Anomalias Oculares Congénitas de Causa Genética - Abordagem Diagnóstica

Abordagem por achado ocular das malformações e disfunções congénitas do olho e dos anexos — microftalmia, anoftalmia e coloboma, disgenesias do segmento anterior, opacificação corneana, catarata e ectopia do cristalino, glaucoma do desenvolvimento, displasia retiniana e leucocoria, anomalias do nervo ótico, nistagmo infantil e anomalias palpebrais —, com o diferencial sindrómico, metabólico e ambiental, a estratégia de teste genético e as entidades raras tratadas em pormenor (retinopatias relacionadas com o NDP, ectopia do cristalino por ADAMTSL4, distrofia endotelial congénita por SLC4A11, megalocórnea ligada ao X, síndromes de Peters plus, Fraser, MIDAS, olho de gato e Hallermann-Streiff).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Quadro geral do artigo

0.2. Entidades raras tratadas em pormenor neste artigo

Os códigos OMIM, Orphanet e CID-10 seguem a nomenclatura Orphanet e as entradas OMIM consultadas [27, 28].

0.3. Entidades a considerar por achado ocular de apresentação

1. Introdução

1.1. Âmbito e lógica de um artigo de abordagem

O olho é, depois do encéfalo, o órgão mais sensível a perturbações do desenvolvimento, e a sua morfogénese depende da interação ordenada de tecidos de origens embrionárias diferentes, sob o controlo de muitos genes do desenvolvimento e com grande vulnerabilidade a teratogénios [2]. Daí resulta um conjunto de anomalias congénitas que, na prática clínica, chegam à consulta de genética por um achado e não por um diagnóstico: um olho pequeno, uma pupila em buraco de fechadura, uma córnea turva, uma leucocoria, um nistagmo no lactente, uma ptose ou uma fenda palpebral anómala. O mesmo achado pode resultar de dezenas de genes, de uma anomalia cromossómica, de uma infeção congénita, de uma exposição a fármaco ou de uma doença metabólica tratável; inversamente, um único gene, como o PAX6, pode produzir aniridia, anomalia de Peters, coloboma, hipoplasia foveal ou hipoplasia do nervo ótico [1, 6]. As doenças estruturais do olho representam cerca de 10% da deficiência visual na criança, e o espetro microftalmia/anoftalmia/coloboma contribui com até 15% da cegueira e da deficiência visual grave infantil no mundo [3, 4].

O objetivo do artigo é orientar o raciocínio a partir do achado ocular: decidir se a anomalia é isolada ou parte de uma síndrome, identificar as causas que exigem ação imediata (retinoblastoma, glaucoma congénito, insuficiência hipofisária, tumor de Wilms, doença vascular ou metabólica tratável), escolher o teste genético com maior probabilidade de diagnóstico e aconselhar a família mesmo quando o teste é negativo. As entidades mais frequentes são apenas referidas no diferencial (secção 0.3); são tratadas com maior pormenor as entidades raras: as retinopatias relacionadas com o NDP (doença de Norrie e formas alélicas), a vitreorretinopatia exsudativa familiar, a persistência da vasculatura fetal, a ectopia do cristalino por ADAMTSL4, a distrofia endotelial corneana congénita e a síndrome de Harboyan, a megalocórnea ligada ao X, as síndromes de Peters plus, Fraser, MIDAS, do olho de gato e de Hallermann-Streiff.

1.2. Panorama histórico

A descrição das anomalias oculares do desenvolvimento antecedeu largamente a sua base molecular. A síndrome de Hallermann-Streiff foi esboçada por Audry em 1893 e delineada por Hallermann em 1948 e por Streiff em 1950 [58]. Fraser descreveu em 1962 duas fratrias com criptoftalmia e anomalias associadas, e hoje estão publicados mais de 250 doentes [51]. De Morsier reconheceu em 1956 a associação entre ausência do septo pelúcido e hipoplasia dos nervos óticos, a que chamou displasia septo-ótica, e Hoyt e colaboradores acrescentaram em 1970 o hipopituitarismo [59]. Al-Gazali e colaboradores descreveram em 1988 as duas primeiras mulheres com microftalmia e defeitos cutâneos lineares (síndrome MIDAS) [52]. A terminologia do segmento anterior evoluiu de entidades separadas (anomalia de Axenfeld, anomalia de Rieger, síndrome de Rieger) para o espetro de Axenfeld-Rieger, depois de se reconhecer que fenótipos nomeados não correspondem necessariamente a entidades genéticas distintas [1].

A era molecular trouxe a identificação sucessiva dos genes principais, aqui referidos segundo as fontes de síntese que os citam: o NDP da doença de Norrie (Meindl e colaboradores, 1992), o HESX1 da displasia septo-ótica (Dattani e colaboradores, 1998), o FOXC1 no espetro do glaucoma congénito e de Axenfeld-Rieger (Nishimura e colaboradores, 1998), as variantes truncantes de novo do SOX2 na anoftalmia (Fantes e colaboradores, 2003), o CHD7 na síndrome CHARGE (Vissers e colaboradores, 2004), o B3GALTL (hoje B3GLCT) na síndrome de Peters plus (Lesnik Oberstein e colaboradores, 2006), o STRA6 e o RARB da via do ácido retinoico na síndrome PDAC (Casey e colaboradores, 2011; Srour e colaboradores, 2013), o CHRDL1 na megalocórnea ligada ao X (Webb e colaboradores, 2012) e o ITPR1 na síndrome de Gillespie (McEntagart e colaboradores, 2016) [1, 2, 14, 59–61]. A partir de 2012, a sequenciação de painéis tornou-se rotina nas distrofias retinianas e, depois, nas anomalias estruturais; o Reino Unido introduziu o genoma clínico com o 100 000 Genomes Project e a França com o Plano França Medicina Genómica 2025 [3, 4, 62].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Várias designações de genes usadas em textos clínicos de referência foram substituídas pela nomenclatura atual do HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC): B3GALTL passou a B3GLCT, CHX10 a VSX2, FKHL7 a FOXC1, BIGH3 a TGFBI, OA1 a GPR143, PABP2 a PABPN1, COH1 a VPS13B, FRAS2 a FREM2, e os genes das lipofuscinoses ceroides neuronais designam-se CLN1 a CLN3 (o texto de referência imprime «CLCN») [1, 5, 6, 12, 42, 62, 63]. A persistência do vítreo primário hiperplásico designa-se hoje persistência da vasculatura fetal (PFV) [20]. Na distrofia endotelial corneana congénita, a forma dita dominante («CHED1») foi eliminada da segunda edição da classificação das distrofias corneanas do International Committee for Classification of Corneal Dystrophies (IC3D), de 2015, porque a revisão das cinco famílias publicadas sugeriu que muitas, ou todas, tinham distrofia polimorfa posterior da córnea (PPCD1, OMIM 122000); a forma recessiva por SLC4A11 (antiga CHED2, OMIM 217700) passou então a designar-se simplesmente CHED [39, 41]. A PPCD1 resulta de variantes heterozigóticas no promotor do OVOL2 (20p11.23) e diagnostica-se sobretudo na segunda ou terceira década [64]. O capítulo do GeneReviews sobre o espetro MAC foi retirado em 7 de novembro de 2019 por desatualização e só se usa como referência histórica para definições [19].

1.4. Definições das entidades do âmbito

A microftalmia é um globo ocular com comprimento axial total (TAL) igual ou inferior a 2 desvios-padrão (DP) abaixo da média para a idade; no adulto, o limite inferior de 2,5% do TAL é cerca de 21,0 mm, e o TAL médio é de 17 mm no recém-nascido e de 23,8 mm no adulto [19]. O texto de referência britânico usa um critério prático de comprimento axial inferior a 18,5 mm aos 2 anos, quando a média normal é de 22,5 mm [2]. A microftalmia grave corresponde a um diâmetro corneano inferior a 4 mm e um TAL inferior a 10 mm ao nascer ou inferior a 12 mm depois do primeiro ano; o globo pode ser inaparente à inspeção, embora a tomografia computorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) mostrem restos oculares, nervo ótico e músculos extraoculares («anoftalmia clínica») [19]. A anoftalmia é a ausência completa do globo com anexos presentes (pálpebras, conjuntiva e aparelho lacrimal) [19]. O coloboma resulta do encerramento defeituoso da fissura ótica na sexta semana pós-conceção e localiza-se no setor inferonasal, desde o disco, a retina e a coroide até ao corpo ciliar, às zónulas e à íris, onde produz a pupila em buraco de fechadura na posição das 6 horas [19, 60]. A nanoftalmia é um olho pequeno sem anomalia estrutural, com esclera proporcionalmente espessa e cristalino de tamanho normal, que estreita a câmara anterior e predispõe a glaucoma [2].

A criptoftalmia é a fusão completa do bordo palpebral sem pestanas, com pele contínua da fronte à face sobre um globo com córnea malformada, geralmente bilateral e integrada na síndrome de Fraser [19]. O olho quístico congénito é um quisto de tecido neuroglial sem estruturas oculares normais, que ao nascer pode simular anoftalmia e se distingue do quisto associado à microftalmia colobomatosa [19, 65]. No segmento anterior, a megalocórnea define-se por diâmetro corneano igual ou superior a 13 mm ao nascer com córnea transparente, a microcórnea por diâmetro inferior a 9–10 mm, e a esclerocórnea por opacificação corneana congénita não progressiva com vascularização, que se assemelha à esclera [1]. A anomalia de Peters é uma opacidade corneana central congénita por ausência do endotélio e da membrana de Descemet centrais, com aderências iridocorneanas ou cristalino-córnea [1]. A displasia retiniana é uma anomalia estrutural congénita bilateral da retina, com pregas retinianas e descolamento presente ao nascer, frequentemente associada a malformações do sistema nervoso central (SNC) [61]. A hipoplasia do nervo ótico (HNO) é uma anomalia congénita não progressiva, uni ou bilateral, com disco pequeno e pálido, por vezes rodeado de um anel de pigmentação peripapilar [66]. A ectopia do cristalino (ectopia lentis) é a deslocação do cristalino por perda das fibras zonulares sem traumatismo [13]. A ptose é a alteração da elevação palpebral por má função do músculo elevador da pálpebra superior, e a blefarofimose é a redução do comprimento horizontal da fenda palpebral [5]. O nistagmo é uma oscilação involuntária e contínua do movimento ocular que, no lactente, sinaliza muitas vezes défice visual bilateral [12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia ocular e origem tecidual

O cristalino deriva da ectoderme de superfície, a retina e o epitélio pigmentado da neuroectoderme, os músculos extraoculares da mesoderme, e a córnea, a íris e o tecido conjuntivo dos músculos extraoculares das células da crista neural [2]. Esta origem múltipla explica dois princípios clínicos. O primeiro é a interdependência do segmento anterior: córnea, íris e malha trabecular desenvolvem-se em conjunto, e a alteração de uma estrutura pode perturbar as outras mesmo quando o gene se expressa num único tecido, o que torna comum a associação de anomalia corneana, hipoplasia da íris e glaucoma [1]. O segundo é a ligação entre olho e linha média cerebral ou hipófise, partilhada por fatores de transcrição do prosencéfalo (HESX1, SOX2, SOX3, OTX2), que justifica a avaliação endócrina perante HNO ou microftalmia sindrómica [41, 59]. A fissura ótica, que se forma na face inferior e medial da taça ótica, encerra na sexta semana; o defeito desse encerramento origina os colobomas típicos e, num estudo escocês, todas as recorrências familiares de MAC ocorreram no grupo com defeito de encerramento [2, 60]. O crescimento do olho prossegue depois do nascimento, sobretudo nos três primeiros anos e, dentro destes, no primeiro: o segmento posterior responde por 60% do aumento pré-natal e por mais de 90% do aumento pós-natal do TAL, e o olho microftálmico pode crescer de forma variável [19].

2.2. Heterogeneidade genética e pleiotropia

Estão associados a doença ocular estrutural cerca de 150 genes, e mais de 90 ao espetro MAC, com todos os modos de herança [3, 4]. O painel R36 «Structural eye disease» do Genomics England PanelApp (versão 5.10, de 23 de outubro de 2026) tem 148 genes verdes, 55 âmbar e 298 vermelhos, e duas regiões CNV verdes: o ganho 22q11.1 da síndrome do olho de gato e a perda 15q24 [6]. Na região 15q24, o SIN3A causa a síndrome de Witteveen-Kolk (AD; microcefalia, baixa estatura, deficiência intelectual ligeira e dismorfia facial com hipertelorismo, fendas palpebrais oblíquas para baixo e estrabismo), e alguns doentes com quadro semelhante têm deleções ou duplicações de genes contíguos que incluem o SIN3A [67]. Os subpainéis sobrepõem-se: o de anoftalmia/microftalmia tem 37 genes verdes, o de coloboma ocular 29, o de glaucoma do desenvolvimento 18 e o de anomalias corneanas 32 [6]. Muitos genes causam vários fenótipos oculares e extraoculares, o que dificulta a correlação genótipo-fenótipo e justifica os painéis transversais [3]. Nas anoftalmias e microftalmias não sindrómicas, cerca de 30 genes estão repetidamente implicados em famílias e muitos outros em casos isolados, cada um responsável por uma pequena percentagem, pelo que devem ser testados em conjunto (painel, exoma ou genoma); mais de metade dos doentes fica sem diagnóstico, sobretudo nas formas unilaterais e ligeiras [68]. O PAX6 é o exemplo de pleiotropia: no PanelApp associa-se a aniridia, anomalia de Peters, coloboma ocular e do nervo ótico, hipoplasia foveal, HNO, queratite e anomalia morning glory [6]. Existe heterogeneidade alélica (variantes truncantes de PAX6 causam aniridia, enquanto algumas missense no domínio paired box causam anomalia de Peters) e heterogeneidade genética (a anomalia de Peters pode resultar de PAX6, MAF, PITX2, CYP1B1 e PITX3) [1, 69].

2.3. Vias biológicas implicadas

As anomalias oculares congénitas agrupam-se em poucas vias funcionais, o que ajuda a antecipar manifestações extraoculares.

2.4. Tipos de variante e mecanismos de doença

A perda de função heterozigótica domina nos genes de fatores de transcrição dominantes; no SOX2, as variantes são muitas vezes nonsense de novo, e as variantes truncantes de novo surgiram em 4 de 35 doentes com anoftalmia (11%) num estudo inicial, com todos os portadores afetados bilateralmente [2]. Na microftalmia ou anoftalmia grave bilateral, a causa identificável chega a 80%, sobretudo por perda de função de SOX2 ou OTX2 e por variantes bialélicas de STRA6, enquanto nos casos assimétricos, sobretudo unilaterais isolados, o rendimento é inferior a 10% [4]. As variantes estruturais têm peso relevante: na coorte francesa AURAGEN, 5 dos 18 diagnósticos por genoma foram variantes estruturais (3 CNV e 2 inversões equilibradas); a inversão inv(11)(p11.2p13), com ponto de quebra a cerca de 10 kb a jusante (3') do PAX6, causava aniridia bilateral, e a inversão de novo inv(6)(p25.1p25.3), a cerca de 100 kb a montante (5') do FOXC1, causava esclerocórnea bilateral e microftalmia, porque ambas separam o gene dos seus elementos reguladores em cis [3]. Na mesma coorte, uma deleção intragénica de 649 pb no CRYBB1 removia apenas 11 bases do exão 6 [3]. Na aniridia, cerca de 15% das variantes de PAX6 são intrónicas, a maioria na junção intrão-exão [4]. Na doença de Norrie, a sequenciação deteta cerca de 80% das variantes e a análise de deleções/duplicações cerca de 20%, e foi descrita uma variante na região não traduzida (UTR) [20]. No espetro MIDAS, a maioria das doentes tem deleção terminal de Xp que inclui o HCCS, com deleções intersticiais e variantes intragénicas menos frequentes [52].

O mosaicismo intervém a três níveis. O mosaicismo somático pode explicar formas unilaterais, como na microftalmia unilateral de etiologia incerta [2]; a variante GJA8 NM_005267.5:c.137G>A p.(Gly46Glu), de novo e presente em 20% das células, causava microftalmia com catarata congénita, persistência da vasculatura fetal anterior e nistagmo pendular [3]. O mosaicismo germinativo explica recorrências com pais saudáveis: dois irmãos com anoftalmia bilateral partilhavam a variante SOX2 c.58_80del p.(Gly20fs) (notação do resumo, sem transcrito), ausente no sangue dos dois progenitores [8]. O mosaicismo materno foi descrito numa portadora de variante NDP com doença de Coats cujos filhos tinham doença de Norrie [20].

2.5. Herança, penetrância e expressividade

Todas as formas de herança mendeliana estão descritas nas anomalias oculares do desenvolvimento [2]. Nos 106 casos simplex com diagnóstico molecular de uma coorte de Manchester de crianças até aos 5 anos, a herança foi AR em 73 (69%), AD em 24 (23%) e ligada ao X em 9 (8%), e seis tinham variante de novo; sem diagnóstico molecular, o modo de herança de um caso simplex permanece indeterminado [7]. A penetrância incompleta e a expressividade variável são a regra nos genes dominantes do desenvolvimento: estão descritos progenitores fenotipicamente normais portadores de perda de função de SOX2 ou OTX2, e no OTX2 o espetro vai da anoftalmia bilateral à distrofia retiniana precoce isolada com globos normais [41, 65]. As variantes germinativas podem ter efeito assimétrico entre os dois olhos, e a microftalmia hereditária é muitas vezes unilateral [2]. No glaucoma por MYOC, o fenótipo varia na mesma família entre o normal, a hipertensão ocular e o glaucoma primário de ângulo aberto grave [14]. Nas doenças ligadas ao X, as portadoras podem ter sinais subtis com valor diagnóstico: opacidades punctiformes na síndrome de Lowe, opacidades suturais posteriores na síndrome de Nance-Horan, pigmentação retiniana em mosaico e transiluminação da íris em manchas no albinismo ocular ligado ao X [12, 63]. Por vezes a gravidade numa portadora excede o habitual: uma mulher heterozigótica para uma deleção parcial familiar do NHS tinha microftalmia complexa bilateral, catarata e glaucoma [3].

2.6. Variantes fundadoras e normalização da nomenclatura

A ectopia do cristalino por ADAMTSL4 é o exemplo mais claro de efeito fundador entre as entidades do artigo. As variantes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38) sobre o transcrito MANE Select NM_019032.6 (NP_061905.2) [74]. A variante europeia NM_019032.6:c.767_786del p.(Gln256ProfsTer38) (NC_000001.11:g.150553758_150553777del) foi encontrada em 3 de 190 dadores heterozigóticos na Noruega ocidental, o que corresponde a uma frequência de homozigóticos de cerca de 1/16 000 com intervalo de confiança largo, e em 2 de 360 indivíduos na Alemanha [13, 74]. Nos Maori da Nova Zelândia, a variante NM_019032.6:c.2237G>A p.(Arg746His) tem frequência de portadores de 1/132 [13, 74]. Nos judeus bucarianos (Cazaquistão e Tajiquistão), a variante NM_019032.6:c.2594G>A p.(Arg865His), publicada originalmente como c.2663G>A p.Arg888His sobre a isoforma longa NM_001288608.2, tem frequência de portadores de 1/48, o que prevê cerca de 1/9000 homozigóticos [13, 74]. A notação histórica não se pode aplicar ao transcrito MANE, onde c.2663G>A corresponderia a outra alteração, p.(Gly888Glu) [74]. No NDP, a nomenclatura histórica da doença inclui síndrome de Anderson-Warburg, atrophia bulborum hereditaria, cegueira de Episkopi, síndrome de Norrie-Warburg e pseudoglioma congenita [20].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo e doenças alélicas

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Distribuição dos fenótipos nas coortes atuais

As coortes de referenciação dão uma imagem da composição clínica. Na coorte francesa AURAGEN (100 probandos referenciados para genoma, 2026), havia 54 doentes com microftalmia ou anoftalmia (metade com DSA), 20 com DSA isolada, 16 com coloboma, 6 com catarata e 4 com hipoplasia foveal; 55 tinham sinais sistémicos (perturbação do neurodesenvolvimento em 19, RM cerebral anómala em 7, anomalias geniturinárias em 6) e 18 tinham familiar afetado [3]. Na consulta consecutiva do Moorfields Eye Hospital (Londres, 2017–2018; 72 doentes de 62 famílias, idade média de 4,9 anos), o MAC representava 24,2% das famílias, as DSA 17,7%, a catarata congénita 16,1%, o nistagmo infantil 21,0%, o albinismo 14,5% e o estrabismo complexo 6,5% [4]. No registo populacional de Paris (2010–2020), 44,3% das anomalias oculares congénitas eram bilaterais, 20,9% tinham anomalia genética e 53,0% tinham pelo menos uma anomalia extraocular [9]. No Reino Unido, entre as crianças com MAC, 60% têm associações sistémicas [4].

3.2. Espetro microftalmia/anoftalmia/coloboma

O espetro MAC pode combinar-se de qualquer forma entre os dois olhos (coloboma num olho e microftalmia ou anoftalmia no outro), e mesmo na microftalmia unilateral o olho contralateral «normal» tem muitas vezes alterações ligeiras [2, 19]. No estudo prospetivo britânico SEA-UK (135 crianças com diagnóstico novo entre 2006 e 2008), o coloboma típico foi o fenótipo mais comum, a anoftalmia foi rara (7 casos) e 55,5% eram bilaterais [11]. O coloboma pode limitar-se à íris ou atingir o corpo ciliar, a retina e o nervo ótico; o envolvimento retiniano produz defeito de campo visual e o do nervo ótico produz défice de acuidade [60]. Associam-se frequentemente esclerocórnea, catarata e displasia retiniana [19]. As formas monogénicas principais (SOX2, OTX2, RAX, VSX2, STRA6, ALDH1A3, MAB21L2, PRSS56, MFRP) têm gestão própria; descrevem-se aqui as síndromes raras que se apresentam pelo MAC.

A síndrome de Fraser, AR, tem criptoftalmia em 85–93% dos doentes, geralmente bilateral, com cabelo da fronte prolongado até à sobrancelha, narinas hipoplásicas entalhadas, anomalias auriculares, raízes dentárias curtas, sindactilia cutânea parcial, genitais incompletamente desenvolvidos, agenesia ou hipoplasia renal e estenose ou atresia laríngea [51]. A maioria dos casos diagnostica-se no período pré-natal, com agenesia renal bilateral em 50% e unilateral em 17%; a obstrução congénita das vias aéreas superiores (CHAOS) com oligoâmnios sugere o diagnóstico; 8–25% são nados-mortos e a mortalidade pós-natal é elevada por causa renal e laríngea; nos sobreviventes a cognição é frequentemente normal, a audição geralmente normal e a visão útil pouco provável, e nenhum afetado se reproduziu [51]. Uma série clínica anterior registou sindactilia cutânea em 50–60%, orelhas malformadas com surdez de condução em 40–60%, agenesia renal em 40%, estenose laríngea em 25% e genitais anómalos em 20%, com incidência ao nascer de cerca de 1/250 000 [5]. Os critérios de diagnóstico de Thomas e colaboradores (1986) foram revistos por van Haelst e colaboradores (2007), que acrescentaram aos critérios major as anomalias das vias aéreas e urinárias e retiraram a deficiência intelectual e as fendas: são critérios major a sindactilia, o espetro da criptoftalmia, as anomalias do aparelho urinário, os genitais ambíguos, as anomalias laríngeas e traqueais e a história familiar positiva; são critérios minor as anomalias anorretais, as orelhas displásicas, os defeitos de ossificação do crânio, as anomalias umbilicais e as anomalias nasais; o diagnóstico admite-se com 3 critérios major, 2 major e 2 minor, ou 1 major e 3 minor [50]. Como a criptoftalmia não é obrigatória, a síndrome deve considerar-se perante a associação de malformações acrofaciais e urogenitais mesmo sem anomalia palpebral, e a ecografia fetal permitiu o diagnóstico às 18 semanas com base em uropatia obstrutiva, microftalmia, sindactilia e oligoâmnios [50]. O OMIM distingue três formas genéticas, Fraser 1 (FRAS1), Fraser 2 (FREM2) e Fraser 3 (GRIP1), e uma criptoftalmia isolada, uni ou bilateral, também por variantes bialélicas de FREM2; a criptoftalmia pode ser completa (pele contínua da fronte à face, a forma mais comum), incompleta (fusão palpebral medial com estruturas laterais preservadas) ou do tipo simbléfaro (fusão da pálpebra superior ao globo) [48–50, 94].

A síndrome MIDAS ocorre quase só em mulheres, porque é ligada ao X e letal no sexo masculino; associa microftalmia e esclerocórnea a áreas de aplasia dérmica sem herniação de gordura na face, no couro cabeludo e no pescoço, que cicatrizam deixando áreas hiperpigmentadas; a deficiência intelectual ocorre em 24%, e há cardiopatia estrutural, defeitos de condução, miocardiopatia hipertrófica e oncocítica, com duas mortes no primeiro ano presumivelmente por arritmia [52]. Os três genes conhecidos (HCCS, COX7B, NDUFB1) são essenciais à cadeia respiratória mitocondrial, e o COX7B causa a forma sem microftalmia; homens XX com material do Y por translocação X/Y também podem ser afetados [52].

A síndrome do olho de gato tem coloboma inferior da íris, da coroide ou da retina, atresia anal com fístula retovestibular, fossetas ou apêndices pré-auriculares, cardiopatia em mais de um terço (drenagem venosa pulmonar anómala total, veia cava superior esquerda persistente, comunicações interventricular e interauricular) e anomalias renais; apenas 9% dos mais de 100 casos descritos têm todos os traços major, a deficiência intelectual é geralmente ligeira (grave em 7%) e o crescimento é normal na maioria [55]. Numa série, só 41% tinham a tríade coloboma da íris, anomalia anal e anomalia pré-auricular, e 32% tinham deficiência intelectual ligeira a moderada, mais frequente no sexo masculino [60]. A causa é um cromossoma supranumerário inv dup(22)(pter→q11) com tetrassomia do segmento, ou uma duplicação intersticial 22q11 com trissomia; pode ser produto desequilibrado da translocação recíproca t(11;22)(q23;q11) [55, 60].

A síndrome de Hallermann-Streiff associa microftalmia bilateral (80%), cataratas (94%, que podem reabsorver-se espontaneamente), opacidades estromais da córnea, nistagmo e estrabismo a braquicefalia com calvária fina, micrognatia, nariz fino e pontiagudo, dentes neonatais, hipotricose e atrofia cutânea do nariz [58]. Um terço nasce prematuro ou com baixo peso, a altura final média é de 152 cm nas mulheres e de 155–157 cm nos homens, a deficiência intelectual ocorre em 15%, e a via aérea superior estreita causa infeções pulmonares graves, apneia obstrutiva do sono e intubação difícil; o défice ocular é o principal handicap e culmina geralmente em cegueira apesar da cirurgia; todos os casos descritos são esporádicos [58]. O OMIM mantém a entrada sem gene nem modo de herança estabelecidos e regista relatos discordantes: dois irmãos de pais consanguíneos, gémeos monozigóticos concordantes e discordantes e uma família com cinco afetados em três gerações, com transmissão de pai para filho, ao lado da revisão de Cohen (1991), que considerou esporádicos todos os casos; a recorrência familiar é, por isso, rara mas não nula [57].

Outras síndromes raras com MAC: a síndrome PDAC ou de Matthew-Wood (hipoplasia pulmonar, eventração ou hérnia diafragmática, anoftalmia/microftalmia e cardiopatia, por STRA6 bialélico ou RARB bialélico ou heterozigótico de novo; letalidade precoce em parte dos doentes e atraso grave nos sobreviventes); a síndrome oftalmo-acromélica ou anoftalmia de Waardenburg (anoftalmia com defeitos dos membros da sindactilia à ectrodactilia, SMOC1 bialélico); a síndrome anoftalmia-esófago-genital (atresia esofágica e anomalias genitais com SOX2 heterozigótico); a hipoplasia dérmica focal de Goltz (XLD, PORCN, colobomas assimétricos coriorretinianos ou da íris); a síndrome branquio-óculo-facial (AD, coloboma, fendas branquiais hemangiomatosas cervicais); e a «anoftalmia plus» de Fryns (fenda facial, deformidade nasal, defeitos do tubo neural) [2, 60]. A deleção 14q22 com hemizigotia de SIX6 associa-se a pan-hipopituitarismo e insuficiência renal precoce [2].

O OMIM numera as formas monogénicas como microftalmia isolada (MCOP), microftalmia/coloboma (MCOPCB) e microftalmia sindrómica (MCOPS), e lembra que a anoftalmia verdadeira ou primária, com paragem da vesícula ótica primária, raramente é compatível com a vida, acompanha-se de defeitos cerebrais major e só se confirma histologicamente; na maior parte dos casos publicados, «anoftalmia» designa de facto microftalmia extrema ou anoftalmia clínica [95, 96]. A tabela indica as entradas que correspondem às formas referidas no artigo, com os traços que orientam o teste.

3.3. Segmento anterior e córnea

Nas DSA (anomalia de Peters, espetro de Axenfeld-Rieger, aniridia, esclerocórnea), o risco de glaucoma é de cerca de 50% [14]. A anomalia de Peters é bilateral em 80%, muitas vezes assimétrica, com anomalias do cristalino e microftalmia frequentes e glaucoma associado [1]. A aniridia tem frequência de 1/60 000–100 000, é familiar (AD) em 65% e associa hipoplasia foveal em 100%, catarata, opacidade corneana, HNO e glaucoma; a hipoplasia foveal é um sinal mais frequente e fiável do que a ausência de íris [1, 24]. A hipoplasia iriana vai da ausência quase total da íris a uma pupila grande e irregular que simula coloboma ou a pequenos defeitos em fenda visíveis só à transiluminação [77]. A síndrome WAGR é uma síndrome de genes contíguos por deleção, microscópica ou submicroscópica, de 11p13 que inclui o WT1 e o PAX6; a obesidade associa-se à haploinsuficiência do BDNF quando a deleção o inclui [105]. A midríase congénita, com pupilas fixas e dilatadas, é o sinal ocular constante da síndrome de disfunção do músculo liso por variantes heterozigóticas do codão 179 (arginina) do ACTA2 (10q23.31), que associa canal arterial persistente, hipertensão pulmonar, aneurismas, doença cerebrovascular do tipo moyamoya, hipoperistaltismo intestinal e bexiga hipotónica [106].

A síndrome de Peters plus (Krause-Kivlin), AR por B3GLCT, tem anomalia do segmento anterior em quase todos os doentes, tipicamente Peters bilateral com opacidade central e escavação corneana posterior (úlcera posterior de von Hippel) visível na tomografia de coerência ótica (OCT) do segmento anterior ou na biomicroscopia ultrassónica (UBM); associam-se microftalmia, catarata, glaucoma, baixa estatura rizomélica, mãos e pés largos com braquidactilia, deficiência intelectual ligeira a moderada, fronte proeminente, fendas palpebrais curtas, hipertelorismo, filtro longo, fenda labial ou palatina e cardiopatia [41]. Segundo a síntese do OMIM, o atraso de crescimento, a baixa estatura e a braquidactilia parecem estar presentes em todos os doentes e o atraso do desenvolvimento é frequente, enquanto as anomalias do pavilhão auricular, as fendas e as malformações cardíacas e geniturinárias são menos comuns [46]. A síndrome SHORT (AD, PIK3R1, 5q13.1) associa baixa estatura, hiperextensibilidade articular ou hérnia inguinal, olhos encovados, anomalia de Rieger e atraso da dentição, com face triangular, lipodistrofia parcial quase constante, resistência à insulina, nefrocalcinose e surdez, e com desenvolvimento e cognição normais [1, 107]; a síndrome de Gillespie associa aniridia parcial, ataxia cerebelosa e deficiência intelectual, por um repertório restrito de variantes dominantes do ITPR1 [1].

A megalocórnea ligada ao X, por CHRDL1, apresenta-se ao nascer com córneas bilateralmente aumentadas (>13 mm) sem pressão intraocular (PIO) elevada, câmara anterior profunda, astigmatismo, atrofia do estroma iriano, miose e iridodonese, por vezes com subluxação do cristalino; mais tarde surgem degenerescência corneana em mosaico, arco juvenil e catarata pré-senil; a espessura corneana central está reduzida e a maioria dos doentes mantém função ocular normal [41]. O principal risco clínico é a confusão com glaucoma congénito, cuja córnea está turva [1, 41]. A predominância masculina da megalocórnea reflete a herança ligada ao X, a forma mais comum; existe uma forma AR (OMIM 249300), e a megalocórnea pode fazer parte da síndrome de Marfan; as complicações incluem catarata e glaucoma depois de luxação ou subluxação do cristalino [44]. A megalocórnea com atraso do desenvolvimento, anomalias cerebelosas e baixa estatura define a síndrome de Neuhauser, AR [1]. Numa revisão de 35 doentes, a megalocórnea primária e o atraso psicomotor estavam presentes em todos, e mais de metade tinha hipotonia, atraso de crescimento, eletroencefalograma anómalo ou convulsões, micro ou macrocefalia, malformações cerebrais (atrofia, hipoplasia do corpo caloso), dismorfia craniofacial, cardiopatia e erros refrativos; os autores propuseram o diagnóstico perante deficiência intelectual com megalocórnea sem PIO elevada, e a herança AR assenta na família original [108].

A opacificação corneana congénita tem três grupos de causas: malformações estruturais (Peters, esclerocórnea, MAC, afaquia congénita por FOXE3); distrofias corneanas congénitas; e doenças metabólicas, muitas progressivas [1, 42]. A CHED, AR por SLC4A11, causa edema e opacificação corneana bilateral ao nascer ou no período neonatal, com córneas espessadas, visão turva e nistagmo; sem tratamento leva a ambliopia de privação e é causa importante de transplante de córnea pediátrico, sobretudo em populações com consanguinidade [41]. Na forma recessiva, a opacificação está presente ao nascer ou no período neonatal, o nistagmo é frequente e não há fotofobia nem lacrimejo, o que ajuda a distingui-la do glaucoma congénito; a visão é muitas vezes melhor do que o grau de opacificação faria prever, e numa série de 23 doentes a queratoplastia penetrante teve prognóstico cirúrgico relativamente bom, com ganho visual mesmo quando feita tardiamente [39]. A doença caracteriza-se por espessamento e opacificação da córnea, alteração da morfologia endotelial e uma camada colagénica anómala na membrana de Descemet [39]. A síndrome de Harboyan, alélica, associa a mesma doença corneana a surdez neurossensorial pós-lingual progressiva, reconhecida geralmente entre os 10 e os 25 anos, embora a audiometria detete perda significativa aos 4 anos; até 2008 estavam descritas 62 variantes em 98 famílias (92 com CHED e 6 com Harboyan), mais de metade consanguíneas [41]. A distrofia estromal congénita hereditária por DCN (12q22) é outra causa congénita rara [42]. A esclerocórnea pode ser periférica, com arcadas vasculares esclerais superficiais regulares, ou total, com toda a córnea opaca e vascularizada; a forma AD (OMIM 181700, sem gene identificado) é ligeira e periférica, associada a córnea plana, enquanto a forma AR é grave e associa-se à córnea plana 2 [109]. A córnea plana 2 (AR, KERA, 12q21.33) reduz a curvatura corneana, com hipermetropia, limbo turvo e arco lipoide precoce, e acompanha-se muitas vezes de outras anomalias oculares [110]. Na infância, a opacificação corneana sugere mucopolissacaridoses (I, II, IV, VI e VII), mucolipidoses (que podem associar mancha vermelho-cereja), cistinose, doença de Fabry, síndrome de Winchester e displasias esqueléticas [42]. As distrofias corneanas do adulto, quase todas AD, raramente chegam à consulta de genética e podem recorrer depois do transplante [42].

3.4. Cristalino: catarata e ectopia

A catarata congénita tem incidência ao nascer de 1–15/10 000; 22–27% são hereditárias, proporção mais alta nos casos bilaterais [63]. A forma isolada familiar é sobretudo AD, por variantes em cristalinas, conexinas, EPHA2, PITX3, MAF, HSF4 e MIP, com morfologia por vezes diferente na mesma família [63]. Na criança de resto saudável com desenvolvimento e estatura normais, a probabilidade de causa sindrómica é muito menor do que no recém-nascido [63]. A catarata faz parte de doenças com consequências terapêuticas ou vitais: galactosemia clássica e défice de galactocinase, síndrome de Lowe, xantomatose cerebrotendinosa (CTX), doenças peroxissomais, síndrome de Cockayne, síndrome COFS (cérebro-óculo-facio-esquelética, AR, com neurodegenerescência rápida), progéria neonatal de Wiedemann-Rautenstrauch e síndrome de Nance-Horan (XL semidominante, NHS; catarata grave desde o nascimento nos rapazes, incisivos em chave de fendas, deficiência intelectual ligeira a moderada em cerca de 80% dos rapazes; portadoras com catarata sutural e cerca de 5% sem sinais oculares) [63]. Na classificação do OMIM, a síndrome de Lowe é XLR (OCRL, Xq26.1), com a tríade catarata congénita, deficiência intelectual grave e disfunção tubular renal com insuficiência renal lentamente progressiva, e a síndrome de Nance-Horan é XLD (NHS, Xp22.2-p22.13), com portadoras obrigatórias cujo cristalino vai da opacidade total à transparência, quase sempre com opacidades bilaterais, e por vezes com microcórnea [91, 92]. A trissomia 21 associa-se a catarata em 60% das crianças afetadas [63]. As síndromes ocultas detetadas pelo teste genético incluem a doença por COL4A1, que respondeu por 4 das 9 síndromes não suspeitadas numa série de cataratas bilaterais, e a síndrome de Sengers (secção 10) [7, 72]. A doença cerebral de pequenos vasos 1 com ou sem anomalias oculares (BSVD1; AD, COL4A1, 13q34) resulta da fragilidade das membranas basais vasculares, com hemorragia possível desde a vida intrauterina ou no traumatismo de parto e risco mantido ao longo da vida, porencefalia, convulsões, hemiplegia e envolvimento retiniano e renal; a penetrância e a expressividade são variáveis [111].

A ectopia do cristalino por ADAMTSL4 manifesta-se por luxação em qualquer direção, por vezes com esferofaquia, coloboma do cristalino e iridodonese; na ectopia lentis et pupillae, a pupila desloca-se geralmente em sentido oposto ao cristalino, com processos irianos aumentados, câmara anterior profunda, íris fina sem criptas, transiluminação, fibrose peripupilar com má midríase e membrana pupilar [13]. O diagnóstico faz-se habitualmente na primeira infância, ao nascer nos casos com ectopia pupilar grave e só no adulto nas formas ligeiras, e é mais grave do que nas outras ectopias não sindrómicas [13]. Os erros refrativos vão da hipermetropia de +5 a +15 dioptrias (afaquia funcional) à miopia de −5 a mais de −15 dioptrias, com astigmatismo; o risco de ambliopia é máximo quando o bordo do cristalino fica a 0,3–2,3 mm do centro pupilar [13]. A catarata surge precocemente (todos os doentes com mais de 45 anos tinham sido operados numa série), a PIO está elevada em até 20–25%, com subida aguda na subluxação anterior, e a espessura corneana central está aumentada (mediana de 589 μm, intervalo 528–630), o que pode explicar uma PIO moderadamente elevada com pouco dano glaucomatoso; o descolamento de retina é mais frequente, em parte após cirurgia, e a acuidade varia da perceção luminosa a 20/20 [13]. Raramente há traços esqueléticos (craniossinostose, pé plano, pectus carinatum, escoliose, laxidez) [13]. No diferencial dominante, a ectopia do cristalino isolada por FBN1 (ECTOL1, 15q21.1) foi designada por Loeys e colaboradores (2010) «síndrome de ectopia do cristalino» quando não há envolvimento aórtico, para sublinhar que a condição é sistémica e obriga a avaliação extraocular [112]. A síndrome MSPKA (microesferofaquia e/ou megalocórnea com ectopia do cristalino, com ou sem glaucoma secundário; AR, LTBP2, 14q24.3) tem cristalinos pequenos e esféricos com espessura anteroposterior aumentada, miopia elevada e défice de acomodação por luxação ou subluxação [113].

3.5. Glaucoma do desenvolvimento

O glaucoma primário congénito (buftalmo) apresenta-se com opacificação corneana e fotofobia, tem incidência ao nascer de cerca de 3/100 000 em Espanha e herança AR possível, com CYP1B1 como gene principal [14]. O OMIM descreve-o como o tipo mais comum de glaucoma infantil, AR, com incidência que varia entre 1/30 000 e 1/1250 conforme a população, início entre o nascimento e os 3 anos e sinais de PIO elevada, diâmetro corneano aumentado, globo aumentado, estrias de Haab (roturas da membrana de Descemet), edema corneano e escavação do disco ótico [87]. O FOXC1 produz um espetro que vai do glaucoma congénito às anomalias de Axenfeld e de Rieger e à hipoplasia da íris [14]. O glaucoma juvenil é AD com muitos loci; o MYOC explica cerca de 6–8% das famílias com glaucoma primário de ângulo aberto e glaucoma juvenil [14]. O glaucoma secundário na infância acompanha DSA, NF1 com neurofibroma plexiforme ipsilateral extenso, síndrome de Sturge-Weber, síndrome de Lowe (por vezes após a cirurgia da catarata), luxação do cristalino na síndrome de Marfan e na homocistinúria, nanoftalmia e doença de Norrie [14, 63].

3.6. Retina: displasia retiniana, leucocoria e retinopatias relacionadas com o NDP

A displasia retiniana resulta da falência do desenvolvimento da retina e do vítreo, com descolamento bilateral presente ao nascer, predomina no sexo masculino e tem na doença de Norrie a causa mais comum [61]. As retinopatias relacionadas com o NDP formam um contínuo [20]. Na doença de Norrie há massas retrolenticulares fibrovasculares cinzento-amareladas de células retinianas imaturas (pseudogliomas) e descolamentos totais bilaterais nos primeiros 3 meses; entre os 3 meses e os 8–10 anos instalam-se catarata, sinéquias, atrofia da íris, câmara anterior pouco profunda, opacificação corneana, queratopatia em banda e tísica; a maioria perde toda a perceção luminosa no primeiro ano; todos têm displasia retiniana e desenvolvimento foveal incompleto; o globo pode ser normal, microftálmico ou buftálmico, e o glaucoma secundário por bloqueio pupilar é frequente [20, 61]. A ecografia mostra descolamento bilateral sem calcificação intraocular, o que ajuda a distinguir do retinoblastoma [61].

As manifestações extraoculares da doença de Norrie definem o prognóstico global. Numa série de 56 doentes, havia atraso ou deficiência intelectual em 14 de 51 rapazes, perturbação do espetro do autismo em um terço, labilidade emocional até um quarto, convulsões em 16 de 56 (com resolução espontânea em metade) e hipoacusia em 42 de 56 no fim da adolescência, que chega a 80–90% no fim da terceira década; quase todos relatam depressão coincidente com o início da surdez; a discriminação da fala está relativamente preservada [20]. Nos adultos surgem varizes dos membros inferiores com úlceras de estase em quase metade dos doentes com mais de 16 anos e disfunção erétil em 14 de 20, e a esperança de vida pode estar reduzida por traumatismo, epilepsia e doença vascular periférica [20]. O fenótipo nas portadoras é raro [61].

O NDP causa também formas alélicas que se confundem com doenças não genéticas [20]. A PFV associada ao NDP tem um pedículo branco fibrótico com restos hialoides do disco à cápsula posterior, uni ou bilateral, com catarata, restrição do crescimento do globo, tração, exsudação, descolamento e glaucoma secundário; o texto de referência britânico descreve a PFV como sempre unilateral, o que não se aplica às formas genéticas, onde estão descritos casos bilaterais [20, 61]. O OMIM descreve a PFV como habitualmente unilateral e associada a microftalmia, catarata, glaucoma e não aderência congénita da retina, com sobreposição fenotípica com a doença de Norrie; a forma AR resulta de variantes bialélicas do ATOH7 ou de deleção homozigótica da sua região reguladora (10q21.3), e uma forma AD foi descrita numa família egípcia sem gene identificado [33, 34]. A FEVR ligada ao X apresenta avascularidade da retina periférica com ou sem pregas falciformes congénitas, arrastamento temporal da mácula e cicatriz fibrovascular na ora serrata, com isquemia, neovascularização e descolamento tracional ou exsudativo até aos 20 anos; o estádio 5 é indistinguível da doença de Norrie, mas sem manifestações extraoculares [20]. A retinopatia da prematuridade (ROP) avançada associada ao NDP foi encontrada em 4 de 16 prematuros com ROP avançada semelhante à doença de Norrie e em 3 de 9 com ROP atípica, tendo os restantes variantes noutros genes de FEVR [20]. Num estudo prospetivo de 3 anos numa clínica pediátrica de retina, 11 de 109 doentes com vitreorretinopatias tinham variantes NDP (5 Norrie, 1 PFV bilateral, 4 FEVR e 1 ROP avançada) [20]. Na FEVR, a expressão varia muito na mesma família: os doentes graves ficam cegos na primeira infância, enquanto os ligeiros podem ter uma área avascular periférica tão pequena que só a angiografia fluoresceínica a revela; a avascularidade periférica é considerada a anomalia primária, e a hiperpermeabilidade, a neovascularização, a tração, as pregas e os descolamentos são-lhe secundários [30, 32]. O OMIM classifica a FEVR ligada ao X como XLR e XLD [30, 31].

A doença de Coats (telangiectasia retiniana), descrita por Coats em 1908, é um defeito do desenvolvimento vascular retiniano com exsudação subretiniana e descolamento; numa revisão que incluiu 150 casos próprios, o início médio foi aos 5 anos, 95% eram unilaterais e 75% do sexo masculino, com evolução lentamente progressiva [114]. Black e colaboradores (1999) descreveram uma mulher com variante unilateral de Coats e um filho com doença de Norrie, ambos portadores da mesma variante NDP (p.Cys96Trp, na notação do OMIM), e encontraram a mesma variante em mosaico somático, limitada à retina, em 1 de 9 olhos enucleados de rapazes com Coats, o que sugere que parte dos casos resulta de défice local de norrina [114]. A telangiectasia retiniana compatível com Coats é também uma manifestação extramuscular da distrofia fácio-escápulo-umeral, geralmente assintomática e detetada no rastreio, embora possa preceder a doença muscular [114].

Na microcefalia com ou sem coriorretinopatia, linfedema ou deficiência intelectual (KIF11, AD), a coriorretinopatia é a anomalia ocular mais comum, mas também se descrevem pregas retinianas, microftalmia e astigmatismo, e alguns portadores não têm fenótipo ocular evidente [115]. Na osteoporose-pseudoglioma, a osteoporose juvenil manifesta-se por fraturas dos ossos longos e vertebrais, cifoscoliose, deformidade dos membros e baixa estatura, e a perturbação visual, congénita ou precoce, resulta de descolamento de retina e microftalmia [83]. A vitreorretinopatia inflamatória neovascular (AD, CAPN5, 11q13.5) combina inflamação ocular marcada, perda vascular, grandes manchas de hiperpigmentação e neovascularização retiniana, hemorragia do vítreo e descolamento, e assemelha-se à retinose pigmentar, à uveíte e à retinopatia diabética proliferativa [116]. A síndrome de Aicardi, quase só no sexo feminino, define-se pela tríade agenesia do corpo caloso, espasmos infantis e lacunas coriorretinianas; atribui-se a herança XLD com letalidade no sexo masculino e mutações de novo, o caso de um homem 47,XXY é compatível com essa hipótese, mas o de um rapaz descrito em 1980 contraria-a, e o gene permanece por identificar [117].

As outras causas genéticas de displasia retiniana ou vitreorretinopatia exsudativa incluem a FEVR autossómica (FZD4, LRP5, TSPAN12, ZNF408, CTNNB1), a osteoporose-pseudoglioma (AR, LRP5; osteoporose juvenil grave com fraturas e cegueira congénita ou precoce), a microcefalia com linfedema e coriorretinopatia (AD, KIF11), a síndrome Coats plus (CTC1 bialélico; telangiectasias e exsudados retinianos, calcificações intracranianas com leucoencefalopatia e quistos, osteopenia com fraturas, hemorragia gastrointestinal potencialmente fatal), a síndrome de Walker-Warburg, a incontinência pigmentar e a retinosquise ligada ao X [20, 61]. A ROP não genética, vasoproliferativa no grande prematuro, regride espontaneamente na maioria; a doença cicatricial grave ocorre quase exclusivamente abaixo de 1000 g ao nascer e o oxigénio inspirado elevado é fator de risco [61].

As distrofias retinianas hereditárias isoladas e sindrómicas (mais de 200 genes; nictalopia e perda de campo periférico nas disfunções de bastonetes; baixa visão central, fotofobia e discromatopsia nas de cones) entram no diferencial [62]. Interessam aqui sobretudo as formas sindrómicas tratáveis ou com risco sistémico, que se discutem nas secções 6 e 7.

3.7. Nervo ótico

A HNO apresenta-se por nistagmo quando é bilateral e por estrabismo quando é unilateral; a função visual vai do quase normal à cegueira e é difícil de prever no lactente [66]. A associação mais importante é a disfunção hipotálamo-hipofisária da displasia septo-ótica (DSO), definida por pelo menos dois elementos da tríade HNO, defeitos da linha média cerebral e hipopituitarismo [59]. Numa série de 80 doentes com DSO, 55% tinham disfunção hipotálamo-hipofisária, diagnosticada até aos 2 anos em 86% destes; o hipotiroidismo central e o défice de hormona de crescimento (GH) eram os mais comuns, seguidos da insuficiência suprarrenal e da diabetes insípida; a apresentação foi oftalmológica (nistagmo em 36%, estrabismo em 14%) ou metabólica (hipoglicemia neonatal) [41]. O HESX1 explica menos de 1% dos casos [41]. Na síntese do OMIM, cerca de 30% dos doentes com DSO têm a tríade completa, 62% hipopituitarismo e 60% ausência do septo pelúcido; a incidência referida é de 1/10 000 nados-vivos, sem diferença entre sexos e com maior frequência em filhos de mães jovens [88]. As variantes do HESX1 (3p14.3) podem ser heterozigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas, e causam também défice hipofisário combinado sem HNO nem defeito da linha média, incluindo aplasia da adeno-hipófise com hipoglicemia e choque neonatais [88, 89]. A síndrome papilorrenal (AD, PAX2, 10q24.31; alélica da glomerulosclerose segmentar e focal 7) associa displasia do disco, coloboma do nervo ótico ou anomalia morning glory a rins pequenos com possível evolução para doença renal crónica, refluxo vesicoureteral, hipoacusia de altas frequências e anomalias do SNC ou genitais; as formas ligeiras (fosseta ou displasia discreta do disco) são subdiagnosticadas, enquanto os colobomas extensos ou a anomalia morning glory reduzem a acuidade [60, 66, 118]. As tubulinopatias associam HNO a perturbações graves da migração neuronal [66].

3.8. Nistagmo infantil e albinismo

O nistagmo do lactente indica muitas vezes défice visual bilateral (HNO, acromatopsia, monocromatismo de cones azuis, cegueira noturna estacionária congénita, amaurose congénita de Leber, albinismo), enquanto o de início tardio é mais provavelmente secundário a doença neurológica [12]. A fotofobia orienta para acromatopsia, aniridia ou albinismo, e a pressão ocular com os dedos (sinal óculo-digital) para doença retiniana [12]. O albinismo ocular ligado ao X (Nettleship-Falls, GPR143) afeta cerca de 1/50 000 homens, com hipopigmentação da íris e da retina, nistagmo, estrabismo, hipoplasia foveal e decussação anómala das fibras do nervo ótico [12]. É a forma mais comum de albinismo ocular; as portadoras têm habitualmente transiluminação iriana punctiforme e pigmentação do fundo em mosaico, e em doentes de ascendência africana ou japonesa a íris pode ser castanha, com pouca ou nenhuma transiluminação e fundo pouco despigmentado («fundo não albinótico»), o que dificulta o diagnóstico clínico [93]. A hipoplasia foveal define-se pela ausência de depressão foveal com continuidade de todas as camadas da retina neurossensorial na área foveal presumida, e todos os casos descritos se acompanham de baixa acuidade e nistagmo; além da forma heterozigótica por PAX6 (hipoplasia foveal 1), a hipoplasia foveal 2 (AR, SLC38A8, 16q23.3) pode associar decussação anómala do nervo ótico e disgenesia do segmento anterior [80, 119]. Duas doenças com albinismo oculocutâneo exigem avaliação sistémica: a síndrome de Chediak-Higashi (AR, LYST, 1q42.3), com imunodeficiência grave, neutropenia, inclusões gigantes nos granulócitos e, na maioria, fase acelerada linfo-histiocítica; e a síndrome de Hermansky-Pudlak, cujo tipo 5 (AR, HPS5, 11p15.1) tem diátese hemorrágica por ausência de grânulos densos plaquetares, mas sem fibrose pulmonar, colite granulomatosa nem neutropenia [120, 121]. A apraxia oculomotora congénita, antes considerada benigna, associa-se a anomalia cerebral estrutural, sobretudo cerebelosa, e a atraso do neurodesenvolvimento em mais de metade dos casos, muitas vezes por ciliopatias [12].

3.9. Pálpebras e região periocular

A ptose congénita simples, por displasia do músculo elevador, é a causa mais comum na criança: esporádica, unilateral e não progressiva [5]. Em 6% das ptoses associa-se o fenómeno de Marcus Gunn (ptose unilateral que diminui ou se sobrecompensa ao mastigar ou sugar) [5]. A ptose só causa ambliopia quando obstrui o eixo visual, e a ambliopia por estrabismo ou erro refrativo corrige-se antes da ptose [5]. As formas genéticas incluem as doenças mitocondriais com oftalmoplegia externa progressiva, a distrofia miotónica, a distrofia muscular oculofaríngea, a fibrose congénita dos músculos extraoculares (CFEOM) e as síndromes dismórficas (Aarskog, Baraitser-Winter, Noonan, Saethre-Chotzen, Smith-Lemli-Opitz, Kabuki, Wiedemann-Steiner) [5]. A blefarofimose define a BPES e as síndromes de Ohdo (hipotonia neonatal, problemas alimentares graves, dentes pequenos, cardiopatia; variantes esporádicas de KAT6B) e de Dubowitz [5]. A síndrome de Baraitser-Winter (AD, ACTB ou ACTG1) associa ptose bilateral, coloboma, hipertelorismo e perturbação da migração neuronal; uma variante de novo recorrente de ACTG1 foi encontrada em coloboma isolado [60]. O OMIM separa o tipo 1 (ACTB, 7p22.1, por vezes por deleção 7p22 de genes contíguos) e o tipo 2 (ACTG1, 17q25) e acrescenta nariz largo de ponta grande, sutura metópica saliente, sobrancelhas arqueadas, surdez neurossensorial, massa muscular da cintura escapular com rigidez articular progressiva e paquigiria de gradiente anteroposterior, presente em quase todos os doentes com ACTG1 e em cerca de 60% dos doentes com ACTB [122]. O hipertelorismo, que se distingue do telecanto (deslocação lateral dos cantos internos, como na síndrome de Waardenburg tipo 1), é geralmente sindrómico (displasia frontonasal, síndrome craniofrontonasal por EFNB1, Opitz G/BBB, Greig, Robinow, displasias frontonasais por ALX1, ALX3 e ALX4, FREM1, displasia frontonasal acromélica por ZSWIM6) [71].

3.10. Manifestações extraoculares que alteram a conduta

O valor do diagnóstico etiológico mede-se pelas manifestações extraoculares que obriga a vigiar ou tratar. Numa coorte de Manchester, o teste iniciou vigilância extraocular em 9% das crianças (12% nas cataratas e 25% nas ectopias do cristalino) [7]. Os exemplos com maior peso são a doença cerebrovascular de pequenos vasos por COL4A1 nas cataratas, o tumor de Wilms na aniridia com deleção 11p13 (síndrome WAGR) e a disfunção multissistémica do músculo liso por ACTA2, que juntas representam cerca de 10% das aniridias, a dilatação da raiz da aorta na ectopia por FBN1, a disfunção plaquetária na síndrome de Hermansky-Pudlak que se apresenta como albinismo, a predisposição a tumor rabdoide por SMARCA4 em doentes com microftalmia ou coloboma, a miocardiopatia hipertrófica e a acidose láctica na síndrome de Sengers, a insuficiência suprarrenal na DSO e a surdez progressiva e a doença venosa na doença de Norrie [7, 20, 59, 72, 73].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Rastreio neonatal e infantil: o reflexo vermelho

A declaração conjunta da AAP, da Associação Americana de Oftalmologia Pediátrica e Estrabismo (AAPOS), da AAO e da Associação Americana de Ortoptistas Certificados (AACO), de 2008, considerava o teste do reflexo vermelho componente essencial do exame do recém-nascido, do lactente e da criança [15]. Essa declaração foi substituída em 2016 pela declaração de política «Visual System Assessment in Infants, Children, and Young Adults by Pediatricians» e pelo relatório clínico que a acompanha, «Procedures for the Evaluation of the Visual System by Pediatricians», das mesmas entidades, que são hoje a referência em vigor da AAP para o reflexo vermelho [16, 123]. A declaração de 2016 das mesmas entidades estabelece que o exame dos olhos começa no berçário e continua em todas as consultas de vigilância: inspeção e reflexo vermelho no recém-nascido para detetar catarata, opacidade corneana e ptose; rastreio instrumental entre os 12 meses e os 3 anos e anualmente até ser possível medir a acuidade; acuidade com optotipos adequados à idade a partir dos 4 anos; referenciação ao oftalmologista pediátrico de qualquer criança com anomalia ocular ou que falhe a avaliação [16]. A mesma declaração manda referenciar a exame oftalmológico especializado, independentemente do reflexo, os recém-nascidos com história familiar de catarata congénita, de retinoblastoma ou de doença metabólica e aqueles em que se suspeite de doença sistémica com anomalias oculares graves; um reflexo branco ou amarelo brilhante, ou um reflexo baço ou ausente, exige avaliação por um especialista em oftalmologia pediátrica [16]. O relatório clínico descreve a técnica: sala escurecida, sem colírio midriático, oftalmoscópio direto regulado a 0 e observação simultânea das duas pupilas à distância de um braço enquanto a criança olha para a luz (teste de Brückner), aproximando-se depois para observar cada olho; o reflexo normal é laranja-amarelado claro nos olhos pouco pigmentados e vermelho-escuro nos olhos castanhos, e os dois reflexos devem ser idênticos em cor, brilho e tamanho [123]. O teste deteta opacidades do eixo visual (catarata, alteração corneana) e anomalias do segmento posterior (retinoblastoma, descolamento da retina), e a assimetria entre os olhos pode revelar estrabismo ou erro refrativo; a avaliação frequente em todas as consultas ajuda o clínico a distinguir a variação normal de um reflexo anómalo [123]. O relatório acrescenta como critérios de referenciação a fixação e o seguimento binoculares deficientes depois dos 3 meses, o estrabismo constante depois dos 4 meses e o nistagmo em qualquer idade [123]. Uma revisão portuguesa de 2024 sistematiza as doenças detetáveis com o oftalmoscópio direto: na retina, retinoblastoma, doença de Coats, ROP, FEVR, fibras mielinizadas, toxocaríase e toxoplasmose oculares, coloboma retinocoroideu e hamartomas; no vítreo, persistência da vasculatura fetal; no cristalino, catarata; na câmara anterior e na córnea, DSA, glaucoma congénito e trauma de parto; a leucocoria exige avaliação oftalmológica imediata [124].

O reflexo vermelho é um teste com especificidade elevada e sensibilidade baixa. Uma meta-análise de 11 estudos de rastreio neonatal estimou uma sensibilidade agrupada de 23% (intervalo de confiança [IC] a 95% 21–24%), uma especificidade de 98% (98–98%), uma razão de verosimilhança positiva de 32,5 e uma negativa de 0,69 [17]. Os autores descrevem o teste como sensível, o que os números não sustentam: um reflexo normal não exclui anomalia, e a suspeita clínica ou a história familiar justificam observação oftalmológica mesmo com reflexo normal [17]. Em fundos muito pigmentados o reflexo normal não é vermelho, o que levou a propor uma terminologia anatómica em vez de cromática [125].

4.2. Quando suspeitar, por idade e contexto

O tempo de referenciação é um problema prático: no estudo SEA-UK, 41,5% das crianças com MAC não tinham sido vistas por um oftalmologista aos 3 meses [11]. O envolvimento bilateral pode só ser detetado depois de exame cuidadoso do olho aparentemente normal [1]. Uma gravidez sem intercorrências, sem infeção nem exposição a álcool ou fármacos, aumenta a probabilidade de base genética [4].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

4.4. Rastreio neonatal bioquímico

O rastreio neonatal das anomalias oculares estruturais assenta no exame clínico e no reflexo vermelho. As fontes consultadas não descrevem programas populacionais de rastreio bioquímico ou genético dirigidos a estas anomalias, à exceção do rastreio de doenças metabólicas que se manifestam por catarata, como a galactosemia.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios gerais

Não existem critérios diagnósticos formais para o conjunto das anomalias oculares congénitas; o diagnóstico assenta numa fenotipagem ocular rigorosa, numa avaliação sistémica e num teste genético escolhido em função do fenótipo completo. Antes do aconselhamento genético deve obter-se um exame e um relatório oftalmológico detalhados, com medição e fotografia do olho e das estruturas adjacentes e rastreio de glaucoma [1, 2]. O objetivo da primeira consulta de genética é decidir se a condição é puramente ocular ou se há traços não oculares que sugerem uma síndrome [1]. O exame oftalmológico dos pais, mesmo em casos aparentemente esporádicos, é parte da investigação, porque colobomas retinianos pequenos, sinais minor de DSA, cataratas subtis e sinais de portadora são facilmente omitidos por um não especialista [14, 60, 63]. Num lactente sem síndrome identificada, a reavaliação 3–4 anos depois é útil, porque muitas síndromes só se tornam evidentes com a idade; para o MAC sem diagnóstico, o GeneReviews propunha reavaliação dentro de 2 anos [19, 65].

5.2. Anamnese e exame comuns a todos os achados

A anamnese inclui um heredograma de pelo menos três gerações com perguntas dirigidas a todas as dificuldades visuais (os afetados podem ter expressão mínima), consanguinidade, exposição a teratogénios, álcool e infeções na gravidez, diabetes materna, fenilcetonúria materna, crescimento, desenvolvimento descontando o défice visual, surdez, convulsões e doença renal [1, 2, 66]. O exame inclui biometria com perímetro cefálico, avaliação dismorfológica e procura dirigida de sinais com valor discriminante: fendas orofaciais (trissomia 13, Peters plus, microftalmia colobomatosa), dentição anómala (Rieger, Lenz, Nance-Horan), pele periumbilical redundante e hipospadias (Rieger), anomalias auriculares (CHARGE, olho de gato, espetro óculo-aurículo-vertebral), anomalias anais (CHARGE, olho de gato), polidactilia (trissomia 13, Bardet-Biedl, Joubert), defeitos dos membros (síndrome oftalmo-acromélica), lesões cutâneas lineares ou em mancha (Goltz, MIDAS), hipoplasia ungueal (Fryns), fusão palpebral (Fraser), nariz fino e hipotricose (Hallermann-Streiff), micropénis e baixa estatura (hipopituitarismo) [1, 2, 60, 66].

5.3. Algoritmo por achado ocular

5.4. Medidas oculares e imagem

O diâmetro corneano normal é de 9,0–10,5 mm no recém-nascido e de 10,5–12,0 mm no adulto [19, 65]. A ecografia modo A mede o TAL e os segmentos anterior e posterior; o modo B avalia as estruturas internas; a TC ou a RM de crânio e órbitas avaliam o tamanho e a estrutura do globo, o nervo ótico, os músculos extraoculares e a anatomia cerebral [19]. Na anoftalmia, a imagem mostra tecido amorfo, vias óticas e músculos extraoculares variavelmente presentes e volume orbitário reduzido [65]. Na microftalmia, o segmento anterior é normal ou reduzido e o segmento posterior está uniformemente pelo menos 2 DP abaixo da média [19]. A eletrofisiologia é útil na microftalmia quando a retina se desenvolveu, e os PEV detetam o cruzamento anómalo das vias óticas no albinismo, embora possam ser inconclusivos em lactentes pequenos [4, 65]. A recomendação portuguesa para as distrofias hereditárias da retina sugere, na criança, OCT portátil como alternativa e realizar o ERG logo após a indução anestésica quando for necessária sedação [23].

5.5. Estratégia de teste genético

O teste genético deve ser oferecido quando os achados sugerem doença mendeliana com gene causal conhecido, com aconselhamento por médico com experiência em doenças hereditárias ou por conselheiro genético [22]. O pedido ao laboratório deve descrever todos os achados oculares e extraoculares, de preferência com termos da Human Phenotype Ontology (HPO), porque um doente com fenótipo misto (por exemplo, DSA com catarata ou coloboma) testado só num subpainel pode ficar sem diagnóstico [4, 23].

O microarray cromossómico é a primeira análise quando há sinais extraoculares, atraso do desenvolvimento ou aniridia esporádica, porque deteta deleções como a 11p13 (WAGR), a 3q26 (com SOX2) e a 14q22, as duplicações de 22q11 e as aneuploidias; não deteta rearranjos equilibrados [2, 19, 24]. As anomalias cromossómicas mais frequentes no MAC incluem trissomia 13, trissomia 18, trissomia 9 em mosaico, triploidia, deleções 4p, 7p15.1-p21.1, 13q (incluindo anel 13), 14q22.1-q23.2, 18q e 3q26, e duplicações 3q, 4p e 10q [19]. A proporção de anomalias cromossómicas no MAC varia com o denominador: 16% das crianças com microftalmia ou anoftalmia nos dados EUROCAT e cerca de 25–30% numa revisão de 2007 [2, 19].

A sequenciação de nova geração (NGS) substituiu o teste gene a gene. Numa coorte alemã de 40 doentes com malformações oculares congénitas (92% bilaterais), a estratégia escalonada deu 6 diagnósticos em 40 (15%) com o teste dirigido ao fenótipo, mais 10 em 34 (29%) com um painel multigénico de 186 genes oculares e mais 1 em 24 (4%) com o exoma, num total de 17 em 40 (43%), ou 48% contando duas variantes de significado incerto (VUS) consideradas causais; o painel transversal aos fenótipos aumentou 2,5 vezes o rendimento face ao teste dirigido, e os autores recomendam começar por um painel amplo seguido de exoma [18]. Na coorte francesa AURAGEN, o genoma em segunda linha (67 de 100 doentes com NGS prévio negativo) deu 18% de diagnósticos conclusivos; pelo menos 10 dos 18 teriam escapado a um painel de 187 genes e o exoma teria detetado cerca de 16, falhando as duas inversões; os autores propõem padronizar o genoma na malformação ocular [3]. No programa francês, o rendimento global do genoma foi de 29,1% em trio e de 20,7% em solo [3]. O painel de genes deve incluir análise de CNV; deleções sugeridas pelo NGS confirmam-se por amplificação multiplex dependente de ligação (MLPA) [18, 126].

5.6. Rendimento diagnóstico por fenótipo e técnica

A revisão de 24 coortes publicadas resume rendimentos de 16–61% na microftalmia/anoftalmia, 13–54% nas DSA (excluindo aniridia) e 37–77% nas cataratas congénitas; menos de metade dos doentes com malformação ocular recebe diagnóstico molecular [3]. Na aniridia, uma coorte italiana chegou a 89,9% com exoma e análise dirigida de PAX6 [3]. Uma coorte brasileira de 17 doentes com microftalmia/anoftalmia e fendas orofaciais teve 35,3% de diagnósticos por microarray e exoma [3]. Em populações com consanguinidade elevada o rendimento é maior (61% na microftalmia/anoftalmia e 82% na microftalmia posterior na Arábia Saudita) [3]. Na anoftalmia ou microftalmia grave bilateral, o rendimento chega a 80% [4, 19].

Os fatores que predizem o rendimento são consistentes entre coortes. Na AURAGEN, o diagnóstico foi obtido em 23% dos bilaterais contra 7% dos unilaterais, em 22% dos casos com microftalmia e DSA contra 13% na microftalmia isolada, em 6% dos colobomas isolados e em 33% dos doentes com história familiar contra 16% sem ela [3]. Na coorte alemã, o rendimento foi de 46% nos bilaterais contra 0% nos unilaterais, de 78% nos fenótipos oculares complexos contra 32% nos simples, e de 70% com história familiar positiva [18]. Em Manchester, a história familiar elevou o rendimento a 74% e os sinais extraoculares a 39% [7]. As coortes diferem em critérios de classificação (variantes patogénicas e provavelmente patogénicas contra inclusão de candidatos), testes prévios, consanguinidade e composição fenotípica, e por isso não se comparam diretamente; o rendimento iraniano de 70%, por exemplo, inclui achados heterozigóticos únicos em genes recessivos [3, 128].

5.7. Limites dos testes

Um teste negativo não exclui causa genética. Os painéis dirigidos a um subfenótipo falham genes de outros subpainéis: o MAB21L2 foi falhado pelos subpainéis iniciais na coorte alemã e o KERA, causa de microftalmia unilateral com córnea plana, não constava do painel MAC britânico [4, 18]. Os painéis da época não incluíam genes descritos depois, como o SLC38A8 nas formas de albinismo e nistagmo [4]. O exoma e o painel não detetam inversões equilibradas que separam genes dos seus elementos reguladores (PAX6, FOXC1) e têm dificuldade com pequenas deleções intragénicas [3]. No 100 000 Genomes Project, a análise não codificante limitou-se às regiões de splicing e só 8 de 93 variantes (8,6%) eram não codificantes [4]. O genoma short-read resolve mal as regiões repetitivas, pericentroméricas e subteloméricas e as variantes estruturais complexas, e a interpretação das variantes não codificantes (UTR, promotores, enhancers) depende de bases de dados ainda limitadas; a sequenciação de leitura longa resolveu um rearranjo complexo num caso, mas o seu valor acrescentado não está estabelecido [3]. O mosaicismo de baixo nível escapa a pipelines com limiares de chamada elevados [3]. A análise de CNV nos dados de exoma pode revelar o segundo alelo de um gene recessivo quando só um foi encontrado [72]. Nas distrofias retinianas, a recomendação portuguesa sublinha a frequência das CNV e a necessidade de as pesquisar, e a utilidade limitada do RNA do sangue foi confirmada num grande estudo de genoma [23, 127]. A ausência de diagnóstico nos casos unilaterais sugere maior peso de fatores não genéticos ou de mosaicismo indetetável [18]. Os rendimentos publicados são mínimos e justificam reanálise periódica [3, 18].

5.8. Relatório, variantes de significado incerto e resultados parciais

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência e a sua versão, a variante em nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a correspondência com o fenótipo; deve ser emitido por laboratório acreditado e entregue ao doente [22, 23]. Uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico; na AURAGEN houve VUS em 9 doentes (CRYGC, GJA3, PORCN, SOX2, TDRD7, uma inversão perto de PITX3, uma variante intrónica de novo de ARHGEF12 e duas CNV) [3, 20]. As VUS compatíveis com o fenótipo exigem estudo familiar e revisão por geneticista, e as variantes não se devem excluir só porque falta um sinal ou existe um sinal invulgar, porque as manifestações podem surgir com o tempo (fenotipagem reversa) [23]. Quatro doentes da AURAGEN tinham um único alelo patogénico ou provavelmente patogénico num gene recessivo (FAT1, FOXE3, HPS3, OCA2), de significado incerto sem o segundo alelo [3]. Em seis doentes, a variante explicava os sinais sistémicos mas não o olho (DYM, MAP4K4, MECP2, MED13L, PTEN, TLK2), e um doente tinha diagnóstico molecular duplo (PTEN e ARHGAP35) [3]. Os achados secundários acionáveis da lista ACMG surgiram em 5 de 100 genomas (BRCA2 em 2, BRCA1, PALB2 e RYR1 em 1 cada), o que obriga a discutir a sua comunicação no consentimento [3, 23]. A variante encontrada num gene de catarata isolada pode ser achado acessório sem relação com o quadro, como a VUS de CRYBA2 herdada de um pai saudável no caso da secção 10 [72].

5.9. Diretrizes e recomendações

As fontes consultadas não incluem uma diretriz específica de diagnóstico genético das malformações oculares estruturais; a página de consensos da ERN-EYE lista apenas o consenso sobre a síndrome de Bardet-Biedl [26]. A recomendação portuguesa dá a referência nacional mais próxima, e as suas regras de aconselhamento, consentimento e reanálise aplicam-se por analogia às anomalias estruturais [23]. A Sociedade Europeia de Genética Humana (ESHG), citada nessa recomendação, propõe começar por sequenciação dirigida na criança e reservar a análise genómica ampla para quando aquela falha, o que contrasta com a proposta francesa de genoma padronizado [3, 23].

5.10. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas (10–12 semanas) ou amniocentese (depois das 14 semanas), e o teste genético pré-implantação (PGT) é possível [19, 65]. Sem causa conhecida, a imagem é a única opção: a ecografia transvaginal identifica os olhos desde as 12 semanas, mas na maioria dos relatos as malformações oculares só se detetam depois das 22 semanas, e a sensibilidade da ecografia para microftalmia ou anoftalmia é desconhecida; a RM fetal é adjuvante na anoftalmia [19, 65]. No registo de Paris, 23,5% das anomalias oculares congénitas tiveram diagnóstico pré-natal: 29,2% das associadas a anomalia genética, 26,2% das associadas a outra malformação e 13,3% das isoladas [9]. Quando se deteta MAC no feto sem risco prévio, recomenda-se microarray e sequenciação com deleções/duplicações de SOX2 ou painel [19]. Na doença de Norrie, a ecografia fetal é geralmente normal nos dois primeiros trimestres e o descolamento pode surgir no fim do terceiro (detetado às 34 semanas num caso e às 36+5 semanas noutro com ecografia normal às 31+4) [20]. Os aspetos de aconselhamento estão na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa das entidades principais

6.2. Causas não genéticas

As infeções congénitas têm a evidência mais forte entre as causas ambientais de anoftalmia e microftalmia: rubéola, toxoplasmose, varicela e citomegalovírus, e também outros herpesvírus, parvovírus B19, influenza e coxsackie A9 [2, 65]. A infeção congénita por vírus Zika tem um padrão ocular próprio. Em Salvador (Bahia, Brasil), em dezembro de 2015, 10 de 29 lactentes com microcefalia e infeção presumida (34,5%; 17 de 58 olhos) tinham anomalias oculares, bilaterais em 7: alterações pigmentares focais e atrofia coriorretiniana em 11 de 17 olhos (64,7%), anomalias do nervo ótico em 8 (47,1%), coloboma bilateral da íris num lactente e subluxação do cristalino num olho [134]. Numa revisão sistemática com 479 casos pós-natais, predominavam as alterações pigmentares (47,8%), a atrofia coriorretiniana macular (45%), a escavação papilar aumentada (39,6%), a atrofia ótica (37,8%) e a HNO (19,4%), com microftalmia em 2,7% e lesões do segmento anterior em 4,6%; as lesões não melhoraram e algumas agravaram-se no seguimento [135].

Os teratogénios incluem o álcool, a talidomida, a varfarina, a fenitoína, o valproato, os retinoides, o metimazol/carbimazol (colobomas da íris), a diabetes materna (embriofetopatia diabética; HNO) e a fenilcetonúria materna [2, 65, 66, 136]. O micofenolato de mofetil causa malformações em 23–27% dos nados-vivos expostos segundo os registos de gravidez, incluindo anomalias oculares, do ouvido externo e outras anomalias faciais, e perda no primeiro trimestre em 45–49% das gravidezes expostas; o rótulo norte-americano tem aviso em caixa de toxicidade embriofetal [137]. Foram também propostos o défice materno de vitamina A, a febre materna, a radiação e o abuso de solventes, e foram descritos agrupamentos atribuídos ao pesticida benomil sem nexo causal demonstrado [65]. A ROP, o traumatismo de parto e, na DSO, a disrupção vascular sugerida por idade materna jovem, primiparidade e hemorragia do primeiro trimestre completam o diferencial não genético [59, 61, 124]. A HNO associa-se também a tabagismo materno e a prematuridade [66].

6.3. Diferencial metabólico por achado ocular

As listas de diagnóstico diferencial dos textos de dismorfologia omitem as doenças metabólicas sem dismorfia e as distrofias retinianas isoladas, que se completam com as listas metabólicas [133, 136]. A tabela reúne as doenças metabólicas que o apêndice do Atlas of Inherited Metabolic Diseases associa a cada achado ocular e as indicações do texto de referência britânico.

6.4. Diferencial malformativo por achado ocular

A tabela transcreve, em português, as listas de síndromes malformativas associadas a cada achado ocular no apêndice do Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation (8.ª edição), separadas entre associação frequente e ocasional [136].

Algumas síndromes da tabela têm frequências de envolvimento ocular descritas nas monografias de referência. Na síndrome de Walker-Warburg há malformação da câmara anterior em 91% (catarata, opacificação corneana geralmente por anomalia de Peters, ângulo iridocorneano estreito com ou sem glaucoma), malformações retinianas em 100% (massas retrolenticulares por persistência do vítreo primário hiperplásico, descolamento por displasia retiniana), coloboma em 24% e microftalmia em 53%, com distrofia muscular congénita em todos os doentes [138]. Na anemia de Fanconi, 41% têm anomalias oculares (ptose, estrabismo, nistagmo, microftalmia), a par de defeitos do raio radial em 49% [139]. Na síndrome de Mowat-Wilson, o estrabismo ocorre em 55% e as anomalias oculares estruturais em 10% (manchas irregulares de pigmento iriano, heterocromia, microftalmia, anomalia de Axenfeld, aplasia retiniana, coloboma da íris, da retina ou do disco ótico), com doença de Hirschsprung em 30,6% [140]. Nas ciliopatias, o exame oftalmológico procura alteração dos movimentos oculares, defeitos de campo visual, fotofobia, colobomas e pigmentação retiniana, com ERG quando possível; na síndrome de Joubert as anomalias oculares incluem displasia retiniana, colobomas, nistagmo, estrabismo, ptose e apraxia oculomotora [141]. Nas displasias esqueléticas e do tecido conjuntivo, o défice de B4GALT7 (síndrome de Ehlers-Danlos espondilodisplásica, variante de Larsen da Reunião) associa-se a catarata e hipermetropia em parte dos doentes [142]; a síndrome de Carpenter pode ter opacidade corneana, microcórnea e disco ótico de contornos mal definidos [143]; e as formas autossómicas recessivas de cutis laxa, incluindo a síndrome de De Barsy, cursam com catarata congénita, opacidade corneana, estrabismo e miopia [144].

6.5. Diferenciais específicos por achado

Leucocoria e pseudoglioma. O retinoblastoma é o primeiro diagnóstico a excluir, sobretudo quando o pseudoglioma é unilateral, por fundoscopia de especialista de retina ou oncologia ocular e por ecografia e TC, que mostram focos hiperecogénicos ou calcificados no retinoblastoma e não na doença de Norrie [20, 61]. A doença de Norrie é bilateral, presente ao nascer e acompanhada, mais tarde, de surdez; a FEVR é geralmente mais ligeira, sem manifestações extraoculares e com retina periférica avascular; a osteoporose-pseudoglioma distingue-se pelas fraturas e pela baixa densidade óssea; a PFV é uni ou bilateral, com restrição do crescimento do globo; a doença de Coats é unilateral, com telangiectasias e exsudação; a ROP surge no prematuro, e a ROP avançada bilateral com ou sem surdez deve levantar suspeita de componente genético [20]. A síndrome de Walker-Warburg distingue-se pela hidrocefalia, agiria, encefalocelo e CK elevada [61].

Ectopia do cristalino. A forma FBN1 é a mais frequente e pode ser isolada; em Manchester, 2 de 8 crianças com ectopia aparentemente isolada tinham variante FBN1 e passaram a vigilância da raiz da aorta, e 4 de 8 tinham formas recessivas isoladas (ADAMTSL4, LTBP2) [7, 13]. A homocistinúria, os défices de sulfito oxidase e de cofator de molibdénio, a síndrome de Weill-Marchesani e a síndrome MSPKA completam o diferencial sistémico; a aniridia, o espetro de Axenfeld-Rieger, a síndrome iridocorneoendotelial (adquirida e rara na criança), o coloboma da íris e a distrofia polimorfa posterior (COL8A2, OVOL2, ZEB1) entram no diferencial da deslocação pupilar e das anomalias da íris [13].

Córnea grande, pequena ou turva. A megalocórnea com córnea transparente e PIO normal distingue-se do buftalmo, em que a córnea está turva e a PIO elevada [1, 41]. A microftalmia distingue-se da microcórnea ligeira com globo de tamanho normal pela biometria [19]. Perante opacificação corneana, a primeira pergunta é se há glaucoma, a segunda se há malformação estrutural (Peters, esclerocórnea, afaquia) e a terceira se há doença metabólica progressiva [1, 42].

Ausência aparente do olho. A anoftalmia distingue-se da microftalmia grave (restos oculares na imagem), da criptoftalmia (pálpebras fundidas sem pestanas) e do olho quístico congénito (expansão pós-natal com abaulamento retropalpebral, quisto com músculos extraoculares inseridos mas sem nervo ótico) [19, 65].

Disco ótico anómalo. A HNO (disco pequeno) distingue-se da atrofia ótica (disco de tamanho normal e pálido) e do disco «apinhado» da hipermetropia; o coloboma do nervo ótico e a anomalia morning glory sugerem PAX2 ou PAX6 [66].

Nistagmo no lactente. O ERG distingue as distrofias retinianas (amaurose congénita de Leber com ERG muito subnormal ou não registável, acromatopsia, cegueira noturna estacionária congénita) do albinismo (PEV com cruzamento anómalo) e da HNO (ERG normal, PEV anómalos); o nistagmo dito idiopático ou motor só se aceita depois desta avaliação e aconselha-se com cautela [12, 66].

Hipertelorismo e telecanto. A medição das distâncias intercantais interna e externa e da distância interpupilar, relacionadas com o perímetro cefálico, separa o hipertelorismo verdadeiro do telecanto e das pregas epicânticas [71].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe terapêutica farmacológica autorizada dirigida às malformações oculares estruturais; o tratamento é cirúrgico, ótico, protésico e de habilitação visual, ajustado a cada achado, e inclui a prevenção da ambliopia, o controlo do glaucoma e a vigilância das manifestações extraoculares identificadas pelo diagnóstico etiológico [13, 19–21]. Os tratamentos específicos das entidades mais frequentes (cirurgia da catarata congénita, cirurgia do glaucoma, conformadores na anoftalmia, terapia génica retiniana, substituição hormonal na DSO) seguem as recomendações de cada entidade. O diagnóstico molecular altera a conduta numa proporção mensurável dos doentes: em Manchester, mudou a gestão em 33% das crianças, evitando exames desnecessários em 21% (50% nas cataratas, porque dispensa o rastreio bioquímico e infecioso convencional), iniciando vigilância extraocular em 9%, reduzindo a incerteza prognóstica em 7% (25% nas distrofias retinianas) e dando acesso a ensaios de terapia génica em 1% [7].

7.2. Doenças tratáveis que se apresentam por um sinal ocular

O primeiro objetivo terapêutico da abordagem é reconhecer as doenças em que o tratamento muda a evolução, mesmo quando o sinal de apresentação é ocular.

Na DSO, o défice de cortisol é o que mata: num estudo de 88 doentes seguidos até 36,8 anos (mediana 12,4), houve 5 mortes, 3 por crise suprarrenal e 2 por problemas neurológicos; o défice de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) pode ser silencioso até uma doença intercorrente, e os défices hipofisários evoluem, pelo que uma avaliação normal ao diagnóstico não exclui défice posterior [41, 59].

7.3. Microftalmia e anoftalmia: órbita, prótese e visão residual

Pode existir função retiniana na microftalmia, sobretudo nas formas por SOX2, o que justifica refração e tratamento da ambliopia; nos casos unilaterais, protege-se o olho saudável [19, 65]. O volume do globo triplica entre o nascimento e a adolescência e o crescimento da órbita acompanha-o; por isso, na microftalmia grave e na anoftalmia, o ocularista começa pouco depois do nascimento a expandir as fendas palpebrais, o fundo de saco conjuntival e a órbita com conformadores de tamanho progressivo, que podem não expandir horizontalmente e produzir uma deformidade em ampulheta [19, 65]. A oculoplástica decide a cirurgia depois dos 6 meses, quando se avalia o crescimento orbitário, e antes de as dimensões orbitárias se fixarem, porque depois exige reconstrução extensa; as opções incluem implantes orbitários de dimensão fixa, implantes expansíveis (balão de silicone, polímeros hidrofílicos) e enxerto dermoadiposo, que cresce depois da cirurgia [19]. A enucleação reduz o volume orbitário [65]. Os colobomas coriorretinianos extensos implicam risco de descolamento de retina regmatogéneo, e os colobomas do cristalino associam-se a rasgaduras retinianas gigantes [60].

7.4. Retinopatias relacionadas com o NDP e vitreorretinopatias

O GeneReviews não identifica diretrizes clínicas publicadas para as retinopatias relacionadas com o NDP; a gestão é individualizada por oftalmologia pediátrica e cirurgia vitreorretiniana pediátrica, e a intervenção precoce pode salvar visão [20]. Na doença de Norrie, a maioria dos rapazes tem descolamento total ao nascer; a cirurgia pode não preservar visão, mas alguns doentes são operados para manter o tamanho e o aspeto do globo ou a perceção luminosa [20]. Quando o descolamento ainda não é total, a fotocoagulação profilática da retina avascular tem resultados publicados em casos isolados: num recém-nascido de 2 dias, após parto programado às 34 semanas com descolamento excluído por ecografia fetal às 28 e às 33 semanas, as retinas estavam aplicadas aos 10 meses; noutro, tratado ao nascer às 37 semanas, a acuidade de Teller era de 20/100 aos 23 meses [20]. Numa revisão de 1988–2008, 7 de 14 lactentes com fenótipo de Norrie vitrectomizados até aos 12 meses (mediana 4,5 meses) mantiveram perceção luminosa em pelo menos um olho, e a intervenção bilateral simultânea precoce mostrou-se viável [20]. Estes dados fundamentam a discussão, com a família, do teste pré-natal e do tratamento imediatamente após o nascimento, sem constituírem evidência comparativa [20]. A enucleação é rara e reserva-se ao olho cego doloroso com tísica [20]. A PIO baixa-se com fármacos tópicos ou sistémicos, e o glaucoma por bloqueio pupilar da câmara anterior pouco profunda é cirúrgico [20, 61].

Na PFV, secciona-se o pedículo, distinguindo-o de uma prega retiniana [20]. Na FEVR ligada ao X e na ROP avançada associada ao NDP, faz-se fotocoagulação profilática da retina periférica avascular ao diagnóstico, para reduzir o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), a neovascularização e a tração, e dissecção cirúrgica precoce quando necessária; os prematuros tratados têm mais erros refrativos, sobretudo miopia depois do laser [20]. Na doença de Coats faz-se laser dirigido às telangiectasias, aos microaneurismas e às áreas avasculares quando há exsudação macular, e os anti-VEGF, como o bevacizumab, são cada vez mais usados, fora das indicações aprovadas [20].

Anti-VEGF intravítreo: dose de referência por analogia. As fontes consultadas não dão dose de anti-VEGF para a doença de Coats, a FEVR ou a ROP associada ao NDP. Como referência de condição análoga (vitreorretinopatia proliferativa pediátrica dependente do VEGF), o rótulo europeu do ranibizumab (Lucentis®) inclui a ROP do prematuro com doença na zona I (estádios 1+, 2+, 3 ou 3+), zona II (estádio 3+) ou ROP posterior agressiva: 0,2 mg em injeção intravítrea (0,02 mL), uma injeção por olho, que pode ser bilateral no mesmo dia, até três injeções por olho nos seis meses seguintes ao início se houver sinais de atividade, com intervalo mínimo de quatro semanas entre injeções no mesmo olho; no ensaio RAINBOW, 78% dos doentes receberam uma única injeção por olho [145]. As reações adversas oculares mais frequentes no prematuro foram hemorragia retiniana e conjuntival, e as não oculares nasofaringite, anemia, tosse, infeção urinária e reações alérgicas; não surgiram novos sinais de segurança até aos 5 anos de idade [145]. A aplicação desta posologia às vitreorretinopatias genéticas é uma extrapolação, fora das indicações aprovadas, a decidir pelo cirurgião vitreorretiniano pediátrico; o bevacizumab, citado pelo GeneReviews na doença de Coats, é usado fora das indicações aprovadas, e as fontes consultadas não lhe atribuem dose para esta indicação [20, 145].

A gestão extraocular da doença de Norrie é multidisciplinar: intervenção precoce de baixa visão na escola e, nos adultos, clínica de baixa visão e treino de mobilidade; antiepiléticos padrão (nenhum demonstrado específico); avaliação psiquiátrica e comportamental com ensaio empírico de psicotrópicos, sem dados específicos; medicina do sono, porque a ausência de perceção luminosa perturba o ritmo circadiano, com horários rigorosos e fármacos como a melatonina; tratamento da surdez segundo grau e idade, com implante coclear (que melhorou a qualidade de vida de 3 doentes); doença vascular periférica e disfunção erétil por especialistas; serviços de surdocegueira [20].

7.5. Ectopia do cristalino por ADAMTSL4

A avaliação inclui acuidade, refração, PIO, lâmpada de fenda, fundo dilatado, ortóptica, comprimento axial, OCT do segmento anterior ou UBM, topografia com espessura corneana central e gonioscopia [13]. A ambliopia previne-se com correção refrativa precoce e oclusão [13]. A cirurgia está indicada perante catarata, risco de complicações (contacto endotelial, bloqueio pupilar), oclusão ineficaz, bordo do cristalino no meio da pupila ou astigmatismo não corrigível; raramente é necessária na criança, e a maioria dos doentes é operada na adolescência ou no início da idade adulta, com melhoria visual mesmo depois dos 7 anos [13]. A técnica evoluiu da lensectomia com vitrectomia anterior e lente de contacto ou lente intraocular (LIO) secundária para a cirurgia com preservação capsular (LIO bag-in-the-lens com anéis capsulares ou sutura em laço); se esta falhar, usa-se uma LIO de três peças pela técnica de Yamane a partir dos 4–5 anos [13]. Pesam-se a perda de acomodação, o glaucoma secundário e o descolamento; antes dos 2 anos há desvio miópico com o crescimento; nas pupilas pequenas e muito deslocadas pode fazer-se esfincterotomia; a PIO controla-se geralmente com antiglaucomatosos tópicos [13].

7.6. Córnea, cristalino, glaucoma e pálpebras

Na opacificação corneana, o seguimento oftalmológico ou médico é prolongado e o transplante de córnea pode ser possível; na CHED, a falta de tratamento leva a ambliopia de privação [41, 42]. Nas cataratas congénitas, a forma isolada hereditária tem melhor resultado visual e cirúrgico do que a associada a outras anomalias oculares e sistémicas [63]. Na síndrome de Lowe, o glaucoma pode surgir depois da cirurgia da catarata [63]. Na ptose grave, a revisão oftalmológica regular garante que a pálpebra não obstrui o eixo visual, e a cirurgia por razões estéticas faz-se em crianças mais velhas [5].

7.7. Baixa visão e habilitação

O consenso ERN-EYE de 2026 recomenda avaliar as funções visuais primárias da criança com baixa visão (acuidade, sensibilidade ao contraste, campo visual e visão cromática) com instrumentos validados para cada estádio de desenvolvimento, incluindo os lactentes e as crianças com síndromes ou perturbações do neurodesenvolvimento, com envolvimento dos cuidadores, adaptação aos défices associados e avaliação precoce para habilitação atempada [25]. A intervenção precoce abrange as áreas psicomotora, educativa, de autonomia e de mobilidade [19]. As crianças com distrofias progressivas podem precisar de apoio psicológico e educativo por equipa multidisciplinar [62].

7.8. Situação regulamentar

As terapêuticas génicas autorizadas para distrofias retinianas incluem o voretigene neparvovec nas distrofias bialélicas por RPE65, administrado também em Portugal [23].

7.9. Ensaios e estudos em curso

O ensaio de atalureno foi negativo no desfecho primário, com grupos analisados muito pequenos e intervalo de confiança que inclui tanto benefício como prejuízo relevantes; não autoriza conclusões sobre a supressão de codões de terminação noutras anomalias oculares [21]. O ensaio RAINBOW não atingiu, no desfecho primário, o limiar de significância pré-especificado (p unilateral 0,0254 contra 0,025), apesar da diferença numérica de 13,8 pontos percentuais e da menor taxa de evolução estrutural desfavorável (1,4% contra 10,1%); refere-se a ROP do prematuro e não a vitreorretinopatias genéticas [145]. A pesquisa no registo ClinicalTrials.gov por microftalmia, anoftalmia e coloboma ocular não encontrou ensaios de intervenção farmacológica dirigida, e os ensaios registados em catarata e glaucoma congénitos são cirúrgicos ou óticos e não específicos de genótipo; a ausência num registo não prova a inexistência de ensaios noutros registos [146, 147].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Não foram encontradas autorizações regulatórias novas para anomalias oculares congénitas estruturais nos últimos 12 meses; a pesquisa não foi exaustiva.

7.11. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Na doença de Norrie recomenda-se evitar o ruído intenso, usar proteção auditiva e limitar o uso de auriculares [20]. Na ectopia do cristalino por ADAMTSL4 evita-se o traumatismo ocular, com cuidado nos desportos de contacto e abstenção de boxe e artes marciais [13]. Na síndrome de Hallermann-Streiff, a via aérea superior estreita implica intubação difícil e complicações anestésicas, por vezes traqueostomia [58]. Na DSO e na HNO sem eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal avaliado, qualquer anestesia ou doença intercorrente exige cobertura do risco de insuficiência suprarrenal [41]. Nas mulheres em idade fértil, a prevenção das embriopatias passa pela revisão pré-concecional de fármacos teratogénicos (micofenolato, valproato, retinoides, varfarina), pelo controlo da diabetes e da fenilcetonúria maternas e pela abstenção de álcool [2, 65, 137]. Nas mulheres heterozigóticas para NDP, a angiografia fluoresceínica pode identificar alterações tratáveis por fotocoagulação profilática [20]. A transição para os cuidados de adulto deve manter o seguimento oftalmológico prolongado (glaucoma, catarata, descolamento de retina) e transferir as vigilâncias extraoculares específicas de cada diagnóstico (audição e doença vascular na doença de Norrie, aorta na ectopia por FBN1, função renal na síndrome papilorrenal) [7, 20, 60].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

O aconselhamento depende do diagnóstico etiológico; sem ele, o modo de herança de um caso simplex é indeterminado, e nos casos simplex resolvidos em Manchester predominou a herança AR (69%) [7]. O exame oftalmológico cuidadoso dos pais é essencial antes de aceitar um caso como esporádico, porque a variabilidade é a regra e os pais podem ter sinais subtis, às vezes só reconhecidos depois do nascimento do segundo filho afetado [1, 2, 60]. A recomendação portuguesa para as distrofias hereditárias da retina prevê duas consultas de aconselhamento genético, antes e depois do resultado, e entende que o aconselhamento do caso índice e de outros familiares afetados pode ser feito por oftalmologista com formação adequada, enquanto o dos familiares saudáveis deve ser feito por médico geneticista; pela lei portuguesa, o teste de pessoas saudáveis só pode ser realizado por médico geneticista [23]. A AAO recomenda aconselhamento por profissional com experiência em doenças hereditárias em todos os testados, pelos riscos para os planos reprodutivos, a ansiedade ou a culpa e as relações familiares [22, 129].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

O estudo SEA-UK estimou uma razão de risco entre irmãos de 210 (IC 95% 25–722) para o MAC, o que traduz o peso genético do espetro [11]. Nos casos simplex de doença de Norrie, a maioria das mães é portadora mesmo sem história familiar, as variantes de novo no rapaz afetado são raras, e uma variante ausente nos leucócitos maternos sugere mosaicismo germinativo; a mãe de mais de um afetado é heterozigótica obrigatória, e as tias e primas maternas estão em risco [20, 61]. As raparigas heterozigóticas raramente são sintomáticas, o que pode acontecer por inativação desfavorável do X [20].

8.3. Teste de portadores e teste em cascata

O teste em cascata dos familiares de primeiro grau, depois da identificação da variante no caso índice, é a forma mais eficiente de definir riscos; na ausência de teste prévio, deve testar-se primeiro um familiar afetado disponível e, nas doenças ligadas ao X, de preferência um homem [23]. O estado de portador pode também determinar-se pelo exame oftalmológico (catarata precoce, opacidades punctiformes da síndrome de Lowe, opacidades suturais da síndrome de Nance-Horan, sinais minor de DSA, pigmentação em mosaico do albinismo ocular ligado ao X, distrofia corneana), pela eletrofisiologia em familiares de rapazes com distrofias ligadas ao X e por doseamentos bioquímicos ou enzimáticos nas doenças metabólicas [1, 12, 42, 62, 63]. Na ectopia por ADAMTSL4, o exame oftalmológico completo dos irmãos é recomendado, e o teste molecular é mais útil do que o exame por causa da variabilidade [13]. No glaucoma por MYOC, o teste preditivo serve para orientar a vigilância, e a vigilância oftalmológica é oferecida aos familiares de primeiro grau [14].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com variante ou rearranjo identificado, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o PGT é possível [13, 19, 20, 60]. A ecografia do segundo trimestre visualiza o olho e o cristalino, mas pode não detetar a recorrência de microftalmia; a anoftalmia é detetável com ecografia especializada [1, 2]. A ecografia pré-natal só deteta o hipertelorismo muito marcado [71]. Na doença de Norrie, como o descolamento pode ocorrer no fim do terceiro trimestre, pode considerar-se a indução pré-termo para cirurgia profilática, e sem teste a ecografia procura sinais associados como a hidrocefalia [20, 61]. No glaucoma congénito, cujos resultados visuais podem ser maus apesar do tratamento, o diagnóstico pré-natal só é possível com variantes conhecidas [14]. Em Portugal, segundo a recomendação SPO/SPGH, o diagnóstico pré-natal é regulado pela Lei n.º 16/2007, que permite a interrupção da gravidez até às 24 semanas quando há motivos seguros para prever doença grave e incurável ou malformação congénita, com decisão de uma comissão técnica institucional, e o PGT pela Lei n.º 32/2006, sob supervisão do Conselho Nacional de Procriação Medicamente Assistida (CNPMA) [23].

8.5. Aconselhamento de menores

A AAO desaconselha testar menores assintomáticos para doenças sem tratamento, salvo circunstâncias excecionais com aconselhamento formal e acordo escrito dos progenitores [22]. A lei portuguesa permite o teste genético em menores apenas para benefício direto da criança, com consentimento dos pais ou tutores e, idealmente, do próprio menor, e restringe o teste preditivo de doenças de início no adulto, salvo prova de que a deteção precoce permite prevenção ou tratamento eficazes [23]. Nas anomalias oculares do desenvolvimento, o teste da criança afetada é diagnóstico e não preditivo; o teste de irmãos assintomáticos justifica-se quando altera a vigilância, como na doença de Norrie (exame retiniano precoce), na ectopia por ADAMTSL4 e no glaucoma por MYOC [13, 14, 20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Estudos populacionais e o que medem

As medidas não são intercambiáveis: os registos de nascimento medem prevalência ao nascer, incluindo interrupções e nados-mortos, enquanto a vigilância oftalmológica mede incidência cumulativa na infância e capta diagnósticos mais tardios, como os colobomas típicos [9, 11]. O texto de referência britânico indica para os colobomas uveorretinianos uma frequência de 71/10 000, valor muito superior ao dos registos populacionais (0,7/10 000 em Estrasburgo) e que não se confirmou nas fontes consultadas; não deve usar-se como estimativa [10, 60]. Para a afaquia primária congénita, o Orphanet indica uma classe de prevalência de 1–5/10 000 não validada, implausível para uma doença com poucas famílias descritas [28]. O GeneGuidance atribui à doença de Norrie uma prevalência de 1–5/10 000, que contradiz o Orphanet (<1/1 000 000) e resulta provavelmente de um erro de mapeamento [28, 41]. Não há dados de prevalência para a FEVR, a PFV, a CHED, a megalocórnea isolada nem a esclerocórnea isolada [28]. A proporção cromossómica no MAC difere entre os dados EUROCAT (16%) e uma revisão de 2007 (25–30%) por diferenças de denominador [2, 19].

9.2. Determinantes populacionais

A consanguinidade aumenta a proporção de formas recessivas e o rendimento diagnóstico: as malformações oculares associaram-se à consanguinidade parental em Estrasburgo, o rendimento do exoma na microftalmia/anoftalmia chegou a 61% na Arábia Saudita, e a CHED é causa importante de transplante de córnea pediátrico em populações consanguíneas [3, 10, 41]. No Reino Unido, as crianças de etnia paquistanesa tinham risco de MAC 3,7 vezes superior ao das crianças brancas (IC 95% 1,9–7,5), com tendência para maior incidência em meios socioeconomicamente desfavorecidos [11]. A deficiência visual grave infantil é mais frequente nas minorias étnicas e nas crianças com baixo peso ao nascer [149]. A ROP depende da sobrevivência de grandes prematuros, e o oxigénio inspirado elevado é fator de risco [61].

9.3. Populações fundadoras e grupos com dados próprios

As variantes fundadoras de ADAMTSL4 explicam a variação da proporção desta etiologia na ectopia do cristalino não sindrómica, de 0% num grupo chinês a 50% em vários grupos europeus: c.767_786del na Noruega ocidental e na Alemanha, c.2237G>A nos Maori e c.2594G>A nos judeus bucarianos (secção 2.6) [13]. Na síndrome de Fraser, foram descritas variantes de FRAS1 em doentes paquistaneses e libaneses e de FREM2 em duas famílias ciganas espanholas [5]. A doença de Norrie foi descrita em europeus do norte e do centro, americanos de origem europeia, afro-americanos, francocanadianos, hispânicos, chineses, iranianos, indianos e japoneses [20]. A distrofia muscular oculofaríngea, causa de ptose de início tardio, tem prevalência máxima nos francocanadianos [5].

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, a ERN-EYE tem como membro a Unidade Local de Saúde de Coimbra [26]. A SPO e a SPGH publicaram em 2025 recomendações conjuntas para o teste genético nas distrofias hereditárias da retina, elaboradas por oftalmologistas e geneticistas de Coimbra, Porto, Aveiro e Lisboa [23]. Uma revisão portuguesa de 2024 sistematiza o teste do reflexo vermelho e a leucocoria na infância [124]. As fontes consultadas não incluem dados de prevalência portugueses de anomalias oculares congénitas. No Brasil, a epidemia de Zika de 2015 produziu uma série de lactentes com anomalias oculares na Bahia, e uma coorte brasileira de 17 doentes com microftalmia/anoftalmia e fendas orofaciais teve diagnóstico genético em 35,3% [3, 134]. Um estudo brasileiro sobre catarata congénita é citado pelo texto de referência britânico [63]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra a ausência de estudos publicados.

9.5. Populações especiais

As crianças com deficiência intelectual ou perturbações do neurodesenvolvimento exigem instrumentos de avaliação visual adaptados [25]. Os doentes com deficiência visual grave precisam de métodos alternativos de consentimento informado (gravações áudio, braille, documentos de letra grande e alto contraste, testemunhas imparciais, tecnologias de apoio) [23]. Os prematuros com ROP avançada bilateral atípica constituem um grupo em que o componente genético deve ser procurado [20].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-EYE cobre mais de 900 doenças oculares raras, com 52 membros de pleno direito e 8 parceiros afiliados em 24 dos 27 Estados-Membros, e coordena o registo europeu REDgistry, alimentado na França pelo registo nacional BaMaRa e pelo armazém de dados FREDD da rede SENSGENE [26, 148]. A ERN ITHACA, para as síndromes com deficiência intelectual, apoiou com a ERN-EYE o estudo de Manchester [7]. Entre as associações de doentes e recursos citados nas fontes contam-se a MACS (Microphthalmia, Anophthalmia and Coloboma Support, Reino Unido), a ICAN (International Children's Anophthalmia and Microphthalmia Network), a FOCUS Families (HNO e DSO), a Nystagmus Network, a Albinism Fellowship, a Lowe Syndrome Association, o RNIB, a Macular Society, a RP Fighting Blindness UK, a Fight for Sight, a SENSE, a Contact a Family, a NORD, a National Federation of the Blind e o registo eyeGENE do National Eye Institute [1, 12, 19, 60–63, 66]. As fontes consultadas não identificam associações portuguesas ou brasileiras específicas destas anomalias.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Catarata congénita «isolada» que era síndrome de Sengers

Gong e colaboradores publicaram em 2026 o caso de uma lactente chinesa, segunda filha de pais não consanguíneos, com um irmão falecido pouco depois do nascimento sem causa esclarecida [72]. As cataratas bilaterais foram diagnosticadas ao nascimento, e a criança foi referenciada a oftalmologia, onde se discutiu a cirurgia [72]. Aos 3 meses surgiram dificuldades alimentares, letargia e má progressão ponderal; aos 4 meses, num centro terciário, tinha resposta visual diminuída, cardiomegalia e hipotonia generalizada [72]. A ecografia ocular mostrou sinais hiperecogénicos no cristalino, o ecocardiograma uma miocardiopatia hipertrófica marcada do septo interventricular e da parede do ventrículo esquerdo com fração de ejeção de 45%, o eletrocardiograma pré-excitação ventricular, extrassístoles supraventriculares e alterações inespecíficas do segmento ST e da onda T, e o lactato era de 9,8 mmol/L [72]. O heredograma, a ecografia ocular, o ecocardiograma e o eletrocardiograma estão reunidos na figura 2 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12903264/figure/F2/).

O exoma inicial identificou duas variantes heterozigóticas: AGK NM_018238.4:c.409C>T p.(Arg137Ter), herdada da mãe e classificada como patogénica, e CRYBA2 NM_057093.2:c.457T>C p.(Tyr153His), herdada do pai saudável e classificada como VUS [72, 74]. O resultado foi considerado inconclusivo, porque a síndrome de Sengers é AR e só havia um alelo patogénico de AGK, e porque a variante de um gene de catarata isolada estava presente num pai sem doença [72]. A reanálise dos dados do exoma para CNV ao nível do exão (algoritmo EXCAVATOR2, cobertura mínima de 30× e limiar de log2 ±0,8) revelou uma deleção heterozigótica paterna de 7,6 kb (chr7:141297542–141305156, GRCh37) que inclui o exão 5 de AGK, confirmada por PCR dos pontos de quebra (alelo selvagem de 8827 pb e alelo deletado de 1212 pb) e por Sanger; os pontos de quebra não tinham homologia nem repetições Alu [72]. O diagnóstico de síndrome de Sengers por heterozigotia composta (catarata congénita, miocardiopatia hipertrófica e acidose láctica) foi estabelecido aos 6–7 meses [72].

A progressão da doença cardíaca impediu a cirurgia da catarata, a criança passou a cuidados paliativos domiciliários com deterioração progressiva, e os pais receberam aconselhamento genético com risco de recorrência de 25% [72]. Os autores registam que, até julho de 2025, estavam descritas 34 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas únicas de AGK no ClinVar e no LOVD, e que os rearranjos grandes estão subnotificados por falta de análise de CNV [72].

10.2. Lições para a abordagem

O caso reúne quatro pontos da abordagem. Primeiro, uma catarata congénita acompanhada de sinais sistémicos (má progressão ponderal, hipotonia, cardiomegalia) deve levar a procurar uma doença multissistémica antes de a classificar como isolada, e as listas do diferencial metabólico incluem as doenças da cadeia respiratória entre as causas de catarata [63, 133]. Segundo, um único alelo patogénico num gene recessivo compatível com o fenótipo obriga a procurar o segundo, e a análise de CNV nos dados de exoma pode encontrá-lo sem novo teste [3, 72]. Terceiro, uma variante num gene de catarata isolada pode ser um achado acessório, e a segregação familiar é parte da interpretação [23, 72]. Quarto, o diagnóstico etiológico mudou a conduta (cirurgia da catarata não realizada, cuidados paliativos) e o aconselhamento reprodutivo [72]. As decisões terapêuticas do relato resultaram da gravidade cardíaca deste doente e não constituem regra para as cataratas congénitas, cuja cirurgia segue indicações próprias.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico visual depende do achado e da sua gravidade, e o prognóstico global depende das manifestações extraoculares. No British Childhood Visual Impairment Study, 77% das crianças com deficiência visual grave ou cegueira tinham perturbações não oftalmológicas associadas, 10% morreram no ano seguinte ao diagnóstico, e pelo menos 75% tinham doenças não preveníveis nem tratáveis com o conhecimento de 2000 [149]. No MAC, a classificação de Hornby e colaboradores ajuda a prever o prognóstico visual nos colobomas, e a visão de um futuro filho afetado pode ir do normal à cegueira [2]. Na HNO, a perturbação é não progressiva mas a função visual é difícil de prever no lactente; na DSO sem outros defeitos do SNC o prognóstico intelectual é bom, e a deficiência intelectual (30%) associa-se sobretudo aos defeitos do SNC associados [59, 66]. Na catarata congénita, a forma isolada hereditária tem melhor resultado visual e cirúrgico, e mesmo com deteção precoce os lactentes com catarata bilateral podem ficar com défice visual significativo [63]. O glaucoma não tratado leva a constrição irreversível dos campos visuais, e a maioria é tratável com vigilância e deteção precoce [14]. Nas distrofias retinianas, a perda visual é geralmente progressiva e surgem copatologias tratáveis (edema macular, catarata) [62]. Na doença de Norrie, a maioria perde a perceção luminosa no primeiro ano, a hipoacusia atinge 80–90% no fim da terceira década e a esperança de vida pode estar reduzida [20]. Na ectopia por ADAMTSL4, a acuidade final vai da perceção luminosa a 20/20, e pupilas muito deslocadas podem coexistir com acuidade normal [13]. Na síndrome de Fraser, a mortalidade perinatal é elevada e a visão útil pouco provável; na síndrome de Hallermann-Streiff, o défice ocular culmina geralmente em cegueira [51, 58].

11.2. Tabela de vigilância

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento oftalmológico das anomalias do segmento anterior é prolongado, centrado no rastreio do glaucoma, e o das cataratas inclui a cirurgia quando indicada e a vigilância da ambliopia e do glaucoma [1, 63]. O nistagmo exige seguimento prolongado por oftalmologia ou neurologia segundo o diagnóstico [12]. Nas distrofias retinianas, as revisões regulares detetam copatologias e permitem rever o diagnóstico [62]. Nos casos sem diagnóstico, a reanálise periódica dos dados genómicos e a reavaliação clínica com fenotipagem reversa são parte do seguimento, porque os rendimentos publicados são mínimos e o número de genes conhecidos continua a crescer [3, 18, 23]. Os achados que obrigam a vigilância extraocular (aorta, rim, hipófise, cérebro, coração, audição, sangue, tumores) devem passar para o plano de seguimento de forma explícita, porque é por eles que o diagnóstico molecular muda o prognóstico [7, 73].

12. Resumo e Considerações Finais

As anomalias oculares congénitas de causa genética são um grupo heterogéneo de malformações e disfunções do olho e dos anexos, com prevalência ao nascer da ordem de 4–7,5/10 000, que respondem por cerca de 10% da deficiência visual na criança e que resultam de cerca de 150 genes, de anomalias cromossómicas, de mosaicismo e, numa fração, de causas ambientais como infeções congénitas e fármacos teratogénicos [3, 9, 10, 65]. A abordagem parte do achado ocular de apresentação, exige fenotipagem rigorosa de ambos os olhos e dos pais, e procura em primeiro lugar os sinais extraoculares e as situações urgentes: leucocoria e retinoblastoma, córnea turva e glaucoma congénito, HNO e défice de cortisol, aniridia e tumor de Wilms, ectopia do cristalino e aorta ou trombose, catarata com doença sistémica e galactosemia ou doença mitocondrial [14, 24, 63, 66, 72, 124].

O microarray mantém-se a primeira análise quando há sinais extraoculares, atraso ou aniridia, e a sequenciação deve usar painéis transversais aos fenótipos oculares, com análise de CNV, ou exoma e genoma; os rendimentos variam de menos de 10% no coloboma isolado e nas formas unilaterais a 80% na anoftalmia ou microftalmia grave bilateral, e aumentam com a bilateralidade, a complexidade do fenótipo e a história familiar [3, 4, 18]. Um teste negativo não exclui causa genética, porque inversões reguladoras, variantes não codificantes, mosaicismo e genes ainda desconhecidos escapam às técnicas atuais; a reanálise periódica faz parte do seguimento [3, 23]. O diagnóstico molecular mudou a conduta em um terço das crianças de uma grande série pediátrica, sobretudo ao evitar exames desnecessários e ao iniciar vigilância de manifestações extraoculares [7].

Não existe tratamento farmacológico autorizado para as malformações estruturais; o tratamento é cirúrgico, ótico, protésico e de habilitação, com intervenção precoce nas retinopatias relacionadas com o NDP (fotocoagulação profilática, cirurgia vitreorretiniana) e gestão cirúrgica individualizada na ectopia do cristalino por ADAMTSL4 [13, 20]. O aconselhamento baseia-se no diagnóstico etiológico e, na sua ausência, em riscos empíricos (cerca de 5–13% no MAC e nos colobomas, segundo o cenário e o exame dos pais), lembrando a possibilidade de mosaicismo germinativo e de expressão mínima nos progenitores [2, 8, 60]. A ERN-EYE, com membro em Coimbra, e a recomendação SPO/SPGH de 2025 dão o enquadramento europeu e português para o teste genético e o seguimento [23, 26].

13. Referências Bibliográficas

1. Firth HV, Hurst JA. Anterior segment eye malformations. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 62–5.
2. Firth HV, Hurst JA. Microphthalmia and anophthalmia. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 236–9.
3. Chesneau B, Cousteix T, Bouazzaoui A, Dollfus H, Willems M, Putoux A, et al; AURAGEN consortium. Unveiling ocular developmental disorders through short-read whole-genome sequencing. Eur J Hum Genet. 2026;34(10):1573-1584. doi:10.1038/s41431-026-02160-4. PMID: 42448966. PMCID: PMC13634046.
4. Jackson D, Malka S, Harding P, Palma J, Dunbar H, Moosajee M. Molecular diagnostic challenges for non-retinal developmental eye disorders in the United Kingdom. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(3):578-589. doi:10.1002/ajmg.c.31837. PMID: 32830442. PMCID: PMC8432170.
5. Firth HV, Hurst JA. Ptosis, blepharophimosis, and other eyelid anomalies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 292–5.
6. Genomics England. PanelApp: Structural eye disease (panel 509, v5.10, 2026-10-23; NHS R36), Sporadic aniridia (510, v3.8; R38), Bilateral congenital or childhood onset cataracts (230, v8.15; R31), Albinism or congenital nystagmus (511, v4.13; R39), Anophthalmia or microphthalmia (34, v1.57), Ocular coloboma (294, v1.52), Glaucoma (developmental) (249, v1.47), Corneal abnormalities (250, v1.14) [Internet]. London: Genomics England [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://panelapp.genomicsengland.co.uk/panels/509/
7. Lenassi E, Clayton-Smith J, Douzgou S, Ramsden SC, Ingram S, Hall G, et al. Clinical utility of genetic testing in 201 preschool children with inherited eye disorders. Genet Med. 2020;22(4):745-751. doi:10.1038/s41436-019-0722-8. PMID: 31848469. PMCID: PMC7118019.
8. Nikuei P, Khashavy Z, Ali Farazi Fard M, Tabasi S, Zeidi A, Pourkashani P, et al. Prenatal diagnosis of Sex determining region Y -box transcription factor 2 anophthalmia syndrome caused by germline mosaicism using next-generation sequencing: A case report. Int J Reprod Biomed. 2023;21(8):667-672. doi:10.18502/ijrm.v21i8.14022. PMID: 37885978. PMCID: PMC10598473.
9. Maillet C, Guilbaud L, Monier I, Khoshnood B, Quoc EB, Dugas A, et al. Prevalence and prenatal diagnosis of congenital eye anomalies: A population-based study. BJOG. 2024;131(10):1385-1391. doi:10.1111/1471-0528.17817. PMID: 38528322.
10. Stoll C, Alembik Y, Dott B, Roth MP. Epidemiology of congenital eye malformations in 131,760 consecutive births. Ophthalmic Paediatr Genet. 1992;13(3):179-186. doi:10.3109/13816819209046487. PMID: 1484696.
11. Shah SP, Taylor AE, Sowden JC, Ragge NK, Russell-Eggitt I, Rahi JS, et al. Anophthalmos, microphthalmos, and typical coloboma in the United Kingdom: a prospective study of incidence and risk. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(1):558-564. doi:10.1167/iovs.10-5263. PMID: 20574025.
12. Firth HV, Hurst JA. Nystagmus. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 252–3.
13. Rødahl E, Christensen Mellgren AE, Boonstra NE, Knappskog PM. ADAMTSL4-related eye disorders. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2012 Feb 16 [updated 2018 Jul 5; revised 2020 Jul 9]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84111/
14. Firth HV, Hurst JA. Glaucoma. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 428–9.
15. American Academy of Pediatrics, Section on Ophthalmology, American Association for Pediatric Ophthalmology And Strabismus, American Academy of Ophthalmology, American Association of Certified Orthoptists. Red reflex examination in neonates, infants, and children. Pediatrics. 2008;122(6):1401-1404. doi:10.1542/peds.2008-2624. PMID: 19047263.
16. Donahue SP, Nixon CN; Section on Ophthalmology, American Academy of Pediatrics; Committee on Practice and Ambulatory Medicine, American Academy of Pediatrics; American Academy of Ophthalmology; American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus; American Association of Certified Orthoptists. Visual System Assessment in Infants, Children, and Young Adults by Pediatricians. Pediatrics. 2016;137(1):28-30. doi:10.1542/peds.2015-3596. PMID: 29756730.
17. Taksande A, Jameel PZ, Taksande B, Meshram R. Red reflex test screening for neonates: A systematic review and meta analysis. Indian J Ophthalmol. 2021;69(8):1994-2003. doi:10.4103/ijo.ijo_3632_20. PMID: 34304165. PMCID: PMC8482932.
18. Neuhann L, Laner A, Holinski-Feder E, Neuhann T. Next-Generation Sequencing in Congenital Eye Malformations: Identification of Genetic Causes and Comparison of Different Panel-Based Diagnostic Strategies. Int J Mol Sci. 2025;26(20):9854. doi:10.3390/ijms26209854. PMID: 41155148. PMCID: PMC12562958.
19. Bardakjian T, Weiss A, Schneider A. Microphthalmia/anophthalmia/coloboma spectrum [retired chapter, for historical reference only]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2004 Jan 29 [updated 2015 Jul 9; retired 2019 Nov 7]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1378/
20. Scruggs BA, Reding MQ, Schimmenti LA. NDP-related retinopathies. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1999 Jul 30 [updated 2022 Mar 31; revised 2023 Mar 23]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1331/
21. PTC Therapeutics. A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Study of the Safety and Efficacy of Ataluren (PTC124) for the Treatment of Nonsense Mutation Aniridia. ClinicalTrials.gov identifier: NCT02647359 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02647359
22. American Academy of Ophthalmology Task Force on Genetic Testing (Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, MacCumber MW, Sheffield VC, Traboulsi E, Weleber RG). Recommendations for Genetic Testing of Inherited Eye Diseases – 2014 [Clinical Statement]. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2014 Feb [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://www.aao.org/education/clinical-statement/recommendations-genetic-testing-of-inherited-eye-d
23. Marques JP, Soares CA, Carvalho AL, Estrela-Silva S, Santos LC, Ramos L, et al. Portuguese Society of Ophthalmology and Portuguese Society of Human Genetics Joint Clinical Practice Guidelines for Genetic Testing in Inherited Retinal Dystrophies. Clin Genet. 2025;107(6):600-611. doi:10.1111/cge.14691. PMID: 39745089. PMCID: PMC12050251.
24. Romano D, Romano V, Daruich A, Ferrari G, Robert M, Semeraro F, et al. Congenital aniridia: European COST action ANIRIDIA-NET guidelines for diagnosis, management and care. Acta Ophthalmol. 2026;104(3):267-279. doi:10.1111/aos.17587. PMID: 40892309. PMCID: PMC13058686.
25. Suppiej A, Ceccato C, Maggi R, Valeina S, Parmeggiani F, Gavard A, et al. Guidance (challenges and priorities) in the assessment of children with low vision: ERN-EYE clinical consensus statement. Surv Ophthalmol. 2026:S0039-6257(26)00124-4. doi:10.1016/j.survophthal.2026.08.014. PMID: 42702338.
26. European Reference Network for Rare Eye Diseases (ERN-EYE) [Internet]. Strasbourg: ERN-EYE [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://www.ern-eye.eu/
27. Orphanet. Nomenclatura (códigos ORPHA, OMIM e CID-10) via base local books.db. URL: https://www.orpha.net/en/disease/detail/<código> (ex.: https://www.orpha.net/en/disease/detail/649; https://www.orpha.net/en/disease/detail/3157)
28. Orphanet/Orphadata. Epidemiology of rare diseases (API rd-epidemiology; ficheiro de 2026-06-23), licença CC-BY-4.0. URL: https://api.orphadata.com/rd-epidemiology/orphacodes/{código}
29. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #310600 NORRIE DISEASE; ND. Johns Hopkins University; última edição em 01/07/2024. https://omim.org/entry/310600. Acesso em 29 de outubro de 2026.
30. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #305390 EXUDATIVE VITREORETINOPATHY 2, X-LINKED; EVR2. Johns Hopkins University; última edição em 03/03/2016. https://omim.org/entry/305390. Acesso em 29 de outubro de 2026.
31. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *300658 NORRIN CYSTINE KNOT GROWTH FACTOR NDP; NDP. Johns Hopkins University; última edição em 11/03/2021. https://omim.org/entry/300658. Acesso em 29 de outubro de 2026.
32. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #133780 EXUDATIVE VITREORETINOPATHY 1; EVR1. Johns Hopkins University; última edição em 15/07/2025. https://omim.org/entry/133780. Acesso em 29 de outubro de 2026.
33. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #221900 PERSISTENT HYPERPLASTIC PRIMARY VITREOUS, AUTOSOMAL RECESSIVE; PHPVAR. Johns Hopkins University; última edição em 11/03/2022. https://omim.org/entry/221900. Acesso em 29 de outubro de 2026.
34. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %611308 PERSISTENT HYPERPLASTIC PRIMARY VITREOUS, AUTOSOMAL DOMINANT; PHPVAD. Johns Hopkins University; última edição em 30/05/2019. https://omim.org/entry/611308. Acesso em 29 de outubro de 2026.
35. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *610113 ADAMTS-LIKE PROTEIN 4; ADAMTSL4. Johns Hopkins University; última edição em 20/01/2026. https://omim.org/entry/610113. Acesso em 29 de outubro de 2026.
36. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). MIM 225100: Ectopia lentis 2, isolated, autosomal recessive; ECTOL2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/225100
37. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). MIM 225200: Ectopia lentis et pupillae [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/225200
38. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *610206 SOLUTE CARRIER FAMILY 4 (SODIUM BORATE COTRANSPORTER), MEMBER 11; SLC4A11. Johns Hopkins University; última edição em 29/12/2016. https://omim.org/entry/610206. Acesso em 29 de outubro de 2026.
39. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #217700 CORNEAL ENDOTHELIAL DYSTROPHY; CHED. Johns Hopkins University; última edição em 14/01/2025. https://omim.org/entry/217700. Acesso em 29 de outubro de 2026.
40. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #217400 CORNEAL DYSTROPHY AND PERCEPTIVE DEAFNESS; CDPD. Johns Hopkins University; última edição em 06/04/2020. https://omim.org/entry/217400. Acesso em 29 de outubro de 2026.
41. GeneGuidance (base curada local, geneguidance.db): fichas NDP, ADAMTSL4, HESX1, SOX2, OTX2, FOXE3, SLC4A11, CHRDL1, B3GLCT. Consultada 2026-10-29.
42. Firth HV, Hurst JA. Corneal clouding. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 120–1.
43. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *300350 CHORDIN-LIKE 1; CHRDL1. Johns Hopkins University; última edição em 13/03/2018. https://omim.org/entry/300350. Acesso em 29 de outubro de 2026.
44. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #309300 MEGALOCORNEA; MGC1. Johns Hopkins University; última edição em 13/06/2025. https://omim.org/entry/309300. Acesso em 29 de outubro de 2026.
45. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *610308 BETA-3-GLUCOSYLTRANSFERASE; B3GLCT. Johns Hopkins University; última edição em 06/07/2021. https://omim.org/entry/610308. Acesso em 29 de outubro de 2026.
46. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #261540 PETERS-PLUS SYNDROME; PTRPLS. Johns Hopkins University; última edição em 12/12/2023. https://omim.org/entry/261540. Acesso em 29 de outubro de 2026.
47. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *607830 FRASER EXTRACELLULAR MATRIX COMPLEX SUBUNIT 1; FRAS1. Johns Hopkins University; última edição em 09/03/2021. https://omim.org/entry/607830. Acesso em 29 de outubro de 2026.
48. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *608945 FRAS1-RELATED EXTRACELLULAR MATRIX PROTEIN 2; FREM2. Johns Hopkins University; última edição em 11/04/2025. https://omim.org/entry/608945. Acesso em 29 de outubro de 2026.
49. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *604597 GLUTAMATE RECEPTOR-INTERACTING PROTEIN 1; GRIP1. Johns Hopkins University; última edição em 09/12/2025. https://omim.org/entry/604597. Acesso em 29 de outubro de 2026.
50. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #219000 FRASER SYNDROME 1; FRASRS1. Johns Hopkins University; última edição em 11/04/2025. https://omim.org/entry/219000. Acesso em 29 de outubro de 2026.
51. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Fraser syndrome (cryptophthalmos syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 348–9.
52. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Microphthalmia–linear skin defects syndrome (MIDAS syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 758–9.
53. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). MIM 309801: Linear skin defects with multiple congenital anomalies 1; LSDMCA1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/309801
54. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *300056 HOLOCYTOCHROME C SYNTHASE; HCCS. Johns Hopkins University; última edição em 12/08/2016. https://omim.org/entry/300056. Acesso em 29 de outubro de 2026.
55. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Cat-eye syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 60–1.
56. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). MIM 115470: Cat eye syndrome; CES [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/115470
57. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %234100 HALLERMANN-STREIFF SYNDROME; HSS. Johns Hopkins University; última edição em 16/09/2025. https://omim.org/entry/234100. Acesso em 29 de outubro de 2026.
58. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Hallermann-Streiff syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 132–3.
59. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Septo-optic dysplasia sequence. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 880–1.
60. Firth HV, Hurst JA. Coloboma. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 110–1.
61. Firth HV, Hurst JA. Retinal dysplasia. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 300–1.
62. Firth HV, Hurst JA. Retinal receptor dystrophies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 302–5.
63. Firth HV, Hurst JA. Cataract. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 88–91.
64. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #122000 CORNEAL DYSTROPHY, POSTERIOR POLYMORPHOUS, 1; PPCD1. Johns Hopkins University; última edição em 23/11/2022. https://omim.org/entry/122000. Acesso em 29 de outubro de 2026.
65. Verma AS, Fitzpatrick DR. Anophthalmia and microphthalmia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:47. doi:10.1186/1750-1172-2-47. PMID: 18039390. PMCID: PMC2246098.
66. Firth HV, Hurst JA. Optic nerve hypoplasia. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 270–1.
67. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613406 WITTEVEEN-KOLK SYNDROME; WITKOS. Johns Hopkins University; última edição em 25/05/2023. https://omim.org/entry/613406. Acesso em 29 de outubro de 2026.
68. Plaisancié J, Ceroni F, Holt R, Zazo Seco C, Calvas P, Chassaing N, et al. Genetics of anophthalmia and microphthalmia. Part 1: Non-syndromic anophthalmia/microphthalmia. Hum Genet. 2019;138(8-9):799-830. doi:10.1007/s00439-019-01977-y. PMID: 30762128.
69. Liu X, Jia R, Zhao Y, Yu S, Xu B, Yang L, et al. Next-Generation Sequencing to Identify Genetic Causes of Chinese Patients Affected With Non-retinal Developmental Eye Disorders. Hum Mutat. 2026;2026:4035027. doi:10.1155/humu/4035027. PMID: 42891061. PMCID: PMC13673294.
70. Armstrong GZ, Ho KK, Knight TJ, Conboy EE. Novel Variant of RARB Gene in Familial Isolated Ocular Coloboma: A Case Report. Am J Case Rep. 2025;26:e949311. doi:10.12659/ajcr.949311. PMID: 41066309. PMCID: PMC12519894.
71. Firth HV, Hurst JA. Ocular hypertelorism. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 258–9.
72. Gong X, Liu Y, Liang H. Case Report: Sengers syndrome caused by a novel 7.6 kb AGK deletion misdiagnosed as isolated congenital cataract. Front Pediatr. 2026;14:1714952. doi:10.3389/fped.2026.1714952. PMID: 41695748. PMCID: PMC12903264.
73. Chesneau B, Willems M, Bouazzaoui A, Lequeux L, Plaisancié J, El Chehadeh S, et al. Expanding the Phenotypic Spectrum Associated With Loss-of-Function SMARCA4 Variants to Eye Developmental Anomalies. Clin Genet. 2026;109(6):1064-1069. doi:10.1111/cge.70143. PMID: 41568967. PMCID: PMC13167633.
74. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. Disponível em: https://variantvalidator.org/
75. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *601094 FORKHEAD BOX E3; FOXE3. Johns Hopkins University; última edição em 09/12/2025. https://omim.org/entry/601094. Acesso em 29 de outubro de 2026.
76. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #610256 ANTERIOR SEGMENT DYSGENESIS 2; ASGD2. Johns Hopkins University; última edição em 26/01/2017. https://omim.org/entry/610256. Acesso em 29 de outubro de 2026.
77. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #106210 ANIRIDIA 1; AN1. Johns Hopkins University; última edição em 10/07/2025. https://omim.org/entry/106210. Acesso em 29 de outubro de 2026.
78. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #604229 ANTERIOR SEGMENT DYSGENESIS 5; ASGD5. Johns Hopkins University; última edição em 10/03/2020. https://omim.org/entry/604229. Acesso em 29 de outubro de 2026.
79. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #120200 MICROPHTHALMIA/COLOBOMA 12; MCOPCB12. Johns Hopkins University; última edição em 04/03/2024. https://omim.org/entry/120200. Acesso em 29 de outubro de 2026.
80. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #136520 FOVEAL HYPOPLASIA 1; FVH1. Johns Hopkins University; última edição em 23/09/2024. https://omim.org/entry/136520. Acesso em 29 de outubro de 2026.
81. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #165550 OPTIC NERVE HYPOPLASIA, BILATERAL. Johns Hopkins University; última edição em 23/08/2016. https://omim.org/entry/165550. Acesso em 29 de outubro de 2026.
82. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #120430 COLOBOMA OF OPTIC NERVE. Johns Hopkins University; última edição em 18/08/2014. https://omim.org/entry/120430. Acesso em 29 de outubro de 2026.
83. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #259770 OSTEOPOROSIS-PSEUDOGLIOMA SYNDROME; OPPG. Johns Hopkins University; última edição em 04/10/2024. https://omim.org/entry/259770. Acesso em 29 de outubro de 2026.
84. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #601631 ANTERIOR SEGMENT DYSGENESIS 3; ASGD3. Johns Hopkins University; última edição em 20/10/2023. https://omim.org/entry/601631. Acesso em 29 de outubro de 2026.
85. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #602482 AXENFELD-RIEGER SYNDROME, TYPE 3; RIEG3. Johns Hopkins University; última edição em 23/04/2025. https://omim.org/entry/602482. Acesso em 29 de outubro de 2026.
86. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #180500 AXENFELD-RIEGER SYNDROME, TYPE 1; RIEG1. Johns Hopkins University; última edição em 25/02/2026. https://omim.org/entry/180500. Acesso em 29 de outubro de 2026.
87. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #231300 GLAUCOMA 3, PRIMARY CONGENITAL, A; GLC3A. Johns Hopkins University; última edição em 01/06/2021. https://omim.org/entry/231300. Acesso em 29 de outubro de 2026.
88. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #182230 SEPTOOPTIC DYSPLASIA. Johns Hopkins University; última edição em 09/11/2021. https://omim.org/entry/182230. Acesso em 29 de outubro de 2026.
89. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *601802 HESX HOMEOBOX 1; HESX1. Johns Hopkins University; última edição em 21/01/2025. https://omim.org/entry/601802. Acesso em 29 de outubro de 2026.
90. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #214800 CHARGE SYNDROME. Johns Hopkins University; última edição em 30/06/2025. https://omim.org/entry/214800. Acesso em 29 de outubro de 2026.
91. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #302350 NANCE-HORAN SYNDROME; NHS. Johns Hopkins University; última edição em 22/10/2025. https://omim.org/entry/302350. Acesso em 29 de outubro de 2026.
92. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #309000 LOWE OCULOCEREBRORENAL SYNDROME; OCRL. Johns Hopkins University; última edição em 12/08/2021. https://omim.org/entry/309000. Acesso em 29 de outubro de 2026.
93. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #300500 ALBINISM, OCULAR, TYPE I; OA1. Johns Hopkins University; última edição em 13/12/2022. https://omim.org/entry/300500. Acesso em 29 de outubro de 2026.
94. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #123570 CRYPTOPHTHALMOS, UNILATERAL OR BILATERAL, ISOLATED; CRYPTOP. Johns Hopkins University; última edição em 11/04/2025. https://omim.org/entry/123570. Acesso em 29 de outubro de 2026.
95. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #610125 MICROPHTHALMIA, SYNDROMIC 5; MCOPS5. Johns Hopkins University; última edição em 09/11/2022. https://omim.org/entry/610125. Acesso em 29 de outubro de 2026.
96. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #300166 MICROPHTHALMIA, SYNDROMIC 2; MCOPS2. Johns Hopkins University; última edição em 08/05/2025. https://omim.org/entry/300166. Acesso em 29 de outubro de 2026.
97. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #309800 MICROPHTHALMIA, SYNDROMIC 1; MCOPS1. Johns Hopkins University; última edição em 09/11/2022. https://omim.org/entry/309800. Acesso em 29 de outubro de 2026.
98. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #206900 MICROPHTHALMIA, SYNDROMIC 3; MCOPS3. Johns Hopkins University; última edição em 10/12/2024. https://omim.org/entry/206900. Acesso em 29 de outubro de 2026.
99. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *184429 SRY-BOX 2; SOX2. Johns Hopkins University; última edição em 21/04/2026. https://omim.org/entry/184429. Acesso em 29 de outubro de 2026.
100. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *600037 ORTHODENTICLE HOMEOBOX 2; OTX2. Johns Hopkins University; última edição em 04/02/2020. https://omim.org/entry/600037. Acesso em 29 de outubro de 2026.
101. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #601186 MICROPHTHALMIA, SYNDROMIC 9; MCOPS9. Johns Hopkins University; última edição em 21/02/2024. https://omim.org/entry/601186. Acesso em 29 de outubro de 2026.
102. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #206920 MICROPHTHALMIA WITH LIMB ANOMALIES; MLA. Johns Hopkins University; última edição em 03/05/2024. https://omim.org/entry/206920. Acesso em 29 de outubro de 2026.
103. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613517 MICROPHTHALMIA, ISOLATED 6; MCOP6. Johns Hopkins University; última edição em 04/03/2024. https://omim.org/entry/613517. Acesso em 29 de outubro de 2026.
104. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #615113 MICROPHTHALMIA, ISOLATED 8; MCOP8. Johns Hopkins University; última edição em 14/06/2022. https://omim.org/entry/615113. Acesso em 29 de outubro de 2026.
105. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #194072 WILMS TUMOR, ANIRIDIA, GENITOURINARY ANOMALIES, AND IMPAIRED INTELLECTUAL DEVELOPMENT SYNDROME; WAGR. Johns Hopkins University; última edição em 22/12/2022. https://omim.org/entry/194072. Acesso em 29 de outubro de 2026.
106. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613834 SMOOTH MUSCLE DYSFUNCTION SYNDROME; SMDYS. Johns Hopkins University; última edição em 16/02/2026. https://omim.org/entry/613834. Acesso em 29 de outubro de 2026.
107. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #269880 SHORT SYNDROME. Johns Hopkins University; última edição em 22/04/2025. https://omim.org/entry/269880. Acesso em 29 de outubro de 2026.
108. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %249310 NEUHAUSER SYNDROME. Johns Hopkins University; última edição em 27/03/2024. https://omim.org/entry/249310. Acesso em 29 de outubro de 2026.
109. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. 181700 SCLEROCORNEA, AUTOSOMAL DOMINANT. Johns Hopkins University; última edição em 13/08/2012. https://omim.org/entry/181700. Acesso em 29 de outubro de 2026.
110. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #217300 CORNEA PLANA 2, AUTOSOMAL RECESSIVE; CNA2. Johns Hopkins University; última edição em 21/04/2016. https://omim.org/entry/217300. Acesso em 29 de outubro de 2026.
111. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #175780 BRAIN SMALL VESSEL DISEASE 1 WITH OR WITHOUT OCULAR ANOMALIES; BSVD1. Johns Hopkins University; última edição em 20/11/2025. https://omim.org/entry/175780. Acesso em 29 de outubro de 2026.
112. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #129600 ECTOPIA LENTIS 1, ISOLATED, AUTOSOMAL DOMINANT; ECTOL1. Johns Hopkins University; última edição em 15/12/2025. https://omim.org/entry/129600. Acesso em 29 de outubro de 2026.
113. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #251750 MICROSPHEROPHAKIA AND/OR MEGALOCORNEA, WITH ECTOPIA LENTIS AND WITH OR WITHOUT SECONDARY GLAUCOMA; MSPKA. Johns Hopkins University; última edição em 21/07/2021. https://omim.org/entry/251750. Acesso em 29 de outubro de 2026.
114. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. 300216 COATS DISEASE. Johns Hopkins University; última edição em 16/05/2013. https://omim.org/entry/300216. Acesso em 29 de outubro de 2026.
115. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #152950 MICROCEPHALY WITH OR WITHOUT CHORIORETINOPATHY, LYMPHEDEMA, OR IMPAIRED INTELLECTUAL DEVELOPMENT; MCLMR. Johns Hopkins University; última edição em 05/09/2024. https://omim.org/entry/152950. Acesso em 29 de outubro de 2026.
116. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #193235 VITREORETINOPATHY, NEOVASCULAR INFLAMMATORY; VRNI. Johns Hopkins University; última edição em 28/09/2023. https://omim.org/entry/193235. Acesso em 29 de outubro de 2026.
117. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %304050 AICARDI SYNDROME; AIC. Johns Hopkins University; última edição em 11/09/2012. https://omim.org/entry/304050. Acesso em 29 de outubro de 2026.
118. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *167409 PAIRED BOX GENE 2; PAX2. Johns Hopkins University; última edição em 14/06/2022. https://omim.org/entry/167409. Acesso em 29 de outubro de 2026.
119. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #609218 FOVEAL HYPOPLASIA 2; FVH2. Johns Hopkins University; última edição em 15/09/2016. https://omim.org/entry/609218. Acesso em 29 de outubro de 2026.
120. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #214500 CHEDIAK-HIGASHI SYNDROME; CHS. Johns Hopkins University; última edição em 07/08/2023. https://omim.org/entry/214500. Acesso em 29 de outubro de 2026.
121. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614074 HERMANSKY-PUDLAK SYNDROME 5; HPS5. Johns Hopkins University; última edição em 10/04/2024. https://omim.org/entry/614074. Acesso em 29 de outubro de 2026.
122. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #243310 BARAITSER-WINTER SYNDROME 1; BRWS1. Johns Hopkins University; última edição em 06/09/2023. https://omim.org/entry/243310. Acesso em 29 de outubro de 2026.
123. Donahue SP, Baker CN; Committee on Practice and Ambulatory Medicine, American Academy of Pediatrics; Section on Ophthalmology, American Academy of Pediatrics; American Association of Certified Orthoptists; American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus; American Academy of Ophthalmology. Procedures for the Evaluation of the Visual System by Pediatricians. Pediatrics. 2016;137(1):e20153597. doi:10.1542/peds.2015-3597. PMID: 26644488.
124. Santos Oliveira J, Catarino S, Magalhães A, Rocha G, Santos Silva R. The Red Reflex Test and Leukocoria in Childhood. Acta Med Port. 2024;37(9):638-646. doi:10.20344/amp.21367. PMID: 39074051.
125. Kelly C, Anderson M, Smith H, Kousha O, Hitchcott N, Reddy MA, et al. Decolonising the 'red' reflex test: transitioning from terminology based on colour to anatomy. Eye (Lond). 2025;39(2):379-381. doi:10.1038/s41433-024-03433-2. PMID: 39567704. PMCID: PMC11751389.
126. Patel A, Hayward JD, Tailor V, Nyanhete R, Ahlfors H, Gabriel C, et al. The Oculome Panel Test: Next-Generation Sequencing to Diagnose a Diverse Range of Genetic Developmental Eye Disorders. Ophthalmology. 2019;126(6):888-907. doi:10.1016/j.ophtha.2018.12.050. PMID: 30653986.
127. Weisschuh N, Mazzola P, Zuleger T, Schaeferhoff K, Kühlewein L, Kortüm F, et al. Diagnostic genome sequencing improves diagnostic yield: a prospective single-centre study in 1000 patients with inherited eye diseases. J Med Genet. 2024;61(2):186-195. doi:10.1136/jmg-2023-109470. PMID: 37734845. PMCID: PMC10850689.
128. Asadi A, Sadat Shandiz SA, Ebrahimi A, Hosseini ZS, Shirsalimi N, Neamatzadeh H, et al. Diagnostic yield and variant spectrum of whole-exome sequencing in Iranian probands with congenital and early-onset ocular disorders. Mol Genet Metab Rep. 2026;48:101339. doi:10.1016/j.ymgmr.2026.101339. PMID: 42495084. PMCID: PMC13393353.
129. Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, Maccumber MW, Sheffield VC, Traboulsi E, et al. Recommendations for genetic testing of inherited eye diseases: report of the American Academy of Ophthalmology task force on genetic testing. Ophthalmology. 2012;119(11):2408-2410. doi:10.1016/j.ophtha.2012.05.047. PMID: 22944025.
130. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). MIM 120330: Papillorenal syndrome; PAPRS [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/120330
131. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). MIM 113620: Branchiooculofacial syndrome; BOFS [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/113620
132. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). MIM 206700: Gillespie syndrome; GLSP [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/206700
133. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Appendix: differential diagnosis of clinical phenotypes. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 817–26.
134. de Paula Freitas B, de Oliveira Dias JR, Prazeres J, Sacramento GA, Ko AI, Maia M, et al. Ocular Findings in Infants With Microcephaly Associated With Presumed Zika Virus Congenital Infection in Salvador, Brazil. JAMA Ophthalmol. 2016;134(5):529-535. doi:10.1001/jamaophthalmol.2016.0267. PMID: 26865554. PMCID: PMC5444996.
135. Mahmoud A, Pomar L, Lambert V, Picone O, Hcini N. Prenatal and Postnatal Ocular Abnormalities Following Congenital Zika Virus Infections: A Systematic Review. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2217-2227. doi:10.1080/09273948.2024.2314086. PMID: 38350011.
136. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Appendix: pattern of malformation differential diagnosis by anomalies (7. Ocular region; 8. Eye). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 1009–14.
137. Genentech. CellCept (mycophenolate mofetil) capsules, tablets, oral suspension, intravenous: prescribing information [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão SPL 2026-08-05 [citado 2026 out 29]. NDA 050722, 050723, 050758, 050759. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22CellCept%22
138. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Walker-Warburg syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 256–7.
139. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Fanconi pancytopenia syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 452–5.
140. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Mowat-Wilson syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 840–3.
141. Firth HV, Hurst JA. Ciliopathies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 366–9.
142. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. B4GALT7 deficiency (MIM 130070). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 279–80.
143. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Carpenter syndrome (MIM 201000, 614970). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 848–50.
144. Diniz MAN, Pinto CX, Ribeiro EM, Carvalho EDF. Cutis laxa. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 273–7.
145. European Medicines Agency. Lucentis (ranibizumab): EPAR – product information (resumo das características do medicamento) [Internet]. Amsterdam: EMA; primeira autorização 2007 jan 22 [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lucentis-epar-product-information_en.pdf
146. Baylor College of Medicine. Microphthalmia, Anophthalmia, and Coloboma Genetic Epidemiology in Children. ClinicalTrials.gov identifier: NCT06293560 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06293560
147. National Eye Institute. Pathogenesis and Genetics of Microphthalmia, Anophthalmia and Uveal Coloboma (MAC). ClinicalTrials.gov identifier: NCT01778543 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [citado 2026 out 29]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01778543
148. Beluffi-Marin C, Oswald M, Vacchi IA, Keegan D, Leroy BP, Dollfus H. Launching a multi-level data strategy for rare eye diseases: a methodological case study from national to European scale. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1):369. doi:10.1186/s13023-026-04505-0. PMID: 42482255. PMCID: PMC13693209.
149. Rahi JS, Cable N, British Childhood Visual Impairment Study Group. Severe visual impairment and blindness in children in the UK. Lancet. 2003;362(9393):1359-1365. doi:10.1016/s0140-6736(03)14631-4. PMID: 14585637.