg/dia; na criança, a dose inicial vai de 10–15 µg/kg/dia (0–3 meses) a 2–3 µg/kg/dia (mais de 12 anos com crescimento incompleto); na supressão da TSH no CDT, a dose depende do alvo de TSH definido pelo estádio e pelo estado clínico [94]. O RCM português (Eutirox®) indica 150–300 µg/dia na terapêutica de supressão no cancro da tiroide, 100–200 µg/dia na manutenção da substituição do adulto e início com dose baixa (por exemplo 12,5 µg/dia) nos idosos e nos doentes coronários [95]. Em ambos os rótulos, a dose final ajusta-se ao alvo de TSH. A ATA 2025 recomenda individualizar a supressão abaixo do intervalo de referência, mais provavelmente benéfica no alto risco (condicional, baixa), não sugere supressão prolongada no baixo e intermédio risco sem evidência de recorrência (condicional, baixa) e fixa o alvo segundo a resposta (Tabela 9 em 11.2): TSH no intervalo de referência na resposta excelente e indeterminada, e abaixo do intervalo na resposta bioquímica ou estruturalmente incompleta [4]. Com alvo normal, 70% a 80% dos doentes submetidos a lobectomia dispensam levotiroxina, contra 20% a 30% com alvo de 0,5 a 2,0 mUI/L; no registo NTCTCSG (3238 doentes, mediana de 6 anos), a supressão moderada associou-se a melhor sobrevivência, sem benefício adicional da TSH indetectável; os riscos da supressão incluem angina, fibrilhação auricular, acidente vascular cerebral, mortalidade cardiovascular e osteoporose e fratura após a menopausa, e, em 771 doentes de baixo ou intermédio risco, TSH igual ou inferior a 0,4 mUI/L associou-se a mais fibrilhação auricular e osteoporose; só 29% de 1125 doentes de 21 centros tinham a TSH no alvo [4]. A ESMO 2019 propõe TSH entre 0,5 e 2 µUI/mL na resposta excelente e nos doentes de baixo risco com resposta bioquímica incompleta ou indeterminada (IV, B), supressão ligeira (0,1–0,5 µUI/mL) no risco intermédio a alto com resposta bioquímica incompleta ou indeterminada (IV, B) e TSH inferior a 0,1 µUI/mL na doença estrutural persistente (III, B) [43]. A ESMO fixa, assim, valores numéricos que a ATA 2025 substituiu por referências ao intervalo laboratorial.

7.6. Doença refratária ao iodo radioativo e terapêutica sistémica

A doença refratária ao iodo radioativo (RAIR) só se diagnostica depois de uma atividade ablativa ou terapêutica, e os doentes RAIR não devem receber mais iodo radioativo empírico [4]. O doente RAIR assintomático e estável mantém TSH supressora e imagem a cada 3 a 12 meses (condicional, baixa) [4]; a ESMO acrescenta que a decisão de iniciar um inibidor multicinase (MKI) depende dos sintomas, da carga tumoral, do estado funcional, da localização das lesões e da progressão segundo os critérios RECIST 1.1 (aumento de 20% da soma das lesões-alvo ou lesão nova), que a subida isolada da Tg sem progressão radiológica não deve selecionar doentes para terapêutica sistémica, e que a decisão assenta na preferência do doente depois de discutidos benefícios e riscos [43]. Antes da terapêutica sistémica, a ATA recomenda o teste de biomarcadores tumorais acionáveis (forte, moderada), com biópsia tecidular preferida ao ADN tumoral circulante, e a ESMO recomenda a sequenciação de nova geração quando disponível (III, C) [4, 89].

A hierarquia da ATA 2025 é a seguinte: sem biomarcador acionável, lenvatinib ou sorafenib, com preferência pelo lenvatinib (forte, alta) e dose inicial de 24 mg uma vez por dia na maioria dos doentes (forte, alta); cabozantinib em segunda linha (forte, alta); inibidor de NTRK em primeira linha na fusão NTRK (forte, moderada); inibidor de RET em primeira linha na fusão RET (forte, moderada); inibidor de ALK na fusão ALK (forte, baixa); terapêutica dirigida a BRAF na variante BRAF p.Val600Glu em primeira linha quando o doente é mau candidato ao lenvatinib (condicional, moderada) e depois de pelo menos um MKI (forte, moderada); não usar inibidores de BRAF aprovados em alterações diferentes de p.Val600 (forte, moderada); outros alvos, ensaio clínico ou lenvatinib [4]. A imunoterapia pode ser considerada com carga mutacional alta ou défice de reparação de emparelhamentos (condicional, baixa); a rediferenciação por bloqueio da via MAPK pode ser usada em doentes selecionados (condicional, baixa), mas a rediferenciação adjuvante sem seleção genética não é recomendada (forte, moderada); a quimioterapia citotóxica fica como último recurso, de preferência em ensaio [4]. O lenvatinib, o sorafenib e os restantes fármacos não têm indicação específica para as formas hereditárias; o seu uso no CNMTF segue a indicação do CDT avançado.

A ATA alerta que os MKI podem causar dano fetal e que se deve aconselhar contraceção e não amamentar; o lenvatinib teve, em crianças, farmacocinética dentro do intervalo do adulto com 24 mg, mas não tem indicação pediátrica nos EUA, e o seu uso em menores é fora de indicação [96, 97]. A ESMO acrescenta que a TSH sobe com frequência durante os MKI e deve ser verificada mensalmente para manter a supressão [43].

7.7. Estado regulamentar comparado

As datas e indicações da tabela provêm dos rótulos e dos registos Drugs@FDA, DailyMed e EMA consultados em 17 out 2026 [89, 92, 93, 96–116]. A data de 27 set 2024 do Drugs@FDA para o selpercatinib não está associada, no registo consultado, à extensão pediátrica a partir dos 2 anos. As fontes consultadas não incluem dados de acesso e comparticipação em Portugal ou no Brasil.

A ESMO 2022 atribuiu pontuações na escala de magnitude do benefício clínico (ESMO-MCBS 1.1): 3 ao lenvatinib e 2 ao sorafenib em 2019, como primeira linha padrão (I, A); 2 ao cabozantinib após MKI (I, A); 3 ao selpercatinib, ao pralsetinib, ao larotrectinib e ao entrectinib (V, B), com escalas de acionabilidade ESCAT I-B para RET e I-C para NTRK [43, 89].

7.8. Ensaios pivotais

Os ensaios SELECT, DECISION e COSMIC-311 compararam cada fármaco com placebo e não entre si, pelo que a comparação indireta das medianas de SLP ou das taxas de resposta não é válida; os critérios de entrada (progressão nos 12 meses prévios no SELECT, tratamento anti-VEGFR prévio no COSMIC-311) diferem. Os HR traduzem reduções relativas do risco de progressão e devem ler-se com as medianas absolutas. A ausência de benefício significativo na sobrevivência global reflete o cruzamento para o fármaco ativo. A ESMO sublinha que nunca houve comparação direta entre lenvatinib e sorafenib e que a escolha prática depende da heterogeneidade regulamentar e de custo-efetividade [89]. Nenhum destes ensaios analisou separadamente doentes com CNMTF ou com síndrome hereditária. Os dados dos inibidores de RET e de NTRK provêm de estudos de braço único, sem resultados de ensaios aleatorizados no CDT nas fontes consultadas, e a ESMO 2019 referia um ensaio de dose inicial de lenvatinib (24 contra 18 mg; NCT02657369) cujo resultado não consta das fontes consultadas; a ATA 2025 mantém 24 mg como dose inicial (forte, alta) [4, 43].

7.9. Recorrência e doença metastática localizada

O etanol percutâneo e a ablação por radiofrequência são alternativas nos doentes de alto risco cirúrgico; o iodo radioativo adicional pode tratar metástases ganglionares isoladas após terapêutica local; as metástases ósseas ávidas associam-se a melhor sobrevivência com iodo radioativo (forte, baixa; 3,7–7,4 GBq); com Tg estimulada inferior a 10 ng/mL após suspensão ou inferior a 5 ng/mL após rhTSH e sem doença estrutural, mantém-se apenas a levotiroxina [4]. A radioterapia externa adjuvante é considerada em casos selecionados de alto risco locorregional, e a radioterapia de intensidade modulada ou estereotáxica nas recorrências irressecáveis [4]. Nas oligometástases (2 a 5 lesões) usa-se a ablação focal; nos sintomas locais, a cirurgia, a radioterapia ou a termoablação; nas metástases ósseas múltiplas ou sintomáticas, um agente modificador ósseo (forte, baixa), cuja administração a cada 3 meses pode reduzir a osteonecrose da mandíbula (comparação com o rótulo no parágrafo seguinte); nas metástases cerebrais, a ressecção e/ou a radiocirurgia estereotáxica [4]. A ESMO admite bisfosfonatos e denosumab nas metástases ósseas (V, B), a metastasectomia pulmonar na oligometástase com bom estado funcional (V, C) e recomenda excluir sempre a invasão da via aerodigestiva superior na doença locorregional [43]. A ATA não indica a dose unitária, que se toma dos rótulos na indicação análoga: o ácido zoledrónico (Zometa® e genéricos) faz-se 4 mg por via intravenosa, em perfusão de pelo menos 15 minutos, a cada 3–4 semanas na prevenção de eventos esqueléticos de neoplasias avançadas com envolvimento ósseo, com depuração da creatinina superior a 60 mL/min e redução da dose abaixo deste valor, e com suplemento oral diário de 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D no RCM europeu; o denosumab (Xgeva®) faz-se 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas, com cálcio e vitamina D [117–120]. O intervalo de referência é o de 3 meses da ATA; os rótulos indicam, em comparação, 3–4 semanas (ácido zoledrónico) e 4 semanas (denosumab), pelo que o intervalo da diretriz fica, como informação, fora das condições do rótulo [4].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

Continuam a recrutar o estudo do NIDDK sobre história natural, rastreio e genes no CNMTF (NCT01109420, desde 2010, inclui não afetados a partir dos 7 anos com dois familiares de primeiro grau afetados), o registo internacional PPB/DICER1 (NCT03382158), o estudo de história natural DICER1 do NCI (NCT01247597) e o estudo de história natural pediátrica da PHTS do Istituto Besta (NCT06805734, conclusão prevista em julho de 2029); o único ensaio terapêutico na PHTS encontrado foi um estudo de fase 2 de sirolimus (NCT00971789, n=18, concluído em 2012), e não há ensaio terapêutico dirigido ao CNMTF no ClinicalTrials.gov. A pesquisa de novidades limitou-se a bases bibliográficas, ao ClinicalTrials.gov e aos registos da FDA e da EMA, e uma pesquisa negativa não demonstra inexistência.

7.11. Gravidez, lactação, agentes a evitar e transição

Na gravidez, a cirurgia do CDT pode ser adiada para depois do parto na maioria das doentes; se necessária, faz-se no segundo trimestre, com ecografia cervical pelo menos no início do segundo trimestre, ressonância magnética se necessário e sem radiação ionizante; com resposta incompleta vigia-se com ecografia e Tg, e com resposta excelente ou indeterminada como fora da gravidez [4]. Antes do iodo radioativo é obrigatório teste de gravidez negativo, a gravidez deve ser evitada durante pelo menos 6 meses, e o iodo radioativo não se administra a mulheres a amamentar, adiando-se pelo menos 3 meses após o fim da amamentação ou da extração de leite; o 123I diagnóstico pode revelar captação mamária [4]. Os MKI e os inibidores dirigidos exigem contraceção eficaz e suspensão da amamentação [97, 103, 109]. Na DICER1, a doença tiroideia pode surgir ou agravar-se na gravidez, e a SIOPE recomenda vigiar a função tiroideia nas grávidas tiroidectomizadas ou com BMN [75].

Devem evitar-se o contraste iodado intravenoso nos 3 meses anteriores e a amiodarona antes do iodo radioativo, a restrição de sal não iodado, o iodo radioativo empírico no doente RAIR, as atividades empíricas superiores a 5,55 GBq acima dos 70 anos ou na insuficiência renal, e os inibidores de BRAF fora de BRAF p.Val600 [4]. O sorafenib suspende-se pelo menos 10 dias antes e o cabozantinib pelo menos 3 semanas antes de cirurgia eletiva [97, 98]. Na doença NKX2-1, recomenda-se evitar o tabaco pelo risco de carcinoma pulmonar [21]. A AACR recomenda que as crianças com PHTS e nódulos sejam seguidas num centro de excelência de tiroide pediátrica e que, na idade adulta, a ecografia continue a cada 3 anos se normal, o que implica transição organizada para cuidados de adultos [28].

7.12. Diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O risco relativo elevado nos familiares de doentes com CNMT contrasta com riscos absolutos baixos, porque a incidência de base é baixa; a comunicação deve apresentar os dois números. Quanto mais precoce o diagnóstico de CPT na família, maior a SIR nos familiares mais novos, com tendência para idades concordantes [63].

8.2. Teste em cascata e menores

Quando uma variante patogénica é identificada, o teste dirigido dos familiares em risco separa portadores, que entram em vigilância, de não portadores, que regressam ao risco populacional. Na PHTS, o teste da variante familiar na primeira infância é frequentemente apropriado, porque as manifestações precoces, como a doença e o cancro da tiroide, orientam a gestão [15]. Na DICER1, os irmãos portadores têm risco de BPP, quistos pulmonares, neoplasia tiroideia, tumores do ovário e nefroma quístico, o que justifica teste precoce [17]. Na síndrome dos telómeros longos e nas variantes de CHEK2, o teste em cascata informa sobretudo os riscos não tiroideus (melanoma, sarcoma, linfoma; cancro da mama) [10, 11]. Na forma não sindrómica, não há teste preditivo; a informação aos familiares baseia-se na história clínica e no exame cervical (11.4). As variantes HABP2 p.Gly534Glu, SRGAP1 e SEC23B heterozigóticas não devem ser testadas em cascata para estimar risco tiroideu [12]. A série neerlandesa recomenda, nas síndromes detetadas em crianças com CNMT, teste pré-sintomático dos familiares e vigilância de segundos cancros [29].

8.3. Mosaicismo e penetrância

Na DICER1, o mosaicismo para variantes missense do domínio RNase IIIb associa-se a fenótipos mais graves, e um progenitor com mosaicismo pode ter descendência com variante constitucional [75]. Na PHTS, o mosaicismo somático deve ser considerado quando o fenótipo é sugestivo e o teste em sangue é negativo [28]. A prevalência populacional das variantes de PTEN e APC é muito superior à estimada a partir de casos clínicos, e a maioria dos portadores identificados em bases populacionais não tem cancro da tiroide, o que indica penetrância inferior à das séries clínicas [31].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Nas formas sindrómicas com variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente aplicáveis; as fontes consultadas não contêm recomendações específicas para estas síndromes no contexto tiroideu, e a decisão envolve a penetrância incompleta e a gravidade das outras manifestações (por exemplo, BPP na DICER1 ou cancro colorretal na PAF). No CNMTF não sindrómico, sem gene identificado, não há diagnóstico pré-natal nem pré-implantação possível.

8.5. Gravidez

O iodo radioativo exige teste de gravidez negativo e contraceção durante pelo menos 6 meses, e não se administra durante a amamentação; os MKI e os inibidores dirigidos são contraindicados na gravidez pelo risco fetal; a cirurgia do CDT diagnosticado na gravidez pode, na maioria, aguardar o parto (7.11) [4, 96]. Nas portadoras de DICER1, a função tiroideia deve ser vigiada na gravidez [75].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A incidência anual do CDT (todas as causas) estimada pela Orphanet é de 5,25 por 100 000 a nível mundial e de 2,0 por 100 000 na Europa (dados RARECARE); estes números não estimam a frequência do CNMTF nem o risco de portadores de qualquer variante [12, 14]. A proporção de CNMT com ocorrência familiar é descrita como 3% a 9% [5, 22], 5% [26, 68], 5% a 10% [4], 5% a 15% com definição de três ou mais familiares de primeiro grau [23, 64], 10% a 15% para agregação com três ou mais afetados no CPT [10] e quase 10% [13]. Estas estimativas são de séries hospitalares e de revisões, dependem da definição, do inquérito da história familiar e da época, e incluem uma fração de agregação ao acaso que o modelo de Charkes estima em 62% a 69% das famílias com dois afetados [45]. Na maior série publicada, de Seul (46 572 doentes operados por CNMT), 8,2% tinham história familiar, com proporção crescente ao longo do tempo e pico entre os 35 e os 59 anos [24]. A Orphanet não tem prevalência para ORPHA:319487 [1].

9.2. Prevalência populacional das síndromes

A tabela resume White e colaboradores, que contaram variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas do ClinVar [31]. A MEN2 e a PHTS são cerca de 10 a 20 vezes mais prevalentes do que o estimado a partir de casos clínicos, e a maioria dos portadores não tem cancro da tiroide [31]. A ERN GENTURIS indica para a PHTS prevalência antes estimada em 1:200 000 a 1:250 000 e agora de 1:9000 a 1:15 000 [32]. A prevalência de variantes patogénicas de DICER1 é de 1:6099 a 1:8416 em duas coortes genómicas [17, 28]. A síndrome de Werner tem prevalência de 1:20 000 a 1:40 000 no Japão e de cerca de 1:50 000 na Sardenha, efeito fundador, com estimativa global de 1:380 000 a 1:1 000 000 e mais de 300 doentes descritos [19]; c.1105C>T p.(Arg369Ter) representa 20% a 25% dos alelos patogénicos em europeus e japoneses [19]. A síndrome de Pendred tem incidência descrita de 7,5 a 10 por 100 000 [40].

9.3. Geografia e populações fundadoras

Nos EUA, os dados de base populacional vêm do All of Us e do SEER, as séries prospetivas de rastreio do NIH e as séries de Ohio sustentam a investigação de genes candidatos [31, 46, 57, 86], e as variantes de CHEK2 c.1100del e p.Ile157Thr representam 61,1% e 63,8% das variantes patogénicas de CHEK2 em duas grandes bases laboratoriais [11]. Na Europa, a base de dados familiar sueca e a coorte de cinco países nórdicos fornecem os riscos familiares de base populacional [62, 63]; a variante CHEK2 c.1100del é fundadora do norte e leste da Europa e c.444+1G>A da Polónia [11]; o Reino Unido forneceu o estudo de caso-controlo que refutou HABP2 [9]; a Itália contribui com as séries de Siena e da Sardenha e com a priorização de genes por sequenciação do genoma [71, 79, 80]; a Espanha, com NOP53 [69]; a França, com MST1R e P2RX5 [72]; os Países Baixos, com a série pediátrica de 97 doentes [29]; e a Alemanha, com o inquérito multicêntrico europeu de 20 famílias [26]. Em Portugal, o Instituto Português de Oncologia de Lisboa estudou 60 famílias com CNMTF para FOXE1, identificando c.743C>G p.(Ala248Gly) numa família [68], e 48 famílias com painel de 94 genes, com variantes provavelmente patogénicas em 15 [70]. No Brasil, as fontes consultadas só referem uma série que não replicou a associação de HABP2 [12]; não foram encontrados nas fontes consultadas dados brasileiros de frequência do CNMTF, o que não demonstra a sua inexistência. Na Ásia, os dados vêm da Coreia (Seul), da China (West China Hospital), do Japão (síndrome de Werner, loci de associação) e de Hong Kong (NKX2-1) [8, 24, 39, 65, 78]. No Japão, o carcinoma da tiroide na síndrome de Werner é mais frequentemente folicular, e não houve excesso de carcinoma da tiroide em doentes brancos com Werner, o que sugere diferença populacional [39].

9.4. Populações especiais

O sexo feminino domina quase todas as séries: a razão mulher:homem chega a 80:1 no cancro da tiroide da PAF, 85% dos carcinomas na DICER1 ocorrem em mulheres, e o BMN ou a tiroidectomia aos 40 anos atingem 75% das mulheres e 17% dos homens portadores de DICER1 [16, 35, 36]. Na população geral, as pessoas do sexo feminino têm risco três vezes superior, e o cancro da tiroide é o mais comum nos adultos entre os 18 e os 33 anos [88]. Nas crianças, 13% dos CNMT têm variante patogénica num gene de predisposição [29]. Os doentes tratados por BPP com quimioterapia ou imagem repetida têm latência menor para CDT [17]. As crianças com PHTS e perturbação do espetro do autismo ou atraso do desenvolvimento podem precisar de sedação ligeira ou de especialistas em vida infantil para a ecografia [28]. Nos idosos, o sobretratamento de CNMTF detetado por rastreio é uma preocupação explícita [86].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERN GENTURIS (https://www.genturis.eu) abrange as síndromes de risco tumoral genético (PHTS, PAF, DICER1), é autora da diretriz PHTS de 2026 e mantém o registo GENTURIS [32]. A Endo-ERN (https://endo-ern.eu) abrange as doenças endócrinas raras e tem um grupo temático da tiroide, e a EURACAN (https://euracan.eu) os cancros sólidos raros do adulto, incluindo tumores endócrinos. Entre as associações de doentes contam-se a ThyCa: Thyroid Cancer Survivors' Association (EUA; https://www.thyca.org), a PTEN Foundation (https://ptenfoundation.org) e o International PPB/DICER1 Registry (https://www.ppbregistry.org), e, para o Brasil, o Instituto Oncoguia (https://www.oncoguia.org.br). A ATA indica a ferramenta «Find a Genetic Counselor» da National Society of Genetic Counselors (www.nsgc.org) para aconselhamento genético, incluindo por telemedicina [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Carcinoma cribriforme-morular como primeira manifestação de polipose adenomatosa familiar

Qu e colaboradores descreveram em 2025 uma mulher de 27 anos, sem antecedentes, que notou uma massa cervical esquerda assintomática; a mãe tinha tiroidite de Hashimoto e não havia história familiar de doença tiroideia ou gastrointestinal [83]. A TSH era de 3,57 mUI/L. A ecografia mostrou um nódulo superior direito de 1,0 × 0,8 × 0,9 cm, sólido e hipoecogénico (TI-RADS 4), e um nódulo médio esquerdo de 3,4 × 2,0 × 2,3 cm, misto (TI-RADS 2), nenhum com critério do American College of Radiology para punção. A reavaliação foi adiada 2,5 anos pela pandemia de COVID-19; o nódulo esquerdo tinha então possíveis macrocalcificações novas (TI-RADS 3, mais de 2,5 cm), e a punção foi classificada como Bethesda VI, com pseudoinclusões e fendas nucleares [83]. A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12150397/figure/luaf122-F1/) mostra, nos painéis A e B, o nódulo esquerdo inicial ovalado, de contornos definidos e ecogenicidade mista com áreas anecoicas, e, nos painéis C e D, o mesmo nódulo 2,5 anos depois, predominantemente sólido, com setas brancas a assinalar focos hiperecogénicos punctiformes; a Figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12150397/figure/luaf122-F2/) mostra a citologia de Papanicolaou com placas de células foliculares com núcleos aumentados, pseudoinclusão nuclear, contorno irregular com sulco e clareamento e marginação da cromatina, sem padrão cribriforme nem mórulas visíveis, o que reproduz a dificuldade de distinguir o CMTC do CPT clássico na citologia [83].

Pelos nódulos bilaterais, a doente foi submetida a tiroidectomia total. A histologia revelou CMTC multifocal, estadiado pelos autores como T2N0a, com positividade para TTF-1, β-catenina e PAX8 e negatividade para tiroglobulina; a Figura 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12150397/figure/luaf122-F3/) mostra marcação nuclear difusa para TTF-1 e marcação intensa, citoplasmática e nuclear, para β-catenina em estruturas cribriformes e papilares anastomosadas [83]. Iniciou levotiroxina 112 µg/dia com alvo de TSH inferior a 2,0 mUI/L e recebeu 115 mCi de 131I após rhTSH, com Tg estimulada inferior a 0,1 ng/mL, TgAb negativos e captação apenas cervical central. Apesar da ausência de história familiar, foi referenciada para aconselhamento genético e gastrenterologia: a colonoscopia mostrou múltiplos adenomas tubulares, foi confirmada uma variante patogénica de APC (a designação HGVS não consta do artigo) e realizou proctocolectomia total com ileostomia terminal; o rastreio familiar é desconhecido [83]. Os autores concluem que, pelo risco acrescido de CMTC na PAF, os critérios ecográficos de punção podem ser insuficientes nesta população e propõem manter vigilância ecográfica de nódulos de baixa suspeição [83].

O caso ilustra três pontos: o CMTC pode ser a primeira manifestação da PAF; a imuno-histoquímica (β-catenina aberrante, tiroglobulina negativa) é decisiva; e o diagnóstico tiroideu deve conduzir à colonoscopia e ao teste de APC (ATA 2C; EHTG-ESCP OEM.4) [4, 33]. Algumas condutas do relato não correspondem às recomendações atuais e não devem ser lidas como rotina: a ATA 2025 não recomenda iodo radioativo por rotina no baixo risco e propõe considerá-lo no risco intermédio, com 1,1 a 3,7 GBq (30 a 100 mCi), de modo que a atividade de 115 mCi excede o intervalo da tabela para o risco intermédio; o alvo de TSH inferior a 2,0 mUI/L corresponde ao critério numérico da ESMO e não ao intervalo de referência adotado pela ATA [4, 43]. A escolha da cirurgia cólica segue as recomendações para a polipose adenomatosa familiar.

10.2. Caso complementar: três irmãos com CNMTF não sindrómico

Rashid e colaboradores descreveram três irmãos de Karachi (Paquistão) [121]. O primeiro, de 58 anos, tinha um nódulo esquerdo de 6 × 4 cm num BMN; a congelação mostrou carcinoma folicular de 6 × 6 cm, e após tiroidectomia total foi identificado também um CPT de 2 × 1,5 × 1 cm no lobo direito, sem gânglios; recebeu 5550 MBq (150 mCi) de 131I, e a Tg estimulada subiu de 19,10 para 56,56 aos 6 meses com ecografia e cintigrafia negativas. O segundo, de 55 anos, assintomático e estudado por rastreio ecográfico, tinha CPT clássico de 5,0 cm com extensão extratiroideia mínima, microcarcinoma de células de Hürthle e adenoma folicular contralaterais e micrometástase no nível VI; recebeu 150 mCi e estava sem doença aos 3 anos. O terceiro, de 52 anos, com urticária crónica e anticorpos antiperoxidase de 695, teve ecografia por causa da história familiar, que revelou BMN; o tumor era um CPT clássico de 7 × 5,5 × 3 cm com invasão capsular e metástases ganglionares bilaterais (níveis II a IV e VI), tratado com 6660 MBq (180 mCi), com persistência paratraqueal e no nível II (PET com SUV de 5,2) e reoperação em 2015 [121]. O caso mostra a heterogeneidade histológica dentro de uma família (folicular, papilar, oncocítico) e a coexistência de doença nodular; as atividades de 131I refletem a prática da época e não a ATA 2025 [4, 121].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico do CNMTF tratado é próximo do CDT esporádico. Na série do NIH, a sobrevivência livre de progressão não diferiu do CDT esporádico emparelhado e dependeu do risco ATA e do sexo [30]; na coorte coreana, a recorrência foi de 1,9% contra 2,3% e a sobrevivência global de 99,6% contra 98,6% [24]; na série europeia de 20 famílias, com seguimento médio de 7,2 anos, 95% estavam sem doença, houve uma recorrência local e pulmonar (10 e 25 anos depois) e uma morte por doença metastática aos 2 anos [26]. Os subgrupos com pior evolução são as famílias com dois afetados ambos com 45 anos ou menos e as famílias com três ou mais afetados, em que a meta-análise mostra mais metástases e recorrência, e a história familiar afetou a sobrevivência livre de recorrência só no risco intermédio-alto [24, 25, 79]. Nas formas sindrómicas, o CDT da DICER1 apresenta-se em estádio I em todos os casos com informação, exceto o CPDT e o tiroblastoma [17, 35]; o CDT da PHTS tem baixo risco de comportamento invasivo [28]; no complexo de Carney o carcinoma da tiroide figura entre as causas de morte [18].

A ATA 2025 estratifica o risco de recorrência estrutural em baixo (inferior a 10%), intermédio-baixo (10% a 15%), intermédio-alto (16% a 30%) e alto (superior a 30%), com a AJCC 8.ª edição, a imagem pós-operatória e a Tg/TgAb, cerca de 3 meses após a cirurgia (forte, moderada), e reavalia o risco ao longo do seguimento segundo a resposta ao tratamento [4].

11.2. Resposta ao tratamento e seguimento do doente tratado

A tabela reproduz a Tabela 9 da ATA 2025 [4]. A ecografia do leito tiroideu e dos compartimentos ganglionares é o método de imagem preferido (forte, moderada), as lesões inferiores a 8–10 mm podem ser seguidas sem punção, a Tg sob levotiroxina segue-se após tiroidectomia total (forte, moderada) mas não é rotineira após lobectomia, e, com TgAb positivos, segue-se a tendência no mesmo ensaio e privilegia-se a imagem [4]. Nos doentes de baixo risco com resposta excelente mantida 5 a 8 anos, a ecografia de rotina pode suspender-se e o seguimento continuar com marcadores bioquímicos a cada 1 a 2 anos (condicional, baixa); a cintigrafia diagnóstica não é rotineira com resposta excelente no baixo e intermédio-baixo risco, e a PET-FDG reserva-se ao alto risco com Tg elevada e cintigrafia negativa [4]. A ESMO admite a Tg basal de alta sensibilidade (<0,2 ng/mL) em vez da Tg estimulada para confirmar a resposta excelente (II, B) [43]. Na doença RAIR estável, a imagem repete-se a cada 3 a 12 meses, e, durante a terapêutica sistémica, a ESMO propõe reavaliação por imagem a cada 3 a 12 semanas [4, 43].

11.3. Vigilância de portadores das formas sindrómicas

As fontes divergem quanto ao início da vigilância na PHTS: o NCCN propunha ecografia anual desde os 7 anos, a ERN GENTURIS 2020 ecografia anual desde os 18 anos (mais cedo com história familiar de cancro da tiroide precoce), o consenso internacional e a AACR 2025 propõem uma ecografia basal aos 12 anos com intervalos estratificados, e a ERN GENTURIS 2026 propõe início entre os 10 e os 18 anos, nunca antes dos 10 em assintomáticos, e alargamento do intervalo após duas ecografias normais [28, 32, 82]. A AACR justifica o início aos 12 anos por ser a idade em que a incidência de CDT ultrapassa a da população e se aproxima de 5%, e o adiamento de 5 anos (antes 7 anos) sem risco previsto [28]. O Oxford Desk Reference, de 2017, propunha ecografia e função tiroideia a partir dos 16 anos, mais cedo conforme a história familiar [76]. Na PAF, a diretriz europeia sublinha a falta de evidência de um programa dedicado e privilegia a educação do doente e o exame físico regular; os jovens com ecografia negativa raramente desenvolvem cancro nos 4 a 5 anos seguintes [33]. A ecografia na DICER1 deve ser feita por operador com experiência específica, porque os nódulos múltiplos heterogéneos aumentam os falsos positivos, e os sistemas TIRADS não estão validados nesta síndrome [28, 75].

11.4. Vigilância de familiares no CNMTF não sindrómico

No programa prospetivo do NIH (109 indivíduos de 25 famílias, 12 com dois afetados e 13 com três ou mais), o rastreio detetou cancro em 4,6% (2/43) dos familiares em risco de famílias com dois afetados e em 22,7% (15/66) dos de famílias com três ou mais (p=0,01); o nódulo mais precoce surgiu aos 7 anos e o cancro mais precoce aos 18 anos [4, 86]. Os cancros detetados por rastreio foram menores, com menos metástases centrais e tratamento menos extenso, e os autores alertam para o sobretratamento, sobretudo em idosos [86]. A USPSTF (United States Preventive Services Task Force) desaconselha o rastreio de adultos assintomáticos da população geral, não há dados sobre o efeito do rastreio nos desfechos do CNMTF, e algumas diretrizes não recomendam rastreio de familiares [4, 13]. Nas famílias com CPT e melanoma, linfoma ou sarcoma, ou com cancro da mama, o rastreio tiroideu deve ser precedido da avaliação da síndrome dos telómeros longos ou de CHEK2, cujas recomendações de vigilância tiroideia não estão estabelecidas [4, 10].

12. Resumo e Considerações Finais

O carcinoma não medular da tiroide familiar reúne duas realidades com consequências clínicas distintas. As formas sindrómicas são monogénicas, com genes de teste clínico estabelecido (PTEN, APC, DICER1, PRKAR1A, WRN, SLC26A4), e o carcinoma da tiroide é um entre vários componentes; a sua identificação muda a vigilância do doente e dos familiares para outros órgãos, e apoia-se em sinais concretos: o carcinoma cribriforme-morular na PAF, o carcinoma folicular com macrocefalia na PHTS, a doença nodular juvenil, o carcinoma folicular pediátrico e o carcinoma pouco diferenciado na DICER1, a pigmentação e os mixomas no complexo de Carney, o fenótipo progeroide na síndrome de Werner e a surdez com bócio na síndrome de Pendred. Cerca de 13% das crianças com carcinoma não medular têm uma variante germinativa num gene de predisposição, o que justifica o aconselhamento genético de todos os doentes pediátricos.

A forma não sindrómica, que corresponde à maioria das famílias, tem base poligénica e nenhum gene de rastreio validado. Os loci de ligação descritos desde 1997 não deram genes causais, os genes candidatos têm variantes privadas de cada família ou de baixa penetrância, e a variante HABP2 p.Gly534Glu foi refutada. Os loci comuns em 9q22.33 e 14q13.3, a síndrome dos telómeros longos e as variantes de CHEK2 explicam frações pequenas do risco. Por isso, a ATA 2025 não recomenda teste germinativo no carcinoma familiar não sindrómico, salvo quando os tumores não tiroideus da família o sugerem.

O número de afetados e a idade de diagnóstico definem o risco. Com dois afetados, a agregação ao acaso explica a maioria das famílias; com três ou mais, o traço familiar é provável, o rastreio ecográfico dos familiares de primeiro grau deteta cancro em cerca de um quinto e a ATA admite propor ecografia, sem idade de início nem intervalo definidos e com o risco de sobretratamento explícito. Os carcinomas familiares mostram mais multifocalidade e bilateralidade e, nas famílias com três ou mais afetados ou com dois afetados jovens, mais metástases e recorrência, mas a sobrevivência mantém-se elevada.

O tratamento não difere do carcinoma diferenciado esporádico: extensão cirúrgica e iodo radioativo segundo o risco, alvo de TSH segundo a resposta e terapêutica sistémica orientada pelo perfil molecular na doença refratária. As particularidades sindrómicas são a preferência pela tiroidectomia total quando há indicação cirúrgica na PHTS, a contenção do iodo radioativo no carcinoma intratiroideu da DICER1 e a colonoscopia perante o carcinoma cribriforme-morular. As recomendações de vigilância tiroideia das síndromes divergem entre sociedades, sobretudo na PHTS (início entre os 7 e os 18 anos, conforme a fonte), e a tendência das diretrizes de 2024 a 2026 é iniciar mais tarde e alargar os intervalos após ecografias normais.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Familial papillary or follicular thyroid carcinoma (ORPHA:319487). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/319487
2. Orphanet. Familial nonmedullary thyroid carcinoma (ORPHA:319494). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/319494
3. Orphanet. Familial papillary thyroid carcinoma with renal papillary neoplasia (ORPHA:97290). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/97290
4. Ringel MD, Sosa JA, Baloch Z, Bischoff L, Bloom G, Brent GA, et al. 2025 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2025;35(8):841-985. doi:10.1177/10507256251363120 PMID:40844370. PMC13090833.
5. Peiling Yang S, Ngeow J. Familial non-medullary thyroid cancer: unraveling the genetic maze. Endocr Relat Cancer. 2016;23(12):R577-R595. doi:10.1530/ERC-16-0067 PMID:27807061.
6. Gudmundsson J, Sulem P, Gudbjartsson DF, Jonasson JG, Sigurdsson A, Bergthorsson JT, et al. Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations. Nat Genet. 2009;41(4):460-4. doi:10.1038/ng.339 PMID:19198613. PMC3664837.
7. He H, Bronisz A, Liyanarachchi S, Nagy R, Li W, Huang Y, et al. SRGAP1 is a candidate gene for papillary thyroid carcinoma susceptibility. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):E973-80. doi:10.1210/jc.2012-3823 PMID:23539728. PMC3644596.
8. Ngan ES, Lang BH, Liu T, Shum CK, So MT, Lau DK, et al. A germline mutation (A339V) in thyroid transcription factor-1 (TITF-1/NKX2.1) in patients with multinodular goiter and papillary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2009;101(3):162-75. doi:10.1093/jnci/djn471 PMID:19176457.
9. Sahasrabudhe R, Stultz J, Williamson J, Lott P, Estrada A, Bohorquez M, et al. The HABP2 G534E variant is an unlikely cause of familial non-medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2016;10(3):1098-1103. doi:10.1210/jc.2015-3928 PMID:26691890. PMC4803181.
10. DeBoy EA, Nicosia AM, Liyanarachchi S, Iyer SS, Shah MH, Ringel MD, et al. Telomere-lengthening germline variants predispose to a syndromic papillary thyroid cancer subtype. Am J Hum Genet. 2024;111(6):1114-1124. doi:10.1016/j.ajhg.2024.04.006 PMID:38688277. PMC11179366.
11. Brock P, Liynarachchi S, Nieminen TT, Chan C, Kohlmann W, Stout LA, et al. CHEK2 Founder Variants and Thyroid Cancer Risk. Thyroid. 2024;34(4):477-483. doi:10.1089/thy.2023.0529 PMID:38279823. PMC10998703.
12. GeneGuidance (base de dados do utilizador). Fichas dos genes HABP2, SRGAP1, FOXE1, NKX2-1, SEC23B, DICER1 e MINPP1: identificadores, curadoria clínica e condições ligadas. Extraída com ggdump.py; consultada em 17 out 2026.
13. Capezzone M, Robenshtok E, Cantara S, Castagna MG. Familial non-medullary thyroid cancer: a critical review. J Endocrinol Invest. 2021;44(5):943-950. doi:10.1007/s40618-020-01435-x PMID:33025555. PMC8049908.
14. Orphanet. Differentiated thyroid carcinoma (ORPHA:146). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/146
15. Tramontana T, Yehia L. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. 2001 Nov 29 [Updated 2026 Jul 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/
16. Yen T, Stanich PP, Axell L, Patel SG. APC-Associated Polyposis Conditions. 1998 Dec 18 [Updated 2022 May 12]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1345/
17. Schultz KAP, Nelson AT, Kamihara J, Bauer AJ, Hatton J, Merideth MA, Stratton P, Harris AK, Field A, Dehner LP, Stewart DR, Hill DA, Messinger YH. DICER1-Related Tumor Predisposition. 2014 Apr 24 [Updated 2026 Mar 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK196157/
18. Stratakis CA. Carney Complex. 2003 Feb 5 [Updated 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1286/
19. Oshima J, Hisama FM. Werner Syndrome. 2002 Dec 2 [Updated 2026 Mar 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/
20. Smith RJH, Azaiez H, Odell AM. SLC26A4-Related Sensorineural Hearing Loss. 1998 Sep 28 [Updated 2025 Jan 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1467/
21. Patel NJ, Jankovic J. NKX2-1-Related Disorders. 2014 Feb 20 [Updated 2023 Jun 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK185066/
22. Gara SK, Jia L, Merino MJ, Agarwal SK, Zhang L, Cam M, et al. Germline HABP2 Mutation Causing Familial Nonmedullary Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2015;373(5):448-55. doi:10.1056/NEJMoa1502449 PMID:26222560. PMC4562406.
23. Hińcza K, Kowalik A, Kowalska A. Current Knowledge of Germline Genetic Risk Factors for the Development of Non-Medullary Thyroid Cancer. Genes (Basel). 2019;10(7). doi:10.3390/genes10070482 PMID:31247975. PMC6678600.
24. Lee CR, Kim JK, Ho J, Kang SW, Lee J, Jeong JJ, et al. Familial Non-Medullary Thyroid Carcinoma: Distinct Clinicopathological Features and Prognostic Implications in a Large Cohort of 46,572 Patients. Cancers (Basel). 2025;17(20). doi:10.3390/cancers17203381 PMID:41154436. PMC12562981.
25. Yang G, Tian Y, Zhang Y, Ran Y, Fan Y, Li P, et al. Relationship between affected family members and clinical aggressiveness in Familial non-medullary thyroid carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2025;90(3):1149-1167. doi:10.1007/s12020-025-04413-6 PMID:40908394.
26. Hillenbrand A, Varhaug JE, Brauckhoff M, Pandev R, Haufe S, Dotzenrath C, et al. Familial nonmedullary thyroid carcinoma-clinical relevance and prognosis. A European multicenter study. ESES Vienna presentation. Langenbecks Arch Surg. 2010;395(7):851-8. doi:10.1007/s00423-010-0696-0 PMID:20683623.
27. Canzian F, Amati P, Harach HR, Kraimps JL, Lesueur F, Barbier J, et al. A gene predisposing to familial thyroid tumors with cell oxyphilia maps to chromosome 19p13.2. Am J Hum Genet. 1998;63(6):1743-8. doi:10.1086/302164 PMID:9837827. PMC1377646.
28. Schultz KAP, MacFarland SP, Perrino MR, Mitchell SG, Kamihara J, Nelson AT, et al. Update on Pediatric Surveillance Recommendations for PTEN Hamartoma Tumor Syndrome, DICER1-Related Tumor Predisposition, and Tuberous Sclerosis Complex. Clin Cancer Res. 2025;31(2):234-244. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1947 PMID:39540884. PMC11747828.
29. van der Tuin K, Ruano D, Knijnenburg J, van der Luijt RB, Morreau H, Links TP, et al. Clinically Relevant Germline Variants in Children With Nonmedullary Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(12):e2214-e2221. doi:10.1210/clinem/dgae107 PMID:38415346. PMC11570363.
30. Chuki E, Behairy N, Auh S, Makarewicz A, Uttarkar Vikram CN, Kumari S, et al. Comparison of Progression-Free Survival in Familial Non-Medullary Thyroid Cancer and Sporadic Differentiated Thyroid Cancer Patients. Thyroid. 2025;35(6):642-651. doi:10.1089/thy.2024.0588 PMID:40392709. PMC12223381.
31. White SL, Jamil T, Bell C, Fishbein L, Haugen BR, Gignoux CR, et al. Population Prevalence of the Major Thyroid Cancer-Associated Syndromes. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(12):e4049-e4054. doi:10.1210/clinem/dgaf236 PMID:40231587. PMC12623018.
32. Hoogerbrugge N, Blatnik A, Lautrup CK, Hüneburg R, Turchetti D, van Altena A, et al. ERN GENTURIS cancer surveillance guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS). Eur J Hum Genet. 2026. doi:10.1038/s41431-026-02181-z PMID:42463809.
33. Zaffaroni G, Mannucci A, Koskenvuo L, de Lacy B, Maffioli A, Bisseling T, et al. Updated European guidelines for clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP), MUTYH-associated polyposis (MAP), gastric adenocarcinoma, proximal polyposis of the stomach (GAPPS) and other rare adenomatous polyposis syndromes: a joint EHTG-ESCP revision. Br J Surg. 2024;111(5). doi:10.1093/bjs/znae070 PMID:38722804. PMC11081080.
34. Chenbhanich J, Atsawarungruangkit A, Korpaisarn S, Phupitakphol T, Osataphan S, Phowthongkum P. Prevalence of thyroid diseases in familial adenomatous polyposis: a systematic review and meta-analysis. Fam Cancer. 2019;18(1):53-62. doi:10.1007/s10689-018-0085-3 PMID:29663106.
35. Schultz KAP, Nelson AT, Mallinger PHR, Harris AK, Kamihara J, Baldinger S, et al. DICER1-Related Tumor Predisposition: Identification of At-risk Individuals and Recommended Surveillance Strategies. Clin Cancer Res. 2024;30(24):5681-5692. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1532 PMID:39400264. PMC11649450.
36. Khan NE, Bauer AJ, Schultz KAP, Doros L, Decastro RM, Ling A, et al. Quantification of Thyroid Cancer and Multinodular Goiter Risk in the DICER1 Syndrome: A Family-Based Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1614-1622. doi:10.1210/jc.2016-2954 PMID:28323992. PMC5443331.
37. Stratakis CA, Courcoutsakis NA, Abati A, Filie A, Doppman JL, Carney JA, et al. Thyroid gland abnormalities in patients with the syndrome of spotty skin pigmentation, myxomas, endocrine overactivity, and schwannomas (Carney complex). J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(7):2037-43. doi:10.1210/jcem.82.7.4079 PMID:9215269.
38. Lauper JM, Krause A, Vaughan TL, Monnat RJ Jr. Spectrum and risk of neoplasia in Werner syndrome: a systematic review. PLoS One. 2013;8(4):e59709. doi:10.1371/journal.pone.0059709 PMID:23573208. PMC3613408.
39. Ishikawa Y, Sugano H, Matsumoto T, Furuichi Y, Miller RW, Goto M. Unusual features of thyroid carcinomas in Japanese patients with Werner syndrome and possible genotype-phenotype relations to cell type and race. Cancer. 1999;85(6):1345-52. PMID:10189141.
40. Tong GX, Chang Q, Hamele-Bena D, Carew J, Hoffman RS, Nikiforova MN, et al. Targeted Next-Generation Sequencing Analysis of a Pendred Syndrome-Associated Thyroid Carcinoma. Endocr Pathol. 2016;27(1):70-5. doi:10.1007/s12022-015-9413-4 PMID:26744121.
41. Lacka K, Maciejewski A, Stawny B, Lacki JK. Follicular thyroid cancer in a patient with Pendred syndrome. Ann Endocrinol (Paris). 2021;82(6):622-624. doi:10.1016/j.ando.2021.05.001 PMID:34118212.
42. Firth HV, Hurst JA. Multiple endocrine neoplasia (MEN). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 592–5.
43. Filetti S, Durante C, Hartl D, et al.; ESMO Guidelines Committee. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(12):1856-83. doi:10.1093/annonc/mdz400
44. Guilmette J, Nosé V. Hereditary and familial thyroid tumours. Histopathology. 2018;72(1):70-81. doi:10.1111/his.13373 PMID:29239041.
45. Charkes ND. On the prevalence of familial nonmedullary thyroid cancer in multiply affected kindreds. Thyroid. 2006;16(2):181-6. doi:10.1089/thy.2006.16.181 PMID:16613533.
46. Comiskey DF Jr, Liyanarachchi S, Wu J, Sheikh MS, Hendrickson IV, Brock PL, et al. Identification of Rare Noncoding Variants in Familial Nonmedullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2026;36(2):169-176. doi:10.1177/10507256251408827 PMID:41589591. PMC13535597.
47. ROBINSON DW, ORR TG. Carcinoma of the thyroid and other diseases of the thyroid in identical twins. AMA Arch Surg. 1955;70(6):923-8. doi:10.1001/archsurg.1955.01270120131015 PMID:14375516.
48. Bignell GR, Canzian F, Shayeghi M, Stark M, Shugart YY, Biggs P, et al. Familial nontoxic multinodular thyroid goiter locus maps to chromosome 14q but does not account for familial nonmedullary thyroid cancer. Am J Hum Genet. 1997;61(5):1123-30. doi:10.1086/301610 PMID:9345104. PMC1716029.
49. Malchoff CD, Sarfarazi M, Tendler B, Forouhar F, Whalen G, Joshi V, et al. Papillary thyroid carcinoma associated with papillary renal neoplasia: genetic linkage analysis of a distinct heritable tumor syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(5):1758-64. doi:10.1210/jcem.85.5.6557 PMID:10843148.
50. McKay JD, Lesueur F, Jonard L, Pastore A, Williamson J, Hoffman L, et al. Localization of a susceptibility gene for familial nonmedullary thyroid carcinoma to chromosome 2q21. Am J Hum Genet. 2001;69(2):440-6. doi:10.1086/321979 PMID:11438887. PMC1235316.
51. Harach HR, Williams GT, Williams ED. Familial adenomatous polyposis associated thyroid carcinoma: a distinct type of follicular cell neoplasm. Histopathology. 1994;25(6):549-61. doi:10.1111/j.1365-2559.1994.tb01374.x PMID:7698732.
52. Liaw D, Marsh DJ, Li J, Dahia PL, Wang SI, Zheng Z, et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet. 1997;16(1):64-7. doi:10.1038/ng0597-64 PMID:9140396.
53. Everett LA, Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M, et al. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS). Nat Genet. 1997;17(4):411-22. doi:10.1038/ng1297-411 PMID:9398842.
54. Kirschner LS, Carney JA, Pack SD, Taymans SE, Giatzakis C, Cho YS, et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex. Nat Genet. 2000;26(1):89-92. doi:10.1038/79238 PMID:10973256.
55. Tomsic J, He H, Akagi K, Liyanarachchi S, Pan Q, Bertani B, et al. A germline mutation in SRRM2, a splicing factor gene, is implicated in papillary thyroid carcinoma predisposition. Sci Rep. 2015;5:10566. doi:10.1038/srep10566 PMID:26135620. PMC4488885.
56. Yehia L, Niazi F, Ni Y, Ngeow J, Sankunny M, Liu Z, et al. Germline Heterozygous Variants in SEC23B Are Associated with Cowden Syndrome and Enriched in Apparently Sporadic Thyroid Cancer. Am J Hum Genet. 2015;97(5):661-76. doi:10.1016/j.ajhg.2015.10.001 PMID:26522472. PMC4667132.
57. Tomsic J, Fultz R, Liyanarachchi S, He H, Senter L, de la Chapelle A. HABP2 G534E Variant in Papillary Thyroid Carcinoma. PLoS One. 2016;11(1):e0146315. doi:10.1371/journal.pone.0146315 PMID:26745718. PMC4706330.
58. Gerhard GS, Bann DV, Broach J, Goldenberg D. Pitfalls of exome sequencing: a case study of the attribution of HABP2 rs7080536 in familial non-medullary thyroid cancer. NPJ Genom Med. 2017;2. doi:10.1038/s41525-017-0011-x PMID:28884020. PMC5584869.
59. Rutter MM, Jha P, Schultz KA, Sheil A, Harris AK, Bauer AJ, et al. DICER1 Mutations and Differentiated Thyroid Carcinoma: Evidence of a Direct Association. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):1-5. doi:10.1210/jc.2015-2169 PMID:26555935. PMC4701837.
60. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 742–3.
61. Freeman PJ, Wagstaff JF, Fokkema IFAC, Cutting GR, Rehm HL, Davies AC, et al. Standardizing variant naming in literature with VariantValidator to increase diagnostic rates. Nat Genet. 2024;56(11):2284-2286. doi:10.1038/s41588-024-01938-w PMID:39358598.
62. Hemminki K, Eng C, Chen B. Familial risks for nonmedullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(10):5747-53. doi:10.1210/jc.2005-0935 PMID:16030170.
63. Fallah M, Pukkala E, Tryggvadottir L, Olsen JH, Tretli S, Sundquist K, et al. Risk of thyroid cancer in first-degree relatives of patients with non-medullary thyroid cancer by histology type and age at diagnosis: a joint study from five Nordic countries. J Med Genet. 2013;50(6):373-82. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101412 PMID:23585692.
64. Kamani T, Charkhchi P, Zahedi A, Akbari MR. Genetic susceptibility to hereditary non-medullary thyroid cancer. Hered Cancer Clin Pract. 2022;20(1):9. doi:10.1186/s13053-022-00215-3 PMID:35255942. PMC8900298.
65. Matsuse M, Takahashi M, Mitsutake N, Nishihara E, Hirokawa M, Kawaguchi T, et al. The FOXE1 and NKX2-1 loci are associated with susceptibility to papillary thyroid carcinoma in the Japanese population. J Med Genet. 2011;48(9):645-8. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100063 PMID:21730105.
66. Zhao X, Li X, Zhang X. HABP2 Mutation and Nonmedullary Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2015;373(21):2084. doi:10.1056/NEJMc1511631 PMID:26581002.
67. Carvajal-Carmona LG, Tomlinson I, Sahasrabudhe R. RE: HABP2 G534E Mutation in Familial Nonmedullary Thyroid Cancer. J Natl Cancer Inst. 2016;108(8). doi:10.1093/jnci/djw108 PMID:27154966. PMC5017950.
68. Pereira JS, da Silva JG, Tomaz RA, Pinto AE, Bugalho MJ, Leite V, et al. Identification of a novel germline FOXE1 variant in patients with familial non-medullary thyroid carcinoma (FNMTC). Endocrine. 2015;49(1):204-14. doi:10.1007/s12020-014-0470-0 PMID:25381600.
69. Orois A, Gara SK, Mora M, Halperin I, Martínez S, Alfayate R, et al. NOP53 as A Candidate Modifier Locus for Familial Non-Medullary Thyroid Cancer. Genes (Basel). 2019;10(11). doi:10.3390/genes10110899 PMID:31703244. PMC6896177.
70. Pires C, Marques IJ, Saramago A, Moura MM, Pojo M, Cabrera R, et al. Identification of novel candidate predisposing genes in familial nonmedullary thyroid carcinoma implicating DNA damage repair pathways. Int J Cancer. 2025;156(1):130-144. doi:10.1002/ijc.35159 PMID:39251783.
71. Srivastava A, Skopelitou D, Miao B, Giagiobbe S, Paramasivam N, Kumar A, et al. Prioritization of predisposition genes for familial non-medullary thyroid cancer by whole-genome sequencing. Eur J Endocrinol. 2025;192(4):398-407. doi:10.1093/ejendo/lvaf045 PMID:40177881.
72. Do Cao C, Desailloud R, Topolinski H, Crépin M, Flament C, Leteurtre E, et al. Analysis of genetic predisposition to familial non-medullary thyroid cancer by whole genome sequencing. Ann Endocrinol (Paris). 2025;86(5):102456. doi:10.1016/j.ando.2025.102456 PMID:40939960.
73. Ngeow J, Mester J, Rybicki LA, Ni Y, Milas M, Eng C. Incidence and clinical characteristics of thyroid cancer in prospective series of individuals with Cowden and Cowden-like syndrome characterized by germline PTEN, SDH, or KLLN alterations. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):E2063-71. doi:10.1210/jc.2011-1616 PMID:21956414. PMC3232626.
74. Cetta F, Montalto G, Gori M, Curia MC, Cama A, Olschwang S. Germline mutations of the APC gene in patients with familial adenomatous polyposis-associated thyroid carcinoma: results from a European cooperative study. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(1):286-92. doi:10.1210/jcem.85.1.6254 PMID:10634400.
75. Bakhuizen JJ, Hanson H, van der Tuin K, Lalloo F, Tischkowitz M, Wadt K, et al. Surveillance recommendations for DICER1 pathogenic variant carriers: a report from the SIOPE Host Genome Working Group and CanGene-CanVar Clinical Guideline Working Group. Fam Cancer. 2021;20(4):337-348. doi:10.1007/s10689-021-00264-y PMID:34170462. PMC8484187.
76. Firth HV, Hurst JA. Cowden syndrome (PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS)). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 564–7.
77. Harrold E, Stadler ZK. Cancer predisposition — familial adenomatous polyposis. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 27–8.
78. Yang G, Zhang Y, Xu T, Fan Y, Ran Y, Li P, et al. Clinical characteristics and prognosis of familial non-medullary thyroid carcinoma: a retrospective study of 98 families. World J Surg Oncol. 2026;24(1). doi:10.1186/s12957-026-04357-9 PMID:41987180. PMC13196012.
79. Capezzone M, Sagnella A, Pilli T, Maino F, Forleo R, Cantara S, et al. Role of Age at Diagnosis in Defining Potential Familial Nonmedullary Thyroid Cancer in Kindreds With Two Affected Members. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(2):e855-e865. doi:10.1210/clinem/dgaa798 PMID:33175120.
80. Mura C, Corrias S, Lecca M, Lai ML, Canu GL, Medas F, et al. Early familial non-medullary thyroid cancer: differences with late-onset and sporadic forms. Eur J Endocrinol. 2026;194(4):510-518. doi:10.1093/ejendo/lvag059 PMID:41988787.
81. Firth HV, Hurst JA. Patterns of cancer (Table A14). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 846–51.
82. Dhawan A, Baitamouni S, Liu D, Yehia L, Anthony K, McCarther A, et al. Cancer and Overgrowth Manifestations of PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: Management Recommendations from the International PHTS Consensus Guidelines Working Group. Clin Cancer Res. 2025;31(9):1754-1765. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3819 PMID:39937242. PMC12010961.
83. Qu J, Roth MY, Endo M, O'Hara RA, Tylee TS. Challenges in Diagnosing Cribriform Morular Thyroid Carcinoma. JCEM Case Rep. 2025;3(7):luaf122. doi:10.1210/jcemcr/luaf122 PMID:40496470. PMC12150397.
84. Firth HV, Hurst JA. DNA repair disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 398–401.
85. Firth HV, Hurst JA. Deafness in early childhood. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 122–5.
86. Klubo-Gwiezdzinska J, Yang L, Merkel R, Patel D, Nilubol N, Merino MJ, et al. Results of Screening in Familial Non-Medullary Thyroid Cancer. Thyroid. 2017;27(8):1017-1024. doi:10.1089/thy.2016.0668 PMID:28657510. PMC5564020.
87. Takemoto M, Mori S, Kuzuya M, Yoshimoto S, Shimamoto A, Igarashi M, et al. Diagnostic criteria for Werner syndrome based on Japanese nationwide epidemiological survey. Geriatr Gerontol Int. 2013;13(2):475-81. doi:10.1111/j.1447-0594.2012.00913.x PMID:22817610.
88. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Patients: Thyroid Cancer, 2026 (baseado em NCCN Guidelines Thyroid Carcinoma, Version 2.2026). Plymouth Meeting (PA): NCCN; 2026. Disponível em: https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/thyroid-patient.pdf. Consultado em 17 out 2026.
89. Filetti S, Durante C, Hartl DM, et al.; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022;33(7):674-84. doi:10.1016/j.annonc.2022.04.009
90. Radnostix. Sodium Iodide I-131 capsules and solution, therapeutic. Prescribing information; versão do rótulo de 23 jan 2026 (set ID 380e8e26-0625-4233-b36e-afb9f66e8a77); texto idêntico no rótulo HICON (Jubilant DraxImage, 21 jan 2025) [Internet]. openFDA. Consultado em 26 out 2026.
91. Curium Netherlands. Iodeto de Sódio [I 131] Cápsulas T, 37–7400 MBq (iodeto (131I) de sódio). Resumo das características do medicamento; aprovado pelo INFARMED em 9 nov 2023 [Internet]. INFARMED, Infomed. RCM. Consultado em 26 out 2026.
92. Genzyme Corporation. THYROGEN (thyrotropin alfa for injection). Prescribing information. DailyMed setid b52dfa36-f90b-4e19-9b5e-26db9d04df2b. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b52dfa36-f90b-4e19-9b5e-26db9d04df2b
93. European Medicines Agency. Thyrogen (thyrotropin alfa): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/thyrogen
94. AbbVie. SYNTHROID (levothyroxine sodium) tablets. Prescribing information; versão do rótulo de 20 fev 2024 (set ID 1e11ad30-1041-4520-10b0-8f9d30d30fcc) [Internet]. openFDA. Consultado em 26 out 2026.
95. Merck. Eutirox 0,05 mg comprimidos (levotiroxina sódica). Resumo das características do medicamento [Internet]. INFARMED, Infomed. RCM. Consultado em 26 out 2026.
96. Eisai Inc. LENVIMA (lenvatinib) capsules, for oral use. Prescribing information. DailyMed setid f4bedd21-efde-44c6-9d9c-b48b78d7ed1e; revised 09/2026. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f4bedd21-efde-44c6-9d9c-b48b78d7ed1e
97. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. NEXAVAR (sorafenib) tablets. Prescribing information. DailyMed setid b50667e4-5ebc-4968-a646-d605058dbef0. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b50667e4-5ebc-4968-a646-d605058dbef0
98. Exelixis Inc. CABOMETYX (cabozantinib) tablets. Prescribing information. DailyMed setid 3850cce2-6137-42e5-a792-d318c4a4b3b5. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3850cce2-6137-42e5-a792-d318c4a4b3b5
99. European Medicines Agency. Cabometyx (cabozantinib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cabometyx
100. Eli Lilly and Company. RETEVMO (selpercatinib) capsules/tablets. Prescribing information. DailyMed setid 7fa848ba-a59c-4144-9f52-64d090f4d828. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7fa848ba-a59c-4144-9f52-64d090f4d828
101. Rigel Pharmaceuticals Inc. GAVRETO (pralsetinib) capsules. Prescribing information. DailyMed setid 16edd46e-28b8-f06d-e063-6394a90ae31b. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=16edd46e-28b8-f06d-e063-6394a90ae31b
102. European Medicines Agency. Gavreto (pralsetinib): EPAR — withdrawn. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/gavreto
103. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. VITRAKVI (larotrectinib). Prescribing information. DailyMed setid 0c8ca614-58b2-4aa4-83d3-0387a8f782fd. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0c8ca614-58b2-4aa4-83d3-0387a8f782fd
104. European Medicines Agency. Vitrakvi (larotrectinib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vitrakvi
105. Genentech Inc. ROZLYTREK (entrectinib). Prescribing information. DailyMed setid c7c71b0c-2549-4495-86b6-c2807fa54908. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c7c71b0c-2549-4495-86b6-c2807fa54908
106. European Medicines Agency. Rozlytrek (entrectinib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rozlytrek
107. E.R. Squibb & Sons LLC. AUGTYRO (repotrectinib) capsules. Prescribing information. DailyMed setid fb526827-40ba-4462-94cf-179ae3b0cb8a. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fb526827-40ba-4462-94cf-179ae3b0cb8a
108. European Medicines Agency. Augtyro (repotrectinib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/augtyro
109. Novartis Pharmaceuticals Corporation. TAFINLAR (dabrafenib). Prescribing information. DailyMed setid fee1e6b1-e1a5-4254-9f2e-a70e0f8dbdea. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fee1e6b1-e1a5-4254-9f2e-a70e0f8dbdea
110. Novartis Pharmaceuticals Corporation. MEKINIST (trametinib). Prescribing information. DailyMed setid 0002ad27-779d-42ab-83b5-bc65453412a1. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0002ad27-779d-42ab-83b5-bc65453412a1
111. European Medicines Agency. Lenvima (lenvatinib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lenvima
112. European Medicines Agency. Nexavar (sorafenib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nexavar
113. European Medicines Agency. Retsevmo (selpercatinib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/retsevmo
114. OncLive. FDA awards traditional approval to selpercatinib for RET+ advanced solid tumors. 2026 Jul 14. Disponível em: https://www.onclive.com/view/fda-awards-traditional-approval-to-selpercatinib-for-ret-advanced-solid-tumors
115. European Medicines Agency. Tafinlar (dabrafenib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tafinlar
116. European Medicines Agency. Mekinist (trametinib): EPAR. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mekinist
117. European Medicines Agency. Zometa (ácido zoledrónico): EPAR — product information (resumo das características do medicamento, secção 4.2) [Internet]. PDF. Consultado em 26 out 2026.
118. Fresenius Kabi USA. Zoledronic acid injection (genérico de Zometa®). Prescribing information; versão do rótulo de 21 set 2023 (set ID 16fcf8c9-ef8a-4e93-9ee6-acfadd35a861) [Internet]. openFDA. Consultado em 26 out 2026.
119. European Medicines Agency. Xgeva (denosumab): EPAR — product information (resumo das características do medicamento, secções 4.1 e 4.2) [Internet]. PDF. Consultado em 26 out 2026.
120. Amgen. XGEVA (denosumab) injection, for subcutaneous use. Prescribing information; versão do rótulo de 23 jun 2026 (set ID 628f0998-1206-4001-aeee-18133aa9f3bf) [Internet]. openFDA. Consultado em 26 out 2026.
121. Rashid MO, Haq N, Farooq S, Kiran Z, Siddique S, Pervez S, et al. Three siblings with familial non-medullary thyroid carcinoma: a case series. J Med Case Rep. 2016;10:213. doi:10.1186/s13256-016-0995-3 PMID:27484350. PMC4970263.