Anomalias Linfáticas Complexas (GLA, GSD, KLA e CCLA)

Anomalia linfática generalizada, doença de Gorham-Stout, linfangiomatose kaposiforme e anomalia linfática de condução central

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Uma classe definida pela complexidade e não por um gene

As anomalias linfáticas complexas (CLA, complex lymphatic anomalies) são, no glossário da Sociedade Internacional para o Estudo das Anomalias Vasculares (ISSVA), as malformações linfáticas que apresentam complexidade estrutural, envolvimento multissistémico e compromisso funcional [9]. A classificação ISSVA de 2025 coloca-as entre as malformações vasculares de baixo fluxo, no ramo linfático, ao lado das malformações linfáticas isoladas (macroquísticas, microquísticas e mistas), da displasia linfática generalizada (GLD) e dos linfedemas, e reconhece quatro entidades: a anomalia linfática generalizada (GLA), a linfangiomatose kaposiforme (KLA), a doença de Gorham-Stout (GSD) e a anomalia linfática de condução central (CCLA), esta última isolada ou sindrómica, associada a RASopatias [9]. O Orphanet criou o grupo clínico ORPHA:719950 para as reunir, ainda sem definição nem sinónimos [8]. As quatro entidades partilham sintomas, achados de imagem e complicações, o que torna o diagnóstico diferencial difícil e explica a frequência de diagnósticos tardios, por vezes ao fim de anos ou décadas [2, 35]. Na genética clínica, a classificação e o algoritmo diagnóstico das displasias linfáticas primárias de Connell e colaboradores (2013), reproduzidos no Oxford Desk Reference, já isolavam a «linfangiomatose/Gorham» como categoria própria no ramo das anomalias com crescimento perturbado, manifestações cutâneas ou anomalias vasculares, ao lado da síndrome de Parkes Weber (RASA1), da síndrome CLOVE e da hiperplasia fibroadiposa (via AKT/PI3K/mTOR) e da síndrome de Klippel-Trenaunay, enquanto a displasia linfática multissegmentar com envolvimento sistémico e a displasia linfática generalizada/síndrome de Hennekam ocupam o ramo do envolvimento sistémico ou visceral de início pré ou pós-natal [36].

O artigo trata a classe inteira de forma uniforme. As malformações linfáticas comuns por PIK3CA e o espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA (PROS), as displasias linfáticas germinativas, incluindo a GLD por PIEZO1, a CCLA recessiva por MDFIC e a síndrome de Hennekam, a síndrome malformação capilar-malformação arteriovenosa por EPHB4 e RASA1, a síndrome de Noonan e as RASopatias germinativas e as RASopatias cutâneas em mosaico entram no diagnóstico diferencial. Aqui, essas condições aparecem na medida em que produzem um fenótipo de CLA ou entram no diagnóstico diferencial.

1.2. Doença de Gorham-Stout: da osteólise «fantasma» à anomalia linfática

A primeira descrição atribuída à GSD é a de Jackson, em 1838, num doente com osteólise progressiva do úmero [4]. Em 1955, Gorham e Stout relacionaram a osteólise maciça, a que chamaram absorção espontânea aguda do osso, «osso fantasma» ou «osso que desaparece», com hemangiomatose, e o epónimo fixou-se [4, 12]. Na classificação das osteólises idiopáticas de Hardegger, a GSD corresponde ao tipo IV: osteólise monocêntrica, não hereditária, de idade de início inespecífica, em regra antes dos 40 anos, com linfáticos no osso [4]. A interpretação mudou com a demonstração de que o osso normal não contém vasos linfáticos e de que a lesão da GSD é uma proliferação de linfáticos intraósseos acompanhada de ativação de osteoclastos, pelo que a ISSVA classifica hoje a GSD como CLA, definida pela osteólise agressiva com perda de osso cortical no contexto de uma anomalia linfática [2, 9]. A entrada OMIM 123880, com o título «angiomatose quística difusa do osso», usa «doença de Gorham-Stout» como título alternativo e descreve sob o mesmo número uma família com transmissão autossómica dominante de lesões ósseas quísticas assintomáticas, entidade diferente da GSD esporádica [12].

1.3. Anomalia linfática generalizada e o abandono do termo «linfangiomatose»

A GLA foi durante décadas designada linfangiomatose, linfangiomatose difusa ou disseminada, linfangioma difuso e, quando predominava a doença torácica, linfangiomatose pulmonar [1, 2]. A atualização ISSVA de 2014 separou a GLA e a GSD como malformações linfáticas sistémicas distintas [2]. A distinção assenta sobretudo no osso: na GLA as lesões líticas são múltiplas, confinadas à cavidade medular, não contíguas e não progressivas, sem destruição cortical, enquanto na GSD a osteólise é progressiva, infiltrativa e destrói a cortical [2, 35]. Os autores do grupo de Cincinnati recomendam abandonar o termo «linfangiomatose», por ser inespecífico e poder atrasar o tratamento adequado ou deixar complicações por prever [27]. A síndrome de Hennekam, a que a ISSVA chama «anomalia linfática generalizada primária», é uma entidade germinativa recessiva totalmente distinta da GLA, apesar da semelhança de nomes [9].

1.4. Linfangiomatose kaposiforme

Croteau e colaboradores descreveram em 2014, a partir de 20 doentes observados no Boston Children's Hospital entre 1995 e 2011, uma anomalia linfática generalizada com histologia própria: aglomerados ou lâminas de células endoteliais linfáticas fusiformes, hemossideróticas, «kaposiformes», dispostas em paralelo entre canais linfáticos dilatados e anómalos, com marcadores linfáticos D2-40, LYVE-1 e PROX1, e com evolução agressiva [5]. O mesmo grupo tinha introduzido o termo em 2004 e, em 2022, reuniu a patologia de 43 doentes; vários casos antigos de «linfangiomatose pulmonar» correspondiam a KLA, com as células fusiformes interpretadas como músculo liso [6]. Em 2014, a ISSVA tratou a KLA como anomalia vascular provisoriamente não classificada e, em 2018, como subtipo da GLA, posição que continua em debate pelo comportamento quase tumoral e pela genética própria; a Organização Mundial da Saúde descreve-a como tumor raro de origem linfática [2, 29]. A descoberta, em 2019, da variante somática NRAS p.(Gln61Arg) em 10 de 11 lesões deu à KLA uma base molecular própria [21].

1.5. Anomalia linfática de condução central

A CCLA reúne as doenças causadas por disfunção do canal torácico e/ou da cisterna do quilo, com refluxo e fuga de linfa, sobretudo para os pulmões e o abdómen [9]. Foi reconhecida como entidade distinta com o desenvolvimento da linfangiografia por ressonância magnética dinâmica com contraste (DCMRL) e da linfangiografia intranodal, que permitem ver o canal torácico, a direção do fluxo e os locais de fuga [2, 35]. Ao contrário das outras três entidades, a CCLA é muitas vezes germinativa, como manifestação de RASopatias, de aneuploidias ou de displasias linfáticas monogénicas, e só em parte somática [23]. Liu e colaboradores propuseram designar cada caso pelo genótipo e pelo fenótipo, por exemplo «CCLA relacionada com KRAS em mosaico», como passo para uma «linfologia de precisão» [23].

1.6. Marcos da descoberta molecular

A sequência das descobertas foi rápida. Em 2018, uma variante somática NRAS p.(Gln61Arg) foi detetada em células endoteliais isoladas de um doente com GLA, e uma variante germinativa de EPHB4 foi associada à CCLA [2]. Em 2019 foram publicadas as variantes somáticas de PIK3CA na GLA (cinco de nove doentes) e de NRAS na KLA [17, 21], e a variante recorrente de ARAF numa CCLA tratada com inibidor de MEK [22, 28]. Em 2020 foi descrita a KLA por CBL tratada com trametinib, e em 2021 a GSD por KRAS p.(Gly12Val) [20, 22]. Em 2022 e 2023, as coortes de Filadélfia mostraram que as RASopatias, germinativas ou em mosaico, são a principal causa conhecida de CCLA e que o mesmo gene, como KRAS ou PIK3CA, pode causar qualquer das quatro entidades [18, 23]. Estas descobertas aproximaram as CLA das neoplasias que partilham as mesmas variantes e abriram o caminho à reutilização de inibidores de mTOR, PI3K e MEK [37].

1.7. Definições operacionais usadas no artigo

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Duas vias de sinalização e um mecanismo comum: mosaicismo ativador

As malformações linfáticas são, em regra, esporádicas e causadas por alterações somáticas de componentes das vias PI3K-AKT-mTOR e RAS-MAPK, ao contrário dos linfedemas primários, que são germinativos [2, 36]. As variantes das CLA são, na sua maioria, idênticas às que ativam oncogenes em neoplasias: substituições recorrentes em pontos quentes (hotspots) que mantêm a proteína num estado ativo independente do ligando [20, 41]. Encontram-se só numa fração das células da lesão, sobretudo nas células endoteliais linfáticas, com frações alélicas (VAF) habitualmente inferiores a 10% e muitas vezes inferiores a 1%, e estão geralmente ausentes no sangue [18, 28]. A ativação de PI3K pela p110α aumenta a produção de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) e a sinalização AKT-mTOR, com desenvolvimento vascular e linfático aberrante; não existe défice enzimático nem ensaio bioquímico, e a atividade excessiva fica confinada às linhagens em mosaico [42]. Na classificação dos erros inatos do metabolismo de Saudubray, o espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA figura entre os erros inatos da fosforilação dos fosfoinositídeos, com herança somática, ao lado de doenças germinativas da mesma família de cinases (PIK3CD, PIK3R1, PIK3R2), cujos traços dominantes são o supercrescimento e os tumores, a disfunção imunitária e as anomalias neurológicas, esqueléticas e cutâneas [43]. As variantes RAS (KRAS, NRAS, HRAS) mantêm a GTPase ligada ao GTP e ativam a cascata RAF-MEK-ERK, com cruzamento para a via PI3K [29, 41]. A ativação de qualquer das vias nas células endoteliais linfáticas produz, em modelos, hiperplasia linfática, linfáticos no osso, regressão das válvulas linfáticas e quilotórax [17, 20].

2.2. Anomalia linfática generalizada

Rodriguez-Laguna e colaboradores estudaram, em Madrid, nove doentes com GLA, com amostras pareadas de sangue e tecido e células endoteliais linfáticas isoladas, primeiro com um painel de 1370 genes e depois com um painel dirigido [17]. Encontraram quatro variantes somáticas de PIK3CA (NM_006218.4:c.1624G>A p.(Glu542Lys), c.1636C>A p.(Gln546Lys), c.3140A>G p.(His1047Arg) e c.3140A>T p.(His1047Leu)) em cinco doentes (55,6%), com mosaicismo de 1,1% a 23,0% no tecido e de 28% a 33% nas células endoteliais isoladas de dois doentes; num doente, a variante só apareceu na segunda amostra, o que ilustra a heterogeneidade de amostragem [17]. São as mesmas variantes do PROS e de malformações linfáticas isoladas, o que obriga a distinguir clinicamente a GLA dessas entidades [17]. Murganhos que expressam Pik3ca p.His1047Arg nas células endoteliais linfáticas desenvolveram linfáticos hiperplásicos e linfáticos no osso, sem perda óssea no tempo de vida do modelo, e a rapamicina preveniu a hiperplasia e a disfunção [17]. A associação PIK3CA–GLA foi classificada como de evidência forte pelo grupo VASCA da VASCERN em 2024 [28]. A GLA é geneticamente heterogénea: na coorte de Filadélfia surgiram GLA com KRAS (inserção p.Gln70_Tyr71ins15, designação publicada, sem notação c. na fonte) e com PIK3CA NM_006218.4:c.263G>A p.(Arg88Gln), e fenótipos mistos GLA/CCLA com BRAF NM_004333.6:c.1799T>A p.(Val600Glu), HRAS e PIK3CA p.(Met1043Ile) (designação proteica publicada; a alteração c. não é unívoca) [18]; em 2026 foi descrita uma GLA por inserção pós-zigótica em HRAS [19]; e a variante NRAS p.(Gln61Arg) foi detetada num doente com diagnóstico de GLA mas traços sobrepostos com KLA [2, 29].

2.3. Linfangiomatose kaposiforme

Barclay e colaboradores identificaram, por sequenciação de exoma e de alta profundidade, a variante somática NRAS c.182A>G p.(Gln61Arg) no tecido lesional de 10 de 11 doentes com KLA, com VAF de 1% a 28%; no único negativo, as chamadas de outros genes não foram convincentes [21, 29]. A série patológica de Boston confirmou a variante em 9 de 10 doentes testados [6]. A p.(Gln61Arg) é um ponto quente oncogénico, presente em 29% dos melanomas cutâneos e em 10% dos granulomas piogénicos, e variantes do codão 61 de NRAS causam também nevos epidérmicos, nevos melanocíticos congénitos múltiplos e a síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica [21, 29]. Células progenitoras endoteliais humanas que expressam NRAS p.Gln61Arg adquirem morfologia fusiforme, proliferam e migram mais, fosforilam ERK1/2 e formam canais vasculares alargados em xenoenxertos, o que reproduz as células kaposiformes [29]. A KLA tem outros genes: CBL c.2322T>G p.(Tyr774Ter) a 4% em células CD31+ de derrame quiloso, HRAS, KRAS NM_004985.5:c.35G>A p.(Gly12Asp) e PIK3CA NM_006218.4:c.1633G>A p.(Glu545Lys) e c.3140A>G p.(His1047Arg) [18, 22, 44]. A genética da KLA converge, assim, na ativação de RAS, mas não é exclusiva de NRAS [29].

2.4. Doença de Gorham-Stout

A primeira variante causal da GSD foi descrita em 2021 por Homayun-Sepehr e colaboradores: KRAS c.35G>T p.(Gly12Val), presente em 23% dos alelos (142 de 620 leituras) no osso com linfáticos anómalos de uma doente com osteólise de múltiplos ossos do membro superior e inferior direitos e de D10, confirmada por exoma pareado (28% no tecido) e ausente no sangue, sem outras variantes candidatas [20]. A p.Gly12Val é uma das variantes de KRAS mais frequentes em cancro, registada mais de 10 000 vezes no COSMIC [20]. O modelo murino com KRAS p.Gly12Asp nas células endoteliais linfáticas desenvolveu linfáticos no osso, regressão das válvulas linfáticas e quilotórax fatal em todos os animais (sobrevida mediana de 26 dias), e o trametinib suprimiu a regressão valvular [20]. A coorte de Filadélfia refere outros estudos de KRAS na GSD e conclui que variantes de KRAS podem causar os quatro tipos de CLA [18]. Uma revisão de cerca de 350 casos menciona uma variante germinativa de splicing de GATA2 num doente com diagnóstico clínico de GSD [4]. A fisiopatologia da osteólise é multifatorial: os linfáticos ectópicos e as células endoteliais estimulam a osteoclastogénese por interleucina-6 (IL-6), fator estimulante de colónias de macrófagos e ligando do RANK (RANKL), por macrófagos que produzem fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D) e, possivelmente, por compressão mecânica [2, 4]. O soro de um doente com GSD aumentou a formação de células osteoclásticas e de lacunas de reabsorção em cultura, efeito atribuído à IL-6 [12]. Murganhos que sobreexpressam VEGF-C no osso desenvolvem linfáticos ósseos e reabsorção osteoclástica semelhantes à GSD [2].

2.5. Anomalia linfática de condução central

A CCLA tem duas arquiteturas genéticas. Na coorte retrospetiva do Centro Fishman de Filadélfia (115 participantes com linfangiografia e teste genético clínico, 2016–2019), 26% tiveram diagnóstico molecular definitivo: RASopatias germinativas (PTPN11 em seis, RAF1 e RIT1 em dois cada, SOS1, HRAS e BRAF em um cada), RASopatias em mosaico (BRAF numa malformação linfática abdominal, ARAF na pleura, KRAS num nevo sebáceo e num neurofibroma plexiforme), trissomia 21 (seis), deleção 22q11.2 (duas, com LZTR1 na região), PIEZO1 bialélico (dois), FOXC2 (um) e doenças de depósito (glicogenose IV e doença de Gaucher tipo III) [23]. A coorte prospetiva de 104 doentes com CLA primárias acrescentou, na CCLA, variantes somáticas de KRAS (NM_004985.5:c.35G>A p.(Gly12Asp), c.35G>T p.(Gly12Val), c.436G>A p.(Ala146Thr)), PIK3CA (NM_006218.4:c.3140A>T p.(His1047Leu) e c.3140A>G p.(His1047Arg)), BRAF NM_004333.6:c.1799T>A p.(Val600Glu) e MAP2K1 NM_002755.4:c.158T>G p.(Phe53Cys) como gene candidato [18]. Sheppard e colaboradores descreveram quatro doentes com CCLA, linfedema e malformação linfática microquística por variantes de KRAS em mosaico, várias em contexto de síndromes do nevo sebáceo ou oculoectodérmica; as variantes NM_004985.5:c.35G>A p.(Gly12Asp) e c.38G>A p.(Gly13Asp) aumentaram a fosforilação de ERK, desfizeram as junções endoteliais e aumentaram a formação de brotos em organoides de células endoteliais linfáticas, alterações quase revertidas por inibidores de MEK [24]. Entre as formas germinativas, EPHB4 (autossómica dominante, expressividade variável, com hidropisia fetal de causa linfática, comunicação interauricular e varizes) altera a fronteira arteriovenosa e o desenvolvimento das válvulas linfáticas e venosas, e MDFIC (autossómica recessiva) e PIEZO1 (autossómica recessiva) causam displasias linfáticas generalizadas com quilotórax [13–15, 45]. Estas formas germinativas entram no diagnóstico diferencial.

2.6. Nível de evidência das associações gene–doença

2.7. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes mais relevantes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select) [46]. Na KLA, NRAS NM_002524.5:c.182A>G p.(Gln61Arg) (NC_000001.11:g.114713908T>C). Na GSD e na CCLA, KRAS NM_004985.5:c.35G>T p.(Gly12Val) e c.35G>A p.(Gly12Asp) (NC_000012.12:g.25245350C>A e C>T). Na GLA, PIK3CA NM_006218.4:c.3140A>G p.(His1047Arg), c.3140A>T p.(His1047Leu), c.1624G>A p.(Glu542Lys), c.1633G>A p.(Glu545Lys) e c.1636C>A p.(Gln546Lys); o estudo de Madrid usou a versão NM_006218.2, com a mesma numeração [17]. Na CCLA, ARAF NM_001654.5:c.640T>C p.(Ser214Pro) e BRAF NM_004333.6:c.1799T>A p.(Val600Glu). Na KLA por CBL, NM_005188.4:c.2322T>G p.(Tyr774Ter), uma variante de terminação prematura que, tal como as variantes de CBL da leucemia, ativa a via RAS-MAPK [29]. As regiões mínimas que um painel diagnóstico deve cobrir para estes genes estão definidas pela VASCERN: PIK3CA completo; KRAS exões 2–4 (codões 5, 12, 13, 22, 61, 64, 146); NRAS exões 3–4 (codões 61 e 146); HRAS exões 2–3; BRAF exão 15 (codão 600); ARAF exão 7 (codão 214); CBL exão 15 (codão 774); MAP2K1 exões 2–3 [28].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações iniciais (GLA com PIK3CA, KLA com NRAS, GSD com KRAS) mantêm-se como tendência, mas não são absolutas: PIK3CA foi encontrado em KLA e CCLA, KRAS nos quatro tipos e HRAS e BRAF em GLA [18, 44]. A sequenciação de um painel pode, por isso, não discriminar a entidade, mas orienta a terapêutica dirigida [44]. Na CCLA, o genótipo associa-se a padrões de fluxo na DCMRL: as RASopatias germinativas e o BRAF em mosaico mostram linfáticos dilatados «em rosário», fluxo intercostal posterior retrógrado, perfusão pulmonar e anomalias do canal torácico; o KRAS p.Gly12Asp em mosaico mostra canais dilatados e perfusão pulmonar extensa, sem fluxo intercostal posterior; a trissomia 21 mostra linfáticos centrais desorganizados e canais cervicais dilatados [23]. A expressividade depende provavelmente do momento da mutação, do tipo celular atingido e da variante; a mesma PIK3CA p.Glu542Lys surge em malformação linfática isolada, venosa e PROS [28].

2.9. Penetrância, herança e doenças alélicas

Nas formas somáticas, o conceito de penetrância não se aplica: a doença resulta de um evento pós-zigótico, sem transmissão conhecida [17, 21]. Na GSD não há casos familiares documentados, e a entrada OMIM que descreve uma família autossómica dominante refere-se a angiomatose quística óssea, não a GSD [4, 12, 25]. Na CCLA germinativa, a herança segue o gene: autossómica dominante nas RASopatias e em EPHB4 (expressividade variável, com portadores assintomáticos ou com varizes), autossómica recessiva em PIEZO1 e MDFIC [13–15]. Os genes das CLA somáticas têm doenças alélicas germinativas e somáticas muito diferentes: variantes germinativas de KRAS causam síndromes de Noonan e cardiofaciocutânea, variantes do codão 61 de NRAS em mosaico causam nevos epidérmicos e melanocíticos congénitos, e PIK3CA causa PROS e participa em múltiplos cancros [21, 36, 42]. Nas entradas OMIM dos genes, o espetro alélico registado é o seguinte: KRAS, síndromes de Noonan 3 e cardiofaciocutânea 2 (germinativas), síndrome oculoectodérmica, síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-Mims e malformação arteriovenosa cerebral (em mosaico) e vários cancros (somáticos) [47]; NRAS, síndrome de Noonan 6 (germinativa), síndrome do nevo melanocítico congénito, melanose neurocutânea, nevo epidérmico e síndrome linfoproliferativa autoimune associada a RAS (somáticas) [48]; BRAF, síndromes cardiofaciocutânea, de Noonan 7 e LEOPARD 3 e cancros somáticos [49]; CBL, doença semelhante a Noonan com ou sem leucemia mielomonocítica juvenil [50]; PIK3CA, síndrome CLOVE (MIM 612918), síndrome de megalencefalia-malformação capilar-polimicrogiria, CLAPO e múltiplos cancros somáticos [51, 52]; EPHB4, CM-AVM2 e malformação linfática 7 [53]; PIEZO1, estomatocitose hereditária desidratada (autossómica dominante) e malformação linfática 6 (autossómica recessiva) [54]; MDFIC, malformação linfática 12 [55]. A entrada OMIM de ARAF não regista fenótipo mendeliano, e a associação com CCLA assenta nos dois doentes publicados [23, 56]. A Noonan tem linfedema em cerca de metade dos doentes com PTPN11 e em 63% com SOS1, e as síndromes de Noonan, cardiofaciocutânea e de Costello cursam com quilotórax, ascite quilosa e linfangiectasia intestinal [36, 57–59].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Características comuns da classe

As CLA envolvem vários órgãos, têm sintomas diversos e manifestam-se sobretudo em crianças e adolescentes [2]. As lesões comuns são ósseas (osteólise), torácicas (quilotórax, derrame pleural ou pericárdico, massa mediastínica, massa retroperitoneal), abdominais (ascite, lesões esplénicas, massa retroperitoneal) e cutâneas (linfedema e linforreia) [2]. A perda de linfa provoca hipoalbuminemia, hipoproteinemia, hipogamaglobulinemia, linfopenia e anemia; a drenagem cirúrgica dos derrames pode multiplicar estas perdas, com imunodepressão, edema generalizado e atraso de crescimento [2, 27]. Os derrames agravam-se com infeções virais comuns e em períodos de crescimento e de alterações hormonais, como a puberdade e a gravidez [27]. No registo de Freiburg (2015–2021; 32 doentes: 15 GLA, 10 GSD, 3 KLA e 4 CCLA), 84% tinham sintomas até aos 15 anos e 25 tiveram complicações [60].

3.2. Anomalia linfática generalizada

A GLA é uma doença multissistémica congénita rara, com proliferação difusa de canais linfáticos em tecidos ósseos e extraósseos e envolvimento ósseo e visceral sem atingimento cortical [9]. Apresenta-se sobretudo na lactância e na infância, e a deterioração da função pulmonar é a principal causa de morbilidade e mortalidade [1]. O esqueleto apendicular é preferencialmente atingido, em vários locais não contíguos, e o baço e o fígado são frequentemente envolvidos [27]. Na coorte de Madrid, as malformações eram sobretudo mistas macro e microquísticas, e cinco dos nove doentes tinham perda óssea medular, axial ou axial e apendicular [17]. As lesões ósseas pequenas e múltiplas podem não doer, e muitas são achados incidentais ou revelam-se por fratura; a dor crónica é uma apresentação frequente em adolescentes e adultos [2, 27]. Os derrames pleurais, com prevalência aproximada de 40% a 70%, são a forma de apresentação respiratória mais comum [27]. Os derrames associam-se ao envolvimento da grelha costal: no estudo de Cincinnati, 86% dos doentes com derrame pleural e 75% dos com derrame pericárdico tinham envolvimento costal e/ou mediastínico, e as fraturas costais podem lesar diretamente pulmão, coração e canal torácico [35]. A extensão vertebral ao canal raquidiano pode causar hipertensão intracraniana, compressão medular e fístulas de líquido cefalorraquidiano [35]. A GLA pode apresentar-se como enteropatia perdedora de proteínas: uma mulher de 25 anos com esteatorreia, perda de peso, anasarca e hipoalbuminemia tinha lesões peritoneais difusas que simulavam carcinomatose, e as biópsias omentais e a linfangiografia estabeleceram uma GLA por HRAS [19]. A GLA é também uma complicação possível das malformações linfáticas do PROS, com curso agressivo quando junto a estruturas vitais da cabeça e do pescoço [26].

3.3. Doença de Gorham-Stout

A GSD pode afetar qualquer osso, de forma monostótica ou poliostótica, e o sintoma mais comum é a dor localizada; pode revelar-se por fratura patológica [3]. Os ossos mais envolvidos são as costelas, a coluna, a bacia, o crânio, a clavícula e a mandíbula, com predileção pelos ossos maxilofaciais, e a mão é rara; em regra afeta um segmento ósseo, e a distribuição de lesões múltiplas tende a ser contígua [4, 27]. A revisão de cerca de 350 casos encontrou idade média ao diagnóstico de 25 anos, mais de metade dos casos antes dos 18 anos (80 até aos 10 anos e 79 entre os 11 e os 18), sem preferência de raça ou região e com predomínio masculino em algumas séries [4]. Na série chinesa de 67 casos com confirmação histológica, 64,2% eram homens, a idade média foi 28 anos (1,5–71), os sintomas mais comuns foram dor (59,7%), incapacidade funcional (19,4%) e tumefação (17,9%), e 55,2% tinham desaparecimento de parte do osso na radiografia [61].

As manifestações ortopédicas incluem dor, tumefação, fraturas espontâneas ou após traumatismo minor, deformidade e encurtamento dos ossos longos, dificuldade de marcha e cifose [4]. As complicações neurológicas surgem com o envolvimento vertebral (paraplegia, défices neurológicos) e craniano: a fístula de líquido cefalorraquidiano da base do crânio ou da coluna causa rinorreia, otorreia, cefaleia, náuseas, vómitos e hipotensão intracraniana, e pode associar-se a malformação de Chiari I e a meningites recorrentes [4, 27]. O envolvimento do osso temporal causa hipoacusia, acufenos e egofonia, e o da articulação temporomandibular deformidade facial, dificuldade de abertura da boca e dentes móveis [4]. O quilotórax ocorre em cerca de 25% dos doentes e é a complicação mais grave, por fuga linfática da cavidade pleural ou do canal torácico ou por fístula duropleural; a mortalidade nos doentes com quilotórax foi de cerca de 43,6%, muito superior à dos restantes [4]. Os derrames pericárdicos e massas mediastínicas são raros na GSD (menos de 10 casos publicados) [4]. As lesões de tecidos moles adjacentes à osteólise causam dor crónica, linfedema, linforreia, assimetria, dismetria e escoliose, e o linfedema crónico pode complicar-se de infeção, hemorragia, úlcera e, raramente, angiossarcoma (síndrome de Stewart-Treves) [2]. Os quistos esplénicos assintomáticos são frequentes [4]. Numa série chinesa recente de sete adultos com GSD (idade mediana 27 anos), todos tinham derrame pleural (quatro quilotórax), cinco tinham dispneia e a osteólise extensa de costelas, coluna e bacia era em geral indolor [62].

3.4. Linfangiomatose kaposiforme

Na série fundadora de Boston (20 doentes), a idade mediana de início foi 6,5 anos (do nascimento aos 44 anos) e a idade mediana ao diagnóstico 8,5 anos, com 13 doentes do sexo masculino [5]. A apresentação foi respiratória em 50% (tosse e dispneia, três tratados como asma sem resposta), hemorrágica em 50% (epistaxe, hemorragia escleral, equimoses, hemorragia vaginal, hematoma epidural, derrame hemorrágico) e massa subcutânea mole e indolor em 35% (flanco, omoplata, pescoço, parede torácica) [5]. Todos tinham doença torácica e mediastínica; 80% tinham doença microquística da pleura e do pulmão, metade assimétrica; 50% tinham lesões ósseas líticas com preservação cortical, sobretudo vertebrais (70%), e 50% lesões esplénicas hipoecoicas múltiplas [5]. Quase todos desenvolveram derrames pericárdicos (70%) e/ou pleurais (85%), com drenagens de 400 a 1500 mL (pericárdio) e de 1000 a 3000 mL (pleura), por vezes superiores a 1 L por dia, de líquido leitoso, serossanguinolento ou hemorrágico [5]. A trombocitopenia era moderada (média de 78 000/μL à apresentação; nadir médio de 44 000/μL), com tempo de protrombina prolongado, D-dímeros superiores a 8000 ng/mL e fibrinogénio inferior a 100 mg/dL nos casos graves; dois doentes foram seguidos durante meses como trombocitopenia com esplenomegalia [5]. Ao longo de anos, as massas subcutâneas podem evoluir para edema tenso, violáceo e com vesículas linfáticas, com dor e limitação funcional [5].

A série patológica de 43 doentes (1999–2020) alargou o intervalo de início desde as 29 semanas de gestação até aos 41 anos (média 8,2; mediana 6 anos), com 23 doentes do sexo masculino e só três com mais de 21 anos; as áreas envolvidas foram mediastino (31), esqueleto (30), pulmões (29), baço (20), retroperitoneu e mesentério (17), tecidos moles (8), fígado (4) e rins (2) [6]. A coagulopatia variou de mínima, com plaquetas normais, até plaquetas abaixo de 50 000/μL e fibrinogénio abaixo de 60 mg/dL [6]. A revisão de 2023 acrescenta fadiga, febre, dor lombar, articular ou óssea, tumefação genital confundida com hérnia, e manifestações raras como pseudotumor cerebral e fístula entre o líquido cefalorraquidiano e os linfáticos com hipotensão intracraniana espontânea; os derrames são muitas vezes hemorrágicos mesmo sem coagulopatia [29]. Os erros diagnósticos frequentes são pneumonia, cancro, falência medular, outras anomalias vasculares e trombocitopenia imune [27, 29]. A KLA é diagnosticada sobretudo em crianças, mas há relatos raros em adultos com apresentação semelhante [22].

3.5. Anomalia linfática de condução central

Na CCLA, a dilatação de canais, a dismotilidade ou a obstrução distal levam a estase e refluxo de linfa, com derrames, vesículas cutâneas, lesões ósseas e linfangiectasia [35]. Os derrames pleurais e pericárdicos, a ascite e o edema generalizado podem causar disfunção de órgão, perda proteica e infeções [9]. Na coorte de Filadélfia, a apresentação mais comum foi o quilotórax (47%), seguido da ascite quilosa (24%), com idade média de 3,7 anos na linfangiografia (14 dias a 26 anos) e sem consanguinidade [23]. O quilotórax foi a apresentação dominante nas RASopatias (47%), na trissomia 21 (50%) e na GLD por PIEZO1 (100%); as RASopatias em mosaico por KRAS e o linfedema-distiquíase apresentaram-se com edema; a deleção 22q11.2 e as doenças metabólicas com ascite quilosa [23]. Nas RASopatias, as anomalias linfáticas têm prevalência ao longo da vida de cerca de 37% na síndrome de Noonan e podem manifestar-se antes do nascimento (translucência da nuca aumentada, hidrotórax, hidropisia) ou depois (quilotórax, enteropatia perdedora de proteínas, linfedema dos membros inferiores, quilopericárdio) [32, 57]. Nas formas por KRAS em mosaico, a CCLA associa-se a linfedema, malformação linfática microquística e a fenótipos cutâneos e oculares (nevo sebáceo, síndrome oculoectodérmica), e foi descrita uma fuga quilosa escrotal num adolescente [24]. Na síndrome do nevo sebáceo linear, causada por variantes somáticas ativadoras de HRAS (sobretudo NM_005343.4:c.37G>C p.(Gly13Arg)) ou de KRAS (p.(Gly12Asp) ou p.(Gly12Val)), as malformações linfáticas figuram entre as anomalias ocasionais, e o raquitismo hipofosfatémico, variante da osteomalacia induzida por tumor, regride após excisão das lesões cutâneas [63]. A CCLA germinativa por EPHB4 pode manifestar-se por hidropisia fetal que melhora espontaneamente nos sobreviventes, comunicação interauricular ou varizes na idade adulta; numa família, o probando teve derrames pleurais recorrentes desde o nascimento, biópsia pulmonar com «linfangiomatose pulmonar» e refluxo linfático difuso [13].

3.6. Manifestações por sistema

3.7. História natural e doença tratada

As séries de Boston e do Japão descrevem sobretudo a história natural na era anterior aos fármacos dirigidos. Na KLA, a sobrevida aos 5 anos foi de 51% e a global de 34% na série de 1995–2011, com morte por insuficiência cardiorrespiratória num intervalo médio de 2,75 anos após o diagnóstico [5]. Na série de 1999–2020, 30 dos 38 doentes com seguimento estavam vivos (0,7 a 17 anos após o início, média 4,9) e 8 tinham morrido, uma sobrevida de 79% atribuída em parte a novas terapêuticas [6, 29]. No inquérito nacional japonês a 85 doentes (35 GLA, 41 GSD e 9 KLA), a mortalidade foi de 20% (17 de 85) em observação média de 7 anos, todas as mortes associadas a lesões torácicas; nenhum doente sem lesões torácicas morreu, e das 69 crianças 50 tinham lesões torácicas e 13 morreram [31]. Na mesma série, a mortalidade da KLA (55,6%, 5 de 9) foi superior à da GLA (28,6%, 10 de 35; p=0,0268), e a GSD teve menos derrames e massas mediastínicas [2]. No registo de Freiburg houve uma morte (GLA) apesar de tratamento multimodal e uma regressão espontânea numa KLA não tratada [60]. Estes números provêm de coortes de centros de referência e não representam a história natural da população, e a melhoria da sobrevida na KLA coincide com o uso alargado de sirolímus e, mais recentemente, de inibidores de MEK [29].

3.8. Malformação linfática quística comum: apresentação e história natural

A malformação linfática quística comum (MLK no protocolo francês; termo «linfangioma» abandonado) é a forma localizada, não complexa, das malformações linfáticas e é a principal entidade de fronteira das CLA: partilha o mecanismo (variante ativadora somática de PIK3CA em parte dos casos) e o sirolímus, mas não tem osteólise nem doença multissistémica [34, 40]. O protocolo nacional francês de 2021 (PNDS) trata sobretudo as formas superficiais, que são as mais frequentes e as mais estereotipadas; as formas profundas (viscerais: baço, tórax, fígado) são excecionais e descobrem-se por acaso ou por complicação [34].

Apresentação. A lesão é congénita, mas nem sempre visível ao nascer: cerca de 90% diagnosticam-se antes dos 5 anos, muitas vezes nos dois primeiros anos por ocasião de uma agudização inflamatória que a torna aparente [34]. Cerca de 75% localizam-se na cabeça e no pescoço; seguem-se a raiz dos membros (axilas, virilhas), a região glútea e os genitais externos [34]. As formas macroquísticas (quistos de cerca de 1 cm ou mais, teoricamente puncionáveis) apresentam-se como massas subcutâneas redondas ou lobuladas de vários centímetros, sob pele normal, de consistência elástica ou mole; predominam nas regiões parotídea, submandibular, cervical, axilar e inguinal [34]. As formas microquísticas (quistos com menos de cerca de 1 cm) podem ser tumefações subcutâneas indistinguíveis clinicamente das macroquísticas, ou manifestar-se à superfície por linfangiectasias: vesículas milimétricas translúcidas ou hemorrágicas, dispersas ou em placas, que podem queratinizar com o tempo; predominam na cavidade oral, na língua e na órbita [34]. Na dermatoscopia, as linfangiectasias mostram lacunas rosadas, vermelhas, castanhas ou violáceas separadas por septos pálidos, o que ajuda a distingui-las de condilomas nos genitais [34]. As formas mistas combinam quistos grandes e pequenos. Não há diferença por sexo nem por origem étnica [34].

Complicações por localização. A complicação mais grave é a compressão da via aérea superior por uma lesão cervicofacial, com risco vital imediato no recém-nascido; fora dela, as lesões cervicofaciais causam dificuldade respiratória, disfagia e perturbação da deglutição e da fala por infiltração ou compressão faríngea e laríngea [34]. Na órbita, os sintomas principais são exoftalmia (habitualmente unilateral), diplopia binocular e dor orbitária profunda por hiperpressão; a manobra de Valsalva é negativa na lesão linfática isolada, e uma manobra positiva sugere componente venoso associado [34]. A complicação orbitária principal é a neuropatia ótica compressiva, aguda (hemorragia intraquística, raramente infeção) ou crónica, reconhecida pela baixa de acuidade visual, defeito pupilar aferente relativo, edema papilar (inconstante), alterações do campo visual e discromatopsia [34]. No pé, a lesão dificulta a marcha e o calçado. Nas formas viscerais surgem derrames quilosos (quilotórax, ascite quilosa) ou hemorragia (lesões esplénicas) [34].

Agudizações. A evolução alterna períodos assintomáticos com agudizações inflamatórias, infeções ou hemorragias intraquísticas, de frequência variável [34]. As agudizações causam aumento de volume súbito, doloroso e transitório, por vezes com sinais inflamatórios cutâneos e febre; duram de 48 horas a um mês (em média cerca de dez dias) e surgem após traumatismos ou infeções regionais, muitas vezes virais ou banais (otites) [34]. É difícil distinguir agudização inflamatória de infeção de um macroquisto, que é mais rara. A hemorragia intraquística torna a tumefação tensa, dolorosa e por vezes azulada [34]. O sexo e a localização não parecem alterar a progressão; a puberdade é frequentemente um pico de progressão, sem papel hormonal demonstrado [34].

Evolução por componente. As componentes macroquísticas podem regredir espontaneamente, por fibrose após agudizações inflamatórias ou hemorragias («esclerose natural») [34]. Na série de Seattle de Perkins e colaboradores, 13 de 104 crianças com lesões cervicofaciais (12,5%) tiveram regressão espontânea; o protocolo francês situa-a entre os 2 e os 7 meses, e na série de Phang e colaboradores as remissões espontâneas concentraram-se nas lesões macroquísticas cervicais congénitas, em cerca de 24 meses após o aparecimento [34, 64]. A coorte mais recente do mesmo centro (298 doentes de 0 a 21 anos, 2003–2022, posterior ao protocolo) estimou a regressão espontânea completa em 9,1% (27 doentes), numa mediana de 12,0 meses (intervalo interquartil 6,7–27,4) após o início; regrediram sobretudo as lesões macroquísticas, cervicais, focais e de estádio I de de Serres, e nenhuma lesão da face superior ou média, mista ou microquística, ou extensa uni ou bilateral; os autores propõem um ano de observação nas lesões assintomáticas com estes traços favoráveis [65]. As componentes microquísticas e mistas tendem a progredir: espessam, as vesículas multiplicam-se, aumentam a exsudação de linfa, a hemorragia (com anemia ferropénica por microperdas repetidas) e o odor por colonização bacteriana, e as erosões abrem porta a celulite, bacteriemia ou sépsis grave [34]. As lesões microquísticas e as formas desfigurantes têm impacto psicológico e social relevante e alteram a qualidade de vida do doente e da família [34].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita nasce da combinação de três grupos de achados: lesões linfáticas em mais de um local (quistos esplénicos, massas mediastínicas ou retroperitoneais, malformação linfática de tecidos moles), lesões ósseas líticas e derrames quilosos ou perdas proteicas sem causa evidente [2, 27]. Um antecedente de «quisto» excisado na infância que se revela malformação linfática, associado a lesões líticas costais e a quilotórax, é uma pista para GLA [27]. A KLA deve ser considerada perante hipofibrinogenemia, trombocitopenia e hemorragia inexplicadas, sobretudo com ascite, derrame pleural ou pericárdico hemorrágicos, e perante uma GLA com derrame hemorrágico, envolvimento retroperitoneal ou mediastínico extenso, deterioração clínica ou alterações hematológicas [5, 27]. A GSD deve ser considerada perante osteólise maciça sem explicação, sobretudo quando progride sobre a cortical ou se associa a quilotórax ou a fístula de líquido cefalorraquidiano [4, 61]. A CCLA deve ser considerada perante quilotórax, ascite quilosa, enteropatia perdedora de proteínas ou linfedema generalizado em doentes com RASopatia, trissomia 21, deleção 22q11.2, hidropisia fetal prévia ou lesões cutâneas em mosaico [23, 24].

4.2. Reconhecimento por idade

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais de urgência são o derrame pericárdico com tamponamento, o derrame pleural com desvio do mediastino e insuficiência respiratória, a hemorragia por coagulopatia de consumo na KLA (fibrinogénio abaixo de 100 mg/dL, plaquetas em queda), a meningite associada a fístula de líquido cefalorraquidiano na GSD da base do crânio, a compressão medular por osteólise vertebral e a hipovolemia ou o choque por drenagens de grande volume [5, 27, 67]. A infeção de um derrame quiloso, como empiema por Streptococcus pneumoniae ou bacteriemia por Staphylococcus aureus, pode ser a primeira manifestação e mascarar a doença de base [27, 39]. A trombose venosa central associada a cateter agrava a fuga linfática e deve ser procurada quando o débito aumenta [39]. Nos doentes já diagnosticados, os derrames podem agravar com infeções virais e com a puberdade ou a gravidez, e as intervenções invasivas (biópsia costal, cirurgia mediastínica, osteossíntese) podem precipitar fugas refratárias [5, 27].

4.4. Sinais que apontam para outra entidade

Uma lesão cutânea purpúrica unifocal com trombocitopenia grave num lactente aponta para hemangioendotelioma kaposiforme com fenómeno de Kasabach-Merritt e não para KLA [5, 68]. Lesões ósseas metadiafisárias expansivas com surdez e reabsorção dentária numa família apontam para osteólise expansiva familiar, e a «doença de Gorham não é familiar» [25]. O linfedema congénito com sinal de Stemmer (impossibilidade de pinçar a prega cutânea na base do segundo dedo do pé), unhas em «salto de esqui» e história familiar aponta para linfedema primário, e o linfedema com linfangiectasia intestinal, dismorfia facial e défice intelectual para síndrome de Hennekam [36, 69].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as CLA. A deteção pré-natal de hidropisia ou de higroma quístico deve levar a cariótipo ou array e a painel ou exoma que inclua genes da via RAS-MAPK [66].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

Não existem critérios diagnósticos formais validados para GLA, KLA ou CCLA; o diagnóstico assenta na combinação da história, do exame, da imagem, das análises e, quando necessário, da histologia e da genética [27, 44]. Um consenso internacional de 52 peritos de 16 especialidades, organizado por associações de doentes e apoiado em dados de registos, definiu em 2020 os elementos clínicos, os métodos de imagem anatómica e funcional preferidos, os elementos que o relatório radiológico deve descrever, as análises metabólicas e hematológicas ao diagnóstico, os estudos funcionais, as precauções na biópsia e o processamento da amostra [70]. O registo de Freiburg aplicou retrospetivamente essas diretrizes e mostrou que a osteólise e a infiltração periósea distinguem a GSD, a ascite e a enteropatia perdedora de proteínas a CCLA, e a coagulopatia de consumo a KLA, sem diferenças no número de ossos, na distribuição das lesões ou nas fraturas [60]. O diagnóstico deve ser revisto quando surgem novas complicações, sobretudo em crianças pequenas, em que a apresentação inicial pode não oferecer todas as pistas [27].

5.2. Avaliação inicial

5.3. Distinção imagiológica e histológica entre as quatro entidades

O padrão ósseo é o elemento mais útil para separar a GSD da GLA e da KLA: na GLA e na KLA as lesões são líticas, medulares, múltiplas, não contíguas e não progressivas, com cortical preservada, e as vértebras (sobretudo lombares) são frequentes; na GSD a osteólise é progressiva e infiltrativa, destrói a cortical, pode ultrapassar articulações e afilar concentricamente os ossos tubulares («rebuçado chupado»), e envolve mais o crânio, as costelas, a clavícula e a coluna cervical [2, 4, 35]. Na GSD, a radiografia mostra inicialmente lucências intramedulares e subcorticais «em manchas», semelhantes a osteoporose, e depois osteólise sem esclerose nem reação periosteal; a RM mostra lesão hipointensa em T1 e hiperintensa em T2, com massa mole reticular e realce na região de osteólise ativa [4]. Na KLA, a TC torácica mostra espessamento liso peribroncovascular e interlobular e infiltração da gordura mediastínica sem macroquistos, e a RM mostra tecido infiltrativo hiperintenso em T2 com realce moderado a intenso ao longo dos feixes broncovasculares e no retroperitoneu [27, 29]. A KLA e a CCLA partilham tecido infiltrativo retroperitoneal e mediastínico e sinais de estase e refluxo na linfangiografia, mas a doença torácica e o realce dos tecidos moles são mais marcados na KLA; as lesões ósseas são mais bem delimitadas na GLA e mais permeativas na KLA e na CCLA [6]. Os quistos esplénicos ocorrem nas três, mais na KLA e na GLA [6]. Na PET/TC, as lesões da GSD captam pouco 18F-FDG (SUVmax inferior a 2,5 em seis de sete doentes) mas intensamente o inibidor da proteína de ativação dos fibroblastos marcado com 18F (18F-FAPI; SUVmax 4,0–17,6) [62].

Na histologia, a GLA mostra canais linfáticos anastomosados de tamanho variável, revestidos por endotélio plano, PROX1 e D2-40 positivos; a GSD mostra o mesmo tipo de canais com destruição cortical e osteoclastos numerosos; a KLA mostra, além dos canais dismórficos, aglomerados dispersos de células endoteliais linfáticas fusiformes, muitas vezes hemossideróticas, D2-40, PROX1 e LYVE-1 positivas, por vezes com expressão de marcadores mesenquimatosos (CD73, CD90, CD105, CD146) [5, 27, 29]. Na KLA, as células fusiformes estão em aglomerados mal delimitados, e no hemangioendotelioma kaposiforme formam nódulos confluentes arredondados com focos glomeruloides e microtrombos [5, 68]. Uma biópsia pode conter só vasos anómalos sem aglomerados, e uma segunda amostra pode ser diagnóstica [6].

5.4. Biópsia: indicações e precauções

As características das lesões ósseas, a distribuição visceral e as análises permitem frequentemente o diagnóstico sem biópsia [27]. Quando necessária, a biópsia de tecidos moles é preferível; as biópsias de costelas e vértebras devem ser evitadas pelo risco de derrame pleural refratário e de fístula de líquido cefalorraquidiano, e na KLA a biópsia pode agravar a coagulopatia e causar hemorragia [27, 29]. As biópsias ósseas são pequenas e muitas vezes esmagadas, com risco de erro [2]. A decisão deve ser tomada pela equipa multidisciplinar, pesando o benefício diagnóstico contra o risco, e a combinação de imagem avançada, biomarcadores e genética em ADN livre pode dispensar a biópsia [29, 39]. Antes de qualquer procedimento com risco hemorrágico não baixo na KLA, o fibrinogénio deve ser corrigido para mais de 150 mg/dL [27].

5.5. Critérios da doença de Gorham-Stout

Os critérios de Heffez, usados na literatura da GSD, são oito: biópsia com tecido angiomatoso, canais linfáticos anómalos e osteoclastos numerosos; ausência de atipia celular; resposta osteoblástica mínima ou ausente e ausência de calcificações distróficas; reabsorção óssea local progressiva; lesão não expansiva e não ulcerativa; ausência de envolvimento visceral; padrão radiológico osteolítico; e exclusão de causas hereditárias, metabólicas, neoplásicas, imunológicas e infeciosas [4]. O critério de «ausência de envolvimento visceral» é anterior ao reconhecimento da GSD como CLA multissistémica, que pode cursar com quilotórax e quistos esplénicos [4, 9]. As análises são quase sempre normais, com fosfatase alcalina por vezes ligeiramente elevada; foram descritos aumentos de fosfatase alcalina óssea, CTX-1, fosfatase ácida tartarato-resistente, IL-6, RANKL e osteoprotegerina, que desceram após bifosfonatos [2, 4].

5.6. Biomarcadores

A angiopoietina-2 sérica está elevada na KLA (cerca de 9 vezes num grupo de 7 doentes e cerca de 10 vezes num grupo de 11, com o recetor solúvel do VEGF tipo 3 cerca de 7 vezes) e no hemangioendotelioma kaposiforme com Kasabach-Merritt, mas não, ou pouco, na GLA; desce com o sirolímus e acompanhou a resposta clínica num caso de KLA [6, 29, 71]. Num doente adulto com KLA, o valor foi de 4519 pg/mL (referência 1434–4141 pg/mL) [18]. O CTX-1 pode estar elevado na KLA com doença óssea [29]. Nenhum destes biomarcadores tem limiar diagnóstico validado.

5.7. Teste genético: amostra, técnica e limites

As variantes das CLA somáticas estão no tecido afetado e não no sangue periférico; o teste deve fazer-se no tecido ou em fluidos que contenham células ou ADN da lesão [27, 28]. O grupo VASCA da VASCERN recomenda pelo menos 4 mm de tecido afetado (peça cirúrgica ou biópsia cutânea com vasculatura anómala), fresco, congelado ou fixado em formol e incluído em parafina (FFPE); exame histológico para estimar a representatividade; sequenciação de nova geração com identificadores moleculares únicos (UMI); limiar de deteção de 1%; validação de variantes com VAF inferior a 5% por PCR digital ou segunda sequenciação; e lembra que o exoma habitual não tem profundidade para detetar mosaicismo a 1% e que os artefactos de desaminação C>T/G>A do FFPE limitam o limiar [28]. O sangue não é recomendado pelo baixo rendimento; o ADN livre (cfDNA) de plasma ou de linfa é promissor mas ainda requer validação, porque a VAF é muitas vezes inferior a 1% [28].

Na coorte de Filadélfia, a estratégia escalonada (exoma germinativo, exoma profundo de tecido, painéis de amplicões e com UMI a mais de 80 000 vezes de profundidade) em tecido fresco ou FFPE, em células CD31+ isoladas do líquido linfático e em cfDNA de linfa ou plasma detetou variantes até 0,15% de VAF e deu diagnóstico molecular a 41% dos doentes com CLA primárias; o exoma germinativo encontrou variantes patogénicas em 16,3% e variantes de significado incerto (VUS) em 5,8%; o FFPE deu diagnóstico em 22 de 43 casos (51,2%; VAF 0,52–31,5%); as células endoteliais do líquido quiloso deram diagnóstico em 9 de 24 (VAF 0,21–44%); e em 24 doentes a VAF era igual ou inferior a 1%, incluindo uma variante de BRAF a 0,21% abaixo do limite reportável do laboratório clínico [18]. Na KLA, a NRAS p.(Gln61Arg) foi detetada em cfDNA de plasma e de derrame pleural por PCR digital em gotas em quatro de cinco doentes, e num doente só em cfDNA plasmático, a 0,2%, depois de exoma de leucócitos e de lesões cutâneas e de painel de tecido pulmonar negativos [30, 72]. Numa criança com KLA presumida, um painel somático de 26 genes a cerca de 500 vezes no líquido pleural foi negativo e o cfDNA do mesmo líquido, num painel de 51 genes, encontrou a variante a 4,69% [39]. Nas malformações linfáticas isoladas, o cfDNA do líquido quístico detetou variantes de PIK3CA em sete de sete doentes, e o plasma em nenhum de 26 [73].

Os limites devem constar do relatório. Um resultado negativo não exclui a doença: a variante pode estar abaixo do limiar, a amostra pode não conter células da lesão, o gene pode não estar no painel ou a causa pode não ser conhecida, como acontece em cerca de metade das GLA e da maioria das CCLA [17, 18, 23]. A proporção de doentes com variante detetada numa série não equivale à sensibilidade clínica do teste noutra população. O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão, a nomenclatura HGVS, a VAF, a cobertura, as regiões abaixo do padrão de qualidade, os métodos, as limitações, a lista de genes e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) com as adaptações para variantes somáticas; as variantes potencialmente germinativas devem ser reportadas com recomendação de teste germinativo e aconselhamento genético [28]. Na CCLA, o teste deve incluir genes germinativos (painel de RASopatias, EPHB4, PIEZO1, MDFIC, FOXC2) e cariótipo ou array, além do teste somático [18, 23].

5.8. Algoritmo prático

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

As CLA somáticas não são diagnosticáveis antes do nascimento por teste genético, porque a variante não está na linha germinativa dos pais. A ecografia pré-natal pode mostrar hidropisia, derrames ou higroma; a investigação recomendada inclui cariótipo ou array, painel ou exoma com genes da via RAS-MAPK e exclusão de causas imunes, infeciosas e de anemia fetal [66]. Nas formas germinativas de CCLA com variante conhecida na família, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, como em qualquer doença monogénica [36].

Na malformação linfática quística comum, a ecografia fetal deteta a lesão em 50 a 65% dos casos e a ecografia pós-natal em cerca de 90%; as lesões médias a grandes podem ser vistas no 1.º trimestre e, na maioria, na ecografia morfológica do 2.º trimestre [34]. O protocolo francês distingue a malformação linfática do higroma quístico e da translucência da nuca aumentada (atraso de reabsorção linfática), que se associam a aneuploidias (sobretudo trissomia 21), cardiopatias e síndromes; uma translucência aumentada não prediz doença linfática quística [34]. Como não se descreve associação entre a malformação linfática quística e anomalias cromossómicas, a amniocentese para cariótipo ou array não é sistemática e fica à decisão fundamentada do centro de diagnóstico pré-natal [34]. Recomenda-se: seguimento num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN, únicos centros habilitados em França); associar a RM fetal (habitualmente depois das 28 semanas de amenorreia, em sequências fortemente ponderadas em T2) à ecografia de referência; avaliar com precisão a extensão locorregional e a relação com o eixo aerodigestivo para estimar o prognóstico; e procurar sistematicamente anomalias associadas, em particular hipertrofia segmentar e anomalias das extremidades (macrodactilia, afastamento anormal entre o 1.º e o 2.º dedos do pé, sandal gap), que sugerem PROS [34]. A componente microquística, pseudotecidular e infiltrativa, é difícil de delimitar em ambos os exames; quistos separados por tecido de suporte ecogénico sugerem forma mista [34]. No diferencial com o teratoma, a presença de calcificações nas componentes tecidulares (ausentes na malformação linfática) e o crescimento progressivo e contínuo ao longo da gravidez favorecem teratoma [34]. Não é possível excluir antes do nascimento outras malformações vasculares associadas, em especial capilares, e o casal deve ser informado [34]. Nas lesões gigantes, programa-se a extração fetal em concertação entre obstetras, neonatologistas e radiologistas de intervenção (secção 7.15) [34].

5.10. Malformação linfática quística comum: avaliação e classificações

O diagnóstico da malformação linfática quística comum é clínico e imagiológico [34]. O exame clínico inicial deve identificar o risco de complicações vitais (localização cervicofacial), funcionais (órbita, extremidades) e estéticas, e reavaliá-lo no seguimento [34]. A clínica orienta a leitura da imagem: uma tumefação súbita e azulada sugere macroquisto com hemorragia intraquística; uma lesão azulada que cresce nos primeiros meses com calor local sugere hemangioma infantil hipodérmico; uma lesão azulada sem calor, depressível e de volume variável sugere malformação venosa; vesículas dérmicas sugerem componente microquística [34].

Imagem. A ecografia com Doppler é o exame de primeira linha, por não irradiar e ser acessível; mostra nos macroquistos lesões líquidas septadas, anecogénicas, por vezes heterogéneas ou com nível líquido-líquido após hemorragia, e nas formas microquísticas uma infiltração ecogénica sem hipervascularização no Doppler, por vezes com quistos milimétricos [34]. A RM é o exame de referência para a extensão e para a caracterização antes de qualquer tratamento: sequências T2 com supressão de gordura em pelo menos dois planos (axial e coronal), complementadas por T1 (hemorragia, infiltração da gordura); o gadolínio reserva-se à dúvida diagnóstica, porque realça os septos dos macroquistos mas não o seu conteúdo, ao contrário da malformação venosa; as sequências angiográficas não têm interesse [34]. A TC, a arteriografia, a flebografia, a linfografia e a linfocintigrafia não têm interesse na malformação linfática quística comum, o que a separa das CLA, em que a linfangiografia e a cintigrafia são centrais [34]. Na lesão periorbitária pede-se RM cerebral para procurar anomalias venosas de desenvolvimento associadas [34]. No seguimento pediátrico prefere-se a ecografia; a RM exige habitualmente sedação abaixo dos 6 anos [34].

Biologia, citologia e histologia. Na lesão isolada não há teste biológico útil ao diagnóstico; as análises servem para complicações (anemia ferropénica por hemorragias repetidas, repercussão metabólica de lesões extensas) e para o balanço antes do sirolímus [34]. Nas formas combinadas ou sindrómicas com componente venoso, a coagulopatia de consumo (D-dímeros elevados e fibrinogénio baixo) existe em cerca de metade dos casos e justifica doseamentos periódicos [34]. A punção aspirativa, raramente diagnóstica, faz-se antes da esclerose e mostra líquido citrino rico em linfócitos, por vezes ligeiramente hemático; na malformação venosa o líquido é só hemático [34]. A biópsia é raramente necessária e reserva-se à dúvida (algumas formas microquísticas e profundas); mostra vasos de parede fina e quistos de lúmen vazio, com marcadores linfáticos (podoplanina reconhecida pelo anticorpo D2-40, CD34, LYVE-1, VEGFR-3); a biópsia cirúrgica ampla pode deixar linforreia prolongada na cicatriz [34]. A pesquisa de variantes somáticas de PIK3CA em tecido, com colheita de sangue em paralelo, faz-se em investigação nosológica ou antes de terapêutica dirigida; encontra-se nas formas sindrómicas (CLOVES, Klippel-Trenaunay) e em parte das formas isoladas [34]. Conforme a localização, pedem-se avaliações oftalmológica, otorrinolaringológica ou ortopédica, e avaliações repetidas da qualidade de vida [34].

Classificações cervicofaciais e escalas de gravidade. O protocolo francês reúne três classificações com valor prognóstico e duas escalas usadas sobretudo em estudos clínicos (tabela 5.10a) [34].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial dentro da classe

A primeira tarefa é distinguir as quatro CLA entre si, porque o prognóstico e o tratamento diferem; a sobreposição é grande e alguns doentes têm traços de duas entidades, como GLA com anomalias de condução na linfangiografia [18, 35].

6.2. Diferencial com outras entidades

6.3. Comentários sobre os diferenciais principais

O hemangioendotelioma kaposiforme partilha com a KLA as células fusiformes, a coagulopatia e, quando torácico, os derrames, mas apresenta-se mais cedo (idade média de 4,1 meses contra 26,7 meses numa série de West China), é unifocal, raramente atinge mediastino, pulmão e vários ossos, e responde à terapêutica com regressão e normalização hematológica, ao contrário da KLA [5, 68]. No fenómeno de Kasabach-Merritt, a trombocitopenia e a hipofibrinogenemia são mais profundas, e a ISSVA reserva o termo para o hemangioendotelioma kaposiforme e o angioma em tufo [9, 29]. A trombocitopenia da KLA é frequentemente rotulada como imune e tratada com transfusões ou esplenectomia antes do diagnóstico, e as transfusões de plaquetas podem agravar a hipofibrinogenemia [27].

Na osteólise, a GSD é em parte um diagnóstico de exclusão: devem excluir-se neoplasias, infeção, doenças inflamatórias e osteólises hereditárias [4]. A osteólise expansiva familiar distingue-se pela expansão óssea, pela surdez e reabsorção dentária e pela transmissão familiar [25]. Na criança com lesões líticas múltiplas bem delimitadas, o diferencial principal é a histiocitose de células de Langerhans (calvária e osso temporal mais do que a base do crânio central) e os encondromas múltiplos; a presença de malformação linfática mediastínica ou de quistos esplénicos favorece CLA [27].

Na CCLA, a distinção principal é entre forma primária e secundária: na coorte de Filadélfia, 88 doentes com anomalias de condução linfática secundárias a cardiopatia congénita ou a pressão venosa central elevada foram separados das CLA primárias [18]. O cateterismo cardíaco pode ser necessário para excluir causas hemodinâmicas de quilotórax [39]. As displasias linfáticas germinativas, a síndrome de Hennekam e os linfedemas primários distinguem-se pela história familiar, pela distribuição do linfedema e pelo teste germinativo [36, 69]. Perante enteropatia perdedora de proteínas, ascite ou hidropisia sem anomalia do canal torácico na linfangiografia, entram no diferencial os erros inatos do metabolismo: a MPI-CDG, autossómica recessiva e com cerca de 35 doentes descritos, apresenta-se entre o 1.º e o 11.º mês com doença hepatointestinal, enteropatia perdedora de proteínas, tromboses e hipoglicemia, mostra um padrão de tipo 1 na focagem isoelétrica da transferrina e é a única CDG com tratamento eficaz, a manose oral na dose de 1 g/kg por dia dividida em quatro a seis tomas (sem dose máxima definida na fonte), que faz desaparecer os sintomas com rapidez mas nem sempre controla a doença hepática [79]. As doenças lisossómicas, a glicogenose IV e várias CDG causam hidropisia fetal não imune, e as variantes de PLVAP e DGAT1 causam enteropatia perdedora de proteínas de início neonatal [78]. A linfangiectasia intestinal primária (doença de Waldmann), com diagnóstico endoscópico e histológico e tratamento dietético, e o respetivo protocolo nacional francês de 2022 estão tratados com os linfedemas primários.

6.4. Malformação linfática quística comum: diferencial e formas sindrómicas

Na criança, a malformação linfática quística que se apresenta como massa distingue-se sobretudo dos quistos congénitos (do canal tireoglosso, tímicos, branquiais, broncogénicos, duplicações digestivas), das malformações venosas superficiais, dos hemangiomas infantis profundos e de outras malformações ou tumores (teratomas, lipomas, neurinomas, sarcomas de tecidos moles) [34]. As formas microquísticas genitais ou perianais confundem-se com angioqueratomas, granulomas piogénicos (botriomicomas), molluscum contagiosum ou condilomas [34]. A ecografia, a RM, a punção aspirativa e a biópsia são as ferramentas de exclusão em caso de dúvida [34].

A maior parte das malformações linfáticas quísticas é simples, isto é, só linfática; outras são combinadas com componentes capilares ou venosas de baixo fluxo, e algumas fazem parte de síndromes, em mosaico somático ou, mais raramente, germinativas e transmissíveis [34]. A tabela 6.4a reúne as síndromes que o protocolo francês lista, com os números OMIM confirmados nas fontes de cada entidade; o protocolo indica para a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba o número MIM 15480, que não corresponde à entrada correta (153480) [34].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e nível de evidência

As CLA não têm cura, e o objetivo é travar a progressão, controlar complicações e melhorar a qualidade de vida [27]. Os doentes devem ser seguidos num centro com experiência e por equipa multidisciplinar, com hematologia ou oncologia pediátrica, radiologia de intervenção, cirurgia, pneumologia, cardiologia, ortopedia, neurocirurgia, genética, nutrição, dermatologia e cuidados paliativos conforme a necessidade [2, 29]. A evidência é baixa: não há ensaios aleatorizados nas CLA, e o único ensaio prospetivo concluído que as incluiu é o ensaio de fase II do sirolímus em anomalias vasculares complicadas [80]. As diretrizes japonesas de 2017 atribuíram força 2 (fraca) e evidência D (muito fraca) à recomendação sobre derrames quilosos na GLA e na GSD; a edição de 2022 mantém que nenhum tratamento é consistentemente eficaz, mas considera o sirolímus promissor como primeira linha [31, 67]. As intervenções locais raramente controlam uma doença extensa, pelo que o tratamento é multimodal; deve começar por medidas conservadoras quando não há risco de vida e incluir fármacos e procedimentos nas formas moderadas a graves [2]. Os fármacos modificadores da doença devem, sempre que possível, preceder a cirurgia: a osteossíntese em osso com CLA falha com frequência, com fuga de linfa ou de líquido cefalorraquidiano e infeção [27].

7.2. Sirolímus

Mecanismo e base. O sirolímus (rapamicina; Rapamune®) inibe o alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR), a jusante de PI3K e AKT; inibe a linfangiogénese e, em modelos murinos, reduz linfáticos anómalos sem lesar os normais [2]. No modelo de GLA por Pik3ca p.His1047Arg, preveniu a hiperplasia e a disfunção linfáticas [17]. Os doentes sem variante de PIK3CA e com variantes da via RAS também respondem, o que se atribui ao cruzamento entre as vias [17, 29].

Ensaio pivotal. No ensaio de fase II de Cincinnati e Boston (NCT00975819; 2009–2013), 61 doentes de 0 a 31 anos com anomalias vasculares complicadas e pelo menos uma complicação receberam sirolímus oral contínuo, a partir de 0,8 mg/m² por dose duas vezes por dia, com vale-alvo de 10 a 15 ng/mL guiado por farmacocinética, durante 12 ciclos de 28 dias [80]. No fim do ciclo 6, 47 de 57 doentes avaliáveis tiveram resposta parcial, 3 doença estável e 7 progressão; nenhum teve resposta completa [80]. Nas CLA, a GLA teve resposta parcial em 7 de 7 doentes aos ciclos 6 e 12; a GSD em 3 de 3 ao ciclo 6 e em 1 de 2 avaliados ao ciclo 12 (1 progressão); a KLA em 5 de 7 ao ciclo 6 (1 estável, 1 progressão) e em 6 de 7 ao ciclo 12; e as anomalias dos canais linfáticos centrais progrediram nos 3 doentes [80]. As toxicidades de grau 3 ou superior atribuíveis foram hematológicas em 27%, metabólicas e gastrointestinais em 3% cada, infeciosas, linfáticas e respiratórias em 2% cada; dois doentes saíram por toxicidade, houve redução de dose em dois e não houve mortes relacionadas [80].

Séries por entidade. Na análise combinada do ensaio e de uma série retrospetiva de Cincinnati (18 doentes, 13 GLA e 5 GSD; vale 8–15 ng/mL), 83% melhoraram em pelo menos um domínio (92% das GLA, 60% das GSD), com melhoria funcional em 83% e da qualidade de vida em 78%, em média aos 2,7 e 4,2 meses, mas melhoria radiológica só em 28%; nenhum doente progrediu na imagem, nenhuma lesão óssea progrediu e não houve fraturas durante o estudo; 5 de 7 derrames pleurais diminuíram (2 resolveram) e 2 derrames pericárdicos resolveram [35]. Na série de Madrid, sete doentes com GLA tratados com 0,8 mg/m² duas vezes por dia durante uma média de 16 meses tiveram redução da dor, três melhoria funcional, sem melhoria do quilotórax nem regeneração óssea [17]. Na série prospetiva de Gifu (20 doentes com malformação linfática quística, KLA, GLA, GSD ou CCLA; uma toma diária, vale 5–15 ng/mL), 50% tiveram resposta parcial radiológica aos 6 meses, com melhoria significativa da gravidade e da qualidade de vida só nesse grupo; um doente com GSD e um com CCLA morreram por progressão [38]. Na KLA, a série de West China e a literatura somaram resposta parcial em 58,3%, doença estável em 25,0% e progressão em 16,7% [81]. Numa revisão sistemática de nove adultos com GSD e lesões ósseas, o sirolímus deu resposta em sete (duas completas) e travou a osteólise ativa, com formação óssea local mas sem reossificação completa [82]. As diretrizes japonesas de 2022 estimam uma taxa de resposta de cerca de 80% nas séries de 18 a 41 doentes, sem remissões completas [31].

Dose. Não há dose de diretriz para as CLA; as doses usadas vêm do ensaio de fase II e dos protocolos institucionais [27, 80]. O protocolo de Cincinnati e do Texas Children's propõe 0,8 mg/m² por dose de 12 em 12 horas por via oral, com vale-alvo de 8 a 12 ng/mL, duração indefinida ou transição para outra terapêutica dirigida; em crianças com menos de 2 anos, a dose segue a farmacocinética de desenvolvimento de Mizuno e colaboradores [27]. Na KLA, a revisão de 2023 indica dose por idade com vale de 10 a 15 ng/mL e individualização para a menor dose eficaz [29]. No Japão usa-se uma toma diária com vale de 5 a 15 ng/mL [38]. Nenhuma das fontes fixa uma dose máxima em mg: a dose é titulada pelo vale, e o limite operacional é o vale-alvo do protocolo, com toxicidade descrita acima de 15 ng/mL [27, 35]. Para comparação, o rótulo norte-americano e o RCM português e europeu do Rapamune® indicam, na linfangioleiomiomatose, 2 mg por dia em adulto com vale de 5 a 15 ng/mL medido 10 a 20 dias depois, sem dose pediátrica estabelecida abaixo dos 18 anos; o uso nas CLA é fora de indicação nos Estados Unidos, na União Europeia e em Portugal [83–85]. As alterações de dose não devem fazer-se antes de 7 a 14 dias, pela semivida longa, e o vale deve ser monitorizado [83].

Efeitos adversos e sua gestão. Os mais comuns são mucosite ou estomatite, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, mielossupressão e infeções [35, 38]. Na série de Gifu, 80% tiveram efeitos adversos, incluindo três infeções de grau 3 (via aérea superior, celulite, pneumonia), sem suspensão [31]. Foram descritos edema laríngeo com níveis supraterapêuticos (acima de 15 ng/mL), pancreatite e hipertensão [35, 39, 67]. Em recém-nascidos e lactentes, a dislipidemia é quase constante (hipertrigliceridemia em 10 de 10 e hipercolesterolemia em 9 de 10 numa série de Nagoya), com sinal de farmacovigilância muito superior ao do adulto e início mediano aos 11 dias [86]. Recomenda-se considerar profilaxia de pneumonia por Pneumocystis jirovecii, sobretudo em lactentes, e monitorizar os níveis [2, 27]. O rótulo inclui ainda risco de linfoma e infeções por imunossupressão, angioedema, má cicatrização, proteinúria, pneumonite não infeciosa, toxicidade embriofetal, infertilidade masculina e contraindicação de vacinas vivas [83]. As complicações de longo prazo (metabólicas, crescimento, fertilidade, imunidade, neoplasias) não estão estudadas, e não se sabe quando parar [35]. Nas malformações de baixo fluxo do ensaio europeu VASE, 54% dos doentes que completaram 2 anos de sirolímus tiveram recidiva sintomática numa mediana de 13 meses após a suspensão [87].

7.3. Inibidores de MEK

Base. As variantes de NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, ARAF, MAP2K1 e CBL ativam a via MAPK, e os inibidores de MEK revertem as alterações em células endoteliais linfáticas, organoides, peixe-zebra e murganhos [20, 24, 37]. Não há ensaios publicados; a evidência vem de casos e pequenas séries [29].

Resultados clínicos. Uma mulher de 18 anos com KLA refratária e variante de CBL respondeu ao trametinib em quatro semanas (resolução da tosse, dispneia e ortopneia), com redução dos derrames aos 3 meses e remodelação do sistema linfático central na DCMRL aos 6 meses [22]. Um rapaz de 9 anos com KLA grave, doença pulmonar restritiva terminal e NRAS p.(Gln61Arg) detetada só em cfDNA melhorou com trametinib 0,025 mg/kg por dia: ganho de peso de 10% em 2 meses, retirada do oxigénio noturno às 6 semanas, normalização das plaquetas e aumento do volume expiratório máximo no primeiro segundo de 32% para 52% do previsto aos 4 meses [30]. Outro rapaz de 9 anos com KLA por NRAS teve descida dos D-dímeros de 37 para menos de 5 mg/L e resolução dos derrames pleurais [18]. Uma criança de 4 anos com derrames quilosos refratários e KLA presumida por NRAS recuperou com trametinib (secção 10) [39]. Em oito doentes neerlandeses com RASopatia tipo Noonan e CCLA, o trametinib foi eficaz com respostas individuais variáveis, incluindo quilotórax congénito tratado com 0,01 mg/kg por dia e suspensão precoce [32]. A associação de sirolímus 1 mg e trametinib 1 mg por dia, depois de falência sequencial de cada um, deu melhoria rápida e sustentada num adolescente com CLA [37]. Na coorte de Filadélfia, o diagnóstico molecular levou a nova terapêutica em 63% dos doentes e a melhoria em 63% dos tratados, incluindo inibidores de MEK [18].

Dose. Não há dose aprovada nas CLA; as doses usadas extrapolam a oncologia pediátrica [24, 27]. O alvo mais citado é 0,025 mg/kg uma vez por dia (máximo 2 mg), também adotado no ensaio VATCH, muitas vezes com início mais baixo (0,01 mg/kg ou 0,5 mg por dia) para tolerância [22, 30, 88]. Para comparação, o rótulo norte-americano do Mekinist® indica 2 mg por dia em adulto e, na criança a partir de 1 ano com glioma de baixo grau (em associação com dabrafenib), doses por peso: comprimidos 1 mg (26–37 kg), 1,5 mg (38–50 kg) e 2 mg (51 kg ou mais), e solução oral de 0,3 mg (8 kg) a 2 mg (51 kg ou mais) [89]. Na União Europeia, o Mekinist® comprimidos está aprovado em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos com melanoma (doses por peso iguais às referidas), e a formulação oral Spexotras® para glioma pediátrico a partir de 1 ano desde janeiro de 2024 [90, 91]. A série neerlandesa refere 0,025 mg/kg por dia abaixo dos 6 anos e 0,032 mg/kg por dia a partir dos 6 anos como doses pediátricas de ensaio de fase I em tumores sólidos refratários, e a dose de adulto de 2 mg por dia, equivalente a 0,025 mg/kg por dia para 80 kg [32]. O uso nas CLA é fora de indicação em todas as jurisdições.

Efeitos adversos e monitorização. Exantema, dermatite acneiforme, pele seca, diarreia, fadiga, hipertensão e disfunção ventricular são os mais citados nas CLA, e houve um caso de rabdomiólise que obrigou a suspender [24, 29, 39]. O rótulo exige avaliação da fração de ejeção antes, ao primeiro mês e depois de 2 em 2 ou de 3 em 3 meses, avaliação oftalmológica perante alterações visuais (suspensão definitiva se oclusão venosa retiniana) e vigilância de hemorragia, colite, tromboembolismo, pneumonite e toxicidade cutânea grave [89]. Na KLA tratada em Israel, a monitorização incluiu análises, oftalmologia com tomografia de coerência ótica, eletrocardiograma, ecocardiograma, provas respiratórias e TC torácica [30]. Em ratos juvenis, o trametinib reduziu o comprimento ósseo e atrasou a maturação sexual [89].

7.4. Alpelisib (inibidor de PI3Kα)

O alpelisib (Vijoice®) inibe a subunidade p110α e está aprovado no PROS: nos Estados Unidos por aprovação acelerada desde 5 de abril de 2022, para doentes a partir dos 2 anos com manifestações graves que requerem terapêutica sistémica, com 50 mg uma vez por dia com alimentos dos 2 aos 17 anos (125 mg a partir dos 6 anos após 24 semanas) e 250 mg no adulto [26, 42]; na União Europeia, com autorização condicional da Comissão Europeia de 15 de julho de 2026, para doentes a partir dos 2 anos com manifestações graves ou potencialmente fatais de PROS, com base num estudo retrospetivo de 57 doentes de uso compassivo em que 12 de 32 avaliados (37,5%) tiveram redução de pelo menos 20% de uma a três lesões às 24 semanas [92]. Nas CLA com variante de PIK3CA que não cumprem critérios de PROS, o uso é fora de indicação. Um homem de 20 anos com KLA por PIK3CA p.Glu545Lys, cuja resposta ao sirolímus estagnou, melhorou com alpelisib 125 mg por dia [18]; numa série de quatro KLA, GLA e CCLA com PIK3CA, as respostas foram modestas [44]. Os efeitos adversos frequentes no PROS são hiperglicemia, diarreia, cefaleia, estomatite, alopecia, dermatite, pele seca e náuseas [92].

7.5. Outros fármacos

As doses de vincristina e de interferão provêm do protocolo institucional de Cincinnati e do Texas Children's e a do zoledronato de um relato de caso; não há doses de diretriz nem de rótulo para as CLA, e o uso é fora de indicação [27, 71]. Na KLA, a associação inicial de dois ou três fármacos (sirolímus oral, corticoide e vincristina) é a preferida por estes autores [27].

7.6. Tratamento de suporte

Derrames e ascite quilosos. A drenagem só está indicada se houver compromisso cardiorrespiratório; um derrame volumoso assintomático ou com sintomas toleráveis não precisa de ser drenado, e o sirolímus reduz o débito do dreno e o risco de reacumulação após a sua remoção [27]. As drenagens repetidas ou contínuas causam perdas de proteínas, imunoglobulinas e linfócitos, e por vezes choque hipovolémico com necessidade de albumina, imunoglobulina, fatores de coagulação, transfusão e suporte vasopressor [27, 67]. Nas ascites quilosas refratárias, as diretrizes japonesas recomendam começar por jejum, nutrição parentérica e dieta com triglicéridos de cadeia média (MCT) e, se ineficazes, considerar fármacos, escleroterapia e cirurgia (força 2, evidência D) [67]. Nas CLA, a terapêutica nutricional isolada raramente controla os derrames [31]. A reposição de albumina e de imunoglobulinas e o vestuário de compressão são a base do tratamento da CCLA [27].

Coagulopatia na KLA. As transfusões de plaquetas devem limitar-se à hemorragia ativa não controlada ou ao período imediatamente anterior ou simultâneo a um procedimento com risco hemorrágico não baixo, porque podem agravar a coagulopatia e não subir as plaquetas; o plasma fresco congelado ou o crioprecipitado estão indicados se o fibrinogénio for inferior a 100 mg/dL, e antes de procedimentos ou perante hemorragia ativa o fibrinogénio deve ser corrigido para mais de 150 mg/dL; os concentrados eritrocitários não têm efeito negativo [27, 29]. A esplenectomia normalizou as plaquetas em dois de três doentes na série fundadora, com resultados variáveis noutra série [5, 6].

Infeção e trombose. As infeções de derrames (empiema pneumocócico, bacteriemia estafilocócica) e as meningites associadas a fístulas de líquido cefalorraquidiano exigem antibioterapia e, quando possível, encerramento do defeito [27, 39]. A trombose venosa central agrava a fuga linfática e foi tratada com heparina em dose terapêutica [39].

7.7. Intervenções linfáticas, cirurgia e radioterapia

7.8. Abordagem por entidade

GLA. O sirolímus é a primeira linha quando há dor, lesões ósseas sintomáticas, derrames ou progressão, com bifosfonato se houver doença óssea; o alpelisib é uma opção fora de indicação se houver variante de PIK3CA, e os inibidores de MEK nas raras GLA por KRAS, HRAS ou BRAF [18, 19, 27]. As intervenções locais tratam derrames e lesões sintomáticas.

GSD. A associação de sirolímus e ácido zoledrónico é a combinação mais referida, com radioterapia nos casos refratários e cirurgia para fraturas, instabilidade vertebral, deformidade e quilotórax; na GSD da base do crânio com meningite recorrente, o interferão peguilado e o zoledronato foram usados antes do sirolímus por receio da imunossupressão [4, 27]. O quilotórax é o principal fator de mau prognóstico e justifica tratamento precoce [4].

KLA. Sem diagnóstico genético, a primeira linha é o sirolímus, em regra associado a corticoide e vincristina nas exacerbações e na coagulopatia, com zoledronato se houver doença óssea; perante resistência ou variante RAS-MAPK conhecida (NRAS, CBL, HRAS, KRAS), o trametinib [27, 29, 30]. A biópsia, a cirurgia mediastínica e as drenagens exigem precaução pela hemorragia e pelas fugas prolongadas [5, 29].

CCLA. O tratamento é sobretudo de suporte e intervencionista (embolização, anastomose linfovenosa, reimplantação do canal torácico), e a resposta ao sirolímus é incerta (progressão nos três doentes do ensaio de fase II) [27, 80]. Nas formas por RASopatia germinativa ou por KRAS, BRAF ou ARAF em mosaico, o trametinib é a opção dirigida mais estudada, e os autores neerlandeses aconselham-no na CCLA grave e refratária das RASopatias tipo Noonan [24, 32].

7.9. Situação regulamentar

A autorização não equivale a comercialização nem a comparticipação; as fontes consultadas não indicam situação de comparticipação do alpelisib em Portugal. No Brasil, os dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) mostram registo ativo do Rapamune® (sirolimo; Pfizer) e do Mekinist® (trametinibe; Novartis), e do alpelisibe apenas como Piqray® (classe antineoplásica), sem registo do Vijoice® nem do Spexotras®; esse conjunto de dados não inclui as indicações aprovadas [96].

7.10. Ensaios e estudos principais

Estes estudos não permitem comparações indiretas: as populações, os critérios de resposta e as durações diferem, e as respostas parciais compostas (função, qualidade de vida, imagem) não equivalem a regressão da doença, que é rara na imagem [35, 80]. Os resultados de casos com inibidores de MEK estão sujeitos a viés de publicação, e há casos de resposta modesta ou de falência, como com alpelisib nas CLA por PIK3CA e com trametinib isolado antes da associação ao sirolímus [37, 44]. Não foi identificado nenhum ensaio de fase 3 específico para GLA, GSD, KLA ou CCLA [88].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

7.12. Recomendações das diretrizes e divergências

As diretrizes japonesas de 2017 não recomendavam nenhum tratamento específico para os derrames quilosos da GLA e da GSD (força fraca, evidência muito fraca) e notavam que os fármacos não eram reconhecidos pelo seguro nacional; as de 2022, depois da cobertura do sirolímus, consideram-no o único fármaco aprovado para estas doenças no Japão e promissor como primeira linha, e julgam o interferão-α, o octreotido e o propranolol não eficazes [31, 67]. Nos Estados Unidos, o consenso de 2020 trata da avaliação inicial e não do tratamento, e os protocolos publicados são institucionais; os autores sublinham que não há consenso sobre indicações, dose inicial, ajustes, monitorização ou duração [27, 70]. Os alvos de vale do sirolímus divergem entre 5–15 ng/mL (Japão, rótulo da LAM), 8–12 ng/mL (protocolo de Cincinnati) e 10–15 ng/mL (ensaio de fase II e revisão da KLA) [27, 29, 38, 80]. Os livros de referência de genética clínica não abordam o tratamento das CLA, e as recomendações seguem as diretrizes e as séries recentes [25, 36].

O protocolo nacional francês de 2021 trata a malformação linfática quística comum e não as CLA; as recomendações e as divergências com as outras fontes estão na secção 7.15 [34].

7.13. Agentes e procedimentos a evitar

Devem evitar-se a biópsia de costelas e vértebras, a ressecção de massas mediastínicas na KLA e a osteossíntese sem tratamento médico prévio, pelas fugas e hemorragias que podem desencadear [5, 27]. Na KLA, as transfusões de plaquetas fora de hemorragia ativa ou de procedimento podem agravar a coagulopatia [27]. Com sirolímus, devem evitar-se as vacinas vivas e os indutores e inibidores do citocromo P450 3A4 [80, 83]. Os corticoides prolongados agravam a osteoporose e o crescimento [29, 81].

7.14. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

O sirolímus pode causar dano fetal, e recomenda-se contraceção altamente eficaz durante o tratamento e até 12 semanas após a última dose; pode causar azoospermia ou oligospermia [83]. O trametinib é embriotóxico em animais e pode causar dano fetal [89]. Os derrames das CLA podem agravar na gravidez [27]. Os efeitos da doença e dos fármacos sobre a reserva ovárica e a fertilidade são pouco conhecidos, e um ciclo de preservação de ovócitos durante o tratamento teve rendimento abaixo do esperado, o que justifica referenciação precoce a medicina da reprodução [98]. No perioperatório, deve corrigir-se o fibrinogénio para mais de 150 mg/dL na KLA, considerar as perdas linfáticas e a cicatrização mais lenta sob sirolímus, e planear a cirurgia ortopédica depois de controlar a doença com fármacos [27, 83]. A transição para a idade adulta exige continuidade do tratamento, que é crónico e muitas vezes vitalício, e acompanhamento da dor crónica, que persiste em sobreviventes a longo prazo [5, 29].

Na malformação linfática quística comum, a gravidez parece alterar pouco a evolução, mas foram descritas agudizações e aumento de volume após o parto; os tratamentos de fundo devem evitar-se na gravidez, e o sirolímus deve ser suspenso algumas semanas antes da conceção programada [34]. A adolescência e a saída do ensino secundário são períodos de risco de rutura do seguimento: a transição deve incluir conversa sobre contraceção, sexualidade, imagem corporal, relações e projetos de vida [34].

7.15. Malformação linfática quística comum: tratamento segundo o protocolo francês (2021)

Princípios. Nem todas as malformações linfáticas quísticas precisam de tratamento: uma lesão assintomática e pouco deformante pode ficar em vigilância [34]. Fora das lesões pequenas que se ressecam por inteiro, o objetivo não é curar, mas manter a função, controlar sintomas, preservar a estética e evitar o agravamento, com o menor impacto possível na qualidade de vida [34]. As decisões, salvo nas formas mínimas, tomam-se em reunião pluridisciplinar (medicina vascular, dermatologia, genética, pediatria e neonatologia, pneumologia, radiologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, ortopedia, cirurgia maxilofacial, visceral e plástica, obstetrícia, consulta da dor, fisioterapia, psicologia, enfermagem) e dependem da idade, das comorbilidades, do tipo (macro, microquístico ou misto), do caráter isolado ou sindrómico, do volume, da extensão, da localização, da repercussão funcional e do impacto na qualidade de vida [34]. O protocolo separa o tratamento de urgência das agudizações do tratamento de fundo, que visa reduzir o volume ou prevenir o agravamento; as lesões que não sejam pequenas ou em regressão espontânea exigem seguimento ao longo da vida [34].

Escleroterapia. É o tratamento de primeira linha da maioria das malformações linfáticas, mais eficaz nas macroquísticas do que nas microquísticas, menos invasivo do que a cirurgia e com recuperação mais rápida [34]. Faz-se em regra sob orientação ecográfica: aspira-se o líquido (que pode seguir para citologia), opacifica-se a lesão para excluir comunicação com o sistema venoso sistémico e injeta-se o esclerosante num volume de cerca de um terço a metade do volume aspirado [34]. A resposta (fibrose) avalia-se ao fim de 4 a 6 semanas no mínimo; é muitas vezes parcial, por difusão insuficiente aos microquistos, e são frequentemente necessárias várias sessões, quase sempre em monoterapia [34]. Os esclerosantes usados são o tetradecilsulfato de sódio, o morruato de sódio, o OK-432, o polidocanol ou lauromacrogol 400 (Aetoxisclérol® a 3% em França), o etanol absoluto (também em forma gelificada), a doxiciclina (em França, Vibraveineuse® 100 mg/5 mL, a única apresentação parentérica) e a bleomicina; a escolha depende da experiência do centro, do tipo e do tamanho dos quistos e da disponibilidade, e o uso nesta indicação é fora de autorização de introdução no mercado, validado pela prática e pela literatura [34]. Quanto maior a lesão, mais potente o esclerosante (por exemplo, o etanol), tendo em conta a toxicidade: foram descritas paragens cardíacas com etanol absoluto e, excecionalmente, com polidocanol, sobretudo nas malformações venosas e em lactentes e recém-nascidos sob anestesia geral; o etanol gelificado é viscoso, passa pouco à circulação e mantém a inflamação durante 2 a 3 semanas [34]. A bleomicina provoca menos inflamação, pelo que se usa na órbita para reduzir o risco de compressão do nervo ótico, e tem interesse nas formas microquísticas em injeção intersticial; é um citotóxico de manipulação restrita (preparação em unidade farmacêutica especializada, luvas, óculos e máscara) e tem toxicidade cumulativa que limita as repetições [34]. Para comparação, o rótulo norte-americano da bleomicina injetável assinala que a toxicidade pulmonar aumenta acentuadamente com doses totais acima de 400 unidades, que devem dar-se com grande cautela, embora ocorra também em doentes jovens e com doses baixas [99].

Resultados e complicações da escleroterapia. Na meta-análise de De Maria e colaboradores sobre a órbita (13 estudos, 154 doentes com malformações vasculares de baixo fluxo, linfáticas e venosas, orbitárias e perioculares), a cura completa foi de 54,9% (IC 95% 34,2–75,7%), a cirurgia descompressiva de urgência de 3,4% e a perda de visão de 2,7%, com heterogeneidade elevada; o protocolo francês apresenta estes números como referentes só a malformações linfáticas [34, 100]. Na meta-análise do mesmo grupo sobre a cabeça e o pescoço (25 estudos, 726 doentes com malformação linfática), a cura completa foi de 50,5% (IC 95% 36,6–64,3%), de 53,1% nas macroquísticas, 35,1% nas microquísticas e 31,1% nas mistas; a doxiciclina teve a taxa de cura mais alta (62,4%), e a morbilidade permanente foi de 1,2%, sem mortes [101]. Na série de Boston de Chaudry e colaboradores (31 doentes com forma microquística ou combinada, idade média de 13,4 anos, 1 a 4 sessões, média de 1,7), com bleomicina até 1 U/kg por sessão e máximo de 15 U, a resposta foi completa (redução superior a 90%) em 38%, parcial (25–90%) em 58% e mínima ou nula em 3%, sem complicações, com provas de função respiratória aos 6 e 12 meses e radiografia anual do tórax num seguimento médio de 3,2 anos [102]. Os efeitos adversos comuns aos esclerosantes são tumefação, dor, ulceração cutânea e paralisia nervosa; a hemoglobinúria hemolítica ocorre em quase 50% dos doentes após etanol absoluto, e o risco de complicação significativa (lesão nervosa, necrose cutânea, vasospasmo pulmonar, arritmia, colapso cardiorrespiratório) é de 0 a 3%, sendo o etanol o agente com mais complicações graves [34]. A reação inflamatória pós-injeção aumenta transitoriamente a lesão e deve ser antecipada nas localizações retro-oculares (nervo ótico) e perifaríngeas (dificuldade respiratória aguda em doentes sem traqueotomia) [34].

Anestesia. A escleroterapia pode fazer-se com anestesia local (infiltração ou creme anestésico), sedação consciente moderada, hipnoanalgesia ou anestesia geral; a anestesia geral é preferível com etanol absoluto, pela dor intensa, e deve ser considerada, com proteção da via aérea, nas lesões da cavidade oral, faringe, hipofaringe ou laringe, em que pode programar-se traqueotomia profilática [34].

Cirurgia. Salvo em lesões pequenas e bem delimitadas, a exérese completa é quase sempre impossível pela infiltração, pelo que a cirurgia é em regra parcial, suspensiva e de segunda linha [34]. Um estudo retrospetivo de 2014 (174 doentes com lesões cervicofaciais) não mostrou superioridade da escleroterapia sobre a cirurgia, com vieses que limitam a interpretação; a ressecção de lesões macroquísticas cervicais de estádio baixo e de tamanho pequeno a intermédio tem bons resultados com poucas complicações [34]. Nas formas microquísticas, a cirurgia de redução («modelante») reduz lesões deformantes, pode repetir-se e complementa muitas vezes a escleroterapia; o pós-operatório pode ter exsudação linfática prolongada e reaparecimento de linfangiectasias [34].

Métodos físicos. A eletrocoagulação, os lasers (CO2, corante pulsado) e a radiofrequência destroem as lesões superficiais, param hemorragias e reduzem a vermelhidão; são suspensivos, repetidos e dolorosos, muitas vezes sob anestesia geral [34]. A indicação clássica é a malformação microquística da língua (hemorragia, dor, dificuldade alimentar, hipersalivação, protrusão), em que os métodos físicos são a primeira alternativa à glossectomia parcial: na série de Leboulanger e colaboradores com radiofrequência de baixa energia (coblação), com seguimento de 3 a 13 meses, todos os doentes melhoraram, a hemorragia desapareceu em 5 de 7 e houve recidiva local moderada em 2 de 7 [34]. Nas linfangiectasias cutâneas, o laser CO2 é seguro e eficaz, com efeitos adversos menores (discromia, cicatriz ligeira), mas recidiva frequente a médio e longo prazo [34].

Fisioterapia. A compressão e a drenagem linfática manual não demonstraram eficácia na malformação linfática quística (revisão sistemática de Langbroek e colaboradores, 2018) e propõem-se caso a caso [34]. A compressão indica-se sobretudo nas formas sindrómicas; na criança em crescimento faz-se por medida e renova-se cerca de 3 em 3 meses para evitar efeito de garrote; vários peritos não a recomendam antes dos 2 anos; a força aconselhada é baixa (15–20 mmHg), aumentada conforme a tolerância [34]. A drenagem manual não foi estudada nesta doença, mas é bem tolerada e mantém-se se o doente a considerar útil [34].

Sirolímus sistémico. O sirolímus (Rapamune®) é o inibidor de mTOR mais usado, desde 2011, como tratamento de fundo suspensivo das formas complicadas, difusas ou complexas; atua mais sobre os sintomas (dor, hemorragia, linforreia) do que sobre o volume [34]. Em França, as indicações autorizadas são a prevenção da rejeição renal e a linfangioleiomiomatose esporádica (2 mg por dia, vale de 5 a 15 ng/mL medido 10 a 20 dias após o início e, estabilizada a dose, pelo menos de 3 em 3 meses) [34, 83]. A biodisponibilidade é de 14% com a solução oral e um pouco maior com os comprimidos, pelo que deve tomar-se sempre com ou sempre sem alimentos; é substrato do CYP3A4 e da glicoproteína P, e não se recomenda a associação com inibidores (voriconazol, itraconazol, telitromicina, claritromicina) ou indutores (rifampicina, rifabutina, hipericão, carbamazepina) potentes, nem o sumo de toranja; a semivida terminal média é de 62 horas no adulto, maior na insuficiência hepática, menor na criança e inalterada na insuficiência renal [34]. Os efeitos adversos mais frequentes (mais de 10%) são aftas ou mucosite (perto de 30%), perturbações digestivas, astenia e cefaleias; menos frequentes são artralgias, acne, hipertensão, infeções respiratórias altas, pneumonite de hipersensibilidade, tromboses venosas, linfedema e linfocelo; nas análises, trombocitopenia, anemia microcítica, neutropenia, linfopenia, hiperglicemia e dislipidemia [34]. Uma revisão de efeitos adversos graves em anomalias vasculares descreveu infeções pulmonares graves; pela linfopenia, alguns especialistas associam profilaxia da pneumocistose, sem consenso [34]. O médico assistente verifica a atualização das vacinas (sem vacinas vivas sob tratamento), a regularidade do seguimento dentário e os sinais de infeção [34, 83].

Evidência do sirolímus nesta doença. Na revisão de Nadal e colaboradores (2016; 84 anomalias vasculares), a resposta surgiu entre 2 semanas e 6 meses, com critérios heterogéneos; no ensaio de fase II de Adams e colaboradores (61 doentes com anomalias vasculares complicadas; secção 7.2), 47 de 57 avaliáveis tiveram resposta parcial ao ciclo 6 e nenhum teve resposta completa (o protocolo francês arredonda para cerca de 90%); na revisão sistemática de Freixo e colaboradores (73 publicações, quase todas retrospetivas, 317 doentes com sirolímus oral), 94,9% dos doentes com malformação linfática tiveram melhoria clínica, com evidência de nível baixo [34, 80, 103]. O ensaio PERFORMUS (NCT02509468; 59 crianças de 6 a 18 anos com malformações vasculares de baixo fluxo em 11 centros franceses, 2015–2018; sirolímus com vale-alvo de 4 a 12 ng/mL depois de um período observacional de duração aleatorizada) não mostrou, no conjunto, redução do volume na RM; no subgrupo de 18 crianças com malformação linfática quística pura, a redução de volume foi significativa, e o sirolímus melhorou a dor, a hemorragia, a exsudação e a qualidade de vida; 56 doentes tiveram 231 efeitos adversos (5 graves, nenhum com risco de vida), sobretudo úlceras orais (49,2%) [104]. O protocolo francês, redigido antes da publicação, descreve o resultado como ausência de efeito sobre o volume; os dados publicados mostram efeito volumétrico nas formas linfáticas puras [34, 104]. O protocolo defende começar cedo, na primeira infância, nas formas microquísticas em risco de complicação funcional [34]. Nas lesões orbitárias, os dados sugerem melhoria parcial do volume e dos sinais funcionais; em recém-nascidos com lesões volumosas, o sirolímus isolado ou com escleroterapia foi eficaz e bem tolerado a curto e médio prazo [34]. A duração é longa, não há critérios de suspensão além dos efeitos adversos (a paragem pode ser uma janela terapêutica) e o tratamento pode ser retomado [34].

Sirolímus tópico. O sirolímus a 0,1%, aplicado 1 a 2 vezes por dia, foi descrito em casos como tratamento suspensivo das linfangiectasias cutâneas; em França é preparação magistral, com problemas de estabilidade, e estava em ensaio multicêntrico aleatorizado (NCT03972592) à data do protocolo [34]. A formulação a 3,9% do ensaio SELVA (secção 7.10) é um produto distinto [95].

Fármacos sem indicação. O sildenafil, depois de um caso em 2012 e de séries sem grupo de controlo (1 a 4 mg/kg por dia em três tomas; redução de volume em 4 de 7 crianças às 20 semanas na série de Danial e colaboradores, com aumento nas outras 3; redução nítida em 9 de 21, moderada em 3 e nula em 10 na série de Wang e colaboradores), não confirmou a eficácia e só se admite como último recurso [34]. O propranolol (2 mg/kg por dia em dois casos de Maruani, sem efeito; ação sobre a hemorragia, mas não sobre o volume, em 3 de 4 doentes com lesão lingual) e o bevacizumab (casos isolados, sistémico ou como esclerosante, com efeitos adversos frequentes e por vezes graves) não têm evidência suficiente, e a relação benefício-risco do bevacizumab parece desfavorável [34]. As terapêuticas dirigidas anti-PI3K, como o alpelisib, estavam em avaliação clínica para as formas com variante de PIK3CA (secção 7.4) [34].

Urgência neonatal. Nas lesões muito volumosas detetadas in utero que possam impedir o parto ou obstruir a via aérea, discute-se o procedimento EXIT (cesariana programada com drenagem da lesão durante o parto, com acesso controlado à via aérea) [34]. Na série de Filadélfia de Laje e colaboradores (112 fetos com malformação linfática cervical de diagnóstico pré-natal, 1995–2013), 13 (11%) nasceram por EXIT, segundo dois critérios (desvio, compressão ou obstrução da via aérea; atingimento do pavimento da boca); o acesso à via aérea foi conseguido em 12 de 13 (laringoscopia em 7, broncoscopia rígida em 4, traqueotomia em 1), um feto com lesão maciça morreu, e 5 doentes precisaram de traqueotomia mais tarde [105]. Fora do EXIT, a lesão macroquística neonatal sintomática da cabeça e pescoço trata-se em primeira linha por drenagem seguida de escleroterapia; na série de Chen e colaboradores, 15 recém-nascidos foram esclerosados ao nascer sob anestesia local, sem complicações [34]. A traqueotomia é por vezes necessária e é mal vivida pelos pais, que precisam de informação sobre o prognóstico [34]. Nas lesões gigantes, a associação do sirolímus durante 12 a 24 meses a uma ou mais sessões de escleroterapia deu bons resultados em vários casos, ao ponto de o protocolo a apresentar como alternativa às interrupções de gravidez antes propostas para formas pré-natais volumosas [34].

Tratamento de fundo por tipo. Nas formas macroquísticas, a escleroterapia programada (anestesia local ou geral) é a primeira linha se houver incómodo; a cirurgia é de segunda linha; a abstenção é aceitável nas lesões pequenas e não incómodas, que podem regredir após agudizações [34]. Nas formas microquísticas e mistas, mais infiltrativas, a estratégia combina, de forma sucessiva ou simultânea e com janelas de abstenção, escleroterapia (bleomicina intersticial), cirurgia de redução, sirolímus (tratamento de fundo de escolha), laser ou radiofrequência das componentes superficiais (laser CO2 ou radiofrequência nas mucosas; laser CO2, laser de corante pulsado ou sirolímus tópico nas linfangiectasias cutâneas) e terapêutica dirigida; a abstenção é frequente nas lesões pequenas quando a dor se controla com analgésicos [34]. Nas formas sindrómicas (PROS, Proteus), o tratamento combina cirurgia, escleroterapia, anticoagulação das tromboses intramalformativas recorrentes, fisioterapia, sirolímus e, cada vez mais, inibidores de PI3K, segundo o protocolo francês do PROS [34, 106].

Lesão orbitária. O tratamento depende da repercussão visual (neuropatia ótica compressiva, diplopia, exoftalmia com lesão da córnea) [34]. Na exoftalmia aguda, em regra por hemorragia intraquística, a punção (percutânea ou a céu aberto) é a referência; se a acuidade não recuperar ou agravar após a punção, ou se esta for impossível, faz-se descompressão orbitária cirúrgica com corticoides intravenosos; a ressecção é o último recurso, com risco hemorrágico importante, atenuado por cola biológica e drenos aspirativos, e por vezes é necessária descompressão óssea [34]. Sem complicação aguda, o tratamento de fundo decide-se pela neuropatia progressiva, diplopia, dor crónica, incómodo estético e qualidade de vida, com escleroterapia (bleomicina, polidocanol, doxiciclina), sirolímus precoce ou ambos; a cirurgia raramente é completa [34].

Agudizações inflamatórias. Nenhum estudo comparou tratamentos, e as recomendações são empíricas [34]. O esquema do protocolo e a comparação com os rótulos estão na tabela 7.15a. A drenagem dos macroquistos seguida de escleroterapia é uma opção nas agudizações das formas macroquísticas, se houver acesso rápido à radiologia de intervenção; as agudizações repetidas justificam ciclos antibióticos mais longos ou profilaxia (Wagner e colaboradores propõem pelo menos três meses) e, sobretudo, um tratamento de fundo, em particular o sirolímus, e referenciação ao centro de referência ou de competência [34].

Medicinas complementares, apoio psicológico e social. O protocolo, por proposta da associação de doentes AMLA, admite as medicinas alternativas e complementares (hipnose médica, meditação, sofrologia, terapias manuais, acupuntura, fitoterapia e outras) como complemento para o bem-estar, a dor, o sono e a ansiedade, sem superioridade demonstrada sobre o placebo e sem nunca substituírem o tratamento convencional; os produtos de fitoterapia por via oral exigem verificação de interações, em particular com o sirolímus [34]. Deve propor-se acompanhamento psicológico regular ao doente, a qualquer idade e com instrumentos adaptados (desenho e histórias na criança, grupos de partilha para adolescentes e pais), e aos cuidadores; o protocolo sugere desenvolver programas de educação terapêutica com estratégias de coping [34]. A atividade física e desportiva deve ser encorajada e, se necessário, adaptada à localização e ao incómodo [34].

Divergências com as outras fontes. O vale-alvo do sirolímus no protocolo francês (cerca de 3–12 ng/mL, com extremos de 3–4 a 12–15 ng/mL; 4–12 ng/mL no ensaio PERFORMUS) é mais baixo do que os usados nas CLA (5–15 ng/mL no Japão e no rótulo da linfangioleiomiomatose, 8–12 ng/mL em Cincinnati, 10–15 ng/mL no ensaio de fase II); a dose inicial (1,6 mg/m² por dia em duas tomas) coincide com os 0,8 mg/m² por dose de 12 em 12 horas do ensaio de fase II e do protocolo de Cincinnati [27, 34, 38, 80, 104]. O primeiro doseamento do vale é aos 15–30 dias no protocolo e aos 7–14 dias após cada ajuste no rótulo norte-americano [34, 83]. A dose de amoxicilina com ácido clavulânico do protocolo (80–100 mg/kg/dia) é cerca do dobro do máximo das formulações pediátricas correntes do rótulo norte-americano (45 mg/kg/dia), mas inferior ao máximo pediátrico rotulado com a formulação 14:1 (Augmentin ES-600®, 90 mg/kg/dia, só na otite média aguda recorrente ou persistente), e a duração de 6 a 10 dias difere dos 14 a 21 dias do protocolo francês do PROS para a infeção de malformação linfática [34, 106, 110]. A diretriz é a referência para a dose, e o rótulo serve de comparação.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Formas somáticas: GLA, GSD, KLA e CCLA em mosaico

Nas CLA causadas por variantes somáticas pós-zigóticas, a variante não está presente no sangue nem, em princípio, na linha germinativa do doente, e os pais não são portadores [17, 20, 21]. O risco de recorrência para os irmãos é, por isso, o da população geral, e não há indicação para testar familiares. A GSD não tem casos familiares documentados [4, 25]. O risco de transmissão de uma variante somática à descendência do próprio doente não está quantificado nas CLA; a experiência do PROS indica risco muito baixo para variantes de ponto quente em mosaico [42]. Quando o teste somático deteta uma variante com VAF próxima de 50% em vários tecidos, ou num gene associado a doença germinativa, o laboratório deve assinalar a possibilidade de origem germinativa e recomendar teste germinativo e aconselhamento [28].

Na malformação linfática quística comum isolada, as variantes de PIK3CA, quando encontradas, são somáticas; demonstrar a origem pós-zigótica reduz muito o risco de recorrência na descendência em comparação com as doenças germinativas, e o protocolo francês considera as formas isoladas não hereditárias e tranquilizadoras para os pais [34]. Nas formas sindrómicas, o aconselhamento depende da síndrome e da origem, somática ou germinativa, da variante (tabela 6.4a), com referenciação ao centro de referência ou de competência [34].

8.2. Formas germinativas de CCLA

Na CCLA germinativa, o risco segue o gene. Nas RASopatias autossómicas dominantes (por exemplo, PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1), cada filho de um portador tem 50% de risco de herdar a variante, com expressividade variável dos fenótipos linfáticos; muitas variantes são de novo [23, 36]. Na forma por EPHB4, autossómica dominante com expressividade variável, os portadores podem ter desde hidropisia fetal grave, por vezes fatal, até comunicação interauricular, varizes e edema dos membros inferiores na idade adulta, e foram descritas famílias com abortos de primeiro trimestre [13]. Nas formas por PIEZO1 e MDFIC, autossómicas recessivas, os pais são portadores e o risco para cada gravidez é de 25%, com hidropisia fetal frequente e morte in utero em alguns casos [14, 15]. A trissomia 21 e a deleção 22q11.2 seguem o aconselhamento cromossómico habitual [23]. O teste em cascata dos familiares em risco e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida [36].

8.3. Diagnóstico pré-natal e gravidez

Numa gravidez com hidropisia fetal ou derrames, a investigação inclui cariótipo ou array, painel ou exoma com genes RAS-MAPK e exclusão de causas imunes, infeciosas e hematológicas; a displasia linfática foi a causa em 5,7% de 5437 casos numa revisão sistemática [66]. As mulheres com CLA devem saber que a gravidez pode agravar os derrames e que o sirolímus e o trametinib exigem contraceção eficaz e planeamento da gravidez com a equipa, por toxicidade embriofetal [27, 83, 89].

8.4. Fertilidade e aconselhamento de menores

O tratamento prolongado com imunossupressores e inibidores moleculares tem efeitos pouco conhecidos sobre a fertilidade; o sirolímus pode causar azoospermia ou oligospermia, e uma doente com CLA sob tratamento teve rendimento subótimo na preservação de ovócitos, pelo que se recomenda discutir a preservação da fertilidade antes de um possível declínio da reserva ovárica [83, 98]. Nas formas somáticas não há teste preditivo de menores a propor. Nas formas germinativas, o teste de menores justifica-se quando há benefício médico (vigilância de manifestações na infância), segundo as regras gerais de aconselhamento [36].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência

Não existem estudos de prevalência populacional de nenhuma das quatro entidades. O Orphanet classifica a prevalência da GSD em menos de 1 por 1 000 000, com cerca de 300 casos publicados, e a da KLA e da CCLA como desconhecida; não tem entrada de prevalência para a GLA [1, 3, 10, 11]. A revisão de 2022 contou mais de 350 casos de GSD publicados desde 1955, sobretudo relatos isolados [4]. A estimativa de 1 a 5 por 10 000 na Europa que o Orphanet atribui ao grupo das malformações linfáticas raras refere-se sobretudo às malformações linfáticas comuns e não às CLA [116]. Estes números são contagens de casos publicados, não incidências.

Para a malformação linfática quística comum, o protocolo francês, com base nas recomendações da Sociedade Francesa de Otorrinolaringologia de 2019, indica uma incidência das lesões cervicofaciais de 1,2 a 2,8 por 1000 nascimentos, sem descrever a população nem o método da estimativa, pelo que o número deve ler-se como posição francesa e não como incidência populacional validada; as formas superficiais são muito mais frequentes do que as profundas [34]. O mesmo intervalo circula em revisões e relatos de casos; a meta-análise de 2023 sobre o OK-432 atribui-o a Lerat e colaboradores, uma série retrospetiva de um único centro francês com 23 doentes operados entre 2004 e 2013, sem denominador de nascimentos; nas fontes consultadas não se identificou um estudo de base populacional ou de registo que o confirme [117].

9.2. Dados por região e por coorte

Na GSD não há preferência de raça nem de região, e algumas séries descrevem predomínio masculino, como os 64,2% de homens na série chinesa [4, 61]. Na KLA, as séries de Boston tinham ligeiro predomínio masculino (13 de 20; 23 de 43) [5, 6]. Não se conhecem populações fundadoras nem variantes fundadoras, o que é esperado em doenças somáticas. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil; a ausência de dados nestas fontes não demonstra ausência de casos.

9.3. Populações especiais

Nas crianças pequenas, a doença torácica e a idade jovem associam-se a pior prognóstico, e o sirolímus exige dose por farmacocinética, monitorização apertada dos lípidos e profilaxia de Pneumocystis [27, 35, 86]. Nas raparigas e mulheres, a puberdade e a gravidez podem agravar os derrames, e a fertilidade deve ser discutida antes de tratamentos prolongados [27, 98]. Nos adultos, a GSD e a KLA podem apresentar-se tardiamente, e a osteólise exige exclusão de mieloma e de metástases [4, 27]. Nas RASopatias, a doença linfática é uma complicação frequente (prevalência ao longo da vida de cerca de 37% na síndrome de Noonan) e muitas vezes uma CCLA [32].

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência é a VASCERN, cujo grupo de trabalho VASCA publicou percursos do doente para malformação linfática (2020) e para hemangioendotelioma kaposiforme (2024) e recomendações para testes genéticos somáticos [28, 33]. As associações de doentes específicas são a Lymphangiomatosis & Gorham's Disease Alliance (LGDA, https://lgdalliance.org/) e a Lymphatic Education & Research Network (LE&RN, https://lymphaticnetwork.org/); para investigação, o consórcio CaNVAS (https://www.research.chop.edu/canvas) [29]. No Reino Unido, a Lymphoedema Support Network e a British Lymphology Society apoiam doentes com linfedema [36]. Os registos ativos incluem o Lymphatic Anomalies Registry do Boston Children's Hospital (NCT02399527), o estudo de história natural do NICHD (NCT05731141; 1200 participantes previstos) e o estudo de biomarcadores de Cincinnati (NCT03001180) [29, 88].

Em França, a malformação linfática quística comum tem protocolo nacional (PNDS) desde março de 2021, coordenado pelas fileiras de saúde de doenças raras FIMARAD (dermatologia; centros de referência MAGEC-Nord, com coordenação no Hospital Necker-Enfants Malades, e MAGEC-Sud, com coordenação no CHU de Bordeaux), TETECOU (cabeça e pescoço; coordenação no serviço de otorrinolaringologia do Necker) e FAVAmulti (doenças vasculares raras; coordenação no Hospital Europeu Georges Pompidou) [34]. O seguimento alterna entre o centro de referência ou de competência e o médico assistente; as formas que exigem seguimento regular, prolongado ou dispendioso podem ser reconhecidas como afeção de longa duração (ALD, cobertura a 100%), com reembolso de transportes e, nas formas linfáticas em ALD, de uma cura termal por ano; as prestações por deficiência (AAH no adulto com incapacidade de pelo menos 80%, AEEH abaixo dos 20 anos, PCH) dependem da MDPH, e a escola organiza projeto de acolhimento individualizado (PAI), projeto personalizado de escolarização (PPS), acompanhante (AESH) ou ensino domiciliário (SAPAD) [34]. As associações francesas são a AMLA (Agir pour les Malformations Lymphatiques en Alliance, http://asso-amla.org/fr/), a Association Syndrome CLOVES e a AVML (Vivre Mieux le Lymphœdème, http://www.avml.fr/); existem cartões de urgência das fileiras de doenças raras [34].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Linfangiomatose kaposiforme por NRAS p.(Gln61Arg) diagnosticada por ADN livre do derrame

Brown e colaboradores, em Melbourne, descreveram em 2026 uma menina de 4 anos, previamente saudável exceto por uma pequena comunicação interventricular muscular, com 3 dias de febre, dificuldade respiratória e cianose [39]. Tinha um derrame pleural direito volumoso e purulento e bacteriemia por Staphylococcus aureus sensível à meticilina, tratados com cefazolina e clindamicina e drenagem torácica, e um derrame pericárdico volumoso que obrigou a pericardiocentese [39]. Os líquidos pleural e pericárdico eram quilosos (triglicéridos elevados, predomínio linfocitário), e o débito não diminuiu com dieta pobre em gordura, nutrição parentérica, metilprednisolona intravenosa e octreotido; tinha trombocitose e anemia microcítica, com coagulação normal [39]. Uma trombose oclusiva das veias subclávia, jugular interna e braquiocefálica esquerdas, associada a cateter central, aumentou o débito quiloso e foi tratada com heparina [39].

A linfangiografia por RM intranodal femoral não foi diagnóstica; repetida com injeção intra-hepática, mesentérica e inguinal, mostrou canais linfáticos dilatados e anómalos no mediastino e no abdómen superior, sugestivos de GLA, e o cateterismo cardíaco excluiu causas hemodinâmicas [39]. O microarray de polimorfismos de nucleotídeo único no sangue foi normal, e um painel somático de 26 genes a cerca de 500 vezes no líquido pleural foi negativo; o ADN livre do líquido pleural, analisado em Filadélfia num painel de 51 genes de malformações vasculares, revelou NRAS NM_002524.5:c.182A>G p.(Gln61Arg) com VAF de 4,69% [39]. Sem histologia, sem trombocitopenia, lesões ósseas nem massa mediastínica, o diagnóstico foi revisto para KLA presumida por NRAS p.(Gln61Arg) [39].

Enquanto se obtinha o trametinib por programa de acesso compassivo (não aprovado nem comparticipado na Austrália para esta indicação), fez sirolímus 1,12 mg/m² por dia com vale de 5 a 10 μg/L durante 8 semanas, com redução do débito mas deterioração clínica e pancreatite [39]. No dia 137 de internamento iniciou trametinib 0,5 mg por via entérica uma vez por dia, com cerca de 3 semanas de sobreposição com o sirolímus em desmame [39]. Logo depois teve obstrução dos drenos, reacumulação dos derrames e tamponamento, cirurgia toracoscópica videoassistida, falência respiratória e multiorgânica e ventilação oscilatória de alta frequência; a família foi informada do mau prognóstico e os drenos foram retirados a seu pedido, após o que a oxigenação melhorou de forma inesperada [39]. Com o trametinib, os derrames resolveram, a nutrição parentérica foi suspensa e a dieta com gordura reintroduzida, e teve alta 7 semanas depois do início do fármaco, após 186 dias de internamento [39]. Aos 3 meses tinha apenas um pequeno derrame pleural residual, aos 6 meses voltara à escola sem sintomas e aos 14 meses tinha crescimento e atividade normais, com toxicidade limitada a pele seca e exantema folicular ligeiro [39].

As figuras do artigo consultadas mostram a cronologia clínica com os tratamentos e os débitos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13501887/figure/fig-0001/), a linfangiografia por RM coronal em T1 após injeção intra-hepática, com canais dilatados no mediastino e no abdómen superior e derrames pleural e pericárdico (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13501887/figure/fig-0002/), e um esquema das vias RAS-MAPK e PI3K-AKT-mTOR com os locais de ação do trametinib e do sirolímus (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13501887/figure/fig-0003/) [39].

10.2. Comentário

O caso reúne vários pontos do artigo: a apresentação como empiema que mascara a doença linfática, a trombose venosa como agravante da fuga, a limitação dos painéis clínicos de profundidade moderada perante variantes de baixa VAF, o valor do ADN livre dos derrames quando a biópsia é arriscada, a revisão do diagnóstico fenotípico (GLA) para um diagnóstico integrado com o genótipo (KLA presumida) e a resposta ao inibidor de MEK depois de resposta parcial ao sirolímus [18, 28, 39]. O efeito aditivo do sirolímus durante a sobreposição não pode ser excluído [39]. As condutas descritas, como o trametinib em dose fixa de 0,5 mg e a retirada dos drenos num contexto de cuidados de fim de vida, são decisões individuais e não rotinas; o trametinib nas CLA é fora de indicação e sem ensaio publicado, e a variante NRAS não é patognomónica de KLA [29, 39].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da entidade, da extensão e, sobretudo, do envolvimento torácico. No inquérito japonês, a mortalidade global foi de 20% em 7 anos e todas as mortes ocorreram em doentes com lesões torácicas [31]. Num estudo de 53 casos de GLA torácica citado pelo grupo de Cincinnati, a mortalidade foi de 39% abaixo dos 16 anos e nula acima [35]. Os derrames pleurais e pericárdicos, o envolvimento de costelas e vértebras e a idade jovem associam-se a pior prognóstico na GLA e na GSD [35]. Na GSD, o quilotórax é o pior fator prognóstico (mortalidade de cerca de 43,6%), e entre as crianças falecidas quase todas tinham quilotórax; na série chinesa, a doença não foi fatal na maioria e 21 de 30 doentes com seguimento tiveram controlo local [4, 61]. A KLA é a entidade mais grave: sobrevida aos 5 anos de 51% e global de 34% na série de 1995–2011, mortalidade de 55,6% no inquérito japonês, e sobrevida de 79% na série patológica que se estendeu até 2020 [2, 5, 6]. A morte resulta de insuficiência cardiorrespiratória ou de coagulopatia [29]. Os sobreviventes a longo prazo referem dor musculoesquelética crónica [5]. Na CCLA, o prognóstico depende da causa e da resposta às intervenções, e as fontes não descrevem sobrevida por genótipo [23].

Sob sirolímus, as séries descrevem estabilização da doença óssea e melhoria funcional, mas regressão radiológica pouco frequente e recidiva após suspensão em malformações de baixo fluxo, o que torna o tratamento prolongado ou indefinido [27, 35, 87]. A aparente melhoria da sobrevida da KLA coincide com novas terapêuticas, mas não há comparações controladas [29].

11.2. Vigilância

Não há consenso sobre a vigilância após o diagnóstico ou sob tratamento [27]. A tabela reúne as recomendações das fontes e, quando estas faltam, os requisitos dos rótulos dos fármacos.

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento é vitalício, por equipa multidisciplinar e num centro com experiência, com atenção às complicações tardias da doença (fraturas, deformidade vertebral, dor crónica, fístulas, perdas proteicas) e dos tratamentos (dislipidemia, infeções, efeitos do crescimento, fertilidade, neoplasias secundárias após radioterapia) [4, 29, 35]. As associações de doentes e os registos de história natural ajudam a apoiar as famílias e a gerar dados [29].

12. Resumo e Considerações Finais

As anomalias linfáticas complexas são quatro doenças raras da circulação linfática, a anomalia linfática generalizada, a doença de Gorham-Stout, a linfangiomatose kaposiforme e a anomalia linfática de condução central, que a classificação ISSVA de 2025 agrupa pela complexidade estrutural, pelo envolvimento multissistémico e pelo compromisso funcional [9]. As três primeiras são, na grande maioria, esporádicas e causadas por variantes somáticas ativadoras das vias PI3K-AKT-mTOR e RAS-MAPK, sobretudo PIK3CA na GLA, NRAS p.(Gln61Arg) na KLA e KRAS na GSD; a CCLA é muitas vezes germinativa, como manifestação de RASopatias, aneuploidias ou displasias linfáticas, e por vezes somática [17, 20, 21, 23]. As correlações entre gene e entidade são tendências e não regras, porque o mesmo gene pode causar mais de um tipo [18].

O diagnóstico assenta no padrão ósseo (destruição cortical progressiva na GSD, lesões medulares não contíguas na GLA e na KLA), na coagulopatia e nas células fusiformes da KLA e na demonstração de anomalias do canal torácico e do refluxo na CCLA, com recurso à linfangiografia por RM dinâmica [2, 27]. O teste molecular deve fazer-se em tecido afetado ou em células e ADN livre do líquido linfático, com sequenciação profunda e limiar de 1%, porque as variantes estão em baixa fração e ausentes no sangue; um resultado negativo não exclui a doença [18, 28]. A biópsia de costelas e vértebras deve ser evitada [27].

O tratamento é multimodal e assenta em evidência de baixo nível. O sirolímus é a terapêutica sistémica mais estudada, com melhoria funcional na maioria das GLA, GSD e KLA mas regressão radiológica pouco frequente e sem efeito demonstrado na CCLA; está aprovado para estas doenças apenas no Japão [31, 35, 80]. Os inibidores de MEK, sobretudo o trametinib, produziram respostas em casos de KLA, CCLA e outras formas com variantes da via RAS-MAPK e estão em ensaios de fase 1/2 e 2; o alpelisib é uma opção nas formas com PIK3CA e foi autorizado na União Europeia em 2026 para o PROS grave [30, 32, 88, 92]. Os bifosfonatos, a vincristina, os corticoides, as intervenções linfáticas, a cirurgia e a radioterapia completam o tratamento conforme a entidade e as complicações [4, 27]. O prognóstico depende sobretudo da doença torácica: a KLA e a GSD com quilotórax são as formas mais graves, e a sobrevida da KLA parece ter melhorado com as terapêuticas dirigidas [4, 6, 31]. Faltam estudos de prevalência, critérios diagnósticos validados, consensos de vigilância e ensaios controlados, e o diagnóstico molecular integrado com o fenótipo é hoje a base da escolha terapêutica [18, 27].

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Generalized lymphatic anomaly (ORPHA:141209). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/141209
2. Ozeki M, Fukao T. Generalized Lymphatic Anomaly and Gorham-Stout Disease: Overview and Recent Insights. Adv Wound Care (New Rochelle). 2019;8(6):230-245. doi:10.1089/wound.2018.0850. PMID: 31236308.
3. Orphanet. Gorham-Stout disease (ORPHA:73). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/73
4. Angelini A, Mosele N, Pagliarini E, Ruggieri P. Current concepts from diagnosis to management in Gorham-Stout disease: a systematic narrative review of about 350 cases. EFORT Open Rev. 2022;7(1):35-48. doi:10.1530/eor-21-0083. PMID: 35076412.
5. Croteau SE, Kozakewich HP, Perez-Atayde AR, Fishman SJ, Alomari AI, Chaudry G, et al. Kaposiform lymphangiomatosis: a distinct aggressive lymphatic anomaly. J Pediatr. 2014;164(2):383-388. doi:10.1016/j.jpeds.2013.10.013. PMID: 24252784.
6. Perez-Atayde AR, Debelenko L, Al-Ibraheemi A, Eng W, Ruiz-Gutierrez M, O'Hare M, et al. Kaposiform Lymphangiomatosis: Pathologic Aspects in 43 Patients. Am J Surg Pathol. 2022;46(7):963-976. doi:10.1097/pas.0000000000001898. PMID: 35385405.
7. Ricci KW, Iacobas I. How we approach the diagnosis and management of complex lymphatic anomalies. Pediatr Blood Cancer. 2022;69 Suppl 3:e28985. doi:10.1002/pbc.28985. PMID: 33844431.
8. Orphanet. Complex lymphatic anomaly (ORPHA:719950). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/719950
9. International Society for the Study of Vascular Anomalies. ISSVA Classification of Vascular Anomalies ©2025 (and Glossary, updated March 2025). Available from: https://www.issva.org/classification
10. Orphanet. Kaposiform lymphangiomatosis (ORPHA:464329). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/464329
11. Orphanet. Central conducting lymphatic anomaly (ORPHA:719939). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/719939
12. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #123880 Cystic angiomatosis of bone, diffuse; Gorham-Stout disease. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/123880
13. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #617300 Lymphatic malformation 7; LMPHM7. Available from: https://omim.org/entry/617300
14. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #620014 Lymphatic malformation 12; LMPHM12. Available from: https://omim.org/entry/620014
15. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #616843 Lymphatic malformation 6; LMPHM6. Available from: https://omim.org/entry/616843
16. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). %265300 Lymphangiectasia, pulmonary, congenital; CPL. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/265300
17. Rodriguez-Laguna L, Agra N, Ibañez K, Oliva-Molina G, Gordo G, Khurana N, et al. Somatic activating mutations in PIK3CA cause generalized lymphatic anomaly. J Exp Med. 2019;216(2):407-418. doi:10.1084/jem.20181353. PMID: 30591517.
18. Li D, Sheppard SE, March ME, Battig MR, Surrey LF, Srinivasan AS, et al. Genomic profiling informs diagnoses and treatment in vascular anomalies. Nat Med. 2023;29(6):1530-1539. doi:10.1038/s41591-023-02364-x. PMID: 37264205.
19. Kamalumpundi V, Saey S, Khanna S, Peterson J, Al-Huniti A, Thompson S. Mimic of Peritoneal Carcinomatosis: Protein-Losing Enteropathy Revealing HRAS-Driven Generalized Lymphatic Anomaly. ACG Case Rep J. 2026;13(10):e02353. doi:10.14309/crj.0000000000002353. PMID: 42866326.
20. Homayun-Sepehr N, McCarter AL, Helaers R, Galant C, Boon LM, Brouillard P, et al. KRAS-driven model of Gorham-Stout disease effectively treated with trametinib. JCI Insight. 2021;6(15):149831. doi:10.1172/jci.insight.149831. PMID: 34156985.
21. Barclay SF, Inman KW, Luks VL, McIntyre JB, Al-Ibraheemi A, Church AJ, et al. A somatic activating NRAS variant associated with kaposiform lymphangiomatosis. Genet Med. 2019;21(7):1517-1524. doi:10.1038/s41436-018-0390-0. PMID: 30542204.
22. Foster JB, Li D, March ME, Sheppard SE, Adams DM, Hakonarson H, et al. Kaposiform lymphangiomatosis effectively treated with MEK inhibition. EMBO Mol Med. 2020;12(10):e12324. doi:10.15252/emmm.202012324. PMID: 32894644.
23. Liu M, Smith CL, Biko DM, Li D, Pinto E, O'Connor N, et al. Genetics etiologies and genotype phenotype correlations in a cohort of individuals with central conducting lymphatic anomaly. Eur J Hum Genet. 2022;30(9):1022-1028. doi:10.1038/s41431-022-01123-9. PMID: 35606495.
24. Sheppard SE, March ME, Seiler C, Matsuoka LS, Kim SE, Kao C, et al. Lymphatic disorders caused by mosaic, activating KRAS variants respond to MEK inhibition. JCI Insight. 2023;8(9):e155888. doi:10.1172/jci.insight.155888. PMID: 37154160.
25. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Familial expansile osteolysis. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 689–91.
26. Mirzaa G, Graham JM, Keppler-Noreuil K. PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. 2013 Aug 15 [updated 2021 Dec 23; revised 2023 Apr 6]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153722/
27. Ricci K, Iacobas I. How we approach the diagnosis and management of complex lymphatic anomalies [preprint]. Authorea; 2020. doi:10.22541/au.160610607.76247655/v1.
28. Revencu N, Eijkelenboom A, Bracquemart C, Alhopuro P, Armstrong J, Baselga E, et al. Assessment of gene-disease associations and recommendations for genetic testing for somatic variants in vascular anomalies by VASCERN-VASCA. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):213. doi:10.1186/s13023-024-03196-9. PMID: 38778413.
29. McDaniel CG, Adams DM, Steele KE, Hammill AM, Merrow AC, Crane JL, et al. Kaposiform lymphangiomatosis: Diagnosis, pathogenesis, and treatment. Pediatr Blood Cancer. 2023;70(4):e30219. doi:10.1002/pbc.30219. PMID: 36683202.
30. Chowers G, Abebe-Campino G, Golan H, Vivante A, Greenberger S, Soudack M, et al. Treatment of severe Kaposiform lymphangiomatosis positive for NRAS mutation by MEK inhibition. Pediatr Res. 2023;94(6):1911-1915. doi:10.1038/s41390-022-01986-0. PMID: 35246606.
31. Kinoshita Y, Ishikawa K, Akita S, Koh K, Sasaki S, Jinnin M, et al. Japanese clinical practice guidelines for vascular tumors, vascular malformations, lymphatic malformations, and lymphangiomatosis 2022. Surg Today. 2026;56(5):567-672. doi:10.1007/s00595-025-03211-x. PMID: 41893920.
32. Leenders EKSM, van den Brink VC, Kleimeier LER, Woutersen DTJ, Coppens CH, den Hertog J, et al. Targeted Therapy for Complex Lymphatic Anomalies in Patients with Noonan Syndrome and Related Disorders. Int J Mol Sci. 2025;26(13):6126. doi:10.3390/ijms26136126. PMID: 40649904.
33. VASCERN — European Reference Network on Rare Multisystemic Vascular Diseases. Vascular Anomalies Working Group (VASCA-WG): patient pathways and clinical expert consensus statements. Available from: https://vascern.eu/
34. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Malformations lymphatiques kystiques. Filières de santé maladies rares FIMARAD, TETECOU et FAVAmulti. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 Mar (publicado em 2021-03-09). Texto do PNDS, argumentário e síntese para o médico assistente. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3241227
35. Ricci KW, Hammill AM, Mobberley-Schuman P, Nelson SC, Blatt J, Bender JLG, et al. Efficacy of systemic sirolimus in the treatment of generalized lymphatic anomaly and Gorham-Stout disease. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(5):e27614. doi:10.1002/pbc.27614. PMID: 30672136.
36. Firth HV, Hurst JA. Oedema—generalized or puffy extremities. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 260–4.
37. Seront E, Froidure A, Revencu N, Dekeuleneer V, Clapuyt P, Dumitriu D, et al. Targeted treatment in complex lymphatic anomaly: a case of synergistic efficacy of trametinib and sirolimus. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):199. doi:10.1186/s13023-024-03211-z. PMID: 38750525.
38. Ozeki M, Nozawa A, Yasue S, Endo S, Asada R, Hashimoto H, et al. The impact of sirolimus therapy on lesion size, clinical symptoms, and quality of life of patients with lymphatic anomalies. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):141. doi:10.1186/s13023-019-1118-1. PMID: 31196128.
39. Brown G, McNab S, Keogh S, Massie J, Eastaugh L, Pathmanathan L, et al. Resolution of Refractory Chylous Effusions With Targeted MEK Inhibition in NRAS Q61R-Driven Kaposiform Lymphangiomatosis: A Case Report. Case Rep Pediatr. 2026;2026:7037459. doi:10.1155/crpe/7037459. PMID: 42639465.
40. Orphanet. Isolated lymphatic malformation (ORPHA:458833). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/458833
41. Alharbi S, Merkle S, Pastura P, McDaniel CG, Zaky GS, Waters AM, et al. RAS Inhibitor RMC-7977 Blocks Vascular Overgrowth of NRAS Q61R Mutant Endothelial Cells. J Cell Mol Med. 2026;30(15):e71316. doi:10.1111/jcmm.71316. PMID: 42576614.
42. GeneGuidance. PIK3CA — curadoria clínica do gene. Base local geneguidance.db; consultada 2026-10-31.
43. Lamari F, Rossignol F, Mitchell GA. Disorders of Intracellular Triglyceride and Phospholipid Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 35, secção 35.5 (Tabela 35.1). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_35
44. Grenier JM, Borst AJ, Sheppard SE, Snyder KM, Li D, Surrey LF, et al. Pathogenic variants in PIK3CA are associated with clinical phenotypes of kaposiform lymphangiomatosis, generalized lymphatic anomaly, and central conducting lymphatic anomaly. Pediatr Blood Cancer. 2023;70(9):e30419. doi:10.1002/pbc.30419. PMID: 37194624.
45. GeneGuidance. EPHB4 — curadoria clínica do gene. Base local geneguidance.db; consultada 2026-10-31.
46. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Available from: https://variantvalidator.org
47. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *190070 KRAS proto-oncogene, GTPase; KRAS. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/190070
48. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *164790 NRAS proto-oncogene, GTPase; NRAS. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/164790
49. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *164757 B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase; BRAF. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/164757
50. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *165360 CBL proto-oncogene; CBL. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/165360
51. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *171834 Phosphatidylinositol 3-kinase, catalytic, alpha; PIK3CA. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/171834
52. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #612918 Congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, and epidermal nevi; CLOVE syndrome. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/612918
53. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *600011 EPH receptor B4; EPHB4. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/600011
54. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *611184 Piezo-type mechanosensitive ion channel component 1; PIEZO1. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/611184
55. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *614511 MyoD family inhibitor domain-containing protein; MDFIC. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/614511
56. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *311010 ARAF proto-oncogene, serine/threonine kinase; ARAF. Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/311010
57. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Noonan syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 148–51.
58. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Cardio-facio-cutaneous syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 156–7.
59. Firth HV, Hurst JA. Noonan syndrome and the Ras/MAPK pathway syndromes. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 512–5.
60. Andreoti TA, Berg S, Holm A, Angerer M, Oberlin M, Foeldi E, et al. Complex Lymphatic Anomalies: Report on a Patient Registry Using the Latest Diagnostic Guidelines. Lymphat Res Biol. 2023;21(3):230-243. doi:10.1089/lrb.2022.0041. PMID: 36706428.
61. Hu P, Yuan XG, Hu XY, Shen FR, Wang JA. Gorham-Stout syndrome in mainland China: a case series of 67 patients and review of the literature. J Zhejiang Univ Sci B. 2013;14(8):729-735. doi:10.1631/jzus.b1200308. PMID: 23897792.
62. Li N, Le X, Xu D, Zeng Y, Wang X, Wang J, et al. Clinical characterisation and therapeutic insights from a single-centre cohort of seven patients with Gorham-Stout disease. BMJ Open Respir Res. 2026;13(1):e004545. doi:10.1136/bmjresp-2026-004545. PMID: 42933816.
63. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Linear sebaceous nevus syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 702–5.
64. Perkins JA, Maniglia C, Magit A, Sidhu M, Manning SC, Chen EY. Clinical and radiographic findings in children with spontaneous lymphatic malformation regression. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;138(6):772-7. doi:10.1016/j.otohns.2008.02.016. PMID: 18503853.
65. Bonilla-Velez J, Heike CL, Kessler LG, Wang X, Wenger TL, Ramsey BW, Perkins JA. Incidence and Factors Associated With Spontaneous Regression in Head and Neck Lymphatic Malformations. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025;151(5):503-512. doi:10.1001/jamaoto.2025.0104. PMID: 40146172.
66. Firth HV, Hurst JA. Oedema—increased nuchal translucency, cystic hygroma, and hydrops. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 768–9.
67. Mimura H, Akita S, Fujino A, Jinnin M, Ozaki M, Osuga K, et al. Japanese clinical practice guidelines for vascular anomalies 2017. Pediatr Int. 2020;62(3):257-304. doi:10.1111/ped.14077. PMID: 32202048.
68. Ji Y, Chen S, Peng S, Xia C, Li L. Kaposiform lymphangiomatosis and kaposiform hemangioendothelioma: similarities and differences. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):165. doi:10.1186/s13023-019-1147-9. PMID: 31277673.
69. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Hennekam lymphedema-lymphangiectasia syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 858–63.
70. Iacobas I, Adams DM, Pimpalwar S, Phung T, Blei F, Burrows P, et al. Multidisciplinary guidelines for initial evaluation of complicated lymphatic anomalies-expert opinion consensus. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(1):e28036. doi:10.1002/pbc.28036. PMID: 31617676.
71. Crane J, Manfredo J, Boscolo E, Coyan M, Takemoto C, Itkin M, et al. Kaposiform lymphangiomatosis treated with multimodal therapy improves coagulopathy and reduces blood angiopoietin-2 levels. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(9):e28529. doi:10.1002/pbc.28529. PMID: 32634277.
72. Ozeki M, Aoki Y, Nozawa A, Yasue S, Endo S, Hori Y, et al. Detection of NRAS mutation in cell-free DNA biological fluids from patients with kaposiform lymphangiomatosis. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):215. doi:10.1186/s13023-019-1191-5. PMID: 31511039.
73. Zenner K, Jensen DM, Cook TT, Dmyterko V, Bly RA, Ganti S, et al. Cell-free DNA as a diagnostic analyte for molecular diagnosis of vascular malformations. Genet Med. 2021;23(1):123-130. doi:10.1038/s41436-020-00943-8. PMID: 32884133.
74. Firth HV, Hurst JA. Hemihypertrophy and limb asymmetry. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 164–6.
75. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Klippel-Trenaunay syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 724–7.
76. Ribeiro EM, coord. Síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber. In: Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 202–5.
77. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Parkes Weber syndrome (capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome, RASA1 related disorders). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 728–31.
78. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.1 (Tabela 1.1), 1.3.6 e 1.6.4. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1
79. Jaeken J, Morava E. Congenital Disorders of Glycosylation, Dolichol and Glycosylphosphatidylinositol Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 43, secções 43.1.2 (MPI-CDG) e 43.1.3. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_43
80. Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, Vinks AA, Patel MN, Chaudry G, et al. Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics. 2016;137(2):e20153257. doi:10.1542/peds.2015-3257. PMID: 26783326.
81. Zhou J, Yang K, Chen S, Ji Y. Sirolimus in the treatment of kaposiform lymphangiomatosis. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):260. doi:10.1186/s13023-021-01893-3. PMID: 34103076.
82. Mierzejewski M, Olizarowicz S, Kania-Bonicka Z, Majewski M, Szczepanska P. Therapeutic Efficacy of Sirolimus in Skeletal Manifestations of Gorham-Stout Disease in Adults: A Systematic Review. Cureus. 2026;18(6):e110745. doi:10.7759/cureus.110745. PMID: 42438615.
83. Pfizer. Rapamune (sirolimus) tablets and oral solution — Prescribing Information. NDA 021110. U.S. Food and Drug Administration; label effective 2026-03-26. Available from: https://open.fda.gov (openFDA drug label API)
84. INFARMED. Rapamune 1 mg comprimidos revestidos — Resumo das Características do Medicamento (med_id 32330). Infomed. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
85. European Medicines Agency. Rapamune (sirolimus) — EPAR. First authorised 13 March 2001. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rapamune
86. Taniguchi A, Chrétien B, Maeda T, Ueda K, Miura R, Tanaka R, et al. Sirolimus Therapy and Dyslipidemia in Neonates and Infants: A Retrospective Cohort and Pharmacovigilance Analysis. Paediatr Drugs. 2026;28(4):417-427. doi:10.1007/s40272-026-00754-5. PMID: 42217144.
87. Seront E, Van Damme A, Legrand C, Bisdorff-Bresson A, Orcel P, Funck-Brentano T, et al. Preliminary results of the European multicentric phase III trial regarding sirolimus in slow-flow vascular malformations. JCI Insight. 2023;8(21):e173095. doi:10.1172/jci.insight.173095. PMID: 37937645.
88. ClinicalTrials.gov. Registos NCT07549646, NCT07072403, NCT05948943, NCT05983159, NCT07767877, NCT05731141, NCT02399527, NCT03001180, NCT06239480. National Library of Medicine; consultado 31 out 2026. Available from: https://clinicaltrials.gov
89. Novartis. Mekinist (trametinib) tablets and for oral solution — Prescribing Information. NDA 204114/217513. U.S. Food and Drug Administration; label effective 2026-05-07. Available from: https://open.fda.gov
90. INFARMED. Mekinist 0,5 mg e 2 mg comprimidos revestidos por película — Resumo das Características do Medicamento (med_id 585802/585803). Infomed. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
91. European Medicines Agency. Spexotras (trametinib) — EPAR. First authorised 5 January 2024. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spexotras
92. European Medicines Agency. Vijoice (alpelisib) — EPAR. CHMP opinion 21 May 2026; conditional marketing authorisation 15 July 2026. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vijoice
93. Mylan Institutional. Zoledronic acid injection 5 mg/100 mL — Prescribing Information. ANDA 203841. U.S. Food and Drug Administration; label effective 2026-03-16. Available from: https://open.fda.gov (openFDA drug label API)
94. European Medicines Agency. Mekinist (trametinib) — EPAR. First authorised 30 June 2014. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mekinist
95. Palvella Therapeutics. Palvella Therapeutics announces positive topline results from Phase 3 SELVA study of QTORIN 3.9% rapamycin anhydrous gel in microcystic lymphatic malformations [press release]. 24 Feb 2026. Reported by Practical Dermatology: https://practicaldermatology.com/news/phase-3-qtorin-rapamycin-meets-all-primary-secondary-endpoints-in-microcystic-lymphatic-malformations/2485806/ and BioSpace: https://www.biospace.com/press-releases/palvella-therapeutics-reports-full-year-2025-financial-results-and-provides-corporate-update
96. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos — medicamentos registados (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv). Consultado 31 out 2026. Available from: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
97. Lorusso B, Finato L, Nogara A, Roti G, Montanaro A, Monica G, et al. Targeting PI3K/AKT/mTOR Pathway Exerts Inhibitory Effects on Endothelial Cells from Generalized Lymphatic Anomaly. Cells. 2026;15(20):1860. doi:10.3390/cells15201860. PMID: 42929833.
98. Vest AN, Park SU, Hunkler K, Garlisi Torales LD, Aboagye K, Zeltser D, et al. Reproductive considerations in patients undergoing treatment for complex lymphatic anomalies. J Vasc Anom (Phila). 2026;7(3):e154. doi:10.1097/jova.0000000000000154. PMID: 42719448.
99. Meitheal Pharmaceuticals Inc. Bleomycin for injection, USP: US prescribing information. ANDA 205030; versão com data de entrada em vigor de 17 abr 2026. openFDA. Consultado em 26 out 2026.
100. De Maria L, De Sanctis P, Tollefson M, Mardini S, Garrity JA, Morris PP, et al. Sclerotherapy for low-flow vascular malformations of the orbital and periocular regions: Systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2020;65(1):41-47. doi:10.1016/j.survophthal.2019.08.003. PMID: 31425703.
101. De Maria L, De Sanctis P, Balakrishnan K, Tollefson M, Brinjikji W. Sclerotherapy for lymphatic malformations of head and neck: Systematic review and meta-analysis. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020;8(1):154-164. doi:10.1016/j.jvsv.2019.09.007. PMID: 31734224.
102. Chaudry G, Guevara CJ, Rialon KL, Kerr C, Mulliken JB, Greene AK, et al. Safety and efficacy of bleomycin sclerotherapy for microcystic lymphatic malformation. Cardiovasc Intervent Radiol. 2014;37(6):1476-81. doi:10.1007/s00270-014-0932-z. PMID: 24938907.
103. Freixo C, Ferreira V, Martins J, Almeida R, Caldeira D, Rosa M, et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of vascular anomalies: A systematic review. J Vasc Surg. 2020;71(1):318-327. doi:10.1016/j.jvs.2019.06.217. PMID: 31676179.
104. Maruani A, Tavernier E, Boccara O, Mazereeuw-Hautier J, Leducq S, Bessis D, et al. Sirolimus (Rapamycin) for Slow-Flow Malformations in Children: The Observational-Phase Randomized Clinical PERFORMUS Trial. JAMA Dermatol. 2021;157(11):1289-1298. doi:10.1001/jamadermatol.2021.3459. PMID: 34524406.
105. Laje P, Peranteau WH, Hedrick HL, Flake AW, Johnson MP, Moldenhauer JS, Adzick NS. Ex utero intrapartum treatment (EXIT) in the management of cervical lymphatic malformation. J Pediatr Surg. 2015;50(2):311-4. doi:10.1016/j.jpedsurg.2014.11.024. PMID: 25638626.
106. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Syndromes hypertrophiques liés au gène PIK3CA (PROS) sans atteinte cérébrale — Les syndromes CLOVES et de Klippel-Trenaunay. Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'interrégion Est (filière AnDDI-Rares), Centre de référence Maladies dermatologiques rares interrégion Est (filière FIMARAD) e Centre de compétence Maladies vasculaires rares de Lyon (filière FAVA-Multi); coordenação Olivier-Faivre L, Vabres P, Guibaud L. Saint-Denis La Plaine: HAS; texto de novembro de 2020 (publicado em 22 dez 2020). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3226371. Consultado em 6 nov 2026.
107. U.S. Food and Drug Administration. Tramadol hydrochloride extended-release tablets: prescribing information. Sun Pharmaceutical Industries Inc; revisão em vigor 2025 Nov 20 [consultado em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=004de5a4-80f8-4040-a6ea-be5e99352a36
108. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). CONTRAMAL 100 mg/ml, solution buvable en gouttes (chlorhydrate de tramadol): résumé des caractéristiques du produit. Base de données publique des médicaments, CIS 60477650; mise à jour le 30/10/2025 [consultado em 2026 Nov 7]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/60477650/extrait
109. European Medicines Agency. Codeine-containing medicines: Article 31 referral (EMEA/H/A-31/1342). PRAC recommendation 13 June 2013; CMDh position 26 June 2013. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/codeine-containing-medicines
110. AUGMENTIN (amoxicillin/clavulanate potassium) tablets and powder for oral suspension: prescribing information [Internet]. NDA 050575. Versão efetiva 2024 May 16 (openFDA/DailyMed). Consultado em 2026 Out 26. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=04a31a42-d79e-bbb4-e063-6394a90a63ee
111. USAntibiotics, LLC. AUGMENTIN ES-600 (amoxicillin/clavulanate potassium) powder for oral suspension: prescribing information. NDA050755. DailyMed setid 59979859-8c9b-4173-a5e3-2e6312fd9d79; versão de 2026 jul 9 [citado 2026 nov 7]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=59979859-8c9b-4173-a5e3-2e6312fd9d79
112. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). JOSACINE 250 mg/5 ml, granulés pour suspension buvable: résumé des caractéristiques du produit. CIS 66113600. Base de données publique des médicaments; atualizado em 2024 mai 14 [citado 2026 nov 7]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/66113600/extrait
113. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Arrêt de commercialisation du médicament Josacine (josamycine). Saint-Denis: ANSM; 2023 fev 27 [citado 2026 nov 7]. Disponível em: https://ansm.sante.fr/actualites/arret-de-commercialisation-du-medicament-josacine-josamycine
114. INFARMED. Infomed: pesquisa de medicamentos autorizados e comercializados com a substância ativa josamicina (sem resultados) [citado 2026 nov 7]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
115. Prednisolone sodium phosphate oral solution 15 mg/5 mL [rótulo]. ANDA076913; set_id 14b7f41b-4df1-42cb-bd1b-c74b28de2670; revisão 2021-01-01. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=14b7f41b-4df1-42cb-bd1b-c74b28de2670
116. Orphanet. Rare lymphatic malformation (ORPHA:2415). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2415
117. Lerat J, Mounayer C, Scomparin A, Orsel S, Bessede JP, Aubry K. Head and neck lymphatic malformation and treatment: clinical study of 23 cases. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2016;133(6):393-396. doi:10.1016/j.anorl.2016.07.004. PMID: 27497629.