Ataxias com Apraxia Oculomotora (AOA1, AOA2, AOA4) e Doenças Relacionadas com PNKP

Classe das ataxias da resposta ao dano do ADN: AOA1 (APTX), AOA2 (SETX), AOA3 (PIK3R5, contestada), AOA4 (PNKP) e AOA5 (XRCC1), com as doenças alélicas de PNKP e de SETX

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte reúne os identificadores e os traços essenciais das cinco formas numeradas de ataxia com apraxia oculomotora (AOA). As linhas de prevalência indicam a entidade e a fonte, porque os números disponíveis medem coisas diferentes (prevalência populacional, proporção numa coorte de ataxias ou número de famílias descritas).

As doenças alélicas de PNKP e de SETX completam o âmbito do artigo. A tabela seguinte apresenta-as com a mesma estrutura resumida.

1. Introdução

1.1. Definição da classe

As ataxias com apraxia oculomotora (AOA) são ataxias cerebelosas autossómicas recessivas, progressivas, que começam na infância ou na adolescência e que combinam três componentes: degenerescência cerebelosa visível na ressonância magnética (RM), neuropatia periférica axonal que acaba por dominar a incapacidade motora e uma perturbação da iniciação das sacadas voluntárias que obriga o doente a usar movimentos da cabeça para mudar o olhar. O grupo atual compreende cinco subtipos numerados, AOA1 a AOA5, causados por variantes bialélicas em APTX, SETX, PIK3R5, PNKP e XRCC1 [4]. Quatro destes genes codificam proteínas que reparam quebras do ADN ou resolvem híbridos ARN:ADN; o quinto, PIK3R5, assenta numa única família e a sua relação com a doença foi classificada como contestada pela ClinGen em 2025 [36]. A ataxia-telangiectasia (A-T, gene ATM) e a doença semelhante à ataxia-telangiectasia (ATLD, genes MRE11 e PCNA) partilham o mecanismo e a semiologia oculomotora, mas são classificadas à parte por terem imunodeficiência, instabilidade cromossómica, radiossensibilidade clínica ou predisposição oncológica [4, 47].

O nome da classe vem de um sinal que não é constante. A apraxia oculomotora falta em um terço a dois terços dos doentes conforme o subtipo, varia com a fase da doença e com o genótipo, e quando existe distribui-se num contínuo de gravidade; por isso, a revisão de Novis e colaboradores de 2026 propõe tratá-la como critério de suporte e não como critério obrigatório [4]. A conjugação de ataxia cerebelosa com neuropatia sensitivo-motora já justifica o doseamento de AFP e de albumina e o teste genético, mesmo sem alterações oculomotoras evidentes [4].

1.2. Panorama histórico

O termo «apraxia oculomotora» foi introduzido por Cogan em 1952, com publicação em 1953, para descrever crianças com defeito da iniciação das sacadas horizontais voluntárias compensado por impulsos cefálicos; essa forma congénita, isolada e não progressiva, continua a ter entrada própria (OMIM 257550) [4, 39]. Em 1988, Aicardi, Barbosa, Andermann e colaboradores descreveram 14 doentes de três continentes com uma síndrome lentamente progressiva de ataxia, coreoatetose e apraxia oculomotora horizontal e vertical, com sinais neurológicos indistinguíveis da A-T mas com início mais tardio, sem infeções de repetição e com imunoglobulinas, AFP, marcadores de linfócitos T e B e cromossomas 7 e 14 normais; o título do artigo, «uma síndrome que imita a ataxia-telangiectasia», resumia a questão clínica que a classe ainda hoje coloca [48]. Os 14 doentes pertenciam a 10 famílias e nenhum tinha tendência para infeções frequentes [5].

No Japão, Uekawa e colaboradores descreveram em 1992 famílias com ataxia de início precoce, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia, que viriam a partilhar a variante APTX c.689dup [1]. Em Portugal, o rastreio sistemático nacional de ataxias hereditárias iniciado nos anos 1990 identificou um grupo numeroso de famílias com ataxia, apraxia ocular e neuropatia; Barbot e colaboradores reviram em 2001 22 doentes de 11 famílias, com início entre 1 e 15 anos (média 4,7), duração dos sintomas na última observação entre 5 e 58 anos e atrofia cerebelosa nos 16 doentes estudados por RM, e propuseram cinco critérios clínicos que ainda orientam a suspeita (subsecção 5.1) [49]. Esta série é anterior à separação entre AOA1 e AOA4, e é provável que incluísse doentes com ambos os genótipos. Em 2001, o mesmo rastreio, iniciado em 1993 num país de 9,8 milhões de habitantes, contava 107 doentes com ataxia recessiva: a ataxia de Friedreich correspondia a 38 % e a ataxia com apraxia oculomotora a 21 %, a segunda forma recessiva mais frequente [5]. Moreira e colaboradores mostraram nesse ano ligação a 9p13 nas duas maiores famílias portuguesas e, em cinco famílias do norte de Portugal, homozigotia e partilha de haplótipo numa região de 2 cM, indicativas de efeito fundador; três outras famílias foram excluídas deste locus, o que revelou heterogeneidade não alélica [5].

Em 2001, dois grupos publicaram no mesmo número da Nature Genetics a identificação do gene da AOA1. O grupo japonês de Date e colaboradores descreveu a «ataxia de início precoce com apraxia oculomotora e hipoalbuminemia» ligada a 9p13, identificou um gene novo da superfamília HIT (histidine triad) e chamou aprataxina ao seu produto [2]. O grupo luso-francês de Moreira e colaboradores identificou as mutações principais portuguesas e japonesas e descreveu os três domínios da aprataxina, um deles homólogo do domínio N-terminal da polinucleótido cinase 3′-fosfatase (PNKP); nessa data, a AOA1 era considerada a causa mais frequente de ataxia recessiva no Japão e a segunda, depois da ataxia de Friedreich, em Portugal [47].

A família franco-canadiana descrita por Bouchard e colaboradores em 1980, com sete irmãos afetados por ataxia progressiva, tremor e amiotrofia distal grave, foi reconhecida em 2005 como portadora de variantes de SETX [9]. Em 2000, Németh e colaboradores ligaram a 9q34 uma família britânica com ataxia e apraxia oculomotora sem instabilidade cromossómica nem radiossensibilidade, e Bomont e colaboradores mapearam na mesma região a doença de quatro irmãos japoneses com ataxia e creatina cinase, gamaglobulinas e AFP séricas elevadas [5, 9]. Koenig propôs em 2001 separar a forma de 9p13, de início habitual entre 2 e 6 anos, com apraxia oculomotora constante e hipoalbuminemia após longa evolução (AOA1), da forma de 9q34, de início entre 11 e 22 anos, com apraxia oculomotora inconstante e por vezes AFP, gamaglobulinas e creatina cinase elevadas (AOA2), e considerou a designação AOA pouco adequada para esta última [5].

Em 2004, Moreira e colaboradores mostraram que a AOA2 resulta de variantes em SETX, o ortólogo humano da helicase de ARN Sen1p da levedura, com mutações causais em 15 famílias; definiram a doença pelo início entre 10 e 22 anos, atrofia cerebelosa, neuropatia sensitivo-motora axonal, apraxia oculomotora e AFP elevada [50]. No mesmo ano, Chen e colaboradores identificaram variantes missense dominantes de SETX na esclerose lateral amiotrófica juvenil tipo 4 (ALS4), estabelecendo a primeira doença alélica da classe [46].

Shen e colaboradores ligaram em 2010 variantes bialélicas de PNKP a uma síndrome de microcefalia, convulsões precoces intratáveis e atraso do desenvolvimento (MCSZ) em famílias consanguíneas [40]. Em 2012, Al Tassan e colaboradores descreveram numa família saudita com fenótipo de AOA2, sem variantes em SETX, uma variante missense homozigótica em PIK3R5, designando a entidade AOA3 [11]. Em 2015, Bras e colaboradores estudaram nove famílias portuguesas do rastreio nacional sem diagnóstico após exclusão de APTX, SETX e PIK3R5, combinaram mapeamento de homozigotia e sequenciação do exoma e encontraram variantes bialélicas de PNKP em oito, definindo a AOA4 [7]. Hoch e colaboradores associaram em 2017 variantes bialélicas de XRCC1 a ataxia cerebelosa progressiva com apraxia oculomotora e neuropatia axonal, e mostraram a hiperativação da poli(ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1) como mecanismo [33]. Em 2018, Leal e colaboradores reatribuíram a CMT2B2 de uma família costa-riquenha, antes ligada a MED25, a variantes de PNKP [43]. Em 2026, uma coorte egípcia de 27 doentes propôs a microlissencefalia como quarto fenótipo do espetro de PNKP [41].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura numerada (AOA1 a AOA5) convive com três outros sistemas. A OMIM usa designações próprias: a AOA1 está registada como «ataxia de início precoce com apraxia oculomotora e hipoalbuminemia» (EAOH, 208920), nome proposto por Date e colaboradores, numa entrada que inclui também a ataxia de início adulto com apraxia oculomotora [1, 5]; a AOA2 está registada como ataxia espinocerebelosa autossómica recessiva com neuropatia axonal 2 (SCAN2, 606002) [6]; a AOA5 corresponde à SCAR26 (617633) [12, 19]. A entrada 606002 da AOA2 teve antes a designação SCAR1, que a OMIM conserva como designação antiga e que Bras e colaboradores ainda usavam em 2015 [7, 9]; o termo SCAN2, proposto por Duquette e colaboradores em 2005 porque a apraxia oculomotora não é universal e para distinguir a doença da SCAN1, é o adotado pela OMIM, pelo GeneReviews, pela Orphanet e pela revisão de Fogel e colaboradores de 2025 [6, 8, 9, 26]. A OMIM agrupa sob a designação SCAN a SCAN1 (TDP1, 607250), a SCAN2 (SETX) e a SCAN3 (COA7, 618387) [51]. A tabela da revisão de Novis de 2026 atribui a designação SCAR1 à ataxia por APTX; esta atribuição não tem correspondência na OMIM, cuja entrada 208920 não regista nenhuma designação SCAR, e não é adotada neste artigo [4, 5, 7]. Dawson assinalou em 2001 que a AOA era por vezes designada «síndrome de Aicardi», nome que se confunde com a síndrome de Aicardi propriamente dita (agenesia do corpo caloso com lacunas coriorretinianas, OMIM 304050) [5].

A comissão da Movement Disorder Society (MDS) para a nomenclatura das doenças genéticas do movimento propôs em 2018 o prefixo ATX seguido do símbolo do gene para 62 ataxias recessivas com ataxia predominante, com prefixos duplos para 30 entidades mistas [3]; a revisão epidemiológica de 2025 usa ATX-APTX, ATX-SETX e ATX-PNKP [10]. A Society for Research on the Cerebellum and Ataxias publicou em 2019 um consenso que classifica 59 ataxias recessivas primárias por critérios clínicos e fisiopatológicos, mais 48 doenças multissistémicas complexas com ataxia [52]. Em 2026, Novis e colaboradores propuseram substituir os números por nomes baseados no gene, ordenados pela prevalência («ataxia relacionada com SETX», «com PNKP», «com APTX», «com XRCC1»), e reunir estas formas, a A-T e as ATLD sob a designação coletiva de ataxias da resposta ao dano do ADN; a AOA3 fica excluída como associação candidata pendente de replicação [4]. Trata-se de uma proposta de peritos, não de uma classificação oficial.

1.4. Entidades abrangidas e remissões

O artigo trata a classe AOA de forma uniforme: AOA1, AOA2 e AOA4 com subsecções aprofundadas, AOA3 e AOA5 com a evidência disponível, e as doenças alélicas de PNKP (MCSZ/DEE10, microlissencefalia, CMT2B2) e de SETX (ALS4 e ataxia dominante com alelo em cis). A ataxia de início precoce em geral e a ataxia-telangiectasia entram aqui apenas como diagnóstico diferencial. A ataxia espinocerebelosa com neuropatia axonal tipo 1 (SCAN1, gene TDP1) pertence à mesma via de reparação e é tratada como diferencial próximo.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismo comum: reparação de quebras de cadeia simples e resolução de R-loops

As proteínas afetadas na classe AOA atuam em pontos diferentes da resposta ao dano do ADN. A ATM e o complexo MRE11-RAD50-NBS1 detetam e sinalizam as quebras de cadeia dupla; a aprataxina, a PNKP e a XRCC1 processam as extremidades das quebras de cadeia simples; a PCNA coordena a reparação acoplada à replicação; a senataxina resolve os R-loops, híbridos ARN:ADN que se formam durante a transcrição e ameaçam a estabilidade do genoma [4]. A PNKP interage com a polimerase β, a ligase III e a XRCC1 para formar o complexo de reparação de quebras de cadeia simples (SSBR, single-strand break repair) que atua depois de radiação ionizante ou de espécies reativas de oxigénio [1, 47].

As AOA diferem da A-T por não terem defeito da sinalização das quebras de cadeia dupla nem radiossensibilidade clínica: a AOA1 não partilha a imunodeficiência, a instabilidade cromossómica e a hipersensibilidade aos raios X da A-T [47, 53]. A restrição quase exclusiva do fenótipo ao sistema nervoso explica-se por três fatores descritos por Yoon e Caldecott: o cérebro depende do metabolismo oxidativo, que gera continuamente quebras de cadeia simples; os neurónios pós-mitóticos não podem recorrer à recombinação homóloga, que exige um cromatídeo-irmão; e as quebras não reparadas bloqueiam a transcrição em células que têm de durar toda a vida [54]. As ataxias não sindrómicas por defeito de SSBR afetam de forma quase exclusiva o cerebelo [54].

2.2. APTX e aprataxina (AOA1)

O gene APTX tem sete exões codificantes e produz isoformas por splicing alternativo do exão 3; a isoforma longa, de 342 aminoácidos, é a principal em linhas celulares humanas [1]. A isoforma curta, de 168 aminoácidos, começa no primeiro codão ATG do exão 3; a longa (39,1 kDa) começa no exão 1 e tem mais 174 aminoácidos N-terminais, predomina no cérebro, no coração, no pulmão, no rim, no fígado e na traqueia, e no fígado as duas existem em quantidades semelhantes [13]. Os artigos de 2001 numeraram as variantes segundo uma ou outra isoforma, o que dá nomes diferentes à mesma variante: a 167insT da forma curta é a 689insT da forma longa (c.689dup), a P32L é a P206L e a V89G é a V263G [13]. O transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) atual é o NM_001195248.2, cuja numeração coincide, para a variante fundadora p.Trp279Ter, com a nomenclatura histórica baseada no NM_175073.1 [55, 56]. A aprataxina tem três domínios: um domínio N-terminal designado PANT (PNKP-AOA1 N-terminal) ou FHA (forkhead-associated), com 41 % de identidade com o N-terminal da PNKP, que liga proteínas fosforiladas; um domínio HIT, característico de hidrolases e transferases de nucleótidos; e um motivo C-terminal de dedo de zinco que liga ADN e ARN [1, 47].

A aprataxina é nuclear, distribui-se pelo nucleoplasma e pelo nucléolo e resolve intermediários de ligação abortiva: quando a ligase tenta selar uma quebra cujas extremidades não estão prontas, fica um grupo adenilato ligado ao 5′-fosfato do ADN, e a aprataxina remove-o, regenerando uma extremidade que pode ser ligada [57, 58]. Interage com a XRCC1, através dos 20 aminoácidos N-terminais do domínio FHA, com a XRCC4 e com a PARP1, e mantém estável o nível de XRCC1 [1]. A ligação à XRCC1 depende da fosforilação desta pela caseína cinase 2 (CK2) nos resíduos Ser518, Thr519 e Thr523; nas células em divisão coexistem dois complexos da XRCC1, um com a ligase III, a PNKP e a polimerase β e outro com a ligase III e a aprataxina [13, 20]. A PARP1 é necessária para recrutar a aprataxina aos locais de quebra, e as células de AOA1 têm menor expressão de PARP1, da endonuclease apurínica 1 (APE1) e da OGG1, mais dano oxidativo do ADN e reparação por excisão de bases menos eficiente [5]. Tumbale e colaboradores mostraram em 2014 que a aprataxina remove também o adenilato das junções ARN-ADN formadas na reparação por excisão de ribonucleótidos dependente da RNase H2, e que as variantes da AOA1 afetam o reconhecimento destas junções [13]. As variantes patogénicas, incluindo as missense, desestabilizam a proteína; as células de doentes são sensíveis a agentes que causam quebras de cadeia simples, sem defeito grosseiro da SSBR, sem síntese de ADN radiorresistente e sem defeitos dos pontos de controlo dependentes da ATM [1]. Em células de um doente homozigótico para uma variante nonsense houve aumento das aberrações cromossómicas induzidas, sem hipersensibilidade à radiação ionizante [1]. Em fibroblastos, Hannan e colaboradores observaram em 1994 radiossensibilidade celular moderada em dois doentes e na maioria dos familiares, de grau muito diferente da A-T, e Clements e colaboradores descreveram em 2004 sensibilidade apenas ligeira à radiação ionizante, ao peróxido de hidrogénio e ao metanossulfonato de metilo [5, 13].

A deficiência secundária de coenzima Q10 (CoQ10) no músculo é uma característica bioquímica da AOA1: Quinzii e colaboradores encontraram-na numa família com ataxia e variante de APTX [59], e Le Ber e colaboradores mediram CoQ10 muscular diminuída em 5 de 6 doentes, com valores mais baixos nos homozigóticos para p.Trp279Ter (p = 0,003) [60]. A deficiência não se correlacionou com a duração, a gravidade ou os parâmetros sanguíneos, e a morfologia e a função respiratória mitocondriais eram normais [5]. Na série italiana de Castellotti e colaboradores (2011), pelo contrário, a CoQ10 no músculo, nos fibroblastos e no plasma era normal em 5 de 6 doentes [5]. Não se trata de um defeito primário de um gene da biossíntese da CoQ10 [61]: Garcia-Diaz e colaboradores mostraram em 2015 que a maioria, mas não a totalidade, das linhas de fibroblastos de AOA1 tem menor expressão da PDSS1, a primeira enzima específica da biossíntese, por redução de uma via transcricional que inclui a APE1, o NRF1 e o NRF2, e que a disfunção mitocondrial resulta de um papel da aprataxina na regulação transcricional e não na reparação do ADN mitocondrial [5].

2.3. SETX e senataxina (AOA2 e ALS4)

O gene SETX tem 24 exões codificantes e dois não codificantes; o transcrito MANE Select é o NM_015046.7 [6, 55]. A senataxina, de 2677 aminoácidos e expressão ubiquitária, é uma helicase 5′→3′ dependente de ATP com domínio C-terminal homólogo da Sen1p, da RENT1 (UPF1) e da IGHMBP2 [45, 46]. Desenrola preferencialmente híbridos ARN:ADN e resolve R-loops nos locais de pausa ricos em guanina a jusante do sinal de poliadenilação, permitindo o recrutamento da exonuclease XRN2 e a terminação da transcrição; participa também no splicing, na estabilidade cromossómica, na autofagia, no processamento e degradação do ARN, na conclusão da meiose e na resposta imune inata [8, 45]. Os R-loops não resolvidos lesam o ADN e são tóxicos para os neurónios [45]. A senataxina liga a RNA polimerase II e as proteínas de ligação ao poli(A) PABP1 e PABP2, e a sua depleção reduz a ligação da polimerase a genes-alvo, compromete a terminação da transcrição e altera a seleção de locais de splicing; com a SMN e a ZPR1 forma um complexo de resolução de R-loops [14].

Estão descritas mais de 100 variantes patogénicas associadas à AOA2: sobretudo nonsense, missense, de splicing e pequenas inserções e deleções, mas também grandes deleções, inserções, duplicações e um alelo complexo [6]. Os rearranjos correspondem a 8–20 % dos alelos conforme o estudo, 8 % (4 de 51) na maior série [6]; foi descrita uma deleção dos exões 7 a 10 numa família chinesa [32], e Arning e colaboradores descreveram em 2008 uma duplicação em tandem fora de fase dos mesmos exões, gerada por recombinação homóloga desigual entre sequências AluY [14]. Airoldi e colaboradores descreveram em 2010, em duas irmãs, uma deleção em fase de um resíduo de leucina N-terminal (designada L144del na publicação) com proteína expressa e hipersensibilidade celular a agentes que lesam o ADN, corrigida pelo silenciamento do alelo mutante, ao passo que células sem proteína por variante nonsense não tinham essa hipersensibilidade; os autores propuseram um efeito tóxico dessa variante [14]. As variantes missense agrupam-se no N-terminal e no domínio helicase, e a existência de deleções completas confirma a perda de função como mecanismo da AOA2 [6]. Na espermatogénese, a perda de senataxina provoca apoptose das células germinativas mediada por dano do ADN, como no ratinho Setx sem expressão [62].

A ALS4 resulta de um mecanismo diferente: variantes missense heterozigóticas específicas (p.Thr3Ile, p.Leu389Ser, p.Arg2136His) causam doença dominante, enquanto os heterozigóticos para alelos de perda de função da AOA2 são assintomáticos [6, 46]. Em células de doentes com ALS4, a p.Leu389Ser perturba a interação da senataxina com a ZPR1, desloca as duas proteínas e reduz o nível de R-loops, o que sugere resolução acelerada (ganho de função), em oposição à perda de função da AOA2; a expressão das variantes p.(Leu1976Arg), da AOA2, e p.(Arg2136His), da ALS4, produziu perfis transcricionais diferentes [14]. SETX é assim um gene com dois padrões de herança, ambos confirmados: AR para a AOA2 e AD para a ALS4/neuropatia motora hereditária distal, esta com validade definitiva na ClinGen (2022) [36].

2.4. PNKP (AOA4, MCSZ/DEE10 e CMT2B2)

A PNKP é uma enzima bifuncional de processamento de extremidades do ADN: a atividade 3′-fosfatase remove fosfatos da extremidade 3′ e a atividade 5′-cinase fosforila a extremidade 5′-hidroxilo, preparando-as para a polimerase e a ligase na SSBR, na reparação por excisão de bases e na junção de extremidades não homólogas [15]. A proteína é modular: um domínio FHA N-terminal liga a XRCC1 e a XRCC4, seguido dos domínios fosfatase e cinase; a ATM fosforila a PNKP [7]. O transcrito MANE Select é o NM_007254.4 [55]. O gene tem 17 exões e codifica uma proteína de 521 aminoácidos (57,1 kDa), expressa nos precursores neuronais em divisão da zona ventricular e nos neurónios pós-mitóticos da placa cortical; a XRCC1 estimula as atividades cinase e fosfatase da PNKP nas extremidades lesadas [16, 20]. Nas células de doentes com MCSZ, a reparação do dano induzido pelo peróxido de hidrogénio e pela camptotecina estava comprometida, e a interferência de ARN contra Pnkp em neurónios de ratinho aumentou a apoptose de precursores e de neurónios diferenciados [16].

O estudo de fibroblastos de doentes de todo o espetro (MCSZ, AOA4 e CMT2B2) por Kalasova e colaboradores mostrou redução marcada da SSBR sem defeito significativo da reparação de quebras de cadeia dupla [63]. A restauração da SSBR exigia as atividades cinase e fosfatase e o domínio FHA; a redução da atividade fosfatase associou-se à disfunção do neurodesenvolvimento, a redução da atividade cinase à neurodegenerescência, e a extensão e natureza da redução da SSBR foram o principal determinante da gravidade [63]. Este modelo explica a distribuição das variantes: as da AOA4 localizam-se no domínio cinase ou junto dele, enquanto as variantes missense nos domínios FHA e fosfatase se associavam, à data de 2015, só a síndromes do neurodesenvolvimento [7, 64]. A variante fundadora portuguesa p.(Gly375Trp) situa-se num motivo potencial de ligação ao ATP (aminoácidos 372–379), conservado [7]. Na CMT2B2, os resíduos Gln517 a Gly521, eliminados pela variante p.(Gln517Ter), estabelecem interações com o domínio fosfatase (Cys308, Leu312, Leu315) e com o domínio cinase (Arg458, Arg462) [43].

2.5. XRCC1 e a hiperativação da PARP1 (AOA5)

A XRCC1 é a proteína de suporte da SSBR e da reparação por excisão de bases: liga o poli(ADP-ribose) sintetizado pela PARP1 ativada, reúne a ligase III, a polimerase β e a PNKP e restringe a atividade da PARP1 [19]. Em células de doentes com variantes bialélicas de XRCC1, Hoch e colaboradores observaram SSBR lenta e ADP-ribosilação proteica elevada, fenótipo celular também presente na doença por PNKP [33]. Em ratinhos com defeito de Xrcc1, a deleção genética de Parp1 normalizou o ADP-ribose cerebeloso e reduziu a perda neuronal e a ataxia, o que identifica a PARP1 como alvo terapêutico; nenhum inibidor da PARP foi testado em doentes [19, 33]. A deleção germinal de Xrcc1 é letal no embrião de ratinho, e a deleção condicional no cérebro causa ataxia com apoptose de neurónios granulares do cerebelo, redução dos interneurónios e menor atividade elétrica das células de Purkinje; a deleção de Parp1 melhorou o desempenho motor sem corrigir a reparação das quebras [24]. As células da doente descrita tinham cerca de 5 % de proteína residual, recrutamento nuclear reduzido da XRCC1 após dano, reparação lenta das quebras de cadeia simples sem defeito das de cadeia dupla, e aumento das trocas entre cromatídeos-irmãos [20]. Os polimorfismos comuns de XRCC1 (como p.Arg399Gln, rs25487) não conferem predisposição oncológica estabelecida [19].

2.6. PIK3R5 (AOA3)

PIK3R5 codifica a subunidade reguladora p101 da cinase do fosfatidilinositol 3 do tipo γ, e o tratado de Saudubray inclui a AOA3 entre as doenças da fosforilação dos fosfoinositídeos [17, 65]. A AOA3 assenta numa família consanguínea saudita com quatro irmãos afetados, homozigóticos para a variante p.(Pro629Ser) num intervalo de ligação em 17p12-p13, ausente em 477 controlos [11, 17]. Esta variante tem uma frequência alélica global de cerca de 0,15 % no gnomAD v4.1, frequência máxima de filtragem de cerca de 2,6 % em alelos de ascendência africana e 30 homozigóticos registados [17]. Nenhuma segunda família foi descrita, nenhum dos 52 doentes brasileiros com fenótipo de AOA tinha variantes em PIK3R5 [12], e o painel de peritos em ataxia cerebelosa da ClinGen classificou a relação gene–doença como contestada em 9 de abril de 2025 [36]. A OMIM e a Orphanet mantêm a entidade com identificadores próprios, o que constitui uma divergência entre bases de dados [17]. A entrada da OMIM, editada pela última vez em 2017, classifica a relação como confirmada com base numa família e regista que a variante (c.1885C>T no NM_001142633.1, rs61761068), sem estudos funcionais, tinha frequências de 0,011 a 0,021 noutras populações de controlo [18, 23].

2.7. Herança, penetrância e expressividade

Todas as AOA são autossómicas recessivas. Os pais de um doente são habitualmente heterozigóticos assintomáticos, e não há evidência de doença nos portadores de alelos de AOA1, AOA2 ou AOA4 [1, 6]. Foi descrita uma doente com AOA2 cuja segunda variante de SETX (c.6106+1G>T) surgiu de novo, o que mostra que nem sempre ambos os progenitores são portadores [66]. A penetrância dos genótipos bialélicos patogénicos é, nas coortes descritas, completa para a ataxia e para a neuropatia: nenhum dos 90 doentes com AOA2 de Anheim e colaboradores estava sem neuropatia e sem atrofia cerebelosa [35]. A expressividade é variável dentro de cada forma: a apraxia oculomotora, a coreia, a distonia e o défice cognitivo têm frequências muito diferentes entre coortes e entre genótipos (secções 3 e 2.9). A consanguinidade é frequente nas famílias com AOA4 (4 de 8 famílias portuguesas) [7].

2.8. Espetro de variantes, nomenclatura e variantes fundadoras

A tabela seguinte apresenta as variantes com relevância clínica ou populacional, descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e normalizadas no VariantValidator (GRCh38) e verificadas no ClinVar em 28 de outubro de 2026 [55, 56]. A coluna da nomenclatura histórica permite reconhecer as variantes nos artigos antigos.

Três discrepâncias de notação nas fontes merecem registo. Bras e colaboradores escrevem que a MCSZ é causada pela variante «p.Glu326Lys (c.1123G>T)»; a variante c.1123G>T corresponde à p.(Gly375Trp) da AOA4, e a p.(Glu326Lys) da MCSZ é a c.976G>A [7, 55]. Paucar e colaboradores escrevem a duplicação de 17 pares de bases como c.1250_1266dup, notação não alinhada à regra de posição mais 3′; a forma normalizada é c.1253_1269dup [55, 64]. O GeneReviews da AOA1 usa o transcrito NM_175073.1, cujas posições não foram convertidas para o transcrito MANE no caso da c.689dup [1]. A OMIM descreve a p.(Glu326Lys) como c.975G>A; no NM_007254.4 a c.975G>A é uma variante sinónima, p.(Glu325=), e a notação correta é c.976G>A [16, 55]. A OMIM regista ainda a duplicação de 17 pb como c.1250_1266dup, a notação de Shen e colaboradores (2010) [16]. Apesar das origens saudita, turca, norte-americana de ascendência europeia, neerlandesa e portuguesa dos portadores, a análise de haplótipos de 2010 sugeriu um fundador comum para esta duplicação, ausente em 1080 cromossomas de controlo do Médio Oriente e da Europa [16].

Na tabela de variantes da coorte fundadora, os genótipos portugueses foram: homozigotia p.(Gly375Trp) em quatro famílias; heterozigotia composta p.(Gly375Trp) com p.(Thr424GlyfsTer49) numa família e com p.(Gly442AlafsTer27) noutra (fase não determinada); e heterozigotia composta p.(Thr408del) com p.(Gln517LeufsTer24) ou com um alelo complexo p.(Arg439GlyfsTer51) em duas famílias [7]. Na Bielorrússia, a variante c.1123G>T surgiu em heterozigotia composta com duas variantes novas, c.1270_1283dup e c.1029+2T>C, nas primeiras famílias eslavas descritas [67]. Uma variante p.Pro20Ser (c.58G>A), relatada como patogénica em homozigotia numa encefalopatia epilética, tinha frequência de 0,9 % no Exome Variant Server e classificação benigna no ClinVar em 2015, o que ilustra o risco de atribuir causalidade a variantes comuns [7].

Na AOA2, o GeneReviews indica que a sequenciação deteta cerca de 80–92 % das variantes patogénicas e que a análise dirigida de deleções e duplicações deteta 8–20 % [6]. Estas percentagens referem-se à proporção de variantes detetáveis por cada método e não à sensibilidade clínica do teste.

2.9. Correlações genótipo-fenótipo

Na AOA1, as variantes missense associam-se a início mais tardio (cerca de 9 anos) do que os genótipos truncantes homozigóticos (2–12 anos, média 4,6) [1]. Date e colaboradores já tinham observado em 2001 que as inserções e deleções se associavam a doença grave de início na infância e as variantes missense a doença mais ligeira e mais tardia; numa família heterozigótica composta para p.Val89Gly e p.Pro32Leu (numeração da isoforma curta), o início foi aos 25 anos [13]. A variante p.Leu223Pro em homozigotia associou-se a início aos 40 anos com movimentos oculares e albumina normais, e dois irmãos franceses heterozigóticos compostos para p.(Trp279Ter) e uma variante missense tinham ataxia de início tardio sem hipoalbuminemia nem apraxia oculomotora [13]. Na série italiana de Castellotti e colaboradores não houve correlação genótipo-fenótipo [5]. A deleção dos sete exões de APTX numa família tunisina e uma variante do local aceitador do exão 7 noutras duas famílias causaram o fenótipo completo, o que mostra que a perda do dedo de zinco terminal basta para causar a doença [13]. A variante p.(Ala198Val) associou-se a coreia predominante, grave e persistente [29]. Dois doentes italianos homozigóticos para p.(Pro206Leu) e p.(His201Gln) iniciaram a doença aos 28 e 29 anos, enquanto no Japão a p.(Pro206Leu) se associou a início por volta dos 10 anos [1]. A variante p.(Val263Gly) associou-se a início aos 15 anos e a p.(Lys197Gln) a início aos 25 anos, e dois heterozigóticos compostos para p.(Arg199His) e uma segunda variante não identificada tinham distonia marcada e fácies em máscara [1]. O GeneReviews arquivado reunia, em 2015, 16 variantes patogénicas de APTX em 37 famílias de três continentes, incluindo variantes de splicing (c.770+1G>A, c.875-1G>A) e uma deleção de todo o gene [1]. A apraxia oculomotora acompanha a gravidade e o tipo de variante: na série de 80 doentes de Renaud e colaboradores correlacionou-se com doença mais grave, e a revisão de Novis refere-a em 83 % dos doentes com variantes truncantes contra 17 % dos doentes com variantes missense [4, 69]. A mesma variante p.(Trp279Ter) pode associar-se a défice cognitivo ou a cognição normal, e foi descrito défice cognitivo grave em heterozigóticos compostos p.(Glu232GlyfsTer38)/p.(Pro206Leu), com défice ligeiro nos respetivos homozigóticos, sem explicação conhecida [1]. Não se conhece correlação entre a variante e a sobrevida [1].

Na AOA2, numa coorte de 90 doentes, as variantes missense no domínio helicase associaram-se a doença menos grave e a mais sinais piramidais e distonia do que as variantes missense fora do domínio, as deleções e as variantes nonsense (p = 0,001, 0,008 e 0,01) [35]. A menor frequência de sinais piramidais com genótipos truncantes pode refletir o mascaramento pela neuropatia motora grave [35]. Duas variantes missense no domínio helicase, p.(Leu1976Arg) e p.(Leu1977Phe), foram descritas em heterozigotia composta num homem com início aos 16 anos, apraxia oculomotora, neuropatia sensitiva axonal e tremor [14].

No espetro de PNKP, os fenótipos não se relacionam de forma simples com o tipo ou a localização da variante: a duplicação c.1253_1269dup foi observada em homozigotia na MCSZ, em dois irmãos neerlandeses com atrofia cerebelosa progressiva e polineuropatia, e em heterozigotia composta com p.(Gly375Trp) na AOA4 [7]. Na coorte egípcia de 27 doentes não houve correlação genótipo-fenótipo [41]. O modelo funcional de Kalasova (fosfatase e neurodesenvolvimento, cinase e neurodegenerescência) é a explicação mais consistente para o contínuo [63].

2.10. Doenças alélicas e modificadores

As doenças alélicas de SETX são a ALS4/neuropatia motora hereditária distal com sinais piramidais, dominante, e uma ataxia dominante descrita numa mãe e numa filha com duas variantes missense em cis, p.(Asn603Asp) e p.(Gln653Lys) [6, 46]. As doenças alélicas de PNKP formam um contínuo com quatro subgrupos sobreponíveis, segundo a proposta de 2026: MCSZ/DEE10, microlissencefalia, AOA4 e CMT2B2 [41]. A validade da MCSZ é definitiva na ClinGen; a CMT2B2 está assinalada na OMIM como associação provisória e não tem curadoria da ClinGen [15, 36]. Para APTX não estava descrita doença alélica até 2015, mas a deficiência secundária de CoQ10 funciona como modificador bioquímico potencialmente tratável [1, 28].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo comum da classe

As AOA partilham uma sequência clínica reconhecível. Depois de um desenvolvimento motor inicial normal, surge uma ataxia cerebelosa da marcha, seguida de disartria e de dismetria dos membros superiores; mais tarde instala-se uma neuropatia axonal com arreflexia generalizada, amiotrofia distal e fraqueza, que passa a ser a principal causa de incapacidade [1, 6]. As alterações oculomotoras incluem a apraxia oculomotora, a perseguição sacádica, o nistagmo evocado pelo olhar e as sacadas hipométricas, e podem evoluir para oftalmoplegia [1, 4]. As doenças do movimento hipercinéticas (coreia, distonia, tremor) são frequentes no início, sobretudo na AOA1 e na AOA4. A RM mostra atrofia cerebelosa em praticamente todos os doentes. Ao contrário da A-T, não há telangiectasias nem imunodeficiência clinicamente relevante, e a predisposição oncológica não é um traço estabelecido de nenhuma das formas [48, 72].

A apraxia oculomotora define-se pela dissociação entre a cabeça e os olhos na condição de cabeça livre: ao olhar para um alvo lateral, o doente roda primeiro a cabeça, os olhos ficam inicialmente desviados em sentido contrário pelo reflexo vestíbulo-ocular, e o alvo é alcançado com várias sacadas pequenas ou com impulsos cefálicos [1, 6]. A iniciação das sacadas pode estar preservada e a duração aumentada pela sucessão de sacadas hipométricas, o que pode ser confundido com sacadas lentas [29]. Em doentes sem impulsos cefálicos, as sacadas hipométricas «em escada» foram um sinal mais fiável do que os impulsos [6].

3.2. AOA1 (APTX)

Início e primeira década. No GeneReviews, que reúne coortes portuguesas, japonesas e francesas publicadas entre 2001 e 2015, a doença começa entre 2 e 10 anos (média 4,3), com cerca de metade dos doentes antes dos 7 anos e casos raros em adultos (dois italianos com início aos 28 e 29 anos) [1]. Na série francesa de 14 doentes de 9 famílias de Le Ber e colaboradores, o início ocorreu aos 6,8 ± 4,8 anos (intervalo 2–18) [29], e na série de 80 doentes de 51 famílias de Renaud e colaboradores, diagnosticados num laboratório francês entre 2002 e 2014, aos 7,7 ± 7,4 anos [69]. A primeira manifestação é um desequilíbrio da marcha lentamente progressivo, seguido de disartria e de dismetria dos membros superiores com tremor intencional ligeiro [1].

Outras séries. No Japão, Shimazaki e colaboradores descreveram em 2002 cinco doentes de três famílias e um caso isolado, com início entre 3 e 12 anos, oftalmoplegia externa, movimentos coreiformes, esgares faciais, deterioração mental, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia [5]. Na Tunísia, três famílias tiveram início médio aos 5 anos; numa delas, a apraxia oculomotora faltava em todos os doentes menos um e os reflexos rotulianos estavam preservados, e nenhum doente tinha défice cognitivo [5]. Em Itália, Castellotti e colaboradores identificaram variantes de APTX em 13 de 204 probandos com ataxia cerebelosa progressiva (6,4 %), com início entre 3 e 7 anos; seis estavam em cadeira de rodas no início da idade adulta, seis tinham deficiência intelectual desde a infância e cinco declínio cognitivo mais tardio, muitos tinham fraqueza e atrofia distais dos quatro membros, a hipoalbuminemia estava presente em 58 %, a hipercolesterolemia em 69 % e a AFP elevada em três [5]. Também em Itália foram descritos início aos 28 e 29 anos e um doente com início aos 40 anos, movimentos oculares normais, fasciculações da língua e dos membros, arreflexia e albumina normal, o que mostra a existência de formas ligeiras do adulto [5].

Movimentos oculares. O GeneReviews descreveu apraxia oculomotora em todos os doentes, habitualmente notada alguns anos depois da ataxia, com pestanejo exagerado, impossibilidade de mover os olhos com a cabeça imobilizada, reflexos oculocefálicos preservados até fases avançadas e perda de equilíbrio ao rodar a cabeça em pé [1]. A perseguição é normal nos primeiros anos, e depois instala-se uma oftalmoplegia externa progressiva que começa pelo olhar para cima [1]. As séries posteriores mostram frequências mais baixas: 86 % em França em 2003 [29] e 61 % na maior série de AOA1, na qual a apraxia oculomotora foi considerada um achado facultativo [4, 69]. O GeneReviews da SCAN1 refere 80 % [71]. A diferença reflete sobretudo a forma de recrutamento: as primeiras coortes foram identificadas pelo próprio sinal, e as séries baseadas no diagnóstico molecular incluem doentes com variantes missense e doença mais ligeira.

Neuropatia. Todos os doentes têm neuropatia periférica axonal com arreflexia precoce, que domina as fases avançadas, com fraqueza e atrofia graves, mãos e pés curtos e atróficos, pé cavo em cerca de 30 % e escoliose em alguns [1]. A sensibilidade vibratória e postural só é afetada em doentes com evolução muito longa, e a dor e o tato ficam preservados [1]. A marcha independente perde-se cerca de 7 a 10 anos depois do início, e a maioria precisa de cadeira de rodas entre os 15 e os 20 anos [1]. No adulto jovem, a neuropatia grave mascara a ataxia e a coreia iniciais e é o sintoma mais típico [29].

Doenças do movimento. A coreia surge no início em até 79–80 % dos doentes e desaparece em cerca de metade ao longo da evolução; persiste em cerca de 45 % mesmo depois de décadas [1, 29]. A distonia dos membros superiores ocorre em cerca de 50 % [1]. A AOA1 deve ser considerada numa criança com coreia sem expansão do gene HTT [29].

Cognição. O défice cognitivo é variável: o GeneReviews refere graus diferentes, com défice grave numa só família [1]; Le Ber e colaboradores encontraram-no em todos os doentes da sua série [29]; Fogel e colaboradores referem deficiência intelectual em cerca de 50 % [8].

Alterações bioquímicas. A hipoalbuminemia e a hipercolesterolemia surgem com a duração da doença: o GeneReviews indica albumina sérica diminuída em 83 % e colesterol total acima de 5,6 mmol/L em 68 % dos doentes com mais de 10 a 15 anos de evolução [1]; Le Ber e colaboradores encontraram hipoalbuminemia em 83 % e hipercolesterolemia em 75 % [29]; Renaud e colaboradores, numa série com doentes em fases mais diversas, encontraram hipoalbuminemia em 63 % e AFP ligeiramente elevada em 41 % [69]; na série italiana de 13 doentes, as proporções foram de 58 % para a hipoalbuminemia e 69 % para a hipercolesterolemia [5]. O limiar de albumina impresso no GeneReviews arquivado («< 3.8 g/L»), que se mantém na versão em linha do capítulo retirado, tem um erro de unidade: o valor compatível com a fisiologia é 3,8 g/dL, isto é, 38 g/L [1]. A hipoalbuminemia pode causar edema dos membros inferiores [1, 68].

Sobrevida. Nas famílias portuguesas, a idade na última observação variou entre 17 e 68 anos e a duração da doença entre 12 e 58 anos (média 27,5); houve dois óbitos, um de causa desconhecida e outro numa rapariga de 11 anos, por tumor talâmico [1]. Um doente japonês faleceu aos 71 anos [1]. Não há envolvimento extraneurológico além das alterações bioquímicas [1].

3.3. AOA2 (SETX)

Início. A ataxia é o primeiro sinal em todos os doentes, depois de um desenvolvimento normal [6]. A idade de início situa-se entre 7 e 25 anos (média 14,6) nas grandes séries, entre 3 e 30 anos (média 20,3) numa série italiana de 10 doentes [6], em 15,1 ± 3,8 anos numa série francesa de 18 doentes [31] e com mediana de 15 anos (intervalo interquartil 13–18) numa revisão sistemática de 216 doentes publicados, 77,1 % com início entre 10 e 20 anos [32].

Frequência dos sinais. Na coorte internacional de 90 doentes de 15 países de Anheim e colaboradores, a polineuropatia estava presente em 97,5 %, a atrofia cerebelosa em 96 %, a apraxia oculomotora em 51 %, os sinais piramidais em 20,5 %, o tremor cefálico em 14 %, a distonia em 13,5 %, o estrabismo em 12,3 % e a coreia em 9,5 % [35]. Na revisão de 216 doentes, a ataxia estava presente em 100 %, a disartria em 99,2 %, a atrofia cerebelosa em 99,4 %, a AFP elevada em 97,6 % e a apraxia oculomotora em 34,2 % [32]. Noutras séries, a apraxia oculomotora variou entre 20 % em Itália, 32 % em 19 doentes argelinos e 56 % em França [6, 31], e faltava nos 24 doentes de 10 famílias do aglomerado do Quebeque, que tinham disartria, perseguição sacádica, amiotrofia distal, neuropatia sensitivo-motora e AFP elevada [70]. O estrabismo convergente foi descrito em 37 % dos doentes argelinos [6]. Na série francesa de 18 doentes de 6 famílias (França, Antilhas, Turquia, Marrocos e Portugal), todos tinham perseguição lenta alterada, 89 % nistagmo evocado pelo olhar, 11 % estrabismo, 28 % postura distónica das mãos, 22 % coreia e 17 % tremor cefálico ou postural, e seis tinham disfagia [9]. Nos doentes do Quebeque, a AFP rondava cinco vezes o limite superior, o nistagmo do olhar estava presente em 91 %, o estrabismo em 30 % e a hipostesia tátil em 57 %; as velocidades de condução motora estavam ligeiramente reduzidas e os potenciais sensitivos ausentes, 7 doentes tinham atrofia cerebelosa isolada e 5 atrofia pontocerebelosa [9]. Na Tunísia, 13 doentes de 5 famílias consanguíneas, com 16 a 30 anos, tinham ataxia e disartria constantes e apraxia oculomotora em 9; dois passaram a depender de cadeira de rodas entre os 20 e os 29 anos [9]. Numa série de 7 doentes de 4 famílias, todos com início na adolescência e arreflexia, só um tinha apraxia oculomotora e dois tinham distonia ligeira dos membros inferiores [9]. Em três irmãos japoneses de pais consanguíneos, a ataxia começou na adolescência e a fraqueza distal depois dos 30 anos, sem apraxia oculomotora, com cadeira de rodas entre os 39 e os 47 anos [9].

Neuropatia. A neuropatia sensitivo-motora, sobretudo dos membros inferiores, está presente em 90–100 % e passa a determinar a progressão [6]. A biópsia do nervo sural mostra neuropatia axonal crónica com perda preferencial das fibras mielinizadas de grande calibre [6].

Doenças do movimento. A postura distónica das mãos, a coreia e o tremor cefálico ou postural ocorrem em cerca de 14 % e, ao contrário da coreia da AOA1, tendem a persistir [6]. Na série francesa de 2004, os movimentos coreicos ou distónicos chegaram a 44 % [31], e nos doentes franco-canadianos o tremor atingiu 57 % [6]. Raramente, uma doença do movimento é a apresentação (distonia do membro superior, coreia do tronco e da face, tremor cefálico isolado aos 9 anos) [6].

Cognição. Alguns doentes têm défice cognitivo ligeiro, mas nenhum desenvolve deficiência intelectual grave ou demência mesmo após longa evolução; na série italiana, 3 de 10 doentes tiveram défice intelectual ligeiro por volta dos 50 anos [6]. Nessa série de 4 famílias italianas, nenhum doente caminhava sem apoio na data do exame (27 a 67 anos), e a doente autopsiada morreu de insuficiência cardíaca aos 79 anos [9].

Sistema endócrino e reprodutor. Foram descritos menopausa precoce, falência ovárica, síndrome do ovário poliquístico e amenorreia por hipogonadismo hipogonadotrófico [6]. Na família francesa mais grave descrita em 2004, com pé cavo, escoliose e cadeira de rodas em todos os 7 afetados, as 3 mulheres tiveram menopausa entre os 21 e os 24 anos [9]. Nos homens, Becherel e colaboradores encontraram espermatogénese comprometida nos 3 doentes avaliados, com histologia testicular semelhante à do modelo murino, e a oligospermia ou azoospermia pode preceder as manifestações neurológicas [62]. As gonadotrofinas baixas fazem parte do perfil laboratorial descrito para a AOA2 [10]. Foi relatado um dermatofibrossarcoma protuberans num doente, sem que se tenha estabelecido predisposição oncológica [6].

Outros sinais. Perda da sensibilidade profunda, sinal de Babinski, disfagia e perturbações esfincterianas ocorrem em alguns doentes [6]. A imunoglobulina G e a imunoglobulina A estavam elevadas em várias famílias, e a creatina cinase (CK) pode estar aumentada [6].

Neuropatologia e imagem. A autópsia de uma doente italiana de 79 anos mostrou atrofia das folhas cerebelosas máxima no vérmis e no lobo anterior, perda marcada de células de Purkinje sem inclusões, cromatólise dos núcleos oculomotores, desmielinização grave dos funículos grácil e cuneiforme e degenerescência das colunas de Clarke [6]. A RM a 3 Tesla em cinco doentes mostrou atrofia de todos os lóbulos cerebelosos, máxima no vérmis e no lobo anterior, e ausência de hipointensidade de ferro no núcleo denteado [6]. A espectroscopia de protão mostrou correlação entre o N-acetilaspartato cerebeloso e a escala de Friedreich (FARS) [6].

Evolução. A duração da doença nas séries varia entre 2 e 53 anos, com idade máxima na última observação de 79 anos; a cadeira de rodas é habitualmente necessária por volta dos 30 anos [6]. Na revisão de 216 doentes, a dependência de cadeira de rodas surgiu em média 15,9 ± 8,6 anos depois do início, sem diferença entre sexos nem entre início juvenil e adulto [32]. O início mais tardio e a apraxia oculomotora associaram-se a progressão mais lenta (p = 0,03 e p = 0,009), e o estrabismo a progressão mais rápida (p = 0,03) [35].

3.4. AOA4 (PNKP)

Coorte fundadora portuguesa. Os 11 doentes de 8 famílias descritos por Bras e colaboradores (4 homens e 7 mulheres; consanguinidade em 4 famílias) iniciaram a doença entre 1 e 9 anos (média 4,3 ± 2,3) [7]. O primeiro sinal foi a distonia em 6, a ataxia em 3 e a apraxia oculomotora em 2; a distonia era tão proeminente que vários doentes foram investigados por doença extrapiramidal, e atenuou-se espontaneamente em todos [7]. Seguiram-se a ataxia e a apraxia oculomotora, e todos desenvolveram polineuropatia com arreflexia generalizada precoce, perda muscular distal, fraqueza que evoluiu para tetraplegia e mãos e pés curtos e atróficos [7]. A marcha perdeu-se entre 7 e 21 anos depois do início, com cadeira de rodas entre os 14 e os 25 anos [7]. Nenhum doente tinha microcefalia nem epilepsia [7].

Fonte: [7]. As alterações bioquímicas foram determinadas em fases tardias da doença.

Comparação com as outras formas. O início médio da AOA4 (4,3 anos) é mais precoce do que o da AOA1 (6,9 ± 4,7 nas séries comparadas por Bras) e o da AOA2 (14,6 ± 3,4); o componente extrapiramidal marcado e a progressão rápida aproximam-na da AOA1, e a combinação de albumina baixa ou normal com colesterol normal ou alto lembra a AOA1 tardia [7]. A distonia inicial que regride e a obesidade em alguns doentes são traços que distinguem a AOA4 das restantes AOA, nas quais as hipercinesias costumam persistir [64]. Paucar e colaboradores calcularam um tempo médio até à cadeira de rodas de cerca de 13 anos na coorte portuguesa [64].

Variabilidade fora de Portugal. Os relatos posteriores alargaram o fenótipo. Uma doente sueca teve coreia e distonia desde os 5 anos, sem apraxia oculomotora clínica e com progressão lenta (secção 10) [64]. Uma doente norueguesa, a primeira não portuguesa descrita, tinha défice cognitivo, neuropatia, disartria, nistagmo, apraxia oculomotora, ataxia grave e hipoalbuminemia com edema maciço dos membros inferiores, que melhorou parcialmente com tratamento [68]. Dois irmãos descritos por Schiess e colaboradores tinham hipoalbuminemia, hipercolesterolemia com colesterol LDL elevado, imunoglobulina E elevada e AFP normal, com defeito marcado da iniciação das sacadas horizontais muito hipométricas e impulsos cefálicos que exploravam o reflexo vestíbulo-ocular intacto [73]. Uma mulher italiana de 25 anos começou com coreia aos 2 anos, estável até à idade adulta, que imitou a coreia hereditária benigna antes de surgir uma neuropatia sensitivo-motora [74]. No Brasil, um doente apresentou-se primeiro com neuropatia axonal do tipo Charcot-Marie-Tooth, e só anos depois com ataxia sem apraxia oculomotora [21]. Em Portugal, duas irmãs de 52 e 58 anos com disartria cerebelosa, apraxia oculomotora, distonia, ataxia da marcha e epilepsia mantinham marcha sem apoio na idade adulta [75]. Na Bielorrússia, dois irmãos tinham AOA4 com microcefalia mas sem doença grave [67]. Na coorte neerlandesa de 9 doentes de Garrelfs e colaboradores, a AFP estava elevada independentemente do fenótipo e aumentava com a idade, e a atrofia cerebelosa progressiva foi universal [72]. Em Itália, um doente com início na idade adulta, entre os mais velhos descritos, tinha polineuropatia e sinais cerebelosos [76].

3.5. Espetro alélico de PNKP: MCSZ/DEE10, microlissencefalia e CMT2B2

MCSZ/DEE10. A forma neonatal do espetro caracteriza-se por microcefalia primária congénita ou progressiva sem anomalia de migração, convulsões precoces habitualmente refratárias, deficiência intelectual grave com fala ausente ou mínima e hiperatividade na maioria [15, 40]. Na descrição original de seis famílias (três palestinianas, uma árabe, uma turca e uma de ascendência europeia mista), os 11 doentes tinham entre 1 mês e 21 anos; todos tinham microcefalia ao nascer, cinco tinham padrão giral ligeiramente simplificado, cinco ventrículos aumentados e seis corpo caloso fino; as crises, sobretudo focais com alteração da consciência, começaram antes dos 6 meses, e dois doentes foram operados e quatro receberam estimulador do nervo vago [38]. Numa sétima família, com fenótipo menos grave, a doente mais velha andou aos 14 meses, falou aos 18 meses e tinha controlo moderado das crises [38]. Dois irmãos neerlandeses de pais consanguíneos, homozigóticos para a duplicação de 17 pb, tiveram crises a partir dos 12 meses e dos 2,5 anos, com frequência decrescente, mas microcefalia progressiva (de −3,25 a −6 desvios-padrão), baixa estatura (−4 desvios-padrão), atrofia cerebelosa grave e polineuropatia, com perda da marcha independente na infância ou na adolescência [16, 38]. Na descrição original, uma variante de splicing associou-se a sintomas mais moderados, as células eram radiossensíveis e nenhum doente tinha cancro ou imunodeficiência [40]. Na coorte egípcia de 27 doentes de Abdel-Salam e colaboradores, todos tinham convulsões precoces, microcefalia congénita e deficiência intelectual; 25 tinham MCSZ clássica e 2 um fenótipo mais grave [41]. A RM com alargamento dos giros frontais e hipoplasia frontal, associado a folhas cerebelosas proeminentes por atrofia, foi proposta como pista diagnóstica [41]. A apresentação pré-natal com microcefalia está descrita [15, 38]. A história natural a longo prazo foi documentada em dois doentes italianos seguidos durante 20 e 36 anos, com epilepsia focal desde a infância, controlo variável das crises e RM com lissencefalia difusa, ventriculomegalia, corpo caloso fino, hipocampos dismórficos e atrofia cerebelosa [77]. Em Itália, um doente homozigótico para p.(Thr424GlyfsTer49) com MCSZ precoce teve ataxia cerebelosa e neuropatia reconhecidas tardiamente, e outro, homozigótico para p.(Ala429ThrfsTer42), tinha microcefalia e atraso do desenvolvimento sem convulsões [76]. Na coorte neerlandesa, a atrofia cerebelosa e a AFP elevada foram achados precoces em todo o espetro, o que mostra o componente neurodegenerativo que liga a MCSZ à AOA4 [72].

Microlissencefalia. Os 2 doentes mais graves da coorte egípcia tinham perda de substância branca e hipoplasia pontocerebelosa que preenchiam critérios de microlissencefalia, e os autores propuseram quatro subgrupos sobreponíveis num contínuo: MCSZ, microlissencefalia, AOA4 e CMT2B2 [41].

CMT2B2. A família costa-riquenha consanguínea descrita em 2001 tinha início médio aos 33,8 anos (28–42), com fraqueza e atrofia simétricas dos tornozelos e depois das mãos, hiporreflexia, défice sensitivo «em meia e luva» e velocidades de condução motora normais ou pouco reduzidas; no seguimento de 8 doentes, 3 precisavam de bengala e 2 tinham desenvolvido dedos em garra [42]. Na mesma família reavaliada por Leal e colaboradores, os 4 doentes (26–59 anos) iniciaram a doença na terceira década com polineuropatia axonal sensitivo-motora grave como primeiro e principal sinal; todos tinham disartria e atrofia cerebelosa na RM, 2 de 4 tinham apraxia oculomotora (um com incapacidade completa de iniciar movimentos oculares voluntários, com reflexo vestíbulo-ocular preservado), todos tinham mão em garra, e nenhum tinha défice cognitivo, microcefalia, convulsões, distonia ou sinais piramidais [43]. Um doente estava em cadeira de rodas há 5 anos [43]. Cinco probandos costa-riquenhos adicionais eram heterozigóticos compostos para p.(Gln517Ter) e p.(Thr408del) e partilhavam o haplótipo ancestral; as frequências no gnomAD citadas pelos autores eram de 18 em 245 644 alelos para a p.(Gln517Ter) e de 15 em 214 338 para a p.(Thr408del) [16]. A doença desta família tinha sido atribuída por engano a uma variante de MED25 situada no mesmo haplótipo, e as duas entradas da OMIM descrevem essa variante de MED25 de forma diferente (p.Arg140Trp e p.Ala335Val) [16, 42]. O doente brasileiro de Pedroso e colaboradores, homozigótico para p.(Thr408del), teve alterações da marcha e deformidades dos pés (pé cavo e dedos em martelo) no primeiro ano de vida, progressão lenta depois dos 9 anos, marcha em steppage, ataxia ligeira, disartria, arreflexia, atrofia cerebelosa ligeira e nunca teve apraxia oculomotora [42]. A OMIM mantém a CMT2B2 como associação provisória [42]. A CMT2B2 é assim, clinicamente, uma forma de AOA4 de início adulto dominada pela neuropatia.

Imunidade e cancro. A coorte neerlandesa não encontrou sinais clínicos de imunodeficiência nem alterações imunológicas, incluindo no repertório de linfócitos B, e o único cancro observado foi atribuído a uma variante concomitante de VHL [72]. Em contraste, dois irmãos japoneses com deficiência de PNKP, microcefalia e alterações oculares tinham hipogamaglobulinemia, com redução dos linfócitos B totais e de memória com mudança de classe e menor hipermutação somática [78]. Uma criança com variante de PNKP desenvolveu leucemia mieloide aguda aos 5 anos e foi submetida a transplante de células hematopoiéticas, no primeiro relato de neoplasia neste contexto [79]. Estes relatos isolados não estabelecem imunodeficiência nem predisposição oncológica como traços da doença [15].

3.6. AOA5 (XRCC1) e AOA3 (PIK3R5)

Os doentes com variantes bialélicas de XRCC1 têm ataxia cerebelosa progressiva até à perda da marcha independente, apraxia oculomotora e neuropatia axonal com fraqueza distal e arreflexia [19, 33]. A revisão de Fogel descreve um início na idade adulta [8], e uma segunda série britânica confirmou a associação com ataxia e neuropatia periférica [80]. A OMIM assinala a associação como provisória, com base numa única doente [19, 24]. Esta mulher de ascendência indiana, com desenvolvimento normal, notou dificuldades de equilíbrio e de marcha aos 28 anos; aos 41 anos tinha ataxia da marcha e dos membros, disartria, disfagia, apraxia oculomotora com nistagmo e sacadas hipermétricas, neuropatia sensitivo-motora axonal dependente do comprimento e atrofia cerebelosa progressiva, e já não andava sem apoio [24]. Era heterozigótica composta para p.(Lys431Asn) e p.(Gln465Ter), ambas com decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido [20]. Na AOA3, os quatro irmãos sauditas tinham ataxia, apraxia oculomotora, neuropatia axonal sensitiva, atrofia muscular distal progressiva e atrofia cerebelosa, com início entre 14 e 18 anos (média 15,6), AFP elevada precoce e evolução mais benigna [1, 11]. Segundo a OMIM, o probando teve quedas a partir dos 14 anos e ficou em cadeira de rodas aos 23 anos, com sacadas lentas, atraso cabeça-olhos com impulsos cefálicos e perseguição normal [23]. O fenótipo é indistinguível da AOA2, e a relação gene–doença é contestada (subsecção 2.6).

3.7. ALS4 e ataxia dominante por SETX

A ALS4 manifesta-se habitualmente antes dos 25 anos com fraqueza e atrofia distais graves, sinais piramidais e sensibilidade normal; progride lentamente, poupa os músculos bulbares e respiratórios e não reduz a esperança de vida [6, 46]. Na família de 11 gerações do Maryland, com antepassados ingleses do século XVII e 55 afetados em 2004 (variante p.Leu389Ser), o início médio foi aos 17 anos, com dificuldade da marcha seguida de fraqueza e atrofia das mãos e da parte distal dos membros inferiores; na quarta ou quinta década havia fraqueza proximal e uso frequente de cadeira de rodas, e na sexta perda da função útil das mãos [14, 44]. Entre 49 afetados, 86 % tinham hiper-reflexia patológica e 17 % sinal de Babinski, e 44 tinham sensibilidade normal; a autópsia de dois doentes mostrou perda de neurónios do corno anterior, degenerescência dos feixes corticospinais e também perda de neurónios dos gânglios das raízes dorsais com degenerescência dos cordões posteriores [44]. De Jonghe e colaboradores descreveram em 2002 três famílias com o diagnóstico de neuropatia motora hereditária distal ligada ao mesmo locus, com início habitual antes dos 6 anos numa delas, reflexos vivos e sinal de Babinski em 8 de 18 doentes; na família com p.Thr3Ile, o início médio foi aos 8 anos [14, 44]. Na ataxia dominante descrita numa mãe e numa filha com duas variantes de SETX em cis, o início foi aos 13 e aos 3 anos, com atrofia cerebelosa, disartria, perseguição sacádica, nistagmo evocado pelo olhar e tremor, e com AFP e CK normais [6]. Ambas tinham imunoglobulina G elevada e nenhuma tinha neuropatia periférica nem impulsos cefálicos; a OMIM classifica este alelo em cis como variante da SCAN2 e regista a hipótese dos autores de um efeito dominante negativo com função parcial [9, 14]. Variantes raras de SETX em doentes com ELA esporádica de início tardio, como a c.2750T>C num homem de 72 anos, são relatos isolados sem causalidade estabelecida [81].

3.8. Comparação por sistema

Fontes: [1, 5–7, 29, 32, 35, 43, 62, 67, 69, 72, 73, 75, 78].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Primeira infância (1–5 anos). Uma criança que, depois de um desenvolvimento motor normal, começa a cair, desenvolve coreia ou distonia e tem dificuldade em dirigir o olhar sem rodar a cabeça deve fazer pensar em AOA1, AOA4 e A-T [1, 7, 28]. Na AOA4 a distonia pode ser o primeiro sinal e levar a investigar uma doença extrapiramidal [7]; uma coreia infantil sem expansão de HTT, ou com aspeto de coreia hereditária benigna, justifica incluir APTX e PNKP no estudo [29, 74]. Microcefalia congénita com convulsões neonatais ou do primeiro ano orienta para a forma MCSZ do espetro de PNKP [40, 41].

Segunda infância e adolescência (5–20 anos). A ataxia progressiva com arreflexia e neuropatia axonal, com ou sem apraxia oculomotora, coloca o diferencial entre ataxia de Friedreich, AOA1 e AOA2; o início antes dos 20 anos é comum a estas três doenças [28]. Na adolescência, a AOA2 é a forma mais provável quando a AFP está elevada [35]. Um rapaz com azoospermia ou oligospermia e sinais neurológicos ligeiros, ou uma rapariga com amenorreia por hipogonadismo hipogonadotrófico e ataxia, devem fazer pensar em AOA2 [6, 62].

Idade adulta. A AOA2 e a AOA5 podem começar ou ser reconhecidas na idade adulta [6, 8]. Uma neuropatia axonal sensitivo-motora recessiva com disartria e atrofia cerebelosa na RM, de início na terceira década, sugere CMT2B2 por PNKP [21, 43]. No adulto com ataxia recessiva provável, a ERN-RND recomenda excluir primeiro a ataxia de Friedreich e a doença por RFC1 e, depois, recorrer à sequenciação de nova geração [82].

4.2. Sinais de alerta orientadores

4.3. Sinais de urgência

As AOA não têm crises metabólicas agudas. Constituem situações de avaliação rápida a ataxia de instalação aguda ou subaguda, que obriga a excluir causas adquiridas antes de atribuir o quadro a uma doença genética, a disfagia com perda de peso ou risco de aspiração, as convulsões refratárias da MCSZ e o edema maciço por hipoalbuminemia [37, 68, 77]. A diretriz da Ataxia UK recomenda a referenciação urgente de qualquer criança com ataxia para avaliação pediátrica [37]. Antes de uma anestesia geral, a fraqueza respiratória e a disfunção bulbar devem ser avaliadas (subsecção 7.13) [84].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para nenhuma das AOA. A AFP não é utilizável como teste de rastreio neonatal porque é elevada ao nascimento em todas as crianças e só atinge valores normais por volta dos 2 anos [85]. O diagnóstico depende do reconhecimento clínico e do teste genético.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos formais validados para nenhuma AOA; o diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas no gene correspondente [1, 6]. Os critérios clínicos propostos por Barbot e colaboradores em 2001 a partir da série portuguesa continuam úteis para a suspeita: transmissão autossómica recessiva; início precoce, na maioria na primeira infância; ataxia cerebelosa com apraxia ocular e arreflexia precoce, com neuropatia periférica completa mais tarde; ausência de deficiência intelectual, telangiectasias e imunodeficiência; e possibilidade de sobrevida longa com incapacidade motora grave [49]. O critério da ausência de deficiência intelectual deixou de se aplicar depois da individualização da AOA4, na qual o défice cognitivo é frequente [7].

O GeneReviews enumera os achados sugestivos da AOA1: ataxia cerebelosa, apraxia oculomotora e arreflexia seguidas de neuropatia grave; início na infância; progressão lenta até incapacidade motora grave; ausência de telangiectasias e de imunodeficiência; atrofia cerebelosa em todos na RM; neuropatia axonal em 100 % no eletromiograma (EMG), que só é normal em fases muito precoces; hipoalbuminemia e hipercolesterolemia tardias; e AFP normal [1]. Para a AOA2 enumera: ataxia cerebelosa; reflexos diminuídos e depois neuropatia axonal sensitivo-motora em mais de 90 %; apraxia oculomotora em cerca de metade; sinais piramidais; postura distónica, coreia ou tremor; início entre 3 e 30 anos; ausência de envolvimento cardíaco, de predisposição oncológica, de imunodeficiência e de deficiência intelectual grave; telangiectasias raras ou ausentes; e AFP elevada [6]. A revisão de Novis propõe que a apraxia oculomotora passe a critério de suporte e que a combinação de ataxia cerebelosa com neuropatia sensitivo-motora baste para pedir AFP, albumina e teste genético [4].

5.2. Biomarcadores séricos

A AFP, a albumina e o colesterol orientam a escolha do gene e ajudam a interpretar variantes de significado incerto; nenhum deles confirma o diagnóstico [45, 86]. As unidades ng/mL e µg/L são equivalentes para a AFP.

Na coorte de 90 doentes com AOA2, a AFP mediana no diagnóstico era 31,0 µg/L, contra 13,8 µg/L em doentes com ataxia testados e negativos e 3,4 µg/L (0,5–17,2) em indivíduos normais (p = 0,0004); dos dois doentes com AFP normal no diagnóstico, um teve valores elevados quatro anos depois e o outro valores limítrofes [35]. Os autores calcularam que sequenciar SETX apenas nas ataxias não-Friedreich e não-A-T com AFP ≥ 7 µg/L deixaria escapar 0,23 % das AOA2, e que a probabilidade de AOA2 nesse grupo era de 46 % [35]. Como a AFP elevada era um dos critérios de seleção dos doentes estudados, estes números sobrestimam o desempenho do marcador. Num estudo de 40 doentes referenciados consecutivamente entre 2008 e 2015, os limiares de AFP de 7–15 µg/L para a AOA1, 15–65 µg/L para a AOA2 e acima de 65 µg/L para a A-T permitiram distinguir as três doenças, ao contrário da videoculografia [83]. O valor normal da AFP varia entre laboratórios e ao longo do tempo, e na AOA2 é inferior ao habitual na A-T [6]. Uma primeira determinação normal não exclui a AOA2: em três irmãos japoneses, a AFP foi descrita como normal, mas uma amostra de soro guardada de um deles mostrou valores elevados [9]. A AFP também pode subir em heterozigóticos: numa série de 4 famílias, todos os 7 doentes e 5 de 8 heterozigóticos assintomáticos tinham AFP aumentada, ao passo que os três irmãos heterozigóticos de uma família japonesa tinham AFP normal [9, 14]. Uma AFP ligeiramente elevada num familiar sem sinais não basta, por isso, para o considerar afetado. A AFP elevada pode ser um epifenómeno da desregulação transcricional hepática e também surge, de forma ligeira, na SCAN1 (TDP1) e na ataxia por ARV1 [10, 86].

O limiar de albumina publicado no GeneReviews arquivado da AOA1 («< 3.8 g/L») está numa unidade impossível; o limiar coerente com os intervalos de referência é 3,8 g/dL (38 g/L) [1]. A albumina e o colesterol só se alteram depois de 10 a 15 anos de evolução, pelo que valores normais numa criança não afastam a AOA1 ou a AOA4 [1, 7].

5.3. Imagem, neurofisiologia e movimentos oculares

A RM mostra atrofia cerebelosa em todos os doentes com AOA1 e AOA4 e em 96–99 % dos doentes com AOA2, com relativa preservação do tronco cerebral; atrofia do tronco existe numa minoria [1, 7, 32, 35]. Na AOA2, a atrofia cerebelosa está presente desde o início e mantém-se como achado estável [35]. Na MCSZ, a combinação de alargamento dos giros frontais com hipoplasia frontal e de folhas cerebelosas proeminentes sugere PNKP [41]. Os estudos de condução nervosa e o EMG mostram neuropatia axonal sensitivo-motora (ou predominantemente motora na AOA1) em 90–100 % [1, 6]; num caso de AOA4 a neuropatia foi descrita como axonal-desmielinizante [74]. A biópsia de nervo confirma a neuropatia axonal, mas o diagnóstico assenta no teste genético [1].

A videoculografia deteta alterações em praticamente todos os doentes com AOA1, AOA2 e A-T: sinais cerebelosos, fixação instável, perseguição comprometida, sacadas hipométricas e antissacadas anormais; as latências sacádicas horizontais muito aumentadas, que correspondem à apraxia oculomotora, surgiram em cerca de um terço dos doentes [83]. O exame não é obrigatório, mas o exame oculomotor cuidadoso à cabeceira é essencial: procura-se atraso de iniciação, sacadas hipométricas em escada e movimentos cefálicos compensatórios [4, 83].

5.4. Algoritmos diagnósticos

Ataxia de início precoce (ERN-RND, 2020). O fluxograma da ERN-RND começa pela história, incluindo a familiar, pela avaliação clínica com o inventário de sintomas não atáxicos (INAS) e uma escala de gravidade, como a escala de avaliação e quantificação da ataxia (SARA), e pela RM cerebral e neurofisiologia, com exclusão de causas adquiridas e de imitadores [34]. Sem alterações específicas, considera-se o teste das doenças de repetição e, em seguida, o exoma ou o genoma; com história familiar, fenótipo distintivo ou dismorfia, segue-se a investigação laboratorial dirigida, eventualmente um array cromossómico, e a sequenciação de um gene ou de um painel; se negativos, exoma ou genoma; se ainda negativos, sequenciação do ADN mitocondrial, array, cariótipo e reanálise do exoma ou genoma [34]. O exoma ou genoma pode iniciar-se em paralelo com as restantes investigações depois da RM [34].

Ataxia do adulto (ERN-RND, 2024). Na suspeita de ataxia recessiva, pesquisam-se primeiro a ataxia de Friedreich e a doença por RFC1; se negativas e se houver acesso à sequenciação de nova geração, faz-se painel, exoma ou genoma [82]. Sem esse acesso, o fluxograma recomenda AFP, vitamina E, albumina, colesterol, lactato, ceruloplasmina, ácido fitânico, ácidos gordos de cadeia muito longa, CK, ácidos orgânicos urinários, aminoácidos plasmáticos, enzimas lisossomais, colestanol e oxisteróis, a procura de sinais de alerta na RM e no exame oftalmológico e, perante telangiectasias oculares, o teste de um gene candidato [82].

EFNS/ENS (2014) e Ataxia UK (2019). O consenso da Federação Europeia das Sociedades de Neurologia e da Sociedade Europeia de Neurologia recomenda, perante doença recessiva no adulto, uma avaliação escalonada com marcadores bioquímicos e testes genéticos dirigidos, em particular para a ataxia de Friedreich, a A-T, a ataxia com défice de vitamina E (AVED), POLG, a ataxia espástica de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), a AOA1 e a AOA2, e uma avaliação completa das formas recessivas quando a história familiar é negativa e o início é anterior aos 45 anos [87]. A diretriz da Ataxia UK inclui a AFP entre as investigações de primeira linha e a CoQ10, os estudos de condução nervosa e a sequenciação de nova geração entre as de segunda linha [37].

Algoritmo prático para a suspeita de AOA. Perante ataxia progressiva com neuropatia axonal e atrofia cerebelosa: (1) doseamento de AFP, albumina, colesterol total, vitamina E, imunoglobulinas e, no homem jovem com AOA2 provável, avaliação gonadal; (2) exclusão da ataxia de Friedreich e, no adulto, da doença por RFC1, por testes de expansão específicos; (3) painel de ataxias que inclua APTX, SETX, PNKP, XRCC1, ATM, MRE11 e TDP1, com análise de variação do número de cópias (CNV), ou exoma/genoma; (4) perante uma só variante num gene compatível, análise de CNV dirigida por amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA) ou genoma e estudo de ARN; (5) se negativo, reanálise periódica [6, 10, 34, 82]. A ordem dos genes pode ajustar-se à população: em Portugal e no Brasil, PNKP e SETX são os mais frequentes [7, 12].

5.5. Testes genéticos e rendimento

O GeneReviews da AOA2 propõe duas abordagens equivalentes: teste de um gene (sequenciação seguida de análise de deleções e duplicações) ou painel multigénico de ataxias que inclua análise de deleções e duplicações; em alternativa, exoma ou genoma, com array de exoma se o exoma não for diagnóstico [6]. A sequenciação de APTX é simples porque o gene é pequeno [88]. A MDSGene mantém um recurso mundial de ataxias genéticas (2932 artigos, 548 genes e 122 países) que pode apoiar a interpretação [10, 89].

O rendimento depende da população e da seleção. No Brasil, um painel de APTX, SETX, PIK3R5, PNKP e XRCC1 aplicado a 52 doentes com fenótipo de AOA identificou SETX em 15, PNKP em 12 e APTX em 5 (32 de 52 com diagnóstico, 62 %) [12]. Em Portugal, antes da descoberta da AOA4, o estudo de APTX e SETX só identificara AOA1 ou AOA2 em 20 de 43 doentes (46,5 %) com fenótipo de AOA [1]. Na Alsácia, entre 102 doentes com suspeita de ataxia recessiva estudados entre 2002 e 2008, houve diagnóstico molecular em 57: ataxia de Friedreich 36, AOA2 7, A-T 4, AOA1 3, Marinesco-Sjögren 3, ARSACS 2, AVED 1 e deficiência primária de CoQ10 (ARCA2) 1 [30].

5.6. Limites dos testes

A sequenciação do exoma e os painéis não detetam as expansões de repetições (ataxia de Friedreich, ataxias espinocerebelosas, RFC1), que exigem ensaios específicos [28]. As deleções e duplicações intragénicas são uma fração relevante dos alelos de SETX (8–20 %) e incluem deleções de vários exões, e foi descrita deleção completa de APTX; exigem MLPA, array de alta resolução ou análise de CNV validada no exoma ou genoma [1, 6, 32]. A frequência das deleções parciais ou totais de APTX não é conhecida [1]. As variantes intrónicas profundas, como a deleção no intrão 15 de PNKP que provoca a exclusão completa do exão 15 no ARN, escapam ao exoma e podem exigir genoma e estudo de ARN [77]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico, e os testes celulares disponíveis para a A-T (ensaio de radiossensibilidade, Western blot da ATM) não identificam as AOA [58, 64]. Para a doença por PNKP não existe marcador bioquímico nem ensaio funcional de serviço [15]. Não há teste não molecular confirmatório da AOA2 [45].

5.7. Relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (APTX NM_001195248.2, SETX NM_015046.7, PNKP NM_007254.4, XRCC1 NM_006297.3), as variantes em nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a fase quando determinada e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [55]. Duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [6]. A segregação nos pais confirma a posição em trans e pode revelar uma variante de novo [66]. O número elevado de variantes de significado incerto submetidas ao ClinVar (483 em PNKP e 927 em SETX) e as classificações em conflito de variantes publicadas como patogénicas (PNKP p.(Gln517Ter) e p.(Arg462Pro)) mostram que a interpretação tem de usar o fenótipo, a AFP, a albumina e, quando disponíveis, estudos funcionais [15, 45, 56]. Uma variante de PIK3R5 não deve ser reportada como causa de AOA [17, 36]. Quando o diagnóstico molecular não é obtido, recomenda-se guardar ADN do probando para reanálise futura [1].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis para todas as AOA [1, 6]. Na MCSZ, a microcefalia pode ser detetada na ecografia pré-natal, mas não é específica [15].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

A-T. É o diferencial mais importante, porque tem consequências de vigilância oncológica, de imunização e de exposição à radiação que não se aplicam às AOA. A A-T começa habitualmente antes dos 5 anos, tem telangiectasias, imunodeficiência e AFP muito elevada; a A-T variante pode ter AFP menos elevada [28, 85]. O GeneReviews arquivado da AOA1 afirmava que a presença de apraxia oculomotora permitia excluir a A-T; essa afirmação não é válida, porque a apraxia oculomotora é também um sinal da A-T [1, 85]. Na prática, a AFP acima de 65 µg/L, as telangiectasias e o défice de imunoglobulinas orientam para a A-T, e a confirmação é genética [58, 83].

Ataxia de Friedreich. É a ataxia recessiva mais frequente nas populações de origem europeia e deve ser excluída antes de qualquer outra [61]. A coreia, a neuropatia sensitivo-motora, as alterações oculomotoras, a hipoalbuminemia, a hipercolesterolemia, a atrofia cerebelosa na RM e a ausência de sinal de Babinski favorecem a AOA1 [29]. Os testes de exoma não detetam a expansão GAA de FXN [28].

Formas tratáveis. A AVED e a deficiência primária de CoQ10 devem ser excluídas na adolescência porque têm tratamento eficaz [1, 6]. O tratado de Saudubray inclui entre as ataxias progressivas tratáveis a deficiência de CoQ10, na qual o fenótipo de ataxia com apraxia oculomotora merece atenção particular, a doença de Refsum, a xantomatose cerebrotendinosa e a doença de Niemann-Pick tipo C [94].

AOA entre si. Na infância, a AOA1 e a AOA4 são difíceis de distinguir clinicamente; a distonia inicial que regride, a obesidade e o défice cognitivo favorecem a AOA4, e a coreia persistente com variante p.(Ala198Val) favorece a AOA1 [7, 29, 64]. A AOA2 começa mais tarde, tem AFP mais elevada e mais sinais piramidais, e associa-se a hipogonadismo [6, 83]. A AOA3 e a AOA2 são clinicamente indistinguíveis [1].

Neuropatias. A arreflexia com pé cavo pode levar ao diagnóstico de Charcot-Marie-Tooth; a disartria, a apraxia oculomotora e a atrofia cerebelosa na RM devem orientar para PNKP (CMT2B2), APTX ou SETX [1, 21, 43].

Doenças do movimento. A coreia infantil pode imitar a coreia hereditária benigna e a doença de Huntington juvenil; a neuropatia e a atrofia cerebelosa progressivas orientam para AOA1 ou AOA4 [29, 74].

Adulto com caso isolado. Num adulto sem história familiar, o GeneReviews recomenda excluir a SCA2, que tem sacadas lentas [1, 6]. A ataxia do adulto inclui ainda a ARSACS, a doença de Refsum, a doença de Tay-Sachs de início tardio, a doença de Wilson, a xantomatose cerebrotendinosa e o espetro de POLG [98].

Outras causas de apraxia oculomotora. A apraxia oculomotora surge também na síndrome de Joubert, na doença de Gaucher tipos 2 e 3, na deficiência de vitamina E, na deficiência de piruvato desidrogenase, nas doenças congénitas da glicosilação, na doença de Lesch-Nyhan, no défice do transportador da dopamina, na doença de Huntington, na síndrome corticobasal e nas lesões hemisféricas bilaterais [4, 94]. A apraxia oculomotora congénita de Cogan poupa os movimentos aleatórios e o olhar vertical voluntário, não progride, e os doentes mais velhos passam a compensar com sacadas hipermétricas em vez de impulsos cefálicos; numa revisão de 1972, 23 de 34 casos eram do sexo masculino, e a associação a deleções de 2q13 que incluem NPHP1 liga parte dos casos à nefronoftise [96]. A ATLD1 distingue-se das AOA pela radiossensibilidade e instabilidade cromossómica das células, e a ATLD2 pela surdez, fotossensibilidade e telangiectasias [90, 91]. A Orphanet reúne no grupo ORPHA:98688 outras entidades raras com apraxia oculomotora, como a síndrome de ataxia, deficiência intelectual, apraxia oculomotora e quistos cerebelosos (OMIM 615960) e a síndrome de regressão psicomotora, apraxia oculomotora, doença do movimento e nefropatia (OMIM 617595) [39].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Nenhuma das AOA, nem as doenças alélicas de PNKP e de SETX, tem terapêutica modificadora da doença aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) [8]. O tratamento é de suporte, multidisciplinar e orientado pelos problemas: reabilitação da ataxia e da neuropatia, correção das alterações metabólicas, tratamento sintomático das doenças do movimento, da dor e da disfunção esfincteriana, prevenção das complicações ortopédicas e respiratórias, apoio educativo e social [28, 37]. A diretriz da Ataxia UK, publicada em 2019 com o método da Guidelines International Network, reúne 128 recomendações (6 de grau B, 7 de grau C, 10 de grau D e 105 de boa prática clínica, GPP), quase todas genéricas para as ataxias progressivas; é a diretriz divulgada pela ERN-RND [37, 61]. O consenso EFNS/ENS de 2014 acrescenta que, na maioria das ataxias heredodegenerativas, o riluzol (nível B) e a amantadina (nível C) podem dar alívio sintomático independentemente da etiologia, e que a fisioterapia tem evidência de classe II [87]. A revisão sistemática da American Academy of Neurology (AAN) de 2018 sobre o tratamento da disfunção motora cerebelosa foi retirada pela própria AAN e já não é uma diretriz em vigor; os seus dados são referidos apenas como contexto histórico [100].

7.2. Reabilitação e medidas não farmacológicas

A fisioterapia é o tratamento de base, sobretudo para a incapacidade causada pela neuropatia periférica [1, 6]. Os programas de fisioterapia e terapia ocupacional incluem treino de equilíbrio e marcha, fortalecimento e dispositivos de apoio (bengalas, andarilhos, rampas, talheres com peso, ganchos para vestir), e a reabilitação em internamento pode melhorar a ataxia e a funcionalidade nas ataxias degenerativas [28]. O controlo do peso e as adaptações domésticas para prevenir quedas fazem parte do plano [28]. A cadeira de rodas torna-se necessária, em regra, entre os 15 e os 20 anos na AOA1, por volta dos 30 anos na AOA2 e entre os 14 e os 25 anos na AOA4 [1, 6, 7].

Para a neuropatia, as medidas usadas nas neuropatias hereditárias aplicam-se por extensão: alongamento diário do tendão de Aquiles, exercícios de preensão, ortóteses tornozelo-pé para o pé pendente e cirurgia ortopédica para deformidades graves [15]. A escoliose deve ser vigiada e referenciada a fisioterapia e cirurgia da coluna; na escoliose ligeira propõe-se observação e eventual ortótese, e na grave cirurgia (recomendações de grau B formuladas para a ataxia de Friedreich e aplicadas por extensão) [37].

O apoio educativo dirige-se à disartria (fala), à apraxia oculomotora (leitura) e à ataxia e fraqueza dos membros superiores (escrita), com recurso a computador com reconhecimento de voz e teclado adaptado [1, 6]. A disartria beneficia de terapia da fala e de comunicação aumentativa; a disfagia de avaliação pela terapia da fala, alteração das consistências, suplementos e acompanhamento nutricional se houver perda de peso, e gastrostomia endoscópica percutânea se a ingestão calórica for insuficiente [28, 37]. A reabilitação cognitiva tem recomendação de grau C, e a depressão trata-se nos cuidados primários com fármacos, aconselhamento ou terapia cognitivo-comportamental, com referenciação à psiquiatria se for grave [37]. Para a síndrome cognitivo-afetiva cerebelosa pode usar-se a escala da síndrome cognitivo-afetiva cerebelosa (CCAS) na avaliação [28].

A estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) cerebelo-espinal foi estudada em ataxias neurodegenerativas que incluíam doentes com AOA (subsecção 7.9) [101, 102]. A estimulação magnética transcraniana cerebelosa foi usada em várias degenerescências espinocerebelosas [28]. Nenhuma destas técnicas tem dados específicos de AOA.

7.3. Hipoalbuminemia, hipercolesterolemia e obesidade

Na AOA1 e na AOA4 com hipoalbuminemia, o GeneReviews propõe dieta hiperproteica para restaurar a albumina e prevenir o edema [1]. Na doente norueguesa com edema maciço dos membros inferiores por hipoalbuminemia houve melhoria parcial com tratamento, não especificado no resumo [68]. A hipercolesterolemia da AOA1, da AOA2 e da AOA4 trata-se com dieta pobre em colesterol [1, 6]; na doente sueca com AOA4 foi iniciada sinvastatina [64]. A diretriz da Ataxia UK refere, a propósito da ataxia de Friedreich, que a possibilidade de as estatinas reduzirem a CoQ10 não deve alterar a escolha do tratamento da hipercolesterolemia; a aplicação à AOA é uma extrapolação [61]. As doses de sinvastatina constam da tabela 7.5. A obesidade da AOA4 pode exigir intervenção: a doente sueca fez banda gástrica, com redução do índice de massa corporal de 39,4 para 30,1 kg/m² [64].

7.4. Coenzima Q10 na AOA1

A deficiência secundária de CoQ10 muscular na AOA1 (5 de 6 doentes) e a resposta descrita em doentes isolados fundamentaram a recomendação da Ataxia UK de considerar a suplementação na AOA1 (grau D) e de tratar com CoQ10 os doentes com ataxia e deficiência de CoQ10 documentada (grau D) [37, 59, 60]. A diretriz completa indica que alguns doentes com AOA1 e com variantes de ANO10 responderam a 200–500 mg/dia, e que na deficiência primária se sugere dose elevada, 500–1000 mg/dia, sem dose e formulação estabelecidas [61]. O teste da deficiência pode ser feito em músculo esquelético ou em células mononucleares do sangue [61].

O único ensaio controlado específico, o NCT02333305 da Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, aleatorizou 19 adultos com AOA1 molecularmente confirmada e hipoalbuminemia para CoQ10 ou placebo durante um ano, seguido de um ano de CoQ10 para todos [103]. A CoQ10 foi administrada em nanoemulsão (suplemento alimentar de ubidecarenona): 20 gotas três vezes por dia (150 mg/dia) abaixo de 50 kg e 40 gotas três vezes por dia (300 mg/dia) a partir de 50 kg, doses fixas por escalão de peso sem dose máxima definida na fonte; o desfecho primário era a evolução da albuminemia de seis em seis meses durante dois anos, e os secundários incluíam a SARA, a pré-albumina, o colesterol, a AFP e a avaliação oculomotora anual [103]. O estudo terminou em setembro de 2017 sem resultados no registo, e a pesquisa na Europe PMC em outubro de 2026 não encontrou publicação; esta ausência não prova que os resultados não existam [103].

A dose de referência é a da diretriz, 200–500 mg/dia por via oral [61]; a dose do ensaio (150–300 mg/dia em nanoemulsão) é inferior porque a formulação tem biodisponibilidade diferente, e nenhuma das duas assenta em resultados publicados de eficácia [103]. A CoQ10 é um suplemento alimentar sem resumo das características do medicamento (RCM) nem rótulo da FDA para esta indicação. Na deficiência de CoQ10 em geral, um manual brasileiro indica 5–50 mg/kg/dia e assinala que as formulações solúveis podem ter melhor biodisponibilidade, o que serve de referência pediátrica por analogia [104]. O ensaio francês excluiu doentes a tomar estatinas ou outros antioxidantes [103].

7.5. Tratamento sintomático farmacológico

A diretriz da Ataxia UK propõe, para a espasticidade generalizada, fisioterapia e depois fármacos orais por esta ordem: baclofeno, tizanidina, gabapentina, clonazepam, dantroleno ou diazepam; a espasticidade focal trata-se com toxina botulínica associada a fisioterapia [37]. Para o tremor, a ordem é propranolol, primidona, propranolol com primidona, topiramato, clonazepam e gabapentina, e o tremor incapacitante refratário pode ser tratado por neurocirurgia funcional (grau D) [37]. A distonia focal trata-se com toxina botulínica e a generalizada com fármacos orais e, se necessário, cirurgia [37]. O nistagmo e a oscilopsia incapacitantes podem tratar-se com gabapentina ou baclofeno (grau B), e o nistagmo vertical inferior com baclofeno ou 3,4-diaminopiridina [37, 61]. A dor neuropática trata-se com amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, pregabalina, gabapentina ou duloxetina, e a dor musculoesquelética com paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides [15, 37]. A tabela seguinte reúne as doses de referência e as do rótulo para comparação.

A dose de riluzol usada na ataxia (100 mg/dia, 50 mg de 12 em 12 horas, em adultos) coincide com a do rótulo da esclerose lateral amiotrófica, a única indicação aprovada, que não recomenda o uso em crianças nem prevê benefício adicional com doses superiores; o uso na AOA é fora de indicação [28, 107]. Para o baclofeno no adulto, o máximo do rótulo norte-americano (80 mg/dia) é inferior ao admitido no RCM português sob vigilância hospitalar (100–120 mg/dia) [110, 111]. As doses de gabapentina para o tremor da diretriz da Ataxia UK (1200–2400 mg/dia de manutenção) situam-se dentro do intervalo do RCM português para a dor neuropática, mas o tremor não é uma indicação aprovada [61, 112].

7.6. Epilepsia no espetro de PNKP (MCSZ/DEE10)

As convulsões da MCSZ são tratadas pelo neuropediatra com os antiepiléticos habituais; não há fármaco nem protocolo com eficácia demonstrada para esta condição [15]. A experiência publicada é a de relatos de caso. Na série original de 11 doentes com crises refratárias, dois foram submetidos a cirurgia de resseção e quatro receberam estimulador do nervo vago, sem que os resultados estejam descritos na fonte consultada [38]. Num doente italiano com epilepsia focal desde os 6 anos, o valproato teve benefício transitório, o levetiracetam foi mal tolerado por agitação psicomotora, e a carbamazepina, o clobazam e a lacosamida deram controlo transitório, com crises semanais persistentes; noutro doente, o fenobarbital foi ineficaz, a carbamazepina e a vigabatrina foram suspensas por ineficácia, e a associação de clobazam com valproato desde os 12 anos manteve-o sem crises e foi bem tolerada [77]. Sem doses publicadas para a MCSZ, usam-se as dos rótulos para a epilepsia, com a extrapolação declarada.

7.7. Bexiga, intestino e função sexual

Em 2026, a ERN-RND endossou para as ataxias e paraparesias espásticas hereditárias as diretrizes NEUROGED da Academia Europeia de Neurologia (EAN), da Federação Europeia de Sociedades Autonómicas (EFAS) e da Sociedade Internacional de Neuro-Urologia (INUS) [121, 122]. Na avaliação, recomendam perguntar regularmente por sintomas urinários, fazer análise de urina no início e perante agravamento ou suspeita de infeção, diário miccional de três dias, medição do resíduo pós-miccional no início e perante sintomas novos, e ureia e creatinina iniciais; a urodinâmica fica reservada para sintomas atípicos, risco elevado de lesão do aparelho urinário superior ou falha do tratamento conservador [121]. No tratamento, recomendam aconselhamento individual da ingestão de líquidos, exercícios do pavimento pélvico na urgência ou incontinência (evidência forte), antimuscarínicos ou agonistas β3 na bexiga hiperativa (forte), cateterismo intermitente como primeira linha na retenção com resíduo persistentemente superior a 150 mL (forte), desmopressina seletivamente na noctúria (consenso), bloqueadores α1 nos sintomas de esvaziamento (evidência fraca) e estimulação do nervo tibial se houver falha ou intolerância (fraca); não se recomenda profilaxia antibiótica de rotina em quem se cateteriza nem tratamento da bacteriúria assintomática (forte) [121]. A diretriz da Ataxia UK acrescenta reduzir cafeína, bebidas gaseificadas e álcool, micção programada, 1–2 L de líquidos por dia e, nos doentes com défice cognitivo, preferir tróspio ou darifenacina entre os antimuscarínicos [37]. A obstipação trata-se com medidas de estilo de vida e depois laxantes; a disfunção sexual pode tratar-se com inibidores da fosfodiesterase 5, com cautela na hipotensão e na cardiopatia [37].

7.8. Situação regulamentar

Não há medicamento aprovado para qualquer AOA. A tabela compara a situação dos fármacos sintomáticos citados pelas diretrizes.

A pesquisa de 28 de outubro de 2026 não identificou designações órfãs, pedidos de autorização, pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) nem autorizações para estas doenças; o registo de designações órfãs da FDA e da EMA não foi pesquisado por indicação, pelo que esta ausência não é demonstrativa [8, 124].

7.9. Ensaios clínicos

Os limites destes dados são marcados. O único ensaio dirigido a uma AOA (CoQ10) não publicou resultados, pelo que a recomendação da diretriz assenta em relatos e numa racional bioquímica [37, 103]. O benefício do riluzol foi medido em doentes com ataxias de outras etiologias; a redução relativa elevada corresponde a uma diferença absoluta de 39 pontos percentuais numa amostra pequena, com intervalo de confiança largo, e não pode ser transposta para a AOA, em que a incapacidade é dominada pela neuropatia [105]. Os estudos de neuromodulação misturaram etiologias e não informam quantos doentes tinham AOA [101]. Não foram identificados ensaios negativos, suspensos ou retirados específicos destas doenças. A revisão de Fogel de 2025 sublinha que a maioria dos doentes com ataxia recessiva disponíveis para ensaios já tem mais de 10 anos de doença e muitos já não andam, em particular na AOA2, o que dificulta a demonstração de benefício e justifica o diagnóstico genético precoce [8].

7.10. Novidades dos últimos 6–12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

Fora da janela, um estudo de 2024 mostrou num modelo de doença de Huntington que a frutose-2,6-bisfosfato restaura a atividade de reparação da PNKP; é uma prova de conceito pré-clínica de restauração farmacológica da enzima, sem estudos nas AOA [127].

7.11. Agentes e situações a evitar

As células de doentes com variantes de PNKP são radiossensíveis; por extrapolação a partir de dados celulares, recomenda-se minimizar a radiação ionizante diagnóstica e terapêutica quando houver alternativa e ponderar o risco nos regimes de condicionamento para transplante [15, 40]. Na SCAN1, as camptotecinas (irinotecano, topotecano), a bleomicina e a radiação estão desaconselhadas por poderem ser fatais; a aplicação às AOA é uma extrapolação pela via comum de reparação [71]. Nos doentes com neuropatia, devem evitar-se os fármacos neurotóxicos, sobretudo a vincristina [15]. O valproato está contraindicado na doença mitocondrial por POLG, um diferencial a excluir antes de o usar numa ataxia com epilepsia [116]. Nenhum destes avisos corresponde a uma recomendação de diretriz específica das AOA.

7.12. Gravidez e lactação

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com AOA, e a pesquisa dirigida na Europe PMC não encontrou relatos; esta ausência não demonstra que não existam. Em 2018, o GeneReviews referia que não se conheciam descendentes de doentes com AOA2 [6]. A falência ovárica precoce, o hipogonadismo hipogonadotrófico e a infertilidade masculina descritos na AOA2 justificam avaliação de fertilidade antes do planeamento familiar [6, 62]. Os fármacos sintomáticos exigem revisão antes da conceção: o valproato tem teratogenicidade assinalada em aviso em caixa no rótulo norte-americano [115]. Não há dados sobre a anestesia obstétrica; os riscos de fraqueza respiratória e de disfunção bulbar descritos no contexto cirúrgico aplicam-se por extensão ao planeamento do parto (subsecção 7.13) [84].

7.13. Perioperatório e anestesia

A única descrição publicada de anestesia geral para cirurgia laparoscópica na AOA2 é a de uma mulher de 46 anos submetida a colecistectomia: a incerteza sobre a sensibilidade aos bloqueadores neuromusculares e o risco de fraqueza respiratória e de disfunção bulbar levaram a escolher fármacos tituláveis e reversíveis — rocurónio em dose reduzida com monitorização neuromuscular quantitativa e reversão completa com sugamadex antes da extubação, propofol, sevoflurano e remifentanil em perfusão alvo-controlada —, com recuperação sem fraqueza residual [84]. Os autores assinalaram falhas na identificação e comunicação pré-operatória da doença [84]. O resumo não indica as doses. A avaliação pré-operatória deve incluir a deglutição e o risco de aspiração e, se houver sintomas, provas de função respiratória e estudo do sono [28]. Nos doentes com variantes de PNKP deve ponderar-se a exposição a radiação no planeamento imagiológico (subsecção 7.11) [15].

7.14. Transição para os cuidados de adultos

A maioria dos doentes com AOA1 e AOA4 chega à adolescência já em cadeira de rodas, e a AOA2 começa frequentemente na adolescência [1, 6, 7]. A transição deve assegurar a continuidade da reabilitação, a vigilância da escoliose, da deglutição e dos biomarcadores, o aconselhamento genético dirigido ao próprio doente na idade adulta e o acesso a um centro especializado em ataxia, que a diretriz da Ataxia UK recomenda para todos os doentes com ataxia progressiva (GPP) [1, 37]. Na AOA2, a transição é também o momento de abordar a fertilidade [62].

7.15. Diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência nas formas autossómicas recessivas

Nas AOA, os pais de um doente são habitualmente heterozigóticos obrigatórios, assintomáticos e sem risco conhecido de doença [1, 6]. Em cada gravidez do casal, o risco é de 25 % de um filho afetado, 50 % de um portador assintomático e 25 % de um não portador; um irmão clinicamente não afetado tem uma probabilidade de 2/3 de ser portador [1]. Os filhos de um doente são heterozigóticos obrigatórios, e os tios do probando têm 50 % de probabilidade de serem portadores [1, 6]. O aconselhamento deve ser feito antes do teste e incluir as implicações reprodutivas e a oferta de aconselhamento aos familiares em risco (GPP) [37].

8.2. Situações que alteram o risco clássico

Variante de novo. Quando uma das variantes surge de novo, como na doente brasileira com AOA2 e c.6106+1G>T de novo, só um progenitor é portador e o risco de recorrência para os pais é muito inferior a 25 %, limitado pela possibilidade de mosaicismo germinativo [66]. Por isso, as duas variantes devem ser testadas em ambos os progenitores.

Populações com alelos fundadores ou consanguinidade. Quando um doente tem filhos com um portador do mesmo alelo, o risco para a descendência passa a 50 % (pseudodominância) [71]. Esta situação é plausível em Portugal (APTX p.(Trp279Ter), PNKP p.(Gly375Trp) e SETX p.(Arg1363Ter), esta também descrita em Cabo Verde e Espanha [14]), no Quebeque (SETX p.(Leu1976Arg), com frequência de portadores de 1 em 28 nos anglo-normandos e 1 em 47 nos franco-canadianos da Gaspésie), no Egito (PNKP p.(Asn461dup)) e na Costa Rica (PNKP p.(Gln517Ter)) [1, 6, 41, 43]. A consanguinidade estava presente em 4 das 8 famílias portuguesas com AOA4 [7].

Dois padrões de herança em SETX. Os heterozigóticos para alelos de perda de função da AOA2 são assintomáticos segundo as fontes consultadas, enquanto certas variantes missense de SETX causam ALS4 dominante, com 50 % de risco de transmissão [6, 46]. O resumo de Chen e colaboradores não aborda os heterozigóticos para alelos de AOA2, pelo que não se pode afirmar nem excluir com base nele um risco de ALS4 nesses portadores [46]. Uma variante missense de SETX em heterozigotia num doente com neuropatia motora ou com ataxia exige interpretação à luz destes dois mecanismos.

8.3. Teste em cascata e teste de portadores

Identificadas as variantes familiares, o teste de portadores pode ser oferecido aos irmãos adultos e aos parceiros de portadores, em particular nas populações com alelos fundadores [1, 6]. Na AOA2, o estatuto de portador determina-se pelo teste molecular e não pela AFP, que estava aumentada em 5 de 8 heterozigóticos assintomáticos numa série e normal noutra família [9, 14]. O momento ideal para o aconselhamento sobre o risco reprodutivo é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. Se o diagnóstico molecular não for confirmado, recomenda-se guardar ADN do probando [1].

8.4. Fertilidade

Na AOA2, a espermatogénese estava comprometida nos 3 homens avaliados, e a oligospermia ou azoospermia pode preceder os sinais neurológicos; SETX deve ser considerado num homem jovem com azoospermia e ataxia ligeira, e a avaliação da fertilidade deve fazer parte do aconselhamento [62]. As mulheres com AOA2 podem ter falência ovárica, menopausa precoce ou hipogonadismo hipogonadotrófico [6].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as duas variantes patogénicas da família [1, 6]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é das famílias depois de informação não diretiva [1]. Na MCSZ, a microcefalia pode ser detetada na ecografia pré-natal [15].

8.6. Teste de menores

O teste preditivo de menores assintomáticos não é recomendado por regra e deve decidir-se caso a caso (GPP) [37]. Nas AOA, o início precoce e a ausência de tratamento modificador tornam o teste de irmãos assintomáticos uma decisão a ponderar com a família; quando um irmão tem sinais, o teste é diagnóstico e não preditivo.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Natureza dos dados

Os dados epidemiológicos das AOA são de três tipos: prevalências populacionais obtidas por rastreio sistemático (Portugal, Alsácia), proporções de cada gene em coortes de doentes com ataxia (a maioria dos estudos) e frequências de portadores de alelos fundadores. Estes números não são intercambiáveis: uma proporção numa coorte depende dos critérios de seleção e dos genes testados, e uma frequência de portadores não é uma prevalência da doença.

9.2. Portugal

O rastreio nacional de base populacional realizado entre 1 de janeiro de 1994 e 15 de abril de 2004, numa população de 10,322 milhões, identificou 1336 doentes com ataxia cerebelosa hereditária ou paraparesia espástica hereditária (12,9/100 000); a ataxia cerebelosa hereditária teve prevalência de 8,9/100 000 (5,6 dominantes e 3,3 recessivas), e as formas mais frequentes foram a doença de Machado-Joseph (3,1/100 000), a ataxia de Friedreich (1,0/100 000) e a AOA (0,4/100 000), com causa genética não identificada em 39,7 % [128]. O GeneReviews arquivado, com base na fase anterior do mesmo rastreio, descreve 42 doentes com AOA em 20 famílias (12,6 % das ataxias recessivas), com AOA1 em 3,6 % e AOA2 em 3,3 % das ataxias recessivas e prevalência de AOA de 0,41/100 000 [1, 129]. O estudo-piloto distrital tinha estimado a sensibilidade do método de rastreio em 81,2 %, o que significa que estas prevalências são mínimas [129]. Numa fase intermédia, em 2001, a AOA correspondia a 21 % de 107 doentes com ataxia recessiva, depois da ataxia de Friedreich (38 %) [5].

A AOA4 é a forma de AOA mais frequente em Portugal: as 8 famílias com PNKP corresponderam a cerca de 40 % das famílias com AOA identificadas no rastreio nacional, e a AOA4 foi descrita como a ataxia recessiva mais frequente em Portugal depois da ataxia de Friedreich [7, 64]. Todas as famílias portuguesas com AOA1 partilham a variante p.(Trp279Ter), num haplótipo fundador do norte do país, e 6 das 8 famílias com AOA4 têm pelo menos um alelo p.(Gly375Trp) [1, 5, 7, 13]. Na AOA2, a variante SETX p.(Arg1363Ter) foi encontrada em homozigotia em famílias de Portugal, de Cabo Verde e de Espanha, o que sugere um evento fundador ibérico [14]. A revisão de 2025 situa a AOA por APTX, SETX e PNKP como a ataxia recessiva mais frequente em Portugal depois da ataxia de Friedreich e regista proporções de APTX de 1,4 % e de SETX de 1,2–5,3 % nas coortes portuguesas de ataxia [10]. A prevalência específica de cada forma em Portugal não está publicada nas fontes consultadas.

9.3. Restante Europa

Em França, a AOA1 foi encontrada em 9 de 158 famílias com ataxia recessiva progressiva não-Friedreich (5 %; 9,1 % no subgrupo com início antes dos 25 anos) [1, 29], e a AOA2 em 6 de 77 famílias (cerca de 8 %), mais frequente do que a A-T e a AOA1 nos adultos; os autores consideram-na a causa mais frequente de ataxia recessiva no adulto depois da ataxia de Friedreich [31]. Na Alsácia, entre 102 doentes com suspeita de ataxia recessiva estudados entre 2002 e 2008, houve diagnóstico molecular em 57: ataxia de Friedreich em 36, AOA2 em 7 (6,9 % do total), A-T em 4, AOA1 em 3 e síndrome de Marinesco-Sjögren em 3 [5, 30]. A prevalência da AOA2 inferida nesse estudo é citada de duas formas: ligeiramente inferior a 1 em 400 000 no GeneReviews e 1 em 900 000 na OMIM, valor próximo da prevalência pontual de 0,11/100 000 em França registada pela Orphanet; o resumo original diz apenas que a AOA2 é ligeiramente menos frequente do que a A-T, estimada em cerca de um oitavo da ataxia de Friedreich (1 em 50 000) [6, 9, 26, 30]. Em Itália, a variante APTX p.(Trp279Ter) foi a mais frequente, em homozigotia em 7 dos 13 doentes de Castellotti e colaboradores e em heterozigotia composta noutro [5]. Nas coortes europeias agregadas, APTX explica 1,6 % e SETX 4 % das ataxias; em Itália APTX atinge 6,4–11,1 %, em França 1,1–6,2 %, na Alemanha 1,2–1,8 % e na Irlanda 0,5 %, e SETX 1–15,1 % em França, 2,4–8 % na Alemanha, 2,3 % na Noruega e 1,5–4,1 % em Espanha [10]. Fora de Portugal, a AOA4 foi descrita na Noruega, na Suécia, nos Países Baixos, em Itália e na Bielorrússia [64, 67, 68, 72, 76]. A prevalência média mundial das ataxias recessivas foi estimada em 3,3/100 000, mais alta em França, Portugal e Canadá, o que pode refletir diferenças de método [10].

9.4. América do Norte

No Quebeque, a variante SETX p.(Leu1976Arg) estava em 17 de 20 cromossomas de 24 doentes de 10 famílias com AOA2 sem apraxia oculomotora [70]. Entre 154 controlos da Gaspésie, a frequência de portadores foi de 3,5 % (1 em 28) nos anglo-normandos e de 2,1 % (1 em 47) nos franco-canadianos, sem homozigóticos [6]. Nos Estados Unidos e no Canadá em geral, APTX explica 0,6 % e SETX 1,1–1,6 % das coortes de ataxia [10]. A ALS4 foi definida numa família de 11 gerações do sul do Maryland e estados vizinhos, com antepassados ingleses do século XVII, e a ataxia dominante por alelo SETX em cis numa família afro-americana [9, 44]. Os dados disponíveis não permitem estimar a prevalência populacional nos Estados Unidos.

9.5. América Latina

No Brasil, na coorte de 52 doentes com fenótipo de AOA de da Costa e colaboradores, SETX foi o gene mais frequente (15 doentes), seguido de PNKP (12) e APTX (5), sem casos de PIK3R5 ou XRCC1; a AOA2 e a AOA4 são as formas mais comuns no país [12]. Nas coortes brasileiras de ataxia, APTX explica 1–1,3 % e SETX 1,3–3,2 % [10]. A revisão de Novis descreve a AOA4 como particularmente prevalente em Portugal e no Brasil [4]. Na Costa Rica, a CMT2B2 resulta de um haplótipo fundador de PNKP p.(Gln517Ter), em homozigotia na família original e em heterozigotia composta com p.(Thr408del) em cinco probandos adicionais [16, 43]. No Brasil, a mesma p.(Thr408del) foi encontrada em homozigotia num rapaz com CMT2B2 de pais não consanguíneos [42]. Na Argentina, APTX e SETX explicam 0,6 % cada [10].

9.6. Ásia, África e Médio Oriente

No Japão, a AOA1 foi considerada a causa mais frequente de ataxia recessiva nos estudos de 1992 a 2003, com a variante fundadora c.689dup [1, 47]; nas coortes japonesas mais recentes, APTX explica 1,3–1,6 % e SETX 0,3–1,6 % [10]. Na China, SETX explica 5,6–15,4 %; na Índia 2,6–6,1 % (6,1 % das ataxias recessivas não-Friedreich); na Coreia do Sul APTX explica cerca de 3 % das ataxias recessivas; no Irão APTX 3,1 %; na Turquia APTX 0,1–6 % e SETX 0,8–4 %; na Argélia APTX 3,6 % e SETX 10,8 % [10]. No Egito, a variante PNKP p.(Asn461dup) tem efeito fundador na MCSZ [41]. A AOA3 foi descrita numa família da Arábia Saudita, e a SCAN1 numa família saudita e em duas omanitas [11, 71]. Na Tunísia, a AOA1 foi descrita em três famílias, uma delas com deleção completa de APTX, e a AOA2 em 13 doentes de 5 famílias consanguíneas; na Argélia, as variantes SETX p.Gln868Ter e p.(Glu343Ter) causaram AOA2 em famílias consanguíneas [5, 9, 14]. A ATLD1 por MRE11 foi descrita em 10 doentes de 3 famílias sauditas com a mesma variante [90]. Foram também descritos doentes com AOA1 na Tunísia, Alemanha, Itália e Estados Unidos [1].

9.7. Tabela de frequências por país

Fonte das proporções: [10]. Os valores são proporções em coortes de doentes com ataxia, não prevalências populacionais.

9.8. Lacunas

Não há prevalência populacional publicada para a AOA1 (a Orphanet classifica-a como desconhecida), para a AOA5 ou para o espetro de PNKP fora de Portugal [15, 25]. A Orphanet regista para a AOA4 a classe < 1/1 000 000 e 12 casos ou famílias validados, número que reflete os artigos de 2015 e 2016 e é inferior aos mais de 40 doentes com variantes de PNKP publicados até 2019 [27, 76]. A ordem relativa das formas depende da população: no Oxford Desk Reference a AOA1 é apresentada como a menos comum entre a A-T, a AOA2 e a AOA1, o que contraria a situação portuguesa e japonesa [88]. A ausência de dados numa região não demonstra ausência de doentes.

9.9. Populações especiais

Nas crianças pequenas, a AFP fisiologicamente elevada até aos 2 anos limita a utilidade do marcador [85]. Nos adultos com início tardio (AOA1 com variantes missense, AOA2 de início adulto, CMT2B2, AOA5), o diagnóstico é frequentemente atrasado [1, 8, 43]. As doentes com AOA2 podem ter insuficiência ovárica precoce, e os homens infertilidade [6, 62].

9.10. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-RND (European Reference Network for Rare Neurological Diseases), grupo de ataxias e paraparesias espásticas hereditárias, que disponibiliza os fluxogramas de diagnóstico, a escala SARA traduzida e as diretrizes da Ataxia UK e NEUROGED (https://www.ern-rnd.eu/disease-knowledge-hub/ataxia/); em 2026 a rede incluía 64 centros e 4 parceiros afiliados em 24 Estados-Membros [121]. Para a MCSZ/DEE10 é pertinente a EpiCARE (epilepsias raras) e para a CMT2B2 e a ALS4 a EURO-NMD (doenças neuromusculares). As associações de doentes incluem a Associação Portuguesa de Ataxias Hereditárias (APAHE, https://www.apahe.pt/), a Associação Brasileira de Ataxias Hereditárias e Adquiridas (ABAHE, https://abahe.org.br/), a Euro-Ataxia, federação europeia de associações (https://www.euroataxia.org/), a Ataxia UK (https://www.ataxia.org.uk/) e a National Ataxia Foundation nos Estados Unidos (https://www.ataxia.org/), que oferece adesão gratuita, grupos de apoio regionais e virtuais, webinars e informação sobre a investigação em curso [1, 61, 130]. O recurso MDSGene de ataxias genéticas (https://www.mdsgene.org/ataxia.html) reúne dados por gene e por país [89].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. AOA4 com coreia, sem apraxia oculomotora clínica e com progressão lenta

Paucar e colaboradores descreveram em 2016 uma mulher sueca de 28 anos com variantes bialélicas de PNKP [64]. Desde os 5 anos tinha distonia e coreia de instalação insidiosa, documentadas em vídeo, que regrediram espontaneamente com o tempo. Na escola primária notaram-se dificuldades de aprendizagem; aos 12 anos, uma avaliação concluiu que preenchia critérios de perturbação global do desenvolvimento, o que motivou a frequência de uma escola especial. A partir dessa idade foi documentada uma ataxia progressiva. Aos 15 anos surgiram fraqueza progressiva e arreflexia, e a eletroneurografia aos 17 anos mostrou polineuropatia sensitivo-motora difusa, mais grave nos membros inferiores, que evoluiu com contraturas dos dedos, amiotrofia distal e pé pendente bilateral com necessidade de ortóteses. Usava cadeira de rodas desde os 25 anos e só caminhava com apoio. No exame mais recente, a pontuação na SARA era de 22,5 e no INAS de 5, com fraqueza dos membros inferiores e perda completa da propriocepção e da sensibilidade vibratória nos pés. O exame oculomotor mostrou perseguição sacádica e nistagmo, sem apraxia oculomotora, e a videoculografia revelou latência sacádica aumentada [64].

Quatro anos antes da publicação tinha feito uma banda gástrica por obesidade, com redução do índice de massa corporal de 39,4 para 30,1 kg/m². Antes da cirurgia já tinha hipoalbuminemia e hipercolesterolemia; dois anos antes da publicação foi encontrada uma elevação ligeira da AFP, com imunoglobulinas normais. Foi iniciada sinvastatina e recomendada uma dieta enriquecida em proteína. A RM cerebral aos 17 e aos 28 anos mostrou atrofia cerebelosa progressiva, sem atrofia do tronco cerebral (figura 1 do artigo: RM sagital mediana ponderada em T1 aos 28 anos, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4817910/figure/F1/) [64].

A investigação seguiu uma sequência que ilustra as dificuldades diagnósticas da classe. Foram excluídas primeiro as ataxias espinocerebelosas por expansão de poliglutamina e a ataxia de Friedreich; o ensaio de radiossensibilidade em colónias e o Western blot da proteína ATM excluíram a A-T; a sequenciação e a análise por MLPA de APTX e de SETX excluíram a AOA1 e a AOA2. A sequenciação do exoma da doente e dos pais identificou duas variantes novas de PNKP em heterozigotia composta, c.1196T>C p.(Leu399Pro) e c.1385G>C p.(Arg462Pro), ambas no domínio cinase, confirmadas por Sanger e previstas como patogénicas por análise in silico; os linfócitos transformados pelo vírus de Epstein-Barr tinham níveis reduzidos de proteína PNKP [64].

Os autores destacaram três traços novos na AOA4: a coreia, a ausência de apraxia oculomotora e a progressão mais lenta, com 20 anos até à cadeira de rodas contra uma média de 13 anos na coorte portuguesa [64]. No ClinVar, em outubro de 2026, a variante p.(Leu399Pro) estava classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, e a p.(Arg462Pro) tinha classificações em conflito [56]. A conduta metabólica do relato (sinvastatina, dieta hiperproteica, cirurgia bariátrica) corresponde a uma decisão individual e não a um protocolo validado para a AOA4; as dietas propostas pelo GeneReviews para a hipoalbuminemia e a hipercolesterolemia têm o mesmo nível de evidência [1].

10.2. Lições do caso

O caso mostra que a ausência de apraxia oculomotora não exclui uma AOA, que a distonia e a coreia infantis que regridem podem preceder em anos a ataxia, que a hipoalbuminemia, a hipercolesterolemia, a AFP ligeiramente elevada e a obesidade formam um perfil sugestivo de PNKP, e que a exclusão sucessiva de genes isolados atrasou o diagnóstico, que o exoma em trio resolveu. A figura 1 do artigo de Bras e colaboradores (heredogramas das oito famílias portuguesas e posição das variantes da AOA4 no domínio cinase e das variantes da MCSZ noutros domínios, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4375449/figure/fig1/) complementa a leitura do caso [7].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As AOA são doenças lentamente progressivas, com sobrevida longa e incapacidade motora grave. Na AOA1, a marcha independente perde-se 7 a 10 anos depois do início, a cadeira de rodas torna-se necessária entre os 15 e os 20 anos, e a duração da doença nas famílias portuguesas atingiu 58 anos, com idade máxima na última observação de 68 anos (e um doente japonês falecido aos 71) [1]. Na série portuguesa de Barbot, a duração dos sintomas chegou a 58 anos, o que levou os autores a incluir a sobrevida longa com incapacidade grave entre os critérios da doença [49]. Na AOA2, a cadeira de rodas é necessária em média 15,9 ± 8,6 anos depois do início, por volta dos 30 anos de idade; a idade máxima registada na última observação foi de 79 anos [6, 32]. O início mais tardio e a presença de apraxia oculomotora associam-se a progressão mais lenta, e o estrabismo a progressão mais rápida [35]. Na AOA4, a marcha perde-se 7 a 21 anos depois do início e a cadeira de rodas é necessária entre os 14 e os 25 anos, com tempo médio de cerca de 13 anos [7, 64]; há formas mais lentas, como a doente sueca (20 anos) e as irmãs portuguesas que caminhavam sem apoio aos 52 e 58 anos [64, 75]. Na CMT2B2 o início é na terceira década [43]. Na ALS4, a progressão é lenta e a esperança de vida normal [46]. Na MCSZ, está documentada sobrevida com 36 anos de seguimento [77].

Os dados de sobrevida provêm de séries de doentes publicados, com viés de publicação, e não existem estudos de sobrevida comparativos nem dados de doença tratada que mostrem modificação do curso. A causa de morte raramente é descrita nas fontes consultadas; na AOA2, a única autópsia publicada é de uma doente de 79 anos falecida por insuficiência cardíaca [6]. Nenhuma das coortes de PNKP com estudo sistemático mostrou predisposição oncológica ou imunodeficiência, com exceções isoladas publicadas [40, 72, 78, 79].

11.2. Avaliação inicial depois do diagnóstico

Depois do diagnóstico, recomenda-se exame neurológico completo (nervos cranianos, marcha, coordenação, tónus, força, reflexos e sensibilidade) com a SARA como linha de base, avaliação cognitiva (incluindo a escala CCAS), exame oftalmológico, EMG e estudos de condução nervosa, RM, avaliação por fisioterapia e terapia ocupacional, terapia da fala e avaliação da deglutição, provas de função respiratória e estudo do sono se houver sintomas, avaliação da escoliose e do pé cavo, doseamento de albumina, colesterol e AFP, e consulta de genética [1, 6, 28].

11.3. Tabela de vigilância

Não há diretrizes de vigilância específicas das AOA, nem diretrizes publicadas de vigilância para as ataxias hereditárias em geral [28]. Os intervalos da tabela seguem a recomendação genérica do GeneReviews para as ataxias (avaliação anual) e, para os biomarcadores, o protocolo do ensaio francês, que é um modelo de investigação e não uma recomendação de diretriz [28, 103].

12. Resumo e Considerações Finais

As ataxias com apraxia oculomotora são ataxias cerebelosas autossómicas recessivas causadas por defeitos da reparação de quebras de cadeia simples do ADN (APTX, PNKP, XRCC1) ou da resolução de R-loops (SETX). Têm em comum o início na infância ou na adolescência, a atrofia cerebelosa, a neuropatia axonal que acaba por dominar a incapacidade e, numa parte dos doentes, a dificuldade de iniciar as sacadas voluntárias que dá nome ao grupo. Separam-se da ataxia-telangiectasia pela ausência de telangiectasias, de imunodeficiência e de predisposição oncológica estabelecida, e entre si pela idade de início e pelos biomarcadores: a AOA1 e a AOA4 começam na primeira infância, com coreia ou distonia iniciais e hipoalbuminemia e hipercolesterolemia tardias; a AOA2 começa na adolescência, com AFP elevada, sinais piramidais e hipogonadismo.

A apraxia oculomotora falta em uma proporção considerável de doentes, pelo que a ataxia cerebelosa com neuropatia sensitivo-motora basta para pedir AFP, albumina, colesterol e um painel de ataxias com análise de CNV ou um exoma ou genoma, depois de excluída a ataxia de Friedreich. A AFP é o biomarcador com maior valor discriminativo, com limiares de 7–15 µg/L na AOA1, 15–65 µg/L na AOA2 e acima de 65 µg/L na A-T. O limiar de albumina deve ler-se em 3,8 g/dL (38 g/L), e não na unidade impressa no GeneReviews arquivado. Os relatórios devem usar os transcritos MANE (APTX NM_001195248.2, SETX NM_015046.7, PNKP NM_007254.4), e as notações antigas de algumas variantes de PNKP exigem conversão verificada.

A AOA4 é a forma de AOA mais frequente em Portugal, com a variante fundadora PNKP c.1123G>T p.(Gly375Trp), e a AOA2 e a AOA4 predominam no Brasil; a AOA2 é a mais frequente a nível mundial. O gene PNKP produz um contínuo que vai da microcefalia com epilepsia neonatal à neuropatia axonal de início adulto, explicado pelo grau de perda das atividades fosfatase e cinase. SETX tem dois padrões de herança, recessivo na AOA2 e dominante na ALS4. A AOA3 por PIK3R5 assenta numa única família e foi classificada como contestada pela ClinGen.

Não há tratamento modificador aprovado. O seguimento combina reabilitação, apoio educativo, correção metabólica, tratamento sintomático guiado pelas diretrizes da Ataxia UK e pelas recomendações NEUROGED, consideração da CoQ10 na AOA1 com nível de evidência D, vigilância anual com a SARA, prudência com a radiação ionizante e os fármacos neurotóxicos, e aconselhamento genético que tenha em conta os alelos fundadores, as variantes de novo e a infertilidade da AOA2. A investigação está em fase pré-clínica, com a PARP1 como alvo nos defeitos de XRCC1 e PNKP, e os ensaios futuros dependerão do diagnóstico genético precoce.

13. Referências Bibliográficas

1. Coutinho P, Barbot C. Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 1 – RETIRED CHAPTER, FOR HISTORICAL REFERENCE ONLY. 2002 Jun 11 [updated 2015 Mar 19; retired 2024 May 2]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301629. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1456/
2. Date H, Onodera O, Tanaka H, Iwabuchi K, Uekawa K, Igarashi S, et al. Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene. Nat Genet. 2001;29(2):184-8. doi:10.1038/ng1001-184. PMID: 11586299.
3. Rossi M, Anheim M, Durr A, Klein C, Koenig M, Synofzik M, et al. The genetic nomenclature of recessive cerebellar ataxias. Mov Disord. 2018;33(7):1056-76. doi:10.1002/mds.27415. PMID: 29756227.
4. Novis LE, Rezende Filho FM, Gomes AM, Procaci VR, Barsottini OGP, Pedroso JL. Deconstructing ataxia with oculomotor apraxia: toward a gene-based classification and a reappraisal of the oculomotor phenotype. Mov Disord Clin Pract. 2026 Oct 2 [Epub ahead of print]. doi:10.1002/mdc3.70846. PMID: 42827272. PMCID: PMC13633394.
5. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #208920 ATAXIA, EARLY-ONSET, WITH OCULOMOTOR APRAXIA AND HYPOALBUMINEMIA; EAOH. Johns Hopkins University; última edição em 12/12/2024. https://omim.org/entry/208920. Acesso em 29 de outubro de 2026.
6. Moreira MC, Koenig M. Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. 2004 Nov 15 [updated 2018 Jul 12]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1154/
7. Bras J, Alonso I, Barbot C, Costa MM, Darwent L, Orme T, et al. Mutations in PNKP cause recessive ataxia with oculomotor apraxia type 4. Am J Hum Genet. 2015;96(3):474-9. doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.005. PMID: 25728773. PMCID: PMC4375449.
8. Fogel BL, Klopstock T, Lynch DR, Maltecca F, Verma M, Minassian BA, et al. Autosomal recessive cerebellar ataxias: translating genes to therapies. Ann Neurol. 2025;98(3):448-70. doi:10.1002/ana.27271. PMID: 40464291. PMCID: PMC12392066.
9. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #606002 SPINOCEREBELLAR ATAXIA, AUTOSOMAL RECESSIVE, WITH AXONAL NEUROPATHY 2; SCAN2. Johns Hopkins University; última edição em 12/12/2024. https://omim.org/entry/606002. Acesso em 29 de outubro de 2026.
10. Rossi M, Stephen CD, Damásio J, Pedroso JL, Kuo SH, Lin CR, et al. Unravelling the global tapestry of genetic ataxias: epidemiology and genetic testing approaches. Mov Disord. 2025;40(9):1805-20. doi:10.1002/mds.30302. PMID: 40682316. PMCID: PMC12291621.
11. Al Tassan N, Khalil D, Shinwari J, Al Sharif L, Bavi P, Abduljaleel Z, et al. A missense mutation in PIK3R5 gene in a family with ataxia and oculomotor apraxia. Hum Mutat. 2012;33(2):351-4. doi:10.1002/humu.21650. PMID: 22065524.
12. da Costa SCG, Rezende Filho FM, de Freitas JL, de Assis Pereira Matos PCA, Della-Ripa B, França MC, et al. Clinical and genetic characterization of Brazilian patients with ataxia and oculomotor apraxia. Mov Disord. 2022;37(6):1309-16. doi:10.1002/mds.29015. PMID: 35426160.
13. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *606350 APRATAXIN; APTX. Johns Hopkins University; última edição em 24/09/2015. https://omim.org/entry/606350. Acesso em 29 de outubro de 2026.
14. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *608465 SENATAXIN; SETX. Johns Hopkins University; última edição em 01/03/2023. https://omim.org/entry/608465. Acesso em 29 de outubro de 2026.
15. GeneGuidance. PNKP: curadoria de gene e de condições clínicas [base de dados interna; exportação de 26-09-2026].
16. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *605610 POLYNUCLEOTIDE KINASE 3-PRIME PHOSPHATASE; PNKP. Johns Hopkins University; última edição em 08/10/2020. https://omim.org/entry/605610. Acesso em 29 de outubro de 2026.
17. GeneGuidance. PIK3R5: curadoria de gene e de condições clínicas [base de dados interna; exportação de 26-09-2026].
18. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *611317 PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE, REGULATORY SUBUNIT 5; PIK3R5. Johns Hopkins University; última edição em 03/03/2021. https://omim.org/entry/611317. Acesso em 29 de outubro de 2026.
19. GeneGuidance. XRCC1: curadoria de gene e de condições clínicas [base de dados interna; exportação de 26-09-2026].
20. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *194360 X-RAY REPAIR CROSS COMPLEMENTING 1; XRCC1. Johns Hopkins University; última edição em 27/01/2022. https://omim.org/entry/194360. Acesso em 29 de outubro de 2026.
21. Pedroso JL, Rocha CR, Macedo-Souza LI, De Mario V, Marques W, Barsottini OG, et al. Mutation in PNKP presenting initially as axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Neurol Genet. 2015;1(4):e30. doi:10.1212/NXG.0000000000000030. PMID: 27066567.
22. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #616267 ATAXIA-OCULOMOTOR APRAXIA 4; AOA4. Johns Hopkins University; última edição em 07/05/2020. https://omim.org/entry/616267. Acesso em 29 de outubro de 2026.
23. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #615217 ATAXIA-OCULOMOTOR APRAXIA 3; AOA3. Johns Hopkins University; última edição em 28/09/2017. https://omim.org/entry/615217. Acesso em 29 de outubro de 2026.
24. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #617633 SPINOCEREBELLAR ATAXIA, AUTOSOMAL RECESSIVE 26; SCAR26. Johns Hopkins University; última edição em 24/03/2025. https://omim.org/entry/617633. Acesso em 29 de outubro de 2026.
25. Orphanet. Ataxia-oculomotor apraxia type 1 (ORPHA:1168) [Internet]. Paris: INSERM; registo epidemiológico Orphadata de 2026-06-23 [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1168
26. Orphanet. Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2 (ORPHA:64753) [Internet]. Paris: INSERM; registo epidemiológico Orphadata de 2026-06-23 [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/64753
27. Orphanet. Ataxia-oculomotor apraxia type 4 (ORPHA:459033) [Internet]. Paris: INSERM; registo epidemiológico Orphadata de 2026-06-23 [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/459033
28. Perlman S. Hereditary Ataxia Overview. 1998 Oct 28 [updated 2022 Jun 16; revised 2026 Jul 9]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1138/
29. Le Ber I, Moreira MC, Rivaud-Péchoux S, Chamayou C, Ochsner F, Kuntzer T, et al. Cerebellar ataxia with oculomotor apraxia type 1: clinical and genetic studies. Brain. 2003;126(Pt 12):2761-72. doi:10.1093/brain/awg283. PMID: 14506070.
30. Anheim M, Fleury M, Monga B, Laugel V, Chaigne D, Rodier G, et al. Epidemiological, clinical, paraclinical and molecular study of a cohort of 102 patients affected with autosomal recessive progressive cerebellar ataxia from Alsace, Eastern France: implications for clinical management. Neurogenetics. 2010;11(1):1-12. doi:10.1007/s10048-009-0196-y. PMID: 19440741.
31. Le Ber I, Bouslam N, Rivaud-Péchoux S, Guimarães J, Benomar A, Chamayou C, et al. Frequency and phenotypic spectrum of ataxia with oculomotor apraxia 2: a clinical and genetic study in 18 patients. Brain. 2004;127(Pt 4):759-67. doi:10.1093/brain/awh080. PMID: 14736755.
32. Yang L, Yang S, Liu J, Lei X, He D. Ataxia with oculomotor apraxia type 2: two pedigree studies and a comprehensive review. J Neurol. 2025;272(10):668. doi:10.1007/s00415-025-13277-9. PMID: 41026212.
33. Hoch NC, Hanzlikova H, Rulten SL, Tétreault M, Komulainen E, Ju L, et al. XRCC1 mutation is associated with PARP1 hyperactivation and cerebellar ataxia. Nature. 2017;541(7635):87-91. doi:10.1038/nature20790. PMID: 28002403. PMCID: PMC5218588.
34. European Reference Network for Rare Neurological Diseases (ERN-RND), Disease Group Ataxia and Hereditary Spastic Paraplegias. Diagnostic flowchart for early-onset ataxias. Consented July 2020. Disponível em: https://www.ern-rnd.eu/wp-content/uploads/2020/11/ERN-RND-Diagnostic-flowchart-for-early-Ataxias_final.pdf
35. Anheim M, Monga B, Fleury M, Charles P, Barbot C, Salih M, et al. Ataxia with oculomotor apraxia type 2: clinical, biological and genotype/phenotype correlation study of a cohort of 90 patients. Brain. 2009;132(Pt 10):2688-98. doi:10.1093/brain/awp211. PMID: 19696032.
36. ClinGen. Gene-Disease Validity curations [download CSV de 2026-10-28]. Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-validity
37. de Silva R, Greenfield J, Cook A, Bonney H, Vallortigara J, Hunt B, et al. Guidelines on the diagnosis and management of the progressive ataxias. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):51. doi:10.1186/s13023-019-1013-9. PMID: 30786918. PMCID: PMC6381619.
38. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613402 MICROCEPHALY, SEIZURES, AND DEVELOPMENTAL DELAY; MCSZ. Johns Hopkins University; última edição em 14/09/2022. https://omim.org/entry/613402. Acesso em 29 de outubro de 2026.
39. Orphanet. Oculomotor apraxia (ORPHA:98688, grupo de doenças) [Internet]. Paris: INSERM [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/98688
40. Shen J, Gilmore EC, Marshall CA, Haddadin M, Reynolds JJ, Eyaid W, et al. Mutations in PNKP cause microcephaly, seizures and defects in DNA repair. Nat Genet. 2010;42(3):245-9. doi:10.1038/ng.526. PMID: 20118933. PMCID: PMC2835984.
41. Abdel-Salam GMH, Abdel-Hamid MS, Abdel-Ghafar SF, Girgis M, Zaki MS. Refining the phenotypic spectrum of PNKP-related microcephaly: a study of 27 new patients. J Med Genet. 2026;63(4):250-8. doi:10.1136/jmg-2025-111040. PMID: 41436176.
42. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #605589 CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, AXONAL, TYPE 2B2; CMT2B2. Johns Hopkins University; última edição em 01/12/2020. https://omim.org/entry/605589. Acesso em 29 de outubro de 2026.
43. Leal A, Bogantes-Ledezma S, Ekici AB, Uebe S, Thiel CT, Sticht H, et al. The polynucleotide kinase 3'-phosphatase gene (PNKP) is involved in Charcot-Marie-Tooth disease (CMT2B2) previously related to MED25. Neurogenetics. 2018;19(4):215-25. doi:10.1007/s10048-018-0555-7. PMID: 30039206. PMCID: PMC6280876.
44. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #602433 AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS 4, JUVENILE; ALS4. Johns Hopkins University; última edição em 19/10/2023. https://omim.org/entry/602433. Acesso em 29 de outubro de 2026.
45. GeneGuidance. SETX: curadoria de gene e de condições clínicas [base de dados interna; exportação de 26-09-2026].
46. Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, Blair IP, Puls I, Irobi J, et al. DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet. 2004;74(6):1128-35. doi:10.1086/421054. PMID: 15106121.
47. Moreira MC, Barbot C, Tachi N, Kozuka N, Uchida E, Gibson T, et al. The gene mutated in ataxia-ocular apraxia 1 encodes the new HIT/Zn-finger protein aprataxin. Nat Genet. 2001;29(2):189-93. doi:10.1038/ng1001-189. PMID: 11586300.
48. Aicardi J, Barbosa C, Andermann E, Andermann F, Morcos R, Ghanem Q, et al. Ataxia-ocular motor apraxia: a syndrome mimicking ataxia-telangiectasia. Ann Neurol. 1988;24(4):497-502. doi:10.1002/ana.410240404. PMID: 3239952.
49. Barbot C, Coutinho P, Chorão R, Ferreira C, Barros J, Fineza I, et al. Recessive ataxia with ocular apraxia: review of 22 Portuguese patients. Arch Neurol. 2001;58(2):201-5. doi:10.1001/archneur.58.2.201. PMID: 11176957.
50. Moreira MC, Klur S, Watanabe M, Németh AH, Le Ber I, Moniz JC, et al. Senataxin, the ortholog of a yeast RNA helicase, is mutant in ataxia-ocular apraxia 2. Nat Genet. 2004;36(3):225-7. doi:10.1038/ng1303. PMID: 14770181.
51. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #607250 SPINOCEREBELLAR ATAXIA, AUTOSOMAL RECESSIVE, WITH AXONAL NEUROPATHY 1; SCAN1. Johns Hopkins University; última edição em 15/04/2019. https://omim.org/entry/607250. Acesso em 29 de outubro de 2026.
52. Beaudin M, Matilla-Dueñas A, Soong BW, Pedroso JL, Barsottini OG, Mitoma H, et al. The classification of autosomal recessive cerebellar ataxias: a consensus statement from the Society for Research on the Cerebellum and Ataxias Task Force. Cerebellum. 2019;18(6):1098-125. doi:10.1007/s12311-019-01052-2. PMID: 31267374.
53. Firth HV, Hurst JA. Ataxic child. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 74–77.
54. Yoon G, Caldecott KW. Nonsyndromic cerebellar ataxias associated with disorders of DNA single-strand break repair. Handb Clin Neurol. 2018;155:105-15. doi:10.1016/B978-0-444-64189-2.00007-X. PMID: 29891053.
55. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. PMCID: PMC5765404. Ferramenta: https://variantvalidator.org (consultada 2026-10-28).
56. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. Bethesda (MD): NCBI. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ (E-utilities consultadas 2026-10-28; VCV 4431, 4426, 430092, 994780, 187766, 4846, 4847, 190219, 854429, 187768, 988277, 206414, 2289, 2290, 2291).
57. GeneGuidance. APTX: curadoria de gene e de condições clínicas [base de dados interna; exportação de 26-09-2026].
58. Firth HV, Hurst JA. DNA repair disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 398.
59. Quinzii CM, Kattah AG, Naini A, Akman HO, Mootha VK, DiMauro S, et al. Coenzyme Q deficiency and cerebellar ataxia associated with an aprataxin mutation. Neurology. 2005;64(3):539-41. doi:10.1212/01.WNL.0000150588.75281.58. PMID: 15699391.
60. Le Ber I, Dubourg O, Benoist JF, Jardel C, Mochel F, Koenig M, et al. Muscle coenzyme Q10 deficiencies in ataxia with oculomotor apraxia 1. Neurology. 2007;68(4):295-7. doi:10.1212/01.wnl.0000252366.10731.43. PMID: 17242337.
61. Ataxia UK. Management of the ataxias: towards best clinical practice. 3rd ed. London: Ataxia UK; July 2016. Disponível em: https://www.ern-rnd.eu/wp-content/uploads/2023/07/Final-guideline-AtaxiaUK_english.pdf
62. Becherel OJ, Fogel BL, Zeitlin SI, Samaratunga H, Greaney J, Homer H, et al. Disruption of spermatogenesis and infertility in ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2). Cerebellum. 2019;18(3):448-56. doi:10.1007/s12311-019-01012-w. PMID: 30778901.
63. Kalasova I, Hailstone R, Bublitz J, Bogantes J, Hofmann W, Leal A, et al. Pathological mutations in PNKP trigger defects in DNA single-strand break repair but not DNA double-strand break repair. Nucleic Acids Res. 2020;48(12):6672-84. doi:10.1093/nar/gkaa489. PMID: 32504494. PMCID: PMC7337934.
64. Paucar M, Malmgren H, Taylor M, Reynolds JJ, Svenningsson P, Press R, et al. Expanding the ataxia with oculomotor apraxia type 4 phenotype. Neurol Genet. 2016;2(1):e49. doi:10.1212/NXG.0000000000000049. PMID: 27066586. PMCID: PMC4817910.
65. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 35, section 35.5: Inborn errors of phosphoinositide phosphorylation (Table 35.1).
66. Fiorini AC, Scorza CA, Scorza FA, Finsterer J. Ataxia with oculomotor apraxia type 2 due to the new compound heterozygous variants c.5825T>C (inherited) and c.6106+1G>T (de novo) in SETX. Clinics (Sao Paulo). 2026;81:101146. doi:10.1016/j.clinsp.2026.101146. PMID: 42715900. PMCID: PMC13573666.
67. Rudenskaya GE, Marakhonov AV, Shchagina OA, Lozier ER, Dadali EL, Akimova IA, et al. Ataxia with oculomotor apraxia type 4 with PNKP common "Portuguese" and novel mutations in two Belarusian families. J Pediatr Genet. 2019;8(2):58-62. doi:10.1055/s-0039-1684008. PMID: 31061747. PMCID: PMC6499616.
68. Tzoulis C, Sztromwasser P, Johansson S, Gjerde IO, Knappskog P, Bindoff LA. PNKP mutations identified by whole-exome sequencing in a Norwegian patient with sporadic ataxia and edema. Cerebellum. 2017;16(1):272-5. doi:10.1007/s12311-016-0784-y. PMID: 27165045. PMCID: PMC5243888.
69. Renaud M, Moreira MC, Ben Monga B, Rodriguez D, Debs R, Charles P, et al. Clinical, biomarker, and molecular delineations and genotype-phenotype correlations of ataxia with oculomotor apraxia type 1. JAMA Neurol. 2018;75(4):495-502. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4373. PMID: 29356829. PMCID: PMC5933354.
70. Duquette A, Roddier K, McNabb-Baltar J, Gosselin I, St-Denis A, Dicaire MJ, et al. Mutations in senataxin responsible for Quebec cluster of ataxia with neuropathy. Ann Neurol. 2005;57(3):408-14. doi:10.1002/ana.20408. PMID: 15732101.
71. Salih MAM, Takashima H, Boerkoel CF. Spinocerebellar Ataxia with Axonal Neuropathy Type 1. 2007 Oct 22 [updated 2022 Jun 30]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1105/
72. Garrelfs MR, Takada S, Kamsteeg EJ, Pegge S, Mancini G, Engelen M, et al. The phenotypic spectrum of PNKP-associated disease and the absence of immunodeficiency and cancer predisposition in a Dutch cohort. Pediatr Neurol. 2020;113:26-32. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2020.07.014. PMID: 32980744.
73. Schiess N, Zee DS, Siddiqui KA, Szolics M, El-Hattab AW. Novel PNKP mutation in siblings with ataxia-oculomotor apraxia type 4. J Neurogenet. 2017;31(1-2):23-5. doi:10.1080/01677063.2017.1322079. PMID: 28552035.
74. Caputi C, Tolve M, Galosi S, Inghilleri M, Carducci C, Angeloni A, et al. PNKP deficiency mimicking a benign hereditary chorea: the misleading presentation of a neurodegenerative disorder. Parkinsonism Relat Disord. 2019;64:342-5. doi:10.1016/j.parkreldis.2019.03.012. PMID: 30956058.
75. Freitas E, Costa O, Rocha S. A new phenotype of ataxia with oculomotor apraxia type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601. doi:10.7759/cureus.13601. PMID: 33654647. PMCID: PMC7914377.
76. Gatti M, Magri S, Nanetti L, Sarto E, Di Bella D, Salsano E, et al. From congenital microcephaly to adult onset cerebellar ataxia: distinct and overlapping phenotypes in patients with PNKP gene mutations. Am J Med Genet A. 2019;179(11):2277-83. doi:10.1002/ajmg.a.61339. PMID: 31436889.
77. Ragona F, Messina G, Magri S, Doniselli FM, Freri E, Canafoglia L, et al. Compound heterozygous PNKP variants causing developmental and epileptic encephalopathy with severe microcephaly: natural history of two new cases and literature review. NeuroSci. 2025;6(4):110. doi:10.3390/neurosci6040110. PMID: 41283299. PMCID: PMC12641809.
78. Takada S, Okano T, Tanita K, Tsukada K, Watanabe M, Hijikata A, et al. B-cell immunodeficiency associated with polynucleotide kinase 3'-phosphatase (PNKP) deficiency. J Allergy Clin Immunol Glob. 2025;4(3):100514. doi:10.1016/j.jacig.2025.100514. PMID: 40687947. PMCID: PMC12271857.
79. Bayram N, Yaman Y, Elli M, Ozdilli K, Nepesov S, Dogan MS, et al. HLA-matched related donor hematopoietic stem cell transplantation in a patient with polynucleotide kinase 3-phosphatase mutation developed acute myeloid leukemia. Pediatr Transplant. 2022;26(4):e14255. doi:10.1111/petr.14255. PMID: 35187769.
80. O'Connor E, Vandrovcova J, Bugiardini E, Chelban V, Manole A, Davagnanam I, et al. Mutations in XRCC1 cause cerebellar ataxia and peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(11):1230-2. doi:10.1136/jnnp-2017-317581. PMID: 29472272. PMCID: PMC6227798.
81. Posa A, Kornhuber M. A very rare SETX gene variant (c.2750T>C) in a 72-year-old man with amyotrophic lateral sclerosis and an unremarkable family history. Should genetic testing be routinely performed in all patients? Eur J Case Rep Intern Med. 2025;12(10):005706. doi:10.12890/2025_005706. PMID: 41064708.
82. European Reference Network for Rare Neurological Diseases (ERN-RND). Diagnostic flowchart – Ataxias (adults). Revision February 2024; consent September 2024. Disponível em: https://www.ern-rnd.eu/wp-content/uploads/2024/09/Final-Flowchart-adult-ataxias_en-New.pdf
83. Mariani LL, Rivaud-Péchoux S, Charles P, Ewenczyk C, Meneret A, Monga BB, et al. Comparing ataxias with oculomotor apraxia: a multimodal study of AOA1, AOA2 and AT focusing on video-oculography and alpha-fetoprotein. Sci Rep. 2017;7(1):15284. doi:10.1038/s41598-017-15127-9. PMID: 29127364. PMCID: PMC5681651.
84. Steuart L, Millar S. General anaesthesia for laparoscopic cholecystectomy in a patient with ataxia with oculomotor apraxia type 2. Anaesth Rep. 2026;14(1):e70061. doi:10.1002/anr3.70061. PMID: 42459760.
85. Veenhuis S, van Os N, Weemaes C, Kamsteeg EJ, Willemsen M. Ataxia-Telangiectasia. 1999 Mar 19 [updated 2023 Oct 5; revised 2026 Sep 22]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26468/
86. Renaud M, Tranchant C, Koenig M, Anheim M. Autosomal recessive cerebellar ataxias with elevated alpha-fetoprotein: uncommon diseases, common biomarker. Mov Disord. 2020;35(12):2139-49. doi:10.1002/mds.28307. PMID: 33044027.
87. van de Warrenburg BP, van Gaalen J, Boesch S, Burgunder JM, Dürr A, Giunti P, et al. EFNS/ENS consensus on the diagnosis and management of chronic ataxias in adulthood. Eur J Neurol. 2014;21(4):552-62. doi:10.1111/ene.12341. PMID: 24418350.
88. Firth HV, Hurst JA. DNA repair disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 399.
89. MDSGene. Global Genetic Ataxia Resource. Disponível em: https://www.mdsgene.org/ataxia.html
90. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #604391 ATAXIA-TELANGIECTASIA-LIKE DISORDER 1; ATLD1. Johns Hopkins University; última edição em 16/12/2019. https://omim.org/entry/604391. Acesso em 29 de outubro de 2026.
91. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #615919 ATAXIA-TELANGIECTASIA-LIKE DISORDER 2; ATLD2. Johns Hopkins University; última edição em 10/09/2024. https://omim.org/entry/615919. Acesso em 29 de outubro de 2026.
92. Firth HV, Hurst JA. DNA repair disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 400.
93. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *607198 TYROSYL-DNA PHOSPHODIESTERASE 1; TDP1. Johns Hopkins University; última edição em 15/04/2019. https://omim.org/entry/607198. Acesso em 29 de outubro de 2026.
94. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1 (section 1.5, Tables 1.29 and 1.30). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1
95. Firth HV, Hurst JA. Cerebellar anomalies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 93.
96. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %257550 OCULAR MOTOR APRAXIA. Johns Hopkins University; última edição em 14/10/2016. https://omim.org/entry/257550. Acesso em 29 de outubro de 2026.
97. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Gaucher disease. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 678–687 (p. 682).
98. Firth HV, Hurst JA. Ataxic adult. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 70–73.
99. Firth HV, Hurst JA. Epilepsy in infants and children. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 410–415 (tabela p. 412).
100. Zesiewicz TA, Wilmot G, Kuo SH, Perlman S, Greenstein PE, Ying SH, et al. Comprehensive systematic review summary: treatment of cerebellar motor dysfunction and ataxia: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018;90(10):464-71. doi:10.1212/WNL.0000000000005055. PMID: 29440566. PMCID: PMC5863491. Documento retirado pela AAN (título na PubMed marcado «RETIRED»).
101. Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia. Rehabilitative trial with cerebello-spinal tDCS in neurodegenerative ataxia. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03120013. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03120013
102. Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia. Cerebello-spinal tDCS as rehabilitative intervention in neurodegenerative ataxia. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04153110. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04153110
103. Assistance Publique – Hôpitaux de Paris. Evolution of albumin on AOA1 patients supplemented with coenzyme Q10. ClinicalTrials.gov identifier: NCT02333305. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02333305
104. Ribeiro EM, coord. Deficiência de CoQ10. In: Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 127–129.
105. Romano S, Coarelli G, Marcotulli C, Leonardi L, Piccolo F, Spadaro M, et al. Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015;14(10):985-91. doi:10.1016/S1474-4422(15)00201-X. PMID: 26321318.
106. Sun Pharmaceutical Industries. Riluzole tablets, USP [prescribing information]. ANDA091417. DailyMed set id 4c851be4-f0d0-4b24-baf9-427ddfc6f7b0; version 10 (2020-05-16). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=4c851be4-f0d0-4b24-baf9-427ddfc6f7b0
107. European Medicines Agency. Rilutek (riluzole): EPAR – product information (SmPC). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rilutek-epar-product-information_en.pdf
108. INFARMED. Riluzol Aurovitas 50 mg comprimidos revestidos por película: Resumo das Características do Medicamento (aprovado em 09-02-2023). Infomed med_id 45918. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=45918&tipo_doc=rcm
109. Patrin Pharma. Amantadine hydrochloride oral solution, USP [prescribing information]. ANDA214178. DailyMed set id 0fcf5182-a666-4f38-879f-47f19de30dd5; version 3 (2024-05-20). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0fcf5182-a666-4f38-879f-47f19de30dd5
110. INFARMED. Lioresal 10 mg e 25 mg comprimidos (baclofeno): Resumo das Características do Medicamento. Infomed med_id 5074. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=5074&tipo_doc=rcm
111. Northstar Rx LLC. Baclofen tablets, USP [prescribing information]. ANDA078401. DailyMed set id 0aac77fa-30c2-46c8-a04d-e6b8333ddd81; version 17 (2025-11-05). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0aac77fa-30c2-46c8-a04d-e6b8333ddd81
112. INFARMED. Neurontin 100/300/400 mg cápsulas (gabapentina): Resumo das Características do Medicamento. Infomed med_id 6057. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=6057&tipo_doc=rcm
113. Viatris Specialty LLC. Neurontin (gabapentin) [prescribing information]. NDA020235/NDA020882/NDA021129. DailyMed set id 97935fd9-1d4a-43b6-a5d9-de994591187b; version 48 (2026-05-12). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=97935fd9-1d4a-43b6-a5d9-de994591187b
114. Organon LLC. Zocor (simvastatin) tablets [prescribing information]. NDA019766. DailyMed set id 8f55d5de-5a4f-4a39-8c84-c53976dd6af9; version 11 (2025-03-28). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8f55d5de-5a4f-4a39-8c84-c53976dd6af9
115. AbbVie Inc. Depakote (divalproex sodium) delayed-release tablets [prescribing information]. NDA018723. DailyMed set id 08a65cf4-7749-4ceb-6895-8f4805e2b01f; version 1621 (2026-03-31). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=08a65cf4-7749-4ceb-6895-8f4805e2b01f
116. INFARMED. Depakine 200 mg/ml solução oral (valproato): Resumo das Características do Medicamento. Infomed med_id 2413. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=2413&tipo_doc=rcm
117. INFARMED. Castilium 10 mg comprimidos (clobazam): Resumo das Características do Medicamento (aprovado em 10-01-2024). Infomed med_id 1494. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=1494&tipo_doc=rcm
118. Ascend Laboratories. Clobazam oral suspension [prescribing information]. ANDA213039. DailyMed set id 07e0ae51-cc71-427f-83cb-311b7fcc5993; version 12 (2026-07-09). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=07e0ae51-cc71-427f-83cb-311b7fcc5993
119. European Medicines Agency. Keppra (levetiracetam): EPAR – product information (SmPC). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keppra-epar-product-information_en.pdf
120. UCB Inc. Keppra (levetiracetam) tablets and oral solution [prescribing information]. NDA021035/NDA021505. DailyMed set id 3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21; version 36 (2026-01-28). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21
121. European Reference Network for Rare Neurological Diseases (ERN-RND). Endorsement of the EAN/EFAS/INUS NEUROGED guidelines for ataxias and hereditary spastic paraplegias. Published 28 July 2026. Disponível em: https://www.ern-rnd.eu/wp-content/uploads/2026/09/Final-Neuroged-Guidelines-ataxias-and-HSP.pdf
122. Panicker JN, Fanciulli A, Skoric MK, Kaplan T, Aleksovska K, Adamec I, et al. European Academy of Neurology (EAN)/European Federation of Autonomic Societies (EFAS)/International Neuro-Urology Society (INUS) guidelines for practising neurologists on the assessment and treatment of neurogenic urinary and sexual symptoms (NEUROGED guidelines). Eur J Neurol. 2025;32(4):e70119. doi:10.1111/ene.70119. PMID: 40208234. PMCID: PMC11984325.
123. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos: medicamentos registados no Brasil (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv) [Internet]. Brasília: ANVISA [consultado 2026-10-29]. Disponível em: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
124. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Clinical manifestations and biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis type 4 and other inherited neurological disorders of RNA processing. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04394871. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04394871
125. Benussi A, Dell'Era V, Cantoni V, Bonetta E, Grasso R, Manenti R, et al. Cerebello-spinal tDCS in ataxia: a randomized, double-blind, sham-controlled, crossover trial. Neurology. 2018;91(12):e1090-e1101. doi:10.1212/WNL.0000000000006210. PMID: 30135258.
126. Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia. Transcranial alternating current stimulation (tACS) in patients with ataxia. ClinicalTrials.gov identifier: NCT05621200. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05621200
127. Chakraborty A, Sreenivasmurthy SG, Miller W, Huai W, Biswas T, Mandal SM, et al. Fructose-2,6-bisphosphate restores DNA repair activity of PNKP and ameliorates neurodegenerative symptoms in Huntington's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(39):e2406308121. doi:10.1073/pnas.2406308121. PMID: 39298485.
128. Coutinho P, Ruano L, Loureiro JL, Cruz VT, Barros J, Tuna A, et al. Hereditary ataxia and spastic paraplegia in Portugal: a population-based prevalence study. JAMA Neurol. 2013;70(6):746-55. doi:10.1001/jamaneurol.2013.1707. PMID: 23609960.
129. Silva MC, Coutinho P, Pinheiro CD, Neves JM, Serrano P. Hereditary ataxias and spastic paraplegias: methodological aspects of a prevalence study in Portugal. J Clin Epidemiol. 1997;50(12):1377-84. doi:10.1016/S0895-4356(97)00202-3. PMID: 9449941.
130. National Ataxia Foundation. Página institucional (missão, adesão, grupos de apoio e programas). https://www.ataxia.org/. Acesso em 29 de outubro de 2026.