Síndrome de Predisposição ao Cancro da Mama e do Ovário Hereditário (BRCA1/BRCA2)

Tabela de Referência Inicial

Introdução

Vamos abordar neste artigo a Síndrome de Predisposição ao Cancro da Mama e do Ovário Hereditário associada aos genes BRCA1 e BRCA2, também conhecida na literatura internacional como Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome (HBOC). Trata-se de uma das condições de predisposição oncológica hereditária mais prevalentes e clinicamente relevantes conhecidas até hoje, com uma frequência estimada de variantes patogénicas nos genes BRCA1 e BRCA2 de aproximadamente 1 em cada 300 a 500 indivíduos na população geral, podendo atingir 1 em cada 40 indivíduos em populações de ascendência Asquenaze judaica, onde existem mutações fundadoras com prevalência particularmente elevada [1,2]. Do ponto de vista epidemiológico global, estima-se que variantes patogénicas em BRCA1/2 sejam responsáveis por 5% a 10% de todos os casos de cancro da mama e por 10% a 15% dos casos de cancro epitelial do ovário diagnosticados mundialmente [3]. Na Europa, os dados são consistentes com estas estimativas globais, sendo que países como a Polónia, a Islândia, a França, o Canadá e a Hungria apresentam variantes fundadoras específicas com frequências superiores às da população geral [4]. Nos Estados Unidos, dados do registo SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) sugerem que o risco vitalício de cancro da mama na população feminina geral é de 12% a 13%, ao passo que em portadoras de variante patogénica em BRCA1 este risco sobe para 60% a 72%, e em portadoras de variante patogénica em BRCA2 para 55% a 69% [4,5]. O impacto clínico é, portanto, extraordinariamente relevante para os sistemas mamário, ginecológico, pancreático e prostático, pois as portadoras e os portadores desta síndrome enfrentam riscos substancialmente elevados de desenvolvimento de tumores malignos em múltiplos órgãos ao longo da vida, frequentemente com início precoce e com padrões histopatológicos particulares que condicionam tanto o diagnóstico como as opções terapêuticas e cirúrgicas. Neste capítulo, vamos detalhar de forma abrangente a genética molecular, a fisiopatologia, os sinais, os sintomas e as manifestações clínicas por sistema, os possíveis espectros clínicos e genéticos, os sinais-chave para o reconhecimento precoce, os critérios e algoritmos diagnósticos, o rastreio oncológico, as estratégias de redução de risco farmacológicas e cirúrgicas, o tratamento sistémico dirigido e o seguimento clínico multidisciplinar, destacando os pontos essenciais para a prática da genética médica e da oncologia clínica.

Genética Molecular e Fisiopatologia

A Síndrome de Predisposição ao Cancro da Mama e do Ovário Hereditário é causada por variantes patogénicas (PV) ou provavelmente patogénicas (LP) nos genes supressores tumorais BRCA1, localizado no cromossoma 17q21.31, e BRCA2, localizado no cromossoma 13q12.3, com padrão de herança autossómica dominante em ambos os casos [1,4]. Isto significa que a presença de uma única cópia da variante em heterozigotia é suficiente para conferir risco oncológico significativamente aumentado, e que cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante causadora da doença. As mutações mais frequentes incluem deleções e duplicações de grande escala, variantes do tipo frameshift (como as muito prevalentes 185delAG e 5382insC no BRCA1 e a 6174delT no BRCA2 na população Asquenaze) [1,5], variantes do tipo missense, nonsense e variantes de splicing, que interferem diretamente na síntese, estabilidade ou função das proteínas codificadas por estes genes.

Do ponto de vista funcional, as proteínas BRCA1 e BRCA2 são componentes essenciais da maquinaria de reparação do ADN por recombinação homóloga, um mecanismo de alta fidelidade que reconhece e corrige quebras de cadeia dupla no ADN. A BRCA1 atua como proteína de sinalização multifuncional que coordena a resposta ao dano do ADN, ativa pontos de controlo do ciclo celular e interage com diversas proteínas, incluindo a RAD51, PALB2 e complexos reparadores [3,4]. A BRCA2, por sua vez, é o principal mediador do carregamento da recombinase RAD51 nos locais de ADN de cadeia simples resultantes da processamento de quebras de cadeia dupla, sendo indispensável para a formação dos filamentos de RAD51 que executam a pesquisa de homologia e a troca de fitas durante a recombinação homóloga [4]. Quando uma destas proteínas está ausente ou disfuncional por virtude de uma variante patogénica germinativa, as células ficam dependentes de mecanismos de reparação alternativos e de menor fidelidade, como a junção de extremidades não homólogas (NHEJ), acumulando erros genómicos progressivos que culminam em instabilidade cromossómica, aneuploidia e, eventualmente, transformação maligna [3]. A teoria do "segundo golpe" de Knudson é particularmente relevante neste contexto: os tumores que surgem em portadores de variantes germinativas em BRCA1/2 geralmente apresentam perda do alelo selvagem restante (loss of heterozygosity, LOH), o que origina uma deficiência homóloga de recombinação que é a base tanto da patogénese como da sensibilidade terapêutica a agentes como os inibidores de PARP [4,5]. Esta deficiência de recombinação homóloga, frequentemente designada por BRCAness, é também encontrada em tumores esporádicos com inativação somática dos genes BRCA1/2 ou com hipermetilação do promotor do BRCA1, e tem implicações terapêuticas crescentes.

É importante destacar que variantes específicas podem conferir riscos superiores ou inferiores à média para a síndrome. Por exemplo, a variante missense BRCA1 R1699Q apresenta um risco de cancro da mama estimado em apenas 24% aos 70 anos, significativamente inferior ao risco médio dos portadores de PV em BRCA1 [4,5]. De forma análoga, determinadas variantes missense e de splicing em BRCA2 têm sido associadas a penetrâncias reduzidas [4]. Esta heterogeneidade de penetrância intragénica justifica a necessidade de interpretação individualizada dos resultados genéticos e de uma gestão do risco baseada na melhor estimativa disponível para a variante específica identificada, em conjugação com a história pessoal e familiar [4].

Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

O cancro da mama constitui a manifestação oncológica mais frequente e clinicamente mais relevante nesta síndrome. Em termos de risco absoluto vitalício, as portadoras de PV em BRCA1 apresentam um risco estimado de 60% a 72% de desenvolver cancro da mama primário, ao passo que as portadoras de PV em BRCA2 têm um risco de 55% a 69% [4,5]. Adicionalmente, o risco de cancro da mama contralateral metacrónico (que é um novo tumor maligno que surge na outra mama passado algum tempo — geralmente mais de 6 meses — após o diagnóstico do primeiro cancro), é substancialmente elevado: a taxa cumulativa a 20 anos é de 30% a 40% para portadoras de PV em BRCA1 e de 25% para portadoras de PV em BRCA2, sendo este risco sobretudo relevante em mulheres pré-menopáusicas com diagnóstico antes dos 40 anos [4].

No que respeita à histopatologia, os cancros da mama associados a PV em BRCA1 são mais frequentemente do subtipo triplo negativo (RE-negativo, RP-negativo, HER2-negativo), ou seja: RE-negativo: Recetor de Estrogénio negativo (não depende de estrogénio para crescer). RP-negativo: Recetor de Progesterona negativo (não depende de progesterona para crescer). HER2-negativo: Recetor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano negativo (não tem excesso desta proteína). Estes tumores possuem taxas entre 4,4% à 16% dos casos de cancro da mama triplo negativo a apresentar PV germinativas em BRCA1 [4,5]. Já os cancros associados a PV em BRCA2 são mais frequentemente positivos para os receptores hormonais (estrogénio e/ou progesterona), embora também exista associação com o subtipo triplo negativo [4]. Em portadores masculinos (AMAB – assigned male at birth: AMAB significa "Designado Homem à Nascença"), o risco vitalício de cancro da mama é de 0,2% a 1,2% para portadores de PV em BRCA1 e de 1,8% a 7,1% para portadores de PV em BRCA2 [4], o que, embora relativamente baixo em termos absolutos, representa um excesso de risco muito significativo em comparação com o risco populacional masculino de aproximadamente 0,1%.

O cancro epitelial do ovário (incluindo o cancro das trompas de Falópio e o cancro peritoneal primário) constitui a segunda grande manifestação desta síndrome. O risco absoluto vitalício de cancro do ovário é de 39% a 58% para portadoras de PV em BRCA1 e de 13% a 29% para portadoras de PV em BRCA2. Note-se que meta-análises mais recentes com coortes de base populacional tendem a apresentar estimativas mais conservadoras (39%–44% para BRCA1 e 11%–17% para BRCA2 até aos 70–80 anos), em comparação com estudos históricos baseados em famílias de alto risco, que sobrestimavam a penetrância por viés de ascertainment. Para efeitos de aconselhamento clínico, é preferível utilizar os intervalos de acordo com o contexto de cada doente e a literatura mais recente disponível. A histologia predominante é a do adenocarcinoma seroso de alto grau, habitualmente não mucinoso, e estes tumores apresentam uma sobrevida mais favorável em comparação com os cancros do ovário esporádicos, em parte pela sua maior sensibilidade à quimioterapia baseada em platina e aos inibidores de PARP [3,4]. O início do cancro do ovário tende a ser cerca de 8 a 10 anos mais tardio em portadoras de PV em BRCA2 do que em portadoras de PV em BRCA1, facto com implicações diretas na idade recomendada para a salpingo-ooforectomia redutora de risco. É ainda relevante sublinhar que há um risco residual de cancro peritoneal primário após ooforectomia bilateral redutora de risco, estimado em 1% a 4,3% [4], bem como a possibilidade de identificação de lesões de carcinoma intraepitelial tubário seroso (STIC) no espécime cirúrgico, que se pensa constituírem lesões precursoras do cancro seroso de alto grau do ovário [4].

O risco de cancro da próstata está aumentado em portadores masculinos de PV em BRCA1/2, com um risco absoluto vitalício de 7% a 26% para portadores de PV em BRCA1 e de 19% a 61% para portadores de PV em BRCA2, comparativamente ao risco populacional de 12% a 13%. As PV em BRCA2 estão particularmente associadas a doença prostática agressiva (metastática, Gleason ≥8), com maior envolvimento nodal e menor sobrevida [4]. Este facto tem implicações clínicas diretas, nomeadamente na indicação de rastreio prostático com PSA a partir dos 40 anos nestas populações.

O risco de cancro do pâncreas está igualmente aumentado nesta síndrome, com um risco absoluto vitalício de até 5% para portadoras de PV em BRCA1 e de 5% a 10% para portadores de PV em BRCA2, o que, em comparação com o risco populacional de 1% a 2%, constitui um excesso de risco clinicamente significativo, especialmente na presença de história familiar de cancro pancreático. Outros riscos oncológicos descritos incluem o melanoma cutâneo (em portadores de PV em BRCA2), o cancro gástrico, o cancro biliar e o cancro esofágico. No que respeita ao cancro gástrico, estudos baseados em grandes coortes familiares sugeriram um risco relativo aumentado em portadores de PV em BRCA1 e BRCA2 (risco relativo de 2,17 e 3,69, respetivamente); contudo, estudos prospetivos com confirmação patológica não demonstraram uma associação consistente até à data, e os dados atuais não são suficientemente robustos para recomendar gastroscopia de vigilância de rotina em todos os portadores de PV em BRCA1/2. O que se considera razoável, com base na evidência emergente, é o rastreio e tratamento de infeção por Helicobacter pylori em portadores de PV em BRCA1/2, dado o potencial papel modificador desta infeção no risco de cancro gástrico nestas populações. Há ainda evidência emergente de um risco aumentado de cancro uterino seroso em portadoras de PV em BRCA1, embora o risco absoluto seja relativamente baixo e o seu significado clínico permaneça sob investigação [4].

Aspectos Relevantes para o Reconhecimento Clínico

Do ponto de vista clínico, esta síndrome não apresenta características dismórficas ou fenotípicas externas identificáveis, pelo que o reconhecimento depende fundamentalmente de uma história oncológica pessoal e familiar cuidadosamente colhida. Os principais sinais de alerta que devem elevar a suspeição clínica e motivar a referenciação para aconselhamento e teste genético incluem o diagnóstico de cancro da mama antes dos 50 anos, o cancro da mama triplo negativo em qualquer idade, o cancro da mama bilateral (síncrono ou metacrónico), o cancro da mama em indivíduos do sexo masculino, o cancro do ovário epitelial (incluindo das trompas de Falópio e peritoneal) em qualquer idade, o cancro do pâncreas exócrino em qualquer idade (incluindo o carcinoma de células acinares), o cancro da próstata metastático ou de alto/muito alto risco em qualquer idade, e a presença de um familiar em primeiro ou segundo grau com qualquer dos critérios acima enumerados ou com uma PV conhecida numa síndrome de predisposição oncológica. A ascendência Asquenaze judaica é também um fator que, isoladamente ou em conjugação com história familiar, pode justificar a oferta de teste genético para as mutações fundadoras específicas desta população. A história de cancro endometrial seroso é igualmente uma indicação emergente para pesquisa de PV em BRCA1 [4].

É igualmente importante reconhecer os critérios de baixa probabilidade de identificação de variantes em genes de alta penetrância, nomeadamente o diagnóstico de cancro da mama após os 65 anos sem qualquer familiar com cancro da mama, do ovário, pancreático ou prostático, ou o cancro da próstata localizado com Gleason inferior a 7 sem história familiar relevante [4]. Estes cenários têm uma probabilidade inferior a 2,5% de revelar uma variante patogénica em genes de alta penetrância, o que não invalida a possibilidade de rastreio em contexto de genes de penetrância moderada.

Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

O diagnóstico desta síndrome assenta na conjugação de avaliação clínica e familiar detalhada com testes genéticos moleculares. O processo deve ser sempre acompanhado de aconselhamento genético pré e pós-teste, idealmente conduzido por um geneticista clínico, conselheiro genético ou profissional de saúde com formação e experiência em genética oncológica [4].

Do ponto de vista dos critérios de indicação para teste genético, as Diretrizes NCCN versão 3.2026 identificam um conjunto de cenários nos quais o teste é clinicamente indicado: presença de um familiar com PV conhecida num gene de predisposição ao cancro; indivíduos que preenchem critérios de rastreio para cancro da mama, do ovário, do pâncreas ou da próstata (conforme detalhado nas páginas CRIT-2 a CRIT-6 destas diretrizes); identificação de uma PV num painel de sequenciação tumoral com implicações clínicas se confirmada em linha germinativa; e necessidade de orientação para decisões de terapia sistémica, como a utilização de inibidores de PARP. O teste genético germinativo pode igualmente ser considerado em mulheres com cancro da mama com idade de diagnóstico até 65 anos que não preencham outros critérios, embora neste cenário a maioria das PV identificadas tenda a ser em genes de penetrância moderada. A probabilidade pré-teste pode ser estimada através de modelos validados como o Tyrer-Cuzick, o BRCAPro, o CanRisk e o BOADICEA, sendo geralmente considerado um limiar de 5% de probabilidade de PV em BRCA1/2 para indicação de teste [4].

Critérios de Rastreio Genético (CRIT-2 a CRIT-6) — Desenvolvimento Detalhado

As Diretrizes NCCN versão 3.2026 para Avaliação Genética/Familiar de Alto Risco: Mama, Ovário, Pâncreas e Próstata definem critérios pormenorizados de indicação para teste genético germinativo, distribuídos pelas páginas CRIT-1 a CRIT-6. A sua exposição explícita é essencial para a prática clínica, pois constitui o principal filtro decisório para referenciação e realização de teste genético. De seguida apresentam-se os critérios completos por categoria oncológica, correspondendo ao conteúdo CRIT-2 a CRIT-6 da diretriz.

Critérios para Genes de Alta Penetrância do Cancro da Mama — CRIT-2 (Critérios Principais)

O teste genético é formalmente indicado em indivíduos que preencham pelo menos um dos seguintes critérios relativos a história pessoal de cancro da mama:

• Cancro da mama com diagnóstico até aos 50 anos de idade (independentemente de história familiar);

• Cancro da mama triplo negativo (RE-/RP-/HER2-) com diagnóstico até aos 60 anos;

• Dois ou mais cancros primários da mama independentes (ipsilaterais ou contralaterais, síncronos ou metacrónicos) no mesmo indivíduo;

• Cancro da mama em indivíduo do sexo masculino, em qualquer idade;

• Cancro da mama com cancro do ovário epitelial (incluindo das trompas de Falópio ou peritoneal) diagnosticados no mesmo indivíduo, em qualquer idade;

• Cancro da mama lobular com história pessoal ou familiar de cancro gástrico difuso (síndrome CDH1 — ver NCCN Guidelines for Gastric Cancer);

• Cancro da mama com história familiar de um ou mais familiares em primeiro, segundo ou terceiro grau com qualquer dos critérios acima, ou com cancro do ovário, pâncreas, ou próstata metastático ou de alto/muito alto risco;

• Cancro da mama em indivíduo com ascendência Asquenaze judaica conhecida, independentemente da idade de diagnóstico;

• Cancro da mama com probabilidade superior a 5% de variante patogénica em BRCA1/2 estimada por modelos validados (Tyrer-Cuzick, BRCAPro, CanRisk, BOADICEA);

• Cancro da mama com variante identificada em sequenciação tumoral (somática) com potencial implicação germinativa, que justifique confirmação em linha germinativa;

• Cancro da mama com indicação para decisão terapêutica sistémica dependente de resultado genético (por exemplo, elegibilidade para inibidores de PARP na linha adjuvante ou metastática).

Critérios Adicionais de Consideração para Teste — CRIT-3

Em adição aos critérios principais (CRIT-2), o teste genético pode ser considerado nos seguintes cenários de menor probabilidade a priori, habitualmente associados a uma probabilidade de variante patogénica estimada entre 2,5% e 5%:

• Cancro da mama com diagnóstico entre os 51 e os 65 anos, que não preencha nenhum dos critérios CRIT-2, mas em que a probabilidade pré-teste estimada por modelos formais se situe entre 2,5% e 5% para BRCA1/2;

• Cancro da mama com diagnóstico após os 65 anos, sem história pessoal ou familiar de cancro da mama, do ovário, do pâncreas ou da próstata — neste cenário a probabilidade de variante em genes de alta penetrância é inferior a 2,5% e o teste genético tem baixa rentabilidade diagnóstica (não indicado como rotina);

• História pessoal de tumor filoide maligno da mama (associação emergente com variantes em TP53 e outros genes);

• Indivíduo não afetado com familiar em primeiro ou segundo grau que preencha critérios CRIT-2, quando não é possível testar o familiar afetado.

Critérios para Genes de Susceptibilidade ao Cancro do Ovário — CRIT-4

O teste genético é indicado em qualquer indivíduo com história pessoal de cancro epitelial do ovário, das trompas de Falópio ou peritoneal primário, independentemente da histologia, da idade de diagnóstico e da história familiar. Esta recomendação aplica-se de forma universal a todas as portadoras de diagnóstico confirmado de cancro do ovário epitelial não-mucinoso, incluindo o adenocarcinoma seroso de alto grau, o endometrioide, o de células claras e o mucinoso em contexto clínico suspeito. A indicação de teste universal neste grupo oncológico decorre da elevada taxa de detecção de variantes patogénicas em BRCA1/2 (14% a 18% nos cancros do ovário esporádicos, podendo atingir valores superiores em função da histologia e da origem geográfica) e da importância terapêutica directa das variantes identificadas (elegibilidade para inibidores de PARP).

Adicionalmente, o teste é indicado em indivíduos não afetados com um ou mais familiares em primeiro ou segundo grau com cancro do ovário epitelial, das trompas de Falópio ou peritoneal, independentemente da história pessoal. Em casos de tipos histológicos raros (tumores de células germinativas, tumores dos cordões sexuais com túbulos anulares), deverão ser consideradas outras síndromes de predisposição específicas (por exemplo, Síndrome de Peutz-Jeghers para os tumores dos cordões sexuais com túbulos anulares; DICER1 para os tumores de células de Sertoli-Leydig; SMARCA4 para o carcinoma de pequenas células do ovário do tipo hipercalcémico).

Critérios para Genes de Susceptibilidade ao Cancro do Pâncreas — CRIT-5

O teste genético é indicado nos seguintes cenários relacionados com o cancro do pâncreas exócrino:

• História pessoal de cancro do pâncreas exócrino (adenocarcinoma ductal, carcinoma de células acinares ou outros subtipos exócrinos) em qualquer idade — a taxa de detecção de variantes patogénicas germinativas neste grupo é de 4% a 10%, predominantemente em BRCA2, ATM, PALB2 e genes da Síndrome de Lynch;

• História familiar de cancro do pâncreas em pelo menos um familiar em primeiro grau (pai, mãe, irmão, filho) e um ou mais familiares em segundo grau (avô, tio, primo) do mesmo lado da família, mesmo na ausência de variante germinativa conhecida — muitos centros especializados aceitam como critério a presença de um familiar em primeiro grau e um familiar em segundo grau afetados;

• Pancreatite crónica familiar, independentemente de história oncológica (associação com variantes em PRSS1, SPINK1, CFTR — não diretamente relacionadas com BRCA1/2 mas com relevância diagnóstica em painéis alargados);

• Indivíduo com variante patogénica germinativa conhecida em BRCA2, ATM, PALB2, ou genes da Síndrome de Lynch, para orientação de rastreio pancreático (conforme tabela PANC-A da diretriz).

É de notar que a diretriz NCCN versão 1.2025 (que antecede a versão 3.2026) introduziu uma atualização relevante na tabela PANC-A: a recomendação de rastreio pancreático foi explicitamente alargada a portadores de variantes patogénicas em ATM ou BRCA2 a partir dos 50 anos (ou 10 anos antes do diagnóstico mais jovem de cancro pancreático na família, o que ocorrer primeiro), mesmo na ausência de história familiar de cancro do pâncreas. Esta atualização reflecte evidência crescente de risco pancreático significativo nas portadoras de variantes em BRCA2 e ATM independentemente da história familiar.

Critérios para Genes de Susceptibilidade ao Cancro da Próstata — CRIT-6

O teste genético é formalmente indicado nos seguintes cenários relacionados com o cancro da próstata:

• Cancro da próstata metastático, em qualquer idade (incluindo sensível à castração e resistente à castração) — taxa de detecção de variantes germinativas em BRCA2 de aproximadamente 5% a 9%, superior às taxas em doença localizada;

• Cancro da próstata de risco muito alto (Gleason ≥ 8, T3b/T4, N1, ou PSA > 20 ng/mL) ou de alto risco (Gleason 7 com padrão 4+3, T3a, ou PSA 10-20 ng/mL) com início antes dos 60 anos;

• Cancro da próstata intraductal ou cribriforme no espécime de biópsia — este subtipo histológico tem associação específica com variantes em BRCA2 e constitui indicação independente para teste germinativo;

• Cancro da próstata em qualquer estadio com história familiar de: cancro da mama diagnosticado antes dos 50 anos, cancro do ovário epitelial, cancro da mama em familiar do sexo masculino, cancro do pâncreas, ou cancro da próstata metastático ou de alto risco em familiar em primeiro grau;

• Cancro da próstata com dois ou mais familiares em primeiro, segundo ou terceiro grau com qualquer cancro potencialmente hereditário do espectro BRCA1/2 (mama, ovário, pâncreas, próstata de alto risco);

• Cancro da próstata de qualquer grau com ascendência Asquenaze judaica conhecida (maior probabilidade de mutações fundadoras);

• Cancro da próstata com variante identificada em painel de sequenciação tumoral com potencial relevância germinativa (por exemplo, perda bialélica de BRCA2 ou ATM no tumor).

Para indivíduos não afetados com cancro da próstata, o teste germinativo é indicado quando existe um familiar em primeiro grau diagnosticado com cancro da próstata que preencha qualquer dos critérios acima descritos, mas que não tenha sido testado ou não possa ser testado. Em todos os cenários, a decisão de rastreio prostático com PSA e/ou RM multiparamétrica (mpRM) deve incluir tomada de decisão partilhada, com discussão explícita dos benefícios, limitações, resultados falso-positivos e potencial para sobre-diagnóstico.

Testes Genéticos e Interpretação dos Resultados

Os testes genéticos disponíveis incluem o sequenciamento de nova geração (next-generation sequencing, NGS) em painel multigénico, que permite a análise simultânea de BRCA1, BRCA2 e de um conjunto variável de outros genes de predisposição oncológica (como PALB2, ATM, CHEK2, CDH1, PTEN, TP53, RAD51C, RAD51D, BRIP1, STK11, entre outros) [4]. Este painel multigénico fenotipicamente dirigido, adaptado à história pessoal e familiar de cada indivíduo, é habitualmente mais eficiente e custo-efetivo do que o teste monogénico sequencial. É importante frisar que os testes devem ser realizados em laboratórios certificados (nos EUA pelo CAP e pelo CLIA; na Europa pelos organismos reguladores equivalentes), e que os resultados de testes de consumidor direto (DTC) ou de sequenciação tumoral isolada não devem ser utilizados para orientar decisões clínicas sem confirmação germinativa laboratorial [4]. A análise por MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) é essencial para a deteção de rearranjos de grande escala (deleções e duplicações de um ou mais exões) que não são detetáveis pela sequenciação convencional.

O resultado dos testes genéticos pode ser: positivo (PV identificada, com implicações de gestão clínica imediatas), verdadeiro negativo (ausência de variante familiar conhecida, com implicações para estratificação de risco), negativo informativo (ausência de PV em indivíduo sem familiar positivo, com menor certeza interpretativa), variante de significado incerto (VUS, que não deve ser usada para orientar a gestão clínica), ou resultado mosaico [4]. Quando uma VUS é identificada, os doentes devem ser orientados com base exclusivamente na história pessoal e familiar, e é recomendada a referenciação a programas de reclassificação de variantes e o acompanhamento periódico do laboratório (a cada 3 a 5 anos) para obtenção de informação atualizada [4]. Em caso de resultado de VUS que seja atualizado para PV pelo laboratório, o clínico tem a obrigação de comunicar esta alteração ao doente [4].

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial desta síndrome deve considerar outras condições de predisposição hereditária ao cancro da mama e/ou do ovário.

A Síndrome de Li-Fraumeni (LFS; PV germinativa em TP53) é uma síndrome autossómica dominante que confere um risco vitalício de cancro de 80% a 90%, com até 21% dos cancros a ocorrerem antes dos 15 anos. O espectro clínico clássico inclui sarcomas de tecidos moles, osteossarcomas, tumores do sistema nervoso central, leucemias, tumores adrenocorticais e cancro da mama — este último com início frequentemente antes dos 30 anos, pelo que a LFS deve ser excluída em doentes com cancro da mama antes dos 31 anos [4]. Mais recentemente, o cancro gástrico de início precoce foi reconhecido como parte do espectro da LFS. O teste genético para LFS é orientado pelos critérios de Chompret (propostos em 2001 e modificados em 2015), que incluem amplamente: diagnóstico de cancro do espectro LFS (sarcoma de tecidos moles, osteossarcoma, tumor do SNC, cancro da mama, tumor adrenocortical, leucemia, cancro do pulmão bronchoalveolar) antes dos 46 anos com pelo menos um familiar em primeiro ou segundo grau com cancro do espectro LFS antes dos 56 anos ou com múltiplos tumores primários; múltiplos tumores primários do espectro LFS no mesmo indivíduo, dos quais dois são sarcoma, tumor cerebral, cancro da mama ou tumor adrenocortical, com o primeiro antes dos 46 anos; diagnóstico de tumor adrenocortical ou carcinoma de plexo coroide em qualquer idade; e cancro da mama antes dos 31 anos independentemente da história familiar [4].

A Síndrome de Cowden (PTEN) associa-se a cancro da mama com risco de 40% a 60% e a características fenotípicas externas como triquilemomas, macrocefalia e pólipos gastrointestinais hamartomatosos. Variantes patogénicas em PALB2 conferem um risco de cancro da mama de 32% a 53% e devem ser pesquisadas no mesmo painel. Variantes em ATM e CHEK2 estão associadas a risco moderado de cancro da mama (20% a 27% e 23% a 27%, respectivamente). Para o cancro do ovário, além de BRCA1/2, genes como RAD51C, RAD51D, BRIP1 e os genes da Síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) são igualmente relevantes. É importante sublinhar que, para portadoras de PV em PALB2 e ATM, a indicação de RRSO profilática é atualmente controversa: estudos recentes demonstram consistentemente que o risco de cancro do ovário nestas portadoras é dependente da história familiar individual, não justificando uma recomendação uniforme de RRSO para todas as portadoras, ao contrário do que acontece com BRCA1/2, BRIP1 e RAD51C/D, onde o benefício da RRSO está bem estabelecido [4]. A distinção entre estas condições é fundamental para a adequação das recomendações de rastreio, das estratégias de redução de risco e do aconselhamento familiar..

Tratamento e Estratégias de Gestão de Risco

O rastreio do cancro de mama na Europa e nos Estados Unidos baseia-se na realização regular de mamografias, mas apresenta diferenças marcantes na idade de início e na própria organização dos sistemas de saúde. Na **Europa**, o modelo é predominantemente assente em programas de saúde públicos organizados e de base populacional, seguindo diretrizes que recomendam a realização de mamografias a cada dois anos, tradicionalmente para mulheres entre os 50 e os 69 anos — uma faixa etária que tem vindo a ser alargada dos 45 aos 74 anos em vários países europeus. Já nos **Estados Unidos**, o processo tende a ser mais individualizado e assente no sistema de seguros de saúde (rastreio oportunístico); a *U.S. Preventive Services Task Force* (USPSTF) recomenda o rastreio bienal (a cada dois anos) para mulheres de risco médio dos 40 aos 74 anos, embora outras sociedades médicas americanas de referência, como o *American College of Radiology*, defendam fortemente exames anuais a partir dos 40 anos, resultando numa abordagem geralmente mais precoce e intensiva em solo americano face ao modelo padronizado europeu. Mulheres com mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2 podem e devem fazer mamografias, mas o protocolo de rastreio é muito diferente e mais intensivo do que o adotado para a população em geral.

O receio de que a mamografia possa causar tumores nestas pacientes baseia-se na biologia destes genes:

• O problema da radiação: A função natural dos genes BRCA1 e BRCA2 é produzir proteínas que reparam danos no ADN das células. Nas mulheres com mutação nestes genes, este mecanismo de "conserto" celular está comprometido.

• O risco: Como a mamografia utiliza radiação ionizante (raios-X) — que por natureza causa pequenas quebras no ADN —, existe o receio de que expor estas mulheres à radiação possa acumular danos nas células mamárias que não serão reparados, precipitando o aparecimento do cancro.

Considerações:

Estudos demonstraram que a exposição à radiação mamária antes dos 30 anos em portadoras de mutação BRCA aumenta efetivamente o risco de desenvolver cancro. Além disso, antes dos 30 anos, o tecido mamário costuma ser muito denso, o que torna a mamografia pouco eficaz a detetar anomalias. No entanto, a partir dos 30 anos, o consenso clínico global (como as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network - NCCN) conclui que o benefício de detetar um tumor agressivo logo no início supera largamente o pequeno risco teórico associado à radiação da mamografia. Devido ao altíssimo risco de cancro de mama, o rastreio começa muito mais cedo do que na população em geral e utiliza uma "arma principal" diferente: a Ressonância Magnética (RM) mamária, que não utiliza radiação.

Rastreio do Cancro da Mama em Portadoras Femininas

O rastreio mamário em portadoras femininas de PV em BRCA1/2 é substancialmente mais intensivo do que o rastreio populacional padrão, em razão da elevada penetrância e do início precoce da doença. As recomendações vigentes incluem a promoção da consciência mamária desde os 18 anos, o exame clínico mamário semestral a partir dos 25 anos, e rastreio imagiológico anual com mamografia e RM mamária com contraste entre os 30 e os 75 anos. Entre os 25 e os 29 anos, a RM mamária anual é preferida à mamografia isolada, dada a maior sensibilidade da RM neste grupo etário e a menor utilidade da mamografia em mulheres jovens com tecido mamário denso. Note-se que as diretrizes europeias (ESMO) recomendam RM anual dos 25 aos 39 anos, transitando para RM + mamografia anuais apenas a partir dos 40 anos — uma diferença minor relativamente ao ponto de transição aos 30 anos preconizado pela NCCN. Ambas as abordagens são clinicamente aceitáveis; a decisão deve ser individualizada e considerar o contexto clínico e institucional. Após os 75 anos, a decisão deve ser individualizada. Em mulheres tratadas por cancro da mama que não realizaram mastectomia bilateral, o rastreio imagiológico deve ser mantido conforme a faixa etária. As evidências suportam a superioridade da RM em relação à mamografia para deteção precoce em portadoras de alto risco, com sensibilidade de 77% a 94% para a RM versus 33% a 59% para a mamografia [4].

O protocolo padrão costuma seguir este calendário:

A partir dos 18 anos:

• Consciencialização e autoexame mensal (para a mulher conhecer o seu corpo e notar alterações).

A partir dos 25 anos (ou 10 anos antes do caso mais jovem de cancro na família):

• Exame clínico das mamas por um médico especialista a cada 6 a 12 meses.

• Ressonância Magnética (RM) mamária anual com contraste. (A mamografia não é recomendada nesta faixa etária).

A partir dos 30 anos até aos 75 anos:

• Rastreio imagiológico combinado e intensivo: RM mamária anual e Mamografia anual.

• Muitos médicos optam por intercalar os exames (por exemplo, fazer a Ressonância Magnética em janeiro e a Mamografia em julho), garantindo que a paciente faz um exame de imagem a cada seis meses.

O papel da Ecografia: A ecografia não substitui a Ressonância Magnética no rastreio destas pacientes, mas pode ser utilizada como complemento ou como alternativa caso a paciente tenha alguma contraindicação para realizar a RM (como ter um pacemaker incompatível ou alergia severa ao contraste).

Mastectomia Redutora de Risco

A mastectomia bilateral redutora de risco (RRM) é a opção mais eficaz de redução do risco de cancro da mama, com estudos retrospetivos e meta-análises demonstrando uma redução do risco de aproximadamente 90% a 95% em portadoras de PV em BRCA1/2. A decisão de realizar RRM é altamente individual e deve incluir o aconselhamento sobre o grau de proteção, as opções de reconstrução, os riscos cirúrgicos, os aspetos psicossociais e de qualidade de vida, a história familiar e o risco residual com a idade. A cirurgia poupadora do mamilo (nipple-sparing mastectomy) parece ser segura neste contexto, embora sejam necessários mais dados. O rastreio clínico mamário deve ser mantido após RRM, mas o rastreio de rotina com mamografia e RM não é indicado [4].

Quimioprevenção

Os moduladores seletivos dos receptores de estrogénio (tamoxifeno, raloxifeno) e os inibidores da aromatase (exemestano, anastrozol) demonstraram eficácia na redução do risco de cancro da mama em populações de alto risco. Em portadoras de PV em BRCA1/2, o tamoxifeno demonstrou uma redução do risco de cancro da mama contralateral de aproximadamente 45% a 60% [4]. A proteção parece ser mais expressiva para portadoras de PV em BRCA2, em parte porque os tumores associados a BRCA2 são mais frequentemente RE-positivos. Em portadoras de PV em BRCA1, cujos tumores são predominantemente RE-negativos, a eficácia do tamoxifeno como prevenção primária é menos clara. A evidência relativa ao efeito dos contraceptivos orais sobre o risco de cancro da mama em portadoras de PV em BRCA1/2 é inconsistente, com estudos que sugerem aumento de risco com uso prolongado (≥5 anos), especialmente em portadoras de PV em BRCA1 com início do uso antes dos 20 anos [4].

Gestão do Risco de Cancro do Ovário

Para a gestão do risco de cancro do ovário, a salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco (RRSO) constitui a intervenção mais eficaz, reduzindo o risco de cancro do ovário/peritoneal em aproximadamente 80% e a mortalidade global em portadoras de PV em BRCA1/2 [4]. Recomenda-se a RRSO entre os 35 e os 40 anos para portadoras de PV em BRCA1, e entre os 40 e os 45 anos para portadoras de PV em BRCA2, em razão do início mais tardio do cancro do ovário nestas últimas. A decisão deve ser individualizada e discutida com ginecologista/oncologista ginecológico com experiência em predisposição hereditária, ponderando o impacto da menopausa prematura (risco cardiovascular, ósseo, neurocognitivo, sexual e de qualidade de vida) e as opções de terapia hormonal de substituição (THS). A THS pós-RRSO é geralmente não contraindicada em portadoras sem história pessoal de cancro da mama, e pode incluir estrogénio isolado (em caso de histerectomia concomitante), associação estrogénio/progestagénio, dispositivo intrauterino de levonorgestrel com estrogénio transdérmico, ou contraceptivos orais combinados. Os estudos sobre THS após RRSO têm focado maioritariamente durações médias de uso até 3 a 5 anos, e a segurança do uso a longo prazo permanece incerta. Após a RRSO, permanece um risco residual de cancro peritoneal primário de 1% a 4,3%, que deve ser comunicado às doentes [4].

Em alternativa à RRSO, a salpingectomia com ooforectomia diferida é uma opção emergente em estudo em vários ensaios clínicos prospetivos, que permite a redução de risco imediata pela remoção das trompas (consideradas o provável local de origem dos cancros serosos de alto grau) com preservação temporária dos ovários para evitar a menopausa prematura. Os principais ensaios em curso são: o estudo TUBA (Early Salpingectomy with Delayed Oophorectomy, NCT02321228), o PROTECTOR trial (Reino Unido, ISRCTN25173360), o WISP study (Women Choosing Surgical Prevention, NCT02760849) e o SOROCk study (NCT04251052). O seguimento a longo prazo destes ensaios será determinante para estabelecer se a SDO é comparável à RRSO em termos de redução do risco ovárico. Se realizada salpingectomia, a ooforectomia de conclusão deve ser efetuada conforme as diretrizes gene-específicas, salvo protocolo de ensaio clínico em contrário. A avaliação pré-operatória deve incluir CA-125 e ecografia pélvica, e o protocolo patológico SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the Fimbriated End) deve ser aplicado tanto à salpingectomia como à ooforectomia de conclusão. Em mulheres pré-menopáusicas, a ooforectomia precoce também reduz o risco de cancro da mama, embora a magnitude desta redução permaneça incerta e seja possivelmente gene-específica [4].

Os contraceptivos orais combinados (COC) demonstraram uma redução de 45% a 60% do risco de cancro do ovário em portadoras de PV em BRCA1/2, com o benefício a aumentar com a duração do uso. O dispositivo intrauterino de levonorgestrel (LNG-DIU) foi também associado a redução do risco de cancro do ovário na população geral [4]. Estes dados são relevantes para mulheres pré-menopáusicas que desejam preservação da fertilidade antes da RRSO.

Rastreio e Gestão do Cancro da Próstata

Para portadores masculinos de PV em BRCA2, o rastreio anual com PSA a partir dos 40 anos é formalmente recomendado pelas diretrizes NCCN. Para portadores de PV em BRCA1, é considerado o rastreio anual com PSA também a partir dos 40 anos. Adicionalmente, foi recentemente adicionada a possibilidade de realizar uma RM multiparamétrica (mpRM) de base até aos 50 anos (ou 10 anos antes do diagnóstico mais jovem de cancro da próstata na família), preferencialmente no contexto de ensaio clínico e em centros de alto volume com experiência nesta modalidade. A mpRM demonstrou superior sensibilidade (100%) e valor preditivo negativo (100%) em relação ao PSA isolado (57% de sensibilidade) na deteção de cancro da próstata clinicamente significativo em portadores de PV em BRCA1/2 [4]. Todas as discussões sobre rastreio devem incluir a tomada de decisão partilhada com o doente.

Rastreio do Cancro do Pâncreas

O rastreio do cancro pancreático em portadores de PV em BRCA1/2 é recomendado para aqueles com história familiar de cancro pancreático em pelo menos um familiar de primeiro ou segundo grau do mesmo lado da família que a PV. O rastreio deve ser iniciado aos 50 anos (ou 10 anos antes do diagnóstico mais jovem de cancro pancreático na família) e inclui RM/CPRM com contraste e/ou ecoendoscopia (EUS) anualmente. A realização em centros de alto volume, preferencialmente no âmbito de estudos longitudinais, é fortemente recomendada [4].

Rastreio do Melanoma

A associação entre PV em BRCA2 e risco aumentado de melanoma foi sugerida por vários estudos iniciais; contudo, num estudo mais recente e abrangente com integração de sequenciação somática e germinativa, esta associação não foi validada. Não existem atualmente diretrizes de rastreio específicas para o melanoma em portadores de PV em BRCA2, e a vigilância dermatológica sistemática neste grupo não é recomendada por evidência de grau suficiente. Recomenda-se, não obstante, a minimização da exposição ultravioleta como medida de saúde geral [4].

Tratamento Farmacológico Sistémico Dirigido

Inibidores de PARP — Base Farmacológica e Indicações Gerais

Uma das implicações terapêuticas mais relevantes desta síndrome é a sensibilidade dos tumores BRCA-associados aos inibidores de PARP (Poly-ADP Ribose Polymerase), uma classe de agentes que exploram o mecanismo de letalidade sintética: em células tumorais já deficientes em recombinação homóloga por perda de função de BRCA1/2, a inibição adicional da PARP impede a reparação de lesões de cadeia simples do ADN por vias alternativas, levando à acumulação de danos letais e à morte celular seletiva [4,5]. Esta estratégia de letalidade sintética constitui a base farmacológica de um conjunto crescente de indicações terapêuticas aprovadas.

O olaparib (Lynparza®) está aprovado para o tratamento do cancro da mama metastático HER2-negativo em portadoras de PV germinativa em BRCA1/2 (com base no ensaio OlympiAD) [4,5], e como terapia adjuvante em cancro da mama HER2-negativo de alto risco em portadoras de PV germinativa em BRCA1/2 (com base no ensaio OlympiA, que define alto risco como cancro triplo negativo ou RE-positivo com ≥4 gânglios positivos após quimioterapia neoadjuvante ou doença residual invasiva com CPS+EG ≥3) [4,5]. O olaparib está também aprovado como manutenção em cancro do ovário seroso platino-sensível recidivado, em cancro do ovário de primeira linha em doentes com resposta à quimioterapia baseada em platina, em cancro da próstata resistente à castração com PV em genes de reparação por recombinação homóloga (incluindo BRCA1/2), e como manutenção no cancro do pâncreas metastático com PV germinativa em BRCA1/2 após quimioterapia de primeira linha com resposta à platina [4,5]. O talazoparib (Talzenna®) está aprovado para cancro da mama metastático HER2-negativo em portadoras de PV germinativa em BRCA1/2. O niraparib (Zejula®) e o rucaparib (Rubraca®) têm indicações aprovadas sobretudo no contexto do cancro do ovário recidivado [4]. O veliparib está em investigação clínica avançada.

Relativamente ao cenário adjuvante no cancro da mama HER2-negativo de alto risco em portadoras de variante patogénica germinativa em BRCA1/2, a NCCN estipula critérios temporais e de sequenciação rígidos com base nos dados consolidados do ensaio OlympiA. O tratamento com olaparib oral deve ser instituído por uma duração total de 12 meses (1 ano), iniciando-se preferencialmente após a conclusão de todas as terapêuticas locais definitivas (cirurgia e radioterapia) e regimes de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. Nos tumores com recetores hormonais positivos (RE-positivos), o olaparib deve ser administrado de forma concomitante com a terapêutica endócrina padrão, não devendo esta ser atrasada.

Inibidores de PARP no Cancro do Ovário — Indicações Completas e Evidência

O perfil de indicações dos inibidores de PARP no cancro do ovário abrange múltiplos cenários clínicos, conforme detalhado na tabela seguinte:

Obs: PFS significa Progression-Free Survival (em português, Sobrevivência Livre de Progressão ou Sobreavida Livre de Progressão. 

Avaliação de Deficiência de Recombinação Homóloga (HRD) — Relevância Clínica

Um aspecto de particular relevância clínica é o papel dos testes de HRD (Homologous Recombination Deficiency) na orientação terapêutica do cancro do ovário. Embora os inibidores de PARP sejam indicados em portadoras de BRCA1/2 com base na variante germinativa, a NCCN recomenda também a pesquisa de HRD tumoral (por testes comerciais como o Myriad MyChoice CDx ou o Foundation Medicine CDx) em doentes com cancro do ovário sem variante germinativa em BRCA1/2 identificada, uma vez que 20% a 30% dos cancros do ovário apresentam HRD somática (por metilação do promotor de BRCA1, variante somática em BRCA1/2, ou alterações em outros genes da via HR como RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2). O estatuto de HRD determina a elegibilidade para olaparib + bevacizumab e niraparib em manutenção de primeira linha, e deve ser avaliado idealmente antes ou durante a quimioterapia de primeira linha para orientar as decisões de manutenção.

Inibidores de PARP no Cancro da Mama — Indicações Completas

Classificação ESCAT e Outros Alvos Moleculares Relevantes no Cancro da Mama

A European Society for Medical Oncology (ESMO) introduziu em 2018 o ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT), um sistema de classificação de alterações genómicas por utilidade clínica. No contexto do cancro da mama, os alvos de maior relevância para portadoras de PV em BRCA1/2 são classificados da seguinte forma: as PV germinativas em BRCA1/2 e a amplificação de ERBB2 são alvos ESCAT IA (prontos para uso em rotina, com evidência de ensaios aleatorizados e melhoria de sobrevivência); as mutações em PIK3CA, alterações em AKT1/PTEN e mutações em ESR1 são alvos ESCAT IA para tumores hormonais avançados após progressão em terapia endócrina com inibidores de CDK4/6; as PV germinativas em PALB2 e as mutações somáticas em BRCA1/2 são alvos ESCAT IIB (opção em contexto de progressão com fármaco dirigido disponível).

No que respeita a agentes terapêuticos dirigidos para além dos inibidores de PARP, destacam-se os seguintes para portadoras de BRCA2 com tumores hormonais avançados:

(1) o alpelisib (inibidor de PI3K), aprovado em combinação com fulvestrant para cancro da mama HR-positivo/HER2-negativo avançado com mutação em PIK3CA, após progressão em terapia endócrina com inibidor de CDK4/6 (ensaio SOLAR-1);

(2) o capivasertib (inibidor de AKT), aprovado em combinação com fulvestrant para tumores com alterações em PIK3CA, AKT1 ou PTEN (ensaio CAPItello-291, aprovado pela FDA e EMA); e

(3) o elacestrant (degradador seletivo do recetor de estrogénio, SERD), aprovado pela FDA e EMA para cancro da mama luminal avançado com mutação em ESR1 após progressão em terapia endócrina com inibidor de CDK4/6 (ensaio EMERALD).

As mutações em ESR1 são comuns no cancro da mama luminal avançado (30%–40%) após tratamento com inibidores da aromatase, e o seu rastreio é atualmente recomendado em doentes elegíveis para elacestrant. Adicionalmente, o estudo de fase II TBCRC 048 demonstrou eficácia clínica do olaparib em portadoras de PV germinativas em PALB2 e em doentes com mutações somáticas em BRCA1/2 (presentes em cerca de 3% dos doentes), suportando a classificação ESCAT IIB para estes subgrupos [4].

Inibidores de PARP no Cancro do Pâncreas — Indicação de Manutenção

O olaparib (Lynparza®) está aprovado pela FDA (desde dezembro de 2019) e integrado nas diretrizes NCCN como terapêutica de manutenção em portadores de variante germinativa em BRCA1/2 com cancro do pâncreas metastático que não progrediram após pelo menos 16 semanas de quimioterapia de primeira linha baseada em platina (geralmente FOLFIRINOX modificado ou gemcitabina + cisplatina). Ensaio POLO (fase 3): PFS de 7,4 vs. 3,8 meses (HR=0,53, p=0,004) face ao placebo; OS sem diferença estatisticamente significativa mas com benefício clínico sustentado em subgrupos (OS mediana 19,0 vs. 19,2 meses — p=NS, mas taxa de sobrevida a 2 anos: 22% vs. 9,5%). O olaparib oral na dose de 300 mg duas vezes por dia é administrado até progressão ou toxicidade inaceitável. A avaliação por TC de baseline após a quimioterapia de indução é obrigatória para confirmar ausência de progressão antes de iniciar a manutenção. Esta indicação é particularmente relevante dado o péssimo prognóstico global do adenocarcinoma ductal do pâncreas metastático e a raridade de opções de segunda linha eficazes.

Anticorpos Monoclonais Anti-Angiogénicos: Bevacizumab (Avastin®)

Para além dos inibidores de PARP, uma categoria terapêutica de relevância crescente e crescentemente integrada nas diretrizes NCCN engloba os anticorpos monoclonais, os conjugados anticorpo-fármaco (ADC — Antibody-Drug Conjugates) e os agentes imunomoduladores (inibidores de checkpoint imunitário), cujas indicações são essenciais para a prática clínica de portadores de variantes patogénicas em BRCA1/2.

O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) que inibe a angiogénese tumoral, aprovado em múltiplas indicações oncológicas relevantes para portadores de variantes em BRCA1/2.

No cancro do ovário de primeira linha, o bevacizumab está aprovado e recomendado pela NCCN em combinação com carboplatina e paclitaxel na quimioterapia de primeira linha (estádios III/IV), seguido de manutenção com bevacizumab durante até 15 a 22 meses. A combinação bevacizumab/olaparib em manutenção de primeira linha (após resposta à quimioterapia baseada em platina) está recomendada pela NCCN como Categoria 1 em portadoras de variante patogénica germinativa ou somática em BRCA1/2, com base nos dados do ensaio PAOLA-1 (olaparib + bevacizumab vs. bevacizumab isolado em manutenção: melhoria do rPFS de 22,1 vs. 16,6 meses na população geral ITT; e de 37,2 vs. 17,7 meses no subgrupo HRD/BRCA-mutado). O benefício em sobrevida global a 5 anos no subgrupo HRD foi de 65,5% (bevacizumab + olaparib) vs. 48,4% (bevacizumab). Esta combinação é especialmente relevante para portadoras de BRCA1/2 que tenham recebido bevacizumab em primeira linha.

No cancro do ovário recidivado platino-sensível, o bevacizumab em combinação com carboplatina/gemcitabina ou carboplatina/paclitaxel é recomendado pela NCCN em segunda linha ou além, com base nos ensaios OCEANS e GOG-213. A combinação niraparib + bevacizumab está também integrada nas diretrizes como opção de manutenção para doentes que não tolerem olaparib (Categoria 2A, incluída na atualização das diretrizes 2025-2026).

No cancro do ovário recidivado platino-resistente, o bevacizumab em monoterapia ou em combinação com agentes de resgate (paclitaxel semanal, ciclofosfamida oral, topotecan) é recomendado pela NCCN como opção terapêutica em doentes com doença platino-resistente. A combinação mirvetuximab soravtansine + bevacizumab (ver secção seguinte) foi recentemente incluída nas diretrizes NCCN para tumores FRα-positivos platino-resistentes.

Inibidores de Checkpoint Imunitário (Anti-PD-1): Pembrolizumab (Keytruda®)

O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 (Programmed Death-1) que restabelece a atividade citotóxica das células T contra células tumorais através do bloqueio da via imuno-inibitória PD-1/PD-L1. A sua relevância para portadoras de BRCA1/2 decorre principalmente da alta frequência de cancro da mama triplo negativo (TNBC) associado a variantes em BRCA1, subgrupo que tem sido o principal alvo de estudos de imunoterapia no cancro da mama.

No cancro da mama triplo negativo (TNBC) no setting neoadjuvante/adjuvante, o pembrolizumab em combinação com quimioterapia neoadjuvante (paclitaxel + carboplatina nas primeiras 4 semanas, seguido de ciclofosfamida + doxorrubicina ou epirrubicina nas últimas 4 semanas) seguido de pembrolizumab adjuvante (por 9 ciclos ou 1 ano) é recomendado pela NCCN como Categoria 1 no TNBC precoce (estádio II/III), com base nos dados do ensaio KEYNOTE-522. Neste estudo pivotal, o pembrolizumab adicionado à quimioterapia neoadjuvante aumentou a taxa de resposta patológica completa (pCR) de 51,2% para 64,8% (p<0,001), e melhorou a sobrevivência livre de eventos (EFS) a 3 anos de 76,8% para 84,5% (HR=0,63; p<0,001). Importantemente, este benefício foi observado independentemente do status PD-L1 e independentemente da presença de variante germinativa em BRCA1/2, sendo portanto aplicável à generalidade das portadoras de BRCA1 com TNBC precoce.

No cancro da mama metastático triplo negativo (mTNBC) em primeira linha, a NCCN recomenda o pembrolizumab em combinação com quimioterapia (nab-paclitaxel, paclitaxel, ou gemcitabina + carboplatina) como primeira linha no mTNBC com expressão de PD-L1 (CPS ≥ 10), com base nos dados do ensaio KEYNOTE-522 no setting metastático e do ensaio KEYNOTE-355 (pCR elevada e melhoria de PFS e OS em PD-L1+). Em portadoras de variante germinativa em BRCA1/2, a decisão terapêutica de primeira linha deve ponderar o benefício relativo do pembrolizumab vs. inibidores de PARP (olaparib ou talazoparib), sendo que os inibidores de PARP são preferidos quando existe variante germinativa confirmada. No entanto, a avaliação de PD-L1 (por CPS) deve ser realizada em todas as doentes com mTNBC para identificar aquelas que podem beneficiar da imunoterapia, independentemente do status BRCA.

No cancro da mama metastático TNBC PD-L1+ com a combinação sacituzumab govitecan + pembrolizumab (ASCENT-04), esta combinação foi adicionada às diretrizes NCCN (versão 1.2026) como Categoria 1 preferida em primeira linha para mTNBC com PD-L1 positivo (CPS ≥ 10), com base no ensaio ASCENT-04/KEYNOTE-D19 (publicado no NEJM em 2026). Esta combinação demonstrou superioridade significativa face ao regime padrão de quimioterapia + pembrolizumab em termos de sobrevivência livre de progressão e taxa de resposta. Especificamente nos doentes com variante germinativa em BRCA1/2 PD-L1+, a combinação representa a primeira terapêutica de primeira linha que combina ADC e imunoterapia — embora as diretrizes recomendem avaliação de elegibilidade para olaparib/talazoparib em paralelo.

Avaliação de PD-L1 e Seleção de Candidatas a Imunoterapia

A necessidade de avaliação de biomarcadores preditivos de resposta à imunoterapia, designadamente a expressão de PD-L1 por imunohistoquímica e o papel da carga mutacional tumoral (TMB — Tumor Mutational Burden), é essencial para a seleção de portadoras de BRCA1/2 candidatas a pembrolizumab no contexto do cancro da mama.

A expressão de PD-L1 deve ser avaliada pelo Combined Positive Score (CPS), que contabiliza a proporção de células PD-L1 positivas (células tumorais + linfócitos + macrófagos) em relação ao total de células tumorais viáveis. Um CPS ≥ 10 define PD-L1 positivo para efeitos de elegibilidade para pembrolizumab em combinação com sacituzumab govitecan (regime ASCENT-04) no mTNBC de primeira linha; um CPS ≥ 1 foi o critério de corte utilizado no ensaio KEYNOTE-355 para pembrolizumab + quimioterapia convencional. A NCCN recomenda que toda a doente com mTNBC seja submetida a testagem de PD-L1 por CPS no diagnóstico metastático (ou na recidiva).

No cancro do ovário, a expressão de PD-L1 e o uso de inibidores de checkpoint imunitário não demonstraram benefício clínico consistente em ensaios aleatorizados de fase 3 (atezolizumab + bevacizumab + quimioterapia no IMagyn050; pembrolizumab + quimioterapia no KEYNOTE-100), razão pela qual a imunoterapia com anti-PD-1/PD-L1 não está recomendada pela NCCN nas diretrizes de cancro do ovário para portadoras de BRCA1/2, à excepção de contexto de ensaio clínico ou de tumores com instabilidade de microssatélites (MSI-H) identificada em sequenciação tumoral.

Conjugados Anticorpo-Fármaco (ADC): Sacituzumab Govitecan (Trodelvy®)

O sacituzumab govitecan (SG) é um conjugado anticorpo-fármaco que combina um anticorpo anti-TROP-2 (trophoblast cell-surface antigen 2) com o inibidor de topoisomerase I SN-38 (metabolito ativo do irinotecano), ligados por um conector hidrolisável. O TROP-2 é sobreexpresso em 85% a 90% dos cancros da mama triplo negativo, tornando-o num alvo terapêutico altamente relevante para portadoras de BRCA1 com TNBC.

No cancro da mama metastático TNBC PD-L1 negativo (Categoria 1, Preferida — Atualização NCCN 1.2026), o sacituzumab govitecan em monoterapia foi adicionado à NCCN versão 1.2026 como Categoria 1 e regime preferido de primeira linha para doentes com mTNBC com CPS < 10 (PD-L1 negativo) e sem variante germinativa em BRCA1/2. Esta atualização é suportada pelos dados do ensaio ASCENT-03 (fase 3, publicado no NEJM em 2025), que demonstrou superioridade do SG em monoterapia face à escolha do médico em doentes PD-L1 negativas, com melhoria significativa da sobrevivência livre de progressão (PFS). Para portadoras de variante germinativa em BRCA1/2, os inibidores de PARP (olaparib, talazoparib) continuam a ser a opção preferida de primeira linha; contudo, o SG é uma opção de resgate relevante após progressão.

No cancro da mama metastático TNBC em segunda linha e além, o sacituzumab govitecan está aprovado pela FDA e integrado nas diretrizes NCCN como opção de segunda linha ou além no mTNBC pré-tratado, com base nos dados do ensaio ASCENT (fase 3, 2021): PFS de 5,6 vs. 1,7 meses (HR=0,41) e OS de 12,1 vs. 6,7 meses (HR=0,48) face à quimioterapia de escolha do médico. Em portadoras de BRCA1/2 com mTNBC que progrediram após inibidores de PARP, o SG é atualmente uma das opções de segunda linha mais recomendadas pela NCCN.

Conjugados Anticorpo-Fármaco: Mirvetuximab Soravtansine (Elahere®)

O mirvetuximab soravtansine é um ADC anti-FRα (receptor de folato alfa) que conjuga um anticorpo anti-FOLR1 com o agente antimicrotúbulos DM4. O FRα é sobreexpresso em 30% a 40% dos cancros do ovário serosos de alto grau, sendo um biomarcador preditivo de resposta e um critério de seleção obrigatório (testado por imunohistoquímica com o teste diagnóstico VENTANA FOLR1 — expressão média-alta é necessária para elegibilidade).

No cancro do ovário recidivado platino-resistente, FRα-positivo (Categoria 1), o mirvetuximab soravtansine em monoterapia foi aprovado pela FDA em novembro de 2022 (acelerada) e confirmado em outubro de 2023 (regular), e está integrado nas diretrizes NCCN como Categoria 1 para doentes com cancro do ovário epitelial, das trompas de Falópio ou peritoneal recidivado após 1 a 3 linhas de terapêutica prévia, com tumor FRα-positivo (expressão média a alta) e intervalo livre de platina inferior a 6 meses (platino-resistente). O ensaio MIRASOL demonstrou superioridade em PFS (5,6 vs. 3,9 meses, HR=0,65, p<0,001) e OS (16,5 vs. 12,7 meses, HR=0,67, p=0,04) face à quimioterapia de escolha do médico.

No cancro do ovário recidivado platino-sensível, FRα-positivo, a combinação mirvetuximab soravtansine + bevacizumab foi adicionada às diretrizes NCCN (versão 3.2024 e mantida na versão 3.2026) como opção de Categoria 2A para doentes com cancro do ovário FRα-positivo com recidiva platino-sensível (intervalo livre de platina ≥ 6 meses), em alternativa ou complementaridade aos esquemas de platina. Para portadoras de variantes patogénicas em BRCA1/2 com recidiva platino-sensível, a sequência terapêutica preferida envolve tipicamente re-tratamento com quimioterapia baseada em platina e manutenção com inibidor de PARP, reservando-se o mirvetuximab para linhas subsequentes ou como alternativa em caso de contraindicação/intolerância à platina e/ou aos inibidores de PARP.

É clinicamente relevante sublinhar que o teste de FRα por imunohistoquímica não está ainda integrado na avaliação patológica de rotina da maioria dos centros europeus, sendo frequentemente necessário solicitar retrospetivamente a testagem no tecido tumoral arquivado. A recomendação NCCN é de que todas as doentes com cancro do ovário seroso de alto grau sejam testadas para FRα no momento do diagnóstico ou da primeira recidiva, antecipando a eventual necessidade de mirvetuximab em linhas posteriores.

Conjugados Anticorpo-Fármaco: Trastuzumab Deruxtecano (T-DXd / Enhertu®) no Cancro do Ovário

O trastuzumab deruxtecano (T-DXd) é um ADC anti-HER2 com carga de payload elevada (irinotecan SN-38) que demonstrou atividade em múltiplos tumores sólidos com expressão de HER2, incluindo o cancro do ovário. As atualizações NCCN de 2025 (versão 3.2025) incluíram o T-DXd como opção nas diretrizes para cancro do ovário recidivado com expressão de HER2 (IHC 2+ ou 3+), representando uma nova via terapêutica para doentes com cancro do ovário após múltiplas linhas. Em portadoras de BRCA1/2 com cancro do ovário recidivado, a expressão de HER2 deve ser avaliada prospetivamente no tecido tumoral, uma vez que cerca de 30% dos cancros do ovário serosos de alto grau apresentam algum nível de expressão de HER2, potencialmente determinando elegibilidade para T-DXd em linhas avançadas.

Preferências de Quimioterapia de Primeira Linha Baseada em Platina

Relativamente à quimioterapia à base de platina (cisplatina, carboplatina), os tumores BRCA-associados demonstram maior sensibilidade a estes agentes por razões fisiopatológicas análogas às que explicam a eficácia dos inibidores de PARP, nomeadamente a incapacidade de reparação eficiente das aductos intrafilamentares e das quebras de cadeia dupla induzidas pela platina [4]. Este facto tem implicações na escolha do esquema quimioterápico em diferentes cenários clínicos (cancro da próstata metastático, cancro do pâncreas, cancro do ovário e cancro da mama).

No cancro do pâncreas metastático, os regimes contendo platina, especificamente o FOLFIRINOX modificado ou a combinação de gemcitabina com cisplatina, são preferidos em detrimento do regime padrão de gemcitabina com nab-paclitaxel, dadas as taxas de resposta marcadamente superiores provocadas pela deficiência de reparação do ADN. De igual modo, no cancro da mama metastático triplo negativo (CMTN) associado a BRCA, a utilização de carboplatina em monoterapia demonstrou superioridade terapêutica e perfil de tolerabilidade mais favorável em primeira linha quando comparada com os taxanos (como o docetaxel).

Evolução Terapêutica no Cancro da Próstata Metastático (mCRPC)

No cancro da próstata resistente à castração metastático (mCRPC), a abordagem guiada pela NCCN evoluiu substancialmente além da monoterapia com olaparib ou rucaparib. Atualmente, existem fortes recomendações para regimes de combinação de letalidade sintética em primeira linha para mCRPC na presença de mutações em BRCA1/2, combinando inibidores de PARP com inibidores da via do sinal do recetor de androgénio (ARPI). Destacam-se as combinações de talazoparib associado a enzalutamide, olaparib associado a abiraterona, e niraparib associado a abiraterona, que demonstraram ganho robusto na sobrevivência livre de progressão radiográfica quando comparadas com a terapêutica hormonal isolada standard nestas populações com deficiência de recombinação homóloga.

Os regimes de combinação PARP + ARPI aprovados e integrados nas diretrizes NCCN versão 3.2026 para mCRPC com variantes em genes de HRR são os seguintes:

Efeitos Colaterais e Manejo dos Efeitos Colaterais por Tratamento

Esta secção detalha o perfil de toxicidade e as estratégias de manejo dos principais agentes terapêuticos utilizados no contexto da Síndrome BRCA1/2, organizados por tratamento.

Olaparib (Lynparza®). Os efeitos colaterais mais frequentes do olaparib incluem náuseas (em aproximadamente 70% dos doentes, sendo a toxicidade mais comum), vómitos, fadiga intensa, anemia, neutropenia e trombocitopenia. Dispneia e dor abdominal são também relatadas. O risco de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (LMA) é inferior a 1%, mas constitui uma toxicidade tardia grave que exige vigilância periódica com hemograma completo ao longo de todo o tratamento e após a sua conclusão. O manejo inclui a prescrição profilática de antieméticos (ondansetron, metoclopramida) antes de cada toma, monitorização do hemograma a cada 4 semanas durante o primeiro ano de tratamento, e ajuste de dose (redução para 200 mg duas vezes ao dia e, se necessário, para 150 mg) em caso de toxicidade hematológica de grau ≥3; a suspensão temporária do fármaco pode ser necessária até recuperação hematológica.

Talazoparib (Talzenna®). O talazoparib possui o maior potencial de aprisionamento de PARP (PARP-trapping) entre os inibidores desta classe, o que se traduz numa toxicidade hematológica substancialmente superior à do olaparib: trombocitopenia de grau 3-4 em aproximadamente 55% dos doentes, anemia de grau 3-4 em cerca de 53%, e neutropenia de grau 3-4 em aproximadamente 35%. Fadiga é também muito frequente. O manejo requer monitorização hematológica mais intensiva do que para os restantes inibidores de PARP — idealmente semanal durante o primeiro ciclo de tratamento, quinzenal no segundo e terceiro ciclos, e mensal a partir daí —, ajuste de dose obrigatório e escalonado nas toxicidades hematológicas de grau ≥3, suporte transfusional (concentrado eritrocitário e/ou plaquetário) quando clinicamente indicado, e consideração de fatores de crescimento (G-CSF) em neutropenia grave recorrente. Dado o perfil de toxicidade, o talazoparib deve ser prescrito com cautela em doentes com reserva hematológica diminuída.

Niraparib (Zejula®). O niraparib apresenta como toxicidades mais relevantes a trombocitopenia de grau 3-4 (em cerca de 34% dos doentes na dose inicial de 300 mg/dia, reduzindo com as doses individualizadas de 200 mg/dia), anemia, neutropenia, hipertensão arterial, náuseas, fadiga e insónia. O risco de SMD/LMA é semelhante ao dos outros inibidores de PARP. O manejo inclui monitorização hematológica semanal durante o primeiro mês de tratamento, seguida de monitorização mensal, e individualização da dose inicial com base no peso corporal e na contagem plaquetária basal (doentes com peso < 77 kg ou contagem plaquetária < 150.000/μL iniciam com 200 mg/dia em vez de 300 mg/dia). A hipertensão deve ser monitorizada e tratada com anti-hipertensivos adequados; a suspensão temporária do niraparib é necessária em caso de crise hipertensiva ou toxicidade hematológica de grau ≥3 não resolvida com ajuste de dose.

Rucaparib (Rubraca®). O rucaparib tem como efeitos colaterais mais comuns náuseas e vómitos (frequentemente de intensidade moderada), fadiga, anemia (grau 3-4 em cerca de 25%), elevação das transaminases hepáticas (AST/ALT, geralmente transitória), trombocitopenia e disgeusia. A hepatotoxicidade, embora usualmente reversível e assintomática, requer monitorização periódica das provas de função hepática (a cada ciclo durante o primeiro ano). O manejo inclui antieméticos profiláticos (ondansetron ou palonosetrão), monitorização hematológica e hepática mensal, e ajuste de dose em caso de toxicidade de grau ≥3.

Bevacizumab (Avastin®). Os efeitos colaterais do bevacizumab mais frequentes e clinicamente relevantes são a hipertensão arterial (de grau 3-4 em 5% a 10% dos doentes), proteinúria (que pode atingir síndrome nefrótica em casos graves), hemorragia (incluindo epistaxe frequente, mas também hemorragias graves como hemoptise ou hemorragia gastrointestinal), perfuração gastrointestinal (em menos de 1% mas potencialmente fatal), tromboembolismo arterial e venoso, e comprometimento da cicatrização cirúrgica (contraindicação no período perioperatório). O manejo inclui monitorização tensional a cada ciclo com introdução ou ajuste de anti-hipertensivos conforme necessário, rastreio de proteinúria por tira-teste antes de cada ciclo (com doseamento de proteinúria nas 24 horas se > 2+), suspensão permanente em caso de perfuração gastrointestinal, fístula, Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES), crise hipertensiva não controlada ou proteinúria > 2 g nas 24 horas, e intervalo mínimo de 28 dias entre a última dose de bevacizumab e qualquer intervenção cirúrgica eletiva.

Pembrolizumab (Keytruda®). As toxicidades do pembrolizumab são predominantemente imunomediadas e podem afetar qualquer órgão ou sistema. As mais frequentes incluem pneumonite imunomediada (grau 1-2 em 3% a 5% dos doentes, podendo ser fatal se não tratada atempadamente), hepatite imunomediada (em cerca de 1%), colite (1% a 2%), endocrinopatias — hipotiroidismo em 8% a 10%, hipertiroidismo, insuficiência suprarrenal e hipofisites —, nefrite, reações cutâneas (erupção maculopapular, vitiligo) e artralgia. Fadiga é muito comum. O manejo exige vigilância clínica e laboratorial regular (provas de função tiroideia, hepática e renal antes de cada ciclo), suspensão temporária (grau 2) ou permanente (grau ≥3) do pembrolizumab em função da gravidade da toxicidade, corticoterapia sistémica precoce e agressiva para toxicidades imunomediadas graves (prednisolona 1 a 2 mg/kg/dia ou equivalente por via oral ou intravenosa, com desmame lento ao longo de pelo menos 4 a 6 semanas), imunossupressores adicionais como infliximab ou micofenolato de mofetil em toxicidades refratárias à corticoterapia, e reposição hormonal permanente nas endocrinopatias (levotiroxina, hidrocortisona/fludrocortisona conforme aplicável).

Sacituzumab Govitecan (Trodelvy®). Os efeitos colaterais mais relevantes do sacituzumab govitecan são a neutropenia grave (grau 3-4 em aproximadamente 47% dos doentes), neutropenia febril (em cerca de 6%), diarreia grave (grau 3-4 em 10% a 15%), anemia, náuseas, vómitos e alopecia. O risco de toxicidade gastrointestinal e hematológica é particularmente elevado em doentes homozigóticos para o polimorfismo UGT1A128, que apresentam metabolismo reduzido do SN-38 (metabolito ativo). O manejo inclui a genotipagem de UGT1A1 antes do início do tratamento para identificação de doentes de alto risco, início imediato de loperamida ao primeiro sinal de diarreia (4 mg na primeira toma, seguidos de 2 mg a cada 4 horas até 12 horas sem dejeções líquidas), monitorização do hemograma antes de cada ciclo, utilização profilática de G-CSF em doentes com neutropenia prévia de grau ≥3 ou neutropenia febril, ajuste ou redução de dose em toxicidades de grau ≥3 recorrentes, e redução da dose inicial para 7,5 mg/kg em doentes homozigóticos UGT1A128.

Mirvetuximab Soravtansine (Elahere®). A principal toxicidade limitante de dose do mirvetuximab soravtansine é a toxicidade ocular, que inclui visão turva, olho seco, ceratite e defeitos do epitélio corneal, afetando 40% a 60% dos doentes em qualquer grau e constituindo a causa mais frequente de ajuste de dose e suspensão do tratamento. Neuropatia periférica, fadiga, náuseas, diarreia e elevação das transaminases são também reportadas. O manejo da toxicidade ocular é multidisciplinar e inclui: instilação profilática de colírio lubrificante (lágrimas artificiais sem conservantes) e colírio vasoconstritor/anti-inflamatório antes e após cada infusão, avaliação oftalmológica sistemática com lâmpada de fenda a cada 2 a 3 ciclos (e sempre que surjam sintomas oculares), uso obrigatório de óculos de sol para proteção contra luz intensa durante o tratamento, redução de dose em toxicidade corneal de grau ≥2 (e suspensão temporária em grau ≥3), e suspensão permanente em caso de toxicidade corneal de grau 4 ou que não melhore com redução de dose.

Trastuzumab Deruxtecano (T-DXd / Enhertu®). A toxicidade mais grave e clinicamente relevante do T-DXd é a doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite, que ocorre em qualquer grau em 10% a 15% dos doentes e em grau ≥3 em cerca de 3%, podendo ser fatal (grau 5 reportado em 0,3% a 1% dos doentes em alguns estudos). Náuseas e vómitos (muito frequentes), alopecia, fadiga, neutropenia, anemia e diarreia são também efeitos comuns. O manejo da DPI requer vigilância sintomática rigorosa (dispneia, tosse seca, febre inexplicada) e consideração de TC torácica periódica ou face a qualquer sintoma respiratório novo; a suspensão imediata do T-DXd deve ocorrer em qualquer doente com suspeita de DPI de grau ≥2, com início precoce de corticoterapia sistémica (prednisolona ≥ 1 mg/kg/dia com desmame lento por pelo menos 4 semanas); a suspensão permanente é obrigatória em DPI de grau ≥3 ou em qualquer recorrência de DPI.

Quimioterapia Baseada em Platina (Cisplatina e Carboplatina). A cisplatina apresenta toxicidade renal (nefrotoxicidade, exigindo hiperhidratação IV intensiva e monitorização da creatinina antes de cada ciclo), neurotoxicidade periférica sensitiva (cumulativa e frequentemente irreversível em doses elevadas), ototoxicidade (acufenos e perda auditiva nas frequências altas, cumulativa) e náuseas/vómitos de grau 3-4 (entre os mais eméticos dos agentes quimioterápicos). A carboplatina tem perfil de toxicidade diferente, com mielossupressão predominante (trombocitopenia e neutropenia), náuseas moderadas e risco relevante de reação de hipersensibilidade/anafilática — particularmente após seis ou mais exposições anteriores. O manejo da cisplatina inclui hiperhidratação pré e pós-quimioterapia com soro fisiológico (2 a 3 litros), amifostina para neuroproteção em casos selecionados, monitorização audiométrica periódica, anti-eméticos altamente eméticos (ondansetron ou palonosetrão + aprepitant + dexametasona); para a carboplatina, o manejo contempla monitorização do hemograma com intervalos de nadir (dias 14-21), administração profilática de G-CSF em doentes de alto risco, e protocolo de dessensibilização em caso de reação de hipersensibilidade em doentes para quem o retratamento com carboplatina é clinicamente essencial.

Tamoxifeno e Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrogénio (SERMs). O tamoxifeno produz sintomas vasomotores (afrontamentos e suores noturnos) em mais de 50% das doentes, secura vaginal e dispareunia, irregularidade menstrual e amenorreia em mulheres pré-menopáusicas, e aumento do risco de tromboembolismo venoso (aproximadamente 2 a 3 vezes superior ao da população geral). O risco de cancro do endométrio é discretamente aumentado (risco absoluto de aproximadamente 0,1%/ano). Cataratas e outras alterações visuais são descritas com uso prolongado. O manejo inclui terapêutica sintomática dos afrontamentos (venlafaxina, gabapentina, ou oxybutinin em alternativa a estrogénios), vigilância ginecológica anual com ecografia transvaginal em caso de sangramento uterino anormal (não indicada em rotina na ausência de sintomas), contraindicação do tamoxifeno em doentes com história prévia de tromboembolismo venoso ou arterial, e preferência pelos inibidores da aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano) em mulheres pós-menopáusicas, dado o seu perfil de toxicidade distinto (sem risco tromboembólico ou endometrial, mas com impacto na densidade mineral óssea e artralgia).

Combinações PARP + ARPI (Olaparib+Abiraterona, Talazoparib+Enzalutamide, Niraparib+Abiraterona). As combinações de inibidores de PARP com inibidores da sinalização do recetor de androgénio apresentam perfis de toxicidade sobrepostos, com predomínio da toxicidade hematológica do inibidor de PARP (anemia, trombocitopenia, neutropenia, amplificadas com talazoparib) e das toxicidades específicas de cada ARPI: a abiraterona associa-se a retenção hídrica, hipertensão arterial e hipocaliemia por excesso de mineralocorticoide (razão pela qual é obrigatória a co-administração de prednisona 5 mg duas vezes ao dia para prevenção deste efeito), hepatotoxicidade e fadiga; o enzalutamide associa-se a fadiga intensa, síndrome das pernas inquietas, risco raro mas documentado de convulsões (contraindicado em doentes com epilepsia prévia ou lesões cerebrais com risco de epilepsia), e síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em casos raros. O manejo das combinações exige monitorização hematológica frequente (hemograma antes de cada ciclo), monitorização de função hepática e ionograma antes de cada ciclo (com particular atenção ao potássio na combinação com abiraterona), monitorização tensional e cardiológica, avaliação neurológica em qualquer doente com convulsões ou alteração do estado mental (com suspensão imediata do enzalutamide), e ajuste escalonado de dose do inibidor de PARP em caso de toxicidade hematológica de grau ≥3.

Lutetium-177 PSMA (Pluvicto®). Os efeitos colaterais mais frequentes do lutetium-177 PSMA-617 incluem fadiga (muito frequente, em mais de 50% dos doentes), xerostomia (secura oral e das glândulas salivares, resultante da expressão de PSMA nas glândulas parótidas e submandibulares, presente em mais de 40% dos doentes), náuseas, toxicidade hematológica (anemia de grau 3-4 em cerca de 14%, trombocitopenia e neutropenia em cerca de 10%), e nefrotoxicidade (com alterações da função renal em doentes com doença renal prévia ou metástases obstrutivas). Dado o mecanismo de ação por radiação ionizante, os doentes devem seguir precauções de radioprotecção específicas após a administração (isolamento de grávidas e crianças por 48 a 72 horas, uso de casa de banho privativa, lavagem cuidadosa das mãos). O manejo inclui hidratação intensiva e estimulação salivar profilática (pilocarpina, gomas de mascar sem açúcar) para redução da dose à glândula salivar, monitorização do hemograma e da função renal antes de cada ciclo e 4 semanas após cada administração, e suspensão ou adiamento do tratamento em caso de toxicidade hematológica de grau ≥3 ou deterioração significativa da função renal.

Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O diagnóstico de uma PV em BRCA1/2 tem implicações profundas para a saúde reprodutiva e o planeamento familiar. As portadoras em idade reprodutiva devem ser informadas sobre as opções de diagnóstico pré-natal (através de biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese) e de diagnóstico genético pré-implantatório (DPI), que permite a seleção de embriões não portadores após fertilização in vitro, evitando a necessidade de interrupção da gravidez [4]. O DPI com resultado de nascimentos bem-sucedidos está documentado em portadoras de PV em BRCA1/2. A decisão de utilizar estas tecnologias envolve considerações médicas, éticas, religiosas e culturais que devem ser exploradas em consulta de aconselhamento genético especializado. É igualmente relevante informar que as portadoras de PV em BRCA1 podem apresentar diminuição da reserva ovárica de forma mais precoce, o que pode condicionar as opções de criopreservação de óvulos ou embriões [4].

Adicionalmente ao aconselhamento focado na reserva ovárica e técnicas de diagnóstico pré-implantatório (DPI), é mandatório que doentes em idade fértil tenham conhecimento sobre o potencial teratogénico severo dos inibidores de PARP. Devido ao seu mecanismo de ação que interfere diretamente com a replicação celular e integridade genómica, estas moléculas causam toxicidade embriofetal severa e malformações estruturais em modelos animais.

No que respeita ao aconselhamento familiar, a identificação de uma PV numa família tem implicações diretas para todos os familiares em risco (filhos, irmãos, progenitores, tios, primos), sendo fundamental promover a comunicação e o teste genético dirigido em cascata. Em populações de ascendência Asquenaze, o teste deve incluir as três mutações fundadoras específicas (185delAG e 5382insC em BRCA1, e 6174delT em BRCA2), para além da sequenciação completa dos dois genes quando indicado [4]. Em outras populações com mutações fundadoras documentadas (polaca, islandesa, franco-canadiana, hispânica, húngara, bahamense), a história familiar e clínica deve orientar a escolha do painel e o tipo de teste [4].

É importante também considerar as implicações das variantes bialélicas em BRCA1 e BRCA2, que, embora raras, podem causar condições autossómicas recessivas graves: a variante biallélica em BRCA2 associa-se à anemia de Fanconi do grupo de complementação D1 (FA-D1), caracterizada por anomalias do desenvolvimento, falência medular precoce e predisposição a leucemias e tumores sólidos na primeira infância [4]. Variantes bialélicas em BRCA1 causaram raramente uma forma de anemia de Fanconi análoga (FANCS). Nestas situações, o aconselhamento reprodutivo do casal deve incluir a discussão sobre o risco de a prole herdar variantes bialélicas se o parceiro for também portador de PV no mesmo gene [4].

Considerações Especiais: Indivíduos Transgénero, Não Binários e com Diversidade de Género

As recomendações de rastreio e redução de risco em portadores de PV em BRCA1/2 que são transgénero, não binários ou com diversidade de género devem ser individualizadas, com base nos órgãos presentes, na história de intervenções cirúrgicas de afirmação de género e na exposição a terapia hormonal de afirmação de género. Em indivíduos com sexo biológico feminino ao nascimento (AFAB – assigned female at birth) com PV em BRCA1/2 que realizaram mastectomia de topo (redução mamária com preservação de tecido), o rastreio mamário deve ser considerado e pode incluir mamografia e/ou RM, com início potencialmente mais precoce do que na população geral. A RRSO é recomendada independentemente da identidade de género, nos mesmos critérios que para mulheres cisgénero. Em indivíduos com sexo biológico masculino ao nascimento (AMAB – assigned male at birth) com PV em BRCA1/2 que realizaram terapia estrogénica de afirmação de género, o risco de cancro da mama pode estar aumentado em relação aos homens cisgénero, embora permaneça substancialmente inferior ao das mulheres cisgénero. O rastreio da próstata com PSA deve ser mantido, embora a terapia hormonal de afirmação de género altere os valores de PSA, reduzindo a sua eficácia como marcador [4].

Caso Clínico Ilustrativo

Para consolidar os conceitos abordados, consideremos o seguinte caso clínico típico: uma mulher de 38 anos, sem história pessoal de oncologia, é referenciada a consulta de genética médica pela oncologista, que identificou cancro da mama esquerdo triplo negativo (RE-negativo, RP-negativo, HER2-negativo) na avaliação da sua irmã de 35 anos. A história familiar revelou ainda uma tia materna com cancro do ovário aos 52 anos. A probabilidade pré-teste de PV em BRCA1/2 foi estimada pelo modelo BRCAPro em 35%. Após aconselhamento genético pré-teste adequado, foi realizado painel multigénico por NGS com análise de BRCA1, BRCA2 e 25 outros genes de predisposição oncológica. O resultado revelou uma variante patogénica em BRCA1: c.5266dupC (p.Gln1756Profs*74), variante classicamente conhecida como 5382insC, com classificação ACMG de Classe 5 (Patogénica). O teste cascade foi realizado na irmã afetada, confirmando a presença da mesma variante, e foram referenciados para aconselhamento todos os familiares em primeiro grau. A doente, ainda sem história oncológica pessoal, iniciou rastreio intensificado com RM mamária e mamografia anuais, foi referenciada a consulta de ginecologia oncológica para planeamento da RRSO após discussão sobre o momento ideal (com intenção de a realizar antes dos 40 anos), e foi aconselhada sobre as opções de mastectomia redutora de risco, tendo optado por vigilância intensiva enquanto avalia o impacto psicossocial da decisão. Foi também referenciada a oncologista para discussão sobre quimioprevenção e inscrita num registo prospetivo de portadores de PV em BRCA1/2. Este caso ilustra a importância do teste cascade, do aconselhamento genético multidisciplinar e da gestão proativa e personalizada do risco em portadoras identificadas antes do diagnóstico oncológico.

Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico dos portadores de PV em BRCA1/2 depende de múltiplos fatores, incluindo o gene afetado, a variante específica, a história familiar, a presença ou ausência de cancro diagnosticado, a adesão às medidas de rastreio e redução de risco, e o acesso a cuidados especializados. Em portadoras sem cancro diagnosticado que aderem a programas estruturados de rastreio intensificado, a sobrevida aproxima-se da da população geral. Em portadoras com cancro da mama ou do ovário diagnosticado, a sobrevida global parece ser favorável em comparação com não portadoras com tumores histologicamente equivalentes, em parte pela maior sensibilidade à quimioterapia baseada em platina e aos inibidores de PARP, e em parte pelo diagnóstico frequentemente mais precoce em contexto de rastreio regular [4]. A adesão ao rastreio a longo prazo tende a diminuir com o tempo, pelo que consultas periódicas de re-consulta genética são essenciais para manutenção da adesão, para reavaliação das opções de redução de risco em diferentes fases da vida, para atualização das recomendações em função de nova evidência científica, e para discussão de testes genéticos adicionais ou emergentes [4].

O seguimento clínico deve incluir, além do rastreio oncológico já detalhado, monitorização psicossocial regular (com suporte de psicólogo especializado em oncogenética), avaliação da saúde óssea (especialmente após RRSO precoce, com risco aumentado de osteoporose), saúde cardiovascular, saúde sexual e qualidade de vida. A participação em ensaios clínicos e registos prospetivos é fortemente encorajada, pois contribui para o avanço do conhecimento e oferece acesso a tecnologias e intervenções de investigação avançada.

Resumo e Considerações Finais

Em síntese, a Síndrome de Predisposição ao Cancro da Mama e do Ovário Hereditário associada a PV germinativas em BRCA1 e BRCA2 é uma das condições de predisposição oncológica hereditária mais relevantes da medicina contemporânea, com implicações clínicas, terapêuticas e familiares de grande alcance. O diagnóstico requer aconselhamento genético qualificado, uma história oncológica familiar detalhada, e testes moleculares por NGS em painel multigénico realizado em laboratórios certificados. A gestão clínica é multidisciplinar, dinâmica e individualizada, combinando rastreio intensificado, estratégias de redução de risco farmacológicas e cirúrgicas, terapia sistémica dirigida com inibidores de PARP, anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-fármaco, inibidores de checkpoint imunitário e agentes à base de platina, e acompanhamento psicossocial contínuo. O conhecimento detalhado e atualizado desta síndrome é indispensável para o geneticista clínico, o oncologista, o ginecologista, o cirurgião, o urologista e todos os profissionais de saúde envolvidos no cuidado destas famílias. Para informação adicional e diretrizes atualizadas, recomendamos a consulta das fontes OMIM (#604370 e #612555), Orphanet (ORPHA:145), GeneReviews (NBK1247) e das Diretrizes NCCN para Avaliação Genética/Familiar de Alto Risco: Mama, Ovário, Pâncreas e Próstata, versão 3.2026.

Referências Bibliográficas

[1] Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402–2416. https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112

[2] Gabai-Kapara E, Lahad A, Kaufman B, et al. Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(39):14205–14210. https://doi.org/10.1073/pnas.1415670111

[3] Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009;101(2):80–87. https://doi.org/10.1093/jnci/djn442

[4] Daly MB, Pal T, Domchek SM, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate. Version 3.2026. National Comprehensive Cancer Network; 2026. Available at: https://www.nccn.org

[5] Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for \metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523–533. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706450

[6] Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2024. NBK1247. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/

[7] Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394–2405. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105215

[8] Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol. 2014;32(15):1547–1553. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.2820

[9] Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317–327. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1903387

[10] Chen J, Bae E, Zhang L, et al. Penetrance of breast and ovarian cancer in women who carry a BRCA1/2 mutation and do not use risk-reducing salpingo-oophorectomy: an updated meta-analysis. JNCI Cancer Spectr. 2020;4(4):pkaa029. https://doi.org/10.1093/jncics/pkaa029

[11] NCCN Clinical Practice Guidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic and Prostate, Version 3.2026; NCCN Breast Cancer Guidelines Version 1.2026; NCCN Ovarian Cancer Guidelines Version 3.2026; NCCN Prostate Cancer Guidelines Version 3.2026. Ensaios clínicos adicionais referenciados: KEYNOTE-522 (pembrolizumab neoadjuvante no TNBC); KEYNOTE-355 (pembrolizumab metastático); ASCENT-03 e ASCENT-04 (sacituzumab govitecan ± pembrolizumab no mTNBC); PAOLA-1 (olaparib + bevacizumab no ovário 1ª linha); MIRASOL (mirvetuximab soravtansine no ovário recidivado); PROpel (olaparib + abiraterona no mCRPC); TALAPRO-2 (talazoparib + enzalutamide no mCRPC); MAGNITUDE (niraparib + abiraterona no mCRPC); POLO (olaparib manutenção no pâncreas metastático).