Associação VACTERL

Coocorrência não aleatória de anomalias vertebrais, anorretais, cardíacas, traqueoesofágicas, renais e dos membros, de etiologia heterogénea e diagnóstico de exclusão; inclui o subgrupo VACTERL com hidrocefalia (VACTERL-H) e as fenocópias monogénicas que importa excluir, com a anemia de Fanconi à cabeça.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Antecedentes e artigos fundadores

A combinação de polidactilia, ânus imperfurado e anomalias vertebrais foi descrita por Say e Gerald em 1968, numa carta à Lancet que perguntava se se tratava de uma nova síndrome [41]. Killoran e colaboradores mostraram em 2000 que este quadro, então chamado síndrome PIV e também descrito por Filippi e por Kaufman em 1972, partilhava com a associação VATER a polidactilia central ou pós-axial, os dedos curtos, as unhas hipoplásicas, as anomalias renais e o ânus imperfurado, e passaram a vê-lo como o seu antecedente histórico [1]. Quan e Smith reuniram em 1972, nas Birth Defects Original Article Series, e em 1973, no Journal of Pediatrics, sete doentes com defeitos vertebrais, atresia anal, fístula traqueoesofágica (FTE) com atresia esofágica (AE) e displasia radial e renal, e cunharam o acrónimo VATER como recurso mnemónico para uma coocorrência que não parecia aleatória [1, 42, 43]. O doente original descrito por Smith era um lactente com anomalias vertebrais, atresia anal, AE com FTE, aplasia radial esquerda e hipoplasia do polegar direito, que aos 2 anos tinha inteligência normal; a figura que o acompanha, com a legenda «VATERR association as initially set forth», mostra as frequências com que cada defeito surgia quando a averiguação partia de outro (secção 10.4) [44].

Logo a seguir, Nora e Nora (1973 e 1975) e Temtamy e Miller (1974) propuseram alargar o espetro às anomalias cardíacas e a outras anomalias dos membros; Temtamy e Miller compilaram 34 casos e falaram de uma «síndrome VATER» [2, 43, 45]. Também se propôs um «V» de anomalias vasculares, nomeadamente a artéria umbilical única [10]. O acrónimo evoluiu para VACTERL: acrescentou-se um segundo «R» (renal), depois um «C» (cardíaco), e o «L» (limb, membro) substituiu o «R» de radial [2]. Análises estatísticas posteriores sugeriram que a evidência para incluir os componentes cardíaco e renal é menor do que para os restantes [10].

1.2. Estudos populacionais que delimitaram a entidade

Khoury e colaboradores, num registo americano de vigilância de defeitos congénitos publicado em 1983, encontraram 400 casos com dois ou mais componentes, quando só se esperavam 29 se os defeitos ocorressem ao acaso, e 76 com três ou mais, quando se esperava menos de um. Desses 76, sete tinham causa reconhecida (cinco cromossómicas e duas monogénicas) e 19 um fenótipo ou síndrome reconhecido de causa desconhecida; nos 50 restantes, considerados VACTERL, a comunicação interventricular (CIV) foi a cardiopatia mais frequente (30%), a agenesia renal a anomalia renal mais frequente (30%), e os defeitos de redução (34%) e a polidactilia (20%) os defeitos de membros mais frequentes. Os autores concluíram que a VACTERL é um espetro de combinações que pode traduzir várias doenças reconhecidas e não uma entidade anatómica ou etiológica única [1]. O estudo internacional de Botto e colaboradores (17 registos do International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems, ICBDMS, cerca de 10 milhões de nascimentos entre 1983 e 1991) identificou 286 recém-nascidos com pelo menos três de cinco componentes VATER, contra 219 esperados (p<0,001); 214 (74,8%) tinham defeitos adicionais, e só as anomalias pré-axiais dos membros se associavam aos restantes componentes [46]. Källén e colaboradores, com 5 260 recém-nascidos com malformações múltiplas de quatro registos, descreveram um grupo de AE, atresia anal, redução pré-axial do membro superior e malformações costovertebrais, subdividido num tipo «superior», associado a cardiopatias, e num tipo «inferior», associado a anomalias renais [47].

1.3. Conceito de associação e reclassificações

Uma associação é um padrão de pelo menos duas anomalias morfológicas que ocorrem juntas mais do que o esperado pelo acaso, sem relação causal identificada; distingue-se da sequência (anomalias secundárias em cascata a partir de uma malformação, disrupção, displasia ou deformação, como na sequência de Robin, em que a falha de crescimento mandibular entre a 8.ª e a 11.ª semanas leva à fenda palatina em U e à obstrução respiratória alta), da displasia (alteração da organização celular ou tecidular) e da disrupção (rutura não progressiva de uma estrutura com potencial de desenvolvimento normal, como a interrupção vascular de um membro) [48]. O Smith define a associação como a tendência não aleatória de algumas malformações a ocorrerem juntas mais vezes do que o acaso faria esperar, sem serem componentes de uma síndrome, e afirma que a VACTERL «não é, em si mesma, um diagnóstico» [2]. O tratado brasileiro acrescenta que a alteração do desenvolvimento ocorre provavelmente no início da embriogénese, afeta vários órgãos e não tem etiologia definida [49]. Alguns autores preferem descrevê-la como defeito de campo de desenvolvimento politópico primário, com origem na blastogénese [10]. O tratado brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar usa «sequência de VACTERL» numa legenda e num quadro, designação que não corresponde ao conceito e não se adota [49]. Em 2020, Adam e colaboradores reagruparam a VACTERL com o complexo membro-parede corporal (LBWC), a associação MURCS (aplasia mülleriana, aplasia renal e displasia dos sómitos cervicotorácicos), o espetro óculo-aurículo-vertebral (OAVS), o complexo OEIS (onfalocelo, extrofia da cloaca, ânus imperfurado e defeitos espinais) e a pentalogia de Cantrell sob a designação de constelações recorrentes de malformações embrionárias (RCEM, recurrent constellations of embryonic malformations), com patogénese partilhada [50]. A sobreposição da VACTERL com a microssomia hemifacial já tinha sido descrita por Bergmann e colaboradores (2003) como complexo de displasia mesodérmica axial (AMDC), e a sobreposição com a CHARGE, a MURCS e o complexo OEIS levou à hipótese de um espetro de displasia mesodérmica axial; o capítulo do GeneReviews que reunia estes dados foi retirado em 2020 [13].

1.4. VACTERL com hidrocefalia e descoberta molecular

Sujansky e Leonard descreveram em 1983 três irmãos com VACTERL e hidrocefalia, o que sugeriu herança recessiva; Briard e colaboradores (1984) relataram outra família, e Evans e colaboradores (1989) reuniram oito doentes com hidrocefalia e pelo menos duas outras anomalias VACTERL, um deles filho de pais consanguíneos, e propuseram formas autossómicas recessivas e ligadas ao sexo, com prognóstico muito pior do que a forma clássica [3, 51]. Porteous e colaboradores (1992) verificaram que dois lactentes não aparentados com VACTERL-H tinham anemia de Fanconi (AF) e propuseram o estudo de quebras cromossómicas em todos os casos de VACTERL e VACTERL-H [3]. Holden e colaboradores (2006) identificaram numa família de três gerações uma variante de FANCB com salto do exão 7, o que demonstrou que a AF do grupo de complementação B, ligada ao X, causa VACTERL-H [52]; McCauley e colaboradores (2011) acrescentaram quatro famílias e propuseram critérios clínicos [20]. Em 2010, Wessels e colaboradores descreveram uma expansão de polialaninas de ZIC3 num recém-nascido com heterotaxia e VACTERL [53], e em 2011 Chung e colaboradores mostraram, numa família de quatro gerações com deleção de Xq26.3, que o mesmo defeito de ZIC3 pode dar heterotaxia ou VACTERL-H [54]. A sequenciação de exoma e de genoma, desde 2014, tem identificado sobretudo fenocópias monogénicas e genes candidatos de evidência limitada, sem um gene principal para a forma clássica [55–57]. Desde 2024 está descrita uma episinatura de metilação do ADN comum às RCEM, a primeira assinatura biológica partilhada pela maioria dos doentes com VACTERL [58].

1.5. Nomenclatura OMIM e correções

A numeração OMIM foi aplicada de forma inconsistente nas fontes secundárias. Na entrada %192350 está a associação VATER/VACTERL, de base molecular desconhecida; em %276950, a VACTERL-H, que inclui a «associação VATER com hidrocefalia» e a «associação VATER com macrocefalia e ventriculomegalia» (esta última por causa do doente com variante de PTEN, numa secção de associações pendentes de confirmação («Associations Pending Confirmation»)); em #314390, a VACTERL ligada ao X com ou sem hidrocefalia (VACTERLX), causada por variantes ou deleções de ZIC3 [1, 3, 6]. O número 300515 corresponde ao gene FANCB e não a um fenótipo; a AF do grupo B, que pode apresentar-se como VACTERL-H ligada ao X, é o fenótipo #300514 [6, 7]. O capítulo retirado do GeneReviews sobre AE e FTE designa a VACTERL-H como «OMIM 300515», o que corresponde ao gene e não ao fenótipo [12]. No Orphanet, o ORPHA:3412 tem mapeamento exato para o OMIM 276950 e é marcado como mais largo do que o conceito OMIM 314390, e o GeneGuidance associa o fenótipo #300514 (AF do grupo B) ao mesmo ORPHA:3412, o que é coerente com a interpretação de que a VACTERL-H ligada ao X corresponde sobretudo à AF por FANCB [4, 8]. Na CID-10, a VACTERL é um termo de inclusão do código Q87.2, sem código próprio, enquanto a CID-11 lhe atribui o código específico LD2F.11 [5]. O GeneGuidance associa ao ORPHA:887 a braquidactilia tipo D, mapeamento sem fundamento que não se usa [59]. A entrada OMIM correspondente à variante de HOXD13 descrita numa doente com VACTERL (secção 2.8) e a correspondente à variante de PTEN (secção 2.6) estão hoje assinaladas no ClinVar como reclassificadas, porque a contribuição destas variantes para o fenótipo VACTERL não foi confirmada [37].

1.6. Âmbito e definições usadas

O artigo trata a associação VACTERL clássica (pelo menos três componentes sem diagnóstico alternativo) e, como subgrupo, a VACTERL-H. A expressão «VACTERL-like» designa os doentes com dois componentes, critério usado em várias coortes de investigação [55, 60]. As causas monogénicas e cromossómicas que reproduzem o fenótipo são tratadas como fenocópias que obrigam a reclassificar o diagnóstico: AF, síndrome de hamartomas PTEN (com evidência de um só doente para o fenótipo VACTERL), síndrome CHARGE, deleção 22q11.2 e heterotaxia por ZIC3.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Heterogeneidade etiológica e modelo atual

A VACTERL é clínica e etiologicamente heterogénea e, na maioria dos casos, não tem causa identificada; ocorre em geral de forma esporádica numa família sem antecedentes [2, 61]. A revisão de Solomon de 2018 descreve-a como possivelmente um «grupo de condições» com mecanismos diferentes que convergem num fenótipo semelhante [61]. O modelo aceite é multifatorial: uma minoria de doentes tem uma fenocópia monogénica ou cromossómica que, uma vez identificada, retira o doente da categoria de associação; outra parte terá contributos genéticos de baixo efeito, variantes do número de cópias (CNV) herdadas ou fatores maternos; e uma fração pode resultar de disrupção embrionária precoce sem componente genético germinal [10, 55, 62]. No trio-exoma alemão de Ćomić e colaboradores (2025), nenhuma variante herdada se mostrou causal e os testes de carga génica caso-controlo não atingiram significado, o que reforça a hipótese de que a forma clássica raramente é mendeliana [55].

2.2. Mecanismos embrionários

A sincronia dos componentes situa o defeito na blastogénese, quando se formam a notocorda, os sómitos, o intestino primitivo, o mesonefro e os botões dos membros [2, 10]. As janelas temporais dos componentes coincidem: a FTE resulta da divisão incompleta da porção cranial do intestino anterior em partes respiratória e esofágica entre os dias 23 e 28 após a conceção [63]; o botão do membro superior forma-se nos dias 26–27 após a fecundação e o membro completa-se por volta do dia 55, e os fatores ambientais que atuam nesse intervalo causam defeitos de gravidade variável, enquanto as síndromes genéticas tendem a dar defeitos bilaterais com menos diferença entre os lados [64]; a maioria das MAR resulta do desenvolvimento anormal do septo urorretal, com separação incompleta da cloaca em porções urogenital e anorretal [65]. A via Sonic hedgehog (SHH) foi implicada por modelos animais: ratinhos com defeitos de sinalização Shh e dos fatores de transcrição Gli desenvolvem um espetro de anomalias semelhante ao da VACTERL, e Kim e colaboradores propuseram-nos como modelo [1, 10]. Em humanos, porém, a perda de função de SHH causa holoprosencefalia, pelo que a VACTERL isolada não tem variantes de SHH; FOXF1, ligado à via SHH, dá um fenótipo semelhante à VACTERL, e HOXD13 é um alvo a jusante; as vias Hox e do ácido retinoico também são invocadas [10]. Hilger e colaboradores mostraram expressão de Zic3 nos membros e nas estruturas pré-vertebrais e de Foxf1 no esófago, traqueia, vértebras, ânus e tubérculo genital de embriões de ratinho entre E9.5 e E14.5 [66]. Uma revisão de 2026 propõe hipoxia transitória seguida de reoxigenação, com produção de espécies reativas de oxigénio (ROS), como mecanismo comum às RCEM, apoiando-se em modelos animais de hipoxia, cocaína e défice de dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD) e em 38 de 44 relatos (86%) de malformações múltiplas compatíveis com o espetro RCEM após testes hormonais de gravidez (HPT, como o Primodos®), em que a VACTERL foi a constelação mais frequente; os autores apresentam-no como hipótese e não como prova causal [62].

2.3. Anemia de Fanconi como causa de fenótipo VACTERL e VACTERL-H

A AF é a fenocópia monogénica com maior impacto clínico, pela falência medular e pelo risco de neoplasias que a acompanham. Num estudo europeu, 5% (13/245) dos doentes com AF tinham fenótipo VACTERL; todos tinham anomalias do raio radial e 12 dos 13 tinham pelo menos outro sinal de AF (manchas café com leite, atraso de crescimento, microcefalia ou dismorfia), com sobrerrepresentação dos grupos FANCD1, FANCE e FANCF [2, 67]. O GeneReviews regista o fenótipo VACTERL-H em 12% dos indivíduos com AF e o fenótipo PHENOS (pigmentação, cabeça pequena, olhos pequenos, alterações do sistema nervoso central, otológicas e baixa estatura) em 9% [14]. As diretrizes clínicas da Fanconi Anemia Research Fund (FARF, 5.ª edição, capítulo de diagnóstico revisto em 2026) definem a VACTERL-H como a presença de pelo menos três de oito componentes (vertebral, anal, cardíaco, FTE, atresia esofágica ou duodenal, renal, membro superior e hidrocefalia) e estimam que 5–30% dos doentes com AF cumprem este critério, sendo a combinação renal e de membros a mais sugestiva de AF [11]. Na coorte nacional portuguesa de AF (laboratório de citogenética da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 93 casos diagnosticados entre 1993 e 2025), a VACTERL-H esteve presente em 6 de 93 doentes (7%), com anomalia do membro superior em 28%, cardiopatia em 14%, anomalia renal em 12%, atresia esofágica ou duodenal em 9%, atresia anal em 7%, defeito vertebral em 2%, FTE em 1% e nenhuma hidrocefalia; 45 dos 50 doentes com confirmação molecular tinham variantes de FANCA, e os autores atribuem a baixa proporção de VACTERL-H ao predomínio deste genótipo [68]. O Smith afirma que, na AF, o fenótipo VACTERL se associa mais ao grupo BRCA2 [9]. O mecanismo comum é o defeito do complexo nuclear central da AF, uma ubiquitina-ligase que monoubiquitina FANCD2 e FANCI: sem ele, as ligações cruzadas entre as cadeias do ADN persistem, as forquilhas de replicação colapsam e surgem quebras e figuras radiais, e o mesmo defeito explica a falência medular, as malformações embrionárias e a predisposição oncológica [8]. A revisão de Alter e Rosenberg de 2 245 casos publicados (1927–2012) encontrou 108 doentes com pelo menos três características VATER, dos quais só 29 tinham sido reconhecidos como tal pelos autores; nestes doentes, a combinação de anomalia renal e de membros (radial ou polegar) estava presente em 93%, contra menos de 30% na VATER sem AF, e os genótipos distribuíam-se por FANCA (19%), FANCB (21%), FANCD1/BRCA2 (14%) e FANCD2 (12%), com sobrevida mediana mais curta e neoplasias mais precoces [29]. Fiesco-Roa e colaboradores, em 1 101 casos com gene conhecido, associaram as variantes nulas bialélicas ou hemizigóticas a mais anomalias, malformações renais, microcefalia, baixa estatura e VACTERL-H do que os genótipos hipomórficos, e sublinharam que a ausência de VACTERL-H não exclui a AF [69].

FANCB (Xp22.2; gene OMIM *300515; transcrito MANE NM_001018113.3) explica cerca de 2% da AF e é também essencial à espermatogénese, pelo que se associa a infertilidade masculina [8, 14]; cerca de 70% das variantes detetam-se por sequenciação e cerca de 30% por análise de deleções e duplicações [8, 70]. Cerca de 80% dos rapazes com variantes truncantes ou nulas de FANCB têm VACTERL-H, a taxa mais alta de anomalias congénitas da AF, e mais cerca de 5% têm PHENOS; as variantes truncantes são mais graves do que as missense, e o fenótipo hematológico é sobretudo falência medular precoce [14]. A FARF descreve um fenótipo mais ligeiro com variantes missense ou com mosaicismo somático [11]. As portadoras têm inativação do X muito enviesada no sangue e não são detetáveis pelo teste de quebras com DEB ou mitomicina C (MMC) [8, 20, 52]. Na família de Holden, a variante de FANCB era uma substituição G>A na posição +5 do dador de splicing do intrão 7 (notação histórica IVS7DS+5G-A no OMIM), hoje normalizada como NM_001018113.3:c.1496+5G>A, que provoca o salto do exão 7 e um codão de terminação prematuro, classificada como patogénica no ClinVar (VCV000010870, sem critérios de asserção); as portadoras da família tinham inativação do X 100% enviesada [37, 52, 70]. McCauley descreveu, entre outras, as variantes 2150T-G (L717X) e 1857delAG, em notação histórica sem transcrito indicado [7]. Nas quatro famílias de McCauley, todas as variantes eram truncantes; dos 12 doentes, os sinais major foram ventriculomegalia, ausência bilateral de polegares e rádios, defeitos vertebrais, agenesia renal e atraso de crescimento, e os menos frequentes malformações cerebrais, hipofisárias, auriculares e oculares, atresias digestivas, FTE, defeitos de segmentação pulmonar e genitais pequenos; três de seis sobreviveram ao período perinatal, e um rapaz viveu até aos 2 anos e 10 meses, desenvolveu anemia aplástica e morreu de insuficiência renal [20].

Outros genes de AF produzem fenótipos VACTERL. Alter e colaboradores encontraram três ou mais anomalias VATER em 5 de 27 doentes com AF do grupo D1 por variantes bialélicas de BRCA2, um deles com VACTERL-H, e o fenótipo VATER está descrito nos grupos A, C, E, F e G [1, 9]. Variantes truncantes de FANCL em duas famílias produziram um fenótipo VACTERL grave com morte pós-natal precoce [71]; dos 16 casos de AF por FANCI publicados até 2016, 7 (44%) tinham pelo menos três características VACTERL [72]. RAD51 causa uma forma autossómica dominante de novo (grupo FANCR): Altintas e colaboradores descreveram uma rapariga de 10 anos com anomalias VACTERL, atresia duodenal e PHENOS, variante de novo provavelmente patogénica e estudo de quebras inconclusivo, num artigo que descreve uma associação forte de RAD51 com VACTERL [14, 73].

2.4. ZIC3 e a VACTERL ligada ao X

ZIC3 (Xq26.3; gene OMIM 300265; transcrito MANE NM_003413.4) codifica um fator de transcrição com dedos de zinco C2H2 necessário à especificação do eixo esquerdo-direito e da linha média axial, na linha primitiva e no nó [30, 70]. As suas variantes causam heterotaxia visceral ligada ao X (HTX1, OMIM 306955), cardiopatia congénita não sindrómica e VACTERLX (#314390); explicam cerca de 1% da heterotaxia esporádica, e o conjunto dos genes conhecidos explica menos de 20% dos defeitos de lateralidade [6, 30]. O fenótipo VACTERL ligado ao X por ZIC3 inclui anomalias vertebrais, atresia anal, cardiopatia, FTE, anomalias renais (como atresia uretral com hidronefrose) e dos membros (hexadactilia, hipoplasia do úmero, aplasia radial e polegar de implantação proximal), por vezes com hidrocefalia [30]. Wessels e colaboradores identificaram, num recém-nascido com atresia anal, atresia laríngea e esofágica com FTE, dextroposição cardíaca com veia cava superior esquerda persistente e rim multiquístico unilateral, que morreu uma hora após o nascimento, uma inserção in frame de 6 nucleótidos no repetido GCC do exão 1, que aumenta a polialanina N-terminal de 10 para 12 resíduos; a inserção estava ausente na mãe e em 336 cromossomas de controlo [6, 53]. Na nomenclatura atual, corresponde a NM_003413.4:c.165_166insGCCGCC p.(Ala54_Ala55dup), classificada como patogénica no ClinVar (VCV000029955, submissão do OMIM sem critérios de asserção) [37, 70]. As heterozigotas não são fiavelmente não afetadas: no relato original de Gebbia (1997) algumas tinham situs inversus, e o espetro inclui mulheres afetadas, provavelmente por inativação do X variável, o que justifica ecocardiograma e imagiologia abdominal nas heterozigotas [30]. Na família italiana de quatro gerações de Chung e colaboradores, uma deleção de cerca de 1,3–1,4 Mb em Xq26.3 que incluía ZIC3 produziu heterotaxia clássica num feto, ânus imperfurado num tio-avô materno e num irmão, e VACTERL-H sem heterotaxia noutro irmão, com seis portadoras assintomáticas [6, 54]. Os distúrbios de lateralidade por ZIC3 podem incluir atresias do esófago, duodeno e ânus e malformações cardíacas, das vias biliares e renais, e as atresias digestivas são possivelmente um componente subvalorizado [74]. O Oxford Desk Reference descreve a sequência de lateralidade ligada ao X por ZIC3, em que o distúrbio da lateralidade se pode combinar com agenesia sagrada ou defeitos do tubo neural, e recomenda a análise de ZIC3 quando a árvore genealógica sugere herança ligada ao X [75, 76]; o Smith refere que as variantes de ZIC3 se associam frequentemente a anomalias do intestino posterior [77]. As citobandas indicadas nesses livros (Xq28 no Oxford, Xq26.2 no Smith) não coincidem com a localização atual em Xq26.3 [30]. A prevalência ao nascimento da heterotaxia de todas as causas foi de 1,18 por 10 000 nados-vivos no registo do Texas (1999–2006), com mortalidade de 30,9% no primeiro ano, valor que não mede a frequência da doença por ZIC3 [30]. A abordagem clínica da heterotaxia inclui a avaliação da anatomia e da função esplénica, a pesquisa de corpos de Howell-Jolly, a prevenção de infeções, a ecocardiografia e o estudo contrastado digestivo alto para anomalias de rotação [30].

2.5. FOXF1 e a região 16q24.1

FOXF1 (16q24.1; OMIM 601089; transcrito MANE NM_001451.3) causa, por haploinsuficiência, a ACDMPV (OMIM 265380; ORPHA:210122), habitualmente letal no período neonatal; cerca de 90% dos casos resultam de deleção ou variante pontual de FOXF1 ou do seu enhancer a montante, pelo que uma sequência codificante normal não exclui a doença [31, 70]. Cerca de 80% dos doentes têm malformações extrapulmonares: digestivas (má rotação, atresias), cardiovasculares (coração esquerdo hipoplásico) e geniturinárias; as variantes pontuais associam-se sobretudo a má rotação e as microdeleções a coração esquerdo hipoplásico e atresias digestivas, pela haploinsuficiência adicional de FOXC2 e FOXL1 [31, 32]. Cerca de 60% das variantes pontuais situam-se no domínio de ligação ao ADN; as deleções do enhancer de longo alcance suprimem a expressão por efeito de posição, e o alelo missense S52F atua por inibição da sinalização STAT3 e não por simples perda de proteína, pelo que o microarray cromossómico é necessário a par da sequenciação [31]. A ACD, como entidade clínico-histológica, tem prevalência ao nascimento de 1,2 por 100 000 no Canadá segundo o Orphanet, valor provavelmente subestimado porque o diagnóstico é muitas vezes post mortem [31]. Em 165 doentes publicados entre 2018 e 2025, a sobrevida média sem transplante pulmonar foi de cerca de 7 meses [31]. Stankiewicz e colaboradores descreveram seis microdeleções sobrepostas do agrupamento FOX em 16q24.1q24.2, quatro variantes heterozigóticas de FOXF1 (frameshift, nonsense e no-stop) e deleções a montante com efeito de posição, geradas por mecanismos de replicação mediados por microhomologia Alu [32]. Hilger e colaboradores encontraram a variante NM_001451.3:c.658G>T p.(Gly220Cys) de novo num rapaz com malformação anorretal (MAR), agenesia renal esquerda e hipospádias glandular; no ClinVar está classificada como provavelmente patogénica por um único submissor (2015) [37, 66].

2.6. PTEN: evidência de um único doente

Reardon e colaboradores descreveram em 2001 uma variante heterozigótica de novo de PTEN, H61D (p.(His61Asp); OMIM 601728.0030), numa criança com macrocefalia, ventriculomegalia, FTE e anomalias radiais bilaterais das mãos; os autores reconheceram que o doente não era um exemplo clássico do fenótipo [3, 36]. A variante normaliza-se como NM_000314.8:c.181C>G p.(His61Asp) e está classificada no ClinVar como provavelmente patogénica por painel de peritos do ClinGen (avaliação de 18 de março de 2026), classificação que se refere à síndrome de hamartomas PTEN; a entrada do OMIM «VATER association with macrocephaly and ventriculomegaly» aparece no mesmo registo como reclassificada, porque a contribuição da variante para o fenótipo VACTERL não foi confirmada [37, 70]. O OMIM coloca esta observação na secção de associações pendentes de confirmação («Associations Pending Confirmation»), e o painel VACTERL do PanelApp classifica PTEN como vermelho (evidência insuficiente) [3, 78]. Na prática, a macrocefalia num doente com componentes VACTERL é uma pista para a síndrome de hamartomas PTEN e não uma demonstração de que PTEN causa VACTERL.

2.7. TRAP1 e a reclassificação das variantes originais

TRAP1 (16p13.3; OMIM 606219; transcrito MANE NM_016292.3) codifica uma chaperona mitocondrial da família HSP90 [70, 79]. Saisawat e colaboradores descreveram em 2014 variantes recessivas em cinco famílias, duas com anomalias congénitas do rim e do trato urinário (CAKUT) isoladas e três com VACTERL, após rastreio de 675 doentes com CAKUT e 300 com VACTERL clássica [80]. A família centro-europeia A4252 era homozigótica para p.(Arg469His) por isodissomia materna parcial; a família neerlandesa A4884 era heterozigótica composta para c.757A>G p.(Ile253Val) e c.1573C>T p.(Leu525Phe); a família EA1717 tinha c.1330T>A p.(Tyr444Asn) e c.1663G>A p.(Val555Ile) [80]. A variante p.(Arg469His) tinha frequência alélica de 0,9% em americanos de ascendência europeia e foi proposta como variante fundadora europeia [80]. Na consulta de outubro de 2026, as variantes NM_016292.3:c.1406G>A p.(Arg469His) e c.757A>G p.(Ile253Val) estavam classificadas no ClinVar como benignas ou provavelmente benignas por vários submissores, sem conflitos [37]. Kolvenbach e colaboradores (2021) referem que os estudos anteriores de ressequenciação em larga escala só confirmaram TRAP1 e ZIC3 entre os genes propostos; no seu próprio exoma de 21 indivíduos e famílias com VATER/VACTERL e fenótipo renal, encontraram variantes bialélicas ou hemizigóticas potencialmente patogénicas em 6 (29%), nos genes B9D1, FREM1, ZNF157, SP8, ACOT9 e TTLL11 [56]. Trap1 expressa-se no epitélio renal do rim murino em desenvolvimento e nos túbulos proximais e ramos ascendentes espessos do rato adulto [79]. O PanelApp classifica TRAP1 como verde (autossómica recessiva) e o GenCC regista uma única submissão «forte»; o OMIM e o ClinGen não registam relação gene-doença [78, 79]. TRAP1 deve ser tratado como gene candidato, e as variantes originais não se apresentam como causais.

2.8. Outros genes e subgrupos

Outros genes que surgem em listas de pesquisa (LPP, SHH, PCSK5, ESR2) não têm, no GeneGuidance, qualquer relação curada com a VACTERL: LPP não tem doença germinativa, SHH causa holoprosencefalia 3, PCSK5 não tem curadoria clínica e ESR2 associa-se a disgenesia ovárica [98–101]. No caso de FGF10, a AE e a hipoplasia pulmonar só estavam presentes no probando, e os autores postulam um segundo evento [89].

A hipótese mitocondrial começou com Damian e colaboradores (1996): uma lactente com VACTERL, falecida com 1 mês por insuficiência renal, tinha 100% de ADN mitocondrial com a variante m.3243A>G no tecido renal multiquístico e 32% no tecido normal, e a mãe e a irmã desenvolveram depois uma citopatia mitocondrial clássica [1]. Stone e Biesecker (1997) não detetaram a variante em 62 doentes com VACTERL, embora só tenham estudado linfócitos, e sugeriram que a doente de Damian podia ter tido displasia óculo-aurículo-vertebral [1]. Na coorte de Ćomić, uma criança com agenesia do cóccix, MAR com fístula perineal e AE com FTE tinha m.3243A>G com heteroplasmia de 13% (3% na mãe), sem sinais mitocondriais, com causalidade incerta [55]. Os sinais de doença mitocondrial podem surgir muito depois do período neonatal [10].

2.9. Anomalias cromossómicas e CNV

As anomalias cromossómicas estão presentes em cerca de 6–10% das crianças com AE/FTE, incluindo a trissomia 21 (cerca de 0,5–1,0%), a trissomia 18, a trissomia 13 e a trissomia X [12]. As deleções 13q34-qter e 22q11 associam-se a AE/FTE com achados VACTERL, e a deleção distal de 13q inclui a VACTERL entre as suas anomalias ocasionais; a VACTERL dentro de um padrão mais amplo, como a trissomia 18 ou a del(13q), tem prognóstico desfavorável [2, 12, 102]. As microdeleções 16q24.1 e 2q31.1 também podem dar um fenótipo VATER/VACTERL [65]. Na revisão de Felix e colaboradores (2007), citada pelo GeneReviews, as CNV recorrentes na AE/FTE incluíam duplicações de 3p25-pter e 5q34-qter e deleções de 2q37.2-qter, 4q35-qter, 5p15-pter, 6q13-q15, 14q32.3-qter e 17q22-q23, e Brosens e colaboradores (2014) encontraram CNV raras com genes, algumas de novo, tanto na AE/FTE isolada como na não isolada [12]; a deleção intersticial de 17q é rara [63]. O microarray de alta densidade (mais de 1 milhão de polimorfismos de nucleótido único, SNP) em mais de 100 doentes bem fenotipados encontrou aberrações de novo provavelmente patogénicas em 3–5% [43]. Zhang e colaboradores encontraram, em 115 doentes VATER/VACTERL e VACTERL-like, 20 CNV raras ausentes em 1 307 controlos, mas só duas causais (2%; uma 17q12 de novo e uma 22q11.21), e 15 eram herdadas de um progenitor saudável [60]. Brosens e colaboradores não encontraram CNV de novo superiores a 30 kb em 68 doentes de Roterdão e descreveram CNV raras recorrentes herdadas, interpretadas como possíveis modificadores [103]. Uma deleção de novo de cerca de 7,7 Mb em 7p15.3-p21.2, que incluía TWIST1, explicou um caso com sinostose coronal e défice intelectual no trio-exoma de Ćomić [55].

2.10. Normalização das variantes citadas

A tabela usa os transcritos MANE Select confirmados no VariantValidator [70]. O artigo de Saisawat usava a versão NM_016292.2 do transcrito de TRAP1, e o de Hilger a NM_003413.3 de ZIC3 e a NM_001451.2 de FOXF1; a numeração c. das variantes mantém-se nas versões MANE [66, 70, 80]. No trato de polialanina de ZIC3, o ClinVar regista outras variações com âncoras de numeração diferentes (por exemplo c.135CGC[12] p.(Ala55_Phe56insAlaAlaAla), de significado incerto, e c.135CGC[8] p.(Ala55del), com classificações conflituosas), pelo que a equivalência entre notações de repetido só se estabelece no VariantValidator e não manualmente [37, 70]. A variante de HOXD13 não deve ser confundida com c.183_203del p.(Ala65_Ala71del), patogénica e sem relação com o caso VACTERL [37]. As variantes de SALL1, SALL4 e MID1 de van de Putte, as de HAAO e KYNU de Shi, a de PACS2 de Massey, a de MED14 de Liu, as de WBP11 de Ma e a de FGF10 de Escalante-Reyes não têm transcrito indicado ou verificado nos textos extraídos e não foram normalizadas, e as deleções de FOXF1 de Stankiewicz não têm coordenadas por doente nas fontes consultadas [32, 57, 82, 88, 89, 93, 95]. A ZIC3 p.(Gly17Cys), encontrada por Hilger em quatro doentes (incluindo irmãos, herdada de uma mãe não afetada num dos casos), não deve ser usada como exemplo de variante causal [37, 66].

2.11. Fatores maternos, ambientais e gemelaridade

A diabetes materna pré-gestacional é o fator materno com melhor fundamentação. No estudo de Bell e colaboradores (mais de 400 000 gestações, 1 677 de mães diabéticas), o risco de malformação major não cromossómica foi de 7% (risco relativo, RR, 4), passou de 1 em 33 com hemoglobina glicada (HbA1c) periconcecional de 6,1% para 1 em 9 com HbA1c de 10%, e aumentou cerca de 30% por cada 1% acima de 6,3%, sem diferença entre diabetes tipo 1 e 2 e sem aumento na diabetes gestacional; o RR de VATER/VACTERL estava aumentado, embora a maioria dos casos ocorra, em números absolutos, em filhos de mães não diabéticas [104]. Castori e colaboradores descreveram uma mulher obesa e diabética com uma gestação com sirenomelia, um aborto e uma interrupção com VACTERL confirmada no exame post mortem, e propuseram que as duas entidades são extremos do mesmo espetro [105]. Foram também referidos tratamentos de infertilidade, exposição a estrogénios e progestagénios, estatinas e chumbo, associações que exigem interpretação cautelosa [10], e ainda excesso de peso ou obesidade pré-gestacional e tabagismo materno [55].

Na coorte prospetiva de Tark e colaboradores (2026), com 1 555 936 nados-vivos de quatro estados americanos entre 2004 e 2018, a prevalência de VACTERL foi de 1,2 por 10 000 (IC 95% 1,0–1,4) na conceção natural e de 2,3 por 10 000 (1,7–3,2) após fertilização in vitro (FIV), com odds ratio ajustado (aOR) de 1,86 (1,16–2,98), sem variação com a injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), a transferência de embrião fresco ou descongelado ou a infertilidade masculina; os autores sublinham que o risco absoluto é baixo [16]. O resultado concorda com dados de 28 registos EUROCAT (aOR 1,9; 0,9–4,0) e dos Países Baixos (aOR 4,4; 2,1–8,8) [16]. Em sentido diferente, no registo da European Paediatric Surgeons' Association (EUPSA) de 374 doentes com AE, a VACTERL foi de 25,0% após reprodução medicamente assistida (RMA) e de 18,5% após conceção natural (p=0,398) [106]. Os teratogénios do raio radial incluem a talidomida, a carbamazepina, o álcool, a vitamina A e a embriopatia diabética, e o carbimazol e o metimazol aumentam o risco de AE/FTE [107, 108]. Na diabetes materna, o risco limita-se às mulheres diabéticas no momento da conceção, vale para a diabetes tipo 1 e tipo 2, e o mecanismo proposto envolve alterações simultâneas do metabolismo do inositol, das prostaglandinas e das espécies reativas de oxigénio; a hipoglicemia é teratogénica em modelos animais, mas não está estabelecida como teratogénio humano [104].

A VACTERL está entre os defeitos precoces em excesso nos gémeos monozigóticos, com concordância em só 5–20% dos pares [109]. Na revisão de gémeos com RCEM, a discordância fenotípica foi de 80% e 18,5% das gestações resultaram de RMA [50]. Na coorte americana de Tark, 6,3% das crianças com VACTERL eram de gestação gemelar, contra 3,2% nas crianças sem defeitos [110]. Estes dados sustentam a hipótese de disrupção embrionária pós-zigótica em parte dos casos [62].

2.12. Episinatura de metilação

Haghshenas e colaboradores estudaram a metilação do ADN em sangue periférico de 53 indivíduos com RCEM (VACTERL e/ou OAVS) e encontraram uma episinatura comum em 40, com a qual desenvolveram um classificador binário sensível e específico [58]. Uma validação canadiana independente, publicada em pré-publicação sem revisão por pares em julho de 2026, encontrou sinal robusto em 18 de 21 doentes com VACTERL (85,7%) e intermédio nos outros três, com resultados variáveis noutras RCEM, e os autores interpretam a deteção variável como sinal de heterogeneidade etiológica [111]. Um relato de 2026 descreveu episinatura RCEM moderadamente positiva num lactente com fenótipo Moebius-plus [112]. A episinatura não identifica uma causa, mas sugere um mecanismo epigenético ou de exposição comum às RCEM.

2.13. Penetrância, expressividade e sexo

As formas monogénicas têm expressividade variável: na família ZIC3 de Chung, a mesma deleção deu heterotaxia, ânus imperfurado isolado e VACTERL-H [54]; na família RPL18, os portadores tinham desde um único defeito até defeitos múltiplos [96]. Alguns estudos sugerem excesso de doentes do sexo masculino, explicado por hipóteses como ligação ao X, expressão influenciada pelo sexo ou imprinting [10]: houve 57,0% de rapazes na coorte oncológica de Tark e 64,0% na coorte de FIV, mas 55% de raparigas na coorte de 60 doentes do National Institutes of Health (NIH), sem diferença significativa [16, 110, 113]. Na série EUROCAT de 397 casos, 65% eram do sexo masculino; a MAR major foi mais frequente nos rapazes (65% contra 56%, p=0,06) e a cardiopatia major nas raparigas (65% contra 54%, p=0,03) [17]. Nas portadoras de FANCB, a inativação do X enviesada explica a ausência de fenótipo [20, 52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência dos componentes e viés de averiguação

A frequência de cada componente depende da forma como os doentes foram averiguados: os registos de defeitos congénitos incluem fetos e recém-nascidos graves, sem estudo de AF nem microarray, e tendem a sobrestimar; as consultas de genética veem sobretudo sobreviventes menos graves e tendem a subestimar [10]. A maioria das crianças tem três ou quatro componentes [65].

Fontes: [2, 10, 16, 17, 55, 113]. A coorte alemã foi recrutada com o apoio de associações de doentes de MAR e de malformações traqueoesofágicas, o que explica a MAR em 97% dos casos [55]. Na coorte americana de base populacional, a combinação mais frequente foi cardíaca-renal-anal (20,5%), enquanto noutros continentes predominam as combinações vertebral-anal, anal-renal ou vertebral-esofágica-anal [16]. Na coorte oncológica de oito estados americanos, a FTE estava presente em só 25% dos casos, diferença atribuída aos critérios e à averiguação dos registos [110]. Na coorte NIH, nenhum par de componentes se associou de forma significativa quando considerado isoladamente; a análise de classes latentes sugeriu cinco subgrupos (38%, 26%, 20%, 12% e 4%), com separação entre malformações do tubo digestivo superior e inferior, e só o agrupamento vertebral-cardíaco-renal teve suporte de 90% no agrupamento hierárquico, achados que os autores consideram a replicar [113]. O tratado brasileiro apresenta, num quadro de seis linhas, frequências sem denominador nem fonte primária que coincidem com os intervalos de Solomon 2011: anomalias vertebrais 60–80%, atresia anal 55–90%, malformações cardíacas 40–80%, FTE com ou sem AE 50–80%, anomalias renais 50–80% e anomalias dos membros 40–50% [49].

O estudo EUROCAT de van de Putte e colaboradores (2020b) analisou 501 casos codificados como VACTERL em 29 registos de base populacional de 16 países europeus, incluindo Portugal, nascidos entre 1980 e 2015, depois de excluir 21 casos de VACTERL-H e 13 com síndromes explicativas (anemia de Fanconi, regressão caudal, Goldenhar, sirenomelia, deleção 22q11) [17]. Dos 501, 397 (79%) cumpriam critérios: 213 (54%) VACTERL estrita (pelo menos três componentes major, sem anomalias major adicionais), 82 (20%) «VACTERL-like» (menos de três componentes major, mas pelo menos três contando os minor, ou só MAR com AE/FTE) e 102 (26%) «VACTERL-plus» (com anomalia major fora do espetro, sobretudo digestiva, como atresia duodenal ou má rotação) [17]. Noventa por cento tinham MAR e/ou AE/FTE (só MAR 28%, só AE/FTE 28%, ambas 34%); 69% tinham pelo menos três componentes major (tríade 49%, tétrade 15%, pêntade 4%, espetro completo num único caso), e a análise fatorial exploratória não identificou agrupamentos naturais de três ou mais componentes [17]. As anomalias genitourinárias estiveram presentes em 16%, as respiratórias em 11% e as dos membros inferiores em 13%, e a medula presa em 9 doentes, todos com MAR [17]. Só 16 dos 29 registos faziam testes genéticos para excluir alternativas, e os autores propõem que o subgrupo «plus» seja prioritário para teste genético e que a VACTERL estrita seja o grupo de eleição para estudos etiológicos; não apoiam acrescentar «GU» ao acrónimo [17].

O diagrama da Figura 1C do capítulo do Smith, baseado na série inicial de Quan e Smith (1973) e sem denominadores, mostra a frequência do defeito de destino quando o doente é averiguado por outro defeito: a partir da FTE, defeitos vertebrais em 23%, ânus imperfurado em 10% e displasia radial em 7%; a partir do ânus imperfurado, defeitos vertebrais em 36%, FTE em 7% e displasia radial em 5%; a partir da displasia radial, defeitos vertebrais em 27%, FTE em 3% e ânus imperfurado em 3% [44].

3.2. Componente vertebral

As anomalias vertebrais estão presentes em 60–95% dos doentes, consoante a série [19, 114]. Incluem hemivértebras, vértebras em borboleta ou em cunha, fusões, vértebras supranumerárias ou ausentes, e são acompanhadas de anomalias costais; podem existir costelas anómalas sem defeito vertebral, e a escoliose pode ser o primeiro sinal [10, 49]. Predominam na coluna torácica alta e média e na lombar [65]. A displasia sagrada isolada num doente com MAR é um componente de inclusão controversa [10]. O disrafismo espinal oculto com medula presa é frequente, sobretudo com MAR ou anomalias urogenitais, e pode acompanhar-se de lipoma do filum ou do cone, quistos ependimários, mielomeningocelo e siringo-hidromielia [2, 19]. Numa série de MAR estudada por ressonância magnética (RM) lombossagrada, houve anomalias em 30% das formas baixas e 50% das altas [65]; a diretriz eUROGEN estima medula presa ou outras anomalias medulares em 10–60% dos doentes com MAR [115]. Na série de 112 doentes com AE de Kansas City, 24,1% tinham anomalias vertebrais, e na coorte de Amsterdão de AE rastreada, 32% [116, 117]. Na série EUROCAT, só as anomalias das vértebras não sagradas contaram como componente major, e as sagradas como minor [17]. A escoliose congénita por malformação vertebral exige classificação, avaliação do risco de progressão e ponderação das opções cirúrgicas na criança pequena.

3.3. Componente anorretal e genital

A MAR vai do ânus imperfurado com ou sem fístula à cloaca persistente; as estenoses podem parecer normais à inspeção e apresentar-se tarde com obstrução [10, 19]. Uma massa abdominal num recém-nascido do sexo feminino pode ser hidrocolpos [19]. Em 105 doentes da coorte NIH (89 com critérios estritos), as anomalias genitais ocorreram em 21%, eram mais graves (embora não mais frequentes) no sexo feminino e surgiam também sem malformações renais, vertebrais inferiores ou do tubo digestivo inferior [118]. As anomalias anais ocorrem em cerca de 4 por 10 000 nascimentos; só um terço é isolado e dois terços acompanham-se de outras anomalias; entre as isoladas, 75% são atresias (10% altas, acima do músculo elevador do ânus, e 90% baixas), com predomínio masculino (razão de 6,7 nas altas e 2,3 nas baixas), seguidas da fístula anal congénita (15%), do ânus ectópico (3%) e da cloaca persistente (1%); a atresia ou estenose anal é traço de 135 síndromes na base de dados dismorfológica de Londres [65]. Em séries de MAR, as anomalias associadas são geniturinárias em 49% e cardiovasculares em 27% [65]. Na coorte sueca de 93 crianças operadas de AE (Lund, 2012–2023), as malformações genitais ocorreram em 12,9% e as urinárias em 19,4%, mas, nas 31 com VACTERL, em 29% (9/31) e em 51,6% (16/31), com mais ITU, bexiga neurogénica e cateterismo intermitente, e metade dos afetados precisou de cirurgia urogenital adicional [119]. Na diretriz eUROGEN, uma revisão sistemática estimou disfunção sexual em 50% das mulheres e disfunção erétil em 12% dos homens com MAR, e a taxa global de nascimentos ronda os 20%, excluindo a cloaca [115]. A coorte populacional finlandesa de MAR (2004–2017) registou uma prevalência total de 8,00 por 10 000 nascimentos e uma associação da VACTERL com a mortalidade neonatal e infantil [120].

3.4. Componente cardíaco

As cardiopatias ocorrem em 40–80% [10]. Na coorte NIH com ecocardiograma, 31 de 46 doentes (67%) tinham cardiopatia congénita, sendo a CIV a mais comum (18/31, 58%); a gravidade da cardiopatia não se associou à presença de MAR (p=0,18) nem de FTE (p=0,72) [121]. O tratado brasileiro lista a CIV, o PCA, a CIA e o arco aórtico à direita [49]. O PCA e o foramen oval patente (FOP) isolados não contam como componente [10, 110]. Na coorte de Amsterdão de 281 doentes com MAR, 241 fizeram ecocardiograma e 80 (33,2%) tinham cardiopatia, sobretudo CIA (36), CIV (29) e veia cava superior esquerda persistente (17); a VACTERL e os síndromes genéticos associaram-se de forma independente à cardiopatia, e a proporção diagnosticada manteve-se estável (30,2%, 34,5% e 34,0%) enquanto o rastreio aumentou de 74,1% para 95,9% [122]. Numa coorte egípcia de 314 MAR (2013–2022), 92 (29,3%; IC 95% 24,3–34,7%) tinham cardiopatia, significativa em 48, sobretudo CIA (28,3%), CIV (26,1%) e tetralogia de Fallot (10,9%); a cardiopatia foi mais frequente na MAR complexa (52,9% contra 23,1%), e a presença de pelo menos dois componentes VACTERL associou-se a cardiopatia (odds ratio, OR, 4,8; IC 95% 2,9–8,1) [123]; numa série iraniana de 57 MAR, as anomalias associadas foram cardiovasculares em 52,6%, geniturinárias em 36,8% e vertebrais em 24,6% [124]. Podem ocorrer arritmias supraventriculares e ventriculares, e a doença de condução, típica da síndrome de Holt-Oram, também está descrita na VACTERL [10, 19].

3.5. Componente traqueoesofágico e respiratório

A AE com ou sem FTE ocorre em 50–80% e manifesta-se por polidrâmnio, ausência de bolha gástrica e impossibilidade de progredir a sonda nasogástrica [10]. Cerca de 80% das AE têm FTE associada [63]. As configurações descritas por Clark (1999) e reproduzidas pelo GeneReviews são a AE com FTE distal (84%), a AE isolada sem FTE (8%), a FTE em H sem AE (4%), a AE com FTE proximal e distal (3%) e a AE com FTE proximal (1%) [12]. A FTE ocorre em cerca de 1 por 3 000 nados-vivos, com ligeiro predomínio masculino; em mais de 85% associa-se a AE, cerca de 50% dos doentes têm outra malformação major, e só cerca de 45% das FTE são anomalias isoladas [63]. Entre os probandos com AE/FTE, 40% têm a forma isolada e 60% a não isolada, cerca de 10% com diagnóstico sindrómico específico e cerca de 10% com associação VACTERL [12]. Na apresentação neonatal surgem secreções orais abundantes, tosse, engasgamento, cianose, vómitos e dificuldade respiratória [12]. Numa série japonesa de 37 AE (2000–2025), 11 (29,7%) tinham VACTERL, e a AE de hiato longo foi mais frequente com VACTERL (54,5% contra 19,2%), com reconstrução esofágica mais tardia (idade média de 208,5 contra 47,2 dias) [125]. Numa coorte espanhola de 105 recém-nascidos com AE (Valência, 2005–2024), 44,8% tinham anomalias associadas, sobretudo cardíacas, e o diagnóstico pré-natal foi feito em 10,5% [126]. A FTE em H, sem atresia, tem sonda e bolha gástrica normais e apresenta-se com engasgamento e dificuldade respiratória às refeições [19]. Mesmo sem FTE verdadeira, pode haver alterações da deglutição e da respiração [10]. Fazem parte do espetro a estenose laríngea, as anomalias brônquicas e a traqueomalácia [2]; Hattori e colaboradores descreveram um rapaz de 11 meses com sibilância recorrente e atelectasia do lobo superior direito por brônquio ectópico, sem FTE, cujo diagnóstico assentou em anomalias vertebrais e costais, ânus imperfurado com fístula perineal, hidronefrose unilateral, CIA e apêndice pré-auricular [1]. Na série de AE de Kansas City, 32,1% tinham anomalias cardíacas, 17,0% urinárias e 16,1% esqueléticas [116]. Cerca de 50% das crianças com AE têm pelo menos outra anomalia digestiva, em geral no âmbito da VACTERL; a má rotação ocorre em 8,6–12,7% e a estenose hipertrófica do piloro em cerca de 7,5% [127]. As anomalias vasculares (artéria subclávia direita aberrante em 12% e arco aórtico à direita em 6% numa série de 76 crianças) podem causar disfagia ou dispneia por compressão [127]. A mucosa gástrica heterotópica ocorre em até 34% e o pâncreas heterotópico gástrico em 18,7% (contra 0,5% nos controlos), e a estenose hipertrófica do piloro tem diagnóstico frequentemente atrasado (mediana de 6 dias) [127]. Os sintomas respiratórios são frequentes: tosse em 8–75%, pieira em 14–40%, infeções recorrentes em 10–53%, traqueomalácia em 14–29%, bronquiectasias em até 17%, e alterações funcionais restritivas em 11–69% e obstrutivas em 38–50% [127]. As recomendações respiratórias de Koumbourlis e colaboradores (2020) identificam a traqueomalácia no local da fístula como a anomalia que predispõe às complicações respiratórias e a aspiração por reflexos protetores alterados como o mecanismo contributivo principal [128].

3.6. Componente renal e do trato urinário

As anomalias renais ocorrem em 50–80% e incluem agenesia uni ou bilateral, rim em ferradura e rins quísticos ou displásicos, que podem passar despercebidos sem imagiologia [10, 49]. Na coorte NIH com ecografia, 33 de 48 doentes (69%) tinham manifestação renal: refluxo vesicoureteral (RVU) com defeito estrutural em 27%, agenesia renal unilateral em 24%, rins displásicos ou multiquísticos em 18% e sistema coletor duplicado em 18%; 22 dos 25 doentes (88%) com anomalia renal estrutural tinham MAR [129]. A urolitíase e as infeções do trato urinário (ITU) dominam na idade adulta [18]. Numa coorte coreana de 47 crianças com VACTERL (2011–2019), 89,4% tinham anomalias renais; com seguimento médio de 3,26 anos, metade teve ITU (83,3% destas recorrentes), 23 tinham RVU, 20 tiveram lesão renal aguda (20% destas progrediram para doença renal crónica, DRC, e 2 precisaram de substituição renal), e a prevalência de DRC nos estádios 2–5 da classificação KDIGO foi de 14,9%; as anomalias renais complexas e a lesão renal aguda de estádio 3 associaram-se a risco de progressão cerca de 11 e 9 vezes maior [130]. Num centro de San Diego, 8 de 12 doentes com VACTERL e DRC 2–5 chegaram a DRC terminal, contra 4 de 12 controlos com anomalias urológicas semelhantes, com mais complicações da diálise peritoneal, menor depuração de creatinina 2 anos após o transplante (65,8 contra 87,8 mL/min/1,73 m²) e menor estatura (−2,34 contra −1,27 desvios-padrão) [131]. No conjunto das anomalias congénitas do rim e do trato urinário (CAKUT), a agenesia renal unilateral ocorre em 0,15 e a bilateral em 0,12 por 1 000 recém-nascidos (razão M:F 2,45:1), e a VATER/VACTERL figura entre as síndromes com agenesia renal, ao lado da MURCS, da BOR e da Fraser; os defeitos extrarrenais predizem pior sobrevida renal [132].

3.7. Componente dos membros

Os defeitos do raio radial vão da mão torta radial com um único osso do antebraço e polegar ausente às formas ligeiras com alteração mínima do polegar; cerca de 50% das crianças afetadas têm outras anomalias, com forte associação a doenças hematológicas e cardíacas [64]. Na classificação EUROCAT dos defeitos de redução dos membros, reproduzida pelo Oxford Desk Reference, a aplasia radial com polegar ausente é um defeito longitudinal, padrão da VACTERL, enquanto a aplasia radial com polegar intacto, típica da TAR, é intercalar [133]. O defeito clássico é pré-axial: hipoplasia ou aplasia do polegar e do rádio, polegar trifalângico, sinostose radiocubital, sindactilia e polidactilia pré-axial; é geralmente bilateral, mas pode ser assimétrico, e a massa tenar reduzida é a forma mais ligeira [2, 107, 134]. Na VACTERL o polegar está frequentemente ausente, ao contrário da síndrome trombocitopenia-ausência de rádio (TAR), e não há trombocitopenia [135]. O Smith regista defeito do membro inferior em 23% [2], enquanto o Oxford Desk Reference afirma que os membros inferiores não são afetados [107]; Castori e colaboradores, ao rever 25 doentes com VACTERL e malformações dos membros inferiores, encontraram hipoplasia ou aplasia da tíbia como achado mais comum (68%) e envolvimento do raio peroneal em 20% [1]. A polidactilia e as anomalias dos membros inferiores podem, segundo Solomon, ter sido atribuídas à VACTERL por erro em parte das séries [10]; na série EUROCAT, só as anomalias do raio radial contaram como componente, e os membros inferiores estavam afetados em 13% [17].

3.8. Outras manifestações

Os defeitos menos frequentes incluem défice de crescimento pré e pós-natal, anomalias das orelhas, fontanelas grandes, anomalias costais e defeitos dos genitais externos; o défice de crescimento pré-natal e a artéria umbilical única são traços não aleatórios [2]. A artéria umbilical única pode ser a primeira pista pré-natal [10]. O GeneReviews da síndrome de McKusick-Kaufman refere que o hidrometrocolpos pode fazer parte da VACTERL e inclui a hexadactilia entre as anomalias dos membros [136].

3.9. Desenvolvimento neurocognitivo e crescimento

A maioria das crianças tem função cerebral normal, embora o crescimento e o progresso iniciais possam ser lentos por causa das malformações e das cirurgias [2, 65]. Um défice neurocognitivo deve sugerir fortemente um diagnóstico alternativo [10], e cerca de 80% dos geneticistas inquiridos por Solomon consideram que a dismorfia facial ou um défice neurocognitivo inexplicado alteram a impressão diagnóstica [43]. Nos 11 adultos do NIH, a altura média foi de 170,2 cm nos homens e de 159 cm nas mulheres [18]. Numa coorte prospetiva francesa de 74 lactentes com AE, 13 (18%) tinham pontuação global do Ages and Stages Questionnaire (ASQ) de 185 ou menos aos 24 meses, sobretudo na comunicação e socialização; depois de ajuste para a idade gestacional e as anomalias genéticas, o internamento prolongado associou-se a pior resultado e o maior peso para a idade a melhor [137]. Na coorte espanhola de AE, o neurodesenvolvimento foi adequado em 88,5% dos seguidos mais de 12 meses [126].

3.10. VACTERL com hidrocefalia

Os defeitos do sistema nervoso central são raros na VACTERL clássica [51]. Na VACTERL-H, a hidrocefalia resulta frequentemente de estenose do aqueduto, e o prognóstico mau é a regra, embora haja sobreviventes com boa evolução [2, 19]. A doente índice de Sujansky e Leonard tinha hidrocefalia, FTE, cardiopatia, hipoplasia renal e agenesia bilateral de rádios e polegares e morreu aos 4,5 meses; os dois irmãos morreram in utero com malformações semelhantes [3]. Iafolla e colaboradores descreveram três lactentes não aparentados com estenose do aqueduto e traços VATER: um morreu de insuficiência respiratória e dois sobreviveram (30 e 19 meses) após neurocirurgia precoce, e os autores desaconselharam rotular a doença como uniformemente letal [3]. Froster e colaboradores descreveram dois irmãos com VACTERL-H e defeitos dos arcos branquiais (malformação auricular com atresia do canal auditivo externo, fenda palatina); Lomas e colaboradores, quatro homens de uma família com anomalias radiais simétricas, renais, atresia anal, pénis hipoplásico, cardiopatia e estenose do aqueduto, com diagnóstico ecográfico possível às 20 semanas [6]. Nos casos por FANCB, os sinais major são ventriculomegalia, ausência bilateral de polegares e rádios, defeitos vertebrais, agenesia renal e atraso de crescimento [20]. Num rapaz com hidrocefalia, o Oxford Desk Reference recomenda procurar polegares aduzidos congénitos e hipoplasia do polegar e do rádio, esta última sugestiva de VACTERL-H ligada ao X, cujos genes conhecidos são FANCB e ZIC3 [138, 139]. O diferencial é a hidrocefalia ligada ao X por L1CAM (Xq28: estenose do aqueduto, polegares aduzidos, paraparesia espástica, hipoplasia do corpo caloso e défice intelectual), cuja taxa de deteção molecular é de 75% nas famílias com três homens afetados e de 15% sem história familiar [138]. Nos seis rapazes com AF-B reunidos por Holden (quatro de Meetei e dois da sua família), a restrição de crescimento intrauterino e os defeitos radiais bilaterais estavam presentes em 6/6, e as anomalias cefálicas, renais e o hipogonadismo em 5/6, e a hidrocefalia tinha mecanismos diferentes (aqueduto permeável, malformação de Arnold-Chiari ou estenose do aqueduto) [52].

3.11. Fenótipo VACTERL na anemia de Fanconi

Na AF, a combinação renal e radial é a assinatura do fenótipo VATER, presente em 93%, e estes doentes têm sobrevida mediana mais curta e neoplasias mais precoces [29]. Segundo a FARF, as anomalias mais frequentes em análises retrospetivas são a baixa estatura (43%), as anomalias do raio radial (40%), as manchas café com leite (37%), as malformações renais (27%), a microcefalia (27%) e as anomalias genitais masculinas (16%); até 40% dos doentes (intervalo 10–40%) não têm qualquer anomalia física, pelo que a ausência de dismorfias não exclui a AF, a idade mediana ao diagnóstico é de 7 anos e pelo menos 10% são diagnosticados aos 16 anos ou mais [11]. Mais de 16% de 370 doentes tinham malformações sem alterações hematológicas ao diagnóstico [43]. Cerca de 7% dos doentes com AF têm anomalias digestivas (AE em cerca de 1,4% e FTE em cerca de 3,5%, atresia duodenal e MAR), em regra corrigidas antes do diagnóstico de AF [11]. Na coorte portuguesa, a idade mediana ao diagnóstico foi de 6 anos (0–35), e só 13% se apresentaram apenas com alterações morfológicas, contra 47% com alterações hematológicas e morfológicas [68]. O Smith refere esperança de vida média de 20 anos (do nascimento aos 50) e infertilidade em todos os homens [9]. A falência medular pode, portanto, surgir anos depois de um diagnóstico de VACTERL que não excluiu a AF.

3.12. História natural na idade adulta

Nos 11 adultos da coorte NIH (28 a 64 anos, média de 40 anos), cerca de 25% das malformações clinicamente significativas não tinham sido identificadas na infância (40% das vertebrais, 50% das cardíacas e 50% das renais) [18]. Seis doentes (55%; 60% dos que tinham anomalias vertebrais) referiram dorsalgia ligada às malformações vertebrais, que começou mais cedo do que na população geral; cinco (45%; quatro dos seis com FTE) tinham disfagia e/ou refluxo; três (27%; metade dos doentes com FTE) tinham sintomas de doença reativa das vias aéreas; cinco (45%) tinham ITU e/ou urolitíase, mas só um tinha função renal diminuída [18]. As sequelas anorretais incluíram obstipação grave e oclusões com hospitalização, e a maioria dos adultos não era seguida por causa da VACTERL [18]. Nos adultos com AE, a disfagia (85% contra 2% em 287 controlos, no estudo finlandês de Sistonen com 101 adultos de esófago nativo seguidos em média 36 anos) e o RGE sintomático (34% contra 8%) persistem, e os adultos subvalorizam os sintomas por estarem habituados a eles [127, 140]. Na revisão sistemática do INoEA, a prevalência agregada de esófago de Barrett foi de 5,0% (IC 95% 4,5–5,6%; 317/6 282 doentes), com idade média de deteção de 13,8 anos, contra 0,5–2% nos adultos da população geral, e foram descritos 14 cancros esofágicos em adultos com AE (4 adenocarcinomas e 10 carcinomas espinocelulares; idade mediana de 44 anos), só 3 com Barrett documentado [140]. Na coorte de Roterdão de 271 adultos com AE em vigilância endoscópica, o Barrett estava presente em 19 (7%; idade mediana de 32,3 anos), surgiu em mais 4 durante o seguimento (0,8% por ano), sem displasia nem cancro nos vigiados, e os dois carcinomas espinocelulares diagnosticados durante o estudo ocorreram em doentes que não estavam em vigilância [141]. Nos adultos com MAR, a eUROGEN admite um risco possivelmente aumentado de cancro colorretal em adultos jovens, sem risco estabelecido nem evidência que justifique rastreio específico [142]. As sequelas por componente estão resumidas na tabela seguinte.

Fonte: [10].

3.13. Risco oncológico

O estudo GOBACK, que ligou registos de defeitos congénitos, de cancro e de nascimentos de oito estados americanos (21 224 742 nascimentos entre 1990 e 2018), identificou 2 288 crianças com VACTERL, excluindo VACTERL-H, anomalias cromossómicas e síndromes conhecidos, sem teste genético sistemático [110]. Com seguimento mediano de 7,9 anos, houve 8 cancros, 5 (62,5%) embrionários e nenhum hematopoiético; a incidência foi de 421,3 por milhão de pessoas-ano (IC 95% 181,9–830,0), contra 133,4 nas crianças sem defeitos, com hazard ratio (HR) ajustado de 3,0 (1,5–6,0) para qualquer cancro e de 6,9 (2,9–16,5) para tumores embrionários [110]. O risco não diferiu de forma significativa do de crianças com três ou mais defeitos não VACTERL (HR 3,1); com uma definição alargada (n=2 843), houve 16 cancros e HR de 7,9 [110]. A ausência de cancros hematológicos torna a AF não diagnosticada pouco provável como única explicação, mas o estudo não excluiu síndromes de predisposição, tem baixa potência e não propõe protocolo de rastreio [110]. Os 8 casos observados não permitem estimar risco vitalício.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita nasce quase sempre de um componente. Qualquer recém-nascido com AE/FTE ou com MAR deve ser avaliado para os restantes componentes, porque estes doentes têm frequentemente anomalias adicionais, e a mesma abordagem aplica-se a qualquer criança com dois componentes [19, 115]. A diretriz eUROGEN para a MAR pede expressamente que se procurem as anomalias da associação VACTERL na fase diagnóstica neonatal [115]. Quando se identifica um componente, devem procurar-se os outros, e uma malformação não habitual na VACTERL justifica investigação adicional [2]. O diagnóstico em idades mais tardias não é raro, e a abordagem diagnóstica neonatal aplica-se também a essas idades [19]; nos adultos do NIH, cerca de um quarto das malformações significativas só foi identificado depois da infância [18]. Na MAR, a presença de pelo menos dois componentes VACTERL associou-se a cardiopatia numa coorte de 314 doentes (OR 4,8) [123]. Na anamnese das atresias digestivas, o Oxford Desk Reference inclui a história familiar de três gerações (com cirurgias neonatais e colostomias), a consanguinidade, a diabetes materna, os teratogénios, o polidrâmnio e a gemelaridade ou a perda precoce de um cogémeo, e no exame procura a hipoplasia do rádio ou do polegar, as anomalias dos dedos (Feingold), dos apêndices e da forma das orelhas (Goldenhar, CHARGE, Townes-Brocks), a opacidade corneana (Fryns) e os colobomas (CHARGE); o ânus e os genitais devem ser descritos e fotografados antes da cirurgia [63, 65]. Nos filhos de mães diabéticas, recomenda radiografia da coluna lombar e do sacro [63].

4.2. Sinais que sugerem um diagnóstico alternativo

A VACTERL é um diagnóstico de exclusão, e alguns achados mudam a hipótese [38, 143]. Na anemia de Fanconi, pesam as alterações da pigmentação (manchas café com leite), o atraso de crescimento, a microcefalia, a microftalmia, as anomalias bilaterais do polegar e do rádio e a consanguinidade [67, 107]. A combinação de anomalia renal e radial ocorre em 93% dos doentes com fenótipo VATER e AF [29]. A dismorfia facial, o défice neurocognitivo inexplicado, a craniossinostose (Baller-Gerold), o coloboma (CHARGE), a hidrocefalia (VACTERL-H), a macrocefalia (PTEN), a hipocalcemia (deleção 22q11.2), a heterotaxia (ZIC3), a hipoxemia refratária com hipertensão pulmonar (ACDMPV por FOXF1), a hereditariedade autossómica dominante de componentes (Townes-Brocks) e a citopenia (AF, anemia de Diamond-Blackfan, TAR) são os principais sinais de alarme [10, 43, 96]. A malformação anorretal com um polegar trifalângico e orelhas displásicas sugere Townes-Brocks, e a polidactilia pós-axial com ânus imperfurado sugere Pallister-Hall, em que a epiglote bífida, rara noutras síndromes, ajuda o diagnóstico [10, 144, 145]. Os polegares aduzidos com espasticidade num rapaz com hidrocefalia orientam para L1CAM [138]. Uma segmentação vertebral anómala de 10 ou mais vértebras contíguas define a disostose espondilocostal e afasta os defeitos segmentares da VACTERL [146]. A FARF recomenda testar a AF em todas as crianças com múltiplas anomalias, sobretudo as do acrónimo PHENOS e as da VACTERL-H, e em qualquer criança com anomalia isolada do polegar ou deficiência do rádio [11].

4.3. Situações de urgência

A AE impõe suspensão da alimentação oral, aspiração contínua da bolsa esofágica com sonda de Replogle, posição elevada e fluidos intravenosos; a ventilação não invasiva deve ser evitada, e, se for necessária ventilação, prefere-se a intubação, pelo risco de distensão gástrica através da fístula [12, 147]. A MAR deve ser diagnosticada nas primeiras 24–48 horas, com descompressão digestiva e nutrição intravenosa [19, 115]. As cardiopatias críticas, a agenesia renal bilateral e a hidrocefalia com hipertensão intracraniana são urgências próprias, e as cardiopatias graves e o ânus imperfurado estão entre as malformações que exigem cirurgia neonatal [10]. O arco aórtico à direita deve ser excluído por ecocardiograma antes da reparação da AE, porque muda a via de abordagem cirúrgica [147]. Toda a AE sem ar no abdómen deve presumir-se de hiato longo (consenso ERNICA de 2021, 100%) [148]. A MAR não exige, em regra, cirurgia emergente ao nascimento, mesmo nas formas altas, o que dá tempo para a concertação com o centro de referência, mas nas primeiras 24 horas deve excluir-se patologia potencialmente letal, sobretudo cardiopatia congénita [149, 150]. A insuficiência suprarrenal da síndrome de Pallister-Hall exige tratamento urgente [145].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para a VACTERL. A avaliação dirigida deve correr em paralelo com o rastreio neonatal de rotina, auditivo e em sangue, porque a hipoacusia, por exemplo, orienta para a síndrome de Townes-Brocks [19].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não há consenso sobre critérios estritos nem teste laboratorial que confirme a VACTERL [10, 49]. As formulações em uso estão na tabela seguinte.

O Oxford Desk Reference atribui o critério de domínios a «Hall et al. (1989)» na p. 58, mas a referência correspondente na lista da secção é o Handbook of normal physical measurements de Hall JG, Froster-Iskenius e Allanson, obra de medições antropométricas; na p. 297 atribui-o a «Hall (2001)» e lista como fonte o capítulo de Hall BD sobre a associação VATER/VACTERL em Management of Genetic Syndromes (3.ª edição, 2010, pp. 871–878), atualizado por Solomon e Hall na 4.ª edição (2021, capítulo 61) [65, 107, 151, 152]. A fonte do critério é, portanto, o capítulo de Hall BD; o seu texto não foi consultado, e a formulação reproduzida é a do Oxford Desk Reference. No inquérito a 121 geneticistas clínicos (61% dos EUA), 79% exigiam pelo menos três componentes, 7% pelo menos quatro e 15% apenas dois; os componentes vertebral, anal e FTE eram considerados definidores por pelo menos 90%, os renais por 85%, os cardíacos por 82% e os dos membros por 71% [43]. Para efeitos de contagem, o PCA e o FOP isolados não são componente cardíaco [10].

5.2. Avaliação dos componentes

O tratado brasileiro resume os exames por componente: ecocardiograma para as cardiopatias; radiografia, TC, ecografia e RM da coluna para os defeitos esqueléticos; radiografia contrastada para a FTE e para a MAR; e ecografia, TC ou RM renal para as anomalias renais [143]. Na AE, a deteção pós-natal assenta na impossibilidade de progredir a sonda nasogástrica, com a sonda enrolada na bolsa na radiografia, no desvio traqueal e na ausência de bolha gástrica (que sugere AE sem FTE ou com FTE proximal); a TC torácica tridimensional é possível e o bário raramente é necessário [12]. Quando se suspeita de ZIC3, a avaliação inclui ecocardiograma e imagem seccional do situs auricular, ecografia ou TC abdominal do situs visceral e do baço, pesquisa de corpos de Howell-Jolly no esfregaço, estudo contrastado digestivo alto para as anomalias de rotação, ecografia renal e radiografias da coluna e dos membros [30]. As diretrizes de componentes não coincidem quanto à imagiologia pré-operatória na AE: a conferência de consenso ERNICA aprovou o ecocardiograma de rotina (100% dos votos), sobretudo para excluir a aorta descendente à direita, mas não aprovou como rotina pré-operatória a ecografia abdominal e renal (40%) nem a ecografia da coluna (6,7%), e remeteu a ecografia abdominal e renal para uma lista de verificação antes da primeira alta [147]. No consenso ERNICA de 2021 sobre a AE de hiato longo, a ecografia abdominal com rins e vias urinárias por rotina na primeira semana de vida obteve 100% de concordância (20/20), o que indica que a divergência diz respeito ao momento (pré-operatório ou primeira semana) e não à necessidade do exame [148]. A abordagem de Solomon 2014 e a diretriz eUROGEN para a MAR recomendam a ecografia renal e medular no período neonatal [19, 115]. Na coorte de Amsterdão de AE, o rastreio VACTERL completo passou de parcial a 100% entre 2020 e 2024, e encontrou VACTERL em 28% dos rastreados [117].

5.3. Exclusão da anemia de Fanconi

O estudo de quebras cromossómicas em linfócitos com DEB está indicado em todos os doentes com VACTERL [19], e o Smith recomenda que seja «seriamente considerado em todos os casos» [2]. Faivre e colaboradores defenderam o teste não só na VACTERL-H, mas também na VACTERL com anomalias radiais, sobretudo com pigmentação anómala, atraso de crescimento, microcefalia ou microftalmia [67]. O diagnóstico de AF assenta no aumento de quebras e figuras radiais com DEB e MMC e/ou na identificação de variantes bialélicas num dos genes autossómicos recessivos, heterozigótica em RAD51 ou hemizigótica em FANCB [14]. Se houver suspeita de mosaicismo somático, o teste em fibroblastos cutâneos está indicado, porque a reversão hematopoiética pode tornar normal o resultado em sangue [8, 14]. As portadoras de FANCB não são detetadas pelo teste de quebras, e o teste de heterozigotas só é possível depois de identificada a variante familiar [8, 14]. O teste é eficiente e acessível, e o resultado muda o aconselhamento (recessivo ou ligado ao X) e a vigilância hematológica e oncológica [10]. O ruído de fundo das quebras nos controlos é mais variável com MMC, pelo que alguns centros usam só DEB e outros DEB e MMC; as quebras confirmam a AF mas não identificam o gene, e a fragilidade com DEB ou MMC pode surgir em alguns doentes com síndrome de Seckel ou de Nijmegen, que devem ser testados molecularmente [14].

A FARF considera o teste de quebras com DEB o padrão-ouro (a MMC tem mais falsos positivos) e propõe um algoritmo: quebras em linfócitos; se positivas, painel de genes de AF com análise de deleções e duplicações; se o painel for negativo, exoma, genoma ou investigação [11]. O teste genético é cada vez mais usado como primeira linha em recém-nascidos e crianças com anomalias congénitas múltiplas, mas a FARF recomenda os dois testes em todos os casos suspeitos, e, se as quebras não estiverem disponíveis, o diagnóstico pode ser confirmado pelo teste genético [11]. A análise deve incluir 50 metáfases por cultura (25 se mais de 30% tiverem figuras radiais), e o teste considera-se positivo quando a percentagem de células com figuras radiais na cultura com DEB é de 30% ou mais; um resultado negativo ou equívoco com suspeita clínica forte obriga ao estudo de fibroblastos cutâneos, porque 15–20% dos doentes têm algum grau de mosaicismo (fibroblastos alterados e linfócitos normais) e a reversão em células estaminais hematopoéticas está documentada em menos de 5% [11]. Um teste molecular negativo com quebras positivas pode resultar de um gene não incluído, de uma variante não detetável, de um gene desconhecido ou de mosaicismo [11]. Na coorte portuguesa, o teste com DEB (0,5 μg/mL) mostrou-se exato, sem figuras radiais complexas em nenhum controlo, e houve duas reversões somáticas anos depois do diagnóstico, o que justifica repetir o teste perante uma evolução inesperada [68]. Na prática, a adesão é baixa: cerca de dois terços dos geneticistas inquiridos nunca testavam a AF ou testavam-na em menos de 25% dos casos [43]. Nas coortes NIH, mais de 100 doentes com VACTERL testados por DEB não tinham AF (um com fenótipo mielodisplásico estava em estudo de mosaicismo em pele) [43], e Tark não encontrou cancros hematológicos entre as crianças com VACTERL [110]. A probabilidade de AF numa VACTERL sem sinais adicionais é, assim, baixa, mas a recomendação de testar todos mantém-se nas fontes consultadas. As indicações divergem no pormenor: Solomon (2012, 2014) e o GeneReviews da AF propõem o teste em todos os doentes com VACTERL, a FARF exige-o nas anomalias múltiplas do tipo VACTERL-H ou PHENOS e em qualquer deficiência isolada do rádio ou do polegar, Faivre (2005) restringia-o à VACTERL com anomalias radiais ou sinais de AF, e Bowden (2026) inclui-o no painel de base [11, 14, 19, 21, 43, 67].

5.4. Testes genómicos: ordem e rendimento

O rendimento é menor quando se aplicam critérios estritos de VACTERL e maior nas coortes com fenótipos complexos, defeitos fora do acrónimo ou défice neurocognitivo [55, 153]. Nos estudos com trio-exoma, a maioria dos diagnósticos foi de novo [55]. O algoritmo de Solomon 2012 propunha, perante uma VACTERL clássica sem evidência de condição sobreponível, dois testes para todos: microarray e teste de AF [43]. A abordagem de Solomon 2014 acrescentou a sequenciação de exoma ou genoma e os painéis, e manteve o microarray de alta densidade, com cariótipo de alta resolução quando este não estiver disponível [19]. A revisão sistemática de Bowden e Martinez (2026), sem meta-análise e com recomendações provisórias, propõe imagiologia, hemograma com esfregaço, microarray, estudo de quebras cromossómicas e exoma ou genoma em todos os doentes com pelo menos dois componentes e em casos selecionados com um componente isolado [21]. O grupo de Filadélfia recomenda substituir o microarray por exoma ou genoma com análise de CNV [22]. Na presença de traços de trissomia 18 ou de triploidia, a QF-PCR ou a FISH dão resultado rápido [107]. O painel Genomics England PanelApp «VACTERL-like phenotypes» (versão 1.35, novembro de 2025) tem 62 genes, 19 dos quais verdes: CDX2, CHD4, CHD7, EFTUD2, FANCB, FGF10, HAAO, HOXA13, KYNU, MYCN, PLVAP, PUF60, SALL1, SALL4, TBX3, TBX5, TRAP1, WBP11 e ZIC3 [78]. FOXF1, FANCA, RAD51 e RPL18 não fazem parte desse painel, e a família RPL18 mostra que um painel restrito pode falhar uma ribossomopatia [78, 96]. O GeneReviews refere um painel multigénico de VACTERL que pode incluir HAAO, KYNU e NADSYN1, e propõe o exoma ou o genoma quando o fenótipo é indistinguível de outras síndromes de malformações congénitas múltiplas [40]. O capítulo retirado de AE/FTE recomendava, na investigação etiológica, a história familiar de três gerações, o cariótipo se houver suspeita de aneuploidia, o painel multigénico com análise de deleções e duplicações, o microarray se houver traços de síndrome de genes contíguos e o exoma ou genoma, com exoma-array se o exoma não for diagnóstico [12]. Na base EUROCAT, só 16 de 29 registos faziam testes genéticos para excluir alternativas, sobretudo cariótipo e microarray [17].

5.5. Limites dos testes

O exoma não deteta expansões de repetições nem variantes intrónicas profundas [55]; a expansão de polialaninas de ZIC3 é um exemplo de variante que exige atenção às regiões de repetição [53], e as expansões de polialaninas de HOXD13 podem escapar ao exoma e ao painel e exigir dimensionamento dirigido [59]. A ACDMPV pode resultar de deleções do enhancer a montante de FOXF1, pelo que uma sequência codificante normal não exclui o diagnóstico [31]. Cerca de 30% das variantes de FANCB são deleções ou duplicações que exigem análise de CNV [8]. A heteroplasmia do ADN mitocondrial varia entre tecidos, e um resultado negativo em linfócitos não exclui a variante noutro tecido [1]. A reversão somática na AF pode normalizar o teste de quebras em sangue [14]. As CNV raras herdadas de progenitores saudáveis são, na maioria, de significado incerto ou modificadoras [60, 103]. Um exoma ou genoma não diagnóstico não exclui uma causa genética e justifica guardar ADN e reanalisar os dados [12, 43]. A sensibilidade dos painéis varia entre laboratórios [12]. Nenhuma das fontes consultadas fornece sensibilidade clínica para o conjunto da VACTERL, porque não existe um padrão de referência; os rendimentos da tabela anterior são proporções de diagnósticos e não sensibilidades.

5.6. Relatório genético, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS (c. e p.), a coordenada genómica, a zigosidade, a origem quando o estudo for em trio, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a relação gene-fenótipo [37, 70]. A experiência com TRAP1 e ZIC3 mostra que variantes publicadas como causais podem passar a benignas, e a de HOXD13 que podem passar a significado incerto: a classificação atual no ClinVar deve ser consultada antes de usar uma variante da literatura [37]. Uma VUS em genes de AF ou de CNDD não estabelece nem exclui o diagnóstico [14, 40]. Uma variante de significado incerto (VUS) não deve orientar o diagnóstico pré-natal nem o aconselhamento sem segregação familiar e, se possível, estudos funcionais, como na família RPL18, em que a variante estava presente em todos os afetados e a proteína mutante se degradava mais depressa [96]. Os achados secundários, como a variante m.3243A>G na coorte de Ćomić, devem ser comunicados com a incerteza sobre a causalidade [55].

5.7. Episinatura de metilação

A episinatura RCEM foi desenvolvida em 53 doentes (positiva em 40) e validada em pré-publicação em 18 de 21 doentes com VACTERL [58, 111]. Os autores da validação afirmam que está disponível na plataforma EpiSign V5; essa disponibilidade não foi confirmada numa fonte do laboratório [111]. Um resultado positivo apoia a classificação na categoria RCEM, mas não identifica a causa, não exclui uma fenocópia monogénica e não substitui o teste de AF nem o exoma ou genoma.

5.8. Diagnóstico pré-natal

A MAR e a AE/FTE passam frequentemente despercebidas antes do nascimento; as anomalias vertebrais, cardíacas, renais e dos membros são mais detetáveis [10]. Menos de metade das MAR é diagnosticada no período pré-natal [115]. Na AE, o sinal mais fiável é a bolsa esofágica distendida, e a acuidade aumenta quando se identifica uma área anecoica no meio do pescoço fetal; o valor preditivo do estômago ausente com polidrâmnio é provavelmente ainda menor nos fetos com anomalias múltiplas [12]; numa série de 87 fetos com estômago pequeno (n=53) ou ausente (n=34), o valor preditivo positivo da combinação de estômago ausente com polidrâmnio foi de 56% e a sensibilidade da ecografia para a AE de 42%, e só 1 em 12 fetos com polidrâmnio tem AE [12]. Cerca de um terço das atresias digestivas é detetado no período pré-natal, 40% destas antes das 24 semanas [74]. Na MAR, o cólon distal dilatado sem «sinal do alvo» anal sugere uma forma alta, a visualização do sinal do alvo pode ajudar a detetar as formas baixas, e uma massa pélvica quística compatível com hidrocolpos deve levantar a suspeita de cloaca mesmo que desapareça, com RM fetal a considerar [115]. A eUROGEN recomenda ecografia diferenciada entre as 18 e as 22 semanas quando o risco de anomalias está aumentado [115]. O rádio e o cúbito são identificáveis desde o início do segundo trimestre, mas a hipoplasia do polegar só é detetada quando há ausência de ossos [107]. A artéria umbilical única deve motivar um exame morfológico dirigido [10]. O polidrâmnio (maior bolsa vertical acima de 8 cm) ocorre em 1–2% das gravidezes, cerca de 8% destas têm anomalias fetais adicionais na ecografia e até 60% são idiopáticas; na avaliação procuram-se o estômago pequeno ou ausente (AE/FTE), a imagem em dupla bolha, a agenesia renal e a cardiopatia, e o microarray fetal e os testes dirigidos, idealmente em trio, têm papel crescente [154]. Na diabetes materna, a taxa de deteção ecográfica de anomalias fetais foi de 30% nas diabéticas contra 73% nas não diabéticas, e uma HbA1c periconcecional acima de 9% associou-se a 14,3% de anomalias major (Wong 2002) [104]. Na suspeita de TAR por defeitos do raio radial é possível o teste pré-natal por vilosidades coriónicas ou amniocentese, e na síndrome de Holt-Oram a ecografia pode identificar os defeitos esqueléticos e cardíacos graves [107]; o diagnóstico pré-natal da AF exige contacto prévio com o laboratório [64]. Perante a suspeita, recomenda-se ecografia de alta resolução, RM fetal, estudo cromossómico e molecular e consulta de genética [12]. Nas deleções 16q24.1, os achados pré-natais são inespecíficos (translucência da nuca aumentada, higroma quístico no primeiro trimestre e malformações cardíacas, renais e intestinais a partir das 20 semanas), e o diagnóstico só por ecografia não é fiável [31]. Holden recomenda ecografia fetal dirigida ao raio radial, aos ventrículos cerebrais e aos rins nas mulheres em risco de AF-B, lembrando que o diagnóstico pré-natal exige estudo de quebras e molecular, e que a inativação do X enviesada na mãe de um rapaz com VACTERL-H deve fazer suspeitar de AF-B [52]. O consenso ERNICA recomenda que a suspeita pré-natal de AE leve a aconselhamento multidisciplinar pré-natal num centro especializado (100%), e o de hiato longo a mesma referenciação (95,7%) [148, 155]. O estudo de quebras cromossómicas é possível em material fetal, como na família de Holden, em que os cromossomas do feto afetado mostraram sensibilidade aumentada ao DEB [52]. O diagnóstico pré-natal ou pré-implantação dirigido só é possível quando se conhece a variante familiar [12, 14].

5.9. Algoritmo prático

O algoritmo resulta da combinação de Solomon 2012 e 2014, Bowden 2026 e das diretrizes de componentes [19, 21, 43, 115, 147]:

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Anemia de Fanconi

A AF é o primeiro diferencial a excluir porque pode partilhar todos os componentes, tem consequências hematológicas e oncológicas tratáveis com vigilância e transplante, e muda o risco de recorrência para 25% (autossómica recessiva) ou para 50% dos filhos do sexo masculino de uma portadora (FANCB) [10, 14]. As anomalias renais e radiais em conjunto (93% no fenótipo VATER com AF), a pigmentação, a microcefalia, a microftalmia, o atraso de crescimento e a consanguinidade aumentam a probabilidade, mas a ausência destes sinais não exclui a AF, e até 40% dos doentes com AF (intervalo 10–40%) não têm anomalias físicas [11, 29, 67]. As manchas café com leite da AF surgem com o tempo, pelo que a pigmentação deve ser reavaliada no seguimento [64]. A FARF considera que o teste de quebras resolve o dilema entre VACTERL e AF nas crianças com anomalias radiais e renais [11]. No raio radial, a AF dá polegares ausentes, hipoplásicos, supranumerários ou bífidos e rádios hipoplásicos ou ausentes, com outros problemas esqueléticos (vertebrais, costais) em 20% [64]. Rossbach e colaboradores descreveram irmãos com AF inicialmente diagnosticados como VACTERL-H e depois como Baller-Gerold, o que ilustra a necessidade do teste de quebras também na Baller-Gerold [159].

6.3. Causas monogénicas com hidrocefalia, heterotaxia ou macrocefalia

A hidrocefalia num doente com componentes VACTERL obriga a estudar FANCB, os restantes genes de AF e ZIC3 [19, 138]. A heterotaxia, a asplenia ou um situs anómalo orientam para ZIC3 e para o espetro da heterotaxia e do isomerismo [6, 54]. A macrocefalia com ventriculomegalia orienta para PTEN, com a cautela de que a relação com a VACTERL assenta num único doente [3, 36].

6.4. Displasia capilar alveolar com desalinhamento das veias pulmonares

Um recém-nascido com componentes VACTERL e hipoxemia ou hipertensão pulmonar desproporcionadas à cardiopatia deve fazer estudo de FOXF1 e da região 16q24.1, porque a ACDMPV é habitualmente letal e o prognóstico muda a discussão terapêutica com a família, incluindo a do transplante pulmonar [31, 43]. Na série publicada entre 2018 e 2025, a sobrevida média sem transplante foi de cerca de 7 meses [31].

6.5. Distúrbio congénito por défice de NAD

O CNDD resulta de variantes bialélicas em HAAO, KYNU ou NADSYN1, que bloqueiam a síntese de novo de NAD a partir do triptofano pela via da quinurenina, e imita a VACTERL [40]. Até 2023 estavam descritos 27 indivíduos de 25 famílias (16 vivos, o mais velho com 30 anos): cardiopatia em 25/25 (coração esquerdo hipoplásico em 8 e tetralogia de Fallot em 3), baixa estatura em 12/13 (92%), anomalias vertebrais em 18/26 (69%), atraso ou défice intelectual em 8/13 (62%), anomalias renais em 16/27 (59%), dismorfias em 12/26 (46%), membros encurtados em 10/27 (37%), anomalias dos membros em 7/24 (29%), microcefalia em 7/24 (29%), alterações neuromusculares em 6/27 (22%), surdez em 4/27 (15%) e sindactilia em 4/26 (15%) [40]. Houve nove mortes: cinco interrupções ou perdas fetais e quatro no primeiro ano [40]. As anomalias anais e a FTE são raras, e a baixa estatura desproporcionada, o atraso de desenvolvimento e a dismorfia são mais comuns do que na VACTERL [40]. Não há critérios clínicos de consenso; os achados sugestivos incluem cardiopatia esquerda, direita ou ambas, anomalias renais (aplasia, hipoplasia, displasia), vértebras em borboleta, hemivértebras, em cunha ou fundidas, ossos longos encurtados nos quatro membros, metacarpos curtos com ossículos acessórios, hiperfalangismo, sindactilia cutânea, baixa estatura (z de +0,25 a −6,1), microcefalia (z de −2,3 a −6,4), surdez neurossensorial, fosseta sagrada, pés botos e família compatível com herança autossómica recessiva; não há gestalt facial reconhecível nem correlação genótipo-fenótipo, e quatro doentes tinham desenvolvimento normal [40]. A falência medular e a predisposição oncológica, próprias da AF, não estão descritas no CNDD [40]. A sequenciação deteta mais de 99% das variantes; as deleções são raras (uma deleção homozigótica do exão 5 de KYNU por isodissomia uniparental materna), e as variantes bialélicas de KYNU causam também hidroxiquinureninúria, com excreção urinária de ácido xanturénico e 3-hidroxiquinurenina, metabolitos descritos no CNDD só em investigação [40]. No ratinho, a suplementação materna com niacina preveniu as malformações em embriões nulos para Haao e Kynu [82]; no modelo Nadsyn1, qualquer vitâmero B3 preveniu a perda embrionária e as malformações em mães heterozigóticas, mas as mães nulas precisaram de precursores amidados (nicotinamida ou mononucleótido de nicotinamida) [83]. Não há ensaio humano, regime de dose nem desfecho de gravidez humana, e o GeneReviews não recomenda a niacina [40, 169, 170]. O tratado de Saudubray, anterior a estas séries, descrevia o défice de NADSYN1 em 5 indivíduos de 4 famílias [84].

6.6. Townes-Brocks, Feingold, Holt-Oram e outras síndromes autossómicas dominantes

A transmissão autossómica dominante de componentes sugere Townes-Brocks [10]. Na síndrome de Townes-Brocks por SALL1 (16q12.1; variantes sobretudo truncantes no exão 2 ou no intrão 2, detetadas por sequenciação em mais de 90% dos casos), as anomalias vertebrais graves e a FTE não foram observadas, e a VACTERL é o diferencial principal nos casos esporádicos [144, 171]. O GeneReviews estima em cerca de 1% o risco de recorrência para irmãos e descendentes na VACTERL, que considera o diferencial principal nos casos simples de suspeita de Townes-Brocks, e lembra que a aplasia radial e a aplasia do polegar não foram observadas na doença por SALL1, pelo que o envolvimento do rádio ou uma anomalia de Duane orientam primeiro para SALL4 [144]. A síndrome de Feingold distingue-se pela microcefalia, braquimesofalangia e sindactilia dos dedos dos pés [157]. Na síndrome de Holt-Oram, só os membros superiores são afetados, com penetrância de 100%, com defeitos esqueléticos sempre bilaterais e habitualmente assimétricos, desde a clinodactilia até à redução grave do braço (4,5%), e o Oxford Desk Reference indica que a sequenciação de TBX5 deteta cerca de 25% dos casos esporádicos e 53% dos familiares [107]. A síndrome de Nager resulta de haploinsuficiência de SF3B4 e a de Okihiro de variantes de SALL4; a síndrome de Roberts mostra separação prematura dos centrómeros no cariótipo de rotina [64, 107]. Na série de van de Putte, as síndromes de Townes-Brocks, Duane-raio radial e Opitz G/BBB incluíam sempre MAR ou AE/FTE com pelo menos dois outros componentes, e uma variante de SALL4 herdada de uma mãe com polegar curto mudou o risco de recorrência para 50% [57].

6.7. Associações e espetros sobrepostos

A MURCS, o OAVS, o OEIS, o LBWC e a pentalogia de Cantrell sobrepõem-se à VACTERL e foram agrupados com ela nas RCEM; quando a MURCS se sobrepõe, considera-se habitualmente VACTERL com anomalias uterovaginais [50, 62]. Foram descritos 24 casos de coocorrência de duas RCEM [50]. Um grupo de doentes com romboencefalossinapse e traços VACTERL relaciona-se com a síndrome de Gómez-López-Hernández, em que todos os casos foram esporádicos e pelo menos dois tinham holoprosencefalia [172]. No diferencial da MURCS, a associação VATER distingue-se pela estenose do esófago ou FTE [161], e no da síndrome de Edwards pelo cariótipo normal [165]; a VACTERL figura também no diferencial da síndrome de Goldenhar [162]. Na tabela de diferencial do GeneReviews da Baller-Gerold, a VACTERL surge como esporádica, de causa desconhecida, com hipoplasia ou aplasia do polegar, enquanto a Baller-Gerold tem defeitos radiais bilaterais e simétricos, craniossinostose e, por vezes, poiquilodermia [159, 160].

6.8. Diagnóstico diferencial da própria atresia esofágica

A fenda laringotraqueoesofágica pode associar-se a FTE e dá polidrâmnio e estômago pequeno no período pré-natal e aspiração após o nascimento; as membranas e anéis esofágicos, a estenose esofágica congénita, o divertículo, as duplicações tubulares e o esófago curto congénito apresentam-se mais tarde ou com vómitos e disfagia; a agenesia ou atresia traqueal dá pulmões hiperecogénicos e diafragmas aplanados no feto e, ao nascer, dificuldade respiratória grave, choro ausente e falha da ventilação apesar da intubação [12]. A AE/FTE também está descrita nas síndromes de Opitz G/BBB e de Pallister-Hall, sem ser traço major [12]. A atresia duodenal deve-se à trissomia 21 em 30–50% dos casos [74]. A regressão caudal, esporádica ou ligada à diabetes materna, forma um espetro com o ânus imperfurado, a agenesia sagrada e a sirenomelia [65, 105].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento da associação como entidade; o tratamento é o de cada componente, decidido por uma equipa multidisciplinar e, idealmente, num centro com experiência [10, 155]. Decorre em duas fases: a correção cirúrgica neonatal das malformações incompatíveis com a vida (cardiopatias graves, ânus imperfurado, AE/FTE) e a gestão a longo prazo das sequelas [10]. A ordem das intervenções depende da gravidade de cada componente, e a avaliação vascular e cardíaca prévia condiciona o plano anestésico e a via cirúrgica [19]. As intervenções precoces de desenvolvimento estão indicadas; nos EUA, as crianças são elegíveis para os serviços da lei Individuals with Disabilities Education Act (IDEA), e Solomon e colaboradores sugerem, quando disponível, acompanhamento por fisiatra pediátrico a cada 3–6 meses [19]. Quando se identifica AF, a gestão hematológica e oncológica, incluindo o transplante de progenitores hematopoiéticos, segue as recomendações da anemia de Fanconi [14].

7.2. Atresia esofágica e fístula traqueoesofágica

No período pré-operatório, a sonda de Replogle na bolsa esofágica superior, com aspiração contínua de baixa pressão, a respiração espontânea e, se necessária ventilação, a intubação em vez da ventilação não invasiva tiveram 100% de consenso ERNICA [147]. A profilaxia antibiótica a partir do diagnóstico e a colocação de cateter venoso central ou arterial antes da transferência para o bloco não tiveram consenso [147]. A cirurgia consiste no encerramento da FTE e na anastomose esofágica; é adiada no baixo peso, na pneumonia ou noutras anomalias major, com nutrição parentérica, gastrostomia e aspiração da bolsa [12]. O parto deve ocorrer num hospital com cuidados intensivos neonatais e cirurgia pediátrica [173].

A conferência de consenso da ERNICA (rede europeia de referência para anomalias digestivas congénitas) sobre diagnóstico e tratamento cirúrgico da AE/FTE gerou os itens numa reunião em Estocolmo (2018), priorizou-os por inquérito online e votou 52 em escala de 1 a 9, com consenso definido como pelo menos 75% dos votantes entre 6 e 9; o número de votantes variou entre 13 e 18 por item [147]. A tabela reproduz todos os itens votados.

Fonte: [147].

Os 52 itens apoiaram-se em 116 artigos, dos quais só 5 (4,3%) eram ensaios aleatorizados de nível 1 (quatro ensaios e um piloto), 10 de nível 2, 26 de nível 3, 43 de nível 4 e 11 de nível 5; 20 itens (38%) tiveram concordância total, 37 (71%) consenso, e 13 receberam votos de 1 a 9 [147]. O painel era quase só cirúrgico (um gastrenterologista pediátrico, nenhum pneumologista, anestesista ou neonatologista), as conclusões assentam sobretudo em opinião de peritos e aplicam-se a doentes com anastomose primária [147]. A RM pré-operatória de rotina, a medição pré-operatória do hiato entre topos, a traqueopexia posterior de rotina, o glicopirrónio na deiscência e o conteúdo da lista de verificação de alta não foram votados por falta de dados [147]. Para a VACTERL, a leitura das tabelas mostra que o ecocardiograma pré-operatório reuniu 100%, mas a ecografia renal e abdominal (40%) e a medular (6,7%) não foram exigidas antes da cirurgia; a ecografia abdominal e renal entrou na lista de verificação antes da primeira alta (100%) [147].

O consenso ERNICA de 2021 sobre a AE de hiato longo (97 itens, 56 com concordância total e 90 com consenso) definiu como hiato longo um intervalo de pelo menos três corpos vertebrais (76,2%), estabeleceu que toda a AE sem ar no abdómen se presume de hiato longo (100%), preferiu a anastomose primária diferida, por volta dos 2–3 meses de idade conforme a avaliação do hiato (100%), recomendou evitar a esofagostomia cervical e promover a alimentação simulada (sham feeding), e pediu referenciação a centros com experiência em cirurgia reconstrutiva esofágica, de preferência com mais de dois casos por ano (91,3%); cerca de 1 em 10 doentes com AE não permite anastomose primária [148]. As diretrizes da FARF usam outra definição de hiato longo (mais de 3 cm ou mais de dois corpos vertebrais; ultralongo a partir de cinco vértebras) [11].

Os ensaios em que assentam alguns itens são pequenos. No ensaio duplamente cego iraniano de Askarpour (40 recém-nascidos), a toracotomia poupadora de músculo deixou cicatriz menor e recuperação mais precoce da função do ombro, sem diferença no internamento em cuidados intensivos, na ventilação, no reflexo de Moro ou na mortalidade [174]. A preservação da veia ázigos reduziu a pneumonite pós-operatória (12% contra 56%) num estudo indiano de 50 casos [175] e a deiscência (3/46, 6%, contra 10/50, 20%) noutro de 96 recém-nascidos [176], mas não obteve consenso (71,4%), porque a qualidade dos ensaios foi questionada [147]. No ensaio piloto de Great Ormond Street (20 recém-nascidos com hérnia diafragmática ou AE/FTE), a toracoscopia associou-se a hipercapnia e acidose intraoperatórias (diferença de PaCO2 de 22 mmHg; IC 95% 2–42), efeito concentrado na hérnia diafragmática e sem diferença significativa na AE/FTE [177]. No ensaio indiano de Vaghela (42 recém-nascidos com deiscência), o glicopirrónio associou-se a menor débito do dreno (124 contra 370 mL) e a mais encerramentos da fuga (16/21, 76%, contra 6/21, 29%) [178].

As complicações mais frequentes são a deiscência anastomótica, a recidiva da fístula, a estenose e o RGE [12]. A diretriz conjunta da European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition e da North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN-NASPGHAN, 2016), elaborada pelo grupo gastrointestinal da International Network on Esophageal Atresia (INoEA), graduou a literatura pelo Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) e pelo GRADE, mas, na ausência de estudos terapêuticos, todas as suas 36 afirmações são de opinião de peritos, votadas por seis peritos em técnica de grupo nominal [127]. A diretriz recomenda tratar o RGE com supressão ácida em todos os doentes com AE no período neonatal, usar os inibidores da bomba de protões (IBP) como primeira linha e manter o tratamento até ao primeiro ano de vida ou mais, conforme a persistência da doença de refluxo, reavaliando regularmente o benefício e o risco do uso prolongado [127]. Todos os doentes, incluindo os assintomáticos, devem fazer monitorização do RGE (pH-impedância e/ou endoscopia) quando a supressão ácida é suspensa e durante o seguimento [127]. A dilatação de estenoses faz-se sob anestesia geral com intubação traqueal e com fio-guia, e o rastreio e dilatação de rotina não se mostraram superiores ao tratamento das estenoses sintomáticas; três ou mais recidivas definem estenose recorrente, para a qual se podem considerar corticosteroides intralesionais ou sistémicos, mitomicina C tópica, stents e faca endoscópica [127]. A esofagite eosinofílica deve ser excluída, com biópsias proximais e distais à anástomose, nos doentes com disfagia, sintomas de refluxo, tosse, engasgamento ou estenoses refratárias aos IBP antes de cirurgia antirrefluxo [127]. A fundoplicatura pode beneficiar doentes com estenoses recorrentes, sobretudo na AE de intervalo longo, mas a dismotilidade esofágica grave predispõe a complicações [127]. Nas crises cianóticas, a avaliação é multidisciplinar e deve excluir estenoses, fístulas recidivadas ou não diagnosticadas, estenose esofágica congénita, anéis vasculares, fendas laríngeas e aspiração; as malformações vasculares excluem-se por angio-TC ou angio-RM [127].

Fonte: [127]. A diretriz não indica doses de IBP. Nos dados dos adjuvantes, a triancinolona intralesional teve melhoria inconsistente, com complicações potenciais (perfuração, infeção intramural, candidíase, mediastinite, supressão suprarrenal); a mitomicina C tópica (0,1 mg/mL) teve resultados semelhantes aos da dilatação isolada num estudo retrospetivo de 21 doentes; e as próteses metálicas totalmente cobertas foram eficazes em 6 de 23 doentes, contra 21 de 26 com próteses dinâmicas feitas à medida, com a fístula entre o esófago e uma artéria subclávia direita aberrante como complicação major [127]. A disfagia após fundoplicatura foi de 17,2% na AE contra 6,5% noutras crianças numa série de 148 [127].

O consenso ERNICA de seguimento e enquadramento votou 29 itens (25 de seguimento e 4 de enquadramento); 17 dos 25 tinham afirmação ESPGHAN-NASPGHAN correspondente, com concordância em 14 de 17 (82,4%) e divergência na duração do antiácido, na mitomicina C e nos corticosteroides [155]. O texto indica consenso em 18 itens de seguimento (72%) e a tabela do mesmo manuscrito em 19 (76%) [155].

Fonte: [155]. Os quatro itens de enquadramento tiveram 100% (18/18): aconselhamento multidisciplinar pré-natal num centro especializado quando se suspeita de AE; casuística mínima média de 5 novas AE por ano para um centro especializado; tratamento e seguimento, incluindo a transição, em centros com equipa multidisciplinar; e participação dos pais em associações de pais e doentes o mais cedo possível [155]. Nos estudos citados pelo ERNICA, a profilaxia antiácida de 12 meses não reduziu as estenoses do primeiro ano em comparação com 3 meses (63 doentes), e noutra série de 128 doentes a profilaxia não reduziu as estenoses; os resultados da mitomicina C são contraditórios, e os corticosteroides intralesionais estavam a ser estudados no ensaio STEPS-EA [155].

7.3. Malformação anorretal

A diretriz ERN eUROGEN (2025), adaptada da norma de qualidade neerlandesa pelo método ADAPTE, organiza o diagnóstico (Parte I), o tratamento (Parte II), o seguimento ao longo da vida (Parte III) e a organização dos cuidados (Parte IV) [115, 142, 149, 150]. A maioria das recomendações tem grau D (opinião de peritos), e a consulta de genética na MAR com pelo menos outra anomalia é das poucas com grau B [115].

A colostomia neonatal é habitual nas formas sem fístula perineal, com reconstrução (pull-through) posterior de acordo com a anatomia e o prognóstico de continência [10, 156]. A diretriz da American Pediatric Surgical Association (APSA, 2024), baseada em 90 estudos, não recomenda uma técnica ótima por subtipo, considera aceitáveis a colostomia em ansa ou dividida (a primeira com mais prolapso) e não encontrou diferença entre reparação precoce e tardia [179]. A diretriz APSA de desfechos funcionais (109 estudos, níveis C–D) descreve melhores taxas de continência nas fístulas perineais e retovestibulares, melhoria dos sintomas com a idade, anomalias urológicas frequentes e problemas sexuais e psicossociais, e pede uma transição estruturada [180]. A diretriz eUROGEN foi elaborada por um painel de 15 membros de 7 países europeus, incluindo 2 representantes de doentes (AIMAR e SoMA e.V.), com avaliação AGREE II e graus A–D (A, estudos de nível 1 consistentes; D, opinião de peritos ou estudos inconsistentes) [115]. A Parte II (tratamento) reuniu 23 recomendações adaptadas, 3 adotadas e 8 novas, com evidência nova globalmente baixa [149].

A colostomia em ansa é mais propensa a prolapso, e as dilatações são dolorosas em mais de dois terços dos casos, com sofrimento dos profissionais e trauma psicossocial dos pais e doentes [149]. Na Parte IV (organização dos cuidados), os hospitais que tratam MAR devem ter acesso a um conjunto alargado de especialidades, incluindo genética clínica (grau B); os centros de referência devem tratar pelo menos 10 reconstruções por ano (grau D, quando os critérios eUROGEN vigentes exigem pelo menos 5); cada doente deve ter um médico supervisor e um gestor de caso designados para todo o percurso; o médico de família e o pediatra regional contactam o centro quando surgem complicações ou internamentos; e as associações de doentes devem organizar pelo menos uma reunião anual, coordenada pelo centro na sua falta [150]. A referenciação a um centro multidisciplinar com experiência melhora os resultados de continência [10], e os volumes maiores associam-se a melhores resultados cirúrgicos [150]. Numa coorte de Amsterdão de 41 doentes com MAR e agenesia sagrada, a irrigação transanal foi usada por 22 de 33 doentes com 4 anos ou mais, com incontinência fecal em 26,3% dos utilizadores contra 71,4% dos não utilizadores, e 43,9% faziam cateterismo intermitente; os resultados associaram-se à complexidade da MAR e não à gravidade radiológica da agenesia sagrada [181].

7.4. Cardiopatia

O ecocardiograma de rastreio está recomendado em todos os doentes com possível VACTERL, porque a cardiopatia ocorre em cerca de dois terços e a sua gravidade não é previsível pelos outros componentes [121]. Na MAR, os autores da coorte egípcia de 314 doentes defendem a ecocardiografia universal, e a eUROGEN pede a exclusão de cardiopatia nas primeiras 24 horas [123, 149]. Antes de qualquer cirurgia, as anomalias vasculares devem ser delineadas (Doppler, ecocardiograma, angio-RM nos casos complexos), e o ECG identifica arritmias que influenciam a anestesia [19]. O tratamento cirúrgico ou percutâneo segue a cardiopatia específica.

7.5. Rim e trato urinário

A ecografia renal inicial é seguida de cistouretrografia miccional se houver obstrução, cicatrizes ou suspeita de RVU, de ecografias seriadas e de cintigrafia com MAG3 e furosemida quando indicada; a prevenção da infeção e a gestão do RVU preservam a função renal, e o transplante renal pode vir a ser necessário nas formas graves [19, 129]. Com rim único ou função renal diminuída, os fármacos nefrotóxicos devem ser evitados, recomendação do GeneReviews no CNDD aplicável por extensão a qualquer doente com redução de massa renal [40]. A avaliação renal deve continuar ao longo do seguimento [129]. Não há recomendações de consenso de vigilância renal específicas da VACTERL; um editorial de 2026 propõe vigilância estratificada pelo risco, mais próxima nas anomalias renais complexas, após lesão renal aguda de estádio 3 ou com agressões renais repetidas, com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) periódica, albuminúria ou proteinúria, pressão arterial e revisão dos nefrotóxicos segundo a diretriz KDIGO de 2024 para a DRC, como enquadramento conceptual e não como protocolo validado [130, 182]. No transplante renal, os doentes com VACTERL tiveram mais complicações da diálise peritoneal e menor função do enxerto aos 2 anos do que controlos urológicos [131]. Na urodinâmica, a eUROGEN recomenda o exame em todos os doentes com disrafismo medular e em qualquer criança com forte suspeita de bexiga neurogénica [142]. O caso descrito na secção 10.2 mostra complicações urológicas tardias após injeção endoscópica de um agente não reabsorvível, e os autores lembram que as diretrizes urológicas pediátricas europeias preferem o copolímero de dextranómero e ácido hialurónico como primeira linha endoscópica no RVU [183].

7.6. Coluna e medula espinal

A deteção precoce da medula presa tem benefício, e a RM é mais sensível do que a ecografia [19]. Os doentes com alterações na ecografia medular devem ser seguidos por neuropediatria, e o agravamento neurológico ou da continência no seguimento é indicação para avaliar medula presa por neurologia ou neurocirurgia [115]. A escoliose pode progredir (Solomon 2011), e o GeneReviews do CNDD recomenda vigiá-la até à maturidade esquelética, critério aplicável às anomalias vertebrais congénitas [10, 40]; a dorsalgia do adulto pode ser refratária a laminectomia, medicação e neuroestimulação medular [18].

7.7. Membros

A fisioterapia precoce e a cirurgia estão indicadas nos defeitos dos membros [19]. Num doente com anomalias radiais, o Oxford Desk Reference recomenda considerar hemogramas ocasionais [107]. A FARF recomenda referenciar a criança com anomalia dos membros a um cirurgião pediátrico de mão e membro superior nos primeiros meses, testar a AF em todas as crianças com anomalia isolada do polegar ou da mão ou com deficiência radial, iniciar desde o nascimento alongamentos a cada muda de fralda e reservar a policização do indicador aos polegares sem articulação carpometacarpiana estável; na classificação da deficiência radial (tipos 0–4), o tipo 4 (ausência completa do rádio) é o mais frequente, e a distinção entre os tipos 3 e 4 só se faz por volta dos 3 anos [11].

7.8. Hidrocefalia

Na VACTERL-H, a ecografia transfontanelar identifica a hidrocefalia e a derivação pode melhorar os desfechos [19]; na série de Iafolla, dois de três lactentes sobreviveram após neurocirurgia precoce [3].

7.9. Fármacos

Nenhum medicamento tem indicação para a associação VACTERL; a pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 encontrou, com os termos da associação, um único estudo de intervenção (síndrome de dumping após AE do tipo III, NCT02525705, concluído) e nenhum estudo de fármaco para a VACTERL [23]. Os fármacos usados são os de cada componente. A ESPGHAN-NASPGHAN recomenda os IBP como primeira linha no RGE da AE, com supressão ácida em todos os doentes no período neonatal e até ao primeiro ano ou mais, mas não fixa a substância, a dose nem a duração exata; as doses seguem o resumo das características de cada medicamento e os formulários pediátricos, e o uso prolongado deve ser reavaliado periodicamente [127]. A antibioterapia perioperatória da reparação esofágica é consensual, mas não a profilaxia pré-operatória nem o prolongamento pós-operatório além de 24 horas [147]. Nas estenoses recorrentes, a ESPGHAN-NASPGHAN admite corticosteroides intralesionais ou sistémicos e mitomicina C tópica como adjuvantes, sem dose fixada [127], mas o consenso ERNICA não os aprovou (46,2% e 26,7%) [155]; o único regime citado nas fontes para a mitomicina C (0,1 mg/mL) vem de um estudo retrospetivo de 21 doentes [127]. A injeção intralesional de triancinolona (10 mg/mL) antes da dilatação por balão está a ser estudada no ensaio STEPS-EA, sem resultados publicados, e constitui uso fora de indicação experimental [184, 185]. O glicopirrónio na deiscência anastomótica foi estudado num ensaio aleatorizado (8 μg/kg de 8 em 8 horas, dose apresentada só como dado de ensaio), em uso fora de indicação, e o consenso ERNICA considerou prematuro recomendá-lo [147, 178]. O uso crónico de macrólidos nas bronquiectasias não foi estudado na AE e é uma extrapolação [140]. No caso descrito na secção 10, o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) foi usado na neutropenia de uma anemia de Diamond-Blackfan, indicação que pertence a essa doença e não à VACTERL [96]. A suplementação com niacina na gravidez preveniu malformações apenas em ratinhos com défice de NAD, e no modelo Nadsyn1 as mães nulas precisaram de nicotinamida ou mononucleótido de nicotinamida; não tem indicação nem regime de dose em humanos [82, 83].

7.10. Situação regulamentar

As fontes consultadas não incluíram os rótulos da FDA nem os resumos das características do medicamento da EMA para os IBP em idade neonatal, pelo que as idades mínimas autorizadas de cada substância não são apresentadas.

7.11. Estudos e ensaios

Os ensaios de componentes são poucos e pequenos: no consenso ERNICA, só 5 de 116 artigos (4,3%) eram de nível 1, os resumos raramente apresentam intervalos de confiança, e dois deles (Upadhyaya e Sharma) tiveram a qualidade questionada pelo painel [147]. As fontes consultadas não identificaram ensaios, positivos ou negativos, na população com VACTERL. Não há ensaio na população com VACTERL definida, e os resultados de ensaios em AE ou MAR não podem ser comparados entre si de forma indireta nem extrapolados com segurança para doentes com múltiplos componentes, cuja morbilidade é maior [120, 147]. Uma pesquisa negativa de ensaios não prova que não existam estudos não registados.

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

7.13. Agentes e procedimentos a ponderar, gravidez, perioperatório e transição

A radiação e a sedação de cada exame devem ser ponderadas, sobretudo na TC tridimensional da coluna [19]. Com rim único ou função renal diminuída, evitam-se nefrotóxicos [40]. Na AF, a exposição a agentes genotóxicos segue as regras próprias da anemia de Fanconi [14].

No perioperatório, o arco aórtico à direita muda a via de abordagem da AE [147], as anomalias vasculares e cardíacas condicionam a anestesia [19], e a malformação cardíaca deve ser conhecida antes de qualquer reparação [10]. As mulheres com MAR devem ser seguidas na gravidez por ginecologista com experiência em MAR e ter acesso a cirurgião pediátrico; o períneo deve ser examinado antes da conceção e ao longo da gravidez, a via de parto é individual e, em caso de dúvida, a cesariana deve ser fortemente considerada [115]. No início da adolescência, rapazes e raparigas com MAR devem receber informação sobre sexualidade, fertilidade e reprodução, e o hidrocolpos neonatal pode reduzir a fertilidade [115]; a eUROGEN recomenda um limiar baixo para a consulta pré-concecional, porque a fertilidade está reduzida sobretudo na cloaca e na fístula do colo vesical [142]. A prevenção primária nas mulheres com diabetes pré-gestacional assenta no controlo glicémico periconcecional, porque o risco de malformação aumenta com a HbA1c [104].

A transição para a medicina de adultos deve ser feita para médicos com experiência em AE (ESPGHAN-NASPGHAN, declaração 34) e, na MAR, para uma equipa dedicada que assegure seguimento vitalício (eUROGEN, Parte III) [127, 142]. Na MAR, a eUROGEN recomenda planear a transição a partir dos 12–14 anos e concluí-la antes dos 18, com plano personalizado entregue no início, coordenador de transição, consultas conjuntas pediátricas e de adultos e acesso do doente aos seus dados clínicos [142]. Na AE, o consenso do INoEA de 2023 (42 afirmações de opinião de peritos) recomenda consulta de pneumologia e provas de função respiratória na transição e depois, de forma individualizada, anualmente; consulta de dietista e de terapeuta da deglutição para todos os adolescentes na transição e, idealmente, anual no adulto, com atenção ao ferro, zinco, vitaminas B12, A e C, folato e fibra; avaliação da qualidade de vida antes da transferência; e um limiar baixo para endoscopia da via aérea quando os sintomas persistem, sobretudo com AE de hiato longo ou cardiopatia congénita [140]. Após substituição esofágica, o seguimento endoscópico e respiratório deve ser mais próximo, e a fundoplicatura laparoscópica é a abordagem cirúrgica do RGE refratário do adulto, depois de confirmada a doença por pH-impedância de 24 horas [140]. Os adultos com VACTERL tendem a não ser seguidos, e Raam e colaboradores recomendam uma avaliação uniforme e um limiar baixo para investigar sequelas [18].

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência na VACTERL sem causa identificada

Cerca de 90% dos casos são esporádicos, e o risco de recorrência é baixo depois de excluídas a AF, a síndrome de Feingold, a síndrome de Holt-Oram, a síndrome de Townes-Brocks e a VACTERL-H, devendo ser ajustado à história familiar [10, 143]. As estimativas empíricas variam: cerca de 1% para irmãos e descendentes segundo o GeneReviews de Townes-Brocks, e 2–3% segundo o Oxford Desk Reference [144, 190, 191]. A recorrência familiar é rara: numa revisão de 12 casos familiares publicados, só em dois os dois familiares afetados cumpriam critérios completos [192]; Nezarati e McLeod descreveram mãe e filho com VACTERL, primeiro relato de transmissão a um descendente, e Auchterlonie e White dois irmãos [1].

Os dados sobre familiares em primeiro grau divergem. Solomon e colaboradores, em 78 probandos do NIH, encontraram 7 (9%) com um familiar em primeiro grau com pelo menos um componente e, nas famílias com dados detalhados, 4 de 141 familiares (5,0%) com um componente major, sobretudo vertebral, valor superior ao da população geral [1, 193]. Bartels e colaboradores, em 87 doentes alemães e 271 familiares em primeiro grau, não encontraram aumento global (p=0,10); a AE/FTE foi mais frequente nos familiares (OR 17,65; IC 95% 2,47–126,05), mas por causa de uma única família, e os autores consideraram o risco muito baixo, sem poderem estudar a descendência de doentes ainda jovens [194]. A divergência pode refletir averiguação diferente (consulta de genética nos EUA, rede cirúrgica na Alemanha), e a descendência dos próprios doentes continua pouco estudada.

Os mecanismos possíveis da recorrência nas formas sem diagnóstico incluem variantes dominantes de novo, recessivas não reconhecidas ou privadas, herança multifatorial e causas não genéticas (estocásticas, epigenéticas, teratogénicas) [12]. A concordância nos gémeos monozigóticos é baixa (5–20%), e a concordância gemelar na AE/FTE foi de cerca de 2,5% [12, 109]. Nos gémeos monozigóticos, o aconselhamento deve abranger a gemelaridade e a malformação em conjunto; o risco de recorrência é considerado baixo a desprezável, e o cogémeo pode ter graus menores do mesmo defeito [109].

8.2. Teste em cascata e portadores

Quando se identifica uma causa, o teste dos progenitores define o risco. Na AF por FANCB, as portadoras não são detetadas pelo teste de quebras e exigem teste molecular, e o mosaicismo gonadal materno é possível se a variante não for encontrada no sangue da mãe [8, 14]. Na família de Holden, a identificação de FANCB foi relevante para o aconselhamento em casos masculinos isolados de VACTERL-H [52]. Nas formas autossómicas dominantes, um progenitor pode ter um fenótipo mínimo: na série de van de Putte, a mãe de um doente com variante de SALL4 tinha só um polegar curto, e na família RPL18 a avó e a mãe tinham anomalias vertebrais e dos polegares discretas e neutropenia ligeira [57, 96]. Nas formas sem diagnóstico, o exame clínico e, quando indicado, a imagiologia renal e vertebral dos progenitores podem identificar componentes subtis [10]. Os irmãos de um doente com AF devem ser testados por causa do risco hematológico e da possível doação de progenitores hematopoiéticos; a FARF recomenda o teste de quebras em todos os irmãos germanos e, na AF por FANCB, nos irmãos rapazes (quebras ou variante familiar), e lembra que as familiares maternas têm maior probabilidade de serem portadoras [11, 14]. Os efeitos fundadores conhecidos da AF (afrikaners e FANCA, amish e FANCE, judeus asquenazes e BRCA2 ou FANCC, sul-asiáticos e FANCL, japoneses e FANCC ou FANCG, ciganos espanhóis e portugueses e FANCA) dizem respeito a genes autossómicos e não a FANCB [8, 14, 68]. Os portadores de variantes em BRCA1, BRCA2, PALB2, BRIP1 ou RAD51C têm riscos oncológicos próprios, geridos segundo as normas da National Comprehensive Cancer Network [11]. Na CNDD, deve avaliar-se o estado genético dos irmãos assintomáticos para procurar malformações ocultas [40].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com variante patogénica familiar conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal por amostra de vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) [12, 14, 40]. Na AF, o diagnóstico pré-natal pode fazer-se por estudo de quebras ou pela variante, e o DGPI com tipagem HLA tem, na forma autossómica recessiva, uma probabilidade teórica de 18,75% (3/16) por embrião de ser não afetado e HLA-idêntico, pelo que muitos casais precisam de vários ciclos; recomenda-se diagnóstico pré-natal confirmatório nas gestações obtidas por FIV com DGPI [11]. Sem causa identificada, a vigilância de uma gravidez seguinte assenta na ecografia morfológica diferenciada entre as 18 e as 22 semanas, recomendada pela eUROGEN quando o risco de anomalias está aumentado, e na ecocardiografia fetal conforme o achado prévio [115]. A ecografia não deteta de forma fiável a AE e a MAR [12, 115]. O armazenamento de ADN do probando sem diagnóstico molecular permite reanálise e teste dirigido futuros [12]. Nas mulheres com diabetes pré-gestacional, o controlo glicémico periconcecional reduz o risco de malformações [104].

8.4. Fatores modificáveis e reprodução assistida

O aconselhamento sobre FIV deve apresentar o aumento relativo (aOR 1,86) com o risco absoluto: 2,3 por 10 000 nados-vivos após FIV contra 1,2 por 10 000 na conceção natural, nos registos americanos [16]. No registo europeu de AE, a RMA não se associou a mais VACTERL [106]. A obesidade e o tabagismo maternos foram referidos como fatores de risco, sem estimativas próprias nas fontes consultadas [55].

8.5. Aconselhamento de menores e da família

O teste de portadora de FANCB ou de ZIC3 em raparigas assintomáticas não tem benefício médico na infância e deve ser discutido quando possam decidir, de acordo com a prática geral de aconselhamento genético de menores. O aconselhamento deve explicar que a VACTERL é um diagnóstico de exclusão, que pode ser revisto com novos testes, e que a função cognitiva é habitualmente normal [2, 10]. Na adolescência, os doentes com MAR devem receber informação sobre sexualidade, fertilidade e reprodução [115]. As associações de doentes têm um papel reconhecido pelos consensos europeus [155].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As diferenças refletem definições (três de cinco ou de seis componentes, inclusão de cardiopatias, exclusão de síndromes e de anomalias cromossómicas), a inclusão de interrupções e mortes fetais e o tipo de vigilância [10, 15]. Os registos tendem a sobrestimar, porque não excluem condições semelhantes nem fazem teste de AF ou microarray, e as séries clínicas tendem a subestimar [10]. A estimativa do GOBACK é um quociente calculado sobre registos e não uma prevalência nacional americana [110]. Para comparação, a EUROCAT regista no mesmo período 2,68/10 000 para a AE com ou sem FTE, 3,45/10 000 para a atresia ou estenose anorretal e 1,24/10 000 para os defeitos longitudinais pré-axiais dos membros [15]. A coorte finlandesa registou 8,00 MAR por 10 000 nascimentos [120]. A prevalência do Orphanet (6,25/100 000) tem como fonte a revisão de Solomon de 2011 e parecer de peritos, e a prevalência pontual mundial está registada como desconhecida e não validada [5].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

Não há evidência forte de maior incidência regional ou étnica [10]. Na coorte americana do GOBACK, 37,8% das mães eram hispânicas, contra 24,4% nas crianças sem defeitos, observação que os autores não interpretam como efeito causal [110]. As combinações de componentes variam entre continentes, com predomínio cardíaco-renal-anal nos EUA [16]. A variante TRAP1 p.(Arg469His) foi proposta em 2014 como fundadora europeia, mas está hoje classificada como benigna ou provavelmente benigna, e não constitui um efeito fundador da VACTERL [37, 80]. A EUROCAT deixou de publicar prevalências por registo por razões de proteção de dados, e as fontes consultadas não incluem prevalências separadas de Portugal nem do Brasil; o tratado brasileiro consultado não apresenta dados epidemiológicos próprios [15, 49]. O registo português de anomalias congénitas do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA) participou no estudo EUROCAT de van de Putte [17]. A coorte nacional portuguesa de AF (93 casos, 1993–2025) tinha 39% de doentes de etnia cigana, consanguinidade em 41% (92% destes na comunidade cigana) e 35 homozigóticos para a variante fundadora ibérica cigana NM_000135.4:c.295C>T p.(Gln99Ter) de FANCA, a mesma descrita nas famílias ciganas espanholas, e VACTERL-H em 7% [14, 68]. No Brasil, está registado um estudo multicêntrico nacional da evolução de recém-nascidos com AE (NCT07210736, Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, 72 centros, 1 000 doentes previstos entre 2025 e 2027), ainda sem resultados [23]; o estudo brasileiro de Quirino e colaboradores (2012), citado pelo Oxford Desk Reference a propósito da sobrevida renal, diz respeito às CAKUT em geral e não à VACTERL [132]. A frequência de portadores de AF de qualquer gene é de 1:181 nos EUA e de 1:93 em Israel [11]. A falta de dados nestas fontes não prova que não existam estudos publicados.

9.3. Populações especiais

Os gémeos monozigóticos têm excesso de VACTERL com discordância na maioria [50, 109]; na série EUROCAT, 6% dos casos eram gemelares, 18% das mães tinham 35 anos ou mais, 44% dos nados-vivos eram pré-termo e 51% tinham baixo peso [17]. As gestações por FIV têm risco relativo aumentado [16]. Os filhos de mães com diabetes pré-gestacional têm risco aumentado, proporcional à HbA1c periconcecional [104]. Os prematuros e os recém-nascidos de muito baixo peso com MAR e VACTERL concentram a mortalidade neonatal [120]. Os adultos formam uma população com seguimento insuficiente [18]. Nas famílias consanguíneas, aumenta a probabilidade de AF, de CNDD e de outras formas autossómicas recessivas [40, 107].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

As ERN pertinentes são a ERNICA (anomalias digestivas congénitas, incluindo AE e MAR), a ERN eUROGEN (malformações anorretais e urogenitais; 56 prestadores em 20 países e cerca de 12 500 doentes por ano), a ERN ITHACA (malformações congénitas e síndromes), a ERKNet (doenças renais), a ERN EuroBloodNet (doenças hematológicas raras, quando se confirma AF) e, se houver displasia esquelética no diferencial, a ERN BOND [24–28, 142, 195]. A EURORDIS representa as associações europeias de doentes com doenças raras [196]. As associações de doentes ativas verificadas em outubro de 2026 incluem a VACTERL Network, dirigida a famílias de crianças e a adultos com VACTERL/VATER, com rede de pais e apoio em crise [197]; a Pull-thru Network (EUA), para malformações anorretais e condições associadas [198]; a SoMA e.V. (Alemanha), para malformações anorretais, doença de Hirschsprung e extrofia da cloaca [199]; a TOFS (Reino Unido), a federação internacional EAT e a KEKS e.V. (Alemanha), para AE e FTE [200–202]. A AIMAR (Itália) apoia doentes com MAR e, com a SoMA e.V., representou os doentes no painel da diretriz eUROGEN, que recomenda também o material sobre sexualidade em MAR e doença de Hirschsprung disponível em sexuality-arm-hd.com [115, 142, 203]. A Reach (Reino Unido) apoia famílias com defeitos dos membros superiores [107]. Para a AF, estão ativas a Fanconi Anemia Research Fund (EUA), que publica as diretrizes clínicas e uma tradução portuguesa, a Deutsche Fanconi-Anämie-Hilfe (Alemanha) e a Fanconi Hope (Reino Unido, instituição de caridade registada que mantém o registo britânico de AF) [11, 204, 205]. A eUROGEN recomenda que as associações de doentes organizem pelo menos uma reunião anual e que, na falta de associação nacional, se indiquem associações internacionais [149, 150].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Uma «VACTERL familiar» reclassificada como anemia de Diamond-Blackfan

Leshchynska e colaboradores publicaram em 2026 uma família de três gerações, seguida nos EUA (Greenwood, Carolina do Sul) e na Austrália (Sydney), referenciada com suspeita de VACTERL familiar [96]. O probando, do sexo masculino, tinha anomalias vertebrais e costais (Klippel-Feil e deformidade de Sprengel), CIA, coarctação da aorta, ausência do rim direito, ausência do polegar direito, duplicação do polegar esquerdo, hipotiroidismo congénito, restrição de crescimento fetal e baixa estatura subsequente [96]. A mãe tinha polegar bífido, vértebras supranumerárias, cóccix fundido e 150 cm de altura; a avó materna tinha síndrome de Klippel-Feil com fusões cervicais e deformidade de Sprengel; uma tia materna tinha uma vértebra cervical supranumerária, e um tio materno falecido tinha polegar bífido e morrera de hemorragia pulmonar; três familiares tinham tiroidite de Hashimoto [96].

O percurso hematológico foi decisivo. O probando teve leucopenia intermitente e neutropenia moderada a grave desde os 12 meses, atribuída a infeções virais, e só foi referenciado à hematologia aos 30 meses; teve anemia normocítica repetida dos 30 meses aos 6 anos, com duas transfusões por hemoglobina inferior a 70 g/L e resolução espontânea depois dos 6 anos, e recebeu G-CSF uma a duas vezes por semana dos 3 aos 6 anos e, depois, de forma intermitente na neutropenia febril [96]. Aos 15 anos, a medula óssea tinha 30–40% de celularidade, predomínio eritroide sem displasia, cariótipo 46,XY e relação mieloide/eritroide de 0,4:1, compatível com eritropoiese ineficaz; no sangue periférico, os leucócitos eram 1,7×10⁹/L, os neutrófilos 0,41×10⁹/L, a hemoglobina 152 g/L, o volume globular médio 83,6 fL, as plaquetas 181×10⁹/L, os reticulócitos 1,44%, a eritropoietina 17,0 mU/mL, a adenosina desaminase eritrocitária 567 mU/g de hemoglobina (normal 400–900) e a hemoglobina fetal inferior a 1,0% [96]. A avó, a mãe, uma tia e um primo tinham leucopenia e neutropenia ligeira a moderada sem doença aguda [96].

A sequenciação de genoma em cinco membros identificou no probando a variante heterozigótica NM_000979.4:c.397G>C p.(Gly133Arg) de RPL18 (NC_000019.10:g.48616103C>G), herdada da mãe, nova, presente em todos os afetados, num gene haploinsuficiente associado à anemia de Diamond-Blackfan 18 (OMIM 618310); foram também encontradas uma variante de RPS6, considerada provavelmente não danosa por estar presente no avô não afetado e em 33 indivíduos do gnomAD, e uma variante de IDUA [96]. Nos estudos funcionais, a proteína mutante perdeu cerca de 95% da sua quantidade após 6–8 horas de ciclo-heximida, contra 2% na proteína de referência, e reduziu a síntese proteica [96]. A única família previamente descrita com variante de RPL18 tinha anemia e neutropenia sem anomalias congénitas [96]. A Figura 1 do artigo mostra o heredograma (probando III.3; genoma em III.3, III.4, II.1, II.2 e I.2) e os eletroferogramas de Sanger das variantes de RPL18 e RPS6 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13172565/figure/Fig1/); a legenda foi lida e a imagem não foi inspecionada visualmente [96].

O caso mostra que componentes VACTERL familiares, com expressividade que vai de um único defeito a defeitos múltiplos, podem corresponder a uma ribossomopatia autossómica dominante, e que as citopenias ligeiras e persistentes são um sinal de alarme [96]. O painel VACTERL do PanelApp não inclui RPL18, e os autores defendem a sequenciação genómica não restrita [78, 96]. A conduta hematológica descrita (G-CSF) é a da doença de base e não uma rotina da VACTERL. O caso também reforça a recomendação de hemograma com esfregaço na avaliação inicial [19, 21].

10.2. Complicações urológicas tardias num adolescente com VACTERL

Escolino e colaboradores (Nápoles, 2025) descreveram um rapaz com VACTERL desde o nascimento, operado no primeiro ano de AE com FTE e de tetralogia de Fallot, com lipoma lombossagrado e medula presa (destetamento entre 1 e 2 anos, RM pós-operatória normal), duplicação uretral em Y com uretra ortotópica hipospádica (excisão da uretra acessória e uretroplastia aos 2 anos) e RVU bilateral de alto grau, tratado com reimplantação ureteral de Cohen bilateral ao 1 ano e, por recidiva, com duas injeções endoscópicas de polidimetilsiloxano (Macroplastique®) entre 1 e 3 anos [183]. Não teve seguimento urológico dos 3 aos 15 anos [183].

Aos 15–16 anos apresentou ITU febris recorrentes, três orquiepididimites, dor lombar e jato fraco com prensa abdominal; a fluxometria mostrou débito médio de 18,52 mL/s, tempo miccional de 61,32 s e volume de 950 mL, a ecografia hidronefrose bilateral com megaureter, parede vesical espessada, nódulo hiperecogénico de 2 cm na junção ureterovesical esquerda e resíduo superior a 60%, a creatinina era de 1,4 mg/dL, e a cintigrafia com MAG3 mostrou função relativa esquerda de 35,5% com tempo de semiesvaziamento superior a 25 minutos [183]. O alfabloqueante, a micção dupla e o cateterismo intermitente duas vezes por dia não melhoraram o quadro (adesão fraca); a RM lombossagrada não mostrou alterações medulares, e a urodinâmica revelou bexiga hipotónica e hiporreflexa (capacidade de 1 002 mL, pressão máxima do detrusor de 8,4 cmH2O, resíduo de 350 mL) [183]. Na cirurgia havia fibrose periureteral e do trígono; foi feita reimplantação ureteral bilateral de Politano-Leadbetter, calibração do colo vesical a 26 F (sem estenose orgânica) e cistoplastia redutora limitada, e a histologia mostrou reação granulomatosa de corpo estranho a partículas não reabsorvíveis [183]. A creatinina desceu para 0,9 mg/dL, a função relativa esquerda subiu para 41% com semiesvaziamento inferior a 10 minutos, o débito máximo foi de 22,5 mL/s com resíduo inferior a 50 mL aos 3 meses, e o doente estava assintomático e com micção normal aos 3 anos de seguimento [183].

Os autores concluem que, na VACTERL com anomalias urinárias e reconstruções precoces, as complicações iatrogénicas tardias podem surgir de forma atípica e exigem vigilância renal e vesical prolongada, e desaconselham os agentes de preenchimento não reabsorvíveis em crianças [183]. A interrupção do seguimento entre os 3 e os 15 anos contraria a recomendação de seguimento estruturado ao longo da vida das diretrizes de componentes, e as condutas descritas não se apresentam como rotina [142]. As figuras do artigo estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12643402/figure/reports-08-00239-f001/ (pielografia retrógrada), https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12643402/figure/reports-08-00239-f002/ (urodinâmica), https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12643402/figure/reports-08-00239-f003/ (histologia) e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12643402/figure/reports-08-00239-f004/ (ecografia antes e depois da cirurgia); as ligações foram obtidas da página do artigo [183].

10.3. Uma família com VACTERL-H ligada ao X por FANCB

Holden e colaboradores (2006) estudaram uma família britânica de três gerações [52]. O feto III-1, interrompido às 20 semanas (240 g), tinha vértebras cervicais C2–C6 anómalas, ausência bilateral de polegares e rádios, agenesia renal esquerda, ventriculomegalia bilateral com aqueduto permeável, lobulação pulmonar incompleta, artéria umbilical única, testículos não descidos e restrição de crescimento; o cariótipo era 46,XY, e os fibroblastos mostraram quebras aumentadas com DEB (0,56 e 0,54 quebras por célula, contra 0,44–1,25 nos afetados e 0,00–0,20 nos controlos) [52]. O tio materno II-2, nado-morto às 30 semanas (1 038 g), tinha hidrocefalia com malformação de Arnold-Chiari, ausência de polegares e rádios, agenesia renal direita e displasia esquerda, CIA, CIV, coarctação, AE com FTE, orelhas anómalas e espinha bífida oculta L5/S1 [52]. A variante, hoje NM_001018113.3:c.1496+5G>A, provoca o salto do exão 7; as portadoras tinham inativação do X 100% enviesada e não tinham fenótipo nem cancro (idades de 12 a 49 anos) [52, 70]. A Figura 1 do artigo (heredograma, radiografia do feto com ausência bilateral de rádios e polegares e anomalias cervicais, inativação do X e sequência) está em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2564576/figure/fig1/ e a Figura 2 (RT-PCR com salto do exão 7) em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2564576/figure/fig2/; as ligações foram obtidas da página do artigo [52]. O caso ilustra o valor do teste de quebras em casos masculinos isolados de VACTERL-H e do estudo da inativação do X na mãe para o aconselhamento [52].

10.4. O doente original de Quan e Smith

O lactente descrito por Quan e Smith tinha anomalias vertebrais, atresia anal, AE com FTE, aplasia radial esquerda e hipoplasia do polegar direito, e aos 2 anos tinha inteligência normal; a Figura 1 do capítulo do Smith mostra este doente (1A no período neonatal e 1B aos 2 anos) e, em 1C, um diagrama das frequências do defeito de destino quando a averiguação parte de outro defeito, e a Figura 2 esquematiza a VACTERL alargada, com mão direita com defeito radial grave e mão esquerda com hipoplasia tenar subtil [44, 206]. Lido na imagem, o diagrama dá, a partir da FTE, 23% de defeitos vertebrais, 10% de ânus imperfurado e 7% de displasia radial; a partir do ânus imperfurado, 36%, 7% (FTE) e 5% (displasia radial); e a partir da displasia radial, 27% (vertebral), 3% (FTE) e 3% (ânus imperfurado), sem denominadores [44].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende das malformações e da sua correção, e a maioria das crianças tem desenvolvimento cognitivo normal ou quase normal [2, 107, 143]. Na série de 112 doentes com AE de Kansas City (1985–2005), a sobrevida global foi de 92,9%, e as anomalias VACTERL tiveram pouco impacto na sobrevida [116]. Na coorte finlandesa de 646 MAR (2004–2017), a mortalidade neonatal foi de 4,6% e a infantil de 6,0%, associadas ao muito baixo peso, à prematuridade, à cardiopatia e à VACTERL (p=0,0002 e p<0,001), enquanto a sobrevida pós-natal da MAR isolada foi de 100% [120]. Na série EUROCAT, 87% dos nados-vivos sobreviveram mais de uma semana, com diferença entre os subgrupos «VACTERL-like» (96%) e «VACTERL-plus» (77%; p=0,002), e as interrupções da gravidez foram de 7% e 27%, respetivamente [17]. Na coorte espanhola de AE, a mortalidade foi de 11,4%, toda em doentes com malformações complexas ou prematuridade extrema [126]; segundo a FARF, os recém-nascidos com AE/FTE com mais de 1 500 g e sem cardiopatia major têm sobrevivência de 98% [11]. Estes números descrevem coortes tratadas de componentes e não a história natural da VACTERL não tratada, que as fontes não descrevem. O prognóstico é desfavorável quando os componentes fazem parte de um quadro cromossómico como a trissomia 18 ou a del(13q) [2]. Na VACTERL-H, o prognóstico mau é a regra, com sobrevivência e boa evolução em alguns doentes tratados com neurocirurgia precoce [2, 3]; nos casos por FANCB da série de McCauley, só três de seis sobreviveram ao período perinatal [20]. Na AF com fenótipo VATER, a sobrevida mediana é mais curta e as neoplasias surgem mais cedo do que na restante AF [29]. Na ACDMPV, a sobrevida média sem transplante pulmonar é de cerca de 7 meses; na revisão de 165 doentes publicados entre 2018 e 2025 (com viés de publicação), 45 receberam oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) e os 10 transplantados tiveram sobrevida média de cerca de 81 meses, e o diagnóstico exige confirmação genética ou histológica, sabendo que a histologia pode falhar pela distribuição em mosaico [31]. No CNDD, a esperança de vida é desconhecida; das nove mortes descritas, cinco foram fetais e quatro no primeiro ano, e o doente vivo mais velho tinha 30 anos [40]. Na AF, o Smith refere esperança de vida média de 20 anos, e na AF por variantes de splicing do intrão 7 de BRCA2 todos os doentes desenvolveram leucemia mieloide aguda até aos 3 anos [9, 14]. Na heterotaxia de todas as causas, a mortalidade no primeiro ano foi de 30,9%, e o determinante principal é a cardiopatia [30].

Na idade adulta, as sequelas dominantes são a dorsalgia (55% dos adultos do NIH), a disfagia e o refluxo (45%), a doença reativa das vias aéreas (27%), as ITU e a urolitíase (45%) e a obstipação, e a função renal estava diminuída em 9% [18]. Após AE, a disfagia e o RGE persistem na idade adulta, a esofagite e a metaplasia gástrica e intestinal (Barrett) são mais frequentes do que na população geral, e a ESPGHAN-NASPGHAN não encontrou aumento demonstrado do cancro esofágico, embora continue a ser uma preocupação [127]. O INoEA estimou depois o Barrett em 5,0% dos doentes seguidos a longo prazo e reuniu 14 cancros esofágicos em adultos com AE, com idade mediana de 44 anos; num estudo, a prevalência a 10 anos de carcinoma espinocelular em adultos com AE sob rastreio foi de 0,7%, cerca de 100 vezes a da população geral, mas a prevalência real é desconhecida porque poucos doentes foram seguidos na idade adulta [140]. Na coorte de Roterdão, o Barrett estava presente em 7% dos 271 adultos, e o mais novo com Barrett clinicamente relevante tinha 20,9 anos [141]. A qualidade de vida global não se mostrou diminuída nas crianças e adultos com AE em comparação com a população geral, e a diretriz recomenda apoio médico e psicossocial prolongado [127]. Na MAR, a continência é melhor nas fístulas perineais e retovestibulares, e os problemas sexuais e psicossociais são frequentes [180]; os doentes com MAR têm maior risco de perturbação do desenvolvimento ou intelectual, ansiedade, depressão e hiperatividade, e a eUROGEN admite um risco possivelmente aumentado de cancro colorretal em adultos jovens, sem evidência para rastreio específico [142]. Na VACTERL, a DRC (estádios 2–5) atingiu 14,9% de uma coorte coreana pediátrica, e numa série americana dois terços dos doentes com DRC chegaram a DRC terminal [130, 131]. O risco de cancro na infância está aumentado (HR 3,0) mas o risco absoluto é baixo (8 cancros em 2 288 crianças com seguimento mediano de 7,9 anos), e não há protocolo de rastreio oncológico recomendado [110].

11.2. Vigilância

Não existe diretriz de vigilância específica da VACTERL; os intervalos vêm das diretrizes de componentes e das propostas de peritos, e, quando uma fonte não define o intervalo, a tabela di-lo [19, 115, 127].

11.3. Organização do seguimento

O seguimento deve ser interdisciplinar e centralizado, com envolvimento das associações de doentes, segundo os consensos ERNICA e eUROGEN [142, 150, 155]. O ERNICA aprovou por unanimidade um calendário estruturado de seguimento ao longo da vida e um programa interdisciplinar com um especialista coordenador [155]. A eUROGEN recomenda ver todas as crianças e jovens adultos com MAR no centro de referência em idades-chave, num programa conduzido pelo cirurgião pediátrico com enfermeiro gestor de caso, monitorizar a função digestiva e urogenital (grau B), avaliar a cicatriz e a qualidade de vida, e não recomenda a manometria anorretal de rotina; os questionários de Holschneider e de Rintala não estão validados para o seguimento intestinal [142]. O calendário estruturado da norma neerlandesa em que a eUROGEN se baseia (Tabela 3.1 do suplemento) não foi consultado, e a diretriz não fixa intervalos numéricos [142]. O diagnóstico de exclusão deve ser revisto ao longo do seguimento, porque novas pistas (citopenias, défice cognitivo, novos componentes) ou novas tecnologias genómicas podem levar a reclassificação [10, 96]. Nos adultos, um limiar baixo para investigar anomalias não identificadas na infância é justificado pela proporção de malformações descobertas tardiamente [18].

12. Resumo e Considerações Finais

A associação VACTERL descreve a coocorrência não aleatória de pelo menos três anomalias vertebrais, anorretais, cardíacas, traqueoesofágicas, renais e dos membros, sem diagnóstico alternativo. Não é uma doença com causa única, mas uma categoria de exclusão que reúne mecanismos diferentes, desde fenocópias monogénicas e cromossómicas até perturbações embrionárias precoces, com papel provável de fatores maternos como a diabetes pré-gestacional e, em menor grau, a fertilização in vitro. Na Europa, a prevalência ao nascimento ronda 0,5 por 10 000 nascimentos, incluindo as interrupções da gravidez, e os números variam com a definição e o tipo de registo.

O reconhecimento parte de um componente, em geral a atresia esofágica ou a malformação anorretal, e exige a pesquisa sistemática dos restantes por radiografia vertebral, ecografia medular no primeiro mês, ecocardiograma com eletrocardiograma, ecografia renal, exame dos membros e ecografia transfontanelar. A investigação etiológica inclui hemograma, estudo de quebras cromossómicas com diepoxibutano em todos os doentes e sequenciação de exoma ou genoma com análise de variantes do número de cópias, ou microarray quando estes não estão disponíveis. O rendimento genómico é baixo nos doentes que cumprem critérios estritos e maior quando há défice neurocognitivo, dismorfia ou defeitos fora do acrónimo, que funcionam como sinais de alarme. A anemia de Fanconi, a VACTERL-H por FANCB ou ZIC3, a displasia capilar alveolar por FOXF1, o défice congénito de NAD, as síndromes de Townes-Brocks, Feingold, Holt-Oram, CHARGE e de deleção 22q11.2 e as ribossomopatias são os diferenciais com maior consequência prática. A evidência que associava TRAP1 e uma variante de ZIC3 à forma clássica perdeu força com a reclassificação das variantes originais como benignas, a variante de HOXD13 descrita numa doente passou a significado incerto, e a relação com PTEN assenta num único doente, cuja variante é provavelmente patogénica para a síndrome de hamartomas PTEN mas não tem ligação confirmada à VACTERL. Entre 5% e 30% dos doentes com anemia de Fanconi cumprem critérios de VACTERL-H, proporção que foi de 7% na coorte nacional portuguesa, dominada por FANCA, e até 40% dos doentes com anemia de Fanconi não têm anomalias físicas.

O tratamento é cirúrgico e multidisciplinar, componente a componente, apoiado em consensos europeus e americanos de atresia esofágica (ERNICA, ESPGHAN-NASPGHAN, INoEA) e de malformação anorretal (eUROGEN, APSA) com evidência sobretudo de opinião de peritos, que divergem em pontos concretos como o calendário endoscópico, a duração do antiácido, os adjuvantes na estenose recorrente e a casuística mínima dos centros; não há fármacos autorizados nem ensaios de intervenção para a associação. A função cognitiva é habitualmente normal, mas a morbilidade persiste na idade adulta (dorsalgia, disfagia, refluxo, esófago de Barrett, obstipação, infeções urinárias, urolitíase e doença renal crónica), e parte das malformações só é reconhecida tardiamente, o que justifica seguimento vitalício e transição estruturada. O risco de recorrência é baixo quando as causas mendelianas foram excluídas, e a identificação de uma causa muda o aconselhamento, o teste dos familiares e as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação. A episinatura de metilação comum às constelações recorrentes de malformações embrionárias e os estudos de base populacional sobre cancro e reprodução assistida são as linhas de investigação mais recentes.

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