Cancro Gástrico Difuso Hereditário (CDH1 e CTNNA1)

Síndrome autossómica dominante de cancro gástrico difuso e cancro lobular da mama (diffuse gastric and lobular breast cancer syndrome), causada por variantes germinativas de perda de função em CDH1 (E-caderina) e, numa minoria de famílias, por variantes truncantes em CTNNA1 (α-E-catenina).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O cancro gástrico é classificado, desde o trabalho de Pekka Laurén publicado em 1965, em dois tipos histológicos principais: o tipo intestinal, glandular, cuja principal causa conhecida é a infeção por Helicobacter pylori, e o tipo difuso, constituído por células pouco coesas que infiltram a parede gástrica sem formar massa e que, em fase avançada, produzem o aspeto de linite plástica [25, 26]. Cerca de 10% dos cancros gástricos ocorrem em agregação familiar, mas só 1–3% têm uma causa hereditária demonstrada, e a maioria das famílias com vários casos não tem síndrome de Lynch nem variante de E-caderina [23, 26]. No Reino Unido, o risco vitalício de cancro gástrico na população geral é de 2,3% nos homens e 1,2% nas mulheres, com idade média ao diagnóstico de 72 e 75 anos e sobrevivência aos 5 anos de cerca de 10%, enquanto no Japão o rastreio endoscópico sistemático elevou a sobrevivência do cancro precoce para mais de 90% [26]. É neste contexto epidemiológico que o cancro gástrico difuso hereditário se distingue pela idade jovem de início e pela histologia difusa.

A base molecular foi descrita em 1998 por Parry Guilford e colaboradores, que estudaram uma família Māori extensa da Nova Zelândia (Aotearoa) com cancro gástrico difuso de início precoce, pouco diferenciado e de alto grau. A análise de ligação mostrou associação significativa com marcadores que flanqueiam o gene da E-caderina, molécula de adesão celular dependente de cálcio, e a sequenciação identificou uma substituição G>T no local dador de splicing do exão 7, com produto truncado; o papel do gene foi confirmado por uma variante com deslocação do quadro de leitura no exão 15 e por um codão de terminação prematuro no exão 13 noutras duas famílias [27]. Em 1999, um grupo de geneticistas, gastrenterologistas, cirurgiões, oncologistas, patologistas e biólogos moleculares, que viria a constituir o International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC), reviu a patologia disponível, confirmou que os cancros gástricos das famílias com variante de CDH1 eram todos de tipo difuso e publicou os primeiros critérios e orientações de gestão [28].

Em 2001, Huntsman e colaboradores descreveram cinco portadores assintomáticos, entre os 22 e os 40 anos, de duas famílias, submetidos a gastrectomia profilática: em todos havia infiltrados superficiais de células em anel de sinete, multifocais em três, e num deles 65 de 140 blocos estavam envolvidos, embora correspondessem a menos de 2% da mucosa gástrica [29]. No mesmo ano, Pharoah e colaboradores estimaram, em 11 famílias com pelo menos três casos de cancro gástrico difuso, um risco cumulativo aos 80 anos de 67% nos homens e 83% nas mulheres, e de 39% para cancro da mama nas mulheres [30]. As orientações do IGCLC foram revistas em 2010 (alargamento dos critérios de teste e recomendação de vigilância mamária a partir dos 35 anos), em 2015 (com o protocolo endoscópico de Cambridge) e em 2020, na reunião de Wānaka, que relaxou os limites etários dos critérios, introduziu a categoria de cancro lobular da mama hereditário e reconheceu a variabilidade do risco gástrico entre famílias [2, 31, 32].

Em 2013, Majewski e colaboradores, através de sequenciação do exoma numa família extensa com cancro gástrico difuso hereditário sem variante de CDH1, identificaram um alelo germinativo truncante de CTNNA1, presente em dois familiares com cancro invasivo e em quatro com células em anel de sinete intramucosas detetadas em vigilância; o segundo alelo estava silenciado nos tumores e nas células em anel de sinete analisadas [33]. A investigação portuguesa teve papel relevante nesta história. Investigadores do Porto cujas afiliações ao Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) e ao Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (IPATIMUP) constam da diretriz de 2020, como Fátima Carneiro, Raquel Seruca e Carla Oliveira, assinam trabalhos centrais: o modelo de desenvolvimento precoce do cancro gástrico difuso em portadores, a descrição de deleções germinativas de CDH1, a demonstração de que c.1901C>T é uma variante de splicing fundadora do Norte de Portugal, o estudo genótipo-primeiro da ERN GENTURIS e a revisão de 2024 do GeneReviews [1, 2, 16, 24, 34, 35].

A última década alterou três pressupostos clínicos. O primeiro foi a penetrância: com os painéis multigene, identificaram-se muitos portadores sem história familiar de cancro gástrico, e as estimativas de risco vitalício de cancro gástrico passaram de 40–70% nos homens e 56–83% nas mulheres para 37–42% e 24–33%, respetivamente, e, para cancro gástrico avançado, para 7–10%, com dependência marcada da história familiar [10, 11, 17, 36]. O segundo foi o significado das lesões intramucosas: focos de carcinoma de células em anel de sinete em estádio T1a existem em quase todos os estômagos de portadores, mas só uma fração progride, o que levou membros do painel da NCCN e centros americanos e europeus a defenderem a vigilância endoscópica ativa como alternativa à gastrectomia [17, 37, 38]. O terceiro foi o espetro genético: o estudo de 351 famílias portadoras de variantes de CTNNA1, publicado em 2026, caracterizou este gene como de penetrância moderada e propôs critérios próprios de teste («critérios do Porto») [13]. Este artigo integra estes dados com a diretriz do IGCLC de 2020, que permanece a referência internacional mais completa.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. E-caderina, catenina α-1 e junção aderente

CDH1 (16q22.1) codifica a E-caderina (caderina epitelial, caderina-1), glicoproteína transmembranar expressa sobretudo na membrana basolateral das células epiteliais, onde medeia adesão célula-célula dependente de cálcio e exerce função supressora de invasão; é essencial para estabelecer e manter epitélios polarizados e diferenciados durante o desenvolvimento e participa na transdução de sinal, diferenciação, expressão génica, motilidade celular e inflamação [1]. Os cinco domínios extracelulares repetidos da caderina estabelecem ligações homofílicas, e a cauda citoplasmática liga-se ao complexo das cateninas [39]. A atividade adesiva depende dessa ligação ao citoesqueleto de actina através das cateninas α, β e γ; a catenina α-1 (α-E-catenina), codificada por CTNNA1 (5q31.2), é a principal ponte entre as caderinas da junção aderente e a actina, interage com proteínas de pelo menos quatro vias de sinalização associadas ao cancro (Wnt/β-catenina, NF-κB, Hippo-YAP e hedgehog) e tem funções descritas de inibição da proliferação, promoção da apoptose e repressão da invasão e metastização [1]. A ClinGen atribui a ambos os genes evidência suficiente de haploinsuficiência (pontuação 3) e nenhuma evidência de triplossensibilidade [3, 5].

2.2. Modelo de dois acontecimentos e iniciação do cancro gástrico difuso

CDH1 comporta-se como gene supressor tumoral: o alelo germinativo inativado necessita de um segundo acontecimento somático, que pode ser hipermetilação do promotor, mutação ou perda de heterozigotia; a hipermetilação é mais frequente nos tumores primários e a deleção somática nas metástases ganglionares [1, 32]. As células sem E-caderina perdem a capacidade de aderir entre si e tornam-se invasivas [1]. A E-caderina funciona ainda como referência espacial para a orientação do fuso mitótico: quando falta, as divisões deixam de ocorrer no plano epitelial e as células-filhas podem ser deslocadas para o lúmen glandular ou para a lâmina própria, mecanismo proposto para a formação dos focos intramucosos [1, 7].

A sequência histológica foi reconstruída a partir de gastrectomias profiláticas. Em nove estômagos de portadores, Carneiro e colaboradores encontraram entre 1 e 161 focos de cancro gástrico difuso precoce, ocupando 0,005% a 2,96% da mucosa, carcinoma em anel de sinete in situ em sete e disseminação pagetoide de células em anel de sinete sob o epitélio das fovéolas e glândulas; não havia H. pylori nem agregação antral das lesões, que se distribuíam por toda a mucosa, e os autores concluíram que biópsias aleatórias ou geograficamente dirigidas dificilmente teriam sensibilidade suficiente [34]. Humar e colaboradores situaram a iniciação na zona proliferativa (colo glandular superior), onde a proliferação lenta das células neoplásicas forma carcinoma intramucoso em anel de sinete com características diferenciadas e comportamento relativamente indolente; a invasão para além da mucosa associa-se a desdiferenciação, aumento da proliferação, ativação de c-Src e transição epitélio-mesenquimatosa [40]. Uma análise espacial multiómica de 20 amostras de gastrectomia (2025) mostrou que as lesões em anel de sinete não têm alterações nos condutores conhecidos do cancro gástrico (TP53, ARID1A, KRAS), enquanto o cancro gástrico difuso avançado reexpressa E-caderina, tem mutações somáticas de TP53 e ERBB3 e sobreexpressão de CTNNA1, MYC e MET; os autores propõem que as lesões em anel de sinete sejam consideradas lesões pré-cancerosas [41].

Em 2026 foi publicado um modelo murino (dados pré-clínicos) em que a inativação de Cdh1 em células gástricas Cd44-positivas foi suficiente para produzir células em anel de sinete in situ (pTis) numa semana, carcinoma intramucoso (pT1a) em 2 meses e carcinoma avançado (pT3) em 50% dos animais aos 9 meses, sem acontecimentos genéticos adicionais detetados; a inativação concomitante de Trp53 acelerou a progressão para pT3 em 3 meses [42]. Estes dados animais não estimam o risco humano, mas reforçam a interpretação de que a perda de E-caderina inicia a doença e que outras alterações modulam a progressão.

As lesões precursoras reconhecidas exclusivamente em portadores de CDH1 são o carcinoma em anel de sinete in situ (células com núcleos hipercromáticos e despolarizados dentro da membrana basal de uma glândula) e a disseminação pagetoide de uma fiada de células em anel de sinete sob o epitélio preservado; tanto os focos in situ como os T1a sobreexpressam citoqueratina 7 [1, 2]. Nos portadores de variantes truncantes de CTNNA1 também há carcinoma intramucoso multifocal em anel de sinete, mas não se observaram até agora focos in situ [1].

2.3. Espectro de variantes de CDH1

As variantes patogénicas de CDH1 são sobretudo truncantes (sem sentido e com deslocação do quadro de leitura), de splicing ou de sentido trocado com efeito demonstrado no splicing [1, 43]. Na revisão de 273 variantes pelo painel de peritos (VCEP) da ClinGen, as variantes classificadas como patogénicas eram variantes sem sentido, com deslocação do quadro de leitura, de splicing ou do codão de iniciação, e as únicas variantes de sentido trocado patogénicas ou provavelmente patogénicas tinham efeito demonstrado no splicing [43]. As deleções intragénicas ou de exões inteiros representam menos de 5% das variantes patogénicas segundo o IGCLC; numa série de 160 famílias que cumpriam critérios, foram encontradas em 4% das famílias com HDGC (seis de 93 probandos sem mutação pontual, todos de populações de baixa incidência do Reino Unido e da América do Norte), elevando a deteção global de alterações de CDH1 para cerca de 46% (73/160); nessa série, duas famílias partilhavam uma deleção de 193 593 pb que incluía todo CDH3 e os exões 1 e 2 de CDH1, e o mecanismo predominante foi recombinação homóloga não alélica entre sequências Alu [2, 35]. No estudo genótipo-primeiro europeu, a variante de nucleótido único mais frequente foi c.1901C>T (13 famílias) e a variação do número de cópias mais frequente foi a deleção dos exões 1–2 (10 famílias) [24].

O mesmo estudo, com 854 portadores de 398 variantes raras de 29 instituições de dez países da ERN GENTURIS, mostrou que as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas se associavam ao cancro lobular da mama (odds ratio 12,39; IC 95% 2,66–57,74), ao cancro gástrico difuso (8,00; 2,18–29,39) e ao cancro gástrico (7,81; 2,03–29,96), enquanto as variantes de sentido trocado de significado incerto não mostraram associação com estes fenótipos; nenhuma variante predispunha especificamente ao cancro lobular [24]. A conclusão prática é que a deteção de uma variante de sentido trocado de CDH1 num painel não justifica, por si, gestão de alto risco.

2.4. Variantes fundadoras e numeração normalizada

A tabela seguinte reúne as variantes fundadoras referidas no GeneReviews, com a nomenclatura confirmada no VariantValidator para o transcrito MANE Select NM_004360.5 e no ClinVar [1, 6, 44–46].

A variante c.1901C>T ilustra um limite da nomenclatura proteica prevista: o VariantValidator descreve p.(Ala634Val), porque deriva a consequência da sequência codificante, mas a análise de ARN de portadores mostrou que o local críptico era preferido ao canónico em 100% dos clones sequenciados, produzindo apenas transcritos com codão de terminação prematuro; a designação antiga «p.A634V» induziu durante anos a interpretação de variante de sentido trocado [6, 16]. A variante Terra Nova foi caracterizada em 2007 em quatro famílias com haplótipo comum, duas das quais tinham sido inicialmente estudadas para BRCA por concentração de cancro lobular; nesse estudo, c.1901C>T e c.1137G>A ocorreram em haplótipos comuns em duas famílias e diferentes numa terceira, demonstrando que a recorrência resulta tanto de ancestralidade comum como de mutações independentes [47].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

As variantes associadas a fenda labial e/ou palatina agrupam-se nas regiões de ligação (linker) entre domínios extracelulares, e a região de quelação de cálcio entre os aminoácidos 253 e 260 é particularmente intolerante a substituições de sentido trocado [1, 48]. Numa coorte de 153 famílias, 24% das variantes associadas a fenda eram deleções de pelo menos um exão e os autores não encontraram padrão genótipo-fenótipo, o que matiza a correlação estrutural [14]. Nos portadores de CTNNA1, as variantes truncantes associam-se ao cancro gástrico difuso e as não truncantes associam-se à distrofia macular padronizada 2, sobretudo quando localizadas no fragmento M da α-E-catenina [13].

2.6. CTNNA1: mecanismo e classes de variantes

No estudo de 1308 indivíduos de 351 famílias portadoras de variantes de CTNNA1 e 37 428 não portadores, os transcritos com variantes truncantes eram degradados por decaimento mediado por mutações sem sentido (NMD), os cancros gástricos difusos de portadores perdiam α-E-catenina e os transcritos truncantes eram não funcionais num modelo de Drosophila humanizado, ao contrário dos não truncantes; o risco de cancro gástrico difuso era oito vezes maior nos portadores de variantes truncantes do que nos de não truncantes [13]. A revisão sistemática de 2021 já tinha mostrado que variantes truncantes no último exão de CTNNA1, que escapam ao NMD, têm deleteriedade limitada, e que só as variantes patogénicas (e não as provavelmente patogénicas) se mostravam acionáveis em famílias com HDGC [8]. Exemplos de variantes truncantes recorrentes, com a numeração confirmada no ClinVar para NM_001903.5, são c.1351C>T p.(Arg451Ter), classificada como patogénica, e c.2023C>T p.(Gln675Ter), com classificações discordantes; no estudo de 2026, 33,3% (3/9) das famílias com c.1351C>T e 7,7% (2/26) das famílias com c.2023C>T cumpriam os critérios do Porto [13, 49].

2.7. Doenças alélicas, alterações somáticas e outros genes

A síndrome blefaroqueilodôntica 1 (OMIM 119580), com ectrópio da pálpebra inferior, distiquíase, fenda labial e palatina e alterações ectodérmicas, é causada por variantes de sentido trocado de CDH1 (cinco variantes em 11 doentes de 8 famílias no estudo original, com degradação acelerada da E-caderina) ou por variantes truncantes de CTNND1, que codifica a p120-catenina [1, 50]. A distrofia macular padronizada 2 (OMIM 608970), incluindo a distrofia pigmentar em asa de borboleta, foi associada em 2016 a variantes de sentido trocado de CTNNA1 em três famílias e num modelo murino, com perda de integridade do epitélio pigmentado da retina; em setembro de 2026, a ClinGen classificou como definitiva a relação de CTNNA1 com distrofia macular hereditária, separada da curadoria oncológica pela variabilidade fenotípica e pelas diferenças de tipo de variante [5, 51].

Na síntese do PNDS francês de 2021, que reúne 19 famílias com síndrome blefaroqueilodôntica associada a CDH1, a maioria das variantes concentra-se em dois pontos quentes. Em sete famílias, a substituição provoca o salto do exão 9, que retira em fase os resíduos Tyr380 a Lys440; um exemplo é NM_004360.5:c.1320G>T, no último nucleótido do exão, classificada no ClinVar como provavelmente patogénica e associada à síndrome. Em oito famílias, a substituição atinge a sequência conservada Asp254-Gln255-Asn256-Asp257, que participa na ligação do cálcio, como NM_004360.5:c.760G>A p.(Asp254Asn), com classificações discordantes no ClinVar, c.760G>T p.(Asp254Tyr) e c.768T>A p.(Asn256Lys), ambas provavelmente patogénicas; as restantes famílias têm substituições de sentido trocado isoladas ou deleções em fase de um aminoácido, de efeito biológico menos claro [15, 52]. As variantes associadas a fenda não sindrómica, com ou sem cancro na família, não diferem em tipo nem em posição das variantes oncológicas habituais, que são sobretudo truncantes e distribuídas ao longo do gene [15]. Os ensaios funcionais ilustram os limites da correlação: c.760G>A p.(Asp254Asn) e c.2351G>A p.(Arg784His), esta de significado incerto no ClinVar, deslocam a E-caderina para o citoplasma sem conferir capacidade invasiva às células, o que poderia explicar a ausência de cancro nas respetivas famílias; pelo contrário, uma variante de um doente com fenda e sem cancro aumentou a invasão celular, e cinco variantes encontradas em famílias com fenda sem cancro foram também observadas em famílias não aparentadas que cumpriam critérios de HDGC ou de cancro lobular hereditário. O PNDS conclui que estes ensaios não servem para estimar o risco oncológico individual [15, 52].

A perda somática de E-caderina é frequente em carcinomas esporádicos gástricos, mamários, ováricos, pancreáticos e cutâneos não melanoma, por mutação, perda de heterozigotia ou hipermetilação do promotor, e variantes somáticas de CTNNA1 foram descritas em vários tumores e na leucemia mieloide; nestas situações a predisposição não é hereditária [1]. No cancro da mama, CDH1 figura entre os genes com deleções e mutações somáticas recorrentes e entre os enriquecidos em metástases [53]. No adenocarcinoma gástrico, o subtipo «genomicamente estável» do The Cancer Genome Atlas (TCGA) é enriquecido em histologia difusa [54]. A ClinGen excluiu da curadoria oncológica de CDH1 os fenótipos somáticos do ovário, próstata e endométrio, a suscetibilidade a cancro da mama de início precoce e a síndrome blefaroqueilodôntica [3].

O IGCLC refere que, além de CTNNA1, não foram identificados genes que predisponham especificamente ao cancro gástrico difuso e não ao intestinal, apesar de estudos de painel e de exoma; em famílias sem explicação, PALB2 e outros genes associados a risco gástrico (ATM, BRCA2, genes de Lynch, APC, TP53) podem ser estudados [2]. A definição atual da Orphanet inclui MAP3K6 entre os genes da entidade, o que não é acompanhado pelo IGCLC nem pelo GeneReviews; o artigo segue estas duas fontes [1, 2, 4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Cancro gástrico difuso

O cancro gástrico difuso é um adenocarcinoma pouco diferenciado, também designado carcinoma de células em anel de sinete ou carcinoma de células isoladas, que infiltra a parede gástrica e a espessa sem formar massa distinta [1]. A aparência em anel de sinete resulta da acumulação de mucina intracelular que desloca o núcleo para a periferia, e não se identifica uma lesão pré-neoplásica definida; as células malignas infiltram por baixo de mucosa histologicamente normal, produzindo rigidez e espessamento difuso (linite plástica) [1]. Na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2019 corresponde ao carcinoma pouco coeso; no Japão e na Coreia do Sul recomenda-se a classificação da Associação Japonesa de Cancro Gástrico para o carcinoma em anel de sinete, e os casos-índice de novas famílias com doença avançada podem apresentar-se como adenocarcinoma pouco diferenciado de tipo não sólido [2].

Nas maiores coortes de portadores de CDH1, a idade média de início varia entre 42 e 49 anos, com casos a partir dos 14 anos; a idade e o comportamento variam entre famílias e dentro da mesma família [1]. Nas famílias do Norte de Portugal com c.1901C>T, a idade média do cancro gástrico difuso clínico foi de 33 ± 12 anos (27 ± 7 nos homens e 37 ± 13 nas mulheres), e o Oxford Desk Reference indicava uma média de 38 anos em famílias com HDGC, contra 60–70 anos no cancro gástrico esporádico [16, 26]. Na forma associada a CTNNA1, a idade média de início é de cerca de 40 anos [1, 8].

Os sintomas iniciais são inespecíficos e tendem a ser desvalorizados por doentes e médicos; quando surgem sintomas dirigidos, a doença está habitualmente avançada [1]. As manifestações tardias incluem dor abdominal, náuseas, vómitos, disfagia, plenitude pós-prandial, anorexia e perda de peso, por vezes massa palpável; a disseminação faz-se sobretudo para o trato gastrointestinal, peritoneu, omento, mesocólon e aparelho genital feminino, sendo rara noutros órgãos [1]. A doença clinicamente evidente coexiste, nos portadores assintomáticos, com focos intramucosos ocultos: carcinomas em anel de sinete foram encontrados em gastrectomias profiláticas de mulheres com cancro lobular sem história pessoal ou familiar de cancro gástrico, e numa coorte prospetiva 93,8% (15/16) das doentes de famílias com HLBC submetidas a gastrectomia de redução de risco tinham carcinoma oculto, prevalência semelhante à das famílias com HDGC (94,7%) [1, 55]. Num centro americano, 12 de 20 portadores tinham carcinoma em anel de sinete na endoscopia e/ou gastrectomia, quase sempre minúsculo e limitado à lâmina própria, e 7 destes 12 não tinham cancro gástrico difuso em familiares de primeiro grau [56].

3.2. Risco de cancro gástrico: o problema da averiguação

As estimativas de penetrância dependem do modo como as famílias foram selecionadas, da inclusão ou não de lesões T1a detetadas em gastrectomias profiláticas e da época. A tabela compara as principais estimativas com denominadores e desfechos.

Fontes: Pharoah 2001; Kaurah 2007; Hansford 2015; Xicola 2019 e Roberts 2019 com valores por sexo e subgrupos do material suplementar do IGCLC; Ryan 2024; Barbosa-Matos 2021 [2, 9–11, 16, 30, 36, 47].

O estudo norte-americano de 2024 merece leitura cuidadosa. A prevalência observada de cancro gástrico nos portadores foi de 13,9% (123/883), e a de cancro da mama nas portadoras de 26,3% (144/547); a razão de riscos (hazard ratio) de cancro gástrico avançado foi de 33,5 aos 30 anos e de 3,5 aos 70 anos, e o risco de um portador com três familiares de primeiro grau afetados foi estimado em cerca de 38% (IC 95% 25–64%) [11]. O GeneReviews acrescenta que a inclusão de todos os cancros gástricos, incluindo os estádios IA ocultos encontrados em gastrectomia, duplica aproximadamente a estimativa (de 7–10% para 13–19%) [1]. O IGCLC sublinha que a variação do risco entre famílias é provavelmente influenciada pelo fundo genético e por fatores de estilo de vida, pelo que o risco histórico de uma família não deve ser transposto automaticamente para as gerações mais novas [2]. Os números da tabela não são intermutáveis: o «risco de cancro gástrico» das coortes clínicas pode incluir lesões T1a ocultas encontradas em gastrectomias, de significado prognóstico incerto; «risco de cancro gástrico avançado» aproxima-se do desfecho clinicamente relevante; e a proporção de doentes numa série portuguesa mede doença diagnosticada num momento, não penetrância vitalícia. Mesmo numa região de alta incidência de cancro gástrico, menos de 20% dos portadores de c.1901C>T tinham desenvolvido cancro gástrico difuso ou lobular, segundo o GeneReviews [1, 16].

Os livros e diretrizes mais antigos reproduzem os valores de famílias selecionadas: penetrância de 70–80% para cancro gástrico no Oxford Desk Reference de 2017, 50–80% de cancro gástrico difuso e 55% de cancro lobular na tabela de padrões de cancro do mesmo livro, 35–45% de cancro gástrico difuso e 40% de cancro da mama na tabela da diretriz ESMO de 2023, e risco relativo de 6,6 com risco absoluto de 53% até aos 80 anos para cancro da mama (lobular) no quadro do livro brasileiro de síndromes genéticas [18, 26, 57, 58]. O manual ESMO de genómica refere risco de cancro lobular de 39–52% [53].

3.3. Cancro lobular da mama

O cancro lobular é o segundo cancro mais frequente na síndrome e pode apresentar-se como carcinoma lobular invasivo ou carcinoma lobular in situ, com idade média de início entre 45 e 54 anos nas portadoras de CDH1 [1]. As células tumorais são pequenas, pouco coesas, dispersas no estroma ou em fila indiana, sem E-caderina; não há características histológicas ou imuno-histoquímicas que distingam a forma hereditária da esporádica, e a coloração citoplasmática da p120-catenina com β-catenina negativa ajuda a confirmar o fenótipo lobular [1, 2]. Em mastectomias de redução de risco de portadoras foram encontrados focos bilaterais e difusos de hiperplasia lobular atípica, carcinoma lobular in situ e pequenos focos invasivos [2]. O carcinoma lobular invasivo representa 5–15% dos cancros invasivos da mama, e uma variante patogénica de CDH1 é encontrada em 0,1–0,5% das mulheres com cancro lobular; numa coorte de cancro lobular invasivo e in situ, 8% das doentes com cancro bilateral eram portadoras [1]. Num estudo caso-controlo de 1434 cancros lobulares invasivos em mulheres até aos 60 anos, 11% das doentes até aos 40 anos tinham variantes em genes conhecidos de suscetibilidade, entre os quais CDH1 [59]. A doença metastática lobular dissemina para o trato gastrointestinal e genital feminino e para o peritoneu, e as metástases gástricas de cancro lobular são um dos simuladores histológicos de carcinoma em anel de sinete [1, 2].

As portadoras de CDH1 podem ter carcinoma invasivo de tipo não especial (anteriormente «ductal»); o IGCLC considera que estes casos são provavelmente esporádicos e que o teste de CDH1 só deve ser equacionado em mulheres com cancro lobular confirmado [2]. Nos portadores de CTNNA1, o GeneReviews descreve cancro lobular como muito raro, enquanto o estudo de 351 famílias o descreve como recorrente, incluindo famílias sem critérios de HDGC; na coorte de laboratório desse estudo, porém, o odds ratio de cancro lobular não foi significativo para CTNNA1 truncante (1,20; IC 95% 0,59–2,14), ao contrário de CDH1 (9,62; 7,36–12,46) [1, 13].

3.4. Fenda labial e palatina e outros achados não oncológicos

A fenda labial com ou sem fenda palatina foi descrita em pelo menos um membro de 19% das famílias com CDH1 (29/153) e em 2,7% (8/299) dos portadores confirmados; famílias com e sem fenda tinham frequências semelhantes de cancro gástrico e mamário [14]. A informação sobre tipo e gravidade é limitada, a presença varia dentro da mesma família e não foi associada a variantes truncantes de CTNNA1 [1]. Um estudo chinês de 121 doentes com cancro gástrico identificou três portadores de variantes germinativas de CDH1 (2,5%), e descreveu agenesia dentária congénita em dois doentes, achado que os autores associam às variantes de CDH1 e que, segundo eles, exige estudos adicionais [60]. A síndrome blefaroqueilodôntica e a distrofia macular padronizada, que são doenças alélicas, estão descritas na secção 2.

O PNDS francês descreve o espetro do desenvolvimento como contínuo, da fenda labial ou labiopalatina isolada, paramediana e quase sempre bilateral quando ligada a CDH1, até à síndrome blefaroqueilodôntica [15]. Nesta, todos os doentes têm anomalias das pálpebras, do cabelo e dos dentes: euriblefaro (alargamento horizontal bilateral da fenda palpebral), lagoftalmo, ectrópio da pálpebra inferior e anomalias das vias lacrimais, por vezes distiquíase e anquiloblefaro; cabelo escasso com implantação alta e fronte proeminente; atraso da erupção, dentes cónicos com esmalte anómalo e agenesias dentárias que podem chegar à oligodontia grave, num quadro de displasia ectodérmica de expressão variável. A fenda labiopalatina existe na grande maioria dos doentes e acompanha-se habitualmente de hipertelorismo. Com menor frequência surgem hipotiroidismo congénito por hipoplasia ou aplasia da tiroide, malformação anorretal, defeito de fecho do tubo neural (meningocelo espinal, anencefalia) e sindactilia membranosa [15]. A variabilidade inter e intrafamiliar é ampla: alguns doentes têm formas graves e outros apenas um alargamento discreto das fendas palpebrais e hipodontia, de modo que o diagnóstico é por vezes feito retrospetivamente num progenitor depois da confirmação molecular na criança [15].

A relação com o cancro varia conforme o modo de averiguação. Das 26 famílias com fenda não sindrómica associada a CDH1 reunidas no PNDS, seis tinham cancros do espetro da síndrome, com 28 doentes com cancro entre 32 portadores (idades não disponíveis), e as outras 20 famílias, com 79 portadores, não tinham história de cancro; três destas eram grandes famílias, uma com 25 portadores de p.(Asp254Asn) em quatro gerações, outra com 7 portadores de p.(Arg784His) em quatro gerações e outra com 11 portadores de c.468G>C p.(Trp156Cys) (provavelmente patogénica no ClinVar) em cinco gerações, dois deles com 56 e 60 anos [15, 52]. A síndrome blefaroqueilodôntica não era reconhecida como condição de risco oncológico antes da identificação de CDH1; as variantes do resíduo Asp254 foram encontradas em três famílias com a síndrome e nunca foram associadas a cancro [15]. Em duas famílias, porém, a variante segregou com cancro: na primeira, com p.(Asn256Lys), o probando teve cancro gástrico difuso aos 37 anos e a mãe cancro da mama misto ductal-lobular aos 48 anos; na segunda, com salto do exão 9, a doente e a filha tinham a síndrome, a mãe da doente, sem dismorfia facial, morrera de cancro gástrico aos 35 anos, e foi a gastroscopia de rastreio que revelou cancro gástrico difuso na doente [15]. Fora destas situações, nem o quadro clínico nem as características da variante explicam o aparecimento de cancro, e o PNDS admite, exceto para as variantes do Asp254, um provável excesso de risco que não pode ser quantificado [15]. Na síndrome blefaroqueilodôntica causada por CTNND1, o risco oncológico não está estabelecido [15].

3.5. Outros cancros

O IGCLC conclui que não há evidência forte de aumento significativo de outros tipos de cancro e que não há base para rastreio colorretal adicional para além dos programas populacionais [2]. Os dados de laboratório mostram enriquecimento de variantes em contextos específicos: entre 212 944 doentes testados num laboratório americano, 141 (0,06%) tinham variante patogénica de CDH1, com a maior frequência no cancro gástrico difuso (27/408; 6,6%), seguido do carcinoma colorretal em anel de sinete (3/79; 3,8%), cancro gástrico (56/2756; 2%) e cancro lobular (22/6809; 0,3%) [61]. Num estudo americano, 12% das famílias com variante patogénica não tinham cancro gástrico nem mamário e o cancro colorretal era o terceiro mais frequente, enquanto em 176 famílias europeias o cancro colorretal representou menos de 2% [1]. A diretriz de 2015 propunha colonoscopia a partir dos 40 anos, ou 10 anos antes do caso mais jovem, com intervalos de 3–5 anos, apenas em famílias com cancro colorretal em portadores; a diretriz de 2020 não manteve recomendação adicional [2, 32]. Relatos isolados recentes descrevem carcinoma pouco diferenciado da vesícula biliar com expressão reduzida de E-caderina numa portadora de 67 anos e carcinoma em anel de sinete originado em mucosa gástrica ectópica no bolbo duodenal; são observações de caso único, sem estimativa de risco [62, 63].

3.6. Espectro associado a CTNNA1

Numa revisão sistemática de 105 indivíduos de 41 famílias com variantes germinativas de CTNNA1, só 24% das famílias cumpriam critérios de HDGC e os afetados apresentavam sobretudo cancro gástrico difuso por volta dos 40 anos; nas restantes 76%, predominava cancro da mama de histologia não especificada ou ausência de cancro, e apenas 2 dos 105 indivíduos tinham cancro lobular [1, 8]. No estudo de 2026, o odds ratio de cancro gástrico em portadores de variante truncante de CTNNA1, comparados com 37 428 indivíduos sem variante em CTNNA1 nem CDH1, foi de 6,97 (IC 95% 2,91–14,13), contra 37,55 (26,69–52,28) nos portadores de CDH1; os autores classificam CTNNA1 como gene de penetrância moderada para HDGC [13].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de uma árvore genealógica de pelo menos três gerações, com todos os cancros, idades ao diagnóstico, instituição e, sempre que possível, relatórios histológicos, e da revisão da classificação histológica do cancro gástrico (difuso ou não difuso) e da mama (lobular ou não lobular) [1, 2, 26]. A ausência de história familiar não exclui a síndrome, porque a penetrância é reduzida e o cancro numa geração anterior pode não ter sido classificado [1]. Os sinais de alerta que devem desencadear referenciação para genética são:

Duas armadilhas são frequentes. O cancro gástrico de tipo intestinal confirmado e os cancros da mama não lobulares não contam para os critérios do IGCLC, e a diretriz de 2015 desaconselhava o estudo de CDH1 em famílias cujos cancros gástricos confirmados eram de tipo intestinal [2, 32]. Por outro lado, a exigência de confirmação histológica faz com que muitos portadores não cumpram os critérios: numa série de 112 portadores identificados sobretudo por painel, só 19% cumpriam os critérios de 2015 ou de 2020 sem assumir histologia difusa nos casos sem relatório [65]. Por isso, as diretrizes do IGCLC consideram essencial a confirmação dos relatórios e, de preferência, a revisão das peças gástricas por patologista dedicado ao cancro gástrico [2, 32].

Nas anomalias do desenvolvimento, a suspeita segue outro circuito [15]. A fenda labiopalatina paramediana ocorre em cerca de 1 em cada 1000 nascimentos e é habitualmente multifatorial; não existe sinal patognomónico de CDH1, e sem história familiar de fenda ou de cancro do espetro o PNDS não recomenda procurar uma causa monogénica, nem no período pré-natal. Com história familiar sugestiva, a ecografia fetal dirigida pode levantar a suspeita. Na síndrome blefaroqueilodôntica, os achados pré-natais (fenda, sobretudo bilateral, atresia das coanas, defeito do tubo neural ou anencefalia, sindactilias membranosas, sinais digestivos de malformação anorretal) só orientam o diagnóstico se houver contexto familiar; após o nascimento, é a associação de fenda bilateral com malformações palpebrais, hipotiroidismo congénito por hipoplasia ou aplasia da tiroide, malformação anorretal ou defeito do tubo neural que o sugere, e os sinais ectodérmicos, com as agenesias dentárias em primeiro plano, tornam-se evidentes durante a infância [15].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Definições operacionais

O IGCLC abandonou em 2020 a definição clínica: HDGC passou a ser definido pela presença de variante patogénica ou provavelmente patogénica germinativa de CDH1 ou CTNNA1 num indivíduo isolado com cancro gástrico difuso, ou numa família com um ou mais casos de cancro gástrico difuso em familiares de primeiro ou segundo grau [2]. O cancro lobular da mama hereditário (HLBC) define-se pela presença de variante patogénica de CDH1 num indivíduo isolado com cancro lobular ou numa família com um ou mais cancros lobulares, sem cancro gástrico difuso conhecido; a família é recategorizada como HDGC se surgir cancro gástrico difuso ou lesão precursora [2]. As famílias «HDGC-like» cumprem os critérios familiares 1 ou 2 da tabela seguinte sem variante patogénica identificada, tendo portanto pelo menos um cancro gástrico difuso confirmado e outro cancro gástrico ou lobular em familiares de primeiro ou segundo grau [2]. O GeneReviews estabelece o diagnóstico de DGLBCS num probando com achados sugestivos e variante patogénica (ou provavelmente patogénica) heterozigótica germinativa de CDH1, ou variante truncante heterozigótica germinativa de CTNNA1 [1]. Os termos «patogénica» e «provavelmente patogénica» são tratados como clinicamente equivalentes, embora o IGCLC lembre que «provavelmente patogénica» corresponde a cerca de 90% de probabilidade de patogenicidade e pode vir a ser reclassificada [1, 2].

5.2. Critérios de teste genético do IGCLC 2020 (texto integral do Painel 1)

O teste de CDH1 é recomendado quando se cumpre um dos critérios seguintes, após confirmação dos diagnósticos de cancro. Quando um critério envolve dois ou mais cancros, pelo menos um deve ter histologia confirmada, e os restantes cancros relevantes devem ser confirmados sempre que possível. O cancro gástrico de tipo intestinal com histologia confirmada e os cancros da mama não lobulares não devem ser usados para cumprir os critérios. Quem cumpre critérios e não tem variante de CDH1 deve ser estudado para CTNNA1 [2].

*Os familiares têm de ser parentes biológicos de primeiro ou segundo grau entre si. Sempre que possível, testar um afetado; na ausência de afetados vivos, considerar teste em tecido (tumoral ou normal) de um familiar falecido; não sendo possível, considerar teste indireto em familiares não afetados [2]. A diretriz de 2015 recomendava, neste último cenário, testar de preferência pelo menos três familiares de primeiro grau em simultâneo e explicar que cada um tem apenas 50% de probabilidade de ter herdado a variante [32].

O IGCLC recomenda ainda teste de CDH1 em doentes com múltiplas lesões de carcinoma em anel de sinete (endoscopia ou gastrectomia) e em todos os doentes Māori com cancro gástrico difuso confirmado [2]. Em 2015, a taxa de deteção com os critérios de 2010 tinha descido para 10–18% em países de baixa incidência, sendo mais elevada em Māori e em Terra Nova, e entre 8% e 15% em pequenas séries da Coreia do Sul, do Japão e de Portugal [32]. O Oxford Desk Reference reproduz o algoritmo de 2015, com teste a partir da idade de consentimento informado incluindo MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) [26].

5.3. Critérios alternativos e propostas posteriores

Fontes: Lerner 2025 (Tabela 1) e Lerner 2023; Garcia-Pelaez 2023 (Figura 3B, lida em imagem); Lobo 2026 (Figura 4A, lida em imagem); Corso 2018 [13, 17, 24, 65, 66].

A divergência entre conjuntos traduz escolhas diferentes entre sensibilidade e especificidade. Os critérios NCCN e Yale não exigem confirmação histológica e captam portadores com cancro gástrico de histologia desconhecida e famílias apenas com cancro da mama, à custa de testar muitas mulheres com cancro da mama não lobular; os critérios europeus mantêm a ênfase na histologia lobular ou difusa, que no estudo da ERN GENTURIS foi o fenótipo mais fortemente associado às variantes patogénicas [17, 24]. No estudo europeu, 18 das 29 famílias portadoras que não cumpriam os critérios de 2020 tinham cancro lobular confirmado e ficaram abrangidas pelos critérios expandidos, enquanto os autores consideraram que os critérios de Yale levariam a testar um excesso de doentes com cancro da mama com rendimento muito baixo [24].

5.4. Estratégia laboratorial

O teste germinativo deve ser realizado em laboratório certificado (CLIA, ISO 15189 ou equivalente) e incluir sequenciação de toda a região codificante com limites intrão-exão e análise do número de cópias de exões individuais [2]. O GeneReviews descreve duas abordagens: teste dirigido, sob a forma de teste sequencial de gene único (sequenciação e deleção/duplicação de CDH1 e, se negativo, CTNNA1) ou de painel multigene com CDH1, CTNNA1 e genes do diagnóstico diferencial, e teste genómico abrangente por sequenciação do exoma ou do genoma [1]. Em indivíduos sem variante identificada, a análise de ARN de CDH1 e CTNNA1 pode revelar defeitos de splicing [1]. Um estudo de 2025 por sequenciação de ARN em linhas linfoblastoides descreveu onze eventos de splicing alternativo de CDH1, incluindo uma isoforma sem o exão 11 com expressão elevada em controlos, e permitiu reclassificar como patogénicas c.1008+1G>A, c.1936+5G>A e uma duplicação dos exões 4 a 11 [67]. Este achado lembra que a deteção de transcritos aberrantes tem de ser comparada com o perfil de splicing fisiológico do gene.

Fonte: GeneReviews, Tabela 1 [1].

As percentagens da segunda e terceira colunas exprimem a proporção das variantes patogénicas conhecidas que cada método deteta, não a sensibilidade clínica do teste num doente com critérios, que é limitada pela fração de famílias sem causa identificada. Um resultado negativo não exclui predisposição hereditária quando o fenótipo é sugestivo, e essas famílias mantêm vigilância de acordo com o risco empírico [1, 2]. Os limites técnicos incluem variantes intrónicas profundas ou reguladoras, duplicações de genes completos, epimutações, defeitos de regiões reguladoras e mosaicismo somático, temas que o IGCLC lista como prioridades de investigação para variantes de significado incerto e para famílias sem variante clinicamente relevante [2]. O mosaicismo parental pode explicar a ausência da variante nos progenitores de um probando (secção 8) [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004360.5 para CDH1; NM_001903.5 para CTNNA1), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP de cinco classes com a especificação usada e as limitações do método [1, 6]. Para CDH1, a classificação deve seguir as especificações do VCEP da ClinGen; para CTNNA1 não existem especificações próprias e usam-se as regras gerais ACMG/AMP, embora a revisão de 2021 tenha defendido o uso das regras de CDH1 [1, 8]. Variantes de significado incerto não justificam teste preditivo em familiares, e os ensaios funcionais in vitro ou in silico publicados para variantes de sentido trocado não devem ser usados na classificação até validação clínica, mantendo-se como ferramentas de investigação [2]. Um resultado positivo de teste direto ao consumidor tem de ser confirmado em laboratório certificado [2].

5.5. Regras ClinGen específicas para CDH1

O VCEP de cancro gástrico da ClinGen publicou as especificações de CDH1 em 2018, após avaliação de cerca de 827 000 alelos sequenciados, e atualizou-as em 2023 com onze modificações principais; com as regras refinadas, 97% (36/37) das variantes com interpretações conflituosas no ClinVar e 35% (15/43) das variantes de significado incerto foram resolvidas, e 88% das 273 variantes curadas ficaram fora da categoria incerta [43, 68]. A versão 3.1 está publicada no registo de especificações da ClinGen e o painel concluiu 335 classificações de variantes de CDH1 [3, 21].

Fonte: especificação ClinGen CDH1 v3.1 (registo GN007) e variante c.2647T>C confirmada no VariantValidator [6, 21].

5.6. Endoscopia e anatomia patológica como instrumentos diagnósticos

A endoscopia não diagnostica a predisposição, mas identifica doença e informa decisões; as biópsias de indivíduos com história familiar devem ser examinadas por patologista com experiência em HDGC, com hematoxilina-eosina em três níveis e ácido periódico de Schiff com diastase (PAS-D) [32]. Devem ser descritos os focos de carcinoma em anel de sinete típicos e quaisquer características de fenótipo agressivo (células pleomórficas ou bizarras, perda de mucina, células fusiformes ou pequenas, mitoses), que sugerem progressão e devem desencadear estadiamento [2]. Os simuladores incluem alteração de células vítreas, alteração globoide do epitélio foveolar, pseudocélulas em anel de sinete por traumatismo do procedimento, vacuolização do epitélio, gastrite de corpos de Russell, pseudocélulas em gastrite crónica, metástase de cancro lobular (com recetor de estrogénio positivo), células xantomatosas e tumor neuroendócrino [2].

Nas peças de gastrectomia profilática devem usar-se as classificações da OMS de 2019 e de Laurén, confirmar ausência de mucosa gástrica residual nas margens (mucosa escamosa esofágica proximal e duodenal distal) e seguir uma lista de verificação que inclui número, localização, dimensão e características agressivas dos focos pT1a, reação estromal, margens e gânglios [2]. O mapeamento com inclusão total da mucosa exige cerca de 120 a 270 blocos e corresponde a dez vezes os recursos de uma gastrectomia convencional, pelo que o IGCLC propõe três níveis: nível 1 (mínimo: fotografia, margens, gânglios e amostragem de todas as zonas, cerca de 20–50 blocos), nível 2 (inclusão de toda a mucosa com corte de um subconjunto) e nível 3 (corte e exame de todos os blocos) [2]. Se não forem encontrados focos, o relatório não deve dizer «negativo», mas «nenhum carcinoma encontrado em xx% da mucosa examinada» [2]. A probabilidade a priori de pelo menos um foco de carcinoma em anel de sinete numa gastrectomia de portador de CDH1 é de 95%, e o rendimento é maior com inclusão total (122/128, 95,3%) do que sem ela (25/40, 62,5%) [2, 17].

5.7. Algoritmo

O fluxograma do IGCLC de 2020, consultado na figura original (Figura 1 de Blair et al., disponível em PMC7116190, Figura 1), organiza a decisão em quatro ramos [2]: (1) critérios cumpridos ou vias alternativas de identificação (fenda labial/palatina, painel multigene, teste direto ao consumidor validado) levam ao teste de CDH1 e CTNNA1; (2) portadores de CDH1 de famílias com cancro gástrico difuso (HDGC) recebem recomendação de PTG, vigilância anual se recusam ou adiam, menor ênfase na PTG se a história familiar for fraca, gastrectomia se biópsia positiva, vigilância mamária anual e opção de mastectomia bilateral; portadores de famílias só com cancro da mama (HLBC) e portadores sem cancro gástrico nem mamário na família recebem vigilância gástrica anual, gastrectomia se biópsia positiva e consideração de PTG, com reavaliação se a história familiar mudar; (3) variantes de significado incerto de CDH1 e famílias «HDGC-like» recebem vigilância gástrica anual durante pelo menos 2 anos, com intervalos alargáveis depois, sem PTG e com gestão mamária individualizada; (4) teste negativo sem critérios familiares 1 ou 2 sugere cancro gástrico difuso ou lobular esporádico. A via de CTNNA1 é descrita no texto da diretriz (secção 7).

5.8. Anomalias do desenvolvimento associadas a CDH1: confirmação e avaliação inicial

O PNDS francês propõe o estudo molecular de CDH1 em três situações: fenda não sindrómica com história pessoal ou familiar de cancro gástrico difuso ou de cancro lobular da mama, suspeita de síndrome blefaroqueilodôntica e, nas fendas sem história de cancro, como parte de um painel de genes de fendas sindrómicas ou de sequenciação do exoma ou do genoma [15]. A confirmação exige uma variante de classe 4 (provavelmente patogénica) ou 5 (patogénica). Como a maioria das variantes encontradas nestas formas é de sentido trocado rara, a classificação deve ser feita com um laboratório ou equipa com experiência no gene e pode exigir ensaios funcionais [15]. Nas famílias em que a variante já é conhecida, o PNDS propõe o teste dirigido dos familiares a partir da maioridade, porque a confirmação não altera a conduta na infância, o que é mais restritivo do que a abertura do IGCLC ao teste aos 16 anos quando o início na família é precoce [2, 15]. A identificação da variante numa criança com fenda ou síndrome blefaroqueilodôntica cria o dilema de diagnosticar uma predisposição oncológica sem benefício direto nessa idade, a ponderar com o benefício para os familiares portadores assintomáticos; sem história familiar ou com variante de novo, o risco oncológico não pode ser estimado com segurança [15].

Fonte: PNDS HAS 2021, secções 2.4 e 2.6 [15].

6. Diagnóstico Diferencial

Estima-se que 5–10% dos cancros gástricos ocorram em agregação familiar, mas só uma pequena fração tem causa genética identificada [1]. A identificação do HDGC é dificultada por três fatores: várias síndromes partilham cancro gástrico e mamário, o risco hereditário pode não ser aparente num doente jovem com história familiar desconhecida e a classificação histológica detalhada (difuso vs não difuso; lobular vs não lobular) é indispensável [1]. A tabela integra o diagnóstico diferencial do GeneReviews com os dados dos livros e da diretriz ESMO.

A combinação de cancro gástrico difuso precoce com fenda labial ou palatina orienta para CDH1, enquanto pólipos gástricos, pigmentação mucocutânea, sarcomas ou tumores endometriais orientam para outras síndromes. Na família com cancro gástrico e cancro da mama sem histologia, o diagnóstico diferencial inclui CDH1, BRCA2, PALB2 e TP53: famílias clinicamente classificadas como HDGC podem ter variantes de BRCA2 com implicações clínicas diferentes [2, 9]. Em famílias com HDGC sem variante de CDH1, um estudo de 144 probandos encontrou variantes candidatas em 11%, em CTNNA1, BRCA2, STK11, SDHB, PRSS1, ATM, MSR1 e PALB2 [9].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe fármaco que previna o cancro gástrico difuso nem medicamento autorizado para a síndrome; a gestão do risco é cirúrgica e endoscópica, e o tratamento do cancro estabelecido segue as normas do cancro gástrico e do cancro lobular esporádicos [1, 39]. As recomendações do IGCLC baseiam-se em opinião de peritos e estudos observacionais, com qualidade da evidência classificada como baixa a moderada segundo o sistema GRADE, porque não há ensaios aleatorizados específicos [2]. A decisão é partilhada, com equipa multidisciplinar que inclua genética clínica e molecular, gastrenterologia, cirurgia esófago-gástrica e mamária, anatomia patológica, nutrição, psicologia, oncologia, farmácia e, nas mulheres, obstetrícia e medicina materna [1, 2, 26]. Após o diagnóstico molecular recomenda-se referenciação a centro de referência para endoscopia com biópsias múltiplas, pesquisa de H. pylori, avaliação mamária nas mulheres, avaliação por equipa de fendas quando aplicável e aconselhamento genético [1].

7.2. Gestão gástrica por categoria de risco

Fontes: Blair 2020 (texto, Painel 3 e Figura 1); GeneReviews (Tratamento dirigido, Tabelas 7a e 7b); Lerner 2025 [1, 2, 17].

O início da vigilância nos portadores, segundo o GeneReviews, é no início da idade adulta ou 5–10 anos antes do cancro gástrico mais precoce na família, com idade mínima de 18 anos; a Tabela 7a do mesmo capítulo indica «a partir dos 40 anos (ou 5–10 anos antes do diagnóstico mais precoce)», o que não coincide com o resumo e com a tabela de avaliação inicial, que falam em início da idade adulta [1]. Lida em conjunto com a diretriz de 2020, que recomenda PTG entre os 20 e os 30 anos e vigilância anual para quem a adia, a indicação aplicável aos portadores é a vigilância desde o início da idade adulta [2].

A divergência entre o IGCLC e a posição dos membros do painel NCCN reflete a evolução dos dados. A diretriz de 2020 manteve a PTG como pedra angular, mas declarou confiança crescente na vigilância em centros especializados para quem quer adiar a cirurgia ou tem risco mal definido [2]. Os membros do painel NCCN argumentam que os focos T1a são quase universais (87,5–97% das peças de PTG), que lesões >T1a se encontram em apenas 2–3% das peças, que o risco de cancro avançado é de 7–10% e que, nas séries de vigilância revistas, não foram relatados cancros em estádio III/IV nem mortes por cancro gástrico (houve casos T3N0, estádio II), reconhecendo seguimento curto, seleção de doentes e realização em centros especializados [17]. Uma meta-análise de 21 estudos com 967 portadores, publicada em setembro de 2026, mostrou que 62,9% fizeram PTG, que as peças tinham cancro >pT1a em 1,1% e ≤pT1a em 79%, e que a proporção agregada de PTG desceu de 83,2% (2001–2010) para 71,0% (2011–2020) e 67,5% (2021–2025), sem significado estatístico na tendência (p=0,12) [70].

7.3. Gastrectomia total profilática

Seleção e preparação. A decisão deve ser deliberada e incluir o doente, a família e coordenadores de cuidados, com discussão dos riscos, das sequelas de longo prazo e, idealmente, dos resultados do cirurgião ou da instituição; recomenda-se aconselhamento psicológico pré-operatório e contacto com doentes já operados [2]. Dependências não tratadas (alimentos, drogas, álcool, tabaco) devem ser abordadas antes, e a PTG deve ser evitada, se possível, em doentes com perturbações alimentares graves ou doenças psiquiátricas refratárias [2]. É obrigatória endoscopia basal antes da cirurgia, para excluir cancro visível que exija estadiamento e identificar patologia como esófago de Barrett que altere o limite proximal da resseção; H. pylori deve ser pesquisado e erradicado [1, 2]. O carcinoma em anel de sinete é detetado em 40–61% dos portadores, muitas vezes na endoscopia inicial [1]. A PTG não é recomendada antes da maturidade física completa e deve ser evitada em adolescentes; não é habitualmente recomendada depois dos 70 anos [1]. Um modelo de Markov citado pelo painel NCCN estimou que os anos de vida ajustados à qualidade seriam máximos com PTG aos 39 anos nos homens e aos 30 nas mulheres, mas assentava em taxas de mortalidade provavelmente sobrestimadas [17].

Técnica. A PTG deve ser feita apenas por cirurgiões em instituições com dados de resultados transparentes e capacidade demonstrada de prevenir e tratar complicações; a via de acesso (aberta, laparoscópica ou robótica) importa menos do que a experiência [2]. A gastrectomia tem de ser total, com confirmação intraoperatória de mucosa escamosa esofágica na margem proximal e de mucosa duodenal na distal; como as metástases ganglionares perigástricas são excecionais em verdadeiras PTG, a linfadenectomia D2 alargada não é necessária e é desaconselhada, sendo razoável uma dissecção D1 perigástrica para não subestadiar um raro tumor T2 [2]. A reconstrução faz-se habitualmente em Y de Roux, com derivação biliopancreática 40–50 cm a jusante da anastomose esofágica para evitar refluxo biliar, encerramento dos defeitos mesentéricos para reduzir hérnias internas e decisão do cirurgião quanto a bolsa jejunal ou técnica anastomótica; a colecistectomia profilática não é recomendada por rotina (risco absoluto de litíase pós-gastrectomia de 3,5–12%, com estimativa de mais de 32 colecistectomias para evitar uma colecistite sintomática) [2].

Resultados. A mortalidade de PTG num adulto jovem e saudável, em mãos experientes, é inferior a 1%, e a morbilidade, no sentido de sequelas, é de 100%: trânsito intestinal rápido, síndrome de dumping, diarreia, alteração dos hábitos alimentares e perda de peso, com maior risco de má absorção, desnutrição, nefrolitíase, colelitíase e osteopenia/osteoporose [1]. A perda de peso esperada é de cerca de 15–20%, estabilizando em 3–6 meses segundo o IGCLC; a diretriz de 2015 referia perda mediana de 10 kg ao fim de 1 ano [2, 32].

Fontes: Lerner 2025; Gallanis 2024; Gallanis 2025; Salehi 2026 [17, 71–73].

Os inquéritos de qualidade de vida mostram resultados mistos: num estudo prospetivo houve 8% de arrependimento aos 24 meses apesar de sintomas frequentes, noutro 43% (30/70) expressaram algum grau de arrependimento, associado a complicações e à ausência de carcinoma na peça, e numa coorte multicêntrica a qualidade de vida global (70,6) foi superior aos valores de referência populacionais, com sintomas como ansiedade, dor, alteração do paladar, dispneia e diarreia a predizer pior qualidade de vida [17, 74]. O IGCLC refere que a maioria dos operados em centros especializados expressa pouco ou nenhum arrependimento [2].

7.4. Vigilância endoscópica: protocolos de Cambridge e de Bethesda

Objetivo. Dado que a probabilidade de pelo menos um foco de carcinoma em anel de sinete numa gastrectomia de portador é de 95% e que os focos superficiais podem ser indolentes durante anos, o objetivo da vigilância não é detetar todos os focos T1a, mas excluir lesões infiltrativas profundas, detetar lesões T1a grandes ou numerosas e identificar alterações histológicas ou endoscópicas que sugiram comportamento mais agressivo [2]. Os doentes devem ser informados de que a vigilância pode atrasar o diagnóstico e de que não se sabe se melhora a esperança de vida, e todos os programas devem ser auditados e, idealmente, integrados em ensaios prospetivos [2].

Protocolo de Cambridge (IGCLC). Na versão de 2015, a endoscopia era feita com endoscópio de luz branca de alta definição em sessão dedicada de pelo menos 30 minutos, com insuflação e desinsuflação repetidas, lavagem com mucolítico (N-acetilcisteína) e antiespumante (simeticona), registo fotográfico ou em vídeo, biópsia de todas as lesões visíveis (incluindo áreas pálidas) e cinco biópsias aleatórias de cada uma de seis zonas (pré-pilórica, antro, zona de transição, corpo, fundo e cárdia), num mínimo de 30, de preferência com pinça com espigão; a cromoendoscopia com vermelho do Congo e azul de metileno deixou de ser recomendada por preocupações de toxicidade [32]. A revisão de 2020 manteve a sessão de ≥30 minutos, preferiu sedação com propofol, recomendou avaliar primeiro a distensibilidade (um estômago rígido e não distensível exige biópsias profundas e tomografia computorizada com ecoendoscopia), repetir a endoscopia em 4–6 semanas se houver suspeita de lesão infiltrativa com histologia negativa, usar técnicas de realce de contraste (imagem de banda estreita) e inspecionar e biopsar ilhéus de mucosa gástrica heterotópica no esófago (inlet patches) [2]. Como os focos do corpo eram os mais frequentemente falhados, o número de biópsias aleatórias passou para 28–30: 3–5 da cárdia, 5 do fundo, 10 do corpo, 5 da zona de transição e 5 do antro [2]. Centros com experiência demonstrada podem limitar as biópsias aleatórias no seguimento quando as biópsias basais forem negativas, porque o aumento do número de biópsias produz cicatrizes que dificultam o reconhecimento de lesões; Fujita e colaboradores estimaram que seriam precisas 1768 biópsias aleatórias por doente para 90% de probabilidade de captar um foco [2].

Protocolo de Bethesda. O protocolo usado no NIH consiste na avaliação de 22 locais anatómicos fotografados, com quatro biópsias não dirigidas de cada local e biópsia de qualquer alteração [1]. Num estudo retrospetivo de 120 doentes, a deteção de carcinoma em anel de sinete por endoscopia foi de 15% (4/26) com Cambridge e 36% (40/109) com Bethesda, e os falsos negativos por endoscopia, comparados com a peça de gastrectomia, foram de 80% (12/15) e 37,7% (17/45), respetivamente [75].

Achados que mudam a conduta. Lesões erosivas, padrão vascular ou de criptas alterado e sinais histológicos de invasão da muscularis mucosae ou além exigem estadiamento [2]. Se for encontrado um foco de carcinoma em anel de sinete sem estes indicadores, a idade e as comorbilidades podem justificar adiar a PTG após discussão multidisciplinar, mas com endoscopia semestral [2]. No consórcio GASTRIC (390 portadores de 235 famílias em 12 centros académicos, publicado em 2026), pregas espessadas, nodularidade, massas e metaplasia intestinal associaram-se a carcinoma em anel de sinete nas biópsias; das 196 gastrectomias, 11 (5,6%) tinham cancro avançado e 10 delas tinham anomalias endoscópicas; a deteção de carcinoma na endoscopia basal teve sensibilidade de 0,81 e especificidade de 0,74 para doença avançada, com valor preditivo positivo de 0,21, enquanto massas e pregas espessadas tiveram especificidade de 0,99 e 0,96; os valores preditivos negativos foram de 0,94–1,0 [76]. Os critérios endoscópicos de Cambridge tiveram sensibilidade de 82,8% e especificidade de 78,2% em 537 endoscopias, e uma árvore de decisão clínica, validada prospetivamente em 66 portadores, teve sensibilidade de 77,8% e especificidade de 90,7%, melhorando o desempenho de peritos e não peritos [77].

Fontes: Lim 2014; Mi 2018; Jacobs 2019; van Dieren 2020; Lee 2023; Asif 2023; Benusiglio 2026; Wu 2026; Li 2026; Schoeneich 2026 [37, 38, 56, 78–84].

Estes estudos não são comparáveis entre si nem com a PTG: diferem na seleção (famílias com critérios ou portadores de painel), no protocolo (número de biópsias, Cambridge ou Bethesda), na definição de positividade (focos T1a em biópsia, que são quase universais) e no tempo de seguimento, quase sempre inferior a 5 anos face a um risco que se distribui por décadas. A proporção de doentes com cancro avançado em vigilância é baixa, mas não é zero (dois pT3N0 no NIH, um T3N0 após 9,4 anos noutra série, dois >T1a em Massachusetts, um T2 noutra), e a ausência de mortes em séries pequenas e recentes não equivale a risco vitalício nulo [17, 37, 83, 84]. Em 90 familiares de primeiro grau de 40 famílias «HDGC-like» rastreados em dois centros neerlandeses, foram encontrados focos pT1a em 4 pessoas de uma família, depois explicada por variante de CTNNA1, e um carcinoma pouco coeso avançado noutra família (cerca de 6% no total), além de metaplasia intestinal em 42% e cicatrizes da mucosa em 44%, que podem dificultar a deteção das lesões pálidas típicas [85].

A endomicroscopia confocal com sonda (pCLE) continua em investigação: critérios definidos off-line tiveram sensibilidade de 80,9% e especificidade de 70,6% para carcinoma em anel de sinete precoce, e um ensaio de fase 2 do NIH com endomicroscopia confocal (37 inscritos, 36 analisados) registou deteção de 16,7% contra 11,1% com luz branca, com resultados publicados apenas no registo [86, 87]. O IGCLC recomenda que só seja usada em protocolos de investigação [2].

7.5. Gestão do risco mamário

Fontes: Blair 2020 (Painel 2 e texto); GeneReviews (Tabela 7a, Tabela 6); ESMO 2023; Oxford Desk Reference; Corso 2018 [1, 2, 18, 66, 88].

O IGCLC recomenda vigilância mamária anual mesmo nas portadoras de CDH1 sem história familiar de cancro gástrico ou mamário, enquanto a tabela de vigilância do GeneReviews a restringe às portadoras com história pessoal ou familiar de cancro da mama de qualquer tipo [1, 2]. A mamografia tem baixa sensibilidade para o cancro lobular, cujo padrão subtil inclui massas espiculadas, distorção arquitetural e densidades assimétricas mal definidas; a RM avalia melhor margens, dimensão e multifocalidade [1]. O IGCLC pede que a discussão entre vigilância e mastectomia aborde o conhecimento limitado sobre o cancro da mama na síndrome, a falta de dados prospetivos de imagem em rastreio, a densidade mamária e o realce de fundo na RM, a tolerância da mulher à RM, o que acontece se for detetado cancro, a quimioprevenção, a informação sobre gadolínio e os danos do rastreio, como as convocatórias adicionais [2]. Fatores de risco modificáveis (álcool, exercício, peso) devem ser discutidos [2].

Uma revisão de âmbito de 2026 identificou 11 estudos com 234 portadoras de CDH1, das quais 75 (32,1%) fizeram mastectomia bilateral profilática ou contralateral de redução de risco; 81,3% destas cirurgias foram relatadas na América do Norte e 18,7% na Europa, 81,8% das mulheres tinham história familiar de cancro da mama e quase todas as peças tinham pelo menos um foco de carcinoma lobular in situ [89]. A diretriz ESMO de 2023 recomenda que a vigilância intensiva comece aos 30 anos ou 5 anos antes do caso mais jovem e que a mastectomia seja discutida após avaliação individualizada; os modelos validados de risco, como o CanRisk, podem apoiar a decisão [18].

Quando surge cancro lobular, o tratamento segue a prática padrão (cirurgia, hormonoterapia, quimioterapia perioperatória e/ou adjuvante conforme estádio e biomarcadores) [1, 2]. Há aqui uma divergência: o GeneReviews indica a mastectomia como tratamento preferido, enquanto o IGCLC aceita a cirurgia conservadora se a mulher a escolher, recomendando que a mastectomia bilateral de redução de risco seja também considerada, e admite mastectomia poupadora de pele e mamilo com reconstrução imediata se as margens forem adequadas [1, 2]. O carcinoma lobular in situ, habitualmente achado incidental, não obriga a mastectomia de redução de risco, mas esta deve ser discutida juntamente com vigilância e quimioprevenção [2]. Na portadora com carcinoma invasivo de tipo não especial, sem história de cancro lobular ou gástrico difuso, depois de excluído erro de classificação, o tumor é provavelmente esporádico e a cirurgia conservadora é aceitável com vigilância posterior [2].

7.6. Helicobacter pylori

A associação entre H. pylori e HDGC não está demonstrada, mas o IGCLC recomenda pesquisar e erradicar a infeção, sobretudo nos portadores que optam por vigilância, por se tratar de carcinogéneo de classe 1 da OMS; o teste rápido da urease é o preferido na endoscopia basal, com biópsias do antro e do corpo pela colonização irregular [2, 32]. A evidência indireta vem de um ensaio aleatorizado coreano em 1838 familiares de primeiro grau de doentes com cancro gástrico (não selecionados por CDH1), em que o tratamento de erradicação usado no ensaio (lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1000 mg e claritromicina 500 mg, duas vezes por dia durante 7 dias) reduziu a incidência de cancro gástrico de 2,7% para 1,2% em mediana de 9,2 anos (hazard ratio 0,45; IC 95% 0,21–0,94), com eventos adversos ligeiros mais frequentes (53,0% contra 19,1%) [90]. Este regime é o do ensaio, não uma recomendação para portadores de CDH1, e a escolha do esquema deve seguir as orientações locais de resistência antibiótica. Nos rótulos, o RCM português do lansoprazol (Ogasto®) indica 30 mg duas vezes por dia durante 7 dias (habitualmente 7, por vezes até 14 dias, segundo as orientações locais) com claritromicina 250–500 mg e amoxicilina 1 g, ambas duas vezes por dia, ou com claritromicina 250 mg e metronidazol 400–500 mg duas vezes por dia, o que abrange o esquema do ensaio [91]; o rótulo norte-americano (Prevacid®) aprova a mesma tripla terapêutica com lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1 g e claritromicina 500 mg duas vezes por dia, mas durante 10 ou 14 dias, pelo que a duração de 7 dias fica fora das condições do rótulo dos Estados Unidos [92]. Na família portuguesa com c.1901C>T descrita por Gullo e colaboradores, todos os familiares tinham gastrite por H. pylori, com estirpes CagA-positivas em todas as peças exceto a da irmã do probando [93].

7.7. Cuidados após gastrectomia total

O consenso Delphi LAP-TG (2022), elaborado com clínicos, profissionais de saúde e representantes de doentes, reconhece evidência muito baixa a baixa para quase todos os enunciados [22].

Fonte: Roberts 2022, Tabela 3 e enunciados 1–7 [22]. As recomendações destinam-se a adultos após gastrectomia total. O artigo refere que a dose oral de B12 em uso é de 1 mg/dia (sem dose máxima definida na fonte), com eficácia demonstrada num estudo prospetivo português, e que a suplementação de vitamina D em dose elevada normalizou vitamina D e PTH num estudo de sobreviventes de cancro gástrico [22]. A dose oral coincide com o RCM português da cianocobalamina oral (Permadoze®, comprimidos de 1 mg), que tem indicação na má absorção de vitamina B12 pós-gastrectomia: 2 comprimidos duas vezes por dia até remissão e 1 comprimido por dia em manutenção ou profilaxia, às refeições; o mesmo RCM considera preferível a via parentérica na carência manifesta, pela remissão mais rápida [94]. Para a via parentérica, o rótulo norte-americano da cianocobalamina injetável indica, na anemia perniciosa (condição de má absorção análoga), 100 µg por dia por via intramuscular ou subcutânea profunda durante 6–7 dias, depois em dias alternados (7 doses) e a cada 3–4 dias durante 2–3 semanas, seguidos de 100 µg por mês por toda a vida, e desaconselha a via intravenosa [95]. O multivitamínico, o cálcio e a vitamina D estão referidos como suplementos; as doses do quadro são as da diretriz [22].

A Tabela 1 do IGCLC acrescenta orientações para as complicações: dumping precoce (15–30 minutos) e tardio (1,5–3 horas) com refeições pequenas, mastigadas e sem líquidos, 6–8 refeições por dia, pobres em açúcar e ricas em proteína; intolerância à lactose; má absorção de gorduras (dieta pobre em gordura, enzimas pancreáticas, vitaminas lipossolúveis); sobrecrescimento bacteriano (antibióticos, cirurgia); estenose anastomótica (dilatação endoscópica); osteopenia/osteoporose (densitometria basal e a cada 2–5 anos, citrato de cálcio fracionado, vitamina D, exercício com carga, bisfosfonato intravenoso se osteoporose); colelitíase; refluxo biliar (comprimento adequado da ansa em Y de Roux, cabeceira elevada >30°, jejum 2–3 horas antes de deitar, sequestrantes de ácidos biliares e sucralfato); náuseas persistentes (avaliar e repor tiamina, ondansetrom orodispersível se necessário); e saciedade precoce [2]. Os doentes devem conhecer os sintomas de hérnia interna tardia, complicação urgente que pode ocorrer em qualquer momento [2].

Medicamentos após gastrectomia. O IGCLC recomenda informar todos os doentes sobre a absorção alterada; substituir formas orais sólidas por formas mastigáveis, dispersíveis ou líquidas (atenção ao açúcar dos líquidos, que pode precipitar dumping); considerar vias sublingual, tópica, vaginal, retal ou parentérica; triturar comprimidos ou abrir cápsulas quando não haja alternativa e seja seguro; evitar formulações de libertação prolongada ou retardada; evitar o contracetivo oral (usar implante ou dispositivo intrauterino); evitar fármacos irritantes da mucosa (anti-inflamatórios não esteroides, corticosteroides, bisfosfonatos orais, ácido acetilsalicílico, doxiciclina e alguns antibióticos, cloreto de potássio) e os que favorecem litíase (gemfibrozil); procurar alternativas a fármacos que exigem meio ácido (antifúngicos azólicos, carbamazepina, fenitoína, selegilina); separar ferro e cálcio por 4–5 horas; ter cautela com o álcool e com fármacos de margem terapêutica estreita [2].

7.8. Tratamento do cancro estabelecido

No cancro gástrico difuso precoce, a gastrectomia total inclui dissecção D2, esofagojejunostomia em Y de Roux e margens proximais que garantam a remoção de toda a mucosa gástrica; no avançado, associa-se terapêutica perioperatória e/ou adjuvante (quimioterapia, radioterapia) decidida por equipa com experiência [1]. Em crianças e adolescentes com lesões pT1a detetadas em vigilância, quimioterapia e radioterapia não estão indicadas: intensifica-se a vigilância (intervalo de 12 para 6 meses) até a gastrectomia ser possível na maturidade física; terapêutica sistémica só em doença avançada [1]. A sobrevivência e a sobrevivência livre de doença do cancro gástrico difuso avançado associado a CDH1 ou CTNNA1 são consideradas semelhantes às da doença esporádica, e as terapêuticas dirigidas e preditores de resposta específicos do cancro gástrico difuso ou lobular são escassos [1].

Os biomarcadores do adenocarcinoma gastroesofágico avançado são HER2, deficiência de reparação de emparelhamentos/instabilidade de microssatélites, PD-L1 e claudina 18.2 (CLDN18.2), com testes imuno-histoquímicos em paralelo para evitar atrasos; o subtipo genomicamente estável, enriquecido em histologia difusa, associa-se a pior resposta à quimioterapia [54]. O GeneReviews refere que terapêuticas anti-HER2, anti-VEGFR2 e anti-PD-1 estão aprovadas no adenocarcinoma gástrico, mas com dados fracos para o tipo difuso, e descreve o zolbetuximab, anticorpo monoclonal contra CLDN18.2: no ensaio de fase 2 MONO (NCT01197885), 22 dos 54 doentes tinham cancro gástrico difuso avançado com expressão de CLDN18.2 em ≥50% das células, a taxa de benefício clínico foi de 23% e não foi relatado se os doentes que beneficiaram tinham histologia difusa [1].

Posologia (idêntica no rótulo da FDA e no RCM europeu): 800 mg/m² por via intravenosa na primeira dose, seguida de 600 mg/m² a cada 3 semanas ou 400 mg/m² a cada 2 semanas, em associação com quimioterapia, até progressão ou toxicidade inaceitável, em adultos; a dose é calculada por área de superfície corporal, sem dose máxima absoluta definida no rótulo; não se recomenda redução de dose; pré-medicação antiemética antes de cada perfusão; administração apenas por perfusão intravenosa [19, 20]. Efeitos adversos: reações de hipersensibilidade em 18% (graves em 2%, incluindo anafilaxia), reações à perfusão, náuseas (82% com mFOLFOX6 e 69% com CAPOX) e vómitos (67% e 66%), fadiga, anorexia, diarreia, neuropatia sensitiva periférica, dor abdominal, perda de peso e febre; monitorização durante e até 2 horas após a perfusão; não amamentar durante o tratamento e até 8 meses depois; segurança pediátrica não estabelecida [19]. A gestão das reações de grau 2 passa por interromper a perfusão até grau ≤1 e retomar a ritmo reduzido; reações de grau 3–4 ou anafilaxia obrigam à suspensão definitiva [19].

Fonte: rótulo FDA do Vyloy® [19]. Os ensaios não estratificaram por histologia difusa nem por estado germinativo de CDH1; o benefício absoluto na sobrevivência global mediana foi de 2,2–2,7 meses, sem aumento da taxa de resposta objetiva, e qualquer extrapolação para doentes com HDGC é indireta. A diretriz ESMO de 2022 não inclui recomendações específicas para o cancro gástrico em portadores de variantes germinativas além da referenciação a genética [23].

7.9. Estudos em curso, novidades e hierarquia da evidência

Fontes: registos ClinicalTrials.gov consultados em 7 de outubro de 2026 [87, 96–101].

Os resultados de NCT04535414 e NCT03648879 são dados de registo não publicados em revista com revisão por pares e não permitem conclusões: o desfecho primário do ensaio aleatorizado dependia da comparação com a peça de gastrectomia e só pôde ser avaliado em dois participantes, e a diferença de deteção bruta, sem confirmação na peça, não demonstra maior sensibilidade nem benefício clínico [97]. Não há ensaios aleatorizados de PTG contra vigilância.

Nos últimos 12 meses, a evidência acumulou-se em quatro planos distintos. Em estudos humanos publicados com revisão por pares: o consórcio GASTRIC definiu preditores endoscópicos de doença avançada; a coorte de Cambridge mostrou estabilidade da carga de biópsias positivas ao longo do tempo; séries de Massachusetts, Paris e Austrália relataram vigilância sem mortes por cancro gástrico, mas com cancros >T1a ocasionais; uma meta-análise documentou a descida não significativa da proporção de PTG; e o estudo de 351 famílias redefiniu CTNNA1 como gene de penetrância moderada [13, 38, 70, 73, 76, 82, 83]. Em investigação pré-clínica: o modelo murino Cd44-Cdh1 e o modelo de Drosophila para variantes de CTNNA1 [13, 42]. Em curadoria: a ClinGen classificou como definitiva, em setembro de 2026, a associação de CTNNA1 com distrofia macular hereditária [5]. Não foram identificados, nas fontes consultadas, pedidos de autorização, pareceres ou aprovações regulamentares específicos para a síndrome; a única alteração regulamentar recente identificada com relevância para o cancro gástrico difuso avançado foi a atualização do EPAR do zolbetuximab em setembro de 2026 [20]. A diretriz do IGCLC lista entre as prioridades de investigação a quimioprevenção, a letalidade sintética e a substituição génica, todas ainda sem aplicação clínica [2].

7.10. Anomalias do desenvolvimento associadas a CDH1: tratamento e gestão do risco oncológico (PNDS HAS 2021)

Não existe tratamento etiológico das anomalias do desenvolvimento ligadas a CDH1 [15]. A gestão é multidisciplinar, coordenada por um geneticista clínico, de preferência com formação em oncogenética, com o pediatra ou o médico assistente a manter o seguimento habitual, e inclui o tratamento primário da fenda e das suas consequências estéticas e funcionais por uma equipa da rede MAFACE (filière TeteCou), seguimento otorrinolaringológico da audição, terapia da fala e acompanhamento dentário e maxilofacial das agenesias [15]. Na síndrome blefaroqueilodôntica acrescem o tratamento do hipotiroidismo congénito por endocrinologia pediátrica, o tratamento oftalmológico das malformações palpebrais, que pode ser cirúrgico, com prevenção das queratites de exposição, a correção de malformação anorretal por cirurgia digestiva pediátrica e o tratamento neurocirúrgico e neuropediátrico de defeito do tubo neural; na forma causada por CTNND1, a gestão recomendada é a mesma, sem a componente oncológica [15]. O PNDS não indica fármacos com doses próprias; um cancro do espetro é tratado por equipa especializada segundo as normas da HAS e do Institut National du Cancer (INCa) [15].

A gestão do risco oncológico depende da história familiar [15]. Com antecedentes pessoais ou familiares de cancro, o oncogeneticista confirma primeiro que os cancros da família são do espetro de CDH1; se o forem, o doente é tratado como portador de risco, com oferta de teste aos familiares adultos. O PNDS cita incidências cumulativas de cancro gástrico aos 80 anos de 42% (IC 95% 30–56%) nos homens e 33% (21–43%) nas mulheres, que sobem para 64% e 47% nas famílias com três ou mais cancros gástricos (o PNDS escreve «mais de três»), e coincide com o IGCLC na gastrectomia total profilática entre os 20 e os 30 anos e na endoscopia anual segundo o protocolo de Cambridge, em centro especializado, a partir dos 18 anos, enquanto a cirurgia é adiada [2, 10, 15]. As decisões gástricas e mamárias são tomadas em reunião multidisciplinar com geneticista, oncogeneticista, biólogo molecular com experiência no gene, gastrenterologista, cirurgião digestivo, ginecologista com formação oncológica, cirurgião senologista e oncologista [15]. A inclusão do cancro colorretal no espetro continua controversa, porque as coortes não mostram excesso de risco em relação à população geral, o que coincide com a ausência de rastreio colorretal adicional no IGCLC [2, 15].

Sem antecedentes de cancro, ou com variante de novo, o risco não pode ser estimado com precisão; na prática a questão coloca-se sobretudo na síndrome blefaroqueilodôntica, porque as fendas não sindrómicas associadas a CDH1 são geralmente identificadas a partir de uma história familiar de cancro [15]. O PNDS expõe o dilema entre propor uma gastrectomia, com mortalidade de cerca de 1%, efeitos adversos a curto e longo prazo e impacto na qualidade de vida, a uma família sem cancro, e não prevenir um cancro de mortalidade elevada; considera pertinente nesta situação a endoscopia segundo o protocolo de Cambridge, em centro de referência e com registo dos dados, e recomenda discutir e propor a vigilância mamária, menos invasiva [15]. O valor de mortalidade é mais alto do que o valor inferior a 1% em mãos experientes indicado pelo GeneReviews (secção 7.3) [1, 15].

Fontes: PNDS HAS 2021 (secções 2.4, 2.7, 3.4); Blair 2020; GeneReviews; Lerner 2025 [1, 2, 15, 17].

As divergências principais estão na mama e na idade do teste. O PNDS segue as recomendações francesas de alto risco, com mamografia associada à RM desde os 30 anos e transição para mamografia isolada aos 65 anos, enquanto o IGCLC adia a mamografia para os 40 anos (35–40 caso a caso) não a recomenda antes dos 35 anos sem achados suspeitos e não define idade de fim da RM, num contexto em que a mamografia tem baixa sensibilidade para o cancro lobular (secção 7.5) [1, 2, 15]. No mesmo PNDS, a avaliação inicial fala em gestão mamária «a partir dos 25–30 anos» e a secção de vigilância fixa o início aos 30 anos, salvo situações discutidas em reunião; o artigo adota os 30 anos, coincidentes com o IGCLC, a ESMO e o GeneReviews [1, 2, 15, 18]. Quanto ao teste de menores, o PNDS é mais restritivo do que o IGCLC, e a escolha da idade deve atender à idade de início na família, porque foram descritos cancros antes dos 18 anos (secção 8.2) [2, 15].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e riscos para familiares

A síndrome é autossómica dominante. A maioria dos doentes com a forma associada a CDH1 herdou a variante de um progenitor que, pela penetrância reduzida, pode não ter tido cancro; alguns doentes com a forma CTNNA1 têm um familiar de primeiro ou segundo grau com cancro gástrico ou mamário; foram descritas variantes de novo de CDH1 [1]. Se o probando parece ser o único afetado, recomenda-se testar os progenitores para a variante identificada, quer para os referenciar, quer para estimar o risco dos irmãos; se nenhum progenitor tiver a variante e a parentalidade estiver confirmada, deve considerar-se variante de novo ou mosaicismo gonadal (ou somático e gonadal) parental, que o teste em leucócitos pode não detetar [1]. Os irmãos têm risco de 50% se um progenitor for portador; se a variante não for detetada nos progenitores, o risco é ligeiramente superior ao da população; a ausência de doença num progenitor de genótipo desconhecido não permite prever o risco dos irmãos [1]. Cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, e a idade de início e as manifestações podem diferir entre irmãos com a mesma variante [1]. Nas anomalias do desenvolvimento, o PNDS francês estima em cerca de 1% o risco de recorrência para um casal cujo filho tem uma variante de novo, correspondente ao risco teórico de mosaicismo germinativo, e sublinha que a variabilidade intrafamiliar e a possível não penetrância impedem prever a gravidade malformativa num filho portador [15].

Nas famílias sem variante identificada, não é possível teste preditivo; os familiares de primeiro grau recebem vigilância adaptada à história pessoal e familiar, a procura da causa genética deve continuar no probando afetado e deve ser considerado o armazenamento de ADN [1]. Para agregação familiar de cancro gástrico sem síndrome definida, o Oxford Desk Reference refere risco 2 a 3 vezes superior nos familiares de doentes, de 1 em 8 a 1 em 10 com dois familiares afetados e de 1 em 3 com três afetados, valores empíricos que não se aplicam a portadores de variante conhecida [26].

8.2. Teste preditivo e comunicação familiar

O teste preditivo deve ser feito no contexto de aconselhamento genético formal, discutindo consequências socioeconómicas, necessidade de seguimento de longo prazo e capacidades e limites do teste [1]. Deve ser oferecido a partir da idade legal de consentimento (geralmente 16–18 anos), podendo o teste de familiares mais novos ser considerado conforme a história familiar; o IGCLC aceitou que o teste aos 16 anos pode ser considerado quando o início na família é precoce, e foram relatados cancros relacionados com a síndrome antes dos 18 anos [1, 2]. A diretriz de 2015 lembrava que o risco de doença clinicamente significativa antes dos 20 anos é baixo, embora existam casos antes dos 18 [32]. Os pedidos dos pais para testar menores assintomáticos devem ser recebidos com sensibilidade, com aconselhamento abrangente aos pais e à criança [1]. Na família portuguesa com c.1901C>T, o probando teve cancro gástrico difuso metastático aos 18 anos e a irmã de 14 anos foi submetida a PTG, que mostrou focos intramucosos [93].

O aconselhamento deve incluir árvore genealógica de três gerações, pesquisa de fenda labial ou palatina e confirmação histológica dos cancros e lesões precursoras, atenção às necessidades psicossociais e apoio à comunicação do diagnóstico aos familiares em risco, com um plano de comunicação e, quando útil, reunião alargada com a família [2]. A diretriz de 2015 identificava seis áreas de problemas psicossociais: lidar com o risco, problemas práticos (seguros, empréstimos, emprego), problemas familiares (comunicação, sentimento de responsabilidade), preocupações com os filhos, viver com o cancro e emoções (ansiedade, raiva, perda, mas também alívio) [32]. Nos portadores identificados por painel sem história de cancro gástrico difuso, o aconselhamento tem de dar ênfase à incerteza do risco [2].

Quando a variante é identificada numa criança com fenda ou síndrome blefaroqueilodôntica, o PNDS francês pede que o resultado seja discutido previamente em reunião multidisciplinar com o médico prescritor e com os responsáveis locais pela gestão do risco gástrico e mamário, e que seja comunicado em consulta dedicada pelo geneticista que levantou a suspeita ou pelo prescritor, de preferência com psicólogo [15]. Com antecedentes familiares de cancro do espetro, explica-se o risco e propõem-se as medidas de prevenção; nos casos esporádicos ou sem cancro na família, explica-se que o risco não está estabelecido, sobretudo para as variantes do Asp254. Uma segunda consulta, que no caso de uma criança pode decorrer só com os pais, discute os aspetos oncológicos e o balanço entre benefícios e riscos das medidas, seguida de consultas com gastrenterologia e ginecologia e de acompanhamento psicológico; o relatório escrito é enviado ao doente e a todos os médicos envolvidos [15].

8.3. Opções reprodutivas

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação devem ser discutidos e disponibilizados aos portadores de CDH1 e CTNNA1, e os adultos em idade reprodutiva devem receber aconselhamento genético reprodutivo, idealmente antes da gravidez [1, 2]. As perspetivas sobre estas técnicas variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1].

Para as anomalias do desenvolvimento, o PNDS francês descreve um circuito próprio [15]. Em cada gravidez de um portador deve fazer-se ecografia morfológica detalhada dirigida à fenda, aos defeitos do tubo neural e às anomalias do tubo digestivo. O diagnóstico pré-natal molecular pode ser proposto por biópsia das vilosidades coriónicas por volta das 12 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 16 semanas, e os pedidos de diagnóstico pré-natal e pré-implantação são discutidos no centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN); se o feto for portador, deve discutir-se a possibilidade de uma forma ligeira. Com fenda ou síndrome blefaroqueilodôntica e história familiar de cancro, a predisposição ao cancro gástrico difuso pode ser considerada motivo admissível para um pedido de interrupção médica da gravidez feito pela grávida, pela gravidade do cancro e pelo peso da gastrectomia preventiva; nas fendas familiares sem cancro, o CPDPN pondera a incerteza do risco, e na síndrome blefaroqueilodôntica sem cancro pondera também o espetro de expressão, que vai da anencefalia a um alargamento discreto das fendas palpebrais com oligodontia, os achados ecográficos e a vivência familiar da doença [15]. Este enquadramento corresponde à legislação francesa e não é transponível sem adaptação a outros países.

8.4. Gravidez e contraceção após gastrectomia

As consequências nutricionais da gastrectomia devem ser discutidas antes e durante a gravidez, que deve ser adiada pelo menos 6–12 meses após a cirurgia para permitir estabilização ponderal e recuperação nutricional [1, 2]. Foram descritas gravidezes saudáveis após PTG (Kaurah 2010 relatou gravidezes em três portadoras de CDH1 e numa mulher não portadora gastrectomizada por cancro precoce), mas, por analogia com a cirurgia bariátrica, há maior risco de parto pré-termo, restrição de crescimento e internamento em cuidados intensivos neonatais, pelo que a grávida deve ser seguida de perto por obstetra e dietista [1, 2, 102]. A suplementação de vitamina A na gravidez exige precaução [22]. Recomenda-se dispositivo intrauterino ou outro método que não dependa de absorção gastrointestinal, porque a absorção do contracetivo oral está comprometida; o consenso LAP-TG refere relatos de gravidezes não planeadas sob contraceção oral após PTG [1, 2, 22]. A gastrectomia e a mastectomia bilateral têm impacto na sexualidade e na imagem corporal, e é útil incluir ginecologia/obstetrícia e medicina materna na equipa [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

O IGCLC e a diretriz ESMO de 2022 estimam a incidência populacional do HDGC em cerca de 5–10 por 100 000 nascimentos [2, 23]. A Orphanet atribui uma classe de incidência anual europeia de 1–9/100 000 marcada como não validada, e a base GeneGuidance desaconselha o seu uso, por se tratar de incidência anual não plausível para esta entidade; a prevalência pontual na Orphanet é desconhecida [39]. Os números clinicamente úteis são rendimentos em grupos afetados: variante patogénica de CDH1 em cerca de 7% (6,6%; 27/408) dos doentes com cancro gástrico difuso testados num laboratório americano, até 3% dos doentes com cancro gástrico segundo o manual ESMO, 1–3% de cancros gástricos hereditários no conjunto das síndromes e 0,1–0,5% das mulheres com cancro lobular [1, 23, 54, 61]. Numa população laboratorial de 212 944 doentes com cancro, 0,06% eram portadores [61]. A prevalência das anomalias do desenvolvimento ligadas a CDH1 é desconhecida; o PNDS francês reúne 26 famílias com fenda não sindrómica e 19 famílias (cerca de 29 doentes) com síndrome blefaroqueilodôntica, contra uma frequência de cerca de 1 em 1000 nascimentos para o conjunto das fendas labiopalatinas, sobretudo multifatoriais [15].

9.2. Populações fundadoras e grupos com dados específicos

Māori (Aotearoa Nova Zelândia). A família em que CDH1 foi descoberto era Māori, uma das poucas populações com maior incidência de cancro gástrico e predomínio de tipo difuso [27, 64]. Numa série não selecionada de 94 doentes Māori com cancro gástrico e 200 controlos, 18% de todos os casos, 34% dos difusos e 67% dos diagnosticados antes dos 45 anos tinham variante patogénica; após ajuste para o rastreio das famílias conhecidas, estimou-se que 6% de todos os cancros gástricos avançados e 13% dos difusos avançados se devem a variantes germinativas, com quatro variantes igualmente frequentes [1, 64]. Daí o critério de teste de todos os doentes Māori com cancro gástrico difuso [2].

Terra Nova (Canadá). Quatro famílias da costa sudeste partilham a variante c.2398del num haplótipo comum, e duas delas foram inicialmente estudadas como cancro da mama hereditário pela concentração de cancro lobular; nestas famílias, o risco aos 75 anos foi de 40% (homens) e 63% (mulheres) para cancro gástrico clínico e de 52% para cancro da mama [47].

Portugal. No Norte de Portugal, a variante c.1901C>T foi encontrada entre 1999 e 2021 em nove famílias aparentemente não relacionadas do distrito do Porto, vivendo em freguesias vizinhas do nordeste do distrito; a análise de 12 marcadores polimórficos em quatro famílias estimou o antepassado comum mais recente em cerca de 19,6 gerações (cerca de 490 anos; IC 95% 445–10 900 anos), situando o fundador no século XVI [16]. Dos 134 indivíduos testados, 58 (43,3%) eram portadores; 11 tiveram cancro gástrico difuso clínico (idade média de 33 anos) e 6 mulheres cancro lobular (média de 50 anos), e 21 das 26 gastrectomias de redução de risco tinham lesões [16]. No estudo genótipo-primeiro europeu, c.1901C>T foi a variante de nucleótido único mais recorrente (13 famílias) [24]. Os autores interpretam a agregação como resultado de deriva genética em populações rurais antes isoladas, numa região de alta incidência de cancro gástrico [16]. Em pequenas séries de Portugal, Coreia do Sul e Japão, a taxa de deteção de variantes de CDH1 em HDGC e cancro gástrico precoce foi de 8–15% [32].

Europa e América do Norte. A coorte europeia da ERN GENTURIS teve predomínio de famílias só com cancro gástrico (52%) ou com cancro gástrico e mamário (38%), e apenas 9% de famílias só com cancro da mama, enquanto coortes americanas descreveram famílias só com cancro da mama em mais de 35% dos portadores; os autores admitem explicações de averiguação, ambientais ou de genes modificadores [24]. As grandes coortes americanas são maioritariamente de ascendência europeia: 85% brancos não hispânicos na coorte de 213 famílias, 93% no estudo de vigilância do NIH e 76% de ascendência europeia nas famílias com ancestralidade registada na coorte de laboratório de 2019 [10, 11, 37].

Ásia Oriental. Os critérios de teste do IGCLC foram desenhados para países de baixa incidência de cancro gástrico esporádico; no Japão e na Coreia do Sul, onde a incidência é alta, recomenda-se a classificação japonesa do carcinoma em anel de sinete, e não foram estudadas sistematicamente grandes coortes de portadores [2, 32]. Num centro chinês, 3 de 121 doentes com cancro gástrico testados (2,5%) eram portadores [60]. Na síndrome de Lynch, a incidência de cancro gástrico antes dos 40 anos é mais alta em famílias asiáticas, o que importa para o diagnóstico diferencial [1].

Brasil e outras regiões. As fontes principais consultadas não contêm estimativas de frequência ou séries clínicas brasileiras de HDGC; o livro brasileiro de síndromes genéticas inclui CDH1 entre os genes de alta penetrância do cancro da mama hereditário (risco relativo 6,6 para cancro lobular), e o estudo multicêntrico de CTNNA1 de 2026 tem coautores de Barretos e do Instituto Nacional de Câncer, sem dados apresentados por país no texto principal [13, 58]. Também não foram encontrados nas fontes consultadas dados de África, do Médio Oriente ou da América Latina hispânica, o que não demonstra inexistência de estudos.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família italiana com CDH1 c.1792C>T (Cavallaro et al., 2026)

Em junho de 2015, um homem de 41 anos foi internado num hospital de Catânia (Itália) com dor abdominal progressiva durante duas semanas, náuseas e vómitos; duas irmãs tinham morrido de cancro gástrico aos 18 e aos 23 anos [103]. A ecografia mostrou ascite, a endoscopia uma lesão ulcerada de 4 cm na parede posterior do corpo gástrico e a tomografia computorizada espessamento circunferencial extenso da grande curvatura e do antro, com nodularidade peritoneal sugestiva de carcinomatose. Foi submetido a gastrectomia subtotal em bloco com colectomia direita e transversa e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica; o exame histológico mostrou adenocarcinoma pouco diferenciado/em anel de sinete em toda a espessura da parede, com metástases no omento (pT4aN1M1, AJCC 7.ª edição), e o doente morreu três semanas depois por falência multiorgânica secundária a sépsis. A imuno-histoquímica posterior, em tecido de arquivo, mostrou perda da E-caderina membranar em mais de 90% das células tumorais (Figura 2 do artigo) [103].

Em outubro de 2017, um irmão de 44 anos apresentou pirose persistente; a endoscopia mostrou úlcera profunda da grande curvatura e antro rígido e não distensível, e as biópsias confirmaram adenocarcinoma pouco diferenciado. Após perfuração gástrica e gastrectomia de urgência noutro hospital, recebeu quimioterapia adjuvante FLOT; em fevereiro de 2018, foi reoperado por obstrução intestinal com omento infiltrado («omental cake») e morreu poucos dias depois por complicações e sépsis. A imuno-histoquímica mostrou expressão preservada das quatro proteínas de reparação de emparelhamentos [103].

A mãe destes doentes tinha sido operada a um cancro da mama e o irmão dela morrera de cancro gástrico. A sequenciação de nova geração de CDH1 e CTNNA1 nos irmãos sobreviventes e nas filhas dos falecidos identificou a variante heterozigótica c.1792C>T (p.Arg598Ter) num irmão sobrevivente (caso 3), na filha de uma das irmãs falecidas e na filha do caso 1; duas irmãs foram negativas e vários familiares não foram testados; o painel não mostrou variantes em MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, APC, MUTYH, BRCA1 ou BRCA2 (Figura 3 do artigo, árvore genealógica) [103]. A variante, com nomenclatura confirmada em NM_004360.5, está classificada como patogénica por painel de peritos no ClinVar e consta da lista de variantes frequentes em famílias Māori do GeneReviews, o que ilustra a recorrência independente de algumas variantes [1, 6, 45, 47].

As duas portadoras assintomáticas, com 22 e 18 anos, foram submetidas a gastrectomia total profilática aberta, com resseção 3 cm acima da cárdia e incluindo o primeiro centímetro do duodeno. As peças mostraram gastrite crónica (ativa e microerosiva numa delas), sem atipia significativa nem focos de carcinoma invasivo na mucosa ou submucosa, com gânglios e margens livres; H. pylori foi negativo na mais nova [103]. O terceiro portador, um homem de 30 anos informado do risco, mostrou pouca disponibilidade para cirurgia ou vigilância; em 2020 surgiram sintomas, a endoscopia revelou lesão ulcerada extensa da pequena curvatura e, após quatro ciclos de FOLFOX neoadjuvante, a gastrectomia parcial com linfadenectomia D2 em março de 2021 mostrou adenocarcinoma pouco coeso de tipo difuso/em anel de sinete com perfuração da serosa, invasão do cólon transverso, 23 gânglios metastizados (ypT4b N3b, AJCC 8.ª edição), fraca resposta à quimioterapia, HER2 0 e reparação de emparelhamentos proficiente; morreu alguns meses depois [103].

Leitura crítica. A família cumpre vários critérios do IGCLC 2020 (dois ou mais cancros gástricos com um difuso; cancro gástrico difuso antes dos 50 anos) e mostra a heterogeneidade intrafamiliar, com mortes aos 18, 23, 30, 41 e 44 anos [2, 103]. Três aspetos merecem comentário face às diretrizes. A idade de 18 anos de uma das gastrectomias é inferior ao intervalo de 20–30 anos sugerido pelo IGCLC, e o GeneReviews desaconselha a PTG antes da maturidade física completa; os autores justificaram a abordagem pelo risco vitalício elevado, pela dificuldade de deteção precoce e pelas várias mortes na família [1, 2, 103]. A ausência de carcinoma nas duas peças contrasta com a prevalência de 87,5–97% de focos em séries com protocolo de inclusão extensa; o artigo não descreve o protocolo de amostragem, e o IGCLC recomenda que, sem focos encontrados, o relatório indique a percentagem de mucosa examinada [2, 17, 103]. Por fim, o portador que recusou cirurgia e vigilância apresentou doença avançada sintomática, e o caso não permite avaliar a vigilância endoscópica, que não chegou a ser feita. A conduta descrita neste relato não deve ser generalizada como recomendação.

10.2. Família portuguesa com CDH1 c.1901C>T (Gullo et al., 2018)

Um jovem do Norte de Portugal teve aos 18 anos cancro gástrico difuso amplamente invasivo e metastático, e o teste identificou a variante c.1901C>T, então designada p.Ala634Val; dos 30 familiares testados, 15 eram portadores [93]. Seis portadores fizeram PTG com estudo pré-operatório negativo, incluindo a irmã de 14 anos do probando, a doente mais nova até então descrita com PTG após biópsias negativas; todas as peças tinham focos intramucosos (1 a 33 por peça) de fenótipo indolente, enquanto o tumor do probando tinha células pleomórficas, ausência de E-caderina, índice Ki-67 elevado e sobreexpressão de p53, pSrc e pStat3 [93]. Os autores concluíram que células bizarras e pleomórficas em biópsias endoscópicas sugerem doença avançada e devem motivar intervenção. Esta descrição baseia-se no resumo do artigo, cujo texto integral e figuras não foram consultados; a variante foi depois demonstrada como variante de splicing fundadora (secção 9) [16].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Quando o cancro gástrico difuso esporádico é detetado antes de invadir a parede, a sobrevivência aos 5 anos pode exceder 75–90%, conforme a região; quando é detetado tarde, é inferior a 30% [1]. A sobrevivência do cancro difuso avançado associado a CDH1 ou CTNNA1 é considerada semelhante à da forma esporádica, embora um estudo tenha descrito sobrevivência mais curta nos portadores de CDH1 do que em doentes com critérios sem variante [1]. A diretriz de 2015 referia que apenas cerca de 10% dos doentes com cancro difuso sintomático têm doença potencialmente curável e que, mesmo nesses, a sobrevivência aos 5 anos não excede 30% [32]. No cancro lobular invasivo, a sobrevivência global aos 5 anos é de cerca de 93%, sem impacto conhecido da variante germinativa [1]. Nos portadores submetidos a PTG em centro de grande volume, não houve recidivas nem mortes por cancro gástrico em mediana de 36 meses [72].

11.2. Plano de seguimento

A transição para a idade adulta coincide com a idade de consentimento para o teste e com o início da vigilância, e a decisão sobre PTG deve considerar idade de início na família, estado nutricional, planeamento familiar e preparação psicológica [2, 17]. A relação de longo prazo com uma equipa experiente é considerada benéfica para acompanhar a decisão entre vigilância e cirurgia [2].

11.3. Redes e recursos

Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN GENTURIS (síndromes de risco tumoral genético, genturis.eu), que coordenou o estudo genótipo-primeiro de 29 instituições de dez países e em nome da qual estava em construção, em 2020, uma base de dados sobre a patogenicidade de variantes germinativas de CDH1 coordenada por Carla Oliveira (i3S, Porto) [2, 24]. Entre as associações de doentes, o IGCLC indica No Stomach For Cancer (nostomachforcancer.org), Hereditary Diffuse Gastric Cancer Advocacy (hereditarydiffusegastriccancer.org), DeGregorio Family Foundation (degregorio.org) e Lobular Breast Cancer Alliance (lobularbreastcancer.org); o GeneReviews acrescenta o National Cancer Institute, a American Cancer Society, a CancerCare e a International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT) [1, 2].

Em França, as anomalias do desenvolvimento associadas a CDH1 são seguidas nos centros de referência e de competência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da filière AnDDI-Rares, com coordenação do PNDS pelo centro de referência da região Nordeste-Oeste (Hospital Jeanne de Flandre, CHU de Lille), e a cirurgia da fenda nas equipas da rede MAFACE da filière TeteCou (doenças raras da cabeça, do pescoço e dos dentes); o PNDS lista também as filières BRAIN-TEAM, DéfiScience, FIMARAD, FIRENDO, NeuroSphinx e SENSGENE para as manifestações associadas, e o Institut National du Cancer para a componente oncológica [15]. O protocolo apoia o pedido de cobertura a 100% como afeção de longa duração fora da lista (ALD hors liste) e o certificado para a Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH), e atribui ao médico assistente a orientação para a genética, a vigilância das complicações em articulação com as equipas de referência, o seguimento habitual das predisposições ao cancro gástrico e mamário e o apoio à família no momento do diagnóstico [15]. Não existe associação de doentes específica destas formas; o contacto entre famílias faz-se através da filière AnDDI-Rares, da Fondation Maladies Rares, da Fondation ARCAD (cancros digestivos) e de um grupo francófono dedicado a CDH1, centrado nos aspetos oncológicos; o PNDS indica ainda a Orphanet e a base Human Disease Genes (humandiseasegenes.nl/cdh1) [15].

12. Resumo e Considerações Finais

O cancro gástrico difuso hereditário, hoje também designado síndrome de cancro gástrico difuso e cancro lobular da mama, é causado sobretudo por variantes germinativas de perda de função de CDH1 e, numa minoria de famílias, por variantes truncantes de CTNNA1. A perda do segundo alelo inicia, no colo das glândulas gástricas, focos intramucosos multifocais de carcinoma em anel de sinete, quase universais nos portadores, dos quais só uma fração progride para cancro infiltrativo de mau prognóstico; nas mulheres, o mesmo mecanismo predispõe ao cancro lobular da mama.

O risco depende da forma como os portadores foram identificados. Em famílias selecionadas por critérios clínicos, o risco cumulativo de cancro gástrico aos 80 anos chegou a 56–83%; em coortes com portadores identificados por painel, situa-se em 24–42%, e o risco de cancro gástrico avançado foi estimado em 7–10%, chegando a cerca de 38% com três familiares de primeiro grau afetados. O risco de cancro da mama nas portadoras é mais consistente (37–55%). Para CTNNA1, os dados de 2026 indicam penetrância moderada, com risco de cancro gástrico cerca de sete vezes superior ao da população testada e sem aumento significativo de cancro lobular na coorte laboratorial.

O diagnóstico assenta nos critérios do IGCLC de 2020, que exigem histologia confirmada e que foram relaxados nas idades, e em critérios alternativos mais sensíveis (NCCN, Yale) ou mais centrados no cancro lobular (ERN GENTURIS) e em CTNNA1 (Porto). O teste deve incluir sequenciação e análise do número de cópias, com classificação segundo as regras específicas da ClinGen; as variantes de sentido trocado sem efeito no splicing não justificam gestão de alto risco. Variantes de significado incerto e famílias sem causa identificada são geridas com vigilância e investigação, sem cirurgia profilática.

A gestão gástrica atravessa uma mudança: o IGCLC mantém a gastrectomia total profilática entre os 20 e os 30 anos como recomendação para portadores de famílias com HDGC, mas aceita a vigilância endoscópica em centros especializados para quem adia a cirurgia ou tem risco mal definido, e membros do painel da NCCN, numa revisão que fundamenta a versão 1.2024 da diretriz americana, defendem a vigilância endoscópica ativa como alternativa de primeira linha na ausência de sinais preocupantes. Os dados de vigilância de 2023–2026 são encorajadores mas limitados por seguimento curto, seleção e realização em centros de referência, e ocorreram cancros avançados em vigilância. A gastrectomia elimina o risco gástrico com mortalidade inferior a 1%, mas com sequelas permanentes que exigem seguimento nutricional vitalício. A vigilância mamária com RM anual desde os 30 anos e a mastectomia de redução de risco são as opções para o risco lobular. Não há fármaco autorizado para a síndrome; o zolbetuximab, autorizado para cancro gástrico avançado CLDN18.2-positivo, não tem dados específicos em portadores. Portugal contribuiu com a variante fundadora c.1901C>T do Norte do país e com investigação central sobre o gene, e a ERN GENTURIS é a rede europeia de referência.

O mesmo gene causa anomalias do desenvolvimento, da fenda labiopalatina isolada à síndrome blefaroqueilodôntica, que o PNDS francês de 2021 organiza num circuito próprio: confirmação por variante de classe 4 ou 5 com laboratório experiente, gestão multidisciplinar das malformações, consulta de oncogenética aos 18 anos e gestão do risco oncológico conforme a história familiar, com incerteza assumida nas famílias sem cancro e nas variantes do resíduo Asp254, que nunca foram associadas a cancro. As divergências com o IGCLC concentram-se na mamografia, associada à RM desde os 30 anos nas recomendações francesas, e na idade do teste dos familiares menores [2, 15].

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