Baixa Estatura de Causa Genética - Abordagem Diagnóstica

Abordagem clínica, auxológica e genética da criança com baixa estatura: classificação descritiva e etiológica, causas cromossómicas, epigenéticas e monogénicas (eixo da hormona de crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), placa de crescimento, displasias esqueléticas, RASopatias, doenças de imprinting, nanismo primordial e síndromes), algoritmo de testes e indicações dos fármacos promotores do crescimento.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. A baixa estatura como problema clínico

A baixa estatura é o motivo mais frequente de referenciação à endocrinologia pediátrica e um traço partilhado por centenas de síndromes genéticas [4, 60]. A altura humana é um traço quantitativo com heritabilidade de cerca de 80% em estudos de gémeos; os estudos de associação genómica identificaram mais de 12 000 variantes nucleotídicas comuns independentes, distribuídas por mais de 7000 segmentos que cobrem cerca de 21% do genoma, cada uma com efeito inferior a 2 mm, que em conjunto explicam cerca de metade da heritabilidade, a que se somam variantes raras com efeitos de 1 a 4 cm [1]. Desta arquitetura resulta a distinção clínica central: a maioria das crianças baixas tem uma variante normal do crescimento, de origem poligénica (baixa estatura familiar) ou maturativa (atraso constitucional do crescimento e da puberdade), enquanto uma minoria tem uma causa monogénica, cromossómica, epigenética ou secundária a doença sistémica, cuja identificação muda o prognóstico, o aconselhamento e, por vezes, o tratamento [1, 4].

Numa série clássica de referência, a baixa estatura familiar e o atraso constitucional explicavam cerca de 75% das crianças avaliadas, as doenças crónicas 10%, as síndromes 6%, as anomalias cromossómicas 5%, as displasias esqueléticas 1% e o défice ou insensibilidade à hormona de crescimento (GH) 1 a 2% [4]. Estas proporções descrevem populações referenciadas antes da era genómica e não uma prevalência populacional; com a sequenciação de nova geração, uma fração crescente das crianças antes rotuladas como «idiopáticas» recebe um diagnóstico molecular [1, 3].

1.2. Marcos históricos

O tratamento com GH humana extraída de hipófises de cadáver foi descrito por Raben em 1958 num doente com nanismo hipofisário [61]. A caracterização molecular do eixo GH–IGF começou com a síndrome de Laron, doença autossómica recessiva com GH elevada e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) baixo: em 1989, Godowski e colaboradores descreveram a estrutura do gene do recetor da GH (GHR), com nove exões codificantes em pelo menos 87 kb do cromossoma 5, e demonstraram deleções do domínio extracelular de ligação em 2 de 9 doentes, a primeira prova direta de que a insensibilidade à GH resulta de um defeito estrutural do recetor [62]. Seguiram-se a deleção do gene IGF1 em 1996 [63], as variantes de IGF1R com restrição de crescimento pré e pós-natal em 2003 [64], a insensibilidade à GH por STAT5B em 2003 [65], a deficiência da subunidade ácido-lábil (IGFALS) em 2004 [66] e a deficiência de PAPPA2, com IGF-1 total elevado mas IGF-1 livre baixo, em 2016 [67].

Na placa de crescimento, Rao e colaboradores delimitaram em 1997 um intervalo de 170 kb na região pseudoautossómica 1 (PAR1), deletado em 36 indivíduos baixos com rearranjos Xp22/Yp11.3, isolaram o gene homeobox SHOX e identificaram uma variante funcional em 91 crianças com baixa estatura idiopática, ligando o mesmo gene à baixa estatura idiopática e à da síndrome de Turner [68]. Na década de 2010, a sequenciação de exoma revelou causas da placa de crescimento (ACAN, NPR2, IHH, FGFR3 em fenótipos ligeiros) e redes de genes da altura conservadas na evolução, com múltiplas causas mendelianas de baixa estatura [14, 69].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O consenso de 2008 definiu baixa estatura idiopática (ISS) como altura mais de 2 DP abaixo da média para idade, sexo e população, sem doença identificável, subdividida em familiar e não familiar e com ou sem atraso pubertário, a distinguir de síndromes dismórficas, displasias esqueléticas, baixa estatura após nascimento leve para a idade gestacional (LIG) e doenças sistémicas e endócrinas [2]. A diretriz internacional de 2026 sobre testes genéticos, iniciada pela Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica (ESPE) e endossada por sociedades de endocrinologia pediátrica e de genética humana da Europa, América do Norte e Latina, China, Japão e Australásia, substituiu essa designação por «baixa estatura isolada idiopática» (tamanho normal ao nascer) e «LIG baixo isolado idiopático», no fim de uma classificação descritiva em quatro categorias: baixa estatura isolada, suspeita de displasia esquelética, suspeita de defeito do eixo GH/IGF-1 e baixa estatura sindrómica [1]. Em paralelo, um consenso Delphi internacional sobre ISS (44 afirmações com 77–100% de acordo) manteve a definição de altura abaixo de −2 DP (percentil 2,3) sem patologia identificável e notou a ausência de código dedicado na CID-11 [70], e um grupo brasileiro propôs a designação «baixa estatura saudável» para crianças saudáveis no extremo inferior da variação normal, argumentando que cada nova descoberta etiológica reduz e desestabiliza a categoria idiopática [3].

O consenso Delphi sobre ISS foi construído por um comité diretivo de 10 especialistas e votado por um painel de 22 endocrinologistas pediátricos (América do Norte 5, Europa 9, Brasil 1, China 2, Israel 2, Japão 3) em três rondas entre novembro de 2025 e fevereiro de 2026, com limiar de consenso de 70%; 26 de 49 afirmações obtiveram consenso na primeira ronda e 18 de 18 na segunda [70]. Foi endossado pela Sociedade Chinesa de Endocrinologia e Metabolismo Pediátricos (CSPEM), pela ESPE e pela Sociedade Latino-Americana de Endocrinologia Pediátrica (SLEP); a Pediatric Endocrine Society (PES) reconheceu-lhe valor educativo, sem o endossar como diretriz [70]. Os próprios autores sublinham que se trata de recomendações por opinião de peritos, sem revisão sistemática nem graduação da evidência pelo método GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), sem representação de África nem do Sul da Ásia, e com financiamento de dois fabricantes de somatropina de ação prolongada, sem papel declarado no desenho nem na redação [70]. O consenso exclui expressamente da ISS as crianças nascidas LIG e as que têm atraso constitucional do crescimento e da puberdade (ACCP), que considera grupos etiológicos distintos [70].

O material suplementar da diretriz de 2026 detalha a classificação etiológica final [1]. As doenças primárias (intrínsecas à placa de crescimento) dividem-se em defeitos monogénicos de vias intracelulares (deficiência de SHOX, síndrome de Noonan e outras RASopatias, Bloom, espetro de Seckel, osteodistrofia hereditária de Albright), de sinalização parácrina (perda de função de NPR2 e IHH, ganho de função de FGFR3, variantes de PTH1R), da matriz extracelular (ACAN, colagenopatias de tipo 2, osteogénese imperfeita) e de mecanismo incerto, e em anomalias cromossómicas e CNV multigénicas (Turner, mosaicismo 45,X/46,XY, trissomia 21, microdeleção 22q11.2) [1]. As doenças secundárias (extrínsecas à placa) agrupam-se em desnutrição, doenças de outros órgãos (cardíacas, pulmonares, hepáticas, gastrintestinais, renais, anemia crónica, neuromusculares, autoimunes), doenças endócrinas (défice de GH; insensibilidade à GH por GHR, STAT5B ou QSOX2; defeitos de IGF1, IGF2 e IGF1R; defeitos de transporte do IGF-1 por IGFALS e PAPPA2; ACCP e puberdade precoce; hipotiroidismo, incluindo o hipotiroidismo congénito não bocioso de tipo 6 por THRA; excesso de glicocorticoides), doenças metabólicas (raquitismos, hipofosfatasia, doenças do metabolismo dos glícidos, lípidos e proteínas), causas psicossociais e iatrogénicas [1]. O terceiro grupo reúne a baixa estatura de causa desconhecida: isolada com tamanho normal ao nascer («baixa estatura isolada idiopática», a antiga ISS), isolada com tamanho baixo ao nascer («LIG baixo isolado idiopático») e não isolada sem etiologia, com tamanho normal ou baixo ao nascer [1].

1.4. Definições usadas neste artigo

Baixa estatura designa qualquer de três manifestações: altura abaixo de −2,0 DP; diminuição do DP da altura ao longo do tempo; ou altura abaixo do intervalo esperado em torno da altura-alvo parental (altura DP − altura-alvo DP < −1,5, ou < −1,6 em relação à altura-alvo condicional, que corrige o acasalamento preferencial e a correlação pais-filhos) [1]. LIG designa peso e/ou comprimento ao nascer abaixo de −2 DP para a idade gestacional; «LIG baixo» designa o LIG que permanece com baixa estatura [1, 14]. Baixa estatura isolada é a que surge sem outros achados clínicos, independentemente do tamanho ao nascer [1]. Teste genético abrange sequenciação, análise do número de cópias, cariótipo e análise de metilação; causa genética é qualquer alteração cromossómica, variante estrutural ou do número de cópias (CNV), variante de sequência ou defeito de metilação (provável) patogénico com evidência causal [1]. A síndrome de Turner, a deficiência de SHOX, ACAN/NPR2, Silver-Russell, Temple, défice de GH, hipopituitarismo, RASopatias, displasias e nanismos primordiais são aqui tratados pelo seu papel no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Fases do crescimento e reguladores dominantes

O crescimento embrionário inicial depende sobretudo de IGF-1 e IGF-2; o crescimento fetal e neonatal precoce depende sobretudo de IGF-1; o crescimento na infância tardia depende da GH e do IGF-1 [13]. Daqui decorre a primeira pergunta clínica perante uma criança baixa: se a restrição começou antes do nascimento (doenças do eixo IGF, imprinting, nanismos primordiais, muitas displasias e síndromes) ou depois dele (défice de GH, insensibilidade à GH, displasias de expressão tardia, doenças sistémicas) [4, 13]. O alongamento ósseo ocorre na placa de crescimento, onde a proliferação e a hipertrofia dos condrócitos são reguladas por sinais endócrinos (GH, IGF-1, hormonas tiroideias, esteroides sexuais), parácrinos (péptido natriurético tipo C, Indian hedgehog, fatores de crescimento de fibroblastos) e pela matriz extracelular; a diretriz de 2026 distingue por isso doenças primárias do crescimento (intrínsecas à placa) de doenças secundárias (extrínsecas: nutrição, doença crónica, endocrinopatias) [1].

2.2. Eixo GH–IGF

A GH liga-se ao recetor (GHR) e ativa a via JAK2–STAT5B, que induz o IGF-1 hepático e a sua proteína de ligação 3 (IGFBP-3) e a subunidade ácido-lábil (ALS), formando um complexo ternário circulante [8]. Os defeitos genéticos produzem padrões bioquímicos distintos, úteis para orientar o teste:

A diretriz de 2026 acrescenta QSOX2 e STAT3 ao painel dirigido de insensibilidade à GH e lembra que RASopatias podem mimetizar insensibilidade à GH, e que crianças com crescimento lento, IGF-1 limítrofe e resposta normal da GH a provas de estimulação podem ter sensibilidade à GH normal [1]. Os defeitos de secreção (GH1, GHRHR, GHSR, genes do desenvolvimento hipofisário), segundo a diretriz, têm três consequências práticas do diagnóstico genético: o défice de GH tipo II por variante AD de GH1 obriga a vigiar corticotrofina (ACTH), tireotrofina (TSH) e gonadotrofinas; variantes de PROP1 com massa hipofisária evitam cirurgia, porque a massa tende a involuir; variantes monoalélicas de GHSR causam um «défice parcial isolado de GH» com boa recuperação sob tratamento [1].

2.3. Placa de crescimento e matriz cartilagínea

SHOX (região PAR1 de Xp22.33 e Yp11.32) codifica um fator de transcrição homeobox expresso nos condrócitos hipertróficos; a haploinsuficiência afeta sobretudo os segmentos médios dos membros. Cerca de 80–90% dos alelos causais são deleções, desde um exão até 10 kb–2,5 Mb ou mais, incluindo deleções só dos enhancers a jusante com o gene intacto; a sequenciação isolada deteta apenas 10–20% dos alelos causais [7, 8]. Por ser pseudoautossómico, comporta-se como autossómico: dominante na discondrosteose de Léri-Weill (LWD) e na baixa estatura ligada a SHOX, recessivo na displasia mesomélica de Langer (altura adulta −5,5 a −8,9 DP), com transmissão de pai para filho possível; toda a síndrome de Turner é haploinsuficiente para SHOX [8, 68]. Na LWD, a altura na infância varia entre −4,2 e −0,2 DP e a altura adulta entre 135 e 164 cm nas mulheres e entre 156 e 171 cm nos homens, com expressão mais grave no sexo feminino; a baixa estatura e a deformidade de Madelung exprimem-se de forma independente e cada uma pode ser a única manifestação [71]. A altura adulta média é −2,2 DP, um terço tem hipertrofia dos gémeos e muitas crianças com menos de 6 anos não têm sinais evidentes, pelo que o exame dos punhos dos pais orienta os casos familiares [72].

ACAN (agrecano) causa um espetro dominante de baixa estatura com idade óssea avançada, com ou sem osteoartrose precoce e osteocondrite dissecante; NPR2 (recetor B do péptido natriurético) causa baixa estatura com anomalias esqueléticas inespecíficas em heterozigotia, displasia acromesomélica tipo Maroteaux em homozigotia e sobrecrescimento (tipo Miura) com variantes de ganho de função; IHH causa braquidactilia A1 e baixa estatura ligeiramente desproporcionada, com encurtamento das falanges médias do 2.º e 5.º dedos em metade dos casos [8, 14]. FGFR3 com ganho de função causa acondroplasia, hipocondroplasia (variante p.(Asn540Lys) em cerca de 70%) e, raramente, baixa estatura proporcionada [4, 73, 74].

2.4. Processos celulares fundamentais: nanismo primordial

Os nanismos primordiais resultam de defeitos em processos celulares universais, o que explica a restrição pré-natal grave com microcefalia e a falta de resposta a fármacos promotores do crescimento: replicação do ADN e resposta ao dano (ATR, RBBP8, CENPJ, CEP152 na síndrome de Seckel; ORC1, ORC4, ORC6, CDT1, CDC6, CDC45, GMNN, MCM5 na síndrome de Meier-Gorlin), organização do centrossoma e do fuso (pericentrina, PCNT, no nanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo II, MOPD II), splicing de intrões menores (RNU4ATAC, RNA do espliceossoma U12, no MOPD I/III) e reparação do ADN (BLM, genes Fanconi, NBN, LIG4, XRCC4) [9, 14, 75–77]. A via ubiquitina-proteassoma surge em várias síndromes: CUL7, OBSL1 e CCDC8 na síndrome 3M (65%, 30% e 5% dos casos), TRIM37 no nanismo Mulibrey e UBR1 na síndrome de Johanson-Blizzard [78–80].

2.5. Imprinting genómico

A restrição de crescimento por perturbação de imprinting envolve 11p15.5 (hipometilação da região de controlo de imprinting 1 (ICR1), H19/IGF2, em 35–67% dos casos de Silver-Russell), a dissomia uniparental (UPD) materna do cromossoma 7 (7–10%), 14q32 (síndrome de Temple: UPD(14)mat, deleção paterna ou perda de metilação), UPD(20)mat ou deleção 20q13.2 com perda do GNAS de expressão paterna, e variantes de ganho de função de CDKN1C transmitidas pela mãe na síndrome IMAGe [9, 14, 81]. As perturbações de imprinting multilocus podem associar-se a variantes maternas em genes do complexo subcortical materno (NLRP2, NLRP5, NLRP7, PADI6, KHDC3L), presentes em 20–30% das mães com problemas reprodutivos de crianças com essas perturbações [9].

2.6. Via RAS/MAPK e outras vias de sinalização

As RASopatias (Noonan, Costello, cardiofaciocutânea e afins) ativam a via RAS/MAPK; a baixa estatura associa-se a IGF-1 e IGFBP-3 baixos e, nas variantes de PTPN11, a uma resistência ligeira pós-recetor à GH [10]. A variante SHOC2 NM_007373.4:c.4A>G p.(Ser2Gly) associa-se a traços de Noonan com défice de GH [10, 74]. Outras vias: PIK3R1 (via PI3K; síndrome SHORT, com resistência à insulina), FGD1 (fator de troca de nucleótidos de guanina das GTPases Rho; síndrome de Aarskog-Scott, ligada ao X), ROR2/WNT5A/DVL1/DVL3 (via WNT não canónica; síndrome de Robinow AR e AD), SRCAP (remodelação da cromatina; Floating-Harbor), FAM111A (síndrome de Kenny-Caffey com hipoparatiroidismo; variante recorrente NM_001312909.2:c.1706G>A p.(Arg569His)) [4, 74, 82–85].

2.7. Arquitetura genética, penetrância e interpretação

A baixa estatura pode ser monogénica (uma variante necessária e suficiente), digénica ou oligogénica, ou poligénica clássica; scores poligénicos para baixa estatura familiar e altura adulta atingem exatidão de 0,84–0,94 em estudos de investigação [1]. Em famílias com baixa estatura, o acasalamento preferencial (pessoas baixas tendem a ter parceiros baixos), a penetrância incompleta, a expressividade variável e as fenocópias confundem a análise de segregação, e variantes em genes sindrómicos ou de displasia devem ser interpretadas com cautela quando faltam os traços característicos [1]. O caso da variante FGFR3 NM_000142.5:c.1619A>G p.(Asn540Ser), descrita em hipocondroplasia e numa família de três gerações com baixa estatura proporcionada sem alterações radiológicas, ilustra que substituições diferentes no mesmo codão podem ter expressão diferente [73, 74]. Os genes com evidência mais forte de associação à baixa estatura isolada sem outros achados são ACAN, COL2A1, FBN1, FGFR3, GH1, GHR, GHSR, IGF1R, IHH, NF1, NPR2, PTPN11 e SHOX [1].

2.8. Doenças alélicas com relevância diagnóstica

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Padrões auxológicos

Quatro eixos descrevem o fenótipo de crescimento: início (pré-natal ou pós-natal), proporções (proporcionada ou desproporcionada; rizomélica, mesomélica ou acromélica; tronco ou membros predominantemente curtos), relação com o perímetro cefálico (microcefalia, macrocefalia relativa) e trajetória (paralela a um percentil baixo, desaceleração, perda do surto pubertário) [1, 4, 87]. Cerca de 88% dos recém-nascidos de baixo peso recuperam no primeiro ano; a recuperação pode ser mais tardia nos pré-termo e falha mais vezes quando a restrição intrauterina foi precoce [4]. Entre os nascidos LIG, pelo menos 90% recuperam espontaneamente para acima de −2 DP, mas em média ficam 1 DP abaixo da altura-alvo; 5–10% mantêm baixa estatura persistente, e em países de rendimento baixo ou médio só 50–60% recuperam [1, 14].

Nas displasias esqueléticas, os grupos clínicos orientam o diagnóstico: membros curtos com tronco menos afetado (acondroplasia, hipocondroplasia, displasias acromesomélicas, pseudoacondroplasia); membros e tronco curtos (displasia diastrófica, Kniest); tronco curto com membros menos afetados (displasias espondiloepifisárias e espondilometafisárias); alterações epifisárias (displasias epifisárias múltiplas, condrodisplasias punctatas); alterações metafisárias (difíceis de distinguir do raquitismo só pela radiografia); e alterações da densidade óssea (aumentada na osteopetrose e picnodisostose, diminuída na osteogénese imperfeita e na hipofosfatasia) [87]. Muitas destas alterações só se tornam evidentes depois dos 2–3 anos (hipocondroplasia) ou progridem com a idade (desproporção na deficiência de SHOX, ACAN e NPR2) [1, 4, 14].

3.2. História natural por entidade

3.3. Manifestações extra-auxológicas por sistema

Endócrinas e metabólicas: hipoglicemia na síndrome de Laron e na Silver-Russell (com hipersudorese em até 67%); resistência à insulina e diabetes na síndrome SHORT (frequente após os 15 anos), no MOPD II (com dislipidemia e miocardiopatia precoces) e no Mulibrey; hipotiroidismo em cerca de 30% dos casos de Johanson-Blizzard; hipoparatiroidismo com hipocalcemia, hipomagnesemia e hiperfosfatemia recorrentes na Kenny-Caffey; insuficiência suprarrenal e hipogonadismo hipogonadotrófico na IMAGe; resistência à PTH e a outras hormonas na osteodistrofia hereditária de Albright; idade óssea avançada nos portadores de ACAN e GNAS [1, 4, 8, 9, 77, 79–82, 85].

Neurodesenvolvimento: normal na maioria das displasias, na 3M, na deficiência de SHOX e no Mulibrey; deficiência intelectual frequente em Cornelia de Lange, Rubinstein-Taybi, Seckel, MOPD I, Johanson-Blizzard e deficiência de IGF-1; atraso da linguagem expressiva na Floating-Harbor; dificuldades ligeiras de aprendizagem, sobretudo da fala, na Silver-Russell por UPD(7)mat [4, 8, 75, 80, 89].

Imunidade e hematologia: imunodesregulação e pneumonia intersticial na deficiência bialélica de STAT5B; imunodeficiência em Nijmegen e LIG4; falência medular na anemia de Fanconi; alterações hematológicas na síndrome de Seckel [8, 14, 75].

Predisposição oncológica: as doenças de reparação do ADN (Bloom, Fanconi, Nijmegen, LIG4, XRCC4) associam-se a risco de cancro; o Mulibrey associa-se a tumores benignos (fibrotecoma do ovário em 55%) e malignos (15%, incluindo tumor de Wilms em 4%); a síndrome de Costello associa-se a rabdomiossarcoma na infância [13, 14, 79].

Cardiovasculares e vasculares: pericardite constritiva no Mulibrey (50% com insuficiência cardíaca; pericardiectomia benéfica em cerca de dois terços); doença moya-moya e aneurismas com risco de acidente vascular cerebral no MOPD II; cardiopatia congénita em 50–80% na síndrome de Noonan [10, 77, 79].

Esqueléticas e articulares: deformidade de Madelung na LWD; osteoartrose precoce e osteocondrite dissecante com ACAN; hipoplasia da odontoide com risco de compressão medular na displasia espondiloepifisária congénita e na mucopolissacaridose IV; estenose do canal lombar na acondroplasia do adolescente; displasia da anca e coxa vara grave no MOPD II [8, 75, 87].

Gonadais: subfertilidade masculina na 3M e na Kenny-Caffey; insuficiência ovárica prematura no Mulibrey e no MOPD II; puberdade precoce na síndrome de Temple e no MOPD II; avanço rápido da idade óssea na puberdade da Silver-Russell [9, 11, 14, 75, 79, 85].

3.4. Doença tratada versus história natural

As alturas da Tabela 3.2 descrevem doentes não tratados ou séries históricas. Sob somatropina, a altura adulta melhora em média 1,25 DP nos LIG (revisão sistemática de 4 ensaios, 391 crianças), cerca de 7,2 cm na síndrome de Turner (meta-análise de dois ensaios aleatorizados, com 40–50% dos tratadas a atingir altura normal versus 4–16% das não tratadas) e 7–10 cm na deficiência de SHOX; na síndrome de Noonan o ganho de DP de altura varia entre 0,6 e 1,8 [7, 10, 14, 17]. Nos nanismos primordiais, na 3M e nas displasias graves, a resposta é fraca ou inexistente [14, 87, 88].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar e quando referenciar

A deteção depende de medições seriadas registadas em curvas apropriadas (nacionais ou as mais adequadas ao país) [14]. O consenso Delphi italiano de 2026 propõe, para os cuidados primários, três critérios de deteção precoce, isolados ou combinados: altura abaixo de −2 DP (ou abaixo do percentil 3) para idade, sexo e população; altura inadequada para a altura-alvo genética; e velocidade de crescimento abaixo de −1 DP nos últimos 6 meses [15]. Os critérios neerlandeses, testados em dados longitudinais de quatro grupos de doentes e três amostras populacionais, mostraram que dos 0 aos 3 anos uma altura abaixo de −3 DP ou duas medições abaixo de −2,5 DP detetam cerca de 30% da patologia com menos de 1% de falsos positivos, e que dos 3 aos 10 anos a distância à altura-alvo superior a 2 DP com altura abaixo de −2,0 DP é o melhor critério; combinada com a regra de baixa estatura grave (< −2,5 DP) e com o desvio da altura, deteta 85,7% das síndromes de Turner e 76,5% das crianças baixas por várias doenças, com 1,5–2% de falsos positivos [92].

Para as crianças nascidas LIG, o consenso internacional de 2023 recomenda vigilância de peso, comprimento, perímetro cefálico e peso/comprimento a cada 3 meses no primeiro ano, semestral no segundo e anual depois, e referenciação à endocrinologia pediátrica quando a altura permanece abaixo de −2,5 DP aos 2 anos ou abaixo de −2 DP por volta dos 3–4 anos sem recuperação nos 6 meses anteriores; muito pré-termo (< 28 semanas), LIG grave (< −3 DP) ou suspeita de síndrome justificam referenciação precoce [14].

A perspetiva da Growth Hormone Research Society (GRS, 2019) acrescenta como critério uma queda do DP de altura de pelo menos 0,3 DP por ano que não se explique pela canalização do lactente para a sua trajetória-alvo, pela desaceleração pré-pubertária ou por atraso pubertário, e lembra que o défice de GH não exige limiar de altura, sobretudo em lactentes com hipoglicemia ou defeitos da linha média [60].

4.2. Sinais de alerta de causa genética

A diretriz internacional de 2026 identifica achados que aumentam a probabilidade de causa genética e justificam teste: história familiar compatível com herança autossómica dominante, recessiva, ligada ao X ou mitocondrial, ou altura da criança muito inferior à de ambos os pais; malformações major ou perturbação do neurodesenvolvimento; altura abaixo de −3 DP; microcefalia; macrocefalia absoluta ou relativa; desproporção (altura sentada/altura ou envergadura/altura fora de ±2,5 DP); traços sindrómicos; anomalias esqueléticas clínicas ou radiológicas; e, em qualquer rapariga com baixa estatura inexplicada, a possibilidade de síndrome de Turner [1]. Na prática, os indicadores clínicos de displasia esquelética são desproporção, braquidactilia, fraturas patológicas, paralisias de pares cranianos sem doença neuromuscular, assimetria dos membros, cifoescoliose grave ou progressiva, mobilidade articular reduzida ou aumentada e marcha bamboleante [1].

4.3. Sinais de urgência

Algumas causas genéticas de baixa estatura têm complicações agudas que precedem o diagnóstico: hipoglicemia de jejum na síndrome de Laron e na Silver-Russell (as provas de GH com jejum estão contraindicadas na Silver-Russell); insuficiência suprarrenal na IMAGe, que se apresenta habitualmente com hiperpigmentação neonatal mas pode causar crise e morte inesperada; tetania e convulsões hipocalcémicas na Kenny-Caffey; compressão medular nas displasias com hipoplasia da odontoide; apneia e intubação difícil na Hallermann-Streiff e na Silver-Russell; e acidente vascular cerebral por vasculopatia moya-moya no MOPD II [8, 9, 77, 81, 85, 87, 91].

4.4. Deteção pré-natal e neonatal

A restrição de crescimento raramente é detetável na ecografia antes das 28 semanas [13]. Membros curtos, com ou sem tórax estreito, na ecografia das 20 semanas são achados inespecíficos que não autorizam um diagnóstico específico sem informação adicional; nas formas ligeiras a ecografia é frequentemente normal [87]. A acondroplasia é suspeita ou diagnosticada antes do nascimento em 80–90% dos casos, com idade gestacional mediana de 29–32 semanas; a agenesia do septo pelúcido pode sugerir displasia septo-ótica (cerca de 1/10 000 nados-vivos) [15]. Na 3M, os membros curtos detetados in utero são habitualmente interpretados como restrição de crescimento, salvo se houver irmão afetado [88]. As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal dirigidos às causas genéticas de baixa estatura.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

Não existem critérios diagnósticos para «baixa estatura de causa genética» como entidade única; o diagnóstico é um processo por etapas cuja primeira etapa é a confirmação da baixa estatura com auxologia rigorosa, exclui doenças secundárias tratáveis, classifica a criança numa categoria descritiva e escolhe o teste genético adequado a essa categoria [1]. A avaliação clínica completa (história, exame, análises de rastreio e radiografias) diagnostica a maioria das doenças secundárias, como a doença celíaca e o hipotiroidismo, e a síndrome de Turner nas raparigas; quando não conduz a diagnóstico, a criança é classificada como baixa estatura isolada ou não isolada (suspeita de displasia esquelética, suspeita de defeito do eixo GH/IGF-1, ou sindrómica), e só no fim do estudo recebe uma classificação etiológica [1].

5.2. Auxologia

Medição: abaixo dos 2 anos, comprimento em decúbito em infantómetro, com duas pessoas (cabeça no plano de Frankfurt, joelhos estendidos, pés a 90°); depois, altura de pé sem sapatos em estadiómetro (Harpenden ou fita mural com barra deslizante), com o plano de Frankfurt horizontal e ligeira tração ascendente sob as mastoides para reduzir a variação diurna; registo ao 0,1 cm completo; nos pré-termo, idade corrigida [15, 93]. A velocidade de crescimento calcula-se com medições separadas por 6–12 meses [15]. O desvio-padrão da altura (SDS) refere-se à curva populacional mais recente e adequada; as normas derivadas sobretudo de populações brancas podem não ser exatas noutros grupos, o que obriga a comparar a criança com os pais e irmãos [1, 93].

Altura-alvo parental: para raparigas, [(altura do pai − 13) + altura da mãe]/2, com intervalo-alvo de ±9 cm; para rapazes, [(altura da mãe + 13) + altura do pai]/2, com intervalo de ±10 cm (13 cm é a diferença média entre homens e mulheres adultos no Reino Unido) [4]. A altura-alvo engana quando um dos pais tem uma causa genética de baixa estatura, o que é frequente nas formas autossómicas dominantes [1, 4]. A diretriz de 2026 recomenda expressar a diferença em DP (altura DP − altura-alvo DP) e, idealmente, usar a altura-alvo condicional [1].

Proporções: medir perímetro cefálico, envergadura (distância entre as pontas dos dedos médios com os braços em abdução horizontal), altura sentada e segmentos superior e inferior [1, 87]. Altura igual à envergadura sugere proporções normais; altura inferior à envergadura sugere tronco curto; altura superior à envergadura sugere membros curtos; quando membros e tronco são ambos curtos, a altura pode igualar a envergadura e mascarar a desproporção [87]. A razão segmento superior/inferior diminui com a idade (em crianças brancas, cerca de 1,15–1,18 aos 4 anos, perto de 1,0 aos 8–9 anos e 0,93–0,96 entre os 12 e os 16 anos, segundo leitura da curva de McKusick) e é 0,05–0,1 mais baixa em crianças negras em todas as idades [93]. A diretriz de 2026 usa como limiar de desproporção a altura sentada/altura ou a envergadura/altura fora de ±2,5 DP; na deficiência de SHOX, altura sentada/altura acima de +2 DP, ou acima de +1 DP com envergadura ≥ 3 cm inferior à altura, aumentam a probabilidade de diagnóstico, mas proporções normais não a excluem [1]. A pontuação de Rappold (2007), derivada de 1608 crianças baixas, 68 com deficiência de SHOX, inclui envergadura/altura < 96,5%, altura sentada/altura > 55,5%, índice de massa corporal acima do percentil 50, cúbito valgo, antebraço curto ou encurvado, aspeto de hipertrofia muscular e luxação do cúbito [7].

O consenso Delphi sobre ISS acrescenta critérios auxológicos operacionais: medir comprimento em decúbito abaixo dos 2 anos e altura de pé a partir daí; usar curvas populacionais validadas a partir dos 2 anos e as da Organização Mundial da Saúde (OMS) abaixo dessa idade quando não existam normas nacionais; calcular a velocidade com pelo menos duas medições separadas por um mínimo de 6 meses; medir os pais e irmãos biológicos; investigar a criança com altura abaixo de −2 DP ou mais de 2 DP abaixo da altura-alvo; e interpretar em conjunto velocidade, altura adulta prevista e desvio em relação à altura-alvo, nenhum dos quais confirma ou exclui ISS isoladamente [70]. A previsão da altura adulta pela idade óssea (métodos de Bayley-Pinneau, Roche-Wainer-Thissen ou Khamis-Roche) só se aplica a partir dos 6 anos nas raparigas e dos 7 nos rapazes, é imprecisa quando a maturação está atrasada ou o padrão de crescimento é anómalo, e varia com o método de leitura da idade óssea (Greulich-Pyle ou Tanner-Whitehouse); não deve ser critério único de diagnóstico nem de tratamento [70]. No exame, o consenso usa como limiar de desproporção uma razão altura sentada/altura ou uma diferença envergadura−altura além de ±2 DP para o sexo e a idade, mais estrito do que o ±2,5 DP da diretriz de testes genéticos; um IMC abaixo do percentil 3 ou acima do percentil 85 sugere causa sistémica, endócrina ou nutricional, e a puberdade precoce numa criança baixa obriga a avaliação endócrina [1, 70]. Uma idade óssea atrasada 2 ou mais anos apoia o ACCP sem o confirmar; a criança fica com o rótulo provisório de baixa estatura inexplicada e é reavaliada nos marcos pubertários, com puberdade atrasada definida pela ausência de desenvolvimento mamário aos 13 anos nas raparigas e de aumento testicular aos 14 anos nos rapazes [70].

5.3. História e exame físico

A história inclui heredograma de três gerações com alturas (medidas sempre que possível), consanguinidade, idade da puberdade dos pais, história familiar de artrose precoce ou prótese da anca (envolvimento epifisário), gravidez (doença materna, fármacos, álcool, ecografias com membros curtos ou restrição, volume de líquido amniótico — oligoâmnios na insuficiência placentária, polidrâmnios nas síndromes cardiofaciocutânea, de Costello e de Bartter), peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer corrigidos para a idade gestacional, curva de crescimento, alimentação, doenças crónicas, cirurgias ortopédicas, fraturas e desenvolvimento [1, 4, 13, 87]. O exame procura dismorfias, alterações da pele (manchas café-com-leite na Silver-Russell e Fanconi, telangiectasias no Bloom, acantose nigricante nas lipodistrofias e na síndrome de Donohue), mãos e pés (braquidactilia, polegares largos, metacarpos curtos, clinodactilia), deformidades e assimetrias, estadio pubertário, sinais de hipotiroidismo, de défice de GH e de doença renal ou cardíaca [1, 4, 13]. A diretriz recomenda fenotipagem profunda antes de pedir o teste, idealmente com termos da Human Phenotype Ontology (HPO) que alimentem a análise bioinformática [1].

5.4. Análises de rastreio

Toda a criança com baixa estatura deve ter avaliação laboratorial, como rastreio ou dirigida pela clínica, para detetar doenças tratáveis [1]. O consenso italiano lista como obrigatórias nos cuidados primários: hemograma, glicemia em jejum, creatinina, sódio e potássio, transaminases e gama-glutamiltransferase, proteína C-reativa, cálcio, fósforo e fosfatase alcalina, rastreio de doença celíaca, gasimetria venosa abaixo dos 2 anos, IGF-1, TSH e T4 livre, FSH em raparigas com menos de 2 ou mais de 9 anos, e análise de urina [15]. A GRS (2019) preferiu análises guiadas pela clínica, citando o baixo rendimento do rastreio de rotina em crianças com velocidade superior a 5 cm/ano num centro terciário, com possível exceção da doença celíaca; a diretriz de 2026 aceita as duas estratégias (rastreio ou avaliação dirigida) [1, 60]. Para a doença celíaca, a diretriz da Sociedade Europeia de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN) de 2020 recomenda IgA total e anticorpos IgA anti-transglutaminase 2; os anticorpos antipéptidos deamidados de gliadina não devem ser usados como teste inicial e os testes IgG reservam-se para a deficiência de IgA [16]. Nos LIG, o consenso de 2023 indica função tiroideia e IGF-1, com IGFBP-3 se o IGF-1 for baixo, e prova de estimulação da GH só quando há suspeita de défice [14]. Testes dirigidos: elastase fecal 1 na suspeita de insuficiência pancreática exócrina (Shwachman-Diamond, Johanson-Blizzard; valores baixos no mecónio, normais ao 3.º dia nos de termo e às 2 semanas nos nascidos antes das 28 semanas), aldosterona com história de polidrâmnios (Bartter), insulina na suspeita de síndrome de Donohue, imunoglobulinas e subpopulações linfocitárias na suspeita de imunodeficiência, glicosaminoglicanos urinários, ácidos gordos de cadeia muito longa e perfil de esteróis quando há suspeita de doença metabólica óssea ou de depósito [13, 87].

O consenso Delphi sobre ISS recomenda, quando a avaliação clínica é normal, um rastreio mínimo antes de rotular a criança de ISS: TSH e T4 livre; IgA anti-transglutaminase tecidual com IgA total (na deficiência de IgA, testes baseados em IgG, como anti-transglutaminase IgG ou anticorpos IgG antipéptidos deamidados de gliadina, em concordância com a ESPGHAN); IGF-1, ou IGFBP-3 abaixo dos 3 anos; e marcadores de doença sistémica segundo a suspeita clínica (hemograma, velocidade de sedimentação, proteína C-reativa, função renal e hepática, anticorpos antitiroideus) [70]. Parte do painel notou o baixo rendimento destas análises em crianças assintomáticas com velocidade normal [70]. O mesmo consenso recomenda o estudo da síndrome de Turner em todas as raparigas com baixa estatura inexplicada, haja ou não sinais clínicos, por cariótipo de sangue periférico, com cariótipo de alta resolução ou hibridação in situ por fluorescência (FISH) se o cariótipo for normal e a suspeita persistir; alguns centros substituíram o cariótipo por microarray ou genoma [70]. O material suplementar da diretriz de 2026 propõe uma lista de componentes possíveis do rastreio com o respetivo contexto: hemograma (anemia de Fanconi, síndrome de Kabuki, hemoglobinopatias, doença celíaca, doença inflamatória intestinal), marcadores inflamatórios e calprotectina fecal (doença inflamatória intestinal, sobretudo depois dos 10 anos com IMC DP em queda, por ser rara antes dessa idade), sódio, potássio, creatinina ou cistatina C, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina e paratormona, gasimetria (acidose tubular renal, sobretudo abaixo dos 3 anos), provas hepáticas e glicemia (glicogenoses), anticorpos anti-transglutaminase com IgA total, IGF-1 (baixo no défice ou insensibilidade à GH e na desnutrição; alto na haploinsuficiência de IGF1R), IGFBP-3 (mais útil abaixo dos 3 anos), T4 livre e TSH, tira-teste urinária (proteinúria, glicosúria) e testes genéticos (cariótipo, microarray, exoma ou genoma, metilação) [1].

5.5. Idade óssea e inventário esquelético

A radiografia da mão e punho esquerdos para idade óssea está recomendada em todas as crianças com baixa estatura e deve ser pedida antes da referenciação [1, 15]. Uma idade óssea atrasada é típica das doenças secundárias (hipotiroidismo, défice de GH) e do atraso maturativo; a maioria das doenças primárias tem idade óssea normal ou atrasada, mas heterozigotos de ACAN e GNAS têm frequentemente idade óssea avançada; a utilidade é limitada abaixo dos 3 anos [1]. Na baixa estatura familiar a maturação óssea é concordante com a idade cronológica; no atraso constitucional é concordante com a idade-altura [4]. Nos LIG tratados com GH, a idade óssea anual não é recomendada em pré-púberes, mas vale a pena avaliá-la por volta dos 8 anos e a partir da puberdade, porque um avanço pode sinalizar ACAN [14]. A mesma radiografia pode mostrar sinais anatómicos (deformidade de Madelung na deficiência de SHOX; encurtamento das falanges médias com epífises em cone na variante IHH) [1, 14].

O inventário esquelético está indicado na suspeita de doença esquelética, sobretudo com desproporção, deformidades ósseas ou alterações da mineralização: crânio e coluna em incidências anteroposterior e de perfil, bacia anteroposterior, os quatro membros (unilateral se não houver assimetria) e mãos e pés; no recém-nascido, «babygram» anteroposterior e de perfil; a dose de radiação é relativamente baixa [1]. A leitura deve ser feita por radiologista pediátrico experiente ou clínico treinado no reconhecimento de padrões; algumas alterações são subtis no lactente (hipocondroplasia) ou evoluem com o tempo, e um inventário normal com idade óssea atrasada encaminha para avaliação endócrina [1, 87]. Radiografias da coluna cervical em flexão e extensão (antes de anestesia) e ressonância magnética (RM) do neuroeixo estão indicadas nas displasias com hipoplasia da odontoide ou outras complicações vertebrais [87].

5.6. Avaliação endócrina

O IGF-1 integra o rastreio; IGF-1 baixo obriga a excluir causas secundárias (desnutrição, hipotiroidismo, corticoterapia crónica) antes de concluir por défice ou insensibilidade à GH [8, 15]. As provas de estimulação da GH, os limiares e a RM hipotálamo-hipofisáriatêm critérios próprios no défice de GH; a RM sem contraste (sequências T2-DRIVE) da região hipotálamo-hipofisária e do encéfalo está recomendada na baixa estatura grave com défice de GH ou com défices hipofisários múltiplos [15]. Na Silver-Russell, as provas com jejum estão contraindicadas pelo risco de hipoglicemia [9]. A prova de estimulação é desnecessária quando existe um diagnóstico alternativo evidente (Turner, Noonan, Prader-Willi, deficiência de agrecano, deficiência de SHOX, insuficiência renal crónica, Silver-Russell, LIG com baixa estatura persistente), salvo suspeita adicional de défice de GH; os ensaios atuais de GH com anticorpos monoclonais dão valores cerca de 40% inferiores aos antigos, e a maioria dos participantes da GRS sugeriu um limiar de 7 ng/mL, dependente do ensaio e a fixar por cada sociedade nacional [60]. A insensibilidade primária grave ao IGF-1 define-se, no rótulo norte-americano da mecasermina, por altura ≤ −3,0 DP, IGF-1 basal ≤ −3,0 DP e GH normal ou elevada; no europeu, por altura ≤ −3,0 DP, IGF-1 basal abaixo do percentil 2,5 para idade e sexo, suficiência de GH e exclusão de formas secundárias, com recomendação de confirmar por teste de geração de IGF-1 [21, 22]. Um IGF-1 acima da média, ou elevado sob GH, numa criança LIG com perímetro cefálico pequeno, aponta para resistência ao IGF-1 (IGF1R) [1, 14].

Para o consenso Delphi, um IGF-1 abaixo de −2 DP sugere fortemente défice de GH, mas um valor normal não exclui formas ligeiras; um IGFBP-3 abaixo de −2 DP é também anormal, com maior especificidade na primeira infância, e a associação de IGF-1 e IGFBP-3 baixos aumenta a especificidade para défice ou resistência à GH [70]. O diagnóstico diferencial de IGF-1 e IGFBP-3 baixos inclui, além do défice ou da resistência à GH, a deficiência de ALS, a desnutrição, a anorexia nervosa, a diabetes de tipo 1, as doenças inflamatórias crónicas (doença de Crohn, artrite idiopática juvenil) e a doença celíaca [70]. A ISS pressupõe habitualmente um pico de GH estimulado de 7,5–10 µg/L ou mais em duas provas, com IGF-1 e IGFBP-3 normais, mas os limiares variam com o ensaio e a região, e a necessidade da prova em crianças saudáveis com velocidade adequada é contestada [70]. A diretriz norte-americana da PES (2016) recomenda, com evidência de qualidade elevada, não usar o resultado de provas de estimulação como critério diagnóstico único do défice de GH, pela sensibilidade e especificidade limitadas, e exigir aos laboratórios ensaios de GH harmonizados com o padrão de somatropina IRP IS 98/574 (isoforma recombinante de 22 kDa), porque ensaios diferentes classificam de forma diversa a mesma amostra [94, 95]. Dispensa a prova de estimulação quando coexistem critérios auxológicos, um defeito hipotálamo-hipofisário (malformação congénita major, como neuro-hipófise ectópica com hipoplasia hipofisária e haste anormal, tumor ou irradiação) e o défice de pelo menos outra hormona hipofisária, e no recém-nascido com hipoglicemia cuja GH não ultrapassa 5 µg/L e que tem outro défice hipofisário e/ou essa tríade imagiológica; uma GH baixa durante uma hipoglicemia espontânea, por si só, não basta para o diagnóstico (recomendações condicionais) [94]. Fora destes cenários, o diagnóstico exige resposta insuficiente em duas provas com estímulos diferentes, que podem ser feitas em sequência no mesmo dia [94]. O limiar de 10 µg/L, adotado para identificar formas parciais, não assenta em estudos controlados até à altura adulta e fica pouco abaixo da média das crianças com crescimento normal, cujo percentil 5 está abaixo de 5 µg/L na maioria das provas; em 236 crianças pré-púberes do registo norte-americano National Cooperative Growth Study (NCGS), o ganho de DP de altura no primeiro ano foi indistinguível entre picos de 5–10 µg/L e acima de 10 µg/L, ganhos superiores a 1,5 DP só ocorreram com picos abaixo de 5 µg/L, e a especificidade do limiar de 10 µg/L foi estimada em 25% [94]. A reprodutibilidade é limitada (num registo francês de 3233 casos, a correlação entre os picos de duas provas no mesmo doente foi de 0,35–0,6) e a obesidade reduz o pico sem que existam limiares pediátricos corrigidos pelo IMC, pelo que o hipotiroidismo e o hipercortisolismo se excluem antes da prova na criança obesa [94]. A diretriz sugere preparação com esteroides sexuais antes da prova em rapazes pré-púberes com mais de 11 anos e raparigas pré-púberes com mais de 10 anos cuja previsão de altura adulta esteja dentro de −2 DP da média, para evitar tratar o atraso constitucional do crescimento e da puberdade; propõe 17β-estradiol (não etinilestradiol) 2 mg por via oral (1 mg se peso inferior a 20 kg) em cada uma das duas noites anteriores à prova ou, nos rapazes, testosterona depot 50–100 mg por via intramuscular uma semana antes; a evidência é melhor nos rapazes e extrapolada às raparigas, e a recomendação aplica-se só a crianças nunca tratadas com GH [94]. Com 1–2 mg de estradiol, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% (IC 95%) do pico de GH em 44 crianças com ISS passou de 3,7 para 8,3 µg/L, sem alterar a resposta em 15 crianças com défice de GH comprovado por outros critérios [94]. A diretriz desaconselha o estudo da secreção espontânea de GH para o diagnóstico clínico [94].

5.7. Indicações de teste genético (diretriz internacional de 2026)

A diretriz usa a metodologia GRADE: «recomenda» corresponde a recomendação forte e «sugere» a fraca; a qualidade da evidência vai de muito baixa (⊕○○○) a alta (⊕⊕⊕⊕); as afirmações baseadas em consenso de peritos são «boa prática clínica», sem grau [1].

O consenso italiano de 2026, dirigido aos pediatras, aprovou a afirmação de que o teste genético está indicado quando história, exame, análises e radiografias apontam para causa genética, mas não atingiu consenso sobre a prescrição de cariótipo por qualquer pediatra (37,4% de discordância) nem sobre a obrigação de todos os pediatras dominarem os testes genéticos (24,5%), em parte por regras regionais de prescrição e reembolso [15]. O consenso LIG de 2023 recomenda avaliação por geneticista na presença de dismorfias, malformações major, microcefalia, atraso de desenvolvimento, deficiência intelectual ou sinais de displasia, e teste genético nos LIG com baixa estatura persistente sem outra causa [14].

5.8. Técnicas, capacidades e limites

Nas raparigas, a GRS (2019) admite o SNP-array como alternativa ao cariótipo quando não há suspeita clínica de Turner, por detetar também CNV e a maioria das dissomias uniparentais com sensibilidade para Turner equivalente; com cariótipo 46,XX e forte suspeita, recomenda microarray ou FISH noutro tecido (mucosa oral, urina) [60]. A diretriz de Turner de 2024 mantém o cariótipo de ≥ 30 metafases como primeira linha e nota a sensibilidade limitada do microarray para mosaicismo baixo [17].

Limites que o relatório negativo não resolve: a sequenciação isolada de SHOX deteta só 10–20% dos alelos causais, porque a maioria são deleções; na síndrome de Johanson-Blizzard as deleções e duplicações exónicas de UBR1 são frequentes e exigem MLPA quando a sequenciação não encontra os dois alelos; o microarray tem sensibilidade limitada para mosaicismo 45,X baixo; o exoma não analisa metilação nem a maior parte das regiões não codificantes; e na Silver-Russell 30–40% dos doentes que cumprem os critérios clínicos ficam sem confirmação molecular [1, 8, 9, 17, 80]. Um teste negativo não exclui causa genética, e uma proporção de variantes detetáveis não equivale à sensibilidade clínica do teste.

5.9. Algoritmo por categoria clínica

O algoritmo da diretriz de 2026 parte da avaliação clínica completa e da exclusão das doenças secundárias não genéticas e divide as crianças em quatro categorias [1]:

Nas raparigas, o teste de Turner precede ou acompanha qualquer outra etapa [1, 17]. Nos LIG com baixa estatura persistente candidatos a GH, sobretudo com microcefalia, dismorfias ou atraso, a diretriz recomenda teste genético antes de iniciar o tratamento e, quando adequado, teste de quebras cromossómicas com estudo das trocas entre cromatídeos-irmãos para Bloom, ataxia-telangiectasia, Fanconi e Nijmegen [1]. Na prática europeia atual, o exoma com painel virtual ou análise completa é a estratégia mais usada; a diretriz antecipa que o genoma (de leituras curtas ou longas) substitua os painéis físicos [1].

5.10. Rendimento diagnóstico

A revisão sistemática que fundamentou a diretriz incluiu 134 estudos (de 1163 registos): rendimento de 4,4% (IC95% 3,3–5,7) para o teste de gene candidato, 16,3% (8,1–26,4) para o microarray, 21,6% (15,1–28,9) para painéis e 33,3% (26,4–40,6) para o exoma [1, 96]. Com o exoma, o rendimento foi de 15,1% (10,4–20,6) na baixa estatura rotulada de idiopática, 50,8% (43,2–58,4) na sindrómica e 69,8% (61,1–77,9) na suspeita de displasia esquelética; excluindo as variantes de significado incerto (VUS), todos os rendimentos diminuem [1, 96]. Os preditores mais associados a maior rendimento foram a dismorfia facial e as anomalias esqueléticas; os genes mais recorrentes foram PTPN11, NF1, COL2A1, ACAN e FGFR3 [96]. Numa coorte de 304 doentes estudados por exoma, o rendimento foi de 34% com traços sindrómicos e 11% na baixa estatura isolada [1]. A presença de microcefalia aumentou o rendimento de 44% para 56% e de 25% para 83% em dois estudos de baixa estatura sindrómica; uma razão altura sentada/altura acima de +2 DP elevou o rendimento de SHOX de 3,1% para 13,8% e de 5,7% para 40%, e o de NPR2 de 17,6% para 28,3%; ter pelo menos um progenitor abaixo de −2 DP aumentou o rendimento em cinco estudos [1]. O estatuto LIG, isoladamente, não aumenta o rendimento na baixa estatura isolada [1]. O genoma acrescentou cerca de 8% de diagnósticos após exoma negativo numa grande coorte de doenças raras [1].

Para genes isolados, as estimativas dependem dos critérios de inclusão e dos métodos: a deficiência de SHOX explica 70–90% da LWD e 6–22% das crianças baixas sem causa e sem sinais de LWD com MLPA e Sanger incluindo os enhancers (2–10% com métodos menos sensíveis; 2,4–7% nas séries citadas pelo Oxford Desk Reference, anteriores a essa técnica) [4, 7]; NPR2 cerca de 2%, IHH 1,6% e ACAN 1–2% dos LIG baixos e ISS; ACAN 14% dos LIG baixos com idade óssea avançada ≥ 6 meses e 14,3% numa coorte chinesa com idade óssea avançada (35,7% com idade óssea avançada e história familiar) [8, 14]; IGF1R 1–2% dos LIG baixos [14]. O cariótipo em raparigas baixas sem outros sinais teve rendimento de 2,5% em dois estudos pequenos [1].

Nos LIG baixos, o material suplementar da diretriz resume rendimentos heterogéneos: microarray 16–46% (variação atribuída à proporção de casos sindrómicos); alterações de metilação em loci com imprinting em 6 de 98 LIG baixos (6%); variantes (provavelmente) patogénicas em 8 de 55 LIG baixos isolados (15%) por exoma ou painel; 34% por exoma nos LIG sindrómicos; CNV em 11 de 24 LIG com baixa estatura persistente, dismorfias e/ou atraso (46%); e 11–55% com a combinação de painel, exoma e metilação usada desde 2020 [1]. Na suspeita de Silver-Russell, a pontuação de Netchine-Harbison orienta o pedido, e o estudo começa pela metilação de 11p15, do cromossoma 7 e de 14q32, passando a variantes de sequência, CNV e dissomias uniparentais se for negativo [1].

5.11. Interpretação, relatório e reanálise

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS; c. e p.), a zigosidade, a herança e a classe ACMG/AMP ou ACGS, contextualizadas no fenótipo [1]. Muitas variantes encontradas em crianças baixas são difíceis de classificar; a segregação ajuda mas é confundida pelo acasalamento preferencial, pela penetrância incompleta e pelas fenocópias; estudos funcionais de RNA ou splicing, quando o gene se expressa em tecido acessível, e episinaturas de metilação podem apoiar a classificação [1]. Nas variantes monoalélicas de genes do desenvolvimento hipofisário com penetrância variável, a interpretação deve ser cautelosa, sobretudo em variantes novas [1]. A reanálise dos dados de exoma ou genoma deve ser periódica na baixa estatura persistentemente inexplicada e imediata quando surgem novos sinais; amostras sequenciadas antes de cerca de 2018 podem justificar nova sequenciação [1].

5.12. Benefícios e riscos do teste

Benefícios: diagnóstico definitivo; aconselhamento e risco de recorrência; fim de exames desnecessários; diagnóstico antes da expressão fenotípica completa (no défice genético de GH ou hipopituitarismo, a GH pode iniciar-se aos 3–6 meses sem prova de estimulação); decisões terapêuticas; deteção de diagnósticos em que a GH está contraindicada ou exige precaução; rastreio dirigido de comorbilidades; estudo de familiares; achados secundários com potencial preventivo [1]. Riscos: diagnóstico falso positivo, incerteza das VUS, achados secundários que geram ansiedade ou vigilância desnecessária, e efeitos em seguros conforme a legislação de cada país [1].

5.13. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante causal identificada na família, é possível diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e diagnóstico genético pré-implantação; as ecografias seriadas acompanham o crescimento fetal [4, 87]. Nas displasias por FGFR3 pode estar disponível teste pré-natal não invasivo [87]. Na síndrome de Turner, o diagnóstico pré-natal deve ser confirmado por cariótipo pós-natal em sangue [17]. Na Silver-Russell não é possível um teste pré-natal fiável da perda de metilação paterna da ICR1 11p15, e um resultado pré-natal ou pré-implantação não prevê com fiabilidade a gravidade clínica [9].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Quadro comparativo

6.2. Variantes normais e doenças secundárias

A baixa estatura familiar e o atraso constitucional explicam a maioria das crianças referenciadas; a primeira tem idade óssea concordante com a idade cronológica e altura final estimável pela altura-alvo, o segundo tem idade óssea concordante com a idade-altura e bom prognóstico de altura adulta [4]. Na diretriz de 2026, crianças com baixa estatura ligeira e isolada, pais no limite inferior e não sindrómicos, sem herança dominante aparente e altura próxima da altura-alvo são consideradas de provável origem poligénica, sem indicação de teste genético; o atraso constitucional é diagnóstico de exclusão, e nas raparigas exige excluir a síndrome de Turner [1]. Entre as doenças secundárias, a doença celíaca e o hipotiroidismo são detetáveis pelo rastreio laboratorial; outras incluem doença renal e cardíaca, desnutrição, privação psicossocial e exposição fetal ao álcool [1, 4].

6.3. Insensibilidade e resistência à GH/IGF-1

Este grupo (ORPHA:181393) inclui a síndrome de Laron e afins. A síndrome de Laron (GHR, AR) apresenta-se com baixa estatura pós-natal grave e proporcionada (≤ −3 DP), IGF-1 e IGFBP-3 baixos com GH normal ou elevada, e hipoglicemia; a prevalência europeia validada pela Orphanet é de 1–9 por milhão (média 0,3/100 000, fonte Agência Europeia de Medicamentos — EMA — 2003), e o valor de 4,86/100 000 registado para a China vem de um inquérito hospitalar de Xangai, não de um estudo populacional [8]. A GH é funcionalmente normal, a GH exógena não induz IGF-1 nem restaura o crescimento, e a proteína de ligação da GH, derivada do domínio extracelular do recetor, está muitas vezes baixa [35]. A maior coorte fundadora vive nas províncias de Loja e El Oro, no sul do Equador, numa população de origem espanhola descendente de cristãos-novos; ao contrário da coorte israelita, estes doentes tinham inteligência normal ou superior, e o seguimento de 22 anos (Guevara-Aguirre 2011, citado pelo OMIM) registou uma única neoplasia não letal e nenhum caso de diabetes, contra 17% de cancro e 5% de diabetes nos controlos [35]. Variantes heterozigóticas de GHR com insensibilidade parcial (AD) foram encontradas em crianças rotuladas de ISS: Goddard (1995) identificou variantes em 4 de 14 crianças com ISS (3 heterozigóticas e 1 heterozigótica composta, esta com pior resposta à GH), e Ayling (1997) descreveu transmissão dominante de mãe para filha, sugerindo procurar estas variantes na baixa estatura familiar com GHBP normal [8, 36]. A deficiência bialélica de STAT5B soma à insensibilidade à GH uma imunodesregulação com doença pulmonar intersticial potencialmente fatal; a forma dominante-negativa é mais ligeira [8]. Na deficiência de ALS (IGFALS), a alteração bioquímica (IGFBP-3 quase indetetável) é desproporcionada à baixa estatura, só ligeira a moderada [8]. A deficiência de IGF-1 (IGF1) associa surdez e deficiência intelectual [8, 63]. A deficiência de PAPPA2 tem IGF-1 total elevado e IGF-1 livre baixo [67]. Na resistência ao IGF-1 (IGF1R), o IGF-1 está acima da média; na maior coorte comparativa (23 portadores versus 34 LIG tratados), o ganho de altura no primeiro ano de GH foi de 0,29 versus 0,65 DP, 53% versus 17% foram maus respondedores e a resistência à insulina foi maior durante o tratamento [8].

A diretriz da PES de 2016 sugere diagnosticar a deficiência primária de IGF-1 (insensibilidade à GH) em quatro etapas, por não existir um teste único que preveja a resposta à GH: rastreio por auxologia e IGF-1 baixo para a idade e o sexo; exclusão das causas secundárias, ou seja, défice de GH (provas de estimulação), desnutrição (curvas de peso para o comprimento ou de IMC, inquérito alimentar de 3 dias) e doença hepática, repetindo o IGF-1 após intervenção nutricional quando se suspeita de restrição calórica ou proteica ligeira; doseamento da GHBP, em que um valor muito baixo ou indetetável sugere síndrome de Laron e um valor normal não é informativo, porque as variantes do GHR nos exões dos domínios transmembranar ou citoplasmático e os defeitos pós-recetor cursam com GHBP normal ou alta; e, por fim, teste de geração de IGF-1 e estudo genético, ambos com limites [94]. Esses limites estão quantificados: das 14 crianças do NCGS com ISS e GHBP abaixo de −2 DP, só 4 tinham variantes do GHR, e a GHBP não previu a resposta à GH em crianças sem Laron evidente; o teste de geração de IGF-1 (GH durante menos de 10 dias) não tem protocolo nem limiares padronizados, os limiares derivados de radioimunoensaio podem não valer para os ensaios atuais, a repetição no mesmo laboratório deu resultados discordantes, e, num estudo, 6 de 23 crianças com défice de GH não subiram o IGF-1, enquanto 5 de 22 com síndrome de Laron ultrapassaram o limiar [94]. Com GHBP muito baixa, a identificação de variantes do GHR confirma a síndrome de Laron; o estudo de genes isolados limita-se às causas conhecidas e a sequenciação do exoma permite identificar causas novas [94]. Sem tratamento, a altura na síndrome de Laron situa-se entre −4 e −10 DP na infância e mantém-se na idade adulta (106–142 cm nos homens, 95–136 cm nas mulheres); a restrição de crescimento pré-natal é possível nos defeitos do IGF1, na deficiência de ALS e em alguns doentes com Laron, e a fronte proeminente, o nariz em sela, o queixo pequeno, a microcefalia e a voz aguda reforçam a suspeita [94]. Na síndrome de Kowarski, uma variante do GH1 produz GH bioinativa, com IGF-1 baixo, secreção de GH normal ou pouco aumentada e resposta à GH exógena; na deficiência de ALS a resposta é fraca tanto à GH como à IGF-1, embora a falha de crescimento seja ligeira [94].

O material suplementar da diretriz de 2026 resume o perfil dos defeitos genéticos do eixo GH–IGF com insensibilidade à GH; inclui QSOX2 (AR, com imunodeficiência e eczema) e o ganho de função de STAT3 (AD), em que a falha de crescimento acompanha a doença imunitária, e lembra que os defeitos de STAT3 e IGF2 causam baixa estatura independente da ação da GH e da produção de IGF-1 [1]. O sinal «+» indica presença e «−» ausência; os sinais combinados indicam variabilidade entre doentes; ↓ baixo, ↑ alto, n normal, nd não descrito.

Fonte: Tabela S5 da diretriz de 2026 [1].

6.4. Restrição pré-natal: diagnóstico diferencial da Silver-Russell

Perante uma criança LIG que não recupera, o diferencial da Silver-Russell inclui doenças monogénicas (Bloom, Fanconi, 3M, Meier-Gorlin, IMAGe, osteogénese imperfeita por COL1A1/COL1A2, síndrome de Warsaw por DDX11, resistência ao IGF-1, Nijmegen, MOPD II, Floating-Harbor), anomalias cromossómicas (mixoploidia diploide/triploide, UPD(6)mat, Temple, UPD(20)mat ou deleção 20q13.2) e a síndrome alcoólica fetal; a baixa estatura desproporcionada exclui a Silver-Russell e sugere displasia, e a microcefalia significativa sugere outra etiologia [9]. Na 3M, as alterações do calcanhar e a ausência de assimetria distinguem-na da Silver-Russell; várias famílias com «Silver-Russell autossómica recessiva» tinham variantes de genes da 3M [78, 88]. O SNP-array ajuda a identificar regiões de homozigotia e a suspeitar de dissomias uniparentais [9]. Variantes paternas de IGF2 causam a Silver-Russell tipo 3 (MIM 616489), com restrição grave pré e pós-natal, macrocefalia relativa, face triangular e, por vezes, defeitos dos membros e anomalias geniturinárias [14, 42]. A síndrome SOFT (POC1A, MIM 614813) associa ossos longos muito curtos com restrição detetável desde o segundo trimestre, altura final equivalente à de uma criança de 6–8 anos, desenvolvimento psicomotor normal, face triangular, voz aguda, hipoplasia das falanges distais e unhas, e cabelo escasso após a puberdade [49]. A síndrome SSMED (XRCC4, MIM 616541) tem baixa estatura e microcefalia desde o nascimento com falência progressiva, hipogonadismo hipergonadotrófico, bócio multinodular e diabetes no adulto, ataxia progressiva em alguns doentes e possível predisposição tumoral, sem imunodeficiência clinicamente evidente [50]. Outras causas de falência pré e pós-natal: síndrome de Dubowitz (AR, eczema, blefarofimose; complexo heterogéneo que inclui disqueratose congénita e LIG4), síndrome de Bartter (SLC12A1, KCNJ1, SLC12A3; polidrâmnios, prematuridade), síndrome de Donohue (INSR; insulina muito elevada) e síndrome de Shwachman-Diamond (SBDS; insuficiência pancreática, disfunção hematológica, displasia metafisária) [13].

6.5. Outras síndromes com baixa estatura

Síndrome de Aarskog-Scott (MIM 305400): baixa estatura ligeira a moderada (altura adulta 160–170 cm), idade óssea atrasada, face redonda com hipertelorismo e ptose, braquidactilia com hiperextensão das interfalângicas distais e flexão das proximais, escroto em xaile em 90% e criptorquidia; o fenótipo facial atenua-se com a idade; herança ligada ao X recessiva (FGD1, Xp11.21), com portadoras por vezes com sinais faciais e das mãos; fertilidade normal e quociente de inteligência normal na maioria [4, 54, 83]. Confunde-se com Noonan, Robinow, pseudo-hipoparatiroidismo, Silver-Russell e SHORT [83].

Síndrome de Robinow (MIM 268310 e 180700): baixa estatura pós-natal ligeira a moderada (93%), hipertelorismo e nariz pequeno arrebitado (100%), boca triangular, antebraços curtos (100%), hemivértebras (70%), anomalias costais (40%) e hipoplasia genital (94%); a forma AR (ROR2) tem baixa estatura mesomélica e acromélica, anomalias vertebrais e costais múltiplas e luxação radiocubital; a forma AD (WNT5A, DVL1 — esta com osteosclerose —, DVL3) é mais ligeira; a cognição é normal na maioria [55, 56, 84].

Nanismo Mulibrey (MIM 253250; ORPHA:2576): mais de 140 casos, 100 na Finlândia; restrição pré-natal com macrocefalia relativa, face triangular, pontos amarelos no fundo ocular, sela turca em J, displasia fibrosa dos ossos longos, pericardite constritiva, hepatomegalia, resistência à insulina e síndrome metabólica na adolescência, insuficiência ovárica prematura e tumores benignos e malignos; TRIM37, AR [5, 57, 79].

Síndrome de Johanson-Blizzard (MIM 243800): restrição de início pré-natal (60%), hipoplasia ou aplasia das asas do nariz (100%), defeito do couro cabeludo na linha média (87%), surdez neurossensorial (75%), ausência de dentes definitivos (90%), insuficiência pancreática exócrina (100%), hipotiroidismo (30%) e diabetes na adolescência; o crescimento pode melhorar com levotiroxina, enzimas pancreáticas e vitaminas lipossolúveis; UBR1, AR [58, 80].

Síndrome de Kenny-Caffey (MIM 127000): nanismo proporcionado, estenose medular dos ossos tubulares com cortical espessa, hipoparatiroidismo com hipocalcemia episódica, microftalmia e hipermetropia; FAM111A, AD (a maioria esporádica); trata-se com calcitriol e cálcio, com risco de nefrocalcinose. O livro de referência considera que a nomenclatura OMIM que numera a síndrome de Sanjad-Sakati (recessiva, com microcefalia e deficiência intelectual, TBCE) como Kenny-Caffey tipo 1 perpetua um erro, porque se trata de outra entidade [59, 85].

Síndrome IMAGe (MIM 614732): restrição grave pré e pós-natal, hipoplasia suprarrenal congénita, hipogonadismo hipogonadotrófico nos rapazes, hipercalcemia e hipercalciúria, displasia metafisária que surge só na primeira infância; variantes de ganho de função de CDKN1C no domínio de ligação ao PCNA, com expressão só quando transmitidas pela mãe; diferencial com a síndrome MIRAGE (SAMD9, MIM 617053: mielodisplasia, infeções, restrição de crescimento, hipoplasia suprarrenal, alterações genitais e enteropatia), frequentemente fatal na primeira década por infeção invasiva — 6 de 11 doentes da série original morreram antes dos 2 anos [81, 97].

Síndrome de Hallermann-Streiff (MIM 234100): cerca de 150 casos; baixa estatura proporcionada pós-natal em dois terços (altura final média 152 cm nas mulheres e 155–157 cm nos homens), microftalmia bilateral (80%), cataratas (94%), nariz fino em bico, hipotricose e micrognatia com via aérea superior estreita; todos os casos descritos no livro de referência são esporádicos [91].

Síndrome de Au-Kline (MIM 616580): HNRNPK, de novo; tamanho normal ao nascer e deficiência de crescimento pós-natal frequente mas não constante, craniossinostose, fendas palpebrais longas, ptose, anomalias geniturinárias e deficiência intelectual moderada a grave; muitos casos foram primeiro diagnosticados como Kabuki [98].

6.6. Causas metabólicas

Os erros inatos do metabolismo podem causar baixa estatura por doença sistémica ou por envolvimento endócrino: défice de GH nos defeitos da cadeia respiratória mitocondrial; hipotiroidismo em mitocondriopatias, cistinose e síndrome de Allan-Herndon-Dudley; hipoparatiroidismo na deficiência de LCHAD e da proteína trifuncional [99]. As mucopolissacaridoses e outras doenças de depósito suspeitam-se pela fácies grosseira e hepatoesplenomegalia e confirmam-se por glicosaminoglicanos urinários [87].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O tratamento começa pela causa: correção de doenças secundárias (dieta sem glúten na doença celíaca, levotiroxina no hipotiroidismo, nutrição), substituição hormonal nos défices hipofisários e tratamento das complicações específicas de cada síndrome [1, 4]. As crianças com formas não sindrómicas precisam de vigilância da velocidade de crescimento por pediatra ou endocrinologista pediátrico; as displasias esqueléticas exigem plano de prevenção de complicações, discussão do prognóstico e das opções cirúrgicas, idealmente em equipa multidisciplinar (ortopedia, reumatologia, otorrinolaringologia, endocrinologia, fisioterapia, terapia ocupacional e psicologia), com ênfase numa vida tão normal quanto possível [4, 87]. A somatropina não tem benefício demonstrado na maioria das síndromes e displasias: pode acelerar o crescimento a curto prazo sem ganho de altura adulta, e está contraindicada ou não recomendada nas doenças com predisposição oncológica [4, 14, 87].

7.2. Somatropina: mecanismo, indicações e doses

A somatropina (hormona de crescimento humana recombinante) é administrada por via subcutânea, em doses semanais divididas por 6–7 injeções diárias, com rotação dos locais de injeção para evitar lipoatrofia [18, 20]. As indicações pediátricas diferem entre jurisdições:

As doses de referência são as das diretrizes, com os rótulos como comparação:

A GRS recomenda iniciar as indicações não relacionadas com défice de GH dentro dos intervalos aprovados, no limite superior nos LIG mais velhos e na síndrome de Turner diagnosticada tarde, usar a superfície corporal em lactentes, adolescentes, crianças obesas e Prader-Willi, ajustar pela velocidade e pela variação do DP de altura a cada 6–12 meses e medir IGF-1 anualmente; na ISS um IGF-1 cerca de +1 DP é habitual, e valores consecutivos acima de +2 DP levam a reduzir a dose, salvo nas condições com insensibilidade parcial ao IGF-1 (Silver-Russell/LIG, Prader-Willi, defeitos de IGF1R e algumas raparigas com Turner), em que podem ser necessários para crescer [60]. No Norditropin, crianças muito baixas (< −3 DP) e púberes mais velhos podem começar com doses mais altas (até 0,067 mg/kg/dia), com redução gradual se a recuperação for marcada [20].

A diretriz da PES de 2016 sobre GH e IGF-1, a primeira nesta área elaborada pelo método GRADE, atualiza a de 2003 e restringe-se ao défice de GH, à ISS e à deficiência primária de IGF-1, por a fronteira diagnóstica entre as três ser muitas vezes difusa; acrescenta pela primeira vez a IGF-1 recombinante [94, 95]. No défice de GH, recomenda com evidência de qualidade elevada a GH para normalizar a altura adulta e evitar a baixa estatura extrema; na ISS, todas as recomendações são condicionais: decisão caso a caso por um processo de decisão partilhada que pese a carga física e psicológica, os riscos e os benefícios; reavaliação do efeito na altura e do impacto psicossocial após 12 meses de tratamento; e estratégia de dose contida, perante a heterogeneidade da ISS e a variabilidade da resposta, incluindo a ausência de resposta [95]. A diretriz escolheu a altura adulta como desfecho principal, por a velocidade e a variação do DP a curto prazo não a predizerem de forma fiável, e concluiu por uma prescrição mais restritiva do que as diretrizes anteriores até haver evidência sobre qualidade de vida e segurança a longo prazo [95]. O consenso Delphi de 2026 alinha-se na decisão partilhada e individualizada, reavaliada segundo a resposta, e acrescenta que algumas crianças com ISS atingem espontaneamente altura adulta normal ou próxima da altura-alvo, que a GH pode melhorar a qualidade de vida das crianças e dos pais (82% de acordo), que o início mais precoce se associa a melhor resultado em algumas coortes (no registo internacional de crescimento Kabi/Pfizer, KIGS, com 4685 crianças com ISS, a idade pré-pubertária mais jovem no início associou-se a maior ganho e maior DP de altura adulta) e que o benefício após o início da puberdade é pouco documentado; não recomenda análogos de GnRH nem inibidores da aromatase por rotina na ISS [70]. A indicação de ISS foi aprovada pela FDA em 2003 e não existe na EMA, pelo que o tratamento é fora de indicação em muitos países [70].

No défice de GH, a diretriz recomenda dose por peso ou por superfície corporal e não se pronuncia sobre a dose guiada pelo IGF-1, por não haver dados de altura adulta com esse método; recomenda iniciar com 0,16–0,24 mg/kg/semana (22–35 µg/kg/dia) e individualizar depois; sugere dosear o IGF-1 para avaliar a adesão e a resposta às mudanças de dose e reduzir a dose quando o IGF-1 excede o intervalo normal do laboratório para a idade ou o estadio pubertário (recomendação condicional, evidência muito baixa); desaconselha o aumento por rotina para 0,7 mg/kg/semana na puberdade; e recomenda não manter doses pediátricas depois de a velocidade descer abaixo de 2–2,5 cm/ano, individualizando uma paragem mais precoce [94]. Desaconselha, de forma condicional, exames cardíacos, densitometria óssea por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) e perfil lipídico por rotina nas crianças tratadas [94]. Na ISS, a definição da FDA de 2003 (altura ≤ −2,25 DP, percentil 1,2) corresponde em adultos a 160 cm nos homens e 150 cm nas mulheres; a diretriz desaconselha tratar por rotina todas as crianças abaixo deste limiar, sugere iniciar com 0,24 mg/kg/semana, com alguns doentes a precisarem de até 0,47 mg/kg/semana, por não haver relação dose-resposta clara, e suspender a GH quando não há resposta; antes de aceitar o rótulo de ISS, as causas genéticas da placa de crescimento, como as variantes de SHOX e NPR2, têm de ser excluídas, com avaliação das proporções corporais em todas as crianças baixas [94]. A eficácia assenta em três ensaios aleatorizados até à altura adulta, um deles com placebo, com 237 crianças (152 tratadas e 85 controlos; 146 seguidas por protocolo até à altura adulta ou quase adulta), doses de 0,22–0,47 mg/kg/semana, 3–7 injeções por semana e 4,6–6,2 anos de tratamento: na revisão sistemática de Deodati e Cianfarani, o ganho dos tratados excedeu o dos controlos em 0,79 DP (IC 95% 0,50–1,09), cerca de 4,7 cm; no maior ensaio, as 68 crianças sem antecedente de LIG tratadas por protocolo atingiram −1,5 DP com 0,47 mg/kg/semana e −1,7 DP com 0,23 mg/kg/semana, contra −2,2 DP nos controlos, muitas ficaram abaixo de −2 DP e só uma ultrapassou a média [94]. Uma meta-análise de 10 estudos controlados e 28 não controlados (apenas 4 até à altura adulta) estimou um ganho médio de 4–6 cm (2,3–8,7 cm), cerca de 1 cm por ano de tratamento [94]. No único estudo de dose com grupo não tratado, a diferença de ganho entre 0,23 e 0,47 mg/kg/semana não foi significativa nas crianças com ISS; noutro, em 239 crianças (50 até à altura adulta, sem controlos), 0,24 mg/kg/semana, 0,24 seguido de 0,37 mg/kg/semana e 0,37 mg/kg/semana deram ganhos médios de 1,55, 1,52 e 1,85 DP, sem comparação estatística entre grupos [94]. Os preditores de resposta não estão validados em estudos controlados; nos modelos do KIGS pesam o défice de altura face à altura-alvo, o início mais precoce (antes dos 10 anos nos rapazes e dos 9 nas raparigas) e a resposta do primeiro ano [94]. Não há consenso sobre a resposta adequada no primeiro ano: muitos estudos usam um aumento de 0,3–0,5 DP de altura, sabendo que crianças saudáveis de 3–8 anos podem variar menos de 0,3 DP, e existem metas publicadas de velocidade para o primeiro ano de GH [94].

Contraindicações e advertências (rótulo FDA do Genotropin e RCM português): doença crítica aguda após cirurgia cardíaca ou abdominal, politraumatismo ou insuficiência respiratória aguda (em dois ensaios em cuidados intensivos com adultos sem défice de GH, n = 522, mortalidade de 42% com 5,3–8 mg/dia versus 19% com placebo); Prader-Willi com obesidade grave, obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono ou insuficiência respiratória grave; neoplasia ativa; epífises fechadas; hipersensibilidade; retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave [18, 101]. O rótulo adverte que crianças com certas causas genéticas raras de baixa estatura têm risco aumentado de neoplasias, pelo que riscos e benefícios devem ser ponderados e, se tratadas, vigiadas; descreve ainda segunda neoplasia (meningiomas) em sobreviventes de cancro irradiados, desmascaramento de intolerância à glicose ou diabetes (sobretudo com obesidade, síndrome de Turner ou história familiar), hipertensão intracraniana (fundoscopia antes e periodicamente), retenção hídrica, hipoadrenalismo e hipotiroidismo revelados, epifisiólise da cabeça femoral (avaliar claudicação ou dor na anca ou joelho), progressão de escoliose e pancreatite [18]. Falta de resposta no primeiro ano obriga a rever adesão, hipotiroidismo, desnutrição, idade óssea avançada e anticorpos anti-GH; o tratamento para quando as epífises fecham [18]. A diretriz da PES recomenda, com evidência de qualidade elevada, informar e vigiar todos os tratados quanto a hipertensão intracraniana, epifisiólise da cabeça femoral e progressão de escoliose; recomenda reavaliar os eixos suprarrenal e tiroideu depois de iniciar a GH quando a causa do défice pode envolver outros défices hipofisários, vigiar a diabetes em quem tem risco aumentado de resistência à insulina, e informar sobre a incerteza quanto a efeitos adversos após o fim do tratamento [95]. A vigilância das três complicações faz-se pela história e pelo exame em cada consulta, com exames adicionais quando indicados; a reavaliação dos eixos suprarrenal e tiroideu procura insuficiências centrais ainda não diagnosticadas e leva a ponderar o aumento da hidrocortisona ou da levotiroxina já em curso [94]. No défice adquirido após neoplasia, a decisão é partilhada com o oncologista e um intervalo de 12 meses sem doença após o fim do tratamento tumoral é razoável, também nos tumores benignos com potencial de recidiva, como o craniofaringioma; nas condições com risco oncológico intrínseco (neurofibromatose de tipo 1, síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Noonan e anemia de Diamond-Blackfan), informa-se da falta de evidência sobre o efeito da GH nesse risco [94]. Nos dados de vigilância pós-comercialização, os efeitos adversos sob tratamento ocorreram em menos de 3% das crianças com défice de GH ou ISS; a GH não aumentou a incidência de neoplasias em crianças sem fatores de risco nem as recidivas após tumor primário tratado, mas associou-se a risco precoce de segunda neoplasia nos sobreviventes de cancro irradiados, e os dados são insuficientes para as síndromes com risco oncológico basal [95]. Quanto à segurança após o tratamento, o estudo francês SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe), em adultos tratados na infância por défice isolado de GH, ISS ou LIG, encontrou mortalidade global 30% superior à da população geral e mais acidentes vasculares cerebrais, enquanto as coortes da Bélgica, Países Baixos e Suécia não encontraram efeito da exposição ou da dose; a ausência de controlos não tratados e a escolha da população de referência limitam ambas as leituras [95]. Nos LIG, o RCM recomenda insulina e glicemia em jejum antes e anualmente (prova de tolerância oral à glucose se risco de diabetes; não administrar se diabetes) e IGF-1 antes e duas vezes por ano, ponderando a razão IGF-1/IGFBP-3 se o IGF-1 exceder +2 DP [101].

7.3. Particularidades por diagnóstico genético

O material suplementar da diretriz de 2026 revê as consequências clínicas das dez causas genéticas mais frequentes da baixa estatura isolada (ACAN, COL2A1, FBN1, FGFR3, GHSR, IHH, NF1, NPR2, PTPN11, SHOX): a GH está registada em duas delas (SHOX e PTPN11), e nas restantes os dados são de séries curtas e não controladas, sem altura adulta [1].

O mesmo material lista, por ordem alfabética e sem pretensão de exaustividade, as causas genéticas de baixa estatura com risco oncológico aumentado em que a GH é considerada contraindicada: ataxia-telangiectasia (síndrome de Louis-Bar), Bloom, hipoplasia cartilagem-cabelo, Cockayne, Costello, Dubowitz, anemia de Fanconi, nanismo Mulibrey, deficiência de LIG4, neurofibromatose de tipo 1, Nijmegen, deficiência de PLK4, Rothmund-Thomson, espetro de Seckel, deficiências de SLF2 e SMC5, xeroderma pigmentoso e deficiência de XRCC4; como a GH está registada para os LIG baixos, é nesse grupo que a identificação prévia destas doenças tem maior consequência [1]. Esta lista diverge parcialmente das fontes que admitem a GH com vigilância na neurofibromatose de tipo 1 com défice de GH confirmado e que descrevem benefício modesto no Mulibrey [1, 79].

Doenças de reparação do ADN e quebra cromossómica: a GH não é recomendada no Bloom e está contraindicada em Fanconi, Nijmegen, LIG4 e XRCC4; por isso a diretriz de 2026 recomenda teste genético antes da GH nos LIG com baixa estatura inexplicada e decisão partilhada nos casos com risco oncológico [1, 14]. Um IGF-1 persistentemente elevado com dose baixa de GH deve levar a estudar IGF1R e síndromes como Bloom ou Fanconi [14].

Silver-Russell: a GH melhora velocidade de crescimento, composição corporal, apetite e risco de hipoglicemia; as alturas finais ficam aquém pela altura inicial mais baixa; análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) durante pelo menos 2 anos, iniciados até aos 12 anos nas raparigas e 13 nos rapazes, podem ser considerados na puberdade central para preservar altura [9]. Nos LIG em geral, pode associar-se um análogo de GnRH se a altura adulta prevista for inferior a −2,5 DP no início da puberdade [14].

Resistência ao IGF-1 (IGF1R): resposta à GH menor e mais variável que nos LIG, com mais resistência à insulina; reavaliar periodicamente; a mecasermina não está indicada, porque o IGF-1 já está elevado [8].

3M: maioria avaliada para défice de GH; uma pequena proporção tem défice parcial ou significativo e outros mostram insensibilidade (falta de geração de IGF-1); resposta à GH variável, justificando ensaio terapêutico com monitorização da velocidade e do IGF-1; a rhIGF-1 num doente CUL7 teve má resposta e efeitos adversos significativos [11]. O atlas de displasias considera que não há evidência de eficácia [88].

ACAN e NPR2: sem indicação aprovada específica; usa-se GH (no caso de ACAN, por vezes com inibidor da aromatase ou análogo de GnRH para atrasar a fusão epifisária), dentro das indicações ISS ou LIG quando aplicáveis ou fora de indicação; numa série neerlandesa de NPR2, o ganho mediano após 2 anos foi de 1,2 DP nos pré-púberes e 0,5 DP nos púberes [8].

Hipocondroplasia: resultados mistos e sem dados de altura adulta (+1,32 ± 1,05 DP em 3 anos em 19 crianças; +1,9 DP em 6 anos em 6 crianças com p.(Asn540Lys); +0,26 ± 1,19 DP em 4,45 anos em 6 crianças), pelo que a GH é considerada experimental e controversa [12].

Síndrome SHORT: a GH pode agravar a resistência à insulina e deve ser usada com precaução [82]. Mulibrey: benefício modesto da GH [79]. MOPD II e nanismos primordiais: GH ineficaz ou sem dados, provavelmente ineficaz [14, 75]. Aarskog-Scott: efeito positivo sugerido, sem dados quantitativos nas fontes consultadas [83].

7.4. Hormona de crescimento de ação prolongada

O somapacitano (Sogroya®) foi aprovado pela FDA em 2020 para adultos, em 28-04-2023 para o défice de GH pediátrico e em 27-02-2026 para LIG sem recuperação aos 2 anos, síndrome de Noonan e baixa estatura idiopática em crianças a partir dos 2,5 anos; a dose semanal subcutânea é 0,16 mg/kg no défice de GH e 0,24 mg/kg nas restantes indicações, ambas pelo peso real e individualizadas pela resposta de crescimento, sem dose máxima pediátrica definida no rótulo (o máximo de 8 mg/semana aplica-se ao défice de GH do adulto) [103, 104]. Na UE, o Sogroya está autorizado desde 31-03-2021 apenas para o défice de GH (crianças ≥ 3 anos e adultos) [105]. O somatrogon (Ngenla®; no Brasil registado como Genryzon®) e a lonapegsomatropina (Skytrofa®) estão aprovados nos EUA e na UE só para o défice de GH pediátrico (somatrogon 0,66 mg/kg semanal a partir dos 3 anos) [106–110].

7.5. Mecasermina

A mecasermina (IGF-1 recombinante, Increlex®) está indicada nos EUA (pedido de licença de produto biológico, BLA, 021839, primeira aprovação em 2005) para crianças com 2 ou mais anos com deficiência primária grave de IGF-1 ou com deleção do gene da GH e anticorpos neutralizantes, e na UE (autorizada em 02-08-2007) para crianças e adolescentes com deficiência primária grave de IGF-1, incluindo variantes do GHR, da via pós-recetor e do IGF1; não substitui a GH e não está indicada em formas secundárias [8, 21, 22]. Dose: início 0,04–0,08 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea, pouco antes ou depois de uma refeição; se bem tolerada durante pelo menos uma semana, aumento de 0,04 mg/kg por dose até ao máximo de 0,12 mg/kg duas vezes por dia; glicemia pré-prandial no início e até estabilizar a dose [21]. Num estudo aberto de longa duração em 76 crianças com insensibilidade à GH tratadas com 60–120 µg/kg duas vezes por dia, a velocidade subiu de 2,8 para 8,0 cm/ano no primeiro ano e manteve-se acima do basal até 8 anos; efeitos adversos frequentes mas raramente limitantes: hipoglicemia (49%), lipo-hipertrofia (32%) e hipertrofia amigdalina ou adenoideia (22%) [8]. Na deficiência de STAT5B, a resposta é inferior à dos defeitos do GHR (três irmãos homozigóticos: velocidade de cerca de 3 para 4,8–7,4 cm/ano) [8]. Na deficiência de ALS, a elegibilidade depende de a altura atingir −3 DP [8]. As fontes consultadas não encontraram registo ativo de mecasermina no Brasil [110]. Na diretriz da PES de 2016, a IGF-1 recombinante para aumentar a altura na deficiência primária grave de IGF-1 e a administração depois de uma refeição com educação sobre a hipoglicemia receberam recomendação forte com evidência de qualidade elevada; ao contrário da GH, que aumenta a resistência à insulina, o principal risco é a hipoglicemia [94, 95]. A diretriz recomenda um ensaio prévio de GH quando a deficiência de IGF-1 é inexplicada e admite a IGF-1 desde o início nos defeitos de sinalização sem resposta à GH: GHBP muito baixa ou indetetável e/ou variante do GHR associada à síndrome de Laron, anticorpos neutralizantes anti-GH (deleção do GH1, défice de tipo 1A), variantes do STAT5B e deleção ou variante do IGF1 [94]. A GH é preferível quando funciona (insensibilidade parcial): a velocidade no primeiro ano é de 10–12 cm/ano no défice de GH tratado com GH e de 8–9 cm/ano na deficiência primária de IGF-1 tratada com IGF-1, a GH dá-se numa injeção diária em vez de duas, não causa hipoglicemia e eleva também a IGFBP-3 [94]. A dose sugerida é 80–120 µg/kg duas vezes por dia (fora dos EUA usa-se também 150–180 µg/kg uma vez por dia), com preferência condicional pela mais baixa: em doentes equatorianos homozigóticos para a mesma variante do GHR, 120 µg/kg (n = 14) e 80 µg/kg (n = 7) duas vezes por dia deram ganhos semelhantes de velocidade e de DP de altura aos 2–3 anos, mas a dose alta acelerou a maturação esquelética no terceiro ano, com mais gordura corporal e crescimento suprarrenal [94]. A dose da diretriz coincide com o intervalo de manutenção do rótulo norte-americano, que começa mais abaixo (0,04–0,08 mg/kg) e sobe por escalões de 0,04 mg/kg até 0,12 mg/kg duas vezes por dia [21, 94]. A única série até à altura adulta ou quase adulta (idade óssea ≥ 16 anos nos rapazes e ≥ 14 nas raparigas) reuniu 21 doentes tratados em média 10 anos (6 com variantes do GHR, 10 com síndrome de Laron clínica e 5 com deleção do GH1 e anticorpos): a velocidade subiu de 3,1 cm/ano para 7,4 cm/ano no primeiro ano, 5,6 cm/ano no segundo e 3,9–5 cm/ano nos anos 3–12; o DP de altura subiu em média 1,9 e a altura final excedeu em 13,4 cm a esperada pelas curvas da síndrome de Laron, mas só 3 doentes passaram acima de −2 DP; o estudo era aberto, sem controlos, com doses variáveis e análogos de GnRH em 9 doentes [94]. A IGF-1 administra-se 20 minutos depois de uma refeição ou merenda com hidratos de carbono, omite-se a dose se a criança não for comer e reforça-se a vigilância, com glucómetro domiciliário, nas doenças intercorrentes; a hipoglicemia, descrita no rótulo em 42% dos doentes e por vezes grave (perda de consciência, convulsões), é também própria da síndrome de Laron sem tratamento [94]. Os restantes efeitos adversos são os da GH (hipertensão intracraniana, epifisiólise da cabeça femoral, progressão de escoliose), a hipertrofia amigdalina e adenoideia, as reações de hipersensibilidade e as reações ao álcool benzílico do diluente; a neoplasia ativa contraindica o tratamento [94].

7.6. Terapias dirigidas à placa de crescimento

A vosoritida (Voxzogo®), análogo do péptido natriurético tipo C (CNP) administrado diariamente por via subcutânea, está aprovada pela FDA (19-11-2021, com extensão em 20-10-2023) e pela UE (26-08-2021; a partir dos 4 meses de idade, com diagnóstico genético confirmado) apenas para a acondroplasia com epífises abertas, nos EUA por aprovação acelerada baseada na velocidade de crescimento anualizada; antes de cada injeção recomenda-se alimentação adequada e 240–300 mL de líquidos na hora anterior para reduzir a hipotensão [23, 111]. A navepegritida (Yuviwel®), CNP de libertação prolongada semanal com dose por escalões de peso, foi aprovada pela FDA em 27-02-2026 para a acondroplasia a partir dos 2 anos (aprovação acelerada) e recebeu parecer positivo do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA em 15-10-2026, sem decisão da Comissão Europeia à data [24, 112]. Os análogos de CNP atuam no recetor NPR-B codificado por NPR2, pelo que não se pode presumir eficácia na perda de função de NPR2 [8].

7.7. Ensaios e novidades dos últimos 12 meses

Estas comparações não autorizam conclusões entre ensaios: as populações, idades, durações e desfechos diferem, e a velocidade de crescimento anualizada a 52 semanas não equivale a ganho de altura adulta, que nos análogos de CNP é ainda desconhecido (daí as aprovações aceleradas) [23, 24]. A epifisiólise da cabeça femoral e o genu valgum sob vosoritida em doenças diferentes da acondroplasia são sinais de segurança descritos em séries pequenas, sem estimativa de risco [114, 115]. Na mesma janela temporal, o somapacitano obteve na FDA as indicações LIG, Noonan e ISS (autorização de 27-02-2026), a navepegritida foi aprovada pela FDA (27-02-2026) e teve parecer positivo do CHMP (15-10-2026), e foram publicadas a diretriz internacional de testes genéticos, a revisão sistemática de rendimento, o consenso Delphi sobre ISS e o consenso italiano [1, 15, 24, 70, 96, 103, 112]. Em investigação pré-clínica, o infigratinib mostrou-se um inibidor fraco do mutante FGFR3 p.(Asn540Lys) da hipocondroplasia [117].

7.8. Intervenções não farmacológicas

Nas displasias esqueléticas, a cirurgia de alinhamento dos membros visa preservar as articulações e a função; o alongamento cirúrgico dos membros, usado há mais de 15 anos na acondroplasia e hipocondroplasia, tem complicações decrescentes mas é invasivo e prolongado, e muitos pediatras, geneticistas e eticistas defendem adiá-lo até à adolescência, quando o próprio pode decidir [12, 87]. A fisioterapia e a terapia ocupacional apoiam as atividades de vida diária [87]. Tratamentos específicos de causas sindrómicas: pericardiectomia na pericardite constritiva do Mulibrey (benefício em cerca de dois terços); calcitriol e cálcio na Kenny-Caffey; levotiroxina, enzimas pancreáticas e vitaminas lipossolúveis na Johanson-Blizzard; substituição de glicocorticoides na insuficiência suprarrenal da IMAGe [79–81, 85]. Nos LIG, a nutrição deve garantir recuperação sem ganho ponderal excessivo (variação do peso para o comprimento > 0,67 DP), e não se recomenda suplementação adicional em lactentes saudáveis até aos 6 meses [14].

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar; perioperatório

Jejum prolongado em lactentes e crianças pequenas com Silver-Russell (hipoglicemia) e provas de GH com jejum; cirurgia eletiva desnecessária, com atenção à hipoglicemia, hipotermia, cicatrização e intubação difícil [9]. Intubação difícil e obstrução da via aérea na Hallermann-Streiff [91]. Radiografias da coluna cervical em flexão e extensão antes de anestesia nas displasias com hipoplasia da odontoide [87]. Somatropina nas doenças de reparação do ADN e em doença crítica aguda [14, 18].

7.10. Gravidez, transição e fim do tratamento

Na hipocondroplasia o parto vaginal é possível, avaliando em cada gravidez a capacidade pélvica face ao tamanho da cabeça fetal, e a anestesia do neuroeixo exige consulta prévia de anestesiologia [12]. Nos LIG, a GH termina quando a velocidade é inferior a 1 cm por 6 meses com epífises fechadas, ou perante falta repetida de adesão ou de resposta; a interrupção após 3 anos de boa resposta causa perda de altura e não se recomenda; depois do tratamento, os adultos devem manter estilo de vida saudável, com seguimento metabólico se tiverem fatores de risco [14]. Na síndrome de Turner, a GH pode continuar até idade óssea ≥ 14 anos e/ou velocidade < 2 cm/ano [17]. No RCM europeu do Genotropin, o tratamento dos LIG suspende-se com velocidade < 2 cm/ano e idade óssea > 14 anos (raparigas) ou > 16 anos (rapazes) [101]. No défice de GH, a diretriz da PES de 2016 mantém doses pediátricas só até a velocidade descer abaixo de 2–2,5 cm/ano e classifica como défice persistente, sem nova prova, os doentes com três ou mais défices hipofisários, com causa genética documentada ou com defeito estrutural hipotálamo-hipofisário (exceto neuro-hipófise ectópica); nos restantes (défice isolado idiopático, um único défice adicional, hipófise pequena ou neuro-hipófise ectópica, irradiação), o eixo reavalia-se após pelo menos 1 mês sem GH, começando pelo IGF-1 e fazendo prova de estimulação se este for baixo [94]. Na prova de hipoglicemia insulínica, um limiar de 5,6 µg/L (ensaio imunométrico) teve sensibilidade de 77% e especificidade de 93% para o défice persistente; um IGF-1 normal não dispensa a prova nos défices múltiplos [94]. A GH oferece-se na transição a quem tem défice persistente: três ensaios aleatorizados mostraram aumento da densidade mineral óssea e melhoria lipídica com 2 anos de tratamento e um quarto não, e a dose ótima é incerta (12,5–25 µg/kg/dia ou 200 µg/dia nos ensaios) [94].

7.11. Recomendações das diretrizes e divergências

As principais divergências são: a definição de baixa estatura (−2 DP e critérios dinâmicos na diretriz de 2026 e no consenso Delphi; percentil 0,4 em textos de genética clínica) [1, 4, 70]; a nomenclatura da baixa estatura sem causa (ISS, baixa estatura isolada idiopática, baixa estatura saudável) [1–3]; a idade e os limiares de GH nos LIG (2–4 anos nos EUA; ≥ 4 anos e −2,5 DP na UE; 3–4 anos no consenso de 2023) [14, 18, 100]; a indicação de ISS, existente nos EUA e ausente na UE [18, 100]; a dose nos LIG (titulação até 0,067 mg/kg/dia no consenso; 0,035 mg/kg/dia no RCM) [14, 101]; e quem pede o cariótipo de Turner (qualquer pediatra, segundo parte do painel italiano; centro especializado, segundo outros) [15]. Acrescem: o limiar de desproporção (±2 DP no consenso Delphi; ±2,5 DP na diretriz de testes genéticos) [1, 70]; o lugar dos LIG e do ACCP (grupos excluídos da ISS no consenso Delphi; na diretriz de 2026, o LIG baixo isolado idiopático é uma subcategoria paralela da baixa estatura isolada idiopática) [1, 70]; o rastreio laboratorial (mínimo sistemático no consenso Delphi e no consenso italiano; guiado pela clínica na GRS 2019) [15, 60, 70]; o limiar de altura para tratar a ISS (−2 DP na definição do consenso Delphi; ≤ −2,25 DP no rótulo norte-americano) [18, 70]; a modulação pubertária (não recomendada por rotina na ISS pelo consenso Delphi; admitida nos LIG com altura adulta prevista inferior a −2,5 DP no início da puberdade) [14, 70]; e a lista de contraindicações oncológicas da GH, que no material suplementar da diretriz de 2026 inclui a neurofibromatose de tipo 1 e o nanismo Mulibrey, aceites com cautela noutras fontes [1, 79]. A diretriz da PES de 2016 é mais restritiva na ISS do que os rótulos norte-americanos: desaconselha tratar por rotina todas as crianças abaixo de −2,25 DP e exige reavaliação aos 12 meses, embora a dose máxima (0,47 mg/kg/semana) coincida com a do Genotropin, Norditropin e Omnitrope [18, 94, 95]. Quanto à prova de estimulação, a PES de 2016 não fixa limiar e documenta a especificidade baixa do de 10 µg/L, a GRS de 2019 aponta 7 ng/mL dependente do ensaio e o consenso Delphi admite 7,5–10 µg/L [60, 70, 94]. Quanto à mecasermina, a diretriz sugere 80–120 µg/kg duas vezes por dia com preferência pela dose mais baixa, o rótulo norte-americano começa em 0,04–0,08 mg/kg e sobe até 0,12 mg/kg duas vezes por dia, e fora dos EUA usa-se também a toma única diária de 150–180 µg/kg [21, 94].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Aconselhamento pré-teste e pós-teste

A diretriz de 2026 recomenda aconselhamento genético a todas as famílias que fazem teste e uma consulta pré-teste que discuta benefícios (diagnóstico, prognóstico, orientação terapêutica, estudo familiar) e riscos (falsos positivos, VUS, achados secundários, implicações para seguros) [1]. Em crianças, o teste diagnóstico de variantes só se justifica quando traz potencial benefício de saúde para a própria criança, sempre precedido de aconselhamento [1].

8.2. Risco de recorrência por cenário

8.3. Estudo familiar e teste em cascata

Testar familiares é útil quando a mesma variante influencia a gestão ou o aconselhamento, e a segregação pode reclassificar uma VUS, com a cautela imposta pela penetrância incompleta e pela expressividade variável [1]. Na deficiência de SHOX, o estudo dos irmãos permite identificar precocemente quem beneficia de GH, e em famílias grandes o teste identifica portadores não reconhecidos [4, 7]. Na Kenny-Caffey, a transmissão dominante descrita é sobretudo materna, provavelmente pela infertilidade masculina [85]. A altura-alvo só é interpretável quando os pais não têm, eles próprios, uma causa genética de baixa estatura, o que reforça o valor de medir e examinar os pais [4].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com variante identificada, diagnóstico pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas, amniocentese) ou pré-implantação; as ecografias seriadas complementam a vigilância do crescimento fetal, mas a restrição raramente é detetável antes das 28 semanas e a previsão de displasias às 20 semanas tem armadilhas [4, 13, 87]. Nas condições de imprinting, um resultado pré-natal não prevê com fiabilidade a gravidade, e a perda de metilação 11p15 não é testável de forma fiável no pré-natal [9]. Na síndrome de Turner diagnosticada no pré-natal recomenda-se ecocardiografia fetal e confirmação por cariótipo pós-natal [17].

8.5. Aconselhamento de menores e dimensão psicossocial

As crianças com diferenças corporais ou baixa estatura são frequentemente sensíveis à imagem corporal, com impacto nas relações com os pares e na socialização, o que justifica referenciação precoce e acompanhamento psicológico [9, 87]. Decisões irreversíveis, como o alongamento cirúrgico dos membros, devem ser adiadas, segundo muitos peritos, até que o adolescente possa participar de forma informada [12]. Na hipocondroplasia, o GeneReviews recomenda abordar as expectativas e preconceitos dos pais quanto à altura em vez de tentar tratar a criança [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números

Por definição estatística, cerca de 2,3% das crianças de qualquer população têm altura abaixo de −2 DP [1]. O Utah Growth Study (EUA), que mediu 114 881 crianças em idade escolar e calculou 79 495 velocidades de crescimento, examinou 555 crianças abaixo do percentil 3 com velocidade inferior a 5 cm/ano: 5% tinham doença endócrina, a maioria das crianças lentas não tinha doença endócrina, a prevalência mínima de défice de GH foi de 1:3480 (rapazes:raparigas 2,7:1), 48% dos défices de GH não estavam reconhecidos e foram identificadas seis raparigas com síndrome de Turner [118]. As proporções etiológicas do Oxford Desk Reference (75% familiar ou constitucional, 10% doença crónica, 6% síndromes, 5% cromossómicas, 1% displasias, 1–2% défice ou insensibilidade à GH) descrevem crianças referenciadas, sem denominador populacional declarado [4]. Os rendimentos diagnósticos da Secção 5.10 medem a proporção de diagnósticos em coortes selecionadas para teste, não a prevalência das doenças [96].

9.2. Frequência das principais entidades

9.3. Geografia, populações fundadoras e normas de crescimento

As curvas de crescimento devem ser nacionais ou as mais adequadas à população; as normas antropométricas clássicas derivam sobretudo de populações brancas e a razão segmento superior/inferior é sistematicamente mais baixa em crianças negras [14, 93]. Nos países de rendimento baixo e médio, só 50–60% dos LIG recuperam, pela desnutrição materna e pós-natal, infeções e condições socioeconómicas, e a recuperação pode atrasar-se até aos 4–5 anos, o que altera a idade a partir da qual a baixa estatura persistente sugere causa intrínseca [14]. Exemplos de populações fundadoras nas fontes consultadas: nanismo Mulibrey na Finlândia, síndrome de Bloom em judeus asquenazes [14, 79]. Na China, ACAN explicou cerca de 1,2% de mais de 1000 crianças baixas não selecionadas, 14,3% das que tinham idade óssea avançada e 35,7% com idade óssea avançada e história familiar; um consenso chinês de 2023 recomenda teste genético na ISS, sobretudo abaixo de −3 DP ou com baixa estatura familiar [8, 73]. As formas brasileiras e paquistanesas de défice de GH por GHRHR (Itabaianinha, Sindh) são formas fundadoras do défice isolado de GH. A proposta de «baixa estatura saudável» provém de autores brasileiros [3]. As fontes consultadas não apresentam dados epidemiológicos específicos de Portugal.

9.4. Acesso aos tratamentos por jurisdição

Nos EUA, a somatropina tem indicações de ISS, deficiência de SHOX e Noonan, e desde fevereiro de 2026 o somapacitano semanal cobre LIG, Noonan e ISS [18, 19, 103]. Na UE (e em Portugal), as indicações pediátricas da somatropina são défice de GH, Turner, doença renal crónica, LIG com critérios mais restritivos e Prader-Willi, mais Noonan no Norditropin; as GH de ação prolongada estão limitadas ao défice de GH [100–102, 105]. No Brasil, a base de dados aberta da ANVISA regista como ativos vários medicamentos de somatropina (Genotropin, Norditropin, Omnitrope, Saizen, Eutropin, Biomatrop, Criscy, Hormotrop e somatropina da Bio-Manguinhos/Fiocruz), a somatrogona (Genryzon), a somapacitana (Sogroya) e a vosoritida (Voxzogo); não foi encontrado registo ativo de mecasermina, e as indicações das bulas brasileiras não foram consultadas [110].

9.5. Populações especiais

Crianças nascidas muito pré-termo ou com LIG grave precisam de vigilância mais apertada e referenciação precoce [14]. Crianças com obesidade e baixa estatura merecem investigação, porque as crianças com excesso de peso tendem a ser altas [4]. Nas raparigas, a baixa estatura pode ser o único sinal da síndrome de Turner [1, 17].

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

A Endo-ERN (rede europeia de referência para doenças endócrinas raras, com mais de 100 centros em 27 Estados-Membros e na Noruega) organiza a área no grupo temático MTG5 «Growth & Genetic Obesity Syndromes» (doenças de imprinting como Silver-Russell, insensibilidade à GH e ao IGF-1, Noonan, síndromes de restrição e de sobrecrescimento) e no MTG6 (condições hipotálamo-hipofisárias) [25]. As displasias esqueléticas estão na ERN BOND e as síndromes malformativas com deficiência intelectual na ERN ITHACA [26, 27]. Associações: MAGIC Foundation (EUA), Little People of America, Child Growth Foundation e Restricted Growth Association (Reino Unido) e ANDO Portugal — Associação Nacional de Displasias Ósseas, com delegações nos Açores e na Madeira e projeto dirigido aos países africanos de língua oficial portuguesa [4, 87, 119].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Baixa estatura «familiar» com causa monogénica

Zhang e colaboradores (Hospital Pediátrico de Pequim, 2026) descreveram um rapaz de 3 anos, primeiro filho de pais não consanguíneos, nascido por cesariana às 38 semanas devido à baixa estatura materna, com peso de 2,9 kg (−1,19 DP) e comprimento de 48 cm (−1,43 DP) [73]. O desenvolvimento motor e cognitivo era normal; no primeiro ano cresceu cerca de 22 cm, atingindo 70 cm (−2,48 DP). Foi avaliado por baixa estatura persistente e desaceleração; a mãe referia sofrimento psicossocial pela baixa estatura e pedia intervenção precoce [73]. Ao exame media 89 cm (−2,1 DP) e pesava 13,8 kg (−1,32 DP), sem dismorfias, com proporções normais (envergadura 87 cm; razão segmento superior/inferior 1,25) e sem encurtamento rizomélico (Figura 1A, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13581500/figure/f1/) [73].

A história familiar mostrava baixa estatura do lado materno: mãe com 134 cm (−4,91 DP), menarca aos 10 anos, quando já media cerca de 130 cm, nunca tratada por falta de acesso; avó materna com 140 cm (−3,8 DP); avô materno com 148 cm (−4,06 DP); pai com 170 cm (−0,44 DP) e avós paternos com 155 e 170 cm [73]. Hemograma, ionograma, função hepática, renal e tiroideia, cortisol e ACTH às 8 h eram normais; IGF-1 de 112 ng/mL (+0,37 DP); cariótipo 46,XY; RM hipofisária e ecografia abdominal normais; a radiografia da coluna, revista por radiologista pediátrico com experiência em displasias, mostrou apenas escoliose ligeira, e a idade óssea era concordante com a cronológica (Figura 1B–F) [73].

O exoma em trio identificou a variante heterozigótica FGFR3 NM_000142.5:c.1619A>G p.(Asn540Ser), herdada da mãe e presente no avô materno, ausente no pai, nos avós paternos e na avó materna, classificada como provavelmente patogénica (critérios ACMG PS1, PM2, PP1 e PP4) (Figura 2, cromatogramas e heredograma, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13581500/figure/f2/) [73, 74]. Todos os casos anteriores com esta variante tinham fenótipo de hipocondroplasia; esta família foi a primeira descrita com baixa estatura proporcionada, sem alterações radiológicas, em três gerações [73]. Após aconselhamento familiar, a criança iniciou somatropina (dose não indicada no artigo); aos 9 meses media 97 cm (−0,92 DP), com função tiroideia e hemoglobina glicada normais e IGF-1 de 124 ng/mL (+0,49 DP); o seguimento prossegue, com vigilância de sinais de hipocondroplasia [73].

10.2. Leitura do caso à luz da abordagem

O caso reúne vários critérios da diretriz de 2026 para teste genético: história familiar compatível com herança dominante, mãe com altura abaixo de −3 DP e criança mais baixa do que a média parental, apesar de a criança estar apenas ligeiramente abaixo de −2 DP [1]. A altura-alvo calculada a partir de uma mãe afetada seria enganadora, porque inclui o efeito da variante [4]. O exoma em trio, com análise de segregação, foi a técnica que esclareceu a causa, e FGFR3 consta da lista mínima de genes recomendada para a baixa estatura isolada [1]. A conduta terapêutica do relato não corresponde a prática estabelecida nas diretrizes europeias e norte-americanas: a GH na hipocondroplasia é considerada experimental e controversa, sem dados de altura adulta, a vosoritida está aprovada apenas para a acondroplasia, e o resultado aos 9 meses não permite inferir altura final [12, 23, 73, 111]. Os autores referem que a GH está aprovada para ISS nos EUA e para acondroplasia e hipocondroplasia no Japão [73].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da causa. A baixa estatura familiar e o atraso constitucional conduzem a altura adulta próxima da altura-alvo [1, 4]. Nas causas monogénicas e cromossómicas, as alturas adultas sem tratamento variam entre ligeiramente abaixo do normal (Noonan, Aarskog-Scott, KBG) e gravemente reduzidas (3M 115–150 cm; MOPD II < 100–110 cm; Turner 138–147 cm) (Secção 3.2) [10, 17, 77, 78, 83, 90]. A esperança e a qualidade de vida dependem sobretudo das comorbilidades: risco oncológico nas doenças de reparação do ADN e no Mulibrey, cardiopatia no Noonan e no Mulibrey, vasculopatia cerebral no MOPD II, diabetes na SHORT, MOPD II e Mulibrey, artrose precoce com ACAN, complicações vertebrais nas displasias [8, 10, 14, 77, 79, 82, 87]. Na 3M o prognóstico global é bom, com poucas complicações descritas [88].

11.2. Vigilância

A vigilância específica de cada entidade (cardiológica no Noonan e Turner, oncológica nas doenças de reparação do ADN, ortopédica nas displasias) acresce a esta.

11.3. Transição

No défice de GH persistente, a GH continua após o fim do crescimento para completar a massa magra e o pico de massa óssea [101, 102]. Os critérios de défice persistente sem nova prova, a reavaliação após pelo menos 1 mês sem GH e os limiares da prova de hipoglicemia insulínica na transição constam da Secção 7.10 [94]. Nos LIG tratados, recomenda-se seguimento metabólico e cardiovascular na idade adulta quando existem fatores de risco, e registos nacionais e internacionais de saúde a longo prazo [14]. Nas displasias esqueléticas, a supervisão médica estende-se habitualmente à idade adulta [87].

12. Resumo e Considerações Finais

A baixa estatura é um sinal com múltiplas causas, e a maioria das crianças referenciadas tem uma variante normal do crescimento, de origem poligénica ou maturativa. O raciocínio clínico assenta em auxologia rigorosa (altura, velocidade, altura-alvo, proporções e perímetro cefálico), na distinção entre início pré-natal e pós-natal e na exclusão de doenças secundárias tratáveis por rastreio laboratorial, incluindo IgA anti-transglutaminase 2 e função tiroideia, e por idade óssea. Em todas as raparigas com baixa estatura inexplicada pesquisa-se a síndrome de Turner por cariótipo com pelo menos 30 metafases ou outro método validado.

A diretriz internacional de 2026 organiza a etapa genética em quatro categorias — baixa estatura isolada, suspeita de displasia esquelética, suspeita de defeito do eixo GH/IGF-1 e baixa estatura sindrómica — e define quando testar: altura abaixo de −3 DP, microcefalia, macrocefalia relativa, desproporção, dismorfias, malformações, perturbação do neurodesenvolvimento, anomalias esqueléticas, herança mendeliana aparente, criança muito mais baixa do que ambos os pais e LIG baixo candidato a GH. Na baixa estatura isolada com suspeita de atraso constitucional ou de origem poligénica, o teste não está indicado. O exoma com análise de variantes do número de cópias ou o genoma são as técnicas de primeira linha na maioria das categorias, com exceções: metilação 11p15/7/14q32 na suspeita de imprinting, MLPA de SHOX e da região PAR1, e painel dirigido na insensibilidade à GH. O rendimento do exoma é de cerca de 15% na baixa estatura isolada, 50% na sindrómica e 70% na suspeita de displasia, e um resultado negativo justifica reanálise periódica.

O diagnóstico genético muda a conduta: identifica indicações aprovadas de somatropina (Turner, SHOX, Noonan, Prader-Willi, LIG, défice de GH e, nos EUA, baixa estatura idiopática), a deficiência primária de IGF-1 tratável com mecasermina, as doenças de reparação do ADN em que a GH não deve ser usada e as condições em que a resposta é fraca (nanismos primordiais, 3M, IGF1R, displasias). As indicações e doses diferem entre os EUA e a UE, e as diretrizes servem de referência quando divergem dos rótulos. As terapias dirigidas à placa de crescimento (análogos do péptido natriurético tipo C, inibidores de FGFR) estão aprovadas apenas na acondroplasia, com resultados de fase 2 e 3 na hipocondroplasia, RASopatias, ACAN e NPR2 e sinais de segurança ortopédica descritos em séries pequenas. O seguimento integra a vigilância auxológica, a monitorização do tratamento e as comorbilidades de cada entidade, com articulação com as redes europeias de referência Endo-ERN, ERN BOND e ERN ITHACA.

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