Atrofia Ótica Dominante e Atrofias Óticas Hereditárias

Atrofia ótica dominante por OPA1 (forma isolada, forma «plus» e doença bialélica de Behr), doenças de OPA3 (atrofia ótica dominante com catarata e síndrome de Costeff ou acidúria 3-metilglutacónica tipo III) e outras neuropatias óticas hereditárias de causa nuclear: WFS1 dominante, ACO2, SPG7, AFG3L2, SSBP1, NR2F1, MFN2, TIMM8A, PRPS1, TMEM126A e genes de descrição recente.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As siglas usadas na tabela são as da literatura internacional: ADOA ou DOA (autosomal dominant optic atrophy, atrofia ótica dominante), DOA plus ou ADOA+ (forma com manifestações extraoculares), ADOAC (autosomal dominant optic atrophy and cataract, atrofia ótica dominante com catarata), 3-MGA (acidúria 3-metilglutacónica), OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), ORPHA (código Orphanet), GR (GeneReviews), ERN (European Reference Network, rede europeia de referência), CGR (células ganglionares da retina), OCT (tomografia de coerência ótica), CNV (variação do número de cópias) e NGS (sequenciação de nova geração). O GeneReviews dedicado à OPA1 (NBK1248) foi retirado em 9 de maio de 2024 por desatualização e serve apenas como referência histórica [1]; para a OPA1-DOA existe um protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) francês, publicado pela Haute Autorité de Santé em 2021 [2]. Os códigos Orphanet da síndrome de Costeff e da ADOAC aparecem trocados numa das bases consultadas; os valores da tabela seguem a nomenclatura oficial do Orphanet (ORPHA:67047 para a acidúria 3-metilglutacónica tipo 3 e ORPHA:67036 para a atrofia ótica dominante com catarata) [3–5].

As outras atrofias óticas hereditárias agrupadas com a ADOA são tratadas em subsecções próprias ou no diagnóstico diferencial. A tabela seguinte resume os dados de referência de cada uma; as citobandas só são indicadas quando constam das fontes consultadas.

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas originais

A atrofia ótica dominante foi delimitada como entidade clínica pelo oftalmologista dinamarquês Poul Kjer, que em 1959 publicou o estudo clínico e genético de 19 famílias dinamarquesas com atrofia ótica infantil de transmissão dominante [42]. O epónimo «atrofia ótica de Kjer» manteve-se em uso até à identificação do gene e é ainda referido como sinónimo [1]. A Dinamarca forneceu também os primeiros dados epidemiológicos sistemáticos: o registo familiar dinamarquês de doenças oculares hereditárias estimou uma prevalência mínima de 1 em 12 301, a mais elevada entre as doenças hereditárias do nervo ótico desse registo, e o seguimento de 62 doentes de três grandes famílias mostrou a variação inter e intrafamiliar que caracteriza a doença [19]. A síndrome de Behr, descrita em 1909, designa uma atrofia ótica familiar de início infantil complicada por ataxia, paralisias de nervos cranianos, oftalmoplegia, paraparesia espástica, nistagmo, neuropatia periférica e défice intelectual variável, com progressão neurológica na segunda e terceira décadas [7]. A síndrome que tem o nome de Costeff foi descrita por Costeff em 1989 em 19 doentes, e cerca de 50 doentes foram publicados depois [43].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 2000, dois grupos identificaram em simultâneo e de forma independente o gene OPA1 na região 3q28-q29. O grupo francês de Delettre e colaboradores descreveu um gene nuclear que codifica uma proteína relacionada com as dinaminas e localizada na mitocôndria, com quatro variantes a segregar com a doença [44]; o grupo britânico de Alexander e colaboradores delimitou um intervalo de 1,4 cM, descreveu um polipéptido de 960 aminoácidos homólogo das GTPases da família das dinaminas, com 28 exões codificantes e expressão ubíqua máxima na retina, e propôs a haploinsuficiência como mecanismo, porque a maioria das variantes em sete famílias seriam alelos nulos [6]. A OPA1 foi a primeira proteína da família das dinaminas implicada em doença humana [1]. Em 2001, a análise de 33 famílias dinamarquesas mostrou que a variante de deslocamento de grelha 2826delT no exão 28 estava presente em 14 genealogias, cerca de 42% das famílias, num haplótipo comum, o que explicou a prevalência dinamarquesa por efeito fundador [28]. No mesmo ano, Anikster e colaboradores identificaram o gene OPA3 em 19q13 como causa da acidúria 3-metilglutacónica tipo III, com uma variante intrónica fundadora nos judeus iraquianos [9], e em 2004 Reynier e colaboradores mostraram que variantes heterozigóticas no mesmo gene causam atrofia ótica dominante com catarata, numa das famílias que Garcin descrevera em 1961 com 14 afetados em quatro gerações e sinais extrapiramidais e atáxicos [13, 45].

Em 2008, dois trabalhos publicados em simultâneo mostraram que certas variantes missense de OPA1 causam deleções múltiplas do mtDNA no músculo, fibras deficientes em citocromo c oxidase (COX) e um fenótipo multissistémico com oftalmoplegia externa, ataxia, surdez e neuropatia, o que colocou a OPA1 entre as doenças de manutenção do mtDNA [46, 47]. Em 2010, uma série multicêntrica de 104 doentes de 45 famílias estabeleceu que as complicações neurológicas extraoculares atingem até 20% dos portadores [11]. A partir de 2011 foram descritas formas bialélicas de OPA1 com fenótipo de síndrome de Behr, frequentemente com um alelo hipomórfico em trans com uma variante patogénica [12, 48, 49]. Em 2014, ACO2, que codifica a aconitase mitocondrial, foi associado a neuropatia ótica recessiva isolada ou sindrómica [50]. Os painéis de sequenciação aplicados a coortes europeias acrescentaram depois as proteases m-AAA SPG7 e AFG3L2 (2020) [38] e ACO2 heterozigótico (2021) [36] como causas de atrofia ótica dominante isolada. Em 2026 foram publicadas variantes heterozigóticas em PPIB [51], UCHL1 [52] e, como gene candidato, PHB1 [53].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Antes da identificação dos genes, as atrofias óticas hereditárias foram numeradas por locus. O GeneReviews de 2015 descrevia OPA2 (ligada ao X), OPA4 (uma família, não confirmada), OPA5 (duas famílias, sem achados extraoculares), OPA6 (recessiva, com discromatopsia vermelho-verde), OPA7 (recessiva, TMEM126A, uma família consanguínea argelina e mais três famílias do Magrebe) e OPA8 (uma família italiana com envolvimento auditivo) [1, 20]. O GeneReviews situa o OPA4 em 8q12.2-q12.3, mas o título do artigo original e a OMIM situam-no em 18q12.2-q12.3 [1, 39]. A série fenotípica da OMIM (PS165500), consultada em 10 de outubro de 2026, reúne 16 entradas: OPA1 (OPA1, 3q29, AD), OPA2 (Xp11.4-p11.21, ligada ao X, sem gene), OPA3 com catarata (OPA3, 19q13.32, AD), OPA4 (18q12.2-q12.3, sem gene), OPA5 (DNM1L, 12p11.21, AD), OPA6 (8q21-q22, AR, sem gene), OPA7 (TMEM126A, 11q14.1, AR), OPA8 (16q21-q22, AD, sem gene), OPA9 (ACO2, 22q13.2, AD e AR), OPA10 com ou sem ataxia, défice intelectual e convulsões (RTN4IP1, 6q21, AR), OPA11 (YME1L1, 10p12.1, AR, associação provisória), OPA12 (AFG3L2, 18p11.21, AD), OPA13 com alterações retinianas e foveais (SSBP1, 7q34, AD), OPA14 (MIEF1, 22q13.1, AD), OPA15 (MCAT, 22q13.2, AR) e OPA16 (MECR, 1p35.3, AR, associação provisória) [39]. O Orphanet usa ORPHA:98676 para a atrofia ótica isolada recessiva [54]. A designação genérica «atrofia ótica dominante» abrange hoje doenças de vários genes, e a forma OPA1-DOA designa especificamente a doença por OPA1.

A classificação numérica das acidúrias 3-metilglutacónicas (tipos I a V) foi substituída por designações baseadas no gene ou no mecanismo; a síndrome de Costeff, antigo tipo III, passou a designar-se defeito de OPA3 e pertence ao grupo das doenças associadas à membrana mitocondrial [8, 55]. O capítulo GeneReviews dedicado à OPA1 foi publicado em 2007, atualizado em 2010 e 2015 e retirado em 9 de maio de 2024 por estar desatualizado; afirmações nele contidas, como a ausência de doenças alélicas ou a proporção de «até 10%» de formas com manifestações extraoculares, foram superadas por publicações posteriores [1, 11]. No espetro WFS1, a designação «Wolfram-like» foi substituída por «doença do espetro WFS1 não clássica» [33].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A OPA1-DOA isolada é uma neuropatia ótica bilateral, habitualmente simétrica, de início na infância, causada por uma variante heterozigótica patogénica em OPA1, sem outras manifestações clínicas relevantes [1]. A DOA plus é a mesma doença acompanhada de manifestações neurológicas, auditivas ou musculares extraoculares, sobretudo com variantes missense no domínio GTPase [11]. A síndrome de Behr por OPA1 é a doença de início infantil causada por variantes bialélicas, com atrofia ótica grave e degenerescência espinocerebelosa [5, 7]. A ADOAC é a atrofia ótica dominante por variante heterozigótica em OPA3, em regra com catarata precoce, e a síndrome de Costeff é a doença recessiva por perda de função de OPA3 com atrofia ótica precoce, doença do movimento e espasticidade [8, 22]. As restantes neuropatias óticas hereditárias nucleares (WFS1, ACO2, SPG7, AFG3L2, SSBP1, NR2F1, MFN2, TIMM8A, PRPS1 e TMEM126A) são descritas onde diferem destas entidades. A neuropatia ótica hereditária de Leber, de herança mitocondrial, as doenças mitocondriais em geral e as doenças do POLG entram no diagnóstico diferencial. A síndrome de Wolfram clássica recessiva e a síndrome de Barth só são aqui tratadas no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene OPA1 e a sua proteína

O gene OPA1 tem 31 exões e ocupa mais de 114 kb; o processamento alternativo dos exões 4, 4b e 5b produz oito isoformas [1, 56]. A descrição original de 28 exões codificantes referia-se à isoforma 1, e a contagem de 31 inclui os exões alternativos 4b e 5b [6, 56]. A proteína é uma GTPase da família das dinaminas, codificada no núcleo e importada para a membrana mitocondrial interna graças a uma sequência N-terminal de endereçamento mitocondrial; contém um domínio GTPase e, ao contrário das dinaminas clássicas, não tem região rica em prolina, domínio efetor da GTPase nem domínio de homologia com a plecstrina [1]. A OPA1 existe em formas longas, ancoradas na membrana, e em formas curtas solúveis, cujo equilíbrio depende de clivagem proteolítica; as duas cooperam na fusão das membranas mitocondriais internas, na manutenção da arquitetura das cristas, na organização da cadeia respiratória e no sequestro do citocromo c, controlando a sua libertação durante a apoptose [5, 56]. A depleção de OPA1 fragmenta a rede mitocondrial, dissipa o potencial de membrana, liberta o citocromo c e desencadeia apoptose dependente de caspases [1].

A OPA1 participa também na manutenção do mtDNA. A demonstração de deleções múltiplas do mtDNA em famílias com doença multissistémica mostrou que a perturbação da dinâmica mitocondrial compromete a estabilidade do genoma mitocondrial [46, 47]. Na classificação dos defeitos da fosforilação oxidativa, OPA1 e MFN2 figuram entre os genes da fusão mitocondrial associados a deleções múltiplas do mtDNA, e SPG7 e AFG3L2 entre as proteases m-AAA de controlo de qualidade com o mesmo efeito [40]. Fibras deficientes em COX e deleções múltiplas do mtDNA encontram-se no músculo da maioria dos portadores biopsados, mesmo quando a doença clínica se limita ao nervo ótico, e a carga de fibras deficientes é mais de quatro vezes superior na DOA plus [11]. Foi também demonstrado um defeito do complexo I na OPA1-DOA, que constitui o racional para o uso de idebenona [24]. Noutro estudo, os fibroblastos de doentes com OPA1 e OPA3 tinham atividade normal do complexo I, redução média de 25% da atividade do complexo IV, aumento de 60% da do complexo V e um defeito de acoplamento da fosforilação oxidativa partilhado com a neuropatia de Leber [57].

2.2. Haploinsuficiência e efeito dominante-negativo

Cerca de metade das variantes de OPA1 introduz um codão de terminação prematuro e conduz a decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD) e a haploinsuficiência; as células dos doentes com estas variantes expressam cerca de metade da quantidade normal de OPA1 [1, 58]. As variantes missense podem escapar ao NMD e produzir uma proteína anómala com efeito dominante-negativo; este mecanismo foi demonstrado nas formas multissistémicas e associa-se a variantes no domínio GTPase [1, 46, 56]. A distinção tem consequências terapêuticas: as estratégias que aumentam a produção de OPA1 a partir do alelo normal dirigem-se à haploinsuficiência e podem ter efeito limitado nas variantes dominantes-negativas [21, 59]. A deleção completa de um alelo de OPA1 causa ADOA típica, sem gravidade previsível [1].

2.3. Vulnerabilidade das células ganglionares da retina

A OPA1 expressa-se em todos os tecidos, mas a doença atinge de forma seletiva as CGR. Estas células concentram mitocôndrias no corpo celular e nos segmentos intrarretinianos não mielinizados dos axónios, onde formam varicosidades, e têm poucas mitocôndrias nos segmentos mielinizados; a ligação entre dinâmica mitocondrial e transporte axonal, também envolvida na neuropatia por MFN2, explica parte da vulnerabilidade [1]. A perda atinge sobretudo as CGR da mácula e o feixe papilomacular, com retina externa normal [1]. O disco ótico dos doentes é menor do que o dos controlos (28 doentes de 11 genealogias comparados com 56 controlos por OCT, com as menores dimensões numa variante missense associada a DOA plus), o que levou a propor um papel da OPA1 na apoptose durante o desenvolvimento, e o reflexo pupilar à luz mantém-se, o que se atribui à preservação relativa das CGR com melanopsina [24, 57]. A existência de um componente desenvolvimental da perda de CGR pode limitar a eficácia de intervenções tardias [60].

2.4. Espetro de variantes e normalização da nomenclatura

Foram descritas mais de 500 variantes causais de OPA1, distribuídas por todo o gene, com agregados na sequência de endereçamento mitocondrial, no domínio GTPase (exões 8 a 16 na numeração clássica) e na região C-terminal (exões 27 e 28); as variantes são escassas nos exões 1 a 7 e nos exões alternativos [1, 56, 61]. Num estudo com MLPA, foram encontradas deleções de um ou mais exões em 5 de 42 probandos sem variante pontual e duplicações em grelha dos exões 7 a 9 em 3, e os autores estimaram que os rearranjos genómicos de OPA1 representam 12,9% dos doentes com ADOA [57]. Uma inserção Alu de cerca de 325 pb no intrão 7 provoca a perda em grelha do exão 8 e não é detetada pela sequenciação exónica convencional [1], e uma deleção de 10 kb que engloba os exões 30 e 31, identificada por amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA) e array de polimorfismos de nucleótido único numa família de 64 indivíduos, não foi detetada pela sequenciação [62].

O transcrito MANE Select de OPA1 é o NM_130837.3, que corresponde à isoforma 8 e inclui os exões 4b e 5b; a literatura histórica usa o NM_015560 (isoforma 1, 960 aminoácidos). A jusante do exão 5b, a numeração c. no NM_130837.3 é igual à do NM_015560.3 acrescida de 165 nucleótidos e a numeração p. acrescida de 55 aminoácidos. As conversões da tabela foram obtidas no VariantValidator (GRCh38) e as classificações no ClinVar, ambos consultados em 10 de outubro de 2026 [63, 64]. Para OPA3, o transcrito MANE Select é o NM_025136.4; para ACO2, o NM_001098.3; para WFS1, o NM_006005.3 [63].

A tabela mostra que a mesma variante pode surgir com nomes diferentes conforme o transcrito; por exemplo, a variante modificadora Ile382Met da literatura clássica é a Ile437Met do transcrito MANE. Uma revisão de 2025 grafa a variante Arg445His como «c.1334A>G», notação incorreta; a notação validada é c.1334G>A no NM_015560.3, equivalente a c.1499G>A no MANE [21, 63]. Do mesmo modo, uma carta de 2013 atribui às famílias dinamarquesas a variante c.2708_2711del no exão 27, citando o estudo de 2001; a fonte primária indica 2826delT no exão 28 [28]. A variante c.740G>A no exão 5b, descrita num homem com neuropatia ótica que recuperou parcialmente, está classificada no ClinVar como de significado incerto [64].

2.5. Variantes fundadoras

O efeito fundador dinamarquês de 2826delT explica a prevalência elevada na Dinamarca [28]. No sudeste da Sicília, três variantes de OPA1 foram encontradas em 48 doentes de nove famílias, e a variante c.869G>A (numeração do NM_015560) estava presente em 28 doentes de sete famílias com haplótipo comum, o que levou os autores a concluir que a prevalência local da doença é superior à dinamarquesa [65]. Na Finlândia, as oito variantes identificadas em 14 famílias eram quase todas privadas, sem variante principal [68], e no Norte de Inglaterra não foi encontrado fundador major [18]. Na síndrome de Costeff, a variante OPA3 c.143-1G>C é fundadora nos judeus iraquianos (secção 2.9).

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

A gravidade da perda visual na OPA1-DOA não se correlaciona de forma consistente com a localização ou o tipo de variante numa série finlandesa [1]. Em contrapartida, no Norte de Inglaterra as variantes missense associaram-se a pior resultado visual (acuidade final média de 1,83 logMAR face a 0,93 logMAR nas variantes truncantes, de deleção ou de splicing) [23, 69], e numa coorte de Viena com 108 doentes os portadores de missense tiveram piores resultados funcionais [70]. Na América do Norte não foi encontrada associação entre genótipo e resultado visual [23]. O risco de DOA plus é maior com variantes missense (razão de probabilidades, OR, 3,06; IC95% 1,44–6,49) e com variantes no domínio GTPase (OR 2,29; IC95% 1,08–4,82), embora a forma plus ocorra com todos os tipos de variante [11]. A audição depende do mecanismo: 9 de 11 doentes com variantes de haploinsuficiência tinham audição normal, enquanto 9 de 10 doentes com variantes missense tinham neuropatia auditiva [32].

A penetrância da OPA1-DOA, inicialmente estimada em 98%, varia entre famílias e variantes, de 100% com c.1065+1G>T a 43% com c.2708_2711del, quando avaliada com critérios clínicos [1]. Numa coorte australiana de 406 indivíduos de 17 genealogias, a penetrância foi de 82,5% nas famílias com recrutamento completo de irmãos e de 88% no conjunto dos portadores, com previsão de valores menores à medida que se identificam portadores assintomáticos [10]. As estimativas de revisão situam a penetrância entre 70% e 90% [18, 23]. A expressividade varia de acuidade normal a movimentos de mão na mesma família [56, 62].

2.7. OPA1 bialélica, semidominância e alelos modificadores

As variantes bialélicas de OPA1 causam doença mais grave do que as heterozigóticas. Uma doente com duas variantes missense no exão 8, cujos pais e irmãos heterozigóticos tinham doença ligeira, foi a primeira indicação de semidominância [1]. Dois irmãos com ataxia grave, hipotonia, dismotilidade gastrointestinal, disfagia e atrofia ótica precoce eram heterozigóticos compostos para p.(Ile382Met) e p.(Val903GlyfsTer3) (numeração do NM_015560), com mtDNA e cadeia respiratória normais [12]. A variante p.(Ile382Met), equivalente a p.(Ile437Met) no MANE, tem uma frequência alélica populacional de 0,06%, não causa doença isoladamente nem em homozigotia, mas modifica o fenótipo para uma forma plus grave em heterozigotia composta com uma variante patogénica; foi descrita em pelo menos 16 doentes com DOA [7]. A revisão de 2022 compilou 22 doentes com doença bialélica (21 publicados e o caso índice), quase todos com início antes dos três anos, atrofia ótica, ataxia e neuropatia periférica, e vários com atrofia cerebelosa; a maioria tinha p.(Ile437Met) em trans com uma variante truncante, de splicing (incluindo a intrónica profunda NM_130837.3:c.610+364G>A) ou missense, e dois doentes de famílias diferentes eram homozigóticos para a missense NM_130837.3:c.1180G>A p.(Ala394Thr) [7]. Os autores referem que a síndrome de Behr pode também resultar de variantes bialélicas em OPA3 ou em C12orf65 [7]. Foram também descritos dois irmãos com síndrome de Behr clássica e uma única variante heterozigótica no domínio GTPase, p.(Cys551Tyr) [7].

2.8. Outras doenças alélicas de OPA1

Além da ADOA, da DOA plus e da síndrome de Behr, OPA1 associa-se a síndromes de depleção do mtDNA: a forma recessiva MTDPS14B (OMIM 616896), encefalocardiomiopática, descrita numa única família (duas irmãs de pais árabes consanguíneos, homozigóticas para p.Leu534Arg, numeração do NM_015560.3:c.1601T>G, = NM_130837.3:c.1766T>G p.(Leu589Arg) no MANE) com encefalomiopatia infantil letal e miocardiopatia hipertrófica, em que não foi registada atrofia ótica, e a forma dominante MTDPS14A (OMIM 621481), com atraso psicomotor, hipotonia, espasticidade, convulsões e encefalopatia de tipo Leigh [5, 71]. A associação com síndrome de Leigh tem classificação ClinGen «moderada», e a OPA1 está registada como fator de suscetibilidade ao glaucoma de tensão normal (OMIM 606657) [5]. A OPA1 figura entre os genes do espetro ataxia-neuropatia e da síndrome SANDO (neuropatia atáxica sensitiva, disartria e oftalmoparesia), com POLG e TWNK [40].

2.9. OPA3: gene, proteína e dois mecanismos

O gene OPA3 (19q13.32) tem dois ou três exões consoante o processamento alternativo e codifica uma proteína de 179 aminoácidos (20 kDa) com expressão ubíqua, máxima no músculo esquelético e no rim [8, 9]. A localização da proteína foi descrita como membrana mitocondrial interna no GeneReviews de 2015 e como membrana externa na designação atual do NCBI («reguladora do metabolismo lipídico da membrana mitocondrial externa»); a função precisa continua por esclarecer [1, 5]. A variante fundadora da síndrome de Costeff, c.143-1G>C no aceitador de splicing do intrão 1, abole a expressão do mRNA nos fibroblastos, pelo que a doença recessiva resulta de perda de função [8, 9]. As variantes da ADOAC são missense heterozigóticas, e a análise de todas as variantes de OPA3 conhecidas mostrou enriquecimento de missense no fenótipo dominante e de perda de função na forma recessiva, o que sugere mecanismos distintos [72]. Nos fibroblastos de doentes com ADOAC, as mitocôndrias estão aumentadas e com cristas ligeiramente fragmentadas [25].

Uma variante OPA3 de novo foi também descrita com fenótipo dominante de atrofia ótica, catarata, lipodistrofia e neuropatia periférica [8]. Não foram descritas deleções ou duplicações de OPA3 como causa de doença [8]. A OMIM regista ainda, na forma recessiva, uma missense homozigótica p.(Leu11Gln), NM_025136.4:c.32T>A no ClinVar, em dois primos de uma família paquistanesa consanguínea, identificada por exoma [64, 74].

2.10. WFS1 dominante

A wolframina, codificada por WFS1 (4p16.1), é uma glicoproteína transmembranar do retículo endoplasmático; o seu défice provoca stress do retículo e perturba a homeostasia do cálcio, e a proteína expressa-se nas CGR e na glia do nervo ótico [33]. Duas variantes patogénicas em trans causam a síndrome de Wolfram clássica; uma variante heterozigótica, herdada ou de novo, causa a doença WFS1 não clássica, que inclui atrofia ótica com surdez, surdez de baixas frequências isolada (DFNA6/14/38), diabetes, catarata e, nas variantes de novo, diabetes neonatal com surdez congénita e catarata [33, 75]. A variante NM_006005.3:c.2590G>A p.(Glu864Lys) é um exemplo de variante dominante do espetro, classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar para surdez dominante e doença WFS1 [63, 64]. Algumas variantes surgem em heterozigotia composta na forma clássica e em heterozigotia simples na forma dominante, o que cria incerteza no aconselhamento de portadores [75].

2.11. ACO2, proteases m-AAA e outros genes

A aconitase mitocondrial, codificada por ACO2 (22q13.2), converte citrato em isocitrato no ciclo de Krebs; o seu défice reduz o fluxo do ciclo e o conteúdo de mtDNA, e os fibroblastos dos doentes respiram mal com citrato ou piruvato, defeito corrigido com outros intermediários do ciclo [5, 36]. As variantes bialélicas causam desde degenerescência cerebelo-retiniana infantil até atrofia ótica isolada de início tardio, sem correlação consistente entre atividade residual e gravidade [50, 76]. Em coortes europeias sem diagnóstico, 61 casos tinham variantes em ACO2, 50 deles monoalélicos, o que estabeleceu a forma dominante [36]. Uma série de 13 centros de França e da Grã-Bretanha (2021–2025) descreveu 55 doentes de 37 famílias, com 12 variantes novas, incluindo uma deleção do exão 9, e analisou separadamente os heterozigóticos compostos com a variante benigna NM_001098.3:c.220C>G p.(Leu74Val) [77].

A paraplegina (SPG7, 16q24.3) e a AFG3L2 formam o complexo protease m-AAA da membrana mitocondrial interna; a inativação do complexo reduz a atividade do complexo I e compromete o transporte axonal [37]. A doença por SPG7 é recessiva, mas foram descritas variantes heterozigóticas novas em SPG7 (sete) e AFG3L2 (oito) em doentes com atrofia ótica dominante isolada; as variantes de AFG3L2 que causam atrofia ótica situam-se em domínios diferentes dos da ataxia espinocerebelosa 28 [38]. O GeneReviews de SPG7 considera a herança dominante controversa e admite pseudodominância e hereditariedade em falta como explicações alternativas [37]. SSBP1 causa, por variantes dominantes ou recessivas, depleção do mtDNA com atrofia ótica e retinopatia variável ou doença multissistémica [40]. NR2F1 codifica um recetor nuclear órfão importante para o desenvolvimento do sistema visual; as variantes no domínio de ligação ao DNA causam fenótipo mais grave por efeito dominante-negativo [41].

Entre os genes descritos em 2026, a variante missense recorrente PPIB NM_000942.5:c.538C>T p.(Arg180Trp) segregou com atrofia ótica isolada de início adulto em 19 indivíduos de nove famílias austríacas, com morfologia mitocondrial alterada nos fibroblastos; o ClinVar classificava-a ainda como de significado incerto em outubro de 2026 [51, 64]. UCHL1 heterozigótico foi associado a síndrome neurológica dominante com atrofia ótica variável, ataxia espástica e neuropatia em duas famílias multigeracionais, diagnosticadas por reanálise de dados genómicos [52]. PHB1 (proibitina 1) é um gene candidato, com uma variante p.(Ser147Phe) numa família eslovena de três gerações e alteração da razão entre formas longas e curtas de OPA1 in vitro, associação que aguarda validação [53].

2.12. Arquitetura genética das neuropatias óticas hereditárias

Num laboratório de referência francês que estudou 2186 probandos, o diagnóstico molecular foi obtido em 27% (451/1680) dos referenciados por suspeita de neuropatia ótica dominante ou recessiva, e dez genes explicaram 96% dos casos positivos: OPA1, WFS1, ACO2, SPG7, MFN2, AFG3L2, RTN4IP1, TMEM126A, NR2F1 e FDXR [27]. Num painel de 22 genes aplicado a 1102 doentes, foram encontradas variantes patogénicas em 22%, 17% com transmissão dominante e 5% recessiva; OPA1 explicou a maioria das formas dominantes e ACO2 e WFS1 foram frequentes em ambas as formas de transmissão, e todos os genes positivos codificam proteínas de função mitocondrial [78]. A proporção da DOA atribuída a OPA1 depende da série: 57,6% das famílias com história familiar e 14% dos casos isolados no Norte de Inglaterra [69], 50% a 60% na reavaliação de 2013 [18], cerca de 75% segundo a revisão de 2012 [20] e mais de 60% em revisões de 2025 e 2026 [56, 59]. OPA3 explica cerca de 1% [20]. Cerca de um terço dos doentes com fenótipo de DOA fica sem diagnóstico molecular [56].

O PNDS francês das neuropatias óticas hereditárias não sindrómicas (centro de referência OPHTARA, fileira SENSGENE, julho de 2021), complementar ao PNDS da OPA1-DOA, distingue formas isoladas, formas «plus» com manifestações extraoculares discretas e formas sindrómicas, excluídas do seu âmbito, e sublinha que a fronteira depende da genética: o mesmo gene (por exemplo ACO2) pode dar neuropatia ótica isolada ou um quadro neurológico com hipotonia, epilepsia e perda da marcha, e uma forma pode parecer isolada durante anos [79]. Cerca de 20 genes causam formas isoladas, com transmissão dominante, recessiva ou mitocondrial e formas ligadas ao X excecionais; a prevalência da maioria é desconhecida, e a da neuropatia de Leber é estimada em 1/50 000 [79].

Tabela 2.12a — Genes de neuropatia ótica hereditária isolada ou sindrómica listados no PNDS francês (2021), excluindo OPA1 [79]

O PNDS escreve MGCA3 para o gene OPA3 e YME1L para YME1L1; usam-se os símbolos HGNC. Os loci OPA2, OPA4, OPA6 e OPA8 continuam sem gene identificado nas fontes do PNDS [79].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes dos dados clínicos

Os dados sobre a OPA1-DOA vêm de coortes familiares escandinavas (Kjer, Dinamarca, 1996; Puomila, Finlândia, 2005), de estudos de base populacional e multicêntricos britânicos (Yu-Wai-Man, Norte de Inglaterra, 2010 e 2013), de coortes australianas (Cohn, 2007 e 2008), norte-americanas (2011), italianas (Bolonha e Siena), francesas (Angers) e austríacas (Viena), e de uma revisão sistemática com meta-análise de 2025 [10, 18, 23, 69]. Nenhum tratamento modificador da doença está autorizado, pelo que estes dados descrevem a história natural; a única exceção são os doentes tratados com idebenona na coorte de Bolonha, cujos resultados são apresentados na secção 7 [30]. Os dados sobre a síndrome de Costeff vêm sobretudo de Israel (Elpeleg 1994, 36 doentes; Yahalom 2014, 28 doentes; Huna-Baron 2022, nove doentes) [8, 26, 43].

3.2. Função visual na OPA1-DOA

A perda visual começa de forma insidiosa na primeira década, classicamente entre os 4 e os 6 anos; nas formas ligeiras a acuidade pode manter-se normal até ao início da idade adulta [1]. Num estudo de ligação em famílias britânicas, os sintomas começaram antes dos 10 anos em apenas 58% dos afetados, e em duas famílias do centro dos EUA a perda visual foi mais grave nos homens do que nas mulheres [57]. No Norte de Inglaterra, a idade média de início dos sintomas foi de 7 anos (desvio-padrão de 3,9) e 80% dos doentes eram sintomáticos aos 10 anos; numa coorte norte-americana de 32 doentes, a idade média de início foi de 10,3 anos e 90% eram sintomáticos antes dos 20 anos [23]. A perda é bilateral e habitualmente simétrica (simétrica em 80% dos doentes do Norte de Inglaterra), ocasionalmente assimétrica [1, 23]. O défice é em regra moderado, entre 6/10 e 2/10, mas varia entre cegueira legal e um défice tão ligeiro que a doença fica subdiagnosticada [1]. O protocolo nacional francês (PNDS) de 2021 situa a acuidade habitual entre 2/10 e 6/10 e a cegueira legal abaixo de 1/20; as formas graves são em regra reconhecidas na infância, e as formas frustes só no adulto, por exame de rotina ou no inquérito familiar de um caso índice, o que justifica examinar todos os membros da família [2]. No Norte de Inglaterra, a acuidade média de Snellen foi de 20/173, com amplitude de 20/20 a movimentos de mão [69]; na Austrália, a acuidade mediana dos portadores foi de 20/70 (de 20/16 a movimentos de mão) [10]; numa série finlandesa, 36% dos afetados tinham deficiência visual segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde [68]. Uma revisão de casos refere que, na maioria, a acuidade decimal estabiliza perto de 0,1 [67].

O campo visual mostra escotoma central, cecocentral ou paracentral, grande nas formas graves, com periferia normal e por vezes inversão das isópteras vermelha e azul [1]. Numa análise de 144 doentes italianos (280 olhos) com 8 arquétipos de campo visual, o escotoma central ou cecocentral teve o maior peso (24%), seguido dos defeitos superiores (13%), e a gravidade associou-se ao subtipo de variante [80]. A discromatopsia adquirida azul-amarela (tritanopia) é o padrão clássico, mas a discromatopsia difusa inespecífica é frequente [1]. O eixo azul-amarelo é um elemento de orientação para OPA1, porque nas outras neuropatias óticas, incluindo as outras atrofias óticas dominantes, o eixo de confusão é em geral vermelho-verde [2]. Além do escotoma central ou cecocentral com isópteras periféricas preservadas, podem surgir outros defeitos, e um defeito central bitemporal obriga a excluir uma lesão do quiasma [2]. O reflexo pupilar à luz mantém-se [24]. Uma recuperação visual espontânea não está documentada na OPA1-DOA, com exceção da variante c.740G>A no exão 5b descrita num homem de 23 anos que perdeu visão em três meses (20/200 e 20/100) e recuperou para 20/30 e 20/25 seis meses depois [1, 24, 30].

3.3. Disco ótico, OCT e eletrofisiologia

A palidez do disco ótico é o sinal cardinal, bilateral e simétrica, temporal em metade dos doentes e global na outra metade; uma escavação profunda foi descrita em 21% dos olhos, e a palidez do anel neurorretiniano é frequente, por vezes com crescente cinzento pigmentado temporal [1]. Nos idosos e nas formas graves a papila pode estar totalmente atrófica, e nos portadores assintomáticos ou paucissintomáticos a atrofia pode não ser visível na fundoscopia, embora o OCT detete perda axonal e de células ganglionares maculares [2]. Num estudo da morfologia do disco, 78% dos doentes tinham uma escavação temporal em cunha e todos os olhos tinham palidez do anel neurorretiniano temporal, crescente cinzento-ardósia e algum grau de atrofia peripapilar [57]. O OCT mostra adelgaçamento da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) peripapilar, predominante no setor temporal e no feixe papilomacular, com preservação relativa do setor nasal, e adelgaçamento da camada de células ganglionares (CCG) macular, com camadas externas normais [20, 24, 56]. Os potenciais evocados visuais (PEV) estão ausentes ou atrasados e com amplitude reduzida, e o eletrorretinograma padrão (PERG) mostra redução da onda N95 com P50 normal, o que localiza a lesão nas CGR [1]. O eletrorretinograma de campo total é normal [24, 67].

3.4. História natural da acuidade visual

A perda visual progride lentamente, com longos períodos de estabilidade [30]. A revisão sistemática de 2025 reuniu sete estudos longitudinais com confirmação genética e seguimento de pelo menos 12 meses; os dados estão resumidos na tabela [23].

A meta-análise de quatro estudos (Kjer 1996, Puomila 2005, Yu-Wai-Man 2010 e 2011) estimou um declínio anual combinado de 0,022 logMAR (IC95% −0,008 a 0,052; p=0,155), não significativamente diferente de zero, com heterogeneidade baixa; este valor equivale a cerca de uma letra ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) por ano [23]. No Norte de Inglaterra, 67,4% dos doentes pioraram durante o seguimento, com perda média de 0,032 logMAR por ano (0 a 0,171), e a acuidade foi pior acima dos 40 anos [23, 69]. Na Austrália, os doentes com mais de 40 anos tinham acuidade média pior (6/23,3 contra 6/12,9) [23]. Na maior família descrita, com 34 portadores seguidos longitudinalmente no oeste de França, a perda mediana foi de 0,018 logMAR por ano (0,18 logMAR por década) e a acuidade correlacionou-se com a espessura da CFNR e da CCG e, moderadamente, com a idade [62]. Uma revisão refere que a perda pode progredir da puberdade até à idade adulta e depois tornar-se muito lenta [20]. Os estudos longitudinais de 2025 a 2026 sugerem que os défices estruturais podem estar quase completos cedo na vida, o que dificulta o uso da acuidade como desfecho de ensaios de estabilização [23, 81].

3.5. Biomarcadores estruturais e séricos

A perda anual da CFNR na família francesa foi de 1,13 µm no setor temporal, 0,70 µm no superior e 0,50 µm no inferior, com o setor nasal estável [62]. Na coorte de Viena (108 doentes, 57 variantes, 23 novas), a espessura da CFNR peripapilar e da CCG macular determinou a função visual em modelos de efeitos mistos, com deterioração média de 0,1 logMAR por cada 3,2 µm de redução da CCG macular; a CCG macular e a sensibilidade no subcampo do feixe papilomacular foram os parâmetros mais informativos [70]. A cadeia leve dos neurofilamentos sérica não diferiu entre 22 doentes e 22 controlos (mediana de 7,39 contra 5,86 pg/mL; p=0,405) e não se correlacionou com a acuidade nem com a CFNR [82]. Num estudo comparativo com a neuropatia de Leber em fase crónica, a ADOA mostrou dano mais disperso da CFNR, incluindo fibras nasais, e a neuropatia de Leber perda mais profunda da CCG e do feixe papilomacular [83].

3.6. Audição

A hipoacusia é a segunda manifestação mais prevalente na OPA1-DOA [32]. Trata-se de neuropatia auditiva, com potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC) ausentes ou anormais e otoemissões acústicas preservadas, o que localiza a lesão nas dendrites terminais do nervo auditivo; a dificuldade de compreensão da fala é desproporcionada ao audiograma [32, 84]. A surdez varia de grave congénita a subclínica [1]. Numa série de 452 probandos chineses com neuropatia auditiva (2003–2020), 7 (1,55%) tinham variantes de OPA1, com início antes da segunda década em todos, missense em 6 de 7 e hipoacusia grave a profunda em 4 de 7; num doente seguido 10 anos, a perda nas frequências da fala foi de 2,74 dB por ano [85].

3.7. DOA plus

Na série multicêntrica de 104 doentes de 45 famílias, as complicações neurológicas extraoculares atingiram até 20% dos portadores; a surdez neurossensorial bilateral de início na infância tardia ou no adulto jovem foi a mais frequente, seguida, a partir da terceira década, de ataxia, miopatia, neuropatia periférica e oftalmoplegia externa progressiva; foram descritas apresentações de paraparesia espástica semelhante a paraplegia espástica hereditária e de doença semelhante a esclerose múltipla, e a DOA plus associou-se a pior resultado visual [11]. O GeneReviews de 2015 indicava «até 10%» de formas extraoculares, com miopatia proximal em 35%, ataxia cerebelosa e sensitiva do adulto em 29% e neuropatia axonal em 29% dos doentes com DOA plus, sem denominadores [1]. A síntese da OMIM da série de 2010 indica, a seguir à neuropatia ótica (85,6%), surdez neurossensorial em 62,5%, oftalmoplegia externa progressiva em 46,2%, miopatia em 35,6%, ataxia em 29,8% e neuropatia periférica em 29,8%, valores que coincidem com os do GeneReviews [86]; as revisões posteriores retomam o valor de cerca de 20%, que se baseia na série de 2010 com denominadores conhecidos [20, 59, 75]. O PNDS francês de 2021 adota também os 20%, situa o aparecimento das manifestações auditivas habitualmente na terceira década e o das neurológicas na quarta, e refere que, de forma excecional, os sinais neurológicos precedem a neuropatia ótica [2]. As oito pessoas de seis famílias descritas em 2008 tinham surdez, ataxia, polineuropatia sensitivo-motora axonal, oftalmoplegia externa crónica e miopatia mitocondrial com fibras COX-negativas e «ragged red», com deleções múltiplas do mtDNA no músculo em todas [46]. A variante p.(Arg445His) ilustra a variabilidade: associa-se a neuropatia auditiva, ptose e oftalmoplegia em algumas famílias, a atrofia ótica com surdez sem ptose noutra, e foi encontrada num homem japonês de 21 anos sem surdez [1]. Uma família britânica com a variante c.869G>A p.(Arg290Gln) tinha dois portadores com surdez e neuropatia [18].

3.8. Síndrome de Behr e doença OPA1 bialélica

A doença bialélica apresenta-se no primeiro ano de vida ou nos primeiros anos com atrofia ótica grave, nistagmo, ataxia e neuropatia periférica; algumas crianças têm atrofia cerebelosa, hipoplasia do quiasma e dos nervos óticos, leucomalácia periventricular, dismotilidade gastrointestinal ou catarata congénita, e a acuidade varia de 0,2 a perceção luminosa ou cegueira [7, 12]. As manifestações neurológicas da síndrome de Behr progridem na segunda e terceira décadas [7]. A ataxia, a espasticidade, os sinais piramidais, o défice intelectual e a perda da sensibilidade cordonal posterior são os traços neurológicos mais referidos [5, 8]. Nos 22 doentes da revisão de 2022, as convulsões foram registadas em dois, um lactente com início no primeiro mês e o caso índice, que teve epilepsia intratável e lesões de tipo acidente vascular cerebral metabólico (secção 10) [7].

3.9. ADOAC e espetro dominante de OPA3

A ADOAC associa atrofia ótica dominante a catarata precoce ou infantil, mas cada uma pode surgir sem a outra; a acuidade é em regra pior do que 20/40, com atingimento do feixe papilomacular, e alguns doentes têm surdez neurossensorial [5, 22]. Na família francesa original, a catarata era muitas vezes reconhecida na primeira década, a doente mais velha (83 anos) referia défice visual desde a infância com agravamento por volta dos 28 anos, e os dois doentes mais velhos tinham tremor ligeiro dos membros superiores, um deles com rigidez extrapiramidal ligeira [45]. Na série britânica de 2015, a variante p.(Gln105Glu) foi encontrada em duas de 75 famílias com neuropatia ótica; um doente não tinha catarata aos 38 anos e outro mantinha acuidade normal na quinta década [22]. A forma «ADOAC plus» foi descrita numa família com sete afetados e um caso esporádico: catarata precoce em sete, dismotilidade gastrointestinal em oito e neuropatia periférica possível ou confirmada em sete; noutra família, quatro afetados tinham baixa visão precoce, três dismotilidade gastrointestinal e dois neuropatia e catarata; menos frequentes foram a disautonomia (três), a hipoacusia (três) e a pancreatite recorrente (um) [25]. A neuropatia era axonal, e a biópsia do nervo sural mostrou perda de fibras mielinizadas grandes e pequenas [25]. Uma família com catarata congénita, surdez e neuropatia sem atrofia ótica mostra que a atrofia ótica não é obrigatória na doença por OPA3 [72]. Foi descrito um homem de 33 anos com atrofia ótica unilateral por variante OPA3 nova (secção 10.3) [73].

3.10. Síndrome de Costeff

A apresentação ocorre nos primeiros 10 anos, com diminuição da acuidade visual ou coreoatetose; na segunda década surgem paraparesia espástica, ataxia ligeira e, ocasionalmente, défice cognitivo ligeiro, com curso relativamente estável [8]. Na descrição original de 1989, os 19 doentes tinham atrofia ótica infantil e doença do movimento extrapiramidal precoce dominada pela coreia, e cerca de metade desenvolveu paraparesia espástica na segunda década [74]. Nos 36 doentes de Elpeleg (1994), duas crianças de 2 anos tinham acuidade aparentemente normal, 14 doentes de 3 a 21 anos tinham acuidade igual ou inferior a 6/21 e 20 doentes de 5 a 37 anos acuidade igual ou inferior a 3/60; algumas crianças tinham estrabismo, apraxia do olhar ou nistagmo horizontal de início infantil, e o eletrorretinograma era normal [8]. A disfunção extrapiramidal estava presente em 32 de 36, com incapacidade major em 17, e a espasticidade dependia da idade: ausente em 9 doentes de 2 a 12 anos e com incapacidade grave em 12 doentes de 9 a 26 anos; ataxia e disartria ocorreram em 18 de 36 [8]. O quociente de inteligência foi igual ou superior a 71 em 19 doentes, entre 55 e 71 em 13 e entre 40 e 54 em 4 [8]. Um estudo neuropsicológico de 16 adultos encontrou cognição global e aprendizagem intactas, mas o GeneReviews recomenda avaliação dos défices frontotemporais e executivos [8].

O estudo transversal de Yahalom (2014), com 28 doentes de 21 famílias e idades de 6 meses a 68 anos, mostrou que a ataxia e a coreia predominam na infância e não agravam com a idade, enquanto a disfunção piramidal aparece mais tarde e progride (correlação com a idade r=0,71; p<0,001), levando a paraparesia espástica; a maioria ainda caminhava depois da quinta década [26]. No estudo neuro-oftalmológico de nove doentes, a acuidade média foi de 1,4 logMAR (±0,8), a perda visual foi o sintoma inicial só em cinco, todos tinham sacadas dismétricas, sete nistagmo e quatro estrabismo, e o OCT mostrou adelgaçamento difuso da CFNR e da CCG, padrão diferente do predomínio papilomacular da OPA1 [43]. Foram descritas crises parciais num doente e estado de ponta-onda contínua do sono lento em dois; os pares cranianos, a sensibilidade e o coração são normais [8]. Quatro mulheres afetadas tiveram filhos saudáveis, e há doentes descritos na sétima década; a esperança de vida para além desta idade é desconhecida [8]. A concentração urinária de 3-metilglutacónico não se correlaciona com o dano neurológico [8].

3.11. Doença WFS1 dominante

A forma não clássica da doença WFS1 foi publicada em pelo menos 14 famílias; a maioria tem atrofia ótica isolada com surdez congénita, algumas famílias têm diabetes isolada ou combinada, e os achados parecem não progressivos, sem neurodegenerescência nem alterações na ressonância magnética (RM) [33]. Numa família dinamarquesa de três gerações seguida mais de 30 anos, quatro membros tinham atrofia ótica desde a infância com visão cromática e acuidade úteis até à sétima década e hipoacusia moderadamente grave [33]. Numa meta-análise de 86 doentes, 47% tinham atrofia ótica com hipoacusia e 44% diabetes; a hipoacusia surge na primeira década, a diabetes alguns anos depois e a atrofia ótica na segunda década [75]. Numa série neerlandesa e belga de 22 doentes, 82% tinham hipoacusia, 32% diabetes e 4 atrofia ótica isolada; em relação à OPA1-DOA, a discromatopsia era vermelho-verde, o OCT macular mostrava laminação anormal da camada plexiforme externa, o adelgaçamento da CFNR era mais generalizado e os PEV mais reduzidos e atrasados [34]. A síndrome de Wolfram clássica, com diabetes e atrofia ótica antes dos 16 anos em todos os doentes, é tratada na sua entrada própria [75].

3.12. ACO2

Na série franco-britânica de 2026, a idade mediana ao diagnóstico foi de 24 anos (intervalo interquartil 8–51), 67% eram homens, a acuidade mediana foi de 0,46 logMAR (20/63) e a gravidade variou de paucissintomática a cegueira legal; quatro doentes tinham alterações retinianas (três foveopatia, um retinite pigmentosa) [77]. A acuidade correlacionou-se com a CFNR (ρ −0,74), a CCG (ρ −0,60) e o desvio médio do campo (ρ −0,65), mas não com o sexo, a idade ou o tipo de variante [77]. Os casos recessivos são mais graves do que os dominantes, sem início significativamente mais precoce, e têm manifestações extraoculares em 27% contra 11% [36]. A degenerescência cerebelo-retiniana infantil começa entre os 2 e os 6 meses, com hipotonia axial, atetose, convulsões, ausência de aquisições e perda visual progressiva por atrofia ótica e retiniana, e RM com atrofia cerebelosa progressiva; a sobrevivência até aos 18 anos está documentada [5]. Foram publicados cerca de 100 doentes com défice de ACO2 até 2024 [87].

3.13. SPG7, AFG3L2, NR2F1 e SSBP1

O espetro SPG7 inclui ataxia espástica, ataxia espinocerebelosa e atrofia isolada do nervo ótico, com início médio aos 35,5 anos (±14,3) e amplitude da infância aos 72 anos; num estudo internacional de 241 doentes, a diminuição da acuidade passou de 7% para 14% entre dois exames separados por cerca de cinco anos [37]. As variantes bialélicas de perda de função associam-se a mais sinais piramidais e atrofia ótica [37]. A síndrome BBSOAS por NR2F1 combina atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, hipotonia, epilepsia e perturbação do espetro do autismo com défice visual congénito e não progressivo; numa série, a acuidade média foi de 0,64 logMAR (20/90), 77% tinham atrofia ótica, 46% nervos óticos pequenos ou inclinados, 55% défice visual cerebral e 45% nistagmo, e a RM mostra hipoplasia dos nervos e do quiasma óticos [41]. A doença por SSBP1 associa atrofia ótica a degenerescência retiniana variável e, nalguns doentes, a surdez, miocardiopatia hipertrófica, nefropatia e ataxia [40].

3.14. Qualidade de vida

Em 27 doentes de Barcelona com ADOA confirmada, a pontuação composta do questionário NEI-VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) foi de 74,1 e a do suplemento neuro-oftalmológico de 69,9; os domínios mais afetados foram a visão geral e as atividades de perto e de longe, e a acuidade associou-se de forma independente à pontuação composta [88].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Na criança

A OPA1-DOA deve ser considerada numa criança com perda visual bilateral, simétrica e indolor, de instalação lenta na primeira década, com escotoma central ou cecocentral, discromatopsia azul-amarela e palidez temporal do disco, sobretudo quando há história familiar de baixa visão com transmissão vertical [1, 24]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico: em 980 pessoas estudadas em França por suspeita de neuropatia ótica hereditária, cerca de metade dos heterozigóticos identificados eram casos isolados, e a penetrância incompleta, a expressividade ligeira e o não reconhecimento da doença nos progenitores explicam histórias familiares aparentemente negativas [1, 7]. Numa criança com surdez, a avaliação oftalmológica com fundoscopia deve procurar atrofia ótica, que aponta para OPA1 quando há neuropatia auditiva e para WFS1 quando há diabetes ou um perfil audiométrico de baixas frequências [89]. Um nistagmo de início no primeiro ano, com baixa visão e atraso motor ou ataxia, sugere doença bialélica de OPA1 [7]. A combinação de atrofia ótica precoce com coreoatetose numa criança de origem judaica iraquiana, ou de outra origem, sugere síndrome de Costeff [8]. Numa criança com défice visual desde o nascimento, discos pequenos e perturbação do neurodesenvolvimento, a hipótese é a síndrome BBSOAS por NR2F1, em que o défice não progride [41]. Uma catarata infantil bilateral cuja visão não melhora após a cirurgia deve levar a avaliar o nervo ótico e a considerar OPA3 [22].

4.2. No adolescente e no adulto

No adulto, a OPA1-DOA ligeira é frequentemente diagnosticada tarde. A escavação crónica do disco faz do glaucoma de tensão normal o principal diagnóstico alternativo, e dois irmãos inicialmente seguidos por glaucoma juvenil tinham uma variante de splicing de OPA1 herdada da mãe afetada [24, 66]. Um homem japonês com acuidade de 20/20, palidez temporal dos discos e adelgaçamento temporal da CFNR foi seguido durante anos como suspeito de glaucoma até ao diagnóstico molecular [67]. Uma perda visual de início na idade adulta, com acuidade relativamente preservada e escotoma central, deve levar a incluir ACO2, SPG7, AFG3L2 e PPIB na investigação [38, 51, 77]. Uma perda visual unilateral progressiva não exclui uma causa genética, mas exige primeiro a exclusão de compressão, inflamação e desmielinização [73]. Num adulto com sinais neurológicos, a principal alternativa a excluir é a esclerose múltipla, sobretudo a forma progressiva; a RM e, em caso de dúvida, a punção lombar com pesquisa dos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano permitem a distinção [2].

O PNDS francês descreve formas de evolução rápida, com perda grave em dias ou semanas e nadir em semanas ou meses (neuropatia de Leber), e formas crónicas lentamente progressivas, por vezes estáveis durante meses ou anos (OPA9); formas de início infantil (Leber, OPA3, OPA7, OPA9), da adolescência ou do adulto jovem (Leber mitocondrial ou recessiva, OPA9) e, excecionalmente, depois dos 60 anos [79]. As crianças queixam-se pouco e compensam bem, pelo que a doença deve ser procurada perante acuidade bilateral persistentemente abaixo do normal; a discromatopsia pode preceder a perda de acuidade; uma perda rápida, bilateral mas assimétrica, obriga a excluir com urgência causas compressivas e inflamatórias; e uma perda unilateral deve levar a recusar o diagnóstico de neuropatia hereditária até prova em contrário, embora a acuidade possa estar quase preservada num olho e as provas paraclínicas mostrarem o atingimento bilateral [79]. Entre as manifestações extraoculares, a hipoacusia é sobretudo infraclínica e deve ser procurada no interrogatório (as surdezes graves são raras fora de OPA1 e WFS1); as neurológicas incluem um quadro semelhante à esclerose múltipla (síndrome de Harding na neuropatia de Leber), neuropatia periférica, distonia, ataxia, síndrome piramidal, disartria, síndrome cerebelosa, tremor, epilepsia e défice ou regressão cognitiva; e as cardíacas, arritmias com taquicardia ou lipotimias, sobretudo na neuropatia de Leber, e valvulopatia mitral na OPA8 [79].

4.3. Sinais de alerta e situações urgentes

Uma perda visual subaguda, em semanas, num adulto jovem, sobretudo do sexo masculino, com envolvimento sequencial dos dois olhos, sugere neuropatia ótica hereditária de Leber, que é a principal alternativa [1]. A perda visual rápida, a dor à mobilização ocular, o edema do disco, a assimetria marcada ou os sinais neurológicos focais obrigam a excluir causas compressivas, inflamatórias, tóxicas e carenciais por RM e análises antes de atribuir a perda a uma atrofia ótica hereditária [1, 90]. Num portador de OPA1, o aparecimento de dificuldade de compreensão da fala, instabilidade da marcha, ptose, diplopia ou fraqueza proximal sugere DOA plus e requer avaliação audiológica e neurológica [11]. Na doença bialélica, os episódios de olhar fixo ou de crises epiléticas exigem eletroencefalograma, porque foram descritos estados de mal epilético super-refratários [7]. Não existe rastreio neonatal para nenhuma das entidades do artigo.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não há critérios diagnósticos formais validados para a ADOA. O GeneReviews de 2015 considerava sugestivos o início na infância, a perda visual bilateral e simétrica, o escotoma central ou cecocentral com periferia normal, a tritanopia, a palidez do disco, os PEV ausentes ou atrasados, a razão N95:P50 anormal no PERG e a história familiar dominante, e estabelecia o diagnóstico pela clínica ou pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em OPA1 [1]. Além do protocolo nacional francês descrito abaixo, o único consenso dedicado à ADOA localizado é o consenso chinês de 2024, elaborado pela China Alliance for Rare Diseases e pelo grupo de neuro-oftalmologia da Sociedade Chinesa de Oftalmologia, motivado pela frequência de diagnósticos clínicos e genéticos incorretos; o documento foi elaborado durante um ano, com várias rondas de pareceres independentes e discussão [91]. A parte de acesso livre do texto integral, em chinês, situa a prevalência mundial entre 1 em 10 000 e 1 em 50 000, enumera sete genes de ADOA (OPA1, OPA3, AFG3L2, SPG7, MFN2, DNM1L e SSBP1), atribui a OPA1 60% a 80% dos doentes e refere mais de 1000 variantes patogénicas na base de dados de variantes de OPA1; as recomendações de diagnóstico, tratamento e aconselhamento estão na parte do artigo reservada a assinantes e não puderam ser lidas [91]. Não foi localizada diretriz da ERN-EYE dedicada à ADOA. O PNDS francês de 2021, elaborado pelos centros de referência de neurogenética e de doenças mitocondriais de Angers com as redes BRAIN-TEAM, FILNEMUS e SENSGENE, não define critérios formais: o diagnóstico de neuropatia ótica é clínico, documentado pela perda de acuidade e de CGR (atrofia ótica na fundoscopia, défice central do campo, adelgaçamento da CCG no OCT e discromatopsia), reforçado por uma transmissão autossómica dominante clara na família e confirmado pela identificação de uma variante patogénica heterozigótica em OPA1 [2]. Na síndrome de Costeff, o diagnóstico assenta nos achados sugestivos e em variantes bialélicas em OPA3 [8]; no espetro WFS1, na identificação de uma variante heterozigótica (forma não clássica) ou de duas (forma clássica) [33].

5.2. Avaliação oftalmológica

A avaliação inclui acuidade visual melhor corrigida, visão cromática (com testes que avaliem o eixo tritan), campimetria automática (a partir dos 6 anos, aproximadamente), fundoscopia com dilatação, OCT da CFNR peripapilar e da CCG macular, reflexo pupilar e eletrofisiologia com PEV e PERG [5, 90]. A perimetria azul-amarela pode revelar disfunção subclínica quando a perimetria branco-branco é normal [67]. O PNDS francês detalha a avaliação inicial: avaliação ortóptica com acuidade com a melhor correção e pesquisa de ambliopia estrábica ou refrativa; refração sob cicloplegia na criança e no adulto jovem, para não ignorar um erro refrativo associado; tonometria; fundoscopia com dilatação e retinografia de grande campo; visão cromática com o teste 15 Hue saturado ou dessaturado, à procura do eixo de confusão azul-amarelo; perimetria cinética de Goldmann ou estática automatizada; e imagem multimodal do nervo ótico, com fotografias da papila, autofluorescência para excluir drusas da papila e distrofias retinianas hereditárias, OCT da CFNR peripapilar e da CCG macular, e OCT macular, que exclui diagnósticos alternativos e pode mostrar microquistos da camada nuclear interna, achado inespecífico comum a atrofias óticas de qualquer causa [2]. O PERG e os PEV de padrão e de flash ficam para os casos de dúvida diagnóstica, e a microperimetria objetiva a fixação excêntrica e delimita o escotoma [2]. O PNDS fixa nos 8 anos a idade a partir da qual o teste 15 Hue e a perimetria são exequíveis, enquanto a informação para doentes do Reino Unido situa a fiabilidade da perimetria a partir dos 6 anos, aproximadamente; a diferença reflete a capacidade de colaboração de cada criança e não uma divergência sobre o exame [2, 90]. A RM cerebral e das órbitas e as análises para excluir causas inflamatórias, nutricionais e tóxicas fazem parte da investigação inicial [90]. Nenhum teste não molecular confirma o diagnóstico, porque os achados são partilhados com a neuropatia de Leber, a doença por OPA3, a doença por WFS1 e o glaucoma de tensão normal [5].

O PNDS francês acrescenta regras práticas à avaliação: acuidade de longe e de perto após correção da ametropia, com escala ETDRS quando a acuidade é inferior a 1/20, distância de leitura registada se inferior a 33 cm, medida em posição primária (valor de referência para o organismo de avaliação da incapacidade) e em excentração, e prova do orifício estenopeico nas formas frustes (a ausência de melhoria aponta para causa não refrativa); defeito pupilar aferente relativo, que pode faltar nas formas bilaterais simétricas; tonometria corrigida pela paquimetria e análise da papila para excluir glaucoma, incluindo o de pressão normal; e retinografias seriadas sem sistemas tricromáticos, que alteram a cor da papila [79]. Na OCT, a redução do complexo de células ganglionares maculares é o primeiro sinal e a sua normalidade estrita deve fazer rever o diagnóstico; a camada de fibras peripapilares pode estar paradoxalmente espessada na fase precoce das formas rápidas (pseudoedema), pelo que uma primeira medição normal não exclui atrofia e deve ser repetida; e os portadores pouco sintomáticos mostram frequentemente redução moderada do complexo ganglionar com fibras ainda quase normais [79]. O campo visual faz-se olho a olho (24-2 automatizado, útil nos familiares aparentemente sãos; Goldmann quando a acuidade é baixa) e em binocular com o isóptero III4 para o pedido de reconhecimento da incapacidade e para planear a reabilitação; a discromatopsia adquirida é vermelho-verde do tipo I enquanto a função é razoável e sem eixo quando a acuidade é muito baixa, ao passo que o eixo azul-amarelo inicial sugere OPA1, e os álbuns pseudoisocromáticos de Ishihara devem ser evitados; a sensibilidade ao contraste cai primeiro nas frequências altas [79]. Os potenciais evocados visuais por flash e por padrão mostram aumento da latência de P2 e P100 e redução de amplitude, mesmo em fase infraclínica, e a sua normalidade estrita põe em causa o diagnóstico; o PERG (P50 e N95), o ERG multifocal e o ERG de campo total segundo a ISCEV excluem doença macular, distrofia de cones ou retinopatia difusa, sabendo que a neuropatia de Leber pode alterar as respostas dos cones [79]. O diagnóstico só se aceita depois de excluídas as causas oftalmológicas, neurológicas, tóxicas e carenciais, mesmo com história familiar: eletroforese das proteínas séricas, provas hepáticas e doseamento das vitaminas B1, B2, B3, B6, B9 e B12, do cobre e do zinco; RM encefálica (FLAIR 2D ou 3D, T1 com contraste) e das vias óticas anteriores (cortes coronais finos em T2 e T1 com supressão de gordura) desde a primeira consulta, repetida perante evolução atípica ou sintomas neurológicos, e TC sem contraste se a RM for normal; a RM medular só se justifica com sinais de mielite ou imagem sugestiva de doença inflamatória [79]. A imagem pode ser normal ou mostrar redução do calibre dos nervos óticos, hipersinais T2 dos nervos e do quiasma (centrais na neuropatia de Leber), raramente realce, hipersinais FLAIR da substância branca, calcificações dos gânglios da base e atrofia do tronco ou do cerebelo [79]. Na neuropatia de Leber o eletrocardiograma é sistemático e, se mostrar pré-excitação, bloqueio de ramo ou QT longo, segue-se cardiologia; fora da neuropatia de Leber e da OPA8 o eletrocardiograma só se pede com sintomas; a audiometria vocal em cabine, com teste no ruído (Hirsch, HINT), e a avaliação neurológica (potenciais somestésicos, eletromiograma) fazem-se perante sintomas ou genes com atingimento frequente [79].

5.3. Avaliação audiológica e neurológica

A audiometria tonal, os PEATC e as otoemissões acústicas identificam o padrão de neuropatia auditiva, que pode ser subclínico [1, 5]. Quando há suspeita de DOA plus, a avaliação neurológica pode incluir estudo da condução nervosa, lactato após exercício padronizado, frequentemente aumentado, e biópsia muscular, que mostra fibras COX-negativas, acumulação subsarcolémica de mitocôndrias e deleções múltiplas do mtDNA [5, 24]. Estas alterações musculares estão presentes mesmo em portadores com doença apenas ocular, pelo que a biópsia não distingue as duas formas [5, 11]. A cadeia leve dos neurofilamentos sérica não tem utilidade diagnóstica na DOA isolada [82].

O PNDS francês define a avaliação audiológica inicial por idade, porque a neuropatia auditiva é insidiosa e tratável mesmo com limiares tonais normais: antes dos 6 anos, audiometria subjetiva (tonal e vocal em silêncio) associada a audiometria objetiva (potenciais evocados auditivos e otoemissões acústicas ou produtos de distorção); a partir dos 6 anos e no adulto, audiometria subjetiva com audiometria vocal no ruído, seguida de audiometria objetiva se a inteligibilidade no ruído estiver alterada [2]. A avaliação neurológica inicial é feita por um pediatra na criança e por um neurologista no adolescente e no adulto, e procura síndrome extrapiramidal, síndrome cerebelosa, tremor, distonia, alterações oculomotoras, miopatia e neuropatia periférica; a neuropatia documenta-se por eletroneuromiografia [2]. A RM cerebral e orbitária, se possível com espectroscopia, procura atrofia cerebelosa de predomínio vermiano, alterações inespecíficas da substância branca, atrofia cortical e pico de lactato, exclui doenças inflamatórias do sistema nervoso central, sobretudo a esclerose múltipla, e serve de exame de referência mesmo sem sinais neurológicos; na criança, a indicação é discutida conforme o quadro e a possibilidade de a fazer sem anestesia geral [2].

5.4. Bioquímica: ácido 3-metilglutacónico

Na síndrome de Costeff, os ácidos 3-metilglutacónico e 3-metilglutárico urinários, doseados por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa, estão apenas ligeiramente aumentados; a excreção é variável, por vezes sobreposta à dos controlos, e deve ser interpretada com intervalos de referência do laboratório por idade e sexo [8]. Nas acidúrias 3-metilglutacónicas secundárias com excreção consistente, o 3-metilglutacónico urinário é superior a 40 mmol/mol de creatinina, enquanto no défice primário de AUH a soma de 3-metilglutacónico e 3-metilglutárico atinge 500 a 1000 mmol/mol de creatinina, com ácido 3-hidroxi-isovalérico, que distingue esta forma [55]. O 3-metilglutacónico urinário é marcador de defeitos da integridade da membrana mitocondrial interna (incluindo OPA3, TAZ, SERAC1, AGK, DNAJC19, TMEM70, CLPB, ATAD3A, HTRA2, MICOS13 e TIMM50) [40] e é um achado relativamente comum em crianças investigadas por doença metabólica [8]. Os portadores heterozigóticos têm excreção normal, pelo que o estado de portador não se determina por bioquímica [8]. Na doença por ACO2, a atividade da aconitase está muito reduzida em linfoblastos ou fibroblastos, mas o rastreio metabólico de rotina é normal, e um estudo metabolómico plasmático de oito doentes encontrou redução de cis-aconitato, isocitrato, 2-cetoglutarato, fosfoenolpiruvato e hidroxibutirato [5, 76].

5.5. Testes moleculares por ordem

A estratégia de 2015 propunha a pesquisa dirigida de c.2826delT na ascendência dinamarquesa, a sequenciação de OPA1 seguida de análise de deleções e duplicações e, se negativa, o estudo de OPA3 e das variantes comuns da neuropatia de Leber [1]. A prática atual favorece um painel NGS de neuropatias óticas hereditárias que inclua pelo menos OPA1, WFS1, ACO2, SPG7, MFN2, AFG3L2, RTN4IP1, TMEM126A, NR2F1 e FDXR, os dez genes que explicaram 96% dos diagnósticos num laboratório de referência, com análise de CNV [27]. O PNDS francês aceita como primeira linha o painel dos genes de neuropatias óticas hereditárias isoladas ou sindrómicas (cerca de 50 em 2021) ou o exoma [2]. A pesquisa das três variantes principais do mtDNA da neuropatia de Leber (NC_012920.1:m.11778G>A, m.3460G>A e m.14484T>C) deve ser feita em paralelo quando a apresentação é compatível, porque explicam 92% dos diagnósticos positivos nos referenciados por suspeita de Leber [27]. As deleções e rearranjos de OPA1 e ACO2, estimados em 12,9% dos doentes com ADOA no caso de OPA1, exigem MLPA ou análise de CNV [57, 62, 77]. Se o painel for negativo, o exoma ou o genoma e a reanálise periódica dos dados permitem identificar genes menos frequentes ou novos, como UCHL1 [1, 52]. Na síndrome de Costeff, a pesquisa dirigida de c.143-1G>C precede a sequenciação de OPA3 nos doentes de origem judaica iraquiana; noutros casos, sequenciação de OPA3, painel ou exoma [8].

Segundo o PNDS francês, o teste genético pode ser prescrito pelo geneticista, por um conselheiro em genética sob a sua responsabilidade ou por um oftalmologista com experiência em oftalmogenética capaz de interpretar o resultado, após informação e consentimento escrito (do representante legal nos menores sintomáticos e nos maiores incapazes), e os resultados entregam-se numa consulta própria; não deve ser testado nenhum menor assintomático, por não haver tratamento preventivo [79]. Como nenhum quadro é patognomónico de um gene, recomenda-se um painel NGS de todos os genes de neuropatia ótica isolada, sobretudo nas formas progressivas, e, nas formas de início brusco ou com transmissão materna, a sequenciação completa do ADN mitocondrial, que é uma análise distinta, embora possa ser feita em conjunto; o rendimento é de cerca de um terço, os painéis revelam variantes de significado incerto que o estudo de segregação ajuda a classificar, uma análise negativa justifica reanálise após alguns anos e o exoma em trio é uma opção nas formas familiares, embora as neuropatias óticas não fossem pré-indicação do Plano França Medicina Genómica 2025 [79]. Confirmado o diagnóstico numa família, todos os familiares devem ter exame oftalmológico e só os que mostrem alterações sugestivas fazem teste genético [79].

5.6. Rendimento e limites dos testes

O rendimento global dos painéis nas neuropatias óticas hereditárias situa-se entre 22% e 30% [27, 78]. Nas séries antigas de sequenciação de OPA1, foi encontrada uma variante em 8 de 9, 10 de 14 e 17 de 19 famílias e em 4 de 8 casos isolados [1]; num estudo de 94 doentes europeus, em 47% das famílias [61]; e no estudo de base populacional do Norte de Inglaterra, em 57,6% dos probandos com história familiar e 14% dos casos isolados [69]. Estas proporções descrevem séries com seleção clínica e não equivalem à sensibilidade clínica de um teste numa população não selecionada. A sequenciação exónica não deteta variantes intrónicas profundas, como a inserção Alu no intrão 7 ou a variante c.610+364G>A descrita na doença bialélica, nem deleções de vários exões, como a deleção de 10 kb dos exões 30 e 31 [1, 7, 62]. Na síndrome de Costeff, a sequenciação deteta todas as variantes conhecidas, e na doença WFS1 deteta mais de 95%, com três deleções intragénicas descritas [8, 33]. Um resultado negativo não exclui uma neuropatia ótica hereditária: cerca de um terço dos doentes com fenótipo de DOA fica sem diagnóstico [56].

5.7. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_130837.3 para OPA1, NM_025136.4 para OPA3), a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) com a equivalência à numeração histórica quando relevante, a zigosidade e a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [63, 64]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [1, 33]. O estudo de segregação é útil, mas deve considerar a penetrância incompleta: um progenitor clinicamente normal pode ser portador, e o exame oftalmológico completo, com OCT e eletrofisiologia, revela por vezes doença ligeira não reconhecida, como na mãe do caso descrito na secção 10 [5, 7]. A identificação de duas variantes de OPA1 obriga a determinar a fase e a avaliar se uma delas é um alelo hipomórfico conhecido, como p.(Ile437Met) [7]. Algumas variantes de splicing podem ser classificadas com base no critério de perda de função (PVS1) e em previsões computacionais concordantes, como a c.2331+2T>G [67].

5.8. Algoritmo prático

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Após a identificação da variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis na OPA1-DOA, mas o aconselhamento é complicado pela penetrância incompleta e pela expressividade variável, que impedem prever a gravidade [1, 24]. Na síndrome de Costeff, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é molecular; o doseamento de 3-metilglutacónico e 3-metilglutárico no líquido amniótico não é fiável [8].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Neuropatia ótica hereditária de Leber

A neuropatia de Leber é o principal diagnóstico diferencial. Afeta adultos jovens, com predomínio masculino, e causa perda visual bilateral subaguda e indolor; os dois olhos são atingidos em simultâneo em até 25% dos doentes e o segundo olho é em regra atingido em seis meses; a acuidade desce até contar dedos na maioria, com escotoma centrocecal permanente, e 90% dos doentes têm uma das variantes m.11778G>A, m.3460G>A ou m.14484T>C [1, 96, 97]. A comparação com a variante m.11778G>A mostra uma perda mais rápida e até 20% de recuperação espontânea parcial, que não se observa na OPA1-DOA [23]. Em fase crónica, a neuropatia de Leber mostra perda mais profunda da CCG e do feixe papilomacular e a ADOA um dano mais disperso que inclui fibras nasais [83]. A forma infantil da neuropatia de Leber pode ter envolvimento unilateral prolongado, quase sempre com estrabismo infantil [73]. O PNDS francês de 2021 é o único dos dois protocolos franceses que trata a neuropatia de Leber: idebenona (Raxone®) autorizada para adolescentes e adultos qualquer que seja a variante mitocondrial, dispensada em farmácia hospitalar, com a dose de 900 mg/dia do consenso internacional de 2017 nos doentes com início há menos de 18 meses, durante pelo menos 12 meses e mantida 6 meses após o planalto se houver melhoria, sem novo ciclo após mais de 18 meses de tratamento a dose eficaz; lenadogeno nolparvovec por injeção intravítrea única, em autorização temporária de utilização nominativa, para a variante m.11778G>A com início há menos de 1 ano; eletrocardiograma sistemático; e seguimento a cada 4 meses no primeiro ano, a cada 6 meses durante os 18 meses seguintes e depois a cada 2 a 3 anos [79]. A neuropatia de Leber tem diagnóstico, tratamento, situação regulamentar (lenadogeno nolparvovec) e aconselhamento próprios.

6.3. Glaucoma de tensão normal

A escavação frequente do disco na OPA1-DOA crónica faz do glaucoma de tensão normal o principal diferencial no adulto [24]. A OPA1-DOA distingue-se pela perda centrada no feixe papilomacular com preservação nasal no OCT, pelo escotoma central ou cecocentral, pela discromatopsia e pelo início na infância [1, 24]. As duas doenças podem coexistir: num de dois irmãos com variante de OPA1, a pressão intraocular estava elevada aos 11 anos, configurando glaucoma juvenil concomitante [66].

6.4. Síndrome de Costeff e síndrome de Behr

A síndrome de Behr por OPA1 e a síndrome de Costeff podem ser clinicamente indistinguíveis. A ataxia é obrigatória na síndrome de Behr e ausente em cerca de metade dos doentes com Costeff, e a maioria dos doentes com Behr não tem disfunção extrapiramidal; só a excreção aumentada de 3-metilglutacónico e 3-metilglutárico distingue as duas com segurança [8]. Como a alteração urinária pode escapar à análise de rotina dos ácidos orgânicos, parte dos casos antigos de «síndrome de Behr» com estudo metabólico normal pode ter correspondido a acidúria 3-metilglutacónica tipo III [98]. O OCT difuso da síndrome de Costeff difere do padrão papilomacular da doença por OPA1 [43].

6.5. Outras acidúrias 3-metilglutacónicas

A tabela seguinte, adaptada do GeneReviews da síndrome de Costeff, resume as doenças hereditárias com 3-metilglutacónico urinário aumentado e os traços que as distinguem [8]. A síndrome de Barth, ligada ao X, causa miocardiopatia dilatada no primeiro ano de vida ou no período pré-natal, neutropenia e miopatia, e é diagnosticada pela razão monolisocardiolipina/cardiolipina em gota de sangue; tem entrada própria no manual [93].

6.6. Espetro WFS1

A doença WFS1 dominante distingue-se da OPA1-DOA pela surdez congénita ou de baixas frequências, pela diabetes e pela catarata, e no exame pela discromatopsia vermelho-verde, pela laminação anormal da camada plexiforme externa no OCT macular e pelo adelgaçamento mais generalizado da CFNR [33, 34]. Na síndrome de Wolfram clássica, a atrofia ótica é universal e evolui para acuidade de 3/60, a diabetes é a primeira manifestação, a diabetes insípida central atinge 72%, a surdez de agudos cerca de 66% e a disfunção urinária 60% a 90% [75]. O consenso italiano de 2025 inclui a OPA1-DOA no diagnóstico diferencial da síndrome de Wolfram e atribui-lhe ausência de diabetes, palidez bilateral simétrica com início entre os 4 e os 6 anos, neuropatia auditiva e sinais neurológicos em cerca de 20% [75].

6.7. Atrofia ótica noutras doenças neurológicas e metabólicas

A atrofia ótica é um sinal de várias doenças neurológicas hereditárias: ataxia de Friedreich e ataxia espinocerebelosa de início infantil [99, 100], paraplegias espásticas hereditárias complicadas, incluindo a SPG7 [101], doença de Charcot-Marie-Tooth, em que se recomenda avaliação oftalmológica para retinopatia pigmentar ou atrofia ótica [102], e síndrome cérebro-óculo-fácio-esquelética, com catarata e microcórnea [103]. Entre as doenças mitocondriais, a síndrome de Leigh, o défice primário de coenzima Q10, a MELAS e a MERRF podem incluir atrofia ótica [40]; na MELAS, a atrofia ótica surge em menos de 25% dos doentes [104]. O défice de biotinidase associa atrofia ótica, perda auditiva, ataxia, neuropatia e paraparesia espástica a crises epilépticas e alterações cutâneas; é tratável com biotina (5–10 mg/dia no défice parcial e 10–20 mg/dia no défice profundo), mas a perda auditiva e a atrofia ótica podem tornar-se resistentes à terapêutica quando o tratamento é tardio, o que justifica excluí-lo numa criança com atrofia ótica e surdez [105]. A síndrome de Leigh, a MELAS e o défice de biotinidase entram no diferencial. Nas doenças do tráfego celular, a atrofia ótica faz parte das síndromes associadas a CDC42, TBCE, ATP8A2, ATP1A3 e PCLO [94]. As paraplegias espásticas, a ataxia de Friedreich e a doença de Charcot-Marie-Tooth entram igualmente no diferencial.

6.8. Neuropatias óticas adquiridas

As neuropatias óticas carenciais (proteínas, vitaminas do complexo B, folato) por fome, má absorção ou alcoolismo, a neuropatia tóxica associada ao tabaco e ao álcool, e as neuropatias por etambutol, metanol, etilenoglicol, cianeto, chumbo, monóxido de carbono e outros fármacos podem imitar uma atrofia ótica hereditária [1]. Na perda visual unilateral, a RM e os anticorpos anti-aquaporina 4 e anti-glicoproteína da mielina dos oligodendrócitos excluem doenças desmielinizantes [73].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e recomendações disponíveis

Nenhum medicamento está autorizado nos Estados Unidos ou na União Europeia para a atrofia ótica dominante ou para as outras entidades deste artigo, e o tratamento é de suporte [21, 56, 106]. Não foi localizada diretriz europeia supranacional ou americana dedicada à ADOA; a nível nacional, existe o PNDS francês de 2021, e o consenso chinês de 2024 abrange o diagnóstico, os princípios de tratamento e o aconselhamento, mas as suas recomendações estão numa parte do artigo reservada a assinantes [91]. As recomendações disponíveis vêm do GeneReviews retirado (2015), de revisões de peritos (La Morgia 2014; Lenaers 2012; Britton 2025; Wong 2026), do GeneReviews da síndrome de Costeff e do consenso italiano sobre o espetro WFS1 [1, 8, 20, 24, 75]. Estas fontes concordam na reabilitação visual, na vigilância oftalmológica e auditiva e no aconselhamento genético; divergem quanto à idebenona, que as revisões descrevem como opção fora de indicação com evidência fraca e que nenhuma diretriz recomenda, posição explícita do PNDS francês [2, 5, 56]. O PNDS francês de 2021 (Haute Autorité de Santé) é a única recomendação nacional europeia dedicada à OPA1-DOA localizada; trata apenas a forma dominante, deixando de fora as formas recessivas sindrómicas [2]. Os seus objetivos terapêuticos são a abordagem global do doente e da família, abrandar ou compensar os défices sensoriais (visual e por vezes auditivo) e neurológicos, permitir a escolaridade em boas condições, manter o adulto no posto de trabalho e favorecer a inserção escolar e socioprofissional; a coordenação cabe a um médico do centro de referência ou de competência, com o médico assistente ou o pediatra, que coordena o seguimento pelos especialistas, verifica se o inquérito genético familiar foi feito e vigia o aparecimento de sinais neurossensoriais [2]. O PNDS declara que nenhum tratamento tem eficácia comprovada na doença, além da correção ótica e do implante coclear na surdez grave, e não propõe nenhum medicamento para uso fora da autorização de introdução no mercado [2, 32].

O PNDS francês das neuropatias óticas hereditárias não sindrómicas conclui que só a neuropatia de Leber dispõe de tratamentos autorizados ou em acesso nominativo, que nenhum fármaco impediu até hoje a perda visual do segundo olho e que a prescrição não dispensa a reabilitação de baixa visão; para as outras formas não há terapêutica reconhecida, a idebenona não tem interesse fora das variantes do ADN mitocondrial, as vitaminas e os antioxidantes (C, B2, B3, B12, ácido fólico) só se justificam perante carência, e o EPI-743, a brimonidina e a ciclosporina não mostraram eficácia; alguns autores propuseram a dieta cetogénica pelo mecanismo mitocondrial, sem evidência de benefício [79]. Os objetivos são compensar os défices sensoriais e de equilíbrio, prestar cuidados globais ao doente e à família e favorecer a inclusão escolar e socioprofissional, com coordenação por um médico do centro de referência ou de competência [79].

Tabela 7.1a — Divergências entre o PNDS das neuropatias óticas hereditárias (2021) e outras fontes [1, 2, 79]

7.2. Reabilitação visual e apoio educativo

A gestão do défice visual inclui a correção do erro refrativo, a consulta de baixa visão, as ajudas óticas e eletrónicas (lupas, ampliação, leitores de ecrã e conversão de texto em voz) e as tecnologias de apoio [1, 90]. As crianças beneficiam de acompanhamento por pediatria do desenvolvimento e de serviços de apoio educativo para deficiência visual, e, nas formas graves, de aprendizagem de braille e treino de orientação e mobilidade com bengala, como no caso descrito na secção 10 [7, 90]. Os adultos podem ser registados como deficientes visuais quando cumprem os critérios nacionais e beneficiam de apoio no emprego [90]. As mesmas medidas aplicam-se à doença WFS1 e à SPG7, nesta última com prismas ou cirurgia para estrabismo e diplopia [33, 37].

O PNDS francês organiza a reabilitação do défice visual por profissional, com decisão individual conforme o grau do défice, as suas repercussões e os recursos de cada centro; o objetivo é otimizar a visão residual [2]. A tabela resume as funções e as ajudas técnicas descritas.

Fonte: PNDS francês, com base num relatório da Sociedade Francesa de Oftalmologia de 2020 [2].

O PNDS sublinha a necessidade frequente de apoio psicológico ao doente e aos familiares perante a perda de visão e, porque muitos doentes estão em idade ativa, o seguimento por um assistente social e a participação da medicina do trabalho na manutenção ou no regresso ao emprego, com possível parecer de um serviço hospitalar de patologia profissional [2]. Na deficiência visual moderada isolada, o doente é orientado para um ortoptista e um ótico especializados em baixa visão perto da residência; na deficiência grave, na cegueira ou na deficiência moderada associada a surdez ou a doença neurológica, prefere-se a reabilitação multidisciplinar num centro de reabilitação para deficiência visual [2]. Como a visão periférica está em regra preservada, o grau de deficiência e o acesso a apoios definem-se sobretudo pela acuidade, segundo a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Council of Ophthalmology resumida na tabela; uma avaliação de baixa visão pode justificar apoio mesmo acima do limiar de 3/10 [2].

Fonte: PNDS francês, com base nos critérios da OMS (2014) e do International Council of Ophthalmology (2002) [2].

O PNDS francês organiza a compensação visual em torno da classificação da OMS adotada em França, que considera dois critérios funcionais, a acuidade e o campo, e que deve ser completada pela visão de perto, pela sensibilidade ao contraste, pela visão das cores, pela sensibilidade à luz, pelas outras capacidades sensoriais e pelas capacidades cognitivas e de atenção; os questionários de qualidade de vida não são obrigatórios, mas revelam dificuldades de que o doente não tem consciência [79].

Tabela 7.2a — Categorias de deficiência visual da OMS usadas no PNDS francês [79]

A equipa inclui o psicólogo, essencial sobretudo nas perdas brutais como a neuropatia de Leber, com neuropsicólogo e testes adaptados (WISC adaptado na criança; COGEVIS, teste cognitivo para pessoas com défice visual, no idoso); o ortoptista, pivô da reabilitação de baixa visão, que trabalha a estimulação visual, a fixação, a exploração e a «biblioteca visual» na criança pequena, o grau de ampliação e o equipamento escolar na criança escolarizada e uma excentração estável do olhar no défice tardio; o óptico de baixa visão (filtros, ajudas óticas e não óticas); o terapeuta ocupacional (informática adaptada, ampliação de ecrã, síntese de voz, câmara de visão de longe); o instrutor de autonomia (atividades da vida diária e locomoção, com bengala desde os 3–4 anos se necessário, cão-guia); o psicomotricista, o terapeuta da fala e o fisioterapeuta (posturas dolorosas, proprioceção); os assistentes sociais, os acompanhantes escolares e os auxiliares de vida, com formação específica; e o médico assistente como elo entre equipas [79]. As ajudas incluem filtros seletivos contra o encandeamento, viseiras, lupas, sistemas microscópicos e telescópicos, lupas eletrónicas, software de ampliação ou de síntese de voz em computador ou tablet, monoculares e captura de imagem para a visão de longe, iluminação dos locais de vida e de trabalho, ajudas da vida diária (relógios e balanças falantes, detetores de cor) e o Braille, decidido de forma multidisciplinar; o PNDS dá pistas por nível de incapacidade, sem limiares rígidos de acuidade ou de escotoma [79].

Na criança, o PNDS chama a atenção para a qualidade das trocas visuais com os pais, a construção da identidade e a ansiedade das famílias (orientação parental), o atraso postural com receio do desequilíbrio, a distonia distal dos membros superiores que dificulta o desenho e a escrita, os blindismos (balanceamentos, agitação das mãos, fixação da luz), que não devem ser confundidos com estereotipias do espetro do autismo, e a construção das representações mentais; as crianças com défice moderado podem seguir escolaridade normal sem adaptação [79]. No adulto e no idoso, a ansiedade e a depressão devem ser tratadas antes da reabilitação, o défice visual agrava o risco de declínio cognitivo (rastreio com COGEVIS e adaptação das sessões), a instabilidade postural aumenta o risco de queda e de isolamento, e os outros défices sensoriais e motores são agravados; as equipas de apoio aos handicaps raros (ERHR) ajudam a coordenar percursos complexos [79]. O desporto deve ser incentivado com adaptações (instruções verbais, reconhecimento dos espaços, iluminação), evitando traumatismos oculares (jogos de bola, saltos repetidos, mergulhos de cabeça) [79].

7.3. Audição e implante coclear

A hipoacusia por neuropatia auditiva pode ser tratada com próteses auditivas ou implante coclear [5, 90]. Num estudo de 2015, oito doentes com variantes missense de OPA1 receberam implante coclear e a perceção da fala melhorou em todos menos um ao fim de um ano; os potenciais do tronco evocados eletricamente estiveram presentes em cinco de seis, o que confirma que o implante contorna o local da lesão nas dendrites terminais do nervo auditivo [32]. Na doença WFS1 não clássica, vários doentes com surdez profunda desde a primeira infância receberam implante coclear [33].

O PNDS francês propõe correção auditiva desde que exista surdez neurossensorial com perda média superior a 30 dB, limiar da regulamentação francesa de 2018, ou dificuldade de inteligibilidade da fala no ruído, que revela a «surdez oculta» da neuropatia auditiva com limiares tonais normais; usam-se próteses convencionais e, na surdez grave a profunda insuficientemente corrigida por próteses de alta potência, o implante coclear [2]. As ajudas técnicas incluem microfones FM ou bluetooth, que isolam a voz do interlocutor do ruído ambiente, o anel magnético em locais públicos e as interfaces para televisão, telemóvel e tablet [2]. Conforme a gravidade e as dificuldades na escola ou no trabalho, a terapia da fala usa uma abordagem audiofonatória, com treino auditivo-percetivo, discriminação no ruído e aprendizagem da leitura labial, ou uma abordagem bilingue com língua gestual; na surdocegueira sem compensação protética possível, pode recorrer-se à língua gestual tátil [2]. O apoio socioeducativo (médico escolar, otorrinolaringologista, terapeuta ocupacional e terapeuta da fala) organiza as adaptações escolares e profissionais, como os microfones, o computador com reconhecimento de voz e o tempo suplementar nos exames [2].

7.4. DOA plus e síndrome de Behr

A DOA plus requer gestão neurológica, audiológica e da miopatia, e a vigilância neurológica é considerada obrigatória, porque a forma plus se associa a pior prognóstico visual [5, 11]. A ataxia e a espasticidade gerem-se com fisioterapia e reabilitação, segundo as recomendações gerais das ataxias hereditárias [1]. O PNDS francês acrescenta a terapia ocupacional, a terapia da fala e as ajudas técnicas, como as ortóteses antiequino na neuropatia periférica com marcha escarvante (steppage) incapacitante [2]. Na doença bialélica com epilepsia, a conduta do caso publicado (levetiracetam, lacosamida, dieta cetogénica e levocarnitina após estado de mal tratado com pentobarbital) é a de um único doente e não constitui um protocolo [7].

7.5. Síndrome de Costeff

O tratamento é de suporte, por uma equipa multidisciplinar com neurologia, ortopedia, oftalmologia, genética bioquímica e medicina física e de reabilitação [8]. O défice visual é tratado com os cuidados oftalmológicos habituais, ajudas visuais e serviços de visão na comunidade e na escola [8]. Para a hipertonia e a distonia, o GeneReviews recomenda considerar a referenciação a especialistas para baclofeno, tizanidina, toxina botulínica tipo A (Botox® e outras), fármacos antiparkinsónicos ou cirurgia ortopédica, sem indicar doses, que seguem o resumo das características de cada medicamento e a prática neuropediátrica [8]. Numa série israelita de 17 doentes de origem judaica iraquiana descritos como síndrome de Behr, população em que a síndrome de Costeff é a causa provável, 70% tinham contraturas graves dos membros inferiores com quedas frequentes, o alongamento do tendão de Aquiles foi eficaz nos 11 operados, e o alongamento dos isquiotibiais e a cirurgia da adução da anca melhoraram menos a marcha [98]. A fisioterapia previne contraturas, escoliose e luxação da anca, a terapia ocupacional apoia a motricidade fina, e a disfunção oromotora gere-se com alimentos espessados ou arrefecidos, sonda nasogástrica ou gastrostomia nos casos graves, a par de comunicação aumentativa e alternativa [8]. O baixo ganho ponderal requer terapia alimentar e avaliação da deglutição com limiar baixo, e o atraso do desenvolvimento gere-se com intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, ensino pré-escolar adaptado e planos educativos individuais [8]. Não há ensaios terapêuticos específicos [8].

7.6. ADOAC e catarata

Na ADOAC, a catarata é operada quando necessário; não há terapêutica específica da neuropatia ótica [5]. Uma visão que não melhora após a cirurgia da catarata infantil deve levar à avaliação do nervo ótico [22].

7.7. Idebenona

A idebenona é um análogo de cadeia curta da coenzima Q10 que transfere eletrões diretamente para o complexo III, contornando o complexo I, e tem ação antioxidante [21]. Na União Europeia está autorizada como Raxone® (comprimidos revestidos por película de 150 mg; titular Chiesi Farmaceutici S.p.A.), em circunstâncias excecionais, apenas para o tratamento do défice visual em adolescentes e adultos com neuropatia ótica hereditária de Leber; não está autorizada nos Estados Unidos [29]. O uso na OPA1-DOA é fora de indicação. A tabela resume a informação do resumo das características do medicamento (RCM) e as doses usadas nos estudos da OPA1-DOA.

As reações adversas muito frequentes no RCM são a nasofaringite e a tosse, e as frequentes a diarreia ligeira a moderada, que em regra não obriga a suspender, e a lombalgia; com frequência desconhecida foram notificadas agranulocitose, anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, aumento do colesterol e dos triglicéridos, convulsões, delírio, alucinações, discinesia, aumento das transaminases, da fosfatase alcalina, da gama-glutamiltransferase e da bilirrubina, hepatite, azotemia e erupção cutânea [29]. A cromatúria castanho-avermelhada é inócua, deve-se a metabolitos corados e não obriga a ajustar a dose, mas não deve mascarar hematúria ou outras alterações da cor da urina [29]. Os comprimidos contêm lactose e o corante amarelo-sol (E110), que pode causar reações alérgicas [29]. A monitorização segue a prática clínica local [29]. Na coorte de Bolonha, a dose foi ajustada para evitar cefaleia, insónia, alterações do peso, neutropenia, alteração das provas hepáticas, hipercolesterolemia e perturbações gastrointestinais [30].

A evidência na OPA1-DOA vem de três estudos humanos não controlados ou não aleatorizados. Um estudo piloto de 2013 com sete doentes tratados durante pelo menos um ano sugeriu melhoria da acuidade em parte deles [109]. A coorte histórica de Bolonha (2007–2017) comparou 50 doentes tratados com 37 não tratados de 69 genealogias, com grupos semelhantes em idade, tipo de variante e seguimento; a estabilização ou recuperação da acuidade do melhor olho ocorreu em 92% (46/50) dos tratados e 75,7% (28/37) dos não tratados (p=0,03), com razão de probabilidades ajustada de 4,37 (IC95% 1,01–18,9; p=0,049), mas a variação mediana da acuidade foi de 0,00 logMAR em ambos os grupos (p=0,08) [30]. O ensaio de fase 2 de braço único de Graz, na Áustria (EudraCT 2019-001493-28), incluiu 16 doentes caucasianos (11 homens) entre outubro de 2020 e maio de 2021, tratados com 900 mg/dia durante 12 meses e avaliados de 3 em 3 meses [108]. O desfecho primário (melhor recuperação ou menor deterioração da acuidade) melhorou de forma estatisticamente significativa: diferença média de mínimos quadrados de −0,08 logMAR (IC95% −0,12 a −0,03) no olho direito, −0,06 logMAR (IC95% −0,11 a −0,01) no esquerdo e −0,05 logMAR (IC95% −0,09 a −0,01) no melhor olho, abaixo do limiar de 0,2 logMAR aceite como recuperação clinicamente relevante na neuropatia de Leber; a variação da acuidade ao fim de 12 meses (desfecho secundário) não foi significativa, e a acuidade mediana do melhor olho manteve-se em 0,40 logMAR [108]. Houve melhoria de um campo visual e da subescala de visão geral do questionário de função visual, sem alteração da visão cromática nem da sensibilidade ao contraste; os eventos adversos foram cefaleia (dois doentes), anorexia (um), anemia (duas mulheres), elevação das enzimas hepáticas (dois), faringite (um) e pirose (um), sem eventos adversos graves [108]. Os autores consideram a magnitude pequena e afirmam que não é possível distinguir o efeito do fármaco do efeito placebo ou da história natural [108]. Num ensaio aleatorizado e controlado por placebo em ratinhos com a variante Opa1 Q285STOP, a idebenona em dose de 2000 mg/kg/dia aumentou o ATP cerebral mas não recuperou as dendrites das CGR, teve um efeito optocinético transitório e piorou a função visual e a morfologia dendrítica nos animais selvagens [110]. Não existe ensaio humano aleatorizado e controlado na OPA1-DOA [5]. As revisões consideram a idebenona uma opção fora de indicação suportada por estudos pequenos e não uma extensão da autorização para a neuropatia de Leber, e pedem um ensaio controlado [5, 30, 90]. O PNDS francês de 2021 não recomenda a idebenona: considera que a ausência de eficácia nos ratinhos OPA1+/− e os dois estudos humanos da mesma equipa, um sem grupo de controlo e outro com controlo histórico, não permitem concluir [2, 30, 109, 110]. O ensaio de Graz é posterior ao PNDS, mas, por ser de braço único e de efeito pequeno, não resolve a divergência entre esta posição e a das revisões que descrevem a idebenona como opção fora de indicação [56, 108]. A decisão de a usar deve ser partilhada, explicando a incerteza da evidência e os efeitos adversos.

7.8. Situação regulamentar

7.9. Ensaios e estudos clínicos

Os estudos com idebenona são pequenos, não aleatorizados e usam doses heterogéneas, e a coorte de Bolonha mostra uma diferença na proporção de doentes estáveis sem diferença na variação mediana da acuidade; a razão de probabilidades ajustada tem um intervalo de confiança cujo limite inferior se aproxima de 1 [30]. Os resultados de estudos diferentes não podem ser comparados entre si de forma indireta, porque diferem na população, na duração e no desfecho. A história natural lenta e variável, com declínio combinado de 0,022 logMAR por ano não distinto de zero, torna a acuidade de alto contraste um desfecho pouco sensível para ensaios de estabilização; propõem-se a acuidade de baixo contraste, o OCT, a microperimetria, a resposta fotópica negativa do eletrorretinograma e a imagem de fluorescência de flavoproteínas [21, 23]. Para doenças com prevalência de 1 a 9 por 100 000, o tamanho amostral médio dos ensaios de fase 2 é de 33,8 doentes e o de fase 3 de 75,3 [23]. Os resultados de eficácia do PYC-001 vêm de comunicados à bolsa australiana, com dados abertos, sem controlo aleatorizado e com valores apresentados apenas em gráficos [120, 125]. Não foram encontrados ensaios negativos publicados nem suspensões por segurança nas fontes consultadas; o estudo de história natural da PYC foi terminado por baixo recrutamento [123].

7.10. Oligonucleótidos antissentido e novidades dos últimos 12 meses

O STK-002 é um oligonucleótido antissentido (ASO) que reduz a inclusão de um exão não produtivo do pré-mRNA de OPA1, o qual contém um codão de terminação prematuro e induz NMD; ao reduzir este processamento, aumenta o mRNA produtivo e a proteína a partir do alelo normal, de forma independente da variante, abordagem designada TANGO (targeted augmentation of nuclear gene output) [21, 58]. Em fibroblastos de doentes, o STK-002 aumentou a OPA1 e melhorou a respiração mitocondrial; em macacos cinomolgos, uma injeção intravítrea bilateral reduziu os transcritos não produtivos para cerca de 53%, 12% e 6% com 0,1, 0,3 e 1,0 mg/olho e aumentou a proteína OPA1 retiniana em 31%, 47% e 44%, com efeito mantido às 8 semanas e boa tolerância ocular (estudo pré-clínico) [58]. Como o exão não está conservado nos roedores, não há prova de mecanismo em ratinho, e o aumento possível depende da abundância do transcrito não produtivo em cada tipo celular, desconhecida na retina humana [58]. O ensaio OSPREY, aberto e multicêntrico, administra uma injeção intravítrea única no olho mais afetado, com revisão de segurança ao dia 4 e ao dia 29 e escalada só na ausência de toxicidade limitante; exclui variantes de ganho de função, doentes heterozigóticos compostos ou homozigóticos, DOA plus e síndrome de Behr; os desfechos secundários incluem OCT, acuidade, acuidade de baixo contraste, perimetria, resposta fotópica negativa e questionários de qualidade de vida [31, 106]. A Stoke anunciou em 11 de fevereiro de 2026 o tratamento do primeiro doente, data confirmada por duas publicações independentes do dia seguinte, com recrutamento no Reino Unido e na Alemanha e escalada das quatro coortes prevista até ao início de 2027 (comunicado de empresa; ensaio de fase 1 sem resultados) [114, 116, 126]. Uma revisão de 2025 indicava o ensaio como adiado, situação ultrapassada pelo início da administração [56]. Na base de designações órfãs da FDA, a única designação encontrada com o termo «optic atrophy» é a de um oligonucleótido antissentido de 18 nucleótidos complementar ao pré-mRNA de OPA1, do promotor Stoke Therapeutics, designado a 29 de julho de 2022 para o tratamento da atrofia ótica dominante autossómica e sem aprovação; a correspondência com o STK-002 deduz-se do promotor e do mecanismo [113].

O PYC-001 é um oligonucleótido conjugado a um péptido de penetração celular que se liga a elementos inibitórios da região reguladora do mRNA de OPA1 e aumenta a tradução [59, 118]. Em CGR derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas de três doentes, aumentou a OPA1, e em primatas não humanos uma dose única de 15 µg/olho aumentou a OPA1 nas CGR durante quatro meses (estudo pré-clínico) [118, 125]. No SUNDEW, nove doentes em dois centros australianos receberam 3, 10 ou 30 µg, sem eventos adversos graves relacionados e com eventos «sobretudo ligeiros e relacionados com o procedimento» [118]. Em abril de 2026, o comité de segurança aprovou a dose de 60 µg para o estudo de doses múltiplas [115]. Em julho de 2026, o promotor comunicou que 11 de 15 doentes selecionados (dose de pelo menos 10 µg, acuidade de baixo contraste basal inferior a 50 letras) tinham melhoria sustentada da acuidade de baixo contraste e redução do sinal de fluorescência de flavoproteínas, e anunciou a revisão do protocolo para intervalos de administração superiores a 4 meses [125]. Em setembro de 2026, com 23 doentes tratados (3 µg n=3; 10 µg n=8; 30 µg n=10; 60 µg n=5), nenhum tinha evento adverso grave relacionado e o promotor não registava eventos adversos relacionados com o tratamento [120]. Estes dados são comunicados de empresa e apresentações em congresso, não revistos por pares, e não permitem conclusões sobre eficácia. Os posters do OSPREY anunciados para o congresso da American Academy of Ophthalmology de 11 de outubro de 2026 são posteriores à data de atualização do artigo.

As terapias de RNA exigem injeções intravítreas repetidas desde idade jovem, com risco cumulativo de endoftalmite e uveíte, e podem exigir anestesia geral em crianças [21, 59]. Aumentar a OPA1 total pode ter benefício limitado nas variantes dominantes-negativas, e níveis suprafisiológicos de OPA1 são considerados tóxicos [59]. A perda desenvolvimental de CGR pode limitar o benefício de intervenções tardias [60]. Outras publicações dos últimos 12 meses incluem a caracterização de ACO2 heterozigótico como causa frequente de DOA, a descrição de PPIB, UCHL1 e PHB1, a meta-análise da história natural e os estudos de biomarcadores estruturais [23, 51–53, 70, 77].

7.11. Terapia génica, edição e outras abordagens experimentais

A terapia génica de substituição com vírus adenoassociado (AAV) enfrenta o tamanho do cDNA de OPA1, a escolha entre as oito isoformas e a ineficácia previsível nas variantes dominantes-negativas; em ratinhos, o AAV com a isoforma 1 protegeu as CGR com recuperação limitada da condução, e as isoformas 1 ou 7 protegeram num modelo químico (estudos pré-clínicos) [24, 59]. O NFS-05 (Neurophth) é uma terapia AAV-OPA1 descrita por uma revisão como aprovada para iniciar um ensaio na Austrália, sem registo encontrado no ClinicalTrials.gov em 10 de outubro de 2026 [21]. A ativação transcricional com dCas9-VPR aumentou a OPA1 em fibroblastos com c.2708_2711del, e a correção por CRISPR-Cas9 de p.(Arg445His) em células estaminais pluripotentes induzidas restaurou a morfologia mitocondrial e a estabilidade do mtDNA [21, 56]. O trans-splicing de mRNA substitui exões defeituosos preservando as isoformas e poderia aplicar-se às variantes dominantes-negativas (pré-clínico) [56, 59]. A inibição de DRP1, os antioxidantes mitocondriais, o everolimus em fibroblastos haploinsuficientes e a inativação de SARM1, protetora num modelo murino, permanecem em fase pré-clínica; a elamipretida e a nicotinamida ou os precursores de NAD não têm eficácia demonstrada nas neuropatias óticas hereditárias [21, 56]. Os suplementos antioxidantes (vitaminas C, E, B2, B3 e B12, ácido fólico e ácido lipoico) têm apenas dados favoráveis em drosófila, sem eficácia demonstrada no ser humano, e o PNDS francês não os inclui entre as medidas propostas [2]. O antioxidante vatiquinona (EPI-743) foi referido em 2015 como objeto de um estudo em preparação em Itália, sem ensaio concluído na OPA1-DOA localizado [1, 5]. O transplante de células estaminais mesenquimatosas de medula óssea autóloga, em estudos abertos pagos pelos doentes, não tem controlo nem seguimento longo, e os peritos consideram que a regeneração do nervo ótico não está pronta para uso clínico [59].

7.12. ACO2 e espetro WFS1

Não há terapêutica modificadora nem diretriz para a doença por ACO2; o tratamento é de suporte (anticonvulsivantes, apoio ao desenvolvimento, alimentação e baixa visão) [5]. A triheptanoína, um triglicérido anaplerótico, melhorou as capacidades motoras de dois irmãos com deleção homozigótica de ACO2 num ensaio individual, sem dados visuais; não constitui recomendação [87]. Na doença WFS1, não há cura e os cuidados são multidisciplinares; a diabetes trata-se com insulina, e os outros hipoglicemiantes não estão autorizados nesta doença por evidência insuficiente [33]. O ensaio TREATWOLFRAM (NCT03717909), aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, testa valproato de sódio gastrorresistente até 40 mg/kg/dia (máximo de 800 mg de 12 em 12 horas) durante 36 meses na síndrome de Wolfram, com a perda de acuidade como desfecho primário e 70 doentes; os resultados não estavam publicados nas fontes consultadas [127].

7.13. Agentes a evitar e estilo de vida

O GeneReviews de 2015 aconselhava não fumar, moderar o álcool, usar óculos de sol (sem evidência de eficácia) e evitar fármacos que interfiram com o metabolismo mitocondrial, sem lista [1]; o GeneReviews da síndrome de Costeff faz a mesma recomendação sobre tabaco, álcool e fármacos mitocondriais [8]. Os fatores de risco ambientais demonstrados referem-se à neuropatia de Leber: tabaco, álcool e alguns antibióticos (macrólidos, aminoglicosídeos, etambutol, isoniazida e linezolida) [24]. Nenhuma fonte atual demonstra efeito do tabaco ou do álcool na penetrância ou na progressão da OPA1-DOA, pelo que o conselho é extrapolado e plausível, não provado [5]. A informação para doentes recomenda deixar de fumar, evitar o consumo excessivo de álcool e uma alimentação com fruta e vegetais de folha verde [20, 90]. O PNDS francês, partindo do caráter mitocondrial da doença, propõe regras empíricas de preservação das CGR: prevenção do tabagismo e do alcoolismo, prevenção das carências vitamínicas (evitar dietas restritivas e cirurgia bariátrica) e proteção solar ocular [2]. Ao contrário do GeneReviews de 2015, que não indicava fármacos concretos, o PNDS pede vigilância particular com os medicamentos neurotóxicos e com tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrólidos, cloranfenicol e etambutol; reconhece que não há prova científica ou clínica que justifique uma contraindicação e recomenda apenas preferir outra molécula quando existe alternativa de eficácia equivalente [1, 2]. Nos doentes com atingimento auditivo, recomenda proteção contra o traumatismo sonoro agudo e crónico, porque o ruído causa neuropatia auditiva independentemente da doença, embora o efeito da exposição sonora na OPA1-DOA não tenha sido estudado [2]. O ensaio OSPREY exclui doentes medicados com fármacos que possam causar neuropatia ótica [31].

7.14. Gravidez, anestesia e transição

No PNDS francês das neuropatias óticas hereditárias, a passagem da oftalmologia pediátrica para a de adultos faz-se entre os 14 e os 18 anos nos centros de referência e de competência, segundo procedimentos locais, e é mais simples do que noutras doenças, porque os exames aos 14 anos já são os do adulto [79]. Não foram encontradas fontes específicas sobre a gravidez, a anestesia ou a cirurgia na OPA1-DOA. Na síndrome de Costeff, quatro mulheres afetadas tiveram filhos saudáveis, sem dados sobre a gravidez [8]. Na doença WFS1 com diabetes insulinodependente, o risco de malformações congénitas aumenta 2 a 8 vezes, pelo que o controlo glicémico deve ser otimizado antes e durante a gravidez, e as mulheres com a forma clássica podem desenvolver diabetes insípida durante a gravidez [33]. A idebenona não tem segurança estabelecida na gravidez [29]. Na síndrome de Costeff, o GeneReviews recomenda planear a transição na adolescência para os serviços de adultos [8]. Na OPA1-DOA, o PNDS francês considera a transição da oftalmologia pediátrica para a de adultos menos crítica do que noutras doenças raras, porque é habitualmente conduzida pela própria equipa pediátrica e adaptada a cada criança; consultas mistas das equipas pediátrica e de adultos do centro de referência ou de competência facilitam-na quando necessário [2]. O PNDS não aborda a gravidez nem a anestesia.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. OPA1-DOA e outras formas dominantes

A OPA1-DOA transmite-se de forma autossómica dominante, com risco de 50% para cada filho de um portador, igual para os dois sexos [1, 24]. A maioria dos doentes tem um progenitor afetado, mas foram descritas variantes de novo, e cerca de metade dos heterozigóticos identificados numa grande série francesa eram casos isolados [1]. Perante um caso aparentemente isolado, os progenitores devem fazer exame oftalmológico (acuidade, visão cromática, campos, fundoscopia, OCT e, se necessário, PEV e PERG) e audiológico (PEATC e otoemissões), além do teste molecular dirigido; a história familiar pode parecer negativa por não reconhecimento da doença, penetrância reduzida, morte precoce ou início tardio [1]. O mosaicismo germinativo não foi descrito na OPA1-DOA mas é possível [1]. O risco para os irmãos é de 50% quando um progenitor é portador e baixo, mas superior ao da população, quando os progenitores são clinicamente normais, por causa da penetrância incompleta [1]. Segundo o PNDS francês, a herança dominante explica mais de 99% dos casos de doença por OPA1, e a neuropatia é isolada em 80% das formas dominantes [2]. Como a expressão pode ser nula ou muito ligeira, o PNDS aconselha o exame oftalmológico sistemático dos familiares em primeiro grau, que identifica também as crianças com baixa visão que precisam de adaptações escolares, e a consulta de genética antes de um projeto parental [2].

A previsão individual é difícil, porque a penetrância varia entre 43% e 100% conforme a família e a variante e a expressividade varia de acuidade normal a movimentos de mão na mesma família [1, 62]. O PNDS sublinha que nenhum marcador prevê de forma fiável a gravidade e a evolução numa pessoa portadora, e por maioria de razão num feto, e que as correlações genótipo-fenótipo conhecidas não são utilizáveis à escala individual [2]. As variantes missense, sobretudo no domínio GTPase, aumentam o risco de DOA plus e de neuropatia auditiva, informação útil para orientar a vigilância dos familiares portadores [11, 32]. Na doença WFS1 não clássica, a maioria das variantes é de novo; o risco para os irmãos é de 50% se um progenitor for portador e de cerca de 1% se a variante não for detetada nos progenitores, por mosaicismo germinativo, e um progenitor com mosaicismo pode ter doença ligeira [33]. A BBSOAS resulta quase sempre de variantes de novo, com recorrências familiares descritas [41]. Na doença por ACO2, o aconselhamento deve considerar a possibilidade de transmissão dominante e recessiva [5].

8.2. Doença bialélica e semidominância

Quando um casal tem um membro com OPA1-DOA e outro portador de um alelo hipomórfico como p.(Ile437Met), frequente na população (0,06%), cada filho tem 25% de probabilidade de herdar as duas variantes e uma doença de tipo Behr, além dos riscos de DOA ligeira e de estado de portador assintomático; o caso descrito na secção 10 nasceu de uma mãe com DOA ligeira não diagnosticada e de um pai portador assintomático de p.(Ile437Met) [7]. O casamento entre dois portadores de OPA1-DOA expõe ao risco de doença bialélica grave [1, 7].

8.3. Síndrome de Costeff e outras formas recessivas

Na síndrome de Costeff, os progenitores de um doente são heterozigóticos obrigatórios, assintomáticos, e devem ser confirmados por teste molecular, porque as variantes de novo, embora raras, são possíveis nas doenças recessivas [8]. Cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não ser portador, com variabilidade da gravidade dentro da família; os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for portador ou afetado, e os tios do doente têm 50% de probabilidade de ser portadores [8]. A excreção urinária de 3-metilglutacónico é normal nos portadores, pelo que a deteção de portadores é molecular, dirigida a c.143-1G>C nos judeus iraquianos, população em que a frequência de portadores foi estimada em 1 em 10 a 1 em 11 na descrição original e em 1 em 20 a 1 em 30 em rastreios posteriores não publicados [8, 9]. Na doença por SPG7, os heterozigóticos são habitualmente considerados sem risco de doença, embora a herança dominante seja discutida [37].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e menores

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis em todas as entidades; na síndrome de Costeff o diagnóstico é exclusivamente molecular, porque o doseamento no líquido amniótico não é fiável [1, 8, 24]. Na OPA1-DOA, a incapacidade de prever a gravidade e a evolução lenta são elementos centrais do aconselhamento pré-natal [1]. O aconselhamento deve ocorrer antes da gravidez, e o armazenamento de DNA dos afetados é útil quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [1]. O teste de menores assintomáticos numa família com OPA1-DOA pode justificar-se pelo início na infância e pela necessidade de apoio educativo e vigilância auditiva, mas não altera o tratamento; os estudos de terapias antissentido incluem doentes a partir dos 6 anos, pelo que o diagnóstico molecular precoce condiciona o acesso a ensaios [31, 90]. O PNDS francês, aplicando as regras de boa prática da Agência de Biomedicina e da HAS de 2013, toma a posição contrária: os menores assintomáticos não devem ser testados, porque conhecer o seu estado genético não traz hoje benefício, e as exceções são decididas pelos peritos dos centros de referência [2]. A divergência é sobretudo de enquadramento: o exame oftalmológico das crianças em risco, recomendado pelo PNDS, permite reconhecer a baixa visão e organizar o apoio escolar sem teste molecular, e a inclusão em ensaios pediátricos pode passar a constituir benefício direto quando estes estiverem disponíveis [2, 31]. As mesmas regras exigem informação prévia adaptada à maturidade da pessoa, consentimento escrito (do próprio, dos pais ou do tutor) e comunicação do resultado pelo médico prescritor, e não pelo laboratório; o teste pode ser prescrito por um geneticista, por um conselheiro genético sob a sua responsabilidade ou por outro médico que conheça a doença e trabalhe com uma equipa de genética clínica [2].

Em França, o diagnóstico pré-natal (por biópsia das vilosidades coriónicas às 12–13 semanas de amenorreia) ou o diagnóstico pré-implantação podem ser propostos sobretudo a famílias com formas graves, desde que a variante familiar esteja classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, que o pedido tenha sido avaliado por uma equipa pluridisciplinar (geneticista, obstetra e psicólogo) e aceite por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, e após um período de reflexão do casal [2]. O risco de transmissão de 50% deve ser ponderado pela penetrância irregular e pela expressividade variável, que tornam muito delicada uma decisão de interrupção da gravidez [2]. Na doença WFS1 dominante, o teste dos familiares em risco permite o diagnóstico precoce da diabetes, da atrofia ótica e da surdez [33].

O PNDS francês das neuropatias óticas hereditárias resume o aconselhamento por modo de transmissão: nas formas recessivas, 25% de recorrência para os pais de um afetado e risco para a descendência de um afetado dependente da frequência de portadores, testando primeiro o cônjuge quando essa frequência é mal conhecida; nas dominantes, 50% para a descendência de um afetado ou de um progenitor portador, com penetrância variável que justifica testar os familiares, e confirmação nos dois progenitores antes de afirmar uma variante de novo, porque um deles pode ter atingimento mínimo; nas ligadas ao X (locus OPA2), 50% de rapazes afetados para uma portadora obrigatória e todas as filhas de um homem afetado portadoras; e nas mitocondriais, todos os filhos de uma mãe portadora herdam a variante, sem previsão possível do risco por dependência da heteroplasmia, e os homens não a transmitem [79]. Para as formas nucleares, o diagnóstico pré-natal por biópsia de vilosidades entre as 11 e as 14 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 16 semanas e o diagnóstico genético pré-implantação exigem as variantes do probando identificadas e a segregação confirmada nos dois progenitores, discussão num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal e um período de reflexão; o PNDS não os propõe nas formas mitocondriais [79]. O PNDS estima o risco de aborto em 1% após a biópsia de vilosidades e em 0,5% após a amniocentese, valores históricos sem controlos [79]. Na meta-análise de Salomon e colaboradores, que comparou mulheres submetidas ao procedimento com controlos, o risco de perda atribuível ao procedimento foi de 0,30% (IC 95% 0,11–0,49) para a amniocentese e de 0,20% (IC 95% −0,13 a 0,52) para a biópsia de vilosidades, e baixou para 0,12% e −0,11% nos estudos com perfis de risco semelhantes entre grupos [107]. O médico deve pedir ao doente que informe os familiares do risco e registar essa informação no processo, sem que o doente seja obrigado a fazê-lo [79].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência da OPA1-DOA por região

A prevalência no Norte de Inglaterra aumentou entre 2010 e 2013 sobretudo porque o teste de OPA1 ficou mais acessível, o que ilustra que estes valores são mínimos e dependem da identificação de casos [18]. O valor de 83,33/100 000 do Orphanet refere-se a uma população fundadora siciliana e não pode ser generalizado [15, 65]. A Finlândia não tem variante fundadora major [68]. Na Austrália, o estudo de 17 genealogias forneceu os principais dados de penetrância, sem estimativa de prevalência [10]. A DOA plus regista no Orphanet 0,5 por milhão na Europa, valor que só conta a síndrome diagnosticada como tal e fica muito abaixo da proporção de portadores com sinais extraoculares [11, 16]. As fontes consultadas não incluem dados de prevalência de Portugal ou do Brasil, nem dos EUA em base populacional; a ausência de dados nestas fontes não demonstra que não existam.

9.2. Outras entidades

A síndrome de Costeff concentra-se em Israel, em doentes de origem judaica iraquiana (mais de 40 conhecidos à data da identificação do gene), com famílias turco-curdas, afegãs, indianas e da região do Iraque, incluindo Irão e Síria, e diagnósticos nos EUA [8, 9]. A atrofia ótica recessiva por TMEM126A (OPA7) foi descrita em famílias do Magrebe [1]. A ADOAC é muito rara (três famílias no Orphanet, seis publicadas até 2015) [4, 22]. A síndrome de Wolfram clássica tem prevalências de 1 em 550 000 crianças no Reino Unido (estudo pré-molecular), 1 em 54 478 em Messina, 1 em 1 351 000 em Itália e 1 em 805 000 no norte da Índia; a forma não clássica não tem estimativas [33]. A BBSOAS tem prevalência estimada entre 1 em 100 000 e 1 em 250 000 [41]. A atrofia ótica isolada recessiva e a degenerescência cerebelo-retiniana infantil por ACO2 têm, no Orphanet, prevalências inferiores a 1 por milhão [35, 54]. Entre doentes com neuropatia auditiva na China, 1,55% tinham variantes de OPA1 [85].

9.3. Populações especiais

Nas crianças, o diagnóstico precoce permite o apoio educativo e a adaptação escolar, e os ensaios de antissentido começam a incluir doentes a partir dos 6 anos, com a necessidade de anestesia geral para as injeções intravítreas nos mais novos [21, 31]. A perimetria só é fiável a partir dos 6 anos, aproximadamente, segundo a informação para doentes do Reino Unido, e a partir dos 8 anos segundo o PNDS francês [2, 90]. Na criança com défice visual moderado a grave, o médico assistente deve vigiar por otoscopia a otite seromucosa e tratá-la ativamente, para que uma hipoacusia flutuante não se some ao défice visual e comprometa as aquisições [2]. Nos adultos mais velhos, a coexistência com glaucoma ou catarata pode mascarar a doença [66, 67].

A aptidão para a condução tem de ser avaliada pelo oftalmologista segundo a regulamentação em vigor em cada país. Na regra francesa para a carta de condução de veículos ligeiros citada pelo PNDS em 2021, a acuidade binocular inferior a 5/10 é incompatível com a condução; se um olho tiver acuidade nula ou inferior a 1/10, o outro tem de ter pelo menos 5/10; o campo horizontal tem de atingir 120°, com 50° para cada lado e 20° para cima e para baixo, sem defeitos nos 40° centrais; e a condução não é possível com defeito notável do campo quando um dos olhos tem acuidade nula [2]. Em casos excecionais, a carta pode ser concedida após exame por uma autoridade médica competente; o médico não pode impedir a condução, mas tem o dever de informar o doente do risco para si e para terceiros [2].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-EYE (European Reference Network for rare eye diseases) reúne os centros europeus de doenças oculares raras, com um grupo de trabalho de neuro-oftalmologia [128]; a MetabERN cobre as doenças metabólicas hereditárias, incluindo a acidúria 3-metilglutacónica [129]. Em França, os autores do GeneReviews de 2015 pertencem ao centro de referência MAOLYA (CHU de Montpellier) [1]. O PNDS de 2021 foi elaborado pelo centro de referência de neurogenética e pelo centro de referência das doenças mitocondriais da criança e do adulto (CARAMMEL), ambos no CHU de Angers, que tem também o laboratório de referência para o diagnóstico molecular das neuropatias óticas hereditárias; a rede francesa inclui os centros de referência RÉFÉRÈT (doenças neurorretinianas, Hospital dos Quinze-Vingts, Paris), CARGO (genética oftalmológica, Estrasburgo, com centro constitutivo em Toulouse e centros de competência em Lille, Nantes, Poitiers e Paris) e MAOLYA (Montpellier), as fileiras de saúde de doenças raras BRAIN-TEAM (sistema nervoso central), FILNEMUS (doenças neuromusculares) e SENSGENE (doenças sensoriais), e as equipas regionais de deficiências raras [2]. A doença não consta da lista francesa de afeções de longa duração, e os cuidados e ajudas são reconhecidos como afeção de longa duração fora da lista (ALD 31) [2]. O apoio médico-social organiza-se através das casas departamentais das pessoas com deficiência (MDPH/MDA), com certificado do médico assistente, certificado oftalmológico com a avaliação de baixa visão ou ortóptica, certificado otorrinolaringológico se houver surdez e certificado neurológico se houver défice neurológico; para as crianças existem os centros de ação médico-social precoce (antes dos 6 anos), os serviços de acompanhamento familiar e educação precoce (antes dos 3 anos) e os serviços de apoio à autonomia e integração escolar (dos 3 aos 20 anos), além do projeto de acolhimento individualizado, da adaptação dos materiais e dos exames, dos acompanhantes escolares, das unidades de inclusão escolar e do ensino à distância; os adultos podem obter o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência e prestações como a de compensação da deficiência, que inclui um montante fixo de cegueira quando a acuidade binocular corrigida é inferior a 1/20 [2]. As associações francesas indicadas pelo PNDS são a Kjer France, dedicada às atrofias óticas dominantes isoladas e sindrómicas, a Ouvrir les yeux (neuropatias óticas hereditárias), a RETINA France, a UNADEV, a Association Valentin Haüy e a Fondation pour l'Audition, além da associação profissional de baixa visão ARIBa [2]. Associações e recursos de doentes: Autosomal Dominant Optic Atrophy Association (EUA) [130], Mitocon (Itália) [131], The Lily Foundation (Reino Unido) [132], United Mitochondrial Disease Foundation (EUA) [133], Metabolic Support UK [134], Retina International [135], Gene Vision (informação para doentes do Reino Unido) [90], Costeff Support Group (Sheba Medical Center, Israel) e Organic Acidemia Association [8], International Foundation for Optic Nerve Disease, Association Syndrome de Wolfram e Wolfram Syndrome UK [33], e, nos EUA, Foundation Fighting Blindness, National Federation of the Blind e eyeGENE [1]. O registo internacional da síndrome de Wolfram e doenças WFS1 (NCT02841553) está a recrutar [136].

O PNDS das neuropatias óticas hereditárias não sindrómicas foi elaborado pelo centro de referência das doenças raras em oftalmologia OPHTARA (Hospital Necker-Enfants Malades e Hospital Europeu Georges Pompidou, Paris), da fileira SENSGENE, com os centros de Lille (explorações da visão e neuro-oftalmologia), MAOLYA (Montpellier), CARGO (Estrasburgo) e REFERET (Hospital dos Quinze-Vinte, Paris), e o centro de referência das surdezes genéticas (Necker); em França, a afeção é reconhecida como afeção de longa duração fora da lista, e o organismo departamental de deficiência (MDPH) fixa uma taxa de incapacidade pela acuidade binocular corrigida e pelo campo binocular de Esterman — acuidade até 3/10 dá 50%, até 1/10 dá 80% e cartão de mobilidade inclusão, abaixo de 1/20 cegueira legal com subsídio fixo de cegueira equivalente a 50 horas de ajuda humana, e cada ponto não visto no isóptero III/4 de Goldmann vale 1% —, com acesso à prestação de compensação, aos subsídios de educação e de adulto deficiente e às estruturas especializadas [79].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Doença OPA1 bialélica numa criança com mãe ligeiramente afetada (Othman e colaboradores, 2022)

Um rapaz sem consanguinidade parental foi referenciado aos 17 meses por nistagmo congénito, baixa visão e atraso motor e da marcha; nascera de parto vaginal assistido às 35 semanas e 6 dias, com 2480 g, e não havia história familiar de défice visual, nistagmo ou ataxia [7]. A acuidade por cartões de Teller era de 2,4 ciclos/cm (equivalente a 20/260) em ambos os olhos, com nistagmo pendular horizontal de grande amplitude com componente rotatório, palidez do disco e uma área de atrofia do epitélio pigmentado peripapilar que se estendia à mácula temporal [7]. As fotografias do fundo mostram palidez difusa de ambos os discos (Figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9223020/figure/genes-13-01005-f001/), e o OCT macular mostra fóvea formada e CFNR fina (Figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9223020/figure/genes-13-01005-f003/) [7]. O eletrorretinograma de campo total sob sedação era praticamente normal, a RM cerebral normal e os PEV com flash tinham amplitudes baixas e latências atrasadas; o exame neurológico mostrou sensibilidade, força e tónus normais, reflexos hipoativos e ataxia dos membros e da marcha, com audição normal [7].

O microarray foi normal. Um painel de 16 genes de atrofia ótica com análise de CNV identificou duas variantes em OPA1: NM_130837.3:c.2287del p.(Ser763ValfsTer15), de origem materna, equivalente a NM_015560.3:c.2122del e descrita como patogénica na DOA, e c.1311A>G p.(Ile437Met), de origem paterna, equivalente a c.1146A>G p.(Ile382Met), um modificador fenotípico sem efeito isolado [7, 63]. A mãe, diagnosticada depois do filho, tinha acuidade de 20/20, campos e visão cromática normais, mas palidez temporal ligeira bilateral (Figura 4, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9223020/figure/genes-13-01005-f004/), adelgaçamento ligeiro da CFNR e da CCG no OCT, com setores temporais e perifoveais abaixo da normalidade (Figura 5, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9223020/figure/genes-13-01005-f005/), e PERG com P50 normal e N95 reduzida, indicativa de disfunção das CGR (Figura 6, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9223020/figure/genes-13-01005-f006/); o exame neurológico e a audição eram normais, e o diagnóstico foi de DOA ligeira [7]. O pai tinha exame oftalmológico, PEV e OCT normais e era portador assintomático de p.(Ile437Met) [7]. O heredograma de três gerações assinala o probando como heterozigótico composto e os progenitores como portadores de uma variante cada (Figura 8, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9223020/figure/genes-13-01005-f008/) [7].

Durante seis anos de seguimento, a criança recebeu correção refrativa para miopia baixa e astigmatismo moderado, reabilitação visual com lupas e conversão de texto em voz, ensino de braille e treino com bengala. Aos 5,5 anos, a acuidade era de 20/400 e 20/200 com símbolos LEA e fixação excêntrica; depois dos 6 anos, desceu para movimentos de mão a 30 cm, com palidez do disco grau +4, PEV não registáveis e exotropia superior a 50 dioptrias prismáticas [7]. Desenvolveu hipoacusia ligeira esquerda aos 4 anos, depois bilateral moderada, e tremor intencional, dismetria e marcha atáxica de base alargada, sem miopatia nem neuropatia [7]. Aos 6,3 anos teve um estado de mal epilético durante uma infeção por Haemophilus influenzae, controlado com supressão-surto por pentobarbital, com líquido cefalorraquidiano normal, imunoglobulina intravenosa e transição para levetiracetam, lacosamida, dieta cetogénica e levocarnitina; a RM inicial mostrava restrição à difusão frontal esquerda, resolvida em três dias [7]. Perdeu a marcha, a fala e a alimentação autónoma e, após mais dois estados de mal super-refratários, ficou com epilepsia intratável e múltiplos enfartes metabólicos (tálamo, lobo occipital e lobo frontal esquerdos), dependente de gastrostomia, com perceção luminosa e movimento de um único membro superior; no mesmo período, a mãe mantinha acuidade de 20/25 e OCT anormal estável [7].

O caso mostra que uma DOA ligeira num progenitor pode passar despercebida até ao diagnóstico de um filho gravemente afetado, que um alelo hipomórfico frequente na população pode transformar uma variante dominante numa doença de tipo Behr, e que o exame de progenitores aparentemente saudáveis deve incluir OCT e eletrofisiologia [7]. As condutas antiepiléticas descritas aplicam-se a este doente e não constituem um protocolo de tratamento; nenhuma diretriz específica orienta a epilepsia na doença OPA1 bialélica.

10.2. OPA1-DOA com acuidade preservada num adulto sem história familiar (Tachibana e colaboradores, 2025)

Um homem japonês de 49 anos com visão turva tinha acuidade decimal de 1,0 em ambos os olhos, catarata ligeira e palidez temporal dos discos (Figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12315315/figure/Fig1/); o OCT mostrava adelgaçamento da CFNR temporal ao disco e das camadas internas maculares, com espessura retiniana total normal (Figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12315315/figure/Fig2/), e a perimetria 24-2 era normal, pelo que foi seguido como possível glaucoma inicial [67]. Cinco anos depois, a acuidade era de 0,8 e 0,6; a perimetria de Goldmann e a perimetria 10-2 não mostravam escotomas e a perimetria branco-branco era normal, mas a perimetria azul-amarela revelou perda difusa de sensibilidade em ambos os olhos (Figura 4, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12315315/figure/Fig4/), com eletrorretinogramas normais [67]. O exoma identificou a variante nova NM_130837.3:c.2331+2T>G, no dador canónico do intrão 23, confirmada por sequenciação dirigida (Figura 6, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12315315/figure/Fig6/) e classificada como patogénica [67]. O caso ilustra a OPA1-DOA ligeira de diagnóstico tardio no adulto e o valor da perimetria azul-amarela.

10.3. Atrofia ótica unilateral por OPA3 (Ware e colaboradores, 2026)

Um homem de 33 anos, sem história familiar, apresentou perda visual gradual do olho esquerdo durante dois meses, com acuidade de 20/20 e 20/30, defeito pupilar aferente relativo esquerdo, palidez e escavação do disco esquerdo, Ishihara 8/16 no olho esquerdo, CFNR de 100 µm contra 67 µm e escotoma cecocentral esquerdo; a RM mostrou atrofia do nervo ótico esquerdo sem realce nem compressão e os anticorpos anti-aquaporina 4 e anti-glicoproteína da mielina dos oligodendrócitos foram negativos [73]. Um painel mitocondrial e nuclear identificou a variante OPA3 c.199G>C p.(Val67Leu), ausente das bases populacionais; ao fim de quatro anos, o olho esquerdo tinha acuidade de 20/100 e o direito mantinha-se normal [73]. Os autores levantam a hipótese de mosaicismo somático ou de modulação local, não demonstradas, e o caso, isolado, não altera a regra de que as atrofias óticas hereditárias são bilaterais [73].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da OPA1-DOA

A OPA1-DOA é em regra progressiva e irreversível, mas lenta e com longos períodos de estabilidade [1, 30]. Na meta-análise de 2025, o declínio combinado foi de 0,022 logMAR por ano (IC95% −0,008 a 0,052), cerca de uma letra por ano, e não diferiu significativamente de zero [23]. No Norte de Inglaterra, 67,4% dos doentes pioraram durante um seguimento médio de 18 anos, com perda média de 0,032 logMAR por ano, e a acuidade foi pior acima dos 40 anos e com variantes missense [23, 69]. Na maior família descrita, a perda mediana foi de 0,018 logMAR por ano [62]. A maioria dos doentes conserva visão periférica útil, e alguns portadores mantêm acuidade normal até idade avançada [1, 22, 67]. A DOA plus tem pior resultado visual e acrescenta morbilidade neurológica a partir da terceira década [11]. A recuperação espontânea não está documentada, salvo na variante rara do exão 5b [24]. O PNDS francês considera que, quando existe progressão, ela é linear ao longo do tempo, com fatores preditivos desconhecidos; medi-la desde o diagnóstico permite antecipar a passagem para a deficiência visual legal segundo a classificação da OMS e preparar os apoios [2]. As fontes consultadas não fornecem dados sobre a esperança de vida na OPA1-DOA isolada.

11.2. Prognóstico das outras entidades

A doença OPA1 bialélica tem prognóstico visual grave, com acuidade final entre 0,2 e perceção luminosa, e pode evoluir com epilepsia intratável [7]. Na síndrome de Costeff, a ataxia e a coreia não agravam com a idade, a espasticidade progride e a maioria dos doentes caminha depois da quinta década; há doentes descritos na sétima década [8, 26]. Na doença WFS1 não clássica, os achados parecem não progressivos [33], ao contrário da síndrome de Wolfram clássica, cuja esperança de vida típica é de 30 a 40 anos [75]. A degenerescência cerebelo-retiniana infantil por ACO2 tem sobrevivência documentada até aos 18 anos, enquanto a forma dominante varia de paucissintomática a cegueira legal [5, 77]. Na BBSOAS, o défice visual não progride [41].

11.3. Avaliação inicial

Após o diagnóstico de OPA1-DOA, o GeneReviews de 2015 recomendava avaliar a acuidade, a visão cromática, os campos visuais e a motilidade ocular, a audição com PEATC, potenciais evocados auditivos e otoemissões, fazer uma prova de tolerância oral à glicose e uma consulta de genética [1]. O PNDS francês de 2021 define a avaliação inicial como oftalmológica, neurológica e otorrinolaringológica (secções 5.2 e 5.3), com consulta de genética e avaliação psicológica e social, e não inclui a prova de tolerância à glicose [2]. Recomenda uma consulta dedicada ao anúncio do diagnóstico, feita pelo médico que prescreveu o teste genético, eventualmente com oftalmologista, otorrinolaringologista, neurologista, geneticista, psicólogo, assistente social e conselheiro genético, na qual se explicam a história natural, o prognóstico de doença crónica com possíveis sinais extraoftalmológicos, o seguimento, os apoios sociais e de baixa visão, o aconselhamento genético e as associações de doentes; numa criança ou adolescente, o anúncio deve ser feito na presença dos dois progenitores, e é desejável uma segunda consulta para responder a novas perguntas [2]. Na síndrome de Costeff, a avaliação inicial inclui exame oftalmológico completo com PEV, avaliação neurológica (extrapiramidal, espasticidade e cerebelo), consulta de medicina física e reabilitação, avaliação da alimentação e do risco de aspiração, avaliação do desenvolvimento nas crianças, avaliação neuropsicológica formal nas crianças mais velhas e nos adultos, aconselhamento genético e apoio familiar [8]. No espetro WFS1, a avaliação oftalmológica inicial inclui motilidade, acuidade, PEV, visão cromática, campos, OCT e fundoscopia [33].

11.4. Vigilância

Os intervalos anuais da OPA1-DOA vêm do GeneReviews de 2015, retirado; as revisões atuais recomendam seguimento regular com os mesmos exames sem definir intervalo [1, 5, 24]. O PNDS francês de 2021, a única recomendação nacional localizada que fixa ritmos, diverge em dois pontos. No seguimento oftalmológico, mantém o intervalo anual só nos primeiros 5 anos, para traçar a curva de progressão, e depois espaça-o para 2 a 3 anos no adulto sem progressão, com consultas intermédias na oftalmologia local; reconhece que a variabilidade das medidas visuais nesta doença é desconhecida e que os ritmos se apoiam na prática da genética oftalmológica, da neuro-oftalmologia e do glaucoma [2]. No seguimento auditivo e neurológico, substitui a audiometria anual por um rastreio sistemático por interrogatório e reserva as consultas especializadas para os doentes com queixas, porque os tratamentos são apenas sintomáticos e as manifestações surgem habitualmente na terceira (auditivas) e quarta (neurológicas) décadas [2]. Com a informação disponível, o intervalo anual serve de referência enquanto o perfil evolutivo não for conhecido e nas crianças, e o espaçamento proposto pelo PNDS é aceitável no adulto estável; a avaliação audiológica formal deve ser repetida perante qualquer dificuldade de compreensão no ruído, sobretudo com variantes missense [1, 2, 32]. A OCT da CCG macular e da CFNR é o parâmetro estrutural mais informativo para seguir a doença e selecionar doentes para ensaios [59, 70].

12. Resumo e Considerações Finais

A atrofia ótica dominante por OPA1 é a neuropatia ótica hereditária nuclear mais frequente, com prevalência mínima de cerca de 1 em 25 000 no Norte de Inglaterra e de 1 em 12 301 na Dinamarca, onde uma variante fundadora explica cerca de 42% das famílias. Manifesta-se na primeira década por perda visual bilateral, simétrica e lenta, com escotoma central ou cecocentral, discromatopsia azul-amarela, palidez temporal do disco e perda das fibras do feixe papilomacular no OCT, e progride em média cerca de uma letra por ano, com grande variação entre e dentro das famílias e penetrância incompleta. Até 20% dos portadores, sobretudo com variantes missense do domínio GTPase, desenvolvem DOA plus com neuropatia auditiva, ataxia, miopatia, neuropatia e oftalmoplegia, ligadas à instabilidade do mtDNA; a combinação de uma variante patogénica com um alelo hipomórfico como p.(Ile437Met) causa a síndrome de Behr. O gene OPA3 causa, em heterozigotia, atrofia ótica com catarata e, em homozigotia, a síndrome de Costeff, distinguível da síndrome de Behr pela excreção de ácido 3-metilglutacónico. WFS1, ACO2, SPG7, AFG3L2, NR2F1, MFN2, TIMM8A e PRPS1 completam o diagnóstico diferencial, e a neuropatia de Leber é a principal alternativa no adulto jovem.

O diagnóstico assenta na avaliação neuro-oftalmológica, com OCT e eletrofisiologia, na avaliação audiológica e num painel de neuropatias óticas hereditárias com análise de CNV, que dá um diagnóstico em cerca de um quarto a um terço dos doentes; o resultado negativo não exclui a doença. A nomenclatura de OPA1 exige atenção, porque a literatura histórica usa a isoforma 1 e o transcrito MANE é a isoforma 8. Nenhum tratamento está autorizado: a gestão assenta na reabilitação visual, no apoio educativo, no implante coclear quando indicado e no aconselhamento genético, e a idebenona é usada fora de indicação com evidência de estudos pequenos e não controlados, que o PNDS francês de 2021 considera insuficiente para a recomendar. Esse protocolo nacional acrescenta uma avaliação inicial oftalmológica, audiológica e neurológica estruturada por idade, um seguimento oftalmológico anual durante 5 anos e depois espaçado no adulto estável, o rastreio auditivo e neurológico por interrogatório, a proteção contra o ruído, a prudência com antibióticos e fármacos neurotóxicos e a organização da reabilitação de baixa visão e do apoio médico-social. Os oligonucleótidos antissentido STK-002 e PYC-001, que aumentam a produção de OPA1 a partir do alelo normal, estão em ensaios de fase 1, com dados de segurança preliminares favoráveis em comunicados do promotor e sem eficácia demonstrada em publicações revistas por pares. A seleção de doentes por genótipo, a escolha de desfechos sensíveis e a caracterização da história natural determinarão a interpretação destes ensaios.

13. Referências Bibliográficas

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