Atrofia Girata da Coroide e Retina (Hiperornitinemia)

Défice de ornitina-δ-aminotransferase (OAT): forma clássica com hiperornitinemia e degenerescência coriorretiniana progressiva, e forma neonatal com hiperamoniemia e hipo-ornitinemia.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A atrofia girata da coroide e da retina foi descrita primeiro como entidade oftalmológica, definida pelo aspeto do fundo ocular: placas circulares de atrofia coriorretiniana, de bordos nítidos e recortados, que surgem na média periferia e confluem ao longo dos anos. A ligação a um erro inato do metabolismo foi estabelecida em 1973 por Simell e Takki, que documentaram a elevação da ornitina plasmática em doentes com esta forma de atrofia, primeira associação publicada entre hiperornitinemia e atrofia girata [18, 19]. Nessa série de nove doentes, cujos pais provinham todos da mesma região da Finlândia, a ornitina estava 10 a 20 vezes acima do normal no plasma, na urina, no líquido cefalorraquidiano e no humor aquoso, não havia outra anomalia clínica constante além da ocular e a amónia manteve-se normal em jejum, depois das refeições e em provas de sobrecarga [3]. A Finlândia, onde a doença é mais frequente, forneceu as primeiras séries clínicas e, mais tarde, as maiores coortes com estudo neurológico e muscular [4, 20, 21].

Antes da descoberta bioquímica, François e colaboradores (1960) tinham proposto que a anomalia leucocitária de Alder, encontrada numa doente com atrofia girata, nos pais consanguíneos e em familiares de quatro gerações, fosse a expressão heterozigótica do gene da doença; em 1966, o mesmo grupo não encontrou a anomalia em nove doentes e abandonou a hipótese. O OMIM conclui, a partir desta história, que não existe atrofia girata verdadeira independente da hiperornitinemia e que os casos presumidos sem ela correspondem a fenocópias [3].

O défice enzimático foi demonstrado em 1977 por Valle, Kaiser-Kupfer e Del Valle, que não encontraram atividade de ornitina-δ-aminotransferase detetável em linfócitos transformados de uma doente, enquanto a filha heterozigótica tinha 44% da atividade normal [8]. No ano seguinte, O'Donnell, Sandman e Martin mostraram que fibroblastos de um doente não convertiam ornitina marcada com carbono 14 em prolina, por défice de L-ornitina:2-oxoácido aminotransferase, com atividade intermédia no pai heterozigótico [22]. Em 1980, o grupo do National Eye Institute (NEI) dos Estados Unidos descreveu melhoria da função visual depois de reduzir a ornitina plasmática com dieta, o ponto de partida de um protocolo de história natural e intervenção dietética que se manteve entre 1978 e 2004 e incluiu 65 doentes [23, 24].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1986, Inana e colaboradores clonaram o ADN complementar (cDNA) humano da OAT a partir de uma linha de retinoblastoma, com uma grelha de leitura de 1371 nucleótidos que codifica um precursor de 439 aminoácidos (48 534 Da), dos quais os primeiros 32 constituem o péptido de direcionamento mitocondrial; a proteína madura tem 407 aminoácidos [25]. Em 1988, Mitchell e colaboradores definiram a estrutura exão-intrão do gene e descreveram a primeira variante patogénica, uma alteração do codão de iniciação (ATG para ATA) em quatro doentes libaneses [26]. No mesmo ano, Ramesh e colaboradores compararam um doente responsivo e um não responsivo à piridoxina, com variantes missense diferentes, e mostraram que a enzima do respondedor aumentava a atividade com concentrações mais elevadas de piridoxal-5'-fosfato (PLP), a base molecular da forma responsiva à vitamina B6 [27]. A ligação genética ao locus foi estabelecida em paralelo: a análise de híbridos de células somáticas atribuiu o locus OAT ao cromossoma 10 humano e ao cromossoma 7 do ratinho em 1985, estudos seguintes estreitaram a região para 10q23–qter, e dados de ligação familiar de 1988 confirmaram a posição no braço longo do cromossoma 10 [7]. Barrett e colaboradores (1987) localizaram sequências de ADN homólogas de OAT em 10q26 e em Xp11.2; as do cromossoma X revelaram-se depois pseudogenes, e não um segundo locus funcional (secção 2.1) [3, 7]. Um estudo de polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP) de 1988 mostrou que o locus OAT do cromossoma 10 segregava com a doença numa família e estava em desequilíbrio de ligação com ela, prova genética de que o defeito reside no gene estrutural de 10q26 [3]. Em 1992, Brody e colaboradores descreveram 21 novos alelos e verificaram que 20 de 24 alelos tinham ARN mensageiro normal mas apenas 2 de 24 tinham quantidade normal de proteína imunorreativa, o que indicou a instabilidade proteica como mecanismo predominante [28]. No mesmo ano, o rastreio por polimorfismo de conformação de cadeia simples (SSCP) de 24 alelos ainda não caracterizados identificou 13 variantes diferentes em 19 deles (79%) [7]. Em 1995, o ratinho com inativação dirigida de Oat reproduziu a hipo-ornitinemia neonatal e a degenerescência retiniana tardia, e esclareceu a dupla face da doença [29].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A doença é designada na literatura como atrofia girata da coroide e da retina, como hiperornitinemia com atrofia girata ou como défice de OAT; a entrada OMIM 258870 tem por título principal «gyrate atrophy of choroid and retina» (GACR) e, na relação fenótipo-gene, designa o fenótipo com a expressão «com ou sem ornitinemia», que reconhece a fase neonatal sem hiperornitinemia; os títulos alternativos registam as designações históricas da enzima (ornitina-cetoácido aminotransferase, ornitina-δ-aminotransferase) e o acrónimo HOGA (hyperornithinemia with gyrate atrophy) [1–3]. A designação clássica da variante fundadora finlandesa, L402P, usa a numeração do precursor de 439 aminoácidos e coincide com a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no transcrito de referência: NM_000274.4:c.1205T>C, p.(Leu402Pro) [4, 6, 30]. O Atlas de Nyhan regista ainda uma terceira hiperornitinemia histórica, descrita por Bickel em 1968 em dois irmãos com défice intelectual e disfunção tubular renal, com atividade hepática de OAT reduzida em 60–80% mas cineticamente normal, que os autores admitem poder corresponder a um défice parcial da mesma enzima [31].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A forma clássica define-se pela presença de variantes bialélicas patogénicas em OAT e/ou pela associação de hiperornitinemia persistente com as lesões coriorretinianas típicas descritas por um oftalmologista; estes são os critérios usados no registo internacional coordenado em Amsterdão [12]. A forma neonatal é a mesma doença na fase em que o fluxo da OAT favorece a síntese de ornitina: apresenta-se nas primeiras semanas, sobretudo em prematuros, com má progressão alimentar, atraso de crescimento, hiperamoniemia sintomática e acidúria orótica, com ornitina, citrulina e arginina plasmáticas baixas, e a hiperornitinemia só aparece meses depois [4, 13]. A subdivisão entre formas responsivas e não responsivas à piridoxina é funcional e depende da variante; a proporção de respondedores varia entre fontes (ver secção 7.2) [4, 12, 32]. A síndrome HHH, a coroideremia e a distrofia coroideia semelhante à atrofia girata associada a C1QTNF5 são entidades distintas, tratadas só no diagnóstico diferencial; o défice secundário de creatina e as epilepsias dependentes de vitamina B6 têm enquadramento comparativo com os défices de creatina cerebral e as convulsões dependentes de piridoxina.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene OAT e a proteína

O gene OAT situa-se em 10q26.13 e é o único gene associado à atrofia girata; segundo o relatório de acionabilidade do ClinGen, todos os defeitos causais identificados localizam-se neste gene [2, 10]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_000274.4, que codifica a proteína NP_000265.1 de 439 aminoácidos, incluindo o péptido de direcionamento mitocondrial; estão descritos transcritos mais curtos de função desconhecida e uma variante de splicing com retenção do exão 2 observada apenas numa linha de retinoblastoma [5, 6]. O gene ocupa cerca de 21 kb (GRCh38, 10:124 397 303–124 418 923) e tem 11 exões; a região 5' flanqueadora reúne traços de genes de expressão constitutiva (riqueza em GC e três locais de ligação do fator de transcrição Sp1) e elementos encontrados em genes regulados e específicos de tecido (um elemento semelhante à caixa TATA e duas caixas CCAAT) [7]. A proteína humana e a do rato têm ambas 439 aminoácidos, com 90,4% de identidade [7]. Existem sequências relacionadas não funcionais: um agrupamento de pseudogenes em Xp21.1–p11.1, que inclui a sequência OATL2 de Xp11.2, e um pseudogene parcial não processado, OATL3, homólogo do exão 3 e dos intrões que o ladeiam, situado em 10q26 ao lado do gene estrutural [7]. As fontes consultadas não descrevem interferência destes pseudogenes na sequenciação clínica de OAT. A enzima humana é uma aminotransferase da matriz mitocondrial dependente de PLP, organizada como homotetrâmero (dímero de dímeros), com mecanismo catalítico em «pingue-pongue» em que o cofator alterna entre PLP e piridoxamina-5'-fosfato (PMP) [33]. A expressão é máxima no fígado, no intestino e no rim; no fígado concentra-se nos hepatócitos perivenosos, e não nos periportais onde decorre o ciclo da ureia; na retina, a OAT é expressa no epitélio pigmentado da retina (EPR) e nos fotorrecetores [5, 33, 34]. A sobreexpressão de OAT em alguns cancros fez da enzima um alvo de inibidores em oncologia, linha de investigação sem relação com o tratamento da atrofia girata [33].

2.2. Bioquímica da ornitina e reversibilidade da reação

A ornitina é intermediária do ciclo da ureia, da síntese de prolina e glutamato, da biossíntese de creatina e da síntese de poliaminas [4]. A OAT transfere o grupo δ-amino da L-ornitina para o α-cetoglutarato (2-oxoglutarato) e produz glutamato e glutamato-γ-semialdeído, que cicliza espontaneamente em Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C), precursor da prolina e do glutamato; liga assim o metabolismo da arginina e da ornitina aos reservatórios de glutamato, prolina e ácido γ-aminobutírico (GABA) e constitui a principal via de eliminação da ornitina fora do ciclo da ureia [2, 33, 34]. A ornitina forma-se a partir da arginina pela arginase 1 (citoplasma) e pela arginase 2 (mitocôndria); a ornitina citosólica entra na mitocôndria através do antiportador ORNT1 (codificado por SLC25A15, o gene da síndrome HHH), em troca de citrulina mitocondrial [4, 34].

A reação catalisada pela OAT é livremente reversível, e o sentido do fluxo líquido muda com a idade. No período neonatal, a OAT tem função anaplerótica para o ciclo da ureia: o fluxo dirige-se para a síntese de ornitina e, através do ciclo, de citrulina e arginina; a expressão inicial de arginase 1 é baixa e a ornitina comporta-se como aminoácido essencial [4, 5]. Alguns meses após o nascimento, o fluxo inverte-se e passa a favorecer a eliminação da arginina e da ornitina por conversão em P5C [4]. Esta inversão explica as duas faces da doença. No recém-nascido, a falta de OAT reduz a produção de ornitina, citrulina e arginina, compromete a ureagénese e causa hiperamoniemia, sobretudo quando a arginina da dieta é inferior às necessidades do crescimento; o papel da arginase 2 intramitocondrial, expressa nos enterócitos após o desmame, não está esclarecido [4]. Depois da inversão do fluxo, a falta de OAT impede a degradação da ornitina, que se acumula no plasma 5 a 20 vezes acima do normal [4]. A hiperornitinemia não aumenta a atividade do ciclo da ureia, cujo passo limitante é a carbamoil-fosfato sintetase 1 [5].

Quando a ornitina plasmática atinge ou ultrapassa 400 µmol/L, aumenta a excreção urinária de ornitina, lisina, arginina e cistina, por inibição competitiva do transportador tubular renal comum dos aminoácidos dibásicos [4]. A ornitina em excesso inibe também a glicina-amidinotransferase (AGAT), primeira enzima da síntese de creatina, o que origina um défice secundário de creatina no sangue, na urina, no músculo e no cérebro; a creatinina sérica subnormal reflete a redução da creatina corporal total [4, 35]. O Saudubray inclui o défice de OAT entre as causas de alterações secundárias do metabolismo da creatina, a par dos defeitos do ciclo da ureia, da síndrome HHH e do défice de P5C sintetase (P5CS) [36].

2.3. Por que razão a retina é o órgão mais atingido

O mecanismo da degenerescência coriorretiniana continua por esclarecer, segundo o Saudubray e o resumo do ClinGen [4, 10]. A revisão de Buijs e colaboradores (2025) organiza as hipóteses em quatro grupos, nenhum demonstrado no ser humano [5]. A primeira atribui a lesão ao défice de produtos a jusante: o EPR depende do catabolismo da prolina como fonte de energia, através de um transportador de prolina específico do EPR (SLC6A20), e a interrupção da via OAT→P5C→prolina reduziria a disponibilidade de prolina e de glutationa, com stress oxidativo e ferroptose. A segunda envolve a ativação da via das poliaminas pela ornitina descarboxilase, com produção de espécies reativas de oxigénio e de acroleína; a excreção urinária de poliaminas, sobretudo de putrescina, está aumentada em doentes. A terceira assenta na ausência de ornitina transcarbamilase (OTC) no EPR, que impede o escoamento local da ornitina pelo ciclo da ureia, e no transportador catiónico de aminoácidos CAT-1 (SLC7A1), cujo silenciamento limitou in vitro a toxicidade da ornitina em células de EPR deficientes em OAT. A quarta descreve um dano cumulativo do complexo fotorrecetor–EPR–coroide com perda irreversível da barreira do EPR, mecanismo também proposto para a maculopatia cistoide [5].

O debate sobre a origem da lesão tem consequências terapêuticas. O grupo de Amsterdão argumenta contra uma toxicidade exclusiva da ornitina circulante com dois dados: a maioria dos doentes com síndrome HHH tem ornitina plasmática muito elevada mas não tem doença retiniana, e estudos do mesmo grupo sobre proteínas sub-EPR indicam que cerca de 70% provêm da circulação e 30% de fontes retinianas locais, de onde extrapolam que baixar apenas a ornitina sistémica não chega para prevenir toda a degenerescência [34]. O grupo de Nápoles responde que o défice hepático de OAT é responsável pela hiperornitinemia sistémica e que a redução da ornitina previne a degenerescência no ratinho e a atrasa no ser humano, o que faz do fígado o alvo lógico [37]. A histopatologia humana é escassa: na retina de um doente responsivo à piridoxina, estudada após a morte, havia áreas focais de atrofia de fotorrecetores com hiperplasia adjacente do EPR, e a microscopia eletrónica mostrou mitocôndrias anómalas no endotélio corneano, no epitélio ciliar não pigmentado e, em menor grau, nos fotorrecetores e no músculo liso da íris [4, 5].

2.4. Modelos animais

O ratinho com inativação dirigida de Oat (Wang, 1995) tem hipo-ornitinemia neonatal letal em cerca de 48 horas, evitada pela administração de arginina; os sobreviventes desenvolvem depois hiperornitinemia e degenerescência retiniana progressiva, cujas primeiras alterações surgem no EPR [4, 5, 29]. No mesmo trabalho de 1995, um lactente humano com o défice teve também hipo-ornitinemia transitória, o que levou os autores a concluir que a reação da OAT tem papéis opostos no período neonatal e na idade adulta [3]. Neste modelo, a restrição dietética de arginina preveniu por completo a retinopatia na idade em que os animais não tratados a desenvolviam [4, 5]. No estudo de Wang (2000), com avaliação durante 12 meses por aminoácidos plasmáticos, ERG, histologia e ultraestrutura, a dieta reduziu de forma marcada a ornitina plasmática e impediu a degenerescência; os autores concluíram que a acumulação de ornitina é condição necessária para a lesão retiniana e que, no ratinho, a restauração da atividade da OAT na própria retina não é necessária para um tratamento eficaz, dado relevante para o debate entre terapêutica ocular e hepática [3]. O ratinho Oat^rhg^ provém de uma mutação recessiva espontânea reconhecida pelo atraso do crescimento do pelo (retarded hair growth); Bisaillon e colaboradores (2014) mostraram que se trata de uma transversão no exão 9 de Oat que substitui por alanina a glicina 353, resíduo conservado e o mesmo afetado pela variante humana p.Gly353Asp [7]. Os animais rhg/rhg e os heterozigóticos compostos rhg/alelo nulo parecem normais ao nascer, crescem mais devagar, têm ornitina plasmática elevada, lisina plasmática baixa e atividade hepática de OAT reduzida, e desenvolvem degenerescência coriorretiniana semelhante à da doença humana; a arginina intraperitoneal até ao desmame melhorou o ganho ponderal nestes dois genótipos, mas não nos animais sem qualquer alelo funcional, que morrem nas primeiras 48 horas [7]. O ratinho Oat^rhg^, homozigótico para p.Gly353Ala, tem aos 12 meses uma placa bem definida de atrofia superonasal com amontoamento, migração e hipertrofia do EPR, com o resto da retina e o ERG de campo total normais, ao passo que o modelo nulo perde fotorrecetores centrais e tem ERG reduzido desde os 4 meses; a variação regional assemelha-se à dos doentes e foi proposta a imagem multimodal como desfecho em estudos terapêuticos [38]. Um estudo proteómico e metabolómico de 2026 no ratinho Oat^rhg^, antes da perda visual, encontrou alterações dos metabolitos de metilação em todos os tecidos, desvio da ornitina hepática para o ciclo da ureia, poucas alterações proteómicas na retina e as alterações mais extensas no complexo EPR/coroide (metabolismo mitocondrial, citoesqueleto, matriz extracelular, metabolismo da lisina e capacidade antioxidante), com degradação da lisina aumentada pela ornitina de forma dependente da OAT [39]. Os modelos celulares incluem células ARPE-19 com silenciamento de OAT, sem citotoxicidade da ornitina no tempo dos ensaios, células HEK293 sem OAT com expressão de variantes humanas e células estaminais pluripotentes induzidas [5].

2.5. Espectro de variantes

O Saudubray refere mais de 70 variantes patogénicas e uma revisão de 2023 mais de 80, sobretudo missense, além de nonsense, de grelha de leitura e de splicing; na data da revisão de Buijs, o ClinVar listava 82 variantes patogénicas e 44 provavelmente patogénicas [4, 5, 40]. A nomenclatura histórica das proteínas OAT usa a numeração do precursor de 439 aminoácidos, que coincide com a HGVS sobre NP_000265.1 nas variantes validadas (por exemplo, V332M corresponde a p.Val332Met) [6]. A tabela seguinte reúne variantes citadas no artigo, normalizadas no VariantValidator sem avisos e com a classificação do ClinVar consultada a 28 de outubro de 2026.

Outras variantes descritas em populações específicas, na notação dos autores sobre NM_000274.4, incluem c.1058G>A p.(Gly353Asp), presente em todos os doentes de ascendência neerlandesa estudados (14 de 16 doentes neerlandeses e belgas do registo, em homozigotia ou heterozigotia composta), c.899C>G p.(Pro300Arg) em homozigotia em quatro irmãos iraquianos, c.1173G>A p.(Trp391Ter) em homozigotia em doentes de origem italo-romena, c.772-1G>A num doente sírio e c.1A>G, com perda do codão de iniciação, num doente do Sri Lanka [12, 43]. Na tabela 2 de Balfoort 2025 aparece «c.897C>G p.(Tyr229Ter)»; no ClinVar, c.897C>G corresponde a p.(Tyr299Ter) (ID 176), o que identifica uma gralha do artigo [12, 30]. Na coorte de Yunnan foram descritas c.213G>A p.(Trp71Ter), c.799A>C p.(Thr267Pro), c.897C>A p.(Tyr299Ter) e c.967T>C p.(Tyr323His) em homozigotia em dois doentes de etnia Han, e a variante não codificante c.-30+22_-30+43del em todos os cinco doentes de minorias étnicas (quatro homozigóticos), de três famílias não aparentadas; o haplótipo não foi estudado [42]. Na coorte mexicana foram descritas c.796C>T p.(Gln266Ter) e c.721_722dupCC p.(Asp242ArgfsTer6) [44].

O catálogo de variantes alélicas do OMIM para OAT reúne 40 entradas selecionadas, quase todas publicadas entre 1988 e 1995 em doentes de origens diversas, e acrescenta dados de ascendência, de zigosidade e de mecanismo que as coortes recentes não repetem [7]. As posições nucleotídicas dessas descrições contam-se a partir do codão de iniciação e coincidem, na maioria, com a HGVS atual; as conversões da tabela seguinte foram confirmadas no VariantValidator sobre NM_000274.4 e a classificação é a do ClinVar consultada a 28 de outubro de 2026 [6, 7, 30]. Quatro descrições do OMIM não correspondem à sequência de referência: a variante designada R184T resulta de c.550G>A e altera a alanina 184, sendo p.(Ala184Thr); a Y245C é c.734A>G, e não uma alteração no nucleótido 743; a W391X do rastreio por SSCP é c.1172G>A, diferente de c.1173G>A descrita em doentes de origem italo-romena, embora ambas produzam p.(Trp391Ter); e a designação P199N corresponde a p.(Pro199Gln), como indica o título da própria entrada [6, 7, 12, 30]. As variantes já incluídas na tabela anterior (p.(Leu402Pro), p.(Val332Met), p.(Arg180Thr), p.(Ala226Val), p.(Pro241Leu), p.(Gly353Asp), p.(Arg426Ter) e p.(Tyr299Ter)) não se repetem.

Quatro variantes da tabela com descrição funcional ou clínica têm hoje classificação de significado incerto ou conflituosa no ClinVar (p.(Gln90Glu), p.(Asn54Lys), p.(Tyr245Cys) e p.(Arg154Leu)), o que mostra que a descrição num catálogo histórico não substitui a classificação segundo os critérios atuais [7, 30].

2.6. Mecanismos moleculares das variantes e resposta à piridoxina

O estudo de enzimas recombinantes purificadas permitiu classificar as variantes missense em três grupos [33]. As variantes catalíticas afetam diretamente o centro ativo: p.Arg180Thr tem eficiência catalítica inferior a um milésimo da normal, constante de Michaelis para a ornitina 40 vezes maior e catalisa uma α-transaminação anómala, e p.Gly237Asp não tem atividade mensurável. As variantes de interface ou de oligomerização (p.Gly51Asp, p.Gly121Asp, p.Arg154Leu, a substituição do resíduo 158 designada Y/S158F pelos autores, p.Thr181Met com eficiência de cerca de 1/70, p.Pro199Gln com eficiência igual ou inferior a 1/500) reduzem a estabilidade térmica e deslocam o equilíbrio de tetrâmero para dímero. As variantes de enrolamento (p.Gln90Glu, p.Arg271Lys com eficiência de cerca de metade, p.Glu318Lys com eficiência semelhante à normal, p.Cys394Tyr com cerca de metade e inibição pelo substrato, p.Gly353Asp com baixa solubilidade e agregação) atuam sobretudo pela quantidade de proteína funcional [33]. A variante p.Val332Met tem menor afinidade para a PMP, liberta o cofator durante a catálise e converte-se em apoenzima; em modelo celular é um apodímero inativo que passa parcialmente a holotetrâmero ativo quando se fornece PLP exógeno, o que oferece uma explicação para a resposta à piridoxina dos doentes portadores; o mesmo defeito foi observado em p.Gly51Asp e p.Gly121Asp, mas a resposta clínica dos homozigóticos para estas variantes é pouco conhecida [33]. O Saudubray classifica a atrofia girata entre os erros inatos de enzimas dependentes de PLP em que a piridoxina atua como chaperona farmacológica, com resposta «em alguns doentes», menos frequente do que na homocistinúria clássica (cerca de 50%) ou na anemia sideroblástica ligada ao X (cerca de 90%) [45].

A variante p.Gly353Asp, frequente nos Países Baixos, causa um defeito de enrolamento e agregação que o PLP não corrige: nenhum portador respondeu à piridoxina in vivo ou in vitro [43]. No ensaio de atividade enzimática e de fluxo de ornitina marcada em fibroblastos de 14 variantes patogénicas, a atividade e o fluxo ficaram abaixo do limite de quantificação na maioria, e só uma linha de doente, além do controlo positivo, respondeu à piridoxina in vitro, em concordância com a resposta in vivo [43]. A resposta à piridoxina parece, assim, específica da variante [10, 43].

Os estudos celulares das décadas de 1980 já apontavam nesse sentido. A fusão de fibroblastos de quatro doentes responsivos e três não responsivos não produziu complementação, o que indicou que as duas formas são alélicas; os fibroblastos dos respondedores tinham mais atividade de OAT nos homogenatos e maior incorporação de ornitina marcada com carbono 14 nas proteínas (Wirtz, 1985) [3]. Kennaway e colaboradores (1989), em nove doentes, mediram nas mitocôndrias de fibroblastos a afinidade aparente da enzima mutante para o PLP e a sua estabilidade térmica a 45 °C: a constante de Michaelis aparente para o PLP era mais baixa nos não respondedores do que nos respondedores, a constante para a ornitina era normal nos sete doentes estudados, e o doente com doença mais ligeira, responsivo à piridoxina, tinha a enzima mais estável mas também a constante mais alta para o PLP; a proteína OAT era detetável por Western blot em todos os respondedores e em dois de cinco não respondedores, e baixa ou indetetável nos outros três [3]. Estes dados são compatíveis com a interpretação atual de que a piridoxina compensa uma afinidade reduzida para o cofator e estabiliza a proteína, e não atua nas variantes sem proteína residual.

O catálogo do OMIM documenta outros mecanismos [7]. Nas variantes que introduzem um codão de terminação precoce, a quantidade de ARN mensageiro depende da posição: os codões de terminação nas posições 79, 209 e 299 reduziram o ARNm em fibroblastos, enquanto p.(Arg426Ter), no último exão, quase não o alterou, padrão compatível com o decaimento do ARNm mediado por codões sem sentido (NMD), que em regra poupa os codões de terminação do último exão [7]. Duas variantes sem sentido, p.(Trp178Ter) no exão 6 e p.(Trp275Ter) no exão 8, provocaram o salto do exão que as contém, exemplo de alteração do splicing induzida por um codão de terminação [7]. Outras variantes atuam no transporte mitocondrial: o precursor com p.(His319Tyr) entra na mitocôndria mas quase não é processado e degrada-se, e o precursor com p.(Gln90Glu), substituição situada na sequência madura e não no péptido de direcionamento, permanece no citosol e é degradado, o que indica que regiões da proteína madura participam na importação [7]. No splicing, além da deleção de 9 pb no local aceitador do intrão 4 com perda do exão 5, uma substituição num elemento Alu do intrão, orientado em sentido contrário ao da transcrição, criou um local dador e ativou um aceitador críptico, com inserção de 142 nucleótidos no ARNm maduro, apresentada pelos autores como o primeiro exemplo de exonização de Alu associado a doença hereditária [7]. Quanto ao cofator, a enzima p.(Val332Met) expressa em levedura aumentou quatro vezes a atividade específica quando o PLP do ensaio passou de 50 para 600 µmol/L, e p.(Ala226Val) passou de atividade indetetável para cerca de 10% da normal no mesmo intervalo, em fibroblastos de um homozigótico e em células de ovário de hamster chinês; um doente heterozigótico composto p.(Ala226Val)/p.(Arg398Ter) baixou a ornitina plasmática média com piridoxina, com ingestão proteica constante [7]. Pelo contrário, p.(Asn54Lys) e p.(His319Tyr) foram descritas em doentes sem resposta à vitamina B6 [7].

2.7. Heterozigóticos, penetrância, expressividade e correlações genótipo-fenótipo

Os heterozigóticos obrigatórios têm atividade de OAT intermédia em fibroblastos e linfócitos, tanto para as variantes responsivas como para as não responsivas, e não têm doença [4, 8, 22]. Os heterozigóticos de uma variante responsiva e de uma não responsiva distinguem-se in vitro pela estimulação da atividade da OAT com PLP: a razão entre a atividade sem e com PLP adicionado foi mais baixa nos controlos, intermédia nos heterozigóticos da forma não responsiva e mais alta nos da forma responsiva (Shih, 1988) [3]. Uma revisão de 80 casos publicados, citada pelo OMIM, verificou que a transmissão era sempre compatível com herança autossómica recessiva, com 44 mulheres (55%), e não foram encontradas diferenças quantitativas de atividade de OAT entre doentes dos dois sexos em fibroblastos e linfócitos [3]. Nos homozigóticos e heterozigóticos compostos, a disfunção da retina neural esteve presente em todos os doentes das séries históricas, e a hiperornitinemia fora do período neonatal é a regra, com uma exceção publicada: um doente mexicano com diagnóstico genético e ornitina plasmática de 48 µmol/L, sem descrição da dieta nem das condições da colheita no resumo [10, 44]. A expressividade varia. As séries históricas reunidas pelo ClinGen (7 a 40 doentes cada) registaram catarata sutural posterior em 96–100% dos cristalinos, defeitos do EPR em 30–81%, drusas do disco ótico em 14%, envolvimento macular em 43%, atrofia peripapilar em 57% dos adultos, disfunção da retina neural em 100%, neuropatia sintomática não incapacitante em 10%, atrofia das fibras musculares tipo II em 100% dos biopsados, alterações gordas da musculatura dos membros inferiores em 100% e atividade epileptiforme focal em 18% [10].

As fontes divergem quanto à variabilidade dentro da família. Kaiser-Kupfer (1991), em seis pares de irmãos do NEI, e o Saudubray descrevem variação intrafamiliar muito menor do que a interfamiliar, o que sugere que a heterogeneidade alélica explica parte da variabilidade [4, 46]. O ClinGen, a revisão de Buijs e a série finlandesa de Peltola, com 35 doentes portadores do mesmo alelo fundador, descrevem grande variação fenotípica na acuidade visual, no fundo e nos campos, mesmo com o mesmo genótipo, embora os dois olhos de cada doente fossem sempre semelhantes [5, 10, 20]. A correlação genótipo-fenótipo fica, além disso, confundida pelo tratamento e pela adesão: no registo internacional, o genótipo não modificou a resposta da ornitina à dieta [5, 12]. A única correlação consistente é a resposta à piridoxina em algumas variantes, como p.Val332Met, e a ausência de resposta em p.Gly353Asp [33, 43]. A comparação de doentes japoneses e finlandeses sugeriu função visual pior nos primeiros, e as mulheres podem conservar campos visuais maiores do que os homens, o que indica que a história natural pode variar entre populações e entre sexos [10]. As fontes consultadas, incluindo a entrada do gene no OMIM, não descrevem doenças alélicas de OAT nem modificadores genéticos identificados [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes que sustentam a descrição clínica

A história natural da atrofia girata assenta em séries pequenas, quase todas retrospetivas, que diferem na origem dos doentes, na época e no tratamento recebido. A tabela seguinte resume as coortes usadas neste artigo; os números citados nas subsecções seguintes devem ler-se com o denominador e o contexto de cada uma.

3.2. Manifestações oculares: sequência e cronologia

Os primeiros sintomas visuais são a miopia, seguida da cegueira noturna (nictalopia), habitualmente no início ou a meio da infância [4, 14]. No registo europeu, os sintomas oftalmológicos começaram em média aos 7,9 anos (desvio-padrão 3,8; 3–16) na subcoorte oftalmológica e aos 10 anos (1–21) no registo completo, e o diagnóstico só chegou, em média, 5 a 7 anos depois [11, 12]. Na coorte de Manchester, todos os doentes com mais de 6 anos tinham sintomas oftalmológicos, os sintomas de apresentação foram a miopia progressiva em 10 de 18 e a nictalopia em 5 de 18, e o primeiro registo de alterações coriorretinianas ocorreu numa idade mediana de 13 anos (4–33) [40].

As placas de atrofia começam na média periferia ainda na primeira década; são circulares, bem demarcadas e de bordo recortado, aumentam de tamanho, coalescem e avançam em direção ao polo posterior, terminando com perda da visão central e cegueira [4, 10]. O aspeto fundoscópico é muito específico, e a retinopatia pode ser detetada antes de o doente notar perturbação visual [4]. Na autofluorescência de fundo, as áreas atróficas são hipoautofluorescentes; o polo posterior é poupado durante muito tempo, e as ilhas maculares preservadas mantêm a visão central durante décadas [5, 41, 42]. O ClinGen data a cegueira irreversível, com acuidade inferior a 20/200, entre os 40 e os 55 anos, com grande variabilidade [10]; o Saudubray refere que a maioria dos doentes fica praticamente cega entre os 45 e os 65 anos [4]; a série de irmãos do NEI situou a cegueira entre a quarta e a sétima década [46]; o grupo de Amsterdão descreve deficiência visual grave e cegueira funcional por volta da quarta ou quinta década [34]. Estas estimativas vêm de séries antigas e pequenas, com tratamento heterogéneo, e não há dados prospetivos que permitam escolher entre elas.

3.3. Miopia, catarata e maculopatia

A miopia da atrofia girata é elevada e progressiva. No registo europeu, todos os doentes eram míopes antes da cirurgia de catarata, com equivalente esférico médio de −7,9 D (−20,69 a −2,31) [12]; na subcoorte oftalmológica, o equivalente esférico médio foi −8,96 D, com miopia elevada em 11 de 19 doentes e agravamento com a idade (r = −0,641), ao contrário das distrofias do EPR, em que a média é de −0,10 D e a miopia elevada afeta menos de 10% [11]. Em Yunnan, a miopia elevada era universal (média −8,28 D; comprimento axial médio 26,65 mm) [42]. O ClinGen e o Saudubray referem ainda astigmatismo, limiares de adaptação ao escuro elevados e, raramente, hemorragia do vítreo com perda súbita de visão [4, 10].

A catarata subcapsular posterior surge no fim da adolescência e está presente na maioria dos doentes no fim da segunda década [4, 10]. Na subcoorte de Amsterdão, 58% (11 de 19) tinham pseudofaquia bilateral, com cirurgia a uma idade média de 28,8 anos (17–38), contra cerca de 73 anos na população geral e 56,1 anos numa série de 226 doentes com retinose pigmentar, sem complicações intra ou pós-operatórias [11]. No registo completo, 44% (12 de 27) tinham sido operados à catarata, à idade média de 28 anos (18–37,5) [12]. Em Manchester, 12 de 18 (66,6%) tinham catarata pré-senil no início da idade adulta, com 7 operados numa idade mediana de 27,5 anos (22–36) [40]; em Yunnan, 4 de 7 tinham catarata, e estes eram mais velhos do que os restantes (34,0 contra 8,0 anos) [42].

A maculopatia cistoide é a principal causa de perda de visão central antes da atrofia macular. Na subcoorte de Amsterdão, a tomografia de coerência ótica (OCT) mostrou maculopatia cistoide em 68% dos doentes (13 de 19; 22 de 38 olhos), com envolvimento foveal em 16 desses 22 olhos, bilateral em 48% e independente da idade [11]. Em Manchester, um terço dos doentes (6 de 18) tinha edema macular sem extravasamento na angiografia, e 78% tinham edema macular e/ou catarata pré-senil [40]. Em Ancara, o edema macular cistoide (EMC) estava presente em 5 de 7 doentes, incluindo crianças de 10 e 15 anos, e 3 de 7 tinham focos hiper-refletivos na camada de células ganglionares [19]. Na coorte mexicana, a OCT de domínio espectral (SD-OCT) mostrou tubulações da retina externa em 58% dos olhos, EMC em 50%, membrana epirretiniana em 42%, foveosquise e estafiloma em 17% e depósitos hiper-refletivos em todos [44]. Em Yunnan, 12 de 13 olhos tinham espaços cistoides intrarretinianos parafoveais nas camadas nuclear interna e externa, com rotura da membrana limitante externa em 91,67% e da zona elipsoide em 75%; os autores classificaram-nos como foveosquise, porque a angiografia não mostrou extravasamento, e afirmam não ter observado EMC [42]. A diferença entre «EMC» e «foveosquise» parece depender mais do critério angiográfico usado do que do aspeto na OCT. A integridade da zona elipsoide foveal foi contínua em 14 de 38 olhos, descontínua em 9 e indiscernível em 15, com perda progressiva entre os 25 e os 40 anos em três doentes, enquanto dois doentes com menos de 18 anos a mantiveram contínua durante 3 a 5 anos de seguimento [11].

A atrofia peripapilar estava presente em 10 de 13 olhos em Yunnan e correlacionou-se com pior acuidade (r = −0,593) e maior comprimento axial (r = 0,500), mas não com a idade; os autores propõem-na como marcador de gravidade [42]. Outras alterações descritas incluem membrana epirretiniana (3 de 18 em Manchester; 38,46% dos olhos em Yunnan), moscas volantes, drusas do nervo ótico, uveíte anterior crónica e ambliopia [40, 42].

3.4. Função visual: acuidade, campos e eletrorretinograma

A acuidade visual central mantém-se durante décadas e é, por isso, um desfecho pouco sensível. No registo europeu, a melhor acuidade visual corrigida (MAVC) piorou 0,013 logMAR por ano de idade, sem associação com a ornitina plasmática [12]; na subcoorte oftalmológica, a MAVC mediana foi 0,26 logMAR, com correlação entre idade e logMAR de ρ = 0,685 [11]. Em Manchester, a acuidade mediana na última avaliação foi 0,36 logMAR (0,0–0,7) [40]. O campo visual é mais informativo: no perímetro Humphrey 10-2, os 10 graus centrais estavam intactos em 5 doentes, todos com menos de 30 anos, e nos restantes o campo residual médio foi de 6,08 graus; a sensibilidade foveal média foi 33,23 dB e correlacionou-se com o logMAR (r = −0,606) [11]. No registo completo, um campo central residual superior a 10 graus estava presente em 4 doentes, todos com restrição proteica iniciada antes dos 10 anos, e campos de 20 graus ou mais só foram registados em doentes com 25 anos ou menos [12]. No questionário de deficiência visual em doenças retinianas (MRDQ), aplicado a 8 adultos, a maior incapacidade correspondeu à visão escotópica, e o desvio médio do perímetro correlacionou-se com a visão central, a sensibilidade ao contraste, a visão escotópica e a visão periférica fotópica [12].

O ERG de campo total é reduzido ou indetetável na maioria dos doentes ao diagnóstico, com respostas de bastonetes e cones muito diminuídas, e torna-se anormal com a progressão quando ainda está preservado [4, 14, 19]. Na coorte mexicana, o ERG fotópico e o escotópico estavam preservados em apenas 17% dos olhos cada [44]. Os autores de Ancara consideram-no útil para o diagnóstico e o registo basal, mas pouco sensível como marcador de eficácia terapêutica a curto prazo [19].

3.5. Complicações vitreorretinianas

Estão descritos descolamento regmatogéneo da retina, neovascularização macular recorrente e hemorragia do vítreo, a maior parte em relatos isolados [4, 19, 48, 49]. Em Ancara, um doente teve descolamento regmatogéneo e ficou sem perceção luminosa nesse olho aos 27 anos [19]. Num homem polaco de 25 anos, o descolamento com a mácula descolada, associado a bandas vítreas circunferenciais atípicas, foi tratado com vitrectomia, crioterapia e tamponamento gasoso, e a acuidade final foi 6/9 [48]. A neovascularização macular subfoveal, documentada por angiografia por OCT em duas mulheres com diagnóstico genético, foi atribuída à disfunção do EPR associada à miopia elevada [49].

3.6. Forma neonatal com hiperamoniemia

Alguns doentes, tipicamente prematuros, apresentam-se nas primeiras semanas com má progressão alimentar, atraso de crescimento, hiperamoniemia sintomática e acidúria orótica, um quadro que imita o défice de OTC [4, 13]. Nesta fase, a ornitina, a citrulina e a arginina plasmáticas estão baixas, e a hiperornitinemia aparece mais tarde [4]. Cleary e colaboradores (2005) descreveram dois casos não aparentados com confirmação enzimática e molecular, nos quais a ausência de hiperornitinemia atrasou o diagnóstico [13]. Um lactente com diagnóstico pré-natal tinha ornitina e arginina normais no sangue do cordão, mas desenvolveu valores baixos aos 2–4 meses com dieta normal, com subida concomitante da amónia e da glutamina; a arginina corrigiu a hipoargininemia e a hiperamoniemia e originou hiperornitinemia [4]. No registo europeu, dois irmãos turcos homozigóticos para p.(Arg426Ter) tiveram hiperamoniemia neonatal com ornitina normal-baixa (56 µmol/L ao nascimento num deles), seguida de subida rápida, sem sequelas neurológicas permanentes e com escolaridade regular [12]. A revisão de Buijs refere que, sem tratamento, a hiperamoniemia neonatal pode passar despercebida ou resolver espontaneamente, e que a arginina intravenosa costuma bastar para restabelecer o ciclo da ureia [5].

As fontes divergem sobre este ponto. O GeneReviews da síndrome HHH afirma que o défice de OAT nunca se apresenta com amónia ou glutamina elevadas nem com excreção de homocitrulina ou ácido orótico, e o Atlas de Nyhan escreve que nenhuma das hiperornitinemias, exceto a HHH, é hiperamoniémica [9, 31]. O Saudubray, a diretriz europeia dos distúrbios do ciclo da ureia, a série de Cleary e o registo europeu documentam hiperamoniemia neonatal no défice de OAT [4, 12, 13, 50]. O protocolo nacional francês dos distúrbios do ciclo da ureia (HAS, 2021) inclui o défice neonatal de OAT entre os «défices associados» ao ciclo da ureia, ao lado do défice de anidrase carbónica VA, da intolerância às proteínas com lisinúria e da citrulinemia tipo II, e descreve casos neonatais com hiperamoniemia sintomática, acidúria orótica, quebra da curva de crescimento e encefalopatia; o mecanismo proposto é a limitação de substrato, em que a ornitina e a arginina baixas reduzem a síntese de arginina e abrandam o funcionamento do ciclo [51]. Na série finlandesa original, a amónia foi normal em jejum, após as refeições e sob sobrecarga em nove doentes na fase de hiperornitinemia [3]. As afirmações não se contradizem quanto à fase crónica: a hiperamoniemia do défice de OAT é neonatal e acompanha-se de ornitina baixa, ao passo que a fase de hiperornitinemia não é hiperamoniémica. O que o GeneReviews e o Atlas não contemplam é a fase neonatal.

3.7. Sistema nervoso central e neurodesenvolvimento

A maioria dos doentes tem inteligência normal, semelhante à dos familiares [4]. As séries diferem, porém, na frequência de alterações. Na série francesa de 7 doentes pediátricos de Valayannopoulos (2009), 5 tinham alterações do comportamento e/ou atraso do desenvolvimento; os autores admitiram um papel do défice de creatina cerebral, e o Saudubray sugere considerar também sequelas de hiperamoniemia neonatal não reconhecida [4, 5, 35]. Em Manchester, 6 de 18 (33%) tinham dificuldades de aprendizagem ou atraso do desenvolvimento, numa coorte maioritariamente consanguínea em que outros fatores genéticos podem contribuir [40]. No registo europeu, 4 de 27 (15%) tinham perturbação do neurodesenvolvimento diagnosticada (perturbação de hiperatividade e défice de atenção em 2, perturbação do espetro do autismo em 1, dislexia em 1) e 2 tinham atraso do desenvolvimento desde a infância, um ligeiro e outro não verbal com regressão; o exame neurológico foi normal em 12 de 13 avaliados [12]. Na revisão sistemática de Balfoort (2021), 9 de 97 doentes tinham sintomas neurológicos, mas apenas 13 dos 97 tinham descrição para além do fenótipo ocular [5].

Na série finlandesa de Valtonen (1999), com 37 doentes segundo a revisão de Buijs, 3 tinham convulsões, e as alterações na ressonância magnética (RM) e no eletroencefalograma (EEG) não se correlacionavam com a clínica [5, 52]. O resumo do OMIM descreve a comparação central desse estudo com outro denominador: 23 doentes nunca tratados, comparados com controlos emparelhados para a idade, e 9 doentes que tomavam creatina ou precursores de creatina havia vários anos. A RM mostrou lesões degenerativas da substância branca em 50% dos doentes e alterações atróficas prematuras em 70%, com aumento marcado do número de espaços perivasculares de Virchow-Robin; o EEG foi anormal em 58% dos registados (atividade de base lenta, alterações focais ou ritmo beta de grande amplitude), sem associação com as alterações da RM, a idade ou o sexo; a RM e o EEG dos doentes suplementados não diferiam dos não tratados [3, 52]. As duas fontes secundárias atribuem ao mesmo estudo denominadores diferentes (37 doentes; 23 não tratados e 9 suplementados). Um relato italiano de 1978 descreveu uma criança diagnosticada aos 3 anos e 9 meses com défice intelectual ligeiro, atraso da linguagem e perturbação da fala (Stoppoloni, 1978) [3]. O Saudubray resume estes estudos com lentificação difusa no EEG em cerca de metade dos doentes e alterações degenerativas e atróficas precoces na RM, não relacionadas com a idade, em cerca de 70% [4]. O ClinGen reúne atividade epileptiforme focal em 6 de 33 doentes, incluindo 5 dos 8 mais novos (4–15 anos), e descreve deficiência intelectual, dificuldade de linguagem, problemas de comportamento ou epilepsia numa minoria [10]. No registo europeu, em 42 relatórios de RM de 22 doentes, a espetroscopia por RM (ERM) mostrou défice de creatina cerebral em 15 de 20 doentes estudados, 10 dos quais já suplementados, com creatina cerebral a cerca de 45–70% do normal; havia alterações inespecíficas da substância branca em 10, adelgaçamento do corpo caloso em 2 e hipoplasia da adeno-hipófise com atrofia do quiasma ótico em dois irmãos [12]. Os autores colocam a hipótese de que uma creatina cerebral de cerca de 50% do normal baste para um neurodesenvolvimento normal, o que contrastaria com os défices primários de creatina (AGAT, transportador SLC6A8) [12]. Em Ancara e em Yunnan, as comorbilidades neurológicas foram isoladas (epilepsia, depressão, défice intelectual ligeiro) [19, 42].

3.8. Nervo periférico e músculo

Na série finlandesa de 40 doentes estudada por Peltola (2002), com idade média de 31,6 anos (5–74), a neurografia foi anormal em 21 (53%), em associação com a gravidade oftalmológica e a idade; os limiares sensitivos quantitativos mostraram alteração das fibras grossas em 7 (18%) e das finas em 4 (10%), e os potenciais evocados somatossensitivos e auditivos do tronco cerebral estavam abolidos em 5; o envolvimento foi largamente subclínico, e o ClinGen regista neuropatia sintomática não incapacitante, com parestesias, em 4 de 40 [5, 10, 21]. A biópsia muscular mostra atrofia das fibras tipo II com agregados tubulares e alteração gorda, presente em todos os 7 doentes biopsados de uma série, e a creatina muscular está depletada; alguns doentes têm fraqueza muscular [4, 10, 21]. No estudo de Sipilä (1979), com 21 doentes, a atrofia das fibras tipo II com agregados tubulares foi quase universal; os doentes não tinham, em regra, sintomas musculares, embora alguns tivessem desempenho reduzido em tarefas de velocidade ou de força súbita, e a evolução para perda quase completa das fibras tipo II foi mais lenta do que a da doença ocular [3]. Na série de Valtonen (1996), os 7 doentes biopsados tinham atrofia das fibras tipo II e 6 tinham agregados tubulares, e a tomografia computorizada e a RM mostraram alterações dos músculos da coxa em todos [3]. A hipótese que liga as lesões musculares e oculares ao défice de fosfocreatina induzido pela hiperornitinemia motivou os estudos de suplementação com creatina [3, 53]. Os autores finlandeses concluíram que a atrofia girata é uma doença sistémica, e o Saudubray inclui o défice de OAT nas listas de erros inatos tratáveis com neuropatia periférica [21, 54].

3.9. Composição corporal e outros achados

Em Manchester, 9 de 11 doentes avaliados por bioimpedância tinham massa isenta de gordura reduzida, com índice de massa corporal mediano de 23,4 kg/m² nos adultos [40]. No registo europeu, o índice de massa isenta de gordura estava abaixo do percentil 25 em 8 de 11 (abaixo do percentil 10 em 5) e a força de preensão abaixo do percentil 25 em 5 de 11; quatro doentes entre os 28 e os 57 anos tinham sarcopenia, apenas um em dieta restrita e nenhum sob creatina nessa altura, e o crescimento e o peso dos doentes em dieta eram normais [12]. Os autores de Manchester observam que a restrição proteica pode, por si, reduzir a massa magra [40]. O cabelo pode ser fino, escasso e liso, com anomalias à microscopia, e há anomalias ultraestruturais das mitocôndrias hepáticas [4, 54]. Em Manchester foram registadas outras comorbilidades isoladas (depressão, psicose, anorexia nervosa, diplegia espástica, cardiopatia congénita, puberdade precoce, diabetes insípida, entre outras), sem relação causal estabelecida com a doença [40].

3.10. História natural e doença tratada

A maior parte dos dados oftalmológicos vem de doentes com tratamento parcial, tardio ou interrompido, e a separação entre história natural e efeito terapêutico é imperfeita. A coorte de Yunnan, sem qualquer tratamento, mostrou perda visual progressiva em todos os doentes e nictalopia em 75% [42]. Nas coortes tratadas, a perda visual progrediu em todos os doentes de Manchester apesar do tratamento [40]. O contraste mais nítido observa-se entre irmãos: no registo europeu, um doente tratado desde o primeiro ano de vida não tinha lesões atróficas aos 11–12 anos, ao passo que a irmã, com má adesão na primeira década, tinha atrofia periférica aos 25 anos [12]; em Manchester, um doente diagnosticado na infância após hiperamoniemia e com dieta estrita tinha fenótipo invulgarmente ligeiro aos 23 anos, ao passo que outro, diagnosticado aos 9 anos e sem adesão, tinha catarata e EMC aos 22 anos [40]. Os doentes com redução significativa da ornitina sob piridoxina têm, habitualmente, curso mais ligeiro e conservam a visão central até idades mais avançadas [4]. Os filhos de mulheres com défice de OAT sob dieta livre não parecem sofrer efeitos adversos da exposição à hiperornitinemia na gravidez [4].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e no lactente pequeno, sobretudo prematuro, a suspeita deve surgir perante hiperamoniemia com acidúria orótica e ornitina, citrulina e arginina plasmáticas baixas, um perfil que imita o défice de OTC [4, 13]. A diretriz europeia dos distúrbios do ciclo da ureia inclui o défice de OAT no algoritmo diagnóstico da hiperamoniemia neonatal e entre as outras causas de hiperamoniemia, ao lado dos defeitos da fosforilação oxidativa, do défice de citrina e da intolerância às proteínas com lisinúria [50]. Um recém-nascido com hiperamoniemia neonatal e ornitina baixa, que desenvolve hiperornitinemia nos meses seguintes, tem o padrão característico [4, 12].

Na criança em idade escolar, os sinais de alerta são a miopia elevada e progressiva, a nictalopia e a deteção de placas atróficas periféricas num exame de fundo ocular; a miopia elevada precoce que não se explica por fatores familiares justifica a observação da média periferia retiniana [4, 11, 42]. No adolescente e no adulto jovem, a catarata subcapsular posterior antes dos 30 anos, a maculopatia cistoide associada a miopia elevada e a constrição concêntrica do campo visual devem levar a doseamento dos aminoácidos plasmáticos [11, 40]. O diagnóstico é frequentemente tardio: o intervalo médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi de cerca de 5 anos no registo europeu e de 6,8 anos na subcoorte oftalmológica, e a maioria dos doentes é diagnosticada na segunda década, já com atrofia coriorretiniana [5, 11, 12].

Em contexto familiar, todos os irmãos de um doente devem ser estudados, mesmo assintomáticos: 12 de 27 doentes do registo europeu e 5 de 19 da subcoorte oftalmológica foram identificados por teste dirigido após o diagnóstico num irmão, a maioria já com miopia [11, 12]. Em neurologia e em doenças metabólicas, o défice de OAT entra no diferencial da neuropatia periférica e das retinopatias tratáveis, da catarata associada a erros inatos e do défice secundário de creatina [4, 54].

4.2. Sinais de urgência

São situações de urgência a hiperamoniemia neonatal sintomática, que exige tratamento como um distúrbio do ciclo da ureia não diagnosticado (secção 7.7), a perda súbita de visão por descolamento da retina, hemorragia do vítreo ou neovascularização macular, e a hiperamoniemia ou o mau crescimento num doente sob restrição excessiva de arginina [4, 48–50].

4.3. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal baseado na ornitina não é fiável, porque a hiperornitinemia não está presente em todos, e talvez em nenhum, dos recém-nascidos afetados [4, 5]. A razão prolina/citrulina foi proposta como marcador neonatal; no registo europeu, uma razão superior a 32 no período neonatal, seguida de hiperornitinemia persistente, foi aceite como critério de diagnóstico [5, 12]. Uma carta de 2026, do Colorado, descreve o diagnóstico de défice de OAT a partir de citrulina baixa no rastreio neonatal em sangue seco; o texto integral não foi lido, e a observação é coerente com a fisiologia neonatal descrita na secção 2.2 [55]. Não há programa de rastreio neonatal que inclua esta doença de forma sistemática nas fontes consultadas.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios internacionais formais. O registo internacional de Amsterdão usa três critérios alternativos: variantes bialélicas patogénicas em OAT; ou hiperornitinemia com lesões fundoscópicas típicas descritas por oftalmologista; ou razão prolina/citrulina superior a 32 no período neonatal seguida de hiperornitinemia persistente [12]. Com estes critérios, o diagnóstico molecular foi obtido em 26 de 27 doentes (96%) [12]. O ClinGen considera os aminoácidos plasmáticos com hiperornitinemia o teste confirmatório bioquímico, o fundo característico muito sugestivo mas não confirmatório, e a sequenciação de OAT a confirmação molecular que permite o teste em cascata [10].

5.2. Bioquímica

Fora do período neonatal e sob dieta livre, a ornitina plasmática está 5 a 20 vezes acima do normal; a média em jejum descrita no tratado The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID) e reproduzida no Saudubray é de 915 µmol/L (400–1200) [4, 56]. As coortes recentes, com muitas colheitas sem jejum e doentes parcialmente tratados, registam valores ao diagnóstico de 735,7 µmol/L em média (341–1207) no registo europeu, 792,0 µmol/L em média (399–1086) na subcoorte oftalmológica, 800 µmol/L de mediana (458–1244) em Manchester e 326,8–1462 µmol/L em Ancara [11, 12, 19, 40]. A ornitina sobe com a idade, cerca de 8,1 µmol/L por ano, independentemente da ingestão proteica e da adesão [12]. Os intervalos de referência dependem do laboratório (27–98 µmol/L em Amsterdão, 40–150 µmol/L em Manchester, 30–110 µmol/L no GeneReviews da síndrome HHH), e a unidade nmol/mL usada em alguns laboratórios é equivalente a µmol/L [9, 12, 40, 41].

A forma responsiva à piridoxina tende a ter ornitina mais baixa do que a não responsiva, mas o nível basal não distingue de forma fiável as duas [4]. Na coorte de Yunnan, a ornitina medida em gota de sangue seco por cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) foi de 97–319 µmol/L, com referência de 15–80 µmol/L, valores modestos que os autores atribuem ao método e à dieta; a gota de sangue seco não equivale ao plasma [42]. A ornitina plasmática normal num doente com confirmação genética, descrita na coorte mexicana, mostra que um valor normal não exclui o diagnóstico quando a dieta e as condições da colheita não são conhecidas [44].

5.3. Avaliação oftalmológica

A avaliação de referência, segundo o ClinGen (que segue as recomendações da American Academy of Ophthalmology, AAO) e a diretriz AAO de 2022, inclui história ocular e médica com fármacos retinotóxicos e história familiar, acuidade visual com a melhor correção, biomicroscopia, pressão intraocular, oftalmoscopia indireta com dilatação, retinografia a cores ou de campo amplo, SD-OCT, autofluorescência de fundo e infravermelha, campos visuais cinéticos e estáticos ou microperimetria, e ERG de campo total quando apropriado [10, 15]. O Oxford Desk Reference acrescenta a eletrofisiologia completa segundo a International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) [14]. A SD-OCT de alta densidade é o exame para detetar e seguir a maculopatia cistoide, as membranas epirretinianas e a esquise macular [15]. Na criança, os testes funcionais muitas vezes não são possíveis; a AAO sugere exames sob sedação entre os 2 e os 6 anos, ponderando os riscos, e lembra que a sedação reduz a amplitude do ERG e que os campos visuais antes dos 7 anos são pouco fiáveis [10, 15].

5.4. Teste molecular

A sequenciação de OAT, isolada ou integrada num painel de distrofias hereditárias da retina, confirma o diagnóstico e identifica as variantes familiares para o teste em cascata [10, 14]. A AAO considera o teste genético apropriado para a maioria dos doentes com suspeita de degenerescência retiniana genética e indica que a variante causal é identificada em 56–76% dos doentes com distrofias retinianas hereditárias; este número é o rendimento global dos painéis nesse grupo e não a sensibilidade do teste para o défice de OAT [15]. A sensibilidade da sequenciação de OAT nos doentes com diagnóstico bioquímico não está quantificada nas fontes consultadas; no registo europeu foram identificadas variantes bialélicas em 96% dos doentes [12].

Os limites do teste devem ser conhecidos. Os painéis baseados em exões podem falhar variantes não codificantes: em Yunnan, a variante c.-30+22_-30+43del, na região 5' não traduzida e no intrão 1, só foi detetada por sequenciação do genoma completo depois de o painel ser negativo, e foi inicialmente classificada como de significado incerto (VUS) antes de a segregação e o ensaio de minigene demonstrarem o salto do exão 1 [42]. As fontes consultadas não quantificam a fração de deleções ou duplicações de exões (variação do número de cópias) em OAT; a sua deteção depende de análise de cobertura ou de métodos dirigidos que nem todos os laboratórios aplicam, e um resultado negativo não exclui o diagnóstico perante hiperornitinemia e fundo típico. As descrições históricas incluem variantes estruturais e de splicing que uma análise restrita às sequências codificantes e às junções exão-intrão pode não detetar ou não interpretar: uma deleção de 1072 pb que remove todo o exão 6, identificada por Southern blot, a deleção de 9 pb na junção entre o intrão 4 e o exão 5, e a inserção de um fragmento Alu desencadeada pela variante intrónica profunda c.199+303C>G [7, 30]. Antes da sequenciação de rotina, o rastreio por SSCP detetou variantes em 19 de 24 alelos não caracterizados (79%), valor que mede o desempenho daquela técnica e não a sensibilidade dos métodos atuais [7]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_000274.4), a nomenclatura HGVS em c. e p., a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); a fase das duas variantes de um heterozigótico composto confirma-se pelo estudo dos pais [41, 42]. Perante uma VUS, a hiperornitinemia, a história de hiperamoniemia neonatal e as lesões retinianas típicas sustentam a patogenicidade, e a segregação familiar e os estudos funcionais permitem reclassificá-la [5, 42]. Uma mesma variante pode ter classificações diferentes entre laboratórios: p.(Gly91Glu) é provavelmente patogénica para os autores de um caso de 2026 (critérios PS1, PM2 e PP3) e tem classificações conflituosas no ClinVar [30, 41].

5.5. Estudo enzimático e avaliação in vitro da resposta à piridoxina

A atividade da OAT pode ser medida em fibroblastos cutâneos ou linfoblastos cultivados e foi demonstrada deficiente também no fígado, no músculo e nas raízes do cabelo [4]. Em menos de 10% dos doentes, a atividade em fibroblastos aumenta significativamente quando o doseamento se faz com concentrações elevadas de PLP [4]. O grupo de Amsterdão desenvolveu um ensaio de atividade e de fluxo de ornitina marcada em fibroblastos e um teste in vitro de resposta à piridoxina, concordante com a resposta in vivo na única linha responsiva, e propõe integrar estes testes num percurso diagnóstico [43]. A atividade residual em fibroblastos pode ajudar a prever a evolução e a selecionar os doentes para a prova terapêutica [5]. Os estudos de cinética do PLP e de estimulação in vitro em fibroblastos de doentes e de heterozigóticos (secções 2.6 e 2.7) são ferramentas de investigação, sem validação como teste clínico [3].

5.6. Prova terapêutica com piridoxina

O Saudubray recomenda uma prova de 2 a 4 semanas com cloridrato de piridoxina (300–500 mg/dia) em todos os doentes recém-diagnosticados, sem alterar a ingestão proteica, comparando a ornitina plasmática em jejum antes e depois [4]. Considera-se resposta uma redução superior a 30% da ornitina basal em jejum com ingestão proteica constante [4]. Em Manchester, todos os novos doentes, independentemente do genótipo, fizeram pelo menos 200–400 mg diários durante no mínimo 2 semanas [40]. O protocolo histórico do NEI usava 500 mg/dia durante 3 a 6 meses antes de iniciar a dieta [24]. A prova deve preceder a dieta, porque a redução simultânea da proteína impede atribuir a descida da ornitina à vitamina [4, 19].

5.7. Diagnóstico na fase neonatal

No recém-nascido com hiperamoniemia, o défice de OAT é difícil de distinguir do défice de OTC, porque ambos têm ornitina, citrulina e arginina baixas e ácido orótico elevado [4]. O diagnóstico assenta na sequenciação de OAT (habitualmente em painel de hiperamoniemia ou em exoma) e na reavaliação da ornitina nos meses seguintes, que mostra a subida característica [5, 12, 13]. A diretriz dos distúrbios do ciclo da ureia lembra que hiperornitinemia com hiperamoniemia pode ocorrer no défice de OAT e na síndrome HHH, e que a homocitrulinúria caracteriza a segunda [50]. O protocolo francês de 2021 coloca o défice neonatal de OAT entre as causas primárias de hiperamoniemia, depois de excluídas as secundárias (insuficiência hepatocelular, sépsis neonatal, bactérias produtoras de urease, fármacos como o valproato e a asparaginase, shunt portocava, persistência do canal venoso e hiperamoniemia transitória do recém-nascido), e pede, perante qualquer hiperamoniemia, gasometria, lactato, ionograma, glicemia, função hepática, hemóstase, creatina quinase, corpos cetónicos urinários e marcadores de infeção, a par de aminoácidos plasmáticos, perfil de acilcarnitinas, ácidos orgânicos urinários e, se possível, ácido orótico urinário, com resultados pretendidos em 48 horas e sem atrasar o tratamento [51]. Na evolução fulminante, o mesmo protocolo recomenda guardar sangue em EDTA para extração de ADN, plasma, soro e urina congelados e uma biópsia de pele para cultura de fibroblastos, e confirmar o diagnóstico por sequenciação de nova geração num painel dos genes do ciclo da ureia, com estudo da segregação familiar antes de propor diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [51]. A tabela de perfis bioquímicos desse protocolo atribui ao défice neonatal de OAT ácido orótico normal ou elevado, glutamina elevada, citrulina normal e ornitina elevada; a ornitina elevada contradiz o anexo do mesmo documento, que descreve hipo-ornitinemia e hipoargininemia nesta fase, e as séries publicadas, em que a ornitina neonatal é baixa ou normal-baixa e só sobe nos meses seguintes (tabela da secção 5.2) [4, 12, 13, 51].

5.8. Algoritmo prático

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e a deteção de portadores fazem-se por análise molecular [4]. Está descrito um diagnóstico pré-natal num lactente que teve ornitina e arginina normais no sangue do cordão e desenvolveu hipo-ornitinemia aos 2–4 meses, o que mostra a importância do seguimento bioquímico desde o nascimento num recém-nascido com diagnóstico pré-natal [4]. As opções reprodutivas estão na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Na tabela, AR designa herança autossómica recessiva e AD herança autossómica dominante.

6.2. Hiperornitinemias e hiperamoniemias

A síndrome HHH é o principal diferencial bioquímico. Resulta de variantes bialélicas em SLC25A15, que codifica o transportador mitocondrial de ornitina, e define-se pela tríade de hiperornitinemia, hiperamoniemia episódica ou crónica e homocitrulinúria [4, 9]. A ornitina plasmática ao diagnóstico varia entre 200 e 1915 µmol/L e é, em média, um pouco inferior à do défice de OAT; a apresentação é neonatal em cerca de 8% dos casos, e as manifestações incluem intolerância às proteínas, vómitos, convulsões, atraso do desenvolvimento, disfunção hepática (mais de um terço numa série franco-canadiana) e paraparesia espástica progressiva [4, 9]. O fundo ocular é habitualmente normal: o Saudubray refere anomalias retinianas em apenas 2 de mais de 70 doentes, e o Atlas de Nyhan descreve papiledema durante hiperamoniemia aguda num doente e despigmentação retiniana com adelgaçamento coroideu, sem perda funcional, noutro [4, 31]. A homocitrulina urinária é o teste discriminante, com duas armadilhas: em alguns analisadores pode ser confundida com metionina, e pode surgir na urina de lactentes alimentados com fórmulas ou leite aquecido [4]. A variante fundadora franco-canadiana c.562_564delTTC p.(Phe188del) atinge uma incidência de 1:1 550 nados-vivos numa população isolada do norte do Saskatchewan [9].

Na fase neonatal, o diferencial é com o défice de OTC e os outros distúrbios proximais do ciclo da ureia, porque o défice de OAT partilha a ornitina, a citrulina e a arginina baixas e o ácido orótico elevado [4]. A distinção faz-se pela genética e pela evolução: no défice de OAT, a ornitina sobe nos meses seguintes [4, 12]. A intolerância às proteínas com lisinúria tem o padrão oposto, com aminoácidos dibásicos baixos no plasma e elevados na urina [9, 57]. Os défices de P5CS cursam com hipo-ornitinemia, hipocitrulinemia, hipoargininemia e hipoprolinemia, e as hiperprolinemias tipos I e II (défices de prolina oxidase, gene PRODH, e de P5C desidrogenase) com prolina elevada; a tabela comparativa do Saudubray agrupa estas doenças do metabolismo da ornitina e da prolina [4].

6.3. Distrofias coriorretinianas e retinopatias tratáveis

Uma atrofia coriorretiniana de aspeto girato com ornitina plasmática normal fora do período neonatal deve fazer procurar outra causa: o OMIM considera que não existe atrofia girata verdadeira sem hiperornitinemia e que esses casos correspondem a fenocópias, embora esteja publicada uma exceção com diagnóstico genético e ornitina de 48 µmol/L (secção 2.7) [3, 44]. No plano oftalmológico, a AAO agrupa a atrofia girata e a coroideremia na classe das degenerescências coriorretinianas, e a ornitina plasmática discrimina as duas [15]. A coroideremia tem herança ligada ao X [15]. A distrofia coroideia semelhante à atrofia girata associada a C1QTNF5 foi descrita em 2025 numa mulher de 70 anos com a variante heterozigótica c.538C>G p.(Gln180Glu), defeitos concêntricos do campo visual e fotofobia com cerca de 8 anos de evolução, acuidade 20/40 e 20/32 e atrofia coriorretiniana periférica e peripapilar simétrica com poupança foveal, sem as características típicas da degenerescência retiniana de início tardio associada ao mesmo gene; a herança dominante e a idade de início distinguem-na [59]. Uma série multicêntrica de 2026 descreveu a variante heterozigótica EFEMP1 c.418C>T p.(Arg140Trp) em três famílias com degenerescência retiniana periférica de início tardio, com predomínio de disfunção dos bastonetes; dois portadores, com início dos sintomas aos 40 e aos 55 anos, tinham atrofia coriorretiniana periférica lobular inicialmente rotulada como semelhante à atrofia girata ou à coroideremia [60]. A miopia patológica é o diferencial mais difícil quando a miopia elevada domina o quadro: as lesões periféricas circulares e bem demarcadas, com progressão centrípeta, distinguem a atrofia girata do fundo tesselado difuso, do estafiloma posterior e das lacquer cracks da miopia patológica, e a ausência de extravasamento na angiografia afasta retinopatias inflamatórias ou vasculares [42].

O Oxford Desk Reference inclui os aminoácidos plasmáticos, ao lado do ácido fitânico, dos ácidos gordos de cadeia muito longa, da apolipoproteína B e das vitaminas A e E, na investigação metabólica das distrofias retinianas, porque estas doenças têm tratamento específico: doença de Refsum, abetalipoproteinemia (as vitaminas A e E iniciadas antes dos 2 anos atenuam a retinopatia), défice de vitamina E e atrofia girata [14]. Os diferenciais sindrómicos incluem as lipofuscinoses ceroides neuronais, as síndromes de Cohen, Senior-Løken, Alström, Cockayne e Joubert e as doenças do espetro Zellweger [14].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e enquadramento das recomendações

Não existem diretrizes internacionais nem recomendações formais de tratamento para a atrofia girata; a revisão de Buijs e colaboradores (2025) afirma-o expressamente, e o grupo neerlandês escreveu um percurso de cuidados multidisciplinar nacional a partir da revisão sistemática de 2021, que não foi localizado em versão publicada [5, 32]. O nível de evidência das intervenções é, em geral, 4 a 5 na escala do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) [5]. A revisão sistemática de Balfoort (2021), com pesquisa até dezembro de 2020, reuniu 33 estudos e 107 doentes, sobretudo relatos de caso (27) e séries (4), sem ensaios aleatorizados nem coortes grandes, e concluiu que a ausência de desfechos clínicos predefinidos impede conclusões sobre eficácia clínica [32]. As fontes que orientam a prática são o resumo de actionability do ClinGen (AC1014), a diretriz da AAO para avaliação das distrofias retinianas hereditárias (2022), a diretriz europeia dos distúrbios do ciclo da ureia (2012, para a hiperamoniemia neonatal), o consenso Delphi europeu sobre produtos nutricionais terapêuticos (2026) e os capítulos de referência do Saudubray [4, 10, 15, 50, 64].

O tratamento persegue três alvos: baixar a ornitina plasmática, corrigir o défice secundário de creatina e tratar as complicações oftalmológicas [5]. O alvo bioquímico histórico é uma ornitina inferior a 200 µmol/L [4]; na prática, a normalização raramente é alcançada, mesmo com adesão estrita, e o estudo do NEI associou uma ornitina média mantida entre 400 e 500 µmol/L a perda funcional mais lenta [5, 47]. O tratamento abranda a degenerescência, mas não a trava de forma fiável: alguns doentes continuam a perder função retiniana com ornitina baixa [10, 34]. Nenhum fármaco tem autorização para esta doença; todas as utilizações descritas abaixo são fora da indicação aprovada ou recorrem a suplementos alimentares.

7.2. Piridoxina (vitamina B6)

A piridoxina é o precursor do PLP, cofator da OAT, e atua em algumas variantes como chaperona farmacológica que estabiliza a enzima ou restaura a forma holoenzimática [33, 45]. O consenso Delphi europeu de 2026, com 36 peritos de 18 países, classificou a piridoxina como produto nutricional terapêutico essencial para o défice de OAT, com evidência de nível 4 [64]. A prova terapêutica deve ser feita em todos os doentes recém-diagnosticados, independentemente do genótipo, antes de qualquer mudança na dieta (secção 5.6) [4, 40].

A proporção de respondedores varia muito entre fontes. O Saudubray indica que menos de 10% dos doentes têm resposta enzimática in vitro e redução parcial da ornitina in vivo; a revisão de Buijs cita cerca de 5% segundo o OMMBID; a revisão sistemática de 2021 encontrou resposta em 30% das variantes incluídas, sem relação dose-resposta clara; no registo europeu, apenas 3 de 27 doentes responderam in vivo, com reduções quantificadas de 24% e 36% [4, 5, 12, 19, 32]. A diferença reflete, provavelmente, o viés de publicação dos casos responsivos na revisão sistemática e a composição alélica das coortes (por exemplo, a ausência de resposta em p.Gly353Asp, frequente nos Países Baixos) [43]. A resposta é, segundo o ClinGen, inconsistente: abranda ocasionalmente a degenerescência, e a maioria dos doentes não responde [10]. Os respondedores à piridoxina têm habitualmente um curso mais ligeiro [4].

Quanto à dose, a referência é a do capítulo do Saudubray, a única fonte de consenso com dose para esta condição: prova com 300–500 mg/dia de cloridrato de piridoxina oral durante 2 a 4 semanas; doses de 200–500 mg/dia reduziram a ornitina em 25–60% num pequeno número de doentes; o capítulo não define dose máxima nem distingue a dose por idade ou peso [4]. A tabela de medicamentos do mesmo livro indica, para as formas responsivas dos défices de cistationina β-sintase, de γ-cistationase e de OAT, entre outros, 50–500 mg/dia por via oral, sem dose máxima definida na fonte para o défice de OAT; para o défice de cistationina β-sintase, condição análoga tratada com o mesmo fármaco, indica até 10 mg/kg/dia com máximo de 500 mg/dia, a referência por extrapolação para a criança [65]. O ClinGen refere 120–600 mg/dia [10]. Na prática das coortes, Manchester usa pelo menos 200–400 mg/dia durante no mínimo 2 semanas, o registo europeu registou uma dose média de 260 mg/dia (50–600) com o respondedor quantificado a tomar 500 mg/dia, e o protocolo do NEI usava 500 mg/dia durante 3 a 6 meses [12, 24, 40]. O único rótulo da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos consultado, de cloridrato de piridoxina injetável, não menciona a atrofia girata; para a síndrome de dependência de vitamina B6 admite uma dose terapêutica de até 600 mg/dia, seguida de 30 mg/dia por toda a vida, valores que coincidem com o limite superior das fontes clínicas mas se referem a outra indicação e a outra via [66]. A dose oral prolongada de piridoxina para a atrofia girata está, assim, fora das condições de qualquer rótulo consultado. Os efeitos adversos a vigiar são a neuropatia periférica sensitiva com doses elevadas (descrita acima de 900 mg/dia no adulto), as parestesias, a sonolência e a descida do folato sérico; a piridoxina antagoniza a levodopa quando esta não é associada a carbidopa [65, 66]. A piridoxina oral de alta dosagem é comercializada nos Estados Unidos como suplemento, sem rótulo de medicamento [5, 64].

7.3. Dieta restrita em arginina ou em proteína natural

A dieta é o tratamento principal e o único com evidência, ainda que observacional, de abrandamento da perda visual [5, 10]. A arginina alimentar é o principal precursor da ornitina; as proteínas alimentares contêm, em média, 4–6% de arginina, e os frutos secos e as sementes contêm mais [4]. Para restringir a arginina o suficiente é habitualmente necessário restringir muito a proteína natural e completar as necessidades com uma mistura de aminoácidos essenciais isenta de arginina, com calorias, vitaminas e minerais adequados para evitar desnutrição e catabolismo, sobretudo nas crianças [4, 10]. O ClinGen enumera os alimentos ricos em arginina a evitar: frutos secos, sementes, cereais, laticínios, marisco, carne, frango, melancia e chocolate [10].

Os esquemas publicados variam entre centros. Em Manchester, o alvo de proteína natural no adulto é de 0,6–0,8 g/kg/dia; quando fica abaixo de 0,8 g/kg/dia, acrescenta-se uma mistura de aminoácidos essenciais até uma proteína total de 1 g/kg/dia [40]. No registo europeu, a ingestão de proteína natural variou entre 0,18 e 1,1 g/kg/dia (a maioria entre 0,43 e 0,85), com aminoácidos essenciais isentos de arginina quando a ingestão ficava abaixo dos valores dietéticos de referência, e a duração mediana da dieta foi de 8 anos [12]. O protocolo do NEI usava inicialmente uma dieta quase isenta de proteína, com mais de 2000 kcal de hidratos de carbono e gordura, alimentos hipoproteicos e suplementos de aminoácidos, com internamento de 1 a 3 semanas, passando depois a uma dieta hipoproteica menos restrita [24]. Uma doente italiana, intolerante à dieta semissintética, fez uma dieta hipoproteica com alimentos naturais (0,8 g/kg/dia) durante 26 anos segundo o título do artigo e o Saudubray (28 anos no resumo publicado), com redução moderada da ornitina e progressão coriorretiniana muito retardada, o que torna esta via uma alternativa para quem recusa os suplementos de aminoácidos [4, 67].

A evidência de benefício vem de estudos observacionais. No estudo do NEI, 17 doentes aderentes à dieta restrita em arginina, comparados com 10 não aderentes, com seguimento médio de 13,9 e 14,1 anos, tiveram taxas de declínio significativamente mais lentas no ERG combinado, no ERG flicker e na perimetria cinética após ajuste para a idade (p < 0,05), e uma tendência na perimetria estática (p = 0,06); os autores concluíram que manter a ornitina média abaixo de 400–500 µmol/L abranda a perda funcional [47]. O ClinGen classifica este estudo no nível 5, porque o grupo de comparação se autosselecionou pela adesão [10]. Em seis pares de irmãos (1991) e em dois pares seguidos durante 16–17 anos (2002), o irmão que começou a dieta mais cedo teve progressão mais lenta das lesões e, em menor grau, da função retiniana [46, 68]. No registo europeu, a ornitina média foi de 552,8 µmol/L nos doentes aderentes, 718,8 µmol/L nos que tinham dificuldades de adesão e 804,9 µmol/L sem dieta (p < 0,0001 entre dieta e sem dieta); a ingestão de proteína natural e a adesão associaram-se à ornitina, o genótipo não modificou a resposta, e valores inferiores a 100 µmol/L só ocorreram no período neonatal e num doente com restrição extrema (0,18 g/kg/dia) [12]. Quinze de 27 doentes conservavam mais de 10 graus de campo central, e 7 destes tinham começado a dieta antes dos 10 anos; dos 6 doentes da subcoorte que começaram a dieta até aos 10 anos, um não tinha lesões e três tinham lesões com os 10 graus centrais intactos e acuidade decimal de 0,7–1,2 entre os 11 e os 24 anos [11, 12]. Em Manchester, a ornitina desceu 22% com restrição (n = 8) e 7% sem restrição (n = 6), sem diferença significativa da acuidade aos 5 anos; em 7 doentes com acuidade seriada, a acuidade caiu significativamente em 11 anos no grupo sem dieta (n = 4; p = 0,025), mas não no grupo com dieta (n = 3); a adesão foi inferior a 70%, e a perda visual progrediu em todos [40]. O grupo de Amsterdão conclui que a dieta pode abrandar a progressão se iniciada na primeira década, mas não previne a deficiência visual grave [12]. No ratinho sem Oat, a restrição de arginina preveniu completamente a retinopatia, o que sustenta o tratamento precoce [4].

A adesão é o principal obstáculo. O registo do estudo de história natural GYROS (Gyrate Atrophy Ocular and Systemic Study) estima que só cerca de 20% dos doentes conseguem cumprir a dieta, e identifica a adolescência, as doenças intercorrentes e a gravidez como momentos críticos [69]. Em Ancara, a adesão à dieta e à medicação foi fraca e dois doentes abandonaram o seguimento [19]. A ornitina sobe com a idade independentemente da ingestão proteica e da adesão, e os autores do registo europeu advertem que usar só a ornitina como indicador de adesão pode levar a acusar injustamente adultos de não adesão [12].

A restrição excessiva de arginina tem riscos próprios. A arginina passa a ser um aminoácido essencial no défice de OAT, e a hipoargininemia causa mau crescimento, exantema cutâneo e até hiperamoniemia, sobretudo com ingestão total de azoto elevada [4]. O seguimento inclui crescimento, exame físico, estado nutricional e aminoácidos plasmáticos [4]. Nos lactentes com menos de 3–4 meses, a arginina não deve ser restringida até a ornitina plasmática começar a subir [4].

7.4. L-lisina

A L-lisina reduz a ornitina por competição na reabsorção tubular renal dos aminoácidos dibásicos, o que aumenta a excreção urinária de ornitina [40, 65]. Dois estudos pequenos com 10–15 g/dia descreveram reduções de 21–31% da ornitina plasmática, e um deles incluiu 5 doentes não responsivos à piridoxina [5, 19]. A revisão sistemática encontrou reduções de 21–34% [32]. A dose de referência para o adulto, na tabela de medicamentos do Saudubray, é de 10–15 g/dia de cloridrato de L-lisina repartidos por 5 tomas, por via oral, sem dose máxima definida na fonte e sem dose pediátrica para esta indicação [65]. Em Manchester usam-se 4 g/dia nos doentes com lisina plasmática inferior a 100 µmol/L (alguns com 5–10 g/dia), e no registo europeu 2–15 g/dia; neste, três doentes suspenderam por efeitos gastrointestinais, outro teve má adesão pelo mesmo motivo, e as notas clínicas não mostraram efeito marcado na ornitina [12, 40]. Os autores alertam para o risco teórico de anorexia, com catabolismo e subida da ornitina [12]. Não há rótulo de medicamento para a lisina nesta indicação, e a sua combinação com as outras modalidades não foi estudada [5].

7.5. Creatina

A creatina mono-hidratada corrige o défice secundário de creatina. Na série finlandesa de Heinänen (1999), corrigiu o espetro de fósforo-31 do músculo na ERM, e a creatina ou os seus precursores restauraram parcialmente o pico de creatina no cérebro e no músculo, sem efeito sintomático evidente e sem travar a degenerescência retiniana [4, 5, 53]. O ClinGen refere que a creatina reduziu ou eliminou as alterações das fibras tipo II, que reapareceram em dois doentes que a interromperam, e que a progressão coriorretiniana continuou numa série de 13 doentes seguidos 5 anos [10]. A tabela de medicamentos do Saudubray não indica dose para o défice de OAT (só para os défices de GAMT e AGAT) [65]. A referência posológica disponível é a do registo europeu: 2–22,5 g/dia, a maioria entre 2,5 e 10 g/dia, e 5–8 g/dia nas crianças; a creatina plasmática normalizou nos suplementados, mas a creatina cerebral manteve-se baixa em muitos, e um doente normalizou-a com 14 g/dia [12]. O artigo de Manchester publica «1,5 mg quatro vezes por dia», unidade que é provavelmente uma gralha por gramas e que não deve ser usada como dose [40]. A creatina é um suplemento sem rótulo de medicamento, e o consenso Delphi de 2026 não a incluiu entre os produtos essenciais para o défice de OAT [64].

7.6. Prolina e outras abordagens

A prolina oral foi usada numa única série, com melhoria da acuidade num doente, e num ensaio histórico de 4 doentes com prolina ou lisina os resultados oftalmológicos foram mistos [5, 10]. No registo europeu não se usou prolina, porque a prolina plasmática era normal na maioria (mediana 204 µmol/L) [12]. Não há consenso sobre a prolina nem sobre a creatina, cujas modalidades variam entre centros [19].

7.7. Hiperamoniemia neonatal

A hiperamoniemia neonatal do défice de OAT responde ao tratamento habitual, em particular à suplementação de arginina [4]. Os lactentes com hiperamoniemia sintomática ou com sinais de compromisso do metabolismo do azoto (hiperglutaminemia, acidúria orótica) devem receber arginina, e a arginina intravenosa costuma bastar para restabelecer o ciclo da ureia [4, 5]. O Saudubray não indica dose para esta situação. A referência é, por extrapolação, a dose da diretriz europeia dos distúrbios do ciclo da ureia para o doente com hiperamoniemia ainda sem diagnóstico, cujo algoritmo inclui o défice de OAT (diretriz dos distúrbios do ciclo da ureia, UCD, do inglês urea cycle disorders): cloridrato de L-arginina 250 mg/kg (até 400 mg/kg; 1–2 mmol/kg) por via intravenosa em glicose a 10%, em bólus de 90–120 minutos, seguido de manutenção de 250 mg/kg/dia (1,2 mmol/kg/dia), sem exceder 12 g/dia, com benzoato de sódio 250 mg/kg em bólus de 90–120 minutos e manutenção de 250–500 mg/kg/dia (5,5 g/m²/dia acima de 20 kg) enquanto o diagnóstico não está estabelecido; o grau de recomendação é D [50]. O protocolo nacional francês de 2021, que se apoia no consenso europeu revisto em 2019, mantém as mesmas doses para o doente sem diagnóstico e explicita os máximos: benzoato de sódio no máximo 6 g no bólus de 2 horas e 12 g/24 h na manutenção, cloridrato de L-arginina e fenilbutirato de sódio no máximo 12 g/24 h cada; a L-citrulina não está indicada enquanto o défice não estiver identificado [51]. Para a hiperamoniemia acima de 100 µmol/L sem diagnóstico, o mesmo protocolo junta ácido carglúmico (Carbaglu®) oral ou entérico, com carga de 100 mg/kg e manutenção de 100–250 mg/kg/dia em 4 tomas até ao diagnóstico final (100 mg/kg/dia na tabela geral de tratamento inicial; o limite superior de 250 mg/kg/dia é o único máximo indicado), e, enquanto não se exclui uma acidúria orgânica, L-carnitina 50–100 mg/kg/dia (perfusão contínua ou 3 tomas), hidroxocobalamina 1 mg/dia por via intramuscular e biotina 10–20 mg/dia por via oral; suspende a proteína por 24–48 horas no máximo, retira os lípidos até se excluir um defeito da beta-oxidação e usa perfusão glicosada poli-iónica hiperosmolar com débitos por idade (6 mL/kg/h, cerca de 10 mg/kg/min de glicose, entre os 0 e os 24 meses), com reavaliação clínica, da amónia e da acidose a cada 3–6 horas [51]. Quanto à preparação, o protocolo descreve o cloridrato de arginina intravenoso em saco de 400 mL a 6,25% (25 g) ou em ampola de 20 mL a 21%, administrado em Y com velocidade máxima de 1 g/kg/h, com risco de necrose por extravasão; o benzoato de sódio em ampola de 1 g/10 mL diluída em volume igual de glicose a 10%, por acesso venoso próprio, tendo em conta a carga de sódio (cerca de 7 mmol por grama) [51]. A depuração extracorporal (hemodiafiltração veno-venosa contínua como método de escolha, hemodiálise como alternativa, diálise peritoneal desaconselhada) discute-se caso a caso; a hiperamoniemia persistente acima de 500 µmol/L na criança ou de 200 µmol/L no adulto, a acidose com pH inferior a 7,10 e o coma profundo são critérios desfavoráveis [51]. O único rótulo FDA consultado de cloridrato de arginina intravenoso (R-Gene 10®) está aprovado apenas como teste diagnóstico da reserva de hormona de crescimento, com 0,5 g/kg em 30 minutos na criança (máximo 30 g) e 30 g no adulto, e adverte para sobredosagens pediátricas fatais com acidose metabólica hiperclorémica e edema cerebral; a dose da diretriz está fora das condições deste rótulo, e a solução contém 47,5 mEq de cloreto por 100 mL [70]. Depois da fase aguda, a criança mantém suplemento de arginina enquanto a ornitina não sobe, e a restrição só começa após os 3–4 meses, com a hiperornitinemia estabelecida [4].

7.8. Complicações oftalmológicas

A maculopatia cistoide trata-se com inibidores da anidrase carbónica tópicos ou orais, anti-inflamatórios não esteroides (AINE) tópicos, corticosteroides intravítreos ou perioculares e, em casos selecionados, anti-VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular) intravítreos; o benefício estrutural é de curta duração e o efeito na função visual é incerto, sem estudos grandes [5, 40]. Em Manchester, 5 de 6 doentes com edema macular receberam acetazolamida oral [40]. Na subcoorte de Amsterdão, 5 doentes receberam inibidores da anidrase carbónica, geralmente tópicos; a maculopatia residual ligeira foi a regra, e só um doente ficou sem quistos, com recidiva ao parar; os autores consideram limitado o papel dos inibidores sistémicos pelos efeitos adversos e pelo benefício incerto a longo prazo [11]. Em Ancara, o nepafenac tópico quatro vezes por dia em 5 de 7 doentes não produziu resposta mantida; a associação com acetazolamida oral duas vezes por dia produziu regressão ligeira num doente; foram ainda usados brinzolamida, plasma rico em plaquetas subtenoniano experimental (sem melhoria), coenzima Q10 com vitamina E tópica (regressão completa transitória num doente) e aflibercept intravítreo (suspenso por falta de resposta), sem melhoria mantida da acuidade nem do EMC [19]. O octreótido foi usado em dois doentes e suspenso por ineficácia ou efeitos adversos [5]. Num rapaz de 4 anos, o EMC e a foveosquise melhoraram rapidamente após o início da dieta restrita em arginina e da suplementação, e num homem de 20 anos responsivo à piridoxina a dieta hipoproteica com piridoxina estabilizou a visão; são casos isolados, conhecidos apenas pelo resumo [71, 72].

Nenhum destes fármacos tem dose estudada para o EMC da atrofia girata; as doses seguem os rótulos de outras indicações, e a extrapolação deve ser declarada ao doente. O rótulo FDA da acetazolamida em comprimidos indica, no glaucoma crónico, 250 mg a 1 g por 24 horas, em tomas divididas acima de 250 mg, sem benefício adicional acima de 1 g; está contraindicada com sódio ou potássio baixos, doença renal ou hepática marcada, insuficiência suprarrenal, acidose hiperclorémica e cirrose, pode causar reações graves próprias das sulfonamidas (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, necrose hepática, agranulocitose), exige monitorização dos eletrólitos e foi associada a atraso de crescimento em crianças sob terapêutica prolongada [73]. O rótulo da dorzolamida a 2% em colírio indica uma gota três vezes por dia no olho afetado (indicação: pressão intraocular elevada), com ardor ou desconforto em cerca de um terço dos doentes, sabor amargo e risco de hipersensibilidade às sulfonamidas por absorção sistémica [74]. O rótulo do nepafenac a 0,1% (Nevanac®) indica uma gota três vezes por dia, desde a véspera até 2 semanas após a cirurgia de catarata, com aumento do tempo de hemorragia, atraso da cicatrização e queratite como precauções; o uso quatro vezes por dia em Ancara excede o rótulo [19, 75].

A neovascularização macular responde aos anti-VEGF intravítreos: numa doente, a acuidade passou de 20/60 a 20/30 após três injeções mensais seguidas de um regime de tratamento e extensão; noutra, cinco recidivas em 5 anos foram tratadas e a acuidade estabilizou em 20/40, com fibrose sub-retiniana persistente em ambas, o que justifica vigilância prolongada [49]. A catarata é operada muitas vezes no fim da terceira década, com bons resultados e sem complicações nas séries neerlandesas [5, 11]. No descolamento regmatogéneo da retina, a vitrectomia com crioterapia e tamponamento gasoso obteve a reaplicação; os autores sugerem considerar a indentação escleral nas roturas inferiores, pela presença de bandas vítreas circunferenciais atípicas [48].

7.9. Reabilitação visual e apoio

A reabilitação de baixa visão deve começar cedo, com benefício na qualidade de vida dos adultos com deficiência visual [5]. A AAO recomenda avaliação de baixa visão na linha de base e a cada 1–2 anos, e o ClinGen inclui o apoio escolar, o treino de orientação e mobilidade e a informação sobre registos e ensaios no cuidado de suporte [10, 15]. O seguimento é multidisciplinar, com pediatria ou medicina interna, doenças metabólicas, oftalmologia, neurologia, genética e dietética [10, 40].

7.10. Tabela posológica

7.11. Situação regulamentar

Os resumos das características do medicamento (RCM) portugueses do INFARMED, as bulas brasileiras da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e os relatórios públicos europeus de avaliação destes fármacos não foram consultados; os nomes comerciais nacionais e as diferenças de rótulo entre jurisdições não constam deste artigo por esse motivo.

7.12. Estudos de intervenção e de história natural

Nenhum destes estudos é aleatorizado. A comparação do NEI e as coortes recentes comparam grupos que se selecionam pela adesão, e os doentes aderentes podem diferir dos restantes em fatores que influenciam a progressão; as reduções da ornitina não se traduzem de forma linear em desfechos visuais, e o registo europeu não encontrou associação entre ornitina e acuidade [12, 47]. Não se devem comparar indiretamente as reduções percentuais da ornitina entre estudos, porque diferem nos valores basais, no jejum, no laboratório e na duração. A revisão sistemática integra sobretudo relatos de caso, sujeitos a viés de publicação, e as séries com resultado negativo (perda visual em todos os doentes de Manchester; ausência de melhoria mantida do EMC em Ancara) devem ser lidas ao lado das positivas [19, 32, 40]. A lentidão do declínio funcional medida por Caruso (2001) levou os autores a concluir que um ensaio de eficácia na preservação da visão teria de ser longo, o que explica a escolha de desfechos estruturais de imagem no GYROS [3, 69]. O ensaio de terapia génica de 1998 foi o único ensaio de intervenção registado; nenhum ensaio de intervenção está ativo no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026, segundo a pesquisa feita, o que não prova a sua inexistência noutras bases [69, 77].

7.13. Novidades dos últimos doze meses e investigação

As publicações entre novembro de 2025 e outubro de 2026 são sobretudo observacionais. Em 2026 foram publicadas a coorte turca de Ancara (7 doentes, com o EMC como achado dominante), um caso japonês de diagnóstico em adulta com abandono do seguimento, a primeira descrição de neovascularização macular recorrente, um caso de melhoria rápida do EMC com dieta numa criança de 4 anos e um caso de forma responsiva à piridoxina com EMC (nível de evidência: estudos observacionais e relatos de caso) [19, 41, 49, 71, 72]. A coorte chinesa de Yunnan, publicada em 2025, descreveu a primeira variante não codificante na região 5' e um possível efeito fundador em minorias étnicas [42]. Uma carta de 2026 descreveu o diagnóstico a partir de citrulina baixa no rastreio neonatal [55]. O consenso Delphi europeu de 2026 classificou a piridoxina como produto essencial (consenso de peritos) [64]. A revisão bioquímica de 2026 consolidou os mecanismos moleculares das variantes e a base da resposta a p.Val332Met (estudo in vitro) [33]. Os estudos em ratinho de 2025–2026 caracterizaram a variação regional da doença e as assinaturas proteómicas e metabólicas precoces (pré-clínico) [38, 39].

No plano terapêutico, a investigação está na fase pré-clínica. A terapia génica hepática com vetor viral adenoassociado do serotipo 8 (AAV8) que expressa OAT sob um promotor hepatocitário reduziu a ornitina no sangue e no globo ocular, melhorou o ERG e restaurou parcialmente a estrutura retiniana até um ano após a injeção em dois modelos murinos (pré-clínico, 2023) [78]. Em 2025, o mesmo grupo mostrou que a administração intravenosa reduzia a ornitinemia, mas que só a combinação intravenosa e sub-retiniana baixava de forma significativa a ornitina intraocular e melhorava a morfologia e a função retinianas (pré-clínico) [79, 80]. O grupo de Amsterdão defende a terapia génica ocular local, eventualmente combinada com dieta ligeira ou suplementos, e estima horizontes de 2–3 anos para fármacos reposicionados, 5–10 anos para terapias de ARN por mutação e mais de 10 anos para vetores AAV (opinião de peritos) [34]. O grupo de Nápoles contrapõe que não há prova de conceito in vivo de terapia génica apenas retiniana, que a injeção sub-retiniana tem riscos (descolamento macular iatrogénico, inflamação, hipertensão ocular, catarata, rasgaduras) e só corrige a área em torno da injeção, e que a via hepática tem os seus próprios problemas (expressão ectópica periportal, risco oncogénico teórico pela síntese de poliaminas, anticorpos neutralizantes, diluição do vetor com o crescimento do fígado) [37]. Nos Estados Unidos, o estudo de história natural GYROS, financiado pela Foundation Fighting Blindness, pela FDA e pela Conquering Gyrate Atrophy, destina-se a preparar um ensaio de terapia génica de administração sistémica única, desenvolvida na Johns Hopkins, ainda sem ensaio de intervenção registado (comunicado e registo) [69, 76]. O simpósio internacional de 2023 sobre a atrofia girata enumerou as questões de investigação em aberto, entre elas a definição de desfechos e de metabolitos patogénicos para além da ornitina [32, 81].

7.14. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem ser evitados os alimentos ricos em arginina nos doentes em dieta, a restrição excessiva de arginina e as situações de catabolismo por ingestão calórica insuficiente ou anorexia, que fazem subir a ornitina [4, 10, 12]. As doses de piridoxina acima de 900 mg/dia no adulto associam-se a neuropatia periférica, e os doentes tratados com levodopa sem carbidopa não devem tomar suplementos com mais de 5 mg de piridoxina por dia [65, 66]. A avaliação inicial deve incluir os fármacos retinotóxicos em uso [10]. A lisina em doses altas pode causar anorexia e, por essa via, catabolismo [12].

7.15. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

A dieta restrita em arginina foi mantida durante a gravidez em vários casos; como noutras aminoacidopatias, a necessidade do aminoácido restrito aumenta no terceiro trimestre, e a grávida deve ser seguida de perto com peso, avaliação nutricional e aminoácidos plasmáticos [4]. Os filhos de mães sob dieta livre não parecem ter efeitos adversos da hiperornitinemia materna [4]. A piridoxina está na categoria A do rótulo FDA, e a necessidade aumenta na gravidez e na lactação [66]. A acetazolamida foi teratogénica em animais e só deve ser usada na gravidez se o benefício o justificar, e a dorzolamida causou malformações vertebrais fetais em coelhos com doses orais elevadas [73, 74]. Uma série turca de gravidez em doenças metabólicas hereditárias inclui a atrofia girata, mas o texto não esteve acessível [82].

A cirurgia de catarata decorreu sem complicações em 11 doentes da subcoorte neerlandesa [11]. O descolamento da retina após vitrectomia é descrito como evento raro [48]. Nos períodos de jejum perioperatório ou de doença intercorrente, a ingestão calórica deve ser mantida para evitar catabolismo, e a doença intercorrente é um dos momentos críticos do controlo dietético [10, 69].

A transição da pediatria para a medicina de adultos é um período de risco: a adesão cai na adolescência, há perda de seguimento e a ornitina sobe com a idade [12, 40, 69]. Os centros de Manchester e Amsterdão recomendam programas formais de transição e equipas multidisciplinares [12, 40]. O caso da secção 10 mostra que o diagnóstico em adulto, sem apoio familiar e com barreiras linguísticas e culturais, pode levar ao abandono do tratamento [41].

7.16. Recomendações das fontes e divergências

O ClinGen considera a modificação dietética a intervenção com actionability (forte no adulto, moderada na criança) e cita a piridoxina como intervenção de evidência inconsistente, a creatina sem dose estabelecida e a prolina e a lisina com resultados mistos; nenhuma dose de suplemento está firmemente estabelecida [10]. O Saudubray recomenda a prova com piridoxina em todos os doentes, a dieta restrita em arginina com alvo de ornitina inferior a 200 µmol/L e a suplementação de arginina na fase neonatal [4]. O consenso Delphi de 2026 considera a piridoxina essencial, mas não inclui a creatina nem a lisina entre os produtos essenciais para esta doença [64]. As divergências principais dizem respeito à proporção de respondedores à piridoxina (menos de 10%, cerca de 5%, 30% ou 3 de 27, consoante a fonte), à dose de piridoxina (120–600 mg/dia no ClinGen, 200–500 mg/dia no Saudubray, 50–500 mg/dia na tabela de medicamentos do mesmo livro), ao alvo de ornitina (inferior a 200 µmol/L no Saudubray, 400–500 µmol/L como média associada a benefício no NEI) e ao papel dos inibidores sistémicos da anidrase carbónica no EMC (usados em Manchester, considerados de papel limitado em Amsterdão) [4, 5, 10–12, 32, 40, 47, 65]. O protocolo nacional francês dos distúrbios do ciclo da ureia (HAS, 2021) trata o défice de OAT só na sua forma neonatal e não lhe dedica recomendações crónicas; diverge das outras fontes em três pontos: a tabela de perfis bioquímicos atribui ornitina elevada e citrulina normal ao défice neonatal de OAT, quando o anexo do próprio protocolo e as séries publicadas descrevem ornitina baixa; o anexo associa a cegueira ao défice de creatina, relação causal que as outras fontes não estabelecem; e a ficha de preparação descreve o risco do cloridrato de arginina como alcalose hiperclorémica, ao passo que o rótulo FDA e a fisiologia do cloreto apontam para acidose metabólica hiperclorémica [4, 13, 51, 70]. As doses para a hiperamoniemia sem diagnóstico coincidem com as da diretriz europeia, e a ficha de urgência do protocolo não abrange o défice de OAT, apenas os défices de OTC e CPS1, a citrulinemia tipo 1, a acidúria argininossuccínica, o défice de arginase e a síndrome HHH [50, 51].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A herança é autossómica recessiva [1, 4]. Os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos, e cada gravidez do casal tem um risco de 25% de um filho afetado, 50% de um filho heterozigótico e 25% de um filho sem a variante. Os heterozigóticos têm atividade enzimática intermédia e não têm doença [4, 8, 22]. Os filhos de um doente recebem obrigatoriamente uma variante e só são afetados se o outro progenitor for heterozigótico; a frequência de heterozigóticos é de cerca de 1:110 na Finlândia, e não há estimativas populacionais fora deste país nas fontes consultadas [10]. A consanguinidade aumenta o risco, e a maioria das famílias das coortes de Manchester, Ancara e Yunnan era consanguínea ou de populações com variantes fundadoras [19, 40, 42]. A confirmação da fase das duas variantes nos pais evita interpretar como heterozigotia composta duas variantes no mesmo alelo, e permite reconhecer uma variante de novo ou uma dissomia uniparental, cenários que as fontes consultadas não descrevem nesta doença [41, 42]. O mosaicismo germinativo também não está descrito nas fontes consultadas.

8.2. Teste em cascata e diagnóstico pré-sintomático

O teste dos irmãos é a medida com maior impacto no prognóstico, porque permite começar a dieta antes dos 10 anos, idade associada à conservação do campo visual central [11, 12]. No registo europeu, 12 de 27 doentes foram identificados por teste dirigido após o diagnóstico num irmão, e o doente tratado desde o primeiro ano de vida não tinha lesões aos 11–12 anos [12]. O ClinGen fundamenta a actionability precisamente na possibilidade de iniciar o tratamento antes dos sintomas, uma vez identificadas as variantes familiares [10]. Nos irmãos menores, o teste justifica-se pelo benefício clínico direto na infância, e deve combinar o estudo molecular com os aminoácidos plasmáticos e a avaliação oftalmológica; num irmão recém-nascido, a ornitina pode ser baixa nos primeiros meses e exigir vigilância da amónia (secção 3.6) [4, 12]. O teste de portador nos irmãos adultos não afetados e nos parceiros de doentes ou portadores pode ser oferecido no contexto de planeamento reprodutivo.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, é possível o diagnóstico pré-natal por análise molecular de uma amostra fetal, e a deteção de portadores [4]. O teste genético pré-implantação aplica-se pelo mesmo princípio, desde que as variantes estejam classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas. Um recém-nascido com diagnóstico pré-natal deve ter vigilância bioquímica desde o nascimento, porque pode desenvolver hipo-ornitinemia e hiperamoniemia nos primeiros meses mesmo com valores normais no sangue do cordão [4].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a herança e o risco de recorrência, a importância do diagnóstico e da dieta precoces nos irmãos, a variabilidade da progressão, o carácter crónico do tratamento e as suas exigências, a possibilidade de resposta à piridoxina e a ausência, à data, de terapêuticas génicas em ensaio clínico [10, 12, 69]. Os autores do caso da secção 10 sublinham a necessidade de envolver a família, de usar intérpretes profissionais e mediadores culturais quando a língua do doente não é a da equipa, e de adaptar a educação dietética às práticas alimentares culturais e religiosas [41]. A AAO recomenda aconselhamento genético depois dos resultados do teste genético nas distrofias retinianas hereditárias [15].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Os números disponíveis são antigos e baseiam-se em casos diagnosticados, com um atraso de diagnóstico médio de 5 a 7 anos e muitos doentes classificados apenas como «distrofia retiniana» [11, 12]. Não há estudos de prevalência populacional recentes, e a frequência de alelos patogénicos em bases de dados populacionais não foi analisada nas fontes consultadas.

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A Finlândia tem a frequência mais alta descrita, por efeito fundador: a variante p.(Leu402Pro) representa mais de 85% dos alelos finlandeses e só foi descrita em pessoas de origem finlandesa [4]. Na análise finlandesa de 1989, p.(Leu402Pro) estava em homozigotia em 21 de 27 probandos, todos com o mesmo haplótipo de RFLP, o que indica origem única, e explicava a doença em 14 de 16 famílias; p.(Arg180Thr), homozigótica nas outras duas, tinha haplótipo diferente do mesmo alelo num probando norte-americano descrito como não finlandês, sinal de origem independente [7]. Esse probando norte-americano era heterozigótico composto p.(Arg180Thr)/p.(Leu402Pro), o que diverge da afirmação de que p.(Leu402Pro) só ocorre em finlandeses; as fontes não esclarecem a sua ascendência [4, 7]. Na série de 35 finlandeses portadores de L402P, examinados entre 1993 e 1995, a deficiência visual grave surgia já no início da idade adulta e o diagnóstico era frequentemente muito tardio [20]. Nos Países Baixos, a variante p.(Gly353Asp) foi encontrada em todos os doentes de ascendência neerlandesa estudados, e não responde à piridoxina [12, 43]. Na região chinesa de Yunnan, uma variante não codificante na região 5' foi encontrada em todos os doentes de três minorias étnicas, sugerindo efeito fundador [42]. A primeira variante descrita, no codão de iniciação, foi encontrada em quatro doentes libaneses, e coortes do sul da Ásia, da Turquia e do Médio Oriente mostram homozigotia frequente em famílias consanguíneas (p.(Arg398Ter) e p.(Pro241Leu) em doentes sul-asiáticos; p.(Arg331Ter), c.424+1G>A e p.(Arg426Ter) em famílias turcas; p.(Pro300Arg) em irmãos iraquianos) [12, 19, 26, 40]. As descrições moleculares iniciais abrangem ainda doentes libaneses maronitas, judeus iraquianos, de origem indiana, argelinos, nicaraguenses, japoneses, de ascendência escandinava e ingleses [7]. A comparação de doentes japoneses e finlandeses sugeriu pior função visual nos primeiros [10].

Nos Estados Unidos, o NEI seguiu 65 doentes entre 1978 e 2004, e o estudo GYROS recrutou 46 participantes em centros norte-americanos, europeus e brasileiro [24, 69]. Na Europa, além da Finlândia e dos Países Baixos, há doentes descritos no Reino Unido, na Bélgica, em Itália, em França e na Polónia [12, 35, 40, 48, 67]. No Brasil, o INRET (Clínica e Centro de Pesquisa, Belo Horizonte) é um dos centros do estudo GYROS; as fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos brasileiros [69]. Para Portugal, o catálogo de variantes do OMIM regista dois doentes portugueses estudados no fim da década de 1980: um homozigótico para p.(Ala270Pro) e um heterozigótico composto com a deleção em grelha p.(Ala184del) e um segundo alelo não identificado [7]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos portugueses, o que não demonstra a ausência de outros doentes ou de publicações portuguesas.

9.3. Populações especiais

Nas crianças pequenas, os exames funcionais exigem adaptação ou sedação e os campos visuais antes dos 7 anos são pouco fiáveis [10, 15]. Nos prematuros, o risco de hiperamoniemia neonatal é maior [4]. Na gravidez, a necessidade de arginina aumenta no terceiro trimestre [4]. Nos doentes de culturas e línguas diferentes das da equipa, a adesão depende de intérpretes e de adaptação cultural da dieta [41]. Nos adultos diagnosticados tarde, a visão já está comprometida e o benefício esperado da dieta é menor, o que explica o abandono do tratamento em doentes com mais de 45 anos no registo europeu [12].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a doença é pertinente para duas redes europeias de referência: a ERN-EYE, para as doenças oculares raras, e a MetabERN, para as doenças metabólicas hereditárias [16, 17]. O Amsterdam UMC é centro de expertise para a atrofia girata reconhecido pela ERN e pelo Ministério da Saúde neerlandês e coordena o registo internacional com Gent e Toronto [12]. O consórcio neerlandês Bird's Eye View, que reúne cientistas, clínicos e representantes de doentes, mantém um portal sobre a doença [11, 83]. Nos Estados Unidos, a Conquering Gyrate Atrophy, organização sem fins lucrativos de investigação e advocacia fundada por Karabi Acharya, e a Foundation Fighting Blindness, que mantém também um registo de distrofias retinianas hereditárias, colaboram no estudo GYROS [69, 76, 84]. Em França, o défice de OAT com expressão neonatal insere-se na rede das doenças hereditárias do metabolismo coordenada pela filière de saúde G2M, com centros de referência (o de Lille coordenou o protocolo nacional dos distúrbios do ciclo da ureia, com participação do Hospital Necker) e de competência; o tratamento prolongado é coberto a 100% no regime de afeção de longa duração ALD 17 (doenças metabólicas hereditárias que exigem tratamento prolongado), e o doente com risco de descompensação traz um certificado de urgência redigido pelo centro de referência [51].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Taniai e colaboradores (2026) descreveram uma mulher de 21 anos, natural do sul da Ásia, referenciada ao Hospital Universitário Jikei, no Japão, por diminuição da acuidade visual sugestiva de distrofia retiniana hereditária [41]. Não tinha antecedentes relevantes, e a consanguinidade dos pais e a composição da fratria eram desconhecidas. Na primeira observação, a melhor acuidade corrigida era 0,4 no olho direito e 0,5 no esquerdo (escala decimal), com refração de −2,75 e −3,25 dioptrias, e a biomicroscopia mostrou cataratas subcapsulares posteriores sem outras alterações do segmento anterior [41].

A retinografia de campo ultralargo mostrou atrofia coriorretiniana confluente na periferia e em torno das arcadas vasculares, com extensão superior no olho direito; a autofluorescência de fundo era hipoautofluorescente nas áreas atróficas; a OCT revelou múltiplos espaços quísticos intrarretinianos com preservação das camadas externas, incluindo a zona elipsoide; na perimetria de Goldmann, a isóptera I-2 estava reduzida a menos de 5 graus e a I-4 a 10–20 graus; e o ERG de campo total, segundo as normas da ISCEV, não registou respostas em nenhuma das condições adaptadas ao escuro ou à luz [41]. A ornitina estava muito elevada no soro, 775,8 nmol/mL (referência 31,3–104,7), e na urina, 3353 nmol/mL (referência 0–45,1), e o diagnóstico de atrofia girata foi estabelecido com estes dados [41]. As figuras do artigo, cujas legendas foram consultadas no texto integral, mostram a retinografia, a autofluorescência e a OCT (figura 1), os campos de Goldmann (figura 2) e a visualização da sequenciação (figura 3), e estão disponíveis em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13125854/).

A sequenciação do exoma identificou em homozigotia a variante NM_000274.4:c.272G>A p.(Gly91Glu) no exão 3 de OAT (NC_000010.11:g.124408893C>T; rs386833603), ausente das bases populacionais gnomAD v2.1 e ToMMo 61KJPN e classificada pelos autores como provavelmente patogénica (PS1, PM2, PP3); a sequenciação de Sanger confirmou a homozigotia, e o pai era heterozigótico [41]. No ClinVar, esta variante tem classificações conflituosas [30]. Os autores conheciam um único caso anterior com o mesmo genótipo, uma rapariga de 10 anos com miopia elevada, astigmatismo e hipoacusia [41].

A doente iniciou piridoxina 100 mg/dia durante 2 meses, e a ornitina sérica manteve-se em 930,5 nmol/mL. A equipa planeou aumentar a dose para 200 mg/dia e iniciar a dieta restrita em arginina, mas a doente deixou de comparecer às consultas e perdeu-se o seguimento [41]. Os autores atribuíram o abandono à explicação insuficiente numa língua que não era a materna e sem intérprete profissional, à falta de educação terapêutica adaptada às práticas alimentares culturais e religiosas e à ausência de comunicação com os pais, numa doente que recebeu sozinha a informação sobre a doença [41].

O caso ilustra o diagnóstico tardio, já com ERG extinto e campo muito reduzido, a maculopatia cistoide com zona elipsoide preservada e a dificuldade de manter um tratamento exigente num adulto sem apoio familiar. A conduta não seguiu por completo as recomendações de referência: a prova com piridoxina usou 100 mg/dia, abaixo dos 300–500 mg/dia recomendados no Saudubray e dos pelo menos 200–400 mg/dia usados em Manchester, pelo que a ausência de resposta a esta dose não permite classificar a doente como não respondedora [4, 40]. O contraste com os irmãos do registo europeu, em que o mais novo, tratado desde o primeiro ano de vida, tinha retina normal aos 11 anos e a irmã mais velha, com má adesão na primeira década, tinha atrofia periférica aos 25 anos (figuras 1A e 1B de Balfoort 2025, conhecidas pelas legendas), mostra o que se perde quando o diagnóstico e o tratamento chegam tarde [12].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, a degenerescência progride ao longo da vida, com cegueira na idade adulta média: entre os 40 e os 55 anos segundo o ClinGen, entre os 45 e os 65 anos segundo o Saudubray, na quarta a sétima década na série de irmãos do NEI [4, 10, 46]. O protocolo francês de 2021 reproduz o intervalo de 45–65 anos e atribui a cegueira ao défice de creatina; nas séries em que a creatina foi suplementada, a degenerescência retiniana continuou (secção 7.5) [10, 51, 53]. A visão central conserva-se durante décadas, mas é comprometida pela catarata precoce, pela maculopatia cistoide, pela neovascularização macular e pela membrana epirretiniana [5]. Na série de cinco doentes do NEI seguidos 4 a 6 anos, as semividas medianas foram de 11 a 17 anos para o campo visual e de 11 a 16 anos para o ERG, o que traduz um declínio funcional lento [3]. A acuidade piora cerca de 0,013 logMAR por ano, e os 10 graus centrais do campo só estavam intactos em doentes com menos de 30 anos na subcoorte de Amsterdão [11, 12]. Os respondedores à piridoxina têm curso mais ligeiro [4]. A dieta iniciada na primeira década associa-se a melhor conservação do campo central, mas nenhuma coorte mostrou prevenção da deficiência visual grave, e a perda visual progrediu em todos os doentes de Manchester [12, 40]. O efeito do tratamento precoce prolongado sobre a visão em idade avançada não foi avaliado [4]. Os doentes e familiares consideram a perda visual a manifestação de maior impacto [34].

O prognóstico extraocular é, na maioria, favorável: a cognição é normal na maioria, o envolvimento neuromuscular é sobretudo subclínico, e a hiperamoniemia neonatal tratada não deixou sequelas nos dois irmãos do registo europeu [4, 12, 21]. A sarcopenia e a massa magra reduzida são frequentes nos adultos, e a creatina cerebral mantém-se baixa em muitos doentes suplementados [12]. As fontes consultadas não descrevem efeito da doença na esperança de vida.

11.2. Vigilância

Não há diretrizes padronizadas de vigilância por imagem para esta doença, e os intervalos derivam do ClinGen, da AAO e da prática dos centros [10, 15, 40].

O protocolo histórico do NEI, com dieta quase isenta de proteína, usava análises mensais e exame ocular completo a cada 6–12 meses [24]; o estudo GYROS usa ornitina em gota de sangue seco em jejum a cada 4 meses e imagem, ornitina plasmática e perimetria anuais, num contexto de investigação [69]. Em Manchester, a imagem retiniana foi irregular (autofluorescência e campo largo com mediana anual; OCT com mediana de quatro exames em 5 anos), e os autores recomendam um programa formal de imagem [40]. O grupo de Amsterdão considera a acuidade um mau desfecho de seguimento e o campo visual preferível, mas os métodos (Goldmann ou Humphrey) não estão harmonizados [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A atrofia girata da coroide e da retina é uma doença autossómica recessiva rara, causada por variantes bialélicas em OAT, que codifica uma aminotransferase mitocondrial dependente de piridoxal-fosfato. Por inversão fisiológica do fluxo enzimático, a doença tem duas fases: no recém-nascido, a falta de síntese de ornitina pode causar hiperamoniemia com ornitina, citrulina e arginina baixas, que imita o défice de OTC e responde à arginina; depois dos primeiros meses, a ornitina acumula-se 5 a 20 vezes acima do normal, sem hiperamoniemia. A apresentação típica é uma criança com miopia elevada e progressiva e nictalopia, com placas circulares de atrofia coriorretiniana na média periferia que coalescem e avançam para o polo posterior, catarata subcapsular posterior antes dos 30 anos e maculopatia cistoide; a cegueira ocorre na idade adulta média, com estimativas que variam entre fontes. O envolvimento extraocular inclui o défice secundário de creatina, a atrofia das fibras musculares tipo II, a neuropatia periférica subclínica e, numa minoria, perturbações do neurodesenvolvimento.

O diagnóstico assenta nos aminoácidos plasmáticos e na sequenciação de OAT; a homocitrulinúria distingue a síndrome HHH, e a ornitina normal distingue as distrofias coriorretinianas como a coroideremia. O rastreio neonatal pela ornitina não é fiável, e a citrulina baixa ou a razão prolina/citrulina elevada são marcadores neonatais em estudo. Todos os doentes devem fazer uma prova com piridoxina antes de qualquer mudança dietética, embora a resposta seja rara e dependente da variante. A dieta restrita em arginina ou em proteína natural, com mistura de aminoácidos essenciais, abranda a perda visual em estudos observacionais, sobretudo quando começa na primeira década, mas não a previne e exige uma adesão que poucos doentes mantêm. A creatina corrige parte do défice muscular e cerebral sem efeito retiniano demonstrado, e a lisina tem efeito modesto e má tolerância. As complicações oculares tratam-se com as terapêuticas usadas noutras indicações, com doses extrapoladas de rótulos. O teste dos irmãos e o início precoce do tratamento são as medidas com maior impacto. A terapia génica hepática, ocular ou combinada está em fase pré-clínica, e o estudo de história natural GYROS prepara os desfechos para futuros ensaios.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Gyrate atrophy of choroid and retina. ORPHA:414. Orphadata rd-epidemiology/rd-natural_history/rd-cross-referencing (versão 2026-06-23). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/414
2. GeneGuidance. OAT — ornithine aminotransferase; gyrate atrophy of choroid and retina (consulta de 2026-09-26).
3. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #258870 GYRATE ATROPHY OF CHOROID AND RETINA; GACR. Johns Hopkins University; última edição em 23/06/2022. https://omim.org/entry/258870. Acesso em 28 de outubro de 2026.
4. Baumgartner MR, Valle D, Dionisi-Vici C. Disorders of ornithine and proline metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 21, secções 21.1 e 21.2. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_21
5. Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, Ten Asbroek ALMA, Boon CJF, Diederen RMH, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected?. Acta Ophthalmol. 2025;103(7):e436-e455. doi:10.1111/aos.17498.
6. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Available from: https://variantvalidator.org/
7. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *613349 ORNITHINE AMINOTRANSFERASE; OAT. Johns Hopkins University; última edição em 24/09/2022. https://omim.org/entry/613349. Acesso em 28 de outubro de 2026.
8. Valle D, Kaiser-Kupfer MI, Del Valle LA. Gyrate atrophy of the choroid and retina: deficiency of ornithine aminotransferase in transformed lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74(11):5159-61. doi:10.1073/pnas.74.11.5159.
9. Camacho J, Rioseco-Camacho N. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. 2012 May 31 [updated 2020 Feb 13; revised 2025 Apr 10]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97260/
10. ClinGen Actionability Working Group. Gyrate atrophy (OAT) — Adult Actionability Summary Report AC1014, version 1.0.2 (literature search 2020-06-29); Pediatric Summary Report version 1.0.3. Available from: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/Adult/ui/stg2SummaryRpt?doc=AC1014
11. Balfoort BM, Van Den Broeck F, Brands MM, van Karnebeek CD, Bergen AA, van den Born LI, et al. A cohort study of 19 patients with gyrate atrophy of the choroid and retina (GACR). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2024;262(11):3589-3596. doi:10.1007/s00417-024-06540-8.
12. Balfoort BM, Van den Broeck F, Boon CJF, Brouwers MCGJ, Diederen RMH, Dhillon P, et al. Novel Insights Into Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina (GACR): A Cohort Study. J Inherit Metab Dis. 2025;48(1):e12842. doi:10.1002/jimd.12842.
13. Cleary MA, Dorland L, de Koning TJ, Poll-The BT, Duran M, Mandell R, et al. Ornithine aminotransferase deficiency: diagnostic difficulties in neonatal presentation. J Inherit Metab Dis. 2005;28(5):673-9. doi:10.1007/s10545-005-0074-1.
14. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 302–303.
15. American Academy of Ophthalmology Quality of Care Secretariat, Hoskins Center for Quality Eye Care. Guidelines on Clinical Assessment of Patients with Inherited Retinal Degenerations – 2022. San Francisco: AAO; 2022 Oct. Available from: https://www.aao.org/clinical-statement/guidelines-on-clinical-assessment-of-patients-with
16. European Reference Network for Rare Eye Diseases (ERN-EYE). Available from: https://www.ern-eye.eu/ [acedido 2026 Out 28].
17. European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (MetabERN). Available from: https://metab.ern-net.eu/ [acedido 2026 Out 28].
18. Simell O, Takki K. Raised plasma-ornithine and gyrate atrophy of the choroid and retina. Lancet. 1973;1(7811):1031-3. doi:10.1016/s0140-6736(73)90667-3.
19. Aktaşoğlu EÖ, Özdemir HB, Özmen MC, İnci A, Okur İ, Ezgü FS, et al. Gyrate atrophy of the choroid and retina: a tertiary center experience. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1):104. doi:10.1186/s13023-026-04265-x.
20. Peltola KE, Näntö-Salonen K, Heinonen OJ, Jääskeläinen S, Heinänen K, Simell O, et al. Ophthalmologic heterogeneity in subjects with gyrate atrophy of choroid and retina harboring the L402P mutation of ornithine aminotransferase. Ophthalmology. 2001;108(4):721-9. doi:10.1016/s0161-6420(00)00587-x.
21. Peltola KE, Jääskeläinen S, Heinonen OJ, Falck B, Näntö-Salonen K, Heinänen K, et al. Peripheral nervous system in gyrate atrophy of the choroid and retina with hyperornithinemia. Neurology. 2002;59(5):735-40. doi:10.1212/wnl.59.5.735.
22. O'Donnell JJ, Sandman RP, Martin SR. Gyrate atrophy of the retina: inborn error of L-ornithin:2-oxoacid aminotransferase. Science. 1978;200(4338):200-1. doi:10.1126/science.635581.
23. Kaiser-Kupfer MI, de Monasterio FM, Valle D, Walser M, Brusilow S. Gyrate atrophy of the choroid and retina: improved visual function following reduction of plasma ornithine by diet. Science. 1980;210(4474):1128-31. doi:10.1126/science.7444439.
24. National Eye Institute. The diagnosis, pathogenesis and treatment of gyrate atrophy of the choroid and retina. ClinicalTrials.gov identifier NCT00001166. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00001166
25. Inana G, Totsuka S, Redmond M, Dougherty T, Nagle J, Shiono T, et al. Molecular cloning of human ornithine aminotransferase mRNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(5):1203-7. doi:10.1073/pnas.83.5.1203.
26. Mitchell GA, Brody LC, Looney J, Steel G, Suchanek M, Dowling C, et al. An initiator codon mutation in ornithine-delta-aminotransferase causing gyrate atrophy of the choroid and retina. J Clin Invest. 1988;81(2):630-3. doi:10.1172/JCI113365.
27. Ramesh V, McClatchey AI, Ramesh N, Benoit LA, Berson EL, Shih VE, et al. Molecular basis of ornithine aminotransferase deficiency in B-6-responsive and -nonresponsive forms of gyrate atrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85(11):3777-80. doi:10.1073/pnas.85.11.3777.
28. Brody LC, Mitchell GA, Obie C, Michaud J, Steel G, Fontaine G, et al. Ornithine delta-aminotransferase mutations in gyrate atrophy. Allelic heterogeneity and functional consequences. J Biol Chem. 1992;267(5):3302-7.
29. Wang T, Lawler AM, Steel G, Sipila I, Milam AH, Valle D. Mice lacking ornithine-delta-aminotransferase have paradoxical neonatal hypoornithinaemia and retinal degeneration. Nat Genet. 1995;11(2):185-90. doi:10.1038/ng1095-185.
30. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ (OAT; IDs 153, 156, 162, 168, 177, 181, 56121, 56131, 56138, 56141, 456519)
31. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 247–252 (cap. 31, Hyperornithinemia, hyperammonemia, homocitrullinuria syndrome).
32. Balfoort BM, Buijs MJN, Ten Asbroek ALMA, Bergen AAB, Boon CJF, Ferreira EA, et al. A review of treatment modalities in gyrate atrophy of the choroid and retina (GACR). Mol Genet Metab. 2021;134(1-2):96-116. doi:10.1016/j.ymgme.2021.07.010.
33. Floriani F, Borri Voltattorni C, Montioli R. Current Insight into Human Ornithine Aminotransferase: A Review. Proteins. 2026;94(8):1431-1441. doi:10.1002/prot.70134.
34. Bergen AA, Buijs MJ, Ten Asbroek AL, Balfoort BM, Boon CJ, Brands MM, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye?. EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7. doi:10.1038/s44321-023-00001-1.
35. Valayannopoulos V, Boddaert N, Mention K, Touati G, Barbier V, Chabli A, et al. Secondary creatine deficiency in ornithine delta-aminotransferase deficiency. Mol Genet Metab. 2009;97(2):109-13. doi:10.1016/j.ymgme.2008.12.010.
36. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 9 (introdução).
37. Boffa I, Brunetti-Pierri N. Vision on gyrate atrophy: why treat the liver?. EMBO Mol Med. 2024;16(1):8-9. doi:10.1038/s44321-023-00002-0.
38. Wilder RJ, An AF, Bell BA, Fossett G, Wojciechowski AM, Shpylchak I, et al. Intraretinal variation in disease severity in the Oat(rhg) mouse model of gyrate atrophy. Exp Eye Res. 2025;255:110382. doi:10.1016/j.exer.2025.110382.
39. Puja A, Xu R, Mascari I, Ngo T, Zhang Y, Wang Q, et al. Early proteomic and metabolic signatures of liver and eye in OAT-deficient mice. Exp Eye Res. 2026;271:111140. doi:10.1016/j.exer.2026.111140.
40. Palmer E, Stepien KM, Campbell C, Barton S, Iosifidis C, Ghosh A, et al. Clinical, biochemical and molecular analysis in a cohort of individuals with gyrate atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):265. doi:10.1186/s13023-023-02840-0.
41. Taniai H, Mizobuchi K, Hara T, Hayashi T, Nakano T. Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina Diagnosed in Adulthood With a Homozygous OAT Variant: A Case Report Highlighting the Need for Long-Term Care. Case Rep Ophthalmol Med. 2026;2026:8380205. doi:10.1155/crop/8380205.
42. Gao FJ, Duan C, Chen KX, Ju YQ, Chang Q, Li JJ, et al. Expanding the genetic spectra of gyrate atrophy of the choroid and retina in a Chinese cohort in Yunnan province. Hum Genomics. 2025;19(1):145. doi:10.1186/s40246-025-00857-z.
43. Balfoort BM, Pampalone G, Ruiter JPN, Denis SW, Brands MM, Timmer C, et al. Extending diagnostic practices in gyrate atrophy: Enzymatic characterization and the development of an in vitro pyridoxine responsiveness assay. Mol Genet Metab. 2024;143(1-2):108542. doi:10.1016/j.ymgme.2024.108542.
44. Díazceballos-García AL, Matsui R, Chairez Miranda MG, Rosales Padrón JF, Graue-Wiechers F, Zenteno JC. Multimodal imaging and genetic screening in Mexican patients with Gyrate atrophy: identification of novel OAT pathogenic variants. Int Ophthalmol. 2024;45(1):1. doi:10.1007/s10792-024-03260-0.
45. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 29, secções 29 (tabela) e 29.2.7.
46. Kaiser-Kupfer MI, Caruso RC, Valle D. Gyrate atrophy of the choroid and retina. Long-term reduction of ornithine slows retinal degeneration. Arch Ophthalmol. 1991;109(11):1539-48. doi:10.1001/archopht.1991.01080110075039.
47. Kaiser-Kupfer MI, Caruso RC, Valle D, Reed GF. Use of an arginine-restricted diet to slow progression of visual loss in patients with gyrate atrophy. Arch Ophthalmol. 2004;122(7):982-4. doi:10.1001/archopht.122.7.982.
48. Fong N, Lee YM, Agrawal S, Durkin S. Rhegmatogenous retinal detachment in gyrate atrophy: a case report and review of literature. Doc Ophthalmol. 2026;152(1):79-84. doi:10.1007/s10633-025-10073-8.
49. Bierbrier J, Ahmed Y, Ventresca M, Arshinoff SA, Koushan K. Macular neovascularization in patients with Gyrate atrophy. Ophthalmic Genet. 2026:1-7 (publicação antecipada). doi:10.1080/13816810.2026.2671407.
50. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32. doi:10.1186/1750-1172-7-32.
51. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Déficits du cycle de l’urée. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 jun 3. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3269570.
52. Valtonen M, Näntö-Salonen K, Jääskeläinen S, Heinänen K, Alanen A, Heinonen OJ, et al. Central nervous system involvement in gyrate atrophy of the choroid and retina with hyperornithinaemia. J Inherit Metab Dis. 1999;22(8):855-66. doi:10.1023/a:1005602405349.
53. Heinänen K, Näntö-Salonen K, Komu M, Erkintalo M, Alanen A, Heinonen OJ, et al. Creatine corrects muscle 31P spectrum in gyrate atrophy with hyperornithinaemia. Eur J Clin Invest. 1999;29(12):1060-5. doi:10.1046/j.1365-2362.1999.00569.x.
54. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.4.16, 1.5, 1.6.2, 1.6.11.
55. Summerlin M, Harding C, Starosta RT, Sliwoski L, Viall S, Kripps K. Letter to the editor: Newborn screening for low blood citrulline leads to diagnosis of ornithine aminotransferase deficiency. Mol Genet Metab. 2026;148(3):110161. doi:10.1016/j.ymgme.2026.110161.
56. Valle D, Simell O. The hyperornithinemias. In: Valle DL, Antonarakis S, Ballabio A, Beaudet AL, Mitchell GA, editors. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill; 2019. https://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2709&sectionid=225083672
57. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 3, secção 3.1.
58. Orphanet. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. ORPHA:415. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/415
59. Yang-Seeger D, Pauleikhoff LJB, Atiskova Y, Thiele S, Spitzer MS, Birtel J. C1QTNF5 missense variant causing autosomal dominant gyrate atrophy-like choroidal dystrophy. Ophthalmic Genet. 2025;46(4):397-400. doi:10.1080/13816810.2025.2492037.
60. Stanton CM, Ansari G, Pfau K, Lipsky T, Halachev M, Gerasimavicius L, et al. Widening the spectrum of disease expression due to heterozygous variants in EFEMP1. JAMA Ophthalmol. 2026;144(10):915-924. doi:10.1001/jamaophthalmol.2026.3828.
61. Wanders RJA, Engelen M, Vaz FM. Inborn errors of non-mitochondrial fatty acid metabolism including peroxisomal disorders. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 42, secção 42.3. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_42.
62. Ramaswami U, Humphries SE. Inborn errors of lipoprotein metabolism presenting in childhood. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 36, secção 36.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_36.
63. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 74–77.
64. Stolwijk NN, Penninx BMF, Bosch AM, Langeveld M, Salomons GS, Hollak CEM. Essential Oral Single Nutritional Therapy Products for Inherited Metabolic Diseases: Evidence and Consensus Assessment Using a Modified Delphi Method. J Inherit Metab Dis. 2026;49(6):e70252. doi:10.1002/jimd.70252.
65. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45, Medications used in the treatment of inborn errors of metabolism (linhas Pyridoxine, L-Lysine-HCl, Creatine monohydrate).
66. Fresenius Kabi USA. Pyridoxine Hydrochloride Injection, USP [prescribing information]. ANDA080618. Revised 2024-10-15. DailyMed setid a56d11c0-b033-4201-85ff-fc710506481a. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=a56d11c0-b033-4201-85ff-fc710506481a
67. Santinelli R, Costagliola C, Tolone C, D'Aloia A, D'Avanzo A, Prisco F, et al. Low-protein diet and progression of retinal degeneration in gyrate atrophy of the choroid and retina: a twenty-six-year follow-up. J Inherit Metab Dis. 2004;27(2):187-96. doi:10.1023/B:BOLI.0000028779.29966.05.
68. Kaiser-Kupfer MI, Caruso RC, Valle D. Gyrate atrophy of the choroid and retina: further experience with long-term reduction of ornithine levels in children. Arch Ophthalmol. 2002;120(2):146-53. doi:10.1001/archopht.120.2.146.
69. Jaeb Center for Health Research. Gyrate Atrophy Ocular and Systemic Study (GYROS). ClinicalTrials.gov identifier NCT05312736. Last update posted 2026-10-27. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05312736
70. Pharmacia & Upjohn. R-Gene 10 (arginine hydrochloride injection, USP) [prescribing information]. NDA016931. Revised 2024-04-02. DailyMed setid 6accf33f-9841-4327-8923-93c42020ef12. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=6accf33f-9841-4327-8923-93c42020ef12
71. Bates B, Bilberry S, Gibson J, Hoang L, Armitage Harper C 3rd. Rapid improvement of cystoid macular edema in a patient with gyrate atrophy. J AAPOS. 2026;30(4):104909. doi:10.1016/j.jaapos.2026.104909.
72. Jagadish R, Giri N, Laturkar GR, Grover S, Trapasiya JK. Case report on Vitamin B6-Responsive Gyrate atrophy with Cystoid Macular Edema in a Consanguineous Young Male: A Treatable Metabolic Retinopathy. Ann Afr Med. 2026;25(Suppl 3):S494-S497. doi:10.4103/aam.aam_218_26.
73. Avet Pharmaceuticals. Acetazolamide tablets, USP [prescribing information]. ANDA205530. Revised 2026-05-12. DailyMed setid 0700a910-79aa-4431-aecf-637fe14fcae8. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=0700a910-79aa-4431-aecf-637fe14fcae8
74. Sagent Pharmaceuticals. Dorzolamide hydrochloride ophthalmic solution [prescribing information]. ANDA215660. Revised 2026-01-09. DailyMed setid 0246463c-6c24-4611-8e22-2d5254ace66a. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=0246463c-6c24-4611-8e22-2d5254ace66a
75. Harrow Eye. NEVANAC (nepafenac ophthalmic suspension) 0.1% [prescribing information]. NDA021862. Revised 2024-11-05. DailyMed setid 11b9a0cf-2a70-17ef-e063-6394a90a5d9e. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=11b9a0cf-2a70-17ef-e063-6394a90a5d9e
76. Foundation Fighting Blindness. Foundation Fighting Blindness launches GYROS, a natural history study for gyrate atrophy [press release]. Columbia (MD): FFB; 2024 Feb 6. Available from: https://www.fightingblindness.org/news/gyros-study-425
77. National Eye Institute. Phase I study in the safety and efficacy of transduced keratinocytes for possible treatment of gyrate atrophy. ClinicalTrials.gov identifier NCT00001735. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00001735
78. Boffa I, Polishchuk E, De Stefano L, Dell'Aquila F, Nusco E, Marrocco E, et al. Liver-directed gene therapy for ornithine aminotransferase deficiency. EMBO Mol Med. 2023;15(4):e17033. doi:10.15252/emmm.202217033.
79. Dell'Aquila F, Di Cunto R, Marrocco E, Del Prete E, D'Alessio A, De Stefano L, et al. Combined intraocular and intravenous gene delivery for therapy of gyrate atrophy of the choroid and retina. Mol Ther. 2025;33(7):2997-3005. doi:10.1016/j.ymthe.2024.10.019.
80. Chekuri A. Combinatorial gene therapy for gyrate atrophy of the choroid and retina. Mol Ther. 2025;33(7):2955-2956. doi:10.1016/j.ymthe.2025.03.063.
81. Brands M, Balfoort B, Acharya K, Bergen A, Brunetti-Pierri N, Buijs M, et al. A mini-review on the international gyrate atrophy symposium 2023: More than meets the eye. Focus on outstanding research questions. Mol Genet Metab. 2024;143(4):108609. doi:10.1016/j.ymgme.2024.108609.
82. İşler-Soylu E, Zubarioglu T, Uygur E, Aras-Çöl T, Babazade-Aghakishili H, Çalışgan K, et al. Managing Pregnancy in Inherited Metabolic Disorders: Experience From a Single Tertiary Metabolic Center. J Obstet Gynaecol Res. 2026;52(8):e70419. doi:10.1111/jog.70419.
83. Bird's Eye View Consortium. Gyrate atrophy of the choroid and retina [portal do consórcio neerlandês]. Amsterdam: Amsterdam UMC. Available from: https://gyrateatrophy.nl/ [acedido 2026 Out 28].
84. Conquering Gyrate Atrophy [organização de doentes]. Available from: https://www.conqueringgyrateatrophy.org/ [acedido 2026 Out 28].