Atresia Esofágica, Fístula Traqueoesofágica e Síndrome de Megabexiga-Microcólon-Hipoperistaltismo Intestinal (MMIHS)

Duas malformações neonatais do tubo digestivo com abordagem genética distinta: a atresia esofágica com ou sem fístula traqueoesofágica, maioritariamente esporádica e multifatorial, com causas cromossómicas e sindrómicas a excluir; e a síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistaltismo intestinal, forma congénita grave da classe das miopatias viscerais (ACTG2, MYH11, MYLK, LMOD1, MYL9, PDCL3, ATP2B4).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As síndromes relacionadas (associação VACTERL, síndrome CHARGE, síndrome de Feingold, anemia de Fanconi, síndrome de Opitz G/BBB, doença de Hirschsprung, aortopatias hereditárias) entram nas tabelas de causas e de diagnóstico diferencial.

ERN designa as redes europeias de referência: ERNICA, para as anomalias congénitas e hereditárias raras, incluindo as digestivas, e eUROGEN, para as doenças urogenitais raras e complexas [7, 16]. A prevalência da miopatia visceral não está validada pela Orphanet; as estimativas agregadas apontam para cerca de 1 caso por 400 000 nados-vivos, e para cerca de 1 por 60 000 na pseudo-obstrução intestinal crónica pediátrica no seu conjunto [13, 28]. A MMIHS tem 230 casos descritos na Orphanet, com prevalência pontual inferior a 1 por 1 000 000 [12].

Em França, a AE tem um protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS) de dezembro de 2018, coordenado pelo centro de referência das afeções crónicas e malformativas do esófago (CRACMO, Lille) na rede nacional de doenças raras abdominotorácicas (FIMATHO) [6]. A pseudo-obstrução intestinal crónica pediátrica, incluindo a MMIHS, tem um PNDS de novembro de 2021, coordenado pelo centro de referência das doenças raras digestivas (MaRDi, Hospital Robert-Debré, Paris) na mesma rede [29].

1. Introdução

1.1. Duas entidades da cirurgia neonatal com abordagens genéticas diferentes

A atresia esofágica (AE) é uma interrupção da continuidade do esófago, com ou sem comunicação persistente com a traqueia, a fístula traqueoesofágica (FTE) [3, 30]. A síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistaltismo intestinal (MMIHS, do inglês megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome), também chamada síndrome de Berdon, define-se pela tríade de megabexiga (distensão vesical sem obstrução mecânica), microcólon e hipoperistaltismo intestinal [15]. As duas apresentam-se ao cirurgião pediátrico no período neonatal com intolerância alimentar, polidrâmnio ou distensão abdominal, mas a pergunta genética é diferente: na AE trata-se de excluir uma causa cromossómica ou uma síndrome monogénica numa malformação que, na maioria dos casos, é esporádica e multifatorial [1, 31]; na MMIHS trata-se de identificar uma doença monogénica do aparelho contrátil do músculo liso visceral, cujo genótipo condiciona o prognóstico, o aconselhamento e a decisão de evitar cirurgias abdominais desnecessárias [14, 32].

1.2. Atresia esofágica: descrição histórica e marcos cirúrgicos

O primeiro caso de AE documentado com autópsia foi registado por Thomas Gibson em 1697, num lactente que tentava engolir com avidez e regurgitava pela boca e pelo nariz com engasgamento [30]. Thomas Hill descreveu em 1840 um segundo caso, o primeiro com uma anomalia associada, um ânus imperfurado [30]. Thomas Holmes admitiu em 1869 a possibilidade de tratamento cirúrgico, embora o desaconselhasse, e Richter propôs em 1913 o plano que viria a vingar, a laqueação da fístula com anastomose dos topos esofágicos [30]. Lanman fez a primeira reparação extrapleural em 1936 e relatou em 1940 trinta operados, todos falecidos [30]. Leven e Ladd descreveram em 1939, de forma independente, os primeiros sobreviventes após reparação estadiada com substituição esofágica posterior, e Cameron Haight realizou em 1941 a primeira reparação primária com sucesso, numa lactente de 12 dias transportada 500 milhas até Ann Arbor, por via extrapleural, com laqueação da fístula e anastomose topo-a-topo, que sobreviveu apesar de fuga anastomótica e estenose [30]. A sobrevivência subiu para 57,6% em 113 lactentes tratados no início da década de 1950, e em meados da década de 1980 a mortalidade era inferior a 15%, com centros a referirem sobrevivências superiores a 90% [30].

1.3. Classificações anatómicas e prognósticas da atresia esofágica

A classificação de Vogt (1929), modificada por Ladd (1944) e por Gross (1953), continua em uso; Kluth publicou em 1976 um atlas com dez tipos principais e numerosos subtipos [30]. A descrição anatómica é preferível ao rótulo isolado, e os cinco tipos práticos têm frequências semelhantes em duas séries que usam definições ligeiramente diferentes [3, 30]. O Oxford Desk Reference ilustra-os num esquema adaptado de Stevenson e Hall [9].

O PNDS francês usa a numeração de Ladd, em que o tipo III (fístula entre o topo inferior e a traqueia) corresponde a 85–90% dos casos e tem o melhor prognóstico e o tratamento mais padronizado, e em que o tipo IV inclui as fístulas carinais [6]. O mesmo protocolo distingue, independentemente do tipo anatómico, as formas com anastomose possível de imediato das formas de intervalo longo (long defect), com anastomose primária impossível, definidas por um grupo internacional de consenso em 2017 [6].

Waterston propôs em 1962 uma classificação prognóstica baseada no peso ao nascer, na pneumonia e nas anomalias associadas; na série do Great Ormond Street Hospital de 1951–1959 (113 lactentes), a sobrevivência foi de 95% no grupo A (peso superior a 2500 g e bem), de 68% no grupo B (1800–2500 g e bem, ou peso superior com pneumonia moderada e anomalia) e de 6% no grupo C (peso inferior a 1800 g, ou pneumonia grave com anomalia grave) [30]. A classificação de Spitz substituiu-a: grupo I, peso superior a 1500 g sem cardiopatia major; grupo II, peso inferior a 1500 g ou cardiopatia major; grupo III, ambos [30]. Define-se cardiopatia major como cardiopatia cianótica que exigiu cirurgia paliativa ou corretiva, ou acianótica com tratamento de insuficiência cardíaca; a sobrevivência por grupo passou de 97%, 59% e 22% na década de 1980 para 98%, 82% e 50% na experiência posterior do mesmo centro [30].

1.4. Associações, nomenclatura e reclassificação etiológica da atresia esofágica

Quan e Smith reconheceram em 1973 a associação não aleatória de defeitos vertebrais, atresia anal, FTE com AE e displasia radial e renal, com o acrónimo VATER, depois alargado a VACTERL com a inclusão das anomalias cardíacas e dos membros [33, 34]. Uma associação designa a tendência de certas malformações a ocorrerem juntas com frequência superior ao acaso, sem constituírem uma síndrome, e não é por si um diagnóstico [34]; o OMIM mantém-na como entrada fenotípica sem base molecular (%192350) [35]. A identificação de genes como MYCN (síndrome de Feingold), SOX2 (síndrome anoftalmia-esofágica-genital) e CHD7 (síndrome CHARGE) mostrou que uma fração das AE tem causa monogénica [36]; a haploinsuficiência de MYCN foi ligada à síndrome de Feingold em 2005 e a de EFTUD2 à AE sindrómica em 2012 [37, 38], e o OMIM mantém a AE/FTE como entrada fenotípica sem gene, com riscos de recorrência compatíveis com herança multifatorial fora das causas cromossómicas, monogénicas ou teratogénicas (Van Staey 1984, 76 casos familiares em 33 genealogias) [1]. O capítulo do GeneReviews dedicado à AE/FTE foi retirado em 20 de abril de 2023, por não refletir o uso atual dos testes genéticos, e fica como referência histórica [3].

1.5. MMIHS: descrição fundadora e descoberta molecular

Berdon e colaboradores descreveram em 1976 cinco recém-nascidas com obstrução do delgado, microcólon e bexiga gigante, sem causa orgânica de obstrução, cujo tubo digestivo não funcionou após derivação; duas morreram no pós-operatório, duas viveram alguns meses com nutrição parentérica central e uma morreu aos 34 meses [39]. As peças mostraram abundância de células ganglionares e comprimento conjunto do delgado e do cólon de um terço do normal, e o hipoperistaltismo foi refratário aos fármacos [39]. A causa permaneceu desconhecida até 2014, quando Wangler e colaboradores identificaram, por sequenciação de exoma seguida de Sanger, variantes missense heterozigóticas em ACTG2 em 15 doentes não relacionados, 10 aparentemente de novo, e encontraram as mesmas variantes a segregar em famílias com pseudo-obstrução intestinal, o que definiu um espetro de doença do músculo liso visceral [40]. Uma família finlandesa de três gerações com miopatia visceral tinha já sido explicada pela variante ACTG2 NM_001615.4:c.442C>A p.(Arg148Ser) (Lehtonen 2012) [11]. Seguiram-se as formas recessivas por MYH11 (2015), LMOD1 e MYLK (2017), MYL9 (2018) e PDCL3 (2020) [23, 41–44].

1.6. Nomenclatura e classificações em vigor da MMIHS e das miopatias viscerais

A MMIHS é a expressão neonatal mais grave de um espetro chamado miopatia visceral, que inclui a pseudo-obstrução intestinal crónica (CIPO) miopática e a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso (MSMDS) [14, 45]. O OMIM numera as formas por gene: MMIHS1 (MYLK, AR), MMIHS2 (MYH11, AR), MMIHS3 (LMOD1, AR, ligação provisória), MMIHS4 (MYL9, AR, ligação provisória) e MMIHS5 (ACTG2, AD); a miopatia visceral 1 (VSCM1) corresponde a ACTG2 e a miopatia visceral 2 (VSCM2) a variantes heterozigóticas de MYH11 [10, 11, 17–21]. O espetro ACTG2 é um só, repartido em duas entradas apenas pela gravidade [10]. A Orphanet classifica a pseudo-obstrução intestinal miopática como subtipo etiológico (ORPHA:104077), ao lado da MMIHS (ORPHA:2241) e da miopatia visceral familiar (ORPHA:2604) [12, 13, 46]. O GeneReviews desaconselha o termo genérico «miopatia visceral oca» como sinónimo da miopatia visceral por ACTG2, porque abrange fenótipos de outros genes, como ACTA2, e lembra que a sequência prune belly também se chama síndrome de Eagle-Barrett [14]. A Sociedade Europeia de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN) recomendou em 2018 que a CIPO da criança seja considerada entidade distinta da do adulto e designada pseudo-obstrução intestinal pediátrica (PIPO), definida por pelo menos dois de quatro critérios: medida objetiva de neuromiopatia (manometria, histologia ou trânsito), ansas de delgado dilatadas recorrentes ou persistentes com níveis hidroaéreos, alteração genética ou metabólica definitivamente associada, e incapacidade de manter nutrição ou crescimento por via oral [47]. A MMIHS é uma das formas de PIPO de início neonatal [47].

O PNDS francês de 2021 define a POIC (sigla francesa da pseudo-obstrução intestinal crónica) como episódios oclusivos recorrentes sem obstáculo anatómico, por dismotilidade digestiva que pode atingir o músculo liso (miopatia), o sistema nervoso entérico (neuropatia) ou as células intersticiais de Cajal (mesenquimopatia), e aceita como equivalentes internacionais CIPO, PIPO, pseudo-obstrução intestinal neonatal (NIPO) e MMIHS [29]. Classifica as formas em quatro grupos: primárias sem causa demonstrada (as mais frequentes na criança), secundárias a doença subjacente (esclerodermia, encefalopatia mitocondrial, fármacos), sindrómicas e de «genética específica», familiares, com herança autossómica dominante (SOX10), recessiva (RAD21, L1CAM, SGO1, TYMP, POLG) ou ligada ao X (FLNA) [29]. O consenso Delphi do protocolo aprovou que uma doença de Hirschsprung operada com dismotilidade residual não se designe POIC (83,7%) e que toda a associação microcólon-megabexiga neonatal seja tratada como POIC até prova em contrário, embora não seja patognomónica (87,8%) [29].

1.7. Delimitação do âmbito

O âmbito abrange a AE e a FTE como malformação com classe etiológica (tabela de causas cromossómicas, sindrómicas e teratogénicas) e a MMIHS como classe genética uniforme (tabela de todos os genes, com aprofundamento de ACTG2, MYH11 e das formas recessivas). Entram apenas no diagnóstico diferencial: associação VACTERL, síndrome CHARGE, síndrome de Feingold, anemia de Fanconi, síndrome de Opitz G/BBB, microftalmia e anoftalmia, incluindo SOX2, síndromes 22q11.2, trissomias 21 e 18, síndrome de Treacher Collins e disostose mandibulofacial com microcefalia, heterotaxia, doença de Hirschsprung, atresias intestinais e aortopatias hereditárias com MYH11, MYLK e ACTA2.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia da atresia esofágica e mecanismos gerais

A FTE resulta de uma divisão incompleta da porção cranial do intestino anterior em componente respiratório e esofágico, entre os 23 e os 28 dias pós-conceção [9]. Os mecanismos das atresias do tubo digestivo são heterogéneos e incluem doenças monogénicas, teratogénios, disrupção vascular e deformação [9]. A AE/FTE não sindrómica é considerada multifatorial, com concordância em gémeos de cerca de 2,5% (Robert 1993) [3], e é duas a três vezes mais frequente em gémeos [30]. As formas familiares documentadas incluem transmissão de mãe a filho após correção cirúrgica (Engel 1970), irmãos afetados e pares pai-filha, que o OMIM interpreta como compatíveis com um modelo multifatorial [1].

2.2. Arquitetura genética da atresia esofágica

O primeiro estudo de associação de genoma completo (GWAS) da AE/FTE, com 764 doentes e 5778 controlos europeus, identificou três loci com significado genómico: 10q21 no gene CTNNA3 (p = 2,11×10⁻⁸; odds ratio [OR] 3,94; intervalo de confiança [IC] 95% 3,10–5,00), 16q24 junto ao agrupamento FOXF1/FOXC2/FOXL1 (as variantes raras de FOXF1 causam a ACDMPV) (p = 2,25×10⁻¹⁰; OR 1,47; IC 95% 1,38–1,55) e 17q12 junto a HNF1B (p = 3,35×10⁻¹⁶; OR 1,75; IC 95% 1,64–1,87) [48]. A hereditabilidade estimada a partir de polimorfismos foi de cerca de 37% ± 14%, e a AE mostrou-se menos poligénica do que outras doenças complexas [48]. Num estudo de exoma de 45 trios sem história familiar (13 isolados e 32 não isolados), houve excesso de variantes missense deletérias de novo (1,57 vezes a taxa de fundo; 2,55 vezes em genes constrangidos, p = 0,003), uma variante frameshift de novo em EFTUD2, e 15 das 19 missense de novo situavam-se em genes-alvo putativos de EFTUD2 ou de SOX2 (3,34 vezes o esperado, p = 7,2×10⁻⁵); os autores estimaram que 33% dos doentes podem dever-se a variantes de novo deletérias e propuseram APC2, AMER3, PCDH1, GTF3C1, POLR2B, RAB3GAP2 e ITSN1 como candidatos [49]. Numa coorte de Roterdão, a causa genética foi identificável em 11–12% dos doentes, e a recorrência familiar é de cerca de 1% [31].

2.3. Causas cromossómicas e variações do número de cópias

As anomalias cromossómicas ocorrem em cerca de 6–10% dos doentes com AE/FTE (Felix 2007; Brosens 2014a) [3, 50]. A AE/FTE existe em cerca de 25% dos fetos e recém-nascidos com trissomia 18 e em 0,5–1,0% dos indivíduos com trissomia 21, e foi descrita na trissomia 13 e na trissomia X [3]. Na trissomia 21, as anomalias gastrointestinais ocorrem em 12% e incluem FTE, atresia duodenal, onfalocelo, estenose pilórica, pâncreas anular, doença de Hirschsprung e ânus imperfurado [51]; na trissomia 18, a FTE figura entre as anomalias associadas [52]. Entre as alterações estruturais recorrentes, as duplicações de 3p25-pter e 5q34-qter e as deleções de 2q37.2-qter, 4q35-qter, 5p15-pter, 6q13-q15, 14q32.3-qter e 17q22-q23 sugerem genes sensíveis à dose; as deleções de 13q34-qter e 22q11 associam-se a AE com fenótipo VACTERL [3]. Uma deleção intersticial 46,XY,del(17)(q22q23.3) de novo foi descrita numa criança com AE e FTE, cardiopatia e dismorfia, falecida aos 3,5 meses [1]. A AE é também uma anomalia ocasional da duplicação 22q11.2 [53] e da deleção 13q [54].

2.4. Causas monogénicas e sindrómicas da atresia esofágica

A tabela do capítulo retirado do GeneReviews atribui herança autossómica recessiva à síndrome AEG, à síndrome CHARGE e à síndrome de Feingold; as entradas do OMIM, os textos específicos do GeneReviews e o Oxford Desk Reference indicam herança autossómica dominante, e é esta a que se adota [3, 9, 59, 62, 66]. A síndrome de Feingold 2 (OMIM 614326) deve-se a microdeleções germinativas de 13q31.3 em doentes com o fenótipo esquelético da síndrome de Feingold sem variante em MYCN (de Pontual 2011) [77]. A exoma clínica de 67 indivíduos com AE/FTE e outras malformações identificou ainda variantes em TCF4 (síndrome de Pitt-Hopkins), NRXN1, FANCA, FANCB e FANCC [78], e numa coorte espanhola surgiu uma variante provavelmente patogénica de HNRNPH1 (perturbação do neurodesenvolvimento, OMIM 620083) [79]. A AE é anomalia ocasional noutras síndromes e sequências: espetro óculo-aurículo-vertebral, complexo OEIS (onfalocelo, extrofia da cloaca, ânus imperfurado, defeitos espinhais), malformação do septo urorretal, complexo microgastria-redução de membros, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Apert (anomalias gastrointestinais em 1,5%), hipoplasia cartilagem-cabelo, síndrome de Beals e holoprosencefalia [80–88]. Na displasia frontometafisária ligada ao FLNA (ganho de função), a evolução dos rapazes afetados inclui doença obstrutiva das vias aéreas, malformação da árvore traqueobrônquica e uropatia obstrutiva congénita (em pelo menos 25%), e foram descritas AE com FTE e cardiopatias congénitas [89].

2.5. Teratogénios e fatores maternos

O carbimazol e o metimazol associam-se a maior incidência de AE/FTE [9]. A embriopatia por metimazol/carbimazol (o carbimazol converte-se em metimazol após absorção) inclui AE, FTE, aplasia cutis do couro cabeludo, atresia coanal, atelia, fendas palpebrais curtas e atraso do desenvolvimento em 60%; a janela crítica proposta situa-se entre a 3.ª e a 9.ª semana de gestação, e entre quatro mortes até aos 3 meses, três ocorreram após cirurgia de AE/FTE [90]. O micofenolato de mofetil, teratogénio major, provoca um fenótipo semelhante ao da síndrome CHARGE com fenda labiopalatina, atresia do canal auditivo externo e AE/FTE [91, 92]. A diabetes materna foi sugerida como fator de risco para associação VACTERL (Castori 2008) [3, 34].

Para os fatores ambientais em geral (paridade, idade materna e paterna, etnia, drogas, herbicidas, inseticidas, tabaco, álcool, obesidade, nível socioeconómico, diabetes), a revisão em que se apoia o PNDS francês só encontrou associações fracas a moderadas, sem demonstração de relação direta com a AE [6].

2.6. Do ponto de vista celular: o aparelho contrátil do músculo liso visceral

As formas monogénicas de miopatia visceral atingem proteínas do aparelho contrátil do músculo liso: a actina γ-2 entérica (ACTG2), a actina α do músculo liso (ACTA2), a cadeia pesada de miosina 11 (MYH11), a cinase da cadeia leve da miosina (MYLK), a leiomodina 1 (LMOD1), a cadeia leve reguladora da miosina 9 (MYL9) e a filamina A (FLNA) [28]. A MYH11 puxa os filamentos de actina para gerar força; a MYLK fosforila a subunidade reguladora MYL9 e ativa os ciclos de pontes cruzadas; a LMOD1 nucleia filamentos de actina e a FLNA estabelece ligações cruzadas entre eles [28]. A consequência funcional é a perda da força contrátil do detrusor e do músculo liso intestinal, com bexiga acontrátil, obstrução intestinal não mecânica e cólon de pequeno calibre por desuso fetal [14]. O ARN longo não codificante CARMN, o mais expresso nas células musculares lisas viscerais, ativa o complexo SRF/miocardina; a sua deleção em ratinho provoca pseudo-obstrução letal com redução de genes contráteis como MYLK, e a hipótese de que variantes de CARMN expliquem CIPO idiopática está por testar em doentes [28].

2.7. ACTG2: gene, mecanismo e espetro de variantes

O ACTG2 (2p13.1) codifica a actina γ-2 entérica, uma das seis isoformas de actina, expressa nas células musculares lisas dos tratos intestinal e urogenital [14, 93]. As proteínas alteradas interferem com a polimerização dos filamentos e com a contração, e podem agregar-se; ensaios in vitro apoiam um mecanismo de ganho de função, e a variante p.Arg257Cys incorpora-se mal nos feixes de actina de células musculares lisas intestinais [14]. Treze das 18 argininas da proteína são codificadas por codões CGX num dinucleótido CpG, ponto quente de transições C>T; variantes em cinco destas argininas (p.Arg40, p.Arg63, p.Arg178, p.Arg211 e p.Arg257) representam 75% (67/85) das variantes patogénicas descritas [14]. Numa coorte de 53 famílias com miopatia visceral, o rendimento molecular foi de 64% (34/53), 97% dos quais (33/34) por ACTG2, e as missense nas cinco argininas CpG explicaram 49% (26/53) da doença [94]. Não se descreveram deleções ou duplicações de exões, e não há fenótipos alélicos conhecidos [14]. As variantes mais citadas, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select, são as seguintes [14, 32, 95].

A tabela do Fórum Internacional de Miopatia Visceral de 2024 descreve c.632G>A como «p.R211G»; o VariantValidator confirma que a consequência é p.(Arg211Gln) [28, 95]. Na literatura mais antiga, a variante da família finlandesa surge como R148S [11].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade de ACTG2

Na coorte de Assia Batzir, os maus desfechos (dependência de nutrição parentérica total, morte ou transplante) foram invariavelmente devidos a uma das variantes de arginina, com um gradiente de gravidade p.Arg178 > p.Arg257 > p.Arg40, e os casos sem variante em ACTG2 tiveram doença mais restrita e desfecho mais favorável [94]. Os 17 probandos com variantes em p.Arg178 tiveram mau desfecho, todos dependentes de nutrição parentérica e pelo menos um com transplante multiorgânico [14]. Na coorte de Tübingen (14 doentes com ACTG2), as variantes p.Pro39Arg e p.Arg40His associaram-se a desfecho favorável, sem ostomia nem nutrição parentérica (3/3, contra 0/11 com p.Arg63, p.Arg178 ou p.Arg257; p = 0,003), e a menos colelitíase (0/3 contra 8/11; p = 0,027) [32]. No Reino Unido, as variantes em p.Arg257 e p.Pro113Arg (NM_001615.4:c.338C>G) associaram-se a melhor tolerância entérica, e dois doentes com p.Arg178Cys e p.Arg178Leu morreram de falência hepática em lista de espera para transplante multivisceral [28]. A gravidade é maior nos probandos com variante de novo do que nas famílias com variante herdada, em que alguns membros têm MMIHS e outros, com a mesma variante, fenótipos ligeiros [14]. A penetrância parece completa, porque nenhum heterozigótico conhecido está totalmente assintomático, mas a expressividade varia dentro da família: um jovem finlandês de 19 anos tinha apenas dor abdominal episódica ligeira, e um adulto vivia com o diagnóstico de «cólon espástico» e síndrome do intestino irritável sem cirurgia [14]. O Oxford Desk Reference refere penetrância incompleta [45]; a divergência explica-se provavelmente por portadores com sintomas mínimos que passam por não afetados, e uma carta de 2026 descreveu uma portadora cuja única manifestação foi atonia uterina [97].

2.9. ACTG2: herança dominante e recessiva

A miopatia visceral por ACTG2 é tipicamente autossómica dominante [14]. Numa coorte de 26 probandos com pais testados, 19 (~73%) tinham variante de novo e 7 (~27%) herdaram-na de um progenitor afetado; o mosaicismo parental somático e gonadal foi descrito em duas famílias [14]. Foi também descrita herança recessiva aparente: dois irmãos com pseudo-obstrução e megabexiga, com variantes bialélicas e pais heterozigóticos assintomáticos (Matera 2021), cuja causalidade o GeneReviews considera ainda não demonstrada [14, 98]. Na coorte pediátrica francesa de 2016–2024 (dados não publicados apresentados no Fórum de 2024), 36 de 38 variantes eram de novo ou dominantes e duas tinham transmissão recessiva [28]. Os dois padrões coexistem, e o recessivo é minoritário.

2.10. MYH11: um gene, três apresentações e dois padrões de herança

O MYH11 (16p13.11) codifica a cadeia pesada da miosina do músculo liso [99]. Em heterozigotia causa doença aórtica torácica hereditária com canal arterial persistente (Zhu 2006) [26, 100]. Em homozigotia ou heterozigotia composta causa MMIHS2 (AR): o primeiro doente foi um rapaz argelino de pais consanguíneos, homozigótico para NM_002474.3:c.3598A>T p.(Lys1200Ter), com megabexiga e oligoâmnio grave no pré-natal, fenótipo prune belly, anúria, hipoplasia pulmonar e ausência de eliminação de mecónio [18, 41]. O GeneReviews reúne 7 pessoas com MMIHS por MYH11, uma com sobreposição com a sequência prune belly e outra com sobreposição com a MSMDS [15]. No Reino Unido, uma criança com MMIHS era heterozigótica composta para uma deleção do gene inteiro e para uma variante missense publicada como c.2366G>A p.R789G, ambas herdadas de pais saudáveis [28]. A numeração c.2366G>A só é compatível com o transcrito NM_001040113.2, em que codifica p.(Arg789Gln), e corresponde no transcrito MANE a NM_002474.3:c.2345G>A p.(Arg782Gln); a designação proteica publicada é incoerente com a nucleotídica. Em heterozigotia, variantes de MYH11 causam também miopatia visceral 2 (VSCM2, AD): numa família de três gerações com 13 afetados (7 vivos e 6 falecidos, 5 com megabexiga), uma deleção de 1 pb segregava com pseudo-obstrução e as aortas eram normais (Dong 2019); noutra família (pai e quatro filhos), uma inserção de 2 pb causava sobretudo doença esofágica, com hérnia do hiato, refluxo grave, esofagite e estenose (Gilbert 2020) [19]. A ligação de MYH11 à miopatia visceral tem evidência limitada fora destas famílias [19].

2.11. Formas recessivas por MYLK, LMOD1, MYL9 e PDCL3 e forma dominante por ATP2B4

A tabela reúne os genes da MMIHS segundo o GeneReviews, com a numeração OMIM confirmada nas entradas oficiais [10, 15, 17, 18, 20, 21].

Na MMIHS1, o GeneReviews descreve ausência de disfunção do músculo liso vascular, apesar de variantes heterozigóticas de MYLK causarem dissecção aórtica [15, 43]. A LMOD1 nucleia filamentos de actina e a sua perda reduz a actina filamentosa e a contratilidade do músculo liso intestinal; o caso índice foi uma rapariga neerlandesa de pais consanguíneos, homozigótica para um codão de terminação prematuro [20, 42]. Na MMIHS4, os primeiros doentes foram dois irmãos brasileiros de pais consanguíneos, com megabexiga e hidronefrose pré-natais e fenótipo prune belly, homozigóticos para uma deleção que inclui o último exão de MYL9; o irmão morreu de insuficiência renal [21, 44]. Uma segunda criança, de 3 anos, com hidronefrose bilateral pré-natal, megabexiga, pseudo-obstrução e midríase congénita, era heterozigótica composta para uma deleção do exão 4 e uma variante de splicing [104]. Em PDCL3, dois fetos irmãos eram heterozigóticos compostos para NM_024065.5:c.[143_144del];[380G>A], p.[(Tyr48Ter)];[(Cys127Tyr)], com ausência de expressão do transcrito por decaimento mediado por mutações nonsense [23]. A deteção destas formas recessivas exige análise de variação do número de cópias, porque deleções intragénicas e do gene inteiro fazem parte do espetro [15, 28].

2.12. ACTA2 e a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso

A variante de novo p.Arg179His do gene ACTA2 (MIM 102620; NM_001613.4:c.536G>A, NC_000010.11:g.88941309C>T) causa uma síndrome de disfunção do músculo liso em todo o organismo, com doença aórtica e cerebrovascular, pupilas dilatadas fixas, bexiga hipotónica, má rotação, hipoperistaltismo intestinal e hipertensão pulmonar [95, 105, 106]. Todos os doentes apresentam no início da infância lesões cardiovasculares congénitas com cirurgia, canal arterial persistente em 91% e hipoplasia do arco, coartação ou janela aortopulmonar em 9%, e a midríase congénita fixa é comum a todos os portadores de variantes em p.Arg179 [26]. A recorrência desta variante pode refletir enviesamento de recrutamento pelo fenótipo característico, e não um motivo mutável identificável na sequência [26]. A sequência prune belly pode associar-se à MSMDS, e a MSMDS distingue-se da MMIHS pela midríase, pelas alterações vasculares e pela ausência de microcólon [14, 15, 107].

2.13. Outros genes do diferencial genético da miopatia visceral

O recetor muscarínico M3 (CHRM3, 1q43) causa, em homozigotia para uma variante frameshift, uma malformação vesical familiar com fenótipo semelhante ao prune belly (AR) [107, 108], que o Oxford Desk Reference menciona a propósito do microcólon-megabexiga [109]. CHRNA3 associa-se a anomalias congénitas do rim e das vias urinárias com disfunção autonómica (AR); HPSE2 e LRIG2 causam a síndrome urofacial de Ochoa (AR); FLNA causa pseudo-obstrução ligada ao X; RAD21 causa a síndrome de Mungan (AR; esófago de Barrett, megaduodeno, cardiopatia); SGO1 causa disritmia auricular e intestinal crónica (AR); e TYMP causa a encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE; AR) [14, 45]. A MNGIE manifesta-se habitualmente na adolescência ou no início da idade adulta, com dismotilidade gastrointestinal (disfagia, saciedade precoce, náuseas e vómitos pós-prandiais, distensão, obstipação, diarreia ou episódios repetidos de pseudo-obstrução), caquexia grave, ptose ou oftalmoplegia, miopatia proximal, neuropatia periférica desmielinizante e leucoencefalopatia na RM, em geral pouco sintomática; o défice de timidina fosforilase desequilibra os nucleósidos intramitocondriais e leva a deleções múltiplas e depleção do ADN mitocondrial, e variantes de POLG, RRM2B, MT-TL1 e MT-TV produzem fenótipos semelhantes, com pseudo-obstrução e neuropatia [110]. A pseudo-obstrução surge também na síndrome de duplicação de MECP2 (Xq28): nos rapazes, hipotonia infantil precoce, défice intelectual grave sem linguagem, convulsões, espasticidade e infeções respiratórias recorrentes com problemas de motilidade gastrointestinal; a duplicação é quase sempre herdada de mães portadoras assintomáticas por inativação do X extremamente enviesada e explica cerca de 2% dos rapazes com défice intelectual grave, e as duplicações distais de Xq28 cuja região crítica inclui MECP2 e FLNA acrescentam anomalias genitais e encerramento precoce das fontanelas e da sutura metópica [111, 112]. Numa coorte francesa de 130 adultos com CIPO, o diagnóstico genético foi alcançado em 58% (65/112), com ACTG2 (29), MYH11 (9) e TYMP (9) como genes mais frequentes [113]. O PNDS francês da POIC pediátrica reúne as formas de genética específica [29]:

O mesmo protocolo descreve, para a MNGIE, início possível aos 5 meses mas diagnóstico habitual por volta dos 18 anos, dismotilidade grave como manifestação reveladora em 45–67%, diagnóstico bioquímico pela atividade da timidina fosforilase leucocitária muito diminuída, biópsia muscular com fibras vermelhas rasgadas e défice de citocromo c oxidase, confirmação pelo estudo de TYMP (22q13.33) e transplante de medula óssea como tratamento que parece evitar a morte na 3.ª ou 4.ª década; a forma por POLG não tem leucoencefalopatia [29]. As doenças mitocondriais representam cerca de 20% das CIPO do adulto, com início médio aos 30 anos e predomínio feminino, e têm pior evolução nutricional do que as restantes, mesmo em nutrição parentérica [29].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência e o que cada uma mede

As coortes de referência diferem na população, na época e no desfecho medido, o que limita a comparação direta dos seus números.

3.2. Atresia esofágica: apresentação neonatal

Os lactentes com AE apresentam-se logo após o nascimento com secreções orais abundantes, tosse, engasgamento, cianose, vómito ou dificuldade respiratória [3], e a AE é incompatível com a deglutição sem cirurgia [9]. Na AE isolada sem fístula ou com fístula apenas proximal não há ar no estômago, e a radiografia mostra um abdómen sem gás [3, 30]. A FTE isolada (tipo H) produz uma tríade de engasgamento e cianose durante a alimentação, infeções respiratórias baixas recorrentes e distensão abdominal; os sintomas existem desde o nascimento mas podem ser intermitentes e de intensidade variável, o diagnóstico exige elevado índice de suspeição, e nem a radiologia nem a broncoscopia são infalíveis [9].

3.3. Anomalias associadas

Mais de metade dos lactentes com AE tem uma ou mais anomalias adicionais, distribuídas pelos sistemas cardiovascular (29%), anorretal (14%), genitourinário (14%), gastrointestinal (13%), vertebral e esquelético (10%), respiratório (6%) e genético (4%) [30]. As anomalias são mais frequentes na AE pura sem fístula (65%) e menos no tipo H (10%), e o arco aórtico direito ocorre em 2,5% [30]. No registo EUROCAT, metade dos casos tinha anomalias associadas [4], e apenas cerca de 45% das FTE são anomalias isoladas [9]. Na coorte de Valência, 55,2% tinham AE isolada e 44,8% AE complexa; entre as 91 anomalias associadas, predominaram as cardíacas (27,5%), as genitourinárias (19,8%) e as digestivas (13,2%), seguidas das vertebrais, dos membros e craniofaciais (8,8% cada), e 27,7% das AE complexas cumpriam critérios de VACTERL [79]. A diretriz da ESPGHAN e da Sociedade Norte-Americana de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (NASPGHAN) refere que cerca de 50% dos doentes têm outra anomalia gastrointestinal, a estenose hipertrófica do piloro em 7,5% (30 vezes a da população), a má rotação em 8,6–12,7%, a mucosa gástrica heterotópica em até 34% e o pâncreas heterotópico em 18,7% (contra 0,5% nos controlos) [117]. Numa série de 76 crianças, 18% tinham anomalias vasculares, sobretudo artéria subclávia direita aberrante (12%) e arco aórtico direito (6%) [117]. A estenose esofágica congénita coexiste em 3–47% (contra 1 em 25 000–50 000 nados-vivos na população) [117]. No registo nacional francês, base do PNDS de 2018, 50–60% das crianças com AE têm malformações de outros órgãos, com anomalias cardiovasculares em 33%, malformação anorretal em 10% e associação VACTERL em 23% [6]. Numa série de 158 doentes seguidos no centro de referência de Lille entre 2002 e 2014, a endoscopia identificou anomalias laringotraqueais associadas (fenda laríngea, paralisia de corda vocal, estenose subglótica) em 27% [6].

Na associação VACTERL, a série de 34 casos de Temtamy e Miller registou anomalias vertebrais em 90%, cardíacas em 75%, atresia anal em 50%, FTE com AE em 50%, anomalias renais em 53%, displasia radial em 50% e artéria umbilical única em 35% [34]; a fonte brasileira refere FTE com ou sem AE em 50–80% e atresia anal em 55–90% [118]. A associação VACTERL inclui uma forma com hidrocefalia.

3.4. Formas sindrómicas da atresia esofágica

Na síndrome de Opitz G/BBB, os defeitos laringotraqueoesofágicos vão da fenda laríngea e traqueoesofágica, na forma grave, à FTE ou à dismotilidade laringotraqueoesofágica, na forma ligeira; disfagia com aspiração recorrente, estridor, sibilância e choro rouco devem fazer suspeitar de um defeito potencialmente letal, mais grave nos rapazes [71, 119]. Na MFDM, a AE/FTE existe em cerca de 35%, tipicamente do tipo C, por vezes com traqueomalácia e fendas laringotraqueoesofágicas posteriores [68]. Na síndrome de Feingold 1, as atresias gastrointestinais exigem cirurgia imediata e são a principal preocupação médica [65]. Na anemia de Fanconi, as anomalias gastrointestinais incluem atresias esofágica, duodenal e jejunal, ânus imperfurado, FTE, pâncreas anular e má rotação [74].

3.5. Atresia esofágica: complicações após a reparação

A fuga anastomótica ocorre em 15–20% dos doentes, com disrupção major em um terço ou menos; a estenose anastomótica em 30–40%, a maioria com resposta a uma ou duas dilatações; a FTE recorrente em 5–14%; e o refluxo gastroesofágico (RGE) significativo em cerca de 40%, metade dos quais com necessidade de tratamento cirúrgico [30]. O RGE é a complicação gastrointestinal mais frequente (22–45%), quase universal na AE isolada, e a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) foi mais prevalente depois do primeiro ano (43%) do que antes (34%) [117]. Os sintomas pulmonares afetam 14–40% dos doentes: tosse (8–75%), sibilância (14–40%), dispneia (37%), bronquite (14–74%), infeções recorrentes (10–53%), bronquiectasias (até 17%), doença pulmonar restritiva (11–69%) e obstrutiva (38–50%), traqueomalácia (14–29%) e pneumonia (5–50%) [117]. A aspiração ou penetração direta durante a deglutição foi documentada em 47% [117]. A traqueomalácia corresponde a uma deficiência da cartilagem dos anéis traqueais com aumento da porção muscular transversal, que leva ao colapso expiratório da via aérea, da tosse ladrante às crises de apneia [30].

A disfagia afeta 21–84% das crianças e adolescentes operados; numa série de 69 doentes, 45% tinham disfagia aos 5 anos, 39% entre os 5 e os 10 anos e 48% após os 10 anos, e a manometria de alta resolução foi anormal em todos, com pressurização (15%), contrações distais isoladas (50%) ou aperistalse (35%) [117]. A esofagite eosinofílica (EoE) surgiu em 17% de 103 doentes numa revisão retrospetiva de biópsias [117]. Quanto à alimentação e ao crescimento, os alimentos sólidos foram introduzidos aos 12 meses de idade média (contra 4 meses nos controlos), 23% tinham história de impactação alimentar, 7% de 371 doentes estavam abaixo do percentil 5 de altura e peso a longo prazo, e, em 81 doentes com AE tipo C e idade média de 13,3 anos, 75% tinham índice de massa corporal normal, 16% obesidade e 9% desnutrição [117]. A síndrome de dumping pode ocorrer após anastomose primária, mesmo sem cirurgia antirrefluxo [117].

O PNDS francês resume a frequência e a idade de aparecimento das complicações a médio e longo prazo a partir da diretriz ESPGHAN-NASPGHAN [6]:

O protocolo sublinha que a dismotilidade esofágica é constante na AE e é um dos principais fatores de disfagia e de perturbação da oralidade alimentar [6].

3.6. Atresia esofágica na idade adulta

Desde o final da década de 1960, mais de 70% dos doentes (hoje mais de 90%) chegam à idade adulta [117]. A disfagia afeta 39–85% dos adultos, contra 2% dos controlos, e o RGE sintomático 34%, contra 8%, num estudo finlandês de 101 adultos com esófago nativo seguidos em média 36 anos (Sistonen) [117]. A esofagite endoscópica foi descrita em 8–58%, a histológica em 24–90% e o esófago de Barrett macroscópico em 6–31%, com metaplasia com células caliciformes em 4–12%, uma prevalência de Barrett pelo menos quatro vezes superior à da população [117]. Foram publicados oito casos de cancro esofágico (três adenocarcinomas e cinco carcinomas pavimentocelulares) entre os 20 e os 46 anos; na base de dados de Melbourne, quatro de 309 doentes com mais de 40 anos desenvolveram carcinoma pavimentocelular, uma incidência cumulativa 50 vezes a esperada, mas nenhum estudo com potência adequada mediu o risco [117]. Apenas 10% dos adultos estavam em tratamento adequado do RGE [117]. O argumentário do PNDS francês cita um estudo de 120 doentes dos 15 aos 19 anos com endoscopia e biópsias múltiplas do esófago distal, em que a metaplasia foi frequente e não se correlacionou com os sintomas, o que fundamenta a vigilância endoscópica sistemática [6]. O mesmo protocolo considerava em 2017 que a qualidade de vida não era analisável na literatura, com estudos pequenos e monocêntricos a mostrar alteração, e refere a validação europeia de uma escala de qualidade de vida específica da AE [6]. Nos adultos com VACTERL, a reparação da FTE deixa disfagia, engasgamento, refluxo, doença reativa das vias aéreas e traqueomalácia [34].

3.7. MMIHS: apresentação pré-natal e neonatal

A MMIHS pode ser suspeitada no pré-natal pela megabexiga, e os recém-nascidos apresentam-se pouco depois do nascimento com sinais de obstrução intestinal e vesical: distensão abdominal por bexiga maciçamente dilatada sem obstrução mecânica, com ou sem ansas dilatadas, vómito bilioso, ausência de eliminação de mecónio e incapacidade de urinar espontaneamente, com necessidade de cateterização [15]. Na ESPGHAN, a distensão por bexiga obstruída pode preceder os sintomas intestinais, que surgem de dias a 12 meses depois [47]. A eliminação de mecónio logo após o nascimento não exclui o diagnóstico, porque o hipoperistaltismo pode ser parcial ou progressivo no período neonatal [96]. O microcólon designa um cólon de pequeno calibre, mas não curto, atribuído ao desuso durante a vida fetal por obstrução funcional proximal, sem critérios radiológicos definidos [14]. No PNDS francês, os sintomas da POIC surgem no primeiro mês de vida em 50% das crianças e antes de 1 ano em 80%, e as restantes revelam-se nas duas décadas seguintes; no pré-termo, a doença confunde-se com a imaturidade motora, porque os complexos motores migratórios maduros só surgem por volta das 34–35 semanas de gestação [29]. Na MMIHS, a própria obstrução urinária pode causar a distensão abdominal, e os sintomas digestivos podem surgir só nos meses seguintes; qualquer recém-nascido operado de má rotação que continua a vomitar e em suboclusão deve fazer suspeitar de POIC [29]. Nas formas de início tardio, os episódios são intermitentes, com intervalos livres, e podem ser desencadeados por infeções, emoções ou anestesia; o predomínio cólico dá obstipação muito grave (uma dejeção a cada 7 a 15 dias), e foram descritas pancreatites recorrentes [29].

3.8. MMIHS: manifestações por sistema

Os doentes com ACTG2 e má rotação mantêm frequentemente sinais de obstrução depois da recuperação cirúrgica do procedimento de Ladd, e podem sofrer laparotomias repetidas por suposta má rotação ou aderências, com ressecção de segmentos dilatados [14]. A gravidade flutua ao longo do tempo no mesmo doente, com exacerbações desencadeadas por infeção, desnutrição, anestesia, cirurgia, obstrução mecânica parcial (disfunção da ostomia, aderências, vólvulo), dieta, alterações da microbiota e fármacos, e o sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO) é frequente [28]. No Reino Unido, entre 13 doentes com ACTG2 (início mediano ao 1.º mês), o vómito existia em todos, a distensão em 85%, a obstipação em 54% e o envolvimento urinário em 77%; a dismotilidade era pan-entérica em 6 e limitada ao estômago e delgado em 4 [28].

Nas seis séries pediátricas reunidas no PNDS francês (387 crianças com POIC), a distensão abdominal existia em 88%, o vómito em 69%, a obstipação em 54%, o atraso de crescimento em 31%, a diarreia em 24% e a disfagia em 3%, com denominadores que variam porque nem todas as séries registaram todos os sintomas [29]. O protocolo chama a atenção para a desidratação grave sem perdas exteriorizadas, por sequestro no lúmen, para a desnutrição silenciosa que o peso não revela, para o sobrecrescimento bacteriano, para a dismotilidade e a litíase vesiculares e, em cada crise, para as causas mecânicas que podem coexistir: má rotação (um terço dos casos), bridas pós-operatórias, vólvulo do ângulo esplénico ou do cólon e pinça aorto-mesentérica após desnutrição recente [29]. As biópsias vesicais mostram fibrose tanto nas formas neuropáticas como nas miopáticas e não ajudam ao diagnóstico etiológico [29].

3.9. Predomínio feminino

As raparigas representaram 70,6% dos 227 casos da revisão sistemática de 1976–2011 [114], 16 de 19 no inquérito japonês [115], 68% em Pittsburgh [116] e 62% em Tübingen, valor próximo dos 52,4% de outra revisão de 103 doentes citada pelos autores, que admitem enviesamento de notificação [32]. Na CIPO em geral, a distribuição por sexo é igual ou com ligeiro predomínio feminino (55% de 62 casos japoneses) [28]. O PNDS francês dá um sex ratio próximo de 1 para a POIC pediátrica no seu conjunto e cerca de 70% de raparigas na MMIHS [29].

3.10. História natural e doença tratada

Os dados anteriores ao diagnóstico molecular mostravam um prognóstico mau, muitas vezes fatal no primeiro ano, com sépsis, desnutrição e falência multiorgânica como causas de morte [15, 114]. A revisão de 1976–2011 registou uma sobrevivência de 19,7% (43/218), com o sobrevivente mais velho de 24 anos, e 12 transplantes multiviscerais [114]. A melhoria posterior reflete a doença tratada em centros especializados: sobrevivência de 12,6% (1976–2004) para 55,6% (2004–2011) [15], 63% e 57% a 5 e 10 anos no Japão (9 mortes por sépsis ou falência hepática em 19) [115], 100%, 100% e 86% a 5, 10 e 20 anos em Pittsburgh (1 morte em 25; 13 transplantados) [116] e 88% a longo prazo em Tübingen (3 mortes em 26) [32]. Nas famílias com variante dominante de ACTG2 e CIPO flutuante, há indivíduos que sobrevivem até idade avançada com desconforto gastrointestinal vitalício e episódios que levam a cirurgia e internamento [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

4.2. Pistas clínicas que apontam para causa genética na atresia esofágica

A história deve incluir irmão ou progenitor afetado, consanguinidade, idade materna, diabetes materna, exposição a teratogénios, polidrâmnio, parto pré-termo e gemelaridade ou perda precoce de um gémeo [9]. No exame, procuram-se sinais de trissomia 21 (hipotonia, sopro, fácies), onfalocelo, anomalias anorretais, hipoplasia radial ou do polegar (VACTERL, anemia de Fanconi), braquimesofalangia do 2.º e 5.º dedos com sindactilia dos pés (síndrome de Feingold), apêndices pré-auriculares (espetro óculo-aurículo-vertebral), orelhas displásicas e colobomas (síndrome CHARGE), opacidade da córnea (síndrome de Fryns), anoftalmia (síndrome AEG), hipertelorismo e hipospadias (síndrome de Opitz G/BBB) e microcefalia com hipoplasia mandibular e microtia (MFDM) [9, 69, 121]. Na anemia de Fanconi, a pigmentação anómala, o atraso de crescimento e a microcefalia reforçam a indicação para estudo de quebras cromossómicas [34].

4.3. Pistas que apontam para a MMIHS e para o gene

A midríase sugere MMIHS por MYL9; a midríase com disfunção do músculo liso vascular (aneurisma ou dissecção aórtica) sugere MYH11, e o canal arterial persistente neonatal com midríase fixa e doença cerebrovascular sugere ACTA2 p.Arg179 [15, 26]. Uma história familiar de MMIHS, disfunção vesical ou intestinal, CIPO, MSMDS, miopatias, neuropatias ou doença mitocondrial, a consanguinidade e as perdas fetais recorrentes orientam para causa genética e para o padrão de herança [15]. A ausência de história familiar não exclui uma forma dominante, porque a maioria das variantes de ACTG2 é de novo e os portadores podem ter sintomas ligeiros [14]. O PNDS francês pede, perante qualquer POIC, a pesquisa de sinais neuromusculares (envolvimento do músculo estriado), oculares (acomodação, oculomotricidade) e disautonómicos (vertigens, hipersudorese, alterações visuais), de surdez (SOX10; com ptose ou oftalmoplegia, sugere MNGIE), de sinais cutâneos de doença do tecido conjuntivo, de doença do nó sinusal ou de anomalias valvulares ou septais cardíacas e de sinais tumorais (feocromocitoma, tumores da crista neural da neoplasia endócrina múltipla tipo 2B, NEM2B, com carcinoma medular da tiroide) [29].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

Na suspeita de AE, um pediatra experiente deve estar presente no parto, num hospital com cuidados intensivos neonatais e ligação a cirurgia pediátrica, para minimizar a pneumonia de aspiração [9]. A intubação, quando inevitável, pode distender o estômago através da fístula, por vezes com necessidade de gastrostomia [3]. Depois da reparação, as crises cianóticas e os episódios breves resolvidos inexplicados (BRUE, antes ALTE) num lactente com AE são de alto risco e nunca se consideram «inexplicados»; exigem exclusão de estenose, fístula recorrente ou não diagnosticada, estenose congénita, anel vascular, fenda laríngea e aspiração [117]. A fuga anastomótica major apresenta-se nas primeiras 48 horas com pneumotórax hipertensivo [30]. Na PIPO, o início agudo de distensão e dor obriga a excluir vólvulo, cujo atraso diagnóstico pode levar a isquemia e perfuração [47]. Num recém-nascido com megabexiga pré-natal, a laparotomia exploradora deve ser adiada para evitar cirurgia desnecessária, e os níveis hidroaéreos podem faltar na radiografia [47]. No primeiro ano após a reparação da AE, as crises de apneia ou mal-estar ligadas à traqueomalácia obrigam a internamento urgente; o PNDS francês prevê um cartão de urgência específico da AE, que permite aos pais e aos profissionais não especializados contactar a equipa de referência [6]. Na POIC, quatro situações exigem gestão padronizada com apoio do centro de referência: oclusão com distensão e vómitos habitualmente biliosos, febre num doente com cateter venoso central, aumento rápido e inesperado do débito do estoma e problema urinário (infeção febril ou retenção); existe uma ficha de urgência da Orphanet para esta doença [29]. O médico assistente deve referenciar a um centro de referência logo que haja suspeita, vigiar o crescimento e, numa crise, evitar a cirurgia de imediato, enviando o doente a um centro com experiência [29].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para a AE nem para a MMIHS nas fontes consultadas. A deteção depende da ecografia obstétrica e do exame do recém-nascido [4, 15].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico pré-natal da atresia esofágica

A AE pode ser suspeitada na ecografia por polidrâmnio, estômago ausente ou pequeno, abdómen pequeno, peso fetal inferior ao esperado e bolsa esofágica distendida, e a ressonância magnética (RM) fetal pode confirmar o diagnóstico [3]. Numa série de 87 fetos com estômago pequeno (n = 53) ou ausente (n = 34), 1,4% de todas as ecografias, a AE existia em 15 (13 com polidrâmnio); o valor preditivo positivo da associação de estômago ausente com polidrâmnio foi de 56% e a sensibilidade da ecografia de 42%, e 7 dos 16 casos com diagnóstico pré-natal (44%) tinham trissomia 18 [122]. A bolsa esofágica cega dilatada é o sinal ecográfico mais fiável, e o polidrâmnio isolado é mau indicador, porque só 1 em cada 12 fetos com polidrâmnio tem AE [3]. O polidrâmnio (maior bolsa vertical superior a 8 cm) ocorre em 1–2% das gravidezes, 8% têm anomalias fetais na ecografia e até 60% são idiopáticos [120]. Em 18 registos europeus (1996–1998), a deteção pré-natal das obstruções gastrointestinais foi de 34%, 40% delas antes das 24 semanas [123], e no EUROCAT a deteção pré-natal da AE subiu de 26% para 36,5% ao longo de duas décadas [4]. Perante suspeita, recomenda-se ecografia de alta resolução, RM fetal, cariótipo, microarray ou teste molecular em células fetais e avaliação por geneticista [3]. O PNDS francês acrescenta que o diagnóstico pré-natal é mais frequente nas formas sem fístula distal (tipos I e II de Ladd), com polidrâmnio importante e/ou estômago pouco ou não visível, e nos fetos com outras malformações; perante polidrâmnio, deve fazer-se uma ecografia de referência à procura de movimentos de vómito ou de dilatação do topo superior e, se a dúvida se confirmar, pode propor-se RM fetal, que mostra sinais diretos (topo superior dilatado, interrupção da continuidade esofágica) ou confirma os indiretos (polidrâmnio, estômago pequeno, desvio traqueal) [6]. O protocolo recomenda associar à amniocentese o estudo das enzimas digestivas no líquido amniótico: um índice específico da AE (alfafetoproteína multiplicada pela gama-glutamiltransferase) teria sensibilidade de 98% e especificidade de 100% quando acompanhado de um sinal radiológico, sem distinguir o tipo de atresia [6]. Numa série posterior do mesmo laboratório, com 464 casos de polidrâmnio considerado isolado na ecografia, a bioquímica do líquido amniótico identificou a AE com sensibilidade de 66,6% (10/15) e especificidade de 100%, valor medido numa população clínica que serve de referência para interpretar o índice [124]. No registo nacional francês, o diagnóstico pré-natal associou-se a maior morbilidade no primeiro ano [6].

5.2. Diagnóstico pós-natal da atresia esofágica

A AE confirma-se pela impossibilidade de passar uma sonda nasogástrica, com enrolamento da sonda na bolsa na radiografia; a radiografia pode mostrar compressão ou desvio traqueal, e a ausência de ar gástrico sugere AE sem fístula ou com fístula apenas proximal; a tomografia computorizada (TC) tridimensional é opcional e o contraste baritado raramente é necessário [3]. Perante um abdómen sem gás, deve fazer-se broncoscopia pré-operatória para excluir fístula da bolsa superior [30]. O consenso da rede europeia ERNICA (European Reference Network for rare Inherited and Congenital Anomalies) para a AE de intervalo longo estabelece que qualquer AE sem ar no abdómen deve ser assumida como de intervalo longo (consenso de 100%) e que um intervalo de três ou mais corpos vertebrais define AE de intervalo longo (76,2%); a medição do intervalo faz-se com velas introduzidas pelos topos superior e inferior (94,7%), às 4–6 semanas (100%), e a traqueobroncoscopia em respiração espontânea, com avaliação das cordas vocais e da via aérea, deve ser feita em todos (100%) [125]. Para a AE com FTE submetida a anastomose primária, o consenso da ERNICA de 2018 (publicado em 2020; consenso definido por pelo menos 75% dos votantes com pontuação de 6 a 9 numa escala de 1 a 9) recomenda, na suspeita, uma sonda nasogástrica de 10 Fr ou mais (adaptada aos pré-termo; 100%), radiografia toracoabdominal (100%) e ecocardiograma pré-operatório, sobretudo para excluir aorta descendente direita (100%); não houve consenso para a ecografia abdominal e renal pré-operatória de rotina (40%), para a ecografia da coluna (6,7%) nem para o estudo contrastado da bolsa superior (13,3%) [126]. A RM foi considerada uma ferramenta para identificar anomalias do arco aórtico e dos seus ramos, sobretudo com cardiopatia associada, mas a escassez de dados levou os participantes a não votar a sua utilização de rotina [126]. O PNDS francês não recomenda a passagem sistemática de sonda a todos os recém-nascidos, em linha com as recomendações internacionais, e indica-a perante sinais pré-natais compatíveis, hipersalivação, tosse ou engasgamento com a alimentação, regurgitação de leite não digerido, aspiração, ou qualquer malformação suspeitada ou diagnosticada antes ou depois do nascimento [6]. Confirma o diagnóstico com radiografia do tórax de face e do abdómen sem preparação, que nas formas habituais mostra a sonda parada no topo superior e ar no estômago e no intestino; a ausência de ar abdominal sugere as formas raras sem fístula, a injeção de um pouco de ar pela sonda melhora a visibilidade do topo, e só excecionalmente, em caso de dúvida persistente e já num centro de neonatologia de nível III, se pode opacificar o topo superior com 0,5 ml de contraste [6]. O ecocardiograma pré-operatório exclui cardiopatia e localiza o arco aórtico, o que pode mudar a via de abordagem [6]; o protocolo indica arco direito em 5%, mas a revisão sistemática que cita encontrou 3,6% (54 doentes em oito estudos), sem diferença de fugas, estenoses ou mortalidade entre as abordagens direita e esquerda [127]. A endoscopia otorrinolaringológica pré-operatória é muito recomendada, para procurar fístula do topo superior, localizar a fístula traqueoesofágica e o posicionamento da sonda de intubação, excluir anomalias laringotraqueais associadas e estimar a gravidade da traqueomalácia [6].

5.3. Avaliação das anomalias associadas e investigação etiológica

A coorte de Valência propõe um algoritmo semelhante, com cariótipo, microarray, teste dirigido e exoma ou genoma quando não há diagnóstico [79]. A sequenciação de exoma clínico em 67 indivíduos com AE/FTE e outras malformações deu diagnóstico definitivo ou provável em 16,4% (11/67), 20,5% (8/39) quando havia cardiopatia e 13% (3/23) quando se cumpriam critérios de VACTERL, um rendimento inferior ao de outras malformações major, que os autores consideraram suficiente para propor o exoma a todos os doentes com AE/FTE e outras malformações sem diagnóstico [78]. Em Valência, o diagnóstico genético foi alcançado em 10,5% da coorte e em 23,4% das AE complexas, com testes pedidos por indicação clínica; os autores advertem que os rendimentos por método (80% para o teste dirigido, 28,6% para o exoma clínico e 25% para o exoma completo) não se generalizam a populações não selecionadas [79]. No PNDS francês, a pesquisa de malformações associadas faz-se na maioria dos casos depois da cirurgia, durante o internamento inicial, com radiografias da coluna, ecografias cerebral, medular e renal, consulta de cardiologia pediátrica e consulta de genética; o exame clínico inicial deve procurar malformação anorretal e anomalias das extremidades [6]. O protocolo indica a consulta de genética quando os pais a desejam, quando há antecedentes familiares ou perante uma síndrome polimalformativa (VACTERL ou outra) [6].

5.4. Diagnóstico pré-natal da MMIHS

Numa revisão sistemática, o diagnóstico de MMIHS foi suspeitado no pré-natal em 26% dos casos; a megabexiga, com ou sem ureterohidronefrose, foi o achado inicial em 88%, e as alterações gastrointestinais pré-natais foram menos comuns (24%), com distensão gástrica no 2.º trimestre e ansas dilatadas no 3.º; a RM fetal descreveu esófago dilatado e microcólon [15]. A ESPGHAN cita valores de 88% para a bexiga aumentada, 53% para a hidronefrose, 34% para o aumento do líquido amniótico e 10% para a distensão gástrica, e uma deteção de sinais pré-natais em cerca de 20% das PIPO [47]. A megabexiga fetal define-se no 1.º trimestre por diâmetro longitudinal ≥7 mm (Fong 2004) ou >6 mm, e nos 2.º e 3.º trimestres por bexiga aumentada que não esvazia em 45 minutos (Fievet 2014) [14]. Numa revisão de 18 casos com diagnóstico genético em amostras pré-natais, 72,2% apresentaram-se no 2.º ou 3.º trimestre, todos tinham megabexiga, 55,6% tinham variante em ACTG2 e 27,8% história familiar [128]. O diagnóstico diferencial pré-natal principal é a obstrução urinária baixa (válvulas da uretra posterior, atresia ou estenose uretral), e a sequenciação de nova geração integrada na investigação pré-natal melhorou a precisão diagnóstica [15, 96]. O PNDS francês descreve a apresentação fetal habitual como megabexiga do 3.º trimestre, flácida, com ou sem hidronefrose uni ou bilateral; o líquido amniótico é normal na MMIHS, e o oligoâmnios ou anâmnios favorece uma uropatia obstrutiva (válvulas da uretra posterior num feto masculino) [29]. O microcólon não é um sinal pré-natal fiável, porque o cólon pode estar comprimido pela bexiga e um cólon pequeno é normal no feto [29]. A bioquímica fetal pode mostrar cálcio urinário elevado e, no líquido amniótico, um perfil de vómito que traduz obstáculo funcional, com β2-microglobulina normal no sangue e na urina fetais, ao contrário das válvulas da uretra posterior; estes sinais são inconstantes e inespecíficos, e em França o teste genético pré-natal não é feito por rotina sem caso índice, pelo que o diagnóstico assenta num conjunto de argumentos no 3.º trimestre [29]. Na secção dedicada à MMIHS, o protocolo atribui, sem indicar o estudo de origem, ao perfil enzimático do líquido amniótico, perante megabexiga, sensibilidade de 80% e especificidade de 89%, à elevação isolada do cálcio na urina fetal sensibilidade de 100% e especificidade de 98,7%, e à combinação dos dois sensibilidade de 75% e especificidade de 100% [29]. O estudo francês de urina fetal citado no mesmo protocolo (26 fetos com MMIHS comparados com 64 com insuficiência renal terminal e 64 com boa função renal pós-natal) mediu β2-microglobulina média de 2,2 mg/L na MMIHS, 15,7 mg/L na insuficiência renal terminal e 3,2 mg/L nos controlos, cálcio mediano de 1,12 contra 0,73 mmol/L e fósforo mediano de 0,03 contra 0,15 mmol/L; o índice iónico urinário fetal [cálcio/(fósforo × sódio)] teve área sob a curva ROC de 0,86, com sensibilidade de 54% e especificidade de 97%, e classificou corretamente 84% dos casos; estes valores publicados são os que devem orientar a interpretação, e a sua utilidade principal é separar a MMIHS das válvulas da uretra posterior com boa função renal [129].

5.5. Diagnóstico pós-natal da MMIHS e da PIPO

Não há critérios clínicos de consenso para a miopatia visceral por ACTG2 [14]. A radiografia abdominal mostra distensão gástrica e ansas de delgado dilatadas com pouco gás distal; o trânsito esófago-gastroduodenal mostra estômago e delgado dilatados com má rotação; o clister opaco mostra microcólon, por vezes com má rotação; a ecografia renal e vesical e a cistografia mostram bexiga dilatada de grande capacidade, ureterohidronefrose e refluxo vesicoureteral; e os estudos urodinâmicos documentam bexiga acontrátil, com cicatrizes renais na cintigrafia [15]. A ESPGHAN recomenda radiografia abdominal de rotina (nível de evidência [LoE] 2), estudo contrastado do delgado ou entero-RM para excluir má rotação e lesões oclusivas (LoE 2), manometria antroduodenal em todas as crianças com suspeita de PIPO (LoE 2), e biópsia intestinal de espessura total sempre que se faça cirurgia terapêutica, analisada em centros com painel neuromuscular completo (LoE 3); não recomenda marcadores radiopacos para o trânsito do delgado (LoE 5), e os testes respiratórios de hidrogénio são imprecisos pela interferência do SIBO [47]. A bateria mínima inclui hemograma, eletrólitos, albumina, função renal e hepática, velocidade de sedimentação, proteína C reativa, serologia celíaca, cortisol em jejum, função tiroideia e um painel metabólico básico (amónia, lactato, ácidos orgânicos urinários) [47]. Na manometria, a presença de fase III normal do complexo motor migratório com resposta prandial normal tem valor discriminativo [47]. A histologia de espessura total foi normal nos 19 doentes japoneses [115], o que mostra que uma biópsia sem lesões não exclui a doença; nos adultos franceses, o diagnóstico histológico foi alcançado em 76% (73/96), com miopatia visceral em 58 [113].

O PNDS francês da POIC pediátrica detalha a investigação [29]:

• Radiografia abdominal: dilatação, níveis hidroaéreos ou falta de gás em 80–100% das crianças na fase aguda, sinais que podem faltar antes dos 2 meses; não distingue a obstrução mecânica.
• Aparelho urinário: exploração em todos os doentes, mesmo assintomáticos, com ecografia, debitometria com eletromiografia de superfície e resíduo pós-miccional uma vez por ano a partir da aquisição do controlo esfincteriano; o estudo (vídeo)urodinâmico só perante fatores de risco (infeções repetidas, retenção aguda, alterações ecográficas).
• Manometria: a antroduodenal é a mais discriminante e um traçado normal, com fases III normais e resposta prandial normal, afasta o diagnóstico; distingue a neuropatia (complexos desorganizados) da miopatia (padrão conservado com amplitude baixa), avalia a tolerância entérica e a presença de fases III prevê resposta aos procinéticos. A manometria cólica é anormal em quase todos os casos e pesa na decisão de ileostomia; a esofágica de alta resolução mede a extensão e, se normal, torna o diagnóstico pouco provável; a anorretal só serve para excluir Hirschsprung.
• Trânsito e imagem: tempo de trânsito com marcadores radiopacos em média superior a 4 dias; cintigrafias gástrica, do delgado e do cólon por vezes informativas; cine-RM por avaliar na criança; o contraste hidrossolúvel exclui lesões fixas e má rotação, o clister opaco só serve para excluir desproporção de calibre, e a TC ou a RM substituíram em grande parte os estudos contrastados na pesquisa de obstrução mecânica e aderências; a endoscopia não tem papel diagnóstico.
• Biologia: orientada pelo contexto — hemograma, inflamação, ionograma, glicemia, provas hepáticas e renais, tiroide e cortisol, serologia celíaca, amónia, relação lactato/piruvato, ácidos orgânicos urinários, vírus neurotrópicos (citomegalovírus, Epstein-Barr) sobretudo na imunodeficiência, diabetes, creatina-cinase, aldolase e autoanticorpos (antinucleares, anti-ADN, anti-SCL-70), anticorpos antineuronais (anti-Hu, sobretudo no adulto), relação glutamina/glutamato urinária, apolipoproteínas A e B, e colheita de ADN para estudo genético.
• Testes autonómicos: pressão arterial em decúbito e ortostatismo, Valsalva, reflexo sudomotor, respiração profunda, mesa basculante e laser doppler, reservados aos doentes com sintomas, para separar a forma digestiva isolada da disautonómica.
• Cirurgia e histologia: evitar intervenções; se a exploração for inevitável, biópsias escalonadas do delgado e do cólon e das margens do estoma; biópsia retal superficial primeiro (Hirschsprung, ganglioneuromatose da NEM2B) e depois transmural, com amostra mínima de 0,5 × 0,5 cm e de preferência 0,5 × 1,5 cm. A peça analisa-se em centro especializado segundo a classificação de Londres de 2010, com fragmento congelado para acetilcolinesterase e, no mínimo, hematoxilina-eosina, tricrómico de Masson, PAS e imuno-histoquímica para actina do músculo liso, desmina, calretinina, PS100, SOX10, CD117 e um marcador neuronal (PHOX2B ou HuC/D); na criança, a biópsia retal cirúrgica é muitas vezes morfologicamente normal.

O consenso Delphi do protocolo, em três voltas, aprovou os pontos seguintes [29]:

5.6. Testes genéticos na MMIHS

O GeneReviews propõe um painel multigénico com os genes da MMIHS, a análise sequencial de gene único se o fenótipo apontar para um gene, ou exoma e genoma [15]. Para ACTG2, a sequenciação deteta todas as variantes descritas até à data e a análise de deleção/duplicação não detetou nenhuma; perante herança dominante e exoma negativo, o exome array pode ser considerado [14]. Nas formas recessivas, a análise de número de cópias é necessária, porque se descreveram deleções intragénicas de MYL9 e deleção do gene inteiro de MYH11 [15, 28]. O diagnóstico estabelece-se com uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em ACTG2, ou bialélica nos genes recessivos; uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui [14]. Na coorte de 53 famílias, o rendimento foi de 64% [94]; em Tübingen, todas as 19 crianças testadas tiveram diagnóstico [32]; e na coorte francesa de mais de 160 famílias pediátricas foram identificadas 38 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de ACTG2 e sete VUS [28]. Cerca de 55% das MMIHS continuam sem causa molecular conhecida [15]. O PNDS francês recomenda estudo genético em toda a POIC confirmada ou suspeitada, decidido nas reuniões multidisciplinares de genética do centro de referência; refere variantes de ACTG2 em 44% e 41% das POIC miopáticas nas coortes de Milunsky (2017) e Ravenscroft (2018) e em 30% da coorte nacional francesa, o que faz de ACTG2 o gene mais frequentemente mutado na POIC [29]. Perante envolvimento muscular ou do sistema nervoso central, o protocolo pede sequenciação do ADN mitocondrial e depois dos genes nucleares [29].

5.7. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um resultado negativo não exclui a doença em nenhuma das entidades: na AE, a maioria dos casos não tem causa genética identificável e o rendimento do exoma nas formas complexas ronda 16–25% [78, 79]; na miopatia visceral, um ACTG2 negativo deixa cerca de um terço dos doentes com diagnóstico clínico sem causa e não exclui o fenótipo [14, 94]. A sequenciação não deteta deleções de exões, variantes intrónicas profundas nem mosaicismo de baixo nível, e o teste do ADN leucocitário dos progenitores pode falhar o mosaicismo somático e não deteta o mosaicismo exclusivamente gonadal [14]. Em homozigotia aparente, deve considerar-se uma deleção num dos alelos não detetada pela sequenciação ou isodissomia uniparental [15]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para ACTG2, NM_001615.4, MANE Select), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) em c. e p., a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, quando possível, a segregação nos progenitores; uma variante só se chama de novo depois de confirmadas a maternidade e a paternidade [14, 95].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação com variante conhecida

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, mas a gravidade clínica de uma variante de ACTG2 não pode ser prevista com exatidão pela história familiar nem pelo teste molecular [14, 15]. Na AE isolada sem causa conhecida não há teste genético pré-natal aplicável, e o seguimento faz-se por ecografia [3, 9].

5.9. Algoritmo de investigação

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial anatómico da atresia esofágica

6.2. Diferencial etiológico da atresia esofágica

6.3. Diferencial da megabexiga e da obstrução intestinal funcional neonatal

6.4. Diferenciais principais

Na AE, o primeiro diferencial é etiológico e não anatómico: perante uma AE com outras malformações, a distinção entre associação VACTERL, síndrome CHARGE, síndrome de Feingold, anemia de Fanconi e aneuploidia muda o prognóstico, a vigilância e o risco de recorrência [9, 34]. A anemia de Fanconi é a que mais pesa no aconselhamento, por ter recorrência de 25% e risco de falência medular e cancro, e o estudo de quebras cromossómicas deve ser seriamente considerado em todos os casos de VACTERL, sobretudo com pigmentação anómala, atraso de crescimento ou microcefalia [34]. A análise mutacional de CHD7 permitiu separar melhor a síndrome CHARGE da associação VACTERL [9]. A presença de um defeito que não é habitual na associação VACTERL justifica investigação adicional [34].

Na megabexiga fetal e na obstrução funcional neonatal, o primeiro passo é distinguir a obstrução mecânica da funcional, porque a primeira tem tratamento cirúrgico e a segunda agrava-se com cirurgias desnecessárias [14, 47]. A MMIHS distingue-se pela megabexiga não obstrutiva e pelo microcólon; a doença de Hirschsprung, o hipotiroidismo, a sépsis e a exposição a sulfato de magnésio ou opioides causam obstrução funcional sem megabexiga nem microcólon, e a atresia cólica isolada não tem megabexiga [15]. A sequência prune belly isolada não tem microcólon, e a MSMDS tem midríase e alterações vasculares e também não tem microcólon [15]. A midríase, presente em alguns doentes com MMIHS mas não na miopatia por ACTG2, aponta para outro gene [14]. A displasia neuronal intestinal e as doenças do sistema nervoso entérico pertencem ao diferencial da pseudo-obstrução, a par da doença de Hirschsprung.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Nenhuma das entidades do artigo tem tratamento farmacológico dirigido à causa. A AE trata-se com cirurgia e com o seguimento das suas complicações digestivas e respiratórias; a MMIHS trata-se com descompressão vesical e intestinal, nutrição e, em casos selecionados, transplante intestinal [3, 15]. O consenso da ERNICA sobre o enquadramento dos cuidados na AE atingiu acordo completo (100%) nos quatro itens votados: referenciação a aconselhamento pré-natal multidisciplinar num centro especializado quando se suspeita de AE, um número médio mínimo de 5 casos novos por ano para um centro especializado, cirurgia e tratamento em centros especializados com equipa multidisciplinar e seguimento até à transição, e envolvimento precoce dos pais em associações de pais e doentes [132]. A ESPGHAN recomenda para a PIPO uma equipa multidisciplinar, nutrição otimizada por nutricionista hospitalar, transição para centros de adultos com neurogastrenterologia e falência intestinal, e centros nacionais de referência [47]. Num inquérito a 29 de 32 centros da ERNICA, dois terços tinham consulta multidisciplinar dedicada à AE, só 24% cumpriam as três endoscopias recomendadas, 55% tinham via de transição (81% dos membros da rede contra 30% dos afiliados, p < 0,01) e apenas 28% conheciam as orientações da ERNICA e da ESPGHAN [133]. Em França, a AE é seguida pelo centro de referência CRACMO (Hospital Jeanne de Flandre, Lille) e pelos centros de competência, e o PNDS serve de base ao protocolo de cuidados para a isenção de taxa moderadora como afeção fora da lista das doenças de longa duração [6]. A cirurgia exige anestesia pediátrica neonatal, cirurgia pediátrica e reanimação neonatal de nível III; cada criança tem um especialista hospitalar de referência que articula com o médico assistente, a proteção materno-infantil (PMI), a medicina escolar, os centros de ação médico-social precoce e os centros médico-psicológicos, a cinesiterapia, a terapia da fala, a dietética (não reembolsada em ambulatório) e o apoio psicológico e social [6]. Os objetivos iniciais incluem limitar a exposição a radiação ionizante e prevenir a alergia ao látex [6]. A informação aos pais, de preferência escrita e enviada também ao médico assistente, abrange a malformação e o seu tratamento, os sinais de alarme, os fármacos e os seus efeitos adversos, o tipo e a consistência dos alimentos, o risco de alergia ao látex, o calendário de exames, o centro de referência, o apoio psicológico e social, a consulta de genética, a transição e a necessidade de seguimento vitalício; o centro distribui uma carta de informação e um livro para os pais [6]. Na POIC, o PNDS recomenda uma equipa multidisciplinar desde a suspeita, também para reconhecer as doenças construídas ou induzidas que podem imitar a pseudo-obstrução [29].

7.2. Atresia esofágica: cuidados pré-operatórios

A intervenção inicial visa minimizar a pneumonia de aspiração: suspensão da alimentação oral, sonda de aspiração contínua da bolsa superior, elevação da cabeceira, glicose e fluidos intravenosos e oxigénio se necessário [3]. A ventilação deve evitar a distensão gástrica através da fístula, que em casos graves só se resolve com gastrostomia [3]. O ecocardiograma antes da cirurgia define a cardiopatia e o lado do arco aórtico, e na suspeita de arco direito a RM confirma o diagnóstico e decide o lado da abordagem [30]. Lactentes com síndrome de Potter (agenesia renal bilateral), trissomia 18 (fatal no primeiro ano em mais de 90%), cardiopatia incorrigível ou hemorragia intraventricular de grau IV devem ser considerados para tratamento não operatório [30]. A reparação pode ser adiada no baixo peso, na pneumonia ou noutras anomalias major, com nutrição parentérica, gastrostomia e aspiração da bolsa até o lactente ser candidato [3]. No consenso da ERNICA, a sonda de Replogle na bolsa superior com aspiração contínua de baixa pressão (100%), a preferência pela respiração espontânea (100%) e, quando é necessária ventilação assistida, a intubação em vez da ventilação não invasiva (100%) obtiveram acordo completo, e os pais devem ser informados das opções de reparação aberta e toracoscópica (94,4%); não houve consenso para a antibioterapia profilática pré-operatória de rotina (13,3%), para a traqueobroncoscopia pré-operatória de rotina para avaliar a traqueomalácia (53,3%) nem para a colocação de cateter venoso central (14,3%) ou de linha arterial (7,1%) logo após o diagnóstico [126]. A medição pré-operatória do intervalo entre os topos foi discutida sem votação, por falta de dados [126]. O PNDS francês acrescenta a posição proclive ou semissentada, a aspiração contínua suave do topo superior por sonda de dupla via com verificação constante da permeabilidade, o acesso venoso com nutrição parentérica total, a vigilância dos parâmetros respiratórios e da distensão abdominal para avaliar a tolerância da fístula, a consulta pré-anestésica e a conversa com os pais antes da cirurgia; recomenda operar ao dia 0 ou 1, de preferência com endoscopia do topo superior e da traqueia no bloco imediatamente antes [6]. Quando o recém-nascido é transferido sem os pais, a cirurgia pode preceder o encontro com a família, que deve ser organizado logo depois [6].

7.3. Atresia esofágica: reparação cirúrgica

A reparação consiste no encerramento da fístula e na anastomose dos topos esofágicos [3]. O primeiro consenso da ERNICA (19 participantes de 15 instituições em 9 países, incluindo 14 cirurgiões pediátricos, um gastrenterologista pediátrico e três representantes de associações de doentes; Berlim, outubro de 2018) votou 52 itens para a AE com FTE submetida a anastomose primária, com base em 116 artigos, dos quais apenas cinco ensaios aleatorizados (nível 1 do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, CEBM) para quatro itens; houve acordo completo em 20 itens (38%) e consenso em 37 (71%), 15 itens ficaram sem consenso e 13 foram controversos (votos de 1 a 9), 8 dos quais sem consenso [126]. A AE de intervalo longo e a anastomose secundária ficaram fora deste consenso [126].

Ficaram por votar, por evidência insuficiente, a traqueopexia posterior de rotina na reparação primária e o glicopirrolato na fuga anastomótica, apesar de um ensaio aleatorizado num contexto de recursos limitados a favor deste último [126]. Um ensaio aleatorizado multicêntrico norte-americano (NCT03730454, 142 lactentes com AE tipo C) compara a reparação com e sem sonda transanastomótica, com a estenose sintomática que exige dilatação aos 12 meses como desfecho primário; está ativo sem recrutamento e sem resultados publicados [134]. O PNDS francês lista o tratamento inicial (encerramento da fístula ou fístulas e anastomose primária por toracotomia ou toracoscopia), o tratamento diferido (alongamento, substituição esofágica por estômago, delgado ou cólon, esofagostomia cervical, gastrostomia), o tratamento cirúrgico ou endoscópico das estenoses e das recidivas de fístula, a aortopexia na traqueomalácia grave, com a traqueotomia como recurso de salvação, o tratamento do RGE, a desconexão esofagogástrica quando o RGE grave impede a nutrição entérica, a ressecção pulmonar nas sequelas de fístulas recidivantes e a gastrostomia ou jejunostomia de alimentação [6]. A carta aos pais explica que a distância entre os topos é habitualmente de 2 a 4 cm e permite a sutura sem dificuldade; acima de 4 cm a sutura é possível mas com mais complicações, sobretudo estenose, e acima de 5–6 cm não se faz na primeira intervenção [6]. Depois da cirurgia, a alimentação entérica faz-se por sonda transanastomótica ou por gastrostomia se a anastomose primária não for possível, o aleitamento materno deve ser incentivado, mesmo por sonda ou biberão, e a oralidade estimulada desde os primeiros dias; a maioria das crianças com tipo III não complicado tem alta por volta das 2 a 3 semanas (15 a 21 dias), quando bebe por via oral e aumenta de peso, e é revista ao fim de 4 semanas [6]. A refistulização deve suspeitar-se perante pneumonias repetidas, tosse com a alimentação e distensão abdominal num doente com antecedente de fístula, pode ser assintomática, e confirma-se pelo teste do azul com dupla endoscopia digestiva e traqueal sob anestesia geral; a TC torácica mostra o trajeto e o estado do parênquima, e o tratamento, endoscópico ou cirúrgico, inclui tratar a estenose associada, identificar o trajeto, encerrá-lo dos dois lados e interpor tecido vascularizado (retalho pleural, pericárdico ou miocostal); numa revisão sistemática de 165 doentes em 44 estudos, a cirurgia foi mais eficaz, e o tratamento endoscópico deve avaliar-se caso a caso [6].

7.4. Atresia esofágica de intervalo longo

7.5. Refluxo gastroesofágico e supressão ácida

A diretriz ESPGHAN-NASPGHAN de 2016, elaborada pelo grupo gastrointestinal da International Network on Esophageal Atresia (INoEA) com o método GRADE e votação de 1 a 9, recomenda tratar o RGE com supressão ácida em todos os doentes com AE desde o período neonatal (opinião de peritos, evidência baixa), usar inibidores da bomba de protões (IBP) como primeira linha e manter o tratamento até ao primeiro ano de vida ou mais, se a DRGE persistir, para prevenir complicações pépticas e estenose anastomótica [117]. A diretriz reconhece que não existem estudos controlados do benefício da supressão ácida sistemática nesta população, que a segurança do IBP a longo prazo não foi estudada e que se levantaram preocupações sobre a microbiota e o risco de infeções gastrointestinais e respiratórias [117]. A necessidade de prolongar o IBP deve ser reavaliada regularmente, e todos os doentes, mesmo assintomáticos, devem fazer monitorização do RGE (pH-impedância e/ou endoscopia) quando se suspende o tratamento [117]. Nas manifestações extraesofágicas, a supressão ácida usa-se com cautela [117]. O consenso de seguimento da ERNICA concordou com a administração de rotina de antiácidos a todos os doentes após a correção (88,9%), com o IBP como fármaco de profilaxia (100%) e com a redução progressiva no fim da profilaxia (94,4%), mas não alcançou consenso para a duração de 12 meses (66,7%), por falta de evidência: num estudo de 63 doentes, a profilaxia de 12 meses não reduziu as estenoses do primeiro ano em relação à de 3 meses, apenas atrasou as primeiras dilatações, e noutro estudo de 128 doentes a profilaxia antiácida não reduziu a taxa de estenoses anastomóticas [132].

Nenhuma das diretrizes fixa a dose do IBP. A tabela apresenta, como comparação, a posologia do rótulo norte-americano do omeprazol em suspensão oral (Prilosec®) e a do resumo das características do medicamento (RCM) português do omeprazol em cápsulas gastrorresistentes (Losec®). Nos EUA, a indicação aprovada é o tratamento da esofagite erosiva por DRGE ácida a partir de 1 mês de idade e, a partir de 1 ano, a DRGE sintomática e a manutenção da cicatrização [135]; em Portugal, o uso pediátrico do Losec® começa acima de 1 ano e 10 kg, na esofagite de refluxo e no tratamento sintomático da azia e da regurgitação ácida da DRGE, e o RCM refere que algumas crianças com doenças crónicas podem necessitar de tratamento prolongado, embora não seja recomendado [136]. O tratamento profilático sistemático recomendado pela ESPGHAN-NASPGHAN no primeiro ano de vida, sem esofagite documentada e por mais de 6 semanas, fica fora das condições dos dois rótulos, e antes de 1 ano de idade fica também fora da indicação portuguesa [117, 135, 136].

O rótulo norte-americano indica a toma antes das refeições e permite administrar a suspensão por sonda nasogástrica ou gástrica [135]. Para o Brasil, as fontes consultadas não incluem a bula do omeprazol pediátrico. O PNDS francês propõe tratamento sistemático do RGE com IBP no primeiro ano de vida ou até à idade da marcha, com prolongamento conforme a clínica ou as complicações respiratórias, e discute a suspensão aos 12 meses [6]. Antes de 1 ano, os IBP usam-se fora da autorização de introdução no mercado (AIM) em França; a partir de 1 ano, apenas o omeprazol e o esomeprazol têm AIM na esofagite erosiva de refluxo e no tratamento sintomático do RGE, e o pantoprazol a partir dos 12 anos [6]. A pH-metria ou pH-impedância faz-se sem tratamento, depois de reduzir o IBP progressivamente ao longo de 15 dias; se o RGE persistir, mantém-se o IBP e reavalia-se regularmente [6]. As medidas nutricionais incluem o espessamento com fórmula antirregurgitação ou espessante acrescentado (Gélopectose®, Gumilk®) e o enriquecimento da alimentação quando necessário [6].

7.6. Estenose anastomótica, estenose congénita e esofagite eosinofílica

A estenose anastomótica é clinicamente relevante quando ao estreitamento se juntam sintomas e compromisso funcional; não há evidência de que o rastreio e a dilatação de rotina sejam superiores à avaliação e ao tratamento dos doentes sintomáticos (Koivusalo: dilatação de rotina contra atitude expectante, sem diferenças na disfagia, na nutrição ou nos sintomas respiratórios), e a diretriz recomenda seguimento próximo nos primeiros 2 anos, com atenção à introdução de alimentos sólidos e aos doentes com intervalo longo ou fuga anastomótica [117]. A dilatação faz-se sob anestesia geral com intubação traqueal e com fio-guia sob controlo endoscópico ou fluoroscópico, sem superioridade demonstrada do balão sobre o dilatador semirrígido nem consenso sobre o intervalo entre sessões (7, 15 ou 21–30 dias nas séries) [117]. A estenose recorrente define-se, por opinião de peritos, como três ou mais recidivas clinicamente relevantes [117]. Os adjuvantes possíveis nas estenoses recorrentes são a triamcinolona intralesional e/ou corticoides sistémicos, a mitomicina C tópica, as próteses e o corte endoscópico, todos sem estudos controlados [117]. Numa série retrospetiva de 21 doentes, a dilatação com mitomicina C a 0,1 mg/ml (11 doentes) teve resultados semelhantes à dilatação isolada (10 doentes); as próteses metálicas cobertas foram eficazes em 6 de 23 casos e uma prótese «dinâmica» personalizada em 21 de 26, e a prótese colocada sem reconhecer uma artéria subclávia direita aberrante causou fístula esófago-arterial com hemorragia maciça [117]. As injeções esofágicas de corticoide podem complicar-se de perfuração, infeção intramural, candidíase, mediastinite, derrame pleural e supressão suprarrenal [117]. No consenso de seguimento da ERNICA, o diagnóstico da estenose por contraste e/ou endoscopia (94,4%), a dilatação por balão ou dilatador semirrígido (100%), a definição de estenose recorrente como três recidivas com necessidade de dilatação (94,4%), um máximo de cinco dilatações antes de considerar a fundoplicatura nas estenoses recorrentes (83,3%) e as próteses personalizadas ou balões de permanência como opção nas estenoses recorrentes (100%) obtiveram consenso; a mitomicina C tópica (26,7%) e os corticoides intralesionais ou sistémicos (46,2%) não o obtiveram, ao contrário da diretriz ESPGHAN-NASPGHAN, que os admite como adjuvantes [117, 132]. Um ensaio aleatorizado multicêntrico (BITES, NCT07100379, 128 doentes até aos 18 anos, iniciado em outubro de 2025) compara tempos de insuflação do balão [137].

A estenose esofágica congénita diagnostica-se por esofagograma e confirma-se por endoscopia; a dilatação é a primeira linha, com eficácia de 96% numa série de 47 doentes e de 59% noutra, e perfuração em 3,4–18% dos procedimentos, sobretudo no subtipo com restos traqueobrônquicos [117]. A EoE deve ser excluída em qualquer idade perante disfagia, sintomas de refluxo, tosse, engasgamento ou estenoses recorrentes refratárias ao IBP, antes de cirurgia antirrefluxo, com biópsias múltiplas acima e abaixo da anastomose, e trata-se segundo os consensos da população geral [117].

7.7. Fundoplicatura

A probabilidade cumulativa de fundoplicatura varia entre 0 e 45% nas séries [117]. A dismotilidade esofágica grave predispõe a complicações após fundoplicatura, mas os doentes podem beneficiar dela em estenoses anastomóticas recorrentes, sobretudo na AE de intervalo longo, na DRGE mal controlada com IBP em dose máxima, na dependência prolongada de alimentação transpilórica e nas crises cianóticas (evidência muito baixa); antes da cirurgia devem fazer-se estudo baritado, endoscopia com biópsias e pH-metria [117]. A disfagia ou estenose após fundoplicatura ocorreu em 17,2% das crianças com AE contra 6,5% das restantes numa série de 148 crianças, e noutras séries em 31%, ou em 45% e 38% após fundoplicatura parcial e total; numa série de 14 doentes, 7 precisaram de gastrostomia por disfagia grave [117]. O consenso da ERNICA sobre o seguimento aceitou como indicações potenciais de fundoplicatura as estenoses anastomóticas recorrentes, a DRGE mal controlada com IBP em dose máxima, a dependência prolongada de alimentação transpilórica e as crises cianóticas (94,4%) [132]. O PNDS francês exige, antes da cirurgia antirrefluxo, pelo menos opacificação esofagogástrica, endoscopia e pH-metria e, na disfagia após fundoplicatura, opacificação e endoscopia com biópsias, seguidas de manometria esofágica de alta resolução, com ou sem impedância, se forem inconclusivas [6]. O protocolo reserva a estenose recidivante, com mais de três recidivas, para os tratamentos adjuvantes do algoritmo da ESPGHAN-NASPGHAN [6].

7.8. Manifestações respiratórias, aspiração, traqueomalácia e anomalias vasculares

Os doentes com AE devem ser avaliados regularmente por uma equipa multidisciplinar com pneumologia e otorrinolaringologia, mesmo sem sintomas, e nos doentes com sintomas respiratórios deve excluir-se fenda laríngea, paralisia de corda vocal, fístula recorrente ou não diagnosticada, estenose anastomótica, estenose congénita e anel vascular [117]. Na pH-impedância, a correlação dos sintomas com os episódios de refluxo importa mais do que a carga total de refluxo [117]. A avaliação da aspiração faz-se por videofluoroscopia da deglutição ou avaliação endoscópica por fibra ótica [117]. As crises cianóticas têm etiologia multifatorial e exigem avaliação multidisciplinar antes de qualquer cirurgia [117]. As malformações vasculares devem ser excluídas por angio-TC ou angio-RM quando há disfagia, dispneia ou cianose [117]. O consenso de seguimento da ERNICA aprovou provas de função respiratória de rotina segundo um calendário definido (77,8%), mas não a broncoscopia de rotina (11,8%) [132]. A traqueopexia posterior primária no momento da reparação está a ser comparada com a reparação sem traqueopexia num ensaio aleatorizado nos Países Baixos e no Reino Unido (NCT06335862; 78 recém-nascidos com AE e traqueomalácia; conclusão prevista em setembro de 2027), com o grau de traqueomalácia na broncoscopia intraoperatória como desfecho primário [138].

O PNDS francês define o tratamento farmacológico das complicações otorrinolaringológicas e respiratórias; as doses da tabela não constam do protocolo e vêm dos rótulos oficiais, como comparação [6]:

7.9. Disfagia, alimentação e nutrição

Todos os doentes com disfagia devem fazer estudo contrastado e endoscopia com biópsias; a manometria caracteriza o padrão motor mas o seu impacto nos desfechos não está determinado; o tratamento ajusta-se ao mecanismo, e na disfagia após fundoplicatura o contraste exclui complicações mecânicas antes da endoscopia e da manometria de alta resolução [117]. A prevenção e o tratamento das dificuldades alimentares exigem abordagem multidisciplinar, e a intervenção nutricional entérica e oral precoce reduziu o risco de desnutrição a longo prazo, que depende sobretudo das comorbilidades associadas [117]. Na AE de intervalo longo, a estimulação oral precoce e o sham feeding são obrigatórios [125]. No PNDS francês, a educação terapêutica ensina os pais a vigiar a curva de crescimento, as regurgitações, os vómitos, a hipersalivação, os mal-estares durante as refeições e os bloqueios alimentares, e a considerar, perante dificuldades alimentares, perturbação da oralidade, estenose anastomótica, dumping, RGE, esofagite eosinofílica, dismotilidade e estenose congénita associada; quanto aos sinais respiratórios, a tosse durante e fora das refeições, o encerramento brônquico, a dificuldade respiratória e as infeções [6]. As formas complexas podem precisar de nutrição artificial ou de suporte respiratório crónico no domicílio, com formação dos pais; o protocolo inclui o material de nutrição entérica, de gastrostomia ou jejunostomia, os suplementos e os alimentos de textura modificada, e prevê projetos de acolhimento individualizado na escola e, se houver deficiência associada, auxiliar de vida escolar [6].

7.10. Transição e seguimento do adulto com atresia esofágica

A diretriz recomenda a transição para um médico de adultos com experiência em AE (médico de família, cirurgião, gastrenterologista, pneumologista ou outro especialista informado), com seguimento clínico regular dirigido à disfagia, ao RGE, aos sintomas respiratórios e à anemia, endoscopia com biópsias em quatro quadrantes na junção esofagogástrica e na anastomose no momento da transição e a cada 5–10 anos, endoscopia adicional perante sintomas novos ou agravados, e vigilância do esófago de Barrett segundo os consensos próprios [117]. A qualidade de vida global não está comprovadamente diminuída em relação à população, mas o apoio médico e psicossocial a longo prazo é recomendado [117].

O consenso de seguimento da ERNICA (25 itens, 17 com declaração correspondente da ESPGHAN-NASPGHAN) recomenda um calendário estruturado de seguimento vitalício (100%) e um programa interdisciplinar com cirurgia, gastrenterologia, pneumologia, nutrição, otorrinolaringologia e outras especialidades, coordenado por um especialista (100%) [132]. Aprovou a pH-metria ou pH-impedância de 24 horas segundo um calendário definido (93,8%) e ao suspender os antiácidos (83,3%), sem consenso para pelo menos duas pH-metrias adicionais até à transição (55,6%); a endoscopia digestiva alta segundo um calendário (94,4%), ao 1 ano (83,3%) e pelo menos mais duas até à transição (100%); a vigilância endoscópica do adulto segundo a ESPGHAN-NASPGHAN, com biópsias em quatro quadrantes na junção esofagogástrica e na anastomose na transição e a cada 5–10 anos (100%); e a avaliação da qualidade de vida com instrumento validado nas crianças (94,4%) [132]. O estudo contrastado digestivo alto de rotina não obteve consenso (27,8%) [132]. Dos 17 itens com correspondência direta na diretriz ESPGHAN-NASPGHAN, 14 (82,4%) obtiveram consenso; as três divergências foram a duração de 12 meses dos antiácidos, a mitomicina C e os corticoides nas estenoses recorrentes [132].

O PNDS francês propõe um calendário de seguimento hospitalar, adaptável aos recursos de cada centro, com relatório de cada consulta enviado aos pais, ao médico assistente e aos outros médicos envolvidos [6]:

O protocolo não prevê análises laboratoriais sistemáticas e admite qualquer exame fora do calendário perante sintomas [6]. A endoscopia aos 10 anos coincide com a terceira endoscopia da infância proposta pela ESPGHAN-NASPGHAN, e a fixação das provas de função respiratória aos 7–9 anos concretiza o calendário que o consenso da ERNICA aprovou sem definir a idade [6, 117, 132].

7.11. MMIHS: avaliações após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda, depois do diagnóstico, estudos urodinâmicos (capacidade vesical, acontratilidade do detrusor), cistouretrografia miccional, ecografia renal e vesical, ureia, creatinina, taxa de filtração glomerular e eletrólitos (potássio, fósforo, cálcio); radiografia abdominal, clister opaco, trânsito gastrointestinal alto e TC se houver suspeita de obstrução mecânica; enzimas hepáticas, bilirrubina total e direta, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, INR e albumina; avaliação de macro e micronutrientes e do crescimento; ecocardiograma nos doentes com MYH11 e suspeita de MSMDS; observação oftalmológica para midríase; e consulta de genética [15]. Os autores de Tübingen sugerem a pesquisa ativa de estenose intestinal proximal e de má rotação, porque ocorreram em 35% e 39% dos seus doentes, embora segmentos aparentemente estenóticos possam refletir apenas ausência de peristaltismo [32].

7.12. MMIHS: bexiga e aparelho urinário

A descompressão vesical faz-se por cateterização intermitente limpa ou por vesicostomia, com o objetivo de prevenir cicatrizes renais e insuficiência renal [14, 15]. Na revisão de 1976–2011, 41 doentes fizeram vesicostomia [114]. O prognóstico renal das PIPO é em geral bom quando a drenagem é adequada; as infeções urinárias são frequentes e podem ser assintomáticas [47]. No período fetal, a megabexiga num feto em risco justifica consulta de medicina materno-fetal, e alguns fetos receberam derivação vesicoamniótica (cerca de 11% dos doentes da série de Wangler) [14]. O PNDS francês prevê uma consulta anual de urologia pediátrica com calendário miccional de um mês (perdas diurnas e noturnas) e de dois dias consecutivos (ritmo e volume), debitometria com eletromiografia de superfície e resíduo pós-miccional, ecografia renal e vesical (dilatação, crescimento renal, hiperecogenicidade cortical, quistos, perda da diferenciação corticomedular) e creatinina sérica, cistatina C e tira-teste urinária, com referenciação a nefrologia pediátrica se houver alterações [29]. O estudo (vídeo)urodinâmico reserva-se para infeções repetidas, retenção aguda ou alterações ecográficas, e o achado mais frequente é uma bexiga de grande capacidade, hipocontrátil, com compliance preservada e sem dissinergia vesicoesfincteriana [29]. Perante suspeita de infeção, a urocultura colhida por cateterização assética deve isolar um só germe, a proteína C reativa e a procalcitonina ajudam, a ecografia na fase aguda localiza o foco, e a cintigrafia com DMSA, feita à distância, deteta as cicatrizes renais; o tratamento antibiótico segue as normas pediátricas locais [29]. A cateterização intermitente é necessária em cerca de 25% dos doentes, por via uretral, por apendicovesicostomia continente ou por conduto ileal, e a educação terapêutica inclui sessões de educação miccional com enfermeira de uroterapia e psicóloga, treino da cateterização e apoio aos cuidadores [29].

7.13. MMIHS: cirurgia intestinal

A cirurgia útil na MMIHS é descompressiva e nutritiva, não ressectiva: gastrostomia ou jejunostomia para alimentação e descompressão proximal, e ileostomia ou colostomia para descompressão distal [15]. A ESPGHAN recomenda considerar gastrostomia e/ou jejunostomia de ventilação e alimentação em todos os doentes com PIPO (LoE 2); a enterostomia de descompressão alivia os sintomas obstrutivos em cerca de 50%, e a ileostomia oferece maior alívio do que a colostomia [47]. As ressecções do delgado devem evitar-se, por eficácia e segurança não estabelecidas, por contribuírem para síndrome do intestino curto e doença hepática, e por reduzirem o espaço abdominal necessário para um futuro transplante [47]. As técnicas de alongamento e afilamento de segmentos dilatados (alongamento longitudinal e tailoring, enteroplastia transversal seriada) mostraram resultados promissores na falência intestinal, incluindo PIPO [47]. Em doentes selecionados com melhoria clara após ileostomia, desmame da nutrição parentérica e alimentação oral ou entérica plena sem sintomas durante um período prolongado, o restabelecimento da continuidade por pull-through ileorretal de Duhamel deixou cerca de 66% assintomáticos e sem nutrição parentérica [47]. O Fórum Internacional de Miopatia Visceral de 2024 propõe considerar o encerramento do estoma após 24 meses de boa saúde com nutrição oral completa, por técnica minimamente invasiva, eventualmente com colectomia total e anastomose ileoanal ou ileorretal, e cecostomia ou apendicostomia para enemas anterógrados quando a obstipação domina [28]. A anestesia geral pode provocar íleo pós-operatório prolongado [14], e a relação inversa entre manipulação intestinal e recuperação da motilidade favorece as técnicas minimamente invasivas [28]. Nos doentes de Tübingen com variantes de ACTG2 desfavoráveis, a colelitíase foi frequente, e os autores sugerem, ao contrário das recomendações para a falência intestinal por intestino curto, considerar colecistectomia eletiva durante cirurgias abdominais programadas [32]. O PNDS francês recomenda ileostomia terminal quando uma criança em oclusão ou com suspeita de POIC é operada, desaconselha a colostomia e a cecostomia, e lembra que o nível da ileostomia deve aliviar a obstrução sem reduzir a capacidade de absorção [29]. O prolapso do estoma é significativamente mais frequente na POIC, com necrose intestinal e reintervenções mais frequentes, o que exige uma técnica cuidadosa, sem que nenhuma se tenha mostrado superior [29]. A gastrostomia indica-se se houver vómitos repetidos e não por princípio, como descompressão em vez da sonda gástrica; a sonda gastrojejunal dá bons resultados de descompressão e nutrição [29]. O segmento excluído pode complicar-se de impactação, infeção e dor crónica, e a sua ressecção discute-se caso a caso; o encerramento simples da ileostomia dá resultados muitas vezes dececionantes, e a estimulação elétrica da musculatura intestinal é experimental [29]. Na MMIHS, o protocolo inclui a colecistectomia entre as intervenções habitualmente necessárias, a par da gastrostomia e/ou da ileostomia de descompressão e das cateterizações ou da vesicostomia [29].

7.14. MMIHS: nutrição entérica e parentérica

A nutrição entérica ou oral deve manter-se sempre que possível, de preferência em bólus ou de forma intermitente, porque estimula a motilidade por vias hormonais e microbianas; nas crises obstrutivas, a pausa alimentar descomprime o intestino e reduz a força necessária à contração, que segundo a lei de Laplace cresce com o raio [28]. Nas formas graves, a alimentação contínua por gastrostomia ou jejunostomia pode ser mais bem tolerada [47]. A nutrição parentérica salva vidas mas tem riscos: infeções de cateter (0,14–0,83 episódios por doente-ano em nutrição parentérica domiciliária), trombose e doença hepática associada à falência intestinal (IFALD) [47]. Para reduzir a IFALD, o Fórum de 2024 recomenda evitar a sobrealimentação e reduzir os lípidos totais, administrar a nutrição parentérica de forma cíclica, retomar a via entérica o mais cedo possível e escolher a emulsão lipídica, com preferência atual pela mistura de óleos de soja, triglicéridos de cadeia média, azeite e óleo de peixe (SMOFlipid®), pela relação ómega-6/ómega-3, pelo baixo teor de fitosteróis e pelo alto teor de tocoferol; os selos de etanol nos cateteres reduziram a sépsis [28]. Na CIPO, as dietas com mais de 30% das calorias em gordura e o consumo de lactose e frutose podem agravar a distensão e o desconforto [14]. Na Itália, 77% dos doentes com miopatia visceral dependem de nutrição parentérica [28]. No PNDS francês, a longo prazo cerca de um terço das crianças com POIC precisa de nutrição parentérica total ou parcial, um terço depende de nutrição entérica gástrica ou jejunal e as restantes alimentam-se por via oral, com ajustes para evitar bezoares; a taxa de desmame da nutrição parentérica varia entre 25% e 38% nas séries, e numa coorte francesa de início neonatal agudo com envolvimento urinário e cirurgia a probabilidade de autonomia digestiva foi muito baixa [29]. Na série francesa de 105 crianças, dois terços precisaram de nutrição parentérica, 41% não toleravam nutrição entérica e mais de metade dependia dela por períodos de 2 meses a 16 anos; segundo Heneyke, uma nutrição parentérica necessária por mais de 6 meses dura pelo menos 4 anos [29]. A motilidade melhora quando o suporte nutricional é adequado e agrava-se com a desnutrição, e a nutrição parentérica deve ser conduzida por equipa experiente [29].

7.15. MMIHS e PIPO: fármacos

A ESPGHAN não recomenda nenhum fármaco específico para a PIPO (LoE 4); podem ensaiar-se medicamentos a critério do especialista, sem que nenhum esteja aprovado para esta indicação nas fontes consultadas [47]. Todos estes usos são fora das indicações aprovadas; a ESPGHAN apresenta as suas doses apenas como sugestões, que devem ser conferidas com o formulário e as normas de dosagem locais, e as doses da tabela seguinte são as das publicações citadas no texto da diretriz [47].

Os inquéritos japoneses registaram ausência de melhoria significativa com os vários fármacos usados [115], e a descrição fundadora já referia hipoperistaltismo refratário ao tratamento farmacológico [39]. O transplante de microbiota fecal mostrou melhoria sintomática e redução da dilatação intestinal em adultos com CIPO, em estudos pequenos [28]. O PNDS francês acrescenta que, num inquérito japonês, um agonista 5-HT4 era usado como procinético em 70% das POIC, sem dados de eficácia, que o octreotido melhorou a tolerância da nutrição entérica em correlação com a presença de fases III e que nenhum fármaco demonstrou eficácia a longo prazo [29].

Para a dor, o protocolo propõe uma avaliação precoce pela equipa de dor, com pedopsiquiatria e psicologia, e privilegia fora das crises os métodos não farmacológicos (hipnoanalgesia, relaxamento, meditação, aromaterapia para náuseas e ansiedade, neuroestimulação elétrica transcutânea na dor ligeira a moderada); o objetivo central é evitar a escalada para opioides, que lentificam o trânsito [29].

A codeína e o tramadol propostos como segundo degrau no PNDS de 2021 contrariam as contraindicações pediátricas da FDA abaixo dos 12 anos e, para a codeína, a restrição europeia de 2013; nestas crianças, a escolha deve respeitar essas restrições [150–152]. Para o tramadol, a posição francesa diverge da norte-americana: o RCM das gotas reserva-o a partir dos 3 anos, com prudência nos metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6 e na função respiratória comprometida [153].

7.16. MMIHS: transplante intestinal

A ESPGHAN recomenda considerar o transplante intestinal, isolado ou multivisceral, nos doentes com PIPO e complicações da nutrição parentérica ameaçadoras de vida (IFALD, trombose de cateter, sépsis recorrente, perda de acessos venosos) e/ou má qualidade de vida com elevado risco de morbilidade e mortalidade (LoE 2), com sobrevivência até 60% aos 5 anos em centros experientes [47]. O Fórum de 2024 cita sobrevivência do enxerto de cerca de 87% a 1 ano e 56% aos 5 anos [28]. O transplante é um recurso para a falência da nutrição parentérica e não uma opção precoce [15]. Em Pittsburgh, 13 de 25 doentes foram transplantados, com seguimento pós-transplante até 16 anos e crescimento sem diferenças em relação aos não transplantados; todos os transplantados exceto um toleravam alimentação entérica [15, 116].

7.17. Disfunção vascular nas formas por MYH11 e ACTA2

Nos doentes com MYH11 ou ACTA2 e suspeita de MSMDS, o GeneReviews recomenda referenciação a cardiologia para vigilância de hipertensão pulmonar, dilatação aórtica e canal arterial, e a neurologia para avaliar a vasculatura cerebral [15]. Para as variantes heterozigóticas de MYH11 e MYLK, há poucos dados para fixar limiares cirúrgicos aórticos, e a dissecção tipo A pode ocorrer com diâmetros inferiores a 5,0 cm [26, 27]. Entre os diferenciais, o PNDS francês sublinha duas complicações extraintestinais com ação preventiva: na NEM2B com RET NM_020975.6:c.2753T>C p.(Met918Thr), a tiroidectomia profilática precoce, porque o carcinoma medular da tiroide ocorre em todos, por vezes desde o primeiro mês de vida; e, na disritmia auricular e intestinal por SGO1, a colocação de pacemaker pelo risco de bradicardia grave [29]. A NEM2B tem gestão própria.

7.18. Estado regulamentar

7.19. Ensaios clínicos

O único ensaio aleatorizado com resultados dirigido à dismotilidade é pequeno, em adultos, sem diferença significativa no desfecho primário, e não se extrapola para a MMIHS pediátrica [154]. Os ensaios cirúrgicos na AE avaliam técnicas e não terapêuticas modificadoras de doença, e não há comparação direta entre eles. As restantes intervenções desta secção assentam em séries retrospetivas, consensos de peritos e opinião, com níveis de evidência baixos ou muito baixos declarados pelas próprias diretrizes [47, 117, 126].

7.20. Novidades dos últimos 6–12 meses

Em estudos humanos observacionais publicados, a coorte de Tübingen (2025) associou as variantes ACTG2 p.Pro39Arg e p.Arg40His a desfecho favorável e descreveu frequências elevadas de estenose proximal, má rotação e colelitíase [32]; a coorte francesa de 130 adultos com CIPO (2026) mostrou que a integração da genética com a histologia classifica 82% dos doentes e que a miopatia monogénica tem melhor sobrevivência (hazard ratio ajustado 0,06; IC 95% 0,01–0,42) [113]; uma carta de 2026 descreveu atonia uterina isolada como única manifestação de uma variante patogénica de ACTG2 [97]; e uma coorte espanhola de 105 recém-nascidos com AE (2026) mediu diagnóstico genético em 23,4% das formas complexas [79]. Em revisão de consenso não normativa, o Fórum Internacional de Miopatia Visceral (reunião de outubro de 2024, publicado em 2026) atualizou a epidemiologia, a genética e a gestão [28]. Em investigação pré-clínica, o ARN não codificante CARMN surgiu como regulador indispensável da contração do músculo liso intestinal em ratinho [28], e um estudo em Grenoble (NCT06687564, iniciado em fevereiro de 2026) está a gerar organoides a partir de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes com variantes ACTG2 p.Arg178, p.Arg257, p.Arg40 e p.Ala136 [155]. Uma revisão pictórica de 2026 sistematizou a imagem da MMIHS do pré-natal à idade adulta [156]. Na AE, o ensaio BITES iniciou o recrutamento em outubro de 2025 [137]. Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres ou autorizações regulamentares para estas entidades no período; a pesquisa não prova a sua inexistência.

7.21. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Na MMIHS e na miopatia visceral, devem evitar-se ou limitar-se os fármacos que diminuem a motilidade intestinal e vesical, e os opioides usam-se com cautela [14, 15]. O PNDS francês lista entre as causas medicamentosas de pseudo-obstrução secundária os opiáceos, os laxantes antraquinónicos, os bloqueadores dos canais de cálcio, os antidepressivos e os alcaloides da vinca [29]. A exposição pré-natal ou intraparto a sulfato de magnésio e opioides entra no diferencial da obstrução funcional do recém-nascido [15]. Nas mulheres com miopatia por ACTG2 descreveram-se progressão lenta do trabalho de parto e contrações uterinas fracas, por vezes com cesariana, e risco de hemorragia pós-parto [14, 28]. As exacerbações da miopatia visceral podem ser desencadeadas por anestesia e cirurgia [28], e o íleo pós-operatório pode ser prolongado [14]. Na AE, a dilatação esofágica exige anestesia geral com intubação, e a colocação de próteses obriga a conhecer a anatomia vascular, pelo risco de fístula para uma artéria subclávia aberrante [117]. A alergia ao látex é mais frequente na AE: no estudo citado pelo PNDS francês, 5 de 20 crianças (25%) operadas três ou mais vezes estavam sensibilizadas, 3 com reações clínicas, com associação ao número de cirurgias, de drenagens e de dias de cateter venoso central; o protocolo inclui a prevenção do látex nos objetivos iniciais e na informação aos pais [6]. Na gravidez de uma mulher com AE operada, a primeira descrição de descendência (Engel 1970) foi de um filho também com AE/FTE [1]. Na prevenção primária, o metimazol e o carbimazol no primeiro trimestre e o micofenolato de mofetil são teratogénios associados a AE [90–92]. A transição dos jovens com AE e com PIPO para equipas de adultos com experiência específica é recomendada pelas duas diretrizes [47, 117].

7.22. Diretrizes aplicáveis e divergências

Entre as fontes, a ERNICA e a ESPGHAN-NASPGHAN concordam em 82,4% dos itens de seguimento com correspondência direta, e divergem na duração de 12 meses do IBP e na mitomicina C e nos corticoides para as estenoses recorrentes, que a ESPGHAN-NASPGHAN admite e a ERNICA não aprovou [117, 132]; a aplicação real é heterogénea [133]. A ecografia renal, feita em todos os doentes segundo o GeneReviews e o Oxford Desk Reference, não obteve consenso como exame pré-operatório de rotina na ERNICA, que a inclui na lista de verificação antes da primeira alta [3, 9, 126]. A ESPGHAN recomenda adiar a laparotomia exploradora no recém-nascido com megabexiga pré-natal [47], enquanto relatos de caso recentes mantêm a exploração cirúrgica para excluir obstrução mecânica [96]; a pesquisa ativa de estenose e má rotação proposta pelos autores de Tübingen [32] concilia-se com a diretriz se a cirurgia se limitar a lesões demonstradas. A sugestão de colecistectomia eletiva na MMIHS [32] diverge das recomendações para a falência intestinal por intestino curto citadas pelos mesmos autores. O Oxford Desk Reference fala de penetrância incompleta da miopatia por ACTG2 e o GeneReviews de penetrância aparentemente completa [14, 45]. Os PNDS franceses, posições nacionais datadas de 2018 e 2021, divergem das outras fontes em vários pontos. Na AE, o PNDS inclui a esofagostomia cervical entre as opções do tratamento diferido, enquanto o consenso da ERNICA de 2021 recomenda evitá-la e preservar o esófago nativo (100%) [6, 125]; recomenda endoscopia otorrinolaringológica pré-operatória também para estimar a traqueomalácia, ponto sem consenso na ERNICA (53,3%), que aprovou a traqueoscopia pré-operatória para as fístulas (94,1%) [6, 126]; e mantém o IBP sistemático no primeiro ano, como a ESPGHAN-NASPGHAN, quando a ERNICA não obteve consenso para os 12 meses [6, 132]. O índice enzimático do líquido amniótico, apresentado com sensibilidade de 98%, teve 66,6% numa série clínica posterior do mesmo grupo [124], e a frequência do arco aórtico direito é de 3,6% na revisão que o protocolo cita [127]. Na POIC, o PNDS mantém os marcadores radiopacos (trânsito médio superior a 4 dias), que a ESPGHAN não recomenda para o delgado (LoE 5) [29, 47]; reserva a gastrostomia aos vómitos repetidos, quando a ESPGHAN propõe considerá-la em todas as PIPO (LoE 2) [29, 47]; desaconselha a colostomia e a cecostomia, enquanto o GeneReviews admite a colostomia e o Fórum de 2024 a cecostomia ou apendicostomia para enemas anterógrados [15, 28, 29]; e inclui a colecistectomia nas intervenções da MMIHS, o que se aproxima da proposta de Tübingen [32]. A frase do PNDS que sugere herança autossómica recessiva para a MMIHS em geral, pela consanguinidade e pelas formas familiares, é anterior à caracterização molecular: a forma mais frequente é dominante por ACTG2, com predomínio de novo, e as recessivas são minoritárias [14, 15]. O próprio protocolo é internamente incoerente quanto ao líquido amniótico (normal na MMIHS numa secção, aumentado em 34% noutra) e à RM fetal (pouco útil numa secção, melhor exame de avaliação lesional noutra) [29], e os valores de bioquímica urinária fetal que apresenta sem fonte excedem os do estudo francês publicado [129]. As doses de alfuzosina, oxibutinina e cotrimoxazol e o uso de codeína e tramadol como segundo degrau analgésico afastam-se dos rótulos da FDA e da restrição europeia da codeína, que prevalecem como referência regulamentar [147–150, 152].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Atresia esofágica: riscos de recorrência por cenário

O aconselhamento começa pela identificação das formas sindrómicas, com aconselhamento próprio, e pelo teste genético quando se suspeita de doença monogénica [9]. Na AE isolada, o risco para irmãos é de cerca de 1% e o risco para os filhos de uma pessoa com FTE isolada é estimado também em cerca de 1% (Warren 1979) [9, 157]. O capítulo retirado do GeneReviews, baseado em Shaw-Smith, dá para os filhos de um doente um risco de 2–4% de AE e/ou de outra malformação VACTERL, estimado em descendentes de casos isolados e não isolados, pelo que nos casos isolados o risco pode ser menor [3, 36].

A investigação de famílias com transmissão vertical (Engel 1970; Dennis 1973; Kiesewetter e Bower 1980; Pletcher 1991) é compatível com recorrência multifatorial fora das causas conhecidas [1]. Na coorte de Valência, uma família pai-filho com AE ficou sem variante no exoma, e uma síndrome de Feingold era familiar [79]. A deteção de portadores não é possível fora de uma causa genética conhecida, e o armazenamento de ADN do probando sem diagnóstico permite testes futuros [3, 9].

8.2. MMIHS por ACTG2: herança dominante

Se um progenitor tiver a variante, o risco para cada irmão é de 50%, com gravidade imprevisível porque a expressividade varia entre heterozigóticos da mesma família [14]. Se a variante não for detetada no ADN leucocitário de nenhum dos progenitores, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população pelo mosaicismo gonadal, descrito em duas famílias [14]. Mesmo com progenitores clinicamente não afetados e não testados, os irmãos mantêm um risco aumentado, por mosaicismo ou por um progenitor com sintomas mínimos [14]. Cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante [14]. Um progenitor com mosaicismo somático e gonadal pode ter manifestações mínimas, e a história familiar só se considera negativa depois de os progenitores serem testados [14, 15].

8.3. MMIHS recessiva

Nas formas por MYH11 (MMIHS2), MYLK, LMOD1, MYL9 e PDCL3, os progenitores de um probando são presumivelmente heterozigóticos; cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador; os filhos do probando são portadores obrigatórios [15]. Se só um progenitor for portador, há que considerar uma variante de novo no probando, um progenitor com mosaicismo pós-zigótico, uma deleção não detetada ou isodissomia uniparental [15]. O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes, e deve oferecer-se teste ao parceiro reprodutivo de um portador conhecido, sobretudo na consanguinidade [15]. Os portadores heterozigóticos de variantes recessivas de MYH11 ou MYLK não estão em risco de MMIHS, mas o mesmo gene tem doença aórtica em heterozigotia, e a decisão de vigilância aórtica dos portadores depende da natureza da variante e não está definida nas fontes [15, 18, 27].

8.4. Avaliação de familiares em risco

O GeneReviews recomenda esclarecer o estado dos familiares mais novos aparentemente assintomáticos, porque o diagnóstico precoce pode evitar cirurgias desnecessárias por suspeita de obstrução e permite avaliar cedo a bexiga, as vias urinárias e a função renal; quando a variante familiar não é conhecida, a ecografia vesical (megabexiga) e o clister opaco (microcólon) são altamente sugestivos [14, 15].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, e o momento ideal para os discutir é antes da gravidez [14, 15]. A gravidade de uma variante de ACTG2 não pode ser prevista com exatidão [14], embora as correlações por resíduo (p.Arg178 grave; p.Pro39 e p.Arg40 mais favoráveis) possam informar expectativas prognósticas no aconselhamento [32, 94]. Numa revisão de 18 casos com diagnóstico genético pré-natal, 77,8% das gravidezes terminaram em interrupção [128]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [15]. Na AE sem causa conhecida, o diagnóstico pré-natal faz-se por ecografia, com sensibilidade limitada [4, 122].

8.6. Aconselhamento de jovens e de menores

É apropriado oferecer aconselhamento genético aos jovens adultos afetados ou em risco, incluindo a discussão dos riscos para a descendência e das opções reprodutivas [14, 15]. O teste de menores assintomáticos na MMIHS justifica-se pelo benefício médico direto (evitar cirurgias e vigiar a função renal) [14]. Na transição do adolescente com AE, o aconselhamento sobre os riscos para a descendência integra-se no seguimento de adultos [3, 117].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Atresia esofágica: Europa e América do Norte

No registo EUROCAT (23 regiões europeias, 1987–2006), a prevalência total da AE foi de 2,43 por 10 000 nascimentos (IC 95% 2,30–2,57), com variação regional entre 1,27 e 4,55; o estudo inclui nados-vivos, fetos com 20 ou mais semanas e interrupções da gravidez [4]. A Orphanet regista, a partir do EUROCAT, prevalências ao nascimento por 100 000 que vão de 9,7 na Polónia a 42,5 na Dinamarca, com 18,9 em Portugal (2010), 15,7 em Espanha, 11,8 em França, 18,4 em Itália, 22,4 no Reino Unido e 23,8 na Alemanha, e 21,0 nos Estados Unidos [2]. Nos 18 programas internacionais do International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (1998–2007), a prevalência média foi de 2,44 por 10 000 (IC 95% 2,35–2,53; intervalo 1,77–3,68), cerca de 1 em 4099 nascimentos, com 93,8% de nados-vivos, 2,8% de nados-mortos e 3,0% de interrupções; 68,6% tinham fístula e 25,5% não [5]. As estimativas clássicas situam a AE entre 1 em 2500 e 1 em 3500 nascimentos [9, 30, 36], e a FTE isolada em 2,2 por 100 000 a nível mundial e em 4,2 por 100 000 na Austrália [8]. Estes números medem prevalência ao nascimento em registos de base populacional, e o EUROCAT descreve diferenças regionais tanto na prevalência como na deteção pré-natal, que variou entre registos [4]. Os dados de Portugal provêm do EUROCAT de 2010, e as fontes consultadas não incluem dados brasileiros específicos de AE. Em França, o registo nacional da AE (307 doentes em 2 anos) estimou 1,9 por 10 000 nados-vivos, cerca de 160 casos novos por ano [6].

9.2. Atresia esofágica: outras coortes

A coorte de Valência (Espanha) descreve uma unidade neonatal entre 2005 e 2024, com diagnóstico pré-natal em 10,5% e mortalidade de 11,4% [79]. A associação VACTERL tem uma incidência de 1,6 por 10 000 segundo o Oxford Desk Reference [9] e de 1 por 10 000 a 40 000 nados-vivos segundo a fonte brasileira [118].

9.3. MMIHS e miopatia visceral

A MMIHS é ultra-rara, com 230 casos descritos na Orphanet [12] e 90 casos de miopatia por ACTG2 com confirmação molecular publicados até 2021 [14]. Um inquérito norte-americano de 1988 estimou 87 crianças com CIPO nascidas por ano nos EUA, cerca de 22,2 por milhão de nados-vivos segundo o Fórum de 2024, ou cerca de 100 por ano (1 por 40 000) segundo a ESPGHAN; um inquérito nacional japonês de 2014 encontrou uma prevalência de PIPO de 3,7 por milhão de crianças com menos de 15 anos; o serviço nacional do Great Ormond Street Hospital identificou 114 crianças com CIPO em 11 anos (cerca de 13 por milhão de nados-vivos), 15% delas com miopatia visceral (cerca de 2 por milhão); e em França cerca de 50 crianças recebem nutrição parentérica domiciliária por CIPO, metade com variantes de ACTG2 (dados não publicados) [28, 47]. Estas estimativas, sujeitas a enviesamento de referenciação, apontam para cerca de 1 caso de CIPO por 60 000 e de miopatia visceral por 400 000 nados-vivos [28]. As coortes clínicas vêm da Alemanha [32], do Japão [115], dos EUA [116], do Reino Unido, de França e de Itália [28], e de França nos adultos [113]. Os primeiros doentes com MMIHS por MYL9 foram irmãos brasileiros de pais consanguíneos [21, 44], e as formas recessivas surgem sobretudo em famílias consanguíneas (argelina com MYH11, neerlandesa com LMOD1) [18, 20]. A família finlandesa com ACTG2 p.Arg148Ser e a mulher norueguesa com a mesma variante documentam a doença dominante no Norte da Europa [11]. As fontes não descrevem variantes fundadoras de ACTG2; a recorrência das mesmas argininas em populações diferentes explica-se por mutação recorrente em dinucleótidos CpG [14]. O PNDS francês situa a incidência pediátrica da POIC entre 3,7 por milhão (Japão) e 25 por milhão de nascimentos (EUA), com metade dos diagnósticos no período neonatal, e refere variantes de ACTG2 em 30% da coorte nacional francesa [29]. A forma CAID por SGO1 foi descrita numa população fundadora franco-canadiana, com todos os doentes homozigóticos para a mesma variante [29].

9.4. Populações especiais

As mulheres com miopatia visceral por ACTG2 têm risco obstétrico próprio (atonia uterina, falha de progressão do parto, hemorragia pós-parto) [14, 28, 97]. Os adultos com CIPO genética podem ser diagnosticados tardiamente, depois de rótulos de anorexia nervosa ou de doença de Crohn [113]. Os adultos com AE operada raramente mantêm seguimento hospitalar e procuram pouco os cuidados apesar dos sintomas [117].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A ERNICA (https://ern-ernica.eu) é a rede europeia de referência para as anomalias digestivas congénitas e hereditárias, incluindo a AE e as doenças da motilidade [7], e a eUROGEN (https://www.eurogen-ern.eu) cobre as doenças urogenitais raras e complexas [16]. A TOFS (Reino Unido) apoia as pessoas com AE e FTE e as famílias [9, 158], e as federações de associações de doentes participaram nos consensos da ERNICA [126]. Para a MMIHS, o GeneReviews lista a MMIHS Foundation, a Children's Organ Transplant Association, a International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders, a Prune Belly Syndrome Network, a Pull-thru Network, a Oley Foundation e a United Ostomy Associations of America [15, 159]. Em França, a AE é acompanhada pela Associação Francesa da Atresia do Esófago (AFAO), com a associação belga ABeFAO nos trabalhos do PNDS, e as perturbações da oralidade alimentar e a nutrição artificial pelas associações Groupe Miam-Miam e La vie par un fil [6]. Para a POIC, a Associação dos POIC (fundada em 2000, Marselha) colabora com a consulta pluridisciplinar pediátrica do Hospital Robert-Debré, coorganiza encontros bienais, mantém uma linha telefónica permanente e participou no PNDS; o centro coordenador é o MaRDi e a rede é a FIMATHO [29].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. MMIHS por variante de novo de ACTG2 com diagnóstico pré-natal

Amato e colaboradores (Florença, Itália) descreveram em 2026 um recém-nascido cuja ecografia do segundo trimestre mostrou distensão vesical marcada [96]. A vilocentese identificou uma variante heterozigótica de novo de ACTG2, NM_001615.4:c.593G>T, p.(Gly198Val), com cariótipo e hibridização genómica comparativa em microarray normais [96]; a nomenclatura foi confirmada no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select (NC_000002.12:g.73913626G>T) [95]. O parto ocorreu às 36 semanas e 5 dias, com 2,8 kg e índice de Apgar de 10/10, e o mecónio foi eliminado pouco depois do nascimento [96]. Foram colocados uma sonda vesical de calibre 6 Ch, uma sonda nasogástrica e um cateter venoso central; a radiografia do primeiro dia mostrou distensão gástrica e ansas dilatadas, com ar até ao reto (figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13446039/figure/fig0005/), e o recém-nascido ficou em pausa alimentar, com nutrição parentérica e profilaxia antibiótica [96]. Ao quarto dia, o trânsito gastrointestinal mostrou motilidade gástrica reduzida e ansas hipotónicas dilatadas, com o cólon opacificado às 17 horas e de calibre reduzido [96]. Ao quinto dia, a laparotomia exploradora encontrou íleo dilatado, microcólon e megabexiga maciça sem obstrução mecânica, e foram feitas gastrostomia e ileostomia, sem ressecção intestinal [96]. No pós-operatório iniciou-se cateterização vesical intermitente limpa com profilaxia com cefixima; houve uma infeção urinária por Enterobacter cloacae, resolvida com ampicilina/sulbactam e ceftazidima, e as ecografias seriadas não mostraram dilatação das vias urinárias [96]. A nutrição parentérica, primeiro contínua e depois cíclica, foi acompanhada da introdução progressiva de leite materno e fórmula desde o décimo dia pós-operatório e da recirculação de fezes entre os estomas a partir das duas semanas, com crescimento adequado; um mês depois, o contraste pelo estoma distal mostrou ansas ileais de calibre normal, cólon de calibre reduzido e passagem até ao reto com evacuação normal (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13446039/figure/fig0010/) [96].

10.2. Leitura do caso à luz das fontes

O caso reproduz a sequência típica da MMIHS por ACTG2: megabexiga no segundo trimestre, variante de novo, obstrução intestinal funcional e microcólon, com o tratamento descompressivo (gastrostomia e ileostomia sem ressecção) e vesical (cateterização intermitente) que o GeneReviews e a ESPGHAN recomendam [15, 47]. A eliminação precoce de mecónio mostra que este sinal não exclui o diagnóstico [96]. A laparotomia exploradora ao quinto dia, feita num recém-nascido com diagnóstico molecular pré-natal, diverge da recomendação da ESPGHAN de adiar a laparotomia exploradora no recém-nascido com megabexiga pré-natal, e a recirculação de fezes entre estomas assenta em séries pequenas, como reconhecem os autores [47, 96]. A profilaxia antibiótica urinária e os antibióticos usados são condutas do relato, não recomendações gerais. A variante p.Gly198Val associou-se a apresentação desfavorável (dependência de nutrição parentérica e envolvimento urinário) num doente do Reino Unido, o que obriga a prudência sobre a evolução a longo prazo, que o relato não descreve [28].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da atresia esofágica

A sobrevivência global ronda 85–90% e depende sobretudo das anomalias cardíacas e cromossómicas e não da AE em si; as mortes precoces associam-se à cardiopatia e as tardias a complicações respiratórias [160]. Pela classificação de Spitz, a sobrevivência mais recente foi de 98% no grupo I, 82% no grupo II e 50% no grupo III [30]. No EUROCAT, a sobrevivência dos lactentes de termo com AE isolada é elevada [4], e na coorte de Valência a mortalidade foi de 11,4%, toda em doentes com malformações complexas ou prematuridade extrema, com 88,5% de neurodesenvolvimento adequado após os 12 meses [79]. A morbilidade é vitalícia: RGE, estenoses, disfagia, sintomas respiratórios, esofagite, esófago de Barrett e um risco de carcinoma esofágico ainda não quantificado com estudos adequados [30, 117]. No registo nacional francês, a sobrevivência à alta hospitalar ultrapassa 90%, e a mortalidade concentra-se na associação de prematuridade e cardiopatia grave [6].

11.2. Prognóstico da MMIHS

O prognóstico da MMIHS por causa genética não está bem definido [15]. A sobrevivência passou de 19,7% na revisão de casos publicados entre 1976 e 2011 [114] para 63% e 57% a 5 e 10 anos no Japão [115], 100%, 100% e 86% a 5, 10 e 20 anos em Pittsburgh [116] e 88% a longo prazo em Tübingen [32], valores de doença tratada em centros de reabilitação intestinal e transplante, sujeitos a enviesamento de referenciação [32]. Na miopatia por ACTG2, o mau desfecho (morte, dependência de nutrição parentérica e/ou transplante) ocorreu em doentes com idade média de 7 anos no último contacto (2 meses a 16 anos), e a maioria dos sobreviventes de longa duração tem ileostomia [14]. O genótipo é o melhor preditor disponível: p.Arg178 com mau desfecho em 17/17 [14]; p.Pro39 e p.Arg40 com desfecho favorável na coorte alemã [32]; e, em adultos com CIPO, a miopatia monogénica com melhor sobrevivência do que os restantes grupos [113]. Na PIPO em geral, o pior prognóstico associa-se ao início neonatal, ao fenótipo miopático, às cirurgias múltiplas e à ausência de fase III do complexo motor migratório na manometria; a sobrevivência em nutrição parentérica foi de 90%, 70% e 60% a 1, 5 e 10 anos [47]. O PNDS francês atribui estes valores de sobrevivência em nutrição parentérica a uma coorte de adultos com CIPO, o que limita a sua transposição para a criança [29]. O mesmo protocolo descreve a queda da mortalidade de 90% antes de 1 ano nas séries históricas para 4,8–32% nas atuais, graças à nutrição parentérica e aos estomas de descompressão precoces; a POIC raramente é causa direta de morte, salvo na NEM2B com carcinoma medular, e as mortes resultam sobretudo de complicações iatrogénicas (sépsis de cateter, doença hepática após sépsis, intestino curto pós-cirúrgico), com duas paragens cardíacas descritas [29]. O início neonatal, o envolvimento urinário, a necessidade de cirurgia e o padrão miopático distinguem os doentes que precisam de nutrição artificial, e qualquer sintoma associado piora o prognóstico; o prognóstico renal é bom (5% de insuficiência renal terminal na infância) se a megabexiga e as infeções febris forem bem tratadas [29]. As consequências psicológicas para o doente e a família são importantes e devem ser tratadas cedo, e a qualidade de vida é mais afetada do que noutras doenças crónicas [29].

11.3. Tabela de vigilância

Para a MMIHS, só o PNDS francês fixa um intervalo urológico (consulta anual); a vigilância hepática e nutricional é individualizada pela equipa multidisciplinar [14, 29].

12. Resumo e Considerações Finais

A atresia esofágica, com ou sem fístula traqueoesofágica, ocorre em cerca de 2,4 por 10 000 nascimentos na Europa e noutros registos internacionais, e em 18,9 por 100 000 em Portugal segundo o EUROCAT de 2010. É, na maioria dos doentes, uma malformação esporádica e multifatorial, com riscos de recorrência baixos (cerca de 1% para irmãos), mas metade tem anomalias associadas e uma fração tem causa identificável: aneuploidias (sobretudo trissomia 18), deleções como 22q11 e 17q22-q23, síndromes monogénicas dominantes (SOX2, CHD7, MYCN, EFTUD2), a síndrome de Opitz G/BBB ligada ao X, a anemia de Fanconi e teratogénios como o metimazol e o micofenolato. O ecocardiograma, a ecografia renal e a radiografia da coluna fazem parte da avaliação de todos os doentes; o microarray, o estudo de quebras cromossómicas e o exoma reservam-se para as formas com outras anomalias, com rendimento de 16–25%. O tratamento é cirúrgico, e o seguimento segue a diretriz ESPGHAN-NASPGHAN de 2016 e os consensos da ERNICA: supressão ácida com IBP no primeiro ano, atenção às estenoses e à disfagia, avaliação respiratória regular, três endoscopias durante a infância e endoscopia a cada 5–10 anos no adulto, pelo excesso de esofagite e de esófago de Barrett.

A síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistaltismo intestinal é a forma neonatal mais grave das miopatias viscerais e tem causa monogénica conhecida em cerca de metade dos doentes, sobretudo variantes heterozigóticas de ACTG2 (autossómica dominante, cerca de 73% de novo, com mosaicismo parental e uma minoria de transmissão recessiva) e, mais raramente, formas recessivas por MYH11, MYLK, LMOD1, MYL9 e PDCL3. A megabexiga fetal com líquido amniótico normal ou aumentado deve levar ao teste genético, e a midríase aponta para genes diferentes de ACTG2. O genótipo informa o prognóstico: as variantes em p.Arg178 associam-se a mau desfecho e as variantes em p.Pro39 e p.Arg40 a evolução mais favorável. Não há fármaco dirigido; a gestão assenta na descompressão vesical por cateterização, na descompressão intestinal por gastrostomia e ileostomia, na nutrição entérica e parentérica com prevenção da doença hepática, no transplante intestinal para a falência da nutrição parentérica e, sobretudo, na recusa de ressecções e laparotomias sem obstrução mecânica demonstrada. Com cuidados em centros de reabilitação intestinal, a sobrevivência passou de cerca de 20% nos casos publicados até 2011 para valores entre 57% e 100% nas coortes recentes, e o teste dos familiares permite evitar cirurgias desnecessárias e vigiar cedo a função renal.

13. Referências Bibliográficas

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