Aspartilglucosaminúria, Beta-Manosidose e Outras Glicoproteinoses

Oligossacaridoses lisossómicas de herança autossómica recessiva: aspartilglucosaminúria (AGA), beta-manosidose (MANBA), galactossialidose (CTSA) e défice de alfa-N-acetilgalactosaminidase (NAGA)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Definição da classe

As glicoproteinoses, também designadas oligossacaridoses ou doenças de armazenamento de glicoproteínas, são doenças lisossómicas em que falha um passo da degradação das cadeias oligossacarídicas ligadas às proteínas [35]. Quase todas as proteínas secretadas e de membrana, e as próprias hidrolases lisossómicas, são glicosiladas; as cadeias ligam-se ao grupo hidroxilo da serina ou da treonina (ligação O) ou ao grupo amida da asparagina (ligação N), com um núcleo de N-acetilglucosamina (GlcNAc) e manose a que se somam galactose, fucose, N-acetilgalactosamina e ácido siálico terminal [35]. A degradação lisossómica remove estes açúcares por uma sequência ordenada de exoglicosidases, endoglicosidases e peptidases, e o défice de qualquer passo leva à acumulação de oligossacáridos e glicopéptidos parcialmente degradados nos tecidos e à sua excreção na urina [28, 35]. Estas doenças partilham muitos traços com as mucopolissacaridoses (MPS), mas o rastreio urinário de glicosaminoglicanos (GAG) é normal ou só inespecificamente alterado [35].

Uma revisão de 2026 agrupa nove glicoproteinoses: alfa-manosidose, beta-manosidose, aspartilglucosaminúria (AGU), fucosidose, galactossialidose, mucolipidoses II e III, sialidose e doença de Schindler [28]. Os mecanismos são dois: o défice primário de uma enzima de degradação e o defeito de endereçamento das enzimas ao lisossoma por falta do marcador manose-6-fosfato, próprio das mucolipidoses II e III [28, 35]. A galactossialidose ocupa uma posição intermédia, porque o défice de duas glicosidases é secundário à perda de uma proteína protetora, a catepsina A [29, 35]. O Orphanet classifica o grupo como «Oligosaccharidosis» (ORPHA:79215) e «Glycoproteinosis» (ORPHA:309279), ambas categorias de agrupamento [38, 39]. Na Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto de 2023, a AGU figura como «AGA-related aspartylglucosaminuria» no grupo das doenças lisossómicas com envolvimento esquelético [1].

Âmbito e remissões

O artigo aprofunda duas entidades, a AGU e a beta-manosidose, e trata com secções próprias outras duas glicoproteinoses: a galactossialidose e o défice de alfa-N-acetilgalactosaminidase (doenças de Schindler e de Kanzaki). As restantes glicoproteinoses entram na tabela comparativa de classe e no diagnóstico diferencial: alfa-manosidose, mucolipidoses II e III, fucosidose e sialidose. A vertente esquelética da AGU, da beta-manosidose e da galactossialidose aproxima-as das doenças esqueléticas lisossómicas; as doenças de armazenamento do ácido siálico livre entram no diferencial; os defeitos de síntese das cadeias glicídicas pertencem às doenças congénitas da glicosilação.

Panorama histórico

A AGU foi descrita em 1968 numa família britânica com dois irmãos com DI grave, uma mulher de 32 anos e um homem de 20 anos, que excretavam grandes quantidades de 2-acetamido-1-(beta-L-aspartamido)-1,2-didesoxiglucose (aspartilglucosamina) na urina [2, 40]. Na mesma época, um rastreio finlandês de aminoácidos urinários em 2177 pessoas com DI identificou 11 doentes com um composto desconhecido que continha ácido aspártico, e a reunião das observações britânicas e finlandesas mostrou que se tratava da mesma doença e que esta estava enriquecida na Finlândia [21]. Em 1970 havia pelo menos 130 casos finlandeses numa população de 4,5 milhões, e em 1980 contavam-se 128 casos em 97 famílias [2]. Em 1991, três grupos identificaram, de forma independente, as duas substituições em cis do alelo finlandês e demonstraram que só a troca de cisteína por serina na posição 163 abolia a atividade [2, 21].

A beta-manosidose foi descrita primeiro em cabras Nubian com neurodegenerescência grave e défice de beta-manosidase [4, 41]. Os dois primeiros relatos humanos foram publicados no mesmo número do New England Journal of Medicine, em novembro de 1986: um rapaz de 46 meses com défice quase total da enzima, que mais tarde se demonstrou ter também MPS IIIA, e um homem indiano de 44 anos com DI sem outros sinais neurológicos e angioqueratomas escrotais e penianos [4, 42, 43]. Seguiram-se dois irmãos turcos com surdez e atraso da fala (1988), uma irmã e um irmão Roma checoslovacos com gravidade diferente (1990), um adolescente com síndrome de Tourette (2006) e uma ataxia espinocerebelosa (2009) [4, 41]. Até 2025 estavam publicados 46 doentes de 37 famílias, e em 2026 juntaram-se mais seis [24, 25].

A história da galactossialidose começa depois da descoberta, em 1968, do défice de beta-galactosidase na gangliosidose GM1, quando surgiram doentes com manchas vermelho-cereja e sem hepatosplenomegalia que, em estudos de complementação de híbridos somáticos, não eram alélicos da GM1 [29]. Goldberg e colaboradores descreveram em 1971 três irmãos mexicanos de pais primos com nanismo, face grosseira, DI, convulsões, opacidade da córnea, mancha vermelho-cereja, disostose múltipla e hipoacusia; o doente original veio a revelar défice de neuraminidase [5]. Em 1978, Wenger e colaboradores demonstraram o défice coexistente de neuraminidase e beta-galactosidase em leucócitos e fibroblastos [44]. A semivida da beta-galactosidase, de cerca de 10 dias em fibroblastos normais, era inferior a 1 dia nas células com défice combinado; um «fator corretor» glicoproteico secretado por fibroblastos normais restaurava as duas atividades [5, 29]. O nome galactossialidose foi proposto em 1981, e em 1982 d'Azzo e colaboradores localizaram o defeito numa glicoproteína de 32 kDa necessária à proteção das duas enzimas, a proteína protetora/catepsina A (PPCA) [5, 29].

A doença de Schindler foi descrita em 1989 como neurodistrofia axonal infantil por défice de alfa-N-acetilgalactosaminidase [45]. No mesmo ano, Kanzaki e colaboradores descreveram uma mulher japonesa de 46 anos com angioqueratoma disseminado, vacúolos citoplasmáticos no rim e na pele e excreção urinária abundante de sialilglicoaminoácidos O-ligados, que designaram como nova doença de armazenamento de glicoaminoácidos e que corresponde ao tipo II do défice de NAGA [7, 46].

Nomenclatura

O símbolo do gene da AGU é AGA; o nome da enzima varia entre aspartilglucosaminidase, glicosilasparaginase e N(4)-(beta-N-acetilglucosaminil)-L-asparaginase, e a grafia «aspartilglicosaminúria» coexiste na literatura e no Orphanet em português [1, 21]. Na Nosologia esquelética reproduzida pelo atlas de displasias, o gene vem escrito «AGU», que é o símbolo da doença e não o do gene [47]. O gene da galactossialidose aparece na literatura antiga como PPGB (proteína protetora para a beta-galactosidase) e hoje designa-se CTSA [10]. As variantes de CTSA foram numeradas em relação a três isoformas diferentes, com e sem péptido-sinal, o que fez com que a mesma alteração fosse publicada como p.Val104Met, p.Val132Met e p.Val150Met; recomenda-se a numeração pela variante de transcrito 1 (isoforma a, 498 aminoácidos) [32]. O défice de NAGA divide-se em tipo I (infantil, neurodistrofia axonal), tipo II (adulto, doença de Kanzaki) e tipo III (intermédio), com os tipos I e III reunidos na mesma entrada OMIM [6]. A doença de pequenos vasos associada a CTSA foi designada CARASAL (cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy) pelos autores que a descreveram; o OMIM regista-a como doença de pequenos vasos cerebrais tipo 6 com leucoencefalopatia (BSVD6) e assinala a crítica à inclusão de nomes de proteínas nos acrónimos [15, 48].

Definição das entidades

A AGU é a doença lisossómica AR causada por variantes bialélicas em AGA, com défice de aspartilglucosaminidase e acumulação de glicoasparaginas; manifesta-se por DI progressivo, alterações do comportamento, face grosseira progressiva e envolvimento esquelético e do tecido conjuntivo [1, 2]. A beta-manosidose é a doença lisossómica AR causada por variantes bialélicas em MANBA, com défice de beta-manosidase e acumulação do dissacárido manosil-beta(1→4)-GlcNAc; o quadro mais frequente reúne DI, alterações do comportamento, hipoacusia neurossensorial, infeções recorrentes e angioqueratomas [3]. A galactossialidose é a doença lisossómica AR causada por variantes bialélicas em CTSA, com défice combinado secundário de beta-galactosidase e neuraminidase 1, e três formas clínicas definidas pela idade de início: infantil precoce, infantil tardia e juvenil/adulta [5, 29]. O défice de NAGA é a doença lisossómica AR causada por variantes bialélicas em NAGA, com espetro que vai da neurodistrofia axonal infantil à ausência de doença [30, 31].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

Tabela de todos os tipos da classe

A tabela seguinte reúne as nove glicoproteinoses e o défice de NAGA com os identificadores, a herança e o teste que as distingue. As entidades relacionadas aparecem apenas para comparação.

Fontes da tabela: identificadores e citobandas [1, 3, 10, 12, 49]; traços e testes [1, 3, 29, 30, 35, 47]. A doença de Salla e as restantes doenças de armazenamento do ácido siálico livre acumulam ácido siálico livre e não ligado, pelo que não se incluem na classe, embora entrem no diferencial [35].

Mecanismo lisossómico comum

Na maioria das glicoproteinoses falta uma única enzima de degradação; as exceções são as mucolipidoses II e III (defeito de endereçamento das enzimas), os defeitos de transporte do ácido siálico e a galactossialidose (falta da proteína protetora) [35]. O substrato não degradado acumula-se em lisossomas hipertrofiados de todos os tecidos, com vacuolização visível ao microscópio ótico e eletrónico, que não distingue as doenças entre si [21]. As fontes do grupo sublinham que não se conhece bem a cascata que liga a acumulação às manifestações, sobretudo no sistema nervoso central (SNC); o fenótipo depende em parte do tipo e da quantidade de substância armazenada [35]. A revisão de 2026 descreve uma convergência clínica de neurodegenerescência, disostose múltipla, hipoacusia neurossensorial, ataxia, infeções recorrentes e mortalidade prematura [28].

Aspartilglucosaminúria: gene AGA, enzima e mecanismo

O gene AGA tem 9 exões em 4q34.3 e uma sequência muito conservada na evolução [21]. A enzima é uma hidrolase de nucleófilo N-terminal: é sintetizada como precursor inativo que se autocliva em subunidades alfa e beta, e usa a treonina N-terminal processada (Thr206) como base e nucleófilo [1, 21]. A enzima madura hidrolisa a ligação entre a GlcNAc e a cadeia lateral da asparagina, um dos últimos passos da degradação das glicoproteínas com ligação N [1, 50]. Para o fazer, os grupos beta-amino e beta-carboxilo da asparagina têm de estar livres, o que exige a proteólise completa da cadeia polipeptídica envolvente; a enzima também atua como L-asparaginase sobre a asparagina livre [21]. Na AGU acumulam-se a aspartilglucosamina (GlcNAc-Asn) e outras glicoasparaginas nos tecidos e líquidos orgânicos [21]. As variantes patogénicas impedem a autoproteólise do precursor, que fica retido como cadeia única com atividade reduzida; o mecanismo é de perda de função [1]. O ratinho Aga-/- reproduz a acumulação de GlcNAc-Asn, com vacuolização lisossómica, tumefação axonal no núcleo grácil, perda de células de Purkinje, gliose e disfunção vesical neurogénica [2].

O alelo finlandês principal (AGU_Fin major) contém duas substituições em cis, NM_000027.4:c.482G>A p.(Arg161Gln) e c.488G>C p.(Cys163Ser); só a segunda é patogénica, porque destrói uma ponte dissulfureto e impede a autoclivagem do precursor [21, 51, 52]. Na literatura antiga estas alterações aparecem como «G482A» e «G488C» ou como R161Q e C163S [21]. O alelo finlandês secundário (AGU_Fin minor) é uma deleção de 2 pares de bases no exão 2 (descrita como Glu67fsX3), responsável por cerca de 1,5% dos doentes finlandeses [21, 53]. O Human Gene Mutation Database registava mais de 30 variantes em 2016, metade missense, e uma publicação de 2026 refere mais de 50 [21, 51]. Num estudo de 12 doentes não finlandeses havia 10 variantes diferentes, 11 em homozigotia (consanguinidade frequente), distribuídas pela região codificante com agrupamento numa região de 46 aminoácidos da subunidade de 17 kDa, com efeito provável no enrolamento e na estabilidade [2].

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida: um estudo transversal de oito doentes finlandeses e não finlandeses não encontrou diferenças de quociente de inteligência não verbal nem de funcionamento adaptativo entre os dois grupos [1, 53]. Não se conhece fenótipo alélico de AGA [1]. Os heterozigotos são assintomáticos, embora uma revisão finlandesa refira possível risco aumentado de artrite e traços ósseos faciais de AGU em portadores [1, 21].

Beta-manosidose: gene MANBA, enzima e mecanismo

O gene MANBA ocupa 136 509 pares de bases (NG_012804.2), com 17 exões e um transcrito de 4001 pares de bases (NM_005908.4) que codifica uma proteína de 879 aminoácidos e cerca de 100 kDa [24]. A beta-manosidase lisossómica, da família 2 das glicosil-hidrolases, remove o único resíduo de manose com ligação beta das cadeias N-ligadas e catalisa o último passo da sua degradação, a clivagem de manosil-beta(1→4)-GlcNAc em manose e GlcNAc [3, 56]. O défice acumula este dissacárido, um dos mais pequenos produtos armazenados nas doenças lisossómicas, e intermediários sialilados [3, 41]. Nos doentes mais graves aparece um terceiro composto, sialil-dimanosil-di-N-acetilquitobiose; os autores atribuem-no a degradação incompleta pela quitobiase (codificada por CTBS) e propõem este gene como modificador, lembrando que as cabras não têm quitobiase e têm doença mais grave [24]. Os ratinhos sem Manba são viáveis, férteis e de comportamento normal para além dos 12 meses, com pouco armazenamento, o que contrasta com o modelo caprino, em que a mielina do recém-nascido é 2–7% do normal [4, 24].

Nos 46 doentes revistos em 2025 havia 7 variantes frameshift (24,1%), 8 missense (27,5%), 8 nonsense (27,5%), 5 de splicing (13,7%) e uma duplicação intragénica invertida de 13,1 kb em homozigotia (3,4%); 21 de 34 famílias (61,8%) tinham variantes privadas [24]. Treze doentes (38,2%), todos Roma da República Checa, da Eslováquia e da Hungria, eram homozigóticos para NM_005908.4:c.2158-2A>G (NC_000004.12:g.102635047T>C), uma variante do sítio aceitador de splicing com efeito fundador [3, 24, 52]. As posições recorrentes são Arg182 (p.Arg182Trp e p.Arg182Gln), Trp192 (no local de ligação) e Tyr485 (dois frameshifts com o mesmo efeito, p.Tyr485CysfsTer27) [24]. A sequenciação deteta cerca de 97% das variantes patogénicas conhecidas e a análise de deleções e duplicações 3% [3].

A atividade residual não explica a gravidade: as variantes p.Arg182Trp, p.Gly392Glu e p.Ser505Pro (designações proteicas publicadas) não têm atividade em células transfetadas e associam-se a fenótipos ligeiros e graves, e um doente com atividade leucocitária residual e genótipo p.Gln94Lys/p.Met846IlefsTer27 (designações proteicas publicadas) teve doença grave com morte aos 9 anos [24]. Variantes nulas homozigóticas surgem em doentes com e sem dismorfia e envolvimento esquelético, e irmãos Roma com o mesmo genótipo tiveram gravidades muito diferentes [4, 24]. O GeneReviews conclui que não há correlação genótipo-fenótipo clinicamente útil [3].

MANBA foi também associado a uma forma de herança dominante. Numa família chinesa não consanguínea, do noroeste da China, com quatro gerações no heredograma, os três doentes com nistagmo infantil de transmissão AD (um homem e os seus dois filhos) eram heterozigóticos para a variante designada no artigo como c.2013G>A p.R638H, que estava também na mãe do primeiro, portadora obrigatória sem nistagmo, apenas com diminuição da visão (penetrância incompleta), e faltava nos três familiares não afetados estudados [9, 14]. O nistagmo era horizontal, conjugado e pendular, presente desde os 2–3 meses de idade, com baixa visão bilateral corrigível; não havia angioqueratomas, organomegalia, dismorfia facial, disostose múltipla nem outros sinais neurológicos, e a tomografia de coerência ótica, o eletrorretinograma, os potenciais evocados visuais e a RM cerebral eram normais [14]. Na sequenciação de MANBA em 30 doentes com nistagmo infantil idiopático esporádico, um homem, sem pais disponíveis para estudo, tinha a variante designada como c.2346T>A p.L749H [9, 14]. Estas posições nucleotídicas pertencem à numeração histórica do artigo e não correspondem ao transcrito de referência: no NM_005908.4, conferidas no VariantValidator e no ClinVar, as variantes são c.1913G>A p.(Arg638His) (NC_000004.12:g.102639814C>T; rs781584789) e c.2246T>A p.(Leu749His) (NC_000004.12:g.102634957A>T; rs142248415), e as posições c.2013 e c.2346 do NM_005908.4 têm outros nucleótidos de referência (T e G); o artigo indica o NM_005908.3 como referência, mas a numeração publicada também não coincide com esse transcrito [14, 52, 57]. Na família, a atividade de beta-manosidase nos leucócitos de três portadores ficou entre cerca de 45 e 70% da dos familiares não afetados (o OMIM resume-a como 50–65% do normal); no doente esporádico a atividade leucocitária não foi medida, e só se estudou a variante em células HEK293T transfetadas, onde as duas proteínas mutantes, ligeiramente menos abundantes e ainda localizadas no lisossoma, tinham cerca de 15% da atividade da proteína normal [9, 14]. Nenhum dos doentes tinha outros sinais de beta-manosidose [14, 24]. Em embriões de ratinho, o gene expressa-se na área pré-tectal do mesencéfalo, que participa no controlo optocinético [14]. O GeneReviews de 2026 refere estas variantes como patogénicas em heterozigotia [3], uma classificação que as bases de dados não sustentam. O OMIM coloca a associação entre as que aguardam confirmação [9]. No ClinVar, em outubro de 2026, c.1913G>A tinha classificações conflituosas para beta-manosidose, com duas submissões de significado incerto (2017 e 2022) e uma de provavelmente patogénica (2019), e c.2246T>A estava classificada como benigna ou provavelmente benigna por três laboratórios (2017–2026); nenhuma submissão se referia ao nistagmo [57]. No gnomAD v4, c.2246T>A tem frequência alélica de 0,07% no conjunto dos exomas e de 2,6% na população do Leste Asiático (1014 de 39 698 alelos), com 9 homozigóticos [58], embora os autores a tenham dado como ausente da sua base de exomas chineses [14]; c.1913G>A é rara (64 de 1 461 832 alelos exómicos; 18 de 39 700 no Leste Asiático) [58]. A evidência a favor de um papel de MANBA no nistagmo AD limita-se, assim, à segregação de c.1913G>A numa família.

Galactossialidose: gene CTSA e o complexo multienzimático

A beta-galactosidase (GLB1), a neuraminidase 1 (NEU1) e a PPCA formam um complexo multienzimático lisossómico; a PPCA protege as duas glicosidases da degradação proteolítica, encaminha-as para o lisossoma e é indispensável à atividade da neuraminidase, que existe apenas no complexo [10, 29]. A PPCA é sintetizada como precursor de 54 kDa (péptido-sinal clivado, cadeia de 32 kDa com 298 aminoácidos e cadeia de 20 kDa); o precursor produzido em cultura é captado por fibroblastos de doentes e restaura as duas atividades [29]. A proteína é também uma serina-carboxipeptidase (catepsina A) com atividades desamidase e esterase, que inativa péptidos bioativos como a substância P, a oxitocina e a endotelina-1 e cliva a LAMP2A; a função catalítica e a função protetora são distintas, porque a mutagénese que abole a primeira não afeta a segunda [10, 29]. A PPCA associa-se ainda à proteína de ligação à elastina, variante de splicing inativa da beta-galactosidase que acompanha a tropoelastina, o que explica a atenção à função pulmonar nos doentes de sobrevida longa [32, 35]. O défice da PPCA acumula gangliosídeos GM1 e GM3 e oligossacáridos sialilados, com excreção urinária de vários sialiloligossacáridos [29].

CTSA tem 15 exões em cerca de 7 kb no cromossoma 20 [29]. O transcrito MANE é NM_000308.4 (variante 1, isoforma a) [52]. Em 2013 conheciam-se apenas 23 variantes, sem variantes nonsense; em outubro de 2026 o ClinVar listava 92 registos de CTSA classificados como patogénicos ou provavelmente patogénicos, incluindo variantes nonsense [32, 57]. A nomenclatura histórica, baseada em isoformas diferentes, obriga a reexprimir as variantes antes de as usar clinicamente [10, 32].

Os doentes portugueses estudados por Coutinho e colaboradores tinham uma variante missense nova (p.Gly86Val, notação do livro), a já conhecida p.Val104Met, duas deleções novas de efeito nulo (c.230delC e c.991-992delT, notação do livro) e uma missense no sítio ativo da catepsina A [29]. Em quatro doentes com a forma infantil, a revisão de 2013 identificou c.1216C>T p.(Gln406*), c.775T>C p.(Cys259Arg) e c.347A>G p.(His116Arg), designações publicadas cujos nucleótidos de referência não coincidem com o NM_000308.4 [32]. Um homem de 24 anos com p.Tyr267Asn (designação proteica publicada) e uma deleção de 2 nucleótidos com frameshift só foi diagnosticado por sequenciação do exoma, depois de uma rapariga com a mesma variante ter sido inicialmente considerada portadora de síndrome de Williams [29].

A quantidade de proteína correlaciona-se com a forma clínica: na infantil precoce não há proteína imunoprecipitável nem ARN mensageiro; na infantil tardia há excesso de precursor de 54 kDa e vestígios da forma madura; na juvenil/adulta há pouco precursor de tamanho normal ou precursores de 45 a 63 kDa [29]. A p.Tyr413Cys (designação proteica publicada) surge em doentes infantis precoces e, combinada com c.746+3A>G (notação histórica), num adulto, o que a classifica como alelo grave [32]. Numa coorte de 142 casos publicados, a atividade residual de beta-galactosidase leucocitária acima de 8,6% associou-se a sobrevida mais longa [26].

Também CTSA tem duas formas de herança. A variante heterozigótica c.973C>T, partilhada por duas famílias neerlandesas com um haplótipo comum de 1145 kb, causa uma doença de pequenos vasos cerebrais do adulto, a CARASAL, com acidentes vasculares cerebrais (AVC) isquémicos e hemorrágicos, deterioração cognitiva tardia e hipertensão resistente [15, 48]. Os portadores não têm alterações enzimáticas que permitam diagnóstico bioquímico [10]. A autópsia mostra imunorreatividade intensa para endotelina-1 em astrócitos da substância branca e excesso de progenitores de oligodendrócitos pré-mielinizantes, o que sugere que a falta de degradação da endotelina-1 contribui para a leucoencefalopatia [48].

Desde a revisão de 2013 foram descritas novas variantes missense, confirmadas no transcrito MANE. Numa família tailandesa de etnia Lahu com a forma infantil tardia, a variante homozigótica NM_000308.4:c.1307A>G p.(Gln436Arg), que os autores classificaram como de significado incerto (critérios PM2 de suporte, PP3 e PP4 moderados), situa-se no motivo repetido interno da PPCA, na mesma cadeia beta dos resíduos Gly439 e Phe440 da interface do dímero; expressa em células COS-7, acumulou precursor de 54 kDa até ao dobro do tipo selvagem, com atividade de 5,11% ± 3,71%, o que sugere falha da dimerização e da maturação [52, 61]. Em dois irmãos turcos homozigóticos para NM_000308.4:c.359T>C p.(Ile120Thr), classificada como provavelmente patogénica, a irmã teve início na lactância e o irmão de 10 anos um quadro ligeiro [52, 62]. A variante de splicing c.692+3A>G, que provoca salto do exão 7 com desvio da grelha de leitura, foi descrita em 19 doentes japoneses com a forma juvenil/adulta, 10 dos quais homozigóticos, e não foi encontrada fora do Japão; a produção residual de transcrito normal é a explicação proposta para o fenótipo mais ligeiro [59, 63]. Os três doentes do Bahrein publicados em 2025 têm a variante fundadora descrita como c.607C>A p.(Pro203Thr); no NM_000308.4 a posição c.607 tem uma guanina, pelo que essa notação não é válida no transcrito MANE [52, 64].

Défice de NAGA: gene, enzima e paradoxo genótipo-fenótipo

A alfa-N-acetilgalactosaminidase remove resíduos terminais de alfa-N-acetilgalactosamina de glicopéptidos e glicolípidos; é distinta da alfa-galactosidase A da doença de Fabry, codificada por GLA [12]. O transcrito MANE é NM_000262.3 [52]. Os doentes excretam sobretudo sialilglicopéptidos O-ligados, que não são os produtos primários de armazenamento [30]; glicoesfingolípidos do grupo sanguíneo A foram demonstrados no cabelo [12]. A variante NM_000262.3:c.973G>A p.(Glu325Lys) (NC_000022.11:g.42061052C>T) em homozigotia surgiu em dois irmãos com neurodistrofia axonal infantil e numa criança saudável de 7 anos detetada por rastreio de irmãos; a variante c.577G>T p.(Glu193Ter) (NC_000022.11:g.42066730C>A), que elimina a proteína, foi encontrada em homozigotia em adultos com angioqueratoma e sem doença neurológica evidente [30, 31, 52]. Os autores concluem que outros fatores ou genes contribuem para a heterogeneidade; o Saudubray acrescenta que vários dos doentes mais graves poderão ter também um defeito em PLA2G6, o gene da neurodistrofia axonal infantil [30, 35, 65].

Herança, penetrância e expressividade

As quatro entidades aprofundadas são AR, com heterozigotos assintomáticos [1, 3, 5, 6]. CTSA tem, além disso, um fenótipo AD distinto em heterozigotia, a CARASAL, e MANBA foi associado a nistagmo infantil AD numa família e num caso esporádico, associação pendente de confirmação; no aconselhamento, o portador de beta-manosidose ou galactossialidose separa-se das variantes associadas a doença dominante [9, 14, 48]. A expressividade é variável dentro das famílias na beta-manosidose e no défice de NAGA, e a penetrância clínica do défice de NAGA é incompleta, com indivíduos bialélicos saudáveis [24, 31]. Na AGU a progressão é ligeiramente mais lenta no sexo feminino [21].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Descrição sindrómica comum das glicoproteinoses

As glicoproteinoses partilham um fenótipo de doença de armazenamento com envolvimento neurológico predominante: atraso do desenvolvimento ou neurodegenerescência, disfunção motora (ataxia, espasticidade, tremor, perda da marcha), alterações esqueléticas que vão da disostose múltipla completa a alterações vertebrais isoladas, face grosseira de grau variável, hipoacusia, epilepsia e angioqueratomas; manchas vermelho-cereja, disfunção imune e infeções recorrentes surgem em algumas [28]. A gravidade e o ritmo de progressão variam muito de doença para doença e, dentro de cada uma, de doente para doente [28, 35]. Na classificação radiológica da disostose múltipla, a AGU fica no grupo de envolvimento ligeiro e a galactossialidose no grupo intermédio; a beta-manosidose e o défice de NAGA não figuram na tabela da Nosologia reproduzida pelo atlas de displasias [47]. Com exceção de alguns doentes com doença de Schindler, todas as doenças do grupo progridem, algumas com limitação marcada da esperança de vida [35].

Aspartilglucosaminúria

Frequência das manifestações

O GeneReviews baseia a descrição em cerca de 500 indivíduos com variantes bialélicas em AGA, na maioria finlandeses [1].

Fonte: GeneReviews, a partir de Arvio e Mononen (2016), Harjunen e colaboradores (2020) e Goodspeed e colaboradores (2021, 2022) [1].

História natural por idade

Os recém-nascidos com AGU são habitualmente saudáveis e com medidas normais; os primeiros sinais são um surto de crescimento no primeiro ano (+1 a +2 desvios-padrão) e o aumento do perímetro cefálico, associados a hérnias e a infeções respiratórias [21]. Na infância surgem atraso da fala, má coordenação e placidez excecional alternando com períodos de hiperatividade; na Finlândia o diagnóstico clínico faz-se em média aos 5 anos [21]. A experiência finlandesa descreve três fases: desenvolvimento lento mas positivo até aos 13–16 anos, período estável com declínio ligeiro até aos 25–28 anos e declínio rápido depois dos 30 anos [21]. Nos testes psicológicos, os pré-escolares situam-se no nível de DI subnormal, os escolares no ligeiro, adolescentes e adultos jovens no moderado, os adultos no grave e os de meia-idade no profundo [21]. Estudos mais recentes sugerem que o pico cognitivo é atingido entre os 7 e os 10 anos e se mantém durante a adolescência [1, 66]. A regressão marcada na infância não é típica [1].

Fonte: tabela de evolução por idade da revisão finlandesa [21].

Manifestações por sistema

No sistema nervoso, cerca de um terço dos doentes finlandeses tem epilepsia, muitas vezes noturna do lobo frontal; noutra série as crises afetam 2% das crianças e 28% dos adultos [21, 55]. O GeneReviews situa o início da epilepsia na adolescência ou no início da idade adulta e descreve os doentes como mais desajeitados que os pares [1]. Numa coorte transversal de oito doentes americanos, cinco não finlandeses, com idade média de 14,5 anos, o quociente de inteligência não verbal variou entre 56 e 83 (média 70,25 ± 10,33) e diminuiu com a idade (rs = −0,85; p = 0,008); todos tinham défice de comunicação, com relativa preservação da linguagem recetiva, e défices de motricidade grossa e fina; a distância percorrida em 6 minutos foi em média 186 m inferior à esperada [53]. Potenciais evocados auditivos e/ou visuais estavam alterados em 7 dos 8 [53].

O comportamento muda com a idade: hiperatividade e critérios de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) na criança, inquietação e ansiedade na adolescência, episódios psicóticos ou apatia com isolamento no adulto; alguns doentes preenchem critérios de perturbação do espetro do autismo (PEA) [1]. Cerca de um quinto dos doentes finlandeses tem períodos maníaco-apáticos refratários na adolescência, que tendem a ceder no início da idade adulta [21].

A face é normal no lactente e torna-se grosseira ao longo da infância e da adolescência; o GeneReviews documenta esta evolução em fotografias seriadas de irmãos e de doentes não aparentados [1]. O perímetro cefálico mostra macrocefalia na criança e microcefalia no adulto, num estudo de 78 doentes comparados com normas finlandesas [21]. A boca é um sistema afetado em quase todos os adultos: macroglossia, gengivite, hipertrofia gengival, edema da mucosa jugal e perda de dentes [21]. Num estudo de 66 doentes finlandeses, o edema da mucosa jugal e a hipertrofia gengival foram mais frequentes que nos controlos (p <0,001), 15 de 16 lesões orais eram hiperplasias fibroepiteliais ou epiteliais, e 9 de 44 doentes tinham angiofibromas faciais [2].

As infeções recorrentes das vias aéreas superiores e otites dominam a infância e levam muitos doentes a miringotomias repetidas e a adenoamigdalectomia [1]. A morte ocorre frequentemente por infeção respiratória na idade adulta média [1]. Os achados hematológicos (neutropenia e trombocitopenia ligeiras a moderadas) raramente exigem intervenção e não justificam por si mielograma [1, 21].

No esqueleto, a displasia vertebral (corpos achatados com cunha anterior), as costelas largas e deformadas e a calote craniana espessa são os achados radiológicos característicos; a lordose, a escoliose e a cifose progridem e a escoliose pode exigir colete ou cirurgia e dificultar a punção lombar [1, 21]. A disostose múltipla é ligeira, e uma radiografia de um rapaz de 8 anos com AGU mostra costelas distintamente largas [47]. As radiografias das mãos em doentes americanos mostraram epífises finas, metacarpos largos e mal modelados e ossos do carpo de forma peculiar [2]. No adulto surgem atrofia muscular, contracturas, bursite e osteoporose, e cerca de um em cada vinte doentes finlandeses tem artrite reumatoide [1, 21].

O crescimento é normal ou acelerado na primeira infância, com estagnação na puberdade e estatura final reduzida; a obesidade é frequente nos mais velhos [1]. Um surto pubertário curto, menarca precoce e macro-orquidismo foram descritos na Finlândia, e o macro-orquidismo pubertário também em três irmãos porto-riquenhos [2, 21]. Na pele aparecem seborreia, rosácea e angiofibromas; angioqueratoma corporis diffusum foi descrito em doentes italianos, japoneses e espanhóis [1, 2]. Uma descrição de 2026 junta a melanocitose dérmica congénita ao fenótipo cutâneo [67]. O aparelho digestivo mostra diarreia crónica ou obstipação e hérnias [1]. Um doente americano de 18 anos tinha miocardiopatia [2].

Neuroimagem

A ressonância magnética (RM) mostra hipersinal da substância branca subcortical e periventricular, hipossinal em T2 e em suscetibilidade magnética (SWI) dos tálamos, sobretudo do pulvinar, má diferenciação entre substância cinzenta e branca, adelgaçamento do corpo caloso e atrofia cerebral e cerebelosa progressiva, com acumulação progressiva de ferro talâmico [1]. Na coorte americana de oito doentes, o hipossinal T2 do pulvinar estava presente em todos, os hipersinais supratentoriais em 7, a perda de diferenciação cinzenta-branca em 5 e a atrofia cerebral em 4; a espectroscopia talâmica identificou um pico a 5,1 ppm compatível com GlcNAc-Asn em 3 [53].

Doença tratada

Não há terapêutica que altere a história natural fora de ensaios. Os dados de doença tratada vêm do TCPH (séries pequenas, secção 7) e do ensaio com betaína, em que doentes finlandeses de 7–15 anos mantiveram ou melhoraram algumas pontuações brutas de testes cognitivos durante 48 meses, num período em que, segundo os autores, os doentes não tratados não progridem [33, 55].

Beta-manosidose

Coorte e frequência das manifestações

A revisão de 46 doentes de 37 famílias publicada em 2025 é a base do GeneReviews; 17 eram do sexo feminino (41,5%), 24 do masculino (58,5%) e em 3 o sexo não foi referido [3, 24]. A idade média de início foi 2,4 anos (mediana 15,5 meses; intervalo 0–12 anos), a idade média ao diagnóstico 12,9 anos (mediana 7 anos; intervalo 5 meses–51 anos) e o intervalo médio entre ambos 10,3 anos (mediana 6 anos) [24].

Fonte: GeneReviews, a partir da revisão de 46 doentes [3, 24].

A hipoacusia foi o primeiro sintoma mais frequente (25%), e o angioqueratoma foi a primeira manifestação em apenas 6,3% [24]. A displasia esquelética surgiu em 7,4% e a organomegalia em 17,4% [24]. Seis novos doentes publicados em 2026 alargam a apresentação: dois rapazes com rastreio auditivo neonatal falhado, uma rapariga com alterações da marcha e da visão aos 3 anos (com homocistinúria concomitante), um doente que se apresentou aos 12 anos com hipoacusia, DI e glaucoma juvenil, e um homem de 40 anos diagnosticado aos 3 anos por atraso da linguagem, hipoacusia e comportamento [25].

Manifestações por sistema

O desenvolvimento afeta sobretudo a linguagem, mesmo sem hipoacusia; alguns doentes têm o primeiro ano normal, outros motricidade grossa normal, e a hipotonia, sobretudo axial, acompanha o atraso motor [3]. Três doentes (6,8%) tiveram desenvolvimento inicial normal com abrandamento depois do primeiro ano, e três dos seis doentes da série de 2025 apresentaram regressão de aquisições [24]. O DI vai de ligeiro a grave [3].

As alterações do comportamento atingem 84,6% dos doentes, uma proporção que os autores consideram intrínseca à doença e não secundária ao DI; incluem PHDA, ansiedade, depressão, síndrome de Tourette, traços autistas, hiperfagia, episódios psicóticos, comportamento obsessivo-compulsivo, agressividade e autolesão [3, 24]. Um adolescente de 18 anos com tiques motores e vocais desde a infância, hiperatividade, impulsividade, hipoacusia bilateral e défice cognitivo ligeiro foi um dos casos que chamou a atenção para este perfil [4, 41].

A hipoacusia neurossensorial é muito frequente, de ligeira a profunda, e o grau varia dentro da mesma família [3]. Os autores da série de 2025 recomendam incluir MANBA nos painéis de hipoacusia e considerar a doença na hipoacusia aparentemente não sindrómica [24].

As infeções recorrentes são respiratórias e gastrointestinais; dois doentes morreram por sépsis grave de origem respiratória aos 9 e aos 20 anos, sem imunodeficiência demonstrada [3]. O doente de 9 anos tinha infeções pulmonares recorrentes, lesões quísticas e hemorragia alveolar e morreu de infeção fúngica [24].

Os angioqueratomas surgem em cerca de metade dos doentes, em qualquer idade, nas coxas, nádegas, virilhas, palmas e plantas, e na face e tronco; pseudoxantoma elástico, rubor e eritromelalgia foram descritos num doente cada [3, 24]. O primeiro adulto descrito, um homem indiano de 44 anos com DI, tinha angioqueratomas escrotais e penianos, e uma mulher de 22 anos teve angioqueratomas progressivos dos membros inferiores e nádegas desde os 12 anos como única manifestação [4]. A tortuosidade dos vasos conjuntivais e o estrabismo são os achados oculares mais citados; nistagmo, olho seco, lesão do nervo ótico e glaucoma juvenil surgem isoladamente [3, 25].

As dificuldades alimentares são a primeira manifestação em até 9,4%, com disfagia, megaesófago, refluxo, dor abdominal crónica, diarreia ou obstipação [3]. A face é normal na maioria; quando alterada, mostra grosseiro ligeiro (lábios espessos, raiz nasal larga ou deprimida, malares proeminentes), e dois doentes tiveram dismorfia marcada com macroglossia e hiperplasia gengival [3].

As convulsões surgem em qualquer idade, com ausências, crises tónico-clónicas generalizadas e crises focais; os casos graves podem ter encefalopatia epilética de início neonatal ou epilepsia refratária, e uma lactente com epilepsia refratária desde os 12 meses morreu aos 15 meses [3, 4]. A ataxia surge em 14%, num caso com início aos 12 anos e noutro com marcha atáxica e tremor diagnosticado aos 31 anos; neuropatia periférica (incluindo amiotrofia tenar e hipotenar num adolescente africano), tetraparesia espástica e tremor de intenção são raros [3, 4]. Um doente teve hidrocefalia comunicante com crises neonatais [41].

O esqueleto é habitualmente normal; manifestações esqueléticas (baixa estatura, pescoço curto, hipoplasia do andar médio, deformidades torácicas, hiperlordose, costelas largas, assimetria pélvica, escoliose grave) foram descritas em apenas dois doentes [3]. Outras manifestações isoladas incluem puberdade precoce, hipogonadismo primário, quistos pulmonares, incontinência urinária, insuficiência renal, fenda palatina e restrição do crescimento intrauterino [3].

Neuroimagem

A RM é normal em cerca de 60% dos doentes [3]. A alteração mais comum é o atraso de mielinização antes dos 2 anos e a hipomielinização depois dessa idade; foram também descritas atrofia cortical e subcortical, calcificação dos gânglios da base e da substância branca e hidrocefalia [3, 24]. Os autores interpretam o padrão como hipomielinização secundária, semelhante à da fucosidose e das doenças do ácido siálico, e diferente das hipomielinizações primárias [24].

Doença tratada

O único transplante publicado, de sangue do cordão aos 4 anos, corrigiu a enzima mas foi seguido de agravamento neurológico transitório e de uma trajetória cognitiva inferior à esperada para a idade (secção 7) [24, 36].

Galactossialidose

Formas clínicas

A galactossialidose tem três formas definidas pela idade de início; a juvenil/adulta corresponde a cerca de 70% dos doentes e a um espetro largo [29]. Todas partilham face grosseira, mancha vermelho-cereja, alterações vertebrais, células espumosas na medula óssea e linfócitos vacuolizados [5, 29]. Na coorte de 142 casos publicados, a sobrevida mediana foi 48 anos, o início mediano 4,25 anos (intervalo interquartil 1–16), o diagnóstico mediano 19 anos (8,92–29) e o atraso diagnóstico mediano 8 anos (4–12) [26].

Na forma infantil precoce foram descritas trombocitopenia com púrpura, anemia, hemofagocitose, hipopigmentação difusa e epífises ponteadas nos fémures, calcâneos e sacro [29]. Quatro doentes infantis de uma revisão de 2013 partilharam dismorfia, hipotonia, atraso, má progressão ponderal, hepatosplenomegalia e ascite, com miocardiopatia e insuficiência respiratória ao nascimento [32]. Na forma infantil tardia, uma doente americana sem sintomas neurológicos nem mancha vermelho-cereja durante 18 anos teve disostose múltipla aos 2,5 anos e valvulopatia que se tornou o problema principal [5]. Um homem com a forma juvenil apresentou-se aos 19 anos com artralgia da anca, opacidade da córnea, insuficiência mitral e aórtica e hepatosplenomegalia, sem manchas vermelho-cereja nem DI [5]. A maioria dos doentes juvenis/adultos publicados é japonesa [5, 29]. Foram descritas estenose traqueal, taquicardia de reentrada nodal, artrite inflamatória e enfisema por defeito da fibra elástica nos sobreviventes longos [29, 32, 68].

No Bahrein, nove doentes de quatro famílias com a mesma variante, diagnosticados entre o nascimento e os 50 anos, tiveram sobretudo manifestações músculo-esqueléticas e gastrointestinais, baixa estatura, deformidades esqueléticas, face grosseira e hepatomegalia; um teve hidropisia fetal não imune e outro miocardiopatia dilatada grave, e quatro morreram (insuficiência respiratória, complicações de cirurgia da coluna, miocardiopatia dilatada e pneumonia após COVID-19) [60].

A anatomia patológica mostra atrofia cerebral, vacúolos nas células de Kupffer e vacúolos membranares em linfócitos, pele, cérebro, endotélio, células de Schwann e plexo mientérico, semelhantes aos da GM1 e da sialidose; foram descritos enfartes cerebrais múltiplos e calcificações periventriculares [29].

Manifestações menos reconhecidas e casos recentes

O rim é atingido nas várias formas. Na infantil precoce há proteinúria e insuficiência renal [29]. Uma rapariga alemã com início na infância, que os autores classificam ora como forma infantil tardia ora como juvenil, teve durante anos proteinúria tratada de forma conservadora; aos 12 anos a perda proteica tornou-se maciça e incontrolável, a nefrectomia esquerda controlou-a por pouco tempo, o rim contralateral foi igualmente infiltrado, e a ascite e os edemas obrigaram a hemodiálise e, dois anos depois da nefrectomia, a transplante renal [69]. A peça mostrou acumulação intersticial de macrófagos espumosos na periferia do órgão, com a medula poupada, túbulos dilatados com macrófagos e células epiteliais de citoplasma eosinofílico aumentado, necrose focal e atrofia, glomérulos aumentados com transformação espumosa e fibrose, e vasos sem alterações; um transplante renal anterior já tinha sido descrito noutro doente com galactossialidose [69]. Na família tailandesa, a irmã mais nova teve proteinúria em intervalo nefrótico e hipoalbuminemia aos 19 meses, com rins ecograficamente normais [61].

Na mesma família Lahu, filhos de pais consanguíneos, o rapaz teve pneumonias recorrentes desde o primeiro mês e tuberculose pulmonar aos 11 meses, depois multirresistente, além de herpes labial e asma, com contagens de linfócitos CD4 persistentemente baixas; fez profilaxia com cotrimoxazol até aos 11 anos, ficou acamado aos 11 anos, provavelmente por mielopatia, e morreu de pneumonia de aspiração aos 12 anos [61]. Tinha face grosseira, hepatosplenomegalia, hérnia inguinal, mãos em garra, giba, manchas mongólicas extensas, manchas vermelho-cereja, disostose múltipla, canal arterial patente e hipertrofia ventricular esquerda, e conseguia andar e falar em frases curtas apesar do atraso global [61]. A irmã nasceu com pés botos bilaterais e teve infeções recorrentes e linfócitos CD4 baixos; uma tia materna com quadro semelhante morreu aos 18 anos [61]. O exoma não identificou causa de imunodeficiência primária, mas não exclui deleções grandes nem causas secundárias, pelo que a ligação entre o défice de PPCA e a linfopenia T continua a ser uma hipótese, que os autores apoiam no papel imunorregulador da neuraminidase 1 [61].

Na Turquia, uma lactente de 9 meses com história de hidropisia fetal não imune, catarata congénita, atraso do desenvolvimento e infeções respiratórias recorrentes apresentou hepatosplenomegalia e melanocitose dérmica difusa, com face grosseira, disostose múltipla, alterações periventriculares da substância branca e beta-galactosidase muito reduzida; o estudo familiar identificou o irmão de 10 anos, homozigótico para a mesma variante, com atraso do desenvolvimento, hipoacusia e alterações esqueléticas, sem organomegalia nem lesões cutâneas [62]. Os autores propõem a melanocitose dérmica como pista cutânea precoce, alteração também descrita na AGU, e o par de irmãos documenta variabilidade intrafamiliar com genótipo idêntico [62, 67].

O atraso de crescimento pode passar despercebido: na coorte de 142 casos publicados, 28 doentes tinham baixa estatura, 14 dos 74 com a forma juvenil/adulta, e a frequência real é desconhecida porque os relatos se dispersam por revistas de oftalmologia, radiologia e bioquímica, cada uma com o seu foco [59]. Na doente japonesa descrita em 2025, a estatura desacelerou a partir dos 13 anos, oito anos antes do diagnóstico [59].

Os três doentes do Bahrein publicados em 2025, de duas famílias consanguíneas, tinham a forma infantil tardia com predomínio esquelético [64]. Um homem com face grosseira e hepatomegalia aos 4 anos foi operado a síndrome do túnel cárpico aos 18 anos e tinha coxartrose bilateral grave aos 19 [64]. A irmã, com hepatomegalia e sopro sistólico aos 2 anos, teve aos 12 anos alterações da anca semelhantes às da doença de Perthes e imagem da coluna sugestiva de displasia espondiloepifisária, e evoluiu para necrose avascular bilateral das cabeças femorais com indicação de artroplastia total [64]. Um rapaz de 11 anos tinha cifoescoliose toracolombar operada, baixa estatura, nistagmo multidirecional, angioqueratomas das mãos, insuficiência aórtica e mitral com hipertrofia ventricular esquerda ligeira e disfunção diastólica, sela turca parcialmente vazia e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) baixo (34 µg/L; referência 64–450) [64]. Os três tinham asma brônquica com internamentos repetidos na infância [64].

Défice de alfa-N-acetilgalactosaminidase

O espetro é extremo. Os dois primeiros doentes, irmãos homozigóticos para NM_000262.3:c.973G>A p.(Glu325Lys), tinham neurodistrofia axonal infantil e evoluíram para estado vegetativo; um terceiro doente, aparentado, morreu aos 18 meses por hipoxia durante convulsões [12, 30]. Entre 11 indivíduos conhecidos em 2001 havia dois casos de neurodistrofia axonal infantil, quatro com graus variáveis de epilepsia, alterações do comportamento e atraso psicomotor, três adultos com angioqueratoma e vacuolização sem doença neurológica evidente e dois indivíduos sem doença, um dos quais uma criança saudável de 7 anos homozigótica para a mesma variante dos casos mais graves [31]. Um lactente espanhol apresentou hepatomegalia e miocardiopatia, sem dismorfia nem envolvimento neurológico, e morreu aos 8 meses [27]. Na doença de Kanzaki, os adultos têm angioqueratoma corporis diffusum, DI ligeiro, polineuropatia sensitivo-motora com perda de fibras mielinizadas e degenerescência axonal, RM anómala e hipoacusia neurossensorial com vertigens recorrentes [12, 70]. O linfedema e a regressão precoce no tipo I ajudam a distinguir esta doença da beta-manosidose [3].

Doenças alélicas com herança dominante

O nistagmo infantil AD descrito em heterozigóticos para variantes de MANBA não se acompanhava de outros sinais de beta-manosidose, e a associação aguarda confirmação [9, 14]; os nistagmos hereditários e as microangiopatias cerebrais hereditárias, incluindo a CARASAL, entram no diagnóstico diferencial. A CARASAL manifesta-se na idade adulta (entre os 30 e os 69 anos na família neerlandesa) com AVC isquémicos e hemorrágicos, enxaqueca, alterações transitórias do movimento, alterações da marcha, vertigem, hipoacusia, paralisia facial, disfagia, depressão e declínio cognitivo lento, sobre uma leucoencefalopatia extensa que envolve a ponte [15, 48]. Numa série de 21 doentes comparados com doentes com arteriopatia cerebral autossómica dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), os nove com AVC tiveram AVC subcorticais (3), corticais (4) e hemorragias intracerebrais, algumas fatais (4); a carga de hiperintensidades foi maior que no CADASIL (diferença média 5,0% do volume intracraniano; intervalo de confiança (IC) a 95% 2,0–8,0), com mais envolvimento pôntico, menos lacunas e enoftalmia com o «sinal orbitário em visto» em 13 de 14 doentes [71].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Atraso diagnóstico

As glicoproteinoses diagnosticam-se tarde porque os primeiros sinais são comuns a muitas perturbações do neurodesenvolvimento. Na beta-manosidose o intervalo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico foi de 10,3 anos [24]; na galactossialidose o atraso diagnóstico mediano foi de 8 anos [26]. Na AGU, mesmo na Finlândia, o diagnóstico clínico faz-se em média aos 5 anos; fora da Finlândia, a maioria dos doentes árabes palestinianos foi diagnosticada depois dos 5 anos, e um doente japonês só foi diagnosticado aos 37 anos por sequenciação do exoma [21, 54, 72].

Quando suspeitar, por idade e contexto

A revisão americana de 2021 lista como sinais precoces de AGU os atrasos do desenvolvimento, a hiperatividade, o surto de crescimento precoce, as hérnias inguinais e abdominais, o desajeitamento, a face característica, as infeções recorrentes das vias aéreas superiores e dos ouvidos, a amigdalectomia, os vários tubos de timpanostomia e os problemas de sono [73]. Na Finlândia, onde a doença é conhecida dos neuropediatras, a combinação de surto de crescimento, macrocefalia, atraso da fala, desajeitamento e placidez ou hiperatividade numa criança com a face característica basta para levantar a suspeita [21]. A família do probando e as ascendências finlandesa, árabe palestiniana de Jerusalém e Roma da Europa Central aumentam a probabilidade prévia [1, 3].

Sinais de alerta e situações urgentes

A hidropisia fetal não imune com hepatosplenomegalia e cardiomegalia é a apresentação urgente da galactossialidose infantil precoce, com insuficiência cardíaca possível desde a primeira semana de vida [29]. Nos adultos com AGU, as pneumonias de aspiração, a epilepsia farmacorresistente, a desnutrição por diarreia e vómitos e as infeções bacterianas graves são as complicações que precedem a morte; um estado distónico refratário de vários dias pode preceder a morte [21, 54]. Na beta-manosidose foram descritas mortes por sépsis respiratória aos 9 e aos 20 anos [3]. Na CARASAL, um adulto com leucoencefalopatia extensa, AVC hemorrágico ou isquémico e hipertensão resistente, sem variante em NOTCH3, deve fazer pensar em CTSA [10, 71]. Numa revisão sistemática de 22 séries de hidropisia fetal não imune publicadas entre 1979 e 2020 (2678 casos), 6,6% dos casos foram atribuídos a doenças lisossómicas, e 8,2% dos que tinham ficado sem diagnóstico após a investigação padrão; entre 192 casos de doença lisossómica, a galactossialidose foi a segunda causa (26; 13,5%), depois da MPS VII (45; 23,4%) [74].

Rastreio neonatal

Nenhum programa de rastreio neonatal inclui estas doenças de forma estabelecida nas fontes consultadas. Em 1994 foi descrito um ensaio fluorimétrico da glicosilasparaginase no soro do cordão; num estudo de 6564 amostras de sangue do cordão detetou-se uma criança com AGU sem história familiar, mas a ausência de terapêutica com eficácia demonstrada travou a avaliação posterior [21, 55]. Os autores de um caso japonês de 2024 afirmam que a AGU faz parte do rastreio neonatal finlandês, informação que não aparece nas outras fontes consultadas, incluindo a revisão finlandesa de 2016 [21, 54]. A série australiana de TCPH defende o rastreio neonatal em populações de alta incidência como a finlandesa, para permitir transplante antes do declínio cognitivo [55]. Na beta-manosidose, o rastreio auditivo neonatal falhado foi o primeiro sinal em dois doentes publicados em 2026 [25].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Critérios

Não existem critérios clínicos de diagnóstico de consenso para a AGU nem para a beta-manosidose [1, 3]. Na AGU, o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos, incluindo aspartilglucosamina e outras glicoasparaginas urinárias elevadas, e atividade reduzida de aspartilglucosaminidase no soro, leucócitos ou fibroblastos e/ou variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em AGA [1]. Na beta-manosidose, o diagnóstico estabelece-se com achados sugestivos e atividade muito reduzida ou ausente de beta-manosidase em leucócitos, soro ou plasma; o doseamento enzimático é o padrão-ouro e o estudo de MANBA serve sobretudo para o risco de recorrência dos irmãos [3]. Na galactossialidose, o défice combinado de beta-galactosidase e neuraminidase, com catepsina A ausente, em fibroblastos ou leucócitos, é específico de um defeito em CTSA [10, 32]. No défice de NAGA, a atividade enzimática baixa com excreção urinária de glicopéptidos O-ligados sialilados e variantes bialélicas em NAGA confirmam o diagnóstico, mas a atividade não prediz a gravidade [12, 30].

Algoritmo

Fontes: [1, 3, 10, 21, 30, 32].

Biomarcadores urinários e métodos

O rastreio urinário de oligossacáridos é o primeiro passo comum ao grupo [21, 35]. A cromatografia em camada fina, ainda usada, nem sempre está disponível e pode falhar casos; a espectrometria de massa em tandem melhora a deteção, e cada oligossacaridose produz uma «impressão digital» própria em ensaios de cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) [29, 35]. Um ensaio multiplex de cromatografia líquida de ultraeficiência com espectrometria de massa em tandem (UPLC-MS/MS), com 28 oligossacáridos, 2 glicoaminoácidos e 2 rácios e intervalos de referência por idade, distinguiu sem ambiguidade 76 doentes não tratados com MPS ou glicoproteinoses (sensibilidade e especificidade de 100% nessa amostra), e os biomarcadores desceram nos doentes tratados [75]. Na AGU, o caso japonês do capítulo 10 tinha Z-scores de 632, 994 e 379 para Asn-GlcNAc, Asn-GlcNAc-Gal e Asn-GlcNAc-Gal-ácido siálico num ensaio de alta resolução, e aspartilglucosamina de 208 mmol/mol de creatinina na cromatografia de troca iónica [54]. Na beta-manosidose, o doente transplantado só excretava o composto sialilado depois do transplante, o que mostra que o padrão urinário muda com o tratamento [24].

As mucolipidoses II e III escapam muitas vezes ao rastreio urinário e confirmam-se pela elevação de várias hidrolases lisossómicas no plasma [35]. Os GAG urinários devem ser pedidos em paralelo para excluir MPS [21].

Os biomarcadores urinários destas doenças servem sobretudo o diagnóstico. Uma revisão de 2026 separa, para cada glicoproteinose, os marcadores de diagnóstico (atividade enzimática em leucócitos ou fibroblastos, variantes do gene e perfil urinário), os de monitorização e os candidatos a marcadores farmacodinâmicos: na AGU, a aspartilglucosamina quantificada na urina e no plasma em laboratórios especializados, e no líquido cefalorraquidiano apenas em investigação; na beta-manosidose e na galactossialidose, os oligossacáridos urinários quantificados (sialiloligossacáridos na galactossialidose); no défice de NAGA, nenhum biomarcador validado para além do diagnóstico [28]. As limitações apontadas são a variação entre laboratórios, a possibilidade de a descida do substrato periférico refletir a carga somática mais do que a doença do SNC, a correlação fraca entre substrato e gravidade na beta-manosidose e a interpretação dificultada pelo défice secundário de duas enzimas na galactossialidose [28]. Nenhum biomarcador específico das glicoproteinoses obteve qualificação no programa de qualificação de biomarcadores da agência norte-americana Food and Drug Administration (FDA); faltam a validação analítica com características de desempenho pré-definidas, segundo a orientação da FDA para validação de métodos bioanalíticos e a diretriz M10 do Conselho Internacional de Harmonização (ICH), a validação clínica longitudinal que ligue a evolução do marcador à progressão da doença e um contexto de utilização definido [28]. Os mesmos autores propõem o painel urinário de oligossacáridos por espectrometria de massa da Mayo Clinic Laboratories (OLIGU), que quantifica de forma relativa os substratos de várias glicoproteinoses, como base de uma recolha longitudinal harmonizada [28].

Doseamento enzimático

Na AGU, o ensaio fluorimétrico usa L-aspartato beta-(7-amino-4-metilcumarina) como substrato [21]; existe um ensaio validado para soro, útil como biomarcador em ensaios clínicos, mas a hemólise inibe a medição e obriga a excluir amostras vermelhas [1, 33]. Na beta-manosidose, o doente transplantado tinha 2,62 nmol/mg/h em leucócitos antes do transplante (normal 10–162,4), e uma doente britânica tinha 2 nmol/mg/h no plasma (normal 150–1500) com atividade leucocitária ausente; os valores de referência variam entre laboratórios [24]. Na galactossialidose, a catepsina A estava ausente nos fibroblastos de um doente infantil (normal 191–482 nmol/mg/min) [32]; no soro dos doentes, a beta-galactosidase sobe pouco com a coagulação, ao contrário dos controlos [5]. Nenhum destes doseamentos identifica portadores de forma fiável na AGU, para o que é necessário o teste de DNA [21].

Limites dos testes moleculares

Fontes: [1, 3, 53]. Estes valores são proporções das variantes conhecidas detetadas por cada método e não a sensibilidade clínica do teste. A sequenciação pode não detetar deleções de um ou mais exões; uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental [1, 3]. Variantes intrónicas profundas e de splicing exigem estudo de ARN: no caso japonês de AGU, a análise de cDNA demonstrou retenção intrónica e perda de nucleótidos exónicos, e a previsão por SpliceAI coincidiu com os produtos observados [54]. A maioria das variantes de MANBA está na região codificante e é detetável por exoma [3]. Na galactossialidose, a numeração histórica por isoformas diferentes torna obrigatório verificar cada variante no transcrito MANE antes de a usar em aconselhamento [32]. A ausência de regiões de homozigotia num microarray não exclui que uma variante homozigótica esteja numa região de homozigotia curta: na doente japonesa de 2025, o microarray com definições por defeito não detetou a região de 1,82 Mb que contém CTSA, identificada no exoma por mapeamento de homozigotia, porque a densidade de sondas é menor [59].

Relatório molecular, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_000027.4 para AGA, NM_005908.4 para MANBA, NM_000308.4 para CTSA, NM_000262.3 para NAGA), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1, 52]. Duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma patogénica com uma VUS, não confirmam nem excluem o diagnóstico; o doseamento enzimático resolve muitos destes casos [1, 3]. Na série de beta-manosidose de 2025, duas missense inicialmente classificadas como VUS foram reclassificadas como provavelmente patogénicas depois de a atividade leucocitária se revelar ausente [24]. O teste dos pais confirma a fase das variantes; se só um progenitor for portador, há que considerar variante de novo ou mosaicismo parental [1, 3].

Exames complementares de caracterização

A RM cerebral (com SWI na AGU), as radiografias da coluna e do tórax, a avaliação audiológica, o hemograma com diferencial, o eletroencefalograma (EEG) quando há suspeita de crises e a avaliação oftalmológica completam a caracterização [1, 3]. Na galactossialidose, o ecocardiograma, as radiografias esqueléticas e a observação da retina e da córnea fazem parte da avaliação inicial [10]. Os linfócitos vacuolizados no sangue periférico e as células espumosas na medula óssea são comuns a todas as formas de galactossialidose [29].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis para todas as entidades [1, 3, 35]. Na AGU, o défice enzimático foi demonstrado em amniócitos cultivados e em vilosidades coriónicas, mas a análise de glicoasparaginas no líquido amniótico pode não ser fiável [21]. Na galactossialidose, o diagnóstico pré-natal fez-se por doseamento de beta-galactosidase e neuraminidase em amniócitos cultivados e pela deteção de sialiloligossacáridos no líquido amniótico, e o exame da placenta numa gravidez com restrição do crescimento e oligoâmnios levou ao diagnóstico [29]. Na hidropisia fetal não imune sem causa, a revisão sistemática de 2021 recomenda estudar as doenças lisossómicas com doseamento enzimático alargado ou painel de genes em laboratório especializado, e usar a análise da variante como confirmação quando esta é conhecida no probando ou nos progenitores [74]. Um caso indiano de 2024 de galactossialidose revelada por hidropisia não imune ilustra a dificuldade do diagnóstico intrauterino sem caso índice [76].

6. Diagnóstico Diferencial

Princípios

O diferencial das glicoproteinoses faz-se em dois tempos: primeiro separar as doenças de armazenamento das restantes perturbações do neurodesenvolvimento, através dos linfócitos vacuolizados, dos oligossacáridos e GAG urinários e da RM; depois distinguir as glicoproteinoses entre si e das MPS, esfingolipidoses e mucolipidoses, pelo padrão urinário e pelas enzimas [21, 35]. Uma criança com oligossacaridúria e displasia esquelética tem maior probabilidade de alfa-manosidose que de beta-manosidose [3].

Tabela comparativa

Diferenciais principais da AGU

Na infância, a AGU confunde-se com perturbações inespecíficas do neurodesenvolvimento, com PHDA e com PEA, e o diagnóstico inicial de PEA foi descrito [54]. As MPS III ligeiras e a MPS II atenuada partilham DI e alterações do comportamento; o rastreio de GAG e o padrão de glicoasparaginas distinguem-nas, e na AGU o défice cognitivo surge mais cedo que na MPS II ligeira [1]. Nas outras doenças da herança finlandesa com DI, os primeiros sinais diferem: mau contacto visual, nistagmo, ataxia e hipotonia na doença de Salla, perda visual nas lipofuscinoses ceroides neuronais e crises na epilepsia do Norte [21]. A trissomia 21 e o X frágil foram, no leste da Finlândia, as únicas causas genéticas de DI mais frequentes que a AGU [22].

Diferenciais principais da beta-manosidose

A combinação de DI, hipoacusia neurossensorial e infeções recorrentes sobrepõe-se à alfa-manosidose, que se distingue pela displasia esquelética, pela face grosseira e pela hepatosplenomegalia mais frequentes e pelo padrão urinário com vários oligossacáridos com manose (Man-alfa(1→3)-Man-beta(1→4)-GlcNAc e oligossacáridos maiores), enquanto na beta-manosidose se descrevem dois a três compostos [3]. Os angioqueratomas com hipoacusia e tortuosidade dos vasos conjuntivais lembram a doença de Fabry, que não tem DI [3]. A doença de Schindler e Kanzaki partilha DI, hipoacusia, angioqueratoma, convulsões e estrabismo, mas tem linfedema, regressão mais precoce no tipo I e trissacárido do grupo sanguíneo A e glicoconjugados com alfa-N-acetilgalactosaminil na urina [3]. Uma hipomielinização na RM com hipoacusia deve levar a incluir MANBA nos painéis [24]. Um doente com beta-manosidose tinha também MPS IIIA, o que lembra que um diagnóstico bioquímico não exclui outro [4].

Diferenciais principais da galactossialidose

O défice combinado de beta-galactosidase e neuraminidase separa a galactossialidose da gangliosidose GM1 (beta-galactosidase isolada) e da sialidose (neuraminidase isolada); a mancha vermelho-cereja e a mioclonia são comuns às três [10, 29]. Na forma infantil precoce, o diferencial é o da hidropisia fetal não imune por doença lisossómica (sialidose tipo II, GM1, MPS VII) [1, 47]. Os angioqueratomas dos adultos com galactossialidose têm distribuição indistinguível dos da doença de Fabry [29]. Uma doente com galactossialidose foi inicialmente avaliada como síndrome de Williams [29]. Um défice parcial de beta-galactosidase pode levar à hipótese de GM1: na família tailandesa a atividade era 14,2% do normal, a sequenciação de GLB1 foi negativa e só então se dosearam a PPCA, indetetável, e a neuraminidase, a 24,3% [61]. Os doentes do Bahrein foram avaliados durante anos como MPS, displasia espondiloepifisária ou doença de Perthes, e a doente japonesa de 2025 recebeu o diagnóstico provisório de epilepsia mioclónica antes da observação das manchas vermelho-cereja [59, 64]. A linfopenia T com infeções de repetição ou tuberculose numa criança com sinais de depósito não deve encerrar a investigação numa imunodeficiência primária [61].

Diferenciais do défice de NAGA e da CARASAL

No adulto com angioqueratoma corporis diffusum e atividade normal de alfa-galactosidase A, o diferencial inclui o défice de NAGA, a beta-manosidose, a fucosidose, a galactossialidose e a AGU [2, 3, 12]. As terapêuticas da doença de Fabry não se aplicam ao défice de NAGA, porque as indicações aprovadas dependem do diagnóstico de doença de Fabry e de GLA [12]. Na doença de pequenos vasos do adulto, a CARASAL deve ser considerada quando a pesquisa de NOTCH3 é negativa e há envolvimento pôntico, hipertensão resistente ou o sinal orbitário [10, 71].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios e diretrizes disponíveis

Nenhuma sociedade científica publicou diretrizes de prática clínica para a AGU, a beta-manosidose, a galactossialidose ou o défice de NAGA [1, 3, 10, 12]. As recomendações de gestão disponíveis são as dos capítulos GeneReviews, redigidas por especialistas e, no caso da beta-manosidose, declaradamente baseadas na experiência pessoal dos autores [3]. Para o conjunto das oligossacaridoses, o Saudubray sublinha que os cuidados paliativos e de suporte são, para a maioria, a única terapêutica disponível, que a gestão deve ser multidisciplinar em centros especializados e que podem ser necessárias intervenções de otorrinolaringologia, ortopedia e neurocirurgia [35]. A única terapêutica modificadora aprovada em toda a classe, a velmanase alfa, destina-se exclusivamente à alfa-manosidose [28].

Avaliação após o diagnóstico

Na galactossialidose, a avaliação inclui ecocardiograma (valvulopatia e miocardiopatia nas formas infantis), avaliação oftalmológica, radiografias esqueléticas e avaliação da alimentação e da função respiratória [10]; nos sobreviventes longos recomenda-se avaliar periodicamente a função pulmonar pelo risco de enfisema [32].

Tratamento das manifestações

Na AGU, os adultos beneficiam com frequência de fisioterapia e musicoterapia, e a maioria precisa de residência em lar na idade adulta; com as necessidades atendidas, os doentes costumam estar satisfeitos com o dia a dia [21]. Na galactossialidose a gestão é igualmente de suporte: tratamento antimioclónico e antiepilético, reabilitação da ataxia, avaliação oftalmológica, cuidados cardiológicos (incluindo substituição valvular, realizada aos 16 anos numa doente com a forma infantil tardia), ortopedia, suporte alimentar e respiratório e aconselhamento genético [5, 10]. No défice de NAGA, a gestão inclui antiepiléticos e cuidados de desenvolvimento ou paliativos na forma infantil, e cuidados dermatológicos dos angioqueratomas, audiologia, seguimento da polineuropatia e apoio cognitivo na doença de Kanzaki [12]. Nas séries recentes de galactossialidose, a gestão incluiu cirurgia da coluna, indicação de artroplastia da anca, libertação do túnel cárpico, inibidores da enzima de conversão da angiotensina na insuficiência valvular com disfunção diastólica, broncodilatador com corticoide inalado na asma, profilaxia com cotrimoxazol na linfopenia CD4 e, na doença renal terminal, hemodiálise e transplante renal [61, 64, 69]. Num rapaz do Bahrein com IGF-1 baixo e sela turca parcialmente vazia, a somatropina subcutânea, iniciada com 30 µg/kg (frequência não indicada no relato) e depois aumentada, acompanhou-se de um ganho de cerca de 4,5 cm em seis meses; trata-se de uma observação individual, sem dados de segurança nem de estatura final [64].

Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O racional do TCPH é a correção cruzada: as células do dador fornecem enzima às vísceras, e monócitos do dador atravessam a barreira hematoencefálica, diferenciam-se em micróglia e secretam enzima no SNC [55]. A experiência nas entidades deste artigo resume-se a séries pequenas, com resultados que divergem entre fontes.

A tabela de indicações do Saudubray classifica o TCPH na AGU como experimental, com melhores resultados nos muito jovens com dadores não aparentados (menos de 10 casos publicados), e na beta-manosidose como experimental com maus resultados no único doente sintomático publicado [35]. O GeneReviews coloca o TCPH da AGU nas terapias em investigação, recordando que os primeiros estudos não mostraram benefício e que a série australiana de quatro crianças transplantadas cedo teve evolução favorável [1]. As conclusões finlandesas de 2001 desaconselham o transplante depois do primeiro ano de vida, a série sueca de 2004 descreve estabilização em dois irmãos transplantados na infância tardia, e a série australiana propõe o transplante antes do declínio cognitivo, de preferência por rastreio neonatal ou familiar [55, 77, 78]. A mortalidade relacionada com o transplante a 1 ano, em crianças com erros inatos do metabolismo na Austrália e na Nova Zelândia entre 2009 e 2019, foi de 13,2% segundo comunicação pessoal do registo citada pelos autores [55]. Em conjunto, a evidência é de séries de casos sem controlo, e o TCPH na AGU e na beta-manosidose não é tratamento padrão.

Betaína como chaperone farmacológico na AGU

A betaína anidra (Cystadane®) está aprovada nos EUA e na União Europeia para a homocistinúria; o uso na AGU é experimental e fora da indicação aprovada [80, 81]. Estudos em cultura celular mostraram que a betaína, a glicina e a asparagina aumentam a atividade da enzima em células com certas variantes missense de AGA [1, 33]. O ensaio aberto de fase 1b/2 (EudraCT 2017-000645-48), investigador-iniciado e de centro único na Finlândia, tratou 21 doentes homozigóticos para o alelo AGU_Fin major, com 7–15 anos no início, durante 48 meses (fevereiro de 2018 a março de 2022); os resultados foram divulgados em pré-publicação não revista por pares em janeiro de 2026 [33].

Fontes: [33, 80, 81]. A dose de 200 mg/kg/dia usada no último ano do ensaio está acima da dose recomendada no RCM europeu para crianças com menos de 10 anos, mas dentro do intervalo que o RCM admite em alguns doentes com homocistinúria [33, 81]. O risco de edema cerebral descrito nos rótulos refere-se a doentes com défice de cistationina beta-sintase (CBS) e hipermetioninemia, situação diferente da AGU [80, 81].

O desfecho primário, a excreção urinária de GlcNAc-Asn, diminuiu de forma significativa aos 6 meses, subiu durante a pausa e desceu para cerca de 30% dos valores sem tratamento após a escalada de dose [33]. A atividade sérica de aspartilglucosaminidase (desfecho secundário) aumentou aos 3 meses, voltou perto do basal na pausa e aumentou 1,72 vezes após o reinício, com grande variação entre doentes [33]. Nas avaliações exploratórias, as pontuações brutas da escala de inteligência de Wechsler para crianças (WISC-IV) aumentaram aos 24, 36 e 48 meses (compreensão verbal e velocidade de processamento; 14% dos doentes ao nível da norma dos 6 anos na compreensão verbal no início e 29% aos 48 meses), a qualidade de vida avaliada pelos pais não mudou, e a quantificação do ferro talâmico em SWI diminuiu na maioria dos doentes face ao previsto pelos modelos etários [33]. Os pais relataram melhor sono, menos agressividade e comunicação mais fácil, sem benefício subjetivo em 2 dos 21 [33]. As limitações são as de um ensaio aberto, sem grupo de controlo, com uma pausa de 3 meses como substituto de placebo, numa população com um único genótipo missense e com desfechos clínicos exploratórios; o efeito chaperone não se aplica a variantes nulas [33, 51]. Os autores da mesma equipa consideram a betaína uma terapêutica de suporte e mantêm a necessidade de uma abordagem aplicável a todos os doentes [51].

Terapia génica, terapêutica de substituição enzimática e outras abordagens em investigação

Na AGU, a transferência génica com um vetor de vírus adenoassociado de serótipo 9 (AAV9) que transporta AGA humano com codões otimizados, administrado por via intravenosa ou intratecal a ratinhos Aga-/- antes ou depois do início da doença, aumentou a atividade enzimática de forma dependente da dose e sustentada, eliminou rapidamente o substrato dos líquidos orgânicos, recuperou a atividade locomotora, preservou células de Purkinje e reduziu a gliose, sem toxicidade até aos 18 meses [82]. Este programa passou à fase clínica: o ensaio NCT07530796, promovido pela associação Rare Trait Hope, é um estudo aberto de fase 1/2, de centro único (Shreveport, EUA), de uma dose intratecal do vetor autocomplementar scAAV9/AGA (designado Danagalex) em nove participantes, por coortes sequenciais de adultos de 18–45 anos, adolescentes de 12–17 anos e crianças de 4–11 anos, com progressão sujeita à revisão de uma comissão de monitorização de dados e segurança [34]. O desfecho primário é a incidência, gravidade e causalidade dos acontecimentos adversos até ao dia 720; os secundários são a GlcNAc-Asn, a atividade enzimática e a função motora aos dias 360 e 720 [34]. Em 31 de outubro de 2026 o estudo estava registado como «a inscrever por convite», com início estimado em 1 de novembro de 2026 e conclusão primária estimada em julho de 2031 [34]. O promotor informa que submeteu à FDA o pedido de medicamento experimental (IND, Investigational New Drug) e recebeu autorização para iniciar o primeiro ensaio em humanos, depois de concluídos o fabrico do lote clínico, os testes de libertação do produto e os estudos de toxicologia, determinação de dose e biodistribuição em animais de grande porte; nem o promotor nem o registo do ensaio indicam a data dessa autorização [34, 83]. Segundo a mesma fonte, o produto está armazenado em frascos congelados na unidade de produção da Universidade do Texas Southwestern (UTSW), que ainda tem de entregar a documentação de conformidade com as boas práticas de fabrico, e a primeira administração depende do pagamento final ao fabricante e das atividades de arranque do ensaio [83]. A reunião de tipo B prévia ao IND com a FDA realizou-se em janeiro de 2018, e os estudos de suporte ao IND foram financiados pelos Institutos Nacionais de Saúde norte-americanos (projeto U01NS129339, setembro de 2023 a agosto de 2027) [84]. A participação exige inscrição prévia no estudo de história natural [34].

A terapêutica de substituição enzimática (TSE) da AGU não chegou à clínica. Em ratinhos Aga-/-, duas semanas de enzima recombinante corrigiram os tecidos não neuronais, com redução de 20% da aspartilglucosamina cerebral no adulto e até 40% quando iniciada no recém-nascido, de forma dependente da dose [21]. O GeneReviews nota que o desenvolvimento clínico exigiria doses elevadas e início precoce para atingir o SNC [1]. Em 2026, um sistema de expressão de aspartilglucosaminidase humana marcada, coexpressa com uma fosfotransferase truncada (S1S3), aumentou a fosforilação em manose-6-fosfato e a captação pelas células de doentes, e mostrou que ambas as subunidades da enzima têm de estar glicosiladas e fosforiladas para uma captação ótima; os autores consideram cumprido o requisito básico para desenvolver uma TSE [51]. Outras abordagens estudadas em células incluem o amlexanox para variantes nonsense e as metilxantinas e a luteolina para variantes de splicing [1].

Na galactossialidose, todas as abordagens são pré-clínicas: a terapia génica com AAV2/8 autocomplementar que expressa CTSA no fígado de ratinhos Ctsa-/- libertou precursor em circulação, captado pelas vísceras e pelo cérebro, resolveu a vacuolização e a sialiloligossacaridúria e não causou alterações hepáticas até aos 12 meses [37]; uma administração intracerebroventricular única de precursor recombinante de catepsina A, produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO), restaurou a neuraminidase, reduziu os sialilglicanos cerebrais e a neuroinflamação num novo modelo murino da forma juvenil/adulta [85]; a TSE foi testada como prova de conceito em ratinhos [86]; o TMO corrigiu o fenótipo murino e o chaperone N-octil-4-epi-beta-valienamina aumentou a beta-galactosidase em fibroblastos de quatro doentes [29]. As terapêuticas desenvolvidas para a GM1 isolada ou para a sialidose isolada não se transpõem, porque nenhuma restaura a catepsina A [10]. No défice de NAGA, os iminoaçúcares DGJNAc e DGJ (migalastate) estabilizaram a enzima in vitro e in vivo, mas não houve ensaio clínico e a autorização do migalastate limita-se à doença de Fabry com variante de GLA responsiva [12, 87]. Para a beta-manosidose, o GeneReviews não identifica ensaios clínicos [3]; a revisão de 2026 situa a transferência de MANBA por AAV e a redução de substrato dirigida à biossíntese de glicanos numa fase pré-clínica inicial, apoiada em provas de conceito obtidas noutras doenças lisossómicas [28]. Um ARN U1 pequeno nuclear modificado para emparelhar com o sítio dador mutado pela c.692+3A>G aumentou o splicing correto de um minigene de CTSA em células HeLa, sem estudos em animais ou em doentes [63]. Uma série de casos de 2025 refere a TSE e a terapia génica com AAV como já testadas em ensaios clínicos, mas os resultados publicados são apenas murinos [37, 64, 86].

Situação regulamentar

Fontes: [10, 12, 28, 34, 80, 81, 83, 88, 89].

Ensaios e estudos clínicos

Fontes: [33, 34, 53, 90–94]. Os dados disponíveis são de estudos sem grupo de controlo, em amostras pequenas e com um único genótipo no caso da betaína; não permitem comparar intervenções entre si. A interrupção do programa de desenvolvimento de uma empresa para a AGU, registada em 2022, e a passagem do desenvolvimento para uma associação de doentes ilustram a fragilidade do financiamento nesta classe, que a revisão de 2026 atribui sobretudo à falta de biomarcadores e de medidas de desfecho aceites pelas agências reguladoras [28, 91].

Medidas de desfecho e biomarcadores para ensaios

A revisão de 2026 atribui a paragem do desenvolvimento terapêutico nas glicoproteinoses menos à falta de conceitos terapêuticos do que à falta de medidas de desfecho clínico (COA, clinical outcome assessments) e de biomarcadores aceites pelas agências reguladoras [28]. Para servir de desfecho num ensaio, uma medida precisa de uma hierarquia de desfechos pré-especificada, de provas de fiabilidade e de sensibilidade à mudança na população-alvo, de limiares de mudança clinicamente relevante e, no caso dos biomarcadores, de validação analítica e de um contexto de utilização definido; nas glicoproteinoses, as avaliações têm sido aplicadas de forma fragmentada por diagnóstico, idade e centro, e os dados reunidos não chegam para estabelecer estes parâmetros [28]. Os instrumentos considerados adequados pelos domínios que medem são a escala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) e as suas variantes, o teste de marcha de 6 minutos, a capacidade vital forçada em percentagem do previsto, as escalas Bayley de desenvolvimento infantil e as escalas de comportamento adaptativo de Vineland, todos ainda sem validação em coortes de glicoproteinoses [28]. Os autores propõem uma bateria comum às nove doenças, atribuída em cada visita por um algoritmo baseado na idade, no nível cognitivo e na capacidade motora do doente, com formação centralizada dos avaliadores, manual de procedimentos e componentes compatíveis com teleconsulta, para permitir análises agregadas entre diagnósticos [28]. A revisão é narrativa (pesquisa de janeiro de 1990 a dezembro de 2025) e a proposta não foi testada; a mesma revisão classifica a terapia génica da AGU como pré-clínica, porque antecede o registo do ensaio NCT07530796 [28, 34].

Fonte: [28].

Novidades dos últimos 6–12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026: a pré-publicação dos resultados do ensaio de fase 1b/2 da betaína na AGU (janeiro de 2026; resultado de ensaio não revisto por pares) [33]; o registo do ensaio de fase 1/2 de terapia génica intratecal scAAV9/AGA (abril de 2026, atualizado em outubro; ensaio registado ainda sem doentes tratados) [34]; o registo do estudo internacional de história natural da AGU (outubro de 2026) [90]; a publicação de um sistema de produção de enzima recombinante com fosforilação melhorada (setembro de 2026; pré-clínico) [51]; o primeiro capítulo GeneReviews da beta-manosidose (maio de 2026) e seis novos doentes com beta-manosidose (agosto de 2026) [3, 25]; a revisão de 2026 sobre biomarcadores e vias regulatórias das glicoproteinoses [28]; e a série de 21 doentes com CARASAL comparados com CADASIL (março de 2026) [71]. Nenhuma autorização de introdução no mercado nem parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano foi identificado para estas doenças nas fontes consultadas; o único passo regulatório documentado no período é a autorização do IND da terapia génica scAAV9/AGA, comunicada pelo promotor sem data [83]. Na galactossialidose, o período trouxe relatos de casos, como a melanocitose dérmica difusa em irmãos turcos com variabilidade intrafamiliar (setembro de 2026; relato de caso) [62].

Agentes a evitar

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados especificamente nestas doenças [1, 3]. Na CARASAL, a hemorragia intracerebral fatal ocorre com frequência semelhante à do enfarte, e os autores consideram que as decisões antitrombóticas não se podem transpor das doenças de pequenos vasos comuns e propõem diretrizes próprias de gestão do AVC [10, 71].

Anestesia e perioperatório

A dismorfia facial, a displasia esquelética e a obstrução das vias aéreas superiores colocam desafios anestésicos nas oligossacaridoses, geralmente menores que nas MPS [35]. Na AGU, a escoliose grave pode dificultar a punção lombar, e as cirurgias de otorrinolaringologia e ortopedia são frequentes [1]. Um doente com galactossialidose do Bahrein morreu de complicações após cirurgia da coluna, e a estenose traqueal foi descrita na forma juvenil/adulta [29, 60]. A doença valvular e a miocardiopatia das formas infantis de galactossialidose devem ser avaliadas antes de procedimentos [10, 29].

Gravidez, fertilidade e lactação

Não há relatos de descendência de pessoas com AGU ou com beta-manosidose [1, 3]. Foram descritos falência ovárica primária numa doente com AGU transplantada e hipogonadismo primário e puberdade precoce na beta-manosidose [3, 24, 55]. As fontes consultadas não descrevem gravidez em mulheres com galactossialidose juvenil/adulta ou com doença de Kanzaki.

Transição para os cuidados de adulto

O GeneReviews recomenda começar a preparar planos realistas para a vida adulta por volta dos 10 anos na beta-manosidose [3]. Na AGU, a transição coincide com a fase de declínio, e a experiência finlandesa aponta para organização de atividades diárias em grupo e centros de dia na adolescência e, mais tarde, residência em lar para a maioria [21].

Recomendações disponíveis e divergências

Os dois capítulos GeneReviews coincidem na abordagem multidisciplinar de suporte e diferem nos órgãos vigiados (densitometria e dentes na AGU; audição na beta-manosidose) [1, 3]. A divergência material diz respeito ao TCPH na AGU: desaconselhado depois do primeiro ano de vida pela série finlandesa, descrito com estabilização na série sueca e proposto antes do declínio cognitivo pela série australiana; o Saudubray considera-o experimental e o GeneReviews classifica-o como terapia em investigação [1, 35, 55, 77, 78]. Também o rastreio neonatal é defendido por uma série clínica, sem que exista programa avaliado [21, 55].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Risco de recorrência

A AGU, a beta-manosidose, a galactossialidose e o défice de NAGA transmitem-se de forma AR [1, 3, 5, 6]. Quando os dois progenitores são heterozigóticos, cada irmão do probando tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; os irmãos dos progenitores têm 50% de probabilidade de serem portadores [1, 3]. O teste molecular dos pais é recomendado para confirmar a heterozigotia e o risco de recorrência; se apenas um for portador e a filiação estiver confirmada, consideram-se uma variante de novo no probando ou mosaicismo pós-zigótico parental, e uma aparente homozigotia pode resultar de deleção não detetada ou de isodissomia uniparental [1, 3]. Os filhos de uma pessoa com beta-manosidose seriam heterozigotos obrigatórios, mas não há relatos de descendência de pessoas com AGU ou beta-manosidose [1, 3].

Formas dominantes no mesmo gene

O aconselhamento de famílias com variantes em MANBA e CTSA tem de considerar os fenótipos dominantes descritos em heterozigotia. Uma variante missense de MANBA, NM_005908.4:c.1913G>A p.(Arg638His) (c.2013G>A no artigo original), com redução parcial da atividade, segregou com nistagmo infantil AD numa família, com penetrância incompleta (uma portadora obrigatória sem nistagmo) e sem os restantes sinais de beta-manosidose; no ClinVar tem classificações conflituosas para beta-manosidose [14, 57]. A segunda variante descrita, c.2246T>A p.(Leu749His) (c.2346T>A no artigo), está classificada no ClinVar como benigna ou provavelmente benigna e tem frequência alélica de 2,6% no Leste Asiático [57, 58]. Os portadores de variantes de beta-manosidose descritos no GeneReviews são assintomáticos [3]. A variante c.973C>T de CTSA causa CARASAL em heterozigotia, com transmissão AD e risco de 50% para a descendência; o OMIM e os autores tratam esta doença como entidade distinta da galactossialidose [15, 48]. Os portadores de variantes de galactossialidose não têm, nas fontes consultadas, risco documentado de CARASAL.

Teste em cascata e deteção de portadores

O GeneReviews recomenda clarificar o estado genético dos irmãos aparentemente assintomáticos, mais novos na AGU e mais novos ou mais velhos na beta-manosidose, para iniciar cedo os cuidados de suporte; usa-se o teste molecular se as variantes familiares forem conhecidas, e os oligossacáridos urinários (AGU) ou a atividade de beta-manosidase em leucócitos (beta-manosidose) se não forem [1, 3]. Na beta-manosidose, alguns doentes têm inteligência normal e apenas hipoacusia ligeira e/ou angioqueratomas, o que pode atrasar o diagnóstico de irmãos [3]. No défice de NAGA, o rastreio de irmãos identificou uma criança de 7 anos bialélica e saudável, o que complica o aconselhamento sobre prognóstico [31]. Na AGU, a bioquímica não identifica portadores com fiabilidade; o teste de portador exige DNA, e existem testes dirigidos para os alelos AGU_Fin major e minor [21]. O teste do parceiro reprodutivo de um portador deve ser considerado, sobretudo quando ambos partilham a ascendência: finlandesa (AGU), árabe palestiniana de Jerusalém (AGU), Roma da República Checa, Eslováquia e Hungria (beta-manosidose) [1, 3].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez [1, 3]. Com as variantes familiares identificadas, ambos são possíveis [1, 3]. A bioquímica pré-natal também foi usada: atividade de glicosilasparaginase em amniócitos e vilosidades coriónicas na AGU, beta-galactosidase e neuraminidase em amniócitos e sialiloligossacáridos no líquido amniótico na galactossialidose [21, 29]. Na galactossialidose infantil precoce houve recorrência de hidropisia fetal em duas famílias, o que torna o diagnóstico pré-natal relevante em gravidezes seguintes [29]. Quando não se chega a diagnóstico molecular, o GeneReviews sugere guardar DNA do probando [1]. Na família tailandesa, a mãe tinha tido três abortos espontâneos e uma filha falecida no período neonatal antes do diagnóstico dos dois filhos; no Bahrein e na Turquia, o diagnóstico de irmãos resultou do estudo dirigido à família depois do primeiro diagnóstico, num caso em irmão com quadro ligeiro [61, 62, 64]. Num doente homozigótico de pais sem consanguinidade conhecida, a homozigotia pode resultar de parentesco remoto ou de uma variante fundadora; excluir uma deleção no outro alelo ou isodissomia uniparental exige estudo dos progenitores ou análise de número de cópias, e na doente japonesa sem amostras parentais a herança bialélica foi inferida por mapeamento de homozigotia [59].

Aconselhamento de menores e jovens adultos

O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético aos jovens adultos portadores ou em risco de o ser, incluindo as opções reprodutivas [1, 3]. O teste de irmãos menores assintomáticos justifica-se pelo benefício de cuidados precoces e, na AGU, pela possibilidade de TCPH precoce em investigação; os casos australianos transplantados nos primeiros meses foram detetados por rastreio familiar [1, 55].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência e o que cada estudo mede

Estes números provêm de séries de diagnóstico laboratorial e de estimativas por nascimentos; dependem da capacidade diagnóstica de cada país e da época, e para doenças tão raras os intervalos de confiança são largos [23, 97]. A República Checa não tinha, até 2008, nenhum caso confirmado de AGU, galactossialidose ou doença de Schindler [23]. A revisão de 2026 estima prevalências individuais de cerca de 1 por 500 000 a 1 por 1 000 000 para as glicoproteinoses e considera o número mundial de doentes desconhecido e provavelmente subestimado; para o défice de NAGA conta menos de 25 casos descritos na literatura [28]. Na beta-manosidose, o intervalo médio de 10 anos até ao diagnóstico e os casos detetados só por hipoacusia sugerem subdiagnóstico [24, 56].

Populações fundadoras

A AGU faz parte da herança de doenças finlandesas: cerca de 260 doentes foram reportados na Finlândia (população de 5,3 milhões em 2014), dos quais 160 estavam vivos, e 98% de 115 doentes finlandeses eram homozigóticos para o alelo AGU_Fin major [21]. Na Suécia e na Noruega vivem cerca de 30 doentes, e nove doentes de sete famílias do norte da Noruega homozigóticos para o alelo finlandês tinham ascendência finlandesa comprovada, de imigrantes do vale do Tornio entre 1700 e 1900 [2, 21]. Na região de Jerusalém, oito doentes árabes palestinianos de três famílias não aparentadas partilhavam a variante c.214T>C [1, 72]. Fora destas populações, a AGU foi descrita em doentes italianos, porto-riquenhos, japoneses, canadianos, americanos, mexicano-italianos, iranianos, caxemires e espanhóis, quase sempre com variantes privadas e frequentemente em famílias consanguíneas [2, 55].

A beta-manosidose tem um efeito fundador nos Roma da Europa Central, onde a variante c.2158-2A>G é uma causa importante de hipoacusia hereditária [3, 95]. Os restantes doentes são de ascendências diversas (indiana, turca, japonesa, árabe, africana, chinesa, europeia), com variantes privadas em 61,8% das famílias [24].

Na galactossialidose, a maioria dos doentes juvenis/adultos publicados é japonesa, e a variante de splicing c.692+3A>G (deleção do exão 7) tem efeito fundador provável no Japão [5, 59]. No Bahrein, nove doentes de quatro famílias, entre 56 doentes com doenças lisossómicas diagnosticados de 1998 a 2022, partilham a mesma variante homozigótica, proposta como fundadora [60]. Até 2019, 57 dos 142 doentes publicados (40,1%) eram japoneses [26, 59]. Os três doentes do Bahrein publicados em 2025, de famílias sem relação conhecida com as anteriores, elevam para 12 os doentes desse país com a mesma variante, o que ali permite o diagnóstico por pesquisa dirigida da variante [60, 64]. Foram ainda descritas uma família Lahu consanguínea do norte da Tailândia e uma família turca [61, 62].

Portugal e Brasil

A tabela comparativa da República Checa, que usa os dados portugueses de 2004, atribui a Portugal as prevalências ao nascimento mais elevadas da comparação para a AGU (1,72 por 100 000) e para a galactossialidose (0,77 por 100 000), e 0,12 por 100 000 para a beta-manosidose [23]. O estudo português calculou uma prevalência global de 29 doenças lisossómicas de 25 por 100 000 nados-vivos, o dobro da australiana e da neerlandesa [98]. Doentes portugueses com galactossialidose foram estudados molecularmente, com uma variante missense nova, a p.Val104Met (numeração histórica) e duas deleções novas [29]. As fontes consultadas não apresentam dados brasileiros sobre estas doenças; um doente brasileiro de ascendência italiana com CARASAL é referido no OMIM [15].

Populações especiais

Os adultos com AGU vivem frequentemente em lares e dependem de cuidadores, com comunicação limitada, o que torna as escalas de autoavaliação inutilizáveis; o ensaio da betaína usou questionários de qualidade de vida preenchidos pelos pais [21, 33]. Em doentes não falantes de inglês, os estudos de história natural usaram tarefas não verbais e intérpretes [53].

Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência pertinente é a MetabERN (rede europeia de referência para doenças hereditárias do metabolismo). A International Society for Mannosidosis & Related Diseases (ISMRD, https://ismrd.org) reúne famílias de todas as glicoproteinoses [1, 3]. Para a AGU, a Rare Trait Hope Fund (https://www.raretrait.com) promove o registo internacional e o ensaio de terapia génica, e a associação finlandesa Suomen AGU ry referencia doentes para investigação [1, 53, 90]. Para a beta-manosidose, o GeneReviews indica The Lost Enzyme Project (https://thelostenzymeproject.org) e o registo CoRDS (Sanford Research) [3]. Outros recursos são a Metabolic Support UK, a MPS Society e a National MPS Society [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Aspartilglucosaminúria diagnosticada aos 37 anos por exoma em trio

Um homem japonês de 37 anos com atraso psicomotor desde a infância foi internado por estado de mal epilético e pneumonia de aspiração [54]. Os pais eram referidos como não consanguíneos e não havia outros casos de DI na família. Nasceu às 39 semanas com 3030 g; andou sozinho aos 16 meses e disse as primeiras palavras com significado aos 18 meses; teve diarreia recorrente e frequentou uma turma de necessidades especiais no ensino básico [54]. A partir dos 12 anos as capacidades verbais e intelectuais regrediram; teve pneumonias de aspiração aos 27 e aos 34 anos, a regressão motora levou-o à cadeira de rodas, a fala desapareceu, e aos 35 anos surgiu epilepsia farmacorresistente [54].

À admissão estava caquético, com face grosseira (fronte alta, sobrancelhas espessas, hipertelorismo, raiz nasal larga), ausência dos dois dedos médios por osteomielite após automordedura e escoliose; não falava e tinha atrofia de desuso dos quatro membros, mas dirigia a atenção a estímulos [54]. O EEG mostrou ondas lentas de predomínio frontal, a tomografia abdominal esplenomegalia e as imagens do crânio uma calote espessa; a RM mostrou atrofia frontal bilateral ligeira, hipossinal T2 ligeiro dos pulvinares e hipersinal T2/FLAIR periventricular ligeiro [54]. A figura 1 do artigo, consultada, mostra a face, a RM com as setas nos pulvinares, o heredograma e a sequenciação de Sanger (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11145746/figure/F1/).

A sequenciação do exoma em trio identificou a variante NM_000027.4:c.698+1G>T (NC_000004.12:g.177436275C>A) em homozigotia, herdada de cada um dos pais, rara no gnomAD (frequência 0,00001099, sem homozigóticos) [52, 54]. A análise de cDNA mostrou retenção intrónica e perda de nucleótidos exónicos no produto principal do doente, com mistura de produtos normais e anómalos nos pais, e a previsão por SpliceAI coincidiu com os produtos observados [54]. A confirmação bioquímica fez-se na urina: glicoasparaginas específicas da AGU com Z-scores de 632, 994 e 379 e aspartilglucosamina de 208 mmol/mol de creatinina [54].

Durante o internamento teve infeções de repetição (pneumonias, infeção urinária, bacteriemia) e má absorção com vómitos persistentes; apesar da alimentação por sonda desenvolveu desnutrição e hipoglicemias, e morreu de choque sético seis meses após a admissão [54].

Leitura do caso

O percurso reproduz a história natural descrita nas séries finlandesas: aquisições atrasadas mas presentes, regressão a partir da adolescência, epilepsia e perda da fala no adulto, e morte por infeção na quinta década [1, 21]. O diagnóstico tardio ilustra o que os autores sublinham: fora da Finlândia, a AGU é pouco conhecida e os sinais iniciais são inespecíficos, mas a face grosseira, o hipossinal dos pulvinares e a diarreia crónica num adulto com DI e regressão justificam pedir oligossacáridos urinários, que confirmam o diagnóstico de forma simples [54, 72]. O caso mostra também o valor do estudo de ARN para classificar variantes de splicing [54].

Beta-manosidose: série de 2025

A série de 2025 inclui uma doente escocesa com infeções respiratórias de repetição e adenoamigdalectomia aos 2 anos, atraso da linguagem e hipoacusia neurossensorial bilateral aos 3 anos, alterações do comportamento aos 3–4 anos, crises aos 6 anos, estrabismo e lesão bilateral do nervo ótico aos 7 anos e RM sugestiva de doença metabólica da substância branca; a beta-manosidase estava ausente e a doente era heterozigótica composta para dois frameshifts (NM_005908.4:c.1540_1541del p.(Val514CysfsTer10) e NM_005908.4:c.2352_2356del p.(Thr785LeufsTer27)); aos 14 anos teve crises tónico-clónicas recorrentes, seguidas de incontinência urinária [24]. As RM seriadas desta doente aos 6, 9, 11 e 13 anos mostram hipersinal T2 difuso da substância branca, perda de volume e adelgaçamento progressivo do corpo caloso (figura 5 consultada: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12608049/figure/F5/), e a figura 2 (consultada: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12608049/figure/F2/) mostra a variabilidade da face e dos angioqueratomas nos seis doentes da série [24]. A fácies da AGU pode ser comparada com a figura 3 da revisão finlandesa (consultada: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5134220/figure/Fig3/) [21].

Galactossialidose juvenil/adulta numa mulher japonesa de 21 anos

Uma mulher japonesa de 21 anos, a primeira de gémeos dizigóticos (o irmão é assintomático), filha de pais sem consanguinidade conhecida mas naturais da mesma prefeitura, foi referenciada por perda visual [59]. Os angioqueratomas generalizados, sobretudo nas palmas e plantas, surgiram na escola primária; aos 16 anos teve mioclonias durante movimentos finos e, com EEG normal, iniciou valproato e clonazepam com o diagnóstico provisório de epilepsia mioclónica; aos 17 anos tinha dificuldade em ler, escrever e apanhar objetos pequenos à primeira tentativa, e um cansaço vespertino que a obrigava a parar durante a marcha, com RM cerebral normal; aos 19 anos surgiram cegueira noturna, perda de acuidade visual e discromatopsia, progressivas [59]. Aos 21 anos, a fundoscopia mostrou manchas vermelho-cereja bilaterais [59]. O exame revelou angioqueratomas na face, palmas e plantas, sem hepatosplenomegalia, movimentos oculares completos mas desajeitados, discreta falta de destreza lingual, fala lenta e dismetria bilateral na prova dedo-nariz, com reflexos normais e desenvolvimento intelectual normal [59]. As radiografias mostraram encurvamento do rádio e do cúbito e escoliose torácica com ângulo de Cobb de 8°; o esfregaço de sangue periférico tinha linfócitos vacuolizados, e a ecografia abdominal e nova RM cerebral foram normais; media 151 cm (−1,36 desvios-padrão; estatura-alvo 152–168 cm) e pesava 45,3 kg (−1,12 desvios-padrão) [59]. As atividades de beta-galactosidase e de sialidase em linfócitos estavam muito reduzidas, e o estudo de CTSA identificou NM_000308.4:c.692+3A>G em homozigotia, confirmada por exoma, sem outra variante explicativa [59]. O microarray não mostrou variações do número de cópias, regiões de homozigotia nem isodissomia, mas o mapeamento de homozigotia sobre o exoma identificou uma região de 1,82 Mb em 20q13.12 com CTSA, num total de 22,07 Mb de regiões de homozigotia, valor habitual em populações sem consanguinidade; os autores concluem por herança bialélica casual de um alelo fundador, sem amostras parentais [59]. A figura 1 do artigo (consultada: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12474988/figure/Fig1/) reúne as manchas vermelho-cereja, os angioqueratomas da face e das palmas, a escoliose torácica e lombar, o encurvamento dos antebraços, o linfócito vacuolizado e a curva de crescimento, em que a estatura, próxima dos percentis médios até aos 6 anos, surge junto aos percentis 3–10 a partir dos 13 anos [59].

Leitura do caso de galactossialidose

O caso reúne os elementos da forma juvenil/adulta japonesa: angioqueratomas anos antes dos sintomas neurológicos, mioclonia de ação tratada inicialmente como epilepsia, ataxia ligeira com cognição preservada e perda visual que conduz à fundoscopia [29, 59]. Entre os angioqueratomas da idade escolar e o diagnóstico passaram mais de dez anos, acima da mediana de 8 anos de atraso diagnóstico da coorte de 142 casos [26, 59]. O tratamento antiepilético foi o do diagnóstico provisório e não constitui recomendação específica para a doença; a desaceleração da estatura na adolescência justifica incluir a curva de crescimento no seguimento [59].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

Na AGU, a esperança de vida média na Finlândia é de cerca de 50 anos nas mulheres e 45 anos nos homens, e o doente mais velho conhecido viveu até aos 69 anos [21]. A morte segue-se habitualmente a um período de inatividade, mau estado geral e fadiga, por vezes com estado distónico refratário de vários dias, e as autópsias finlandesas mostram sobretudo infeções bacterianas graves, em particular pulmonares [21]. O GeneReviews descreve uma doença neurodegenerativa lentamente progressiva, com esperança de vida até à idade adulta média com cuidados adequados e dependência de cuidadores durante toda a vida [1]. Numa família canadiana, três de quatro irmãos afetados morreram aos 33, 39 e 44 anos [2].

Na beta-manosidose não se sabe se a esperança de vida está reduzida; o doente mais velho descrito tinha 51 anos, e houve mortes por sépsis aos 9 e aos 20 anos e uma morte aos 15 meses numa forma epilética grave [3, 4]. Muitos doentes mantêm-se estáveis na idade adulta, como um homem de 19 anos com hipoacusia e dificuldades de aprendizagem sem progressão [24].

Na galactossialidose, a forma infantil precoce leva à morte em média aos 7 meses, a forma infantil tardia é dominada pela doença valvular, e a forma juvenil/adulta tem sobrevida longa; na coorte de 142 casos publicados a sobrevida mediana foi de 48 anos, mais longa com atividade residual de beta-galactosidase acima de 8,6% [26, 29]. No Bahrein morreram 4 de 9 doentes [60]. No défice de NAGA, o prognóstico vai do estado vegetativo na infância à ausência de doença, e não pode ser previsto pelo genótipo nem pela atividade enzimática [12, 31]. Na família tailandesa com a forma infantil tardia, o rapaz morreu aos 12 anos de pneumonia de aspiração e a tia materna aos 18 anos [61], e a doença renal pode exigir diálise e transplante na adolescência [69].

Seguimento

Os intervalos da AGU e da beta-manosidose são os dos GeneReviews e não resultam de estudos comparativos [1, 3]. Para a galactossialidose e o défice de NAGA não há programa de vigilância publicado, e os itens da tabela derivam das manifestações descritas.

12. Resumo e Considerações Finais

As glicoproteinoses são doenças lisossómicas raras, de herança AR, em que falha a degradação das cadeias oligossacarídicas das glicoproteínas; partilham DI ou neurodegenerescência, alterações esqueléticas de grau variável, hipoacusia, infeções recorrentes e angioqueratomas, e distinguem-se pelo padrão de oligossacáridos urinários e pelo doseamento enzimático [28, 35]. A AGU, causada por variantes em AGA, é a mais frequente da classe por efeito fundador na Finlândia, onde 98% dos alelos correspondem a uma única variante; evolui de um atraso ligeiro com hiperatividade e face progressivamente grosseira para um declínio rápido depois dos 30 anos e morte por volta dos 45–50 anos [1, 21]. A beta-manosidose, causada por variantes em MANBA, é muito mais rara e heterogénea; DI, alterações do comportamento, hipoacusia, infeções e angioqueratomas dominam o quadro, o esqueleto é quase sempre normal, o doseamento enzimático é o padrão-ouro e o diagnóstico chega em média dez anos depois dos primeiros sintomas [3, 24]. A galactossialidose resulta da perda da catepsina A, que deixa sem proteção a beta-galactosidase e a neuraminidase, e vai da hidropisia fetal à forma juvenil/adulta com mioclonias, mancha vermelho-cereja e angioqueratomas [5, 29]. O défice de NAGA tem um espetro tão largo que inclui indivíduos sem doença com o mesmo genótipo de doentes graves [31]. CTSA associa-se ainda a uma doença dominante distinta, a CARASAL, e MANBA foi associado a nistagmo infantil AD numa única família, associação pendente de confirmação [9, 14, 48].

Não há tratamento aprovado para nenhuma destas quatro entidades. A gestão segue os capítulos GeneReviews, com cuidados multidisciplinares e vigilância de desenvolvimento, crises, comportamento, audição, dentes, coluna e densidade óssea [1, 3]. O TCPH na AGU continua experimental, com resultados divergentes entre séries e indicação discutida apenas antes do declínio cognitivo [55, 77, 78]. A betaína reduziu a GlcNAc-Asn urinária e aumentou a atividade enzimática em doentes finlandeses num ensaio aberto ainda não revisto por pares, e um ensaio de fase 1/2 de terapia génica intratecal deverá iniciar-se em novembro de 2026 [33, 34]. O diagnóstico precoce, por suspeita clínica ou por rastreio familiar, é a condição para que estas terapias em investigação possam vir a ter efeito.

13. Referências Bibliográficas

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