Ataxias Cerebelares Hereditárias de Início Precoce — Abordagem Geral

Grupo heterogéneo de doenças genéticas em que a ataxia cerebelosa se manifesta antes dos 25 anos, de forma congénita, progressiva ou episódica; artigo de orientação clínica, centrado na classificação, no algoritmo diagnóstico europeu, nas causas tratáveis e nos principais quadros recessivos.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e limites do conceito

A ataxia é a perturbação da coordenação dos movimentos voluntários que ocorre com força e sensibilidade conservadas; traduz-se por marcha instável de base alargada e pode atingir a fala e os movimentos oculares [18, 20]. Resulta de lesões do cerebelo e das suas vias, da medula espinhal ou do sistema sensitivo periférico, pelo que a primeira distinção clínica separa a ataxia cerebelosa da ataxia sensitiva, por perda da propriocepção [33]. Na criança, a ataxia deve ainda ser distinguida da instabilidade da marcha própria da imaturidade motora e da fraqueza muscular [18]. A ataxia cerebelosa de início precoce (EOA) designa um grupo heterogéneo de doenças raras do sistema nervoso central e periférico, frequentemente com envolvimento de outros órgãos, que se manifestam por degenerescência ou por desenvolvimento anómalo do cerebelo antes dos 25 anos e que têm na maioria dos casos herança autossómica recessiva [1]. O limite dos 25 anos é convencional e serve de critério operacional nos algoritmos pediátricos e nas coortes europeias de ataxias recessivas e de início precoce [2, 36].

O grupo inclui três modalidades temporais que condicionam toda a abordagem. A ataxia congénita, habitualmente não progressiva, revela-se por hipotonia, sucção fraca e atraso motor no lactente, e a ataxia só se torna evidente entre 1 e 2 anos, quando a criança se põe de pé e anda; uma proporção significativa destas crianças tem dificuldades de aprendizagem [18]. A ataxia progressiva resulta de processos degenerativos ou metabólicos e é a forma mais comum de ataxia nos erros inatos do metabolismo [20]. A ataxia intermitente ou episódica sugere uma descompensação metabólica ou, mais vezes, uma canalopatia sem marcador bioquímico [18, 20]. O PNDS francês de 2026 define as ataxias congénitas não progressivas (ACNP) por uma síndrome cerebelosa precoce que se revela primeiro por hipotonia desde o nascimento ou nos primeiros meses, com atraso psicomotor, e só depois pelos sinais cerebelosos clássicos, numa criança que continua a adquirir competências; são consideradas doenças do desenvolvimento, de origem sobretudo genética, e distinguem-se das lesões adquiridas do cerebelo (sequelas infeciosas ou vasculares pré, peri ou pós-natais) e das malformações identificáveis na RM (síndrome de Joubert, rombencefalossinapse, malformação de Dandy-Walker, tubulinopatias, síndrome músculo-olho-cérebro e síndromes polimalformativas), que ficam fora desse protocolo [23]. O mesmo documento sublinha que a fronteira com algumas ataxias degenerativas de início muito precoce e evolução muito lenta, que podem parecer estáveis durante toda a infância, só se estabelece com o seguimento [23]. A ataxia é a perturbação do movimento mais frequente nos erros inatos do metabolismo, e perturbações do movimento estão presentes em cerca de 70% destes doentes, segundo a síntese do tratado de Saudubray [20].

O conceito de «ataxia hereditária primária» usado pelo GeneReviews abrange as doenças em que o adulto ou os cuidadores de uma criança procuram diagnóstico e tratamento junto de um neurologista porque a ataxia é a manifestação principal; ficam expressamente fora desse âmbito as doenças multissistémicas de início infantil, as encefalopatias epiléticas, as malformações do cerebelo (hipoplasia cerebelosa, hipoplasia do vérmis e o espetro de Joubert), as leucodistrofias, o atraso global do desenvolvimento, os erros inatos do metabolismo como as doenças da biogénese peroxissomal e as doenças congénitas da glicosilação (CDG), as doenças mitocondriais primárias e doenças multissistémicas como a doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) e a doença de Tay-Sachs de início tardio [7]. Na idade pediátrica, porém, estas exclusões constituem uma parte substancial do diagnóstico diferencial, pelo que este artigo as integra a partir dos tratados de genética clínica e de doenças metabólicas e dos GeneReviews específicos [18–20].

1.2. Glossário das anomalias estruturais do cerebelo

A interpretação da ressonância magnética (RM) exige uma terminologia precisa. A hipoplasia cerebelosa é um cerebelo congenitamente pequeno, por falta de desenvolvimento primário; a atrofia cerebelosa é uma redução progressiva de volume, acompanhada de sequelas neurológicas crescentes; sem RM seriadas é muitas vezes difícil distingui-las [19]. A hipoplasia pontocerebelosa (PCH) designa um grupo de doenças genéticas raras, sobretudo autossómicas recessivas, com subdesenvolvimento do cerebelo e do tronco cerebral [19]. A malformação de Dandy-Walker associa dilatação quística do quarto ventrículo, agenesia total ou parcial do vérmis e fossa posterior alargada com deslocação do tentório; a aplasia do vérmis é um defeito mediano sem alargamento da fossa posterior [19]. O sinal do dente molar combina fossa interpeduncular profunda, pedúnculos cerebelosos superiores espessos e alongados e vérmis superior hipoplásico ou aplásico; é característico da síndrome de Joubert, mas ocorre noutras ciliopatias [19]. As malformações de Chiari distribuem-se pelos tipos I a IV, e o tipo IV corresponde a uma forma de hipoplasia cerebelosa [19]. O PNDS francês das ACNP usa definições radiológicas compatíveis, mas acrescenta as formas mistas: atrofia como perda de volume com córtex fino e fissuras alargadas entre as folhas, por vezes com hipersinal T2/FLAIR do córtex ou da substância branca cerebelosa; hipoplasia como cerebelo pequeno com foliação normal e fissuras não alargadas; «hipo-atrofia» quando as duas coexistem; e «hipo-displasia» quando a hipoplasia se associa a foliação ou córtex anómalos; a anomalia pode ser focal (vérmis ou um hemisfério) ou generalizada [23]. Diverge da definição do Oxford Desk Reference num ponto prático: nas ACNP, uma atrofia pode surgir só na segunda RM, feita anos depois de uma primeira normal, sem qualquer agravamento clínico, pelo que nestas crianças a atrofia radiológica não implica sequelas neurológicas crescentes [19, 23].

1.3. Panorama histórico e marcos da classificação

A separação entre ataxias infantis progressivas e não progressivas é anterior à genética. Depois da descrição da forma degenerativa por Friedreich em 1863, Freud descreveu em 1893 dois doentes com tremor intencional, nistagmo e ataxia presentes desde o nascimento; Batten descreveu em 1903 oito crianças com ataxia congénita, hipotonia, atraso da linguagem e melhoria com a idade, e sugeriu tratar-se de anomalias do desenvolvimento e não de sequelas perinatais; e Ingram registou em 1962 que 60% dos doentes com ataxia congénita não tinham antecedentes de sofrimento perinatal e, perante casos familiares, propôs uma etiologia genética [23]. A classificação clínica moderna das ataxias hereditárias e das paraparesias espásticas foi proposta por Anita Harding em 1983, a partir de critérios de idade de início, padrão de herança e sinais associados, num período anterior à identificação dos genes [37]. Desse esquema derivou a designação de ataxia cerebelosa de início precoce com reflexos tendinosos preservados (EOCARR), que distinguia doentes com quadro semelhante ao da ataxia de Friedreich mas sem arreflexia; um estudo populacional italiano de 1993 estimou-lhe uma prevalência ao nascimento de 2,08/100 000 e uma prevalência pontual de 1,0/100 000 [4, 22]. Com a identificação dos genes, a EOCARR revelou-se uma categoria clínica heterogénea, e a própria ataxia de Friedreich mostrou formas de início tardio com reflexos preservados [7, 33].

A década de 1990 inaugurou a era molecular das ataxias recessivas tratáveis. Em 1993, Ben Hamida e colaboradores localizaram no cromossoma 8q, por mapeamento de homozigotia, o fenótipo de Friedreich com défice seletivo de vitamina E, e em 1995 Ouahchi e colaboradores demonstraram que a doença resulta de variantes no gene da proteína de transferência do alfa-tocoferol; a variante 744delA respondia por 68% dos alelos mutantes em 17 famílias do Norte de África e de Itália [38, 39]. Em 2000, Engert e colaboradores identificaram o gene SACS, com uma grelha de leitura aberta de 11,5 kb, como causa da ataxia espástica de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), comum no nordeste do Quebeque [40]. Em 2001, Moreira e colaboradores mostraram que a ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) resulta de variantes no gene da aprataxina, uma proteína com domínio HIT e dedo de zinco [41]. A doença de Refsum fora descrita em 1946 por Sigwald Refsum, na Noruega, como heredopathia atactica polyneuritiformis [10], a abetalipoproteinemia era conhecida como síndrome de Bassen-Kornzweig [9] e a xantomatose cerebrotendinosa (CTX) recebeu as designações históricas de colesterinose cerebral e doença de Van Bogaert-Scherer-Epstein [11].

1.4. Nomenclatura e reclassificações atuais

A multiplicação dos genes levou a duas propostas de organização. Em 2018, a Task Force on Classification and Nomenclature of Genetic Movement Disorders da Movement Disorder Society propôs designar as ataxias recessivas pelo prefixo ATX seguido do gene: 62 entidades recebem o prefixo simples por terem ataxia predominante e consistente, 30 recebem prefixo duplo (por exemplo ATX/HSP, de paraparesia espástica hereditária) por combinarem a ataxia com outra perturbação do movimento predominante, e 89 doenças com fenótipos complexos que ocasionalmente cursam com ataxia são listadas sem prefixo [42]. Em 2019, um consenso da Society for Research on the Cerebellum and Ataxias, assente numa revisão sistemática prévia, classificou 59 doenças como ARCA primárias, numa classificação clínica e noutra fisiopatológica, e acrescentou 48 doenças multissistémicas complexas com ataxia que devem entrar no diagnóstico diferencial [3, 43]. Em paralelo, a sobreposição genética e fenotípica entre ataxias e paraparesias espásticas hereditárias, com genes como SACS, SPG7, SETX e SYNE1 nos dois grupos, levou a tratá-las como um contínuo [7, 44]. Coexistem ainda as designações numeradas históricas (SCAR, ARCA, AOA, SPAX), que este artigo indica entre parênteses.

A designação de algumas entidades mudou recentemente. O tratado de Saudubray atribui a designação «SCA4» ao gene RUBCN, mas este gene corresponde à ataxia autossómica recessiva SCAR15, e a SCA4 está associada a ZFHX3 na revisão de 2025 do GeneReviews [7, 20]. O Oxford Desk Reference grafa «ATP6A2» entre os genes da síndrome de ataxia cerebelosa, défice intelectual e desequilíbrio (CAMRQ); o gene correspondente é ATP8A2 (CAMRQ4, OMIM 615268) [15, 18].

1.5. Entidades abrangidas

O artigo organiza-se por grupos clinicamente distintos: as ataxias tratáveis, de base metabólica ou de canal iónico (AVED, abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemias, doença de Refsum do adulto, CTX, deficiência primária de coenzima Q10, NPC, défice de GLUT1, défice de biotinidase, défice de piruvato desidrogenase e ataxias episódicas); as ataxias recessivas degenerativas de início precoce (ataxias com apraxia oculomotora, ARSACS, ataxias por SYNE1, ANO10, SPG7, POLG e TWNK, síndrome de Marinesco-Sjögren); as ataxias congénitas e malformativas (Joubert, PCH, CAMRQ, CASK, Gillespie, CDG); e as ataxias dominantes de início infantil, em particular a ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) e a SCA2 infantil [7, 18–20]. A ataxia de Friedreich, apontada pelo Oxford Desk Reference como a ataxia hereditária mais comum, e a ataxia-telangiectasia (A-T) são aqui tratadas só no que importa ao diagnóstico diferencial e à estratégia de teste [18].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Duas classes moleculares com exigências laboratoriais diferentes

As ataxias hereditárias dividem-se, do ponto de vista laboratorial, em doenças por expansão de repetições nucleotídicas e doenças por variantes convencionais (substituições, pequenas inserções e deleções, variantes de número de cópias). As expansões são, no conjunto de todas as idades, a causa mais comum de ataxia hereditária e podem ter herança autossómica dominante, recessiva ou ligada ao X; nas formas dominantes, a antecipação pode ser tão marcada que uma criança com doença precoce, grave e fenotipicamente diferente morre antes de o progenitor ou o avô transmissor manifestar sintomas [7]. Na criança e no adulto jovem predominam, pelo contrário, as doenças recessivas por variantes convencionais, com exceção da ataxia de Friedreich, recessiva e devida em 98% dos casos a expansões GAA no intrão 1 de FXN [1, 18]. A distinção tem consequências práticas imediatas: as expansões exigem ensaios específicos com determinação do tamanho, e os painéis de sequenciação comerciais que não incluem esses ensaios não as identificam [7].

Fonte: Tabela 1 do GeneReviews de visão geral, resumida [7, 18].

As ataxias hereditárias não devidas a repetições mais frequentes, segundo a mesma fonte, abrangem genes recessivos e dominantes com sobreposição entre ataxia e espasticidade; vários dos genes dominantes produzem formas congénitas não progressivas e podem surgir de novo [7, 44].

Fonte: Tabela 2 do GeneReviews de visão geral [7].

Nas ataxias congénitas não progressivas, o PNDS francês de 2026 enumera mais de 30 genes, cujas proteínas têm funções muito diversas: transmissão glutamatérgica (GRM1, SPTBN2, GRID2), canais iónicos e sinalização do cálcio (CACNA1A, ITPR1, CA8, KCNJ10, KCNC3), função mitocondrial (SACS, PMPCA, COQ8A, antes ADCK3), migração neuronal (VLDLR), chaperonas (SIL1), autofagia (RUBCN, SNX14) e mecanismos ainda desconhecidos (WDR81, ABCB7, ATCAY, ATP2B3) [23]. Vários genes dominantes produzem, conforme a família e a variante, uma ataxia congénita ou uma ataxia de início adulto (ITPR1, SPTBN2, KCNC3, CACNA1A), e alguns causam formas recessivas ou dominantes conforme a natureza da variante (SPTBN2, ITPR1, GRID2) [23]. As microdeleções que removem total ou parcialmente um gene, e mais raramente as microduplicações, são causas raras [23]. As causas metabólicas com marcador bioquímico, a PMM2-CDG e o défice de GLUT1, que até há poucos anos eram as únicas identificáveis, não ultrapassam 1% das ataxias congénitas, mas importa excluí-las pelo aconselhamento genético e pelo tratamento específico [23].

Fonte: Tabela 1 do PNDS das ataxias congénitas não progressivas, lista não exaustiva que exclui os genes da síndrome de Joubert; os genes de ataxia progressiva figuram nela porque o início pode simular uma ataxia congénita e o agravamento só se torna evidente mais tarde [23].

2.2. Mecanismos fisiopatológicos por grupo

Défice de vitamina E. A proteína de transferência do alfa-tocoferol (α-TTP), codificada por TTPA no cromossoma 8, liga de forma estereosseletiva os 2R-alfa-tocoferóis, e em algumas variantes essa seletividade perde-se [8, 18]. O mecanismo das variantes patogénicas é a perda de função, que deixa a vitamina E plasmática muito baixa apesar de lípidos normais [8]. O mesmo défice neurológico surge, por outra via, nas doenças em que faltam as lipoproteínas que contêm apolipoproteína B (apoB): na abetalipoproteinemia, a deficiência da subunidade grande da proteína microssomal de transferência de triglicéridos (MTTP) reduz as lipoproteínas que contêm apoB e suprime os quilomicra, com hipocolesterolemia marcada e défice de todas as vitaminas lipossolúveis [9, 45]. O GeneReviews reúne as causas genéticas de deficiência de vitamina E tratáveis com reposição: ANGPTL3 (hipolipidemia combinada familiar, AR), APOB (hipobetalipoproteinemia familiar, AR quando homozigótica ou heterozigótica composta), MTTP (abetalipoproteinemia) e TTPA (AVED) [7]. Na doença de retenção de quilomicra, por SAR1B (uma GTPase), a apoB48 está reduzida e os triglicéridos são normais [9, 45].

Ácido fitânico. O ácido fitânico tem origem exclusivamente alimentar e acumula-se em função da dieta e da idade quando falta a fitanoil-CoA 2-hidroxilase (PHYH), responsável por mais de 90% dos casos de doença de Refsum do adulto; em menos de 10% a causa são variantes de PEX7, que produzem uma forma mais ligeira e são alélicas da condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1 [10, 46].

Síntese dos ácidos biliares. Na CTX, variantes bialélicas de CYP27A1 inativam a esterol 27-hidroxilase mitocondrial. Acumula-se 5β-colestano-3α,7α,12α-triol, desviado por uma via alternativa C25 para álcoois biliares excretados como glucuronídeos urinários; perde-se a retroinibição da colesterol 7α-hidroxilase, e o colestanol e o colesterol acumulam-se em quase todos os tecidos, com xantomas cerebrais de localização preferencial na substância branca cerebelosa [47]. As variantes são de perda de função, muitas de splicing [11].

Coenzima Q10. A deficiência primária de CoQ10 resulta de variantes bialélicas num de dez genes da biossíntese (COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A [ADCK3], COQ8B [ADCK4], COQ9, PDSS1, PDSS2) e classifica-se entre as doenças da cadeia respiratória; foi descrito um caso por deleção de novo de genes contíguos que incluía COQ4 [12]. Existem deficiências secundárias de CoQ10 em doenças da cadeia respiratória, na deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases e na AOA1, que só o teste molecular distingue da forma primária [7, 12]. A transmissão é nuclear e autossómica recessiva; o capítulo do livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar descreve-a como «ligada ao ADN mitocondrial» e apresenta riscos de recorrência para irmãos incorretos, erros que não se reproduzem aqui [12, 48].

Lisossomas. A NPC é uma doença lisossómica neurovisceral autossómica recessiva, progressiva e limitante da vida, causada em pelo menos 95% dos casos por variantes de NPC1 e nos restantes por NPC2 [29]. Outras doenças lisossómicas com ataxia de início na infância ou adolescência incluem as lipofuscinoses ceroides neuronais (CLN2, 3, 5, 6, 7, 8, 10 e 14), a doença de Gaucher tipo 3, as gangliosidoses GM2, a doença de Krabbe, a sialidose e as manosidoses [20].

Reparação do ADN. A aprataxina participa na reparação de quebras de cadeia simples; a AOA1 partilha com a A-T a ataxia precoce, a apraxia oculomotora e a atrofia cerebelosa, mas não a imunodeficiência, a instabilidade cromossómica nem a radiossensibilidade [18, 41]. A senataxina (SETX) é uma helicase, e as variantes missense no domínio helicase associam-se a fenótipo menos grave [13]. PNKP (AOA4) e MRE11 (doença semelhante à ataxia-telangiectasia) completam este grupo no diagnóstico diferencial [13]. Variantes bialélicas de XRCC1 causam ataxia cerebelosa progressiva com apraxia oculomotora e neuropatia axonal [49].

Mitocôndria. As ataxias por defeitos de homeostase ou replicação do ADN mitocondrial incluem a ataxia de Friedreich (FXN), o espetro da polimerase gama (POLG; neuropatia atáxica sensitiva com disartria e oftalmoparesia, SANDO, e síndrome de ataxia recessiva mitocondrial, MIRAS) e a ataxia espinocerebelosa de início infantil (IOSCA, TWNK, antes C10orf2); as doenças do próprio ADN mitocondrial com ataxia progressiva incluem a epilepsia mioclónica com fibras rotas vermelhas (MERRF), a encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular (MELAS), a neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP), a síndrome de Leigh de herança materna (MILS) e a síndrome de Kearns-Sayre [20].

Lípidos complexos, tráfego celular e tradução. O tratado de Saudubray identifica categorias metabólicas emergentes: síntese e remodelação de lípidos complexos (ABHD5 na síndrome de Chanarin-Dorfman; PNPLA6 nas síndromes de Laurence-Moon, Boucher-Neuhäuser e Gordon Holmes; ABHD12 na síndrome de polineuropatia, surdez, ataxia, retinite pigmentosa e catarata (PHARC); CYP7B1; ceramida sintases com epilepsia mioclónica), tráfego celular e autofagia (SNX14, WDR45, SIL1, TANGO2, VPS13D, SCYL1, KIF1C), aminoacil-tRNA sintetases e biogénese ribossómica (POLR3A, POLR3B, POLR1C), estas últimas com atrofia cerebelosa e do tronco e hipomielinização [20]. O hipogonadismo hipogonadotrófico é um sinal-chave do espetro PNPLA6 [20].

Desenvolvimento do cerebelo. A síndrome de Joubert é uma ciliopatia autossómica recessiva geneticamente heterogénea [19]. As hipoplasias pontocerebelosas envolvem genes do desenvolvimento e sobrevivência neuronal e do processamento de ARN, entre eles TSEN54 [16, 19]. A deficiência de VLDLR perturba a via de sinalização da reelina e produz a CAMRQ1; a microlissencefalia com anomalia cerebelosa grave pode dever-se a RELN, e as tubulinopatias são uma causa major de lissencefalia com hipoplasia cerebelosa [15, 19]. Na síndrome de Gillespie, um repertório restrito de variantes de novo de ITPR1 atua por efeito dominante negativo [19]. Os defeitos da âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI), com mais de 150 proteínas ancoradas e pelo menos 27 genes, incluem PIGG e PIGT com hipoplasia cerebelosa, e a PMM2-CDG (CDG-Ia), o tipo mais comum de CDG, cursa com atrofia cerebelosa [19].

Canais iónicos. As ataxias episódicas são canalopatias sem marcador metabólico: KCNA1 (EA1, com mioquimia intercrítica), CACNA1A, CACNB4 e SLC1A3 (com nistagmo intercrítico), PRRT2 (com crises de distonia ou coreia) e ATP1A3, cujo espetro inclui a síndrome de ataxia cerebelosa, arreflexia, pés cavos, atrofia ótica e surdez neurossensorial (CAPOS) e a encefalopatia recidivante com ataxia cerebelosa [17, 20].

2.3. Padrões de herança, penetrância e expressividade

A herança autossómica recessiva domina na ataxia de início precoce, sobretudo quando há consanguinidade ou irmãos afetados [1, 18]. A herança dominante manifesta-se pela antecipação nas doenças por expansões e por variantes de novo nos genes dominantes com formas congénitas (ITPR1, KCNC3, AFG3L2); foi descrito mosaicismo parental na SCA29 [7]. A transmissão ligada ao X está representada por CASK, cuja forma com microcefalia e hipoplasia pontocerebelosa afeta sobretudo raparigas e é mais grave nos rapazes, e pelo défice de ornitina transcarbamilase (OTC), em que portadoras sintomáticas podem ter ataxia intermitente com intolerância proteica [18, 19]. Na abetalipoproteinemia, a penetrância bioquímica é de 100% nos portadores bialélicos, mas os sintomas variam e aumentam com a idade [9]. Na CTX, a variabilidade intrafamiliar é considerável [11], e na AVED a idade de início e o curso são mais uniformes dentro da família, embora variem entre irmãos [8]. Nas ataxias congénitas não progressivas com diagnóstico molecular no centro de referência francês, a variante surgiu de novo em mais de metade dos casos (cerca de 60% na distribuição por modo de transmissão); a herança dominante transmitida por um progenitor envolveu sobretudo CACNA1A, ESRRG, SPTBN2, ITPR1 e KCNC3, e as formas recessivas mais representadas foram as de GEMIN5, SACS e COQ8A [23]. O mosaicismo parental, germinativo ou somático, num progenitor assintomático ou com sinais mínimos, é particularmente frequente com KIF1A e foi descrito também com ITPR1, SPTBN2, DAGLA, SLC2A1 e STXBP1; o próprio probando pode ser mosaico, com fenótipo mais ligeiro [23].

2.4. Espetro de variantes, nomenclatura e variantes fundadoras

As variantes citadas nas fontes foram normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI; GRCh38), com nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), em 9 de outubro de 2026. Vários GeneReviews usam versões anteriores dos transcritos (por exemplo NM_000370.2 para TTPA, NM_207346.2 para TSEN54, NM_015046.6 para SETX), sem alteração da numeração das variantes indicadas.

A equivalência entre a designação histórica «6594delT» de SACS e a variante atual c.8844del é a indicada pelo GeneReviews; a numeração antiga não pôde ser reproduzida no VariantValidator, que trabalha sobre os transcritos atuais [14]. Para SETX p.Glu65Lys, TTPA p.His101Gln e a deleção huterita de VLDLR, as fontes não fornecem a nomenclatura c. necessária à normalização.

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Na AVED, as variantes que atingem aminoácidos altamente conservados (p.Arg59Trp, p.Asp64Gly, p.Glu141Lys, p.Leu183Pro, p.Arg221Trp) e as variantes truncantes associam-se a início precoce, até cerca dos 10 anos, e a curso grave; as missense em aminoácidos não conservados ou semiconservados (p.His101Gln, p.Ala120Thr, p.Arg192His, p.Gly246Arg) associam-se a início tardio e curso ligeiro [8]. São de início precoce p.Arg134Ter (c.400C>T), c.486delT, c.513_514insTT e c.530_531delAGinsGTAAGT; p.Ala120Thr (c.358G>A) associa-se a início depois dos 20 anos; c.744del confere um risco ligeiramente maior de cardiomiopatia, e na mesma família o início variou entre 3 e 12 anos [8]. Na AOA2, numa série de 90 doentes, as missense do domínio helicase associaram-se a fenótipo menos grave [13]. Na ataxia por COQ8A, a maior coorte (59 doentes, 44 variantes) mostrou envolvimento multissistémico mais frequente com variantes missense (82–93%) do que com perda de função bialélica (53%) [32]. Na ataxia por ANO10, a variante romani c.1150_1151del associa-se a início 14 anos mais precoce, segundo a base MDSGene com 94 doentes [31]. Na deficiência primária de CoQ10, a resposta ao tratamento correlaciona-se com o gene e com a gravidade das variantes: na série de COQ4 de Yu, os respondedores tinham duas missense e os não respondedores uma variante nula [12]. Na abetalipoproteinemia, na doença de Refsum e na CTX não há correlação genótipo-fenótipo fiável; na doença de Refsum a variação depende sobretudo da dieta [9–11].

Nas ataxias congénitas não progressivas, o PNDS francês reúne correlações genótipo-fenótipo ainda assentes em séries pequenas, mas úteis para orientar a análise: os movimentos oculares anómalos sugerem CACNA1A (desvio tónico paroxístico do olhar para cima), DAGLA ou SLC2A1; a ataxia por ITPR1 é habitualmente pura, com défice motor significativo que contrasta com um bom nível cognitivo; a associação a atrofia ótica e neuropatia orienta para KIF1A; ESRRG é a causa mais frequente de ataxia congénita sem défice intelectual e com RM normal ou quase normal; a ataxia precoce sem hipotonia nos primeiros meses, com alterações de sinal do tronco cerebral, espasticidade, neuropatia ou fibras mielinizadas proeminentes no fundo ocular, orienta para SACS; e a recorrência numa fratria favorece uma forma recessiva, sendo GEMIN5 o primeiro gene a considerar por frequência, depois de ponderados o mosaicismo parental e as formas ligadas ao X em dois irmãos rapazes [23].

2.6. Doenças alélicas, heterozigotia e modificadores

Vários genes de ataxia de início precoce produzem fenótipos alélicos distintos, que importa conhecer para interpretar um resultado de sequenciação. CACNA1A causa a EA2 por variantes convencionais, a SCA6 por expansão CAG e a enxaqueca hemiplégica familiar tipo 1 [7, 26]. SETX causa a AOA2 em estado bialélico e a esclerose lateral amiotrófica juvenil tipo 4, autossómica dominante, por variantes como p.Thr3Ile, p.Leu389Ser e p.Arg2136His [13]. ITPR1 causa SCA15/16 de início adulto, SCA29 congénita não progressiva e síndrome de Gillespie (hipoplasia da íris, hipotonia e ataxia) [7, 19]. KCND3 é alélico da síndrome de Brugada; SYNE1 produz ataxia recessiva do adulto, forma multissistémica infantil e artrogripose, e em heterozigotia a distrofia muscular de Emery-Dreifuss tipo 4 [7, 31]. PEX7 causa doença de Refsum e condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1; PNKP causa AOA4, microcefalia com convulsões e doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B2 [10, 31]. Um pequeno número de doentes de ascendência japonesa com atrofia multissistémica de tipo cerebeloso tem variantes de COQ2 bialélicas ou heterozigóticas [7]. Os portadores heterozigóticos das ataxias recessivas não desenvolvem ataxia, com exceções relevantes: os heterozigóticos de ATM têm risco oncológico aumentado [7]; na hipobetalipoproteinemia familiar heterozigótica, recomenda-se vitamina E para prevenir a neuropatia do adulto [45]; e os heterozigóticos de TTPA podem ter vitamina E moderadamente baixa, insuficiente para os identificar como portadores [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Semiologia cerebelosa e primeiras manifestações

O exame cerebeloso típico revela marcha de base alargada e cambaleante, com dificuldade na marcha em tandem; instabilidade do tronco na posição sentada sem apoio; dismetria e tremor terminal nas provas índex-nariz e calcanhar-joelho; disdiadococinesia; disartria lenta e arrastada, monótona ou escandida, com variações de tom e de volume; e alterações oculomotoras como intrusões sacádicas, nistagmo horizontal ou vertical e hipermetria das sacadas [7, 18]. A primeira manifestação é quase sempre uma instabilidade da marcha lentamente progressiva, com quedas inesperadas; podem surgir desequilíbrio descrito como tontura, desajeitamento ou tremor das mãos, disartria ou engasgamento, e raramente diplopia; no início, as queixas podem ser intermitentes, surgindo ao fim do dia, com cansaço ou com álcool, antes de se tornarem constantes [7]. Alterações não cerebelosas podem mimetizar ou agravar a ataxia: lesões das vias motoras frontais e parietais, disfunção vestibular central ou periférica, perda sensitiva cordonal posterior ou periférica, fraqueza, rigidez, espasticidade e doença articular [7].

Os sinais não atáxicos têm valor diagnóstico maior do que a própria ataxia. O inventário de sinais não atáxicos (INAS) padroniza o seu registo; foi validado em 140 doentes com ataxia espinocerebelosa para concordância entre avaliadores e em 28 para concordância intra-avaliador, com boa reprodutibilidade mas responsividade insuficiente para servir de desfecho primário [24]. A Escala para Avaliação e Graduação da Ataxia (SARA) quantifica a gravidade, numa pontuação de 0 a 40; desenvolvida em dois ensaios com 167 e 119 doentes, demorou em média 14,2 ± 7,5 minutos a aplicar, com coeficiente de correlação intraclasse entre avaliadores de 0,98 e teste-reteste de 0,90 [51]. Na criança, a pontuação SARA depende da idade: em 156 crianças com desenvolvimento típico, entre 4 e 16 anos, pontuadas por 22 peritos de 15 instituições, a idade foi a única variável associada à pontuação, e a concordância entre observadores também variou com a idade, pelo que a escala exige valores de referência por idade [52].

3.2. Ataxias congénitas e malformações do cerebelo

Síndrome de Joubert. Todos os doentes têm hipotonia; 75% conseguem sentar-se, em média aos 19 meses, e 50% andam, em média aos 4 anos, com atraso do desenvolvimento muito variável [19]. A hiperpneia ou apneia episódica ocorre em 50–75%, sobretudo no lactente; o fácies inclui sobrancelhas altas e arredondadas, ponte nasal larga, epicanto ligeiro, narinas antevertidas, boca aberta triangular com protrusão irregular da língua e orelhas de implantação baixa; há displasia retiniana, colobomas, nistagmo, estrabismo, ptose e apraxia oculomotora, doença renal microquística e, por vezes, polidactilia [19]. As síndromes cérebro-óculo-renais relacionadas (Arima, Senior-Løken, COACH) associam displasia retiniana e rins displásicos quísticos, e as síndromes oro-facio-digitais tipos 2 (Mohr) e 6 (Váradi, com metacarpo central em Y) partilham o sinal do dente molar [19].

Hipoplasias pontocerebelosas. As PCH têm fenótipo neurodegenerativo com microcefalia e atraso grave; as dificuldades de alimentação e deglutição são típicas, e pode haver fraqueza semelhante à atrofia muscular espinhal [19]. As formas por TSEN54 (PCH2, PCH4 e PCH5) diferem sobretudo na esperança de vida. Na PCH2, a morte ocorre geralmente antes dos 10 anos; os doentes têm clónus generalizado, sucção e deglutição descoordenadas, ausência de desenvolvimento motor voluntário, défice cognitivo, cegueira cortical, epilepsia em cerca de metade e risco de rabdomiólise nas infeções graves; a PCH4 manifesta-se no recém-nascido com convulsões, artrogripose, clónus e insuficiência respiratória central, e a morte é neonatal [16]. A gravidez decorre habitualmente sem anomalias, o recém-nascido não tem dismorfias e o perímetro cefálico está sempre abaixo do percentil 50, evoluindo para microcefalia (< −2 desvios-padrão) no primeiro ano [16]. Numa coorte de 33 homozigóticos para p.Ala307Ser, filhos de pais não consanguíneos e com sobrevida até aos 11 anos, registaram-se sinais piramidais em 62%, convulsões em 82%, crises distónicas em 33%, dificuldades alimentares em 100%, refluxo gastroesofágico em 73%, perturbação do sono em 96%, apneia em 67% e infeções recorrentes em 52% [16].

Microcefalia com hipoplasia pontocerebelosa ligada a CASK. Caracteriza-se por microcefalia congénita e pós-natal marcada, défice intelectual grave e hipoplasia pontina e cerebelosa desproporcionada; afeta sobretudo o sexo feminino, e os rapazes têm doença mais grave e sobrevida reduzida [19].

CAMRQ e hipoplasia cerebelosa por VLDLR. As CAMRQ 1 a 4 são ataxias congénitas não progressivas com hipoplasia cerebelosa, com ou sem simplificação giral, causadas por variantes bialélicas de VLDLR, CA8, ATP8A2 e WDR81; entram no diagnóstico diferencial da paralisia cerebral atáxica [15, 18, 19]. Na CAMRQ1, a ataxia é predominantemente axial; a marcha surge muito tarde, frequentemente depois dos 6 anos, ou nunca se torna independente; há défice intelectual moderado a profundo em todos, disartria, estrabismo na maioria e convulsões em 40% dos doentes huteritas, menos nos restantes; doentes turcos apresentaram locomoção quadrúpede [15]. A RM mostra hipoplasia da porção inferior do vérmis e dos hemisférios, simplificação giral e tronco pequeno, sobretudo a ponte; a esperança de vida não parece reduzida [15].

Outras formas. A síndrome de Gillespie associa hipoplasia bilateral da íris (aniridia parcial), hipotonia congénita, ataxia não progressiva, atrofia cerebelosa progressiva e atraso ligeiro a moderado [19]. A macrocefalia com hipoplasia cerebelosa progressiva sugere SNX14 ou PIGT [19]. A PMM2-CDG combina atrofia cerebelosa e encefalopatia com envolvimento hepático, renal, cardíaco, ósseo e genital, lipodistrofia com almofadas de gordura [19]. Na PMM2-CDG, a ataxia pode reconhecer-se a partir dos 7 meses, com atrofia cerebelosa e pontina na RM, que pode surgir sobretudo após episódios de agravamento agudo; a redução da velocidade de condução nervosa nos membros inferiores pode manifestar-se aos 6–8 meses e os reflexos tendinosos podem desaparecer por volta de 1 ano; entre os 3 e os 12 anos dominam a ataxia e a deficiência intelectual (QI descrito entre 40 e 60), com episódios semelhantes a AVC durante infeções febris, e poucos doentes chegam a andar; a mortalidade na infância e primeira infância é de 15–20%, sobretudo por infeção, e há doentes menos afetados diagnosticados na idade adulta por ataxia cerebelosa [53]. As formas congénitas não progressivas por ITPR1 (SCA29) e KCNC3 (SCA13) podem ser de novo [7]. Nas ataxias congénitas metabólicas não progressivas (CDG, défice de semialdeído succínico desidrogenase, defeitos de sinalização ITPR), a ataxia pode até melhorar com o tempo [20]. A designação «paralisia cerebral atáxica» é descritiva e abrange doentes heterogéneos com atraso global e hipotonia frequentes; é um diagnóstico de exclusão, que exige revisão da história do parto e RM de alta resolução antes de qualquer aconselhamento definitivo [18]. A síndrome de Angelman entra neste diagnóstico diferencial, com atraso muito marcado da linguagem, movimentos bruscos, flapping e riso fácil [18].

Ataxias congénitas não progressivas (ACNP). O cerebelo cresce e amadurece intensamente depois do nascimento, para lá dos 2 anos, e a semiologia acompanha essa maturação: os sinais cerebelosos clássicos só se tornam manifestos depois do primeiro ou do segundo ano e são precedidos por uma hipotonia responsável pelo atraso psicomotor [23]. A hipotonia, global, axial e dos membros, sem défice evidente de força, surge desde o nascimento ou nas primeiras semanas ou meses; os reflexos osteotendinosos estão presentes, embora difíceis de obter, e a criança progride de forma regular, mas desfasada da sua idade [23]. No fim do primeiro ano ou durante o segundo, o tónus melhora e aparece a síndrome cerebelosa: oscilações da cabeça e do tronco na posição sentada, com reflexo de postura lateral dos braços ausente ou atrasado, instabilidade em pé e marcha cambaleante de base alargada, que não se agrava com o fecho dos olhos e provoca muitas quedas; a marcha autónoma é adquirida em idades muito variáveis, por vezes depois dos 10 anos, e algumas crianças nunca a adquirem [23]. A dismetria, a hipermetria e o tremor intencional acompanham com frequência a ataxia estática, a preensão fina atrasa-se e pode manter-se alterada, e a criança é descrita como lenta, desajeitada e fatigável; o atraso da linguagem com disartria é frequente, e a hipotonia pode persistir durante muito tempo [23]. As anomalias oculomotoras ligadas à síndrome cerebelosa são muito frequentes (perseguição lenta irregular ou sacádica, sacadas lentas ou dismétricas, nistagmo tipicamente com batimento para baixo, nistagmo evocado pelo olhar excêntrico, estrabismo) e descrevem-se sobretudo depois dos 18 meses; o registo oculomotor não faz parte da prática corrente na criança [23]. Podem associar-se, conforme o gene, epilepsia (em particular com CACNA1A, muitas vezes farmacossensível), síndrome piramidal, distonia, neuropatia periférica, défice intelectual de grau variável, perturbação do espetro do autismo, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, episódios de enxaqueca hemiplégica ou de ataxia episódica, surdez e anomalias oftalmológicas [23]. A gravidade pode quantificar-se com a SARA a partir dos 4 anos, repetida para documentar a melhoria e interpretada à luz dos efeitos do desenvolvimento sobre a pontuação [23, 52].

Alguns movimentos oculares anómalos apontam para genes concretos. O desvio tónico paroxístico do olhar para cima, em salvas de acessos de poucos segundos com flexão compensadora do pescoço («olhos para cima, queixo para baixo»), pode ser a primeira manifestação de uma variante de CACNA1A, a partir dos 2–3 meses, e anunciar episódios de ataxia episódica tipo 2 e, depois, a ataxia crónica; os acessos breves de movimentos oculares multidirecionais acompanhados de movimentos da cabeça na mesma direção, antes dos 6 meses, sugerem défice de GLUT1 (SLC2A1) e devem procurar-se na anamnese, porque podem desaparecer com o tempo [23]. Entre as manifestações oftalmológicas mais raras contam-se a ambliopia estrábica ou refrativa, a retinopatia com mau comportamento visual, a aniridia da síndrome de Gillespie (ITPR1) e a atrofia ótica [23]. As complicações ortopédicas resultam da hipotonia e dos outros sinais neurológicos: pés planos valgos, cifoescoliose e displasia da anca [23]. As anomalias cerebelosas da RM raramente são específicas de um gene (exceções como VLDLR e SACS), a sua extensão não se correlaciona, na maioria dos casos, com a gravidade clínica, e há crianças com anomalias cerebelosas na imagem sem ataxia clínica [23]. Na idade adulta, a ataxia melhorada pode persistir em grau variável, com lentidão, fatigabilidade, desajeitamento, dificuldades visuais e alterações afetivas, e o défice intelectual, quando existe, torna-se a principal incapacidade [23].

3.3. Ataxias metabólicas tratáveis: história natural sem tratamento

AVED. Sem tratamento, o início ocorre geralmente entre os 5 e os 15 anos; numa série de 132 doentes norte-africanos, variou entre 2 e 37 anos [8, 54]. O quadro é muito semelhante ao da ataxia de Friedreich: ataxia da marcha, desajeitamento das mãos, perda propriocetiva distal e vibratória, disdiadococinesia, sinal de Romberg, titubação cefálica, arreflexia e sinal de Babinski, por vezes com redução da acuidade visual por degenerescência macular ou retinopatia pigmentar [8, 18]. O tremor cefálico é típico da deficiência de vitamina E [20]. A maioria dos doentes não tratados fica dependente de cadeira de rodas entre os 11 e os 50 anos; há episódios psicóticos e declínio intelectual em alguns, e distonia cervical ou do membro superior é rara [8, 55].

Fonte: El Euch-Fayache 2014, segundo o GeneReviews [8, 54]. Numa outra série, 8 de 11 doentes tinham redução da acuidade visual [8].

Abetalipoproteinemia. A forma clássica manifesta-se desde o nascimento ou no lactente por atraso de crescimento, diarreia grave, vómitos, esteatorreia e hepatomegalia [9, 45]. Sem tratamento, o défice de vitamina E produz, a partir da primeira ou segunda década, perda progressiva dos reflexos osteotendinosos e da sensibilidade vibratória e propriocetiva, fraqueza, disartria e uma ataxia de base alargada «tipo Friedreich», com marcha em steppage no adulto jovem [9]. A pigmentação retiniana atípica é adquirida, muitos doentes permanecem assintomáticos até à idade adulta (visão noturna e cromática), surgem escotomas progressivos e a cegueira é possível sem tratamento; ptose e oftalmoplegia, por desmielinização de nervos cranianos, e úlceras da córnea, por défice de vitamina A, são raras [9]. O envolvimento hepático é muitas vezes estável, mas a esteatose pode evoluir raramente para esteato-hepatite, fibrose e cirrose; há acantocitose, anemia, hemólise, velocidade de sedimentação baixa e coagulopatia por défice de vitamina K; a cardiomegalia é rara e tardia [9]. Antigamente, sem vitaminas lipossolúveis em dose alta, a sobrevida raramente ultrapassava a terceira década, por neuromiopatia grave e insuficiência respiratória [9]. A doença de retenção de quilomicra causa má absorção com diarreia crónica, vómitos e distensão, e na criança e no adulto arreflexia, ataxia, miopatia e neuropatia sensitiva, com creatina cinase (CK) elevada e défice invariável de vitamina E [45].

Doença de Refsum do adulto. Os doentes são assintomáticos ao nascer; a apresentação habitual surge no fim da infância, com perda progressiva da visão noturna, declínio visual e anosmia; depois de 10 a 15 anos ou mais aparecem surdez, ataxia, polineuropatia desmielinizante, ictiose, fadiga e perturbações da condução cardíaca [10, 46]. O início varia entre 7 meses e mais de 50 anos, a maioria entre os 10 e os 20 anos, e um início precoce não implica pior prognóstico vital [10]. A tríade completa de retinite pigmentosa, ataxia cerebelosa e polineuropatia crónica raramente se observa num só doente; a ataxia é relativamente tardia e desproporcionada à fraqueza e à perda sensitiva [10, 46]. Distingue-se uma forma aguda, com polineuropatia, fraqueza, ataxia, deterioração visual e auditiva súbita, ictiose, arritmias e elevação de transaminases e bilirrubina, desencadeada por perda de peso, stress, traumatismo ou infeção, de uma forma crónica em que a retinite pigmentosa domina [10]. Em 23 doentes, o atraso entre a primeira avaliação oftalmológica e o diagnóstico variou entre 1 e 28 anos, com média de 11 [10]. As arritmias e a cardiomiopatia são causas frequentes de morte [10].

Fonte: Wierzbicki 2002, segundo o GeneReviews [10].

Xantomatose cerebrotendinosa. A idade média de diagnóstico ronda os 35 anos, com um atraso diagnóstico de cerca de 16 anos; trata-se de uma doença pediátrica habitualmente diagnosticada no adulto [47]. A icterícia colestática do lactente pode ser a primeira manifestação, com melhoria espontânea; segue-se diarreia crónica desde a infância e catarata, que é o primeiro achado em cerca de 75% dos doentes e aparece muitas vezes na primeira década, embora em 25% só depois dos 40 anos [11, 47]. A deficiência intelectual pode surgir na primeira década; a maioria tem, no entanto, intelecto normal até à puberdade, e mais de metade desenvolve deficiência intelectual ou demência na terceira década [11, 47]. Os sinais piramidais e cerebelosos são quase invariáveis entre os 20 e os 30 anos; os xantomas tendinosos tornam-se detetáveis na segunda década e habitualmente na terceira ou quarta, sobretudo no tendão de Aquiles [11, 47]. Numa revisão de 79 doentes, as perturbações do movimento extrapiramidais (parkinsonismo mais do que distonia, mioclonia e tremor postural) começaram em média aos 40 ± 12 anos e foram a forma de apresentação em 18% [11]. Sem tratamento, a morte ocorre entre os 30 e os 60 anos, por disfunção neurológica ou enfarte agudo do miocárdio [47].

Fonte: GeneReviews [11].

Deficiência primária de CoQ10. A idade de início vai do nascimento à sétima década, e o espetro estende-se da encefalopatia neonatal fatal a um fenótipo tardio semelhante à atrofia multissistémica (COQ2) [12]. A forma com ataxia associa-se sobretudo a COQ8A: fraqueza muscular e intolerância ao esforço entre os 18 meses e os 3 anos, seguidas de ataxia cerebelosa predominante com atrofia cerebelosa grave, de curso progressivo ou aparentemente autolimitado, isolada ou com défice intelectual, epilepsia e episódios semelhantes a acidentes vasculares [12]. Na coorte de 59 doentes com ataxia por COQ8A, a atrofia cerebelosa foi universal; houve atrofia cerebral ou hipersinal T2 do núcleo dentado ou da ponte em 28%, défice cognitivo em 49%, perturbações hipercinéticas em 41% (distonia e mioclonia podem ser a forma de apresentação), epilepsia em 32% e intolerância ao esforço em 25%, com progressão média de 0,45 pontos SARA por ano [32]. A síndrome nefrótica resistente aos corticosteroides, marca da deficiência primária em PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ6 e COQ8B, não foi descrita em COQ4, COQ8A nem COQ9; também há ataxia em COQ4, PDSS1 e PDSS2 [12].

Niemann-Pick tipo C. A forma infantil tardia (2–6 anos) manifesta-se por desajeitamento, perturbação da marcha e da motricidade fina, atraso da fala, antecedentes de colestase neonatal, convulsões, visceromegalia variável, paralisia supranuclear das sacadas verticais seguida de paralisia do olhar vertical, cataplexia gelástica e surdez; a forma juvenil (6–16 anos) apresenta défice cognitivo e escolar, desajeitamento, quedas, ataxia progressiva, distonia, convulsões e paralisia do olhar vertical [29]. No registo internacional da doença de Niemann-Pick (INPDR; 203 doentes de 6 países europeus, 2014–2019), a idade média ao diagnóstico foi 11,2 anos (desvio-padrão 14,2); entre os 168 doentes com doença neurológica, 24,2% tinham forma infantil precoce, 26,4% infantil tardia, 23,0% juvenil e 20,8% adulta, e 5,6% tiveram forma sistémica neonatal rapidamente fatal; défice cognitivo (78,5%), disartria e ataxia (75,9%), paralisia do olhar vertical (70,9%) e disfagia (69,6%) foram os sintomas mais frequentes [29]. Numa coorte do Reino Unido (146 doentes), as proporções foram 5% infantil precoce, 35% infantil tardia, 29% juvenil e 17% adolescente ou adulta [29].

3.4. Ataxias recessivas degenerativas de início precoce

Fontes: [7, 13, 14, 18, 20, 31, 33].

A AOA2 merece descrição mais pormenorizada pela frequência na Europa. Desenvolve-se após um período de desenvolvimento normal; a apraxia oculomotora foi encontrada em 51% de 90 doentes de várias origens, 20% em Itália e 32% em 19 doentes argelinos, e as sacadas hipométricas em escada são mais fiáveis do que os movimentos compensatórios da cabeça; o estrabismo convergente ocorreu em 37% dos doentes argelinos e em 12,3% da série de 90 [13]. O tremor foi descrito em 57% dos doentes franco-canadianos; há défice cognitivo ligeiro em alguns, sem deficiência intelectual grave nem demência, e não há cardiopatia, predisposição oncológica nem imunodeficiência [13]. Fora do sistema nervoso, foram descritos menopausa precoce, falência ovárica, hipogonadismo hipogonadotrófico, síndrome do ovário poliquístico e dermatofibrossarcoma protuberans [13]. Numa série francesa de 158 famílias com ataxia recessiva progressiva não Friedreich, a AOA1 representou cerca de 5% [31].

Na ARSACS, a neuropatia pode ser o primeiro sinal, e a camada de fibras nervosas peripapilares espessada na tomografia de coerência ótica (OCT) é um marcador útil quando as fibras hipermielinizadas não são visíveis no fundo ocular [14]. Na ataxia por ANO10, uma coorte de 10 doentes registou bradicinesia em 7, paresia vertical ligeira do olhar em 5, pés cavos em 4, perturbação esfincteriana em 3 e disfunção executiva com miniexame do estado mental normal; numa coorte italiana de ataxia esporádica ou recessiva do adulto, ANO10 explicou 10 de 80 casos (10%) [31]. A ataxia por SYNE1 explica 5,3–6% das ataxias recessivas de início antes dos 40 anos que permanecem inexplicadas após exclusão de ataxia de Friedreich [31].

A ataxia de Friedreich e a A-T servem de referência para o diagnóstico diferencial. Na ataxia de Friedreich, a idade média de início é 15,5 ± 8 anos (2–51), a perda da marcha ocorre cerca de 15 anos após o início e a morte, em média aos 37,5 anos, deve-se sobretudo à cardiomiopatia [18]. Na A-T, a ataxia é evidente desde cerca de 1 ano de idade e as telangiectasias surgem entre os 4 e os 8 anos [18].

3.5. Ataxias agudas, intermitentes e episódicas

A ataxia aguda ou recorrente, muitas vezes com alteração do comportamento e desencadeada por febre ou infeção, deve fazer pensar em erros inatos do metabolismo de moléculas pequenas: doença da urina de xarope de ácer (MSUD) de início tardio e acidúrias orgânicas, com cetoacidose que pode mimetizar a cetoacidose diabética; defeitos do ciclo da ureia de início tardio (OTC e argininossuccinato sintetase); défice de GLUT1, em que a ataxia intermitente ou a dispraxia da marcha pode ser o único achado, agravado antes das refeições e em jejum; défice ligeiro de biotinidase; doença de Hartnup; e défice de piruvato desidrogenase (PDH), com ataxia aguda, neuropatia periférica e hiperlactacidemia moderada, por vezes só pós-prandial, com razão lactato/piruvato normal e sem cetose [18, 20]. No adulto, a ataxia aguda desencadeada por febre ocorre também em doenças da cadeia respiratória e na deficiência de SLC19A3 [56].

Fonte: Tabela 1.7 do tratado de Saudubray, com a designação do gene da última linha completada pelo GeneReviews de ATP1A3 [17, 20].

As ataxias episódicas (EA1 a EA8) são doenças de canais iónicos, autossómicas dominantes e potencialmente tratáveis; a EA2 por CACNA1A é alélica da SCA6 e da enxaqueca hemiplégica familiar, e a SCA6 pode começar por crises de ataxia [7, 33]. A SCA27B por expansão GAA de FGF14 tem início mediano aos 60 anos e componente episódica, mas foi descrita com início na infância: uma mulher de 53 anos com ataxia cerebelosa progressiva desde a infância, com testes de Friedreich, das SCA comuns e exoma negativos, tinha uma expansão (GAA)302 heterozigótica e hiperintensidades bilaterais dos núcleos dentados na RM [57, 58]. Num estudo de 85 doentes com ataxia cerebelosa de início precoce sem diagnóstico, não se encontrou associação com a expansão GAA de FGF14 [59].

3.6. Formas dominantes de início infantil

Algumas ataxias espinocerebelosas dominantes podem começar na infância, em particular a SCA7, cuja repetição é muito instável e pode manifestar-se na criança antes de o progenitor ter sinais; a SCA2 infantil e a DRPLA juntam-se a este grupo, e a epilepsia é um sinal de alerta para SCA10, SCA7 infantil e DRPLA [7, 18]. Na criança mais velha, o Oxford Desk Reference recomenda considerar as SCA e a DRPLA [18]. A FXTAS, a ataxia ligada ao X mais comum, afeta cerca de 45% dos homens pré-mutados com mais de 50 anos e menos de 20% das mulheres, e um início antes dos 50 anos é raro; a sua importância na ataxia de início precoce reside na história familiar, quando um avô tem ataxia tardia e um neto tem défice intelectual [7, 33].

3.7. Cognição, comportamento e outras comorbilidades neurológicas

O envolvimento cerebeloso associa-se ao síndrome cognitivo-afetivo cerebeloso, que atinge a função executiva, a linguagem, o processamento visuoespacial e a regulação emocional e pode ser quantificado pela escala CCAS [7, 60]. O grupo de Groningen descreveu a frequência da distonia e da mioclonia com epilepsia como comorbilidades da ataxia de início precoce, com vias moleculares partilhadas, e estudou a cognição em doentes com ataxia de início precoce e com distonia [61–63]. A distinção entre ataxia de início precoce, perturbação do desenvolvimento da coordenação e hipotonia central é clinicamente difícil na criança pequena e foi objeto de estudo fenotípico específico [64]. Nas ataxias congénitas não progressivas, o perfil neurocognitivo vai do défice intelectual ligeiro a moderado à inteligência normal; mesmo sem défice intelectual há dificuldades de aprendizagem, atribuídas à disfunção do circuito dentato-tálamo-cortical, e a síndrome cognitivo-afetiva cerebelosa descrita por Schmahmann em 1998 inclui alterações da atenção sem hiperatividade, do planeamento, do raciocínio abstrato, das competências visuoespaciais, da fluência e da memória verbal, com dificuldade na gestão das emoções [23]. A escala CCAS quantifica este padrão no adulto; na criança exploram-se os mesmos domínios com testes padronizados, tendo em conta a lentidão e a fatigabilidade durante a avaliação [23, 60]. Algumas crianças têm ainda perturbação do espetro do autismo ou perturbações psiquiátricas (depressão, alucinações, ansiedade), que justificam avaliação pedopsiquiátrica ou psiquiátrica [23].

3.8. Progressão e história natural em coortes

Nas ataxias hereditárias primárias, sobretudo de início adulto, os auxiliares de marcha tornam-se necessários 5 a 10 anos após o início e a cadeira de rodas surge mais tarde; o engasgamento e as quedas, com traumatismos cranianos e fraturas da anca, são causas comuns de morbilidade e de morte, e nas fases tardias predominam a pneumonia de aspiração, as infeções urinárias e as úlceras de pressão [7]. A afirmação genérica do GeneReviews de que estes doentes raramente vivem mais de 25 anos após o início não se aplica às ataxias tratáveis nem às formas congénitas não progressivas [7]. O consórcio PREPARE reuniu 1637 avaliações SARA em 884 doentes com ataxia recessiva ou de início precoce, 370 dos quais com 2 a 8 avaliações longitudinais; a marcha e a postura progrediram numa escala linear robusta, e uma versão otimizada da SARA, sem as provas de perseguição do dedo e nariz-dedo, reduziu em 20–25% os tamanhos de amostra necessários para ensaios [36]. As taxas de progressão publicadas diferem entre entidades: 0,45 pontos SARA por ano na ataxia por COQ8A [32], 0,12 pontos por ano num índice composto numa coorte multicêntrica de 57 doentes com NPC [29] e 0,29 pontos SARA por ano na SCA27B do adulto [57].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No lactente, a ataxia congénita apresenta-se como hipotonia, sucção pobre e atraso motor; a ataxia propriamente dita só se torna visível quando a criança se senta sem apoio e começa a andar, entre 1 e 2 anos [18]. O PNDS francês das ataxias congénitas não progressivas indica como motivos de consulta o controlo cefálico depois dos 3 meses, a posição sentada depois dos 10 meses e a marcha autónoma depois dos 18 meses; o atraso da linguagem com disartria e, na idade escolar, as dificuldades de aprendizagem completam o quadro, a história deve registar os parâmetros ao nascimento e as curvas de crescimento e de perímetro cefálico, e a melhoria com o tempo, que define a forma não progressiva, só se confirma com o seguimento [23]. A presença de microcefalia progressiva, dificuldades graves de alimentação, apneias ou hiperpneia episódica, alterações oculares e malformações associadas orienta para PCH, Joubert e outras síndromes malformativas, e a macrocefalia (rara) para SNX14 ou PIGT [19]. Na criança que já anda, a instabilidade progressiva da marcha, as quedas, a perda de aquisições motoras e o desajeitamento das mãos devem ser distinguidos da instabilidade da imaturidade, da perturbação do desenvolvimento da coordenação e da fraqueza muscular [18, 64]. No adolescente e no adulto jovem, a ataxia progressiva com neuropatia sensitiva e arreflexia evoca primeiro a ataxia de Friedreich e, quando esta é excluída, a AVED, a abetalipoproteinemia e as ataxias com apraxia oculomotora [8, 18].

A história deve incluir um heredograma de três gerações (sinais em pais e irmãos; algumas SCA dominantes, em particular a SCA7, podem começar na infância), a consanguinidade, que sugere doença recessiva ou metabólica, a origem étnica, porque várias ataxias se concentram geograficamente, a gravidez, o parto e o período perinatal, os marcos motores e a idade da marcha, que distinguem a forma congénita da de início tardio, a fala e a deglutição, e a perda visual [18]. A história familiar orienta a hipótese de herança: antecipação sugere expansão dominante; progenitor ou avô afetado sugere herança dominante; ausência de transmissão de homem para homem sugere herança ligada ao X; irmãos afetados ou consanguinidade sugerem herança recessiva, embora em comunidades com elevada frequência de portadores, como Saguenay–Lac-Saint-Jean para a ARSACS, possa haver afetados em duas gerações; e um avô com ataxia tardia com um neto com défice intelectual sugere FXTAS [7]. Sem confirmação molecular, queixas de equilíbrio em familiares não implicam uma causa partilhada, e as ataxias multifatoriais ou adquiridas são 4 a 5 vezes mais comuns do que as hereditárias [7].

4.2. Sinais de alerta orientadores

4.3. Sinais de urgência

A Ataxia UK recomenda que a criança com sintomas atáxicos seja referenciada com urgência para avaliação pediátrica [27]. A ataxia de instalação aguda ou subaguda exige exclusão imediata de causas adquiridas, como tumor, acidente vascular, traumatismo, hipoxia, intoxicação, cerebelite aguda pós-infeciosa (por exemplo pós-varicela), encefalite e causas autoimunes, e de descompensação metabólica, com determinação de amónia, gasometria, glicemia, lactato e pesquisa de cetose na fase aguda [20, 26, 65]. Uma progressão rápida, em semanas ou meses, sugere no adulto doença paraneoplásica, priónica ou atrofia multissistémica e exige investigação urgente [27]. Na doença de Refsum, a forma aguda com arritmias ou fraqueza extrema justifica aférese de urgência [10], e na PCH2 a febre prolongada impõe hidratação para prevenir a rabdomiólise [16].

4.4. Rastreio neonatal

Nenhuma das ataxias recessivas de início precoce faz parte, nas fontes consultadas, de programas nacionais de rastreio neonatal. Para a CTX foram desenvolvidos métodos em gota de sangue seca baseados em glucuronídeos de álcoois biliares e em razões de metabolitos, testados em estudos de biomarcadores com 20 000 e 32 000 recém-nascidos, e o painel Delphi de peritos considerou a gota de sangue seca o método ótimo de rastreio, com 71% de concordância; à data desse consenso, nenhum programa nacional estava implementado [66–70]. O argumento a favor do rastreio é a dependência da resposta ao tratamento em relação à idade de início, discutida na secção 11 [71].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios gerais

Não existem critérios diagnósticos formais para a ataxia de início precoce enquanto grupo; o diagnóstico é etiológico e assenta na combinação de fenótipo clínico, bioquímica, eletrofisiologia, neuroimagem e análise molecular [1]. Para várias entidades tratáveis também não há critérios de consenso: a AVED, a abetalipoproteinemia e a doença de Refsum do adulto são diagnosticadas pela associação de um biomarcador característico com variantes bialélicas no gene correspondente [8–10]. A CTX e a NPC dispõem de consensos de peritos com recomendações diagnósticas [29, 70]. A fenotipagem detalhada continua essencial na era da sequenciação: num estudo francês de validação de um algoritmo clínico para ataxias recessivas, dois avaliadores sem conhecimento do resultado molecular previram o gene correto em 61% e 78% de 23 doentes diagnosticados por captura de 57 genes, com coeficiente kappa de 0,85 (0,55–0,98) [72].

5.2. Fluxograma da ERN-RND para a ataxia de início precoce

O grupo de doença de Ataxias e Paraparesias Espásticas Hereditárias da ERN-RND elaborou entre setembro de 2019 e julho de 2020, com participação de representantes dos doentes, um fluxograma diagnóstico para a ataxia de início precoce, consentido pelo grupo em julho de 2020; a rede recomenda o seu uso e adverte que o documento não é atualizado de forma contínua [25]. Os passos estão resumidos na tabela seguinte.

Fonte: [25].

5.3. Algoritmo pediátrico do grupo CACG-EPNS

O Childhood Ataxia and Cerebellar Group da European Paediatric Neurology Society publicou em 2019 um algoritmo em sete passos consecutivos: identificação da ataxia de início precoce, aplicação do INAS, consideração da história familiar, neuroimagem, investigações laboratoriais, teste genético por array-CGH e sequenciação de nova geração; o algoritmo pretende também uniformizar a entrada de dados nas bases de doentes com ataxia de início precoce [2]. As fontes consultadas incluem apenas o resumo e a lista bibliográfica deste artigo; as tabelas de fenótipos distintos e de investigações dirigidas que o fluxograma da ERN-RND remete para ele foram substituídas, neste artigo, pelas tabelas equivalentes dos tratados de genética clínica e de doenças metabólicas e da diretriz da Ataxia UK [18, 20, 27].

5.4. Adolescente e adulto jovem: fluxograma adulto, EFNS/ENS e Ataxia UK

Na transição para a idade adulta aplicam-se o fluxograma da ERN-RND para ataxias do adulto, publicado em 2019 e revisto em setembro de 2024, que remete a ataxia de início precoce para o fluxograma dedicado, e o consenso da European Federation of Neurological Societies e da European Neurological Society (EFNS/ENS) de 2014 [26, 73]. O fluxograma adulto manda excluir causas adquiridas quando o início é agudo ou subagudo, há história médica específica ou achados de RM (doenças autoimunes, tóxicos, traumatismo, hipoxia, tumor, acidente vascular, infeções, défices vitamínicos, síndromes paraneoplásicas), verificar a presença de neuropatia periférica ou neuronopatia sensitiva e procurar sinais de alerta na RM; os testes de primeira linha dependem do padrão de herança [26].

Fonte: [26].

O consenso EFNS/ENS recomenda, perante história dominante, o rastreio de primeira linha de SCA1, 2, 3, 6, 7 e 17 (nível B) e de DRPLA em doentes asiáticos; perante história recessiva, uma avaliação escalonada com marcadores bioquímicos e testes dirigidos a ataxia de Friedreich, A-T, AVED, POLG, ARSACS, AOA1 e AOA2; e, com história familiar negativa, uma avaliação completa das causas recessivas quando o início ocorre antes dos 45 anos, a pesquisa da pré-mutação FMR1 depois dos 45 anos e a consideração de atrofia multissistémica nos casos esporádicos com início depois dos 30 anos [73]. A diretriz britânica da Ataxia UK, na terceira edição publicada em 2019 e afirmada pela ERN-RND como pronta para disseminação, organiza as investigações por níveis de cuidados [27, 74].

Fonte: [27].

5.5. Investigação bioquímica na criança

O Oxford Desk Reference recomenda que a criança com ataxia seja investigada com o neuropediatra, salvo quando há uma história familiar forte de uma forma hereditária com idade de início semelhante [18]. A bioquímica básica inclui eletrólitos, provas hepáticas, gasometria, glicemia em jejum, piruvato e lactato, amónia, aminoácidos plasmáticos e aminoácidos e ácidos orgânicos urinários; a segunda linha inclui enzimas leucocitárias (leucodistrofia metacromática, Krabbe, gangliosidoses, galactosialidose), ácidos gordos de cadeia muito longa e ácido fitânico, alfa-fetoproteína, vitamina E, colesterol e albumina, lípidos com apolipoproteína B e focagem isoelétrica da transferrina, além da pesquisa de inclusões lisossómicas quando há suspeita metabólica [18]. Nas anomalias estruturais do cerebelo acrescentam-se hemograma (anemia aplástica na síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson), CK, função e ecografia renais (Joubert), 7-desidrocolesterol (Smith-Lemli-Opitz), fosfatase alcalina (alta ou baixa nos defeitos da âncora GPI) e estudos mitocondriais quando a atrofia cerebelosa se associa a sinais neuromusculares ou de outros órgãos [19].

Para a ataxia congénita não progressiva, o PNDS francês propõe um conjunto mínimo prévio à análise genética, destinado sobretudo a excluir diferenciais: CK, pela hipótese de miopatia, com eletroneuromiografia conforme a clínica; função tiroideia, à procura do hipotiroidismo da coreia benigna hereditária; alfa-fetoproteína, para excluir uma A-T de início precoce ainda sem telangiectasias nem apraxia oculomotora; e anticorpos antitransglutaminase, pelas raras formas atáxicas de doença celíaca, mesmo sem atraso de crescimento [23]. Conforme o contexto, num serviço de neuropediatria ou de neurologia, acrescenta-se um estudo metabólico: eletroforese da transferrina (PMM2-CDG, que tem PNDS próprio); teste sanguíneo METAglut1, que mede por imunofluorescência a expressão do transportador de glicose nos eritrócitos, ou, se este for impossível ou normal, punção lombar com razão glicorráquia/glicemia (abaixo de 0,4 no défice de GLUT1); lactato e piruvato no sangue e no líquido cefalorraquidiano, com estado redox (doenças mitocondriais); beta-galactosidase (gangliosidose GM1); ácidos gordos de cadeia muito longa (doenças peroxissomais raras); e pesquisa de lipofuscinoses ceroides [23]. Um METAglut1 normal não exclui o défice de GLUT1, e a maioria dos painéis genéticos de ataxia congénita ou muito precoce inclui os genes destas doenças [23].

5.6. Imagem, neurofisiologia e avaliação oftalmológica

A RM distingue hipoplasia, que sugere causa congénita, de atrofia progressiva, e identifica alterações da substância branca nas doenças metabólicas [18]. Alguns padrões são muito sugestivos: o sinal do dente molar na síndrome de Joubert [19]; o cerebelo em «libélula», com hemisférios mais afetados do que o vérmis e atrofia pôntica ventral, na PCH por TSEN54 [16]; as estrias hipointensas paramedianas na ponte e os halos hiperintensos em torno dos tálamos na ARSACS [14]; o hipersinal bilateral dos núcleos dentados e da substância branca cerebral e cerebelosa, com lactato elevado e N-acetilaspartato baixo na espetroscopia, na CTX [11, 47]; a atrofia cerebelosa marcada com tronco relativamente poupado na AOA2 [13]; a hipoplasia do vérmis inferior com simplificação giral na CAMRQ1 [15]; e a atrofia cerebelosa universal, por vezes com hipersinal T2 do núcleo dentado ou da ponte, na ataxia por COQ8A [32]. Na AVED, a atrofia cerebelosa está presente em cerca de metade dos doentes e não há sinais específicos [8]. A RM deve ser revista com neurorradiologista, e importa definir se a anomalia se restringe ao cerebelo ou envolve o córtex, e se a hipoplasia atinge só o vérmis ou também os hemisférios [19].

Para a ataxia congénita não progressiva, o PNDS francês considera a RM o exame de referência e o primeiro a pedir, num serviço de radiologia com experiência: a ecografia transfontanelar explora mal a fossa posterior e não contribui, e a tomografia computorizada deteta as anomalias graves, mas pode falhar as ligeiras ou moderadas [23]. O protocolo inclui uma sequência 3D T1 de alta resolução e cortes finos sagitais em T2 centrados na linha média, além das sequências habituais (T2 ou 3D T2 coronal, T1 sagital, FLAIR axial ou 3D e uma sequência de suscetibilidade magnética, T2* ou SWI), com espetroscopia ou imagem por tensor de difusão quando se suspeita de um diferencial [23]. Na análise qualitativa, um vérmis de tamanho normal estende-se, no plano sagital, dos colículos inferiores ao óbex no recém-nascido e do sulco intercolicular ao óbex no lactente e na criança, o lobo anterior ocupa cerca de um terço da superfície vermiana, e o mesencéfalo, a ponte e o bolbo têm alturas semelhantes; a análise quantitativa usa os valores de referência da altura e do diâmetro anteroposterior do vérmis, do tronco e do mesencéfalo publicados por Jandeaux e colaboradores em 2019, a partir de 718 crianças [23]. A atrofia das ACNP não se distingue da das ataxias degenerativas; uma RM inicial normal deve repetir-se cerca de 2 anos depois, mesmo que a criança continue a progredir, e a imagem não tem correlação clínico-radiológica nem valor prognóstico [23]. Anomalias associadas do tronco cerebral, dos espaços líquidos da fossa posterior ou supratentoriais orientam para outros diagnósticos, e as estrias pônticas da ARSACS podem faltar no início [23]. O exame oftalmológico e ortóptico completo (acuidade visual, oculomotricidade, lâmpada de fenda, fundo ocular, com potenciais evocados visuais e eletrorretinograma conforme a clínica) é sistemático; a eletroneuromiografia, os potenciais evocados auditivos e o eletroencefalograma pedem-se perante suspeita de neuropatia, surdez ou epilepsia [23].

Os estudos de condução nervosa e a eletromiografia identificam a neuropatia da ataxia de Friedreich, da ARSACS, da síndrome de Roussy-Lévy, da NARP, das ataxias com apraxia oculomotora (neuropatia axonal em 90–100% na AOA2) e da AVED, embora nesta a eletrofisiologia não seja específica e uma neuropatia grave não exclua o diagnóstico; os potenciais evocados somatossensitivos podem mostrar aumento do tempo de condução central [8, 13, 18]. A avaliação oftalmológica inclui eletrorretinografia (retinopatias) e OCT (camada de fibras peripapilares > 119 µm na ARSACS) [14, 18]. O eletrocardiograma e o ecocardiograma procuram a cardiomiopatia da ataxia de Friedreich, e o eletroencefalograma é útil quando se suspeita de síndrome de Angelman, IOSCA, doença de Unverricht-Lundborg ou lipofuscinose ceroide [18].

5.7. Estratégia genética e rendimento diagnóstico

A estratégia molecular combina dois tipos de testes. Os testes de expansões, com determinação do tamanho, incluem na criança a ataxia de Friedreich e, na criança mais velha e no adolescente, as SCA e a DRPLA; podem ser feitos em painéis de expansões ou em painéis mistos que combinam expansões e sequenciação [7, 18]. Para as variantes convencionais, a escolha é entre painel multigénico, que maximiza a deteção e limita as variantes de significado incerto (VUS) e os achados não explicativos, e sequenciação do exoma ou do genoma [7]. Na criança com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual associado, a diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda fortemente considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha, com maior rendimento do que os testes convencionais e possível custo-efetividade quando pedida cedo; esta diretriz não é específica da ataxia e a sua aplicação à ataxia de início precoce é uma extrapolação [75]. O fluxograma europeu admite iniciar a sequenciação em paralelo com a investigação após a RM [25]. A estratégia de primeira linha depende da epidemiologia local: numa coorte chinesa de 2096 probandos de todas as idades, o rendimento foi de 84,9%, dominado pela SCA3 (59,6%), sem nenhum portador de expansões em FXN, o que levou os autores a propor um algoritmo regional escalonado [76].

As coortes da UCLA, do 100 000 Genomes, australiana e de Campinas são sobretudo adultas, e os seus rendimentos não se transpõem para a ataxia pediátrica; os dados pediátricos são mais escassos e heterogéneos no desenho [77, 78, 82–85].

O PNDS francês das ACNP propõe uma árvore de decisão própria: depois do diagnóstico clínico e radiológico, da informação à família e do consentimento, pede-se um painel de genes de ataxia congénita, com rendimento de cerca de 30% em 2026; se o resultado for conclusivo, completa-se quando necessário com o estudo dos pais ou de transcritos e informa-se sobre o diagnóstico pré-natal; se não for, pede-se exoma ou genoma [23]. A escolha do painel como primeiro teste justifica-se pela melhor deteção de variantes em mosaico no sangue, que o exoma e o genoma detetam de forma inconstante, e a estratégia pode discutir-se na reunião de concertação pluridisciplinar nacional do centro de referência [23]. O microarray cromossómico fica para segunda linha, apenas quando a técnica de sequenciação usada não deteta variantes de número de cópias, o que é raro [23].

5.8. Limites dos testes

Os limites técnicos condicionam a interpretação de qualquer resultado negativo. As expansões de repetições e as doenças do ADN mitocondrial podem não ser detetadas pela sequenciação de nova geração, e o exoma não deteta prontamente expansões [7, 33]. O genoma de leitura curta tem limites na identificação de variantes estruturais complexas e no dimensionamento de grandes expansões; falhou todas as expansões GAA de FGF14 numa coorte britânica e produziu 15% de falsos positivos de SCA27B numa coorte australiana, pelo que estas expansões devem ser confirmadas por PCR de longo alcance, PCR com primers de repetição ou sequenciação de leitura longa [84, 85]. As variantes de número de cópias exigem métodos próprios: na abetalipoproteinemia, a sequenciação deteta variantes em 59 de 60 probandos e a análise de deleções e duplicações deve fazer-se quando se encontram 0 ou 1 variantes [9]; na ARSACS, a sequenciação deteta cerca de 95% e as deleções, frequentemente do gene inteiro com genes vizinhos, explicam cerca de 5% e são detetáveis por microarray [14]; a variante fundadora huterita de VLDLR é uma deleção do gene inteiro [15]. A sensibilidade analítica da sequenciação é elevada para outros genes tratáveis: mais de 97% das variantes de TTPA (com uma deleção de gene inteiro descrita), mais de 95% para PHYH e PEX7 e 99% para CYP27A1 (1% por deleção ou duplicação) [8, 10, 11]. Estes valores medem a proporção de variantes detetáveis pela técnica entre os doentes com diagnóstico molecular, não a sensibilidade clínica do teste num doente com ataxia não explicada. Na NPC, variantes intrónicas profundas e variantes estruturais podem escapar à sequenciação e exigir amplificação múltipla de sondas dependente de ligação (MLPA), análise de ADN complementar ou genoma [29].

A homozigotia aparente de uma variante pode corresponder a uma deleção não detetada de um ou mais exões no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental, e o estudo dos pais resolve a fase [7]. O mosaicismo somático ou germinativo dos pais pode passar despercebido no sangue [7]. Nas ataxias congénitas, o painel dirigido deteta uma variante em mosaico nas células sanguíneas do probando melhor do que o exoma ou o genoma [23]. Mesmo após avaliação abrangente, até 40% dos adultos com ataxia cerebelosa de início tardio sem história familiar ficam sem causa genética identificada, e um resultado negativo não exclui doença hereditária [7]. Por outro lado, a ataxia esporádica não exclui uma causa genética: segundo o Oxford Desk Reference, que cita Abele e colaboradores (2002), um doente com ataxia esporádica tem 13% de probabilidade de ter SCA1, 2, 3, 6, 7 ou 17 ou ataxia de Friedreich [33]. Os alelos intermédios das doenças por expansões complicam o aconselhamento e o teste preditivo [33].

5.9. Interpretação, relatório e reanálise

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS da variante ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, nas doenças por expansões, o número de repetições de cada alelo. As VUS são frequentes nas ataxias: no centro pediátrico de Sheffield, 46,7% das variantes identificadas por sequenciação foram classificadas como VUS [78]. Na AVED, duas VUS bialélicas não confirmam nem excluem o diagnóstico [8], e a vitamina E plasmática pode servir de ensaio funcional, como no caso descrito na secção 10, em que uma missense nova em trans com uma variante patogénica coexistia com vitamina E muito baixa [50]. A segregação parental confirma a fase das variantes bialélicas, e a fenotipagem detalhada (por exemplo a OCT na ARSACS) ajuda a interpretar os resultados [27, 29]. A reanálise periódica dos dados de exoma aumentou em 7% a taxa de diagnósticos patogénicos na coorte da UCLA e integra o fluxograma europeu [25, 83]. A Ataxia Global Initiative publicou normas para a partilha e análise de dados de sequenciação de nova geração em ataxias [86], e a diretriz britânica sublinha que a sequenciação exige bioinformática especializada e que as VUS acarretam custos de investigação [27].

5.10. Confirmação nas entidades tratáveis

Na CTX, o painel Delphi considerou a análise genética o elemento diagnóstico mais importante, seguida do colestanol sérico, que segundo os peritos está sempre elevado ao diagnóstico [70]. Na NPC, a diretriz de 2025 recomenda os biomarcadores (oxisteróis, PPCS com lyso-esfingomielina, ácidos biliares, também em gota de sangue seca) como primeira linha de rastreio e a confirmação por sequenciação de NPC1 e NPC2 (força 1, evidência A); estão descritas cerca de 700 variantes de NPC1, das quais cerca de 420 patogénicas [29]. Na deficiência primária de CoQ10, o diagnóstico faz-se por painel (síndrome nefrótica resistente aos corticosteroides, mitocondrial nuclear, retinopatia, ataxia, neuropatia) com os dez genes ou por exoma ou genoma, e a bioquímica muscular reserva-se aos casos sem diagnóstico molecular ou com VUS; o teste enzimático em fibroblastos para a doença de Refsum já não está disponível clinicamente [10, 12]. Na abetalipoproteinemia, o diagnóstico assenta em LDL, triglicéridos e apoB ausentes ou extremamente baixos, com variantes bialélicas de MTTP [9].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Causas adquiridas e mimetizadores

O primeiro passo de todos os algoritmos é excluir os mimetizadores de ataxia e as ataxias adquiridas [25, 26]. As causas adquiridas incluem as ataxias imunomediadas (ataxia de glúten, ataxia com anticorpos anti-GAD, encefalopatia responsiva aos corticosteroides associada a tiroidite autoimune, síndrome de Miller-Fisher, esclerose múltipla, ataxia paraneoplásica), as tóxicas (álcool, antiepiléticos, citostáticos, inseticidas, metais pesados, drogas) e as infeciosas ou pós-infeciosas (cerebelite aguda, ataxia pós-infeciosa, doença de Whipple, meningoencefalite, leucoencefalopatia multifocal progressiva), além de lesões estruturais, vasculares, traumáticas e hipóxicas [26, 65]. Os anticorpos antigliadina são positivos em 10–15% dos doentes com ataxia, sem que se saiba se são causa ou consequência [33]; a Ataxia UK recomenda testar a sensibilidade ao glúten na ataxia idiopática, com anticorpos antitransglutaminase 6 mais sensíveis [27]. Na criança pequena, a perturbação do desenvolvimento da coordenação e a hipotonia central são os principais mimetizadores [64], e a síndrome de Angelman e a paralisia cerebral atáxica são diagnósticos diferenciais da ataxia congénita [18]. O défice adquirido de vitamina E (dietas desequilibradas, como a macrobiótica Zen, colestase, síndrome do intestino curto, fibrose quística, doença de Crohn) deve ser distinguido da AVED; corrige-se com suplementação sem necessidade das doses altas usadas na AVED [8].

Perante uma ataxia congénita, o PNDS francês organiza o diferencial a partir da hipotonia e da RM [23]. As doenças neuromusculares (distrofia miotónica de Steinert, neuropatias sensitivas, atrofia muscular espinhal) associam fraqueza, por vezes difícil de demonstrar no lactente, e arreflexia nas neuropatias; os reflexos difíceis de obter são, porém, frequentes na hipotonia cerebelosa, e a CK elevada orienta para miopatia, com eletroneuromiografia conforme a clínica [23]. A síndrome de Prader-Willi e outras síndromes genéticas com hipotonia precoce distinguem-se pela clínica, pela evolução, pela RM e pela genética, e as sequelas de anoxia-isquemia exigem critérios pré e perinatais e imagem documentados, sabendo que uma ACNP pode, ela própria, favorecer o sofrimento fetal [23]. A coreia benigna hereditária, quase sempre por NKX2-1, também começa por hipotonia global sem défice de força, mas a marcha é instável sem alargamento da base e há movimentos coreicos contínuos e aleatórios do tronco e das extremidades, agravados pela ação; associa-se a hipotiroidismo, por vezes compensado (TSH elevada com T3 e T4 normais), e a doença pulmonar (défice de surfactante neonatal, que pode evoluir para pneumopatia intersticial, infeções respiratórias de repetição, asma) [23]. A ataxia vestibular precoce acompanha-se em geral de surdez, nomeadamente na infeção congénita por citomegalovírus, e a ataxia propriocetiva das neuropatias agrava-se com o fecho dos olhos [23]. As lesões adquiridas do cerebelo (sequelas infeciosas ou isquémico-hemorrágicas) têm habitualmente um quadro mais rico, com paraparesia espástica ou distonia, e a RM com suscetibilidade magnética mostra perda de substância, assimetria ou estigmas hemorrágicos; uma anomalia confinada a um hemisfério cerebeloso sugere primeiro uma lesão clástica, que variantes de COL4A1 ou COL4A2 podem favorecer, e mais raramente a síndrome PHACE, com hemangioma facial que surge na primeira semana de vida [23]. Por fim, as ataxias progressivas de início muito precoce começam após um intervalo livre, sem hipotonia inicial: a ARSACS entre os 12 e os 18 meses, com síndrome cerebelo-espástica e neuropatia; a A-T e a AOA2, com alfa-fetoproteína elevada; a AOA1, com alfa-fetoproteína habitualmente normal e hipoalbuminemia e hipercolesterolemia proporcionais à duração da doença; a ataxia de Friedreich, raramente confundida porque começa depois dos 2 anos e tem RM normal; e as doenças metabólicas de evolução insidiosa, sobretudo a lipofuscinose ceroide neuronal tipo 6, a NPC e a gangliosidose GM1 [23].

6.2. Diferencial entre entidades hereditárias

Fontes: [7–11, 13, 14, 19, 20, 23, 29, 31, 32, 45, 46].

6.3. Diferenciais de maior consequência clínica

A distinção entre ataxia de Friedreich e AVED é a de maior consequência, porque os quadros são clinicamente indistinguíveis e só a AVED tem tratamento eficaz e barato; por isso a vitamina E deve ser doseada em toda a ataxia de tipo Friedreich ou progressiva inexplicada, e sempre que o teste de FXN é negativo [8, 18, 31]. Em Marrocos, 13 de 29 doentes com fenótipo de tipo Friedreich tinham AVED [8]. Na abetalipoproteinemia, a distinção com a hipobetalipoproteinemia homozigótica só se faz pelo perfil lipídico dos pais, normal na primeira e com LDL inferior a metade do normal na segunda [9].

A apraxia oculomotora com ataxia precoce reúne a A-T, as AOA1, AOA2 e AOA4 e a doença semelhante à A-T; a alfa-fetoproteína, a albumina, o colesterol e a idade de início orientam, e o diagnóstico de AOA2 exige a exclusão de A-T, AOA1 e AOA4 [13]. A AOA1 distingue-se da A-T pela ausência de imunodeficiência, instabilidade cromossómica e radiossensibilidade [18]. Na ataxia espástica, a ARSACS, a SPG7, a ataxia por SYNE1 e a CTX são os diferenciais principais, e o contínuo entre ataxias e paraparesias justifica painéis que incluam os dois grupos [14, 44]. Na ataxia congénita, a RM de alta resolução é decisiva antes de qualquer aconselhamento, porque distingue as malformações com riscos de recorrência próprios das formas não malformativas [18, 19]. A deficiência de CoQ10 secundária, na AOA1 e em doenças da cadeia respiratória, só se distingue da primária pelo estudo molecular [12].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O tratamento depende do diagnóstico etiológico. Um número reduzido de ataxias tem tratamento específico, e a eficácia depende da precocidade: nas ataxias tratáveis, o dano neurológico estabelecido reverte pouco, enquanto o tratamento pré-sintomático pode impedir as manifestações [8, 12, 71]. Por isso o tratamento deve iniciar-se assim que o diagnóstico seja provável e testar-se os irmãos [8, 70]. As restantes ataxias recebem tratamento de suporte por uma equipa multidisciplinar com experiência em incapacidade, com neuropediatra e equipa de deficiência infantil na criança [18, 33]. A diretriz britânica resume esta posição ao afirmar que já não se justifica uma abordagem niilista [74].

7.2. Tratamento específico das ataxias tratáveis

AVED. A vitamina E oral em dose alta e vitalícia pode normalizar a concentração plasmática; nos irmãos pré-sintomáticos, as manifestações não chegam a desenvolver-se [8, 89]. Nos doentes sintomáticos tratados cedo, a ataxia e a deterioração intelectual podem reverter; nos mais velhos, a progressão pode parar, mas persistem os défices propriocetivos e a instabilidade [8, 89]. Como a α-TTP liga de forma estereosseletiva os 2R-alfa-tocoferóis e algumas variantes perdem essa seletividade, o GeneReviews considera apropriado o RRR-alfa-tocoferol natural apesar do custo, embora o acetato de all-rac-alfa-tocoferol sintético também seja usado [8]. A interrupção, mesmo temporária, baixa a vitamina E em 2 a 3 dias e a capacidade antioxidante plasmática de forma prolongada, pelo que a adesão é crítica [8]. Nenhuma das formulações tem indicação aprovada para a AVED nas fontes regulamentares consultadas, e a dose resulta de séries de casos [8].

Abetalipoproteinemia. O aporte calórico deve ser adequado; o crescimento normal é possível, mas pode não atingir o potencial [9]. A gordura dietética deve corresponder a 10–20% das calorias, evitando os ácidos gordos de cadeia longa, com ácidos gordos essenciais até uma colher de chá por dia de óleos ricos em ácidos gordos polinsaturados (soja, azeite); uma ingestão de gordura superior a 20% das calorias geralmente não é tolerada [9, 31]. A vitamina A titula-se pelo β-caroteno sérico, com alvo normal-baixo para evitar hepatotoxicidade (descrita num doente); a vitamina E plasmática permanece sempre baixa apesar da suplementação, e a vitamina E precoce pode atrasar ou prevenir a disfunção neurológica, a oftalmoplegia e a ptose, enquanto a vitamina A pode travar a progressão visual e previne as úlceras da córnea [9]. Na esteatose hepática sem fibrose, restringe-se a gordura e evitam-se anti-inflamatórios; na fibrose ou cirrose, muito raras, pode considerar-se transplante hepático [9, 45]. Não existe fármaco dirigido ao defeito molecular; o tratado de Saudubray inclui «inibidores de MTTP» entre as opções terapêuticas, o que é um erro, porque na abetalipoproteinemia a MTTP já é deficiente e os inibidores de MTTP (lomitapida) destinam-se à hipercolesterolemia familiar homozigótica [9, 31, 45]. O hipotiroidismo, raro, trata-se com levotiroxina, e a anemia ligeira geralmente dispensa tratamento [9].

Doença de Refsum. A dieta restrita em ácido fitânico exclui laticínios, carnes e gorduras de ruminantes (vaca, ovelha, cabra) e certos peixes, como o bacalhau; as nozes contêm fitânico e fitol, enquanto amêndoas, coco e amendoim são negativos; os vegetais de folha verde não precisam de restrição, porque o fitol da clorofila não é libertado no ser humano [10, 46]. A dieta deve ser hipercalórica para evitar a mobilização das reservas lipídicas, e, se a ingestão estiver limitada, administra-se nutrição parentérica ou fluidos que mantenham a glicemia e evitem a cetose [10]. Os níveis de fitânico nunca normalizam por completo; a redução resolve, aproximadamente por esta ordem, a ictiose, a neuropatia sensitiva e a ataxia, e pode estabilizar as anomalias cardíacas, enquanto a retinite pigmentosa, a surdez e a anosmia são mais refratárias [10, 46]. Na crise aguda, com arritmias ou fraqueza extrema, a plasmaferese ou a aférese lipídica reduz o fitânico em 50–70%, tipicamente para 100–300 µmol/L [10]. A catarata requer técnicas cirúrgicas adaptadas (ganchos de íris, lente intraocular de câmara anterior com fixação iridiana, anéis de tensão capsular), a ictiose trata-se com emolientes e a cardiomiopatia grave pode exigir transplante cardíaco, realizado com sucesso em dois doentes [10]. As dietas restritivas exigem vigilância de vitaminas e oligoelementos [31].

CTX. O ácido quenodesoxicólico (CDCA) é usado desde 1984; reduz a síntese de colestanol e colesterol e reverte a incapacidade neurológica num número significativo de doentes (demência, orientação, quociente de inteligência, força), sem melhoria evidente da RM; o ácido ursodesoxicólico é ineficaz [47]. Numa série tratada com 750 mg/dia em adultos e 5–15 mg/kg/dia em crianças, houve melhoria neurológica em 85% na escala de Rankin e 85% na escala expandida do estado de incapacidade (EDSS), a diarreia, a epilepsia e a neuropatia resolveram em todos, a disfunção piramidal melhorou ou estabilizou em 10/15 e a cerebelosa em 12/14, os sintomas psiquiátricos em 6/7, e o parkinsonismo (2 doentes) não respondeu [47]. Numa coorte de 14 doentes, o colestanol normalizou em meses, os doentes até aos 25 anos tratados menos de 15 anos após o início neurológico melhoraram e os tratados mais de 25 anos após o início continuaram a deteriorar-se [47]. O CDCA normaliza o colestanol plasmático e no líquido cefalorraquidiano, normaliza a velocidade de condução nervosa e melhora a osteoporose [11]. O painel Delphi classificou o CDCA isolado como primeira opção e o CDCA com estatina como segunda, sem consenso sobre o ácido cólico isolado (33% de concordância e 50% de discordância) [70]. O ácido cólico, testado em 12 adultos (10 estáveis ou melhorados, 2 deteriorados), é uma alternativa quando o CDCA causa efeitos adversos e é provavelmente preferível na colestase do lactente [11, 47]. As estatinas (sinvastatina, pravastatina; um estudo com lovastatina sem eficácia) e a aférese de LDL foram usadas, com cautela pelo risco de lesão muscular e rabdomiólise [11, 47]. A catarata é geralmente operada em pelo menos um olho até aos 50 anos; epilepsia, espasticidade e parkinsonismo tratam-se sintomaticamente, e o parkinsonismo responde pouco à levodopa [11].

Deficiência primária de CoQ10. Não há cura nem diretrizes publicadas; a CoQ10 oral em dose alta deve iniciar-se o mais cedo possível, porque pode limitar a progressão e reverter algumas manifestações, mas o dano neurológico ou renal grave estabelecido não reverte [12]. A resposta varia com o gene: na ataxia por COQ8A, a maioria responde mal, com três respostas favoráveis descritas (estabilização objetiva da ataxia; melhoria marcada e duradoura de distonia e mioclonia após 6 meses; melhoria do tremor e da escrita); em COQ2, a resposta é fraca nas formas graves dos primeiros meses e boa nas tardias; em COQ4 há não respondedores e respostas parciais; COQ6, COQ8B e PDSS2 têm respostas sobretudo renais [12]. O ubiquinol tem dose e eficácia por definir, e a idebenona e outros análogos de quinona de cadeia curta associaram-se a deterioração clínica; terapias de bypass e caspofungina são apenas pré-clínicas [12]. Nos Estados Unidos, a ubidecarenona não é um fármaco aprovado e é comercializada como suplemento, sem padrão de formulação ou de biodisponibilidade, pelo que as preparações não são intercambiáveis [31]. Um relato de caso de 2026 descreveu melhoria da ataxia por COQ8A com jejum cetogénico intermitente com triglicéridos de cadeia média, sem valor de recomendação [90].

NPC. A diretriz de consenso de 2025 recomenda considerar o miglustato em todos os doentes com diagnóstico confirmado (força 1, evidência B), a levacetilleucina em todos os doentes com sintomas neurológicos (força 2, evidência B), o arimoclomol nos doentes com sintomas neurológicos sob miglustato (força 2, evidência B) e a terapêutica combinada em todos (força 2, evidência C), reconhecendo que o acesso é limitado por recursos [29]. No ensaio de fase I/II do miglustato (29 doentes com 12 ou mais anos, 200 mg 3 vezes por dia contra cuidados padrão durante um ano), a velocidade das sacadas horizontais melhorou de forma significativa apenas na análise que excluiu os doentes sob benzodiazepinas (p = 0,028); os efeitos adversos foram diarreia (85%), flatulência (70%) e perda de peso (65%) [29]. Num estudo observacional com 789 doentes de cinco coortes nacionais, o miglustato associou-se a menor mortalidade, com sobrevida mediana cerca de 10 anos superior desde o início neurológico e cerca de 5 anos desde o diagnóstico; na forma infantil precoce, numa série francesa de 10 tratados e 16 não tratados (1990–2013), a sobrevida mediana foi 5,56 contra 4,42 anos (p = 0,11) e nenhum sobreviveu para lá dos 7,4 anos, enquanto 75% de 20 crianças com forma infantil tardia estabilizaram ou melhoraram [29]. As terapêuticas experimentais incluem 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina intratecal e intravenosa, efavirenz, nizubaglustat, terapia génica, oligonucleótidos antissentido e edição génica em modelos animais [29]. O Brasil dispõe de recomendações práticas próprias para o diagnóstico e seguimento da NPC [91].

Ataxias episódicas. A Ataxia UK recomenda evitar desencadeantes (stress, cafeína, álcool, esforço excessivo), a acetazolamida como primeira linha na EA1 e na EA2, sabendo que nem todos respondem, com hidratação e ecografia renal anual pelo risco de litíase e cautela na hipersensibilidade às sulfonamidas, e a 4-aminopiridina como segunda linha na EA2, em regime de uso nominativo [27]. A dose de referência vem do ensaio de fase III de Muth e colaboradores: acetazolamida 250 mg 3 vezes por dia (750 mg/dia) ou fampridina de libertação prolongada 10 mg 2 vezes por dia (20 mg/dia), em adultos [30]. A primeira série de 4-aminopiridina usou 5 mg 3 vezes por dia em três doentes, com recorrência das crises ao suspender [92]. Na criança não há doses estudadas em ensaios: um relato descreveu alívio numa criança de 8 anos refratária à acetazolamida com dalfampridina 0,3 mg/kg [93]. A acetazolamida e a fampridina (dalfampridina) não têm indicação aprovada para ataxia episódica; a fampridina está autorizada para a esclerose múltipla [30].

SCA27B. Embora seja uma ataxia do adulto, a SCA27B entra no diferencial de casos raros de início precoce e responde à 4-aminopiridina: 86% dos doentes tratados numa coorte de 50 relataram benefício relevante no dia a dia, e três ensaios n-de-1 com alternância de tratamento mostraram redução da duração e gravidade dos sintomas; no caso de início infantil já citado, a marcha e as quedas melhoraram com 4-aminopiridina [57, 58]. O uso é fora de indicação.

Ataxias congénitas não progressivas. O PNDS francês não reconhece tratamento específico além da dieta cetogénica no défice de GLUT1 [23]. A epilepsia trata-se com antiepiléticos escolhidos após avaliação eletroclínica, sem especificidade para as ACNP; na epilepsia associada a TRPM3, a primidona pode trazer benefício, cuja pertinência avalia o médico de referência [23]. Os episódios paroxísticos das variantes de CACNA1A, como a ataxia episódica tipo 2 e a enxaqueca hemiplégica, podem justificar acetazolamida quando são frequentes e incapacitantes, com vigilância da caliemia; quando esta é mal tolerada, propõem-se o topiramato ou a 4-aminopiridina, com base numa série de casos de 2025 [23]. A coenzima Q10 foi sugerida nas variantes de COQ8A e GEMIN5, sem eficácia nem segurança demonstradas em estudos alargados, e as perturbações do comportamento e da indução do sono podem exigir fármacos inespecíficos, dentro de um acompanhamento psicológico e educativo [23]. O PNDS não indica doses; na tabela 7.3, as doses pediátricas da primidona, do topiramato e da acetazolamida vêm dos rótulos norte-americanos para a epilepsia (e, no topiramato, também para a profilaxia da enxaqueca), por extrapolação a uma condição análoga tratada com o mesmo fármaco [94–96].

7.3. Posologia dos fármacos com rótulo e dos usados fora de indicação

O rótulo norte-americano do miglustato descreve-o como inibidor competitivo e reversível da glucosilceramida sintase, enzima inicial da síntese da maioria dos glicoesfingolípidos; os rótulos da levacetilleucina e do arimoclomol declaram desconhecido o mecanismo pelo qual exercem efeito clínico na NPC e na A-T [35, 98, 100].

7.4. Estado regulamentar comparado

Fontes: [28, 31, 35, 87, 97–100, 102–104]. As fontes consultadas não incluem informação sobre comparticipação ou acesso nacional destes fármacos em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA).

7.5. Ensaios clínicos

Os ensaios diferem em população, desfecho e duração, e não permitem comparações indiretas entre fármacos. Os ensaios cruzados de 12 semanas da levacetilleucina medem um efeito sintomático de curto prazo numa escala funcional, e a extensão aberta de 18 meses na NPC comparou-se com controlos de história natural (diferença no índice de 5 domínios com IC95% −4,17 a −0,46), um desenho com risco de viés [29]. No ensaio do arimoclomol, o benefício concentrou-se nos doentes sob miglustato (−0,06 contra +4,2 com arimoclomol isolado), e o rótulo norte-americano considera insuficientes os dados sem miglustato; os eventos adversos graves foram menos frequentes com arimoclomol (14,7% contra 31,3%), mas a urticária e o angioedema foram eventos graves relacionados [29, 100]. O ensaio do quenodiol mede um biomarcador em 13 doentes adultos e não um desfecho clínico [87]. No ensaio do riluzol, a proporção de doentes com melhoria (50% contra 11%) traduz uma diferença absoluta de cerca de 39 pontos percentuais numa amostra pequena e etiologicamente mista [101]. No ensaio de EA2, só 18 dos 30 doentes tinham confirmação genética [30]. O ensaio NEAT da dexametasona encapsulada em eritrócitos foi incluído por ser um resultado sem benefício demonstrado no registo e por ter levado à descontinuação do desenvolvimento [105, 106].

7.6. Tratamento sintomático e reabilitação

A base do tratamento das ataxias sem terapêutica específica é a reabilitação: fisiatria, terapia ocupacional e fisioterapia (equilíbrio, treino de marcha, fortalecimento), dispositivos adaptativos (bengalas, andarilhos, rampas, talheres com peso, auxiliares de vestir), controlo do peso e adaptações domiciliárias [7]. A reabilitação em internamento com terapia ocupacional e fisioterapia pode melhorar a ataxia e a função nas ataxias degenerativas; o consenso EFNS/ENS atribuiu evidência de classe II à fisioterapia e de classe III à terapia ocupacional [7, 73]. Na ARSACS, recomendam-se fisioterapia e jogos de exercício, baclofeno e fisioterapia na fase inicial para prevenir encurtamentos tendinosos e contraturas, apoio para a disartria e próteses auditivas, e amitriptilina ou oxibutinina em dose baixa para a urgência urinária; um estudo piloto de 4 semanas com terapia da fala domiciliária em 7 doentes melhorou a inteligibilidade [14, 31]. Na AOA2 e noutras formas progressivas, o apoio educativo pode incluir reconhecimento de voz e teclados adaptados [13]. Na CAMRQ e nas formas congénitas, a intervenção precoce com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala, saúde mental infantil e educação especial é a regra [15].

Para as ataxias congénitas não progressivas, o PNDS francês detalha a reabilitação, sem eficácia demonstrada em estudos formais, mas com benefício apoiado pela experiência clínica [23]. Até aos 6 anos, o acompanhamento pluridisciplinar precoce faz-se idealmente numa estrutura de ação médico-social precoce, coordenada por neuropediatra ou fisiatra, que identifica as necessidades de ortóteses, de assentos moldados e de carrinhos adaptados [23]. A fisioterapia motora começa cedo, sobretudo quando há hipotonia axial e atraso motor, trabalha os níveis de evolução motora, o tónus axial e o controlo postural, previne deformações ortopédicas e ensina a antecipar as situações de risco, a cair e a levantar-se do chão; nas formas graves, a verticalização com ajudas técnicas está sempre indicada, e a fisioterapia pode prolongar-se pela adolescência [23]. A psicomotricidade trabalha a coordenação global, o equilíbrio, a motricidade fina e a integração visuomotora, e a terapia ocupacional procura desde cedo as limitações de atividade causadas pelo tremor intencional, pela dismetria e pela descoordenação oculomanual, com adaptações para a vida diária e para a escrita (instrumentos adaptados, suportes antiderrapantes, meios digitais) [23]. A terapia da fala é muito precoce quando há dificuldades de sucção e deglutição ou hipotonia orofacial e, depois, dirige-se à disartria e ao atraso da linguagem, em que a expressão é mais afetada do que a compreensão, com comunicação aumentativa e alternativa quando necessária e rastreio sistemático das perturbações da linguagem escrita [23]. O professor de atividade física adaptada apoia o equilíbrio, o tónus, o controlo do movimento e a resistência, com continuação em clubes desportivos adaptados ou comuns, e o acompanhamento educativo e psicológico apoia a autonomia, o sono, a alimentação, a socialização e a parentalidade [23]. Os problemas oculomotores perturbam a aprendizagem mesmo com acuidade normal e pedem adaptações escolares (mesa inclinável, iluminação adicional, documentos ampliados) e boa instalação da criança; os erros de refração corrigem-se com óculos, a ambliopia estrábica trata-se por oclusão, tanto mais eficazmente quanto mais cedo, o estrabismo persistente pode ser operado, e as lesões da retina ou do nervo ótico, sem tratamento curativo, devem procurar-se cedo, sobretudo nas crianças com défice cognitivo, em quem passam despercebidas [23]. As complicações ortopédicas da hipotonia (pés planos valgos, cifoescoliose, displasia da anca) rastreiam-se cedo, para ortóteses, reabilitação e, se necessário, cirurgia [23].

O riluzol é o único fármaco que o GeneReviews considera ter demonstrado melhoria dos sintomas atáxicos em ataxias de etiologias mistas, com base num ensaio-piloto de 8 semanas e no ensaio aleatorizado de 12 meses [7, 101, 107]. A estimulação magnética transcraniana sobre o cerebelo pode melhorar os sinais motores após 21 sessões diárias, segundo uma revisão sistemática da American Academy of Neurology (AAN) de 2018 que entretanto foi retirada pela própria sociedade; as suas conclusões (por exemplo 4-aminopiridina 15 mg/dia na EA2, riluzol na ataxia de Friedreich e nas SCA, ausência de benefício do lítio na SCA3 e possível agravamento com deferiprona na ataxia de Friedreich) já não constituem diretriz vigente e valem apenas como registo histórico [7, 108]. O consenso EFNS/ENS considerou a idebenona ineficaz na ataxia de Friedreich (nível A) e a vareniclina útil na SCA3 (nível B) [73]. Uma revisão de 2026 do tratamento das ataxias neurodegenerativas de início adulto acrescenta a estimulação transcraniana por corrente contínua e a estimulação magnética repetitiva como promissoras e situa os oligonucleótidos antissentido, os vetores virais e a edição génica em fase pré-clínica ou clínica precoce [109]. Na criança, uma revisão de 2026 conclui que as terapias emergentes ainda não alteraram de forma substancial a sobrevida na ataxia pediátrica e que o foco continua nas complicações, na equipa multidisciplinar e nos cuidados paliativos [110]. Num inquérito da Ataxia UK a 426 pessoas, o equilíbrio, a coordenação, a fala e a fadiga foram os sintomas de maior impacto [27].

7.7. Novidades dos últimos doze meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

A pesquisa de novidades não identificou ensaios terapêuticos específicos para a AVED, a ARSACS, as ataxias com apraxia oculomotora ou a ataxia por COQ8A na janela considerada, o que não demonstra a sua inexistência.

7.8. Agentes e situações a evitar

Na doença de Refsum devem evitar-se os alimentos ricos em fitânico, o jejum e a perda súbita de peso, o ibuprofeno, que interfere com o metabolismo do fitânico, e a amiodarona, pelo risco de hipertiroidismo e catabolismo [10]. Na AVED, o tabaco baixa a capacidade antioxidante e a vitamina E, e devem evitar-se profissões que exijam reação rápida ou bom equilíbrio [8]. Na abetalipoproteinemia evitam-se os ácidos gordos de cadeia longa e, na esteatose, os anti-inflamatórios [9]. Na CTX, as estatinas exigem cautela pelo risco muscular, e o ácido quenodesoxicólico tem interações com ciclosporina, sirolímus, fenobarbital, contracetivos orais, sequestrantes de ácidos biliares e antiácidos com alumínio [11, 28]. Nas ataxias episódicas evitam-se o stress, a cafeína, o álcool e o esforço excessivo [27]. Na deficiência de CoQ10, a idebenona e os análogos de quinona de cadeia curta associaram-se a deterioração [12]. Nos doentes com défice cognitivo, quando é necessário um antimuscarínico para a bexiga, preferem-se o tróspio ou a darifenacina [27]. Nas ataxias por EXOSC3 ou EXOSC5 foram descritos casos muito raros de microangiopatia trombótica após infeções virais; o risco acrescido não está demonstrado, mas o PNDS francês recomenda assinalá-lo, para que a complicação seja reconhecida e tratada se surgir, e as variantes de EXOSC5 associam-se a perturbações da condução cardíaca que podem exigir pacemaker [23].

7.9. Gravidez e lactação

Na AVED, a vitamina E deve manter-se no limite normal-alto durante a gravidez, porque a α-TTP se expressa na placenta e, em ratinhos com défice, há baixa fertilidade e reabsorção embrionária [8]. Na abetalipoproteinemia, o excesso de vitamina A é teratogénico: a dose deve ser reduzida em 50% nas grávidas e nas mulheres que planeiam engravidar, com monitorização do β-caroteno, sem suspender a suplementação, porque o défice causa morbilidade materna [9]. Na doença de Refsum, a gravidez é um estado catabólico que exige controlo do fitânico; foi observada redução rápida dos campos visuais no terceiro trimestre, numa série sem eventos apesar do fitânico elevado, e os filhos não afetados não tiveram problemas; a amamentação é desaconselhada, porque o fitânico passa para o leite, e porque não amamentar reduz o catabolismo materno [10]. Na CTX, o ácido quenodesoxicólico não deve ser interrompido na gravidez, segundo o GeneReviews; o rótulo norte-americano refere décadas de relatos sem aumento de malformações major ou abortos, com lesões hepáticas, renais e suprarrenais em fetos de macacos expostos a 1–2 vezes a dose humana; o painel Delphi não obteve consenso sobre o CDCA como proteção fetal (67% de concordância), e o resumo das características do medicamento (RCM) europeu exige contraceção eficaz e monitorização adicional na gravidez [11, 28, 70, 87]. A levacetilleucina e o arimoclomol têm toxicidade embriofetal em animais; antes da levacetilleucina deve excluir-se gravidez, com contraceção eficaz até 7 dias após a última dose [35, 100].

7.10. Perioperatório e situações catabólicas

Na doença de Refsum, o período pós-operatório exige nutrição parentérica sem fitânico (por exemplo emulsões de óleo de soja com fosfolípidos de gema) e aporte hipercalórico, e o transplante cardíaco foi realizado com infusões hipercalóricas peri e pós-operatórias [10]. Na PCH2, a febre prolongada exige hidratação para prevenir a rabdomiólise [16]. Nas doenças do ciclo da ureia, nas acidúrias orgânicas e no défice de PDH, a febre, o jejum, as infeções e as refeições proteicas podem desencadear descompensações com ataxia aguda [18, 20].

7.11. Transição para os cuidados de adultos

A transição exige a passagem do fluxograma pediátrico para o fluxograma adulto da ERN-RND, que inclui na primeira linha RFC1, SCA27B e, acima dos 50 anos, FXTAS [25, 26]. A diretriz britânica recomenda a referenciação a um centro especializado em ataxia e a articulação com a genética clínica [27]. Nas ataxias tratáveis, a transição não pode interromper a terapêutica: na AVED, uma interrupção baixa a vitamina E em dias, e a má adesão é um problema documentado [8].

Para as ataxias congénitas não progressivas, o PNDS francês recomenda preparar a transição a partir dos 16 anos, com o neuropediatra de referência, fazendo o ponto de todas as manifestações e da sua vigilância e abordando a contraceção, a sexualidade, a gravidez e a inserção socioprofissional [23]. Propõe quatro modalidades de articulação com a neurologia de adultos (centro de referência de doenças neurogenéticas ou, se o défice intelectual dominar, de deficiência intelectual): seguimento duplo entre os 16 e os 18 anos, em consultas separadas ou numa consulta conjunta; reunião de concertação dedicada à transição com o centro de referência; programa de educação terapêutica com sessão de transição (por exemplo «CervEduc», dirigido aos doentes com anomalia congénita do cerebelo e aos cuidadores); e, no mínimo, uma carta detalhada com a história clínica, entregue ao doente e enviada ao fisiatra, ao médico de família e aos especialistas envolvidos [23]. Os médicos de adultos valorizam receber o jovem sem os pais, e a transição é ocasião para nova avaliação multidisciplinar (neuropsicológica, terapia da fala, terapia ocupacional, direitos sociais), para informação sobre as prestações do adulto e sobre a eventual proteção jurídica quando há défice intelectual e, sem diagnóstico genético, para nova consulta de genética, sobretudo perante desejo de gravidez [23]. Na idade adulta, poucos doentes são seguidos em neurologia especializada, e a coordenação recai muitas vezes no fisiatra, no psiquiatra ou no médico de família [23].

7.12. Diretrizes e divergências

Fontes: [2, 11, 23, 25–29, 70, 73, 75, 108]. Existem recomendações práticas espanholas para a avaliação clínica das ataxias hereditárias e das paraparesias espásticas [118]. A pesquisa não encontrou diretriz da European Academy of Neurology (EAN) sobre ataxias; a referência europeia continua a ser o conjunto EFNS/ENS, fluxogramas da ERN-RND e diretriz da Ataxia UK.

A divergência posológica mais relevante para a ataxia de início precoce é a do CDCA na criança. O GeneReviews indica 10–20 mg/kg/dia, enquanto o RCM europeu, única fonte regulamentar com indicação pediátrica, indica início com 5 mg/kg/dia em três tomas e máximo de 15 mg/kg/dia, com titulação pelo colestanol e pelos álcoois biliares; o tratado de Saudubray refere 5–15 mg/kg/dia [11, 28, 47]. Este artigo adota o RCM europeu como referência posológica. No adulto, a dose europeia de 750 mg/dia, ajustável até 1000 mg/dia, e a dose norte-americana fixa de 250 mg 3 vezes por dia coincidem no valor inicial [28, 87].

O PNDS francês das ACNP diverge das outras fontes em cinco pontos. Primeiro, na estratégia genética: privilegia um painel dirigido como primeiro teste, pela melhor deteção do mosaicismo, enquanto a diretriz do ACMG recomenda exoma ou genoma como primeira ou segunda linha na criança com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual e o fluxograma da ERN-RND admite o exoma ou o genoma em paralelo logo após a RM [23, 25, 75]. Segundo, no microarray, que o PNDS reserva para segunda linha quando a sequenciação não deteta variantes de número de cópias e que a ERN-RND inclui nos passos 5 e 6 [23, 25]. Terceiro, na imagem: o Oxford Desk Reference associa a atrofia a sequelas neurológicas crescentes e considera a ecografia precoce pouco fiável, enquanto o PNDS descreve atrofias que só aparecem na segunda RM sem agravamento clínico e, sem variante familiar conhecida, propõe ecografias suplementares e RM fetal sistemática, admitindo que a normalidade não exclui a recorrência [19, 23]. Quarto, na vigilância: o GeneReviews propõe avaliação neurológica anual nas ataxias hereditárias em geral, e o PNDS pede consultas de neuropediatria e de oftalmologia 2 vezes por ano no lactente [7, 23]. Quinto, nos fármacos dos episódios por CACNA1A: o PNDS não indica doses, a dose de referência da acetazolamida vem do ensaio de fase III em adultos (250 mg 3 vezes por dia) e, na criança, só o rótulo da epilepsia (8–30 mg/kg/dia) fornece um intervalo, aplicado por extrapolação [23, 30, 96].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

Nas formas autossómicas recessivas, os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos e devem ser ambos testados; cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador, e os filhos de um doente são portadores obrigatórios [7]. Se apenas um progenitor tiver a variante, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou uma variante pós-zigótica num progenitor mosaico; uma homozigotia aparente pode corresponder a deleção de um ou mais exões não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental [7, 12]. Os portadores não desenvolvem ataxia recessiva, com exceção do risco oncológico aumentado dos heterozigóticos de ATM [7]. Os tios de um doente têm 50% de probabilidade de serem portadores, e a deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [7].

Nas formas autossómicas dominantes, a maioria dos doentes tem um progenitor afetado, mas alguns têm variantes de novo; uma história familiar aparentemente negativa pode resultar de não reconhecimento da doença, morte precoce do progenitor ou início tardio [7]. Se o progenitor for portador, cada irmão e cada filho tem 50% de risco; se a variante não for detetada nos pais, o risco dos irmãos é ligeiramente superior ao da população pelo mosaicismo germinativo, descrito na SCA29; e se os pais não tiverem sido testados mas forem clinicamente sãos, os irmãos continuam com risco aumentado, pela penetrância dependente da idade e pelo mosaicismo [7]. Nas ataxias congénitas não progressivas, mais de metade das variantes dos casos resolvidos surge de novo, o que é tranquilizador mas não anula o risco de recorrência, pelo mosaicismo parental, mais frequente com KIF1A; a recorrência numa fratria sugere herança recessiva, em particular por GEMIN5 [23]. Nas formas ligadas ao X, o risco depende do sexo e do estado de portadora da mãe (CASK; défice de OTC) [18, 19]. As doenças do ADN mitocondrial têm transmissão materna, e o seu diagnóstico pré-natal raramente é simples [18].

8.2. Riscos empíricos quando a causa é desconhecida

Quando a investigação da criança não identifica a etiologia, os riscos precisos são desconhecidos. Assume-se herança recessiva se houver um irmão afetado ou consanguinidade, e uma ataxia progressiva sugere etiologia metabólica ou genética com risco de recorrência elevado [18]. Na «paralisia cerebral atáxica», existe um subgrupo genético, e o risco de recorrência pode chegar a 25%; sem história familiar nem consanguinidade, usa-se uma estimativa empírica de 10–15% [18]. Na hipoplasia cerebelosa ou na agenesia do vérmis aparentemente isoladas, o risco pode chegar a 25%, sem dados empíricos; a aplasia do vérmis com herança dominante está descrita, pelo que se devem examinar os progenitores à procura de ataxia ou nistagmo; as tubulinopatias podem ser dominantes; e na malformação de Dandy-Walker não mendeliana e não cromossómica, a recorrência é de 1–5% [19]. No adulto com ataxia esporádica progressiva, depois de excluídas as causas sindrómicas e adquiridas, o risco para a descendência é desconhecido e usa-se habitualmente 5%, sem dados firmes; a não paternidade deve ser considerada [33]. Estas estimativas são convenções de aconselhamento e não medições de risco.

8.3. Teste em cascata, portadores e populações fundadoras

Na AVED, todos os irmãos devem ser testados, porque os pré-sintomáticos beneficiam do tratamento; o teste preditivo dos irmãos é apropriado, a vitamina E moderadamente baixa dos heterozigóticos não permite identificar portadores, e os parceiros da mesma etnia podem ser testados [8]. Na abetalipoproteinemia, os irmãos mais velhos e mais novos fazem perfil lipídico com apoB, com ou sem teste molecular [9]. Na doença de Refsum, os irmãos fazem teste molecular ou doseamento do fitânico antes de sintomas, e na CTX teste molecular ou colestanol [10, 11]. Na deficiência de CoQ10 com diagnóstico apenas bioquímico, os irmãos podem ser estudados por CoQ10 em fibroblastos, e recomenda-se guardar ADN quando não há diagnóstico molecular [12].

Nas populações fundadoras, o rastreio de portadores tem justificação própria. No Saguenay–Lac-Saint-Jean, a frequência de portadores de ARSACS é de 1:21 segundo o GeneReviews (1:22 noutra fonte) e a incidência ao nascimento de 1:1932 tem diminuído com o rastreio voluntário de portadores; no Quebeque foram descritas 12 variantes de SACS, pelo que o teste não deve restringir-se às duas ancestrais [14, 31]. Nos huteritas, com portadores de VLDLR em cerca de 1:15, o rastreio populacional reprodutivo é justificável e o teste dirigido à deleção fundadora deve ser o primeiro [15]. Na CTX, os portadores são mais frequentes em Israel, em Marrocos e nos drusos, o que aumenta o risco para a descendência de um probando com parceiro dessas origens; a frequência de portadores nos judeus asquenazes é de cerca de 0,002 [11, 31]. Na síndrome de Marinesco-Sjögren, a frequência de portadores é de cerca de 1:96 na Finlândia, contra 1:700 a nível mundial [31].

8.4. Teste preditivo e menores

Nas famílias com SCA dominante, o teste preditivo exige a confirmação prévia da variante num afetado, segue protocolos próprios e não prevê a idade de início, a gravidade nem a progressão [33]. A Ataxia UK recomenda consentimento informado e aconselhamento genético antes de qualquer teste, incluindo as implicações familiares e reprodutivas, oferta de aconselhamento aos familiares assintomáticos em risco e, em geral, que não se testem menores assintomáticos em risco, decidindo caso a caso [27]. A exceção são as doenças tratáveis em que o tratamento pré-sintomático muda o prognóstico, como a AVED e a CTX, nas quais o teste dos irmãos menores é apropriado [8, 70]. A deteção de portadores em crianças obedece às restrições habituais [18].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares são conhecidas, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o diagnóstico genético pré-implantação [8, 9, 18, 33]. A ecografia precoce não é fiável para o diagnóstico pré-natal da hipoplasia cerebelosa; numa gravidez seguinte, pode oferecer-se ecografia detalhada com discussão das suas limitações, e a ecografia ou a RM fetal só têm valor quando há anomalias estruturais do cerebelo [18, 19]. O diagnóstico pré-natal das doenças mitocondriais raramente é simples [18].

O PNDS francês das ACNP distingue duas situações num casal com um filho afetado [23]. Quando as variantes causais são conhecidas, o diagnóstico pré-natal molecular faz-se em ADN fetal por biópsia das vilosidades coriónicas por volta das 12 semanas ou, mais tarde, por amniocentese; o diagnóstico pré-implantação é possível em casos particulares, com acordo prévio do centro respetivo, e o diagnóstico pré-natal não invasivo em sangue materno pode propor-se em certas situações; perante uma variante em mosaico, admite-se o diagnóstico pré-natal mesmo com risco muito baixo; todos estes procedimentos exigem preparação prévia e acordo de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [23]. Quando a causa genética não foi identificada, o diagnóstico é apenas morfológico e difícil, porque o cerebelo cresce sobretudo no fim da gravidez e a atrofia pode só aparecer anos depois do nascimento: conforme a imagem do probando, acrescentam-se às ecografias habituais das 22 e 32 semanas duas ecografias por volta das 18 e 26 semanas, todas por ecografista de referência de um centro de diagnóstico pré-natal, à procura de anomalias do vérmis, de alargamento dos espaços líquidos da fossa posterior e de sinais extracerebrais; a RM fetal é sistemática nesta indicação, a partir das 25–26 semanas e mais vezes por volta das 32, repetível, com cortes sagitais medianos e paramedianos do vérmis, dos pedúnculos cerebelosos superiores e do tronco; uma imagem normal não exclui a recorrência, e, se se detetar uma anomalia e a gravidez prosseguir, pode fazer-se RM pós-natal conforme a evolução [23]. O casal pode ainda considerar a doação de esperma ou a adoção [23].

Na população geral, as recomendações francesas de ecografia obstétrica de rastreio, atualizadas em 2023 pela Conférence Nationale de l'Échographie Obstétricale et Fœtale (CNEOF), passaram a incluir a medição do diâmetro transverso do cerebelo no segundo e no terceiro trimestres, habitualmente com as curvas de Chavez e colaboradores, e a análise qualitativa da fossa posterior e do cerebelo (dois hemisférios, dimensões e contornos, vérmis e fissura primária); um diâmetro abaixo do esperado ou um caso índice na família levam a ecografia de referência e à discussão de RM fetal num centro de diagnóstico pré-natal [23]. Mesmo assim, uma grande parte das hipoplasias escapa ao rastreio, porque o crescimento cerebeloso só abranda no fim da gravidez ou nos primeiros anos de vida, e a maioria das ACNP não é diagnosticável antes do nascimento [23]. Na RM fetal usam-se as normas de Parazzini e colaboradores antes das 24 semanas e as de Tilea e colaboradores depois das 26; as sequências de suscetibilidade magnética revelam estigmas hemorrágicos que a ecografia não mostra, e a foliação analisa-se bem, embora os nove lóbulos do vérmis não se distingam [23]. Uma hipoplasia de um só hemisfério cerebeloso corresponde em geral a uma lesão clástica, hemorrágica ou isquémica, que deve designar-se lesão focal e não hipoplasia; mais raramente integra uma síndrome PHACE, sugerida por hemisférios com forma de auscultador de telefone inclinado em corte coronal; a hipoplasia do vérmis, do tronco ou bilateral e simétrica dos hemisférios sugere primeiro uma causa malformativa ou genética, ou então infeciosa, alcoólica ou por outros agentes exógenos; e há discordância significativa entre o diagnóstico pré e pós-natal das hipoplasias e displasias do vérmis [23].

8.6. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar o padrão de herança e os riscos para irmãos, descendentes e outros familiares; a possibilidade de tratamento nas formas tratáveis, com a urgência de testar os irmãos; os limites dos testes e o significado de um resultado negativo ou de uma VUS; as opções reprodutivas; e os recursos de apoio às famílias [7, 27]. Na ataxia congénita, a RM de alta resolução deve preceder o aconselhamento definitivo, porque a presença de hipoplasia ou de malformação de Dandy-Walker modifica a estimativa de recorrência [18]. Depois do diagnóstico de ACNP, o PNDS francês recomenda referenciar os pais a uma consulta de aconselhamento genético (geneticista clínico ou conselheiro em genética), afinada quando houver diagnóstico molecular, com confirmação do modo de transmissão, risco de recorrência conforme a variante seja de novo ou herdada e opções numa gravidez futura; o anúncio do diagnóstico cabe ao médico de referência, que explica a melhoria esperada com o tempo e informa que o risco de morte precoce é excecional [23].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

Não existe uma estimativa da prevalência da ataxia de início precoce no seu conjunto; os dados disponíveis medem coisas diferentes (prevalência de todas as ataxias hereditárias, prevalência do grupo ARCA, prevalência de entidades isoladas, frequência alélica estimada a partir de bases genómicas ou proporção de diagnósticos numa coorte clínica) e não são intercambiáveis.

A prevalência das ACNP, na definição do PNDS francês, está mal conhecida e provavelmente subestimada, porque os estudos recentes tendem a não separar as formas não progressivas das progressivas; os valores sueco e europeu incluem formas adquiridas ou progressivas, e o valor francês é uma estimativa de incidência de um centro de referência, não um estudo populacional [23].

O valor de 3,3/100 000 para Portugal no Orphanet corresponde às ataxias recessivas do inquérito nacional, que incluem a ataxia de Friedreich e doentes de todas as idades; não é uma prevalência de ataxia de início precoce [5, 21]. No inquérito português, a ataxia com apraxia oculomotora figurou entre as ataxias hereditárias mais frequentes, depois da doença de Machado-Joseph e da ataxia de Friedreich, e o Oxford Desk Reference indica a AOA1 como a segunda causa de ataxia recessiva em Portugal, depois da ataxia de Friedreich, e a primeira no Japão [18, 21]. A doença de Machado-Joseph tem em Portugal uma grande população fundadora [7].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

Várias ataxias recessivas concentram-se em populações fundadoras: a ARSACS e a ARCA1 (SYNE1, região de Beauce) no Quebeque; a AOA2 na Gaspésie; a CAMRQ1 nos huteritas; a variante c.744del de TTPA no Norte de África e em Itália; a p.His101Gln de TTPA no Japão; a variante c.355del de CYP27A1 nos drusos; a c.1150_1151del de ANO10 nas comunidades romani; e a síndrome de Marinesco-Sjögren na Finlândia [8, 11, 13–15, 31]. A ataxia por SYNE1 foi descrita também no Japão, na Europa, no Médio Oriente e no Brasil [31].

O espetro etiológico varia com a população. Numa série pediátrica de Omã, população com consanguinidade elevada, a herança recessiva explicou 65,7% e a A-T (17%) e a ARSACS (7,1%) foram as causas mais frequentes [80]. Na Índia, SACS e SETX lideraram os diagnósticos numa coorte de ataxia de início precoce [79]. No Reino Unido, a ataxia de Friedreich e CACNA1A foram as principais causas genéticas pediátricas no centro de Sheffield [78]. Na China, as SCA dominam e não se encontraram expansões de FXN [76].

Brasil. Em Porto Alegre, entre 2002 e 2020, numa série de ataxias sem história familiar vertical, os diagnósticos mais comuns foram ataxia de Friedreich, A-T, deficiência de CoQ10, NPC, AOA2 e SCA2, e as barreiras de acesso no Sistema Único de Saúde traduziram-se em perdas de seguimento e investigação incompleta em mais de metade dos doentes [81]. Em Campinas e São Paulo, o exoma diagnosticou 35,5% dos adultos com ataxia idiopática, com SACS e SPG7 como genes mais frequentes [82]. Num centro de referência brasileiro, a SCA27B representou 2,8% dos probandos com SCA, frequência relativa inferior à europeia e canadiana [124].

Lacunas. As fontes consultadas não fornecem a prevalência da ataxia de início precoce no seu conjunto em nenhum país, nem dados pediátricos populacionais de Portugal ou do Brasil; a ausência nas fontes não demonstra a ausência de estudos publicados. Várias estimativas de entidades raras vêm de populações fundadoras e não se extrapolam para outras populações.

9.3. Populações especiais

Na gravidez, as ataxias tratáveis exigem ajustes específicos (vitamina A na abetalipoproteinemia, vitamina E na AVED, controlo do fitânico na doença de Refsum, manutenção do CDCA na CTX), descritos na secção 7.9 [8–11]. Na criança, as doses dos fármacos com rótulo diferem entre jurisdições (CDCA, levacetilleucina), e a SARA deve interpretar-se com valores de referência por idade [28, 35, 52, 99]. Nos doentes com défice intelectual, a adesão a dietas restritivas e a tratamentos vitalícios exige apoio familiar e social, previsto nas tabelas de avaliação do GeneReviews [7].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a ERN-RND (https://www.ern-rnd.eu/), com o grupo de doença de Ataxias e Paraparesias Espásticas Hereditárias, que reúne 32 centros e 10 parceiros afiliados em 20 Estados-membros e publicou os fluxogramas diagnósticos citados [25]. As associações de doentes incluem a Euro-ATAXIA, federação europeia de associações de ataxias hereditárias (https://euro-ataxia.eu/); a Ataxia UK (https://www.ataxia.org.uk/); a National Ataxia Foundation nos EUA (https://www.ataxia.org/); a Friedreich's Ataxia Research Alliance (https://www.curefa.org/); o A-T Children's Project (https://atcp.org/); a FEDAES (Federação Espanhola de Ataxias) e a associação italiana AISA; a APAHE, Associação Portuguesa de Ataxias Hereditárias (https://www.apahe.pt/); e a ABAHE, Associação Brasileira de Ataxias Hereditárias e Adquiridas (https://abahe.org.br/) [7, 18, 27]. Para as famílias com malformações cerebelosas, o Oxford Desk Reference indica a Contact a Family (http://www.cafamily.org.uk) [19].

Em França, as ataxias congénitas são seguidas pela rede de referência das malformações e doenças congénitas do cerebelo (Centre de Référence Malformations et Maladies Congénitales du Cervelet, 2M2C; https://anomaliescervelet.aphp.fr/), integrada na fileira nacional de doenças raras do neurodesenvolvimento DéfiScience (https://defiscience.fr/), com três centros de referência (Paris-Hospital Trousseau, coordenador, Lille e Lyon) e cinco centros de competência (Besançon, Montpellier, Paris-Pitié-Salpêtrière, Reims e Tours), em articulação com as redes de doenças neurogenéticas, de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas e de deficiência intelectual [23]. O centro organiza uma reunião de concertação pluridisciplinar nacional e consultas multidisciplinares num só dia; o médico de família orienta a criança para o centro, assegura o seguimento de proximidade, as vacinações e o rastreio visual e auditivo, e participa no protocolo de cuidados que fundamenta a isenção da participação do doente nos custos a título de afeção de longa duração fora da lista [23]. As famílias recebem informação sobre as prestações e o reconhecimento da deficiência junto da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH, hoje casa departamental da autonomia, MDA): subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), subsídio de adulto com deficiência (AAH), prestação de compensação (PCH) e reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH); a escolaridade pode beneficiar de adaptações pedagógicas, de tempo suplementar, de acompanhante de alunos com deficiência (AESH), de unidades de inclusão escolar (ULIS) ou de institutos médico-educativos (IME) e de educação motora (IEM), e a deficiência visual de serviços especializados de acompanhamento familiar precoce (SAFEP) [23]. As associações francesas são a CSC (Connaître les Syndromes Cérébelleux), com antena pediátrica (https://www.csc.asso.fr/), e a KIF1A France (https://kif1a.fr/); o programa de educação terapêutica «CervEduc» está a ser implantado nos centros de referência [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Baso e colaboradores descreveram em 2026 dois irmãos italianos, filhos de pais saudáveis e não consanguíneos, avaliados na consulta de doenças neuromusculares do Policlinico de Milão por instabilidade progressiva da marcha [50]. Os sintomas começaram de forma subtil na idade adulta, como desajeitamento nas atividades desportivas em comparação com os pares; em nenhum dos irmãos o início ocorreu antes dos 15 anos. O irmão, de 28 anos, referia desde os 20 anos desajeitamento progressivo dos braços, fraqueza dos membros inferiores, quedas e alteração da fala. A irmã, de 36 anos, tinha desde os 21 anos cervicalgias recorrentes, a que se seguiu instabilidade da marcha com quedas em tarefas de risco, sobretudo no escuro, e voz anasalada, sem queixas visuais [50].

O exame mostrou em ambos disartria escandida, titubação cefálica ligeira, disdiadococinesia, arreflexia difusa, perda propriocetiva distal marcada e sinal de Romberg; o sinal de Babinski bilateral estava presente só no irmão. A pontuação SARA era 13/40 no irmão e 19/40 na irmã. A RM cerebral e os volumes cerebelosos eram normais, os potenciais sensitivos e motores estavam preservados, a eletromiografia mostrava potenciais de unidade motora de amplitude e duração ligeiramente aumentadas, e o fundo ocular e a acuidade visual eram normais [50].

Pela semelhança entre os dois quadros, os autores pediram um exoma clínico dirigido a síndromes atáxicas centrais e periféricas. Ambos tinham variantes bialélicas de TTPA: NM_000370.3:c.513_514insTT, p.(Thr172LeufsTer5), de origem materna, patogénica, frequente em famílias com AVED de origem norte-europeia e habitualmente associada a início até cerca dos 10 anos; e NM_000370.3:c.158T>C, p.(Leu53Pro), de origem paterna, nunca descrita, ausente do gnomAD, com pontuação PolyPhen-2 de 1,00, situada no domínio CRAL_TRIO_N junto de resíduos que formam a parede da bolsa de ligação do alfa-tocoferol (Figura 1, heredograma com as variantes e os níveis de vitamina E: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13186537/figure/F1/; Figura 2, estrutura da α-TTP com a substituição p.Leu53Pro: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13186537/figure/F2/) [50]. A sequenciação de Sanger confirmou as variantes e a segregação, com cada progenitor portador de uma delas. Com dieta equilibrada, lípidos normais e sem doença ileal, a vitamina E plasmática era de 1,36 mg/L no irmão e 1,26 mg/L na irmã (referência 5,6–14,8 mg/L), contra 11,16 e 8,35 mg/L nos pais [50]. Na ausência de estudos funcionais, a variante missense classifica-se, com os critérios ACMG/AMP, entre provavelmente patogénica e de significado incerto; a vitamina E muito baixa nos dois irmãos funciona, neste contexto, como evidência fenotípica específica.

Os doentes iniciaram suplementação oral de vitamina E com 800 mg por dia, sem que o artigo especifique a forma química. Aos 3 meses, a vitamina E era de 6,35 mg/L no irmão e 14,4 mg/L na irmã; aos 6 meses, com fisioterapia, a SARA melhorou 1 ponto em cada um (12/40 e 18/40), houve melhoria subjetiva e os estudos de condução e a eletromiografia não se alteraram; a progressão foi travada, sem melhoria clara do exame [50]. Os autores admitem que a variante missense atenue o efeito da variante truncante, explicando o início no fim da adolescência e a marcha preservada por volta dos 30 anos, e recomendam incluir TTPA nos estudos de ataxias hereditárias, mesmo em fenótipos ligeiros, para iniciar a suplementação sem demora [50].

O caso ilustra quatro pontos deste artigo. Primeiro, a AVED reproduz o fenótipo da ataxia de Friedreich, com arreflexia, perda propriocetiva e Babinski, e a titubação cefálica é uma pista [8, 20]. Segundo, o doseamento da vitamina E, barato e acessível, teria orientado o diagnóstico antes da sequenciação, desde que respeitadas as condições pré-analíticas [8]. Terceiro, a dose usada nos irmãos adultos (800 mg/dia) situa-se no limite inferior do intervalo de 800–1500 mg/dia descrito no GeneReviews para adultos, que recomenda manter a vitamina E no limite normal-alto e prefere o RRR-alfa-tocoferol; a vitamina E do irmão aos 3 meses ficou próxima do limite inferior da referência do laboratório, o que, segundo o GeneReviews, justificaria monitorização semestral e eventual ajuste [8]. Quarto, a resposta limitada em adultos com vários anos de doença está de acordo com a observação de que o tratamento tardio estabiliza, mas raramente reverte, os défices propriocetivos [8, 89]. Outros relatos publicados descrevem AVED inicialmente diagnosticada como ataxia de Friedreich e AVED com apresentação distónica cervicobraquial predominante [55, 125].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por grupo, com e sem tratamento

O prognóstico difere radicalmente entre as entidades e deve ser comunicado depois do diagnóstico etiológico, não a partir da categoria «ataxia de início precoce». Nas ataxias tratáveis, a idade de início do tratamento é o principal determinante. Na abetalipoproteinemia, a sobrevida raramente ultrapassava a terceira década sem vitaminas lipossolúveis em dose alta, e com tratamento oral vitalício atinge a sétima ou oitava década com sintomas mínimos [9]. Na CTX, uma coorte neerlandesa retrospetiva de 56 doentes, com seguimento mediano de 8 anos, mostrou que, entre os 43 aderentes, os sintomas neurológicos desapareceram em todos os tratados antes dos 24 anos e não surgiram sintomas novos, enquanto 61% dos tratados depois dos 24 anos se deterioraram, com parkinsonismo resistente ao tratamento; a melhoria ou estabilização na escala de Rankin modificada foi de 100% contra 58% e na EDSS de 100% contra 50% [71]. A vacuolização cerebelosa na RM foi considerada pelos peritos marcador de mau prognóstico (88% de concordância) [70]. Na AVED, o tratamento pré-sintomático impede as manifestações e o tratamento tardio estabiliza, sem reverter os défices propriocetivos [8]. Na doença de Refsum, a dieta estabiliza a neuropatia, a ataxia e a ictiose, mas a retinopatia continua a progredir lentamente; as arritmias e a cardiomiopatia são causas frequentes de morte [10]. Na deficiência primária de CoQ10, as formas multissistémicas graves respondem mal e levam à morte no período neonatal ou no primeiro ano, enquanto as formas tardias respondem melhor [12]. Na NPC, o miglustato associou-se a ganho de sobrevida mediana de cerca de 10 anos desde o início neurológico num estudo observacional, mas não na forma infantil precoce [29].

Nas ataxias degenerativas sem tratamento específico, a progressão é variável: na AOA1, a perda da marcha ocorre 7 a 10 anos após o início; na AOA2, a cadeira de rodas surge habitualmente por volta dos 30 anos, com duração da doença descrita entre 2 e 53 anos e um doente examinado aos 79 anos; na ataxia de Friedreich, a perda da marcha ocorre cerca de 15 anos após o início e a morte, em média, aos 37,5 anos [13, 18]. Nas formas congénitas, a evolução pode ser estável, como na CAMRQ1, em que a esperança de vida não parece reduzida, ou rapidamente fatal, como na PCH2, com morte habitualmente antes dos 10 anos, e na PCH4, com morte neonatal [15, 16]. Na síndrome de Marinesco-Sjögren, a função motora deteriora-se durante alguns anos e depois estabiliza [31]. Na ataxia pediátrica em geral, as terapias emergentes ainda não alteraram de forma substancial a sobrevida [110]. Nas ataxias congénitas não progressivas, a síndrome cerebelosa comporta-se como uma doença neurológica fixa, sem regressão: a ataxia e a hipotonia melhoram com a idade, as quedas desaparecem e o alargamento da base costuma desaparecer, restando por vezes apenas instabilidade na marcha em tandem, no apoio unipodal e nas meias-voltas; a maioria das crianças chega à marcha autónoma, por vezes tardia, o risco de morte precoce é excecional e a imagem não tem valor prognóstico [23].

11.2. Vigilância

O GeneReviews assinala que não existem diretrizes publicadas de vigilância para as ataxias hereditárias em geral e propõe uma avaliação neurológica anual, mais frequente se houver agravamento agudo, com SARA, fisiatria, terapia ocupacional e fisioterapia; a disartria, a disfagia, o humor, a psicose e a cognição avaliam-se conforme a evolução e os sintomas, e as necessidades da família, o serviço social, os cuidados paliativos e o descanso do cuidador revêem-se em cada consulta [7]. A avaliação inicial deve incluir SARA basal, eletrofisiologia, RM, avaliação da fala, do estado nutricional e do risco de aspiração, provas respiratórias e estudo do sono se houver sintomas, avaliação cognitiva com a escala CCAS, avaliação músculo-esquelética (escoliose, pés cavos) e aconselhamento genético [7, 60]. Nas ataxias congénitas não progressivas, o PNDS francês define um seguimento comum a todos os doentes, ao qual se acrescenta a vigilância própria do gene: o neuropediatra coordena o seguimento global, verifica que o seguimento extraneurológico é feito e ensina às famílias os sinais de crise epilética quando o gene implica esse risco; as crianças com hipotonia axial importante precisam de equipamento para a posição sentada ou de pé e de vigilância neuro-ortopédica do ráquis e das articulações, em fisiatria e ortopedia; e as consultas em centro de referência ou de competência devem fazer-se pelo menos nas idades-chave do percurso [23].

11.3. Seguimento e cuidados ao longo da vida

O seguimento deve manter-se num centro com experiência em ataxias, com articulação entre neuropediatria ou neurologia, genética clínica, doenças metabólicas, reabilitação, oftalmologia, cardiologia e nutrição conforme a entidade [7, 27]. Nos doentes sem diagnóstico molecular, a reanálise dos dados genómicos e a reavaliação clínica do fenótipo fazem parte do seguimento, e deve guardar-se ADN [12, 18, 25]. A Ataxia UK inclui os cuidados paliativos na abordagem das ataxias progressivas, e a revisão pediátrica de 2026 sublinha o seu papel na criança [74, 110]. A SARA, a International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) e a Friedreich Ataxia Rating Scale (FARS) servem o seguimento clínico, e a SARA na criança deve interpretar-se com valores de referência por idade [27, 52].

12. Resumo e Considerações Finais

A ataxia cerebelosa de início precoce reúne dezenas de doenças genéticas, sobretudo autossómicas recessivas, que se manifestam antes dos 25 anos de forma congénita, progressiva ou episódica. A classificação clínica de Harding deu lugar a uma nomenclatura baseada no gene e a classificações fisiopatológicas, mas a prática continua a começar pelo doente: idade e modo de início, história familiar de três gerações e consanguinidade, e sobretudo os sinais não atáxicos, que orientam para grupos etiológicos. A primeira tarefa é excluir causas adquiridas e mimetizadores, com referenciação urgente da criança com ataxia aguda.

O fluxograma da ERN-RND para a ataxia de início precoce e o algoritmo do grupo pediátrico europeu estruturam a investigação em passos: história, exame com INAS e SARA, RM e neurofisiologia, bioquímica dirigida, testes de expansões e sequenciação de nova geração, que pode correr em paralelo, seguida de ADN mitocondrial, microarray e reanálise quando negativa. A bioquímica mantém-se essencial porque identifica as causas tratáveis e ajuda a interpretar as variantes: vitamina E, perfil lipídico com apoB, ácido fitânico, colestanol, oxisteróis, alfa-fetoproteína, albumina, colesterol, lactato e glicorráquia. Os testes genéticos têm limites que condicionam a leitura de um resultado negativo: a sequenciação de leitura curta falha ou dimensiona mal as expansões, deteta mal variantes estruturais e ADN mitocondrial, e uma homozigotia aparente pode esconder uma deleção ou uma isodissomia; a proporção de variantes detetáveis num gene não é a sensibilidade clínica do teste.

As ataxias tratáveis justificam a pesquisa sistemática: a AVED responde à vitamina E em dose alta, a abetalipoproteinemia às vitaminas lipossolúveis com dieta pobre em gordura, a doença de Refsum à restrição de ácido fitânico, a CTX ao ácido quenodesoxicólico, a deficiência primária de CoQ10 à suplementação, a NPC ao miglustato e aos fármacos mais recentes, as ataxias episódicas à acetazolamida e à 4-aminopiridina, e o défice de GLUT1 à dieta cetogénica. Em todas, o benefício depende da precocidade, como mostra a CTX, em que os doentes tratados antes dos 24 anos evoluíram melhor, e os irmãos devem ser testados. As doses e indicações divergem entre jurisdições: o ácido quenodesoxicólico tem dose pediátrica apenas no rótulo europeu, o miglustato não tem indicação na NPC nos Estados Unidos e o arimoclomol recebeu parecer negativo na União Europeia em julho de 2026, enquanto a levacetilleucina foi autorizada na NPC na Europa e alargada à A-T nos Estados Unidos em 2026.

Nas ataxias sem tratamento específico, a reabilitação, o tratamento sintomático da espasticidade, do tremor, da disfagia e das alterações urinárias e cognitivas, e o apoio familiar e paliativo constituem a base dos cuidados, com o riluzol como único fármaco com benefício sintomático em ensaios aleatorizados de etiologias mistas, usado fora de indicação. O aconselhamento genético assenta no diagnóstico molecular, nos riscos empíricos quando este falta e no rastreio de portadores nas populações fundadoras, e a vigilância, na ausência de diretrizes gerais, segue as recomendações específicas de cada entidade. Nas ataxias congénitas não progressivas, que o PNDS francês de 2026 trata como doenças do desenvolvimento, a hipotonia precede a ataxia e a evolução é de melhoria; um painel dirigido identifica a causa em cerca de 30% dos doentes, mais de metade por variantes de novo, e o seguimento combina reabilitação precoce, avaliações neuropsicológicas nas transições escolares, oftalmologia regular e uma RM de controlo quando a primeira é normal.

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