Braquidactilias, Polidactilias e Outras Anomalias dos Dedos de Causa Genética

Braquidactilias isoladas e sindrómicas, polidactilias pré-axiais, pós-axiais e mesoaxiais, espetro da ZRS, sindactilias, camptodactilia, clinodactilia e deformidade de Kirner

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Conceito de classe: o raio digital como unidade de análise

As anomalias congénitas dos dedos constituem uma família de malformações em que o defeito se localiza nos raios digitais, isto é, no conjunto formado por um metacarpo ou metatarso e pelas respetivas falanges. A braquidactilia designa o encurtamento dos dedos por desenvolvimento anómalo das falanges, dos metacarpos ou de ambos; a polidactilia, a presença de dedos supranumerários; a sindactilia, a falta de separação entre dedos adjacentes; a camptodactilia e a clinodactilia, desvios em flexão ou no plano da palma [3, 10, 11, 58]. Estas alterações surgem como malformação isolada, como componente de uma displasia esquelética ou como parte de uma síndrome malformativa, e a primeira tarefa clínica consiste em decidir em qual destas três situações se encontra o doente [2, 10]. A braquidactilia deve distinguir-se de mãos e pés pequenos mas estruturalmente normais, como os observados na síndrome de Prader-Willi, na síndrome de Smith-Magenis e na dissomia uniparental materna do cromossoma 14 [10].

O interesse destas anomalias excede o da cirurgia da mão. As braquidactilias isoladas foram descritas como uma «família de doenças moleculares» que revela as vias de sinalização do desenvolvimento do autópode (o segmento distal do membro): a via do Indian hedgehog (IHH) e da proteína relacionada com a hormona paratiroideia (PTHrP), a via das proteínas morfogenéticas ósseas (BMP) com o fator de crescimento e diferenciação 5 (GDF5), o seu recetor BMPR1B e o antagonista noggin, a via WNT não canónica com o recetor ROR2 e os fatores de transcrição HOX [2, 10]. As polidactilias, por sua vez, resultam de defeitos do padrão anteroposterior do botão do membro e reúnem mais de três centenas de entidades [62]. Um gene pode originar fenótipos distintos conforme o mecanismo da variante: no ROR2, as variantes truncantes heterozigóticas, interpretadas como ganho de função específico, causam braquidactilia tipo B autossómica dominante, e a perda de função bialélica causa a síndrome de Robinow autossómica recessiva [10, 63].

Panorama histórico

A braquidactilia tipo A1 foi o primeiro traço humano interpretado como mendeliano dominante, a partir da tese de William Farabee em 1903, e permanece citada nos manuais de genética por esse motivo [10, 56, 64]. Julia Bell, em 1951, agrupou os heredogramas então publicados em sete classes anatómicas, e Samia Temtamy e Victor McKusick desenvolveram essa classificação em 1978 na monografia sobre a genética das malformações da mão, onde a braquidactilia aparece como uma de dez categorias [2, 10]. Temtamy e McKusick classificaram também as polidactilias (quatro pré-axiais, duas pós-axiais e formas complexas) e as sindactilias (tipos I a V), classificações ainda usadas na clínica [3, 4, 11].

A identificação molecular começou em 1996, quando Muragaki e colaboradores mostraram que a sinpolidactilia resulta de expansões do trato de polialaninas da proteína HOXD13 [65]. Seguiram-se o GDF5 (então designado CDMP1) na braquidactilia tipo C em 1997, o ROR2 na braquidactilia tipo B em 2000, o IHH na braquidactilia tipo A1 em 2001, o BMPR1B na braquidactilia tipo A2 em 2003, as variantes do homeodomínio do HOXD13 nas braquidactilias D e E em 2003 e a descoberta, também em 2003, de que a polidactilia pré-axial ligada a 7q36 resulta de variantes pontuais da ZRS (sequência reguladora da zona de atividade polarizante), um potenciador do SHH situado no intrão 5 do gene LMBR1, a cerca de 1 Mb do gene-alvo [63, 64, 66–69]. A partir de 2009, a hibridização genómica comparativa em microarray (aCGH) de alta resolução revelou que duplicações de elementos não codificantes causam braquidactilia A2 (potenciador a jusante do BMP2), sindactilia com ou sem craniossinostose (locus IHH) e as síndromes da ZRS com membros em espelho, e em 2015 a sequenciação identificou variantes de ganho de função do PDE3A na hipertensão com braquidactilia, descrita por Bilginturan em 1973 [56, 59, 70–72].

Classificações em vigor

Coexistem várias classificações, que respondem a perguntas diferentes. A classificação anatómica de Bell, desenvolvida por Temtamy e McKusick, define as braquidactilias pelo segmento encurtado: tipo A, falanges médias (A1 em todos os dedos; A2 no indicador; A3 no mínimo; A4 no indicador e no mínimo; A5 com ausência das falanges médias 2 a 5 e displasia ungueal), tipo B, falanges distais e unhas, tipo C, falanges médias do indicador, do médio e do mínimo com hiperfalangia, tipo D, falange distal do polegar, tipo E, metacarpos e metatarsos; acrescentam-se o braquimetatarso IV, a braquidactilia de Sugarman e a deformidade de Kirner [2, 10]. A esquematização de Stricker e Mundlos (2011), reproduzida no Oxford Desk Reference, associa cada padrão aos genes conhecidos e subdivide a braquidactilia B em B1 (ROR2) e B2 (NOG) [10]. Hertzog propôs três subtipos de braquidactilia E: E1, encurtamento limitado ao quarto metacarpo ou metatarso; E2, combinações variáveis de metacarpos com encurtamento das falanges distais do primeiro e terceiro dedos e médias do segundo e quinto; E3, categoria duvidosa [2].

A Nosologia das doenças genéticas do esqueleto, revisão de 2023, elaborada pela Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas (ISDS) com a ERN BOND e o Orphanet, lista 771 entidades associadas a 552 genes em 41 grupos e adota a nomenclatura diádica, que junta o fenótipo e o gene («brachydactyly type A1, IHH-related») [1]. As braquidactilias ocupam os grupos 18 (isoladas) e 19 (como parte de síndromes), colocados após as displasias acromesomélicas e acromélicas; a braquidactilia E2 por PTHLH foi para o grupo 28, das alterações da cascata da hormona paratiroideia; as polidactilias e sindactilias formam o grupo 40 («polidactilia-sindactilia-trifalangia»); o espetro de Werner da ZRS e a aqueiropodia estão no grupo 38 (hipoplasia e redução dos membros); a mão e o pé fendidos, no grupo 39 [1].

As polidactilias classificam-se pela posição do dedo supranumerário em relação ao eixo do membro. A polidactilia pós-axial (no lado cubital da mão ou peronial do pé) divide-se em tipo A, com dedo bem formado articulado com o quinto ou com um sexto metacarpo, e tipo B, com dedo rudimentar, por vezes reduzido a um apêndice cutâneo pediculado no bordo do quinto dedo [3]. A polidactilia pré-axial (lado radial ou tibial) tem quatro tipos de Temtamy e McKusick: tipo I, duplicação do polegar ou do hálux; tipo II, polegar trifalângico ou duplicação do hálux; tipo III, polegares ausentes substituídos por um ou dois dedos pré-axiais supranumerários; tipo IV, polegares largos com polissindactilia pré-axial e polidactilia pós-axial [3]. A polidactilia mesoaxial (central) envolve o terceiro ou o quarto metacarpo com sindactilia óssea, e a radiografia mostra um metacarpo em Y [3, 58]. Na cirurgia, a duplicação do polegar classifica-se pela classificação de Wassel-Flatt (do distal para o proximal, números ímpares para falange ou metacarpo bífido, números pares para duplicação ao nível articular, tipo VII para o polegar trifalângico), pela de Rotterdam ou pela de Chung [4, 73]. A classificação Oberg-Manske-Tonkin (OMT), de base dismorfológica, publicada em 2010 e atualizada em 2014 e 2020, foi adotada pela Federação Internacional das Sociedades de Cirurgia da Mão (IFSSH) para todas as diferenças congénitas do membro superior [74].

As sindactilias não sindrómicas foram reorganizadas por Malik (2012) em pelo menos nove tipos com subtipos, a maioria autossómicos dominantes, dois autossómicos recessivos e um ligado ao X recessivo [6]. Os tipos I a V de Temtamy e McKusick, reproduzidos no Oxford Desk Reference, definem-se pelos dedos envolvidos: tipo I, terceiro e quarto dedos das mãos e segundo e terceiro dos pés; tipo II (sinpolidactilia), terceiro e quarto das mãos e quarto e quinto dos pés com duplicação na membrana; tipo III, quarto e quinto das mãos; tipo IV (Haas), fusão completa do primeiro ao quinto dedos; tipo V, fusão do quarto e quinto metacarpos com sindactilia cutânea [11]. A Nosologia de 2023 acrescenta à lista a sindactilia de Cenani-Lenz (LRP4), a fusão metacárpica 4–5 ligada ao X (FGF16) e a sindactilia sinostótica mesoaxial com redução falângica de Malik-Percin (BHLHA9), correspondentes aos tipos VII, VIII e IX [1, 51].

A camptodactilia classifica-se pelo esquema de Benson (1994) com as subdivisões de Foucher: tipo I, unilateral, do lactente, no quinto dedo; tipo II, unilateral, da adolescência, mais frequente em raparigas; tipo III, bilateral e congénita, com contraturas graves de vários dedos, frequentemente sindrómica; os tipos I e II subdividem-se em corrigível e rígido [7]. A clinodactilia classifica-se pela etiologia (Burke e Flatt: familiar, associada a outras anomalias, por lesão epifisária ou associada a polegar trifalângico), pela gravidade e envolvimento de partes moles (Cooney: simples, complexa, complicada se superior a 45 graus) ou apenas pelo ângulo (Ali e colaboradores: menos de 5 graus, 5 a 10 graus, 15 a 30 graus, mais de 30 graus) [7].

Definições operacionais

As definições padronizadas da série «Elements of morphology» evitam ambiguidades na descrição [58]. Os dedos numeram-se de 1 a 5 a partir do lado radial ou tibial (F para os dedos da mão, T para os do pé); quando um dedo está duplicado e a origem é identificável, os duplicados rotulam-se A e B, sendo A o mais anterior. A polidactilia pós-axial da mão define-se como a presença de um dedo supranumerário que não é polegar e substitui o termo «polidactilia cubital»; a polidactilia pré-axial é a duplicação total ou parcial do primeiro raio, cujo extremo ligeiro é uma unha bífida ou uma falange distal com lacuna central; um polegar apenas largo, sem linha de fenda, descreve-se como «polegar largo» [58]. A sindactilia cutânea dos dedos da mão define-se como uma continuidade de partes moles que se estende pelo menos até à articulação interfalângica proximal (IFP), e a sindactilia óssea como a fusão lateral por cartilagem ou osso; a camptodactilia, como a impossibilidade de estender a 180 graus a IFP ou a interfalângica distal (IFD), de forma ativa ou passiva; a clinodactilia, como a curvatura lateral de um dedo no plano da palma por alteração das falanges, mais frequente no quinto dedo e quase sempre radial [58]. A deformidade de Kirner é um encurvamento radial e palmar da falange distal do quinto dedo, cuja ponta aponta para a eminência tenar [2, 58].

Entidades do âmbito e remissões

Este artigo trata a classe de forma uniforme: as braquidactilias isoladas e as sindrómicas em que a braquidactilia é o sinal dominante (incluindo a hipertensão com braquidactilia, a síndrome de Temtamy, a artropatia digital familiar com braquidactilia e a braquidactilia tipo Christian), as polidactilias isoladas e o espetro da ZRS, as sindactilias isoladas, a camptodactilia, a clinodactilia e a deformidade de Kirner. Algumas entidades são resumidas apenas para o diagnóstico diferencial: as doenças relacionadas com o NOG e as sinostoses do GDF5, a deficiência de SHOX, as síndromes de Greig e de Pallister-Hall, a síndrome de Holt-Oram, as displasias acromesomélicas do GDF5 e do BMPR1B, a síndrome de Robinow e a displasia mesomélica de Werner, a malformação de mão-pé fendido, a sequência de Poland e as ciliopatias com polidactilia (síndrome de Bardet-Biedl e síndrome de Meckel-Gruber).

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

Desenvolvimento do autópode e vias envolvidas

Os dedos estão separados por volta dos dias 52 a 55 após a fecundação; uma falha genética da separação, que no modelo murino envolve a inibição da apoptose interdigital, ou um evento disruptivo nesse período produz sindactilia [3, 8, 11]. O número e a identidade dos dedos dependem do eixo anteroposterior do botão do membro, controlado pela proteína sonic hedgehog (SHH), expressa na zona de atividade polarizante (ZPA) do bordo posterior (cubital); a expressão do SHH no membro é comandada pela ZRS, um potenciador situado no intrão 5 do gene vizinho LMBR1, a cerca de 1 Mb de distância [69, 75]. Os efetores intracelulares desta via são os fatores de transcrição GLI; o GLI3 funciona como ativador e como repressor e depende do cílio primário em muitos tecidos; a perda de função do GLI3 causa polidactilia pré e pós-axial, e a perda de função bialélica do GLI1 causa polidactilia pós-axial com traços sobreponíveis aos da síndrome de Ellis-van Creveld, uma doença de sinalização hedgehog diminuída [52, 76]. Biesecker contou 310 entidades com polidactilia em 2010, 80 delas com variantes causais em 99 genes, dominados por genes de sinalização e do corpo basal e cílio primário [62].

O comprimento das falanges e dos metacarpos depende da ossificação endocondral das cartilagens de crescimento. O IHH, produzido pelos condrócitos pré-hipertróficos, coordena a proliferação e o início da hipertrofia em parte através da PTHrP, codificada pelo PTHLH; a perda de função de qualquer dos dois encurta segmentos por diferenciação condrocitária prematura e encerramento precoce das cartilagens de crescimento [8, 77]. A formação das articulações e a condrogénese digital dependem do GDF5, que sinaliza pelo recetor tipo I BMPR1B (ALK6) e pelos fatores SMAD1/5/8, e é inibido pelo noggin; o ROR2, recetor da via WNT5A não canónica, interage funcionalmente com o GDF5 e o BMPR1B, o que explica a sobreposição clínica entre as braquidactilias A2, B e C [2, 8]. Os genes HOX do agrupamento D, em particular o HOXD13, regulam o momento e a extensão do crescimento local e a ramificação dos raios no autópode, e uma dose diploide dos genes HOXD é necessária para o padrão anteroposterior normal [65, 78].

Tabela de todos os tipos e genes da classe

Braquidactilia tipo A1 e IHH

O IHH (2q35; transcrito de referência MANE NM_002181.4) codifica o Indian hedgehog, um morfogénio secretado cujo fragmento N-terminal, após autoclivagem e ligação ao colesterol, se liga aos recetores PTCH1/PTCH2 e ativa a transcrição dependente de GLI [8]. Gao e colaboradores identificaram em 2001 três variantes missense heterozigóticas no domínio N-terminal de sinalização em todos os afetados de três famílias grandes não relacionadas com braquidactilia A1; os três resíduos são conservados em vertebrados e invertebrados e situam-se adjacentes na superfície da proteína [64]. No ClinVar, estas variantes correspondem a NM_002181.4:c.283G>A p.(Glu95Lys), patogénica, c.300C>A p.(Asp100Glu), patogénica, e c.391G>A p.(Glu131Lys), provavelmente patogénica; a variante c.472C>T p.(Arg158Cys), descrita numa família com achados radiológicos invulgares, está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica [56, 90]. O mecanismo é a perda de sinalização, e o mesmo gene em homozigotia causa a displasia acrocapitofemoral autossómica recessiva (baixa estatura pós-natal, epífises em cone nas mãos e nas ancas, epífises femorais em ovo), conhecida em cerca de quatro famílias [8]. Em sentido oposto, duplicações do locus IHH que incluem elementos não codificantes conservados causam sindactilia tipo I e craniossinostose tipo Filadélfia, por expressão ectópica ou excessiva do gene [1, 71]. A braquidactilia A1 é geneticamente heterogénea: há um locus em 5p13.3-p13.2 (A1B), e variantes do GDF5 (A1C, dominante ou recessiva) e do BMPR1B (A1D) produzem o mesmo padrão [2, 8].

Eixo GDF5, BMPR1B e BMP2: braquidactilias A2 e C

O BMPR1B (4q22.3; NM_001203.3) codifica o recetor tipo I ALK6, principal recetor do GDF5 e do BMP7 no membro em desenvolvimento [8]. Lehmann e colaboradores mapearam a braquidactilia A2 em duas famílias alemãs e encontraram duas variantes com mecanismos diferentes: p.Ile200Lys no domínio GS, sem atividade cinase, e c.1456C>T p.(Arg486Trp), C-terminal ao domínio cinase, com atividade cinase normal; ambas inibem fortemente a condrogénese em cultura de micromassa [67]. A p.(Arg486Trp) está registada no ClinVar como patogénica, e os resíduos 486 recorrem em várias famílias (Trp, Gln, Leu) [8, 90]. Kjaer observou que a poupança do quarto dedo distingue a forma de Mohr-Wriedt e identificou o GDF5 como segundo gene de BDA2 [2]. Dathe e colaboradores mostraram, numa família negativa para os dois genes, uma microduplicação de cerca de 5,5 kb numa sequência não codificante conservada cerca de 110 kb a jusante do BMP2 (20p12.3), detetada só por aCGH de alta densidade; o segmento dirige a expressão de um gene repórter nos membros de ratinho transgénico, o que identifica um potenciador específico do membro [70]. A sequenciação codificante não deteta este mecanismo [8].

O GDF5 (20q11.2; NM_000557.5) produz uma série graduada de fenótipos conforme a atividade residual: uma revisão sistemática reuniu 49 variantes patogénicas e oito fenótipos com transmissão dominante e recessiva [8]. A perda de função heterozigótica ligeira causa braquidactilia C e A2; a perda de função bialélica grave causa as displasias acromesomélicas de Grebe, Hunter-Thompson e du Pan; o ganho de função, por variantes que escapam à inibição pelo noggin ou alteram a especificidade do recetor, causa sinfalangismo proximal 1B e sinostoses múltiplas 2 com surdez de condução [1, 8]. Na braquidactilia C, Polinkovsky e colaboradores descreveram em 1997 as primeiras variantes heterozigóticas, interpretadas como perda de função; Schwabe descreveu uma variante missense homozigótica no pró-domínio numa família turca consanguínea, em que os homozigóticos tinham braquimesofalangia e hiperfalangia e os heterozigóticos apenas encurtamento ligeiro do quarto e quinto metacarpos, sugerindo herança semidominante; Everman documentou não penetrância num portador [2, 56, 66]. A ClinGen classifica o GDF5 com pontuação 3 de haploinsuficiência [8].

ROR2 e braquidactilia tipo B

O ROR2 (9q22.31; NM_004560.4) codifica um recetor tirosina-cinase órfão da via WNT5A não canónica [8]. Oldridge e colaboradores identificaram em três famílias com braquidactilia B variantes heterozigóticas (duas nonsense e uma frameshift) concentradas num segmento de sete aminoácidos da proteína de 943, todas a truncar a porção intracelular logo após o domínio cinase; dois doentes com deleções de 9q22 que incluíam o ROR2 não tinham braquidactilia B, o que sustenta um ganho de função específico do recetor truncado e estável na membrana [8, 63]. Schwabe mostrou que as variantes mais distais se associam a um fenótipo mais grave do que as proximais [2, 91]. A perda de função bialélica do mesmo gene causa a síndrome de Robinow recessiva [1]. Num subconjunto de doentes sem variante do ROR2, com braquidactilia B acompanhada de sinfalangismo proximal e sinostose cárpica, Lehmann identificou variantes do NOG (braquidactilia B2), hoje integradas na perturbação do espetro do sinfalangismo relacionada com o NOG [2, 8].

HOXD13: sinpolidactilia, braquidactilias D e E e sindactilia V

O HOXD13 (2q31.1; NM_000523.4) é o gene mais 5' do agrupamento HOXD e codifica um fator de transcrição com homeodomínio [8, 68, 92]. A sinpolidactilia tipo 1 resulta de expansões de uma repetição trinucleotídica imperfeita que codifica um trato de 15 alaninas na região N-terminal, fora do domínio de ligação ao DNA [65, 86]. Goodman e colaboradores estudaram 20 famílias com 7 a 14 alaninas adicionais: o tamanho da expansão não varia dentro da família, mesmo ao longo de seis gerações, e a penetrância e a gravidade aumentam com o tamanho da expansão nas mãos (P = 0,012) e nos pés (P < 0,00005); na família com 14 alaninas adicionais, todos os afetados tinham um fenótipo grave e uniforme com envolvimento dos primeiros dedos e do carpo distal, e os homens tinham hipospádias, coerente com a expressão do HOXD13 no tubérculo genital [86]. A correlação levou os autores a interpretar a expansão como ganho de função específico [8]. No ClinVar, as expansões descrevem-se como duplicações ou inserções em fase, por exemplo NM_000523.4:c.180_209dup p.(Ala71_Ser72insAla[10]), patogénica; variantes truncantes como c.673del p.(Ser225fs) e c.858del p.(Gln287fs) também estão registadas como patogénicas em sinpolidactilia [90]. Os homozigóticos têm metacarpos e metatarsos transformados em ossos curtos de tipo cárpico e társico, e uma revisão de casos homozigóticos propôs o hálux relativamente longo e desviado medialmente, com ou sem «cupping» do antepé, como sinal patognomónico [8, 65].

No outro extremo da série alélica, Johnson e colaboradores descreveram as variantes missense do homeodomínio c.923C>G p.Ser308Cys e c.940A>C p.Ile314Leu, associadas a braquidactilia de metacarpos, metatarsos e falanges específicos com sobreposição das braquidactilias D e E; a p.Ile314Leu altera a afinidade de ligação ao DNA, aumentando-a para o alvo TTAC e diminuindo-a para TTAT [68]. Zhao associou o HOXD13 à sindactilia tipo V e à braquidactilia A4 e propôs o termo «morfopatias dos membros relacionadas com o HOXD13» [2]. A ClinGen atribui pontuação 3 de haploinsuficiência ao gene, e deleções de todo o agrupamento HOXD ou da sua extremidade 5' causam defeitos graves dos membros e dos genitais [8]. A microdeleção 2q31.1 confirma esta dependência de dose: a região crítica para os defeitos dos membros abrange 1,5 Mb centroméricas e 1 Mb teloméricas ao agrupamento HOXD, e uma microdeleção de 117 kb que remove HOXD9 a HOXD13 e EVX2 basta para causar sinpolidactilia [78]. Em 2026, uma família paquistanesa de três gerações com sindactilia bilateral dos terceiro a quinto dedos das mãos e polidactilia pré-axial revelou a variante NM_021193.4:c.512A>G p.(Asn171Ser) no HOXD12, que segrega com o fenótipo; o ClinVar classifica-a como de significado incerto, e o HOXD12 é por agora um gene candidato [89, 90].

PTHLH e braquidactilia E2

O PTHLH (12p11.22; NM_198965.2) codifica a PTHrP, que regula o equilíbrio entre a proliferação condrocitária e o início da diferenciação hipertrófica [77]. Klopocki e colaboradores encontraram numa família grande com braquidactilia E, baixa estatura e dificuldades de aprendizagem uma microdeleção de cerca de 900 kb que incluía o PTHLH, e, em outros doentes com braquidactilia E e baixa estatura, duas variantes missense (p.Leu44Pro e p.Leu60Pro), uma variante nonstop e uma nonsense; a p.Leu60Pro, registada no ClinVar como NM_198965.2:c.179T>C, patogénica, mostrou perda de função em cultura de micromassa de galinha [77, 90]. A haploinsuficiência tem pontuação 3 na ClinGen [8]. A duplicação de 70 kb que contém apenas o PTHLH produz um quadro diferente, com úmero curto, rádio curvo, braquidactilia grave com traços E e A1 e rizomelia [8].

PDE3A e hipertensão com braquidactilia

O PDE3A (12p12.2; NM_000921.5) codifica a fosfodiesterase 3A, que hidrolisa o monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) [8, 93]. Maass e colaboradores identificaram em 2015 seis variantes missense em seis famílias com hipertensão e braquidactilia E, agrupadas num ponto quente de 15 pares de bases; as variantes aumentam a fosforilação da enzima pela proteína cinase A, a afinidade hidrolítica para o cAMP e a proliferação celular, um ganho de função; a forma fosforilada da fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP) diminui e os níveis de PTHrP ficam desregulados, o que pode explicar tanto a hipertensão como a braquidactilia [59, 94]. Um rato com uma deleção análoga de 9 pares de bases obtida por CRISPR reproduz a síndrome [8]. No ClinVar, NM_000921.5:c.1334C>A p.(Thr445Asn) está classificada como patogénica e c.1345G>A p.(Gly449Ser) como provavelmente patogénica [90]. Os estudos anteriores à identificação do gene tinham ligado a síndrome a rearranjos de 12p, e a família turca original foi a base do mapeamento [56, 57].

Deleção 2q37 e HDAC4

A síndrome braquidactilia-atraso intelectual corresponde ao fenótipo da deleção 2q37, com braquidactilia E, atraso do desenvolvimento, obesidade, traços autistas, hipotonia ou convulsões e dismorfia craniofacial [8]. Williams e colaboradores refinaram a região crítica em 2q37.3 com seis indivíduos com deleções sobreponíveis e apontaram a haploinsuficiência do HDAC4 [95]. Numa revisão de 103 indivíduos, porém, o excesso de peso ou obesidade estava presente em 34%, os problemas cognitivos ou comportamentais em 79%, a dismorfia craniofacial em 86% e a braquidactilia E em apenas 48% [8, 79]. A Nosologia de 2023 considera questionável a existência de uma entidade HDAC4 isolada, porque as variantes do gene podem não bastar para produzir braquidactilia ou défice intelectual, e as variantes missense de novo do HDAC4 (resíduos Thr244, Glu247, Pro248) causam outra doença do neurodesenvolvimento, distinta da braquidactilia-atraso intelectual [1, 8].

ZRS e as síndromes associadas à ZRS

A ZRS é um elemento de cerca de 800 pares de bases no intrão 5 do LMBR1 (7q36.3) [8, 96, 97]. Lettice e colaboradores mostraram em 2003 que variantes pontuais neste potenciador segregam com polidactilia pré-axial em quatro famílias e que, em modelos de ratinho com polidactilia pré-axial, o Shh passa a ser expresso também na margem anterior do botão [69]. As alterações da ZRS formam um contínuo designado «síndromes associadas à ZRS»: variantes pontuais (ganho de função com expressão anterior ectópica do SHH) causam polidactilia pré-axial tipo 2 com polegar trifalângico oponível, síndrome polegar trifalângico-polissindactilia e, no extremo grave, a síndrome mesomélica de Werner, com hipoplasia ou aplasia da tíbia; a variante na posição 404 da ZRS (404G>A, conhecida como «mutação cubana» da polidactilia pré-axial tipo 2, e 404G>C) causa a forma de Werner [8, 75, 84]. As duplicações completas da ZRS causam polissindactilia tipo Haas ou síndrome polegar trifalângico-polissindactilia sem afetar os membros inferiores; Lohan e colaboradores mostraram em cinco famílias que as duplicações maiores (acima de 80 kb) se associam ao tipo Haas e as menores (abaixo de 80 kb) à síndrome de Laurin-Sandrow, com polissindactilia em espelho dos pés e duplicação do perónio [72, 84]. Esta evidência molecular resolve a afirmação de que a causa da síndrome de Laurin-Sandrow seria desconhecida [72, 98]. A deleção homozigótica de cerca de 12 kb que abrange o exão 4 do LMBR1, deixando a ZRS intacta (a cerca de 24 kb), remove três locais de ligação CTCF necessários ao contacto entre a ZRS e o promotor do SHH e causa aqueiropodia autossómica recessiva; é o alelo fundador brasileiro [1, 8]. As variantes codificantes do LMBR1 não têm significado estabelecido, e as notações das variantes da ZRS usam a posição no elemento, não uma HGVS de transcrito [8, 75].

Genes da polidactilia pós-axial isolada

A polidactilia pós-axial tipo A subdivide-se em PAPA1 a PAPA11 [4]. O OMIM localiza os loci PAPA2 em 13q21, PAPA3 em 19p13, PAPA4 em 7q22 e PAPA5 em 13q13, e os genes ZNF141 (4p16), IQCE (7p22), GLI1 (12q13), CIBAR1 (8q22) e KIAA0825 (5q15) [28]. A PAPA1 resulta de variantes heterozigóticas do GLI3 (7p14.1) e transmite-se de forma dominante, como parte do espetro do GLI3, que inclui as síndromes de Greig e de Pallister-Hall [3, 4]. As PAPA2 a PAPA5 são loci dominantes mapeados em famílias (por exemplo, uma família chinesa de seis gerações em 19p13 e uma família holandesa de seis gerações com 11 afetados em 31 membros, com sindactilia cutânea parcial) [4]. As formas recessivas foram identificadas sobretudo em famílias consanguíneas do Paquistão: ZNF141 (PAPA6), apoiado por uma única família com a variante NM_003441.4:c.1421C>T p.(Thr474Ile), registada no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica (a notação «c.1420C>T» que circula em algumas bases não corresponde ao registo do ClinVar) [8, 90, 99]; IQCE (PAPA7), com a variante de splicing NM_152558.5:c.395-1G>A, patogénica, numa família com envolvimento só dos membros inferiores [4, 90]; GLI1 (PAPA8), com variantes truncantes bialélicas em oito doentes de três famílias e traços sobreponíveis aos de Ellis-van Creveld (comunicação interauricular, displasia ungueal ligeira, baixa estatura, geno valgo) [4, 76]; CIBAR1 (FAM92A, PAPA9), sem outros achados [4]; KIAA0825 (PAPA10), descrito em duas famílias paquistanesas, com variantes como NM_001145678.3:c.50T>C p.(Leu17Ser), patogénica, e também detetado em diagnóstico pré-natal ecográfico confirmado por exoma em trio [8, 90, 100]; DACH1 (PAPA11), apoiado por uma família, com a variante NM_080759.6:c.563G>A p.(Cys188Tyr) classificada no ClinVar como de significado incerto [4, 90]. A força de evidência é por isso desigual: o GenCC classifica o ZNF141 como de evidência limitada [8].

Outros genes da classe

O GJA1 (6q22–q23) codifica a conexina 43; as suas variantes causam a displasia oculodentodigital autossómica dominante, com sindactilia tipo III, alterações oculares, nasais e dentárias e doença neurológica progressiva, e existe uma forma recessiva rara [8, 87]. O LRP4 codifica um antagonista da ativação da via WNT canónica mediada pelo LRP6; as variantes recessivas, identificadas em 12 famílias, causam a síndrome de Cenani-Lenz, com sindactilia ou oligodactilia e anomalias renais frequentes [88]. O BHLHA9 (17p13.3) causa doença por duas vias: duplicações ou triplicações de um segmento mínimo que contém só este gene funcionam como fator de suscetibilidade, com penetrância até 50% e predomínio de afetados masculinos, para a malformação de mão-pé fendido com deficiência de ossos longos, e variantes missense bialélicas no domínio de ligação ao DNA causam a sindactilia sinostótica mesoaxial com redução falângica de Malik-Percin [1, 8]. O CHSY1 codifica a condroitina sintase 1; a perda de função bialélica, identificada em cinco famílias consanguíneas, causa a síndrome de braquidactilia pré-axial de Temtamy, com ligação às vias BMP e NOTCH [80, 81]. O TRPV4 codifica um canal catiónico; as variantes p.Gly270Val, p.Arg271Pro e p.Phe273Leu no domínio de repetições de anquirina reduzem a localização na membrana e o influxo de cálcio e causam a artropatia digital familiar com braquidactilia, a forma mais ligeira do espetro esquelético do TRPV4; no ClinVar, a última corresponde a NM_021625.5:c.819C>G p.(Phe273Leu), patogénica (o atlas Bone Dysplasias escreve «c.819G>C») [82, 83, 90]. O FBLN1 causa sinpolidactilia tipo 2, e o FGF16 a fusão metacárpica 4–5 ligada ao X [1].

Variantes de referência normalizadas

Penetrância, expressividade e doenças alélicas

A penetrância incompleta e a expressividade variável são a regra nas formas dominantes. Na sinpolidactilia, a penetrância é de 96% nos membros superiores e 70% nos inferiores [11]. No braquimetatarso IV, descrito em 206 pessoas do nordeste da Índia, a penetrância estimada é de cerca de 27% [2]. Na braquidactilia C, formas graves e ligeiras coexistem na mesma família e a variabilidade não se explica apenas pela heterogeneidade de locus [56]. As doenças alélicas atravessam as fronteiras entre grupos clínicos: GDF5 e BMPR1B (braquidactilias e displasias acromesomélicas), ROR2 (braquidactilia B e síndrome de Robinow), IHH (braquidactilia A1, displasia acrocapitofemoral e sindactilia com craniossinostose), HOXD13 (sinpolidactilia, braquidactilias D, E e A4, sindactilia V), GLI3 (polidactilias, Greig e Pallister-Hall), PTHLH (braquidactilia E2 e acro-osteólise por duplicação) e a ZRS (polidactilia pré-axial, Haas, Laurin-Sandrow, Werner e aqueiropodia) [1, 8]. Uma variante comum do GDF5, a rs143383 na região 5' não traduzida, associa-se a suscetibilidade à osteoartrose com razões de probabilidades de cerca de 1,17; trata-se de um efeito pequeno de uma variante comum, sem valor preditivo individual [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Descrição comum da classe

As anomalias isoladas dos dedos são malformações estáticas, presentes desde a vida fetal, que não progridem depois do nascimento, com exceção das braquidactilias por encerramento precoce das cartilagens de crescimento (que se tornam evidentes com a maturação esquelética), da camptodactilia (que pode agravar-se no crescimento) e da artropatia digital familiar com braquidactilia (que é progressiva) [2, 7, 82]. A inteligência e a esperança de vida são normais nas formas isoladas; o problema clínico é a função da mão e do pé, o calçado e a aparência [2, 8]. Uma baixa estatura ligeira acompanha com frequência as braquidactilias A1, C e E [10, 56]. O prognóstico das formas sindrómicas depende das anomalias associadas [2].

Braquidactilias tipo A

Na braquidactilia A1, as falanges médias de todos os dedos estão curtas ou rudimentares e por vezes fundidas com as distais (sinfalangismo terminal), e as falanges proximais do polegar e do hálux são curtas [2, 64]. Drinkwater distinguiu uma variedade grave, com dedos de cerca de metade do comprimento normal, e uma variedade ligeira, com hipoplasia das falanges médias predominante no indicador e no mínimo; as duas coexistem por vezes na mesma família [2]. A radiografia mostra falanges médias bilateralmente curtas ou ausentes, achatamento das superfícies articulares e metacarpos curtos nos casos graves, pequenos ossículos ocasionais nas articulações carpometacárpicas e metacarpofalângicas e, nos pés, falange proximal curta do hálux e ausência das falanges médias dos dedos menores [56]. A malformação é sempre bilateral, embora possa ser assimétrica, e alguns doentes têm baixa estatura; a evolução é normal [56]. A variabilidade inter e intrafamiliar é considerável, com todos ou só alguns dedos afetados, e podem associar-se metacarpos curtos, clinodactilia, camptodactilia, desvio cubital e alterações dos pés [12].

Na braquidactilia A2 a hipoplasia ou aplasia afeta a falange média do indicador e por vezes do mínimo; a falange média do indicador e do segundo dedo do pé é triangular, a ponta do indicador desvia-se radialmente e a deformidade do segundo dedo do pé é mais constante do que a do indicador; o hálux tem a falange distal desviada para o lado peronial e os restantes dedos dos pés têm falanges médias rudimentares [2, 8]. Jones chamou «falange delta» à falange triangular: na exploração cirúrgica, a epífise é contínua ao longo do lado curto, pelo que o osso cresce angulado e ganha pouco comprimento [2]. A braquidactilia A3 é a falange média curta do quinto dedo, com desvio radial da falange distal; uma prega de flexão única no quinto dedo indica falange média curta ou ausente, e a definição radiológica de Hertzog é uma falange média V inferior a metade da falange média IV [2]. Trata-se de uma variante comum: 21% de escolares japoneses e 24,5% das mulheres japonesas, com valores entre 3,4% e 21% noutras populações [2, 56]. Em Filadélfia, Hertzog encontrou o traço em 12 de 96 crianças de ascendência chinesa e em nenhuma de 200 crianças negras, com predomínio feminino; num estudo de 2012 crianças de cinco amostras, as frequências foram mais altas em crianças mexicanas e intermédias nas de ascendência europeia; e em 1357 jovens Jirel do Nepal a prevalência foi de 10,5% [17]. A transmissão é autossómica dominante com penetrância incompleta [17]. A braquidactilia A4 afeta sobretudo o indicador e o mínimo, com falange média anómala no quarto dedo e ausência das falanges médias nos quatro dedos laterais dos pés [2]. A designação «braquidactilia A6» corresponde, no OMIM, à síndrome de Osebold-Remondini, uma displasia com encurtamento mesomélico, ausência ou hipoplasia das falanges médias com sinostose das restantes e coligações cárpicas e társicas [103].

Braquidactilia tipo B

A braquidactilia B é a mais grave das braquidactilias isoladas, com penetrância elevada e expressividade variável [19]: as partes terminais do indicador ao mínimo estão ausentes ou hipoplásicas, as unhas faltam, as falanges médias estão hipoplásicas ou ausentes, o lado cubital é o mais afetado e o polegar mantém o comprimento mas tem a falange distal achatada, fendida ou duplicada [2, 56, 63]. A fenda da falange distal do polegar pode ver-se apenas numa incidência posteroanterior dedicada do polegar e não na radiografia da mão [56]. Os pés são afetados de forma semelhante mas mais ligeira e podem ser normais; há sindactilia cutânea, sinfalangismo, fusões cárpicas ou társicas e encurtamento dos metacarpos; foram descritas fendas palpebrais oblíquas para baixo e nariz proeminente [2, 56]. Apesar dos dedos muito curtos, a incapacidade é pequena; vários membros de uma família estudada no atlas Bone Dysplasias tocavam piano [56]. A forma B2, por variantes do NOG, acrescenta sinfalangismo proximal e sinostoses do carpo [2].

Braquidactilia tipo C

A braquidactilia C associa braquimesofalangia do indicador, do médio e do mínimo, hiperfalangia (falange supranumerária) do indicador e do médio e encurtamento do primeiro metacarpo; o anelar é geralmente o dedo mais longo e o quarto dedo é poupado, e a falange proximal do indicador tem uma epífise espessa, muitas vezes triangular, que no adulto deixa uma projeção radial na base [2, 56]. Nos casos ligeiros só existem essa projeção e falanges médias curtas; formas graves e ligeiras coexistem na mesma família [56]. Os pés são normais ou mostram anomalias menores, como pé valgo [56]. O espetro vai de mãos com dedos muito curtos a formas com braquidactilia moderada, sobretudo das falanges médias e proximais do indicador e do médio [21]. A maioria dos afetados não tem outras anomalias nem problemas clínicos significativos [56].

Braquidactilia tipo D

Na braquidactilia D (polegar em raquete) só a falange distal do polegar está encurtada e alargada, por encerramento precoce da epífise; é uni ou bilateral (bilateral em cerca de 75%), mais frequente em mulheres e sem outros achados [2, 56]. A penetrância é completa nas mulheres e incompleta nos homens, e a anomalia recebeu designações populares como «polegar de oleiro» [22]. A prevalência varia entre 0,41% e 4,0% e é particularmente elevada em árabes de Israel e no Japão; nos Estados Unidos foi descrita em 0,66% das mulheres e 0,17% dos homens, e em Israel em 1,6% dos judeus e 3% dos árabes [2, 56]. A Nosologia de 2023 assinala que a braquidactilia D é frequentemente componente da braquidactilia E [1].

Braquidactilia tipo E

Na braquidactilia E encurtam-se de forma variável os metacarpos, sobretudo o quarto e o quinto, e por vezes os metatarsos, com falanges de comprimento quase normal; as epífises metacárpicas são hipoplásicas e fundem-se prematuramente, e as falanges terminais são frequentemente curtas [2, 56]. A hiperextensibilidade das articulações da mão é frequente e há baixa estatura ligeira a moderada em muitos doentes [2]. A manifestação surge a meio da infância, quando o encerramento precoce das cartilagens de crescimento se torna visível [56]. A estatura alta não exclui o diagnóstico: o atlas descreve uma adolescente com 181 cm, bioquímica normal e metacarpos curtos semelhantes aos da mãe [56]. O número de dedos afetados varia mesmo dentro da família, e está descrita transmissão de pai para filho; uma variante com dentes inclusos múltiplos foi designada «metacarpalia criptodôntica» [23]. O termo deve reservar-se para o encurtamento autossómico dominante de metacarpos e metatarsos em que a braquidactilia é o sinal dominante [56].

As formas de braquidactilia E distinguem-se pelos sinais associados. A forma HOXD13 não tem outras anomalias; a forma PTHLH associa baixa estatura, dentição tardia e oligodontia; a deleção 2q37 associa face redonda, lábio superior fino e lábio inferior proeminente, défice intelectual na maioria e semelhança com a osteodistrofia hereditária de Albright; a hipertensão com braquidactilia tem face normal e baixa estatura ligeira pós-pubertária [56, 79]. A braquidactilia E é radiologicamente indistinguível do pseudo-hipoparatiroidismo e do pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo, e Pitt e Williams descreveram uma forma tipo Ballard que combina traços B e E [2].

Hipertensão com braquidactilia (síndrome de Bilginturan)

A hipertensão com braquidactilia combina braquidactilia E, baixa estatura ligeira e hipertensão grave, independente do sal e dependente da idade; a pressão arterial pode subir mais de 50 mmHg, e sem tratamento os doentes morrem de AVC antes dos 50 anos [59, 104]. Associam-se crescimento acelerado de fibroblastos, contacto neurovascular na medula ventrolateral rostral e alteração da regulação barorreflexa [59]. A família descrita por Bilginturan em 1973 vivia na costa nordeste do Mar Negro, na Turquia; os afetados não eram sensíveis ao sal e tinham respostas normais da renina, da aldosterona e das catecolaminas, um perfil semelhante ao da hipertensão essencial [25]. Nos 29 afetados dessa família, as pressões sistólicas variavam entre 110 e 250 mmHg e as diastólicas entre 100 e 150 mmHg, e os fundos oculares eram normais ou quase normais apesar da hipertensão desde a infância; a angiografia por ressonância magnética mostrou ansas da artéria cerebelosa posteroinferior ou da artéria vertebral em contacto com a medula ventrolateral em 15 de 15 afetados e em nenhum de 12 não afetados [25]. Famílias canadiana e norte-americana sem ascendência turca ligam-se ao mesmo locus em 12p, e a hipertensão respondeu ao tratamento em todas; um propósito com má adesão desenvolveu arteriopatia retiniana marcada [25]. Na família turca original, Toka e colaboradores estudaram 30 crianças, 12 afetadas: a braquidactilia com baixa estatura comportou-se como fenótipo de maturação, evidente só no surto de crescimento pré-pubertário, enquanto a hipertensão de estádio 2 estava presente desde a primeira infância e aumentava com a idade; por isso, nas crianças, a medição da pressão arterial é o sinal mais fiável para o diagnóstico precoce [57]. A função dos grandes vasos e a função cardíaca estão preservadas, o rim não é atingido e, apesar de décadas de hipertensão, não se desenvolve lesão cardíaca hipertensiva, o que distingue a síndrome de outras hipertensões graves [94, 104]. A braquidactilia pode preceder em anos o diagnóstico: uma doente avaliada aos 6 anos só foi diagnosticada aos 20, depois da identificação do gene [102]. A mesma doente tinha válvula aórtica bicúspide, primeira associação descrita com a síndrome [102].

Outras braquidactilias com padrão próprio

A braquidactilia tipo Christian tem polegares curtos, largos e abduzidos, hálux curtos desviados medialmente, envolvimento bilateral e simétrico, estatura normal e défice intelectual em alguns (na família original de quatro gerações, os 8 afetados tinham défice intelectual; numa família posterior, pai e filha não o tinham) [26]; a radiografia mostra o primeiro metacarpo muito curto com abdução na metacarpofalângica, falanges distais curtas do polegar e do indicador e primeiro metatarso curto [56]. A síndrome de braquidactilia pré-axial de Temtamy, autossómica recessiva, associa braquidactilia com desvios angulares, hiperfalangia, sinfalangismo e falanges em delta, sinostose radiocubital, fusões cárpicas e társicas, luxação das ancas e joelhos em alguns, atraso de crescimento e do desenvolvimento, surdez neurossensorial, dismorfia facial e anomalias dentárias; a cifoescoliose pode progredir, e o Orphanet conta cerca de 18 casos publicados [8, 27, 80]. Na artropatia digital familiar com braquidactilia, as mãos são normais ao nascer, a tumefação das interfalângicas surge na primeira década e instala-se depois uma artropatia dolorosa das interfalângicas, metacarpofalângicas e metatarsofalângicas, com aspeto radiológico de nódulos de Heberden e Bouchard mas com poupança da primeira articulação carpometacárpica [82, 105]. O braquimetatarso IV e a braquidactilia de Sugarman (recessiva, com encurtamento das falanges proximais e hálux não articulado) completam a lista de formas raras [2]. A síndrome de braquidactilia com polegar longo, descrita numa família de três gerações com transmissão de pai para filho, associa braquidactilia simétrica com polegares relativamente longos (a ponta ultrapassa a IFP do indicador), clavículas curtas, pectus excavatum e estenose pulmonar [106].

Polidactilia pós-axial

A polidactilia é a deformidade congénita mais frequente da mão e do pé, e a pós-axial representa 77% a 87% das polidactilias [4, 28]. Os tipos A e B podem coexistir na mesma família e até no mesmo doente, em membros diferentes, o que sugere uma causa comum [28]. No tipo A, o dedo é bem formado e articula-se com o quinto metacarpo ou com um sexto; no tipo B, o dedo pode reduzir-se a um apêndice cutâneo pediculado inserido no bordo do quinto dedo, entre a primeira e a segunda pregas de flexão [3]. No registo mexicano, o tipo B representou 74,5% e o tipo A 25,5% das polidactilias pós-axiais isoladas, com predomínio masculino, das mãos sobre os pés e do lado esquerdo; na população maia a proporção inverteu-se (tipo A 75%) [53]. A forma isolada transmite-se habitualmente de modo autossómico dominante com penetrância incompleta e expressividade variável, sobretudo em populações de ascendência africana, ou de modo recessivo nas famílias consanguíneas com variantes dos genes PAPA6 a PAPA11 [3, 4]. A polidactilia pós-axial é também um marcador de síndromes frequentes, entre as quais a trissomia 13, as ciliopatias e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz [3].

Polidactilia pré-axial e polegar trifalângico

A polidactilia pré-axial vai desde uma falange distal larga até à duplicação completa do raio; o polegar e o hálux são os mais afetados e, nas formas isoladas, predomina o sexo masculino [3]. A forma mais frequente é a duplicação do polegar bifalângico (tipo 1); na classificação de Wassel, o tipo IV (falanges proximal e distal duplicadas com metacarpofalângica partilhada) representa cerca de 40% e o tipo II cerca de 20% [4]. No registo polaco, a polidactilia pré-axial tipo 1 esporádica foi unilateral em 92,8% dos casos e envolveu as mãos em 94,8%, com predomínio do lado direito (61,2%) [54]. Nos ameríndios, a polidactilia pré-axial tipo 1 foi 3 a 4 vezes mais frequente do que em caucasianos ou negros, sempre unilateral e com predomínio feminino, e a hipoplasia da musculatura tenar (anomalia de Fromont) foi proposta como expressão mínima do traço [32]. O polegar trifalângico é um polegar digitalizado, com três falanges, que pode ser oponível; a falange média supranumerária pode ser completa, trapezoidal ou uma pequena falange delta, e o polegar não oponível, semelhante a um dedo, pode exigir policização [33]; na polidactilia pré-axial tipo 2 surge com ou sem duplicação, e pode desviar-se no plano radiocubital [3, 9]. Associa-se a síndromes como Holt-Oram, Townes-Brocks, anemia de Fanconi e anemia de Diamond-Blackfan, que devem ser excluídas [3, 9]. A polidactilia pré-axial tipo 4 (polissindactilia) associa polegares largos, polissindactilia pré-axial e polidactilia pós-axial e é considerada parte do espetro da síndrome de Greig [1, 85]. As alterações digitais são idênticas às da síndrome de Greig e a face de Greig pode ser quase normal, o que torna incerta a autonomia da polissindactilia isolada; numa família de cinco gerações com 21 afetados a penetrância foi completa [35].

Espetro da ZRS: de polegar trifalângico a hemimelia tibial

As síndromes associadas à ZRS formam um contínuo de gravidade. No extremo ligeiro está o polegar trifalângico oponível isolado; seguem-se a síndrome polegar trifalângico-polissindactilia e a polissindactilia tipo Haas, com sindactilia completa de todos os dedos e polidactilia, sem atingimento dos membros inferiores [72, 84]. Na síndrome de Laurin-Sandrow há polissindactilia completa das mãos («mãos em taça» ou «em luva»), pés em espelho, duplicação do cúbito e do perónio, ausência ou hipoplasia da tíbia e alterações nasais (columela curta com sulco profundo, asas nasais hipoplásicas); o crescimento e a cognição são normais e a esperança de vida parece normal, com indivíduos descritos aos 54 e 55 anos [72, 98]. Uma revisão de 27 casos publicados identificou o nariz plano com ponta bulbosa como a alteração nasal mais frequente, e as mãos em luva, a ausência de polegar e as mãos em espelho como os achados característicos do membro superior; existe também uma forma segmentar, com mão em espelho isolada e duplicação do cúbito [37]. Na síndrome mesomélica de Werner predomina a hemimelia pré-axial dos membros inferiores, com hipoplasia tibial ou duplicação peronial, polissindactilia pré-axial dos pés, frequentemente em espelho, e polegares trifalângicos; raramente há criptorquidia, cardiopatia ou doença de Hirschsprung [75]. A instabilidade do joelho e a deformidade do tornozelo dificultam a marcha e a ausência de polegar funcional limita a destreza; a variabilidade intra e interfamiliar e a penetrância incompleta são frequentes [75]. Os recém-nascidos descritos no atlas tinham ausência das tíbias, sete e oito dedos nos pés e mãos com seis dedos e sindactilia cutânea completa pós-axial [75].

Polidactilia mesoaxial e polidactilia em espelho

A polidactilia central representa 5% a 15% das polidactilias e associa-se frequentemente a sindactilia ou mão fendida; a duplicação mais frequente na mão é a do quarto dedo, e no pé a do segundo [4, 9]. Na maior coorte, 55% dos doentes tinham história familiar, ao passo que numa série japonesa de 12 doentes nenhum a tinha [4]. Perante polidactilia mesoaxial devem considerar-se a síndrome de Pallister-Hall (GLI3) e as variantes do LZTFL1 (síndrome de Bardet-Biedl 17) [3]. A polidactilia em espelho isolada é rara, uni ou bilateral e excecionalmente tetramélica; além da ZRS, foram implicados o PITX1 (um doente com deleção de 4,9 Mb em 5q31 que inclui o gene) e o MIPOL1 [1, 9].

Sindactilias

A sindactilia tipo I (zigodactilia) envolve os terceiro e quarto dedos das mãos e os segundo e terceiro dos pés; é bilateral em 50% dos casos e a dos pés é quatro vezes mais frequente do que a das mãos [11]. Malik reservou o termo «zigodactilia» para o subtipo com sindactilia 2–3 dos pés sem envolvimento das mãos [107]. Na sindactilia de Malik-Percin, uma família turca consanguínea tinha nove afetados com sindactilia tipo I e três filhos de pais afetados e primos com uma forma grave, com sinostose óssea mesoaxial metacárpica, redução de falanges, hipoplasia das falanges distais, clinodactilia do quinto dedo e fusão pré-axial dos dedos dos pés [47]. Na craniossinostose tipo Filadélfia, uma família de cinco gerações associava sinostose sagital a sindactilia «em luva» sem sindactilia óssea significativa, o que a distingue da síndrome de Apert [38]. A sindactilia 2/3 dos pés isolada é uma condição autossómica dominante frequente, com expressividade variável; a sindactilia 2/3 em Y dos pés surge em 79,5% dos lactentes com síndrome de Smith-Lemli-Opitz, e o mesmo livro refere noutra secção mais de 95% [3, 108]. A sinpolidactilia (tipo II) associa sindactilia dos terceiro e quarto dedos das mãos e dos quarto e quinto dos pés com um dedo total ou parcialmente duplicado dentro da membrana; a penetrância é incompleta, a expressividade muito variável e os homens gravemente afetados podem ter hipospádias [11, 86]. A heterogeneidade fenotípica é tal que foram descritas cerca de 18 variantes clínicas, agrupáveis em formas típicas, variantes menores e fenótipos invulgares; nalgumas famílias os pés têm polidactilia pré e pós-axial com penetrância completa, padrão que não se observa nas expansões de polialaninas do HOXD13 [39]. Os homozigóticos têm deformidades mais graves, com perda da forma tubular dos metacarpos e metatarsos e, em alguns, flexão grave das metacarpofalângicas e metatarsofalângicas («cupping») que obriga a cirurgia [8, 109]. A sindactilia tipo III afeta os quarto e quinto dedos (por vezes também o terceiro, frequentemente com camptodactilia) e surge na displasia oculodentodigital, com nariz estreito de asas hipoplásicas, microftalmia, microcórnea e dentes pequenos e cariados [110], em que cerca de 50% dos doentes desenvolvem sinais neurológicos (disartria, bexiga espástica, alteração da marcha) e alterações da substância branca [8, 11]. A sindactilia tipo IV (Haas) é rara, com fusão cutânea completa dos dedos, polidactilia frequente (seis metacarpos e seis dedos na família original), mãos em taça pela flexão dos dedos, sem fusão óssea, e polegar hipoplásico ou trifalângico [11, 43]; a sindactilia tipo V combina fusão dos quarto e quinto metacarpos com sindactilia cutânea dos dedos 3–4 das mãos e 2–3 dos pés [8, 11]. Na aqueiropodia, a amputação congénita bilateral atinge a epífise distal do úmero e a diáfise distal da tíbia, com aplasia do rádio, do cúbito, do perónio e dos ossos das mãos e dos pés [111]. Na síndrome de Cenani-Lenz, as mãos e os pés lembram os da síndrome de Apert, com fusão e desorganização dos metacarpos e falanges, encurtamento do rádio e do cúbito com sinostose radiocubital, pés menos afetados, dismorfia facial ligeira e anomalias renais (agenesia ou hipoplasia) em mais de metade dos doentes [11, 45, 88]. A fusão isolada dos quarto e quinto metacarpos (sindactilia VIII) transmite-se em algumas famílias de forma recessiva ligada ao X, com portadoras clinicamente e radiologicamente normais, e noutras de forma compatível com herança dominante [46]. A sindactilia completa dos dedos 2 a 5 com envolvimento possível do polegar sugere a síndrome de Apert [11].

Camptodactilia, clinodactilia e deformidade de Kirner

A camptodactilia é uma deformidade em flexão, não traumática e habitualmente progressiva, da IFP, sobretudo do quarto e quinto dedos, com polegar poupado [7]. Na forma isolada familiar o quinto dedo está sempre envolvido; os casos parecem muitas vezes esporádicos, mas o exame dos familiares revela herança autossómica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável [48]. Quase todas as estruturas em torno da IFP podem estar alteradas; as mais citadas são o flexor superficial dos dedos e o quarto lumbrical, cuja inserção anómala no tendão do flexor superficial do quinto dedo ou na cápsula metacarpofalângica produz hiperextensão metacarpofalângica e flexão interfalângica; com o tempo surgem alterações ósseas das falanges [7]. Uma família alemã de Hesse teve 13 afetados em quatro gerações, com almofadas dos nós dos dedos («knuckle pads») e maior gravidade nas mulheres, e ligação a 3q11.2–q13.12 (locus CAMPD1) [7, 48]. A camptodactilia ocorre também em síndromes como a de Freeman-Sheldon, a síndrome camptodactilia-artropatia-coxa vara-pericardite, a deleção 22q11.21 e a síndrome de camptodactilia, estatura alta e surdez (CATSHL, FGFR3) [1, 7, 8]. A clinodactilia do quinto dedo, geralmente bilateral e radial, é tolerada como normal até 10 graus, com limite superior de 15 a 20 graus; é autossómica dominante com expressividade variável quando isolada e aparece em mais de 60 síndromes, entre as quais a trissomia 21, a síndrome de Klinefelter, a síndrome de Turner e a síndrome de Andersen-Tawil [7]. A deformidade de Kirner, geralmente bilateral, foi encontrada em 0,46% dos homens e 0,63% das mulheres de uma aldeia japonesa isolada, e a incidência estimada é de 1 em 410, com predomínio feminino; os sinais radiológicos (nicho radiotransparente de 1 a 2 mm no tufo terminal, diáfise distal curta com angulação ventrorradial e esclerose) só surgem depois da ossificação epifisária, por volta dos 2 anos [2].

História natural e doença tratada

As séries cirúrgicas descrevem a evolução depois do tratamento, não a história natural. Na sinpolidactilia, uma série pediátrica de 11 doentes (21 mãos) registou em média 2,6 operações por doente em 5,2 anos de seguimento, com deformidade angular pós-operatória em 24% e em flexão em 38% e progressão da comissura («web creep») em 14%; ainda assim, a maioria realizava tarefas bimanuais e as atividades da vida diária de forma autónoma no fim do seguimento [112]. Na hipertensão com braquidactilia, a história natural sem tratamento termina em AVC antes dos 50 anos, e com tratamento anti-hipertensor a pressão arterial responde e não se observa lesão de órgão-alvo cardíaca [59, 104, 113]. Na braquidactilia B, a destreza manual é preservada sem tratamento [56].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Quando suspeitar, por idade e contexto

No período pré-natal, um dedo supranumerário bem formado pode ser visto na ecografia a partir do segundo trimestre, e os dedos podem ser avaliados a partir dessa fase; as falanges curtas, pelo contrário, podem não ser visíveis na ecografia precoce e só se tornar aparentes mais tarde, se se expressarem [2, 3, 11]. Uma polidactilia identificada no feto obriga a procurar outros marcadores ecográficos, porque a combinação com outras anomalias muda o diagnóstico e o prognóstico [3]. No recém-nascido, a polidactilia e a sindactilia são evidentes; a polidactilia pós-axial tipo B isolada, sobretudo numa criança de ascendência africana com história familiar, é a apresentação mais frequente e a de menor risco sindrómico [3, 9]. As braquidactilias A1, B e D veem-se ao nascer, mas as braquidactilias C e E e a braquidactilia da hipertensão com braquidactilia surgem ou acentuam-se na infância e no surto de crescimento pré-pubertário [56, 57]. Muitas crianças com braquidactilia E chegam primeiro à endocrinologia pediátrica por baixa estatura, o que obriga a considerar as doenças do eixo do cálcio e da hormona paratiroideia antes de atribuir o quadro ao PTHLH [8, 114]. A camptodactilia tipo II manifesta-se na adolescência e a artropatia digital familiar com braquidactilia na primeira década [7, 82]. No adulto, a braquidactilia é muitas vezes um achado radiológico casual, ou é reconhecida quando nasce um filho afetado; examinar os pais é parte da avaliação da criança [11, 85].

Sinais de alerta de uma forma sindrómica

O Oxford Desk Reference sistematiza os sinais que transformam uma anomalia digital aparentemente isolada numa suspeita de síndrome [3, 10, 11]. A combinação de polidactilia pós-axial com polidactilia pré-axial ou mesoaxial, ou com sindactilia, aponta para uma síndrome; as alterações bilaterais de mãos e pés que se enquadram numa das categorias clássicas são provavelmente genéticas e dominantes, ao passo que uma polidactilia unilateral sem outros achados pode ser esporádica [3, 11]. Outros sinais de alerta são a consanguinidade (ciliopatias, síndrome DOOR, Carpenter, acrocalosa, Cenani-Lenz, formas recessivas de polidactilia pós-axial), a idade materna avançada (trissomia 13), a idade paterna avançada (síndrome de Apert), a diabetes materna e a exposição a teratogénios, a má progressão ponderal (síndrome de Smith-Lemli-Opitz), o atraso do desenvolvimento, a baixa estatura (Ellis-van Creveld), o sobrecrescimento (Simpson-Golabi-Behmel), a obesidade (Bardet-Biedl), a forma e o tamanho do crânio (Greig, Pfeiffer, Carpenter, Apert), as alterações oculares (microftalmia na trissomia 13 e na displasia oculodentodigital, retinopatia pigmentar na síndrome de Bardet-Biedl), os freios orais e os hamartomas linguais (ciliopatias e síndromes oro-facio-digitais), a fenda labial ou palatina, o tórax em sino, as cardiopatias (Ellis-van Creveld, Holt-Oram, Townes-Brocks), as anomalias renais (Joubert, Meckel) e genitais (McKusick-Kaufman, Bardet-Biedl, Smith-Lemli-Opitz) e as alterações pigmentares cutâneas em faixas, que sugerem mosaicismo cromossómico, em particular diploide/triploide [3, 11]. Um polegar trifalângico ou hipoplásico obriga a excluir anemia (Fanconi, Diamond-Blackfan), cardiopatia (Holt-Oram) e malformações anorretais, renais e auriculares (Townes-Brocks) [3, 9].

Sinal de alerta de urgência: hipertensão com braquidactilia

A braquidactilia E, sobretudo com baixa estatura e história familiar de hipertensão grave ou de AVC antes dos 50 anos, obriga a medir a pressão arterial; o Oxford Desk Reference inclui a medição da pressão arterial no exame de qualquer doente com braquidactilia [10, 57]. Nas crianças da família original, a hipertensão de estádio 2 estava presente desde a primeira infância, antes de a braquidactilia ser evidente, e a pressão arterial foi o sinal diagnóstico mais precoce [57]. Um diagnóstico tardio é possível mesmo com estudo genético, como mostra a doente avaliada aos 6 anos com hipertensão, baixa estatura e braquidactilia difusa, cariótipo e aCGH normais, que só foi diagnosticada aos 20 anos [102].

Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para estas anomalias; o rastreio é o exame físico do recém-nascido, com contagem e descrição dos dedos [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Exame clínico estruturado

O exame começa por um heredograma de pelo menos três gerações, com pesquisa ativa de formas mínimas nos familiares, porque a expressividade é variável e há portadores não penetrantes; explica-se aos pais quais os sinais mínimos que identificam um portador [10, 11, 85]. Mede-se a estatura, a envergadura e os segmentos superior e inferior e avalia-se a desproporção (rizomélica ou mesomélica) [10]. Na mão, medem-se o comprimento total (da ponta do dedo médio à prega distal do punho), o comprimento do dedo médio e o da palma; documentam-se as pregas palmares, as contraturas, as unhas e a sindactilia cutânea ou óssea, e examinam-se sempre os dois pés [10]. Uma forma prática de documentar uma polidactilia na consulta é desenhar o contorno da mão ou do pé sobre papel e contar os dedos [3]. No polegar e no hálux registam-se o número de falanges, a duplicação, a largura e a oposição [3, 85]. A presença de sindactilia óssea metacárpica pode demonstrar-se segurando dois metacarpos adjacentes entre o polegar e o indicador e tentando movê-los de forma independente: se não for possível, há sindactilia óssea [58]. Na braquidactilia E, o sinal metacárpico avalia o quarto metacarpo: com o punho cerrado, um lápis apoiado nas cabeças do terceiro e quinto metacarpos não toca a do quarto, e a mesma linha pode traçar-se na radiografia [2]. Uma prega de flexão única no quinto dedo sugere falange média curta ou ausente [2]. Na camptodactilia, avalia-se a mobilidade ativa e passiva da IFP e a tensão do flexor superficial, e Foucher propôs seis testes clínicos (extensão ativa da IFP com o punho neutro, teste de dermodese, teste de tenodese flexora, manobra de Bouvier, teste funcional do flexor superficial e teste de tenodese extensora) para orientar o tratamento [7].

Imagem

As radiografias das mãos e dos pés são o exame essencial: definem a estrutura óssea, revelam achados que o exame não deteta e permitem classificar o padrão [10, 11, 85]. A incidência posteroanterior das mãos mostra a distribuição da hipoplasia das falanges médias na braquidactilia A1; a fenda da falange distal do polegar na braquidactilia B pode exigir uma incidência dedicada do polegar [2, 56]. O perfil de padrão metacarpofalângico, que compara o comprimento de cada osso com percentis por idade (Garn), ajuda nos casos duvidosos e distingue a braquidactilia C ligeira da A1 [2, 56]. Um inventário esquelético e radiografias do crânio fazem-se quando o exame sugere displasia ou síndrome [10, 11]. Na polidactilia sindrómica, a neuroimagem (ecografia transfontanelar no recém-nascido), a ecografia renal e o ecocardiograma fazem-se conforme os achados [3].

Testes laboratoriais dirigidos

Na polidactilia com suspeita de síndrome de Smith-Lemli-Opitz doseia-se o 7-desidrocolesterol; na braquidactilia E com baixa estatura, obesidade ou atraso, avaliam-se o cálcio, o fósforo e a hormona paratiroideia para excluir pseudo-hipoparatiroidismo; na polidactilia com fenótipo sugestivo, o cariótipo ou o aCGH excluem a trissomia 13, a deleção 22q11 e outras alterações; na sindactilia com pigmentação em faixas e assimetria corporal, o cariótipo de fibroblastos da pele investiga o mosaicismo diploide/triploide [3, 11, 56].

Testes moleculares e sua ordem

O teste molecular confirma o diagnóstico, permite o aconselhamento e, na braquidactilia E, identifica a hipertensão com braquidactilia [10, 113]. Quando o padrão aponta para um gene (por exemplo braquidactilia B e ROR2, braquidactilia C e GDF5, sinpolidactilia e HOXD13), o teste dirigido é a primeira opção; nas restantes situações, um painel de genes das malformações dos membros e das displasias esqueléticas, ou o exoma ou o genoma, com análise de CNV [3, 10, 11]. O aCGH ou a análise de CNV são de primeira linha quando há atraso do desenvolvimento ou anomalias associadas (deleção 2q37, microdeleção 2q31.1, trissomias, triploidia) e são indispensáveis para os mecanismos não codificantes [8, 10, 78]. Na série de Renkema, a pesquisa do PDE3A permitiu confirmar uma hipertensão com braquidactilia numa mãe e numa filha com braquidactilia de mãos e pés, baixa estatura e hipertensão, e os autores recomendam o teste padronizado e a fenotipagem alargada dos doentes com braquidactilia, baixa estatura ou hipertensão [113]. No caso de García de Pablo, o exoma clínico estabeleceu a braquidactilia A1 por IHH num rapaz com baixa estatura desproporcionada depois de um estudo do SHOX negativo [101].

Limites dos testes

Uma parte importante desta classe é causada por variantes não codificantes ou estruturais que os testes de rotina não detetam. As variantes pontuais da ZRS estão no intrão 5 do LMBR1: um exoma codificante ou um painel que cubra apenas os exões do LMBR1 não as deteta, e a pesquisa exige sequenciação dirigida dos cerca de 800 pares de bases da ZRS ou um genoma com cobertura não codificante [8]. As duplicações da ZRS, a duplicação do potenciador a jusante do BMP2, as duplicações do locus IHH, as deleções e duplicações do PTHLH, as duplicações da região reguladora SOX9/KCNJ2, os rearranjos que perturbam domínios topológicos associados (TAD) no locus PAX3 e a deleção da aqueiropodia exigem análise de CNV com resolução suficiente (aCGH de alta densidade, amplificação multiplex dependente de sondas ou chamada de CNV a partir de dados de sequenciação); a duplicação do BMP2 tem cerca de 5,5 kb e só foi encontrada por aCGH de alta densidade [1, 8, 70]. Na sinpolidactilia, a lesão é uma expansão de uma repetição trinucleotídica imperfeita que codifica polialaninas, e o relatório deve indicar o número de alaninas adicionais, porque se correlaciona com a penetrância e a gravidade [86, 90]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: muitas braquidactilias (A3, D, Christian, Kirner, maioria das E isoladas) não têm gene conhecido, e numa parte das famílias com braquidactilia A1, A2, B ou C não se encontra variante [2, 56]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste, e a ausência de variante num gene não exclui a heterogeneidade de locus [2, 8].

Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a sua versão (por exemplo NM_002181.4 para o IHH, NM_000523.4 para o HOXD13, NM_000921.5 para o PDE3A), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, para as CNV, as coordenadas e os genes ou elementos reguladores incluídos [8, 90]. A interpretação exige atenção às divergências entre fontes: a variante do PDE3A c.2584C>T p.(Arg862Cys), descrita como provavelmente patogénica num relato de caso, está no ClinVar como de significado incerto; a variante do IHH c.446G>A p.(Arg149His) tem classificações conflituosas; a variante do DACH1 que sustenta a PAPA11 é de significado incerto [90, 101, 102]. Em todas estas situações, o estudo de segregação na família e a concordância fenotípica (padrão radiológico, pressão arterial) sustentam a decisão. As notações históricas de algumas variantes diferem do registo atual (ZNF141 c.1421C>T e não c.1420C>T; TRPV4 c.819C>G e não c.819G>C), e só a notação verificada no ClinVar ou no VariantValidator deve passar para o relatório [90].

Algoritmo diagnóstico

O algoritmo prático tem quatro passos. Primeiro, descrever a anomalia com a terminologia padronizada e classificá-la (tipo de braquidactilia de Bell-Temtamy, polidactilia pré, pós ou mesoaxial com o tipo de Temtamy ou de Wassel, tipo de sindactilia) [3, 11, 58]. Segundo, decidir se é isolada ou sindrómica pelo exame completo, pelos sinais de alerta e pelo exame dos pais [3, 10]. Terceiro, nas braquidactilias E e nas braquidactilias com baixa estatura, medir a pressão arterial e excluir as doenças do eixo da hormona paratiroideia [10, 114]. Quarto, escolher o teste: gene dirigido quando o padrão é característico; painel ou exoma com CNV quando não é; sequenciação da ZRS e análise de CNV no polegar trifalângico, na polissindactilia de Haas, nos pés em espelho e na hemimelia tibial; aCGH na presença de atraso ou malformações associadas [8, 10].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal molecular é tecnicamente possível quando a variante familiar é conhecida, por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas ou amniocentese depois das 14 semanas, mas habitualmente não é pedido nem considerado apropriado nas formas isoladas de braquidactilia; pode justificar-se nas formas sindrómicas [2, 10]. A ecografia mostra dedos supranumerários bem formados a partir do segundo trimestre, mas deve sempre ser complementada pela procura de outros marcadores [3]. A polidactilia pós-axial por KIAA0825 foi detetada em ecografia pré-natal e confirmada por exoma em trio [8]. O diagnóstico genético pré-implantação aplica-se em princípio a qualquer variante familiar conhecida, mas as fontes consultadas não descrevem a sua utilização nesta classe.

6. Diagnóstico Diferencial

Tabela comparativa dos diferenciais fora da classe

Diferencial dentro da classe

Dentro da classe, as confusões mais frequentes têm critérios de distinção conhecidos. A braquidactilia C ligeira distingue-se da A1 pela projeção radial na base da falange proximal do indicador e pela poupança da falange do quarto dedo, que na A1 está proporcionalmente afetada; o perfil de padrão metacarpofalângico ajuda nos casos subtis [56]. A síndrome de Catel-Manzke tem um ossículo supranumerário na base do indicador que pode lembrar a braquidactilia C, mas acompanha-se de outras anomalias ósseas [56, 80]. A braquidactilia A1 é sempre bilateral, ao passo que a sequência de Poland encurta as falanges médias de forma unilateral [56]. A falange distal curta do polegar pode acompanhar a braquidactilia E e, isolada, ser confundida com a D [56]. A braquidactilia D isolada distingue-se da braquidactilia tipo Christian (primeiro metacarpo curto), da síndrome de Rubinstein-Taybi (défice intelectual, falange proximal do polegar curta) e da síndrome oto-palato-digital tipo 1 (fenda palatina, outros achados radiológicos) [56]. A braquidactilia B distingue-se das acro-osteólises (falanges médias geralmente poupadas) e de numerosas síndromes com falanges distais hipoplásicas, como a acrodisostose, a síndrome de Coffin-Siris, a síndrome de Hajdu-Cheney, a síndrome de Keutel, a displasia mandibuloacral e a síndrome de Zimmermann-Laband [56]. A camptodactilia isolada distingue-se da clinodactilia (desvio no plano da palma, por alteração óssea), da deformidade de Kirner (encurvamento da falange distal), do dedo em gatilho, da fibromatose palmar juvenil, da doença de Dupuytren, da deformidade em botoeira, das artrites inflamatórias, do sinfalangismo, da artrogripose e das síndromes de pterígio [7, 58].

Diferenciais principais

O diferencial mais importante, pelas consequências, é o da braquidactilia E. A osteodistrofia hereditária de Albright partilha com a deleção 2q37 e com a acrodisostose a braquidactilia E, a baixa estatura e a face redonda, e é radiologicamente indistinguível da braquidactilia E isolada; distingue-se pelas ossificações cutâneas, pelas alterações do eixo do cálcio e da hormona paratiroideia e pelo estudo do GNAS [2, 10, 56]. A síndrome relacionada com o PRMT7, autossómica recessiva, com baixa estatura, braquidactilia, obesidade, défice intelectual e convulsões, foi descrita como fenocópia do pseudo-hipoparatiroidismo [1, 8]. A hipertensão com braquidactilia distingue-se de todas pela pressão arterial elevada desde a infância, pela face normal e pela falha de crescimento pubertária por maturação óssea avançada [56, 57]. O segundo diferencial importante é o da polidactilia pré-axial e do polegar trifalângico, em que é obrigatório excluir as síndromes com anemia, cardiopatia e malformações anorretais ou renais antes de admitir uma forma isolada da ZRS [3, 9]. O terceiro é o da polidactilia pós-axial no feto e no recém-nascido, em que a trissomia 13, as ciliopatias letais e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz devem ser consideradas antes de aceitar uma forma isolada [3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios gerais e diretrizes

Não existe tratamento farmacológico nem terapêutica dirigida ao gene para nenhuma das anomalias desta classe, e nenhum fármaco tem autorização de introdução no mercado para elas [2, 8]. O tratamento é cirúrgico, de reabilitação ou ortótico, decidido pela função e pela aparência, e numa parte dos doentes não é necessário [2]. As fontes consultadas não identificam uma diretriz de prática clínica de sociedade científica para as braquidactilias, polidactilias ou sindactilias isoladas: a prática assenta na classificação de referência (Nosologia de 2023, classificação OMT adotada pela IFSSH), em registos prospetivos como o registo norte-americano das diferenças congénitas do membro superior (CoULD), em séries cirúrgicas, num ensaio aleatorizado e em meta-análises [1, 74, 118–120]. A exceção com uma recomendação explícita é a hipertensão com braquidactilia, em que os investigadores da família original recomendam tratar todos os indivíduos com hipertensão de estádio 2 segundo as diretrizes europeias e americanas de hipertensão pediátrica [57, 121, 122].

Braquidactilias

A cirurgia plástica só está indicada quando a braquidactilia compromete a função ou por motivo estético, e na maioria dos doentes não é necessária; a fisioterapia e a terapia ocupacional podem melhorar a função da mão [2]. Na braquidactilia B, a função é em geral preservada sem intervenção [56]. Na braquidactilia A2 e na clinodactilia por falange delta, a epífise em parêntese impede o crescimento longitudinal e orienta o crescimento para o lado convexo; a correção cirúrgica segue os princípios descritos para a clinodactilia [2, 7]. Na artropatia digital familiar com braquidactilia, o tratamento é de suporte [82]. Nas formas com baixa estatura, o tratamento com somatropina não tem indicação pela braquidactilia em si; no rapaz com braquidactilia A1 por IHH descrito em 2026, a somatropina foi prescrita por défice de hormona de crescimento demonstrado e melhorou a velocidade de crescimento e o desvio-padrão da estatura, com uma ginecomastia unilateral transitória que regrediu com uma pausa do tratamento [101]. Na síndrome do PRMT7, dois gémeos tratados com somatropina ganharam 0,52 e 0,88 desvios-padrão no primeiro ano; a doença não é uma indicação aprovada, e a criança só é elegível se o défice de hormona de crescimento estiver demonstrado [8].

Polidactilia pós-axial tipo B

O dedo rudimentar pós-axial pode ser tratado por laqueação com fio de sutura, por clip vascular ou por exérese sob anestesia local ou geral [120]. Uma revisão sistemática com meta-análise de 2026 reuniu 14 estudos, 885 doentes e 1279 dedos supranumerários: a satisfação parental foi elevada com todas as técnicas, mas a exérese sob anestesia local obteve maior satisfação com o resultado e com a aparência do que a laqueação e do que a exérese sob anestesia geral, e a taxa agregada de complicações foi mínima com a exérese sob anestesia local (0,01) e máxima com a laqueação (0,16); não havia dados parentais sobre o clip vascular [120]. Os pais que escolheram a laqueação ou a anestesia local valorizaram evitar o risco anestésico e a rapidez, e os que escolheram a anestesia geral valorizaram evitar a dor [120]. Num inquérito de longo prazo a 158 famílias (258 dedos) de um centro pediátrico norte-americano, com idade mediana no procedimento de 13 dias para a laqueação e 63 dias para a exérese e idade mediana no inquérito de 8 anos, as complicações precoces foram de 1,6%, a cicatriz elevada ou sensível ocorreu em 51,5% após laqueação e em 35,4% após exérese, e a probabilidade de protuberância residual foi maior após laqueação, sem diferença na sensibilidade dolorosa [123]. Numa base de dados nacional norte-americana de 42 543 doentes com polidactilia (2010–2023), 13,2% foram tratados por laqueação e 9,1% por cirurgia, a maioria das laqueações fez-se no primeiro ano e a maioria das cirurgias entre 1 e 2 anos, e a proporção operada desceu de 12,0% em 2010 para 7,3% em 2020 [124].

Polidactilia pré-axial e polegar trifalângico

A polidactilia radial é mais complexa do que parece: o tratamento habitual é a exérese do polegar radial com reconstrução do polegar cubital dominante, incluindo reconstrução ligamentar, osteotomias e reequilíbrio de partes moles quando há desvio axial [118, 125]. No registo CoULD, 247 extremidades de 230 doentes foram operadas em média aos 1,4 anos (de 24 dias a 8,4 anos); a exérese do polegar radial com reconstrução do cubital foi o procedimento principal em 87% e a exérese simples em 7% (mais frequente nos subtipos hipoplásicos); 7% dos doentes tiveram complicações e a taxa de reoperação foi de 2% aos 3 anos [118]. Quando nenhum dos duplicados é dominante, sobretudo quando ambos têm menos de 70% do tamanho do polegar contralateral, pode ser necessário combinar técnicas (procedimento de Bilhaut-Cloquet modificado, transposição «on-top») para obter volume e unha adequados; a técnica de Bilhaut-Cloquet clássica expõe a unha fendida, rigidez e volume excessivo [125, 126]. A quantificação pré-operatória da angulação reduz o risco de deformidade residual ou recidivante [125]. As classificações de Wassel-Flatt e de Rotterdam têm fiabilidade inter e intraobservador excelente (coeficientes de correlação intraclasse de 0,93 e 0,91 para Wassel-Flatt; 0,98 interobservador para Rotterdam), e a de Chung é menos fiável; os polegares hipoplásicos não classificáveis por Wassel-Flatt podem ser codificados com um subtipo «h» (por exemplo IVh) [73]. No polegar trifalângico oponível, a cirurgia procura corrigir o desvio radiocubital, reduzir o comprimento excessivo e estabilizar a articulação, por exérese da falange supranumerária com estabilização articular ou por osteotomia de redução com ressecção da articulação distal e artrodese; a aqueiropodia não tem reconstrução possível e trata-se com próteses e reabilitação [8].

Sinpolidactilia

Na sinpolidactilia há poucas orientações de tratamento. Numa série pediátrica de 11 doentes (21 mãos) classificados pelo sistema de Wall, cada doente teve em média 2,6 operações em 5,2 anos; a deformidade angular pós-operatória (24%) e em flexão (38%) ocorreu sobretudo em mãos com mau alinhamento prévio e exigiu osteotomias, capsulectomias ou libertações de partes moles, e a progressão da comissura ocorreu em 14% (duas revisões) [112]. Os autores passaram a dar prioridade à correção das contraturas, da angulação e da fusão cutânea em vez de se limitarem a remover o dedo supranumerário, e a maioria dos doentes tinha função bimanual autónoma no fim do seguimento [112]. Nas formas homozigóticas com «cupping» grave, três crianças foram tratadas por osteotomias dorsais em cunha dos metatarsos (duas que apoiavam o dorso dos dedos no chão) ou por libertação da sindactilia, da pele volar e da placa volar metacarpofalângica (uma), com correção parcial e bom resultado funcional ao fim de mais de cinco anos [109].

Sindactilia

A separação cirúrgica é o tratamento padrão da sindactilia, mas a idade ideal é controversa [127]. No Estado de Nova Iorque (1997–2014), apenas 5,4% dos 3306 recém-nascidos com o diagnóstico foram operados no estado, 79% antes dos 2 anos, 87% em hospitais universitários e 52% por cirurgiões plásticos, com enxerto cutâneo em 15% [55]. Num estudo prospetivo húngaro de 20 crianças (86 dedos), a cirurgia depois dos 24 meses associou-se a maior amplitude de movimento metacarpofalângica (90,98 ± 8,44 graus contra 73,13 ± 22,37 graus; p = 0,004) e interfalângica distal (p = 0,028) e a menos sinostoses (6,0% contra 38,9%; p = 0,001), ao passo que a cirurgia precoce obteve maior satisfação estética; o número reduzido de doentes limita a conclusão, e os autores defendem uma decisão individualizada [127]. Numa série norte-americana de 684 comissuras em 318 doentes seguidos em média 2,2 anos, as complicações precoces ocorreram em 12% e as tardias em 26%, com progressão da comissura em 8,8%; a sindactilia completa e o envolvimento ósseo previram complicações precoces, o sexo masculino e a sindactilia completa previram complicações tardias, e na sindactilia simples o retalho em ilha VY metacárpico dorsal sem enxerto associou-se a menos progressão da comissura e cicatriz hipertrófica do que os enxertos cutâneos [128]. Uma meta-análise de 73 estudos (70 séries ou casos) encontrou mais defeitos cicatriciais com enxertos de pele e mais infeções com fixadores externos, sem diferença na progressão da comissura nem nas readmissões [129]. Num ensaio aleatorizado de três braços de 2026 (45 doentes, 60 comissuras), o retalho hexagonal dorsal, a derme artificial e o enxerto de pele total não diferiram na progressão da comissura a um ano; a escala de cicatrizes de Vancouver foi melhor com o retalho e com a derme artificial do que com o enxerto, e a cicatrização foi mais lenta com a derme artificial [119]. Na síndrome de Apert e nas sindactilias complexas, a cirurgia insere-se no tratamento craniofacial [11].

Camptodactilia e clinodactilia

Na camptodactilia com contratura inferior a 60 graus recomenda-se tratamento conservador com talas passivas, dinâmicas ou combinadas; os protocolos publicados variam (alongamento passivo de 5 minutos 20 vezes por dia com exercícios 5 a 10 vezes por dia; talas estáticas 15 a 18 horas por dia; tala dinâmica 24 horas por dia nos primeiros meses e depois 8 horas por dia), e a contratura tende a recidivar quando a tala é suspensa [7]. Se a tala produz apenas melhoria passiva ou nenhuma melhoria, o algoritmo de Foucher propõe cirurgia: operação de Malek modificada, procedimento em laço de Zancolli com reposicionamento dos lumbricais, transferência do lumbrical ou do flexor superficial para o capuz extensor, ou transferência do flexor superficial para a bandeleta medial; segue-se extensão mantida durante 4 semanas [7]. O ganho cirúrgico é modesto e pode perder-se flexão, pelo que a tala continua a ser a primeira escolha [7]. Na clinodactilia, as talas e o alongamento não têm efeito; observa-se a curvatura ligeira e opera-se quando ultrapassa 20 graus: antes dos 6 anos prefere-se a fisiólise (remoção da porção anómala da epífise, com correção pelo crescimento) e depois dos 6 anos a osteotomia, de preferência em cunha de encerramento, evitada quando há braquidactilia porque encurta mais o dedo [7].

Hipertensão com braquidactilia

O objetivo é o controlo da pressão arterial desde a infância, porque a doença não tratada mata por AVC antes dos 50 anos e a hipertensão de estádio 2 está presente desde os primeiros anos de vida [57, 59]. A recomendação dos investigadores da família original é tratar todos os indivíduos com hipertensão de estádio 2 segundo as diretrizes de hipertensão pediátrica da Sociedade Europeia de Hipertensão (ESH, 2016) e da Academia Americana de Pediatria (AAP, 2017) [57, 121, 122]. A diretriz da AAP de 2017 substituiu o termo «pré-hipertensão» por «pressão arterial elevada», introduziu tabelas normativas baseadas em crianças de peso normal, uma classificação simplificada a partir dos 13 anos alinhada com a das diretrizes de adultos, um papel alargado para a monitorização ambulatória da pressão arterial (MAPA) e a recomendação de fazer ecocardiograma em geral antes de iniciar medicação; contém 30 recomendações principais com nível de evidência e força [121]. As fontes da síndrome não indicam uma classe de anti-hipertensor preferida: na família neerlandesa a hipertensão respondeu ao tratamento anti-hipertensor, e no caso de 2024 foram usados enalapril e metoprolol com ácido acetilsalicílico em dose baixa para prevenção cerebrovascular, uma decisão individual [102, 113]. Os inibidores da PDE3 comercializados (milrinona intravenosa na insuficiência cardíaca aguda descompensada e cilostazol na claudicação intermitente, contraindicado na insuficiência cardíaca) não têm indicação na hipertensão nem foram estudados nesta síndrome; em estudos celulares suprimiram as isoformas mutantes, e o aumento do monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) para inibir indiretamente a enzima pareceu promissor, sem ensaio clínico até à data [8, 94]. A sugestão de estudar o dipiridamol é uma hipótese de autores de um relato de caso [102].

Situação regulamentar

Ensaios e estudos relevantes

Os estudos da classe são cirúrgicos, de nível de evidência IV na maioria, com populações e técnicas heterogéneas, e não permitem comparação indireta entre eles. O único ensaio aleatorizado tem 45 doentes e um ano de seguimento e não demonstrou superioridade estética global de nenhuma técnica [119]. As meta-análises dependem de séries com avaliação muitas vezes feita apenas pelo cirurgião: em 42 dos 73 estudos da meta-análise sobre sindactilia, a função foi avaliada só pela opinião do cirurgião [129]. As taxas de complicações relativas devem ler-se com as absolutas: na PAP tipo B, a diferença entre 1% e 16% de complicações é clinicamente relevante, mas a satisfação parental foi elevada com todas as técnicas [120].

Novidades dos últimos 6 a 12 meses

A pesquisa bibliográfica de outubro de 2025 a outubro de 2026 não identificou ensaios de fármacos, pedidos de autorização nem decisões regulatórias para estas anomalias. As novidades são de genética e de cirurgia. No plano genético, foi proposto o HOXD12 como gene candidato de uma nova forma de sinpolidactilia numa família paquistanesa (estudo humano de uma família; variante de significado incerto no ClinVar) [89, 90]; foi descrita a braquidactilia A2 como manifestação de apresentação da deficiência congénita de NAD por NADSYN1 (relato publicado; texto não consultado) [130]; e um caso espanhol mostrou a coexistência de défice de hormona de crescimento com braquidactilia A1 por IHH (relato de caso) [101]. Um estudo de base administrativa norte-americana com emparelhamento por pontuação de propensão (5461 crianças com sindactilia não sindrómica e 5461 controlos) encontrou maior taxa de neoplasias malignas digestivas e, com mais de 5 anos de seguimento, de neoplasias benignas; trata-se de uma associação observacional sem implicação de vigilância estabelecida [131]. No plano cirúrgico, foram publicados o ensaio aleatorizado sobre a reconstrução da comissura, a meta-análise sobre a PAP tipo B, a série de 684 comissuras, os resultados do registo CoULD sobre a polidactilia radial, a correção do «cupping» na sinpolidactilia homozigótica e a descida da proporção de crianças operadas por polidactilia nos Estados Unidos [109, 118–120, 124, 128].

Agentes e circunstâncias a evitar

Na hipertensão com braquidactilia, deve evitar-se qualquer atraso no diagnóstico e no tratamento da hipertensão; os inibidores da via hedgehog usados em oncologia (vismodegib, sonidegib) não têm papel nas doenças por défice de sinalização do IHH ou do GLI1 e atuariam em sentido contrário [8]. A fenitoína tomada pela mãe na gravidez é uma causa adquirida de falanges distais curtas no filho, a considerar no diferencial [56].

Gravidez e lactação

As anomalias digitais isoladas não alteram a gravidez da mulher afetada. Na hipertensão com braquidactilia, a gravidez de uma mulher afetada é uma gravidez com hipertensão crónica grave; as fontes da síndrome não descrevem séries de gravidezes, e a doente de 2024 nasceu de uma gravidez complicada por hipertensão gestacional numa mãe com suspeita da mesma síndrome [102]. O planeamento da gravidez deve incluir a revisão dos anti-hipertensores segundo as regras gerais da hipertensão na gravidez, que estão fora do âmbito das fontes da síndrome.

Anestesia e perioperatório

As cirurgias da mão na criança fazem-se frequentemente sob anestesia geral, e evitar a anestesia é um dos motivos pelos quais os pais escolhem a laqueação ou a exérese sob anestesia local na PAP tipo B [120]. Nas formas sindrómicas, o risco anestésico depende da síndrome (cardiopatia, via aérea), e na hipertensão com braquidactilia a pressão arterial deve estar controlada antes de qualquer cirurgia eletiva [57]. Na síndrome de trismo-pseudocamptodactilia, um diferencial da camptodactilia, o trismo complica a intubação e os cuidados dentários [117].

Transição e cuidados no adulto

As formas isoladas não exigem seguimento médico no adulto, exceto quando houver sequelas cirúrgicas ou artropatia. Na artropatia digital familiar com braquidactilia, as deformidades dolorosas instalam-se no início da idade adulta e o tratamento é de suporte [82]. Na hipertensão com braquidactilia, a transição para a medicina de adultos deve garantir a continuidade do controlo da pressão arterial ao longo da vida [57, 104].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Formas autossómicas dominantes

A braquidactilia isolada transmite-se de forma autossómica dominante, e a maioria dos afetados tem história familiar; o risco para cada filho de um afetado é de 50%, independentemente do sexo [2, 10]. O aconselhamento deve incluir a penetrância incompleta e a expressividade variável, frequentes nas famílias dominantes: um progenitor aparentemente normal pode ser portador, e um filho pode ser mais ou menos afetado do que o progenitor [2, 10]. Na sinpolidactilia, a penetrância é de 96% nos membros superiores e 70% nos inferiores; o tamanho da expansão de polialaninas mantém-se na família ao longo das gerações e as expansões maiores associam-se a maior penetrância e gravidade [11, 86]. A polidactilia pós-axial isolada e o polegar trifalângico isolado seguem habitualmente a herança autossómica dominante, sem penetrância completa [3]. No registo polaco, cerca de metade das crianças com polidactilia isolada familiar tinha pelo menos um progenitor afetado, 26% um irmão e 17% um avô [54]. Na hipertensão com braquidactilia, o risco de 50% para os filhos acompanha-se da necessidade de medir a pressão arterial dos filhos desde a primeira infância e de oferecer o teste do PDE3A aos familiares em risco [57, 102]. A sindactilia por duplicações do BHLHA9 tem penetrância inferior a 50% e predomínio de afetados masculinos, com portadoras saudáveis que transmitem a duplicação [1, 8].

Formas autossómicas recessivas e ligadas ao X

Nas formas recessivas (polidactilias pós-axiais A6 a A11, Cenani-Lenz, síndrome de Temtamy, sindactilia de Malik-Percin, aqueiropodia, braquidactilia C recessiva), o risco de recorrência para os irmãos de um afetado é de 25%; a variabilidade entre irmãos afetados é em geral menor do que nas formas dominantes [2]. Estas formas foram descritas sobretudo em famílias consanguíneas, e a consanguinidade é por si um sinal de alerta na consulta [3, 4]. Na braquidactilia C por variante do pró-domínio do GDF5, os heterozigóticos têm alterações ligeiras dos metacarpos 4 e 5, o que permite reconhecer portadores pela radiografia [2]. Na fusão metacárpica 4–5 ligada ao X (sindactilia tipo VIII, FGF16), cada filho de uma portadora tem 50% de risco de ser afetado e as portadoras são clínica e radiologicamente normais; algumas famílias com a mesma malformação mostram transmissão compatível com herança dominante, pelo que os dois padrões devem ser considerados [1, 46].

Casos esporádicos

Uma polidactilia unilateral sem outros achados pode ser um evento esporádico, ao passo que as alterações bilaterais de mãos e pés são provavelmente genéticas e dominantes [3]. Na polidactilia pré-axial tipo 1 esporádica, o registo polaco identificou fatores de risco não genéticos (baixo peso ao nascer, menor ordem de nascimento, infeção respiratória no primeiro trimestre, epilepsia materna), que sustentam uma contribuição ambiental importante [54]. As bandas amnióticas têm risco de recorrência inferior a 2% [11]. Antes de considerar esporádico um caso, examinam-se os pais à procura de formas mínimas e, quando disponível, faz-se o teste molecular dirigido, que distingue uma variante de novo de uma variante herdada de um progenitor pouco afetado [3, 85].

Formas sindrómicas e cromossómicas

O aconselhamento das formas sindrómicas é o da síndrome subjacente [3, 10]. Nas deleções 2q37 e 2q31.1, a maioria é de novo, mas a deleção pode ser herdada de um progenitor pouco afetado [8, 78]. Na triploidia completa e no mosaicismo diploide/triploide, o aconselhamento é o da triploidia [11].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal molecular é tecnicamente possível com a variante familiar conhecida (vilosidades coriónicas às 11 semanas; amniocentese depois das 14 semanas), mas habitualmente não é pedido nem considerado apropriado nas formas isoladas, que não comprometem a vida nem o intelecto; pode justificar-se nas formas sindrómicas e nas formas graves, como a aqueiropodia ou a síndrome de Werner [2, 10]. A ecografia do segundo trimestre identifica dedos supranumerários bem formados e permite procurar outros marcadores [3]. As fontes consultadas não descrevem a aplicação do diagnóstico genético pré-implantação nesta classe; tecnicamente aplica-se a qualquer variante familiar caracterizada.

Aconselhamento de menores

O teste preditivo de menores assintomáticos não se justifica nas formas isoladas, porque não altera o tratamento; o diagnóstico de uma criança afetada faz-se pelo exame e pela radiografia. A exceção é a hipertensão com braquidactilia, em que o diagnóstico precoce tem consequência terapêutica: nas crianças em risco, a medição da pressão arterial desde a primeira infância é o meio mais fiável de diagnóstico, e o teste molecular confirma a suspeita [57, 113].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência: o que cada fonte mede

As estimativas variam com a definição de caso (polidactilia total, pós-axial isolada, tipo A ou tipo B), com a fonte (registo de malformações, base administrativa, estudo de população) e com a ascendência. A frequência de polidactilia é de 0,37 a 1,2 por 1000 nados-vivos conforme a população, e a polidactilia pós-axial representa 77% a 87% dos casos [4]. O Oxford Desk Reference indica uma prevalência de polidactilia pós-axial de 1 em 1000 a 1 em 2000 recém-nascidos, cerca de dez vezes superior em pessoas de ascendência africana [3]. Para a polidactilia pós-axial isolada, os valores publicados vão de 225/10 000 em nigerianos a 6,08/10 000 em argentinos; o registo mexicano RYVEMCE encontrou 697 casos em 1 178 993 nados-vivos examinados (6,35/10 000 em rapazes e 5,45/10 000 em raparigas), com tendência decrescente ao longo do tempo, e o Orphanet regista a partir dele 15,7/100 000 para o tipo A e 43,5/100 000 para o tipo B [8, 53]. Uma revisão situa a polidactilia pós-axial entre 1/630 e 1/3300 em populações de ascendência europeia e entre 1/100 e 1/300 em populações de ascendência africana, e a polidactilia pré-axial entre 0,8 e 2,3 por 10 000 nados-vivos; a duplicação do hálux é muito mais rara (2,4/100 000) do que a do polegar (1,65/10 000 na América do Sul) [9]. Nos Estados Unidos, o tipo A é menos frequente do que o tipo B [4]. Uma base nacional de seguros norte-americana identificou 42 543 doentes pediátricos com polidactilia entre 2010 e 2023, com incidência de diagnóstico e de cirurgia em declínio; trata-se de uma contagem de doentes codificados, não de uma prevalência ao nascer [124].

Na Europa, o Registo Polaco de Malformações Congénitas (1998–2007; 2 530 349 nados-vivos) estimou a incidência da polidactilia pré-axial tipo 1 esporádica em 181,4 por milhão e a da polidactilia isolada familiar em 139,5 por milhão, com razão masculino:feminino de 1,29 [54]. A sindactilia ocorreu em cerca de 7 por 10 000 nados-vivos no Estado de Nova Iorque entre 1997 e 2014, numa base administrativa que inclui as sindactilias dos pés [55]. No estudo colaborativo latino-americano, a sindactilia isolada (excluídas as bandas amnióticas e o complexo de Poland) ocorreu em 174 de 599 109 recém-nascidos consecutivos (3 por 10 000); a forma mais frequente foi a sindactilia 2–3 dos pés, mais comum em rapazes e em crianças de ascendência europeia não latina, seguida da sindactilia 3–4 das mãos e 4–5 dos pés [38]. A braquidactilia A3 atinge 21% dos escolares japoneses e 24,5% das mulheres japonesas, com 3,4% a 21% noutras populações; a braquidactilia D varia entre 0,41% e 4,0%, com 0,66% das mulheres e 0,17% dos homens nos Estados Unidos e 1,6% dos judeus e 3% dos árabes em Israel; o Orphanet classifica ambas como «não raras na Europa» [2, 56, 132]. A deformidade de Kirner tem incidência estimada de 1 em 410 [2]. Em duas famílias neerlandesas de uma população relativamente isolada, a prevalência estimada do polegar trifalângico com polidactilia foi de 1 em 1000 [33]. Nos ameríndios, a polidactilia foi cerca de duas vezes mais frequente do que em caucasianos [32]. As restantes braquidactilias isoladas não têm estimativa validada: o Orphanet regista a prevalência da braquidactilia A1 como desconhecida e coloca a braquidactilia B, a síndrome de Temtamy (cerca de 18 casos), a displasia oculodentodigital (cerca de 243 casos) e a deleção 2q37 (cerca de 115 casos) na classe inferior a 1 por 1 000 000, que é um limite superior e não uma taxa medida [8]. A hipertensão com braquidactilia ocorre em todo o mundo (entre as famílias citadas contam-se a turca original, famílias canadiana e norte-americanas, uma família neerlandesa e uma criança japonesa com deleção de 12p), com prevalência estimada inferior a 1 por milhão [25, 57, 102, 113]. As fontes consultadas não incluem dados da rede europeia de vigilância EUROCAT nem estimativas de prevalência para Portugal ou para o Brasil. A exceção é a aqueiropodia: a primeira família descrita (1969) era brasileira, consanguínea e de ascendência portuguesa, pelo menos 22 irmandades afetadas foram registadas, todas no Brasil, com consanguinidade parental em 82%, e o alelo fundador é uma deleção que abrange o exão 4 do LMBR1 [1, 111].

Populações fundadoras e consanguinidade

As formas recessivas de polidactilia pós-axial (ZNF141, IQCE, KIAA0825, DACH1) e a síndrome de Temtamy foram descritas sobretudo em famílias consanguíneas, com destaque para o Paquistão e o Egito, e a síndrome de Cenani-Lenz em famílias consanguíneas de várias origens [2, 4, 80, 88]. A aqueiropodia tem um alelo fundador brasileiro, uma deleção que abrange o exão 4 do LMBR1 [1]. A variante 404G>A da ZRS é conhecida como «mutação cubana» da polidactilia pré-axial tipo 2 [84]. A duplicação ou triplicação do BHLHA9 foi encontrada em 27 famílias japonesas e em 2 de 1000 controlos japoneses [8]. Na população maia, a proporção entre polidactilia pós-axial tipo A e tipo B inverte-se em relação a outras populações [53].

Populações especiais, ERN e associações

A ERN ITHACA (síndromes malformativas raras e perturbações do neurodesenvolvimento) e a ERN BOND (doenças ósseas raras, coautora da Nosologia de 2023) são as redes europeias de referência pertinentes [1, 60, 61]. Entre as associações de doentes contam-se a Reach, no Reino Unido, dedicada às crianças com diferenças dos membros superiores, e a NORD, nos Estados Unidos; o Oxford Desk Reference refere também a Contact a Family [3, 133, 134]. Muitas das síndromes do diagnóstico diferencial têm associações próprias [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Hipertensão com braquidactilia diagnosticada aos 20 anos por PDE3A

Shahid e colaboradores, da Universidade do Alabama em Birmingham, publicaram em 2024 o caso de uma mulher de 20 anos referenciada à consulta de cardiogenómica pela cirurgia cardiotorácica, que a avaliava para substituição da válvula aórtica por dispneia de esforço progressiva [102]. Tinha nascido às 37 semanas, com cerca de 1,8 kg e 48 cm, de uma gravidez complicada por hipertensão gestacional; a válvula aórtica bicúspide com insuficiência aórtica foi diagnosticada aos 3 meses e a hipertensão arterial, de causa desconhecida, aos 4 anos [102]. Aos 6 anos foi estudada por baixa estatura, hipertensão e dismorfias: o cariótipo (46,XX) e o aCGH foram normais e o inventário esquelético mostrou braquidactilia difusa; o diagnóstico diferencial incluía a síndrome de Turner e a hipertensão com braquidactilia, mas o gene desta última ainda não era conhecido e o diagnóstico ficou por estabelecer [102].

Aos 20 anos media cerca de 147 cm e pesava cerca de 39,5 kg (índice de massa corporal de 18,2 kg/m²), não tinha dismorfia facial, tinha braquidactilia bilateral das mãos e dos pés e uma pressão arterial de 137/83 mmHg sob observação [102]. O ecocardiograma transesofágico mostrou válvula aórtica bicúspide, fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 60%, insuficiência aórtica grave com dilatação excêntrica do ventrículo esquerdo, estenose aórtica ligeira e insuficiência mitral moderada; a ressonância magnética cardíaca mostrou dilatação da aorta ascendente e o eletrocardiograma, taquicardia sinusal com hipertrofia ventricular esquerda [102]. Um painel de 29 genes de aortopatia e outro de 82 genes de cardiomiopatia foram negativos; o estudo dirigido do PDE3A identificou a variante heterozigótica NM_000921.5:c.2584C>T p.(Arg862Cys) no exão 13, que os autores classificaram como provavelmente patogénica com base em dados humanos e animais prévios [102]. No ClinVar, a mesma variante está registada como de significado incerto [90]. A mãe tinha baixa estatura, braquidactilia e hipertensão, mas não foi testada, pelo que não se avaliou a segregação [102].

A doente iniciou enalapril e metoprolol para controlo da pressão arterial e ácido acetilsalicílico em dose baixa para prevenção de eventos cerebrovasculares, e o teste foi oferecido à mãe [102]. Os autores descreveram este caso como o primeiro de hipertensão com braquidactilia associada a válvula aórtica bicúspide, sugeriram que a disfunção endotelial pela redução do cAMP e do cGMP pudesse contribuir e propuseram estudar inibidores da PDE3, como o dipiridamol, uma hipótese sem dados clínicos [102]. As figuras do artigo consultadas mostram a ausência de dismorfia facial e a braquidactilia bilateral das mãos e dos pés (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11059297/figure/fig1/) e o heredograma da família (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11059297/figure/fig4/) [102]. O caso mostra três pontos práticos: a braquidactilia com hipertensão na infância deve levar à pesquisa do PDE3A e à reavaliação genética quando um gene novo é descoberto; o aCGH e o cariótipo normais não excluem a síndrome; e a classificação de uma variante num relato de caso pode divergir da do ClinVar, o que obriga a confirmar a segregação. A escolha dos fármacos e o uso de ácido acetilsalicílico foram decisões individuais, não uma recomendação geral; a orientação publicada é tratar a hipertensão de estádio 2 segundo as diretrizes de hipertensão pediátrica [57].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

Nas formas isoladas, a esperança de vida e a inteligência são normais e o prognóstico depende da função da mão e do pé [2, 8]. A braquidactilia A1 tem evolução normal; a braquidactilia B, apesar dos dedos muito curtos, causa pouca incapacidade; a braquidactilia C não causa problemas clínicos significativos; a braquidactilia D é assintomática [56]. A camptodactilia tende a recidivar quando se suspende a tala, e a cirurgia oferece ganhos modestos [7]. Depois da cirurgia da polidactilia radial, as complicações rondam 7% e as reoperações 2% aos 3 anos; depois da separação de sindactilias, as complicações tardias atingem cerca de um quarto das comissuras, sobretudo nas sindactilias completas; na sinpolidactilia, as reintervenções são a regra, mas a maioria dos doentes alcança autonomia nas atividades bimanuais [112, 118, 128]. No espetro da ZRS, a gravidade vai desde o polegar trifalângico isolado até à hemimelia tibial, com instabilidade do joelho, deformidade do tornozelo e dificuldade de marcha, e a ausência de polegar funcional limita a destreza [75]. Na artropatia digital familiar com braquidactilia, as deformidades dolorosas instalam-se no início da idade adulta [82]. Na hipertensão com braquidactilia, o prognóstico depende do controlo da pressão arterial: sem tratamento, a morte por AVC ocorre antes dos 50 anos; com tratamento a hipertensão responde e não se observa lesão cardíaca hipertensiva [59, 104, 113].

Tabela de vigilância

A tabela resume as situações em que as fontes indicam uma vigilância; as formas isoladas sem cirurgia nem associação sistémica não necessitam de seguimento médico regular depois do diagnóstico e do aconselhamento. Os intervalos da hipertensão com braquidactilia seguem as diretrizes de hipertensão pediátrica e de adultos, que não foram desenvolvidas especificamente para esta síndrome [57, 121, 122].

12. Resumo e Considerações Finais

As braquidactilias, polidactilias e sindactilias de causa genética formam uma classe em que a descrição rigorosa da anomalia, com a terminologia padronizada e radiografias das mãos e dos pés, conduz ao diagnóstico do padrão, e o padrão conduz ao gene. A classificação de referência é a Nosologia das doenças genéticas do esqueleto de 2023, que distribui estas entidades pelos grupos das braquidactilias isoladas e sindrómicas, da polidactilia-sindactilia-trifalangia e da redução dos membros, com nomenclatura que junta o fenótipo e o gene; as classificações clássicas de Bell, Temtamy e McKusick e de Wassel continuam úteis para a descrição e para a cirurgia.

Do ponto de vista molecular, a classe ensina que o mesmo gene pode causar doenças diferentes conforme o mecanismo (perda ou ganho de função, haploinsuficiência ou efeito dominante, dose diploide ou bialélica) e que uma parte importante das causas está fora das sequências codificantes: as variantes pontuais e as duplicações da ZRS, a duplicação do potenciador do BMP2, as duplicações do locus IHH e os rearranjos que perturbam domínios reguladores. Um exoma codificante negativo não exclui o diagnóstico, e a investigação deve incluir a análise de CNV e, quando o fenótipo o sugere, a sequenciação dirigida da ZRS.

Clinicamente, a maioria das formas isoladas tem evolução benigna, transmissão autossómica dominante com penetrância incompleta e tratamento cirúrgico ou ortótico decidido pela função. A tarefa principal do clínico é reconhecer as formas sindrómicas, pelos sinais de alerta e pelo exame dos pais, e identificar a hipertensão com braquidactilia, a única entidade da classe em que a falta de diagnóstico tem consequência vital e em que a medição da pressão arterial desde a infância muda o prognóstico. A cirurgia evoluiu de forma sustentada por registos, meta-análises e, em 2026, um primeiro ensaio aleatorizado, sem que exista ainda uma diretriz formal de sociedade científica para estas anomalias.

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