Baixa Estatura Associada a ACAN e NPR2

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

Perturbações do aggrecan (ACAN): baixa estatura com idade óssea avançada e osteoartrite precoce ou osteocondrite dissecante, osteocondrite dissecante familiar, displasia espondiloepifisária tipo Kimberley e displasia espondiloepimetafisária tipo aggrecan. Perturbações do recetor B dos peptídeos natriuréticos (NPR2): baixa estatura por variantes heterozigóticas de perda de função, displasia acromesomélica tipo Maroteaux e condrodisplasia epifisária tipo Miura por ganho de função.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo reúne as entidades causadas por variantes nos genes ACAN e NPR2, dois componentes da placa de crescimento cuja deficiência heterozigótica se apresenta, na maior parte dos casos, como baixa estatura aparentemente idiopática. A deficiência de SHOX, que partilha o fenótipo de baixa estatura desproporcionada ligeira (discondrosteose de Léri-Weill e displasia mesomélica de Langer), entra apenas no diagnóstico diferencial. As restantes displasias acromesomélicas e mesomélicas (tipos Grebe, Hunter-Thompson, du Pan, PRKG2, Langer, Nievergelt. A sobre-expressão do peptídeo natriurético tipo C (CNP) por translocações em 2q37 (NPPC), as variantes heterozigóticas de NPPC e a perda de função bialélica de NPR3 são tratadas como diferenciais da mesma via de sinalização.

0.1. Identificação das entidades

Fontes: Orphanet [1–7], nosologia das doenças esqueléticas genéticas da Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas (ISDS), revisão de 2023 [8], OMIM para os números 616255 e 615923 [9, 10] e consenso internacional sobre crianças nascidas pequenas para a idade gestacional [11]. AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; MIM, número de entrada no OMIM. O número 615923 corresponde à condrodisplasia epifisária tipo Miura por variantes heterozigóticas de NPR2 [10]; o atlas de displasias ósseas atribui-o à síndrome de sobre-expressão de CNP [12], mas a nosologia de 2023 associa a sobre-expressão por translocação ao gene NPPC (MIM 600296) e o 619543 a NPR3 [8]. A pesquisa no catálogo GeneReviews não identificou capítulo para ACAN nem para NPR2 [13].

0.2. Dados clínicos de referência

DP, desvio-padrão (equivalente ao standard deviation score, SDS, das fontes); ERN, Rede Europeia de Referência; Endo-ERN, rede para doenças endócrinas raras, que inclui as perturbações do crescimento [32]; ERN BOND, rede para doenças ósseas raras [33]. As classes de prevalência da Orphanet derivam do número de famílias publicadas e não de rastreios populacionais; as frequências em coortes de crianças com baixa estatura medem o rendimento diagnóstico numa população selecionada e não a prevalência na população geral.

1. Introdução

1.1. A baixa estatura «idiopática» como categoria provisória

A baixa estatura define-se, na prática clínica geral, por uma altura inferior a dois desvios-padrão (DP) abaixo da média para o sexo, a idade e a população, o que corresponde a um valor abaixo do percentil 2,3 [34]; o Oxford Desk Reference usa o percentil 0,4 como limiar de investigação no contexto britânico [35]. O PNDS francês das aggrecanopatias, de 2025, admite dois critérios alternativos: altura abaixo do percentil 3 nas curvas de referência francesas ou distância superior a 1,5 DP abaixo da altura-alvo parental, a par de um abrandamento significativo da velocidade de crescimento [36]. Quando a anamnese, o exame, os estudos endócrinos e a bioquímica não identificam uma causa, a criança recebe a designação de baixa estatura idiopática (BEI). Durante décadas, a maior parte destas crianças foi incluída nas categorias de baixa estatura familiar e de atraso constitucional do crescimento e da puberdade, que o Oxford Desk Reference estima explicarem 75% dos casos de baixa estatura no Reino Unido, contra cerca de 1% para as displasias esqueléticas [35]. A sequenciação de exoma e os painéis multigénicos mostraram que uma parte destas crianças tem uma causa monogénica com efeito sobre a placa de crescimento, e ACAN e NPR2 estão entre os genes mais frequentemente envolvidos. A diretriz internacional de 2026 sobre testes genéticos na baixa estatura inclui ambos na lista mínima de genes com a evidência mais forte de associação à baixa estatura isolada, a par de COL2A1, FBN1, FGFR3, GH1, GHR, GHSR, IGF1R, IHH, NF1, PTPN11 e SHOX [16].

1.2. Marcos históricos no aggrecan

A primeira doença humana atribuída ao gene do aggrecan foi a displasia espondiloepifisária tipo Kimberley. Anderson e colaboradores descreveram em 1990 uma família sul-africana com displasia espondiloepifisária ligeira de herança dominante e demonstraram que não era devida a defeitos do colagénio tipo II [37]. Em 2005, Gleghorn e colaboradores identificaram nessa família multigeracional, previamente mapeada em 15q26.1, uma inserção de um par de bases na região de repetições variáveis do exão 12 do gene então designado AGC1, que desloca a grelha de leitura ao longo de 212 aminoácidos, com 22 cisteínas, antes de um codão de terminação prematuro, e associaram-na a artropatia degenerativa prematura grave [38]. Em 2009, Tompson e colaboradores descreveram a forma recessiva, a displasia espondiloepimetafisária tipo aggrecan, numa família nuclear com três filhos gravemente afetados; o mapeamento por homozigotia delimitou um intervalo de 17,4 Mb com 296 genes no cromossoma 15, e a priorização pela expressão seletiva na cartilagem conduziu a uma variante homozigótica de sentido trocado no domínio de lectina tipo C [39]. Em 2010, Stattin e colaboradores ligaram uma variante heterozigótica do mesmo domínio à osteocondrite dissecante familiar dominante numa família de cinco gerações [19].

O fenótipo hoje mais frequente foi definido em 2014. Nilsson e colaboradores, por sequenciação de exoma em três famílias com baixa estatura dominante, idade óssea avançada e paragem precoce do crescimento, encontraram variantes heterozigóticas novas de ACAN e documentaram alturas adultas entre −2,3 e −4,2 DP, alturas na infância entre −1,9 e −3,5 DP e avaliação endócrina normal [40]. Em 2015, Quintos, Guo e Dauber descreveram o primeiro diagnóstico por sequenciação dirigida de ACAN num rapaz com três gerações afetadas [41], e em 2016 Gibson e Briggs reuniram as entidades sob a designação de «aggrecanopatias», um espetro não letal que vai da displasia espondiloepimetafisária à baixa estatura com maturação acelerada [42]. A coorte internacional de Gkourogianni e colaboradores, publicada em 2017 com 103 indivíduos de 20 famílias, estabeleceu a história natural de referência [15].

1.3. Marcos históricos no NPR2

A displasia acromesomélica foi reconhecida por Maroteaux, Martinelli e Campailla em 1971 como «nanisme acromésomélique» [43], e Langer e colaboradores resumiram em 1977 as manifestações em 19 doentes na infância [28, 44]. Kant e colaboradores localizaram em 1998 a forma Maroteaux no cromossoma 9, com um LOD score de 5,1 em quatro famílias, num intervalo de 6,9 cM distinto do locus das formas Hunter-Thompson e Grebe no cromossoma 20 [45]. Faivre e colaboradores descreveram em 2000 variantes ligeiras não ligadas ao cromossoma 9, indício de heterogeneidade genética [46]. Em 2004, Bartels e colaboradores identificaram variantes bialélicas de NPR2, o gene do recetor B dos peptídeos natriuréticos (NPR-B, também designado guanilil-ciclase B), em 21 famílias, e observaram que os portadores obrigatórios eram mais baixos do que controlos emparelhados [47]. Olney e colaboradores quantificaram esse efeito em 2006 numa família alargada [48], e Vasques e colaboradores mostraram em 2013, em São Paulo, que variantes heterozigóticas de NPR2 explicavam uma fração das crianças classificadas como tendo BEI [23]. Hisado-Oliva e colaboradores descreveram em 2015 o fenótipo semelhante à discondrosteose de Léri-Weill sem deformidade de Madelung [26].

O efeito oposto foi identificado em 2012, quando Miura e colaboradores descreveram uma família japonesa de três gerações com estatura alta, escoliose e macrodactilia dos hálux por uma variante de ganho de função de NPR2 [49]. Hannema e colaboradores descreveram em 2013 um homem extremamente alto sem deformidades esqueléticas com uma variante ativadora no domínio de homologia de cinase [50], e Miura e colaboradores propuseram em 2014 a categoria de «sinalopatia CNP/NPR2 de sobrecrescimento», que inclui a sobreprodução de CNP por translocações [31]. Esta última fora descrita em 2007 por Bocciardi e colaboradores numa translocação t(2;7) equilibrada [51] e por Moncla e colaboradores num agrupamento de pontos de quebra em 2q37 com sobre-expressão de NPPC [52].

1.4. Nomenclatura atual e definição das entidades

A nosologia ISDS de 2023 designa as três entidades de ACAN como displasia espondiloepifisária relacionada com ACAN (dominante, tipo Kimberley), displasia espondiloepimetafisária relacionada com ACAN (recessiva, tipo aggrecan) e baixa estatura com idade óssea avançada relacionada com ACAN, esta última com a nota de que alguns casos têm osteocondrite dissecante e outros apenas baixa estatura, sem sinais esqueléticos e com idade óssea normal [8]. A designação Kimberley é histórica e a forma heterozigótica pode estar subdiagnosticada, porque as suas manifestações não são distintivas face a outras displasias espondiloepifisárias ligeiras [20]. Para NPR2, a nosologia mantém a displasia acromesomélica tipo Maroteaux no grupo 16 e a estatura alta com hálux longos por variantes monoalélicas de ganho de função no grupo 31, com a nota de que corresponde à condrodisplasia epifisária tipo Miura do OMIM [8]. A baixa estatura por variantes heterozigóticas de NPR2 não tem entrada própria na nosologia nem na Orphanet; o OMIM designa-a «baixa estatura com anomalias esqueléticas inespecíficas 1» (SNSK1, MIM 616255), designação usada também pelo consenso sobre crianças nascidas pequenas para a idade gestacional [9, 11]. O OMIM reconhece heterogeneidade genética desta categoria: a SNSK2 corresponde à braquidactilia tipo A1 por variantes heterozigóticas de IHH (MIM 112500) [9].

As entidades do artigo definem-se do modo seguinte. A deficiência heterozigótica de aggrecan (SSOAOD) é uma displasia óssea primária com baixa estatura proporcionada ou ligeiramente desproporcionada, paragem precoce do crescimento, maturação esquelética acelerada, presença variável de osteoartrite e osteocondrite dissecante precoces e avaliação endócrina normal [1]. A osteocondrite dissecante familiar é a forma em que predominam as lesões osteocondrais múltiplas com baixa estatura desproporcionada [2]. A SEDK é a displasia espondiloepifisária dominante com artropatia degenerativa prematura [3], e a SEMD-ACAN é a forma bialélica com baixa estatura extrema [4]. Do lado de NPR2, a haploinsuficiência produz baixa estatura sem alteração endócrina, por vezes com idade óssea atrasada [13]; a perda de função bialélica produz a AMDM, um nanismo grave com encurtamento dos segmentos médio e distal dos membros e das vértebras, com face e inteligência normais [5]; e o ganho de função produz a ECDM, um sobrecrescimento precoce e proporcionado com escoliose, aracnodactilia, macrodactilia dos hálux, coxa valga e suscetibilidade a epifisiólise proximal do fémur [6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ACAN e o aggrecan

O gene ACAN (aliases AGC1, CSPG1, CSPGCP, MSK16; MIM 155760; HGNC:319; UniProt P16112) localiza-se em 15q26.1 e codifica a proteína nuclear do aggrecan, o principal proteoglicano agregante de sulfato de condroitina da matriz extracelular da cartilagem [13, 20]. O gene tem 19 exões, e a proteína organiza-se em três domínios globulares (G1, G2 e G3), um domínio interglobular e uma região central de ligação dos glicosaminoglicanos; o G3 é formado por duas repetições do tipo fator de crescimento epidérmico, um domínio de lectina tipo C e um módulo de proteína reguladora do complemento [36]. A região globular N-terminal (domínio G1) liga-se ao ácido hialurónico e forma grandes agregados hidratados que conferem à cartilagem articular, à placa de crescimento e ao disco intervertebral a capacidade de resistir à compressão [13]. O domínio globular C-terminal (G3) contém um módulo de lectina tipo C que interage com proteínas da matriz: a variante da SEMD-ACAN altera a ligação e a cinética da interação com a tenascina-C [39], e a variante da osteocondrite dissecante familiar suprime a interação com a fibulina-1, a fibulina-2 e a tenascina-R [19]. O exão 12 contém uma região de repetições em tandem de número variável (VNTR) de 57 nucleótidos, cujo comprimento é polimórfico na população e se associa à altura na população geral [53]; é nesta região que se situa a inserção da família Kimberley [38], e é também uma região tecnicamente difícil de sequenciar [17].

A redução do aggrecan funcional encurta o período de crescimento linear, acelera a maturação esquelética e torna a cartilagem articular e discal propensa a degeneração precoce, o que explica a associação da baixa estatura à osteoartrite, à osteocondrite dissecante e à discopatia degenerativa [13]. No ratinho Acan+/− (cmd, microdeleção de 7 pb), normal ao nascer e com paragem do crescimento pós-natal, o défice de crescimento resulta sobretudo da diminuição da matriz extracelular e da hipertrofia condrocitária deficiente, com proliferação pouco afetada; a sequenciação de RNA de célula única mostrou supressão da sinalização Akt nos condrócitos pré-hipertróficos e hipertróficos, associada a aumento de Camk1D [54]. Ratinhos Acan+/− ovariectomizados tratados com cipionato de estradiol 0,15 µg/g/semana durante 4 semanas não mostraram maior suscetibilidade à senescência da placa de crescimento induzida por estrogénios, o que aponta para anomalias intrínsecas da cartilagem como causa da paragem precoce do crescimento e contraria a hipótese de hipersensibilidade estrogénica [55]. Num modelo de galinha com deficiência de aggrecan foram descritos níveis aumentados de proteína-cinase ativada por mitogénios (MAPK) ativada na cartilagem de crescimento, dado usado como racional para testar a vosoritida [18]. Estes resultados são pré-clínicos.

Os mecanismos propostos são a haploinsuficiência e um efeito dominante negativo ou neomórfico [42]. As variantes truncantes e as deleções atuam por haploinsuficiência; para as variantes de sentido trocado do domínio G3 associadas à osteocondrite dissecante, nem as proteínas recombinantes nem o aggrecan completo extraído da cartilagem de doentes heterozigóticos são secretados ao nível do tipo selvagem, e a ligação aos ligandos da matriz está diminuída [56]. A proteína com a variante V2303M (numeração histórica, provavelmente = NM_001369268.1:c.7363G>A p.(Val2455Met)) da família original é produzida e está presente na cartilagem do doente [19]. A dosagem do gene explica o contínuo fenotípico: a mesma variante p.(Ala171Val) foi descrita em homozigotia em irmãos com SEMD-ACAN e em heterozigotia num rapaz de 15 anos com baixa estatura, idade óssea avançada e dismorfias, e a mãe heterozigótica dos irmãos tinha baixa estatura grave [21]. Uma variante heterozigótica de novo do domínio G3, NM_001369268.1:c.7492G>A p.(Gly2498Arg) (publicada como NM_013227.3:c.7378G>A p.Gly2460Arg), produziu um fenótipo intermédio entre a SEDK e a SEMD-ACAN, com maior envolvimento metafisário [57].

2.2. O gene NPR2 e a via CNP–NPR-B

O gene NPR2 (aliases GUCY2B, GC-B, NPRB, ANPRB; MIM 108961; HGNC:7944; UniProt P20594) localiza-se em 9p13.3 e codifica o recetor 2 dos peptídeos natriuréticos (NPR-B), uma guanilil-ciclase transmembranar com domínio extracelular de ligação, domínio de homologia de cinase (KHD), charneira helicoidal de oligomerização e domínio catalítico guanilil-ciclase C-terminal [13]. O NPR-B é o recetor primário do peptídeo natriurético tipo C (CNP), codificado por NPPC em 2q37.1; a ligação do CNP aumenta a produção de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), estimula a proliferação dos condrócitos e o crescimento endocondral na placa de crescimento e inibe a via MAPK a jusante da sinalização do recetor 3 do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR3) [12, 13]. A via liga-se aos outros genes deste artigo: o SHOX foi descrito como regulador das vias FGFR3, CNP/NPR2 e BMP4 e interage com SOX5 e SOX6 para ativar o potenciador do gene do aggrecan [58].

A atividade de NPR2 determina a altura de forma aproximadamente proporcional à dose. A perda de função bialélica causa AMDM; a perda de função heterozigótica causa baixa estatura; o ganho de função causa estatura alta com deformidades esqueléticas [13]. Um ensaio repórter de alto débito, combinado com um segundo ensaio funcional e dados publicados, atribuiu uma pontuação de atividade a 245 variantes de sentido trocado de NPR2: 47 foram classificadas como perda de função, 34 como perda parcial e 14 como ganho de função; a atividade associou-se de modo quase linear à altura (R² = 0,438; p = 5,8 × 10⁻¹⁰), com efeito aditivo sobre o fundo poligénico, e um estudo de associação fenómica mostrou associação apenas com a altura e traços relacionados [59]. Os autores descrevem NPR2 como um «interruptor de intensidade» do crescimento e usam o resultado como racional para agonistas do NPR-B [59].

Várias variantes de sentido trocado heterozigóticas atuam por efeito dominante negativo demonstrado em cotransfeção 1:1 com o alelo selvagem: NM_003995.4:c.226T>C p.(Ser76Pro), c.788G>C p.(Arg263Pro) e c.2455C>T p.(Arg819Cys) suprimiram a produção de cGMP em resposta ao CNP [23]; c.328C>T p.(Arg110Cys) fica retida no retículo endoplasmático e c.1249C>G p.(Gln417Glu) chega à superfície celular, ambas com efeito dominante negativo [22]; c.2905G>C p.(Val969Leu) teve o mesmo comportamento [60]. Na AMDM, as variantes NM_003995.4:c.1231T>C p.(Tyr411His) e c.2761C>T p.(Arg921Ter) ficam retidas no retículo endoplasmático, com perda completa de função, enquanto c.2762G>A p.(Arg921Gln) chega à superfície com função limitada, e o NT-proCNP sérico está aumentado em todos os doentes [61]. No probando com AMDM estudado por Olney, o IGF-I era baixo, havia evidência de resistência à hormona do crescimento (GH) e o CNP e o NT-proCNP plasmáticos estavam muito elevados, enquanto nos portadores eram normais [48]. Nas variantes de ganho de função, o recetor produz cGMP mesmo sem ligando (NM_003995.4:c.2647G>A p.(Val883Met)) [49], é hiperativo em condições basais e com ligando (c.1462G>C p.(Ala488Pro)) [31] ou tem resposta aumentada ao CNP e ao efeito estimulador do ATP, com formação de heterodímeros estáveis com o selvagem e efeito dominante positivo (c.1963C>T p.(Arg655Cys)); neste último doente o NT-proCNP plasmático estava reduzido [50].

2.3. Transcritos de referência e normalização das variantes

O transcrito MANE Select de ACAN é o NM_001369268.1 (variante de transcrito 3), e não o NM_013227.3/.4 (variante 1) usado na maior parte da literatura nem o NM_001135 citado em bases de curadoria [13, 62]. Até ao exão 12 a numeração c. coincide nos dois transcritos; a jusante, nos exões C-terminais, o MANE tem mais 114 nucleótidos e 38 aminoácidos, pelo que NM_013227.3:c.7064T>C corresponde a NM_001369268.1:c.7178T>C [62]. As variantes fundadoras de 2009 e 2010 foram publicadas numa numeração histórica que não corresponde a nenhum transcrito atual: a variante «D2267N» da SEMD-ACAN corresponde no ClinVar a NM_001369268.1:c.7255G>A p.(Asp2419Asn), com o alias D2267N [63]; a variante «V2303M» da osteocondrite dissecante familiar é devolvida no ClinVar como NM_001369268.1:c.7363G>A p.(Val2455Met), mas o campo de alias não exibe a designação histórica, pelo que a correspondência é provável e não confirmada [63]. O transcrito MANE Select de NPR2 é o NM_003995.4; o NM_001378923 citado em bases de curadoria não é o MANE [62].

Fontes da normalização: VariantValidator (GRCh38) e ClinVar [62, 63]. A inserção da família Kimberley [38] e a variante de desvio de grelha do exão 12 descrita por coordenada genómica no caso de Ruiz e colaboradores [69] não têm descrição c. nas fontes e não foram normalizadas. As variantes de perda de função heterozigóticas de NPR2 das coortes brasileira, japonesa e checa mantêm-se na nomenclatura publicada [22, 23, 70]. O comprimento das repetições do VNTR do exão 12 não é causa monogénica de BEI: numa comparação de 128 doentes japoneses com BEI, 63 dos quais nascidos pequenos para a idade gestacional, com 100 controlos, a distribuição das repetições foi semelhante e não se correlacionou com a altura [53].

2.4. Espetro de variantes e correlações genótipo-fenótipo no ACAN

Numa revisão de 190 indivíduos com variantes de ACAN citada por Ruiz e colaboradores, as variantes de sentido trocado representaram 35,71%, as sem sentido 26,53%, as de splicing 4,08%, as deleções em grelha 3,06%, as translocações 1,02% e a perda do codão de iniciação 1,02%; a altura mediana foi de −3,23 DP nas truncantes e de −2,94 DP nas de sentido trocado, sem diferença entre sexos [69]. No registo neerlandês de crianças tratadas com GH, as variantes truncantes associaram-se a altura inicial mais baixa do que as não truncantes (−2,8 contra −2,1 DP; p = 0,002) [71]. Na coorte de 20 famílias de Gkourogianni não houve correlação aparente entre o tipo de variante e a presença de queixas articulares [15]. As variantes associadas a osteocondrite dissecante familiar agrupam-se no domínio G3 [56].

O PNDS francês resume as tendências descritas sem lhes dar valor preditivo individual: as variantes truncantes (sem sentido, de desvio de grelha e de splicing) associam-se a baixa estatura mais marcada, a paragem precoce do crescimento e a destruição articular incapacitante desde a adolescência ou o início da idade adulta; as de sentido trocado têm fenótipo heterogéneo, do atingimento articular precoce à baixa estatura moderada sem complicações articulares; e as do domínio G3 associam-se mais a complicações articulares graves, com degenerescência discal precoce e degradação articular grave antes dos 40 anos [36]. O mesmo documento sublinha que não há correlação genótipo-fenótipo estrita, e a coorte de 20 famílias não encontrou relação entre o tipo de variante e as queixas articulares [15, 36].

As deleções são uma fração do espetro que exige métodos próprios de deteção. Em 2020 foi descrita na Eslovénia a primeira deleção intragénica de ACAN (6,082 kb), detetada por hibridação genómica comparativa em microarray e análise de exoma; um familiar portador tinha altura normal (−0,5 DP), demonstração de variabilidade intrafamiliar [72]. Uma série europeia de Espanha, Portugal e Países Baixos reuniu 15 indivíduos de 6 famílias com deleções de ACAN (3 completas e 3 intragénicas), quando até então só uma deleção multiexónica tinha sido descrita; os doentes tinham baixa estatura moderada a grave, crescimento ligeiramente desproporcionado, dismorfias ligeiras e, na maioria, envolvimento articular com cirurgia precoce [73].

2.5. Espetro de variantes e correlações genótipo-fenótipo no NPR2

Na AMDM, Bartels e colaboradores encontraram em 21 famílias 4 variantes sem sentido, 4 de desvio de grelha, 2 de splicing e 11 de sentido trocado, e as 3 de sentido trocado testadas tinham atividade de guanilil-ciclase marcadamente deficiente [47]. Numa série turca de 26 doentes de 22 famílias com AMDM, o diagnóstico molecular foi obtido em 20 famílias, com 22 variantes distintas (14 de sentido trocado, 5 sem sentido, 2 intrónicas e 1 deleção de um aminoácido), 15 delas novas; 19 doentes eram homozigóticos e 4 heterozigóticos compostos, reflexo da consanguinidade elevada [74]. As variantes sinónimas podem ser patogénicas: c.2643G>A causa a exclusão do exão 17 e um codão de terminação prematuro [75], e a variante homozigótica NM_003995.4:c.2484C>T cria um local dador de splicing com truncagem parcial do exão, desvio de grelha e terminação prematura, provavelmente com degradação do mRNA mediada por codões sem sentido (NMD); os heterozigóticos expressam o transcrito normal e o aberrante [29].

Nos heterozigóticos, o registo neerlandês de 27 crianças identificou 18 variantes (5 truncantes, 11 não truncantes e 2 de splicing), sobretudo no domínio de ligação ou no KHD; as truncantes associaram-se a altura mais baixa do que as não truncantes (−3,3 contra −2,5 DP; p = 0,02) e as do KHD a altura mais baixa do que as de outros domínios (−3,2 contra −2,5 DP; p < 0,01) [25]. Numa coorte chinesa com revisão da literatura até agosto de 2020, o ganho de altura com GH foi maior com variantes no domínio catalítico guanilil-ciclase do que no domínio extracelular de ligação (mediana 1,9 contra 0,6 DP; p = 0,019) [76]. A variante NM_003995.4:c.1579C>T p.(Leu527Phe) torna o recetor quase insensível ao efeito estimulador do ATP sobre a atividade dependente do CNP [75]. No ganho de função, a mesma variante p.(Val883Met) foi encontrada em duas famílias independentes, no Japão e na Rússia [30, 49], e a variante do KHD p.(Arg655Cys) produziu estatura extremamente alta sem deformidades esqueléticas [50]. Wang e colaboradores encontraram, em 4 coortes, 8 variantes com perda de função em indivíduos baixos e 1 com ganho de função num indivíduo alto, e sugeriram que o ganho de função de NPR2 pode ser uma causa de estatura alta mais comum do que se julgava [77].

2.6. Herança, penetrância e expressividade

As formas heterozigóticas de ACAN (SSOAOD, osteocondrite dissecante familiar, SEDK) e de NPR2 (baixa estatura e ECDM) transmitem-se de forma autossómica dominante; a SEMD-ACAN e a AMDM são autossómicas recessivas [8]. A penetrância para a baixa estatura é incompleta e a expressividade variável em ambos os genes. Foram descritas crianças chilenas saudáveis com altura normal, idade óssea avançada e variantes patogénicas de ACAN [78], um portador de deleção intragénica com −0,5 DP [72] e, numa família chinesa com 18 indivíduos baixos, 4 portadores de uma variante de NPR2 sem baixa estatura marcada [79]. Na baixa estatura por NPR2, a média de altura dos portadores obrigatórios de AMDM adultos foi 5,7 cm inferior à de controlos emparelhados [28], e numa família de 39 membros os 16 portadores tinham altura de −1,8 ± 1,1 DP, contra −0,4 ± 0,8 DP nos 23 não portadores (p < 0,0005), sem diferença de proporções corporais [48]. A altura dos heterozigóticos de NPR2 diminui progressivamente com a idade: numa família multigeracional norte-americana, o DP de altura dos heterozigóticos (−2,06 ± 0,97) caiu de forma significativa com a idade, enquanto o dos irmãos com genótipo selvagem (−1,37 ± 0,59) se manteve constante [80]. O mesmo padrão de perda de DP com a idade observa-se na deficiência de aggrecan, com mediana de −3,05 DP nos adultos contra −2,25 DP nas crianças [81].

2.7. Doenças alélicas, entidades relacionadas e validade gene–doença

O ACAN tem quatro fenótipos alélicos reconhecidos (SSOAOD, osteocondrite dissecante familiar, SEDK e SEMD-ACAN), que formam um contínuo de gravidade dependente da dose e da localização da variante [21, 42, 57]. O NPR2 tem três fenótipos que dependem da dose e da direção do efeito (AMDM, baixa estatura heterozigótica e ECDM) [13]. Na mesma via, as variantes heterozigóticas do anel do CNP em NPPC causam baixa estatura autossómica dominante com mãos pequenas: num rastreio de 668 doentes (357 com baixa estatura desproporcionada e 311 com BEI de herança dominante) e de 29 famílias por exoma, foram identificadas 2 variantes com redução significativa do cGMP, uma delas já ligada ao mutante murino lbab [82]. A sobre-expressão de CNP por rearranjos que envolvem o locus NPPC e a perda de função bialélica de NPR3 (síndrome de Boudin-Mortier) produzem sobrecrescimento com hálux longos [8, 12]. Na base GenCC, a associação de NPR2 à AMDM tem classificação definitiva e as associações aos dois fenótipos dominantes têm classificação moderada a forte; o ClinGen não tinha asserção de validade para NPR2 em setembro de 2026 [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Deficiência heterozigótica de aggrecan (SSOAOD): padrão de crescimento

O traço central da deficiência heterozigótica de aggrecan é uma baixa estatura que se agrava com a idade porque a maturação esquelética avança e o crescimento termina cedo. Na coorte internacional de 103 indivíduos (57 do sexo feminino e 46 do masculino) de 20 famílias, com doentes dos Estados Unidos, de vários países europeus (Espanha, República Checa, Suécia) e do Brasil, a variante cossegregou com o fenótipo em todas as famílias; a altura mediana dos adultos foi de −2,8 DP (intervalo −5,9 a −0,9), com história de paragem precoce do crescimento, enquanto a altura das crianças era menos afetada (mediana −2,0 DP; −4,2 a −0,6) e a diferença mediana entre idade óssea e idade cronológica era de +1,3 anos (0,0 a +3,7) [15]. O espetro vai da baixa estatura ligeira proporcionada à displasia esquelética ligeira com desproporção e braquidactilia [15]. A idade óssea avançada não é obrigatória: numa série de formas atípicas, um rapaz de 6 anos com −1,75 DP tinha idade óssea avançada 3 anos e uma variante de novo sem história familiar, e um rapaz de 12 anos com −3,9 DP tinha idade óssea cerca de 1 ano inferior à cronológica e história dominante com osteoartrite precoce [64]. Numa série inglesa de 9 indivíduos de 4 famílias, a idade óssea pelo método TW3 estava atrasada em 3 crianças e avançada em 1, e uma criança apresentou ossos longos curtos na ecografia pré-natal [83]. Na compilação da literatura citada pelo PNDS francês, cerca de 92% dos portadores heterozigóticos tinham altura abaixo de −2 DP, com valores entre −5,5 e +1,1 DP nas crianças e entre −6,5 e −0,9 DP nos adultos, e foram descritas diferenças de altura marcadas dentro da mesma família; a ausência de pico de crescimento pubertário é sugestiva, e o excesso de peso e a obesidade são frequentes, como noutras doenças ósseas constitucionais [36].

Cerca de 30–40% das crianças com deficiência de aggrecan nascem pequenas para a idade gestacional (PIG), com o comprimento ao nascer sempre mais afetado do que o peso, e 14% das crianças PIG baixas com idade óssea avançada de 6 meses ou mais têm variantes de ACAN [11]. Na coorte neerlandesa de 290 crianças PIG tratadas com GH, ACAN foi sequenciado nas 29 com idade óssea avançada de pelo menos 0,5 anos, e 4 (13,8%) tinham uma variante; a hipoplasia do andar médio da face (p = 0,003), os problemas articulares (p = 0,010) e os hálux largos (p = 0,003) associaram-se ao diagnóstico, que foi encontrado em 0% das crianças com no máximo uma destas características, em 50% das que tinham duas e em 100% das que tinham as três [84].

3.2. SSOAOD: traços dismórficos e esqueléticos

As dismorfias são discretas e variáveis: macrocefalia ligeira a relativa, bossa frontal, hipoplasia do andar médio da face, raiz nasal achatada, braquidactilia, polegares largos e lordose [1]; hálux largos e lordose lombar foram descritos de forma recorrente [13]. No registo neerlandês de 36 crianças tratadas com GH (23 rapazes e 13 raparigas, 25 variantes), a desproporção, a idade óssea avançada, a osteoartrite precoce na família, a hipoplasia do andar médio e a braquidactilia estavam presentes na maioria, mas cerca de 20% das crianças não tinham traços específicos; a altura mediana no início da GH foi de −2,6 DP (intervalo interquartil −3,2 a −2,2) [71]. Numa coorte turca de 47 indivíduos de 20 famílias (59,6% crianças), com altura até −2 DP ou altura adulta prevista abaixo de −2 DP, os traços mais frequentes foram fronte alta, fendas palpebrais oblíquas para cima, ponte nasal deprimida, orelhas baixas antevertidas, pectus ligeiro e braquidactilia; a osteocondrite dissecante estava presente em 6,5%, a osteoartrite precoce em 8,7%, a idade óssea avançada em 28,6%, a escoliose em 19,6%, a hiperlordose lombar em 13% e as alterações das placas vertebrais em 10,9% [85]. Numa série chinesa de 8 crianças com altura média de −3,30 ± 0,85 DP, as dismorfias foram significativamente menos frequentes do que nas populações ocidentais e só 24,24% das crianças da revisão tinham idade óssea significativamente avançada [86]. A série inglesa descreveu nos progenitores alterações axiais semelhantes às da hipocondroplasia (redução do alargamento caudal da distância interpedicular lombar e pedículos curtos) e um 4.º metacarpo curto em 4 indivíduos [83]. O PNDS precisa que a macrocefalia é em geral inferior a +3 DP e, na tabela de fenótipos, regista também exostoses, marcha bamboleante em alguns doentes e atingimento dos cotovelos (tumefação, dor, perda de mobilidade, achatamento do capítulo umeral, alargamento da cabeça do rádio, corpos livres e, raramente, compressão do nervo cubital) [36].

3.3. SSOAOD: articulações e coluna

A doença articular é a principal fonte de morbilidade no adulto. Na coorte de 20 famílias, a osteoartrite de início precoce estava presente em 12 famílias e a doença discal intervertebral em 9 [15]. A avaliação musculoesquelética dirigida de 22 indivíduos de 9 famílias, com história, exame, análise da marcha, resultados relatados pelo doente específicos de cada articulação e imagem, mostrou que as crianças tinham desproporção subtil e doença articular clinicamente silenciosa, com osteocondrite dissecante em 25%, enquanto os adultos tinham sintomas articulares frequentes (declínio da função do joelho, incapacidade por queixas da coluna, menor atividade física), osteoartrite ou osteocondrite dissecante em 90% e cirurgias ortopédicas em 60% [81]. Na fenotipagem de 22 portadores do ensaio de Cincinnati (12 crianças e 10 adultos familiares de primeiro grau), a osteocondrite dissecante foi encontrada em 3 de 12 crianças e em 1 de 10 adultos, e a osteoartrite em 0 de 12 crianças e em 8 de 10 adultos, por ressonância magnética (RM) ou radiografia dos joelhos [87]. A osteoartrite e a osteocondrite dissecante surgem habitualmente no fim da adolescência ou no adulto jovem [18]. O genu valgum é raro na deficiência de aggrecan, mas está descrito, incluindo um caso tratado com GH com genu valgum progressivo operado [18]. As deleções de ACAN associaram-se a envolvimento articular na maioria dos doentes, com cirurgia precoce [73]. Segundo o PNDS, a degradação articular precoce é a segunda manifestação mais relatada, depois da baixa estatura, começa na maioria dos doentes descritos no fim da adolescência e atinge sobretudo o joelho, mas também os cotovelos, a coluna, os tornozelos, as ancas e as mãos; no adulto, os desvios axiais (genu valgum ou varum) e as raquialgias com discopatia fazem parte da avaliação [36].

3.4. SSOAOD: outras manifestações descritas

Algumas manifestações extraesqueléticas foram descritas em séries isoladas sem demonstração de causalidade. Numa série chinesa de 20 doentes, 3 de 11 raparigas (27,3%) tiveram puberdade precoce central, 4 rapazes tinham défice intelectual ou atraso global do desenvolvimento e alguns doentes tiveram resposta subnormal da GH nos testes de estimulação [88]. Foi descrita otosclerose num doente esloveno [72]. Num rapaz canadiano com osteocondrite dissecante multifocal foram encontradas osteoporose de alto turnover e malformação de Chiari I com siringomielia, sem associação estabelecida com o ACAN [17]. Numa coorte hospitalar chinesa de 37 crianças com variantes de ACAN, 78,4% tinham baixa estatura e 75,7% idade óssea avançada, e as 13 crianças não tratadas tiveram velocidade de crescimento final entre 0 e 6,98 cm/ano em 3 a 58 meses de seguimento [89]. O PNDS francês considera, pelo contrário, que as aggrecanopatias, incluindo a forma recessiva, não têm atingimento neurossensorial nem do neurodesenvolvimento, e não recomenda rastreio específico de surdez, de alterações oftalmológicas ou de perturbações do desenvolvimento; os achados das séries chinesas e a otosclerose não estão demonstrados como parte da doença [36, 72, 88].

3.5. Osteocondrite dissecante familiar

Na família de cinco gerações descrita por Stattin, a osteocondrite dissecante associava-se a baixa estatura e osteoartrite precoce [19]. A Orphanet descreve a entidade como desenvolvimento condroesquelético anormal com baixa estatura desproporcionada e deformação sobretudo dos joelhos, ancas, tornozelos e cotovelos, com início no fim da infância ou na adolescência [2]. Três novas famílias com variantes de sentido trocado do domínio G3 foram descritas em 2022 [56]. No OMIM a entidade está agrupada com a SSOAOD (MIM 165800) e a nosologia ISDS trata-a como parte do mesmo fenótipo [8].

O PNDS francês acrescenta dados de contexto, mas apresenta como incidência geral da osteocondrite dissecante um valor (cerca de 6 casos por 100 000 pessoas por ano) que, no estudo de origem, se refere só às lesões sintomáticas do joelho. No estudo populacional de Olmsted County (Minnesota), com 302 doentes diagnosticados entre 1976 e 2014, a incidência anual ajustada da osteocondrite dissecante sintomática do joelho foi de 6,09 por 100 000 pessoas-ano, de 8,82 nos homens e de 3,32 nas mulheres, com o máximo entre os 11 e os 15 anos (39,06 e 16,15 por 100 000, respetivamente) [90]; cerca de dois terços das lesões do joelho situam-se no côndilo femoral medial e um terço no lateral [36]. Nas séries de Stattin (2022) e de Tang (2024), 38% das variantes de ACAN identificadas associavam-se a casos familiares de osteocondrite dissecante [36]. A maior parte das lesões cicatriza espontaneamente na criança com placas de crescimento abertas; quando não cicatriza, o fragmento osteocondral pode destacar-se e formar um corpo livre, com dor de esforço, bloqueio mecânico e rigidez [36]. Nas aggrecanopatias, as lesões surgem mais cedo do que nas formas idiopáticas, podem ser múltiplas e não se limitam ao joelho; a tabela de fenótipos do PNDS ordena as localizações por frequência (joelho, tornozelos, cotovelos, ancas) e dá alturas adultas de 152–167 cm nos homens e de 145–156 cm nas mulheres [36].

3.6. Displasia espondiloepifisária tipo Kimberley

A SEDK manifesta-se na infância por baixa estatura quase proporcionada, hábito atarracado e osteoartropatia progressiva das articulações de carga [20]. Na família original, a altura adulta variou entre 141 e 162 cm nos homens e entre 138 e 149 cm nas mulheres, e a osteoartropatia das grandes articulações progrediu lentamente, com dor e restrição de movimento crescentes [20]. Radiologicamente há platispondilia ligeira com placas terminais irregulares e escleróticas, ossificação epifisária achatada e irregular, sobretudo das cabeças femorais, e alargamento ligeiro das metáfises femorais proximais [20]. No doente 1 do atlas, um rapaz de 4 anos com irmão mais velho e pai afetados, havia escoliose em dupla curva, cabeças femorais ainda não ossificadas, asas ilíacas alargadas e coxa valga; aos 7 anos as epífises femorais distais e tibiais proximais eram pequenas e achatadas, e as mãos eram normais [20]. O PNDS francês situa as variantes da SEDK no exão 12 e associa-as ao domínio G3; a variante da família original é, no entanto, uma inserção na região de repetições variáveis do exão 12, que codifica a região central de ligação dos glicosaminoglicanos e não o G3 [36, 38]. O PNDS acrescenta que a displasia articular progressiva grave pode exigir prótese articular na idade adulta [36].

3.7. Displasia espondiloepimetafisária tipo aggrecan

A SEMD-ACAN é evidente desde o nascimento [20]. O quadro inclui hipoplasia do andar médio da face com cartilagem nasal quase ausente, prognatismo, macrocefalia relativa, voz rouca, baixa estatura grave de membros curtos e laxidez articular, sobretudo das mãos [20], bem como pescoço curto, tórax em barril, braquidactilia, epífises irregulares com metáfises alargadas, platispondilia e fendas vertebrais cervicais [13]. A altura adulta na família original variou entre 66 e 71 cm, com mobilidade articular aumentada e escoliose ligeira; à parte disso os doentes eram saudáveis [20]. O doente 4 do atlas, adulto, tinha cifoescoliose toracolombar com corpos vertebrais achatados e em cunha anterior, cifose cervical ligeira e pectus excavatum acentuado [20]. No relato turco de 2024, dois irmãos filhos de primos em primeiro grau eram homozigóticos para p.(Ala171Val) [21]. O PNDS francês descreve altura abaixo de −8 DP, pescoço curto, tórax alargado e hiperlordose lombar ligeira, e a sua tabela de fenótipos acrescenta razão segmento superior/inferior de 1,1–1,2, mesomelia e rizomelia, articulações interfalângicas telescópicas, centros de ossificação acessórios do carpo, leitos ungueais horizontais e broncospasmo num doente; além dos 3 irmãos homozigóticos de 2009, regista 1 doente heterozigótico composto descrito em 2019 com fenótipo mais ligeiro [36]. Os portadores heterozigóticos podem ter baixa estatura ligeira e proporcionada [36]. A perda de função homozigótica de ACAN é conhecida em medicina veterinária desde o século XIX como causa de nanismo muito grave, como o «bulldog calf» do gado Dexter e o nanismo equino por ACAN [36].

3.8. Baixa estatura por variantes heterozigóticas de NPR2

No registo neerlandês de 27 crianças (18 rapazes e 9 raparigas), a altura basal mediana foi de −2,9 DP (intervalo interquartil −3,3 a −2,4), e 89% tinham traços ligeiros sugestivos de displasia esquelética, sobretudo desproporção ligeira e dismorfias das mãos [25]. Na revisão de casos publicados de Ke e colaboradores, a braquidactilia estava presente em 56,2%, o encurtamento dos metacarpos ou metatarsos, sobretudo do 4.º e 5.º, em 26,1% e a clinodactilia em 21,7%, a par de dismorfias faciais [76]. O consenso PIG descreve aumento da razão altura sentada/altura, encurtamento dos metacarpos e indicadores fenotípicos ou radiográficos semelhantes aos da deficiência de SHOX, mas sem deformidade de Madelung, com GH, IGF-I e IGFBP-3 normais e um desvio médio ao nascer de −0,8 DP no peso e −2,3 DP no comprimento [11]. O OMIM descreve na SNSK1 uma altura significativamente inferior à dos familiares não portadores, com aumento da razão envergadura/altura e da razão altura sentada/altura, idade óssea atrasada e encurtamento dos metacarpos [9]. Nas três famílias brasileiras de Vasques, um rapaz de 15 anos com −2,1 DP e idade óssea adequada tinha aos 12,9 anos envergadura de +3,7 DP e razão altura sentada/altura de +2,3 DP, com pai (−4,55 DP) e irmã (−3,8 DP) portadores; um rapaz de 17 anos com 158 cm (−2,4 DP) tinha 5.º metacarpo curto numa mão e mãe portadora com razão altura sentada/altura de +3,3 DP; e um homem de 20 anos com baixa estatura proporcionada (158 cm, −2 DP) e idade óssea ligeiramente atrasada tinha pai (−2,8 DP) e avô (−3,7 DP) portadores [9]. Nas duas famílias japonesas de Amano, as variantes foram herdadas da mãe, com alturas adultas do probando e da mãe de −2,8 e −1,3 DP numa família e de −2,6 e −2,5 DP na outra [9]. A idade óssea pode estar atrasada [13]. Num rapaz brasileiro de 5,1 anos com −3,1 DP, a fronte proeminente, a ponte nasal deprimida, a adiposidade centrípeta e a voz aguda imitavam um défice de GH, com IGF-I baixo e pico de GH normal [60]. Numa coorte eslovena de 150 crianças com BEI, o padrão de crescimento dos portadores foi de normal-baixo a baixa estatura acentuada, e houve aumento do índice de massa corporal (IMC), com ganho médio de +1,41 DP, achado não descrito antes [24]. Num probando chinês de 5,2 anos, a baixa estatura proporcionada acompanhava-se de idade óssea atrasada, dismorfias faciais, prematuridade, nascimento PIG e hipospádias [79].

3.9. Displasia acromesomélica tipo Maroteaux

A AMDM manifesta-se ao nascimento; os membros curtos podem ser reconhecidos clinicamente, mas os achados radiológicos distintivos só surgem no decurso do primeiro ano [27]. O peso ao nascer pode ser normal, o défice de crescimento linear torna-se evidente no primeiro ano e as alterações radiológicas são diagnósticas aos 2 anos [28]. Os achados major são o nanismo de membros curtos, a micromelia acromélica e mesomélica mais acentuada nos membros superiores, a pele redundante dos dedos na criança e no adulto, a subluxação ou luxação da cabeça do rádio, os hálux relativamente grandes e a cabeça relativamente grande com hipoplasia do andar médio, raiz nasal deprimida e nariz pequeno [27]. Os antebraços são arqueados e relativamente mais curtos do que os braços, a extensão do cotovelo está limitada, os dedos e as unhas são curtos sem displasia ungueal, e há cifose torácica baixa, hiperlordose lombar e nádegas proeminentes [28]. Foram descritas ocasionalmente opacificação da córnea, hidrocefalia e défice intelectual ligeiro [28]. O desenvolvimento intelectual é normal; os marcos motores podem atrasar pela cabeça grande e pelos membros curtos, o desenvolvimento sexual pode atrasar e, no adulto, surgem alterações degenerativas da coluna com espaços discais e buracos de conjugação estreitos, sobretudo lombares [27]. Na série turca, só o esqueleto foi consistentemente afetado, e as anomalias extraesqueléticas observadas (atraso global do desenvolvimento ou défice intelectual, nefrolitíase, quisto renal, oligodontia) foram atribuídas possivelmente a outras variantes relacionadas com a consanguinidade [74]. O IGF-I situa-se perto de −2 DP com GH estimulada relativamente alta, um padrão de resistência relativa à GH [91]. Um caso de AMDM relacionada com NPR2 foi identificado por análise de ADN antigo num indivíduo com 12 000 anos [92].

Existem formas ligeiras. Um rapaz britânico de pais não consanguíneos, heterozigótico composto para duas variantes de sentido trocado, tinha aos 11 anos altura no percentil 2, macrocefalia relativa, encurtamento mesomélico ligeiro e braquidactilia, com o pai no percentil 2 de altura sem encurtamento [68].

3.10. Condrodisplasia epifisária tipo Miura (ganho de função de NPR2)

O sobrecrescimento é pré e pós-natal, com comprimento ao nascer e altura entre +3 e +6 DP, e acompanha-se de hábito alto proporcionado ou marfanoide, hálux alongados e largos, mãos e pés longos com aracnodactilia, por vezes camptodactilia e clinodactilia, e cifoescoliose; a hipertensão arterial pode surgir no adulto [12]. A meio da infância surgem a deformidade dos hálux, a camptodactilia e a cifoescoliose, que muitas vezes exigem intervenção ortopédica [12]. Na família coreana de quatro gerações com p.(Ala488Pro), com 11 afetados, o fenótipo incluía estatura alta, macrodactilia dos hálux, escoliose, coxa valga e epifisiólise proximal do fémur [31]. Na família russa de 5 afetados com p.(Val883Met), a mãe tinha estatura alta limítrofe e hálux alongados operados na infância, e os filhos tinham estatura alta, escoliose e dedos alongados que motivaram suspeita de síndrome de Marfan, com deformidades progressivas em valgo da anca, do joelho e do tornozelo tratadas com osteotomias, crescimento guiado e artrodese dos hálux; radiologicamente havia coxa valga, escoliose, múltiplas pseudoepífises dos dedos com alongamento desigual e valgo do tornozelo [30]. O probando japonês de Miura, um rapaz de 15 anos com mãe e avó materna afetadas, tinha altura acima de +3 DP ao nascer e aos 15 anos, marcadores de formação e de reabsorção óssea elevados e densidade mineral da coluna de −3,9 DP corrigida para a altura [10]. Na família coreana, os 11 afetados tinham coxa valga com displasia das epífises femorais proximais, corpos vertebrais altos com placas terminais irregulares e ecocardiograma e exame oftalmológico normais, e 2 tiveram epifisiólise proximal do fémur [10]. A reanálise das radiografias do probando coreano mostrou epífises extra múltiplas nas mãos [10]. Uma mãe e as duas filhas com uma deleção de 6 pb de NPR2, ativadora em fibroblastos e em células transfetadas, tinham macrodactilia progressiva dos hálux, valgo do tornozelo, polegares longos e pseudoepífises das falanges médias e proximais de todos os dedos; a mãe e uma filha foram submetidas a epifisiodese dos hálux na infância [10]. O doente neerlandês com p.(Arg655Cys), avaliado aos 61 anos, tinha +5,2 DP, dedos longos, escoliose ligeira, hálux largos mas não alongados, displasia ligeira da anca e ecocardiograma normal, e fora submetido a epifisiodese do fémur distal e da tíbia e perónio proximais [10, 50], e um doente com variante de NPR2 do atlas não tinha o alongamento distintivo dos hálux [12]. O cGMP sanguíneo estava elevado na família japonesa [49], e o NT-proCNP era normal com p.(Ala488Pro) [31] e reduzido com p.(Arg655Cys) [50].

3.11. História natural e doença tratada

Os dados de altura adulta de Gkourogianni, Nilsson e Alexandrou dizem respeito sobretudo a indivíduos não tratados [15, 40, 81]. Na coorte de 2017, os 19 indivíduos tratados com GH tiveram uma altura adulta média de −2,5 DP, contra −3,0 DP nos não tratados, numa comparação não aleatorizada [69]. As alturas adultas da AMDM do atlas e do Smith (94–123 cm e 96,5–124,5 cm) e a média de cerca de 120 cm citada por Arya provêm de doentes não tratados; os dois irmãos britânicos tratados com GH em dose alta atingiram 130,5 e 134 cm [27, 28, 91].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a deficiência de aggrecan pode apresentar-se com ossos longos curtos na ecografia [83], e a baixa estatura de início pré-natal sugere, em geral, uma displasia esquelética [35]. Na AMDM os membros curtos podem ser reconhecidos ao nascimento, mas as radiografias neonatais são muitas vezes normais [27, 28]; a ECDM manifesta-se por comprimento ao nascer de +3 a +6 DP [12]; a SEMD-ACAN é evidente ao nascimento pela baixa estatura grave e pela hipoplasia médio-facial [20].

No lactente e na criança pequena, a suspeita de AMDM surge com o encurtamento progressivo dos ossos tubulares das mãos, anormal por volta dos 6 meses, e do antebraço desde o primeiro ano [27]. A idade óssea tem utilidade limitada abaixo dos 3 anos [16], o que atrasa o reconhecimento da maturação acelerada da deficiência de aggrecan, e a interpretação é difícil abaixo dos 4 anos salvo se estiver avançada [35].

Na idade escolar, os contextos de suspeita de ACAN são a baixa estatura com idade óssea avançada, sobretudo com história familiar dominante de baixa estatura e de osteoartrite precoce num progenitor [14, 93], a criança PIG sem recuperação com idade óssea avançada e hipoplasia médio-facial, hálux largos ou queixas articulares [11, 84] e a criança baixa com braquidactilia, polegares largos e lordose [1]. A diretriz internacional de 2026 lembra que a maior parte das perturbações primárias do crescimento tem idade óssea normal ou atrasada, mas que nas crianças pré-púberes com variantes patogénicas heterozigóticas de ACAN ou GNAS a idade óssea avançada é frequente [16]. A suspeita de NPR2 heterozigótico surge na criança com baixa estatura ligeiramente desproporcionada, braquidactilia, encurtamento do 4.º e 5.º metacarpos e aspeto semelhante à deficiência de SHOX sem deformidade de Madelung, sobretudo quando a análise de SHOX é negativa [11, 26, 76]. A deformidade de Madelung aponta para SHOX [16].

Na adolescência, os sinais de alerta de ACAN são a paragem precoce do crescimento com altura final abaixo da prevista, a puberdade com idade óssea já avançada e as lesões de osteocondrite dissecante do joelho, do tornozelo ou do cotovelo, por vezes em localizações atípicas ou multifocais [17, 40]. A ausência de pico de crescimento pubertário é, para o PNDS francês, um indicador de doença óssea constitucional, e uma resposta fraca à GH numa criança baixa pode sugerir uma causa genética como ACAN, sem constituir critério diagnóstico, porque os dados de resposta são escassos [36]. A suspeita de ECDM surge no adolescente muito alto com hálux longos, aracnodactilia e escoliose em que a avaliação para síndrome de Marfan não confirma o diagnóstico [30, 31].

No adulto, a osteoartrite das grandes articulações ou a discopatia de início precoce num indivíduo baixo, sobretudo com familiares baixos, sugere deficiência de aggrecan ou SEDK [15, 20]. A identificação de um adulto afetado na consulta de um filho com baixa estatura é a situação mais frequente, porque os progenitores com baixa estatura semelhante à da criança indicam herança dominante [16].

4.2. Sinais de alerta durante o tratamento e sinais de urgência

A dor na anca ou no joelho ou a claudicação numa criança com deficiência de aggrecan sob vosoritida ou GH obrigam a excluir epifisiólise proximal do fémur. No ensaio de fase 2 de vosoritida, a epifisiólise ocorreu em 2 de 12 participantes com ACAN, todos com mais de 12 meses de tratamento e com o tipo valgo, raro [94], e a epifisiólise é também um efeito adverso raro da GH que ocorre em períodos de crescimento rápido [18]. A progressão de genu valgum ou de coxa valga sob tratamento precedeu a epifisiólise em parte dos casos e levou à suspensão do fármaco em crianças com ACAN [18]. Na ECDM, a suscetibilidade a epifisiólise faz parte da história natural [6, 31]. A dor articular nova durante o tratamento com GH num doente com ACAN deve motivar avaliação de osteocondrite dissecante; no caso canadiano, a dor em cotovelos, joelhos e tornozelos surgiu cerca de 6 meses após o início da GH [17]. Sob vosoritida, a hipotensão transitória após a injeção é o efeito agudo que exige medidas preventivas [95]. Não existe cartão de urgência para as aggrecanopatias, e o PNDS francês considera que não há elementos que justifiquem criá-lo; a educação terapêutica deve ensinar o doente e a família a reconhecer os sinais de agravamento que exigem consulta urgente [36]. Os sinais de atingimento medular (síndrome piramidal, défice motor ou sensitivo), sobretudo da charneira craniocervical, procurados no exame neurológico sistemático, obrigam a estudo neurorradiológico [36].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para nenhuma das entidades do artigo nas fontes consultadas. O diagnóstico depende da auxologia seriada, da avaliação das proporções e da idade óssea e do teste genético dirigido pelo fenótipo [16].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Ausência de critérios clínicos formais

Nenhuma das entidades do artigo tem critérios clínicos formais validados; o diagnóstico é molecular, apoiado pela auxologia, pelas proporções corporais, pela idade óssea e pela radiologia. O único sistema de pontuação publicado é o da coorte PIG neerlandesa, em que a presença de idade óssea avançada de pelo menos 0,5 anos com hipoplasia do andar médio da face, problemas articulares e hálux largos discriminou os portadores de variantes de ACAN (0% com no máximo uma característica, 50% com duas e 100% com três), num conjunto de apenas 29 crianças sequenciadas [84]. A Growth Hormone Research Society (GRS) refere que a idade óssea avançada numa família com baixa estatura de herança dominante pode sugerir variantes de ACAN e que a idade óssea avançada com história familiar de artrite precoce aponta para o mesmo diagnóstico [93]. O PNDS francês define o diagnóstico de perturbação relacionada com ACAN pela identificação de uma variante patogénica (classe 5) ou provavelmente patogénica (classe 4) coerente com o modo de transmissão observado, em regra autossómico dominante, e lembra que os eixos somatotrópico e tiroideu e o metabolismo fosfocálcico são normais nestes doentes [36].

5.2. Avaliação clínica e auxológica

A avaliação inclui a história pré e perinatal, as doenças crónicas, o desenvolvimento, a história familiar e as exposições, as proporções corporais, as dismorfias, o perímetro cefálico, o IMC e o estádio pubertário [34]. O heredograma de três gerações deve registar as alturas dos familiares, a consanguinidade, a idade da puberdade e a altura final dos pais [16, 35]. A altura-alvo calcula-se, nas raparigas, como [(altura do pai − 13) + altura da mãe]/2, com intervalo de ±9 cm, e nos rapazes como [(altura da mãe + 13) + altura do pai]/2, com intervalo de ±10 cm, sendo 13 cm a diferença média entre adultos dos dois sexos no Reino Unido [35]. Nas famílias com ACAN ou NPR2, um progenitor afetado reduz a altura-alvo e faz com que a criança pareça crescer de acordo com o seu potencial familiar. O exame mede a envergadura, a altura sentada e a razão entre segmentos, distingue rizomelia de mesomelia e procura deformidades (arqueamento, deformidade de Madelung), braquidactilia, polegares largos e encurtamento do 4.º e 5.º metacarpos e metatarsos [35]. A Tabela A16 do Oxford Desk Reference inclui as displasias acromesomélicas no grupo de membros curtos com tronco normal, com envolvimento das mãos e maturação óssea avançada nas mãos [96].

A avaliação laboratorial, recomendada em todas as crianças baixas [16], inclui bioquímica, função tiroideia, hemograma, velocidade de sedimentação, urina e anticorpos de doença celíaca [35]. Na deficiência de aggrecan e na haploinsuficiência de NPR2, o eixo GH/IGF-1 é normal, e a sua avaliação serve para excluir défice de GH, não para confirmar o diagnóstico [11, 13]. A GRS considera dispensável a prova de estimulação da GH quando existe um diagnóstico alternativo como a deficiência de aggrecan, salvo se houver suspeita adicional de défice de GH por curvas específicas ou IGF-I muito baixo [93]. Na AMDM, o IGF-I baixo reflete resistência relativa à GH [48, 91].

5.3. Idade óssea e radiologia

A radiografia da mão e do punho para idade óssea está indicada em qualquer criança baixa [16]; além da maturação, pode mostrar sinais subtis de displasia associados a SHOX, FGFR3, NPR2 e IHH [93]. Os métodos automáticos de determinação da idade óssea aumentam a consistência, mas podem fazer perder sinais radiológicos de displasia, e as normas de Greulich e Pyle derivam de crianças brancas norte-americanas de ascendência predominantemente norte-europeia [93]. O inventário esquelético está indicado quando há suspeita de displasia (desproporção, deformidades, mineralização anormal) e inclui radiografias anteroposteriores e de perfil do crânio e da coluna, anteroposteriores da bacia e dos quatro membros (unilaterais se não houver assimetria) e das mãos e pés; os indicadores incluem baixa estatura desproporcionada, braquidactilia, cifoescoliose grave ou progressiva, mobilidade articular alterada e marcha bamboleante [16].

Para as aggrecanopatias, o PNDS francês propõe um inventário inicial com radiografias convencionais da coluna toracolombar de perfil, das mãos e dos pés de face, de um membro superior inteiro de face, dos membros inferiores em pé de face com a bacia (ou da bacia e dos dois joelhos de face) e da idade óssea; as radiografias convencionais são preferíveis às imagens EOS porque mostram melhor as metáfises e as epífises [36]. A RM avalia a cartilagem e as lesões osteocondrais e, na coluna cervical e dorsolombar, a discopatia degenerativa, sobretudo perante raquialgias persistentes ou sinais neurológicos; o PNDS indica-a no diagnóstico e perante um evento clínico, mas não como exame sistemático, também pela dificuldade de execução e de interpretação na criança pequena [36].

5.4. Recomendações para o teste genético

A diretriz internacional de 2026 do International Growth Genetics Guideline Consortium, elaborada com a metodologia GRADE e endossada por oito sociedades de endocrinologia pediátrica e de genética humana, entre as quais a Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica (ESPE), a Pediatric Endocrine Society (PES) e a European Society of Human Genetics (ESHG), é a referência atual para a seleção de doentes [16]. Na diretriz, «recomenda-se» corresponde a uma recomendação forte e «sugere-se» a uma recomendação fraca; as boas práticas clínicas não são graduadas.

Fonte: [16]. ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics; ACGS, Association for Clinical Genomic Science; rhGH, hormona do crescimento recombinante humana. A qualidade da evidência vai de ⊕○○○ (muito baixa) a ⊕⊕⊕⊕ (alta).

Na desproporção, o rendimento aumenta: em estudos de genes únicos, uma razão altura sentada/altura acima de +2 DP elevou o rendimento de NPR2 de 17,6% para 28,3%, e nas crianças baixas com anomalias esqueléticas ligeiras os portadores de variantes em genes de displasia óssea, como ACAN e IHH, tinham razão altura sentada/altura significativamente diferente [16]. A revisão sistemática que apoiou a diretriz (134 estudos) estimou rendimentos de 4,4% (intervalo de confiança [IC] 95% 3,3–5,7) para o teste de gene único, 21,6% (15,1–28,9) para painéis, 16,3% (8,1–26,4) para o microarray cromossómico e 33,3% (26,4–40,6) para o exoma; por fenótipo, 15,1% (10,4–20,6) na baixa estatura isolada, 50,8% (43,2–58,4) na sindrómica e 69,8% (61,1–77,9) na suspeita de displasia esquelética [16, 97]. ACAN esteve entre os genes mais recorrentes, e a dismorfia facial e as anomalias esqueléticas foram os fatores mais associados a maior rendimento; os rendimentos são menores quando se excluem as variantes de significado incerto (VUS) [97]. O enriquecimento clínico pesa muito em ACAN: numa coorte chinesa de mais de 1000 crianças com baixa estatura, o rendimento foi de 1,2% no conjunto, 14,3% nas crianças com idade óssea avançada e 35,7% nas que tinham idade óssea avançada e história familiar, embora 5 de 11 portadores não tivessem idade óssea avançada [14]; na Eslovénia, a seleção por idade óssea avançada e/ou herança dominante deu um rendimento de 37,5% (6 de 16) [72].

As diretrizes anteriores ocupam lugar complementar. O documento de revisão focada do ACMG de 2021 sobre a avaliação genética da baixa estatura [98] e a perspetiva da GRS de 2019 [93] antecedem a diretriz de 2026, que os substitui na prática para a seleção dos testes; a GRS sublinha que a história, o exame e a auxologia continuam a ser os métodos mais importantes e que a interpretação de variantes raras exige correlação genótipo-fenótipo, segregação e, por vezes, estudos funcionais [93]. O PNDS francês, centrado no ACAN, propõe como primeira abordagem a sequenciação dirigida de ACAN ou um painel de genes de perturbações do crescimento ou de doenças ósseas constitucionais, reservando o exoma ou o genoma para os casos negativos, com reavaliação clínica e radiológica e consulta de genética médica para discutir as implicações e o risco de recorrência [36]; não refere de forma explícita a análise de CNV, que a diretriz internacional considera necessária [16].

5.5. Testes moleculares e respetivos limites

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. As deleções intragénicas ou completas de ACAN exigem análise de CNV por microarray, por análise de CNV no exoma ou por MLPA, e a primeira deleção intragénica foi detetada por microarray e análise de exoma [72, 73]. Perante um painel negativo com fenótipo sugestivo, o relatório deve ser revisto quanto à cobertura do exão 12 de ACAN [17]. As variantes sinónimas de NPR2 não devem ser excluídas por defeito dos filtros de análise [29, 75]. A diretriz recomenda reanalisar os dados com novos sinais e, periodicamente, sequenciar de novo as amostras testadas antes de cerca de 2018 [16]. O mosaicismo não está descrito como mecanismo relevante nas fontes consultadas; a deteção de variantes de novo em ACAN [17, 57, 64] torna, no entanto, o estudo dos progenitores informativo para o aconselhamento.

5.6. Interpretação, relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_001369268.1 para ACAN e NM_003995.4 para NPR2), a descrição HGVS em c. e p., a zigosidade e a classe ACMG/AMP, e é desejável que refira a correspondência com a numeração histórica quando a variante já foi publicada noutro transcrito [62, 63]. As VUS são frequentes nas variantes de sentido trocado de ACAN, e a segregação é dificultada pela penetrância incompleta e pela expressividade variável [66, 72, 78]. Não existem ensaios in vitro validados que avaliem de forma fiável o efeito de uma variante individual sobre a função do aggrecan, nos termos do protocolo do ensaio de vosoritida [18]. Para NPR2, os ensaios de produção de cGMP em células transfetadas, com cotransfeção com o alelo selvagem para detetar efeito dominante negativo, foram usados em quase todas as séries [22, 23, 26], e a pontuação funcional de 245 variantes oferece uma referência adicional [59]. Os ensaios clínicos com tratamentos dirigidos definiram critérios estritos de variante para ACAN: deleção do gene ou de mais de um exão; variante truncante (desvio de grelha, sem sentido, splicing nas posições ±2, perda do codão de iniciação); variante de sentido trocado com frequência alélica agregada inferior a 1 × 10⁻⁵ no gnomAD, deletéria em PolyPhen2 e SIFT e com segregação ou ocorrência de novo; inserções ou deleções em grelha de mais de um aminoácido [18, 99].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é possível quando a variante causal foi identificada na família, e as ecografias seriadas do crescimento fetal acompanham as gravidezes em risco, com a ressalva de que a previsão de displasias às 20 semanas tem armadilhas [35]. Na AMDM não há achados radiológicos distintivos ao nascimento [27], o que torna a ecografia pouco informativa e coloca o diagnóstico pré-natal na dependência do teste molecular. Na deficiência de aggrecan foi descrita uma apresentação pré-natal com ossos longos curtos [83]. O mesmo pressuposto, a identificação prévia da variante familiar, aplica-se ao teste genético pré-implantação.

5.9. Avaliação da gravidade e escalas funcionais

O PNDS francês propõe uma avaliação multidimensional da gravidade das aggrecanopatias, sem escala específica validada [36]. Os critérios clínicos são a altura e a velocidade de crescimento em DP nas curvas de referência francesas CRESS/INSERM de 2018, o IMC e o estádio pubertário de Tanner; a dor, as limitações da mobilidade e as destruições articulares; os desvios axiais no adulto; as raquialgias com discopatia; e a capacidade para as atividades da vida diária [36]. As amplitudes articulares medem-se com goniómetro, a partir de uma posição de referência definida (em regra a posição anatómica, com o antebraço em pronossupinação intermédia), com o centro do goniómetro sobre o centro da articulação e os ramos segundo referências ósseas, mobilização ativa ou passiva em planos definidos, estabilização das articulações vizinhas e registo segundo as convenções internacionais, para que as medições sejam reprodutíveis entre examinadores [36]. A idade óssea avançada indica maior risco de fusão epifisária precoce [36]. Para a qualidade de vida, o PNDS sugere o PedsQL na criança (domínios físico, emocional, social e escolar) e o EQ-5D no adulto (mobilidade, cuidados pessoais, atividades habituais, dor ou desconforto e ansiedade ou depressão, com escala visual analógica) [36]. Com estes elementos, a gravidade gradua-se em ligeira (impacto mínimo no crescimento e na função articular, sem limitação das atividades diárias), moderada (redução notória da altura, com dor e limitação funcional moderadas) e grave (atingimento significativo da estatura, dor articular intensa, limitação funcional importante e impacto major na qualidade de vida) [36].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Deficiência de aggrecan e outras causas de baixa estatura com idade óssea avançada

A idade óssea avançada numa criança baixa é invulgar e restringe o diferencial. Na diretriz de 2026, as variantes heterozigóticas de ACAN e de GNAS são as causas monogénicas citadas de idade óssea avançada em crianças pré-púberes baixas [16]. A obesidade e a hiperfagia hipotalâmica também avançam a idade óssea, e esse efeito deve ser considerado antes de se valorizar o achado [93]. A ausência de idade óssea avançada não exclui ACAN: a nosologia regista casos com idade óssea normal [8], a série turca encontrou idade óssea avançada em apenas 28,6% [85] e a série inglesa encontrou idade óssea atrasada em 3 de 4 crianças [83]. A hipocondroplasia é o diferencial radiológico mais próximo nos adultos com ACAN, pelas alterações axiais semelhantes [83]. O atlas de displasias recomenda excluir SHOX, ACAN e NPR2 antes de se aceitar o rótulo de baixa estatura idiopática numa criança com extremidades relativamente curtas sem as alterações vertebrais e pélvicas da hipocondroplasia [101]. O PNDS francês compara as aggrecanopatias com as displasias espondiloepifisárias: a forma congénita manifesta-se desde o nascimento com tronco curto, platispondilia marcada, anomalias vertebrais graves e atingimento torácico frequente, e a forma tarda surge na adolescência com baixa estatura moderada e dor articular progressiva; nas aggrecanopatias, o atingimento é mais heterogéneo, com anomalias metafisárias associadas, atingimento vertebral em geral menos marcado e particularidades faciais mais frequentes em algumas formas, enquanto a evolução articular é muitas vezes mais precoce e mais grave nas displasias espondiloepifisárias [36].

6.3. NPR2 heterozigótico e deficiência de SHOX

O fenótipo de NPR2 heterozigótico sobrepõe-se ao da deficiência de SHOX. No rastreio espanhol de 173 doentes referenciados por suspeita de discondrosteose de Léri-Weill e de 95 com BEI, todos sem defeito de SHOX ou dos seus potenciadores, foram encontradas 8 variantes de NPR2 em 9 indivíduos (7 do grupo Léri-Weill e 2 do grupo BEI); 6 alteravam o tráfego ou a síntese de cGMP em resposta ao CNP ou ao peptídeo natriurético tipo B, todas as patogénicas estavam no grupo Léri-Weill (cerca de 3%), e nenhum doente tinha deformidade de Madelung [26]. Os autores recomendam estudar NPR2 nos doentes com fenótipo de Léri-Weill e SHOX negativo [26]; o Smith regista que nenhum destes doentes tinha deformidade de Madelung [104]. O consenso PIG descreve o mesmo padrão [11].

6.4. AMDM e outras displasias acromesomélicas

A AMDM distingue-se das formas por GDF5 e BMPR1B pelo envolvimento do crânio (macrocefalia relativa) e do esqueleto axial (vértebras em cunha e cifose toracolombar), que as formas Hunter-Thompson e Grebe poupam [68]. A forma Grebe tem deformidades muito mais graves, com elementos esqueléticos fundidos ou ausentes nas mãos e pés, e não tem os achados vertebrais da AMDM [27]. O pseudo-hipoparatiroidismo e a acrodisostose têm alterações das mãos semelhantes, mas sem as alterações vertebrais e do antebraço [27]. A pseudoacondroplasia tem alterações epifisárias mais marcadas e carpo irregular [27]. Estas entidades pertencem ao grupo das displasias mesomélicas e acromesomélicas.

6.5. ECDM e outras causas de estatura alta com dedos longos

A ECDM, a sobre-expressão de CNP por translocação e a síndrome CATSHL partilham a hiperativação da via CNP–NPR-B ou a inativação de FGFR3, o que explica a aracnodactilia, a camptodactilia e a cifoescoliose comuns; o alongamento dos hálux distingue as duas primeiras da CATSHL [12]. A síndrome de Marfan e as síndromes relacionadas não têm alongamento desproporcionado do hálux e têm manifestações extraesqueléticas próprias [12], e a suspeita de Marfan foi a hipótese inicial na família russa com ECDM [30]. A sobre-expressão de CNP por translocação 2q37 inclui dilatação da raiz da aorta e hérnia umbilical nos relatos [7]. O nível de NT-proCNP foi normal ou reduzido no ganho de função de NPR2 [31, 50] e é um dado que pode orientar o diagnóstico entre sobreprodução do ligando e hiperatividade do recetor, embora não exista um limiar validado nas fontes consultadas.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Em 2026 não existe nenhum tratamento aprovado para a deficiência de ACAN nem para a de NPR2 [18], e as fontes consultadas não identificam nenhum fármaco aprovado para qualquer doença de NPR2 [13]. A gestão assenta em três componentes: a promoção do crescimento com somatropina dentro das indicações de cada jurisdição ou fora de indicação, eventualmente associada a fármacos que atrasam a fusão epifisária; a vigilância e o tratamento das complicações articulares, vertebrais e ortopédicas; e o aconselhamento genético com estudo dos familiares em risco [105]. Os análogos do CNP estão aprovados apenas para a acondroplasia, e o seu uso nas entidades do artigo é experimental [18, 95, 106]. Nas displasias esqueléticas em geral, o Oxford Desk Reference refere que não há benefício inequívoco da GH na maior parte das síndromes e displasias e que o plano de gestão deve prevenir complicações, discutir o prognóstico e abordar procedimentos como o alongamento dos membros [35]. Para a SEDK, a SEMD-ACAN e a AMDM, o tratamento é ortopédico e de suporte [13, 20].

O PNDS francês descreve a equipa das aggrecanopatias. O médico de família e o pediatra asseguram o seguimento habitual e orientam o doente; o geneticista coordena e decide novas investigações; o endocrinologista pediátrico avalia o crescimento e a indicação de GH; o reumatologista, pediátrico ou de adultos, trata a dor crónica e as lesões articulares e vertebrais; o algologista define estratégias para a dor crónica; o cirurgião ortopédico faz uma primeira avaliação no momento do diagnóstico e segue as formas com degradação articular precoce ou osteocondrite dissecante; o médico de medicina física e de reabilitação coordena as ajudas técnicas e a reabilitação; e intervêm o médico escolar, o psicólogo, o fisioterapeuta, o terapeuta ocupacional, o psicomotricista, o professor de atividade física adaptada e o enfermeiro, este também na educação terapêutica e na administração da GH [36]. O endocrinologista pediátrico, o reumatologista e o ortopedista podem, eles próprios, chegar ao diagnóstico, o ortopedista sobretudo nas formas frustes do adulto [36]. Os objetivos são otimizar o crescimento e prevenir o excesso de peso, prevenir a dor e a incapacidade, tratar cedo as complicações articulares e ortopédicas (degradação articular precoce, osteocondrite dissecante, genu valgum, escoliose), limitar o impacto escolar e profissional e apoiar o doente e a família no plano psicológico [36].

7.2. Somatropina: enquadramento regulamentar

A somatropina (hormona do crescimento recombinante humana, rhGH) comercializa-se, entre outros, como Norditropin®, Humatrope® e Genotropin® nos Estados Unidos e como Omnitrope® por autorização centralizada na União Europeia. Nos Estados Unidos, a baixa estatura idiopática é indicação rotulada com limiares próprios: altura abaixo de −2,25 DP associada a velocidade de crescimento que torne improvável uma altura adulta normal (Norditropin® e Humatrope®) [107, 108], ou altura igual ou inferior a −2,25 DP em doentes com epífises abertas e em quem a avaliação diagnóstica excluiu outras causas que devam ser observadas ou tratadas por outros meios (Genotropin®) [109]. O ensaio de vosoritida em ACAN e NPR2 usou o limiar de −2,25 DP por ser o atualmente aprovado pela FDA para a GH na BEI [18]. Com rigor, uma criança com diagnóstico molecular deixa de ter baixa estatura «idiopática», pelo que o uso da indicação BEI nos Estados Unidos é um enquadramento de prática e não de rótulo. Na União Europeia, a somatropina centralizada não tem indicação de BEI; as indicações pediátricas incluem o défice de GH, a síndrome de Turner, a insuficiência renal crónica, a síndrome de Prader-Willi e as crianças nascidas PIG, com peso e/ou comprimento ao nascer abaixo de −2 DP, altura atual abaixo de −2,5 DP, altura ajustada aos pais abaixo de −1 DP e sem recuperação (velocidade de crescimento abaixo de 0 DP no último ano) aos 4 anos ou depois [110]. Na Europa, a GH numa criança com ACAN ou NPR2 só está dentro do rótulo se coexistir outra indicação, sobretudo a de PIG; nos restantes casos é uso fora de indicação. Em França, o PNDS enquadra a GH nas aggrecanopatias como prescrição fora da autorização de introdução no mercado (AMM), permitida na ausência de alternativa adequada, e lembra que a Agência Nacional de Segurança do Medicamento (ANSM) pode emitir uma recomendação temporária de utilização (RTU) com base no PNDS e que o seguro de doença pode reembolsar a prescrição de forma derrogatória após parecer da HAS [36].

PIG, pequeno para a idade gestacional; GHD, défice de GH; RCM, resumo das características do medicamento. No Japão, a GH (Humatrope®, Norditropin®) está aprovada desde a década de 1990 para condrodistrofias, incluindo a hipocondroplasia, na dose de 0,35 mg/kg/semana em crianças (estudos abertos japoneses; sem dose máxima definida na fonte), ao contrário da FDA e da EMA [111].

7.3. Somatropina na deficiência de aggrecan

O único ensaio prospetivo é o estudo aberto de braço único de Cincinnati (NCT03288103, fase 1/2, 2018–2023), que incluiu 10 crianças sem tratamento prévio, com pelo menos 2 anos, pré-púberes, com idade óssea igual ou superior à cronológica e IGF-I normal, tratadas com Norditropin® 50 µg/kg/dia ajustada pelo IGF-I [87, 99, 112]. A idade mediana era de 5,6 anos (2,4–9,7), 6 eram raparigas, a altura basal era de −2,5 DP (−4,3 a −1,1), a idade óssea de 6,9 anos (2,5–10,0) e a razão idade óssea/idade cronológica de 1,2 (0,9–1,5) [99]. A velocidade de crescimento (VC) subiu de 5,2 (3,8–7,1) para 8,3 (7,3–11,2) cm/ano no primeiro ano (p = 0,004) e foi de 7,7 (5,9–8,8) no segundo e de 6,8 (4,9–8,6) cm/ano no terceiro; o ganho de altura foi de +0,62 DP (+0,35 a +1,39) ao fim de 1 ano (p = 0,002) e de +1,21 DP (+0,82 a +1,94) acumulado aos 3 anos, com a altura mediana a passar de −2,52 para −1,09 DP, e a altura adulta prevista aumentou 6,8 cm em 3 anos [87, 99, 112]. Quatro raparigas entraram na puberdade, a razão idade óssea/idade cronológica variou −0,1 e a resposta foi atenuada nos doentes mais velhos que entraram na puberdade [112]. Não houve eventos adversos relacionados com a GH; os eventos registados foram dor no joelho em 4 de 10, febre em 3, conjuntivite em 2, dor na anca em 1 e alteração comportamental em 1 [87].

Os dados de vida real são concordantes. No registo nacional neerlandês, as 36 crianças tratadas pelo menos 1 ano ganharam 1,0 DP (intervalo interquartil 0,9–1,4) em 3 anos quando iniciaram o tratamento antes da puberdade, enquanto nas que o iniciaram na puberdade a altura em DP se manteve relativamente estável [71]. Numa família alargada israelita com a variante p.(Arg675Ter), 5 crianças tratadas desde os 3,2 ± 2,1 anos durante 6,4 ± 5,0 anos passaram de −3,3 ± 1,0 para −2,0 ± 1,1 DP (p = 0,001), com ganho de 1,3 ± 0,3 DP e VC que passou de −0,5 ± 0,6 para 2,1 ± 1,2 DP no primeiro ano (p = 0,04), sem efeitos adversos nem avanço significativo da idade óssea; 3 crianças entraram na puberdade entre os 10 e os 11,6 anos e receberam análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRHa) adjuvante, e a resposta foi variável dentro da mesma família [65]. Numa série chinesa de vida real, 17 crianças tratadas durante 4 a 61 meses tiveram VC significativamente superior à basal aos 3, 6, 9, 12 e 18 meses [89]; noutra, 15 doentes tratados com GH isolada ou associada a GnRHa melhoraram todos a altura [88]; na revisão chinesa de Deng, a VC com tratamento promotor do crescimento passou de 4,52 ± 1,00 para 8,03 ± 1,16 cm/ano [86]. Na coorte de Gkourogianni, os 19 indivíduos tratados tiveram alguma evidência de aumento da VC, e os autores concluíram que a estratégia ótima exige mais estudo [15].

Os dados de altura adulta são escassos. Numa série citada por Ruiz e colaboradores com 10 doentes que atingiram a altura adulta, a GH isolada associou-se a um ganho médio de +0,35 DP (altura antes do tratamento −2,0 a −3,1 DP; adulta −1,6 a −2,4 DP), a GH com GnRHa a +0,05 DP (−1,6 a −3,7; adulta −2,0 a −4,0) e a GH com GnRHa e inibidor da aromatase a +0,4 DP (−2,4 a −2,8; adulta −1,3 a −3,1) [69]. A comparação não aleatorizada da coorte de 2017 deu uma altura adulta média de −2,5 DP nos tratados e de −3,0 DP nos não tratados [69]. Em todos os estudos de GH em ACAN, NPR2 e síndrome de Noonan citados pelos autores do ensaio de vosoritida, a VC abrandou nos anos seguintes ao primeiro [18].

A segurança articular a longo prazo da GH na deficiência de aggrecan é desconhecida [105]. No caso canadiano de osteocondrite dissecante multifocal, a dor em cotovelos, joelhos e tornozelos surgiu cerca de 6 meses após o início da GH, que foi suspensa ao fim de 1 ano; os autores levantam a hipótese, não demonstrada, de que a GH possa ter desencadeado ou agravado as lesões e recomendam ponderar os riscos antes de a iniciar em doentes com doença articular [17]. A epifisiólise proximal do fémur é um efeito adverso raro conhecido da GH, que ocorre em períodos de crescimento rápido [18]. O consenso PIG recomenda a medição do IGF-I 3 a 6 meses após o início da GH, para avaliar a adesão e a segurança [11].

O PNDS francês considera a GH uma opção a ponderar caso a caso, fora da AMM, com eficácia moderada e balanço benefício-risco a avaliar antes do início, porque não há estudos de história natural que permitam comparar a altura final de doentes tratados e não tratados [36]. A revisão da literatura incluída no PNDS reuniu 152 doentes com variantes de ACAN tratados com GH em publicações de 2017 a 2024 (89 do sexo masculino e 63 do feminino), com idade mediana de 8,05 anos no início e duração mediana de 12 meses; o ganho médio foi de +0,56 DP (teste t emparelhado; t = −12,21; p < 0,001), +0,60 DP nos rapazes e +0,51 DP nas raparigas (Mann-Whitney U = 2792,5; p = 0,713) [36]. O ganho correlacionou-se negativamente com a idade de início (Spearman r = −0,573; p < 0,001), mas não com a duração (r = 0,123; p = 0,123); por grupo etário, foi de 0,74 DP nas raparigas e 0,97 DP nos rapazes dos 0 aos 5 anos, de 0,65 e 0,61 DP dos 6 aos 10 anos, de −0,001 e 0,25 DP dos 11 aos 15 anos e de 0,23 DP nos rapazes dos 16 aos 20 anos [36]. A adição de GnRHa não pareceu melhorar o resultado, e o sexo, o tipo de tratamento e o tipo de variante não tiveram influência nítida [36]. As doses registadas nos estudos revistos situaram-se, na maior parte, entre 25 e 66 µg/kg/dia [36]. Os limites são os de uma agregação retrospetiva de casos publicados com seguimento curto, sem dados de altura adulta: a tabela do anexo inclui pelo menos 18 linhas que repetem doentes já listados a partir da publicação original (os 6 doentes eslovenos de Stavber, os 3 da família de Xu, os 3 de Liang, 2 de Lin e 4 de van der Steen reaparecem na parte extraída da compilação de Tang de 2024), por vezes com valores discordantes, o que pondera duas vezes esses doentes e torna o denominador inexato [36].

Antes de iniciar a GH, o PNDS pede avaliação por equipa especializada (crescimento, testes hormonais e genética) e chama a atenção para relatos, sem causalidade demonstrada, de epifisiólise ou de agravamento articular sob GH noutras condições (obesidade, como na síndrome de Prader-Willi, e displasias epifisárias), o que justifica prudência redobrada nas famílias com osteocondrite dissecante conhecida [36]. Durante o tratamento, a dose ajusta-se à resposta e à tolerância, a puberdade é avaliada e a sua travagem pode discutir-se quando a altura no início da puberdade faz prever uma altura final baixa; a prescrição cabe a um endocrinologista pediátrico experiente em doenças ósseas constitucionais, na rede do centro de referência [36].

7.4. Somatropina na baixa estatura por NPR2 heterozigótico

No registo neerlandês, após 2 anos de GH, o ganho mediano de altura foi de 1,2 DP (0,8–1,4) nos pré-púberes e de 0,5 DP (0,3–0,9) nos púberes, e a altura quase adulta melhorou em 5 de 6 crianças que a atingiram [25]. Num centro checo com 747 crianças tratadas com GH, 5 das 87 com baixa estatura familiar (altura até −2 DP na criança e no progenitor mais baixo) tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de NPR2; a VC aumentou 3,6 a 4,2 cm/ano no primeiro ano e a altura melhorou +1,2 a +1,8 DP em 5 anos [70]. Na coorte chinesa com revisão da literatura, a altura mediana passou de −2,9 para −2,1 DP com GH (p < 0,001), com melhor resposta nas raparigas, nos que começaram mais cedo e nas variantes do domínio guanilil-ciclase; o ganho correlacionou-se negativamente com a idade de início (r = −0,477; p = 0,034) [76]. Outras séries pequenas descrevem +1,59 ± 0,1 DP em 2 anos em 3 crianças que iniciaram aos 6,5 ± 1,8 anos [75], +1,54 ± 0,78 DP em 6 crianças da mesma família tratadas durante 4,68 ± 2,68 anos [79], resposta variável entre −0,01 e +0,74 DP na Eslovénia [24] e um doente com resposta positiva em Espanha [26]. Os autores do ensaio de vosoritida citam um estudo de vida real com ganho mediano de 0,7 DP no primeiro ano em pré-púberes [18].

Os primeiros resultados não foram positivos: os 3 doentes brasileiros tratados com GH 33–50 µg/kg/dia não tiveram alteração significativa do DP de altura [23]. Um rapaz brasileiro tratado mais tarde passou de uma VC de 3,4 para 10,4 cm/ano no primeiro ano (+1,1 DP) e tinha aos 8,8 anos uma VC de 6,4 cm/ano e altura de −1,8 DP [60]. O consenso PIG considera insuficientes os dados sobre a resposta à GH em ACAN e em NPR2 [11], e nenhum ensaio de GH dedicado a NPR2 foi identificado no ClinicalTrials.gov [113].

7.5. Somatropina na AMDM

A experiência publicada limita-se a 2 irmãos britânicos, filhos de pais consanguíneos e homozigóticos para uma variante nova de NPR2, com IGF-I perto de −2 DP, tratados com GH em dose alta de 0,075 mg/kg/dia ajustada para manter o IGF-I perto de +3 DP, fora de indicação [91]. A VC antes do tratamento era de 3,7 e 4,5 cm/ano, e nos 3 primeiros anos foi de 7,0, 5,4 e 4,7 cm/ano num irmão e de 9,4, 8,0 e 5,9 cm/ano no outro; o ganho puberal foi de 10,6 e 5,9 cm, e a altura final, após 8,5 anos de tratamento, foi de 130,5 cm (−6,57 DP) e de 134 cm (−4,58 DP), acima da média descrita de cerca de 120 cm [91]. Trata-se da primeira descrição de altura final na AMDM tratada com GH, numa série de 2 doentes sem grupo de comparação.

7.6. Fármacos para atrasar a fusão epifisária

O inibidor da aromatase anastrozol e os GnRHa são usados na deficiência de aggrecan para prolongar o período de crescimento, sempre fora de indicação e sem ensaio aleatorizado [13, 69]. O caso mais documentado é o do rapaz descrito em 2015 por Quintos, que iniciou somatropina 0,3 mg/kg/semana aos 6 anos e 1 mês, com altura adulta prevista de 142 cm pelo método de Bayley-Pinneau e altura-alvo parental de 165 cm; na puberdade central, aos 11 anos e 7 meses (testículos de 4 mL, idade óssea de 13,5 anos), acrescentou-se anastrozol 1 mg/dia, com GH 0,3–0,4 mg/kg/semana, durante 4,5 anos [41, 69]. A altura adulta foi de 156,3 cm aos 16 anos e 1 mês, 14 cm acima da previsão antes do tratamento e 9 cm abaixo do alvo parental; a função hepática, as gonadotrofinas e o estradiol foram monitorizados anualmente e mantiveram-se normais, sem efeitos adversos atribuídos ao anastrozol, e a densitometria óssea não foi realizada [69]. Os autores escolheram o anastrozol em vez do letrozol pelo perfil de segurança relatado, sublinham que a altura final ficou abaixo da última previsão (160 cm), o que mostra os limites da altura prevista, e reconhecem que não é possível separar o efeito da GH do do inibidor; num ensaio de 3 anos em crianças com défice de GH, a associação aumentou a altura adulta prevista em 6,7 ± 1,4 cm, contra 1,0 ± 1,1 cm com GH isolada [69].

Na coorte PIG neerlandesa, todos os portadores de variantes de ACAN tratados com GH receberam GnRHa durante 2 anos a partir do início da puberdade; na altura adulta, uma rapariga ficou 5 cm mais alta do que a mãe e um rapaz 8 cm mais alto do que o pai com a mesma variante [84]. O consenso PIG de 2023 recomenda considerar a adição de 2 anos de GnRHa quando a altura adulta esperada no início da puberdade é inferior a −2,5 DP, com ganho médio de 6,6 cm na altura adulta nas crianças PIG [11]. A GRS considera os inibidores da aromatase nos rapazes púberes uma opção controversa e fora de indicação, considera que o GnRHa isolado não está indicado para aumentar a altura adulta e admite a adição de GnRHa à GH nas crianças com défice de GH, PIG ou síndrome de Silver-Russell com altura baixa no início da puberdade, numa abordagem personalizada em centros de referência ou em ensaio [93]. As séries israelita e chinesa usaram GnRHa adjuvante na puberdade, precoce ou normal [65, 88]. As fontes consultadas não fornecem a dose nem a formulação do GnRHa usado nestas séries. O PNDS francês admite a GH isolada ou associada a um análogo da GnRH para atrasar a maturação óssea e prolongar o crescimento, mas a sua própria revisão de casos não mostrou ganho adicional com o GnRHa [36].

7.7. Vosoritida: fármaco, rótulo e posologia na acondroplasia

A vosoritida (Voxzogo®) é um análogo do CNP que se liga ao NPR-B e interfere com a cascata de sinalização a jusante do FGFR3 [93]. Atua como agonista do recetor codificado por NPR2, pelo que exige um recetor funcional; não se pode presumir benefício na perda de função bialélica de NPR2 [13]. Nos Estados Unidos, a indicação atual é aumentar o crescimento linear em doentes pediátricos com acondroplasia e epífises abertas, ao abrigo de aprovação acelerada baseada na melhoria da velocidade de crescimento anualizada, com a aprovação continuada dependente da verificação do benefício clínico em ensaios confirmatórios [95]. Na União Europeia, a indicação é o tratamento da acondroplasia em doentes a partir dos 4 meses de idade cujas epífises não estejam fechadas, com diagnóstico confirmado por teste genético adequado; é um medicamento órfão [114]. A deficiência de ACAN e a de NPR2 não são indicações em nenhuma das jurisdições [115, 116].

A dose do rótulo FDA é ajustada ao peso real e administrada por via subcutânea uma vez por dia: 0,096 mg para 3 kg; 0,12 mg para 4 kg; 0,16 mg para 5 kg; 0,2 mg para 6–7 kg; 0,24 mg para 8–11 kg; 0,28 mg para 12–16 kg; 0,32 mg para 17–21 kg; 0,4 mg para 22–32 kg; 0,5 mg para 33–43 kg; 0,6 mg para 44–59 kg; 0,7 mg para 60–89 kg; e 0,8 mg a partir de 90 kg, a partir de frascos de 0,4 mg, 0,56 mg (0,8 mg/mL) e 1,2 mg (2 mg/mL) [95]. O GeneReviews da acondroplasia resume a dose como 15–30 µg/kg/dia conforme a idade [117], e no estudo em crianças com menos de 5 anos foram usados 30 µg/kg abaixo dos 2 anos e 15 µg/kg a partir dos 2 anos [95]. Antes da injeção, a criança deve estar adequadamente alimentada e ter ingerido cerca de 240 a 300 mL de líquidos na hora anterior; uma dose esquecida pode ser administrada até 12 horas depois e, passado esse prazo, deve ser saltada [95]. O peso, o crescimento e o desenvolvimento devem ser monitorizados a cada 3 a 6 meses, e o tratamento é suspenso definitivamente com o encerramento das epífises [95]. Não há contraindicações no rótulo FDA; o fármaco não é recomendado com taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m² [95].

As reações adversas com frequência superior a 10% foram eritema, edema e urticária no local da injeção, exantema, vómitos, artralgia, diminuição da pressão arterial e gastroenterite [95]. No estudo pivotal (NCT03197766), em 121 crianças dos 5,1 aos 14,9 anos tratadas com 15 µg/kg/dia, a hipotensão transitória ocorreu em 13% contra 5% com placebo, com início mediano aos 31 minutos (18–120) e resolução mediana em 31 minutos (5–90), e foi sintomática em 2 de 60 doentes (3%); as reações no local da injeção ocorreram em 85% contra 82% (120,4 contra 29,2 eventos por pessoa-ano), e a fosfatase alcalina aumentou em 17% contra 7% [95]. A hipertricose foi acrescentada como reação de pós-comercialização [95]. Na acondroplasia, a diferença de velocidade de crescimento face ao placebo foi de 1,57 cm/ano às 52 semanas [95], com IC 95% de 1,22 a 1,93 cm/ano [118].

7.8. Vosoritida na deficiência de ACAN e de NPR2: ensaio de fase 2

O ensaio NCT04219007 é um ensaio de cesto de fase 2, aberto e de centro único (Children's National Hospital, Washington DC), iniciado pelo investigador e financiado pela BioMarin, sem papel desta no desenho, condução ou análise; uma comissão independente de dados e segurança reviu os dados a cada 6 meses [18]. O desenho incluiu 6 meses de observação seguidos de 12 meses de vosoritida 15 µg/kg/dia por via subcutânea [18]. Eram elegíveis rapazes pré-púberes dos 3 aos 11 anos e raparigas dos 3 aos 10 anos com altura inferior a −2,25 DP pelas curvas dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e IGF-1 acima do limite inferior, com grupos para hipocondroplasia (publicado à parte), RASopatias, ACAN, NPR2 heterozigótico, SHOX e NPPC; os doentes homozigóticos para NPR2 foram excluídos [18]. A inclusão decorreu de agosto de 2020 a fevereiro de 2024, e o último doente concluiu o período principal em agosto de 2025 [18]. Os desfechos coprimários foram os eventos adversos, a variação da VC padronizada e a variação do DP de altura [18].

Trinta crianças iniciaram tratamento, com idade de 7,2 ± 2,2 anos e 8 raparigas (27%): 12 com ACAN (40%), 7 com NPR2 (23%) e 11 com RASopatias (8 com síndrome de Noonan, 2 com neurofibromatose tipo 1 e 1 com síndrome de Costello); 5 tinham recebido GH antes, e 28 entraram na análise de eficácia [18]. A adesão mediana foi de 99,3% [18]. Uma criança com forma grave de deficiência de aggrecan tinha altura basal de −8,98 DP e foi retirada da Figura 2C por razões de apresentação, sendo incluída na Figura S1 do suplemento [18].

Fonte: [18]. Valores em média (DP). As alturas médias passaram de −2,94 para −2,30 DP no grupo NPR2 e de −3,38 para −2,81 DP no grupo ACAN [18].

Nos desfechos secundários, a razão idade óssea/idade cronológica não se alterou de forma significativa (0,94 para 0,92; p = 0,22; no grupo ACAN, 1,11 ± 0,17 para 1,06 ± 0,14), a razão altura sentada/altura, basal de +2,88 DP, variou −0,37 (p = 0,08), a diferença envergadura−altura variou −0,61 DP (p = 0,01), o biomarcador de colagénio X (CXM) subiu de 20,94 para 39,43 ng/mL (diferença 16,28; p = 0,001), e o questionário de qualidade de vida QoLISSY mostrou melhoria no domínio físico relatado pelos pais (p = 0,01) [18]. Cinco crianças entraram na puberdade durante o tratamento [18].

No primeiro ano, a segurança foi tranquilizadora: reações no local da injeção em 12 de 30 crianças (40%; 332 ocorrências, todas de grau 1–2), edema local em 9 (30%), urticária em 6 (20%), eritema em 5, equimose em 5 e dor em 4; infeções das vias aéreas superiores em 10 (33,3%), vómitos em 8 (26,7%) e febre em 8 (26,7%); 2 eventos graves não relacionados (estado de mal asmático e apendicite) e 1 evento de grau 3 (fratura nasal traumática); nenhum evento de grau 4 ou 5, nenhuma alteração ecocardiográfica preocupante e nenhuma suspensão por evento relacionado [18]. Na extensão de longo prazo, 5 crianças suspenderam o tratamento por eventos relacionados: uma com síndrome de Noonan e uma com ACAN desenvolveram genu valgum grave tratado com cirurgia de crescimento guiado em ambulatório, mantiveram a vosoritida após discussão com as famílias e os ortopedistas e tiveram depois epifisiólise proximal do fémur com cirurgia e suspensão aos dias 1078 e 1633; uma terceira criança com ACAN teve epifisiólise ao dia 493, depois de ter desenvolvido coxa valga; e duas outras com ACAN desenvolveram genu valgum significativo que levou à suspensão [18]. Quatro das 5 crianças que suspenderam tinham deficiência de aggrecan [18].

A série de casos publicada em 2026 pelo mesmo grupo descreveu a epifisiólise proximal do fémur como evento adverso grave emergente em dois ensaios de fase 2 de vosoritida: no ensaio de cesto, em 2 de 12 participantes com ACAN, 1 de 11 com RASopatias, 0 de 7 com NPR2 e 0 de 24 com hipocondroplasia; no ensaio em raparigas com síndrome de Turner (NCT05849389), em 2 de 5 [94]. Todos os 5 casos ocorreram após mais de 12 meses de tratamento e eram do tipo valgo, raro [94]. Os autores admitem que os doentes com deficiência de aggrecan, e talvez com síndrome de Noonan, estejam predispostos a genu valgum agravado pelo crescimento rápido, lembram que a epifisiólise está descrita na hiperatividade de NPR2 e consideram possível que as complicações sejam um efeito específico da vosoritida [18]. Concluem que a vosoritida aumentou marcadamente a VC nas três condições e pode vir a ser uma terapêutica de precisão para as perturbações do crescimento que afetam a via MAPK, mas que o uso prolongado exige cautela, sobretudo na deficiência de aggrecan [18].

Os autores comparam o ganho no primeiro ano com os dados de GH: 0,59 DP com vosoritida contra 0,62 DP com GH na deficiência de aggrecan e 0,69 DP contra 0,7 DP em NPR2 [18]. O efeito sobre a VC em ACAN e NPR2, igual ou superior a 3 cm/ano, foi maior do que o descrito na acondroplasia (1,57 cm/ano) e na hipocondroplasia (1,81 cm/ano) [18]. Nenhuma criança tinha osteoartrite ou osteocondrite dissecante, pelo que o ensaio não informa sobre o efeito da vosoritida na doença articular; a vosoritida não atravessa de forma substancial a barreira hematoencefálica [18]. O registo do ensaio indica uma inscrição real de 56 participantes em todos os grupos, conclusão primária em 14 de agosto de 2025 e conclusão estimada da extensão em junho de 2035, com estado de ativo sem recrutamento em março de 2026 [119]. O suplemento com as variantes individuais e os casos de genu valgum (Tabelas S1–S5) não foi consultado.

7.9. Navepegritida

A navepegritida (Yuviwel®) é um pró-fármaco de CNP de administração semanal, aprovado pela FDA em 27 de fevereiro de 2026, sob aprovação acelerada, para aumentar o crescimento linear em doentes pediátricos com 2 ou mais anos com acondroplasia e epífises abertas, com dose semanal por faixas de peso (de 0,88 mg para 8–9,9 kg a 8,8 mg para 73,6–90 kg) [106]. O GeneReviews da acondroplasia resume a dose como 100 µg/kg por semana [117]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 encontrou 7 estudos de navepegritida, todos em acondroplasia, e nenhum em ACAN ou NPR2, pelo que o seu uso nestas condições seria exclusivamente experimental [113]. O estado regulamentar europeu da navepegritida não foi consultado.

7.10. Estado regulamentar comparado

CHMP, Comité dos Medicamentos para Uso Humano; CE, Comissão Europeia. O artigo de desenho do ensaio de fase 3 na hipocondroplasia refere que a vosoritida está aprovada para a acondroplasia também no Japão, no Brasil e na Austrália [111]; o acesso nacional em Portugal e no Brasil não foi pesquisado em fontes do INFARMED ou da ANVISA.

7.11. Ensaios e estudos de tratamento

Os resultados destes estudos não se comparam entre si de forma direta. Só os ensaios na acondroplasia e na hipocondroplasia têm grupo de controlo aleatorizado; em ACAN e NPR2, o ensaio de vosoritida usou o período de observação de cada criança como comparador, e os estudos de GH são abertos, de braço único ou observacionais, com populações, idades, estádios pubertários e doses diferentes. Os ganhos de VC no primeiro ano não equivalem a ganhos de altura adulta, e a VC abrandou nos anos seguintes ao primeiro em todos os estudos de GH citados [18]. A série brasileira de 2013 é um resultado negativo [23]. Os ganhos em DP de altura dependem da idade de início e da entrada na puberdade [25, 71, 76, 112]. O ensaio aleatorizado de fase 2 da BioMarin em BEI (NCT06382155; vosoritida em três doses contra placebo e, nos EUA, contra GH; inclusão desde 21 de outubro de 2024, cerca de 100 participantes previstos) exclui expressamente as crianças com variantes genéticas conhecidas, incluindo deficiência de ACAN, alterações de SHOX e RASopatias; os critérios principais não excluem expressamente NPR2 heterozigótico [121].

7.12. Tratamento ortopédico, articular e de reabilitação

A ortopedia intervém conforme a indicação [20]. Na deficiência de aggrecan, a identificação atempada da patologia articular e a intervenção são a conclusão da avaliação musculoesquelética de Alexandrou, que encontrou cirurgias ortopédicas em 60% dos adultos [81]. A proteção articular faz parte da abordagem multidisciplinar proposta na revisão de 2026 [105]. No caso canadiano de osteocondrite dissecante multifocal, a falência do tratamento conservador levou a artroscopia bilateral dos joelhos com microperfuração, repetida aos 13,5 anos com fixação por implantes absorvíveis; perante osteoporose de alto turnover na biópsia, o ácido zoledrónico intravenoso foi usado fora de indicação (0,0125 mg/kg na primeira dose e depois 0,025 mg/kg a cada 6 meses, passando a 0,0125 mg/kg a cada 3 meses, num total de 0,05 mg/kg/ano), com fisioterapia intensiva em piscina [17]. Este esquema provém de um único caso e não constitui recomendação.

Na ECDM, as deformidades do hálux, a camptodactilia e a cifoescoliose da infância exigem muitas vezes intervenção ortopédica [12], e a escoliose grave em dupla curva pode exigir cirurgia [12]. Na família russa, as deformidades progressivas em valgo da anca, do joelho e do tornozelo foram tratadas com osteotomias, crescimento guiado e artrodese dos hálux [30]. Foram realizadas epifisiodeses do fémur distal e da tíbia e perónio proximais no doente de 61 anos com estatura de +5,2 DP [10] e epifisiodeses percutâneas bilaterais dos hálux muito longos na infância numa mãe e numa das filhas [10]. Na AMDM, a gestão é de suporte e ortopédica [13], e no adulto as alterações degenerativas lombares e a cifose toracolombar são o foco [27]. Na SEDK, a osteoartropatia das articulações de carga progride lentamente [20].

O PNDS francês faz da medicina física e de reabilitação a base do tratamento sintomático da dor e das deformidades nas aggrecanopatias, a iniciar desde o diagnóstico por uma equipa com experiência em doenças ósseas constitucionais: o programa individualizado inclui mobilizações passivas e ativas progressivas, reforço muscular suave, reeducação postural e propriocetiva e atividade física adaptada, para manter as amplitudes, limitar as deformidades e prevenir a rigidez, as alterações posturais e os desequilíbrios; as ortóteses de repouso, de postura ou de apoio reavaliam-se com regularidade, e a reabilitação continua fora das fases dolorosas para manter os ganhos [36]. A fisioterapia inclui treino de esforço e de resistência; a terapia ocupacional adapta o ambiente com ortóteses, ajudas técnicas e adaptação do domicílio, com avaliação padronizada e visitas ao domicílio, à escola ou ao local de trabalho, e tem particular utilidade quando a braquidactilia limita a preensão fina; a psicomotricidade trabalha a coordenação, o equilíbrio, a postura e a autoestima; nenhuma atividade desportiva deve ser proibida de forma sistemática, e o PNDS recomenda atividade física regular, de preferência de resistência; o acompanhamento nutricional previne ou trata a obesidade, que agrava o atingimento articular; e o apoio psicológico, individual ou familiar, aborda a imagem corporal e a aceitação da diferença de estatura [36]. Como complementos, pouco estudados nestas doenças, o PNDS cita a estimulação nervosa elétrica transcutânea (TENS), a educação terapêutica, a autogestão da dor, a terapia cognitivo-comportamental, a balneoterapia, a meditação e o relaxamento e a mobilização articular por profissionais, coordenados por quem conheça as doenças ósseas constitucionais em ligação com uma filière de doenças raras; a dor de difícil controlo justifica referenciação a uma estrutura de dor crónica, com apoio psicológico se necessário [36].

A analgesia segue, segundo o PNDS, uma escada empírica, por falta de estudos dedicados: paracetamol em primeira linha na dor ligeira a moderada; nefopam como alternativa no adolescente com mais de 15 anos e no adulto quando a dor persiste ou os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) estão contraindicados, com vigilância de náuseas, tonturas e taquicardia; AINE tópicos (diclofenac, ibuprofeno) na dor articular localizada, usados fora de AMM na criança; perante falência ou contraindicação, injeções intra-articulares de corticosteroides, decididas caso a caso por um reumatologista ou outro médico treinado, com efeito que dura poucas semanas e risco de degradação da cartilagem com a repetição; o ácido hialurónico intra-articular, de eficácia controversa e que uma metanálise recente não distinguiu do placebo, sem reembolso; e, por fim, os opioides fracos ou fortes na dor grave refratária, por períodos limitados, com reavaliação regular do benefício, dos efeitos adversos e do risco de perturbação do uso [36]. O PNDS não indica doses. As doses dos resumos das características do medicamento (RCM) franceses servem de comparação regulamentar; as suas restrições de idade e de duração divergem do uso prolongado e pediátrico descrito no PNDS, que é a referência clínica.

A avaliação da dor, descrita no anexo do PNDS, usa uma escala validada adequada à idade, às capacidades cognitivas e ao contexto, com preferência pela autoavaliação; entre os 4 e os 6 anos usam-se duas ferramentas em conjunto para testar a capacidade de avaliação, abaixo dos 4 anos faz-se heteroavaliação, e a escala da primeira medição mantém-se como referência nas seguintes [36].

Fonte: [36].

Na osteocondrite dissecante, o PNDS descreve como opções cirúrgicas a microperfuração, preferida nas lesões estáveis ou de grande dimensão após falência do tratamento conservador, a fixação do fragmento ou o autoenxerto osteocondral nos casos complexos e a artroscopia para excisão de corpos livres e descompressão articular; não existe técnica validada específica para os portadores de variantes de ACAN, e a decisão cabe a um centro especializado em doenças ósseas constitucionais [36]. No adulto com displasia articular grave do joelho ou da anca, a prótese pode ser considerada caso a caso, segundo a idade, o nível funcional e as outras alterações esqueléticas [36]. Não está descrito nenhum alongamento dos membros nas aggrecanopatias, e um pedido desse tipo deve ser discutido em reunião multidisciplinar num centro especializado [36]. O PNDS refere ainda, na osteocondrite dissecante, uma única observação de uso intravenoso de bisfosfonatos (pamidronato ou ácido zoledrónico), com o racional de reforçar o osso subcondral e prevenir fraturas de esforço; o caso publicado usou ácido zoledrónico, com o esquema descrito [17, 36].

7.13. Agentes e procedimentos a ponderar com cautela

A vosoritida não deve ser usada fora de ensaio clínico nas entidades do artigo; na deficiência de aggrecan, o sinal de genu valgum e de epifisiólise após mais de 12 meses de tratamento justifica cautela particular [18, 94]. Os análogos do CNP não têm racional estabelecido na AMDM, porque exigem um recetor funcional; o ensaio de cesto excluiu os doentes homozigóticos para NPR2 e não foi encontrado nenhum ensaio de vosoritida ou de CNP na AMDM [13, 18, 113]. Na deficiência de aggrecan com doença articular estabelecida, os autores do caso canadiano recomendam ponderar os riscos antes de iniciar a GH [17].

7.14. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

O PNDS francês recomenda, na grávida com variante de ACAN, vigilância reforçada do crescimento fetal com ecografias de referência, seguimento multidisciplinar (obstetra, geneticista e, se necessário, neonatologista) num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) e aconselhamento sobre o risco de transmissão [36]. O PNDS não trata o parto, a lactação nem a anestesia; as restantes fontes consultadas também não os descrevem, nem a gravidez em mulheres com variantes de NPR2, e não há dados sobre a exposição gestacional a vosoritida nestas condições. Na SEMD-ACAN, a falta de fusão dos arcos neurais cervicais no doente jovem e a cifose cervical no adulto [20] são dados anatómicos relevantes para a avaliação pré-anestésica e para o posicionamento cervical, embora as fontes não formulem recomendações anestésicas. A transição para a medicina do adulto é sobretudo ortopédica e reumatológica na deficiência de aggrecan, pela elevada frequência de osteoartrite, de discopatia e de cirurgias no adulto [15, 81]. O PNDS pede que a transição seja planeada desde a adolescência, com avaliação das necessidades de controlo da dor, de mobilidade e das complicações musculoesqueléticas e com coordenação entre as equipas pediátrica e de adultos [36]. Nos adultos com dor múltipla ou displasia grave, recomenda planear as viagens: cuidados acessíveis no destino, meios de transporte confortáveis para períodos longos sentado ou de pé e seguro de viagem que cubra as doenças preexistentes [36]. No adulto com ECDM, a hipertensão arterial pode surgir e deve ser procurada [12].

7.15. Novidades dos últimos 12 meses

A pesquisa no ClinicalTrials.gov não encontrou ensaios de vosoritida ou de CNP na AMDM nem ensaios de GH dedicados a NPR2, o que não demonstra a sua inexistência [113].

7.16. Recomendações das diretrizes e divergências entre fontes

Não existe diretriz de tratamento específica para ACAN nem para NPR2 [13, 18]. A PES, nas diretrizes GRADE de 2016, mantém a BEI como indicação controversa para a GH [131], e o consenso Delphi de 2026 redefiniu a BEI e os elementos da sua avaliação [34]. A FDA aprova a GH na BEI com o limiar de −2,25 DP, e a EMA não a aprova nesta indicação [107, 110], o que cria uma divergência prática entre os Estados Unidos e a Europa no acesso à GH para crianças com ACAN ou NPR2 sem outra indicação. O consenso PIG considera insuficientes os dados de resposta à GH em ACAN e NPR2, mas recomenda avaliar a idade óssea das crianças PIG tratadas com GH por volta dos 8 anos e regularmente desde o início da puberdade, porque o avanço pode sinalizar a deficiência de aggrecan, e admite o GnRHa durante 2 anos nas crianças PIG com altura adulta prevista baixa no início da puberdade [11]. A GRS considera controversos os inibidores da aromatase e restringe o GnRHa adjuvante a situações personalizadas em centros de referência ou em ensaio [93]. A GRS de 2019 admitia que os análogos do CNP pudessem ser teoricamente úteis na deficiência de CNP, nas variantes heterozigóticas de NPR2 e na BEI [93]; o ensaio de 2026 confirmou o aumento da VC, mas acrescentou o sinal de segurança musculoesquelética na deficiência de aggrecan [18].

O PNDS francês das aggrecanopatias, de setembro de 2025, é o único documento nacional dedicado ao ACAN e assenta em revisão da literatura e consenso de peritos; não trata o NPR2 senão como diferencial [36]. As divergências face às restantes fontes são as seguintes.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por entidade

Na deficiência heterozigótica de aggrecan, na osteocondrite dissecante familiar e na SEDK, cada filho de um progenitor afetado tem um risco de 50% de herdar a variante [8]. Foram descritas variantes de novo [17, 57, 64], e a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [64]. Nesses casos, os progenitores devem ser testados, porque a penetrância incompleta para a baixa estatura permite que um progenitor portador tenha altura normal, como o familiar com −0,5 DP portador de uma deleção intragénica [72] e as crianças chilenas com variantes patogénicas e altura normal [78]. Na baixa estatura por NPR2 heterozigótico e na ECDM, o risco para a descendência de um portador é igualmente de 50% [8–10], com penetrância incompleta descrita numa família chinesa em que 4 portadores não tinham baixa estatura marcada [79].

Na SEMD-ACAN e na AMDM, a herança é autossómica recessiva e o risco para cada irmão de um doente é de 25% quando ambos os progenitores são heterozigóticos [8]. Os progenitores e os irmãos heterozigóticos de doentes com AMDM têm, eles próprios, risco de baixa estatura, com altura média de −1,8 DP nos portadores da família estudada por Olney [48] e portadores obrigatórios 5,7 cm mais baixos do que controlos emparelhados [28]; na série turca, os pais heterozigóticos eram significativamente mais baixos do que os controlos [74]. O mesmo contínuo de dosagem existe no ACAN: a mãe heterozigótica dos irmãos turcos com SEMD-ACAN tinha baixa estatura grave [21]. O acasalamento seletivo entre pessoas baixas, que a diretriz de 2026 identifica como fator que confunde a segregação [16], aumenta a probabilidade de um casal de dois heterozigóticos com baixa estatura; numa família multigeracional norte-americana, duas irmãs com AMDM eram heterozigóticas compostas para uma variante materna e outra paterna, e os familiares heterozigóticos tinham baixa estatura proporcionada [80]. O PNDS francês acrescenta que, nas aggrecanopatias dominantes, não foi descrita recorrência em irmãos de pais indemnes, com um risco teórico de mosaicismo germinativo inferior a 1%, e que, na SEMD-ACAN, os progenitores heterozigóticos podem ter baixa estatura moderada, todos os filhos de um doente são portadores heterozigóticos com risco de baixa estatura moderada, e o risco de um filho afetado é muito baixo fora de uniões entre parentes [36].

8.2. Teste em cascata e familiares

A diretriz de 2026 recomenda testar os familiares quando o resultado possa alterar a gestão ou o aconselhamento [16], e a revisão de 2026 inclui o rastreio dos familiares em risco na abordagem multidisciplinar [105]. Na deficiência de aggrecan, o diagnóstico de um progenitor adulto identifica alguém em risco de osteoartrite e discopatia precoces [81], e o diagnóstico de irmãos mais novos permite iniciar a vigilância da idade óssea e da VC e discutir o tratamento antes da puberdade, quando a resposta à GH é maior [71, 112]. A diretriz recomenda a análise de segregação quando possa alterar a classificação de uma variante, com cautela pela expressividade variável e pela falta de penetrância nas formas dominantes [16]. Pela penetrância incompleta, pela expressividade variável, também dentro da mesma família, e pelo subdiagnóstico, o PNDS francês recomenda um inquérito familiar alargado depois da identificação de um doente, porque a doença é muitas vezes herdada de um progenitor sem diagnóstico; a consulta de aconselhamento genético pode repetir-se ao longo do seguimento [36].

8.3. Aconselhamento de menores

O teste de crianças só deve ser feito quando houver benefício potencial para a própria criança, precedido de aconselhamento [16]. Nas entidades do artigo, o benefício existe em regra, porque o diagnóstico altera a vigilância auxológica e articular e as opções de tratamento do crescimento. A discussão pré-teste deve incluir os benefícios e os riscos [16], e o aconselhamento genético deve ser oferecido a todas as famílias testadas [16]. Para a comunicação do diagnóstico, o PNDS francês remete para o protocolo de anúncio da filière AnDDI-Rares: o médico que pediu o teste, experiente e informado sobre a doença, comunica-o num gabinete calmo e sem interrupções, com tempo para responder, fora de contextos de urgência e evitando as noites e as vésperas de fim de semana; pode adiar a comunicação perante uma gravidez, um drama ou um conflito familiar recente; é recomendada uma consulta conjunta com psicólogo; numa criança, ambos os pais devem estar presentes e a própria criança também, se a idade, a maturidade e o contexto emocional o permitirem; e a consulta termina com o plano de exames iniciais, os seguimentos especializados e os contactos do centro de referência ou de competência de doenças ósseas constitucionais mais próximo [36].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando a variante familiar está identificada, o diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível, e as ecografias seriadas do crescimento fetal acompanham a gravidez, com as limitações da previsão ecográfica às 20 semanas [35]. Na AMDM, a ausência de achados radiológicos distintivos ao nascimento torna a ecografia pouco informativa [27]. Na deficiência de aggrecan, a apresentação pré-natal com ossos longos curtos foi descrita em 1 de 9 indivíduos de uma série inglesa [83]. O teste genético pré-implantação depende igualmente da identificação prévia da variante. As decisões reprodutivas nas formas dominantes ligeiras, com altura adulta mediana de −2,8 DP e morbilidade articular no adulto [15], diferem das decisões nas formas bialélicas graves, como a SEMD-ACAN, com altura adulta de 66–71 cm [20], e a AMDM [27]. Em França, o PNDS enquadra o diagnóstico pré-natal (amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas) e o diagnóstico genético pré-implantação numa decisão colegial de um CPDPN, a pedido do casal, tendo em conta a história pessoal e familiar; ficam reservados às doenças consideradas incuráveis e de gravidade particular, como a SEMD-ACAN, e não são em geral aceites na baixa estatura isolada, que não cabe nos artigos L2213-1 e R2131-18 do Código da Saúde Pública francês; o diagnóstico pré-implantação e a doação de gâmetas são alternativas para evitar a interrupção médica da gravidez [36].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

Não existe nenhuma estimativa de prevalência populacional validada para as entidades do artigo. As classes Orphanet inferiores a 1/1 000 000 assentam no número de famílias ou de casos publicados (3 famílias para a SSOAOD, 1 família para a SEDK, 3 casos para a SEMD-ACAN, cerca de 50 casos para a AMDM e 2 famílias para a ECDM) [1, 3–6] e contrastam com a frequência das formas heterozigóticas em coortes de crianças baixas. O consenso PIG estima que ACAN e NPR2 expliquem, cada um, cerca de 1–2% das crianças com baixa estatura nascidas PIG e das crianças com BEI [11], e os autores do ensaio de vosoritida situam as variantes heterozigóticas de NPR2 em 1–2% das crianças com BEI [18]. A literatura de NPR2 cita valores entre 2 e 6% [75, 76, 79]. Olney e colaboradores estimaram, com o pressuposto de 1 portador em cada 700 pessoas, que cerca de 1 em 30 indivíduos com BEI seria portador de uma variante de NPR2; trata-se de uma estimativa modelada, não de uma prevalência medida [48]. Wang e colaboradores estimaram uma prevalência de haploinsuficiência de NPR2 entre 0 e 1/26 na BEI, comparando 192 doentes com 192 controlos de altura normal nos Estados Unidos e no Chile [77]. O PNDS francês declara que não há dados de incidência nem de prevalência para nenhuma aggrecanopatia e regista a SEMD-ACAN em apenas 4 doentes de 2 famílias desde 2009, contagem que não inclui o relato turco de 2024 [21, 36]. O mesmo documento situa as variantes de ACAN em 1,1 a 1,4% das crianças com baixa estatura idiopática nos estudos de sequenciação de 2017 a 2024 e entre 1 e 5% noutras estimativas, com 14,3% nas crianças com idade óssea avançada e até 37,5% nas que têm história familiar de baixa estatura; nesta síntese, ACAN é a terceira causa monogénica mais frequente de baixa estatura isolada, depois de SHOX (2–15%) e de NPR2 (1,8–13,6%), e, noutra passagem, SHOX e NPR2 explicam cerca de 2–4% e 2% da baixa estatura isolada [36]. Os intervalos amplos refletem populações referenciadas com critérios de seleção diferentes.

9.2. Rendimento diagnóstico por país e coorte

Estes valores medem o rendimento em populações referenciadas e selecionadas, com critérios de inclusão diferentes, e não a prevalência na população geral. O enriquecimento por idade óssea avançada, história familiar dominante e desproporção explica grande parte da variação entre estudos [14, 16, 72]. No painel brasileiro, o diagnóstico teve impacto na gestão em 4 das 17 crianças diagnosticadas [102].

9.3. Estados Unidos, Europa e populações com consanguinidade

Os dados norte-americanos provêm sobretudo dos centros de Cincinnati e Washington, com a coorte de referência de 20 famílias [15], a avaliação musculoesquelética de 9 famílias [81], o ensaio de GH [99] e o ensaio de vosoritida, em que 63% dos participantes eram caucasianos [18]. Na Europa, há dados de registos nacionais nos Países Baixos [25, 71, 84], de coortes da Eslovénia [24, 72], da República Checa [70], de Espanha [26, 82], da Alemanha [132] e de Inglaterra [68, 83, 91]. Não foi descrita nenhuma variante fundadora de ACAN ou NPR2; a família israelita com p.(Arg675Ter) é uma família alargada e não uma população fundadora [65]. A consanguinidade explica a frequência da AMDM e da SEMD-ACAN em séries da Turquia, onde 19 de 23 doentes com AMDM caracterizados eram homozigóticos [21, 74], e em irmãos britânicos filhos de pais consanguíneos [91]. Na China, as dismorfias e a idade óssea avançada foram menos frequentes do que nas séries ocidentais [86], e na Turquia a idade óssea avançada estava presente em 28,6% [85], o que reduz o valor dos critérios clínicos derivados de séries norte-americanas e europeias quando aplicados a outras populações. A GRS lembra que as normas de idade óssea de Greulich e Pyle derivam de crianças brancas norte-americanas e podem não ser aplicáveis a todas as populações [93].

9.4. Portugal e Brasil

No Brasil, o grupo de São Paulo identificou a primeira série de variantes heterozigóticas de NPR2 em BEI [23], descreveu a resposta prolongada à GH num rapaz [60], participou na coorte internacional de ACAN [15] e no estudo espanhol de NPR2 [26], e publicou o rendimento de um painel multigénico em 102 crianças com BEI [102]. Em Portugal, autores de Coimbra participaram na série europeia de deleções de ACAN [73], e um caso de 2026, de centros do norte e centro do país, descreveu uma variante de significado incerto de ACAN com uma variante incidental de ALPL [66]. As fontes consultadas não contêm estimativas de frequência para Portugal.

9.5. Populações especiais

As crianças nascidas PIG são uma população com frequência aumentada de deficiência de aggrecan: cerca de 30–40% das crianças com ACAN nascem PIG [11], e a seleção por idade óssea avançada nesta população tem rendimento elevado [84]. Nas raparigas, a baixa estatura foi historicamente menos investigada, e a GRS recomenda avaliar raparigas e rapazes da mesma forma [93]. Na idade adulta, a doença articular domina [81].

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

A Endo-ERN abrange as doenças endócrinas raras, incluindo as perturbações do crescimento [32], e a ERN BOND abrange as displasias ósseas, como a SEMD-ACAN, a SEDK, a AMDM e a ECDM, e as complicações articulares precoces [33]. A pesquisa de outubro de 2026 não encontrou associações de doentes específicas de ACAN ou NPR2; as associações genéricas incluem a MAGIC Foundation nos Estados Unidos [133], a Child Growth Foundation no Reino Unido [134] e a Restricted Growth Association no Reino Unido, dirigida às displasias com baixa estatura [135]. Em França, a referência para as aggrecanopatias é a rede de centros de referência e de competência de doenças ósseas constitucionais (CRMR MOC), cujo centro coordenador, no Centro Hospitalar Universitário de Montpellier, elaborou o PNDS com o apoio da filière de saúde OSCAR (doenças raras do osso, do cálcio e da cartilagem) [36]. Não existe associação de doentes específica de aggrecanopatias, francesa ou internacional; o PNDS indica a Association des Personnes de Petite Taille (APPT), a associação Un défi de taille, dedicada às displasias espondiloepimetafisárias, e o fórum Maladies Rares Info Services, e recomenda que o médico proponha sempre o contacto, deixando a decisão ao doente ou à família [36]. A educação terapêutica faz parte integrante dos cuidados [36].

9.7. Apoio social, escolaridade e emprego: o modelo francês

O PNDS francês descreve o apoio social, cuja necessidade depende das manifestações: em geral dispensável na baixa estatura isolada e indispensável na SEMD-ACAN [36]. Com apoio de um assistente social, as famílias recorrem à Maison départementale des personnes handicapées (MDPH): até aos 20 anos, abono de educação da criança com deficiência (AEEH) e complementos ou prestação de compensação da deficiência (PCH), e, na caixa de abonos de família, abono diário de presença parental (AJPP), acumulável com a AEEH de base mas não com o complemento; cartão de mobilidade inclusão (prioridade, estacionamento e invalidez a partir de 80%); depois dos 20 anos, reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH), a pedir 6 a 12 meses antes, e abono de adulto com deficiência (AAH) quando a deficiência impede o trabalho a tempo inteiro (taxa acima de 80%, ou de 50 a 80% com restrição substancial e duradoura de acesso ao emprego); os pedidos renovam-se 6 meses antes do fim do apoio, com recurso e conciliação possíveis [36]. Na escola, o projeto de acolhimento individualizado (PAI) prevê mobiliário adaptado à altura (mesa, cadeira e apoio para os pés), acesso ao elevador, cacifo e um segundo jogo de manuais em casa para reduzir o peso da mochila, banco ou estrado estável junto ao quadro e nos espaços não adaptados, cabides acessíveis, acesso à comida e ao tabuleiro na cantina, respeito do ritmo de marcha nas saídas, tempo suplementar nos exames quando a escrita é difícil e educação física sem contraindicação formal, mas com adaptação das exigências e da avaliação, evitando saltos repetidos (trampolim), cambalhotas (risco de queda sobre o pescoço) e desportos de contacto [36]. As ajudas humanas (acompanhante de alunos com deficiência), o transporte e a orientação para estabelecimentos especializados pedem-se à MDPH, com projeto personalizado de escolarização; nas ausências prolongadas, há ensino em casa ou no hospital e ensino à distância [36]. A integração profissional faz-se em regra em meio ordinário, com adaptações do posto de trabalho, e a maior parte dos adultos vive de forma independente, com pequenas adaptações do ambiente [36].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso principal: deficiência de aggrecan com osteocondrite dissecante multifocal

Ochoa e colaboradores descreveram em 2023, no hospital pediátrico de Ottawa (Canadá), um rapaz referenciado aos 13 anos à consulta de genética e de doença óssea metabólica com baixa estatura sem diagnóstico e osteocondrite dissecante [17]. Aos 5 anos media 99 cm (−2,3 DP) e pesava 18 kg (−0,2 DP), com VC de 6 cm/ano (−1,1 DP) e altura-alvo de 176,7 cm (+0,02 DP); o IGF-1 era de 176 µg/L (referência 75–469), a função tiroideia era normal e o rastreio de doença crónica foi negativo [17]. Aos 10 anos a idade óssea estava avançada 2 anos, e a prova de estimulação da GH com clonidina e arginina deu um pico de 12,9 µg/L [17].

Aos 11 anos iniciou rhGH como baixa estatura idiopática, 0,18 mg/kg/semana em 6 doses, até um máximo de 0,28 mg/kg/semana; cerca de 6 meses depois surgiu dor em cotovelos, joelhos e tornozelos, e a GH foi suspensa ao fim de 1 ano pela dor e pela ausência de benefício claro no crescimento [17]. A RM mostrou osteocondrite dissecante estável que falhou o tratamento conservador, e o doente foi submetido a artroscopia bilateral dos joelhos com microperfuração; a dor recorreu, com necessidade diária de anti-inflamatórios não esteroides (AINE), marcha antálgica e abandono do desporto [17]. A RM aos 13 anos (Figura 1 do artigo, cuja legenda foi consultada) mostrou no joelho esquerdo lesões nas faces média e lateral do côndilo femoral medial e nas faces média e posterior do côndilo femoral lateral, e no joelho direito lesões na face lateral do côndilo femoral medial e no prato tibial lateral subcortical [17, 136]. Aos 13,5 anos repetiu a artroscopia com microperfuração e fixação com implantes absorvíveis [17]. Como achado incidental, foram identificadas malformação de Chiari I com descida amigdalina de 16 mm e siringes de C5–C7 (4 × 7 mm) e T3–T6 (8 × 7 mm), tratadas por descompressão da fossa posterior; os autores não estabelecem associação com o ACAN [17].

Aos 14 anos, a densitometria por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) mostrou uma densidade mineral óssea aparente lombar de −3,4 DP e uma densidade da anca total de −3,1 DP, e a tomografia computorizada quantitativa periférica (pQCT) da tíbia distal deu −3,6 DP no compartimento trabecular e −2,2 DP no cortical, com 25-OH-vitamina D de 78 nmol/L; o inventário esquelético mostrou osteopenia sem fraturas nem displasia evidente [17]. A biópsia transilíaca revelou corticais muito finas, taxa de formação óssea duas vezes acima da média e volume ósseo trabecular baixo, um quadro de osteoporose de alto turnover [17]. O painel de osteoporose e o painel de baixa estatura foram negativos; neste último o ACAN só estava coberto em 83%, sem sequenciação do exão 12 [17]. O exoma em trio identificou a variante de novo NM_013227.4:c.5391dup, que no transcrito MANE se descreve como NM_001369268.1:c.5391dup p.(Gln1798AlafsTer17), no exão 12, classificada como patogénica [17, 62].

Por volta dos 14 anos, o doente recebeu ácido zoledrónico intravenoso fora de indicação: 0,0125 mg/kg na primeira dose e depois 0,025 mg/kg a cada 6 meses; como o alívio da dor durava apenas 3 meses, o esquema passou a 0,0125 mg/kg a cada 3 meses, mantendo 0,05 mg/kg/ano, a par de fisioterapia intensiva em piscina, que resolveu a contratura do joelho direito (amplitude de 30 a 140°) em 8 semanas [17]. Após 1 ano, a biópsia mostrou volume ósseo trabecular de 89% da média saudável (antes 72%) e largura cortical de 98–99% (antes 36%), e a densidade lombar e da anca subiu para −1,2 DP [17]. Dois anos depois, a mobilidade era normal e o doente voltou ao basquetebol; a RM aos 16 anos, três anos após a cirurgia e dois após o ácido zoledrónico, mostrou melhoria das lesões em ambos os joelhos [17, 136].

O caso ilustra três pontos: a cobertura incompleta do exão 12 de ACAN nos painéis, a possibilidade de doença articular grave na adolescência e a dúvida sobre a segurança articular da GH. Os autores colocam a hipótese de a GH ter desencadeado ou agravado a osteocondrite dissecante, que o relato não demonstra [17]. O esquema de ácido zoledrónico e a associação com cirurgia e reabilitação são a conduta de um único caso, sem estudo comparativo, e não estão previstos em diretrizes; a osteoporose de alto turnover também não é uma característica estabelecida da deficiência de aggrecan.

10.2. Caso complementar: altura adulta após somatropina e anastrozol

O rapaz descrito por Quintos em 2015, então com 5,5 anos e três gerações afetadas (avô materno com 144,5 cm, −4,7 DP; mãe com 147,7 cm, −2,6 DP; caso índice com 99,2 cm, −2,7 DP), tinha idade óssea de 8 anos, altura adulta prevista de 142 cm (−5,1 DP) e a variante truncante p.Gly1797Glyfs*52, na nomenclatura publicada [41]. O seguimento até à altura adulta, publicado em 2026, mostrou a combinação de GH desde os 6 anos com anastrozol 1 mg/dia durante 4,5 anos a partir dos 11 anos e 7 meses, com altura adulta de 156,3 cm aos 16 anos, 14 cm acima da previsão inicial e abaixo da última previsão de 160 cm [69]. A variante foi descrita no artigo de 2026 por coordenada genómica no exão 12 sem descrição c., e a correspondência entre as duas descrições não foi estabelecida pelas fontes [41, 69]. A conduta é fora de indicação e não foi avaliada em ensaio aleatorizado.

10.3. Caso complementar português: variante de significado incerto de ACAN e variante incidental de ALPL

Silva e colaboradores descreveram em 2026 uma rapariga portuguesa de 16 anos com baixa estatura grave desproporcionada e paragem do crescimento desde os 12 anos, epilepsia rolândica desde os 7 anos (sem fármacos há cerca de 2 anos), défice intelectual ligeiro e perturbação de hiperatividade e défice de atenção [66]. Nasceu de termo com 2405 g (−1,56 DP) e 45 cm (−1,49 DP), teve a menarca aos 11 anos e idade óssea avançada cerca de 2 anos aos 12; a altura-alvo era de 153,5 cm (−1,53 DP), com a mãe a medir 147,5 cm e o pai 162,9 cm [66]. Aos 16 anos media 136,7 cm (−3,83 DP), com razão segmento superior/inferior de 1,24, razão altura sentada/altura de 0,55 (+2 DP), macrocefalia relativa (56,5 cm, +1,51 DP) e defeitos do esmalte; a fosfatase alcalina era de 35 U/L (referência 50–117) e a fração óssea de 6,6 µg/L (19,5–150), com o restante metabolismo fosfocálcico, a densitometria e o inventário esquelético normais [66]. O painel de displasias por exoma identificou a variante patogénica ALPL c.1426G>A p.(Glu476Lys), herdada do pai, de 50 anos, com fosfatase alcalina baixa e assintomático, e a variante ACAN NM_001369268.1:c.511G>C p.(Ala171Pro), classificada como VUS e herdada da mãe, sem osteoartrite, osteocondrite ou discopatia; o irmão de 22 anos tinha ambas as variantes e media 164 cm (−1,72 DP) [62, 66]. Os autores atribuíram o fenótipo de crescimento sobretudo ao ACAN e consideraram a variante de ALPL provavelmente coincidente [66]. O codão 171 é o mesmo da variante homozigótica p.(Ala171Val) da SEMD-ACAN [21]. O caso mostra a dificuldade de interpretar variantes de sentido trocado de ACAN com segregação limitada e penetrância variável.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

A esperança de vida não está descrita como reduzida em nenhuma das entidades do artigo nas fontes consultadas; o prognóstico depende da altura final e da morbilidade musculoesquelética. Na deficiência heterozigótica de aggrecan, a altura adulta mediana sem tratamento é de −2,8 DP, com intervalo de −5,9 a −0,9 DP [15], e varia entre −2,3 e −4,2 DP nas três famílias de Nilsson [40]. A perda de DP de altura com a idade, de uma mediana de −2,25 DP na criança para −3,05 DP no adulto, reflete a paragem precoce do crescimento [81]. A osteoartrite ou a osteocondrite dissecante estão presentes em 90% dos adultos avaliados de forma dirigida, e 60% foram operados [81]; noutra coorte, a osteoartrite estava presente em 8 de 10 adultos portadores [87]. As deleções de ACAN associam-se a baixa estatura moderada a grave e a envolvimento articular com cirurgia precoce [73]. A altura adulta prevista sobrestima o resultado nos doentes tratados, como no caso em que a última previsão foi de 160 cm e a altura final de 156,3 cm [69].

Na SEDK, a altura adulta da família original foi de 141–162 cm nos homens e 138–149 cm nas mulheres, e a osteoartropatia das grandes articulações progrediu lentamente com dor e restrição crescentes [20]. Na SEMD-ACAN, a altura adulta foi de 66–71 cm, e os doentes eram de resto saudáveis [20]. Na baixa estatura por NPR2 heterozigótico, a altura diminui progressivamente em DP com a idade [80], e a altura quase adulta melhorou em 5 de 6 crianças tratadas com GH no registo neerlandês [25]. Na AMDM, a altura adulta sem tratamento foi de 94–123 cm no atlas [27] e de 96,5–124,5 cm em 9 adultos [28], com inteligência normal, alterações degenerativas lombares no adulto e possível atraso pubertário [27]; os dois irmãos tratados com GH em dose alta atingiram 130,5 e 134 cm [91]. Na ECDM, as deformidades do hálux, a camptodactilia e a cifoescoliose surgem a meio da infância e exigem muitas vezes cirurgia, a epifisiólise proximal do fémur ocorreu em 2 membros da família coreana, e a hipertensão arterial pode surgir no adulto [10, 12].

11.2. Vigilância

Para NPR2 não existe diretriz de vigilância específica. Para as aggrecanopatias, o PNDS francês de 2025 propõe, por consenso de peritos, um calendário de seguimento que fixa intervalos para o crescimento, a idade óssea, a avaliação osteoarticular e as consultas de genética e de endocrinologia [36]; os restantes intervalos provêm dos rótulos e do consenso PIG, e as avaliações sem intervalo definido derivam da história natural descrita. No adulto, o PNDS centra o seguimento nas lesões articulares e vertebrais, com avaliação por cirurgião ortopédico ou neurocirurgião perante sintomas ou agravamento [36].

11.3. Prognóstico com tratamento

Com GH iniciada antes da puberdade, os ganhos de altura descritos são de cerca de +1,0 DP em 3 anos na deficiência de aggrecan [71] e de +1,2 DP em 2 anos em NPR2 [25], com +1,21 DP aos 3 anos no ensaio prospetivo [112]. Os dados de altura adulta são limitados a pequenas séries com ganhos médios de +0,05 a +0,4 DP conforme o esquema [69] e a comparações não aleatorizadas [69]. A vosoritida aumentou a VC em mais de 3 cm/ano no primeiro ano em ACAN e NPR2, sem dados de altura adulta e com o sinal de genu valgum e de epifisiólise na extensão [18]. O efeito de qualquer destes tratamentos sobre a osteoartrite e a osteocondrite dissecante é desconhecido [18, 105].

12. Resumo e Considerações Finais

As variantes heterozigóticas de ACAN e de NPR2 são causas monogénicas de baixa estatura que se escondem com frequência sob o rótulo de baixa estatura idiopática ou de baixa estatura familiar, e cada uma explica cerca de 1–2% das crianças com BEI ou com baixa estatura após nascimento PIG [11]. A diretriz internacional de 2026 inclui ambos os genes na lista mínima para a baixa estatura isolada e recomenda o teste quando há herança dominante sugerida, desproporção, altura abaixo de −3 DP ou anomalias esqueléticas [16]. A deficiência de aggrecan reconhece-se pela combinação de baixa estatura de herança dominante, idade óssea frequentemente avançada, paragem precoce do crescimento, braquidactilia e osteoartrite precoce nos familiares adultos, mas a idade óssea avançada e as dismorfias faltam numa fração dos doentes, sobretudo fora das séries norte-americanas e europeias [15, 85, 86]. A baixa estatura por NPR2 heterozigótico imita a deficiência de SHOX sem deformidade de Madelung e tende a agravar-se com a idade [26, 80].

Os dois genes têm um espetro alélico que depende da dose: no ACAN, da SSOAOD à SEMD-ACAN com altura adulta de 66–71 cm [20, 21]; no NPR2, da AMDM bialélica com altura adulta de cerca de 94–124 cm à ECDM por ganho de função com sobrecrescimento e epifisiólise [12, 27, 28]. O diagnóstico molecular exige atenção à cobertura do exão 12 de ACAN, às deleções, às variantes sinónimas de NPR2 com efeito de splicing e à numeração histórica das variantes, que deve ser convertida para os transcritos MANE NM_001369268.1 e NM_003995.4 [17, 29, 62, 72].

Nenhum fármaco está aprovado para estas entidades. A somatropina produz ganhos de cerca de 1 DP em 2–3 anos quando iniciada antes da puberdade, com dados de altura adulta escassos, e o seu enquadramento regulamentar difere entre os Estados Unidos, onde a indicação BEI está aprovada, e a União Europeia, onde não está [25, 71, 107, 110]. Os inibidores da aromatase e os GnRHa são usados fora de indicação com base em casos e séries [69, 84]. A vosoritida aumentou a VC em mais de 3 cm/ano em ACAN e NPR2 num ensaio de fase 2 sem grupo de controlo, mas o genu valgum e a epifisiólise proximal do fémur após mais de 12 meses, concentrados na deficiência de aggrecan, limitam o seu uso a ensaios clínicos [18, 94]. A morbilidade de longo prazo da deficiência de aggrecan é articular e vertebral, presente em 90% dos adultos avaliados de forma dirigida [81], e o PNDS francês de 2025 propõe, por consenso de peritos, uma avaliação osteoarticular pelo menos anual e um calendário de seguimento multidisciplinar, com reabilitação desde o diagnóstico e analgesia escalonada [36].

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Short stature-advanced bone age-early-onset osteoarthritis syndrome (ORPHA:435804). https://www.orpha.net/en/disease/detail/435804
2. Orphanet. Familial osteochondritis dissecans (ORPHA:251262). https://www.orpha.net/en/disease/detail/251262
3. Orphanet. Spondyloepiphyseal dysplasia, Kimberley type (ORPHA:93283). https://www.orpha.net/en/disease/detail/93283
4. Orphanet. Spondyloepimetaphyseal dysplasia, aggrecan type (ORPHA:171866). https://www.orpha.net/en/disease/detail/171866
5. Orphanet. Acromesomelic dysplasia, Maroteaux type (ORPHA:40). https://www.orpha.net/en/disease/detail/40
6. Orphanet. Tall stature-long halluces-multiple extra-epiphyses syndrome (ORPHA:329191). https://www.orpha.net/en/disease/detail/329191
7. Orphanet. Overgrowth syndrome with 2q37 translocation (ORPHA:498488). https://www.orpha.net/en/disease/detail/498488
8. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209. doi:10.1002/ajmg.a.63132. PMID 36779427. PMC10081954.
9. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Short stature with nonspecific skeletal abnormalities 1; SNSK1. MIM 616255. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; atualizado 2024 Set 26 [consultado em 2026 Out 17]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/616255
10. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Epiphyseal chondrodysplasia, Miura type; ECDM. MIM 615923. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; atualizado 2021 Out 14 [consultado em 2026 Out 17]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/615923
11. Hokken-Koelega ACS, van der Steen M, Boguszewski MCS, Cianfarani S, Dahlgren J, Horikawa R, et al. International Consensus Guideline on Small for Gestational Age: Etiology and Management From Infancy to Early Adulthood. Endocr Rev. 2023;44(3):539-565. doi:10.1210/endrev/bnad002. PMID 36635911. PMC10166266.
12. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 22.4 CNP-overexpression overgrowth syndrome. p. 826–828.
13. GeneGuidance. Fichas de genes ACAN, NPR2 e NPPC e biblioteca (diagnóstico: baixa estatura; gestão: acondroplasia). Versão de 2026-09-26 (acesso em 2026-10-17).
14. Lin L, Li M, Luo J, Li P, Zhou S, Yang Y, et al. A High Proportion of Novel ACAN Mutations and Their Prevalence in a Large Cohort of Chinese Short Stature Children. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(7):e2711-e2719. doi:10.1210/clinem/dgab088. PMID 33606014. PMC8208663.
15. Gkourogianni A, Andrew M, Tyzinski L, Crocker M, Douglas J, Dunbar N, et al. Clinical Characterization of Patients With Autosomal Dominant Short Stature due to Aggrecan Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(2):460-469. doi:10.1210/jc.2016-3313. PMID 27870580. PMC5413162.
16. Dauber A, Jorge AAL, Nilsson O, Dekkers OM, Argente J, Netchine I, et al. International guideline on genetic testing of children with short stature. Eur J Endocrinol. 2026;194(2):R17-R36. doi:10.1093/ejendo/lvag013. PMID 41543979.
17. Ochoa M, Yang A, Kollias C, Bakir C, Carsen S, Lazier J, et al. From "ACAN" to "I CAN": Restoring wellness in a boy with severe osteochondritis dissecans through diagnostic precision combined with optimal medical, surgical and rehabilitation management. Bone Rep. 2023;18:101663. doi:10.1016/j.bonr.2023.101663. PMID 36950254. PMC10025132.
18. Dauber A, Zhang A, Shafaei N, Seaforth R, Pitner K, Dham N, et al. A phase II basket trial of vosoritide in children with RASopathies, ACAN, and NPR2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(9):2416-2425. doi:10.1210/clinem/dgag157. PMID 41967490. PMC13466934.
19. Stattin EL, Wiklund F, Lindblom K, Onnerfjord P, Jonsson BA, Tegner Y, et al. A missense mutation in the aggrecan C-type lectin domain disrupts extracellular matrix interactions and causes dominant familial osteochondritis dissecans. Am J Hum Genet. 2010;86(2):126-137. doi:10.1016/j.ajhg.2009.12.018. PMID 20137779. PMC2820178.
20. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 7.14 Aggrecan-associated skeletal dysplasias. p. 209–213.
21. Arslan G, Hazan F, Tabanlı G, Kırkgöz T, Özkan B. A rare case of skeletal dysplasia: biallelic variant in ACAN gene. J Pediatr Endocrinol Metab. 2024;37(12):1104-1111. doi:10.1515/jpem-2024-0255. PMID 39295451.
22. Amano N, Mukai T, Ito Y, Narumi S, Tanaka T, Yokoya S, et al. Identification and functional characterization of two novel NPR2 mutations in Japanese patients with short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):E713-8. doi:10.1210/jc.2013-3525. PMID 24471569.
23. Vasques GA, Amano N, Docko AJ, Funari MF, Quedas EP, Nishi MY, et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) gene as a cause of short stature in patients initially classified as idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):E1636-44. doi:10.1210/jc.2013-2142. PMID 24001744.
24. Stavber L, Gaia MJ, Hovnik T, Jenko Bizjan B, Debeljak M, Kovač J, et al. Heterozygous NPR2 Variants in Idiopathic Short Stature. Genes (Basel). 2022;13(6):1065. doi:10.3390/genes13061065. PMID 35741827. PMC9222219.
25. Renes JS, Reedijk AMJ, Hokken-Koelega ACS, Hendriks YMC, Bakker B, Boot AM, et al. Clinical Characteristics and Response to Growth Hormone Treatment in 27 Children With Heterozygous NPR2 Variants: Real-World Data. J Clin Endocrinol Metab. 2025;111(1):e166-e174. doi:10.1210/clinem/dgaf309. PMID 40424589.
26. Hisado-Oliva A, Garre-Vázquez AI, Santaolalla-Caballero F, Belinchón A, Barreda-Bonis AC, Vasques GA, et al. Heterozygous NPR2 Mutations Cause Disproportionate Short Stature, Similar to Léri-Weill Dyschondrosteosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):E1133-42. doi:10.1210/jc.2015-1612. PMID 26075495.
27. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 13.1 Acromesomelic dysplasia, Maroteaux type. p. 443–446.
28. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Acromesomelic dysplasia (acromesomelic dysplasia, type Maroteaux). p. 498–501.
29. Acikgoz NB, Kılıç HB, Urel Demir G, Utine GE, Simsek Kiper PO, Kocaefe YC. A synonymous NPR2 variant causes acromesomelic dysplasia through aberrant pre-mRNA splicing. Differentiation. 2026;151:100978. doi:10.1016/j.diff.2026.100978. PMID 42442044.
30. Kenis V, Melchenko E, Mazunin I, Pekkinen M, Mäkitie O. A new family with epiphyseal chondrodysplasia type Miura. Am J Med Genet A. 2021;185(1):112-118. doi:10.1002/ajmg.a.61923. PMID 33073519.
31. Miura K, Kim OH, Lee HR, Namba N, Michigami T, Yoo WJ, et al. Overgrowth syndrome associated with a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 (NPR2) gene. Am J Med Genet A. 2014;164A(1):156-163. doi:10.1002/ajmg.a.36218. PMID 24259409.
32. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN). https://endo-ern.eu/
33. European Reference Network on Rare Bone Diseases (ERN BOND). https://ernbond.eu/
34. Linglart A, Cianfarani S, Dattani MT, Jorge AAL, Lebenthal Y, Luo X, et al. International Consensus on the Diagnosis and Clinical Management of Idiopathic Short Stature: A Modified Delphi Method. Horm Res Paediatr. 2026:1. doi:10.1159/hrp/adaag008. PMID 42658741.
35. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Short stature. p. 312–314.
36. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Aggrécanopathies. Centre de référence des maladies osseuses constitutionnelles, filière OSCAR; texte de septembre 2025. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2025 Oct 27 [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3689368
37. Anderson IJ, Tsipouras P, Scher C, Ramesar RS, Martell RW, Beighton P. Spondyloepiphyseal dysplasia, mild autosomal dominant type is not due to primary defects of type II collagen. Am J Med Genet. 1990;37(2):272-276. doi:10.1002/ajmg.1320370223. PMID 1978986.
38. Gleghorn L, Ramesar R, Beighton P, Wallis G. A mutation in the variable repeat region of the aggrecan gene (AGC1) causes a form of spondyloepiphyseal dysplasia associated with severe, premature osteoarthritis. Am J Hum Genet. 2005;77(3):484-490. doi:10.1086/444401. PMID 16080123. PMC1226213.
39. Tompson SW, Merriman B, Funari VA, Fresquet M, Lachman RS, Rimoin DL, et al. A recessive skeletal dysplasia, SEMD aggrecan type, results from a missense mutation affecting the C-type lectin domain of aggrecan. Am J Hum Genet. 2009;84(1):72-79. doi:10.1016/j.ajhg.2008.12.001. PMID 19110214. PMC2668039.
40. Nilsson O, Guo MH, Dunbar N, Popovic J, Flynn D, Jacobsen C, et al. Short stature, accelerated bone maturation, and early growth cessation due to heterozygous aggrecan mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):E1510-8. doi:10.1210/jc.2014-1332. PMID 24762113. PMC4121031.
41. Quintos JB, Guo MH, Dauber A. Idiopathic short stature due to novel heterozygous mutation of the aggrecan gene. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(7-8):927-932. doi:10.1515/jpem-2014-0450. PMID 25741789. PMC4501863.
42. Gibson BG, Briggs MD. The aggrecanopathies; an evolving phenotypic spectrum of human genetic skeletal diseases. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):86. doi:10.1186/s13023-016-0459-2. PMID 27353333. PMC4924316.
43. Maroteaux P, Martinelli B, Campailla E. [Acromesomelic dwarfism]. Presse Med (1893). 1971;79(42):1839-1842. PMID 5000841.
44. Langer LO, Beals RK, Solomon IL, Bard PA, Bard LA, Rissman EM, et al. Acromesomelic dwarfism: manifestations in childhood. Am J Med Genet. 1977;1(1):87-100. doi:10.1002/ajmg.1320010110. PMID 610427.
45. Kant SG, Polinkovsky A, Mundlos S, Zabel B, Thomeer RT, Zonderland HM, et al. Acromesomelic dysplasia Maroteaux type maps to human chromosome 9. Am J Hum Genet. 1998;63(1):155-162. doi:10.1086/301917. PMID 9634515. PMC1377238.
46. Faivre L, Le Merrer M, Megarbane A, Gilbert B, Mortier G, Cusin V, et al. Exclusion of chromosome 9 helps to identify mild variants of acromesomelic dysplasia Maroteaux type. J Med Genet. 2000;37(1):52-54. doi:10.1136/jmg.37.1.52. PMID 10633136. PMC1734441.
47. Bartels CF, Bükülmez H, Padayatti P, Rhee DK, van Ravenswaaij-Arts C, Pauli RM, et al. Mutations in the transmembrane natriuretic peptide receptor NPR-B impair skeletal growth and cause acromesomelic dysplasia, type Maroteaux. Am J Hum Genet. 2004;75(1):27-34. doi:10.1086/422013. PMID 15146390. PMC1182004.
48. Olney RC, Bükülmez H, Bartels CF, Prickett TC, Espiner EA, Potter LR, et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) are associated with short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1229-1232. doi:10.1210/jc.2005-1949. PMID 16384845.
49. Miura K, Namba N, Fujiwara M, Ohata Y, Ishida H, Kitaoka T, et al. An overgrowth disorder associated with excessive production of cGMP due to a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 gene. PLoS One. 2012;7(8):e42180. doi:10.1371/journal.pone.0042180. PMID 22870295. PMC3411678.
50. Hannema SE, van Duyvenvoorde HA, Premsler T, Yang RB, Mueller TD, Gassner B, et al. An activating mutation in the kinase homology domain of the natriuretic peptide receptor-2 causes extremely tall stature without skeletal deformities. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):E1988-98. doi:10.1210/jc.2013-2358. PMID 24057292.
51. Bocciardi R, Giorda R, Buttgereit J, Gimelli S, Divizia MT, Beri S, et al. Overexpression of the C-type natriuretic peptide (CNP) is associated with overgrowth and bone anomalies in an individual with balanced t(2;7) translocation. Hum Mutat. 2007;28(7):724-731. doi:10.1002/humu.20511. PMID 17373680.
52. Moncla A, Missirian C, Cacciagli P, Balzamo E, Legeai-Mallet L, Jouve JL, et al. A cluster of translocation breakpoints in 2q37 is associated with overexpression of NPPC in patients with a similar overgrowth phenotype. Hum Mutat. 2007;28(12):1183-1188. doi:10.1002/humu.20611. PMID 17676597.
53. Nakamura S, Kuroki Y, Pak K, Kamimaki T, Mochizuki T, Ishiguro A, et al. ACAN Repeat Number Polymorphism in Patients with Idiopathic Short Stature. Cytogenet Genome Res. 2025;165(2):51-56. doi:10.1159/000545736. PMID 40517756. PMC12237279.
54. Bendre A, Ottosson L, Baroncelli M, Dou Z, Nilsson O. Growth failure in aggrecan deficiency is due to decreased extracellular matrix and impaired growth plate chondrocyte hypertrophy. Bone. 2025;200:117594. doi:10.1016/j.bone.2025.117594. PMID 40685060.
55. Bendre A, Hadad H, Ottosson L, Ohlsson C, Windahl SH, Nilsson O. Aggrecan deficiency does not increase susceptibility to estrogen-induced growth plate senescence. J Endocr Soc. 2026;10(9):bvag163. doi:10.1210/jendso/bvag163. PMID 42582486. PMC13457934.
56. Stattin EL, Lindblom K, Struglics A, Önnerfjord P, Goldblatt J, Dixit A, et al. Novel missense ACAN gene variants linked to familial osteochondritis dissecans cluster in the C-terminal globular domain of aggrecan. Sci Rep. 2022;12(1):5215. doi:10.1038/s41598-022-09211-y. PMID 35338222. PMC8956744.
57. Ahmed HA, Elhossini R, Aglan M, Amr K. Aggrecan-related bone disorders; a novel heterozygous ACAN variant associated with spondyloepimetaphyseal dysplasia expanding the phenotypic spectrum and review of literature. J Genet Eng Biotechnol. 2024;22(1):100341. doi:10.1016/j.jgeb.2023.100341. PMID 38494255. PMC10860877.
58. Binder G, Rappold GA. SHOX Deficiency Disorders. 2005 Dec 12 [updated 2018 Jun 28; revised 2024 May 23]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. NBK1215. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1215/
59. Jeong R, Covarrubias S, Shanghavi D, Ruhrmund D, Estrada K, Zhou D, et al. Functional analysis of NPR2 variants supports the therapeutic rationale for CNP in short stature. Am J Hum Genet. 2026;113(1):117-132. doi:10.1016/j.ajhg.2025.12.006. PMID 41512838. PMC12824620.
60. Vasques GA, Hisado-Oliva A, Funari MF, Lerario AM, Quedas EP, Solberg P, et al. Long-term response to growth hormone therapy in a patient with short stature caused by a novel heterozygous mutation in NPR2. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(1):111-116. doi:10.1515/jpem-2016-0280. PMID 27941173.
61. Wang W, Song MH, Miura K, Fujiwara M, Nawa N, Ohata Y, et al. Acromesomelic dysplasia, type maroteaux caused by novel loss-of-function mutations of the NPR2 gene: Three case reports. Am J Med Genet A. 2016;170A(2):426-434. doi:10.1002/ajmg.a.37463. PMID 26567084.
62. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID 28967166. https://rest.variantvalidator.org/
63. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. VCV000014305, VCV000014306, VCV000143053, VCV000143054, VCV000143055. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
64. Tatsi C, Gkourogianni A, Mohnike K, DeArment D, Witchel S, Andrade AC, et al. Aggrecan Mutations in Nonfamilial Short Stature and Short Stature Without Accelerated Skeletal Maturation. J Endocr Soc. 2017;1(8):1006-1011. doi:10.1210/js.2017-00229. PMID 29264551. PMC5686699.
65. Shalev-Goldman E, Asaly A, Ityel H, Pode-Shakked B, Modan-Moses D, Levy-Shraga Y. Impact of Growth Hormone Treatment in Children From an Extended Family With ACAN -Related Short Stature. Clin Genet. 2026;109(2):374-379. doi:10.1111/cge.70050. PMID 41211650. PMC12779246.
66. Silva JA, Costa ARA, Mazeda I, Mota C, Abreu M, Borges T, et al. ACAN-related short stature with an incidental ALPL variant: a case report. Clin Pediatr Endocrinol. 2026;35(3):255-259. doi:10.1297/cpe.2025-0108. PMID 42441205. PMC13337292.
67. Lin C, Pan D, Lai X, Fu S. A Novel ACAN Missense Variant in the G1 Domain Causes Short Stature, Advanced Bone Age, and Osteochondritis Dissecans: A Case Report and Literature Review. Clin Genet. 2026. doi:10.1111/cge.70241. PMID 42827044.
68. Murch O, Jain V, Offiah AC. A mild case of acromesomelic dysplasia, type Maroteaux with novel natriuretic peptide receptor B (NPR2) variants. Radiol Case Rep. 2021;16(8):2240-2243. doi:10.1016/j.radcr.2021.05.011. PMID 34178199. PMC8213897.
69. Ruiz DL, Delano A, Quintos JB. Adult Height After Growth Hormone and Aromatase Inhibitor Therapy for Short Stature due to ACAN Mutation. AACE Endocrinol Diabetes. 2026;13(4):643-648. doi:10.1016/j.aed.2026.04.004. PMID 42491490. PMC13377873.
70. Plachy L, Dusatkova P, Maratova K, Petruzelkova L, Zemkova D, Elblova L, et al. NPR2 Variants Are Frequent among Children with Familiar Short Stature and Respond Well to Growth Hormone Therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):dgaa037. doi:10.1210/clinem/dgaa037. PMID 31990356.
71. Renes JS, Reedijk AMJ, Losekoot M, Kant SG, Van der Steen M, Van der Kaay DCM, et al. Clinical Characteristics of Pathogenic ACAN Variants and 3-Year Response to Growth Hormone Treatment: Real-World Data. Horm Res Paediatr. 2024;97(5):456-469. doi:10.1159/000535651. PMID 38232712.
72. Stavber L, Hovnik T, Kotnik P, Lovrečić L, Kovač J, Tesovnik T, et al. High frequency of pathogenic ACAN variants including an intragenic deletion in selected individuals with short stature. Eur J Endocrinol. 2020;182(3):243-253. doi:10.1530/eje-19-0771. PMID 31841439. PMC7087498.
73. Sentchordi-Montané L, Díaz-Gonzalez F, Modamio-Høybjør S, Nevado J, Machado-Fernandes F, Carcavilla A, et al. Moderate to Severe Short Stature and Joint Involvement in Individuals With ACAN Deletions. Clin Endocrinol (Oxf). 2025;103(2):177-184. doi:10.1111/cen.15237. PMID 40129139.
74. Simsek-Kiper PO, Urel-Demir G, Taskiran EZ, Arslan UE, Nur B, Mihci E, et al. Further defining the clinical and molecular spectrum of acromesomelic dysplasia type maroteaux: a Turkish tertiary center experience. J Hum Genet. 2021;66(6):585-596. doi:10.1038/s10038-020-00871-0. PMID 33288834.
75. Chen H, Zhang S, Sun Y, Chen J, Yuan K, Zhang Y, et al. Novel pathogenic NPR2 variants in short stature patients and the therapeutic response to rhGH. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):221. doi:10.1186/s13023-023-02757-8. PMID 37501190. PMC10375756.
76. Ke X, Liang H, Miao H, Yang H, Wang L, Gong F, et al. Clinical Characteristics of Short-Stature Patients With an NPR2 Mutation and the Therapeutic Response to rhGH. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(2):431-441. doi:10.1210/clinem/dgaa842. PMID 33205215.
77. Wang SR, Jacobsen CM, Carmichael H, Edmund AB, Robinson JW, Olney RC, et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) gene as a cause of short stature. Hum Mutat. 2015;36(4):474-481. doi:10.1002/humu.22773. PMID 25703509. PMC4382411.
78. Hernández MI, Gallardo V, Unanue N, van Duyvenvoorde H, Mericq MV. Identification of pathogenic ACAN variants in healthy children with normal height and advanced bone age. J Pediatr Endocrinol Metab. 2025;38(10):1114-1116. doi:10.1515/jpem-2025-0408. PMID 40862364.
79. Wang D, Hu X, Su S, Yi Y, Zeng Y, Zhang K, et al. Novel NPR2 heterozygous variant in a familial short stature and the therapeutic response to rhGH: a case report. J Pediatr Endocrinol Metab. 2026. doi:10.1515/jpem-2025-0185. PMID 42438924.
80. Hanley PC, Kanwar HS, Martineau C, Levine MA. Short Stature is Progressive in Patients with Heterozygous NPR2 Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(10):dgaa491. doi:10.1210/clinem/dgaa491. PMID 32720985. PMC7442278.
81. Alexandrou E, Dauber A, Tyzinski L, Hwa V, Andrew M, Kim H, et al. Clinical phenotype and musculoskeletal characteristics of patients with aggrecan deficiency. Am J Med Genet A. 2022;188(4):1193-1203. doi:10.1002/ajmg.a.62639. PMID 35001504.
82. Hisado-Oliva A, Ruzafa-Martin A, Sentchordi L, Funari MFA, Bezanilla-López C, Alonso-Bernáldez M, et al. Mutations in C-natriuretic peptide (NPPC): a novel cause of autosomal dominant short stature. Genet Med. 2018;20(1):91-97. doi:10.1038/gim.2017.66. PMID 28661490.
83. Pattani N, Page A, Barber JL, Del Rey Jimenez JC, Alsters S, Albanese A, et al. ACAN-related disorder, antenatal presentation and phenotypic variability: a case series. J Med Genet. 2026;63(7):456-462. doi:10.1136/jmg-2025-111354. PMID 41956799.
84. van der Steen M, Pfundt R, Maas SJWH, Bakker-van Waarde WM, Odink RJ, Hokken-Koelega ACS. ACAN Gene Mutations in Short Children Born SGA and Response to Growth Hormone Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1458-1467. doi:10.1210/jc.2016-2941. PMID 27710243.
85. Kolkiran A, Özdemir BS, Sezer A, Kulalı MA, Daşar T, Erdeve ŞS, et al. ACAN -Related Short Stature and Skeletal Dysplasia: Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum in a 47 Patient Cohort From Turkey. Am J Med Genet A. 2026;200(11):2507-2518. doi:10.1002/ajmg.a.70282. PMID 42613584.
86. Deng S, Hou L, Xia D, Li X, Peng X, Xiao X, et al. Description of the molecular and phenotypic spectrum in Chinese patients with aggrecan deficiency: Novel ACAN heterozygous variants in eight Chinese children and a review of the literature. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1015954. doi:10.3389/fendo.2022.1015954. PMID 36387899. PMC9649928.
87. ClinicalTrials.gov. Clinical Characterization and Trial of Growth Hormone Treatment in Patients With Aggrecan (ACAN) Deficiency. NCT03288103 (resultados publicados). https://clinicaltrials.gov/study/NCT03288103 (última atualização 2024-07-30)
88. Cai B, Chen H, Su Y, Zhang S, Wu W, Sun Y, et al. Phenotypic and genotypic diversity in patients with Chinese aggrecan gene-related short stature. Pediatr Res. 2026. doi:10.1038/s41390-026-05165-3. PMID 42277182.
89. Wu S, Cui Y, Chen Y, Zhou W, Zheng B, Wang C, et al. Phenotypic Characterization and recombinant human growth hormone Therapeutic Response in ACAN Children With Short Stature: A Real-World Study. Endocr Pract. 2026:S1530-891X(26)01081-5. doi:10.1016/j.eprac.2026.07.016. PMID 42498135.
90. Pareek A, Sanders TL, Wu IT, Larson DR, Saris DBF, Krych AJ. Incidence of symptomatic osteochondritis dissecans lesions of the knee: a population-based study in Olmsted County. Osteoarthritis Cartilage. 2017;25(10):1663-1671. doi:10.1016/j.joca.2017.07.005. PMID: 28711583.
91. Arya VB, Raj M, Younes M, Chapman S, Irving M, Kapoor RR, et al. Acromesomelic Dysplasia, Type Maroteaux: Impact of Long-Term (8 Years) High-Dose Growth Hormone Treatment on Growth Velocity and Final Height in 2 Siblings. Horm Res Paediatr. 2020;93(5):335-342. doi:10.1159/000511874. PMID 33238275.
92. Fernandes DM, Llanos-Lizcano A, Brück F, Oberreiter V, Özdoğan KT, Cheronet O, et al. A 12,000-Year-Old Case of NPR2-Related Acromesomelic Dysplasia. N Engl J Med. 2026;394(5):513-515. doi:10.1056/nejmc2513616. PMID 41604646.
93. Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF, Bidlingmaier M, Biller BMK, Boguszewski MCS, et al. Diagnosis, Genetics, and Therapy of Short Stature in Children: A Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Paediatr. 2019;92(1):1-14. doi:10.1159/000502231. PMID 31514194. PMC6979443.
94. Kanakatti Shankar R, Oetgen ME, Martin BD, Shafaei N, Pitner K, Dauber A. Slipped Capital Femoral Epiphysis during Vosoritide Therapy for Short Stature: A Case Series. Horm Res Paediatr. 2026:1. doi:10.1159/hrp/adaag011. PMID 42678892.
95. BioMarin Pharmaceutical Inc. VOXZOGO (vosoritide) for injection, for subcutaneous use. Prescribing information. NDA 214938. DailyMed/openFDA set_id 228e8560-04a4-4bb1-a81f-29531a9e4d27, versão 16 (effective 2025-11-25). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=228e8560-04a4-4bb1-a81f-29531a9e4d27
96. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Skeletal dysplasia charts, Table A16. p. 854.
97. Scalco RC, Schoones JW, Galetaki D, Santillan-Vasconez AM, Kim GJ, Cellin LP, et al. Diagnostic yield of genetic testing in children with short stature: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2026;194(2):S15-S24. doi:10.1093/ejendo/lvag011. PMID 41543974.
98. Mintz CS, Seaver LH, Irons M, Grimberg A, Lozano R. Focused Revision: ACMG practice resource: Genetic evaluation of short stature. Genet Med. 2021;23(5):813-815. doi:10.1038/s41436-020-01046-0. PMID 33514815.
99. Muthuvel G, Dauber A, Alexandrou E, Tyzinski L, Andrew M, Hwa V, et al. Treatment of Short Stature in Aggrecan-deficient Patients With Recombinant Human Growth Hormone: 1-Year Response. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(5):e2103-e2109. doi:10.1210/clinem/dgab904. PMID 34922359. PMC9432476.
100. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 12.3 Dyschondrosteosis. p. 419–421.
101. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 1.3 Hypochondroplasia. p. 12.
102. Andrade NLM, Funari MFA, Malaquias AC, Collett-Solberg PF, Gomes NLRA, Scalco R, et al. Diagnostic yield of a multigene sequencing approach in children classified as idiopathic short stature. Endocr Connect. 2022;11(12):e220214. doi:10.1530/ec-22-0214. PMID 36373817. PMC9716379.
103. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Brachydactyly. p. 80.
104. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Léri-Weill dyschondrosteosis. p. 622–623.
105. Chen Y, Wu S, Gu W. Research progress of short stature and advanced bone age, early-onset osteoarthritis and osteochondritis dissecans (SSOAOD) caused by acan gene mutation. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1809260. doi:10.3389/fendo.2026.1809260. PMID 42255433. PMC13233341.
106. Ascendis Pharma. YUVIWEL (navepegritide) for injection, for subcutaneous use. Prescribing information. NDA 219164. openFDA set_id e01c1197-338f-414c-b804-808e129ebc8c, versão 4 (effective 2026-03-25). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e01c1197-338f-414c-b804-808e129ebc8c
107. Novo Nordisk. NORDITROPIN (somatropin) injection. Prescribing information. BLA 021148. openFDA set_id 1058e17c-9261-459c-a3e6-fae38d196c14, versão 30 (effective 2025-07-07). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1058e17c-9261-459c-a3e6-fae38d196c14
108. Eli Lilly and Company. HUMATROPE (somatropin) for injection. Prescribing information. BLA 019640. openFDA set_id a774e1ae-3997-49ee-8b0e-99a2b315d409, versão 45 (effective 2026-08-20). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a774e1ae-3997-49ee-8b0e-99a2b315d409
109. Pfizer. GENOTROPIN (somatropin) lyophilized powder for injection. Prescribing information. BLA 020280. openFDA set_id ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765, versão 37 (effective 2026-08-04). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765
110. European Medicines Agency. Omnitrope (somatropin): EPAR. Autorização 12/04/2006. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/omnitrope
111. Dauber A, Savarirayan R, Carroll R, Cheung M, Cormier-Daire V, Maghnie M, et al. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of vosoritide in children with hypochondroplasia: CANOPY HCH-3 study design. Ther Adv Endocrinol Metab. 2026;19:20420188261480984. doi:10.1177/20420188261480984. PMID 42694461. PMC13538998.
112. Muthuvel G, Dauber A, Alexandrou E, Tyzinski L, Hwa V, Backeljauw P. Treatment of Short Stature in Aggrecan-deficient Patients With Recombinant Human GH: 3-year Response. J Endocr Soc. 2024;8(12):bvae177. doi:10.1210/jendso/bvae177. PMID 39502477. PMC11535719.
113. ClinicalTrials.gov. Pesquisas «ACAN OR aggrecan», «NPR2», «acromesomelic dysplasia», «vosoritide …», «navepegritide OR TransCon CNP», «C-type natriuretic peptide short stature» (API v2). https://clinicaltrials.gov/
114. European Medicines Agency. Voxzogo (vosoritide): EPAR — medicine overview/product information. EMEA/H/C/005475. Autorização 26/08/2021. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/voxzogo
115. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: VOXZOGO (vosoritide), NDA 214938 — aprovação original (2021-11-19), suplemento S-002 (2023-10-20) e S-004 (2024-11-04), cartas de aprovação. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2023/214938Orig1s002ltr.pdf [consultado em 2026 Out 17].
116. European Medicines Agency. Voxzogo (vosoritide): EPAR — procedural steps taken and scientific information after authorisation; CHMP summary of opinion II/0006 (EMA/410364/2023, 14 Sep 2023). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/voxzogo-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf [consultado em 2026 Out 17].
117. Legare JM, Modaff P. Achondroplasia. 1998 Oct 12 [updated 2025 Nov 20; revised 2026 Apr 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. NBK1152. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/
118. Poskanzer SA, Peña LDM, Niu Z. Vosoritide approved for treatment of linear growth in pediatric patients with achondroplasia: A therapeutics bulletin of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med Open. 2023;1(1):100771. doi:10.1016/j.gimo.2023.100771. PMID 39669232. PMC11613676.
119. ClinicalTrials.gov. Vosoritide for Selected Genetic Causes of Short Stature. NCT04219007. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04219007 (última atualização 2026-03-18)
120. BioMarin Pharmaceutical. BioMarin Announces Positive Phase 3 Pivotal Study Results for VOXZOGO (vosoritide) in Children with Hypochondroplasia [comunicado]. 20 maio 2026. https://www.biospace.com/press-releases/biomarin-announces-positive-phase-3-pivotal-study-results-for-voxzogo-vosoritide-in-children-with-hypochondroplasia
121. ClinicalTrials.gov. A Phase 2, Randomized, Controlled, Multicenter Study of Vosoritide in Children With Idiopathic Short Stature. NCT06382155. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06382155 (última atualização 2026-05-22)
122. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). DOLIPRANE 500 mg, comprimé (paracétamol): résumé des caractéristiques du produit. CIS 63368332; atualização de 25/08/2025. Base de données publique des médicaments [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/63368332/extrait
123. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). DOLIPRANE 2,4 POUR CENT, suspension buvable (paracétamol): résumé des caractéristiques du produit. CIS 66477582; atualização de 05/10/2026. Base de données publique des médicaments [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/66477582/extrait
124. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). ACUPAN, comprimé (néfopam 30 mg): résumé des caractéristiques du produit. CIS 68943687; atualização de 31/03/2026. Base de données publique des médicaments [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/68943687/extrait
125. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). VOLTARENACTIGO 1 POUR CENT, gel (diclofénac): résumé des caractéristiques du produit. CIS 60851678; atualização de 20/10/2026. Base de données publique des médicaments [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/60851678/extrait
126. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). IBUPROFENE ARROW 5 %, gel: résumé des caractéristiques du produit. CIS 63691015; atualização de 30/09/2026. Base de données publique des médicaments [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/63691015/extrait
127. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). HEXATRIONE 2 POUR CENT, suspension injectable (intra-articulaire) (hexacétonide de triamcinolone): résumé des caractéristiques du produit. CIS 62232169; atualização de 05/01/2026. Base de données publique des médicaments [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/62232169/extrait
128. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). CONTRAMAL 50 mg, gélule (tramadol): résumé des caractéristiques du produit. CIS 68655884; atualização de 30/10/2025. Base de données publique des médicaments [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/68655884/extrait
129. BioMarin Pharmaceutical. BioMarin announces positive results of phase 3 VOXZOGO vosoritide study in hypochondroplasia published in NEJM Evidence [comunicado]. Setembro 2026. https://finviz.com/news/390284/biomarin-announces-positive-results-of-phase-3-voxzogo-vosoritide-study-in-hypochondroplasia-published-in-nejm-evidence
130. Carroll RS, Olney RC, Duker AL, Coghlan RF, Schelhaas AJ, Mackenzie WG, et al. C-type natriuretic peptide and collagen X marker are aberrant in skeletal dysplasias. J Bone Miner Res. 2025;40(9):1052-1060. doi:10.1093/jbmr/zjaf085. PMID 40581356. PMC12406125.
131. Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-397. doi:10.1159/000452150. PMID 27884013.
132. Hauer NN, Popp B, Schoeller E, Schuhmann S, Heath KE, Hisado-Oliva A, et al. Clinical relevance of systematic phenotyping and exome sequencing in patients with short stature. Genet Med. 2018;20(6):630-638. doi:10.1038/gim.2017.159. PMID 29758562. PMC5993671.
133. MAGIC Foundation. https://www.magicfoundation.org/
134. Child Growth Foundation. https://childgrowthfoundation.org/
135. Restricted Growth Association. https://www.restrictedgrowth.co.uk/
136. Ochoa M, Yang A, Kollias C, Bakir C, Carsen S, Lazier J, et al. Fig. 1. MRIs of the patient with osteochondritis dissecans before and three years after combined therapy. Bone Rep. 2023;18:101663. doi:10.1016/j.bonr.2023.101663. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10025132/figure/f0005/