Candidíase Mucocutânea Crónica Hereditária (STAT1 com Ganho de Função, Défices da Via IL-17, CARD9)

Erros inatos da imunidade com predisposição monogénica à candidíase mucocutânea e à doença fúngica invasiva: STAT1 com ganho de função, défices de IL-17RA, IL-17RC, IL-17F, ACT1 e JNK1, défice de RORγT e défice de CARD9

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 7 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A candidíase mucocutânea crónica (CMC) define-se pela infeção persistente ou recorrente da pele, das unhas e das mucosas oral, esofágica e genital por espécies de Candida, sobretudo Candida albicans, um comensal habitual do tubo digestivo [14, 30]. A CMC é um sinal de imunidade insuficiente: surge em imunodeficiências adquiridas, como a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e a diabetes mal controlada, e em erros inatos da imunidade (EII) com defeitos profundos das células T, em que é apenas uma de muitas infeções [21, 31]. Este artigo trata o grupo de EII em que a CMC é a manifestação dominante ou a porta de entrada do diagnóstico e em que um único gene explica a doença. A Classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS) de 2024 reúne estas doenças na Tabela 6, entre os defeitos da imunidade intrínseca e inata, nas subtabelas «predisposição à candidíase mucocutânea» e «predisposição a doenças fúngicas invasivas», e a classificação fenotípica que a acompanha permite chegar a este grupo a partir do quadro clínico [6, 32].

1.1 Panorama histórico

Doentes com uma forma aparentemente herdada de CMC, sem outro fenótipo imunológico evidente, foram descritos desde o fim da década de 1960 com a designação de doença de candidíase mucocutânea crónica (CMCD, do inglês chronic mucocutaneous candidiasis disease); segundo Boisson e colaboradores, que citam as séries de Canales (1969), Wells (1970 e 1972) e Kirkpatrick (1971), estes doentes tinham com frequência infeções estafilocócicas da pele e tiroidite autoimune, e a doença não era benigna, por associar carcinomas mucocutâneos e aneurismas cerebrais [24]. Em famílias multiplex e consanguíneas, a CMCD segregava ora como traço dominante, ora como traço recessivo [14]. A fisiopatologia começou a ser compreendida pelo estudo das formas sindrómicas: os doentes com síndrome de hiper-IgE autossómica dominante por variantes dominantes-negativas de STAT3 têm poucas células T produtoras de IL-17A, IL-17F e IL-22, e os doentes com poliendocrinopatia autoimune tipo 1 (APS-1) têm autoanticorpos neutralizantes contra as mesmas citocinas [14, 33]. Estas observações apontaram para a imunidade mediada pela interleucina 17 (IL-17) como a defesa não redundante das mucosas contra Candida [5].

1.2 Marcos da descoberta molecular

O primeiro gene foi identificado em 2009: numa família iraniana consanguínea de cinco gerações, com quatro membros com infeções fúngicas recorrentes e três mortes na adolescência (duas por candidíase cerebral), o mapeamento por homozigotia localizou o defeito em 9q e encontrou a variante homozigótica Q295X em CARD9, o adaptador da sinalização da dectina-1 [9]. Em 2011, Puel e colaboradores descreveram as duas primeiras etiologias da CMCD isolada, o défice autossómico recessivo completo do recetor A da IL-17 (IL-17RA) e o défice autossómico dominante parcial de IL-17F [5]. No mesmo ano, dois grupos independentes identificaram variantes heterozigóticas de STAT1 com ganho de função (GOF): Liu e colaboradores, por sequenciação do exoma, em 47 doentes de 20 famílias com CMCD autossómica dominante, e van de Veerdonk e colaboradores, por captura de 100 genes candidatos, em 14 doentes de cinco famílias [2, 34]. Seguiram-se o défice de ACT1 em 2013, a dermatofitia profunda como manifestação do défice de CARD9 em 2013, o défice de IL-17RC e o défice de RORγT em 2015 e a haploinsuficiência de JNK1 em 2019 [7, 22, 24, 25, 30]. A descoberta do mecanismo do STAT1-GOF abriu a via ao tratamento com inibidores das cinases Janus (JAK), objeto de um consenso internacional da European Society for Immunodeficiencies (ESID), da European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) e da rede europeia de referência ERN-RITA publicado em 2026 [27, 35].

1.3 Nomenclatura e reclassificações

A literatura distingue a CMC sindrómica, em que a candidíase se associa a outras infeções ou a manifestações não infecciosas e em que as células Th17 circulantes estão diminuídas (STAT1-GOF, STAT3 dominante-negativo, défice de RORγT, défice de ZNF341), da CMC isolada, em que a candidíase é a manifestação predominante num indivíduo de resto saudável (défices de IL-17F, IL-17RA, IL-17RC e ACT1) [22]. O STAT1-GOF foi inicialmente considerado uma causa de CMCD, mas a coorte internacional de 274 doentes mostrou um fenótipo muito mais amplo, com infeções bacterianas, víricas e fúngicas invasivas, autoimunidade, aneurismas e carcinomas, e hoje é tratado como imunodeficiência combinada com desregulação imunitária [14, 15]. O OMIM regista o STAT1-GOF como imunodeficiência 31C, distinta das duas doenças por perda de função do mesmo gene (31A, autossómica dominante, e 31B, autossómica recessiva) [4]. O défice de CARD9 é hoje classificado pela IUIS na predisposição a doenças fúngicas invasivas e não na CMC, porque a candidíase mucocutânea está presente só numa parte dos doentes [6, 16]. A variante comum Y238X de CLEC7A (dectina-1), registada no OMIM como candidíase familiar 4, é um fator de suscetibilidade de penetrância incompleta, com frequência alélica de cerca de 7–8%, e não uma causa mendeliana de CMC [4]. Os nomes «candidíase familiar» (CANDF) do OMIM seguem a ordem de descoberta e não o gene, pelo que a designação numérica não indica o mecanismo [4]. A série inclui ainda dois loci sem gene identificado: a candidíase familiar 1 (OMIM 114580), autossómica dominante com ou sem doença tiroideia, definida numa família do Alabama em que quatro membros tinham CMC e doença tiroideia, cinco (incluindo um par de gémeos monozigóticos concordantes) só CMC e três só doença tiroideia, com ligação a um intervalo de cerca de 15 cM em 2p22.3-p21 (lod máximo de 3,82, com penetrância estimada em 0,8), que não contém STAT1 (2q32.2); e a candidíase familiar 3 (OMIM 607644), restrita às unhas das mãos e dos pés, mapeada no cromossoma 11 [36, 37]. A forma antes designada candidíase familiar 5 passou a imunodeficiência 51 quando se reconheceram as estafilococcias cutâneas e as infeções respiratórias bacterianas do défice de IL-17RA, e a candidíase familiar 2 passou a imunodeficiência 103, refletindo o predomínio das infeções fúngicas invasivas no défice de CARD9 [11, 38].

1.4 Definição das entidades do artigo

O STAT1-GOF é a doença autossómica dominante causada por variantes heterozigóticas de STAT1 que aumentam a sinalização dependente de STAT1 em ensaio funcional; a demonstração do ganho de função é parte da definição, porque as variantes de perda de função do mesmo gene causam doenças opostas [4, 35]. Os défices da via IL-17 são doenças de um só gene em que a resposta celular a IL-17A e IL-17F está abolida (IL-17RA, IL-17RC, ACT1) ou diminuída (IL-17F, JNK1), com CMC como manifestação principal [6, 21]. O défice de RORγT é a doença autossómica recessiva em que faltam as células T produtoras de IL-17A/F e a produção de interferão-γ (IFN-γ) às micobactérias está diminuída, com CMC e doença micobacteriana no mesmo doente [7]. O défice de CARD9 é a doença autossómica recessiva que predispõe a infeções fúngicas invasivas por Ascomycota em pessoas previamente saudáveis, com CMC ou dermatofitia superficial em parte dos casos [16]. A APS-1, a síndrome de hiper-IgE por STAT3, o défice de ZNF341, o défice de DOCK8, a suscetibilidade mendeliana às micobactérias por IL12RB1 ou IL12B, os autoanticorpos adquiridos anti-IL-17/IL-22 e a candidíase iatrogénica por antagonistas da IL-17 são diferenciais tratados na secção 6.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O eixo IL-23/IL-17 e a defesa das mucosas contra Candida

A IL-17A e a IL-17F, produzidas por células Th17 e outros linfócitos, atuam como homodímeros ou como heterodímero IL-17A/F sobre um recetor formado pelas cadeias IL-17RA e IL-17RC; o sinal passa pelo adaptador ACT1 (codificado por TRAF3IP2), que se liga aos recetores pelo domínio SEFIR e, como ligase de ubiquitina E3 de ligação Lys63, ubiquitina TRAF6 e ativa o fator nuclear κB (NF-κB) e as cinases ativadas por mitogénios (MAPK) [4]. A resposta faz-se sobretudo nas células epiteliais, queratinócitos e fibroblastos, que produzem β-defensinas e outros péptidos antimicrobianos e quimiocinas CXC que recrutam neutrófilos para a pele e as mucosas [4, 21]. Em ratinhos com a substituição homóloga Ser65Leu de IL-17F, a expressão de quimiocinas CXC e o recrutamento de neutrófilos estavam diminuídos na candidíase oral [4]. Os erros inatos humanos mostram que IL-17A e IL-17F são essenciais para a imunidade mucocutânea a C. albicans e, em menor grau, a Staphylococcus aureus, mas largamente redundantes para a defesa sistémica [5, 21]. A diferenciação Th17 depende de citocinas que sinalizam por STAT3 (IL-6, IL-21, IL-23) e é inibida por citocinas que sinalizam por STAT1 (interferões tipo I e II e IL-27) [2, 35].

2.2 STAT1 com ganho de função

O STAT1 (2q32.2; transcrito MANE NM_007315.4) codifica o transdutor de sinal e ativador da transcrição 1, não redundante na sinalização dos interferões tipo I, II e III e da IL-27; após fosforilação na tirosina 701, forma homodímeros (fator ativado pelo IFN-γ, GAF), necessários para a imunidade antimicobacteriana, ou o complexo ISGF3 com STAT2 e IRF9, necessário para a imunidade antiviral [4, 35]. As variantes GOF aumentam a fosforilação de STAT1 e as respostas aos interferões tipo I e II e à IL-27, e também a ativação de STAT1 por citocinas que normalmente ativam STAT3 (IL-6 e IL-21) [2]. O excesso de sinalização por inibidores da diferenciação Th17 e o desvio dos indutores para STAT1 explicam a redução das células T produtoras de IL-17A, IL-17F e IL-22 e, assim, a CMC; a IL-27 induz ainda PD-L1 nas células T naïve, outro travão da diferenciação Th17 [2, 35]. O mecanismo molecular do ganho de função permanece em discussão: Liu e colaboradores demonstraram persistência da fosforilação na presença do inibidor de cinases estaurosporina, o que indica desfosforilação nuclear diminuída, e um modelo estrutural propõe que as variantes da interface do dímero antiparalelo entre o domínio coiled-coil (CCD) e o domínio de ligação ao DNA (DBD) dificultam o acesso das fosfatases (TCPTP/PTPN2 e SHP-2/PTPN11); outros grupos encontraram STAT1 total aumentado com desfosforilação normal, ou importação nuclear prematura do STAT1 fosforilado, e uma revisão de 2024 mantém as duas hipóteses principais em aberto [35, 39]. O varrimento sistemático por alanina de 342 resíduos do CCD e do DBD previu 100% das variantes de perda de função e 78,1% das de ganho de função conhecidas [35]. A autoimunidade é atribuída sobretudo à sinalização aumentada dos interferões tipo I, que aproxima o STAT1-GOF das interferonopatias; o mecanismo das infeções micobacterianas e víricas, paradoxal num estado de excesso de sinalização dos interferões, não está esclarecido e foi relacionado com exaustão de células T e respostas refratárias ao IFN-γ [14, 35]. As células NK têm maturação terminal e citotoxicidade diminuídas, e uma parte dos doentes tem memória B baixa, IgG2 e IgG4 baixas ou especificidade de anticorpos alterada mesmo com IgG total normal [14, 27, 35].

2.3 As três doenças do mesmo gene: a direção do efeito decide o diagnóstico

O STAT1 causa três doenças mendelianas, e a direção da alteração funcional, não a presença da variante, determina qual delas [4]. As variantes GOF heterozigóticas causam a imunodeficiência 31C (OMIM 614162), com CMC e autoimunidade [4]. As variantes heterozigóticas dominantes-negativas de perda de função causam a imunodeficiência 31A (OMIM 614892), uma suscetibilidade mendeliana às micobactérias (MSMD) com penetrância incompleta, em que só o braço GAF (IFN-γ e IL-27) está comprometido e as respostas ao IFN-α e ao IFN-λ1 estão preservadas; a osteomielite multifocal é uma manifestação representativa [4, 35]. As variantes bialélicas de perda de função, completas ou hipomórficas, causam a imunodeficiência 31B (OMIM 613796), com infeções víricas e micobacterianas graves e penetrância completa, curável por TCH na forma completa [35]. Até 2020 estavam descritas 105 variantes GOF, 4 de défice recessivo completo, 4 de défice recessivo parcial e 10 de défice dominante [35]. O ClinGen classifica as três relações gene-doença como definitivas (imunodeficiência 31B em 6 de outubro de 2024, MSMD por défice parcial em 20 de novembro de 2024 e imunodeficiência 31C em 17 de dezembro de 2024) [4]. A consequência prática é que a inibição de JAK só é racional no ganho de função e seria prejudicial na perda de função [4, 27].

2.4 Espetro de variantes do STAT1-GOF e correlações genótipo-fenótipo

As variantes GOF concentram-se no CCD e no DBD: na coorte de 274 doentes, 62% das famílias tinham variante no CCD, 35% no DBD e 1% em cada um dos domínios de transativação, N-terminal e SH2; na revisão de 2020, 87,6% das variantes estavam no CCD e no DBD e o CCD sozinho representava 52,6% dos casos [14, 35]. Na base de 533 doentes reunida em 2025 (135 variantes, 36 países), 295 doentes tinham variante no CCD, 191 no DBD e 47 nos restantes domínios; 15,2% das variantes eram de novo e a consanguinidade conhecida era de 1,7% [15]. Quatro variantes recorrem por mutação repetida no mesmo ponto (hotspot) e não por efeito fundador [35]. A tabela seguinte apresenta-as na nomenclatura HGVS validada.

Fonte da validação HGVS: VariantValidator (GRCh38, MANE Select), consultado em 7 de novembro de 2026 [12]. Na mesma posição 274 foram descritas várias substituições (R274Q, R274W, R274G), e o mesmo sucede em 24 resíduos [35]. As variantes do DBD associam-se a mais infeções sistémicas fúngicas, micobacterianas e víricas, mais bronquiectasias e menor sobrevida (p=0,0039), com risco de morte 1,5 vezes maior; contudo, quando se excluem os doentes com T385M, o grupo DBD deixa de diferir dos restantes domínios, exceto na infeção vírica, o que indica que o pior prognóstico atribuído ao domínio se deve sobretudo a esta variante [15]. As variantes do CCD associam-se a menos infeção micobacteriana, autoimunidade, bronquiectasias e morte [15]. Nenhuma das variantes GOF descritas até 2020 constava do gnomAD (123 136 exomas), exceto T133A, herdada de uma mãe assintomática; as variantes GOF têm frequências alélicas mais baixas e pontuações CADD mais altas do que as variantes comuns do gene [35]. A penetrância clínica da CMC é muito elevada: só 2% dos 274 doentes (2,8% excluindo os probandos) nunca tinham tido CMC, com idade mediana de 32 anos, e nenhum deles era assintomático [14]. A variabilidade dentro das famílias e a penetrância incompleta de outras manifestações justificam o estudo dos familiares [14, 19].

2.5 Défices da via IL-17: IL-17RA, IL-17RC, IL-17F, ACT1 e JNK1

O défice de IL-17RA (IL17RA, 22q11.1, NM_014339.7) é autossómico recessivo e completo: as 12 variantes descritas em 21 doentes, todas em homozigotia, abolem a resposta dos fibroblastos a IL-17A, IL-17F e IL-17A/F e a resposta dos leucócitos a IL-17E/IL-25; oito criam um codão de terminação antes do domínio transmembranar e impedem a expressão à superfície, mas duas (a missense p.D387N no domínio SEFIR e a frameshift p.Y591Sfs*29 no domínio SEFEX) produzem um recetor presente à superfície e não funcional, pelo que a deteção de IL-17RA à superfície não exclui o diagnóstico [21]. O IL17RA situa-se em 22q11.1, proximal à região da deleção 22q11.2; dois irmãos homozigóticos para uma deleção de 770 kb que abrangia IL17RA e CECR1 (ADA2) tinham défice combinado de IL-17RA e de adenosina desaminase 2, com infeções por Candida e Staphylococcus e vasculite refratária, detetado por hibridação genómica comparativa em microarray [4, 21]. O défice de IL-17RC (IL17RC, 3p25.3, NM_153460.4) é autossómico recessivo; os três doentes iniciais eram homozigóticos para variantes sem sentido que impedem a expressão à superfície, e uma quarta doente japonesa tinha uma duplicação homozigótica do exão 13; o defeito para IL-17A/F é completo, mas a resposta à IL-17E/IL-25 está preservada, ao contrário do défice de IL-17RA e de ACT1 [4, 30]. O défice de IL-17F é autossómico dominante e parcial: a variante heterozigótica S65L, descrita numa família, produz homodímeros IL-17F e heterodímeros IL-17A/F com atividade diminuída mas não abolida; o OMIM regista a relação como provisória e a evidência humana resume-se essencialmente a essa família [4, 5]. O défice de ACT1 (TRAF3IP2, 6q21, NM_147686.4) foi descrito em dois irmãos homozigóticos para a missense T536I no domínio SEFIR, que abole a interação de ACT1 com os recetores de IL-17 sem alterar a homodimerização nem as interações com CD40, HSP70 e HSP90; o mesmo gene contém o polimorfismo comum D10N (rs33980500), associado à psoríase e à artrite psoriática com odds ratio de 1,95, que reduz a resposta à IL-17 sem a abolir e não constitui diagnóstico [4, 24]. A haploinsuficiência de JNK1 (MAPK8), descrita numa família francesa de três gerações com a variante de splicing c.311+1G>A, combina CMC autossómica dominante com uma doença do tecido conjuntivo sobreponível à síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvel, por diminuição das respostas dos fibroblastos à IL-17A/F e da sinalização do fator de crescimento transformador β (TGF-β) dependente de c-Jun/ATF-2 [6, 22]. As variantes de TRAF3IP2 e IL17F são citadas na nomenclatura proteica dos artigos originais, porque a sua conversão para o transcrito MANE não foi confirmada no VariantValidator [12].

2.6 Défice de RORγT

O RORC (1q21.3, NM_005060.4) codifica o recetor nuclear RORγ e a isoforma tímica RORγT, regulador mestre da diferenciação das células T produtoras de IL-17 e da organogénese linfoide [4]. Variantes bialélicas de perda de função em sete indivíduos de três famílias de origens étnicas diferentes causaram ausência de células T produtoras de IL-17A/F, com CMC, e, inesperadamente, produção muito diminuída de IFN-γ às micobactérias pelas células T γδ e pelas células T αβ CD4+CCR6+CXCR3+, com doença micobacteriana [7]. A coexistência de CMC e de doença por BCG ou micobactérias ambientais na mesma criança é a combinação que deve sugerir este gene [4]. No ClinVar, as variantes de RORC são dominadas por variantes de significado incerto (134, contra 21 patogénicas e 3 provavelmente patogénicas), pelo que uma variante missense heterozigótica isolada não é informativa [4].

2.7 Défice de CARD9

O CARD9 (CARD9, 9q34.3, NM_052813.5) é um adaptador das células mieloides a jusante dos recetores de lectina tipo C (dectina-1, dectina-2, Mincle), que reconhecem hidratos de carbono da parede fúngica; após ativação forma o complexo CBM com BCL10 e MALT1 e ativa NF-κB e p38 MAPK, e por interação com RASGRF1 e H-RAS ativa ERK [4, 23]. O défice causa produção diminuída de citocinas e quimiocinas por macrófagos, células dendríticas e células mononucleares, morte defeituosa de alguns fungos pelos neutrófilos e recrutamento deficiente de neutrófilos para os tecidos infetados; as células Th17 estão diminuídas na maioria, mas não em todos os doentes [16]. Um estudo de 2026 mostrou que o defeito atinge também a imunidade IL-17 intrínseca das células T CD4+ e as células T específicas de Candida, mas não a resposta dos fibroblastos à IL-17 [23]. Na revisão de 58 doentes de 39 famílias, 49 eram homozigóticos e 9 heterozigóticos compostos para 22 variantes, seis delas recorrentes por prováveis efeitos fundadores; nenhum alelo tinha sido demonstrado experimentalmente como perda completa de função, e os níveis de proteína mutante variam de normais a ausentes, pelo que um imunoblot normal não exclui o diagnóstico [4, 16]. As variantes fundadoras e as associações descritas estão na tabela seguinte.

As três primeiras conversões HGVS foram validadas no VariantValidator; a c.820dup é apresentada como descrita pelos autores [12, 41]. Na série norte-africana de dermatofitia profunda, 15 doentes argelinos e tunisinos de sete famílias eram homozigóticos para Q289X por efeito fundador, com um haplótipo homozigótico comum e um antepassado comum mais recente estimado em cerca de 975 anos [42], com herança recessiva e penetrância clínica completa [25].

2.8 Fenocópias, modificadores e variantes de suscetibilidade

Os autoanticorpos neutralizantes contra IL-17A, IL-17F e IL-22 reproduzem o defeito da via IL-17 sem causa genética no próprio eixo: estavam presentes, com títulos elevados, nos 33 doentes com APS-1 testados por citometria multiplex, dos quais 29 tinham CMC; por ELISA, 4 de 30 tinham anticorpos anti-IL-17A, 10 anti-IL-17F e 12 anti-IL-22 [33]. Os doentes com timoma e CMC também podem ter estes autoanticorpos [4, 31]. Os autoanticorpos anti-IL-17F, sem anti-IL-17A nem anti-IL-22, foram detetados também em 11 de 17 doentes japoneses com STAT1-GOF, nos quais a produção de IL-17A e IL-22, mas não de IL-17F, estava diminuída [1, 37]. Os antagonistas terapêuticos da IL-17 produzem uma fenocópia iatrogénica: no período controlado com placebo na psoríase, o bimecizumab (anti-IL-17A e IL-17F) associou-se a candidíase oral em 9% contra 0%, e o secucinumab a infeções candidiásicas mucocutâneas em 1,2% contra 0,3%, com efeito dependente da dose [4]. A variante Y238X de CLEC7A reduz a ligação ao β-glucano e as respostas de IL-17, TNF e IL-6, foi descrita numa família com candidíase vulvovaginal recorrente e onicomicose e é comum na população, pelo que não deve ser aceite como causa de CMC grave ou invasiva [4]. Na suscetibilidade mendeliana às micobactérias por défice de IL-12Rβ1, a falta de sinalização da IL-23 explica uma CMC ligeira (sobretudo sapinhos recorrentes) em 23% dos doentes [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 STAT1-GOF: a coorte internacional de 274 doentes

O retrato clínico de referência continua a ser a coorte do International STAT1-GOF Study Group, publicada em 2016: 274 doentes de 167 famílias de 40 países e 5 continentes, 62% da Europa, com razão masculino/feminino de 1,03 e idade mediana de 22 anos (1–71) à data do estudo; 61% eram casos familiares [14]. Os números desta coorte descrevem doentes referenciados a centros de imunologia e estudados num laboratório de referência, com provável enviesamento de verificação a favor da CMC, e misturam doentes tratados de formas muito diferentes; não são frequências populacionais [14]. A tabela resume as manifestações principais.

Na revisão sistemática de 533 doentes publicada em 2025, que inclui a coorte de 2016, a CMC estava presente em 94,93%, a autoimunidade em 24,58% e as bronquiectasias em 24,77%, com a sobrevida a diminuir com a idade [15]. A comparação mostra a influência do método: a revisão da literatura depende do que cada relato descreve e não substitui os dados normalizados de uma coorte [15].

3.2 Pele, unhas e mucosas

A candidíase oral (sapinhos, glossite, queilite angular, gengivite candidiásica) é a manifestação mais constante; na coorte mexicana de 2026 a mucosa oral estava atingida em todos os 30 doentes e 90% tinham dois ou mais locais [14, 43]. As lesões cutâneas incluem pústulas, placas anulares e intertrigo; a onicomicose com onixe e perionixe é frequentemente prolongada e deforma as unhas, e na série marroquina afetava 7 de 12 doentes [14, 20]. C. albicans foi a espécie isolada em 95% de 147 isolados [14]. A candidíase vulvovaginal e a balanite são provavelmente subnotificadas, como os autores mexicanos assinalam [43]. A hidradenite supurativa foi descrita em doentes com STAT1-GOF e respondeu à inibição de JAK [27, 44].

3.3 Esófago e tubo digestivo

A candidíase esofágica recorrente conduz a disfagia e estenose: na coorte de 274 doentes, 97% dos 31 doentes com complicações digestivas tinham história de candidíase esofágica recorrente, e os carcinomas foram mais frequentes nos doentes com esofagite prévia (10% contra 2%; p=0,002) [14]. Os autores recomendam biópsias esofágicas sequenciais nos doentes com esofagite e disfagia [14]. A enteropatia autoimune, a doença inflamatória intestinal e a hepatite autoimune fazem parte do espetro de desregulação; a hepatite autoimune começou antes da idade adulta em seis doentes da coorte, e uma revisão de 2026 descreve, além do padrão de hepatite autoimune, fenótipos vasculares e de hipertensão portal provavelmente subdiagnosticados [14, 45]. A enteropatia grave com dependência de nutrição parentérica pode responder aos inibidores de JAK [46].

3.4 Infeções respiratórias e pulmão

As infeções respiratórias baixas atingem quase metade dos doentes, com pneumonias lobares recorrentes, bronquite e pneumonia intersticial; Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae e S. aureus foram os agentes mais frequentes [14]. As bronquiectasias desenvolveram-se em 21%, com sobreinfeção por P. aeruginosa em 19% e por micobactérias não tuberculosas em 7% [14]. A suscetibilidade respiratória relaciona-se com IgA, IgG2 ou IgG4 baixas e com a resposta deficiente a antigénios proteicos, e com um défice qualitativo de imunoglobulinas mesmo sem hipogamaglobulinemia [14, 27].

3.5 Infeções fúngicas invasivas, micobacterianas e víricas

As infeções fúngicas invasivas incluem micoses endémicas (histoplasmose, coccidioidomicose, talaromicose) que dependem da geografia: no México, 20% dos 30 doentes tiveram infeção fúngica invasiva, com idade mediana de 16,5 anos, incluindo histoplasmose disseminada [14, 43]. As micobactérias têm peso maior nas regiões com tuberculose endémica: em Marrocos, 42% dos 12 doentes tiveram infeção micobacteriana, sobretudo tuberculose, e no México 24% dos 25 vacinados com BCG tiveram doença por BCG e 23% tiveram tuberculose; no Brasil, mãe e filha com STAT1 p.(Arg274Gln) tinham lepra lepromatosa [20, 43, 47]. As infeções víricas são sobretudo por herpesvírus; a varicela grave, a zona recorrente na infância, as viremias por citomegalovírus (CMV) e vírus Epstein-Barr (EBV), a doença grave por vacinas víricas vivas e a leucoencefalopatia multifocal progressiva fazem parte do espetro [14, 45].

3.6 Autoimunidade e endocrinopatias

A tiroidite autoimune com hipotiroidismo é a manifestação autoimune mais frequente (22% dos 274 doentes, 62% mulheres); seguem-se a diabetes tipo 1, as citopenias autoimunes, o vitiligo, a alopecia, o lúpus, a hepatite autoimune e a doença celíaca [14]. Em 19% dos doentes com autoimunidade existia mais de uma doença autoimune [14]. Num doente com p.(Thr385Met), CMC e hipogamaglobulinemia desde os 15 anos e diabetes tipo 1 aos 17, o ruxolitinib 10 mg duas vezes ao dia resolveu a CMC e a autoimunidade e permitiu suspender a insulina 12 meses após o início (21 meses após o diagnóstico da diabetes), com euglicemia mantida durante mais de um ano de seguimento [1]. Um subgrupo apresenta-se com um quadro semelhante à síndrome IPEX (desregulação imunitária, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X), com enteropatia, endocrinopatias e atraso de crescimento graves [46, 48]. A sobreposição com a APS-1 é grande — CMC, tiroidite, diabetes, hepatite, vitiligo, alopecia — mas o hipoparatiroidismo e a insuficiência suprarrenal, típicos da APS-1, não fazem parte do quadro habitual do STAT1-GOF [14].

3.7 Aneurismas, vasculopatia e sistema nervoso

Os aneurismas, em 6% dos doentes e diagnosticados numa idade mediana de 23 anos, são sobretudo cerebrais e múltiplos (tronco basilar, artérias vertebrais, carótidas intracranianas), mas também da aorta abdominal, das ilíacas e das artérias pulmonares; metade dos doentes sintomáticos teve hemorragia, e a hemorragia por aneurisma causou 15% das mortes, numa idade mediana de 9 anos [14]. A frequência real está provavelmente subestimada, porque só 42 doentes tinham imagiologia e o rastreio sistemático em 25 doentes assintomáticos foi normal, ao passo que dois aneurismas foram detetados só por rastreio [14]. A vasculite cerebral, a epilepsia e o défice cognitivo foram descritos em minorias [14]. Os aneurismas cerebrais não responderam aos inibidores de JAK durante o seguimento de uma série pediátrica [49].

3.8 Neoplasias

Os carcinomas espinocelulares da mucosa oral, do esófago, da laringe e da pele são a neoplasia típica, ligados à candidíase e à inflamação crónicas; o risco de cancro na coorte foi de 5,8% contra 1,1% esperado para a idade, e a morte por cancro ocorreu numa idade mediana de 43 anos [14]. Na série marroquina, um homem de 52 anos teve carcinoma espinocelular do lábio inferior; a variante A267V associou-se a mais tumores na base de 533 doentes [15, 20].

3.9 Outras manifestações hematológicas e sistémicas

Foram descritas anemia aplástica, aplasia eritroide pura, linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH), síndrome de ativação macrofágica desencadeada por infeção, miocardite e doença óssea mineral; na coorte mexicana houve síndrome de ativação macrofágica em dois doentes [19, 27, 43]. O atraso de crescimento afeta 12% na coorte internacional e 61% dos doentes que chegaram a TCH, o que reflete a gravidade desta subpopulação [14, 28].

3.10 Défices da via IL-17

No défice de IL-17RA, todos os 21 doentes tiveram o primeiro episódio de CMC antes dos 6 meses (intertrigo, couro cabeludo, sapinhos, candidíase anogenital, unhas), 14 tiveram infeções cutâneas estafilocócicas (abcessos, foliculite, furunculose, pústulas crostosas da face e do couro cabeludo) e 8 tiveram infeções bacterianas respiratórias recorrentes (otite, sinusite, bronquite, pneumonia lobar); nenhum tinha endocrinopatia autoimune, aneurismas ou carcinomas, e as idades variavam entre 2 e 35 anos [21]. Uma família com quatro afetados de 11 a 37 anos tinha IgG elevada [4]. O défice de IL-17RC produz CMC isolada desde a infância, sem estafilococcias, em quatro doentes descritos (8, 12 e 37 anos, e uma lactente com início aos 3 meses) [4, 30]. O défice de ACT1 manifestou-se em dois irmãos com sapinhos, blefarite estafilocócica recorrente e dermatite atópica transitória; a IUIS acrescenta foliculite e macroglossia [6, 24]. Nos dois irmãos argelinos, filhos de pais consanguíneos e homozigóticos para p.T536I, o irmão desenvolveu aos 8 anos macroqueilite com macroglossia crónica progressiva e candidíase oral recorrente, e a irmã teve desde a primeira infância blefarite bilateral e foliculite decalvante por S. aureus, sapinhos ocasionais e onicomicose por Candida parapsilosis; a dermatite da lactância, descrita como atópica no resumo do artigo e como seborreica no relato clínico e no OMIM, resolveu em 6 semanas com tratamento local, e nenhum tinha psoríase [24, 50]. O défice de IL-17F foi descrito numa família com CMC e, menos frequentemente, infeção por S. aureus [4, 5]. Nessa família argentina, a variante heterozigótica p.Ser65Leu estava presente em todos os afetados e também em duas familiares sem sintomas, de 9 meses e 21 anos, o que indica penetrância incompleta; o OMIM mantém a relação gene-fenótipo como provisória por existir uma só família [51]. A haploinsuficiência de JNK1 associa CMC a hiperextensibilidade cutânea e articular semelhante à síndrome de Ehlers-Danlos [22]. Os autores do estudo do IL-17RA propõem um contínuo de gravidade, mais ligeiro nos défices de IL-17F e IL-17RC e mais grave nos de ACT1 e IL-17RA, que também respondem à IL-17E; numa revisão de 31 doentes com CMC isolada da via IL-17 não houve cancros, mas o número é pequeno de mais para excluir risco [4, 21].

3.11 Défice de RORγT

Os sete doentes descritos tinham CMC e doença micobacteriana (BCG ou micobactérias ambientais) [7]. O OMIM, a partir do relato clínico, regista que todos foram vacinados com BCG na lactância e que a maioria desenvolveu doença micobacteriana disseminada, com CMC de gravidade variável em seis dos sete; acrescenta a ausência de gânglios axilares e cervicais palpáveis, o timo de dimensões reduzidas e, em alguns doentes, hepatoesplenomegalia, e no laboratório uma ligeira diminuição das células T, ausência de células NKT tipo 1 e de células MAIT e níveis muito baixos de células linfoides inatas tipo 3, com células B e NK normais [17]. Estes achados reproduzem o fenótipo do ratinho Rorc-/-, sem gânglios periféricos e mesentéricos nem placas de Peyer e com 74,4% menos timócitos [17]. A Orphanet classifica a doença no grupo da suscetibilidade mendeliana às micobactérias [8].

3.12 Défice de CARD9

O défice de CARD9 caracteriza-se por doença fúngica invasiva por Ascomycota em crianças e adultos previamente saudáveis, sem suscetibilidade aumentada a bactérias, vírus, parasitas ou micobactérias [16]. Na revisão de 58 doentes de 39 famílias e 14 países, a doença invasiva começou entre os 3,5 e os 52 anos; 20 dos 52 doentes com doença invasiva tinham também infeções superficiais; 6 tinham apenas CMC ou dermatofitia superficial no último seguimento (19–50 anos); em 50 dos 52 doentes estava em causa um único fungo [16]. As manifestações incluem candidíase do sistema nervoso central (SNC), com predileção marcada, dermatofitia profunda com invasão da derme, do tecido subcutâneo, dos gânglios e, por vezes, do cérebro, feo-hifomicose subcutânea e invasiva e aspergilose extrapulmonar [4, 25]. Na série norte-africana de 17 doentes com dermatofitia profunda, quatro morreram com doença ativa aos 28, 29, 37 e 39 anos, e os sobreviventes (37–75 anos) não tinham outras infeções graves [25]. A revisão sistemática de 2025 encontrou idade média de 33,43 ± 19,12 anos (1–91), início na infância ou adolescência em 58%, a pele, o SNC e os gânglios como locais mais atingidos, Trichophyton e Candida como fungos mais isolados, 18 locais anatómicos e 19 géneros de fungos, e 32,82% de infeções invasivas definidas pelos critérios EORTC/MSG [40].

3.13 História natural e doença tratada

As coortes de STAT1-GOF misturam doentes não tratados, tratados com antifúngicos, com imunossupressores, com inibidores de JAK e transplantados; nenhuma descreve a história natural pura [14, 15]. Na coorte de 2016, só um doente tinha recebido ruxolitinib; as frequências de autoimunidade, aneurismas e cancro descrevem portanto, no essencial, doença sem tratamento dirigido [14]. Nas coortes posteriores, os inibidores de JAK modificaram a CMC e as manifestações de desregulação, mas não há ainda dados de longo prazo sobre a sua influência na incidência de aneurismas, carcinomas ou infeções invasivas [19, 27]. No défice de CARD9, a recidiva da doença invasiva em 44 de 45 doentes que tinham respondido ao tratamento mostra que a história tratada é de doença crónica recorrente [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) para os défices imunitários hereditários inclui entre os sinais de alerta, na criança, as infeções por agentes oportunistas ou habitualmente não patogénicos, como «candidoses récidivantes ou invasives», e, no adulto, a «mycose cutanéo-muqueuse persistante»; a candidose cutâneo-mucosa recidivante figura também entre as infeções de evolução inabitual que justificam avaliação imunológica [52]. Na tabela de agentes do PNDS, Candida aponta para um défice da imunidade celular e Candida invasiva para um défice das células fagocitárias [52]. A tabela seguinte resume os contextos clínicos que, nas fontes consultadas, devem orientar para cada entidade.

O atraso diagnóstico é frequente: no caso clínico da secção 10, a CMC desde os 16 anos foi atribuída durante décadas ao controlo glicémico de uma diabetes tipo 1 [26]. A candidíase recorrente num diabético com glicemia adequada, a associação de várias autoimunidades endócrinas e a história familiar de onicomicose ou tiroidite devem motivar referenciação a imunologia clínica [26].

4.2 Sinais de alerta e de urgência

São situações de urgência a cefaleia súbita, os sinais neurológicos focais ou a convulsão num doente com STAT1-GOF (aneurisma roto ou vasculite), a febre com sinais meníngeos ou neurológicos num doente com défice de CARD9 (candidíase do SNC), a disfagia progressiva ou a perda de peso (estenose esofágica ou carcinoma), a febre e a citopenia com hepatoesplenomegalia (HLH ou infeção disseminada) e a varicela ou o herpes extensos [14, 16, 48]. A febre, a alteração do estado geral e a adenopatia inflamatória semanas após a vacina BCG (BCGite regional) justificam avaliação especializada, ao contrário da BCGite local isolada que cura sem tratamento [52].

4.3 Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal para nenhuma das doenças deste artigo; o PNDS francês refere apenas o rastreio neonatal da imunodeficiência combinada grave por quantificação dos círculos de excisão do recetor de células T (TREC), dirigido aos défices profundos de produção de células T. A deteção pré-sintomática faz-se pelo estudo dos familiares de um caso índice [14, 52].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não existem critérios clínicos formais validados para estas doenças. O diagnóstico é molecular e funcional: uma variante bialélica patogénica num gene recessivo (IL17RA, IL17RC, TRAF3IP2, RORC, CARD9) ou uma variante heterozigótica com efeito funcional demonstrado num gene dominante (STAT1, IL17F, MAPK8), num doente com o fenótipo compatível [4, 6]. A IUIS exige, para aceitar um gene como causa de EII, genótipo monogénico ausente em indivíduos sem fenótipo, relação causal confirmada por um fenótipo celular e, sempre que possível, correção do defeito funcional [6].

5.2 Avaliação inicial da CMC

Antes de aceitar um defeito genético, a avaliação inclui a serologia do VIH, as imunoglobulinas séricas e as subpopulações linfocitárias, a função tiroideia e suprarrenal, os autoanticorpos da APS-1 (anticorpos anti-interferão-ω e anti-IFN-α) e os anticorpos neutralizantes anti-IL-17A, IL-17F e IL-22 [4, 33]. Os exames micológicos documentam a infeção: cultura e identificação das espécies de Candida das lesões orais, esofágicas, cutâneas ou ungueais e teste de suscetibilidade aos antifúngicos, para detetar resistência aos azóis e espécies não albicans [4, 31]. A abordagem geral dos EII recomenda árvore genealógica de três gerações, história vacinal incluindo BCG, hemograma, imunoglobulinas, subpopulações T, B e NK, respostas vacinais e testes de função dos neutrófilos e das vias inatas quando indicados [13].

5.3 Testes imunológicos orientadores

A contagem das células T produtoras de IL-17A é baixa em 82% dos doentes com STAT1-GOF testados, mas não em todos; uma contagem normal não exclui o diagnóstico [14]. No défice de RORγT, as células T IL-17A/F estão ausentes e a produção de IFN-γ às micobactérias está diminuída; é a combinação dos dois achados que é específica [4]. No défice de CARD9, a imunologia de rotina (imunoglobulinas, subpopulações, burst oxidativo) é habitualmente normal, a produção de citocinas a agonistas de lectinas tipo C e a fungos inativados está diminuída, e as células Th17 estão baixas na maioria [4, 16]. Nos défices de IL-17RA, IL-17RC e ACT1, as subpopulações linfocitárias são normais e os ensaios de resposta dos fibroblastos à IL-17A/F (e dos leucócitos à IL-17E) só existem em laboratórios especializados; estes ensaios não distinguem entre os genes do mesmo complexo e não diferenciam um defeito genético de autoanticorpos anti-IL-17 [4, 21]. No STAT1-GOF, a imunofenotipagem mostra CD4+ baixos em 28%, CD8+ em 16%, CD19+ em 19%, memória B em 49% e NK em 25% dos doentes testados [35].

5.4 Testes moleculares por ordem

O teste de primeira linha é um painel de genes de EII por sequenciação de nova geração, ou a sequenciação do exoma, que inclua STAT1, IL17RA, IL17RC, IL17F, TRAF3IP2, MAPK8, RORC, CARD9, AIRE, STAT3, ZNF341, DOCK8, IL12RB1 e IL12B; o PNDS francês refere painéis com mais de 480 genes e o OXF recomenda guardar DNA quando o defeito não é definido [13, 52]. A análise de número de cópias faz parte do estudo, porque o défice de IL-17RA pode resultar de uma deleção homozigótica em 22q11.1 detetável por microarray [4]. Nas famílias com variante conhecida, a pesquisa dirigida por sequenciação de Sanger é suficiente para os familiares [21].

5.5 Confirmação funcional do STAT1-GOF

A confirmação do ganho de função é indispensável para variantes novas ou de significado incerto, porque determina a doença e o tratamento [4, 27]. Os métodos incluem o imunoblot de leucócitos com STAT1 fosforilado aumentado após IFN-γ, a citometria de fluxo em monócitos CD14+ estimulados com IFN-γ e estaurosporina, descrita como rastreio funcional simples, os ensaios de expressão transitória com repórter de luciferase GAS e a citometria de STAT1 fosforilado após IL-6, IFN-α ou IL-27 [4, 26, 48]. A interpretação é feita em conjunto com o resultado molecular e por laboratórios especializados [4]. O ensaio funcional permitiu reclassificar como patogénica (critérios PS3, PM6, PP2 e PP4) a variante de significado incerto do caso da secção 10 [26].

5.6 Limites dos testes

Um painel negativo não exclui o diagnóstico: as variantes em intrões profundos, as variantes estruturais e as variantes em genes ainda não descritos escapam à maioria dos painéis, e cerca de metade dos doentes com CMCD estudada antes de 2016 não tinha etiologia genética identificada [14, 24]. A sequenciação não distingue por si só o ganho da perda de função em STAT1: a mesma posição pode ter alterações com efeitos diferentes, e a interpretação depende do ensaio funcional [4, 35]. Em CARD9, a presença de proteína de tamanho normal não exclui o défice [4]. Em IL17RA, a expressão à superfície não exclui o défice [21]. Em RORC, as variantes de significado incerto dominam o ClinVar [4]. A proporção de variantes detetáveis por um painel não equivale à sensibilidade clínica, que nestas doenças não está estimada [14].

5.7 Conteúdo do relatório e classificação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_007315.4 para STAT1 e NM_052813.5 para CARD9), a variante em nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, para STAT1, se o efeito funcional foi demonstrado e em que sentido [12, 26]. A segregação familiar ajuda a interpretar variantes de significado incerto nos genes recessivos, em que pais e irmãos saudáveis devem ser heterozigóticos ou homozigóticos para o alelo normal [21].

5.8 Algoritmo diagnóstico

O algoritmo proposto a partir das fontes consultadas segue quatro passos. Primeiro, confirmar a CMC por micologia e excluir causas adquiridas (VIH, diabetes descompensada, corticoides, antagonistas da IL-17, timoma) [4, 31]. Segundo, caracterizar o fenótipo associado (autoimunidade, outras infeções, micobactérias, infeção invasiva, IgE, alterações ectodérmicas e endócrinas) e pedir os testes imunológicos orientadores e os anticorpos anti-interferão e anti-IL-17/IL-22 [4, 14]. Terceiro, pedir painel ou exoma com análise de número de cópias [4]. Quarto, confirmar funcionalmente as variantes novas de STAT1 e de genes dominantes e fazer o estudo de segregação nas formas recessivas [4, 21].

5.9 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por análise molecular em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; o OXF recomenda considerar o armazenamento de sangue do cordão dos irmãos não afetados, potencial fonte de células estaminais, e o envio do sangue do cordão para imunofenotipagem quando não houve diagnóstico pré-natal [13].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Os diferenciais principais

A APS-1 é o diferencial mais próximo do STAT1-GOF: ambas associam CMC a autoimunidade endócrina, e a sobreposição inclui tiroidite, diabetes, hepatite, vitiligo e alopecia [14]. Distinguem a APS-1 o hipoparatiroidismo, a insuficiência suprarrenal, a hipoplasia do esmalte e a CMC como única infeção, e laboratorialmente os autoanticorpos anti-IFN-ω e anti-IFN-α, presentes em todos os doentes, e os autoanticorpos anti-IL-17F e anti-IL-22 [33]; o anti-IL-17F isolado não discrimina, porque também foi encontrado no STAT1-GOF [1]. Distinguem o STAT1-GOF as infeções bacterianas, herpéticas e micobacterianas, as micoses endémicas, os aneurismas e a herança dominante [14]. As duas doenças respondem à inibição de JAK, o que não dispensa o diagnóstico molecular, porque o aconselhamento genético e a vigilância diferem [27].

As síndromes de hiper-IgE (por STAT3 dominante-negativo e por défice de ZNF341) partilham a redução das células Th17 e a CMC, mas distinguem-se pela erupção neonatal, pelo eczema, pelos abcessos estafilocócicos «frios», pelas pneumonias com pneumatocelos, pela IgE muito elevada e pelas alterações do tecido conjuntivo, do esqueleto e da dentição [6, 22]. O défice de DOCK8 associa IgE elevada a infeções víricas cutâneas graves e alergia [6].

Entre as causas genéticas de CMC, o padrão de infeções orienta o gene: a candidíase isolada sugere um défice da via IL-17; a candidíase com estafilococcias cutâneas sugere IL-17RA ou ACT1; a candidíase com micobactérias sugere RORγT, IL-12Rβ1 ou STAT1-GOF; a doença fúngica invasiva por um único Ascomycota num doente saudável sugere CARD9 [4, 7, 16, 21]. O défice de STAT1 por perda de função é o espelho do STAT1-GOF: o mesmo gene causa suscetibilidade a micobactérias e vírus sem CMC, e a inibição de JAK seria prejudicial [4, 35].

O quadro IPEX-like do STAT1-GOF, com enteropatia, endocrinopatias e atraso de crescimento, entra no diferencial das tregopatias: na série de transplante de 2018, parte dos doentes tinha fenótipo IPEX-like, isolado ou com imunodeficiência combinada [48]. A candidíase oral precoce com atraso de crescimento, diarreia e infeções oportunistas nos primeiros meses aponta para imunodeficiência combinada grave, uma urgência terapêutica [13]. No défice de biotinidase, a candidíase mucocutânea acompanha com frequência a dermatite e a alopecia, e em dois doentes com CMC extensa as respostas ao antigénio de Candida in vitro e in vivo estavam ausentes; a correção com biotina distingue esta causa tratável [53].

Nas formas de início na idade adulta, a pesquisa de autoanticorpos anti-citocinas e de timoma impõe-se antes de concluir por um defeito genético, e a história medicamentosa (antagonistas da IL-17, corticoides) exclui causas iatrogénicas [4, 31]. A diabetes é causa frequente de candidíase, mas a persistência da infeção com bom controlo glicémico, a associação com outras autoimunidades e a história familiar devem afastar a explicação simples [26].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e organização dos cuidados

Nenhum medicamento está autorizado para qualquer das doenças deste artigo: os antifúngicos são prescritos pela indicação da infeção e os inibidores das cinases Janus (JAK) são usados fora das indicações do resumo das características do medicamento (RCM), com consentimento informado do doente ou da família [4, 27]. A gestão tem quatro componentes: tratamento e prevenção da candidíase e das outras infeções; tratamento da desregulação imunitária no STAT1-GOF; vigilância das complicações que determinam a mortalidade (infeções invasivas, aneurismas, carcinomas); e, em doentes selecionados, correção definitiva por transplante de células hematopoéticas (TCH) [14, 27]. Os autores da coorte internacional consideram que o STAT1-GOF não deve ser considerado benigno e deve ser acompanhado em centros com experiência, e o protocolo nacional francês organiza os cuidados em centros de referência e de competência com reuniões de concertação pluridisciplinar nacionais [14, 52]. O consenso de 2026 recomenda articulação com a infecciologia e a farmácia clínica, pela complexidade das interações e dos riscos infecciosos [27].

7.2 Antifúngicos: tratamento dos episódios e supressão prolongada

Os azóis orais são a primeira linha em todas as formas de candidíase mucocutânea crónica (CMC). Na coorte de 274 doentes com STAT1-GOF, 74% necessitaram de antifúngico prolongado, sobretudo sistémico, com fluconazol em primeira linha e itraconazol ou posaconazol a seguir; no défice de IL-17RA, a associação de fluconazol oral e nistatina tópica controlou ou preveniu os episódios [14, 21]. A diretriz da Infectious Diseases Society of America (IDSA) de 2016 é a referência das doses para a candidíase das mucosas: não aborda especificamente os erros inatos da via IL-17, mas indica o fluconazol como terapêutica inicial da CMC e refere que a maioria destes doentes necessita de supressão prolongada e desenvolve com frequência infeções refratárias aos azóis, a tratar como nos doentes com SIDA [31]. A diretriz global da European Confederation of Medical Mycology (ECMM), de 2025, remete as recomendações da candidíase mucocutânea para o seu apêndice e recomenda o doseamento terapêutico dos triazóis e das equinocandinas, quando disponível, nas populações em risco de exposição extrema [54].

A dose de fluconazol indicada no RCM português para a CMC (50–100 mg/dia) é inferior à dose da IDSA para a candidíase orofaríngea moderada a grave (100–200 mg/dia); a referência é a dose da diretriz, e a do RCM fica como comparação [31, 55]. A exposição prolongada seleciona estirpes resistentes: na coorte de STAT1-GOF houve resistência clínica a pelo menos um antifúngico em 78 dos 202 doentes com tratamento prolongado (39%) e em 8 dos 53 com tratamento intermitente (15%), resistência a mais de um antifúngico em 10%, e resistência in vitro aos azóis em 98% das estirpes testadas; a resistência associou-se a pneumonia recorrente (51% contra 25%), infeção fúngica sistémica (17% contra 7%) e mortalidade (21% contra 7%) [14]. Estes doentes passaram a segunda ou terceira linha com voriconazol, equinocandinas, terbinafina ou anfotericina B lipossómica, com toxicidade e com a limitação prática da via intravenosa [14]. A cultura com identificação da espécie e o teste de suscetibilidade antes de mudar de fármaco, e a atenção às espécies não albicans, fazem parte do seguimento [4, 31]. A rezafungina, equinocandina de administração semanal, foi utilizada com êxito num doente com STAT1-GOF e CMC resistente aos azóis [27]. A anfotericina B encocleada oral (MAT2203) foi avaliada num ensaio de fase 2a em quatro doentes com candidíase mucocutânea refratária ou com intolerância às terapêuticas orais padrão, concluído em 2022, e uma revisão descreve-a como eficaz e bem tolerada na CMC resistente aos azóis [58, 59].

Os efeitos adversos do fluconazol a vigiar incluem a lesão hepática, rara mas por vezes grave, as reações anafiláticas e as dermatoses exfoliativas, com suspensão se surgir erupção atribuível ao fármaco numa infeção superficial [56]. Os azóis são inibidores do CYP3A4 (o posaconazol, forte) ou inibidores duplos do CYP2C9 e do CYP3A4 (o fluconazol) e aumentam a exposição ao ruxolitinib, ao tofacitinib e ao upadacitinib; os ajustes constam da secção 7.4 [27, 60]. Além dos azóis, o cuidado da pele, das unhas e da boca e a higiene oral e das próteses dentárias fazem parte do tratamento, e os antifúngicos tópicos e os colutórios antissépticos continuam a ser opção, embora a afirmação correspondente do consenso de 2026 não tenha atingido o limiar de concordância [4, 27, 31].

7.3 Prevenção das infeções bacterianas, víricas e por Pneumocystis

Na coorte de 274 doentes, 66 (24%) receberam profilaxia antibacteriana, sobretudo com cotrimoxazol, por infeções respiratórias baixas recorrentes ou doença estafilocócica cutânea, e 30% dos doentes com pneumonias recorrentes (14% do total) receberam imunoglobulina intravenosa [14]. O consenso de 2026 recomenda considerar a imunoglobulina de substituição nos doentes com infeções sinopulmonares recorrentes, doença pulmonar ou imunidade B alterada (concordância 87,5%; nível de evidência 4; grau de recomendação C); na maior coorte tratada com inibidores de JAK, 53% dos doentes com STAT1-GOF recebiam imunoglobulina, e a especificidade alterada dos anticorpos, mesmo sem hipogamaglobulinemia, reforça esta opção [27]. A profilaxia antibiótica com cotrimoxazol ou azitromicina nos doentes com infeções recorrentes ou bronquiectasias é apoiada pela experiência clínica, mas a afirmação correspondente não atingiu o limiar de concordância por questões de redação [27]. A profilaxia antiviral deve ser considerada nos doentes com infeções recorrentes ou de difícil tratamento por HSV ou VZV (concordância 100%; nível de evidência 2b; grau B), e a profilaxia de Pneumocystis jirovecii em doentes selecionados, sobretudo com imunidade T alterada (nível 4; grau C); na maior coorte, 51% dos doentes com STAT1-GOF receberam profilaxia de pneumocistose e 20% profilaxia antiviral [27]. No défice de IL-17RA, as infeções estafilocócicas e respiratórias respondem aos antibióticos mas recidivam [21].

7.4 Inibidores das cinases Janus no STAT1-GOF

7.4.1 Fundamento e resultados publicados

Os inibidores de JAK são moléculas pequenas que ocupam o local de ligação ao ATP do domínio cinase e impedem a fosforilação dos STAT, reduzindo a sinalização dos interferões tipo I e II, da IL-6 e da IL-4/IL-13 e preservando parte dos mecanismos de defesa [27]. O ruxolitinib inibe preferencialmente JAK1 e JAK2, o baricitinib JAK1 e JAK2 com potência menor, o tofacitinib JAK1 e JAK3 e o upadacitinib é seletivo para JAK1 [44, 46, 59]. No STAT1-GOF, o tratamento diminui o STAT1 fosforilado, normaliza a expressão dos genes estimulados por interferão, reduz a apoptose das células T, corrige a polarização Th1 e aumenta as células Th17, com melhoria da candidíase; a maturação e a citotoxicidade das células NK melhoram apenas em parte e os neutrófilos mantêm o seu programa pró-inflamatório [19, 35]. Num estudo longitudinal de dois doentes, a recuperação imunológica começou na primeira semana, com aumento da diversidade do repertório do recetor das células T, mas foi incompleta e persistiu o défice de células NK num deles [19].

A evidência clínica é retrospetiva. Na série internacional de 2018, 11 dos 17 doentes tinham STAT1-GOF; 14 dos 17 melhoraram e a candidíase resolveu nos doentes com STAT1-GOF que responderam; dois doentes com enteropatia dependente de nutrição parentérica deixaram de necessitar dela [46]. Na série pediátrica de 10 crianças (idade mediana 8,5 anos; ruxolitinib em 9 e baricitinib em 1; seguimento mediano de 18 meses), 9 tiveram resposta parcial ou completa e o índice de atividade de imunodeficiência e desregulação (IDDA) desceu de 15,99 para 7,55 (p=0,0078) [49]. Na coorte da ESID e da EBMT com 69 doentes (45 com STAT1-GOF; ruxolitinib em 80%), houve remissão parcial ou completa dos sintomas em 87% dos doentes com STAT1-GOF; os eventos adversos, sobretudo infeção e aumento de peso, ocorreram em 38% e foram na maioria de grau I a II e transitórios; no último seguimento 52 dos 69 doentes mantinham o tratamento [61]. O tempo até à resposta depende da manifestação: citopenias em 1 a 2 semanas, candidíase em 1 a 8 semanas, dermatite em 2 a 4 semanas, aftas e enteropatia em 6 a 12 semanas, queratite, hepatite autoimune e hipertensão pulmonar em 3 a 8 meses; os aneurismas cerebrais não mostraram resposta durante o seguimento [49]. Cerca de um quarto dos doentes resolve a candidíase com o inibidor de JAK e pode suspender o antifúngico sistémico, o que evita interações (concordância 100%; nível 4; grau C) [27]. Foram publicados casos de resposta da hepatite autoimune resistente ao tratamento convencional, da hidradenite supurativa e da diabetes tipo 1 de início recente, e também falências com agravamento de infeção fúngica em doentes já gravemente infetados [44, 46, 62].

7.4.2 Indicações, contraindicações e avaliação antes de iniciar

O consenso de 2026 estabelece que o tratamento deve ser considerado em doentes com desregulação imunitária e evidência genética ou funcional de ativação aumentada de uma ou mais vias JAK-STAT (concordância 100%; nível 2b; grau B), e que a CMC não é contraindicação para iniciar (concordância 100%; nível 2b; grau B) [27]. Recomenda cautela na neoplasia ativa ou prévia, na doença cardiovascular, na doença tromboembólica ou nos seus fatores de risco, no risco de tuberculose ou de micoses endémicas, na hipertensão pulmonar e na insuficiência renal (taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 m²) ou hepática (enzimas cinco vezes acima do limite superior do normal); as infeções graves ou oportunistas ativas devem estar controladas antes de iniciar [27]. A vasculite e a vasculopatia não infecciosa nem trombótica podem ser manifestações da própria doença e não contraindicam o tratamento [27]. A avaliação basal inclui a história de infeções, neoplasias e imunossupressores, o exame físico, o estado vacinal, a revisão da medicação (inibidores do transportador de aniões orgânicos 3, como a probenecida, e inibidores ou indutores do CYP450, como a claritromicina e a rifampicina), o hemograma com fórmula, a função hepática e renal, o perfil lipídico, o rastreio infecioso incluindo testes de amplificação de ácidos nucleicos quando apropriado (hepatites B e C, HSV, VIH, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, VZV e tuberculose), as subpopulações linfocitárias e as imunoglobulinas; a serologia é pouco fiável nestes doentes, pela função de anticorpos alterada e pela imunoglobulina de substituição [27]. A imagiologia basal compreende radiografia de tórax, ecografia abdominal, eletrocardiograma e ecocardiograma, tomografia computorizada do tórax nos doentes com envolvimento pulmonar e ressonância magnética cerebral com protocolo de vasculite [27].

7.4.3 Escolha do fármaco, dose e ajustes

O consenso não recomenda um inibidor nem uma dose em particular (nível 2b; grau B) e enumera como fatores de escolha a idade, as interações, as comorbilidades, a disponibilidade e a experiência locais, o custo, a possibilidade de doseamento, a preferência do doente, a tolerância e o perfil de toxicidade [27]. A dose inicial pode seguir as recomendações de outras indicações ou a experiência publicada, com escalada ou encurtamento do intervalo conforme a resposta e, quando disponível, com apoio da farmacocinética [27]. Na maior coorte, a dose de ruxolitinib no STAT1-GOF teve mediana de 15 mg/m²/dia (4,5–40 mg/m²/dia), 82% dos doentes faziam duas administrações diárias e 9% precisaram de três, orientadas por doseamento [61]. Na série pediátrica, as doses iniciais foram menores: mediana de 0,28 mg/kg/dia (0,2–0,6) e dose máxima mediana de 0,6 mg/kg/dia (0,25–0,78); os autores propõem, na ausência de dados prospetivos, iniciar 0,3–0,5 mg/kg/dia em duas administrações e aumentar 0,1–0,2 mg/kg/dia cada 2 a 4 semanas até ao efeito clínico, sem exceder o máximo sugerido de 50 mg/m²/dia na criança [49]. A série de 2018 usou 0,4–2 mg/kg/dia ou 15 mg/m² por administração duas vezes ao dia, com escalada a partir de metade da dose-alvo e aumentos de 25% por semana [46]. O baricitinib foi usado em adultos a 2 mg/dia com subida para 2 mg duas vezes ao dia, e numa criança a 4 mg/dia sem resposta ao fim de dois meses, com remissão completa da candidíase após mudança para ruxolitinib [19, 49]. Estas doses estão todas fora das indicações aprovadas.

A redução de dose está indicada na citopenia não atribuível à doença de grau 3 (hemoglobina inferior a 6,5 g/dL, plaquetas inferiores a 25 × 10⁹/L, neutrófilos inferiores a 0,5 × 10⁹/L), na elevação das transaminases, da fosfatase alcalina ou da bilirrubina acima de 2,5 vezes o limite superior do normal, em qualquer outra toxicidade acima do grau 3, na depuração da creatinina inferior a 30 mL/min (metade da dose) e nas infeções víricas crónicas ou recorrentes [27]. Com inibidores fortes do CYP3A4, como o posaconazol, ou inibidores duplos do CYP2C9 e CYP3A4, como o fluconazol, a dose deve ser reduzida cerca de 50%; o RCM europeu e o rótulo norte-americano do ruxolitinib recomendam o mesmo ajuste e aconselham evitar a associação com fluconazol em doses superiores a 200 mg por dia [27, 60, 63]. Na coorte de transplante, 13 dos 20 doentes pré-tratados com ruxolitinib recebiam um azol em simultâneo, com uma duplicação estimada da exposição ao ruxolitinib [28]. O tofacitinib e o upadacitinib são metabolizados sobretudo pelo CYP3A4, enquanto o baricitinib é eliminado por transportadores renais [27]. A mudança de inibidor deve ser considerada por resposta incompleta, por interações ou por toxicidade de órgão atribuída ao fármaco, e quase todos os doentes que mudaram melhoraram [27]. A suspensão deve ser gradual, ao longo de duas a quatro semanas, pelo risco de síndrome de privação, embora numa coorte 12 de 18 doentes tenham interrompido abruptamente sem sintomas; está descrita remissão mantida após suspensão num doente tratado 48 meses por candidíase [27].

7.4.4 Monitorização e riscos

A monitorização inclui, em cada visita, a dose e a medicação concomitante, a resposta e as novas manifestações, as infeções e os eventos adversos, o exame físico com peso, estatura, índice de massa corporal e pressão arterial, o hemograma, a função hepática e renal, os lípidos, a coagulação e os marcadores inflamatórios, a calprotectina fecal nos doentes com inflamação digestiva, a pesquisa de ácidos nucleicos víricos no sangue (vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, HSV, adenovírus) e, quando acessíveis, os níveis do fármaco; a ecografia abdominal anual, a tomografia de tórax de baixa dose e a ressonância magnética cerebral com protocolo de vasculite a cada dois a três anos e o eletrocardiograma anual completam o esquema [27]. Na maior coorte, as visitas fizeram-se a cada uma a duas semanas nos primeiros três meses e depois com mediana de dez semanas [61]. O rótulo do ruxolitinib exige hemograma antes do início e a cada duas a quatro semanas até estabilizar a dose, avaliação dos lípidos às 8 a 12 semanas e pesquisa de antecedentes de tuberculose, herpes simples, zona e hepatite B, com teste de infeção latente nos doentes de maior risco [63]. Os riscos registados no rótulo são as citopenias, as infeções bacterianas, micobacterianas, fúngicas e víricas graves, a exacerbação dos sintomas após interrupção, o cancro cutâneo não melanoma (com exame periódico da pele), a dislipidemia, os eventos cardiovasculares maiores, a trombose e as neoplasias secundárias [63]. Nos doentes com STAT1-GOF, a reativação do VZV é a preocupação mais frequente: dois doentes pediátricos desenvolveram zona sob ruxolitinib e foram tratados com antivírico e interrupção temporária, um deles retomando o fármaco sem novas complicações; na série de 2018, dois doentes sem profilaxia tiveram zona, e um que não retomou o tratamento teve recaída grave da candidíase seguida de pneumonia por P. jirovecii e por Cryptococcus [27, 46]. A leucoencefalopatia multifocal progressiva está descrita entre as complicações infeciosas da inibição de JAK nestes doentes [45]. O tratamento deve ser suspenso na gravidez e na amamentação, na trombose venosa aguda não relacionada com a doença, nos eventos cardiovasculares, na neoplasia não controlada, na anafilaxia ao fármaco, nas infeções graves ativas, incluindo a tuberculose latente e as oportunistas, e na disfunção grave de órgão não atribuível à doença [27].

7.5 Transplante de células hematopoéticas

O TCH é a única opção com potencial curativo no STAT1-GOF e os resultados históricos eram desfavoráveis. Na primeira série internacional, com 15 doentes, o enxerto primário do dador ocorreu em 74%, a sobrevida global foi de 40%, a falência secundária do enxerto atingiu 50% e a sobrevida sem eventos aos 100 dias foi de 10%, com a linfo-histiocitose hemofagocítica pré-transplante a contribuir para o mau resultado; apenas um doente tinha recebido inibidor de JAK antes do procedimento [48]. Na coorte conjunta da EBMT e do Primary Immune Deficiency Treatment Consortium publicada em 2025, com 36 doentes e 40 procedimentos entre 2010 e 2023 em 14 países, a sobrevida global foi de 72,2% e a sobrevida sem eventos de 55,6% [28]. A idade mediana foi de 0,8 anos aos primeiros sintomas, 7 anos no diagnóstico e 11 anos no primeiro transplante (intervalo 1–33 anos); as indicações foram imunodeficiência combinada (39%), autoimunidade ou quadro semelhante à síndrome IPEX (28%) e infeções graves (33%) [28]. O condicionamento foi mieloablativo em 60% dos procedimentos e mieloablativo de intensidade reduzida em 25%; o condicionamento não mieloablativo, usado em seis procedimentos por mau estado clínico, idade muito baixa ou falência prévia, teve pior resultado; houve serotratamento em 90% (globulina antitimocitária em 23 e alemtuzumab em 13, este associado a melhor sobrevida) [28]. A probabilidade de enxerto aos 100 dias foi de 87,2% para os neutrófilos e de 74,3% para as plaquetas acima de 20 × 10⁹/L; 64% dos doentes atingiram quimerismo completo durável após o primeiro transplante; a doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ocorreu em 45% dos procedimentos, de grau III ou IV em 15%, e a falência do enxerto em 15% [28]. Das dez mortes, seis resultaram de infeção pós-transplante, duas de doença do enxerto contra o hospedeiro grave, uma de hemorragia por aneurisma cerebral e uma de microangiopatia pulmonar [28].

O tratamento prévio com ruxolitinib associou-se a melhor sobrevida sem eventos (73% contra 30%; p=0,0044) e a uma tendência para melhor sobrevida global (84% contra 54%; p=0,067); na análise multivariável com o ano do transplante e o serotratamento como covariáveis, só o pré-tratamento com ruxolitinib se manteve associado à sobrevida sem eventos (razão de risco 0,286; IC 95% 0,092–0,894; p=0,031) [28]. A hipótese dos autores é que o controlo prévio da desregulação imunitária, com redução do interferão-γ no período peritransplante, reduz a falência do enxerto e as complicações inflamatórias; num doente foi usado emapalumab (anticorpo anti-interferão-γ) no condicionamento, com boa evolução a mais de um ano [28]. Os doentes com índice de comorbilidade específico do transplante igual ou superior a 1 tiveram pior sobrevida sem eventos [28]. O consenso de 2026 recomenda, em consequência, considerar a ponte com inibidor de JAK em todos os doentes com transplante planeado, manter a mesma dose e vigilância, realizar o transplante idealmente após resposta completa ou parcial estável, não adiar um transplante indicado quando não há resposta após três a seis meses e sobretudo se houver risco de lesão de órgão, reduzir gradualmente o inibidor desde o início do condicionamento e suspendê-lo antes da infusão, e reintroduzi-lo ou usar corticoide se surgirem sintomas de privação depois do enxerto [27]. O TCH não é tratamento estabelecido nos défices da via IL-17, em que a doença é restrita às barreiras mucocutâneas, e o seu valor no défice de CARD9 permanece incerto [4, 16].

7.6 Terapia génica

A primeira estratégia de correção génica de uma doença dominante por ganho de função causadora de imunodeficiência foi publicada em 2026, em fase pré-clínica [64]. O objetivo é uma alternativa autóloga ao transplante alogénico. As estratégias de reparação dirigida por homologia mediada por CRISPR/Cas, universais ou específicas da mutação, revelaram-se limitadas: eficácia inferior a 25%, viabilidade celular baixa e ausência de especificidade alélica, ou seja, incapacidade de corrigir o alelo mutado sem atingir o normal [64]. A edição de bases de adenina corrigiu a variante recorrente p.(Thr385Met) com eficiência superior a 90% em células T e em células estaminais hematopoéticas de doentes, sem aberrações genómicas significativas no local-alvo nem fora dele [64]. A correção restaurou a expressão total de STAT1 (p<0,0217), a fosforilação de STAT1 (p<0,0056) e a expressão de genes estimulados por interferão, com OAS1 como leitura (p=0,0005), e melhorou a produção de IL-17 (p<0,0001); as células estaminais editadas mantiveram a capacidade de diferenciação multilinhagem e o enxerto sustentado, com persistência do alelo corrigido às 16 semanas em ratinhos imunodeficientes humanizados [64]. Não existe ensaio clínico de terapia génica registado nesta doença; o nível de evidência é pré-clínico e a transposição para o doente depende de estudos de segurança e de eficácia ainda não iniciados [64, 65]. Um estudo observacional belga, a recrutar desde o fim de 2025, inclui como objetivo a avaliação ex vivo da correção génica em células mononucleares de doentes com STAT1-GOF, sem administração a doentes [65].

7.7 Imunomoduladores e abordagens de segunda linha

O fator estimulante de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e o fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) foram usados para aumentar a diferenciação das células T produtoras de IL-17: na coorte de 274 doentes com STAT1-GOF, um doente recebeu GM-CSF, interferão-α e acitretina sem melhoria relevante, cinco receberam G-CSF com melhoria marcada das lesões num só, e um recebeu interferão-γ dos 6 aos 15 anos sem efeito na candidíase [14]. No défice de CARD9, o GM-CSF recombinante adjuvante produziu remissão completa de uma candidíase do sistema nervoso central refratária aos antifúngicos num doente, e o GM-CSF ou o G-CSF foram sugeridos na infeção persistente ou recidivante do sistema nervoso central; o rótulo do sargramostim não contempla qualquer indicação fúngica ou de imunodeficiência, pelo que o uso é fora de indicação e apoiado em casos isolados [4]. O interferão-γ-1b tem rótulo limitado à doença granulomatosa crónica e à osteopetrose maligna grave, e a sua utilização na suscetibilidade mendeliana às micobactérias é fora de indicação, mecanisticamente racional nos defeitos de produção da citocina e não nos defeitos do seu recetor [4]. Nos doentes com STAT1-GOF e autoimunidade grave, a imunossupressão convencional foi usada em seis doentes da coorte com boa resposta e sem complicações infeciosas graves, e o rituximab em dois doentes com infeção sistémica não controlada pelo vírus Epstein-Barr [14]. Nos défices da via IL-17, não há indicação para imunossupressão nem imunomodulação, porque o defeito se limita à imunidade mucocutânea dependente de IL-17A/F; a inibição de JAK, eficaz no STAT1-GOF, atua num mecanismo diferente e não é transponível [4].

7.8 Défice de CARD9: tratamento da doença fúngica invasiva

O tratamento é empírico e consiste em antifúngico prolongado dirigido ao fungo efetivamente isolado, associado a desbridamento ou remoção cirúrgica das massas fúngicas quando viável; como a doença invasiva recidivou em 44 de 45 doentes que tinham respondido ao tratamento inicial, a profilaxia secundária prolongada e o seguimento indefinido fazem parte dos cuidados [16]. A escolha do antifúngico segue a identificação e a suscetibilidade do fungo, com voriconazol, itraconazol, posaconazol, terbinafina, anfotericina B ou equinocandinas conforme o agente [31, 40]. A revisão sistemática de casos indica que o diagnóstico precoce e o início precoce do antifúngico melhoram o prognóstico, e que a mortalidade se concentra nas infeções do sistema nervoso central, do sangue e das vísceras; 13 dos 82 doentes analisados morreram [40]. A terapia adjuvante com fatores de crescimento mieloide foi usada em casos refratários, e o papel do TCH permanece indeterminado [4, 40].

7.9 Tabela regulamentar

7.10 Ensaios e novidades dos últimos doze meses

O primeiro ensaio controlado registado nestas doenças é um estudo em cesto de fase 1/2 com upadacitinib contra placebo em doentes de 12 a 65 anos com variantes ativadoras de STAT1, STAT3, STAT5B, STAT6 ou JAK1, com 30 participantes previstos em três centros dos Estados Unidos; o registo foi publicado em 26 de junho de 2026, o início estava previsto para outubro de 2026 e a conclusão para agosto de 2028, e os desfechos primários são o tempo até à primeira reativação da doença, a proporção de doentes com eventos adversos de interesse especial e a proporção com toxicidade de órgão [68]. O estudo belga de avaliação ex vivo dos inibidores de JAK e da correção génica recruta desde dezembro de 2025, com 20 participantes adultos previstos [65]. Um programa de acesso alargado disponibilizou itacitinib a um doente com STAT1-GOF e anemia aplástica [27]. O estudo de história natural dos defeitos imunitários com infeções fúngicas do National Institute of Allergy and Infectious Diseases continua a recrutar, com 1200 participantes previstos [69]. Entre as publicações dos últimos doze meses contam-se o consenso internacional sobre os inibidores de JAK (agosto de 2026), a coorte de transplante com 36 doentes (julho de 2025), a correção por edição de bases em modelo pré-clínico (agosto de 2026), a análise de genótipo-fenótipo de 533 doentes (novembro de 2025), o estudo de reconstituição imunitária sob inibidor de JAK (outubro de 2026), a coorte marroquina de 12 doentes (agosto de 2026), a coorte mexicana de 30 doentes (outubro de 2026) e a revisão das manifestações hepáticas (fevereiro de 2026) [15, 19, 20, 27, 28, 43, 45, 64]. Nenhuma autorização regulamentar nova se aplica a estas doenças.

7.11 Agentes e situações a evitar

A vacina BCG e as outras vacinas vivas atenuadas estão contraindicadas: o protocolo francês afirma que o BCG é contraindicado nas doenças da imunidade inata e que as vacinas vivas estão formalmente contraindicadas no défice celular profundo, e o rótulo norte-americano da vacina BCG contraindica-a na imunodeficiência congénita [4, 52]. No défice de RORγT e na suscetibilidade mendeliana às micobactérias, a vacinação com BCG deve ser evitada na criança afetada ou em risco, e os irmãos devem ser testados antes da vacinação neonatal [4]. Na coorte de STAT1-GOF houve doença grave por vacinas víricas vivas em dois doentes, pelo que a decisão sobre cada vacina deve ser discutida com o imunologista de referência; a vacina da febre amarela é um problema particular nas viagens, porque alguns países não aceitam derrogações [14, 52]. Durante o tratamento com inibidores de JAK, as vacinas vivas devem ser evitadas ou administradas pelo menos quatro semanas antes do início, a vacina da gripe inativada é recomendada ao doente e aos coabitantes, e as vacinas recombinantes da zona seguem o calendário habitual [27]. Os antagonistas terapêuticos da IL-17 e da IL-23 estão desaconselhados por agravarem a suscetibilidade a Candida; o rótulo do ustecinumab adverte expressamente para infeções graves por micobactérias, salmonela e BCG em doentes com défice genético de IL-12/IL-23 [4]. Nos doentes com défice de CARD9, a exposição ocupacional ou doméstica a matéria vegetal em decomposição e a solo é uma via plausível de infeção por fungos saprófitas, embora as fontes consultadas não quantifiquem este risco [16].

7.12 Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Os inibidores de JAK têm poucos dados na gravidez: o consenso recomenda contraceção eficaz nas mulheres em idade fértil e não recomenda a amamentação durante o tratamento, porque alguns destes fármacos passam ao leite; o tratamento deve ser suspenso na gravidez e na amamentação [27]. O rótulo do ruxolitinib refere ausência de estudos em grávidas, desfechos adversos de desenvolvimento em animais com toxicidade materna e recomenda suspender a amamentação durante o tratamento e nas duas semanas seguintes [63]. Na revisão sistemática do consenso, duas doentes com STAT1-GOF suspenderam baricitinib ao engravidar [27]. O fluconazol em doses de 400 a 800 mg por dia durante o primeiro trimestre associou-se a um padrão de anomalias congénitas (braquicefalia, dismorfia facial, alterações da calote, fenda palatina, arqueamento femoral, costelas e ossos longos finos, artrogripose e cardiopatia congénita), e estudos epidemiológicos sugerem risco de aborto espontâneo e de anomalias com 150 mg em dose única ou repetida no primeiro trimestre; o rótulo recomenda evitar o fluconazol na gravidez, exceto em infeções fúngicas graves ou potencialmente fatais, e contraceção eficaz durante o tratamento com 400 a 800 mg por dia e durante cerca de uma semana após a última dose [56]. A gravidez numa doente com CMC exige, portanto, a escolha do antifúngico com a infecciologia e a obstetrícia, com preferência pelos tópicos quando suficientes [56]. No perioperatório, as fontes consultadas não descrevem precauções específicas destas doenças, além de considerar a presença de aneurismas cerebrais no STAT1-GOF e o risco infecioso; as intervenções sobre massas fúngicas no défice de CARD9 fazem parte do tratamento [14, 16]. A transição para os cuidados do adulto deve manter o seguimento por imunologia clínica, a vigilância das complicações da secção 11 e a educação sobre adesão e sinais de alarme, numa doença em que a mortalidade se concentra na idade adulta jovem [13, 14].

7.13 Tabela de estudos e ensaios

Todos os estudos clínicos listados são retrospetivos ou descritivos, sem grupo de comparação concorrente e sem distribuição aleatória; não existe nenhum ensaio controlado concluído em qualquer destas doenças, e o único ensaio comparativo registado ainda não começou [27, 68]. As taxas de resposta de 87% a 90% referem-se a melhoria clínica avaliada pelos médicos assistentes, com critérios heterogéneos entre centros, doses muito variáveis e seguimentos curtos; não medem sobrevida nem incidência de complicações [27, 61]. A comparação entre a sobrevida de 40% da primeira série de transplante e os 72,2% da coorte de 2025 não é uma comparação direta de tratamentos: as duas populações diferem na época, nos regimes de condicionamento, no serotratamento e na gravidade, e sete doentes da primeira série foram reintroduzidos na segunda; a análise multivariável procurou corrigir o efeito do ano do transplante e do alemtuzumab, mas o número de doentes é pequeno [28, 48]. As diferenças de risco relativo entre variantes de STAT1 provêm de uma revisão da literatura, com a notificação selectiva dos casos mais graves e informação clínica desigual entre relatos [15]. Os resultados da edição de bases são pré-clínicos e não permitem qualquer previsão de eficácia ou de segurança no doente [64].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

No STAT1-GOF, a herança é autossómica dominante: um progenitor afetado tem 50% de probabilidade de transmitir a variante em cada gravidez, independentemente do sexo [14]. Na base de 533 doentes, 15,2% das variantes eram de novo, pelo que o risco para os irmãos de um caso esporádico com estudo parental negativo é baixo, mas não nulo, por mosaicismo germinativo não excluído; as fontes consultadas não quantificam esse risco [15]. A penetrância da candidíase é quase completa, mas a expressividade varia dentro das famílias: na coorte internacional, 61% dos casos eram familiares e os sinais e sintomas variavam entre e dentro das famílias [14]. Uma variante herdada de um progenitor com manifestações mínimas ou ausentes não pode ser excluída: a única variante de ganho de função presente no gnomAD foi herdada de uma mãe assintomática [35]. No caso descrito na secção 10, a herança materna foi presumida pela história de tiroidite e onicomicose da mãe, que não foi testada [26].

Nos défices de IL-17RA, IL-17RC, ACT1, RORγT e CARD9, a herança é autossómica recessiva, com risco de 25% em cada gravidez de um casal de portadores, 50% de portadores sãos e 25% de não portadores; os pais e irmãos saudáveis testados nas séries publicadas eram heterozigóticos ou homozigóticos para o alelo normal, com penetrância clínica completa nos homozigóticos [21, 25]. A consanguinidade é frequente nestas formas: 11 das 12 famílias com défice de IL-17RA eram consanguíneas, e as variantes fundadoras norte-africana p.(Gln289Ter) e do Leste Asiático em CARD9 implicam risco aumentado nessas populações [21, 25, 41]. Nos défices de IL-17F e na haploinsuficiência de JNK1, a herança é autossómica dominante [5, 22].

8.2 Teste em cascata e familiares assintomáticos

O teste dos familiares tem valor prático imediato em três situações. Primeira, nas doenças com risco micobacteriano (défice de RORγT, suscetibilidade mendeliana às micobactérias, STAT1-GOF), identificar os irmãos afetados antes da vacinação com BCG evita doença disseminada por vacina viva [4, 52]. Segunda, no STAT1-GOF, identificar portadores permite instituir vigilância das complicações da secção 11 antes de aparecerem sintomas, com a ressalva de que a presença da variante não prevê com certeza quais as manifestações que o familiar terá [14, 19]. Terceira, nas formas recessivas, o conhecimento do estado de portador informa o planeamento reprodutivo e, nas famílias consanguíneas, o rastreio dirigido do cônjuge [21]. O teste de um menor assintomático justifica-se quando existe benefício médico imediato, como a contraindicação de vacinas vivas ou o início de vigilância, e deve ser acompanhado por consulta de genética, conforme o protocolo francês, que atribui ao geneticista a explicação do modo de transmissão e o aconselhamento familiar [52].

8.3 Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e opções perinatais

Quando a variante familiar está caracterizada, o diagnóstico pré-natal por análise molecular em vilosidades coriónicas ou em amniócitos é tecnicamente possível, tal como o diagnóstico genético pré-implantação; nas doenças em que o tratamento disponível é eficaz na redução da morbilidade, a decisão é sensível ao prognóstico esperado, que varia muito entre as entidades deste artigo e entre variantes do mesmo gene [13, 15]. A abordagem geral dos erros inatos da imunidade recomenda considerar, nas formas graves em que o transplante pode ser necessário, a recolha e a conservação de sangue do cordão umbilical dos irmãos não afetados, potencial fonte de células estaminais, e o envio do sangue do cordão para imunofenotipagem quando não houve diagnóstico pré-natal [13]. A ausência de um gene identificado em cerca de metade dos doentes com candidíase mucocutânea crónica herdada estudados antes de 2016 limita o aconselhamento de muitas famílias, que fica baseado no padrão de segregação observado [14].

8.4 Conteúdo da consulta

A consulta deve explicar o modo de transmissão e o risco de recorrência, a variabilidade de expressão, a diferença entre identificar a variante e prever a doença, a disponibilidade de teste em cascata e as suas consequências práticas (vacinas vivas, vigilância), a existência de tratamento sintomático eficaz e de tratamento dirigido fora de indicação no STAT1-GOF, a necessidade de seguimento prolongado em centro com experiência e os recursos de apoio aos doentes indicados na secção 9 [13, 27, 52]. Nas famílias com variante de significado incerto, deve ser explicado que a classificação pode mudar com o ensaio funcional, como sucedeu no caso da secção 10 [26].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que se sabe e o que não se sabe sobre a frequência

Não existe estimativa populacional validada para nenhuma das doenças deste artigo. A Orphanet classifica a prevalência pontual mundial da candidíase mucocutânea crónica (ORPHA:1334, todas as causas) como «desconhecida», com classe atribuída e não validada; a entidade relacionada com STAT1 (ORPHA:391487) tem a classe inferior a 1 por 1 000 000 na Europa e um registo de cinco casos ou famílias, muito desatualizado face aos mais de 660 doentes publicados; o défice completo de RORγ (ORPHA:477857) tem a mesma classe de prevalência e sete casos registados [3, 8, 18]. Os números disponíveis são contagens de casos descritos, dependentes do acesso ao diagnóstico molecular: mais de 660 doentes com STAT1-GOF e mais de 135 variantes em 2026, cerca de 100 doentes com défice de CARD9, 21 doentes com défice de IL-17RA em 2016 (mais uma família de quatro e dois irmãos com deleção), 4 doentes com défice de IL-17RC, uma família com défice de ACT1, uma com défice de IL-17F, três famílias com défice de RORγT e uma família com haploinsuficiência de JNK1 [4, 7, 19–24, 30]. O STAT1-GOF é a causa genética mais frequente de candidíase mucocutânea crónica herdada: cerca de metade dos aproximadamente 400 doentes com doença de candidíase mucocutânea crónica estudados no laboratório de referência de Paris e Nova Iorque tinha variantes de ganho de função de STAT1, segundo dados não publicados citados pelos autores da coorte internacional [14].

9.2 Europa e América do Norte

A coorte internacional de 274 doentes com STAT1-GOF tinha 62% dos doentes na Europa, com centros em França, Reino Unido, Alemanha, Países Baixos, Espanha, Itália, Hungria, Polónia, Chéquia, Suécia, Suíça, Turquia, Rússia, Ucrânia e Estónia, além de centros nos Estados Unidos, no Canadá, na América Latina, no Norte de África, no Médio Oriente, na Índia, no Japão e na Austrália [14]. A base de 533 doentes reúne casos de 36 países [15]. A coorte de transplante de 2025 abrange 14 países da Europa, da América do Norte, da América do Sul, do Médio Oriente e da Ásia [28]. Nos défices da via IL-17, os doentes publicados vêm de Marrocos, da Turquia, do Japão, da Arábia Saudita, da Argélia, da Argentina, da Itália, de França e do Sri Lanka [4, 21, 30].

9.3 Populações fundadoras e efeitos geográficos

No défice de CARD9, duas variantes fundadoras estruturam a epidemiologia. A variante p.(Gln289Ter) foi encontrada em homozigotia em 15 doentes argelinos e tunisinos de sete famílias não relacionadas, por efeito fundador, e nos doze anos seguintes foi descrita em mais seis doentes, três deles em Espanha, na Turquia e na Argentina, e os restantes nos mesmos países do Norte de África; associa-se a dermatofitia profunda e a infeção por Trichophyton e fungos dematiáceos [25, 40]. A variante c.820dup, descrita pelos autores nessa nomenclatura, ocorre em doentes da China, do Japão e da Coreia do Sul, que partilham um haplótipo de 10 kb proveniente de um antepassado comum que viveu há menos de quatro mil anos; o OMIM regista-a como inserção c.819insG (Asp274fsTer60), homozigótica em três doentes chineses não relacionados com feo-hifomicose subcutânea e haplótipo fundador partilhado [42]; a feo-hifomicose por Phialophora é frequente nos doentes chineses e não ocorreu nos cinco doentes japoneses e coreanos estudados, diferença que os autores atribuem a fatores ambientais [41]. A variante p.(Gln295Ter) foi a da família iraniana inicial e associa-se a infeção por Candida [9, 40]. As quatro variantes recorrentes de STAT1 resultam de mutação repetida em pontos sensíveis e não de efeitos fundadores [35].

A geografia modela o fenótipo pelas doenças endémicas. Em Marrocos, 42% dos 12 doentes com STAT1-GOF tiveram infeção micobacteriana, sobretudo tuberculose pulmonar, pleuropulmonar ou ganglionar, e a autoimunidade foi menos frequente do que nas coortes ocidentais; o início médio da candidíase foi aos 4 anos e dois doentes morreram [20]. No México, entre 30 doentes de 17 famílias e 13 centros, 24% dos 25 vacinados com BCG tiveram doença por BCG, 23% tiveram tuberculose, 20% tiveram infeção fúngica invasiva (incluindo histoplasmose disseminada e criptococose), a autoinflamação atingiu 50% e a autoimunidade 40%, e sete doentes (23%) morreram [43]. No Brasil, uma mãe e a filha com a variante p.(Arg274Gln) tiveram lepra lepromatosa além da candidíase, com STAT1 total e fosforilado elevados nas células T CD4+ e transcritos de IL-17A diminuídos [47]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal.

9.4 Populações especiais

Nas crianças, a doença manifesta-se cedo (candidíase no primeiro ano no STAT1-GOF e antes dos 6 meses no défice de IL-17RA) e acrescentam-se o atraso de crescimento, a dificuldade alimentar por candidíase oral e esofágica e os problemas dentários; a maioria dos doentes transplantados tinha atraso de crescimento e doença pulmonar crónica antes do procedimento [14, 21, 28]. Nos adultos, surgem as complicações que determinam a mortalidade: carcinomas, aneurismas, bronquiectasias e infeções invasivas, com morte por cancro numa idade mediana de 43 anos e por infeção numa idade mediana de 17 anos [14]. No défice de CARD9, a doença invasiva pode começar na idade adulta e foi descrita até aos 52 anos de idade de início, pelo que a investigação genética não deve ser limitada à criança [16]. As doentes com candidíase vulvovaginal recorrente e as pessoas com candidíase genital podem subnotificar os sintomas, como os autores da coorte mexicana observaram [43].

9.5 Rede de referência e recursos para os doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-RITA, dedicada às doenças imunológicas raras, que aprovou o consenso de 2026 sobre os inibidores de JAK [27, 29]. O registo europeu de doentes é mantido pela ESID, e em França os dados clínicos, terapêuticos e genéticos são reunidos no registo do CEREDIH [52, 70]. A organização internacional de doentes é a IPOPI, que participou na elaboração do consenso [27, 71]. Em Portugal existe a Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (APDIP) [72]. A abordagem geral dos erros inatos da imunidade remete ainda para as organizações do Reino Unido dedicadas às imunodeficiências primárias [13]. O estudo de história natural dos defeitos imunitários com predisposição a infeções fúngicas, conduzido nos Estados Unidos, continua aberto a doentes [69].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso descrito por Sparanese e colaboradores em 2025 ilustra o atraso diagnóstico e a resposta ao tratamento dirigido [26]. Trata-se de uma mulher de 54 anos, filha única de pais não consanguíneos de ascendência europeia, com diabetes tipo 1 diagnosticada aos 14 anos e tiroidite de Hashimoto aos 20 anos. Desde os 16 anos tinha candidíase mucocutânea crónica que exigia antifúngico oral quase todos os meses para resolver, com vários raspados da língua positivos para Candida albicans; em adulta jovem acrescentou-se candidíase vaginal recorrente. Aos 36 anos, disfagia e odinofagia levaram a endoscopia alta, que mostrou candidíase esofágica e estenose, tratada por dilatação. Teve um episódio de paroníquia que exigiu antifúngico intravenoso e onicomicose de várias unhas. A mãe tinha tiroidite de Hashimoto e infeções fúngicas recorrentes das unhas, e morreu aos 74 anos sem causa esclarecida na autópsia.

Durante anos as infeções foram atribuídas ao controlo glicémico e a doente foi encaminhada para nutrição, mas as infeções persistiram com controlo referido como adequado. Aos 48 anos, uma urticária após fluconazol motivou referenciação a alergologia e imunologia clínica por suspeita de alergia ao fármaco; foi a constelação de candidíase mucocutânea crónica, diabetes tipo 1 e hipotiroidismo autoimune que levou à investigação de um erro inato da imunidade. As análises iniciais mostraram hemoglobina 100 g/L (referência 115–165), linfócitos 1,4 × 10⁹/L (1,5–4,0), CD3+ 0,69 × 10⁹/L (1,0–3,6), CD4+ 0,46 × 10⁹/L (0,5–1,8), CD8+ 0,20 × 10⁹/L, CD19+ 0,34 × 10⁹/L, células NK 13%, índice de estimulação com fito-hemaglutinina 4,13 (igual ou superior a 1,4), IgG 14,4 g/L, IgA 3,1 g/L, IgM 0,99 g/L, IgE 3 kUI/L, anticorpos antitetânicos 4,75 UI/mL, IgG específica do vírus varicela-zoster não reativa, hormona estimulante da tiroide 0,70 mUI/L, tiroxina livre 26,2 pmol/L e hemoglobina glicada 7,7%.

O painel clínico de erros inatos da imunidade identificou a variante heterozigótica STAT1 c.842A>G, p.(Glu281Gly), ausente das bases populacionais (gnomAD v4.0) e classificada inicialmente como variante de significado incerto; a validação da nomenclatura no transcrito MANE confirma NM_007315.4:c.842A>G, NP_009330.1:p.(Glu281Gly) [12, 26]. Para confirmar o ganho de função, células mononucleares do sangue periférico da doente e de controlos saudáveis foram estimuladas com IL-6 recombinante e o STAT1 fosforilado foi medido por citometria de fluxo aos 15, 30, 60 e 120 minutos: a doente apresentou valores elevados em todos os tempos e desfosforilação tardia em relação aos controlos. Com o resultado funcional, a variante passou a classificar-se como patogénica pelos critérios PS3, PM6, PP2 e PP4 do American College of Medical Genetics and Genomics. Foi iniciado ruxolitinib 5 mg duas vezes ao dia, com intenção de titular conforme o efeito; aos cinco meses havia subida progressiva das contagens de linfócitos e melhoria da candidíase.

A publicação não contém figuras clínicas; os dados laboratoriais citados constam da Tabela 1 do artigo, que foi consultada [26]. A conduta deste relato não constitui rotina. O consenso internacional de 2026, publicado depois do caso, recomenda avaliação basal clínica, laboratorial e imagiológica antes de iniciar um inibidor de JAK, incluindo rastreio infecioso por amplificação de ácidos nucleicos, radiografia de tórax, ecografia abdominal, eletrocardiograma, ecocardiograma e ressonância magnética cerebral com protocolo de vasculite; a dose inicial de 5 mg duas vezes ao dia corresponde à dose de início do rótulo para a doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e situa-se abaixo da mediana usada na maior coorte de doentes com STAT1-GOF [27, 61, 63]. A serologia do vírus varicela-zoster não reativa, numa doente que vai receber um inibidor de JAK, tem interesse prático pelo risco de doença grave por vacina viva e pela recomendação de profilaxia antiviral nos doentes com reativações; o relato não descreve a conduta adotada [14, 27]. O caso ilustra também o risco de atribuir a candidíase recorrente apenas à diabetes e de não valorizar a associação de várias autoimunidades endócrinas com uma infeção refratária [26].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

No STAT1-GOF, a mortalidade na coorte internacional foi de 12% (34 de 274 doentes), com idade mediana de 30 anos (1–58). As causas foram infeção grave em 13 doentes (38%; BCG disseminado, histoplasmose, coccidioidomicose, citomegalovírus, septicemia por Staphylococcus aureus ou infeção respiratória baixa bacteriana), numa idade mediana de 17 anos; cancro em 8 (24%), numa idade mediana de 43 anos; hemorragia cerebral por aneurisma em 5 (15%), numa idade mediana de 9 anos; hepatite fulminante em 2 e complicações do transplante em 3 [14]. A sobrevida cumulativa aos 60 anos foi de 31% nos doentes que desenvolveram infeção invasiva, cancro ou aneurisma sintomático, contra 87% nos que não tiveram nenhuma destas três complicações, que são os preditores de má evolução [14]. As alterações das subpopulações linfocitárias (CD4+ ou CD19+ baixos) associaram-se a mortalidade mais alta (19% contra 6% e 25% contra 7%) [14]. Na revisão de 533 doentes, a infeção foi a causa de morte em 41% dos 56 óbitos, com idade média de 15,4 anos, seguida da neoplasia e da hemorragia intracraniana; a variante p.(Thr385Met) conferiu a pior sobrevida e a p.(Arg274Gln) a melhor [15]. Nas coortes regionais, morreram 2 de 12 doentes em Marrocos e 7 de 30 no México (23%) [20, 43].

Nos défices da via IL-17, não foram descritas mortes nem carcinomas nas séries publicadas, e os doentes acompanhados chegaram à idade adulta com doença limitada às barreiras mucocutâneas; a revisão de 31 doentes com candidíase isolada da via IL-17 não encontrou cancros, mas o número é demasiado pequeno para excluir risco, e o risco de carcinoma associado à candidíase crónica obriga a vigilância clínica [4, 21]. No défice de CARD9, 10 dos 58 doentes da revisão de 2018 morreram de doença fúngica entre os 12 e os 39 anos, e 81% estavam vivos no último seguimento programado, com idades de 6,5 a 75 anos; a doença invasiva recidivou em 44 de 45 doentes que tinham respondido ao tratamento [16]. Na revisão sistemática de casos, 13 de 82 doentes morreram, sobretudo com infeção do sistema nervoso central, do sangue ou das vísceras [40].

11.2 Tabela de vigilância

Os intervalos desta tabela coincidem com os indicados na secção 7: hemograma a cada duas a quatro semanas até estabilizar a dose do inibidor de JAK, lípidos às oito a doze semanas, imagem cerebral e tomografia do tórax a cada dois a três anos e eletrocardiograma anual [27, 63].

11.3 Seguimento prático

O seguimento é por imunologia clínica, com colaboração da infecciologia, da dermatologia, da gastrenterologia, da endocrinologia, da pneumologia e, nos candidatos a transplante, da unidade de transplantação [13, 27]. Os doentes com resistência aos antifúngicos devem ser vistos com maior frequência, porque a resistência marca um fenótipo mais grave e maior mortalidade [14]. No défice de CARD9, a recidiva é a regra e o seguimento é indefinido, com atenção à infeção do sistema nervoso central [16]. As complicações a longo prazo dos erros inatos da imunidade em geral — bronquiectasias, autoimunidade, linfoproliferação e neoplasia — aplicam-se a estes doentes e justificam vigilância mantida para além do controlo da candidíase [13].

12. Resumo e Considerações Finais

A candidíase mucocutânea crónica persistente ou recorrente, sobretudo quando começa na infância, resiste ao tratamento ou se repete em familiares, é um sinal de erro inato da imunidade e deve conduzir a estudo genético depois de excluídas as causas adquiridas. O mecanismo comum é a falha da imunidade mediada pela IL-17 nas barreiras mucocutâneas, que pode resultar da ausência de células T produtoras de IL-17 ou da incapacidade de os tecidos responderem a essas citocinas. A causa monogénica mais frequente é o ganho de função de STAT1, autossómico dominante, em que o excesso de sinalização dos interferões suprime a diferenciação Th17; a candidíase é quase constante, mas o quadro vai muito além dela, com infeções bacterianas, herpéticas, micobacterianas e fúngicas invasivas, autoimunidade endócrina e hepática, enteropatia, bronquiectasias, aneurismas cerebrais e carcinomas espinocelulares, e são estas últimas complicações, não a candidíase, que determinam a mortalidade. Os défices de IL-17RA, IL-17RC, IL-17F e ACT1 e a haploinsuficiência de JNK1 produzem candidíase isolada, com estafilococcias cutâneas nas formas que também perdem a resposta à IL-17E e com doença do tecido conjuntivo na forma por JNK1. O défice de RORγT junta candidíase e doença micobacteriana no mesmo doente, e o défice de CARD9 causa doença fúngica invasiva por fungos do filo Ascomycota, com predileção pelo sistema nervoso central e pela dermatofitia profunda, em pessoas previamente saudáveis.

O diagnóstico assenta num painel de genes ou no exoma com análise de número de cópias, interpretado com o fenótipo e, nos genes dominantes, com um ensaio funcional que demonstre a direção do efeito: em STAT1, o mesmo gene causa doenças opostas por ganho e por perda de função, e a distinção decide o tratamento. Um painel negativo não exclui o diagnóstico, uma contagem normal de células T produtoras de IL-17 não exclui o ganho de função de STAT1, a presença do recetor à superfície não exclui o défice de IL-17RA e a presença de proteína de tamanho normal não exclui o défice de CARD9. Antes de aceitar uma causa genética é obrigatório excluir os autoanticorpos neutralizantes anti-IL-17 da poliendocrinopatia autoimune tipo 1 e do timoma e a candidíase provocada pelos antagonistas terapêuticos da IL-17.

O tratamento da candidíase é antifúngico, com fluconazol em primeira linha, doses e durações definidas pelas diretrizes da candidíase das mucosas e supressão prolongada na maioria dos doentes; o preço dessa supressão é a seleção de estirpes resistentes aos azóis, que na coorte internacional afetou quatro em cada dez doentes tratados de forma continuada e se associou a doença mais grave e a mais mortalidade. No ganho de função de STAT1, a inibição das cinases Janus é o primeiro tratamento dirigido ao mecanismo: melhora a candidíase e as manifestações de desregulação na grande maioria dos doentes das séries retrospetivas, com um consenso internacional de 2026 que define indicações, avaliação prévia, doses de partida, ajustes por interação com os azóis, vigilância e suspensão, mas sem nenhum ensaio controlado concluído e com riscos infecciosos e cardiovasculares que exigem vigilância. O transplante de células hematopoéticas, de resultados historicamente maus, passou a ter sobrevida global de 72% e sem eventos de 56% quando precedido de inibição de JAK, que se tornou a ponte recomendada. A correção da variante recorrente p.(Thr385Met) por edição de bases foi demonstrada em células de doentes e em modelo animal, sem ensaio clínico iniciado.

Qualquer destas doenças obriga a seguimento prolongado em centro com experiência, com vigilância que vai além da candidíase: função tiroideia e glicemia, imunoglobulinas, imagem cerebral para aneurismas no ganho de função de STAT1, imagem torácica para bronquiectasias, vigilância oncológica da mucosa oral e do esófago e, nos doentes sob inibidores de JAK, o esquema de monitorização do consenso. O aconselhamento familiar depende do gene: dominante com penetrância quase completa para a candidíase mas expressividade variável no ganho de função de STAT1, recessivo com 25% de risco e frequentemente em contexto de consanguinidade ou de variante fundadora nas restantes formas. O teste dos familiares tem consequências imediatas, porque evita a vacinação com BCG nas formas com risco micobacteriano e permite iniciar vigilância antes dos sintomas.

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