Calpainopatias (LGMD R1 e LGMD D4)

Distrofias musculares das cinturas relacionadas com a calpaína-3: forma autossómica recessiva (LGMD R1, antiga LGMD2A), com os fenótipos pelvifemoral, escapuloumeral e de hiperCKemia, e forma autossómica dominante (LGMD D4, antiga LGMD1I).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A calpainopatia ocupa um lugar particular na história das distrofias musculares porque foi a primeira distrofia das cinturas em que a causa se revelou ser uma enzima e não uma proteína estrutural. Até à década de 1990, o diagnóstico de distrofia muscular das cinturas (LGMD, do inglês limb-girdle muscular dystrophy) funcionava sobretudo como diagnóstico de exclusão, aplicado a doentes com fraqueza progressiva das cinturas pélvica e escapular em quem não se demonstrava uma distrofinopatia [18]. A descrição clínica de Erb (1884), que reconheceu uma forma juvenil de início escapuloumeral, e a de Leyden e Möbius, de início pelvifemoral, sobrevivem hoje como nomes dos dois fenótipos principais da calpainopatia recessiva [1, 19].

O ponto de partida molecular foi uma pequena comunidade consanguínea da ilha da Reunião, no oceano Índico, segregada da restante população da ilha durante mais de um século. Em 1991, Beckmann e colaboradores analisaram famílias desta comunidade com 85 marcadores polimórficos e detetaram ligação entre o gene da LGMD e o marcador D15S25 (pontuação LOD de 5,52), localizando-o no cromossoma 15; foi o primeiro locus de LGMD recessiva a ser mapeado, o que explica a designação LGMD2A [1, 20]. Pouco depois, Young e colaboradores encontraram ligação à região 15q15-q22 em famílias Amish do norte do Indiana (pontuação LOD máxima de 5,92), uma comunidade cujos antepassados provinham do cantão de Berna, na Suíça, onde a distrofia recessiva das cinturas já fora descrita como mais frequente do que noutros países [8]. O termo «distrofia muscular das cinturas» fora introduzido por Walton e Nattrass em 1954, e Chung e Morton delinearam em 1959 as suas características comuns; muitos dos casos antigos assim rotulados teriam, no entanto, outras doenças, como miopatias congénitas, polimiosite ou atrofia muscular espinhal [8]. Fardeau e colaboradores acompanharam durante cinco anos 20 doentes da mesma comunidade e descreveram uma distrofia juvenil sobreponível à forma escapuloumeral de Erb [19].

Em 1995, Richard e colaboradores publicaram na revista Cell a identificação do gene: no intervalo 15q15.1-q21.1 localizava-se o gene da grande subunidade da protease neutra ativada pelo cálcio específica do músculo (CANP3, hoje calpaína-3), e 15 variantes nonsense, de splicing, de enquadramento ou missense cossegregavam com a doença. Seis dessas variantes foram encontradas em doentes da Reunião, uma heterogeneidade inesperada numa população pequena e endogâmica que levou os autores a propor um modelo digénico; os autores sublinharam que se tratava de um defeito enzimático, e não estrutural, a causar uma distrofia muscular [21]. A presença de várias variantes independentes num isolado, em vez de uma única variante fundadora, ficou conhecida como o «paradoxo da Reunião»; o modelo digénico então proposto foi contestado, entre outros argumentos, pela ausência de homozigotos saudáveis para a variante Amish R769Q entre 580 amostras de indivíduos Amish do norte do Indiana, e foi também proposta a explicação alternativa de uma taxa de mutação elevada associada a vantagem seletiva dos portadores [4, 8]. Estudos posteriores em isolados genéticos, como a província basca de Guipúzcoa, onde a prevalência de LGMD atingia 69 por milhão e a variante 2362AG>TCATCT predominava, confirmaram a importância dos efeitos fundadores [22].

A segunda viragem conceptual ocorreu em 2016. A herança estritamente recessiva era dada como certa e os doentes com uma única variante em CAPN3 eram atribuídos a rastreios moleculares incompletos. Vissing e colaboradores descreveram 37 indivíduos de 10 famílias com uma única deleção em fase de 21 pares de bases (c.643_663del), que cossegregava com doença muscular em várias gerações e com perda de calpaína-3 no Western blot, demonstrando a existência de calpainopatia dominante [13]. Esta forma foi designada LGMD1I na nomenclatura antiga e LGMD D4 na nomenclatura revista [1].

Essa nomenclatura revista resultou do 229.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC), em 2017, publicado em 2018, que reformulou a classificação das LGMD com a fórmula «LGMD, hereditariedade (R ou D), número de ordem e proteína»; a LGMD2A passou a LGMD R1 relacionada com a calpaína-3 [1, 2]. Como as formas recessiva e dominante partilham o mesmo gene, o GeneReviews prefere o termo «calpainopatia» para o conjunto, opção seguida neste artigo [1].

A gestão continua a ser de suporte. A base clínica deste artigo é o GeneReviews, revisto pela última vez em maio de 2025 com a incorporação das especificações ClinGen para interpretação de variantes [1], e o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados francês (PNDS), publicado em fevereiro de 2026 sob coordenação da rede FILNEMUS, que é a primeira diretriz de consenso dedicada às calpainopatias [11]. A diretriz norte-americana da American Academy of Neurology (AAN) sobre distrofias das cinturas e distais, de 2014, é citada como documento histórico, por estar assinalada como retirada [23].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene, proteína e transcritos

O gene CAPN3 localiza-se em 15q15.1, tem 24 exões e estende-se por mais de 40 kb [4]; codifica a calpaína-3, também designada p94, membro específico do músculo esquelético da família das calpaínas, proteases de cisteína neutras ativadas pelo cálcio que clivam os seus substratos de forma limitada [1, 3]. A forma ativa é um homodímero; cada subunidade tem quatro domínios: os núcleos proteolíticos 1 e 2 (PC1 e PC2), o domínio em sanduíche beta do tipo calpaína (CBSW), importante para a atividade autolítica, e o domínio penta-EF-hand (PEF), responsável pela dimerização. Em repouso, o dímero está ligado à titina; a ativação exige a ligação do cálcio, uma clivagem autolítica interna e um rearranjo dos domínios por complementação intermolecular [10]. Uma vez estimulada, a calpaína-3 ativa-se e inativa-se rapidamente por autocatálise, o que a torna uma proteína instável, sujeita a degradação durante o manuseamento da amostra [1, 11]. Em 1998, Ono e colaboradores mostraram que nove variantes missense patogénicas suprimiam total ou quase totalmente a atividade proteolítica sobre um substrato (fodrina), embora algumas preservassem a autólise ou a ligação à titina, o que apontou a perda de proteólise dos substratos como o mecanismo essencial; entre os substratos descritos contam-se a AHNAK, cuja clivagem desfaz a sua ligação à disferlina e à miosferlina, e a miospryn, que também estabiliza a calpaína-3 contra a autoativação [4].

O transcrito de referência é NM_000070.3 (proteína NP_000061.1), que é o transcrito MANE Select; todas as variantes citadas neste artigo foram verificadas nesse transcrito no VariantValidator [5]. Promotores alternativos e splicing alternativo originam vários transcritos: o músculo expressa apenas a isoforma completa, enquanto os leucócitos expressam quatro transcritos (com splicing alternativo dos exões 6, 15 e 16), todos sem o exão 15. Esta diferença tem consequência laboratorial, porque a sequenciação de cDNA obtido do sangue pode dar resultados discordantes dos obtidos a partir do músculo [1].

2.2. Funções da calpaína-3 no músculo

No sarcómero, a calpaína-3 liga-se diretamente à titina e desloca-se das linhas M para as regiões N2A à medida que o sarcómero se distende. Pensa-se que processa proteínas de vias de sinalização, fatores de transcrição, proteínas do transporte do cálcio e do citosqueleto, no que se designa remodelação do sarcómero, equilíbrio entre a síntese de proteínas novas e a degradação de proteínas mal enroladas [1]. O PNDS francês resume três funções: remodelação das fibras, com degradação de proteínas lesadas ou desnecessárias; contribuição para a homeostasia do cálcio por interação com proteínas do retículo sarcoplasmático, como as bombas SERCA1 e SERCA2; e regulação da miogénese, com influência no tamanho e na restauração do sarcómero (figura 1 do PNDS: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13049814/figure/Fig1/) [11].

Quando a atividade proteolítica se perde, a mobilidade da calpaína-3 entre as linhas M e o citosol fica comprometida, a remodelação do sarcómero passa a depender da degradação mediada pela ubiquitina — numa fase inicial pelas calpaínas ubíquas e mais tarde pelo sistema ubiquitina-proteassoma — e ficam afetadas a fusão dos mioblastos, a reparação e a capacidade regenerativa do músculo. A ativação do processo de atrofia parece depender sobretudo da indução do sistema ubiquitina-proteassoma [1]. Em modelos animais, a deficiência de calpaína-3 associa-se a variabilidade do calibre das fibras, disfunção mitocondrial, défice energético e maior suscetibilidade ao stress oxidativo; em músculo humano, demonstrou-se deslocalização da integrina β1D e desorganização dos costâmeros, com alteração do acoplamento entre sarcolema e matriz extracelular [11]. Um trabalho de 2026 em ratinhos sem calpaína-3 mostrou redução da isoforma β da cinase dependente de cálcio/calmodulina II (CaMKIIβ), incapacidade de ativar genes do metabolismo oxidativo e de resposta ao stress após exercício de resistência, e melhoria funcional com a sobre-expressão de uma CaMKIIβ constitutivamente ativa; a sequenciação de RNA de biópsias de doentes mostrou redução semelhante de genes do metabolismo oxidativo. Trata-se de evidência pré-clínica, que aponta a insuficiência metabólica como contribuinte para a doença [24].

A regeneração muscular na calpainopatia é inferior à observada noutras LGMD, e a atrofia das fibras, que se correlaciona com a gravidade clínica e funcional, é mais marcada nos homens do que nas mulheres [1].

2.3. Mecanismos de doença: recessivo e dominante

A maioria das variantes patogénicas de CAPN3 causa perda de função e doença recessiva [1]. O PNDS classifica as variantes da LGMD R1 em nulas (enquadramento, nonsense, grandes deleções e alterações graves do splicing), que levam à ausência de calpaína-3 funcional, e não nulas (sobretudo missense), que permitem sintetizar proteína completa mas com alteração da estabilidade, da atividade autocatalítica ou das interações. Resultam três genótipos — não nulo/não nulo, nulo/não nulo e nulo/nulo — e os doentes nulo/nulo têm habitualmente início mais precoce e fenótipo mais grave [11]. Em 10% a 30% dos doentes, a quantidade de proteína no Western blot é normal, embora a calpaína-3 possa ter perdido a atividade autocatalítica e estar funcionalmente inativa [1].

Na forma dominante, a explicação proposta é um efeito dominante-negativo: como a calpaína-3 ativa é um homodímero, a subunidade anómala associa-se à normal e inativa o complexo [1, 13]. A deleção c.643_663del (p.Ser215_Gly221del) não altera a maturação do mRNA, mas a calpaína-3 muscular dos portadores era inferior a 15% do normal em nove indivíduos testados [13]. Na família com c.1715G>C p.(Arg572Pro), a calpaína-3 total era 4 ± 3% do normal, e os ensaios in vitro mostraram que esta proteína e a da deleção de 21 pares de bases não têm atividade autolítica nem proteolítica e reduzem a quantidade de proteína normal [25]. Em sete famílias espanholas e australianas com cinco variantes missense heterozigóticas, a modelação estrutural situou todas as substituições junto ao local de ligação da calmodulina, com previsível interferência na ativação proteolítica [26]. Em 2025, Krag e colaboradores elevaram para 11 o número de variantes associadas à forma dominante e notaram que parecem concentrar-se em dois dos quatro domínios da proteína; todas as variantes descritas nesse trabalho originaram perda quase completa da calpaína-3 [10].

2.4. Espetro de variantes

O espetro inclui variantes missense, nonsense, de splicing, pequenas deleções e inserções, grandes rearranjos (deleções em fase ou fora de fase dos exões 2–8 ou 2–6, ou de todo o gene) e variantes intrónicas profundas que criam pseudoexões e escapam à sequenciação do DNA genómico [1]. O PNDS chama a atenção para a região 3' não traduzida (3' UTR): variantes recorrentes nesta região, descritas em 11 famílias num resumo de congresso de 2025 citado pelo protocolo, podem funcionar como segundo alelo oculto em doentes com uma única variante identificada [11]. Num estudo com dados do gnomAD v4.1.0, 399 de 5 185 variantes de CAPN3 foram classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas, distribuídas por todo o gene, sem um único ponto quente [27].

As variantes c.643_663del e c.598_612del ilustram a dificuldade da classificação por modo de herança: a mesma variante pode causar doença dominante em heterozigotia e participar em genótipos recessivos em heterozigotia composta [1, 33]. Num programa norte-americano de diagnóstico com 4 656 doentes, 17 doentes não aparentados tinham a deleção de 21 pares de bases e 16 tinham a deleção de 15 pares de bases, a maioria sem segunda variante, o que os autores interpretaram como maior frequência de formas dominantes do que se supunha [35].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo e modificadores

Não há correlações genótipo-fenótipo consistentes, mas as variantes nulas em homozigotia associam-se em geral a fenótipo grave e ausência de proteína [1]. Na série multicêntrica de 238 doentes de Sáenz e colaboradores, o tipo de variante não determinou a idade de dependência da cadeira de rodas, mas havia significativamente menos doentes que andavam no grupo com duas variantes nulas do que no grupo com pelo menos uma missense [30]. No estudo europeu de ressonância magnética (RM) muscular com 57 doentes, a substituição adiposa foi mais intensa com dois alelos nulos [36]. Na coorte franco-espanhola de história natural, os heterozigotos compostos missense/nulo foram o grupo menos afetado [6]. No estudo GRASP norte-americano e europeu, em contrapartida, o tipo de variante não influenciou significativamente a velocidade de declínio funcional em 12 meses [37].

O sexo é um modificador consistente: os homens têm progressão mais rápida, mais atrofia de fibras e maior incapacidade, e na coorte de história natural 72% das mulheres e 48% dos homens ainda andavam [1, 6]. Há variabilidade intrafamiliar marcada, com irmãos portadores das mesmas variantes e idades de início e evoluções diferentes [1]. Numa série brasileira de 26 famílias, os doentes afro-brasileiros eram em média mais gravemente afetados do que os doentes de ascendência europeia [31].

2.6. Doenças alélicas e limites do espetro

O GeneReviews não reconhece fenótipos alélicos para além dos que descreve [1]. Em 2026, a revista Movement Disorders publicou uma carta de nova observação, de autores coreanos, sobre mioclonia-distonia associada a uma variante heterozigótica de splicing em CAPN3 e uma carta sobre distonia autossómica dominante associada a uma variante do gene, com resposta dos primeiros autores [38–40]. As cartas não têm resumo e o seu texto não foi acessível para este artigo, pelo que a variante, o fenótipo e a segregação não puderam ser verificados; a associação deve ser considerada uma observação recente sem confirmação independente. A relação entre a calpainopatia e a hipertermia maligna também não está estabelecida (ver secção 7) [1, 11].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral

A calpainopatia recessiva caracteriza-se por fraqueza simétrica e progressiva dos músculos proximais das cinturas, atrofia simétrica dos músculos proximais dos membros e do tronco, escápula alada, escoliose e contraturas articulares. A idade de início da fraqueza varia entre 2 e 40 anos, as primeiras aquisições motoras são habitualmente normais e não há hipotonia neonatal, e a variabilidade clínica é marcada dentro das famílias e entre famílias [1, 11]. Os músculos faciais, oculares, da língua e do pescoço são poupados, e a ausência de miocardiopatia e de défice intelectual é um dado negativo útil no diagnóstico diferencial [1]. A macroglossia descrita num isolado genético alpino não é considerada parte do quadro [1].

3.2. Fenótipos da forma recessiva (LGMD R1)

O OXF descreve a calpainopatia como uma doença «atrófica», raramente associada a hipertrofia muscular, com fraqueza e emaciação predominantes da musculatura posterior dos membros inferiores e escápula alada frequente; no capítulo do mesmo livro sobre distrofia facioescapuloumeral, destaca-se que na LGMD2A a cintura escapular pode ser afetada antes da pélvica [18, 41]. A hipertrofia gemelar não é, contudo, rara em todas as séries: num estudo brasileiro citado pelo OMIM, que comparou 40 doentes com LGMD2A e 52 com LGMD2B, a hipertrofia gemelar ocorreu em 86% e 13%, respetivamente, a evolução foi mais grave na LGMD2A, e a incapacidade de andar em pontas dos pés foi mais frequente na LGMD2B (70% contra 18%) [8]. Numa revisão de 163 doentes, também resumida pelo OMIM, a idade média de início foi de 13,7 anos (2 a 40), sem diferença entre sexos na idade de início nem na progressão — resultado diferente do de estudos posteriores, que documentaram evolução mais favorável nas mulheres (ver secção 2.5) [8].

3.3. Fase inicial

As primeiras queixas são habitualmente a tendência para andar em pontas dos pés, a dificuldade em correr e a escápula alada [1]. Na fase inicial observam-se marcha bamboleante com hiperlordose ligeira, fraqueza simétrica dos músculos proximais mais do que distais, do tronco e periescapulares — em particular do glúteo máximo, dos adutores da coxa e do compartimento posterior dos membros —, laxidão marcada dos músculos abdominais, retração aquiliana precoce e escoliose [1]. O PNDS acrescenta o envolvimento axial, sobretudo dos paravertebrais lombares, e a atrofia dos glúteos, isquiotibiais, adutores e gémeos; nos membros superiores, atrofia do bicípite e dos periescapulares no fenótipo escapuloumeral e do tricípite no pelvifemoral. A escápula alada simétrica estava presente no início em até 19% dos doentes, mas surge invariavelmente com a progressão [6, 11].

Manifestações variáveis incluem dor muscular, intolerância ao esforço e lactato elevado, num quadro semelhante a uma miopatia pseudometabólica; miosite eosinofílica com CK elevada, como achado precoce e transitório — em seis crianças diagnosticadas entre os 3 e os 11 anos, três delas com eosinofilia periférica, e, numa revisão retrospetiva, em 5 de 17 biópsias de LGMD2A, colhidas após uma duração média de doença de 6 anos, contra 13,9 anos nas biópsias sem eosinófilos [8]; atrofia marcada da perna ou, mais raramente, hipertrofia gemelar; e rabdomiólise ou mioglobinúria desencadeadas pelo exercício, por vezes em indivíduos assintomáticos ou com envolvimento ligeiro [1]. Numa série da Mayo Clinic de 13 doentes com distrofia muscular cuja manifestação inicial ou dominante era a rabdomiólise, dois tinham calpainopatia; a CK basal estava elevada em todos (mediana 1 200 UI/L) [42]. A dor lombar e as mialgias podem surgir cedo, mesmo em doentes pouco sintomáticos [11].

3.4. Fase avançada

Na fase avançada surgem incapacidade de subir escadas, de se levantar de uma cadeira ou do chão e de levantar pesos, e contraturas das ancas, joelhos, cotovelos e dedos; ocasionalmente, coluna rígida e pé pendente [1]. Na coorte francesa e espanhola de 85 doentes, as contraturas mais frequentes atingiam os tornozelos (86%), as ancas (69%), os joelhos (63%) e os cotovelos (56%), e a proporção com contratura do tornozelo subiu de 86% para 95% durante o seguimento [6]. Há relatos raros de contraturas precoces e graves [11].

3.5. Manifestações por sistema

Respiratório. A insuficiência respiratória, com capacidade vital reduzida a 30–50%, resulta da disfunção diafragmática, da fraqueza dos músculos torácicos e abdominais e da escoliose [1]. Na coorte de história natural, a capacidade vital forçada (CVF) média era de 78% do previsto e 11% dos doentes tinham CVF inferior a 50%, um dos quais sob ventilação não invasiva [6]. Numa série japonesa retrospetiva de 43 doentes, nove tinham CVF inferior a 80% e três usavam ventilação não invasiva; a CVF média era mais baixa nos doentes que não andavam e nos que já tinham CK normal [43]. Foi também publicado o caso de uma LGMD de início tardio por uma variante nova de CAPN3 com insuficiência respiratória precoce, citado pelo PNDS a propósito da síndrome restritiva [11, 44].

Cardiovascular. A miocardiopatia é incomum [1]. A avaliação sistemática por RM cardíaca não mostrou envolvimento cardíaco, mesmo em doentes idosos com doença grave, e alguns doentes tiveram alterações cardíacas não ameaçadoras da vida, fibrilhação auricular ou disfunção ventricular esquerda variável [1]. Na coorte francesa e espanhola, 6% dos doentes tinham sintomas ligeiros (palpitações em três, dispneia num e miocardiopatia hipertrófica num); a fração de ejeção média foi de 67,5% em 80 doentes [6]. Na série japonesa, um doente tinha QRS prolongado e outro disfunção ventricular esquerda muito ligeira [43]. O PNDS afirma que não há envolvimento cardíaco, nem perturbações do ritmo ou da condução, nem miocardiopatia [11].

Esquelético e postural. Hiperlordose por fraqueza dos extensores da coluna, escoliose (sobretudo depois da perda da marcha), coluna rígida e retrações aquilianas [1, 11, 36].

Outros. Não há disfagia nem compromisso nutricional secundário habitual; o ganho de peso agrava o défice motor [11]. Não há associação com défice intelectual [1].

3.6. Forma dominante (LGMD D4)

A calpainopatia dominante tem fenótipo variável, desde quase assintomático até dependência de cadeira de rodas depois dos 60 anos num pequeno número de doentes; mais de metade dos heterozigotos para c.643_663del têm dor lombar e mialgias, e a idade média de início da fraqueza é de 34 anos, 16 anos mais tarde do que na forma recessiva [1]. Na descrição original, alguns doentes tinham início na primeira ou segunda década, a maioria continuava a andar mas três estavam em cadeira de rodas, e vários portadores assintomáticos tinham sinais subtis, como CK elevada ou atrofia muscular [9]; a fraqueza atingia os mesmos grupos musculares da forma recessiva (proximais da perna, paravertebrais lombares e gémeo interno), embora em geral com menor intensidade, e 31 de 34 doentes tinham CK ou mioglobina elevadas [13]. Em três famílias norte-americanas com a mesma deleção, a fraqueza surgiu na quarta ou quinta década, com mialgias, dor lombar ou hiperlordose, poupança relativa dos adutores e isquiotibiais, CK entre o normal e 1 800 U/L independentemente da gravidade, e atrofia dos paravertebrais lombares na imagem [45]; o OMIM acrescenta, a partir do mesmo estudo, início entre os 20 e os 50 anos, escápula alada, fraqueza da parede abdominal e substituição adiposa do iliopsoas, dos glúteos e dos paravertebrais [9]. A deleção c.643_663del tinha uma frequência alélica de 0,006% em indivíduos de ascendência europeia na base ExAC [4]. As variantes missense dominantes descritas por González-Mera produziram fraqueza proximal e axial, marcha bamboleante e escápula alada a partir do início da idade adulta, ou hiperCKemia isolada [26]. Formas de início muito tardio, após os 60 anos, podem apresentar-se com camptocormia [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento assenta na combinação de um padrão atrófico das cinturas com escápula alada e retrações aquilianas, CK elevada desde a infância e ausência de envolvimento cardíaco e facial. O OXF lembra que, perante um padrão das cinturas, a distrofinopatia continua a ser mais provável do que uma LGMD em termos empíricos e deve ser excluída, pelas implicações para as familiares do sexo feminino [18].

A história clínica deve incluir uma árvore genealógica de pelo menos três gerações, com pergunta dirigida sobre fraqueza muscular, morte cardíaca prematura e insuficiência cardíaca, a idade de aquisição da marcha, o desempenho na educação física escolar, os grupos musculares afetados, a mobilidade atual, episódios de síncope, a tolerância ao esforço e a qualidade do sono; no exame, a presença de atrofia, o padrão de fraqueza, o envolvimento facial, os reflexos e as contraturas (cotovelos, tendões de Aquiles e coluna, que sugerem laminopatia, Emery-Dreifuss ou miopatia de Bethlem quando precoces) orientam o diagnóstico [18]. A fotografia clínica ajuda a documentar a progressão e a obter parecer especializado [18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e com, no teste genético molecular, variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em CAPN3, ou uma variante patogénica heterozigótica de ação dominante. Segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), «patogénica» e «provavelmente patogénica» são equivalentes para decisão clínica; uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. Uma biópsia com calpaína-3 ausente ou muito reduzida no Western blot pode confirmar o diagnóstico quando o teste molecular é inconclusivo [1]. O PNDS reserva a biópsia para validar VUS novas e para apresentações atípicas [11].

5.2. Creatina cinase e eletromiografia

Na forma recessiva, a CK está elevada 5 a 80 vezes desde a primeira infância, sobretudo na fase ativa, com valores médios de 1 000 a 5 000 UI/L; diminui com a progressão, à medida que o músculo é substituído por tecido fibroadiposo, e chega frequentemente a valores normais nos doentes em cadeira de rodas [1, 11]. Numa série de famílias de várias origens resumida pelo OMIM, todos os doentes tinham CK entre 7 e 84 vezes o limite superior do normal [4]. Na forma dominante, alguns doentes têm CK normal [1, 11]. Uma CK normal num adulto com doença avançada ou com suspeita de LGMD D4 não exclui a calpainopatia. Num pequeno estudo espanhol de 13 doentes e 11 controlos, o fragmento N-terminal da titina na urina estava elevado nos doentes, incluindo os que estavam em cadeira de rodas, e foi proposto como biomarcador para ensaios; não é um teste diagnóstico validado [11, 46].

A eletromiografia (EMG) mostra habitualmente um padrão miopático com potenciais pequenos e polifásicos, sem miotonia nem descargas espontâneas; pode ser normal em indivíduos pré-sintomáticos ou pouco sintomáticos. As velocidades de condução motora e sensitiva são normais, e a EMG ajuda a separar a calpainopatia de doenças neurogénicas com fraqueza proximal, como a atrofia muscular espinhal tipo 3 [1, 11].

5.3. Imagem muscular

A tomografia computorizada (TC) mostra atrofia precoce e intensa dos músculos do compartimento posterior da coxa, mas também dos adutores e do quadricípite, com poupança do sartório e do grácil; a diferença em relação a outras LGMD torna a imagem um elemento importante do diagnóstico clínico [1]. A RM confirma o envolvimento seletivo e pode mostrar alterações de tipo edema nas sequências STIR (short tau inversion recovery) [1, 11]. O PNDS recomenda RM de corpo inteiro ou dos membros inferiores para caracterizar e quantificar o envolvimento e descreve o padrão inicial: na pelve, envolvimento precoce e simétrico do pequeno e do médio glúteo, com envolvimento mais ligeiro do grande glúteo e poupança relativa do iliopsoas; na coxa, envolvimento precoce do compartimento posterior (semitendinoso, semimembranoso e longa porção do bicípite femoral) e do grande adutor, com envolvimento frequente do quadricípite e poupança parcial do reto femoral; na perna, predomínio no gémeo interno e no solhar, com poupança do compartimento anterolateral nas fases iniciais; e no eixo, envolvimento grave dos extensores da coluna com poupança relativa dos rotadores, o que explica a hiperlordose [11]. A figura 2 do PNDS ilustra este padrão e compara três doentes de idade e duração de doença semelhantes com genótipos não nulo/não nulo, nulo/não nulo e nulo/nulo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13049814/figure/Fig2/ [11].

No estudo europeu de 57 doentes (7 a 78 anos), a substituição adiposa envolveu sobretudo os adutores da anca e os isquiotibiais; os extensores da coluna estavam mais afetados do que os rotadores, em concordância com a maior frequência de lordose do que de escoliose; o envolvimento da coxa anterior separou classes de progressão; e o sinal de «pseudo-colagénio» (poupança central de alguns músculos) associou-se a doença mais longa e grave [36]. Num estudo de RM de sete doentes com contraturas precoces, o envolvimento seletivo do grande adutor e do semimembranoso foi proposto como elemento para distinguir a calpainopatia da distrofia de Emery-Dreifuss e da miopatia de Bethlem [8]. Na forma dominante, os paravertebrais estão frequentemente muito envolvidos, sobretudo a nível lombar, e podem estar quase totalmente substituídos por gordura [1, 11].

5.4. Biópsia muscular e estudo da proteína

A biópsia deve ser feita em serviço de patologia ligado a um centro de miopatologia experiente; a escolha do músculo é guiada pela clínica e pela imagem, preferindo músculos com envolvimento intermédio (habitualmente quadricípite ou deltoide) e evitando os muito substituídos [11]. Os achados vão de alterações miopáticas ligeiras e inespecíficas (núcleos centrais, fibras desdobradas, fibras lobuladas, predomínio de fibras tipo 1) a um processo distrófico ativo, com variabilidade do calibre, fibrose e fibras em necrose e regeneração, independentemente da idade; mesmo homozigotos para a mesma variante missense mostram grande variabilidade [1]. As fibras lobuladas, com distribuição irregular dos componentes mitocondriais e reticulares nas reações oxidativas, podem formar agrupamentos (figura 3 do PNDS: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13049814/figure/Fig3/) [11]. Infiltrados eosinofílicos ou miosite eosinofílica surgem em alguns doentes, sobretudo jovens; na ausência de infiltrado relevante, os marcadores HLA de classe I e II e o complexo de ataque à membrana são habitualmente negativos [1, 11]. Na forma dominante, as alterações são ligeiras [1].

Não há anticorpo comercial para a calpaína-3 em imuno-histoquímica, e o estudo da proteína faz-se por Western blot em músculo congelado, que quantifica a forma completa de 94 kDa e os fragmentos autolíticos de 60 kDa e 30 kDa [11]. A ausência das bandas de 94 e 60 kDa sugere LGMD R1; a ausência de apenas uma delas, ou uma redução ligeira de ambas, pode ser secundária a disferlinopatia, titinopatia ou doença por FKRP; e uma calpaína-3 normal num doente com fenótipo ou imagem compatíveis pode corresponder a proteína inativa por variantes do local autocatalítico, em cerca de 20–30% dos casos [11]. Quando há deficiência completa ou grave, a probabilidade de calpainopatia é de cerca de 84%, decrescendo à medida que aumenta a proteína detetada [1]. No estudo de Fanin de 2004, resumido pelo OMIM, 46 de 58 doentes confirmados (80%) tinham algum grau de deficiência e 12 (20%) proteína normal; encontraram-se variantes em 46 de 69 doentes com deficiência (67%) e em 12 de 139 com proteína normal (9%). Um ensaio funcional de autólise em 148 biópsias com quantidade normal de calpaína-3 identificou 17 com perda de função (11%), e em 15 destes (88%) encontraram-se variantes em CAPN3 [8]. A degradação artificial durante o manuseamento (descongelação parcial, humidade) pode reduzir falsamente a proteína [1].

Na série de 238 doentes de Sáenz e colaboradores, o fenótipo clássico isolado teve sensibilidade de 86,7% e especificidade de 69,3%, e o Western blot teve sensibilidade de 52,5% e especificidade de 87,8%; a combinação dos dois deu uma probabilidade de diagnóstico correto de 90,8%, e, com ambos negativos, a probabilidade de calpainopatia era ainda de 12,2%. A LGMD R9 (FKRP) foi causa relevante de falsos positivos [30]. Estes números provêm de um laboratório de referência com doentes referenciados por suspeita de calpainopatia e não são transferíveis para populações não selecionadas.

5.5. Testes moleculares e respetivos limites

Como os achados se sobrepõem aos de outras LGMD e distrofias, o GeneReviews recomenda um painel multigénico que inclua CAPN3 e os genes do diagnóstico diferencial, ou testes genómicos abrangentes (exoma ou genoma); o teste de gene único fica para quando estes não estão disponíveis e o fenótipo é muito sugestivo, começando pela sequenciação e seguindo-se a pesquisa de deleções e duplicações se se encontrar uma ou nenhuma variante [1]. Em populações com variantes fundadoras conhecidas (Amish, Tlaxcala, Mòcheni, Reunião, laguna de Veneza — Chioggia, segundo o GeneReviews —, Guipúzcoa) pode começar-se pela pesquisa dirigida [1, 11]. Em França, a rede FILNEMUS privilegia painéis multigénicos escolhidos segundo o fenótipo, e os testes genómicos mais abrangentes melhoraram a deteção [11].

A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste: um painel pode cobrir bem as regiões codificantes e falhar variantes intrónicas profundas, da 3' UTR ou CNV não analisadas, e um resultado negativo não exclui calpainopatia perante um fenótipo sugestivo [1, 11]. Nos doentes sem diagnóstico molecular, o GeneReviews sugere considerar o armazenamento de DNA para reanálise futura [1].

5.6. Interpretação de variantes e relatório

O painel de peritos ClinGen para as LGMD publicou especificações das normas ACMG/AMP para CAPN3 (versão 2.0, última atualização no registo CSpec em julho de 2025), aplicáveis à LGMD recessiva. Entre os pontos práticos: PM2 de nível de suporte com frequência alélica do grupo populacional mais frequente no gnomAD inferior a 0,0001 (evitando populações com gargalo, como os Amish); BS1 acima de 0,001 e BA1 acima de 0,003, com uma lista de exceções; PM3 graduado pelo sistema de pontos do grupo SVI (Sequence Variant Interpretation); PP4 graduado por uma tabela fenotípica própria do gene; PM4 de nível moderado para deleções ou inserções em fase de qualquer tamanho; PP3 com REVEL igual ou superior a 0,7 ou SpliceAI igual ou superior a 0,5; PS2 apenas de suporte; e não aplicação de PM1, PP2, PP5, BP6 nem de ensaios funcionais in vitro como PS3 [49]. A ClinGen tinha curado 89 variantes de CAPN3 com estas especificações (57 patogénicas e 21 provavelmente patogénicas) [12].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000070.3), a nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a fase (confirmada por estudo parental quando há duas variantes), a classificação ACMG/AMP e os limites da técnica. A literatura usa ainda designações antigas (550delA, 2362AG>TCATCT, R769Q) e, por vezes, o transcrito NM_000070.2; ambas devem ser mapeadas para a nomenclatura atual (por exemplo, NM_000070.3:c.550del) antes de comparar resultados ou consultar bases de dados [1, 5, 6]. A classificação de uma variante única como dominante exige cuidado, porque várias variantes «dominantes» também aparecem em genótipos recessivos; Krag e colaboradores defendem a quantificação da calpaína-3 por Western blot para afirmar uma LGMD D4 [10]. Um estudo de 2026 com dados do gnomAD estimou, a partir da frequência alélica cumulativa de variantes patogénicas (0,0059), uma carga de doença de cerca de 35 por milhão num modelo recessivo e de 17,5 por mil num modelo dominante, valor que os autores consideram uma sobrestimação, porque penetrância, fase e fenótipo não são captados pelos agregados populacionais [27].

5.7. Algoritmo prático

O algoritmo completo do PNDS, que integra clínica, RM, genética, biópsia, Western blot e RNA para distinguir LGMD R1 de LGMD D4, está na figura 4 do protocolo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13049814/figure/Fig4/ [11].

6. Diagnóstico Diferencial

As outras LGMD recessivas não se distinguem da calpainopatia apenas pela clínica, embora a calpainopatia tenha em geral início mais tardio e evolução mais ligeira do que as sarcoglicanopatias; as formas dominantes (DNAJB6, HNRNPDL, TNPO3) começam na adolescência ou na idade adulta, preservam mais a marcha e envolvem menos a respiração [1]. As sarcoglicanopatias (LGMD R3–R6) e a LGMD R9 relacionada com FKRP são aqui tratadas apenas como diferencial.

O caso de um doente da coleção Coriell inicialmente classificado como distrofia facioescapuloumeral tipo 2 ilustra o diferencial com a distrofia facioescapuloumeral: a análise do D4Z4 não mostrou contração, a metilação e o haplótipo eram incompatíveis com esse diagnóstico, e o exoma identificou duas variantes patogénicas conhecidas de CAPN3 (descritas como Arg490Gln e Thr184Argfs*36, = NM_000070.3:c.1469G>A p.(Arg490Gln) e NM_000070.3:c.550del p.(Thr184ArgfsTer36)), estabelecendo uma LGMD2A [50]. A inflamação na biópsia e a rabdomiólise são dois outros pontos de confusão: doentes com calpainopatia podem receber diagnósticos de miosite ou de miopatia metabólica, como no doente de 57 anos da Reunião tratado com azatioprina e metotrexato por suspeita de polimiosite, sem efeito, antes da identificação de uma variante dominante [10].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe terapêutica modificadora da doença; o tratamento é de reabilitação, ortopédico e respiratório, adaptado a cada doente e orientado pela evolução esperada das LGMD [1, 11]. A diretriz da AAN de 2014 recomendava referenciar os doentes com distrofia muscular a uma consulta com acesso a várias especialidades (fisioterapia, terapia ocupacional, cinesioterapia respiratória, terapia da fala e deglutição, cardiologia, pneumologia, ortopedia e genética), com avaliações periódicas por fisioterapeuta e terapeuta ocupacional, e antecipar com o doente e a família as decisões sobre perda de mobilidade, necessidade de ajuda nas atividades de vida diária, complicações e cuidados de fim de vida (nível B) [23]. O OXF sublinha que o diagnóstico e a gestão das LGMD são uma área especializada e que o doente deve ser seguido por um neurologista com experiência em doenças musculares [18].

7.2. Avaliações após o diagnóstico

A diferença na avaliação cardíaca inicial reflete a escassez de envolvimento cardíaco: a AAN considerava não obrigatório referenciar doentes com LGMD2A à cardiologia na ausência de sinais ou sintomas cardíacos (nível B), e o OXF, com base no workshop ENMC de 2003, considera desnecessária a vigilância cardíaca de rotina na LGMD2A [18, 23]. O GeneReviews mantém o ecocardiograma na avaliação inicial e o PNDS um ECG de base; ambas as opções são compatíveis com a evidência, e a escolha depende sobretudo da disponibilidade e da presença de sintomas.

7.3. Fisioterapia e exercício

O programa de fisioterapia passiva e de alongamentos deve começar logo após o diagnóstico, para promover a mobilidade, prolongar a marcha e manter a flexibilidade articular; os doentes beneficiam de fortalecimento e de exercício aeróbio de baixo impacto (natação, bicicleta estática) com esforço submáximo supervisionado, com o objetivo de melhorar o desempenho cardiovascular e a eficiência muscular e de reduzir a fadiga [1]. O PNDS concretiza: sessões duas vezes por semana, de 30 a 45 minutos, adaptadas às capacidades e à fadigabilidade; contrações concêntricas para o fortalecimento controlado e evicção de contrações excêntricas nos músculos com força inferior a 4 na escala do Medical Research Council (MRC), pelo risco de lesão; alongamentos e mobilizações dos quatro membros e do tronco; verificação precoce da retração aquiliana; exercícios de equilíbrio estático e dinâmico, também sentado nos doentes em cadeira de rodas; e atividade física adaptada supervisionada, suave, regular e progressiva, para combater o descondicionamento. Para a dor subaguda ou crónica, admite massagem e neuroestimulação elétrica transcutânea [11].

A AAN de 2014 aconselhava que o exercício aeróbio combinado com treino de força submáximo supervisionado é provavelmente seguro e que o exercício aeróbio suave de baixo impacto melhora o desempenho cardiovascular e reduz a fadiga (nível C), recomendava hidratação adequada e evitar exercício até à exaustão ou de intensidade supramáxima (nível C), e pedia que os doentes fossem ensinados a reconhecer sinais de sobrecarga e de mioglobinúria: sentir-se mais fraco nos 30 minutos seguintes ao exercício, dor muscular excessiva 24 a 48 horas depois, cãibras intensas, peso nos membros e dispneia prolongada (nível B) [23]. Estas recomendações aplicam-se às distrofias musculares em geral e não foram testadas especificamente na calpainopatia.

O exercício extenuante e excessivo deve ser desaconselhado, porque agrava a necrose muscular e pode precipitar o início da fraqueza ou acelerar a atrofia; em doentes pouco afetados pode desencadear rabdomiólise e mioglobinúria, com risco de lesão renal aguda e síndrome compartimental [1].

7.4. Ortopedia e ajudas técnicas

As ajudas de marcha (bengalas, andarilhos, ortóteses e cadeiras de rodas) permitem recuperar autonomia; o GeneReviews indica ortóteses joelho-tornozelo-pé durante o sono para prevenir contraturas, dispositivos de posicionamento e assento (porque a escoliose surge sobretudo depois da dependência da cadeira de rodas), cirurgia das deformidades dos pés, da escoliose e das retrações aquilianas quando necessária e fixação escapular para a escápula alada problemática [1]. O PNDS é mais restritivo quanto à cirurgia tendinosa: em geral, as retrações não precisam de correção cirúrgica para manter a marcha durante o máximo de tempo possível, e as deformidades dos pés ou a escoliose devem ser discutidas caso a caso com a ortopedia [11]. A terapia ocupacional avalia ajudas de vida diária, deslocações, adaptação da habitação, condução e adaptação do veículo e do posto de trabalho [11]. A AAN recomendava vigiar as deformidades da coluna e referenciar a cirurgia da coluna quando necessário (nível B) [23].

7.5. Gestão respiratória

Recomenda-se vacinação anual contra a gripe e tratamento rápido das infeções respiratórias com auxílio mecânico da tosse (insuflador-exsuflador) quando necessário; a ventilação não invasiva noturna está indicada na hipoventilação noturna ou na insuficiência respiratória e pode salvar a vida dos doentes mais graves, e os auxiliares respiratórios podem prolongar a sobrevida na insuficiência respiratória crónica [1, 11]. Os doentes em cadeira de rodas podem ter tosse ineficaz, com risco de atelectasia, pneumonia e insuficiência respiratória [1, 11]. O PNDS alerta que a oxigenoterapia em alto débito sem suporte ventilatório deve ser evitada: nas doenças neuromusculares a causa principal da insuficiência respiratória é a hipoventilação alveolar e não a hipoxemia, e o oxigénio sem ventilação não remove o CO₂ e pode precipitar coma hipercápnico [11]. A AAN recomendava provas funcionais respiratórias no diagnóstico e quando surgem sintomas, e referência a pneumologia ou medicina do sono para considerar ventilação não invasiva perante sonolência diurna excessiva, sono não reparador ou insuficiência respiratória nas provas (nível B) [23].

7.6. Situações especiais e agentes a evitar

Anestesia. Não há associação demonstrada entre calpainopatia e hipertermia maligna; ainda assim, o GeneReviews recomenda evitar a succinilcolina e os anestésicos halogenados sempre que possível [1]. O PNDS, que reconhece não haver recomendações publicadas específicas, considera que não há risco estrito de hipertermia maligna, recomenda evitar o suxametónio (succinilcolina) pelo risco de hipercaliemia e rabdomiólise, prefere a anestesia local ou regional para limitar complicações respiratórias, exige avaliação prévia da CVF antes de anestesia geral, desaconselha bloqueadores neuromusculares de semivida longa, como o pancurónio, e assinala que o rocurónio parece aumentar o risco de descompensação respiratória pós-operatória; a descompensação respiratória é mais provável após cirurgia torácica ou abdominal [11]. As duas fontes divergem quanto aos halogenados; na prática, a decisão cabe à anestesiologia, com conhecimento destas posições.

Fármacos. Os hipolipemiantes, como as estatinas, devem ser evitados quando possível, embora o mecanismo de lesão muscular não esteja esclarecido [1].

Peso, traumatismos e imobilização. Evitar a obesidade e também a perda de peso excessiva (a atrofia pode acelerar com a perda de proteína muscular); evitar traumatismos, fraturas e imobilização prolongada, que causam atrofia de desuso [1, 11].

Vacinação. Não há contraindicações; nos doentes com fraqueza, é preferível vacinar num músculo pouco afetado ou por via subcutânea [11].

Gravidez. A calpainopatia não compromete a força nem a função do músculo liso uterino, e as gestações são habitualmente sem complicações; numa série alemã de 178 mulheres com doenças neuromusculares hereditárias, a apresentação fetal anómala ocorreu em 26,7% dos partos de mulheres com LGMD, sobretudo nas que estavam em cadeira de rodas, e cerca de metade das mulheres com LGMD referiu agravamento dos sintomas na gravidez [1, 51]. O bloqueio epidural pode ser difícil com deformidades graves da coluna, podendo ser necessária anestesia geral; o PNDS considera que a analgesia epidural acarreta menos risco respiratório do que a anestesia geral [1, 11]. Estes dados de LGMD não são específicos da calpainopatia.

Apoio psicossocial. O apoio social, emocional e familiar melhora a qualidade de vida e reduz o isolamento [1].

7.7. Situação regulamentar

Nenhum medicamento está autorizado para a calpainopatia pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e nenhum fármaco é recomendado na gestão; as únicas afirmações farmacológicas das fontes são evicções (succinilcolina, halogenados, estatinas) [1, 3]. Na base de designações órfãs da FDA (Office of Orphan Products Development, OOPD), consultada a 7 de outubro de 2026, nenhuma designação ligada à LGMD tem estatuto de medicamento aprovado [15]. A designação de medicamento órfão, nos EUA ou na UE, reconhece a raridade da doença e a plausibilidade do produto e dá incentivos ao desenvolvimento; não significa eficácia demonstrada nem autorização de comercialização. Nenhuma intervenção farmacológica tem indicação específica nesta doença. Para a suplementação de vitamina D referida na avaliação óssea, a referência é o rótulo de uma indicação análoga: o RCM português do colecalciferol em solução oral (Vigantol®) indica 667 a 1 334 UI por dia na profilaxia do risco reconhecido de deficiência de vitamina D e 1 334 a 3 335 UI por dia no tratamento de suporte da osteoporose, com contraindicação na hipercalcemia; a aplicação à calpainopatia é uma extrapolação dessas indicações [52].

Sem medicamento autorizado, não se colocam questões de comparticipação em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC).

7.8. Ensaios e estudos em humanos

Não há qualquer ensaio intervencional dirigido a CAPN3 registado no ClinicalTrials.gov; o ensaio de terapia génica AB-1003 (NCT05230459), por vezes listado em pesquisas sobre LGMD, destina-se à doença por FKRP [3, 55]. O único ensaio controlado com doentes com calpainopatia (MYO-029) era de segurança e incluía vários tipos de distrofia, pelo que não permite conclusões sobre eficácia na LGMD R1. A AAN recomendava não oferecer terapia génica, transplante de mioblastos, anticorpos anti-miostatina ou hormona de crescimento fora de estudos de investigação (nível R) [23].

7.9. Investigação pré-clínica e novidades recentes

As novidades dos últimos 12 meses são sobretudo de diagnóstico e de preparação de ensaios: a publicação do PNDS francês (fevereiro de 2026), os dados longitudinais de 12 meses do consórcio GRASP (abril de 2026), a análise das variantes de CAPN3 no gnomAD (setembro de 2026), as séries de formas dominantes e a correção pré-clínica de variantes de splicing [11, 27, 34, 37, 61]. No plano regulamentar, o único acontecimento deste período foi a designação órfã da FDA, em 6 de novembro de 2025, de um produto de células estaminais musculares derivadas de células satélite (MyoPax GmbH) para a LGMD 2A; não se identificou nenhum ensaio clínico intervencional, pedido de autorização ou parecer de autorização para a calpainopatia. A pesquisa realizada (ClinicalTrials.gov, bases de designações órfãs da EMA e da FDA, relatórios do promotor e PubMed) não exclui programas não divulgados [14, 15, 55].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Forma recessiva (LGMD R1)

Os pais de um doente com calpainopatia recessiva presumem-se heterozigóticos, e o estudo molecular parental é recomendado para confirmar que cada um transmite uma variante e para calcular com segurança o risco de recorrência [1]. Se apenas um dos pais for portador, depois de confirmada a paternidade e a maternidade biológicas, uma das variantes pode ter surgido de novo no probando ou como evento pós-zigótico num progenitor em mosaico; quando o probando parece homozigótico, é preciso considerar uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação (falsa homozigotia) ou uma isodissomia uniparental [1]. Os heterozigotos para uma variante associada à forma recessiva são assintomáticos e não correm risco de desenvolver a doença [1].

Cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; a variabilidade intrafamiliar é marcada, e irmãos com as mesmas variantes podem ter idades de início e evoluções diferentes [1]. Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios, salvo se o parceiro também for afetado ou portador; os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [1]. O teste de portador do parceiro deve ser considerado sobretudo se houver consanguinidade provável ou origem étnica comum, dado que em isolados genéticos a frequência de portadores é muito superior à da população geral [1]. O teste de portador nos familiares exige a identificação prévia das variantes da família [1, 18].

8.2. Forma dominante (LGMD D4)

Todos os doentes com forma dominante cujos pais foram estudados herdaram a variante de um progenitor heterozigótico, que pode ou não ter manifestações; até à revisão do GeneReviews, não estava descrita ocorrência de novo [1]. Krag e colaboradores relataram, em 2025, um doente da Reunião com variante dominante sem sintomas nos pais, irmãos e filhos, que não puderam ser estudados, pelo que não foi possível decidir entre transmissão herdada e variante de novo [10]. A história familiar pode parecer negativa por morte precoce de um progenitor, início tardio ou manifestações subclínicas; só o estudo molecular parental permite afirmá-lo [1]. O risco para os irmãos é de 50% se um progenitor for portador; se a variante não for detetada no sangue de nenhum dos pais, o risco estimado é de cerca de 1%, pela possibilidade teórica de mosaicismo germinativo, que não foi descrito nesta doença [1]. Cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante, com expressividade muito variável [1].

8.3. Familiares em risco e testes preditivos

É apropriado esclarecer o estado genético dos familiares mais velhos e mais novos aparentemente assintomáticos, para iniciar mais cedo a avaliação e a vigilância dos que dela beneficiem: teste molecular quando as variantes da família são conhecidas, ou exame neurológico quando não o são [1]. A hiperCKemia de um irmão assintomático pode representar a fase pré-sintomática; no PNDS, a hiperCKemia é frequentemente detetada no rastreio familiar [1, 11]. Na forma dominante, a expressividade variável e o início tardio exigem um aconselhamento que distinga portador de doente.

8.4. Opções reprodutivas

Identificadas as variantes da família, são possíveis o diagnóstico pré-natal (por exemplo, por biópsia das vilosidades coriónicas) e o teste genético pré-implantação [1, 18]. O momento ideal para a avaliação do risco e a discussão destas opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [1]. As perspetivas sobre o uso destes testes variam entre profissionais e dentro das famílias; a decisão é pessoal, e a gravidade variável e a evolução lenta da calpainopatia fazem parte da informação a transmitir [1]. Quando o mecanismo não está esclarecido num probando, deve ponderar-se o armazenamento de DNA [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência global e europeia

A calpainopatia é a forma mais comum de LGMD, correspondendo a cerca de 30% das LGMD no mundo, com variação de 4% a 80% consoante a região [1]. A Orphanet regista, para a LGMD R1, uma prevalência pontual europeia de 1 por 100 000 (fonte EMA, 2006), de 0,6 por 100 000 no Reino Unido, de 4,8 por 100 000 na Reunião e de 1,65 por 100 000 em Itália (valor ainda não validado); para a LGMD D4, uma classe inferior a 1 por milhão e 47 casos publicados até à data da curadoria [7]. No norte de Inglaterra, num estudo exaustivo de uma consulta de doenças musculares, a LGMD2A foi o subtipo mais frequente, com prevalência de 0,60 por 100 000 e 26,5% do grupo das LGMD [62]. No nordeste de Itália, onde a determinação de casos foi quase completa, Fanin e colaboradores identificaram 39 doentes de 28 famílias (36 vivos) entre 84 doentes rastreados; a prevalência foi de 9,47 por milhão (1:105 585) no conjunto da região, 6,4 por milhão (1:156 250) no Veneto e 16,48 por milhão (1:60 679) no Friuli-Venezia Giulia, e a frequência estimada de heterozigotos foi de 1:162, 1:198 e 1:123, respetivamente. A prevalência três vezes superior no Friuli e a mais alta no distrito de Veneza do que no resto do Veneto foram atribuídas à recorrência de c.550del e de p.(Arg490Gln), com efeito fundador sustentado pela análise de haplótipos; os autores consideraram provável que, no Friuli, a LGMD2A seja a doença neuromuscular autossómica recessiva mais frequente [28]. No sul de Itália, o rastreio de 530 indivíduos e 300 controlos estimou a frequência de portadores em 1:103 [28, 63]. O GeneReviews arredonda estes estudos para prevalências de cerca de 1:100 000 (portadores cerca de 1:160, contra 1:162 no artigo original) no nordeste e de 1:42 700 (portadores 1:103) no sul de Itália; rastreios populacionais de c.550del na Lituânia, na Croácia e na Polónia encontraram frequências de portadores de 1:175, 1:133 e 1:124 [1]. Em França, o PNDS estima a prevalência entre 10 e 70 casos por milhão e indica que a calpainopatia corresponde a cerca de 30% das LGMD francesas [11].

Na Dinamarca, a análise genómica e de cDNA identificou apenas três doentes dinamarqueses com LGMD2A, o que os autores interpretaram como prevalência cinco a seis vezes inferior à de outros países europeus; na Croácia, c.550del correspondia a 76% dos alelos e a frequência de portadores na população geral foi de 1 em 133, com os portadores originários de uma ilha e de uma região montanhosa junto ao Adriático; na Bulgária, 20 de 48 doentes (42%) tinham variantes em CAPN3, 40% eram homozigóticos para c.550del e 70% transportavam-na pelo menos num alelo [4, 8]. As proporções dentro das séries de LGMD medem a composição de doentes referenciados e não prevalências populacionais. Nos Países Baixos, a LGMD2A era a forma mais comum, com 21% (14 de 67) das famílias com LGMD num estudo de 2007 [8]. Na série holandesa de 244 doentes com LGMD recessiva ou miopatia de Miyoshi, CAPN3 representava 28% (68 doentes), e a prevalência mínima de todas as LGMD recessivas e Miyoshi foi estimada em 14,4 por milhão [64]. Na série de 238 doentes de Sáenz e colaboradores, CAPN3 foi confirmado em cerca de metade dos casos referenciados por suspeita de calpainopatia [30].

9.2. Estados Unidos e América Latina

Num programa norte-americano de diagnóstico com 4 656 doentes recrutados em mais de 150 consultas da Muscular Dystrophy Association e pela Jain Foundation, CAPN3 foi o gene mais frequente entre os diagnósticos definitivos (175 de 1 003; 17%), seguido de DYSF (16%), e observou-se uma frequência de formas dominantes superior à esperada [35]. No programa Lantern, com 6 473 doentes testados entre 2018 e 2021, CAPN3 correspondeu a 5,4% dos diagnósticos estabelecidos [48]. A diferença entre estas percentagens resulta de denominadores e critérios de seleção diferentes. Os Amish do norte do Indiana têm a prevalência mais alta descrita, cerca de 13 000 por milhão, pela variante fundadora c.2306G>A [1].

Em 13 famílias brasileiras com LGMD recessiva estudadas por ligação genética, cerca de um terço tinha LGMD2A [8]. No México, a aldeia de Tlaxcala tem uma prevalência estimada de 4 300 por milhão e frequência de portadores de 1:11, pela variante c.347C>A [1]. No Brasil, o estudo de São Paulo de 26 famílias (75 doentes) identificou cerca de 90% dos alelos mutados, com duas variantes recorrentes — R110X (c.328C>T) e 2362AG>TCATCT, esta partilhada com o País Basco — e cerca de 80% das variantes concentradas em seis exões (1, 2, 4, 5, 11 e 22), o que tem implicações para estratégias de diagnóstico dirigidas; em média, os doentes afro-brasileiros eram mais gravemente afetados [1, 31]. Numa série brasileira de seis crianças, todas do sexo feminino, com início médio aos 9 anos, observaram-se escápula alada, contraturas e hipertrofia gemelar, e uma das gémeas dizigóticas tinha fenótipo mais grave do que a irmã, confirmado por RM [65]. Numa série brasileira de RM, o sinal de pseudo-colagénio foi encontrado em 72% de 18 doentes, contra 21% de 14 doentes russos [32].

9.3. Populações fundadoras e isolados

O efeito fundador tem consequências práticas: permite começar o diagnóstico por pesquisa dirigida em pessoas destas origens e justifica oferecer teste de portador ao parceiro de origem comum [1]. A frequência de uma população isolada não deve ser transferida para a população geral do país.

9.4. Portugal

Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos ou moleculares portugueses sobre calpainopatia. Esta ausência não significa que não existam estudos publicados.

9.5. Redes e recursos

A Rede Europeia de Referência para doenças neuromusculares (ERN EURO-NMD), coordenada a partir do Hospital Pitié-Salpêtrière (Paris), reúne os centros europeus de referência [16]. A Coalition to Cure Calpain 3 (C3), organização norte-americana sem fins lucrativos dedicada à calpainopatia recessiva e dominante, mantém um registo internacional de doentes e financia investigação [1, 11, 17]. Em França, está em desenvolvimento um registo nacional das calpainopatias, financiado pela AFM-Téléthon e ligado aos 23 centros da rede FILNEMUS, destinado a estimar a incidência, a prevalência e a história natural e a definir desfechos para ensaios, incluindo de terapia génica [11]. O GeneReviews lista ainda a Association Française contre les Myopathies (AFM-Téléthon), a Muscular Dystrophy Association (MDA, EUA) e a Muscular Dystrophy UK [1]. Em Portugal, a Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN) e, no Brasil, a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM) apoiam doentes com distrofias musculares [68, 69].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Lertsakulbunlue e colaboradores publicaram em 2024 o caso de um cadete de medicina militar tailandês de 19 anos que se apresentou, durante um treino militar intenso, com mialgias, fraqueza proximal e urina escura. Tinha dor bilateral na região proximal dos membros inferiores há um ano, sem fraqueza, sem dispneia, sem alterações sensitivas, dos pares cranianos ou esfincterianas e sem consumo de drogas; era filho único de pais saudáveis e não consanguíneos. O exame mostrou marcha bamboleante ligeira, pseudo-hipertrofia gemelar bilateral e fraqueza proximal com sinal de Gowers positivo. A CK era de 401 293 U/L (normal 25–200), com aspartato aminotransferase de 4 166 U/L, alanina aminotransferase de 1 515 U/L, desidrogenase láctica de 579 U/L, ácido úrico de 797 μmol/L, creatinina de 1 mg/dL e urina turva com proteínas e eritrócitos; o ECG e o ecocardiograma foram normais. O episódio foi inicialmente atribuído a rabdomiólise de esforço precipitada por calor e exercício intenso (tabela 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11383649/table/tab1/) [70].

Apesar da redução do treino, o doente teve mais dois episódios de rabdomiólise, ambos com CK superior a 100 000 U/L, e foi afastado do treino militar. Durante seis meses de seguimento, a CK entre episódios manteve-se entre 7 000 e 10 000 U/L, com creatinina normal. A persistência de uma CK basal elevada levou à consulta de neurologia e de genética. A EMG do médio glúteo e do gémeo mostrou padrão miopático e a biópsia do gémeo revelou variação do calibre das fibras, aumento dos núcleos centrais e fibrose endomisial, compatíveis com processo distrófico; a imuno-histoquímica para distrofias não estava disponível na instituição [70].

A sequenciação do exoma identificou duas variantes em CAPN3 (NM_000070.3): c.606dup p.(Ala203CysfsTer9), nova, de enquadramento, no exão 4, e c.956C>T p.(Pro319Leu), missense já descrita, no exão 7; outras causas genéticas de distrofia foram excluídas pelo exoma. A sequenciação de Sanger mostrou que a variante de enquadramento foi herdada da mãe; o DNA paterno não estava disponível, e a origem da variante missense não pôde ser confirmada (figura 1 do artigo, com os cromatogramas: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11383649/figure/fig1/) [70]. A nomenclatura de ambas as variantes foi confirmada no VariantValidator [5]. Os autores classificaram as duas variantes como patogénicas, aplicando os critérios PVS1, PM2 e PM3 à primeira e PM1, PM2, PM3, PP3 e PP5 à segunda [70].

O caso ilustra vários pontos deste artigo. A rabdomiólise de esforço pode ser a primeira manifestação da calpainopatia, e a CK basal persistentemente elevada entre episódios é o dado que a distingue das miopatias metabólicas, nas quais a CK costuma normalizar entre crises [1, 42]. Os autores notaram que os três doentes descritos com rabdomiólise (o seu e dois da série da Mayo Clinic) tinham pelo menos um alelo missense, e sugeriram doseamento da CK antes do treino militar, proposta que não está validada [70]. O caso mostra também os limites da interpretação: a fase das variantes não foi demonstrada, porque o progenitor que transmitiria a variante missense não foi estudado, pelo que a aplicação de PM3 pressupõe uma configuração in trans não comprovada; e, segundo as especificações ClinGen para CAPN3 (versão 2.0), os critérios PM1 e PP5 não se aplicam a este gene [49]. A classificação final pode continuar a ser compatível com o diagnóstico, mas um relatório conforme às especificações atuais deveria reavaliar a evidência e indicar que a fase não foi confirmada. A recomendação do GeneReviews de desaconselhar o exercício extenuante e excessivo aplica-se diretamente a este doente [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural

A doença é invariavelmente progressiva e a perda da marcha ocorre cerca de 10 a 30 anos após o início dos sintomas (entre os 10 e os 48 anos de idade), mais cedo nos doentes com início na infância [1]. O PNDS indica uma perda da marcha cerca de 15 anos após o início, mais precoce nos doentes com início na infância e genótipo nulo/nulo [11]. Em Guipúzcoa, o início situava-se entre os 8 e os 15 anos e a dependência da cadeira de rodas surgia 11 a 28 anos depois [22]; na série multicêntrica de 238 doentes, o início médio foi de cerca de 14 anos e a idade média de dependência da cadeira de rodas de 32,2 anos, com 84% dos doentes a precisar dela entre os 21 e os 40 anos [30].

Na coorte francesa e espanhola de 85 doentes (14 a 65 anos) seguidos até quatro anos, os primeiros sintomas surgiram em média aos 13,6 anos (3 a 45), a fraqueza evidente aos 17 e o diagnóstico aos 22, o que traduz um atraso diagnóstico considerável; 44% usavam cadeira de rodas, com perda da marcha independente aos 28,5 ± 9,5 anos, e pelo menos 9% perderam a marcha durante o estudo. A força avaliada pelo teste muscular manual diminuiu 2–3% por ano em relação ao valor inicial, cerca de meio ponto de escala em quatro anos, e a fraqueza era simétrica e predominante nos músculos axiais do tronco e proximais dos membros inferiores. As mulheres estavam menos afetadas do que os homens (72% e 48% ainda andavam), com idade de início, duração da doença e tipo de variante comparáveis [6]. Esta coorte tinha uma proporção de alelos nulos superior à habitual, pela forte representação do País Basco e da Reunião, o que limita a generalização [6].

O estudo GRASP incluiu 42 doentes com LGMD R1 (61,9% mulheres; 7 a 63 anos; 48 variantes diferentes) em 11 centros; na avaliação inicial, os testes funcionais tiveram elevada fiabilidade teste-reteste, e um tempo de marcha de 10 metros superior a 11 segundos assinalava perda da capacidade de se levantar do chão sem ajuda, e superior a 15 segundos, de se levantar de uma cadeira [58]. Aos 12 meses houve declínio significativo na prova de 100 metros, na NSAD, na escala de desempenho do membro superior (PUL) e na subida de 4 degraus, mais rápido nos doentes com melhor função inicial; o tipo de variante não influenciou significativamente a velocidade de declínio [37]. A forma dominante é em geral mais ligeira, e a dependência de cadeira de rodas, quando ocorre, surge depois dos 60 anos [1].

11.2. Fatores prognósticos

São fatores de pior prognóstico o início na infância, o genótipo nulo/nulo e o sexo masculino [1, 6, 11]. A fase assintomática pode ser longa, sobretudo nas mulheres, e o início ou o agravamento podem ser precipitados por infeções, exercício extenuante, fármacos, traumatismos ou gravidez [1, 11]. A sobrevida pode ser comprometida pela insuficiência respiratória da fase avançada, para a qual os auxiliares respiratórios podem prolongar a vida [1, 11]. Nenhuma das fontes consultadas apresenta uma estimativa validada de esperança de vida na calpainopatia.

11.3. Vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

A calpainopatia é a LGMD mais frequente na maioria das populações estudadas, com cerca de 30% das LGMD no mundo e prevalência próxima de 1:100 000 na Europa, muito superior em isolados com variantes fundadoras, como os Amish do Indiana, Tlaxcala, os Mòcheni, a Reunião e o País Basco [1, 7]. Resulta da perda de função da calpaína-3, protease muscular dependente do cálcio ligada à titina, necessária à remodelação do sarcómero, à regeneração e à homeostasia do cálcio [1, 11]. A forma recessiva (LGMD R1) é a habitual; a forma dominante (LGMD D4), reconhecida desde 2016, deve-se a um número crescente de variantes com efeito dominante-negativo sobre o homodímero e é em geral mais tardia e ligeira, com dor lombar, envolvimento paravertebral e CK por vezes normal [1, 10, 13].

O quadro típico é uma doença atrófica e simétrica das cinturas e do tronco, com escápula alada, retração aquiliana, marcha em pontas dos pés, CK muito elevada na fase ativa, atrofia precoce do compartimento posterior da coxa e dos adutores com poupança do sartório e do grácil, e ausência de envolvimento facial, cardíaco e cognitivo [1, 11, 36]. A hiperCKemia assintomática, a rabdomiólise de esforço e a miosite eosinofílica são apresentações a reconhecer [1, 42].

O diagnóstico é molecular, por painel multigénico com análise de CNV ou por exoma ou genoma; em 20–30% dos doentes encontra-se apenas uma variante, o que obriga a procurar variantes intrónicas, da 3' UTR e rearranjos, a recorrer ao Western blot da calpaína-3 e ao estudo de RNA, e a ponderar a forma dominante [1, 10, 11]. A interpretação deve seguir as especificações ClinGen para CAPN3, usar o transcrito NM_000070.3 e confirmar a fase [5, 49].

A gestão é de suporte e assenta em fisioterapia adaptada com exercício submáximo supervisionado, evicção do exercício extenuante e excêntrico em músculos fracos, ortóteses e ajudas técnicas, vigilância respiratória com ventilação não invasiva quando indicada, vacinação, controlo do peso e cuidados anestésicos; as estatinas e a succinilcolina devem ser evitadas, e a vigilância cardíaca sistemática não é obrigatória na ausência de sintomas [1, 11, 23]. Nenhum medicamento está autorizado; a terapia génica com CAPN3 encontra-se em fase pré-clínica, com designação órfã europeia e norte-americana, e um produto de terapia celular recebeu designação órfã da FDA em 2025, e os estudos de história natural do GRASP e de coortes europeias estão a preparar desfechos para futuros ensaios [14, 37, 55]. O aconselhamento genético deve distinguir a transmissão recessiva da dominante, explicar a variabilidade intrafamiliar e oferecer teste de portador ao parceiro em populações com efeito fundador [1].

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