Atrofia Muscular Espinhal (AME)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Atrofia muscular espinhal ligada ao SMN1 (AME 5q, tipos 0 a 4), papel modificador do SMN2, portadores silenciosos [2+0] e diagnóstico diferencial com as formas não-5q

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neurodegenerativa de transmissão autossómica recessiva caracterizada pela degenerescência dos neurónios motores alfa do corno anterior da medula espinhal e dos núcleos motores do tronco cerebral, de que resultam fraqueza muscular simétrica de predomínio proximal, hipotonia, arreflexia ou hiporreflexia e atrofia muscular progressiva, com preservação da inteligência [6–9]. Antes da era das terapêuticas modificadoras da doença, a AME era a causa genética mais frequente de morte no lactente e a segunda doença autossómica recessiva grave mais frequente em populações de ascendência europeia, depois da fibrose quística [7, 10]. Estima-se uma incidência ao nascimento de cerca de 1 em 10 000 nados-vivos e uma prevalência de 1 a 2 por 100 000 habitantes, com o tipo 1 a representar cerca de 60% dos casos incidentes [11].

A história da AME começa com as descrições de Guido Werdnig, em Graz, que relatou em 1891 dois irmãos com atrofia muscular progressiva de início no primeiro ano de vida, que interpretou como de origem neural e não miopática [12], e de Johann Hoffmann, em Heidelberg, que entre 1893 e 1900 descreveu famílias com a mesma doença, demonstrou a perda de células do corno anterior na autópsia e cunhou a designação de «atrofia muscular espinhal» [13]. Em 1956, Erik Kugelberg e Lisa Welander, em Estocolmo, descreveram uma forma juvenil de evolução lenta que simulava uma distrofia muscular, mas que a eletromiografia e a biópsia muscular revelavam ser neurogénica [14]. A classificação clínica em tipos foi uniformizada pelo Consórcio Internacional de AME (Bona, 1992) com base na idade de início e na função motora máxima alcançada, e o locus foi mapeado na região 5q11.2-13.3 por análise de ligação em 1990 [6, 15]. Em 1995, o grupo de Judith Melki e Arnold Munnich, em Paris, identificou o gene SMN (survival motor neuron) numa duplicação invertida de cerca de 500 kb em 5q13, demonstrando que a cópia telomérica (SMN1) estava ausente ou interrompida em 226 de 229 doentes e que uma cópia centromérica quase idêntica (SMN2) estava presente em cerca de 95% dos controlos [16]. Em 1999, Lorson e colaboradores e Monani e colaboradores demonstraram que uma única transição C>T no exão 7 de SMN2, silenciosa ao nível da proteína, determina a exclusão do exão 7 da maioria dos transcritos e explica a incapacidade de SMN2 compensar a perda de SMN1, abrindo caminho às terapêuticas de modulação do splicing [17, 18].

A década de 2016 a 2026 transformou a AME de doença de prognóstico definido pela história natural em doença tratável. O nusinersen (Spinraza®), um oligonucleótido antissentido intratecal, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana em 23 de dezembro de 2016 e pela Comissão Europeia em 30 de maio de 2017 [19, 20]; a terapia génica intravenosa onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) foi aprovada pela FDA em maio de 2019 e na União Europeia (UE) em 18 de maio de 2020 [21, 22]; o risdiplam (Evrysdi®), modificador oral do splicing, foi aprovado pela FDA em 7 de agosto de 2020 e na UE em 26 de março de 2021 [23, 24]. Entre 2025 e 2026 foram aprovados o comprimido de risdiplam de 5 mg, o regime de dose elevada de nusinersen, a formulação intratecal de onasemnogene abeparvovec (Itvisma®) e, nos EUA, o anticorpo antimiostatina apitegromab (Isembyld®) como terapêutica adjuvante [19, 25–30]. Em paralelo, o rastreio neonatal permitiu iniciar o tratamento na fase pré-sintomática e criou uma nova população de doentes cuja trajetória clínica difere da classificação histórica [31, 32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genómica da região 5q13

A região 5q13.2 contém uma duplicação segmentar invertida de cerca de 500 kb, em que cada unidade alberga os genes SMN, NAIP, SERF1 e GTF2H2. A cópia telomérica contém SMN1 e a centromérica SMN2; os dois genes têm nove exões (1, 2a, 2b, 3 a 8) e diferem em apenas cinco a oito nucleótidos, nenhum dos quais altera a sequência de aminoácidos da proteína de 294 resíduos [8, 16, 18]. A instabilidade da região, com repetições e pseudogenes, favorece deleções, duplicações e conversão génica, um processo de recombinação não recíproca que substitui a sequência de um gene pela do seu homólogo [6]. Por esta razão, o número de cópias de SMN1 na população geral varia entre zero e quatro e o de SMN2 entre zero e oito; cerca de 5% dos indivíduos saudáveis não têm qualquer cópia de SMN2 [6, 8]. O PNDS francês indica cerca de 10% de indivíduos sem cópias de SMN2 na população geral, o dobro da estimativa de GeneReviews, sem identificar a população de referência; a ausência de SMN2 não tem expressão fenotípica em pessoas com SMN1 normal [1, 8].

2.2. Espectro mutacional de SMN1

Wirth e colaboradores verificaram que 94% dos doentes com AME clinicamente típica são homozigóticos para a ausência do exão 7 de SMN1 e que, entre os doentes com variantes identificáveis, 98% dos alelos patogénicos correspondem à ausência do exão 7 (por deleção ou por conversão em SMN2) e 2% a variantes intragénicas de pequena dimensão [6, 33]. Cerca de 3,6% dos doentes com AME ligada ao SMN1 são heterozigóticos compostos para uma deleção e uma variante intragénica [6, 34]. As variantes pontuais concentram-se nos exões 3 (domínio Tudor) e 6 (domínio YG), incluindo variantes de sentido trocado como p.(Tyr272Cys), já identificada por Lefebvre em 1995, e variantes de splicing nos intrões 6 e 7 [8, 16]. A frequência de deleções de novo é de cerca de 1,7% a 2% dos doentes, o que implica que, nestes casos, apenas um dos progenitores é portador [6, 8]. Por se tratar de um mecanismo de perda de função, a classificação das variantes intragénicas segue as regras do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) em cinco classes (patogénica, provavelmente patogénica, de significado incerto, provavelmente benigna, benigna), com a dificuldade adicional de atribuir a variante ao SMN1 e não ao SMN2, o que exige amplificação específica de longo alcance ou subclonagem [8].

Existe heterogeneidade genética residual: Wirth e colaboradores estimaram que, em cerca de 1,9% dos doentes com tipo 1, 1,6% dos doentes com tipo 2 e 13% dos doentes com tipo 3 com quadro clínico, eletromiográfico e histológico típico, a doença se deve a genes diferentes de SMN1 [6, 34], o que justifica a investigação por painel de genes, sequenciação do exoma (WES) ou do genoma (WGS) quando a análise de SMN1 e SMN2 é normal [6].

2.3. O gene SMN2 como modificador e como alvo terapêutico

A diferença funcional crítica entre os dois genes é a transição c.840C>T (designação histórica C6T; diferença paráloga entre NM_000344.4 de SMN1 e NM_017411.4 de SMN2, em que o nucleótido c.840 de referência já é T) na posição +6 do exão 7 de SMN2: a timina enfraquece um potenciador exónico de splicing dependente de SF2/ASF e cria um silenciador reconhecido pela ribonucleoproteína hnRNP A1, pelo que cerca de 90% dos transcritos de SMN2 excluem o exão 7 (SMNΔ7) e originam uma proteína truncada, instável e com capacidade reduzida de oligomerização, rapidamente degradada [8, 17, 18]. Cada cópia de SMN2 produz, assim, apenas uma fração (da ordem de 10%) de proteína SMN completa, e a quantidade total disponível no doente é aproximadamente proporcional ao número de cópias [35]. Na série de Feldkötter, 80% dos doentes com tipo 1 tinham uma ou duas cópias de SMN2, 82% dos doentes com tipo 2 tinham três cópias e 96% dos doentes com tipo 3 tinham três ou quatro cópias; entre 113 doentes com tipo 1, nove com uma cópia viveram menos de 11 meses, 88 de 94 com duas cópias viveram menos de 21 meses e oito de dez com três cópias viveram 33 a 66 meses [35]. A compilação de Calucho e colaboradores, com 3459 doentes, confirmou a correlação e a sua sobreposição entre categorias, que limita o valor preditivo individual [36]. O número de cópias não é o único determinante: a variante NM_017411.4:c.859G>C p.(Gly287Arg) no exão 7 de SMN2 cria um novo potenciador de splicing, aumenta a produção de transcritos completos e foi identificada em doentes com fenótipo mais ligeiro do que o previsto pelo número de cópias [37]. Outros modificadores estudados incluem os genes protetores PLS3 (plastina 3) e NCALD (neurocalcina delta), descritos em portadores assintomáticos de ausência homozigótica de SMN1 [8]. O PNDS sublinha que o efeito protetor da sobre-expressão de PLS3 na sobrevivência dos modelos murinos é controverso, que CORO1C, NCALD e CHP1 aguardam estudos de replicação e que não foi demonstrado um papel de NAIP nem de GTF2H2, genes vizinhos de SMN1, na gravidade da doença [1].

2.4. Função da proteína SMN e fisiopatologia

A proteína SMN, expressa de forma ubíqua, é o componente central do complexo SMN (com as geminas 2 a 8 e a proteína UNRIP), responsável pela montagem das proteínas Sm nos pequenos RNA nucleares (snRNA) que constituem as ribonucleoproteínas do spliceossoma; intervém também no splicing de intrões do tipo U12, no transporte axonal de RNA mensageiro, na resolução de híbridos RNA-DNA (R-loops) e na homeostase da junção neuromuscular [8, 38]. Os neurónios motores inferiores, com axónios de grande comprimento e elevada exigência de transporte e de manutenção sináptica, são as células mais vulneráveis à redução de SMN. No tipo 1, a perda de neurónios motores é detetável a partir das 12 semanas de gestação e progride de forma acelerada no período neonatal [6]. A desnervação leva à atrofia das fibras musculares em grupos (atrofia de grupos de fibras), com hipertrofia compensatória de fibras do tipo 1 e reinervação colateral; a amplitude do potencial de ação muscular composto (CMAP) e a estimativa do número de unidades motoras (MUNE) diminuem precocemente e constituem biomarcadores do estado da reserva de neurónios motores, enquanto a cadeia leve de neurofilamentos (NfL) sérica ou liquórica traduz a degenerescência axonal ativa [39–41]. A deficiência de SMN tem também efeitos extraneuronais, sobretudo nas formas mais graves: alterações cardíacas estruturais e arritmias nos doentes com uma cópia de SMN2, alterações vasculares distais, disfunção pancreática e hepática (com tendência a hipoglicemia e acidose metabólica com acidúria dicarboxílica em jejum ou doença intercorrente) e alterações ósseas [8, 42].

A atrofia muscular espinhal 5q é, por isso, uma doença de dosagem: a ausência total de proteína SMN (zero cópias de SMN1 e zero de SMN2) é letal no embrião, e a gravidade do fenótipo distribui-se num contínuo que reflete a quantidade residual de proteína produzida pelas cópias de SMN2 [7, 8]. Esta relação fundamenta as duas estratégias terapêuticas: aumentar a produção de proteína completa a partir de SMN2 (nusinersen, risdiplam) ou fornecer uma cópia funcional de SMN1 (onasemnogene abeparvovec) [38].

2.5. IGHMBP2 e a atrofia muscular espinhal com dificuldade respiratória tipo 1 (SMARD1)

O gene IGHMBP2 (immunoglobulin mu DNA binding protein 2; OMIM *600502; transcrito MANE Select NM_002180.3) localiza-se em 11q13.3, tem 15 exões e codifica uma proteína de 993 aminoácidos (cerca de 109 kDa), helicase dependente de ATP da superfamília 1, do grupo UPF1, que desenrola duplexes de ADN e de ARN com polaridade 5'→3' [3, 4]. A proteína tem um domínio helicase com dois subdomínios do tipo RecA e pelo menos sete motivos conservados, um domínio R3H de ligação a ácidos nucleicos de cadeia simples, cuja interação com o domínio helicase aumenta a afinidade para o ARN e a atividade ATPásica, e um dedo de zinco do tipo AN1; é expressa de forma ubíqua, sobretudo no citoplasma, onde se associa aos ribossomas [4]. As funções propostas incluem o processamento e a maturação do ARN mensageiro e do ARN ribossómico e a regulação da tradução, mas o mecanismo da vulnerabilidade seletiva do neurónio motor alfa e do nervo frénico continua por esclarecer [4, 43].

Grohmann e colaboradores demonstraram em 2001, em seis famílias, variantes recessivas de IGHMBP2 de sentido trocado (exões 5, 11 e 12), sem sentido (exões 2 e 5), de desvio do quadro de leitura (exão 5) e do local dador de splicing (intrão 13), e relacionaram a doença com o ratinho nmd (neuromuscular degeneration), portador de uma variante espontânea em Ighmbp2 e com degenerescência do neurónio motor e paralisia dos membros posteriores; IGHMBP2 tornou-se assim o segundo gene associado a uma atrofia muscular espinhal, depois de SMN1 [4, 44]. A herança é autossómica recessiva, com variantes bialélicas em homozigotia ou em heterozigotia composta; os portadores heterozigóticos são assintomáticos [44, 45].

O espectro mutacional inclui variantes de sentido trocado, sem sentido, de splicing, pequenas deleções e inserções e rearranjos maiores [3]. No estudo retrospetivo de Guenther e colaboradores, a sequenciação de toda a região codificante em 141 doentes com fenótipo de AME e dificuldade respiratória identificou variantes de IGHMBP2 em 47 (33%); todas as variantes de sentido trocado alteravam resíduos conservados no domínio helicase ou na sua vizinhança, e a variante de splicing NM_002180.3:c.1235+3A>G mantinha um nível residual de ARN mensageiro normal de 24,4% ± 6,9%, insuficiente para impedir a SMARD1 [46]. Eckart e colaboradores verificaram que as variantes dos doentes com melhor evolução conservavam atividade enzimática residual quando expressas num sistema recombinante [47]. A pesquisa de variantes profundas de intrão exige sequenciação do genoma e análise do ARN: Bodle e colaboradores descreveram o primeiro doente com SMARD1 causada por uma variante profunda de intrão, não detetável por exoma [48]. Na série de Pitt e colaboradores, dois dos oito doentes testados tinham apenas uma variante heterozigótica identificada, o que é compatível com um segundo alelo não detetado pelos métodos da época [49]. Em populações específicas surgem variantes recorrentes: numa série chinesa de três doentes, NM_002180.3:c.1060G>A p.(Gly354Ser) foi encontrada em dois doentes não aparentados e proposta como possível variante recorrente nessa população [50].

As variantes bialélicas de IGHMBP2 causam também a doença de Charcot-Marie-Tooth axonal tipo 2S (CMT2S), descrita por Cottenie e colaboradores em 11 famílias com neuropatia axonal de progressão lenta, perda sensitiva e sem compromisso respiratório significativo [51]. Na CMT2S predominam combinações de uma variante sem sentido na região 5' do gene com uma variante truncante, de sentido trocado ou de desvio do quadro de leitura no último exão; os níveis de proteína IGHMBP2 em fibroblastos e linhas linfoblastoides são superiores aos da SMARD1 e inferiores aos dos controlos, o que sugere que o fenótipo depende da quantidade de proteína residual [4, 51]. O espectro é contínuo: Bektaş e colaboradores descreveram, em três famílias turcas, um lactente prematuro com SMARD1 típica, uma criança com neuropatia de início infantil sem sintomas respiratórios e dois irmãos com apresentação semelhante à síndrome de Guillain-Barré (realce da cauda equina, proteinorraquia elevada e neuropatia axonal motora e sensitiva aguda), com resposta inicial à imunoglobulina intravenosa [52].

A SMARD é geneticamente heterogénea: nem todos os doentes com o fenótipo têm variantes de IGHMBP2 [46, 53]. Butterfield e colaboradores identificaram por exoma, num lactente com doença congénita do neurónio motor e morte precoce por insuficiência respiratória, uma variante de novo no gene ligado ao X LAS1L, publicada como p.S477N (designação publicada, sem conversão confirmada para o transcrito de referência), envolvido no processamento do pré-ARNr 45S e na maturação da subunidade ribossómica 60S; o modelo em peixe-zebra apoiou a patogenicidade, e a entidade é designada SMARD2 (ORPHA:404521) [54]. A alteração da maturação ribossómica foi proposta como mecanismo comum às duas formas [54].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Classificação clínica

A classificação clássica assenta na idade de início e na função motora máxima alcançada sem tratamento modificador; GeneReviews e o Oxford Desk Reference sublinham que se trata de um contínuo e não de entidades discretas [6, 8]. A tabela seguinte integra os dados do Oxford Desk Reference, do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar, de GeneReviews e das séries de história natural.

Fontes: [6–8, 35, 39, 40, 55].

O tipo 0 manifesta-se com redução dos movimentos fetais, artrogripose múltipla congénita, hipotonia grave, insuficiência respiratória desde o nascimento e, por vezes, cardiopatia congénita (defeitos do septo auricular) [6, 8]. O Oxford Desk Reference refere que cerca de 50% dos recém-nascidos com o quadro de artrogripose associada a AME têm deleções homozigóticas de SMN, que a maioria dos doentes com alterações de SMN é hipotónica mas sem contraturas ao nascimento e que deleções maiores da região 5q se associam a contraturas [56]. A AME não se associa à sequência de acinesia fetal de início precoce na gravidez, mas deve ser considerada nos recém-nascidos sobreviventes com sinais pré-natais de início tardio e nos lactentes com ausência homozigótica de SMN1 e baixo número de cópias de SMN2 com artrogripose [53].

O tipo 1 inicia-se antes dos 6 meses; nos estudos de história natural, a mediana de idade até à morte ou ventilação permanente foi de 13,5 meses na coorte de Finkel (intervalo interquartil 8,1 a 22,0) e de 8 meses nos lactentes com duas cópias de SMN2 na coorte NeuroNEXT [39, 40]. Num estudo de 33 lactentes com tipo 1 sob tratamento convencional, nenhum alcançou marcos motores major como rolar ou sentar sem apoio, valor que constitui o termo de comparação para as terapêuticas modificadoras [6]. Cerca de um terço das mães refere redução dos movimentos fetais [6].

O PNDS francês subdivide o tipo 1 segundo a idade de início e o controlo cefálico: 1A, com início entre o nascimento e os 15 dias de vida, fraqueza grave de instalação subaguda, perturbações da sucção e da deglutição e dificuldade respiratória; 1B, com início antes dos 3 meses e sem aquisição do controlo da cabeça; e 1C, com início entre os 3 e os 6 meses e possibilidade de segurar a cabeça, designado na prática francesa «tipo I bis» [1]. As formas 1A e 1B distinguem-se pela insuficiência respiratória rapidamente progressiva e pelo envolvimento do tronco cerebral: disfagia (a suspeitar perante estase faríngea, tosse durante as refeições ou seleção de alimentos pela criança), disfonia, voz nasalada, fasciculações e atrofia da língua, envolvimento facial e perturbações vasomotoras; uma distância interincisiva máxima inferior a 35 mm, a micrognatia com retrognatia e o palato em ogiva são marcadores de envolvimento bulbar [1]. Num estudo retrospetivo bicêntrico francês citado pelo PNDS, o envolvimento do tronco cerebral esteve presente em 57% dos doentes, com 84% no tipo 1, 57% no tipo 2 e 24% no tipo 3 [1]. A disautonomia, frequente no tipo 1, manifesta-se por crises de bradicardia grave sintomática, flutuações da tensão arterial, perturbações vasomotoras com as variações térmicas e, raramente, necroses distais de origem vascular; as fasciculações dos dedos são visíveis em cerca de um terço dos lactentes [1]. Numa série retrospetiva multicêntrica francesa de 222 lactentes com tipo 1 precoce acompanhados durante 20 anos, antes das terapêuticas modificadoras, a idade média dos primeiros sinais foi de 2,1 meses e a idade média de morte de 8,1 meses, e 10% das crianças morreram subitamente, por disfunção aguda provável do tronco cerebral [1].

O tipo 2 manifesta-se entre os 6 e os 18 meses; a criança senta-se quando colocada, mas não se põe de pé nem anda de forma independente. Na série colaborativa de Zerres, que reuniu 569 doentes com tipos 2 e 3, a sobrevivência no tipo 2 foi de 98,5% aos 5 anos e de 68,5% aos 25 anos [55]. O tipo 3 divide-se em 3a (início antes dos 3 anos) e 3b (início depois dos 3 anos): a probabilidade de manter a marcha 10 e 40 anos após o início foi de 70,3% e 22,0% no tipo 3a e de 96,7% e 58,7% no tipo 3b, com esperança de vida semelhante à da população geral [55]. O tipo 4, de início na idade adulta, cursa com fraqueza proximal ligeira e fadiga, sem impacto na sobrevivência [8]. Segundo o PNDS, o tipo 0 corresponde a cerca de 3,5% do conjunto dos tipos; no tipo 3, o tremor das mãos é frequente, as fasciculações da língua são raras e os reflexos podem estar conservados; o tipo 4 começa entre a segunda e a terceira década, com fraqueza inicial da cintura pélvica e marcha anserina, estendendo-se depois aos quatro membros e ao tronco [1]. O PNDS estima que 73% dos doentes com tipo 1 têm duas cópias de SMN2, 78% dos doentes com tipo 2 têm três cópias e, no tipo 3, 49% têm três e 44% quatro cópias, distribuição próxima da série de Feldkötter (secção 2.3) [1, 35].

Com a introdução do rastreio neonatal e das terapêuticas pré-sintomáticas, a classificação histórica perde valor prognóstico: foram propostas novas nomenclaturas que combinam o genótipo (número de cópias de SMN2), o estado clínico (pré-sintomático ou sintomático), a idade de início do tratamento e a função motora atual (não-sentado, sentado, deambulante) [31, 32, 57].

3.2. Manifestações por sistema

Sistema neuromuscular. A fraqueza é simétrica, proximal mais do que distal e predominante nos membros inferiores; os músculos faciais e oculomotores estão relativamente preservados, o que confere ao lactente um olhar alerta contrastando com a paralisia dos membros [6, 7]. As fasciculações da língua são frequentes no tipo 1, e o tremor postural fino das mãos (minipolimioclonias) é característico do tipo 2 [7, 8]. Os reflexos osteotendinosos estão habitualmente abolidos nos tipos 0 e 1 e diminuídos nos tipos 2 e 3, mas a sua presença não exclui a doença [6, 58]. O livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar descreve um padrão evolutivo que distingue a AME de outras doenças do neurónio motor: um período pré-sintomático, seguido de uma fase de perda funcional rapidamente progressiva e de uma fase de estabilização ou de melhoria transitória, com agravamento em situações de stress como a gravidez ou as infeções [7].

Sistema respiratório. A fraqueza dos músculos intercostais com preservação relativa do diafragma origina tórax em sino, respiração paradoxal (depressão torácica e protrusão abdominal na inspiração), tosse ineficaz, infeções respiratórias de repetição, hipoventilação noturna e insuficiência respiratória, a principal causa de morte nos tipos 1 e 2 [7, 8, 42]. O PNDS acrescenta que a paralisia dos músculos respiratórios antes dos 4 anos causa hipoplasia pulmonar por redução da alveolização, que a fraqueza inspiratória deforma o tórax (estreitamento superior e verticalização das costelas, aspeto em quilha no terço médio e evasado em sino na base), que a retrognatia do tipo 1 e a hipoplasia do maciço facial causada pelo uso prolongado da máscara de ventilação não invasiva obstruem as vias aéreas superiores e que, no tipo 2, a insuficiência respiratória é mais tardia mas constante antes da idade adulta [1]. A insuficiência respiratória ao nascimento é rara no tipo 1 e, quando presente, deve sugerir a forma 0 ou um diagnóstico diferencial, como a distrofia miotónica congénita ou a AME com dificuldade respiratória (SMARD1), em que a parésia diafragmática é precoce [58].

Sistema digestivo e nutrição. A fraqueza bulbar causa disfagia, aspiração, refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico lento e obstipação; no tipo 1 a necessidade de suporte nutricional precede a de suporte ventilatório [7, 40]. No tipo 2 podem surgir dificuldades alimentares e infeções respiratórias por aspiração, com necessidade de gastrostomia em alguns doentes [6]. Nos doentes deambulantes predomina o risco de excesso de peso, e foram descritas alterações metabólicas como hiperleptinemia no tipo 3 [7, 57]. Segundo o PNDS, no tipo 2 as perturbações da mastigação atingem 20% a 28% dos doentes, a disfagia com aspiração 25% a 30% e a limitação progressiva da abertura da boca 30%, por paralisia facial e retração dos masséteres, o que dificulta a alimentação, os cuidados dentários e a intubação traqueal; 37% dos doentes com tipo 2 têm peso inferior a −2 desvios-padrão e 5% superior a +2 desvios-padrão, e a massa gorda aumenta à custa da massa magra, com risco de excesso de peso nos doentes com tipo 2 e boa função motora e nos doentes com tipo 3 [1]. As perturbações da motilidade incluem obstipação, refluxo, gastroparesia com esvaziamento gástrico lento e, nos casos extremos, pseudo-obstrução intestinal crónica; nos doentes muito emagrecidos com vómitos persistentes, excluída a obstipação, deve considerar-se a síndrome da pinça mesentérica (compressão da terceira porção do duodeno entre a artéria mesentérica superior e a aorta, por perda do tecido adiposo perivascular) [1]. A dilatação gástrica aguda, de origem disautonómica, pode surgir em qualquer idade durante uma virose, um decúbito dorsal prolongado ou outro stress, com dor abdominal intensa, vómitos repetidos, desidratação grave em poucas horas, acidose metabólica e hipoglicemia (secção 7.10) [1].

Sistema musculoesquelético. A escoliose neuromuscular atinge cerca de metade dos doentes não deambulantes antes dos 10 anos, com curvaturas superiores a 50 graus, agravando a função respiratória; ocorrem luxação da anca, contraturas articulares, limitação da amplitude articular e redução da densidade mineral óssea com fraturas de baixo impacto [6, 8, 57, 59]. O PNDS indica escoliose em 60% a 90% dos doentes com tipos 1 e 2 e em cerca de 50% dos doentes com tipo 3; no tipo 2 começa habitualmente por volta dos 3 anos e no tipo 3 sobretudo após a perda da marcha; a dor associada às deformidades atinge até 60% dos doentes e agrava-se nas transferências, nos cuidados e na reabilitação, e as fraturas ocorrem nos tipos 1 e 2 e também nos adolescentes deambulantes com tipo 3, nos quais a imobilização prolongada pode precipitar a perda da marcha [1]. A proteína SMN interage com o fator estimulador dos osteoclastos, pelo que a osteopenia não decorre apenas da fraqueza e da imobilidade [1].

Metabolismo. Durante o jejum prolongado ou doença aguda podem surgir hipoglicemia, acidose metabólica com acidúria dicarboxílica e carnitina baixa, pelo que o jejum prolongado deve ser evitado, sobretudo perioperatoriamente [8, 42]. O PNDS refere ainda alterações do metabolismo dos ácidos gordos, hiperlipidemia, hiperglicemia ou hipoglicemia, disfunção mitocondrial e alterações do metabolismo da glicose e do desenvolvimento pancreático no modelo murino, confirmadas em alguns doentes obesos [1].

Cognição. A inteligência é normal; o estudo de von Gontard (2002) verificou que os aspetos da inteligência dependentes do ambiente eram superiores aos de controlos em adolescentes com AME [6, 7]. No estudo alemão de 96 doentes dos 6 aos 18 anos com tipos 1 a 3 citado pelo PNDS, as capacidades cognitivas abaixo dos 12 anos não diferiram das dos controlos e, nos adolescentes, o quociente verbal (113 contra 104) e o quociente total (109 contra 95) foram superiores, sem excesso de comorbilidade psiquiátrica, embora com ansiedade de separação frequente; os irmãos tinham uma taxa de problemas de comportamento três vezes superior à da população geral [1]. Num pequeno grupo francês de crianças de 3 a 4 anos com tipo 2, a linguagem foi mais precoce e o léxico mais rico do que nos controlos da mesma idade [1].

Gravidez. Estão descritas gestações bem-sucedidas em mulheres com tipo 2; a função pulmonar pode manter-se estável durante a gravidez e deteriorar-se transitoriamente após o parto [6]. Segundo o PNDS, o agravamento motor ocorre em cerca de 65% a 75% das gestações, sobretudo no segundo trimestre, e persiste após o parto em cerca de um terço; relaciona-se mais com a rapidez da progressão anterior do que com a idade de início e é mais frequente no tipo 2 do que no tipo 3 estabilizado; o parto pré-termo ocorre em pouco menos de um terço das gestações, a cesariana em 20% a 42% e o parto instrumental em 18%, sem excesso de apresentações não cefálicas (cerca de 18%) nem de sofrimento cerebral neonatal; a conduta está na secção 7.10 [1].

Fenótipos emergentes em doentes tratados. Nas crianças com tipo 1 tratadas, foram descritos fenótipos novos, com sobrevivência prolongada mas fraqueza residual, disfagia, escoliose precoce, contraturas e, nos doentes com uma ou duas cópias de SMN2, manifestações extraneuronais (cardíacas, vasculares distais) que não eram observáveis na história natural [8, 38].

Sistemas urinário e endócrino. O PNDS descreve litíase urinária e sensação de esvaziamento vesical incompleto em adolescentes e adultos jovens, bexiga complacente e de grande capacidade nos poucos estudos urodinâmicos e casos raros de incontinência nas formas graves; a criptorquidia atinge cerca de um terço dos rapazes com tipos 1 e 2, com avaliação hormonal normal; a puberdade e a menarca ocorrem na idade esperada, e a pubarca precoce foi descrita em 24% das crianças com tipos 1 e 2, excecionalmente com hiperandrogenismo e com índice de insulinorresistência mais elevado [1].

Idade adulta e participação. Num inquérito a 359 adultos com AME citado pelo PNDS (Mongiovi e colaboradores, 2018), 98% referiram limitação da mobilidade, 96% fraqueza dos membros e cerca de 70% fadiga; as dificuldades respiratórias (100% e 79%), de deglutição (100% e 76%) e de comunicação (80% e 32%) predominaram nos tipos 1 e 2 [1]. A dor é mais frequente do que na população geral em todos os tipos (um terço dos doentes com tipo 2 na série de Jeppesen e colaboradores, sobretudo por posição sentada desconfortável; 63% no tipo 4), a fadiga é mais marcada do que noutras doenças neuromusculares e não se correlaciona com a fatigabilidade nem com a função, a função motora continua a deteriorar-se em todos os tipos e idades, e os adultos com tipo 3 referem agravamento bulbar depois dos 30 anos [1]. Num estudo neerlandês, as formas de início tardio associaram-se a mais stress e ansiedade e a pior qualidade de vida do que as formas precoces, o que levou o PNDS a recomendar vigilância psicológica dirigida às formas moderadas do adulto [1]. No estudo PRISM-SMA, 75% dos adultos tinham estudos superiores, 23% até ao mestrado ou doutoramento; na coorte do Ródano, cerca de metade dos doentes com tipos 2 e 3 tinha atividade profissional, mais de 90% vivia em habitação própria (1 em 52 numa estrutura médico-social), e 60% dos doentes com tipo 3 viviam em casal, contra 30% nos tipos 2 e 3 graves, valor próximo dos 24% descritos no tipo 2 numa coorte dinamarquesa [1]. O bem-estar destes adultos correlacionou-se com a participação, a autonomia e a ligação social, e não com as características da doença [1].

3.3. SMARD1: espectro clínico e história natural

A SMARD1 foi descrita por Mellins em 1974 como variante de AME de início respiratório e só foi reconhecida como entidade distinta na década de 1990 [3, 4]. Não há um sinal neonatal específico, mas a restrição do crescimento intrauterino e a prematuridade são frequentes; o choro fraco, a hipotonia, as dificuldades de alimentação e sucção, as infeções respiratórias de repetição e as deformidades congénitas dos pés surgem nas primeiras semanas [4, 45]. Na série de 29 lactentes de Grohmann e colaboradores, os sinais mais precoces foram a restrição do crescimento intrauterino, o choro fraco e as deformidades dos pés, e a maioria apresentou-se entre o 1.º e o 6.º mês com dificuldade respiratória por paralisia diafragmática e fraqueza progressiva de predomínio distal nos membros inferiores, com envolvimento dos nervos sensitivos e autonómicos [45].

A dificuldade respiratória, habitualmente o sinal de apresentação, ocorre entre as 6 semanas e os 6 meses por paralisia diafragmática neurogénica e manifesta-se por estridor inspiratório, choro fraco, broncopneumonias de repetição e dificuldade alimentar; pode ser desencadeada por uma infeção respiratória e é quase sempre ameaçadora da vida sem intervenção [3, 4]. Ao contrário da AME 5q, em que a fraqueza intercostal com diafragma preservado produz tórax em sino e respiração paradoxal, na SMARD1 o tórax tem forma normal, porque o défice atinge sobretudo o diafragma [4, 60]. A radiografia do tórax mostra elevação (eventração) da hemicúpula diafragmática direita ou, com menor frequência, das duas [4]. A fraqueza começa nos músculos distais, primeiro nos membros inferiores, e estende-se depois aos proximais; evolui para tetraparesia com arreflexia, em regra após o primeiro ano, pés equinovaros, mãos pendentes, contraturas distais, cifoescoliose e acumulação de tecido adiposo nas falanges proximais (almofadas digitais adiposas) [4, 61]. As fasciculações da língua foram registadas em cerca de 30% dos doentes; os nervos oculomotores são poupados [3, 4]. A cognição é, na maioria, normal [3, 62].

O envolvimento autonómico é frequente e progressivo: incontinência ou retenção urinária com necessidade de cateterismo, sudação excessiva, obstipação, gastroparesia, arritmias cardíacas e hipertensão arterial [3, 4, 61]. Na série de Rudnik-Schöneborn e colaboradores, de 6 doentes com sobrevivência prolongada sob ventilação (4,5 a 11 anos), o início ocorreu nos primeiros 2 meses, a ventilação permanente foi iniciada 2 a 8 meses depois, três doentes tiveram disfunção miccional com nefropatia de refluxo e dois tiveram arritmia, hipertensão e sudação excessiva; a perda de função ocorreu no primeiro ano, sem progressão posterior registada [61]. Foi descrita uma crise autonómica catastrófica com colapso cardíaco numa criança japonesa [4].

A evolução quantificada provém de coortes pequenas. No estudo longitudinal de Eckart e colaboradores (Berlim; 11 doentes seguidos em média 7,8 anos, desvio-padrão 3,2), a perda da respiração autónoma e o início da fraqueza ocorreram entre os 2 e os 9 meses, todos os doentes estavam ventilados aos 9 meses, apenas um recuperou respiração espontânea durante 12 horas por dia, nenhum alcançou a posição de pé ou a marcha e todos tiveram falência autonómica, num caso só depois dos 9 anos; a pontuação clínica caiu rapidamente até aos 2 anos e depois estabilizou ou melhorou, e a pontuação aos 3 meses correlacionou-se com a evolução ao 1.º e ao 4.º ano [4, 47]. No fim do seguimento, 7 dos 11 tinham expressão facial normal, 4 sentavam-se e seguravam a cabeça, 6 falavam através da cânula de traqueostomia, todos menos um viviam em casa e dois terços frequentavam o jardim de infância ou a escola; o ecocardiograma foi normal nos 7 doentes estudados [4, 47]. No estudo multicêntrico francês de Viguier e colaboradores (30 centros, 22 observações pediátricas), a paralisia diafragmática foi diagnosticada em média 1,5 meses depois dos primeiros sintomas respiratórios, a hipotonia precedeu a arreflexia em 4 meses e o início antes dos 3 meses associou-se a pior prognóstico; dos 6 doentes vivos, todos estavam traqueostomizados, apenas um sobreviveu além dos 2 anos sem ventilação artificial e os restantes morreram com uma mediana de 7 meses [63].

Distinguem-se três formas segundo a idade de início: precoce (antes dos 3 meses), a mais grave; clássica (entre os 3 e os 12 meses); e tardia (depois dos 12 meses), mais ligeira e de progressão lenta [3, 4]. Hamilton e colaboradores descreveram uma mulher de 21 anos com SMARD1 de início tardio, diagnosticada aos 16 meses com eventração ligeira da hemicúpula direita depois de ter gatinhado e de se pôr de pé com apoio, com fraqueza estável, cognição normal, ventilação apenas noturna e vida socialmente integrada [4, 62]. Estes dados descrevem doentes sem terapêutica dirigida, ventilados por decisão das famílias e das equipas; não estimam a sobrevivência de todos os doentes, porque as séries reúnem casos referenciados a centros e sobreviventes.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento precoce é determinante, porque a perda de neurónios motores é irreversível e o benefício de todas as terapêuticas é inversamente proporcional à duração da doença no início do tratamento [64, 65]. O Oxford Desk Reference organiza a abordagem clínica em três componentes: a história familiar de três gerações, com pesquisa de consanguinidade, de AME e de mortes infantis inexplicadas; a história da gravidez (redução tardia dos movimentos fetais), do parto, dos marcos do desenvolvimento, da idade de início dos sintomas, da perda de mobilidade e da escoliose; e o exame neurológico dirigido [6].

No lactente, os sinais de alerta são a postura em «rã» por fraqueza da cintura pélvica, a hipotonia com escassez de movimentos espontâneos dos membros e preservação de pequenos movimentos dos dedos das mãos e dos pés, o pontapé fraco ou ausente com fraca retirada do membro ao estímulo doloroso, as fasciculações da língua, a arreflexia, o choro e a tosse fracos, a respiração paradoxal e as dificuldades de sucção e deglutição, com preservação da expressão facial e do olhar alerta [6, 7, 58]. Na abordagem do lactente hipotónico, o Oxford Desk Reference distingue a hipotonia de origem central (lactente letárgico, com relativa preservação da força dos membros, que pontapeia com vigor quando em decúbito dorsal) da de origem periférica (lactente alerta, hipotonia estática ao longo de horas ou dias, arreflexia); na AME tipo 1 a face está preservada, ao contrário da distrofia miotónica congénita e de várias miopatias congénitas [58].

Na criança e no adulto, os sinais de alerta são o atraso ou a regressão dos marcos motores, a dificuldade em levantar-se do chão com manobra de Gowers, a marcha anserina, as quedas frequentes, a dificuldade em subir escadas, o tremor fino das mãos, as fasciculações dos membros e a hiporreflexia, com sensibilidade preservada [6, 7]. A creatina quinase (CK) sérica é normal ou ligeiramente elevada; no tipo 3 pode atingir valores até 20 vezes o normal, o que pode levar ao diagnóstico erróneo de distrofia muscular [7].

Em Portugal e noutros países com rastreio neonatal, a maioria dos casos é hoje identificada antes dos sintomas. Os sinais de alerta conservam relevância para três grupos: os recém-nascidos não rastreados (nascidos antes da implementação, nascidos fora do país ou com recusa), os doentes heterozigóticos compostos para uma deleção e uma variante pontual (cerca de 5% dos casos, que o teste de rastreio baseado na ausência do exão 7 não deteta) e os lactentes rastreados com quatro ou mais cópias de SMN2 em vigilância [32, 66, 67]. Uma CK normal, uma eletromiografia neurogénica ou um teste de rastreio negativo não excluem o diagnóstico perante um fenótipo compatível [8].

O PNDS francês sublinha que o diagnóstico é, na maioria dos casos, fortemente sugerido pela clínica: hipotonia global, olhar vivo e boa interação, que excluem uma origem central, fasciculações da língua com tremor das extremidades e, no tipo 1, respiração paradoxal com diafragma preservado; os sinais respiratórios e digestivos a pesquisar sistematicamente em cada consulta são a tosse durante as refeições ou a seleção de alimentos (indicativas de aspiração), a tosse noturna, os sinais de hipercapnia noturna (sono agitado, sudação, cefaleias e fadiga ao acordar), as infeções respiratórias de repetição e a estagnação ponderal [1]. O PNDS situa a elevação da CK até 5 a 6 vezes o normal, ao passo que o livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar admite valores até 20 vezes no tipo 3; em ambos os casos, uma CK elevada não exclui a AME e pode levar ao diagnóstico erróneo de distrofia muscular [1, 7].

Fontes: [6, 7, 45, 56, 58, 68–70].

A SMARD1 deve ser considerada num lactente com insuficiência respiratória entre as 6 semanas e os 6 meses, tórax de forma normal, elevação de uma hemicúpula diafragmática (habitualmente a direita) e fraqueza de predomínio distal, sobretudo se houver restrição do crescimento intrauterino, prematuridade, choro fraco, estridor ou deformidades dos pés [4, 46]. A radiografia do tórax pode ser normal no início da dificuldade respiratória: em pelo menos 4 dos 22 doentes da série francesa não havia eventração nessa altura, e 28,6% tinham restrição do crescimento e deformidades distais ao nascimento; por isso, um recém-nascido prematuro com restrição simétrica do crescimento abaixo do percentil 10 e sinais respiratórios de alerta deve motivar o estudo de IGHMBP2 mesmo sem alteração radiológica [3, 4, 63]. A SMARD1 não é detetada pelo rastreio neonatal da AME, que pesquisa apenas a ausência do exão 7 de SMN1 [3]. Grohmann e colaboradores recomendaram ainda o estudo de IGHMBP2 nos pais consanguíneos de uma criança com morte súbita do lactente [45].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

O diagnóstico da AME 5q é molecular. Um resultado que demonstra a ausência homozigótica de SMN1 num indivíduo com quadro clínico típico confirma o diagnóstico [6]. A primeira parte das normas internacionais de cuidados (Mercuri e colaboradores, 2018) e GeneReviews estabelecem o algoritmo seguinte: quantificação do número de cópias do exão 7 de SMN1 (por amplificação multiplex de sondas dependente de ligação, MLPA, ou por PCR quantitativa em tempo real); se existirem zero cópias, o diagnóstico está confirmado; se existir uma cópia num doente com fenótipo compatível, segue-se a sequenciação de SMN1 para identificar a segunda variante; se existirem duas ou mais cópias, a AME 5q é improvável e devem ser investigadas outras causas com CK, eletromiografia, estudos de condução nervosa e testes genéticos alargados [8, 57]. Como a sequenciação convencional não distingue SMN1 de SMN2, uma variante intragénica tem de estar previamente descrita em SMN1 ou ser confirmada num produto de PCR de longo alcance específico de SMN1 ou num subclone; a hibridação genómica comparativa (array) não é adequada para este locus [8]. O número de cópias de SMN2 deve ser sempre determinado, porque tem valor prognóstico e condiciona as decisões terapêuticas após o rastreio neonatal; não tem, contudo, valor diagnóstico [8, 71].

A recomendação do Oxford Desk Reference resume a sequência prática: amostra de ADN para dosagem de SMN1 e SMN2 e pesquisa de variantes; painel de sequenciação de nova geração, WES ou WGS se a análise de SMN1/SMN2 for normal; CK para excluir distrofia muscular, salvo se o diagnóstico molecular de AME já estiver estabelecido [6]. No lactente hipotónico com suspeita de causa periférica, recomenda CK (normal ou apenas ligeiramente elevada na AME e nas miopatias congénitas, elevada na maioria das distrofias musculares congénitas), eletromiografia e velocidades de condução (fibrilhação na AME) e pesquisa da deleção dos exões 7 e 8 de SMN1 [58].

O PNDS francês acrescenta regras práticas: a eletroneuromiografia só se justifica em caso de dúvida diagnóstica antes do estudo genético (traçado neurogénico com velocidades de condução motoras e sensitivas normais ou ligeiramente diminuídas); a biópsia muscular não está indicada; todos os doentes devem dispor de um relatório que confirme a inativação bialélica de SMN1 e de um relatório com o número de cópias de SMN2; na ausência de deleção homozigótica, devem usar-se técnicas específicas para caracterizar a variante pontual; e, se o doente tiver falecido, o diagnóstico pode confirmar-se indiretamente pela demonstração da deleção heterozigótica de SMN1 nos dois progenitores [1]. Os métodos qualitativos detetam apenas a deleção homozigótica e são os usados no diagnóstico pré-natal; os quantitativos determinam o número de cópias de SMN1 (para o aconselhamento) e de SMN2 (para os doentes); nenhum método disponível distingue cópias em cis de cópias em trans, e os métodos de contagem de cópias não são os mesmos que identificam as variantes pontuais [1].

Fontes: [1].

O valor de 5% para a heterozigotia composta é superior aos 3,6% da série de Wirth e colaboradores (secção 2.2) [1, 6, 34].

5.2. Exames complementares não moleculares

Fontes: [7, 8, 39, 41, 58, 71].

5.3. Genotipagem de SMN2 e métodos baseados em sequenciação

O número de cópias de SMN2 pode ser subestimado ou sobrestimado por diferenças técnicas entre laboratórios, por genes híbridos SMN1/SMN2 e por variantes que afetam as sondas. O 270.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC), realizado em 2023, definiu recomendações para a determinação fiável do número de cópias de SMN2 nos doentes e nos recém-nascidos rastreados, para a interpretação dos modificadores e para os fabricantes de kits laboratoriais [72]. Algoritmos dedicados de análise de dados de sequenciação do genoma permitem hoje determinar o número de cópias de SMN1 e SMN2: numa série de 12 747 genomas, a concordância com métodos ortogonais foi de 99,8% para SMN1 e 99,7% para SMN2, com sensibilidade de 100% para doentes e 97,8% para portadores [73]. As recomendações norte-americanas e europeias de 2024 para o diagnóstico (SMA Update in Best Practices) incluíram por unanimidade o rastreio neonatal nas boas práticas diagnósticas e definiram a caracterização mínima dos recém-nascidos rastreados antes do tratamento [31].

5.4. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal utiliza ADN extraído da gota de sangue seco do «teste do pezinho» e PCR em tempo real dirigida ao nucleótido NM_000344.4:c.840C do exão 7 de SMN1, detetando a ausência homozigótica do exão 7 (por deleção ou conversão), responsável por cerca de 95% dos casos; os resultados positivos são confirmados por um método quantitativo que determina também o número de cópias de SMN2 [32]. O teste não identifica os heterozigóticos compostos (deleção e variante pontual) nem os portadores, e foram descritos falsos positivos por variantes de SMN1 no local de ligação do primer: Wirth e colaboradores (2026) descreveram dois recém-nascidos, na Alemanha e na Austrália, com uma única cópia de SMN1 portadora de deleções de 4 pb no exão 7 (NM_000344.4:c.855_858del e NM_000344.4:c.861_864del, ambas p.(Arg288AlafsTer5)), que não foram tratados e permaneciam saudáveis aos 24 meses [67].

Em França, à data do PNDS (2020), o rastreio neonatal da AME não estava organizado; o PNDS cita o estudo-piloto do Estado de Nova Iorque, em que 93% de 3826 famílias sem história de AME aceitaram o teste, motivadas pelo benefício do diagnóstico pré-sintomático e pela informação para futuras gestações, enquanto as recusas invocaram o impacto potencial na coesão familiar [1].

Nos EUA, a AME foi incluída no painel uniforme de rastreio (Recommended Uniform Screening Panel, RUSP) em 2018; entre 2018 e 2022, 30 estados forneceram dados de 6 244 825 recém-nascidos, com 425 casos confirmados (prevalência ao nascimento de 1 em 14 694); entre 240 lactentes com número de cópias conhecido, 5% tinham uma cópia de SMN2, 49% duas, 33% três e 13% quatro ou mais [66]. Em agosto de 2024, 66% dos recém-nascidos da Europa geográfica e 64% dos da UE eram rastreados para a AME, com programas nacionais em vários países, incluindo Portugal [32].

Em Portugal, o Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA) iniciou em outubro de 2022 um estudo-piloto nacional em 100 000 recém-nascidos; a prevalência ao nascimento foi de 1:14 515 no final de 2023 e de 1:15 520 na conclusão do estudo, no final de 2024 [74, 75]. A AME (designada «atrofia muscular espinal» no Programa) foi integrada em janeiro de 2025 no painel do Programa Nacional de Rastreio Neonatal, cuja colheita se faz entre o 3.º e o 6.º dia de vida, com cobertura superior a 99% [76]. Em 2024 foram diagnosticados quatro casos e em 2025 dez casos, em 87 708 recém-nascidos rastreados [76, 77].

5.5. Algoritmo terapêutico após rastreio neonatal

O grupo de trabalho da Cure SMA recomendou em 2018 o tratamento imediato de todos os lactentes com duas ou três cópias de SMN2 [71]; em 2020, a recomendação foi alargada aos lactentes com quatro cópias, mantendo-se a vigilância expectante para cinco ou mais cópias [78]. Nos lactentes com uma cópia, habitualmente sintomáticos ao nascimento, a decisão é individualizada pelo médico assistente [71]. A série de Parmova e colaboradores (2026), com três doentes com cinco cópias de SMN2, ilustra a variabilidade deste grupo — um irmão com fraqueza proximal de início adulto, outro assintomático e um terceiro doente com início na adolescência e evolução para incapacidade motora grave — e a necessidade de vigilância longitudinal [79]. O esquema gráfico do algoritmo original está disponível em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6004919/figure/jnd-5-jnd180304-g001/), tendo sido revisto em 2020 para as quatro cópias [71, 78].

Fontes: [8, 66, 71, 78, 79].

5.6. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal é possível por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas, ou por amniocentese, se a base molecular for conhecida na família, devendo os dois progenitores ser genotipados antes da colheita; o diagnóstico pré-natal não invasivo por haplotipagem estava, à data do Oxford Desk Reference, em desenvolvimento [6, 80]. A determinação do número de cópias de SMN2 no feto identifica os casos graves que poderão beneficiar de tratamento imediatamente após o nascimento ou, no futuro, de terapêutica fetal [80].

O PNDS francês descreve o procedimento: consulta de genética antes de qualquer gravidez nos casais com antecedente familiar, com informação sobre o diagnóstico pré-natal, o diagnóstico pré-implantação e a adoção; biópsia das vilosidades coriónicas entre as 11 e as 13 semanas de amenorreia, com pesquisa direta da deleção homozigótica de SMN1 associada a diagnóstico indireto por marcadores microssatélites, que estudam a segregação dos alelos na família e excluem a contaminação materna da amostra fetal; e encaminhamento para um dos cinco centros franceses autorizados para o diagnóstico pré-implantação (Paris, Estrasburgo, Montpellier, Nantes e Grenoble) [1]. O relatório deve responder apenas à pergunta sobre se o feto é afetado ou não, sem explicitar se um feto não afetado é homozigótico normal ou portador [1]. Numa série italiana de 314 fetos, 30,3% eram homozigóticos normais, 49% heterozigóticos e 20,7% afetados, desvio em relação à proporção mendeliana esperada de 25% também observado nos relatórios anuais da Agence de la biomédecine francesa [1].

Perante sinais ecográficos, o PNDS descreve no tipo 0 hipomobilidade fetal no terceiro trimestre (56%), translucência da nuca aumentada com cariótipo normal no primeiro trimestre (50%), cardiopatia (presente em 75% dos recém-nascidos, mas difícil de detetar no período pré-natal), contraturas no terceiro trimestre (quase constantes ao nascimento) e, raramente, hidrâmnios; as alterações de posição das extremidades detetadas no segundo trimestre não correspondem a AME ligada ao SMN1 [1]. Nenhum sinal é suficientemente sensível e específico para um algoritmo, mas a redução dos movimentos fetais no fim do terceiro trimestre associada a pelo menos um destes sinais, sobretudo a cardiopatia, pode justificar a pesquisa da deleção homozigótica no feto ou da deleção heterozigótica nos dois progenitores; a cronologia tardia torna difícil a interrupção médica da gravidez [1]. O diagnóstico pré-natal não invasivo citado pelo PNDS assentava num estudo de 6 grávidas com antecedente familiar e 10 controlos, com captura de variantes num intervalo de 6 Mb em torno de SMN1 no ADN fetal circulante, sequenciação maciça em paralelo e reconstrução dos haplótipos fetais por comparação com os progenitores e o caso índice; trata-se de um método indireto e de uma série pequena [1].

5.7. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A quantificação por MLPA ou por PCR quantitativa mede o número de cópias do exão 7 (e, na MLPA, do exão 8) de SMN1 e de SMN2, mas não a sua distribuição pelos dois cromossomas: não distingue um não portador [1+1] de um portador silencioso [2+0], não deteta as variantes intragénicas de pequena dimensão, responsáveis por cerca de 2% dos alelos patogénicos, e pode ser perturbada por genes híbridos SMN1/SMN2 e por variantes no local das sondas [6, 8, 72, 81]. A sequenciação convencional e a maioria dos painéis ou exomas de leitura curta não atribuem com segurança uma variante a SMN1 ou a SMN2, pela quase identidade dos dois genes; a hibridação genómica comparativa não é adequada para este locus, e só algoritmos dedicados, validados contra métodos ortogonais, permitem extrair o número de cópias a partir de dados de genoma [8, 73]. O rastreio neonatal por PCR em tempo real deteta apenas a ausência homozigótica do exão 7, pelo que os heterozigóticos compostos não são identificados e podem ocorrer falsos positivos por variantes no local de ligação do primer [32, 67]. Por estas razões, um resultado de rastreio neonatal negativo ou de uma cópia de SMN1 não exclui a AME 5q perante um fenótipo compatível, e um resultado de duas ou mais cópias exige a investigação de formas não-5q [8].

O relatório deve indicar o número de cópias de SMN1 e de SMN2, o método e as suas limitações (incluindo a impossibilidade de detetar o genótipo [2+0] e, para SMN2, a variabilidade entre métodos assinalada pelo consenso ENMC de 2023), o transcrito de referência com versão — NM_000344.4 para SMN1 e NM_017411.4 para SMN2, ambos MANE Select —, a nomenclatura HGVS de qualquer variante intragénica (por exemplo, NM_000344.4:c.815A>G, p.(Tyr272Cys), classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar), a zigosidade e a fase quando conhecida, e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP [8, 72, 82–84]. A diferença funcional entre os dois genes na posição c.840 do exão 7 (C em SMN1, T em SMN2) é designada historicamente «C6T», por corresponder ao sexto nucleótido do exão 7; convém manter ambas as designações quando se cita a literatura anterior à nomenclatura HGVS [17, 18]. A variante de SMN2 c.859G>C é um modificador positivo e não deve ser interpretada como causal [37].

Uma variante intragénica de significado incerto em SMN1 não se torna patogénica pela resposta do doente a uma terapêutica dirigida ao SMN2 (que atua independentemente da variante em SMN1) nem por ter sido encontrada num irmão afetado; a segregação em fratrias pequenas é pouco informativa e deve ser apresentada como investigação, e o diagnóstico de portador dos familiares não deve basear-se numa VUS [8, 83].

5.8. Diagnóstico da SMARD1

O diagnóstico assenta na associação do quadro clínico, da demonstração da paralisia diafragmática, dos achados neurofisiológicos e da identificação de variantes bialélicas de IGHMBP2; não há biomarcador bioquímico específico [3, 4]. A quantificação de SMN1 deve preceder ou acompanhar o estudo, porque a AME 5q tipo 1 é muito mais frequente; um resultado com duas cópias de SMN1 num lactente com fenótipo de AME e dificuldade respiratória orienta para as formas não-5q [6, 8]. A paralisia diafragmática confirma-se por ecografia torácica, fluoroscopia ou eletromiografia do diafragma; a eventração da hemicúpula direita na radiografia é sugestiva, mas pode surgir tardiamente: nas gémeas descritas por Leśniak e colaboradores, a paralisia só foi documentada por ecografia aos 4 anos [3, 4].

Os critérios de Pitt e colaboradores (2003), elaborados a partir de 13 lactentes com paralisia diafragmática precoce e neuropatia progressiva, continuam a ser usados para distinguir a SMARD1 de quadros semelhantes [4, 49]. Guenther e colaboradores, por análise de agrupamento hierárquico em 141 doentes com fenótipo de AME e dificuldade respiratória, verificaram que a combinação «insuficiência respiratória entre as 6 semanas e os 6 meses» e («eventração diafragmática» ou «nascimento pré-termo») previa a presença de variantes de IGHMBP2 com sensibilidade de 98% e especificidade de 92%; estes valores referem-se a uma população já selecionada por fenótipo de AME com dificuldade respiratória e não à população de lactentes com insuficiência respiratória [46]. A série francesa confirmou o valor preditivo dos critérios de Pitt [4, 63].

Fontes: [4, 49].

A confirmação molecular faz-se por sequenciação de IGHMBP2, isolada ou em painel de doenças neuromusculares, exoma ou genoma; se só for identificada uma variante, ou nenhuma num doente com fenótipo típico, deve pesquisar-se deleções e duplicações intragénicas (MLPA ou hibridação genómica comparativa em microarray) e considerar a sequenciação do genoma com análise do ARN para variantes profundas de intrão [3, 48]. Um resultado negativo da sequenciação codificante não exclui a SMARD1, e uma única variante heterozigótica não a confirma [48, 49]. A interpretação é limitada pela frequência de variantes de significado incerto registadas no ClinVar para este gene; a reclassificação ao longo do tempo é possível, como nas variantes NM_002180.3:c.595G>C p.(Ala199Pro) e NM_002180.3:c.1615_1623del p.(Ser539_Tyr541del), classificadas inicialmente como de significado incerto e depois como provavelmente patogénicas [3]. A segregação parental é necessária para confirmar a configuração em trans das duas variantes [3]. O relatório deve indicar o transcrito (NM_002180.3), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase demonstrada por segregação e a classe ACMG/AMP de cada variante. Depois de identificadas as duas variantes familiares, é possível o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [45].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diagnóstico diferencial clínico

O diagnóstico diferencial depende da idade de apresentação. O quadro 15.1.5 do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar agrupa-o em miopatias (distrofinopatias, distrofias musculares das cinturas, miopatias metabólicas e inflamatórias), neuropatias inflamatórias (incluindo a polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica), doenças da junção neuromuscular (miastenia gravis e síndromes miasténicas congénitas), neuropatias sensitivo-motoras hereditárias e outras doenças do neurónio motor (AME não-5q e défice tardio de hexosaminidase A) [7]. No lactente hipotónico, o Oxford Desk Reference destaca que a hipotonia central é mais frequente do que a periférica e que a causa neuromuscular neonatal mais frequente é a distrofia miotónica congénita; devem ainda considerar-se a síndrome de Prader-Willi, as miopatias congénitas (nemalínica, miotubular ligada ao X por variantes em MTM1), as distrofias musculares congénitas, a doença de Pompe, a síndrome de Zellweger, os défices de glicosilfosfatidilinositol e a síndrome de Schaaf-Yang (MAGEL2) [58]. No adulto, entram no diagnóstico diferencial a doença de Kennedy (atrofia muscular bulboespinhal ligada ao X, por expansão CAG no gene do recetor dos androgénios), a esclerose lateral amiotrófica [8] e o défice tardio de hexosaminidase A (doença de Tay-Sachs de início tardio), cujo envolvimento do neurónio motor pode simular uma AME [7, 85].

O PNDS francês organiza o diagnóstico diferencial pelo tipo clínico, a partir de quatro elementos de orientação: hipotonia global, olhar vivo, fasciculações da língua com tremor das extremidades e, no tipo 1, respiração paradoxal com diafragma poupado [1].

Fontes: [1, 58].

O PNDS descreve a fraqueza da SMARD1 como predominante nos membros superiores, ao passo que as séries de Grohmann e a revisão de Saladini (secção 3.3) descrevem início nos músculos distais dos membros inferiores; o PNDS refere também ausência de envolvimento sensitivo, enquanto Grohmann documentou envolvimento dos nervos sensitivos e autonómicos [1, 4, 45].

6.2. Atrofias musculares espinhais não ligadas ao 5q

As AME não-5q constituem um grupo heterogéneo, com hereditariedade autossómica recessiva, autossómica dominante ou ligada ao X, e devem ser investigadas quando a quantificação de SMN1 demonstra duas ou mais cópias [6, 8]. Saudubray e colaboradores incluem BICD2, DYNC1H1 e VAPB entre as doenças do tráfego celular que causam fenótipos de AME, por alteração do transporte axonal retrógrado dependente da dineína (BICD2 e DYNC1H1 são, respetivamente, adaptador e cadeia pesada do complexo dineína-dinactina) e dos locais de contacto entre o retículo endoplasmático e outros organelos (VAPB) [86].

Fontes: [4, 6, 44, 45, 53, 56, 68–70, 86–95].

A SMARD1 foi associada a variantes bialélicas de IGHMBP2 por Grohmann e colaboradores em 2001; na série de 29 lactentes do mesmo grupo, os primeiros sinais foram a restrição do crescimento intrauterino, o choro fraco e as deformidades dos pés, e a maioria apresentou-se entre o 1.º e o 6.º mês com dificuldade respiratória por paralisia diafragmática e fraqueza progressiva predominantemente distal [44, 45]. Na revisão de Saladini e colaboradores, a maioria dos doentes inicia sintomas no primeiro ano de vida, a ventilação de suporte permanente é a regra e não existe tratamento eficaz aprovado, embora a terapia génica tenha resultados pré-clínicos [4]. Variantes truncantes e de sentido trocado de IGHMBP2 causam também uma entidade distinta, a doença de Charcot-Marie-Tooth axonal tipo 2S, sem a insuficiência respiratória infantil da SMARD1 [51].

A AME infantil ligada ao X foi associada por Ramser e colaboradores (2008) a variantes de sentido trocado e a uma variante sinónima recorrente (NM_003334.4:c.1731C>T p.(Asn577=), que reduz a expressão) em UBA1 (anteriormente UBE1), gene da via ubiquitina-proteassoma [53, 88]. O Oxford Desk Reference recomenda considerar este diagnóstico quando os achados sugerem AME, a MLPA de SMN é normal e existe evidência de transmissão ligada ao X [56]. As variantes somáticas pós-zigóticas de UBA1 no codão p.Met41 (numeração proteica publicada) causam uma doença distinta, a síndrome VEXAS (vacúolos, enzima E1, ligada ao X, autoinflamatória, somática), de início tardio no adulto, sem risco reprodutivo, que não deve ser confundida com a forma germinativa [96].

As doenças relacionadas com DYNC1H1 foram reclassificadas pelo capítulo GeneReviews de 2024 em duas designações — perturbação neuromuscular (anteriormente SMALED1 e CMT2O) e perturbação do neurodesenvolvimento (com malformações corticais, epilepsia e défice intelectual) — que podem coexistir no mesmo doente; Harms e colaboradores (2012) demonstraram que variantes do domínio de cauda de DYNC1H1 causam AME dominante de predomínio nos membros inferiores [68, 89]. Três publicações simultâneas de 2013 identificaram variantes heterozigóticas de BICD2, adaptador motor da dineína, como causa de AME autossómica dominante congénita ou de início na infância, com sobreposição com a paraparesia espástica hereditária [69, 90, 91].

A variante NM_004738.5:c.166C>T p.(Pro56Ser) de VAPB foi descrita por Nishimura e colaboradores (2004) numa família brasileira com AME de início tardio e em famílias com ELA atípica (ELA8) e ELA típica de evolução rápida [70]. Em 2005, oito famílias portadoras, com mais de 1500 indivíduos dos quais cerca de 200 afetados, sete de ascendência luso-brasileira e uma afro-brasileira, partilhavam um haplótipo fundador com origem estimada há 23 gerações (intervalo de confiança a 95%: 13 a 39), compatível com a colonização portuguesa do Brasil [92]. Este dado tem relevância para o aconselhamento de famílias portuguesas e brasileiras com doença do neurónio motor de início adulto e transmissão dominante.

Nenhum dos fármacos aprovados para a AME 5q tem fundamento mecanístico ou evidência nas formas não-5q, porque estas não envolvem SMN1 nem SMN2: o mecanismo de ação do nusinersen e do risdiplam é definido para a AME causada por alterações no cromossoma 5q com défice de proteína SMN, e o onasemnogene abeparvovec está indicado apenas em doentes com variantes bialélicas de SMN1 [21, 23, 28].

6.3. Insuficiência respiratória com fraqueza no lactente: SMARD1 e diferenciais principais

A insuficiência respiratória congénita, presente desde o nascimento, não é típica da SMARD1 e orienta para a AME 5q tipo 0 ou 1, a distrofia miotónica congénita tipo 1, as miopatias de início precoce, a miopatia com arreflexia, dificuldade respiratória e disfagia (EMARDD) e as síndromes miasténicas congénitas [4, 58]. A Oxford Desk Reference inclui a SMARD no diagnóstico diferencial da acinesia fetal e da AME de início precoce e assinala que é heterogénea, podendo ser causada por variantes de IGHMBP2 [6, 53]. No diagnóstico diferencial da doença de Charcot-Marie-Tooth, a mesma obra inclui as AME distais, grupo heterogéneo de degenerescências do corno anterior com fraqueza e atrofia distais progressivas, de que uma forma autossómica recessiva foi mapeada em 11q13, a região de IGHMBP2 [97].

Fontes: [4, 6, 46, 51, 54, 58, 60].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento da AME 5q combina terapêuticas modificadoras da doença dirigidas ao défice de proteína SMN e cuidados multidisciplinares proativos estratificados pelo estado funcional (não-sentado, sentado, deambulante), conforme as normas internacionais de 2017/2018, que atualizaram o consenso de 2007 [42, 57, 98]. O benefício de todas as terapêuticas é máximo quando o tratamento se inicia antes dos sintomas e diminui com a duração da doença, porque os neurónios motores perdidos não são recuperados [64, 65, 99, 100]. Nenhuma das terapêuticas restaura os neurónios motores já perdidos [8].

7.2. Terapêuticas modificadoras da doença aprovadas

Fontes: [19–30, 101–103].

7.3. Evidência dos ensaios pivotais

Nusinersen. No ensaio de fase 2 em lactentes com AME de início infantil, os doentes tratados adquiriram marcos motores como rolar e sentar sem apoio [6, 104]. No ensaio de fase 3 ENDEAR (121 lactentes com início antes dos 6 meses), 51% dos tratados obtiveram resposta nos marcos motores, contra 0% no grupo de procedimento simulado; o risco de morte ou de ventilação permanente foi reduzido (hazard ratio 0,53) e o risco de morte também (hazard ratio 0,37), com maior benefício nos lactentes com menor duração da doença [64]. No ensaio CHERISH (126 crianças com início após os 6 meses), a variação média da escala Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) aos 15 meses foi de +4,0 pontos com nusinersen e de −1,9 pontos com o procedimento simulado (diferença de 5,9 pontos), e 57% contra 26% tiveram melhoria de pelo menos 3 pontos [105]. No estudo NURTURE, em 25 lactentes tratados na fase pré-sintomática (15 com duas e 10 com três cópias de SMN2), todos estavam vivos e nenhum necessitava de ventilação permanente após cerca de 5 anos; todas as crianças com três cópias alcançaram os marcos motores da Organização Mundial da Saúde, e das 15 com duas cópias todas se sentaram sem apoio, 14 andaram com apoio e 13 andaram sozinhas [99, 106]. Em 139 adultos alemães com AME 5q, a HFMSE aumentou em média 1,73, 2,58 e 3,12 pontos aos 6, 10 e 14 meses, sem eventos adversos graves [107]. No ensaio DEVOTE (parte B), em lactentes com início infantil e duas cópias de SMN2, o regime de dose elevada produziu uma variação da escala CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) de +15,1 pontos ao dia 183, contra −11,1 pontos num grupo de controlo simulado emparelhado do ENDEAR (diferença de 26,2 pontos), e 58% contra 0% de respondedores na secção 2 do Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE-2) [19, 108].

Onasemnogene abeparvovec intravenoso. No ensaio de fase 1 START, os 15 lactentes com tipo 1 estavam vivos e sem ventilação permanente aos 20 meses, contra 8% numa coorte histórica; dos 12 que receberam a dose elevada, 11 sentaram-se sem apoio e 2 andaram [101]. No STR1VE-US (22 lactentes sintomáticos com duas cópias), 59% sentaram-se durante pelo menos 30 segundos aos 18 meses (0 de 23 na coorte de história natural) e 91% sobreviveram sem ventilação permanente aos 14 meses (26% na história natural) [109]; no STR1VE-EU, 44% sentaram-se durante pelo menos 10 segundos e 97% sobreviveram sem ventilação permanente [110]. No SPR1NT, em lactentes pré-sintomáticos tratados até às 6 semanas, os 14 com duas cópias sentaram-se sem apoio e os 15 com três cópias puseram-se de pé de forma independente, 14 dos quais andaram sozinhos [100, 111]. No estudo populacional de 343 doentes da Alemanha, Áustria e Suíça, o melhor resultado motor ocorreu nos doentes tratados antes das 6 semanas, com três cópias e pré-sintomáticos, os acontecimentos adversos hepáticos foram menos frequentes até aos 8 meses de idade e o tratamento prévio com fármacos dirigidos ao SMN2 não alterou as trajetórias [65]. No estudo pós-autorização em 24 crianças dos 1,5 aos 9,1 anos (8,5 a 21 kg), 21 tiveram ALT superior a 3 vezes o limite superior do normal e 5 superior a 20 vezes, sem elevação da bilirrubina, geridas com corticoterapia prolongada [21]. O consenso europeu ad hoc de 2020 formulou 11 recomendações sobre qualificação dos centros, seleção de doentes, segurança e monitorização a longo prazo [112], e o consenso Delphi da Alemanha, Áustria e Suíça (2026) atualizou estas recomendações para a região [113].

Onasemnogene abeparvovec intratecal. No ensaio de fase 3 STEER, 126 doentes dos 2 aos 17 anos, sem tratamento prévio, capazes de se sentar mas que nunca andaram, foram aleatorizados para Itvisma® (n = 75) ou procedimento simulado (n = 51); a variação média da HFMSE às 48–52 semanas foi de +2,39 contra +0,51 (diferença de 1,88 pontos; intervalo de confiança a 95%: 0,51 a 3,25; p = 0,0074), com incidência semelhante de acontecimentos adversos; dois doentes tratados e um do grupo simulado tiveram sintomas sensitivos [28, 114]. O ensaio de fase 3b STRENGTH, em 27 doentes dos 2 aos 17 anos previamente tratados com nusinersen ou risdiplam, registou trombocitopenia transitória em 29,6%, hepatotoxicidade em 14,8% e sinais sugestivos de toxicidade dos gânglios das raízes dorsais em 7,4% [115].

Risdiplam. No FIREFISH, parte 1, a dose de 0,2 mg/kg/dia duplicou a concentração sanguínea de proteína SMN [116]; na parte 2, em 41 lactentes com tipo 1 e duas cópias, 29% sentaram-se sem apoio durante 5 segundos aos 12 meses e 85% sobreviveram sem ventilação permanente, contra 42% no limite superior da história natural [117]. No SUNFISH, parte 2 (180 doentes dos 2 aos 25 anos com tipo 2 ou 3 não deambulante), a escala Motor Function Measure de 32 itens melhorou 1,36 pontos com risdiplam e diminuiu 0,19 com placebo (diferença de 1,55; p = 0,016), com estabilização nos doentes mais velhos [118]. No RAINBOWFISH, em 26 lactentes pré-sintomáticos tratados entre o nascimento e os 42 dias, 81% sentavam-se sem apoio aos 12 meses, 54% punham-se de pé e 42% andavam sozinhos; os 23 que completaram 24 meses estavam vivos sem ventilação permanente nem suporte alimentar [119].

Apitegromab. No ensaio de fase 3 SAPPHIRE, 188 doentes dos 2 aos 21 anos com tipo 2 ou 3 não deambulante, sob nusinersen ou risdiplam, receberam apitegromab ou placebo a cada 4 semanas; nos doentes dos 2 aos 12 anos, a diferença na HFMSE aos 12 meses foi de 1,8 pontos (p = 0,019) para as doses combinadas, não significativa para a dose de 20 mg/kg isolada [103].

7.4. Terapêuticas combinadas e sequenciais

A combinação ou a sequência de terapêuticas é utilizada em doentes com resposta considerada insuficiente. No ensaio de fase 4 RESPOND, 37 crianças até aos 36 meses com estado clínico subótimo após onasemnogene abeparvovec (92% com duas cópias de SMN2) receberam nusinersen; ao dia 302 observaram-se melhorias nas escalas HINE-2 e CHOP-INTEND, aquisição de sentar independente, diminuição rápida do NfL e aumento do CMAP, sem novos sinais de segurança [41]. Uma revisão sistemática de 2025 identificou 19 estudos e 6 ensaios em curso, com 29 doentes em terapêutica combinada (26 dupla e 3 tripla), sem evidência consistente de toxicidade aditiva, mas com eficácia a longo prazo e sequência ótima por determinar [120]. O apitegromab é, até à data, a única terapêutica aprovada (nos EUA) especificamente como adjuvante de um tratamento dirigido ao SMN2 [30].

7.5. Terapêuticas em investigação

Os inibidores da via da miostatina em desenvolvimento incluem o taldefgrobep alfa, avaliado como adjuvante no ensaio de fase 3 RESILIENT (NCT05337553; 269 participantes), que, segundo o promotor, não atingiu o desfecho primário (variação da escala MFM-32 às 48 semanas) na população global, com diferença favorável apenas numa análise de subgrupo, sem pedido de autorização para a AME [121, 122]; o anticorpo antimiostatina RO7204239 (GYM329) está em avaliação em associação com o risdiplam no ensaio de fase 2/3 MANATEE (NCT05115110; 97 participantes; conclusão primária prevista para o final de 2026) [123]; o reldesemtiv, ativador do complexo da troponina rápida, foi estudado num ensaio de fase 2 nos tipos 2 a 4 [8]. A terapêutica fetal está em investigação: em modelos animais foram testados oligonucleótidos antissentido intra-amnióticos e terapia génica por cordocentese, e foi publicado um caso de administração materna de risdiplam no terceiro trimestre, seguida de tratamento pós-natal, com função motora normal aos dois anos [80, 124].

7.6. Cuidados multidisciplinares (normas de 2017/2018 e atualizações)

A tabela seguinte sintetiza as recomendações de cuidados das normas internacionais, estratificadas pelo estado funcional, complementadas pelos dados do Oxford Desk Reference e do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar.

Fontes: [6–8, 42, 57, 59, 98].

O Oxford Desk Reference refere que, tradicionalmente, os lactentes com tipo 1 recebiam cuidados paliativos e que o trabalho de Bach e colaboradores (2000) demonstrou sobrevivência prolongada com ventilação não invasiva, suporte alimentar e fisioterapia, sem melhoria neuromuscular; no tipo 2, salienta a fisioterapia especializada e o posicionamento sentado adaptado, as dificuldades alimentares e de aspiração, a insuficiência respiratória progressiva agravada pela escoliose e a vigilância da escoliose como medida de preservação da função respiratória [6]. O livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar acrescenta a imunização de rotina contra a gripe, o pneumococo e o vírus sincicial respiratório, a ventilação não invasiva durante o sono na presença de distúrbios do sono e hipercapnia diurna, as técnicas de auxílio à tosse e à drenagem postural, a traqueostomia com ventilação mecânica na insuficiência ventilatória, a sonda nasogástrica ou gastrostomia, o espessamento de alimentos, a suplementação de vitamina D e cálcio, o uso de próteses externas em doentes com capacidade mínima de ortostatismo e o incentivo à prática desportiva [7]. Na era das terapêuticas modificadoras, o consenso Delphi de 2026 sobre a luxação da anca atualizou as recomendações de vigilância radiológica e de intervenção [59], e o consenso latino-americano de 2026 propôs recomendações de cuidados multidisciplinares estratificados por função e de avaliação da resposta às terapêuticas, adaptadas a sistemas com acesso desigual [125].

7.7. Gestão dos efeitos adversos

A síndrome pós-punção lombar do nusinersen gere-se com decúbito, hidratação e analgesia; nos doentes com escoliose grave ou artrodese vertebral, a punção lombar pode exigir orientação por tomografia computorizada [19, 126]. A proteinúria superior a 0,2 g/L justifica repetição do teste e avaliação adicional, e a trombocitopenia exige contagem prévia a cada administração [19]. Com o onasemnogene abeparvovec, a hepatotoxicidade imunomediada exige prolongamento ou aumento da corticoterapia e, se as aminotransferases se mantiverem acima de 2 vezes o limite superior do normal após 30 dias, consulta de gastroenterologia ou hepatologia pediátrica; a corticoterapia nunca deve ser suspensa abruptamente [21]. A microangiopatia trombótica (trombocitopenia, anemia hemolítica, lesão renal aguda) exige avaliação imediata por hematologia e nefrologia [21, 28]. Com o risdiplam, o aconselhamento sobre os riscos reprodutivos identificados nos estudos animais (toxicidade embriofetal, efeitos na fertilidade masculina) e a vigilância das interações com substratos dos transportadores MATE fazem parte da prescrição [23]. Com o apitegromab, recomenda-se cautela em doentes com baixa densidade mineral óssea ou fraturas múltiplas e reavaliação da relação benefício-risco após uma fratura [30]. O PNDS francês refere, além da síndrome pós-punção lombar, casos de hidrocefalia com o nusinersen [1].

7.8. Situação regulamentar comparada, ensaios pivotais e hierarquia da evidência

Os dados desta secção têm graus de solidez diferentes: os ensaios publicados com revisão por pares são a base da evidência; os resultados comunicados pelos promotores sem publicação completa são preliminares; um parecer favorável do CHMP é uma recomendação e só a decisão da Comissão Europeia constitui autorização; e a autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país, que em Portugal dependem da avaliação do INFARMED e no Brasil do registo na ANVISA e, para o SUS, da avaliação da CONITEC [20, 22, 24, 29].

No Brasil, segundo a descrição de 2026 de doentes seguidos em nove centros de referência do SUS, o sistema público disponibiliza o nusinersen e o risdiplam para os tipos 1 e 2 e o onasemnogene abeparvovec para o tipo 1 nos primeiros 6 meses de vida; os doentes com tipo 3 não têm acesso a terapêutica modificadora no SUS e recorrem à via judicial ou ao sistema privado [127]. Em Portugal, a autorização europeia aplica-se diretamente, e o acesso efetivo depende da avaliação e do financiamento hospitalar de cada medicamento.

Fontes: [64, 103, 105, 109, 114, 117, 118, 122].

Estes ensaios não permitem ordenar as terapêuticas por comparação indireta. Os desenhos diferem (ensaios controlados com procedimento simulado ou placebo, ensaios de braço único comparados com coortes de história natural), assim como as populações (idade e duração da doença no início do tratamento, número de cópias de SMN2, estado sintomático ou pré-sintomático) e os desfechos (marcos motores dicotómicos, HFMSE, MFM-32, sobrevivência sem ventilação). As diferenças de 1,5 a 2 pontos na HFMSE ou na MFM-32 são médias populacionais em doentes com doença estabelecida e correspondem, em termos absolutos, sobretudo a estabilização; não descrevem a resposta individual. Os resultados pré-sintomáticos (NURTURE, SPR1NT, RAINBOWFISH) provêm de coortes abertas pequenas, sem grupo de controlo concorrente [99, 100, 111, 119]. Os ensaios negativos ou parcialmente negativos (RESILIENT; dose de 20 mg/kg do SAPPHIRE) fazem parte da evidência e mostram que a inibição da miostatina não produz efeito uniforme [103, 122].

Extrapolação de evidência e uso fora de indicação devem distinguir-se. O tratamento de um lactente pré-sintomático com 4 cópias de SMN2 segue as recomendações de 2020 [78], mas com onasemnogene abeparvovec intravenoso está fora da indicação europeia (até 3 cópias ou tipo 1) e dentro da americana (idade inferior a 2 anos); o mesmo fármaco acima dos 2 anos é fora de indicação nos EUA. A terapêutica combinada ou sequencial (secção 7.4), o tratamento pré-natal (secção 7.5) e o uso de qualquer destes fármacos nas formas não-5q estão fora de indicação e, nos dois primeiros casos, assentam em extrapolação de estudos abertos e relatos de caso [41, 120, 124]. Na gravidez, o rótulo do risdiplam desaconselha a exposição com base em dados animais [23].

7.9. SMARD1: tratamento de suporte e terapias em investigação

Não existe terapêutica modificadora aprovada para a SMARD1 na UE nem nos EUA, e os fármacos da AME 5q não têm fundamento mecanístico nem indicação nesta doença; o tratamento é de suporte [3, 4, 43]. A decisão sobre o suporte ventilatório é a primeira intervenção e tem de ser tomada muitas vezes antes da confirmação genética, porque a insuficiência respiratória é ameaçadora da vida; a sobrevivência média sem ventilação artificial ronda os 9 meses [4]. A ventilação invasiva domiciliária por traqueostomia é a forma habitual de suporte prolongado nas séries publicadas; nas três doentes de Leśniak e colaboradores, a traqueostomia foi feita aos 4, 6 e 13 meses [3, 47]. A gastrostomia, isolada ou com extensão jejunal, é necessária quando a disfagia e a gastroparesia impedem a alimentação oral segura [3]. A fisioterapia diária, as ortóteses para o pé equinovaro e os coletes para a escoliose fazem parte do tratamento [3]. A disfunção autonómica exige vigilância da função vesical, com cateterismo nos doentes com retenção e estudo do refluxo e da função renal, e monitorização do ritmo e da tensão arterial [4, 61]. As principais causas de morte são a insuficiência respiratória, as complicações da ventilação (sépsis, pneumonia) e a disfunção autonómica progressiva [3, 4]. A decisão de iniciar ou limitar a ventilação deve ser partilhada com a família, com informação sobre a evolução descrita nas coortes: estabilização após os 2 anos, integração escolar de dois terços dos doentes ventilados na série de Berlim e ausência de marcha [47, 63].

A investigação de terapêuticas dirigidas está sobretudo em fase pré-clínica. No ratinho nmd, a administração sistémica de AAV9-IGHMBP2 restaurou a proteína e aumentou a sobrevivência em 450%, com melhoria motora e neuromuscular [128]; a injeção intracerebroventricular de AAV9-IGHMBP2 de cadeia simples em dose baixa teve eficácia dependente da dose, e os autores alertaram para os efeitos potenciais das doses elevadas [129]; e, em 2026, a comparação de dois vetores AAV9 otimizados mostrou maior eficácia a longo prazo e melhor perfil de segurança com o promotor P546, derivado de MECP2, do que com o promotor de beta-actina de galinha [130]. Estes resultados são pré-clínicos e não estabelecem eficácia nem segurança humanas.

Fontes: [131, 132].

Os dois programas são estudos humanos em fase inicial, sem resultados de eficácia publicados; o oligonucleótido VCA-894A é dirigido a uma única variante de um doente com CMT2S e não é extrapolável aos doentes com outras variantes. Fora destes estudos, não há fármaco com dose estabelecida para a SMARD1.

7.10. Recomendações do PNDS francês (HAS, 2021)

Organização e decisão terapêutica. O PNDS define uma equipa coordenada por um pediatra ou neurologista de referência num centro de referência ou de competência de doenças neuromusculares, com neuropediatria ou neurologia, medicina física e de reabilitação, pneumologia, ortopedia, estomatologia e ortodontia, gastroenterologia, otorrinolaringologia, anestesia e reanimação, genética clínica, ortoprotesia, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, psicomotricidade, psicologia, dietética, ortóptica, enfermagem, podologia, assistentes escolares e domiciliários, prestadores de ventilação e de nutrição entérica e associações de doentes; podem intervir serviços de reabilitação, hospitalização domiciliária e equipas móveis de cuidados paliativos [1]. O seguimento é sobretudo clínico e inclui, na criança, peso, estatura, perímetro cefálico e perímetro torácico ao nível dos mamilos [1]. Em França, as indicações das terapêuticas inovadoras e o seu seguimento são decididos em reuniões de concertação pluridisciplinar nacionais sob a égide da FILNEMUS, uma pediátrica e outra para adultos; a abstenção terapêutica pode ser discutida, de forma colegial e caso a caso, perante um tipo 1 grave à data do diagnóstico, uma via de administração difícil (escoliose grave ou artrodese) ou ausência de resposta a médio ou longo prazo [1]. Os objetivos definidos pelo PNDS são a melhoria motora ou a estabilização da fraqueza, a melhoria, estabilização ou desaceleração da deterioração respiratória e o atraso ou evicção da ventilação assistida [1]. O esquema de nusinersen do PNDS (12 mg intratecais nos dias 0, 14, 28 e 63 e depois a cada 4 meses, independentemente da idade) coincide com o RCM europeu do regime de 12 mg; o PNDS é anterior ao regime de dose elevada, às autorizações europeias do risdiplam e da formulação intratecal de onasemnogene abeparvovec e descrevia o risdiplam e o onasemnogene abeparvovec intravenoso como disponíveis em França em autorização temporária de utilização (ATU) (secções 7.2 e 7.8) [1, 19, 20]. O PNDS cita o NURTURE com seguimento médio de 34,8 meses (todos os doentes sentados e 88% com marcha independente), a coorte francesa de 123 crianças tratadas com nusinersen durante 1 ano (34 com tipo 1 e 89 com tipo 2), com melhoria significativa da HINE-2 abaixo dos 2 anos, maior recurso a suporte nutricional e respiratório no tipo 1 abaixo dos 2 anos (diferença não significativa) e melhoria dos itens motores axiais, proximais e distais acima dos 2 anos sem aquisição de marcha, e estudos observacionais em adultos dos 16 aos 65 anos com tipos 2 e 3, com melhoria da HFMSE e do teste de marcha de 6 minutos que aguardava confirmação controlada [1]. Na artrodese vertebral, o PNDS sugere deixar um ou dois níveis lombares sem fusão para permitir injeções intratecais, prática sem estudos publicados [1].

Tipo 1 precoce sem indicação para terapêutica inovadora. O PNDS descreve os cuidados de conforto das crianças cuja gravidade ao diagnóstico não justifica as terapêuticas inovadoras [1]. No plano respiratório: drenagem manual das vias aéreas por fisioterapeuta, com aspirações nasofaríngeas várias vezes por semana, incluindo preventivas, e treino dos pais na aspiração domiciliária; os aparelhos de pressão positiva para desobstrução são pouco adaptados aos lactentes pequenos, pela falta de colaboração, fatigabilidade e instabilidade bulbar; antibioterapia precoce perante infeção ou encombro, sem evidência para a profilaxia antibiótica contínua; vacinação atualizada (Haemophilus, tosse convulsa, pneumococo, gripe); palivizumab discutido mas não sistemático; oxigénio de baixo débito para evitar a hipercapnia, no internamento durante as descompensações e no domicílio em fim de vida; ventilação não invasiva caso a caso para ultrapassar um episódio agudo, inútil e contraindicada na disfunção bulbar (usada em 7% dos casos em contexto paliativo em França); e ventilação invasiva prolongada por traqueostomia considerada não apropriada nas formas graves do tipo 1, posição que o PNDS apresenta como consensual a nível internacional [1]. No plano digestivo: adaptação das texturas e espessamento dos líquidos, sonda nasogástrica como complemento ou substituto da alimentação oral, gastrostomia rara em contexto paliativo em França (cerca de 3,4%), escopolamina transdérmica na hipersalivação e contraindicação da toxina botulínica, que agravaria a desnervação bulbar [1]. A posição deitada (dorsal ou lateral) é a mais bem tolerada com a progressão, porque poupa o diafragma; o desconforto (gemido intermitente e depois quase contínuo) trata-se com mudanças de posição e com amitriptilina e/ou opioides, dada a fraca eficácia do paracetamol; a dispneia e a ansiedade de asfixia tratam-se com midazolam ou outra benzodiazepina (bromazepam, alprazolam), com ou sem morfina oral; prefere-se a via oral, com a via retal (midazolam) no íleo; o fim de vida deve ser planeado cedo, com diretivas antecipadas quando possível (num estudo, metade dos pais preferia a morte no domicílio), e os opioides exigem regulação do trânsito e vigilância da retenção urinária [1].

Reabilitação e ortopedia. As escalas motoras (CHOP-INTEND, Hammersmith Functional Motor Scale, Upper Limb Module e a sua versão revista, Motor Function Measure, HINE e testes cronometrados, incluindo o teste de marcha de 6 minutos) aplicam-se anualmente ou com maior frequência quando se discute uma terapêutica; nos adultos, usam-se a MFM-32, a ABILHAND-NMD, a ACTIVLIM, a Medida de Independência Funcional e a RULM [1]. As sessões de fisioterapia individual recomendadas duram 30 minutos, com 1 a 5 sessões por semana, em seco ou em balneoterapia, com massagem, mobilizações passivas e ativo-passivas e alongamentos dirigidos às retrações típicas (flexores, rotadores externos e adutores da anca; isquiotibiais; tricípite sural e tibial posterior; bicípite, flexor ulnar do carpo, pronador redondo e flexores profundos dos dedos; esplénio da cabeça) [1]. O exercício deve ser aeróbio (abaixo de 70% da frequência cardíaca máxima), concêntrico, de intensidade moderada ou baixa nos músculos distais e isométrico no tronco e no pescoço, indolor e enquadrado por profissionais: balneoterapia, hipoterapia e exercícios concêntricos e excêntricos nos doentes que se sentam; marcha, bicicleta, natação, hipoterapia, ioga e treino elíptico nos deambulantes; no tipo 3 adulto, programas aeróbios concêntricos 3 vezes por semana, com intensidade progressiva, durante pelo menos 12 semanas, de exequibilidade demonstrada mas eficácia não validada [1]. As ortóteses suropodálicas contra o equino e o varo são quase sistemáticas, as cruropodálicas são exequíveis na criança pequena sem grandes retrações, e as ortóteses de punho e mão usam-se sobretudo à noite; o colete-assento com tabuleiro é proposto na idade teórica de aquisição do sentar, e o colete de Garches (corset garchois), preferido pelas recomendações francesas por controlar a escoliose respeitando a função respiratória, pode iniciar-se a partir de 1 ano, muitas vezes com apoio cefálico e mentoneira; os coletes não se usam habitualmente nos doentes deambulantes [1]. A verticalização pode começar entre os 18 meses e os 2 anos, pelo menos 1 hora 3 vezes por semana e idealmente 1 hora por dia, e a cadeira de rodas elétrica pode ser usada desde os 18 meses a 2 anos se a atenção e a cognição o permitirem; as ajudas técnicas incluem suportes de braço e exosqueletos, ajudas à preensão e à alimentação, adaptação do domicílio e do veículo e cães de assistência [1].

A escoliose com ângulo de Cobb superior a 20° deve ser vigiada a cada 6 meses até à maturidade esquelética e anualmente depois; a árvore de decisão do PNDS propõe vigilância clínica abaixo de 15–20°, colete e vigilância acima de 15–20° e discussão cirúrgica acima de 50°, e a decisão de instrumentação assenta num ângulo da curva principal superior a 40–50° ou numa progressão superior a 10° por ano, ponderando a perda de controlo do tronco sem colete após a maturidade, a deterioração respiratória, a deformação das costelas, a hipercifose, a má tolerância do colete e a obliquidade pélvica [1]. Abaixo dos 8–10 anos usam-se hastes de crescimento sem artrodese (idade média de colocação de 7 a 8 anos, não antes dos 5 anos), com alongamentos a cada 2 a 3 anos nas técnicas minimamente invasivas desenvolvidas em França, ou hastes magnéticas (MAGEC) ou autoexpansíveis (NEMOST) para reduzir as reintervenções; o sistema VEPTR deixou de ser recomendado; nos doentes maduros faz-se artrodese posterior, com ou sem extensão à bacia, e as deformidades graves e rígidas podem ser preparadas com gessos de distração ou tração halo-craniana [1]. A instabilidade da anca só deve ser operada perante dor importante e duradoura, porque as ancas operadas tendem a reluxar; as fraturas tratam-se com gesso nos doentes não deambulantes, evitando imobilizações superiores a 4 semanas, e com estabilização cirúrgica nas fraturas dos ossos longos dos membros inferiores em doentes deambulantes e nas fraturas do colo do fémur em não deambulantes; a primeira densitometria (DXA) faz-se habitualmente na primeira fratura espontânea ou perante dor difusa nas manipulações, e os bifosfonatos consideram-se nas fraturas espontâneas por osteopenia [1].

Respiratório. A avaliação respiratória pesquisa os sinais de aspiração, de tosse noturna e de hipercapnia noturna, as infeções de repetição, a estagnação ponderal, a respiração paradoxal, a qualidade do choro, da voz e da tosse e, nos lactentes, a razão entre o perímetro torácico e o perímetro cefálico [1]. Nos lactentes, a vigilância faz-se por gasometria capilar e oxicapnografia noturna ou de sesta, com ritmo ditado pela gravidade; nas crianças, anualmente ou semestralmente, com espirometria (capacidade vital forçada melhor em decúbito do que sentado, fiável a partir dos 4 ou 5 anos), pressão inspiratória nasal no fungar (SNIP), pressões inspiratória e expiratória máximas e débito de ponta; a gasometria capilar está indicada se a capacidade vital forçada for inferior a 60% ou houver sinais de hipoventilação, e a oxicapnografia domiciliária ou a polissonografia diagnosticam a hipoventilação do sono [1]. A radiografia da coluna serve de controlo pulmonar anual, para limitar a irradiação; a tomografia torácica reserva-se para a suspeita de compressão brônquica, foco crónico ou bronquiectasias; no tipo 3, os exames só se fazem perante sinais; as provas de função respiratória são sistemáticas antes de cirurgia, e a adaptação de um colete exige espirometria com e sem colete [1]. Nos tipos 1C e 2, a ventilação não invasiva deve ser preventiva, para favorecer o crescimento pulmonar e torácico e reduzir pneumonias e atelectasias, podendo apoiar-se na polissonografia; a pressão positiva contínua de longa duração não é recomendada; a hiperinsuflação (com ventilador ou relaxador de pressão) propõe-se a partir dos 2 anos, 3 a 5 sessões por semana ou diariamente, durante 15 a 20 minutos, em decúbito dorsal com cinta abdominal, sem disfunção bulbar importante; a insuflação-exsuflação mecânica pode iniciar-se a partir de 1 ano; a percussão intrapulmonar complementa a desobstrução e pode ser feita pelos pais; a traqueostomia discute-se caso a caso; os mucolíticos estão contraindicados e o soro hipertónico nebulizado exige grande prudência [1]. A vacina da gripe deve ser anual a partir de 1 ano de idade, a pneumocócica segue as recomendações para a insuficiência respiratória crónica, e o palivizumab pode ser administrado durante a época do vírus sincicial respiratório nos dois primeiros anos, sobretudo em crianças em coletividade; no tipo 3, as indicações vacinais são as do tipo 2 [1]. O RCM europeu do palivizumab fixa 15 mg/kg por via intramuscular, uma vez por mês durante a época de risco, sem dose máxima por administração definida, e as suas indicações (prematuridade, displasia broncopulmonar, cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa) não incluem a AME, pelo que a recomendação do PNDS é uma extensão fora das indicações aprovadas [133].

Digestivo e nutrição. A avaliação é clínica (pesquisa de aspiração e de seleção de alimentos, muito sugestiva de aspiração na criança com AME, observação da deglutição, palpação abdominal e crescimento, sem curvas específicas); o trânsito esofagogastroduodenal e a endoscopia fazem-se caso a caso, e a DXA, a vitamina D, a calcemia e a razão cálcio/creatinina urinária conforme a clínica [1]. No tipo 1 precoce, a sonda nasogástrica (ou, raramente, nasojejunal) é a primeira opção e a gastrostomia é rara em França (3%), ao contrário de outros países, que associam gastrostomia precoce e fundoplicatura de Nissen; o refluxo trata-se com inibidores da bomba de protões e protetores da mucosa, e os procinéticos (domperidona, metoclopramida) não se usam pelo risco cardíaco [1]. Nos tipos 1C e 2, a desnutrição grave apesar de aporte calórico adequado deve levar a considerar ventilação não invasiva noturna, mesmo com polissonografia normal; a obstipação é prioritária (fibras, hidratação, massagem abdominal, idas regulares à sanita para aproveitar o reflexo gastrocólico, laxantes); a gastroparesia aguda, quase sempre acompanhada de descompensação metabólica, trata-se com piridostigmina e perfusão (a dose intravenosa do PNDS, idêntica à oral, é discutida na tabela seguinte), e a crónica com anticolinesterásicos, com eritromicina em segunda linha; as descompensações metabólicas (acidose ou cetoacidose) tratam-se com hidratação, perfusão de glicose e evicção do jejum; a síndrome da pinça mesentérica trata-se com renutrição, parentérica nos casos muito graves; nos casos extremos de gastroparesia pode usar-se sonda duodenal; no tipo 3 basta vigiar o estado nutricional e o trânsito [1].

Urgências. O PNDS identifica quatro situações urgentes: encombro respiratório, descompensação respiratória aguda, dilatação gástrica aguda e síndrome álgica subaguda por osteoporose [1]. A hipoxia confirma-se por saturação inferior a 94%; se a ajuda manual à tosse for insuficiente, usa-se a insuflação-exsuflação mecânica com pressões inspiratória e expiratória de 30 cmH2O, em 4 séries de 5 ciclos separadas por pausas de 30 segundos com aspiração de secreções, até uma sessão a cada 2 horas se a tolerância o permitir; a antibioterapia decide-se pelo estado infeccioso e pela duração do encombro; a ventilação não invasiva inicia-se perante hipoxia, hipercapnia, fadiga respiratória ou incapacidade de falar, e a ventilação convencional reserva-se para a contraindicação da ventilação não invasiva (perturbações graves da deglutição), a deterioração apesar dela ou a criança previamente traqueostomizada [1]. Na dilatação gástrica aguda, a radiografia simples do abdómen mostra aerogastria acentuada e a bioquímica acidose metabólica com hipoglicemia; se a hidratação oral falhar ao fim de 1 hora, está indicada hidratação intravenosa urgente, e o decúbito ventral pode reduzir os vómitos [1]. A dor óssea difusa da osteoporose, que pode perturbar gravemente o sono e o estado geral, responde em regra aos bifosfonatos intravenosos (tabela seguinte) [1].

Anestesia. Nenhuma técnica anestésica está formalmente contraindicada, mas a anestesia deve ser preparada por anestesistas habituados às doenças neuromusculares [1]. A anestesia por máscara serve para cirurgias minor; a intubação pode ser difícil pela limitação da abertura da boca ou pela rigidez da nuca e exigir videolaringoscopia ou fibroscopia; a traqueostomia pré- ou pós-operatória discute-se caso a caso nas cirurgias pesadas; o suporte ventilatório per- e pós-operatório é frequente e recomenda-se a passagem para ventilação não invasiva após extubação precoce [1]. A succinilcolina deve ser evitada, como em todas as doenças neuromusculares, pelo risco de hipercaliemia, embora não haja efeitos adversos descritos na AME; os curarizantes não despolarizantes podem ter efeito prolongado, pelo que se preferem moléculas de semivida curta com monitorização da curarização e se deve considerar a intubação sem curarização; os halogenados podem usar-se, sem casos de hipertermia maligna descritos na AME; os opioides de ação curta são bem tolerados se titulados e monitorizados, e a fraqueza dos dedos pode impedir a analgesia controlada pelo doente; a anestesia locorregional é possível, mas a escoliose grave ou operada pode impedir a anestesia do neuroeixo; a ecocardiografia pré-operatória não é sistemática fora dos tipos 0 e 1, em que existem cardiopatias congénitas [1].

Gravidez. O parto deve ocorrer numa maternidade de nível 2 ou 3; a consulta pré-concecional, idealmente pluridisciplinar e com provas de função respiratória, avalia a evolução dos últimos 5 anos, inicia ácido fólico em dose elevada e vitamina D se necessário e prepara o domicílio e as ajudas; o aconselhamento genético é sistemático [1]. No primeiro trimestre discute-se a tromboprofilaxia, sobretudo em mulheres em cadeira de rodas, e revêem-se os fármacos teratogénicos; o refluxo pode ser tratado no segundo trimestre; a atividade física e o controlo do peso fazem parte do seguimento; a vigilância respiratória é trimestral, com exame clínico, capacidade vital forçada, pressão inspiratória, função da tosse e gasometria [1]. Definem-se como de alto risco as grávidas com capacidade vital forçada inferior a 50% do previsto (ou inferior a 1 litro), pressão inspiratória máxima inferior a 60 cmH2O ou débito de ponta inferior a 160 L/min, que exigem gasometria e registo do sono; com capacidade vital inferior a 20%, o risco de descompensação é elevado, sobretudo no segundo trimestre, com casos de coma hipercápnico às 25 semanas a exigir intubação e parto [1]. Nas doenças neuromusculares em geral, uma capacidade vital inferior a 1 litro contraindica a gravidez, e uma hipoxemia inferior a 85% associa-se a sobrevivência fetal de apenas 12%, mas a contraindicação não é absoluta na AME, com gestações bem-sucedidas descritas com capacidade vital de 11% do previsto [1]. A tendência atual é planear a cesariana; prefere-se a analgesia epidural precoce com doses baixas de opioides, com anestesia locorregional ou geral decidida caso a caso, capnografia contínua e manutenção da ventilação prévia; o risco de pneumonia de aspiração aumenta no terceiro trimestre e o de dificuldade respiratória na expulsão; no pós-parto, a febre, as perturbações alimentares, a depressão e as alterações hormonais podem prolongar o agravamento [1].

Odontologia, urologia e endocrinologia. O PNDS recomenda vigilância odontológica regular desde a primeira infância (cárie, oclusão, crescimento maxilar), tendo em conta a fraqueza mastigatória, as retrações da articulação temporomandibular, as dificuldades de escovagem e o afundamento do andar médio da face pela pressão da máscara de ventilação; o tratamento do refluxo protege o esmalte [1]. A retenção urinária trata-se com cateterismo e a incontinência com agonistas beta; a contraceção hormonal pode ser considerada nas raparigas [1].

Fontes: [1, 133–136].

7.11. Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

As doses e os intervalos das diretrizes constituem a referência e os rótulos servem de comparação; as divergências seguintes resultam sobretudo da data do PNDS (texto de 2020), da população a que se dirige e da fonte dos valores epidemiológicos.

Fontes: [1, 4, 6–8, 10, 19, 20, 31, 34, 42, 45, 57, 66, 74–76, 141].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

A AME 5q tem transmissão autossómica recessiva; cerca de 98% dos pais de doentes são portadores heterozigóticos, pelo que cada irmão de um doente tem 25% de risco de ser afetado e 50% de ser portador assintomático [7]. A deleção de novo num dos alelos ocorre em cerca de 1,7% a 2% dos doentes, o que torna essencial testar ambos os progenitores: o resultado modifica o risco de recorrência e o aconselhamento e o teste dos restantes familiares [6, 8]. No caso de um progenitor com duas cópias de SMN1 e um filho afetado, as hipóteses a considerar são o genótipo [2+0], a variante intragénica num alelo com uma cópia, a mutação de novo e, raramente, o mosaicismo germinativo [8, 81]. O tipo de AME é habitualmente concordante dentro de uma fratria, com alguma variabilidade; noutros ramos da família pode ocorrer qualquer tipo: por exemplo, o risco de um tio de uma criança que morreu com tipo 1 ter um filho afetado, sem consanguinidade e sem história familiar na parceira, é de 1/2 × 1/50 × 1/4 = 1/400 [6]. Raramente, foram descritos indivíduos assintomáticos com ausência homozigótica de SMN1, quase sempre irmãos de doentes, o que reflete o número de cópias de SMN2 e outros modificadores, podendo desenvolver uma forma ligeira mais tarde [6, 8].

8.2. Teste de portadores e portadores silenciosos [2+0]

A maioria dos portadores tem uma única cópia de SMN1 (genótipo [1+0]); contudo, alguns indivíduos têm duas cópias num cromossoma 5 e nenhuma no homólogo (genótipo [2+0]), resultado indistinguível de um não portador por dosagem [6, 81]. Ogino e colaboradores verificaram que cerca de 7% dos indivíduos sem história familiar têm três ou quatro cópias de SMN1, o que indica que o alelo com duas cópias é relativamente frequente (cerca de 3,3% dos alelos) [6, 81]. A frequência de cromossomas com duas cópias varia entre populações: Hendrickson e colaboradores encontraram alelos com múltiplas cópias de SMN1 em 27% dos afro-americanos, contra 3,3% a 8,1% noutros grupos, o que reduz a taxa de deteção por dosagem nas populações de ascendência africana [142]. Na série laboratorial pan-étnica de 68 471 indivíduos de Sugarman, a frequência a priori de portadores foi de 1/54 e a taxa de deteção de 91,2%, variando entre 1/47 com 94,8% de deteção em caucasianos e 1/72 com 70,5% em afro-americanos [10]. A representação gráfica dos genótipos mais frequentes em portadores e não portadores está disponível em acesso aberto no trabalho de Verhaart e colaboradores (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5496354/figure/Fig1/) [11].

O Oxford Desk Reference quantifica o risco residual: um indivíduo da população geral com duas cópias de SMN1 tem uma probabilidade residual de ser portador de 1/820; num irmão não afetado de um doente com deleção homozigótica, duas cópias reduzem o risco de 2/3 para 1/13, que se torna desprezível se se souber que ambos os progenitores são portadores de uma única cópia [6]. O risco residual pode ser reduzido pela pesquisa de variantes associadas aos alelos duplicados, como a variante g.27134T>G no intrão 7 de SMN1 (designação genómica publicada, relativa à sequência genómica do gene), identificada por Luo e colaboradores (2014) num haplótipo específico de alelos com duplicação em judeus asquenazes e presente noutros grupos étnicos [143]. A dosagem não deteta as variantes intragénicas, responsáveis por cerca de 2% dos alelos patogénicos [6, 8].

8.3. Rastreio de portadores na população

O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomendou em 2008 o rastreio pan-étnico de portadores de AME [144]; o American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recomendou em 2017 que o rastreio de portadores de AME seja oferecido a todas as mulheres que planeiam engravidar ou estão grávidas [145]; e a recomendação do ACMG de 2021 incluiu a AME no conjunto de doenças a oferecer a todas as grávidas e casais em idade reprodutiva (nível 3) [146]. O Oxford Desk Reference inclui a AME na tabela de testes de portadores, com frequência de 1/50 e pesquisa da deleção do exão 7 de SMN1 tanto nos familiares de risco como na população geral [141]. O rastreio em cascata deve ser oferecido aos familiares e é especialmente importante na presença de consanguinidade [6].

8.4. Opções reprodutivas

Os casais em que ambos os membros são portadores podem optar por diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas (ou amniocentese), com determinação do número de cópias de SMN2 no feto afetado; por diagnóstico genético pré-implantação (PGT-M) após fertilização in vitro, descrito para a AME tipo 1 desde 1999; por gâmetas de dador; ou por adoção [6, 7, 80]. Na era das terapêuticas modificadoras, o aconselhamento sobre a continuação de uma gravidez com feto afetado deve incluir a informação sobre os resultados do tratamento pré-sintomático, a dependência desses resultados do número de cópias de SMN2, os encargos dos tratamentos crónicos e a incerteza a longo prazo [78, 80]. As pessoas com AME que desejam ter filhos têm um risco de descendência afetada que depende do estado de portador do parceiro, que deve ser testado [8]. A gravidez em mulheres com AME exige avaliação respiratória e anestésica prévia e deve considerar os dados de segurança dos fármacos: o rótulo do risdiplam desaconselha a exposição na gravidez com base em dados animais e mantém um registo de gravidez [6, 23].

8.5. Familiares assintomáticos

Os irmãos mais novos assintomáticos de um doente devem ter o seu estado genético determinado de imediato, para que o tratamento possa começar antes dos sintomas [8]. Nos casos de rastreio neonatal positivo, o aconselhamento genético deve ser oferecido à família no momento da comunicação do resultado e incluir o teste dos progenitores [31].

8.6. Aconselhamento na SMARD1 e nas outras doenças relacionadas com IGHMBP2

A SMARD1 tem transmissão autossómica recessiva: os pais de um doente são, em regra, portadores heterozigóticos assintomáticos, e cada irmão tem 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma das variantes [44, 45]. Depois da identificação das duas variantes e da confirmação da fase por segregação, pode oferecer-se o teste em cascata aos familiares, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação; o pedido de diagnóstico pré-natal foi uma das razões invocadas por Grohmann e colaboradores para definir critérios clínicos claros [3, 45]. Se apenas uma variante for conhecida, o diagnóstico pré-natal não é fiável, o que reforça a pesquisa de deleções, duplicações e variantes profundas de intrão no caso índice [48, 49]. A expressividade varia dentro da mesma fratria: as gémeas de uma gravidez trigemelar com as mesmas variantes tiveram início dos sintomas aos 4 e aos 11 meses e evolução diferente, e o irmão trigémeo saudável era portador de uma das variantes [3]. A correlação entre o tipo de variante e o fenótipo (SMARD1 ou CMT2S) é orientadora, mas não permite prever com segurança o fenótipo de uma nova combinação [51, 52]. Nos casais consanguíneos com uma criança falecida por morte súbita do lactente sem causa, o estudo de IGHMBP2 pode identificar o risco de recorrência [45]. Na SMARD2, ligada ao X, o risco depende do estado de portadora da mãe; no caso índice descrito, a variante surgiu de novo [54].

8.7. Comunicação do diagnóstico e apoio à família

O PNDS francês recomenda que a comunicação do diagnóstico seja preparada e feita por um médico experiente num centro de referência ou de competência, com tempo e neutralidade benevolente: deve indicar o diagnóstico, a gravidade e a evolução previsível segundo a história natural e associar-se a um projeto de cuidados, com discussão das opções terapêuticas com os pais e com outros profissionais, incluindo o comité de avaliação das terapêuticas inovadoras [1]. Propõem-se consultas próximas para fracionar a informação, explicação à criança com palavras adequadas à idade e apoio psicológico à família, incluindo os irmãos, desde o diagnóstico [1]. Pela frequência de portadores na população geral, o PNDS recomenda uma consulta de aconselhamento genético para os familiares de um doente, antes de qualquer gravidez, com informação sobre o diagnóstico pré-natal, o diagnóstico pré-implantação e a adoção [1]. Num estudo australiano citado pelo PNDS, os pais descreveram o diagnóstico como traumático, com sentimentos de perda e de impotência, mas também o sentimento de responsabilidade e de controlo recuperado ao tomar decisões sobre a vida e a morte do filho, o que fundamenta o planeamento antecipado do acompanhamento [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência de portadores e incidência por população

A revisão de Verhaart e colaboradores sublinha que a maioria dos estudos de prevalência e incidência é antiga, baseada em diagnóstico clínico e limitada a populações europeias, e que as frequências de portadores não se traduzem diretamente em incidência, porque existem fenótipos extremos (morte in utero, adultos assintomáticos) de frequência desconhecida [11]. A tabela de frequências de portadores por população do Oxford Desk Reference provém de um rastreio pan-étnico de 23 453 indivíduos, em que a AME surgiu entre as dez doenças com maior frequência de portadores em todas as populações analisadas, com valor máximo no Sul da Europa (1/40,3) [141]. A frequência mais baixa de portadores e a menor taxa de deteção nas populações de ascendência subsariana resultam, em parte, da maior frequência de alelos com duas ou mais cópias de SMN1, o que torna o rastreio por dosagem menos informativo nestas populações [10, 142]. A incidência é mais elevada em populações com consanguinidade frequente [8].

9.2. Dados de rastreio neonatal

Os programas de rastreio neonatal produziram as primeiras estimativas de incidência baseadas em genótipo: 1 em 14 694 nos EUA (2018–2022) [66]; 1:14 515 a 1:15 520 no estudo-piloto português de 100 000 recém-nascidos (2022–2024) e 10 casos em 87 708 recém-nascidos no primeiro ano de integração no Programa Nacional (2025) [74, 75, 77]. Estes valores são mínimos, porque o rastreio não deteta os cerca de 5% de doentes heterozigóticos compostos com variante pontual [32, 66]. Uma análise de custo-efetividade publicada em 2026 para Espanha, Grécia e Portugal estimou que o rastreio permite identificar e tratar precocemente 86% dos doentes portugueses por ano e gera poupança e ganho de anos de vida ajustados pela qualidade face ao diagnóstico clínico [147].

9.3. Portugal, Brasil e países de língua portuguesa

Em Portugal não existe, para além dos dados do rastreio neonatal, um estudo publicado de prevalência nacional da AME baseado em genótipo; a série descritiva de Pires e colaboradores (2011), citada no livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar, é um registo hospitalar de casos [7]. Na América Latina, o consenso de 2026 de 40 especialistas de 15 países verificou que 90% referiam acesso a MLPA, mas apenas 35% no sistema público; nenhum país tinha rastreio neonatal nacional implementado para a AME (22,5% dos respondentes referiam programas-piloto ou propostas), 92,5% referiam acesso a pelo menos uma terapêutica modificadora e eram frequentes os atrasos entre o diagnóstico e o início do tratamento [125]. No Brasil, a Lei n.º 14.154/2021 prevê a ampliação faseada do Programa Nacional de Triagem Neonatal, incluindo a AME 5q, e dois estudos de rastreio forneceram as primeiras estimativas de incidência baseadas em genótipo: no programa-piloto do Estado de São Paulo, 14 casos em 194 714 recém-nascidos (1:13 908; IC 95%: 1:8289 a 1:25 440) [148]; e no estudo multicêntrico com amostras do Rio Grande do Sul, São Paulo, Mato Grosso e Bahia, 7 casos em cerca de 80 000 recém-nascidos (1:11 428), estimativa que os próprios autores consideram imprecisa pelo curto período de colheita [149]. Estes valores medem a ausência homozigótica do exão 7 de SMN1 e são, por isso, mínimos. A descrição de 155 doentes com tipos 2 e 3 seguidos em nove centros de referência do SUS caracteriza o perfil clínico e o atraso diagnóstico, mas é uma série de centros e não uma estimativa de prevalência [127]. No Brasil, a variante fundadora p.(Pro56Ser) de VAPB constitui uma causa de AME de início adulto e de ELA com origem atribuída à colonização portuguesa, relevante no diagnóstico diferencial em famílias luso-brasileiras [92]. Não foram identificados dados publicados de incidência ou de frequência de portadores de AME 5q para Angola, Moçambique, Cabo Verde, Guiné-Bissau, São Tomé e Príncipe ou Timor-Leste; a extrapolação a partir de populações subsarianas de outras regiões não está validada [11].

9.4. Outras populações e acesso ao tratamento

Os dados de incidência baseados em rastreio neonatal são escassos em África, no Médio Oriente e no Sul da Ásia, onde as estimativas derivam de estudos de portadores [11]. O acesso às terapêuticas modificadoras é desigual entre regiões e dentro dos países, em função dos custos, dos sistemas de comparticipação e da existência de rastreio neonatal [32, 125]. Os ensaios STEER e STRENGTH incluíram populações da Ásia, África do Sul, América Latina e Europa (59% dos doentes do STEER eram asiáticos), o que alarga a representatividade dos dados de eficácia da formulação intratecal [28, 114].

9.5. Epidemiologia da SMARD1

A prevalência exata da SMARD1 é desconhecida. O Orphanet indica uma prevalência inferior a 1/1 000 000; Saladini e colaboradores referem que a paralisia diafragmática ocorre em cerca de 1% dos doentes com AME de início precoce e citam uma incidência estimada de 1/100 000 [2–4]. As duas medidas não se contradizem necessariamente, porque a mortalidade precoce reduz a prevalência em relação à incidência, mas nenhuma provém de um estudo de base populacional. Até 2024 estavam descritos cerca de 150 doentes, sobretudo em séries europeias (Alemanha, França, Reino Unido, Polónia, Turquia) e em séries pequenas da Ásia [3, 47, 49, 50, 52, 63]. Na China, uma série de três doentes sugeriu a variante c.1060G>A p.(Gly354Ser) como possível variante recorrente [50]. As fontes consultadas não descrevem séries de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a ausência de doentes nesses países. Como a SMARD1 não é detetada pelo rastreio neonatal da AME, a sua frequência continua dependente do diagnóstico clínico e da sequenciação [3]. A rede de referência europeia pertinente é a ERN EURO-NMD, e a TREAT-NMD reúne recursos para doenças neuromusculares raras [5, 150].

9.6. França: epidemiologia, organização dos cuidados e direitos sociais

O PNDS francês estima uma incidência de 1/6000 nascimentos, cerca de 120 a 124 casos novos por ano em França, e frequências de portadores de 1/40 em França, 1/50 nos EUA, 1/60 na Ásia e 1/70 em África; estes valores são estimativas anteriores ao rastreio neonatal e não foram obtidos por genotipagem populacional (secção 7.11) [1]. Os cuidados organizam-se na filière de saúde das doenças neuromusculares FILNEMUS, com três centros de referência multissítio — PACA-Réunion-Rhône-Alpes (coordenado em Marselha), Nord/Est/Île-de-France (coordenado em Garches) e Atlantique-Occitanie-Caraïbe (coordenado em Bordéus) — e uma rede de centros de competência que inclui os departamentos ultramarinos [1]. A AME é reconhecida como doença de longa duração (ALD) pela segurança social [1]. Os registos nacionais e internacionais servem para medir a epidemiologia, os fatores prognósticos, os critérios de início e de suspensão das terapêuticas inovadoras e a sua eficácia e tolerância [1].

O PNDS descreve o percurso social por idades: na primeira infância, acolhimento em creche ou ama, reabilitação em centro de ação médico-social precoce (CAMSP) ou em regime liberal, processo na Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) para a taxa de incapacidade, o subsídio de educação da criança deficiente (AEEH) e os seus complementos, o cartão de mobilidade-inclusão e as licenças parentais (AJPP); na idade escolar, projeto de acolhimento individualizado (PAI), projeto personalizado de escolarização (PPS) com acompanhante (AESH), transporte escolar adaptado, serviço de educação especial e cuidados domiciliários (SESSAD), prestação de compensação da deficiência (PCH) e, a partir dos 16 anos, reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH); na idade adulta, serviços de acompanhamento à vida social e médico-social (SAVS, SAMSAH), apoio das universidades, emprego em meio ordinário ou adaptado, alojamento adaptado, renovação do processo MDPH até aos 20 anos e subsídio para adultos com deficiência; os referentes de percurso de saúde da AFM-Téléthon ajudam a montar estes processos [1]. As associações de doentes francesas indicadas são a AFM-Téléthon, a ECLAS (Ensemble contre l'amyotrophie spinale de type 1) e a Familles SMA France, a par da Association des paralysés de France; os centros franceses integram a ERN EURO-NMD (secção 11.3) [1, 5].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso ilustrativo (composto, para fins didáticos)

Um recém-nascido do sexo masculino, de termo, filho de pais portugueses não consanguíneos e sem história familiar de doença neuromuscular, realiza o «teste do pezinho» ao 4.º dia de vida. O rastreio neonatal revela ausência do exão 7 de SMN1. Ao 10.º dia de vida, o exame neurológico no centro de referência mostra um lactente alerta, com tónus e reflexos osteotendinosos presentes, sem fasciculações da língua e com padrão respiratório normal. A MLPA confirma zero cópias de SMN1 e determina duas cópias de SMN2; o CMAP do nervo cubital é de 2,1 mV e o NfL sérico está elevado para a idade. A situação corresponde a AME 5q pré-sintomática com risco de evolução para o tipo 1, com indicação para tratamento imediato segundo o algoritmo de 2018/2020 [71, 78].

A equipa discute com a família as três opções aprovadas na UE para esta situação. Os anticorpos anti-AAV9 são negativos (título ≤ 1:50), a função hepática e as plaquetas são normais e o lactente pesa 3,6 kg. Opta-se pelo onasemnogene abeparvovec intravenoso (Zolgensma®) na dose de 1,1 × 10^14 genomas de vetor/kg ao 18.º dia de vida, com prednisolona oral 1 mg/kg/dia desde o dia anterior durante 30 dias e redução progressiva em 28 dias, e com monitorização semanal de aminotransferases, bilirrubina e plaquetas durante o primeiro mês e de troponina I [21]. À 3.ª semana observa-se elevação da ALT a 3,5 vezes o limite superior do normal, sem elevação da bilirrubina, que normaliza com o prolongamento da corticoterapia em dose plena durante mais duas semanas [21]. O teste de portador nos pais demonstra uma cópia de SMN1 em cada um, confirmando o estado de portadores e um risco de recorrência de 25% em cada gravidez; é oferecido o teste em cascata aos tios e o diagnóstico pré-natal ou PGT-M em futuras gestações [6, 8].

Aos 9 meses senta-se sem apoio, aos 15 meses põe-se de pé com apoio e aos 20 meses anda sozinho, percurso semelhante ao descrito nos lactentes com duas cópias do ensaio SPR1NT [111]. Mantém seguimento multidisciplinar semestral, com avaliação motora (CHOP-INTEND, HINE-2, escalas da Organização Mundial da Saúde), da deglutição, do crescimento, da função respiratória, da coluna e das ancas, e registo no registo nacional de doentes [42, 57]. Este caso ilustra a cadeia rastreio-confirmação-tratamento em menos de três semanas e a necessidade de manter a vigilância a longo prazo, porque a duração do efeito e os fenótipos tardios dos doentes tratados na fase pré-sintomática ainda não são conhecidos [8].

10.2. Relato de caso publicado: AME tipo 0 com diagnóstico pré-natal e terapêutica combinada

Okubo e colaboradores (Sendai, Japão, 2026) descreveram um doente com AME tipo 0 diagnosticada no período pré-natal, tratado após o nascimento com nusinersen e onasemnogene abeparvovec, com a precocidade e a segurança possíveis, seguidos de risdiplam para promover a aquisição motora [151]. Com fisioterapia contínua, o doente adquiriu marcha independente aos 2 anos e 11 meses e manteve desenvolvimento sem dificuldades de deglutição ou respiratórias até aos 3,5 anos de idade [151]. Os autores salientam que a intervenção precoce com terapêuticas combinadas pode beneficiar os fenótipos mais graves, mas que a falta de evidência de eficácia e de segurança da combinação exige cautela e individualização [151]. As figuras do relato (evolução motora e cronologia terapêutica) estão disponíveis no artigo original (https://doi.org/10.1016/j.braindev.2026.104520). A terapêutica tripla não está prevista nos rótulos nem nas recomendações de tratamento e corresponde a uso fora de indicação; o relato descreve uma decisão individual e não deve ser tomado como conduta de rotina (secção 7.8). Num segundo relato, de Israel (2025), gémeos pré-termo de 32 semanas, com pesos de 1855 g e 1740 g, diagnosticados num contexto sem rastreio neonatal mas com ampla adesão ao rastreio de portadores, foram tratados de forma pré-sintomática com risdiplam e depois com onasemnogene abeparvovec às 35 e às 43 semanas de idade gestacional corrigida, contribuindo para os dados escassos sobre o tratamento de prematuros [152].

10.3. Relato de caso publicado: SMARD1 em três lactentes, incluindo gémeas

Leśniak e colaboradores (Szczecin e Wrocław, Polónia, 2024) descreveram três doentes do sexo feminino com SMARD1 [3]. A doente n.º 3, primeira filha de pais saudáveis não consanguíneos, nasceu de termo com 2530 g e restrição do crescimento fetal desde as 35 semanas. O período neonatal decorreu sem intercorrências, mas a partir do 2.º mês surgiram recusa alimentar, ganho ponderal reduzido, fadiga nas mamadas, fraqueza progressiva e posição anómala dos pés. Aos 3,5 meses apresentou gemido, estridor, esforço respiratório, hipotonia axial e choro fraco; a radiografia do tórax mostrou elevação da hemicúpula diafragmática direita (figura 4 do artigo, radiografia aos 4 meses: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11353554/figure/genes-15-00997-f004/). Aos 4 meses teve paragem respiratória com bradicardia durante a colocação de uma sonda gástrica, revertida por reanimação. O exame mostrou fasciculações da língua, hipotonia global com reflexos diminuídos, pés equinovaros e, segundo os pais, sensibilidade à dor diminuída; a ressonância cerebral e medular foi normal. Foi traqueostomizada aos 4,5 meses e teve alta com ventilação domiciliária. O exoma em trio identificou NM_002180.3:c.439C>T p.(Arg147Ter), patogénica, e NM_002180.3:c.1478C>T p.(Thr493Ile), provavelmente patogénica, em heterozigotia composta confirmada nos pais. Aos 2,5 anos alimentava-se por gastrostomia, tolerava até 2 horas sem ventilação em repouso e andava com apoio de estabilização desde os 18 meses [3].

As gémeas (doentes n.º 1 e n.º 2), de uma gravidez trigemelar de pais não consanguíneos, nasceram às 33 semanas com 1000 g e 880 g e restrição do crescimento fetal, e necessitaram de suporte respiratório não invasivo e de surfactante no período neonatal. A primeira teve insuficiência respiratória aos 4 meses, durante uma pneumonia por vírus sincicial respiratório, e foi traqueostomizada aos 6 meses; a segunda teve o primeiro sintoma aos 11 meses e foi traqueostomizada aos 13 meses. Os exames de imagem iniciais (radiografia na primeira, tomografia computorizada na segunda) não mostraram paralisia diafragmática, que só foi documentada por ecografia aos 4 anos (bilateral na primeira, direita na segunda). As duas desenvolveram gastroparesia com necessidade de gastrostomia, obstipação, taquicardia, sudação excessiva, bexiga neurogénica, escoliose, almofadas digitais adiposas e pés equinovaros, e nenhuma se sentou nem se pôs de pé de forma autónoma. O exoma, pedido aos 14 meses por suspeita de AME numa altura em que a AME ainda não integrava o rastreio neonatal polaco, identificou NM_002180.3:c.595G>C p.(Ala199Pro), herdada da mãe e presente no irmão saudável, e NM_002180.3:c.1615_1623del p.(Ser539_Tyr541del), herdada do pai; ambas foram classificadas inicialmente como de significado incerto e depois como provavelmente patogénicas [3]. O relato ilustra a idade de início variável entre irmãs com o mesmo genótipo, a ausência de eventração no início da dificuldade respiratória e o peso da disfunção autonómica e digestiva. O metoprolol usado numa das gémeas para a taquicardia e as restantes condutas descritas são decisões individuais e não constituem um protocolo validado [3].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico sem tratamento modificador

Sem cuidados proativos, 90% dos doentes com tipo 1 morriam antes dos 2 anos, os doentes com tipo 2 sobreviviam até à adolescência ou idade adulta e os doentes com tipos 3 e 4 tinham esperança de vida normal com qualidade de vida reduzida; o principal determinante da morbilidade é o compromisso respiratório, agravado pela escoliose [6, 7]. Os estudos de história natural do tipo 1 situaram a mediana de idade até à morte ou ventilação permanente entre 8 e 13,5 meses [39, 40], e a série de Zerres estimou a sobrevivência do tipo 2 em 68,5% aos 25 anos e a manutenção da marcha no tipo 3 em 22,0% (3a) e 58,7% (3b) aos 40 anos de evolução [55]. Com tratamento respiratório e de reabilitação proativo, muitos doentes alcançam vida produtiva [7].

11.2. Prognóstico com tratamento

O prognóstico depende hoje sobretudo do momento do início do tratamento, do número de cópias de SMN2 e do estado clínico nessa altura. Os lactentes tratados na fase pré-sintomática com duas ou três cópias alcançam, na maioria, a marcha independente: 13 de 15 com duas cópias no NURTURE aos 5 anos, 14 de 15 com três cópias no SPR1NT e 42% da coorte do RAINBOWFISH aos 12 meses [100, 106, 119]. Nos lactentes sintomáticos com tipo 1, o sentar independente foi alcançado por 29% a 59% e a sobrevivência sem ventilação permanente por 85% a 97% nos ensaios de fase 3, valores sem precedente na história natural mas com fraqueza residual na maioria [109, 110, 117]. Nas formas de início tardio e nos adultos, o objetivo terapêutico é a estabilização ou o ganho funcional limitado, com melhoria de pelo menos 3 pontos na HFMSE em 28% a 40% dos adultos [105, 107, 118]. Os doentes tratados apresentam fenótipos novos, como fraqueza bulbar residual, escoliose precoce, contraturas, luxação da anca e manifestações extraneuronais, que exigem vigilância específica [8, 38, 59].

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento deve ser feito em centro de referência de doenças neuromusculares, com equipa de neuropediatria ou neurologia, pneumologia, gastroenterologia e nutrição, medicina física e reabilitação, ortopedia, genética médica, psicologia e serviço social, com avaliação pelo menos a cada 6 meses e mais frequente nos doentes mais fracos [8, 42, 57]. A vigilância inclui escalas motoras validadas (CHOP-INTEND, HINE-2, HFMSE, RULM, teste de marcha de 6 minutos), função respiratória e polissonografia, deglutição e estado nutricional, densidade mineral óssea, radiografia da coluna e das ancas, e biomarcadores (CMAP, NfL) [41, 42, 57]. Os doentes tratados com onasemnogene abeparvovec devem ser acompanhados em registos de longo prazo, pelo risco teórico de tumorigenicidade por integração do vetor e para documentar a durabilidade da expressão [21, 28, 112]. A transição dos cuidados pediátricos para os de adultos, o acompanhamento psicossocial e escolar e a avaliação da fadiga e da qualidade de vida são componentes do seguimento [57]. Os registos nacionais e internacionais, como o SMArtCARE na Alemanha, Áustria e Suíça, permitem medir os resultados a longo prazo dos doentes tratados [65]. Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN EURO-NMD (European Reference Network for rare neuromuscular diseases) [5], e a rede TREAT-NMD mantém registos globais de doentes e recursos para ensaios [150]. Entre as associações de doentes contam-se a SMA Europe, de âmbito europeu [27], a Cure SMA nos Estados Unidos [153], a Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN) em Portugal [154] e o Instituto Nacional da Atrofia Muscular Espinhal (INAME) no Brasil [155].

11.4. SMARD1: prognóstico e vigilância

Sem ventilação artificial, a sobrevivência média na SMARD1 é de cerca de 9 meses; na série francesa, os doentes não ventilados morreram com uma mediana de 7 meses e o início antes dos 3 meses associou-se a pior prognóstico [4, 63]. Com ventilação invasiva domiciliária, foram descritas sobrevivências de 4,5 a 11 anos na série de Aachen e um seguimento médio de 7,8 anos na série de Berlim, com perda de função concentrada nos dois primeiros anos, seguida de estabilização ou melhoria ligeira, ausência de marcha e disfunção autonómica em todos os doentes [47, 61]. As formas de início tardio têm evolução mais lenta e podem permitir a vida adulta com ventilação apenas noturna [62]. O prognóstico de cada doente sob ventilação depende da gravidade respiratória, dos cuidados prestados e das complicações da ventilação, e não há estimativa validada da esperança de vida [4].

As fontes consultadas não publicam um protocolo de vigilância próprio da SMARD1; a tabela seguinte reúne os exames recomendados ou descritos nas séries e aplica, por extrapolação declarada, a periodicidade mínima semestral das normas de cuidados da AME 5q quando a fonte da SMARD1 não define intervalo [57].

Fontes: [3, 4, 47, 57, 61].

11.5. AME 5q: tabela de vigilância

A tabela reúne os intervalos das normas internacionais de 2018 e do PNDS francês; quando divergem, adota-se o intervalo mais curto e regista-se a fonte de cada um.

Fontes: [1, 19, 21, 42, 57, 59].

11.6. Transição para os cuidados de adultos

O PNDS adota as recomendações francesas de 2012 para jovens com deficiência motora: abordar a transição no início da adolescência ou na pré-adolescência (10 a 13 anos); transferir em período de estabilidade clínica, com crescimento e puberdade concluídos e o programa médico-cirúrgico pediátrico pelo menos definido; não impor um limiar de idade, sendo os 18 anos recomendados mas não oponíveis ao interesse do doente; definir por escrito, com a equipa de adultos, um programa de transição em caderno personalizado; fazer uma avaliação social antes da maioridade; tornar progressivamente o jovem o interlocutor principal; promover a troca de experiências entre pares; rediscutir com o jovem a origem e as consequências da sua deficiência; identificar um médico de família adulto; transmitir a informação clínica com o acordo do doente; e dar visibilidade aos serviços de acompanhamento e às associações [1]. Nos adultos, a dor da luxação da anca trata-se primeiro com a adaptação do assento e analgesia, a cirurgia ortopédica é excecional e decidida em centro de referência, as radiculalgias são frequentes e a artrodese pode limitar a ressonância e as infiltrações, a fratura dos membros inferiores no tipo 3 ameaça a marcha, e a hipoventilação noturna, progressiva com a fraqueza, exige ventilação não invasiva e, nas formas mais graves do tipo 2, traqueostomia; as técnicas de assistência à tosse são indispensáveis, porque as infeções pulmonares causam a maioria dos internamentos [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A atrofia muscular espinhal 5q resulta da ausência bialélica de função de SMN1, quase sempre por ausência homozigótica do exão 7, e a sua gravidade é modulada sobretudo pelo número de cópias de SMN2, gene parálogo cuja transição c.840C>T exclui o exão 7 da maioria dos transcritos. A classificação clássica em tipos 0 a 4, baseada na idade de início e na função motora máxima, descreve um contínuo e perde valor prognóstico nos doentes tratados, sobretudo nos identificados pelo rastreio neonatal. O diagnóstico assenta na quantificação de SMN1 e SMN2 por MLPA ou PCR quantitativa, complementada pela sequenciação de SMN1 nos doentes com uma cópia; quando existem duas ou mais cópias, deve investigar-se uma AME não-5q, incluindo SMARD1 (IGHMBP2), AME ligada ao X (UBA1), as formas dominantes de predomínio nos membros inferiores (DYNC1H1, BICD2) e a forma de início adulto por VAPB, com fundador luso-brasileiro.

O teste de portadores por dosagem tem uma limitação estrutural: os portadores silenciosos [2+0] e as variantes intragénicas não são detetados, o que obriga a comunicar o risco residual, ajustado à população e à história familiar, e pode ser refinado com variantes associadas às duplicações. O rastreio neonatal, integrado em Portugal desde janeiro de 2025 após um estudo-piloto com prevalência ao nascimento de cerca de 1:15 000, permite o tratamento pré-sintomático, que produz os melhores resultados com qualquer das terapêuticas aprovadas.

Estão aprovados na UE e nos EUA o nusinersen intratecal (Spinraza®, com regime de dose elevada aprovado em 2026), o risdiplam oral (Evrysdi®, solução e comprimido de 5 mg), a terapia génica intravenosa (Zolgensma®) e a terapia génica intratecal para doentes com 2 ou mais anos (Itvisma®, FDA em novembro de 2025 e UE em junho de 2026); nos EUA, o apitegromab (Isembyld®) foi aprovado em setembro de 2026 como adjuvante muscular. A evidência sobre combinações e sequências terapêuticas provém de estudos abertos e séries de casos, e a terapêutica fetal está em fase de investigação. Os cuidados multidisciplinares das normas de 2017/2018, atualizados por consensos posteriores sobre rastreio neonatal, terapia génica, genotipagem de SMN2, classificação e anca, mantêm-se indispensáveis em todos os doentes, tratados ou não.

A SMARD1, causada por variantes bialélicas de IGHMBP2, é a principal AME não-5q com insuficiência respiratória no lactente: paralisia diafragmática entre as 6 semanas e os 6 meses, tórax de forma normal, fraqueza de predomínio distal, restrição do crescimento intrauterino e disfunção autonómica. Uma radiografia normal não a exclui, o rastreio neonatal da AME não a deteta e o diagnóstico exige sequenciação de IGHMBP2 com análise do número de cópias e, quando necessário, do genoma e do ARN. O tratamento é de suporte, centrado na ventilação domiciliária, na nutrição, na reabilitação e na vigilância autonómica; a terapia génica AAV9-IGHMBP2 está em ensaio de fase 1/2, sem resultados publicados.

Em França, o PNDS da HAS (2021) acrescenta regras práticas para os cuidados respiratórios, ortopédicos, digestivos, anestésicos e obstétricos, doses para os tratamentos sintomáticos e um percurso social estruturado; diverge das normas internacionais na nutrição e na ventilação dos lactentes com tipo 1 grave em cuidados de conforto e na periodicidade da vigilância, e é anterior às autorizações europeias do risdiplam, da formulação intratecal de onasemnogene abeparvovec e do regime de dose elevada de nusinersen [1].

13. Referências Bibliográficas

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