Anomalias Congénitas Múltiplas: Abordagem Geral

Classificação dos erros da morfogénese, epidemiologia, etiologias cromossómicas, genómicas, monogénicas, teratogénicas, mecânicas e multifatoriais, avaliação dismorfológica, estratégia de testes genómicos pós-natais e pré-natais, rendimento diagnóstico, aconselhamento com e sem diagnóstico e seguimento da criança sem diagnóstico.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da dismorfologia à genómica

O termo dismorfologia designa o reconhecimento e o estudo dos defeitos congénitos e das síndromes; foi usado pela primeira vez por David Smith, nos EUA, nos anos 1960, para o estudo das malformações congénitas humanas e dos padrões de defeitos congénitos [1]. Em 1964, Marden, Smith e McDonald examinaram à superfície 4412 recém-nascidos, registando anomalias major e variantes menores, e fizeram esfregaço bucal para cromatina sexual; esse estudo fundou a relação quantitativa entre o número de anomalias menores e a probabilidade de uma anomalia major, que continua a orientar o exame do recém-nascido [25, 26]. Em 1982, um grupo de trabalho internacional (Spranger, Benirschke, Hall, Lenz, Lowry, Opitz, Pinsky, Schwarzacher e Smith) publicou as recomendações «Errors of morphogenesis: concepts and terms», que fixaram os conceitos de malformação, disrupção, deformação, displasia, sequência, síndrome, associação e campo de desenvolvimento [2]. O texto original não foi acedido para este artigo; as definições apresentadas em 1.2 seguem a formulação do Oxford Desk Reference de Genética Clínica, que deriva dessa tradição terminológica [1].

A citogenética de bandas G, com resolução de cerca de 5–10 Mb, identificou as aneuploidias e os rearranjos visíveis; a hibridação in situ por fluorescência (FISH) e a amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA) permitiram depois detetar microdeleções conhecidas e rearranjos subteloméricos [12, 20]. Em 2010, o consenso do International Standard Cytogenomic Array (ISCA), baseado em 33 estudos com 21 698 doentes, recomendou o CMA em vez do cariótipo como teste citogenético de primeira linha em atraso do desenvolvimento (DD) ou DI inexplicados, PEA ou MCA [22]. A sequenciação de nova geração (NGS) tornou possíveis os painéis multigénicos, o exoma e o genoma; o estudo Deciphering Developmental Disorders (DDD), no Reino Unido e na Irlanda, analisou por exoma e array mais de 13 000 crianças com perturbações graves do desenvolvimento e acrescentou 60 genes novos [10, 27]. Em 2021, o American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomendou fortemente o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com uma ou mais anomalias congénitas com início antes de 1 ano [21], e em 2025 a American Academy of Pediatrics (AAP) colocou o exoma ou genoma, com o CMA, no primeiro nível da avaliação da DI e do atraso global do desenvolvimento [9].

A normalização da descrição fenotípica acompanhou esta evolução: a série Elements of Morphology, iniciada em 2009 por 34 dismorfologistas, definiu os termos para cabeça, face, mãos, pés, boca, orelha, estruturas periorbitárias, nariz e filtro, e a Human Phenotype Ontology (HPO), descrita em 2008, codifica os fenótipos para análise computacional [1, 28]. Hennekam e Biesecker resumiram a consequência prática em 2012: a NGS exige uma fenotipagem de nova geração [1].

1.2. Definições morfogenéticas

As categorias distinguem-se pelo mecanismo, e o mecanismo tem implicações no prognóstico e no risco de recorrência [1]. A tabela resume as definições usadas no artigo.

A National Birth Defects Prevention Network (NBDPN) dos EUA define síndrome como um padrão de anomalias que forma um diagnóstico específico cuja história natural e risco de recorrência são habitualmente conhecidos, o que implica uma etiologia comum específica [32]. A OMS define doenças congénitas (anomalias, malformações ou defeitos congénitos) como anomalias estruturais ou funcionais, por exemplo metabólicas, que ocorrem durante a vida intrauterina e podem ser identificadas no período pré-natal, ao nascer ou mais tarde na infância, como a surdez [3].

1.3. Anomalias major, anomalias menores e variantes comuns

A classificação de Aase (1990) divide as anomalias fenotípicas em anomalias propriamente ditas (malformações, deformações, disrupções e displasias) e variantes menores; estas subdividem-se em anomalias menores, com prevalência igual ou inferior a 4% na população geral, e variantes comuns, acima de 4% [33]. Para Smith, anomalias menores são traços morfológicos invulgares sem consequência médica ou estética grave, valiosas como indicadores de morfogénese alterada ou como pistas para um padrão específico; muitas são deformações por forças mecânicas sobre tecido normal, e a deformação menor pode resultar de uma malformação mais primária, o que explica a associação entre anomalias menores e malformações major [26]. A EUROCAT define anomalia congénita major como uma alteração estrutural com consequências médicas, sociais ou estéticas significativas [8]. O termo «dismórfico», com maior rigor, significa anomalia de estrutura, e os órgãos internos podem ser afetados pelo mesmo mecanismo que as malformações visíveis [1].

1.4. Definição operacional de anomalias congénitas múltiplas

A EUROCAT definiu MCA como duas ou mais anomalias major de sistemas de órgãos diferentes, excluindo as sequências e as síndromes cromossómicas e monogénicas, identificadas por algoritmo informático e revistas manualmente por geneticistas [16]. Noutras séries clínicas, MCA corresponde a dois ou mais defeitos congénitos em qualquer combinação, incluindo os casos com síndrome reconhecida [17]. A diferença é material: a primeira definição mede o conjunto residual sem diagnóstico sindrómico, a segunda o ponto de partida clínico antes dos testes. O Orphanet agrupa as síndromes de anomalias congénitas múltiplas ou dismórficas genéticas (ORPHA:183533) e as letais (ORPHA:459787) como categorias de classificação, sem definição própria [5, 6].

1.5. Classificações por sistema

Para os defeitos de redução dos membros, a classificação EUROCAT (Stoll, Mastroiacovo e colaboradores, 1988) distingue cinco categorias: terminais transversais (ausência de estruturas distais com estruturas proximais quase normais, de uma unha ou falange até ao membro inteiro; esboços digitais rudimentares não reclassificam o defeito, salvo elementos esqueléticos significativos); intercalares proximais (ausência ou hipoplasia grave de segmentos proximais com dedos presentes, por exemplo aplasia radial com polegar intacto ou hipoplasia femoral); longitudinais (ausência ou hipoplasia grave da parte lateral, como aplasia radial com polegar ausente ou aplasia cubital com 5.º dedo ausente); mão ou pé fendido (ausência dos dedos centrais, como na síndrome EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica e fendas)); e tipos múltiplos [34]. A classificação por mecanismo deve preceder a classificação por órgão: um defeito transversal sugere disrupção vascular ou bandas amnióticas, enquanto um defeito longitudinal pré-axial levanta a hipótese de síndrome genética, e na EUROCAT 29% dos defeitos longitudinais pré-axiais tinham diagnóstico genético [8].

1.6. Âmbito do artigo

O artigo trata o raciocínio comum a todas as anomalias congénitas; as entidades específicas entram no diferencial: DI e atraso do desenvolvimento, cardiopatias congénitas, anomalias congénitas do rim e vias urinárias, associação VACTERL, displasias esqueléticas graves e letais de diagnóstico pré-natal, teratogénios (álcool, hidantoína, valproato), hidropisia fetal não imune, malformações da fossa posterior, hérnia diafragmática congénita e disgenesias do segmento anterior. A síndrome MCAHS1 por variantes de PIGN surge apenas como caso ilustrativo da estratégia de testes.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Controlo genético da morfogénese

A morfogénese é geneticamente controlada, mas o potencial genético é modulado por fatores ambientais pré e pós-natais; entre as malformações e síndromes de etiologia conhecida, a maioria parece geneticamente determinada [12]. O genoma haploide tem pouco mais de 20 000 genes codificantes e cerca de 1,5% do genoma codifica proteínas; os três grandes mecanismos são a alteração da dosagem génica (anomalias cromossómicas e genómicas), as alterações de genes únicos e a suscetibilidade poligénica modulada por outros genes e pelo ambiente [12]. A contribuição de cada mecanismo depende do momento do desenvolvimento: cerca de metade dos abortos do 1.º trimestre tem anomalia cromossómica, contra 6/1000 nados-vivos [12].

As alterações germinativas afetam a programação do desenvolvimento por quatro vias principais, segundo a síntese de Donnai e Read citada no Oxford Desk Reference: falha da integridade estrutural, por defeitos qualitativos ou quantitativos de moléculas estruturais (COL2A1 na síndrome de Stickler); falha da regulação do número de células (ASPM, MCPH5, na microcefalia primária autossómica recessiva); falha da migração celular (MID1 na síndrome de Opitz); e falha de um «interruptor» do desenvolvimento, por deficiência de fatores de transcrição ou de sinalização célula-célula [1]. Podem estar envolvidos muitos genes (aneuploidia), vários genes contíguos (microdeleções como a de Williams) ou um só gene, e algumas variantes únicas são devastadoras [1].

2.2. Anomalias cromossómicas

Anomalias cromossómicas citogeneticamente visíveis existem em pelo menos 4% das gestações reconhecidas; cerca de 50% dos abortos espontâneos e 0,5% dos nados-vivos têm anomalia cromossómica, e nos nados-vivos predominam as aneuploidias dos cromossomas sexuais e a trissomia 21 [12]. A sobrevivência até ao termo é estimada em cerca de 1/500 conceptos 45,X, 4% das trissomias 18 e 13 e 20% das trissomias 21, e o mosaicismo parece influenciar essa sobrevivência; os cromossomas 21, 18 e 13 são relativamente pobres em genes (o 19 é o mais rico, com 1621 genes, e o Y o mais pobre, com 251), o que se relaciona com a viabilidade das respetivas trissomias [12]. A idade materna avançada é o fator reconhecido das trissomias autossómicas, da 47,XXX e da 47,XXY; no 45,X o cromossoma perdido é habitualmente paterno, na trissomia 21 o cromossoma extra é materno em 95% (sobretudo não disjunção na meiose I), a 47,XXX é habitualmente materna e a 47,XXY tem origem materna ou paterna em proporções semelhantes; 1–5% dos espermatozoides de homens cromossomicamente normais são aneuploides, e a aneuploidia dos ovócitos é estimada em quase 25% [12].

Os erros podem resultar de mosaicismo gonadal, não disjunção na meiose I ou II, erros das primeiras divisões zigóticas, mosaicismo somático ou resgate trissómico; os indivíduos mosaico mostram todas as gradações do fenótipo, a proporção de células anómalas no sangue não prevê por si só o prognóstico, e pode ser necessário estudar mais de um tecido [12]. Nos rearranjos estruturais, uma translocação equilibrada não tem fenótipo, salvo deleção críptica nos pontos de quebra ou disrupção de uma sequência exónica ou reguladora, mas comporta risco de gâmetas desequilibrados; cerca de 4% das pessoas com síndrome de Down têm 46 cromossomas com translocação robertsoniana, e o isocromossoma Xq corresponde a cerca de 10% da síndrome de Turner em nados-vivos [12]. As trissomias e a síndrome de Turner entram no diagnóstico diferencial.

2.3. Variantes do número de cópias, microdeleções e microduplicações

Deleções e duplicações cromossómicas são causa major de malformação e DI; as submicroscópicas não eram detetáveis no cariótipo de bandas G [20]. O antigo conceito de «fenótipo cromossómico» (dismorfia facial, parâmetros de crescimento invulgares, atraso do desenvolvimento e comportamento característico) é hoje menos usado, porque muitas microdeleções se devem à dosagem de um só gene, como KANSL1 na microdeleção 17q21.31; esse padrão deve antes levar a investigar uma causa genética por array, painel, exoma ou genoma [20]. Microdeleções e microduplicações, em conjunto, são mais frequentes do que as aneuploidias em crianças com atraso psicomotor apresentado depois do nascimento [12].

As deleções e duplicações recorrentes resultam de recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre repetições de baixo número de cópias (LCR, duplicações segmentares), são recíprocas e têm pontos de quebra padronizados; as duplicações foram delineadas com menos frequência porque a trissomia parcial é mais bem tolerada do que a monossomia, como mostra a duplicação 17p11.2 que causa a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A [12, 20]. Nas regiões subteloméricas, ricas em genes, pequenos desequilíbrios podem ter fenótipo grave; as deleções terminais estabilizam-se por «cicatrização» do telómero, retenção do telómero (deleção intersticial) ou captura de telómero, e podem resultar de uma translocação recíproca com duplicação do segmento recíproco [20]. CNV de 100 kb a 2 Mb estão amplamente distribuídas no genoma de pessoas saudáveis e muitas incluem genes, o que torna a interpretação dependente dos estudos parentais e das bases populacionais [20].

Antes dos arrays, uma CNV herdada de progenitor sem fenótipo era considerada benigna e uma de novo patogénica; hoje reconhecem-se CNV recorrentes de penetrância incompleta e expressividade variável, mais frequentes em crianças com perturbações do neurodesenvolvimento mas muitas vezes herdadas de progenitor aparentemente normal, que funcionam como loci de suscetibilidade para PEA, esquizofrenia e epilepsia [20]. Smith enquadra estas CNV (1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.3) no modelo multifatorial, associadas a DI, PEA, epilepsia, dismorfias subtis e cardiopatias específicas como a tetralogia de Fallot [35]. A tabela reproduz as estimativas de Rosenfeld e colaboradores (2013), com casos estudados por array pós-natal e 22 246 controlos; a penetrância refere-se a um fenótipo clínico suficiente para pedir um array, não a uma doença específica [20].

As deleções 16p11.2 proximais mostraram viés de transmissão materna (14/68 mães portadoras contra 0/38 pais; p=0,0018) [20]. As coordenadas originais estão em hg18.

2.4. Doenças monogénicas

A expressão bialélica é a regra; a expressão monoalélica ocorre na maioria dos genes do X e em cerca de 100 genes autossómicos [36]. Os mecanismos dominantes são a haploinsuficiência, o ganho de função e o efeito dominante negativo; na osteogénese imperfeita, um procolagénio anómalo incorporado na tripla hélice dá fenótipo grave, enquanto a redução quantitativa causa fraturas ligeiras, e o mesmo gene pode ter fenótipos diferentes conforme o mecanismo [36]. Nas doenças recessivas, a redução para metade da atividade é tolerada, como os 50% de alfa-iduronidase dos portadores de Hurler [36]. A expressão é variável (grave, habitual, ligeira ou ausente, isto é, não penetrância), sobretudo nos defeitos estruturais [36].

As variantes de novo são a causa mais prevalente de perturbações graves do desenvolvimento em filhos de pais não consanguíneos; a DDD identificou 94 genes enriquecidos em variantes de novo lesivas com significância genómica (p <7×10⁻⁷), e a probabilidade de uma variante dominante de novo aumenta com o sexo feminino, a idade paterna avançada (e menos a materna) e a ausência de consanguinidade [37]. Na análise final da DDD (13 449 probandos), 76% dos trios diagnosticados clinicamente tinham uma variante de novo patogénica; das variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, 79% eram de novo (ou herdadas de progenitor mosaico) em genes dominantes, 32% em genes autossómicos recessivos, 23% ligadas ao X herdadas da mãe e 11% autossómicas dominantes herdadas de progenitor afetado; 71% alteravam a proteína, 19% eram truncantes, 3% não codificantes, 6% CNV e 1% outras variantes estruturais [10]. Mesmo em famílias consanguíneas, cerca de 5% das crianças com perturbação do desenvolvimento têm uma variante dominante de novo [37, 38].

Poucas variantes são inequivocamente patogénicas por si; o exemplo clássico é a acondroplasia [39]. A normalização no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select) dá, para FGFR3, NM_000142.5:c.1138G>A, NP_000133.1:p.(Gly380Arg), NC_000004.12:g.1804392G>A, na acondroplasia, e NM_000142.5:c.1948A>G, NP_000133.1:p.(Lys650Glu), NC_000004.12:g.1806162A>G, na displasia tanatofórica tipo 2, letal no período perinatal [1, 40]. O espetro FGFR3 inclui a acondroplasia, a hipocondroplasia e a displasia tanatofórica.

2.5. Imprinting, dissomia uniparental, triploidia, repetições e ADN mitocondrial

Os efeitos de origem parental manifestam-se na triploidia: a diândrica (dois complementos paternos e um materno) dá placenta grande hidatiforme com feto pequeno, malformado mas proporcionado, e a digínica dá restrição de crescimento desproporcionada com placenta muito pequena [36]. Conhecem-se menos de 100 genes humanos sujeitos a imprinting, regulados por metilação de citosinas e acetilação de histonas, apagados na linha germinativa e restabelecidos no início da embriogénese e agrupados com centros de imprinting; as síndromes de Prader-Willi, Angelman e Beckwith-Wiedemann são os exemplos principais [36]. A dissomia uniparental resulta frequentemente de resgate trissómico, porque em um terço dos casos os dois cromossomas restantes vêm do mesmo progenitor; causa Beckwith-Wiedemann (dissomia paterna 11p15), fenótipos em portadores de robertsonianas aparentemente equilibradas que envolvem os cromossomas 14 ou 15, Prader-Willi e doença autossómica recessiva com só um progenitor portador [36].

As mutações instáveis por expansão de repetições implicam pré-mutação, antecipação, homens transmissores normais e efeitos de origem parental (X frágil, distrofia miotónica); as expansões de polialanina em fatores de transcrição causam sinpolidactilia tipo II, displasia cleidocraniana numa família e holoprosencefalia 5 [36]. O ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial tem 37 genes (22 ARN de transferência, 2 ARN ribossómicos e 13 proteínas da cadeia respiratória), mas a maioria dos genes da produção energética mitocondrial é nuclear [36, 41].

2.6. Herança multifatorial

As malformações comuns isoladas (fenda labial e palatina, fenda palatina isolada, defeitos do tubo neural, pé boto, estenose pilórica, displasia da anca, cardiopatia congénita) são caracteres descontínuos que agregam em famílias; o parâmetro λ, razão entre a incidência nos familiares e a incidência populacional, mede o risco relativo [42]. No modelo poligénico de limiar de Falconer, a suscetibilidade tem distribuição contínua e normal, quem ultrapassa o limiar manifesta a condição e os familiares próximos têm a distribuição deslocada; para familiares de 1.º grau, a incidência aproxima-se da raiz quadrada da incidência populacional, de modo que uma condição de 1/1000 dá cerca de 3% em irmãos, pais e filhos, cerca de 1% no 2.º grau e valores próximos do risco populacional no 3.º grau [42]. Smith enumera as previsões do modelo: agregação familiar e variação étnica; risco no 1.º grau de 2–5% para a maioria dos defeitos, 20 a 40 vezes a frequência populacional; queda acentuada no 2.º grau; aumento com o número de afetados; aumento com a consanguinidade; maior recorrência com maior gravidade (fenda labiopalatina bilateral grave 5,7% contra 2,5% no defeito menos grave); maior risco para familiares de probando do sexo menos afetado (na estenose pilórica, transmissão de 24% por mães afetadas contra 6% por pais afetados); e concordância em gémeos dizigóticos semelhante à de irmãos [29].

As razões de sexos (masculino:feminino) das malformações isoladas são 5:1 na estenose pilórica, 2:1 no pé boto e na fenda labial com ou sem fenda palatina, 1:1,3 na fenda palatina isolada, 1:1,5 no mielomeningocelo, 1:3 na anencefalia e 1:5,5 na luxação congénita da anca; as explicações incluem diferenças genitais estruturais, a uretra prostática na obstrução uretral, o efeito da testosterona e o crescimento mais rápido do feto masculino no 3.º trimestre, que favorece as deformações por constrangimento, exceto as ligadas à laxidez articular [29]. Na fenda labial com ou sem fenda palatina, a suscetibilidade parece depender de 2 a 8 genes com efeito multiplicativo e interação ambiental [35]. Os estudos de associação genómica identificaram fatores de suscetibilidade com riscos relativos típicos de 1,05–1,3 que, mesmo combinados, quase nunca dão previsão clinicamente útil; parte da «heritabilidade em falta» deve-se a fatores raros de efeito forte, incluindo microdeleções e microduplicações [42]. As influências ambientais incluem a classe social nos defeitos do tubo neural e a ordem de nascimento (luxação da anca e estenose pilórica mais frequentes no primogénito) [35].

2.7. Teratogénios, doença materna e interação genótipo-ambiente

Antes de considerar causas genéticas, o geneticista procura evidência de forças físicas anómalas in utero (deformação), interrupção vascular (disrupção) e exposição teratogénica, como o espetro alcoólico fetal, a síndrome anticonvulsivante fetal e a embriopatia diabética [1]. A OMS enumera como fatores ambientais as infeções maternas (sífilis, rubéola, Zika), a radiação, os poluentes, os défices nutricionais (iodo, folato), a doença materna (diabetes) e os fármacos e substâncias (álcool, fenitoína); a idade materna avançada aumenta as anomalias cromossómicas e a consanguinidade aumenta a prevalência de doenças genéticas raras e quase duplica o risco de morte neonatal e infantil, DI e outras anomalias [3].

A diabetes pré-gestacional é o modelo de doença materna teratogénica. Na coorte populacional do Norte de Inglaterra (1996–2008; 401 149 gravidezes únicas, 1677 em mulheres com diabetes tipo 1 ou 2; nados-vivos, mortes fetais ≥20 semanas e interrupções por anomalia fetal), a prevalência de anomalias congénitas major não cromossómicas foi 71,6/1000 gravidezes (IC 95% 59,6–84,9) nas diabéticas, com risco relativo de 3,8 (3,2–4,5) e aumento de 3 a 6 vezes em todos os grupos de anomalias comuns [43]. A hemoglobina glicada (HbA1c) periconcecional associou-se ao risco com odds ratio ajustado de 1,3 (1,2–1,4) por cada 1% (11 mmol/mol) acima de 6,3% (45 mmol/mol), e a nefropatia pré-existente com odds ratio ajustado de 2,5 (1,1–5,3); o tipo e a duração da diabetes, a etnia, a idade, o índice de massa corporal, os cuidados pré-concecionais e o tabagismo não se associaram [43]. Segundo o Oxford Desk Reference, o risco é de 1/9 com HbA1c de 10% contra 1/33 com 6,1%, não difere significativamente entre diabetes tipo 1 e tipo 2 e limita-se à diabetes presente na conceção, não à diabetes gestacional [44].

Mesmo a displasia caudal ocorre, em números absolutos, tão provavelmente em filhos de mulheres não diabéticas, e a VACTERL e a sirenomelia têm risco relativo aumentado mas são também mais frequentes em filhos de não diabéticas; o mecanismo é mal conhecido (inositol, prostaglandinas, espécies reativas de oxigénio) [44]. A suscetibilidade aos teratogénios é ela própria genética: Fraser produzia fenda palatina com cortisona em dose alta em praticamente todos os ratinhos A/Jax contra 17% noutra estirpe, e em humanos a suscetibilidade à embriopatia por hidantoína correlaciona-se com a atividade da epóxido hidrolase [35]. Os teratogénios específicos mais relevantes são o álcool, a hidantoína, o valproato e os retinoides.

Entre os fármacos, a embriopatia por varfarina (condrodisplasia punctata com hipoplasia nasal e epífises ponteadas) ocorre em 6–30% dos fetos expostos entre as 6 e as 12 semanas, e o risco de desfecho adverso é de 80% com dose média diária >5 mg contra 3–10% com <5 mg; a fetopatia por inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e por antagonistas dos recetores da angiotensina II no 2.º e 3.º trimestres causa disgenesia tubular renal, anúria, hipocalvária, hipoplasia pulmonar e restrição do crescimento; o micofenolato de mofetil, inibidor da síntese de purinas, causa fenda labial e/ou palatina, micrognatia, atresia do canal auditivo externo com ou sem microtia, atresia do esófago, hidronefrose, cardiopatia e mielomeningocelo, num padrão semelhante ao da síndrome CHARGE; o carbimazol ou o tiamazol no 1.º trimestre associam-se a embriopatia em 0,8–4,1% dos expostos (11,1% numa coorte de Hong Kong), com aplasia cútis, atresia das coanas, canal onfalomesentérico persistente e defeitos da parede abdominal; o fluconazol contínuo em dose alta (>400 mg/dia) no 1.º trimestre produz uma fenocópia da síndrome de Antley-Bixler, o que não se observa com a dose única de 150 mg; e os retinoides sistémicos (isotretinoína, acitretina) causam defeitos do sistema nervoso central, microtia ou anotia, cardiopatias conotruncais e defeitos do timo, com défice do neurodesenvolvimento em até 60% dos expostos sem malformação estrutural [45]. O diagnóstico de síndrome teratogénica exige a exclusão de causa genética, sobretudo quando o fenótipo proposto assenta em poucos casos com investigação genética limitada (por exemplo, o alopurinol); o risco de recorrência é elevado se a mulher mantiver o mesmo fármaco na mesma dose, embora a gravidade varie entre irmãos, e os serviços de informação teratológica (UKTIS no Reino Unido, ENTIS na Europa, MotherToBaby/OTIS nos EUA) fazem a avaliação individual do risco [45]. A exposição a radiação ionizante abaixo de 100 mGy em qualquer fase da gravidez não aumenta o risco de perda, microcefalia, microftalmia, cataratas ou restrição do crescimento; as recomendações britânicas fixam o limite em 50 mGy, a dose fetal estimada é de 0,001–0,01 mGy numa radiografia do tórax e de 10–50 mGy numa tomografia computorizada (TC) abdominal ou torácica, e o risco absoluto adicional de cancro infantil é de cerca de 1 em 13 000 por mGy [46]. No Cancer Survivor Study (4699 descendentes de sobreviventes de cancro), a prevalência de anomalias congénitas nos filhos de mães expostas a radiação ou a alquilantes foi de 3,0%, contra 3,5% nos filhos de mães não expostas [46].

2.8. Mecanismos mecânicos e vasculares

As deformações resultam de constrangimento fetal ou de imobilidade, e muitas anomalias menores do pavilhão auricular ao nascer são deformações por constrangimento [26]. A pele redundante por tração tangencial de constrangimento externo distingue-se da pele tensa e fina sobre articulações imobilizadas precocemente por causa neurológica, o que permite separar o pé boto por constrangimento do pé boto neurogénico [26]. As disrupções resultam de destruição de tecido normal: bandas amnióticas, interrupção vascular, morte de um co-gémeo [30, 47]. Nos defeitos de redução dos membros, a hemorragia do 1.º trimestre associou-se a um aumento de 15 vezes (Matsunaga e Shiota, 1979), e etiologias diferentes podem produzir quadros indistinguíveis, como TBX5 na síndrome de Holt-Oram e a talidomida, ambas com defeitos dos membros e do coração [34].

2.9. Gemelaridade

A gemelaridade monozigótica (MZ) é considerada por Smith a aberração da morfogénese mais comum, com cerca de 1/200 nascimentos; o Oxford Desk Reference dá 3–4/1000 nascimentos no Reino Unido, com taxa igual no mundo, e a diferença provavelmente reflete denominadores e épocas distintos [47, 48]. Os gémeos representam cerca de 1/80 nados-vivos, com aumento ligado à idade materna e à fertilização in vitro (FIV); os MZ são cerca de 4 vezes mais frequentes após FIV, com 5,6% de gémeos MZ após transferência de blastocisto contra 2% ao dia 3 (Milki 2003), e só 29% das gestações gemelares vistas antes das 10 semanas terminam em parto gemelar [48]. Os dizigóticos variam com a população: 4/1000 em asiáticos, 10–14/1000 em europeus e norte-americanos e 26–40/1000 em africanos, com pico aos 37 anos [48].

Há anomalias congénitas em pelo menos 10% das gestações gemelares, e os defeitos estruturais são 2 a 3 vezes mais frequentes em MZ nados-vivos do que em dizigóticos ou gestações únicas; entre abortos espontâneos, a razão MZ:DZ é 17:1 contra 0,8:1 nos nados-vivos (Livingston e Poland, 1980) [47, 48]. A tabela apresenta a origem dos defeitos em MZ e a placentação segundo o momento da divisão.

Fonte da tabela de placentação: Oxford Desk Reference, Tabela 6.18, com a estimativa divergente de Smith para os monoamnióticos [47, 48].

Na sequência de disrupção artéria-artéria (TRAP), a pressão arterial de um gémeo sobrepõe-se à do outro, que recebe fluxo reverso de sangue já utilizado pelos vasos ilíacos e perfunde preferencialmente a metade inferior, com ausência variável de cabeça, coração, membros superiores, pulmões, pâncreas e intestino superior; o dador pode ter cardiomegalia, descompensação e hidropisia [47]. Na transfusão artéria-veia, o recetor é maior, policitémico, hipervolémico, com poli-hidrâmnio e rins e coração aumentados, e o dador é menor, anémico, com oligoâmnio e insuficiência renal transitória; 18% dos MZ eram discordantes em tamanho e hematócrito ao nascer (Tan, 1979) [47]. A morte in utero de um co-gémeo causa hipofluxo e hipoxia no sobrevivente, com coagulação intravascular disseminada, aplasia cutis, quisto porencefálico a hidranencefalia, amputação de membro, atresia intestinal e gastrosquise; no Collaborative Perinatal Project (50 000 partos), cerca de 3% dos MZ perto do termo tinham co-gémeo morto e cerca de um terço dos sobreviventes tinha lesão cerebral grave [47]. Gémeos MZ discordantes podem dever-se a variante dominante nova, aneuploidia, CNV, inativação diferencial do X, imprinting (KCNQ1OT1 em MZ discordantes para Beckwith-Wiedemann), recombinação mitótica ou carga mitocondrial, o que é relevante no diagnóstico pré-natal; pelo menos 8% dos dizigóticos têm quimerismo linfocitário [48].

2.10. Contribuição relativa das etiologias

Na escala de Smith, as anomalias cromossómicas afetam menos de 1% dos nascidos, os genes mutantes major mais de 6000 doenças individualmente raras, e a herança multifatorial cerca de 10% (leitura da Figura 2.1, em eixo logarítmico) [12]. Nas anomalias congénitas em geral, a causa é desconhecida em cerca de 80% dos casos, considerados multifatoriais [8]. A probabilidade de causa genética depende do tipo de anomalia: rara na comunicação interventricular (CIV) isolada e muito maior na anoftalmia, no onfalocelo ou nas MCA [8]. A distribuição por subgrupo na EUROCAT está na secção 3.2.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Padrões de associação entre sistemas

No estudo EUROCAT de 19 registos (959 446 nascimentos de 2004 e 2010), as MCA sem síndrome reconhecida tiveram prevalência de 15,8/10 000 nascimentos; as anomalias respiratórias e as de orelha, face e pescoço foram as mais associadas a outras anomalias (34% e 32% dos casos de cada grupo), e as cardiopatias e anomalias dos membros as menos associadas (13%), embora as cardiopatias estivessem presentes em metade dos casos de MCA pela sua prevalência elevada; as anomalias genitais eram mais frequentes nos rapazes com MCA [16]. Comparadas com as anomalias isoladas, as MCA tiveram mais mortes fetais e interrupções da gravidez (p<0,001), mais diagnóstico pré-natal, e os nados-vivos com MCA eram mais frequentemente prematuros e com peso inferior a 2500 g [16]. Entre lactentes com síndrome de Down nos EUA, 17% têm defeito do septo auriculoventricular (AVSD) e 3% tetralogia de Fallot; 6% dos lactentes com trissomia 18 e 11% dos com trissomia 13 têm onfalocelo [32].

3.2. Probabilidade de etiologia genética conforme a anomalia índice

O estudo EUROCAT de Bergman e colaboradores incluiu 20 registos de 14 países, nascimentos de 2013 a 2022 e todos os desfechos da gravidez (100 099 casos), e mediu a proporção com diagnóstico genético registado (doenças monogénicas, incluindo síndromes genéticas, genodermatoses e displasias esqueléticas, e anomalias cromossómicas) [8]. A tabela apresenta os subgrupos com 50 ou mais casos; os subgrupos não são mutuamente exclusivos e a percentagem mede o diagnóstico registado, não a fração de casos testados [8].

A presença de anomalias adicionais aumenta a probabilidade de diagnóstico genético: na CIV, 10% de todos os casos tinham diagnóstico genético contra 5% na CIV isolada (com trissomias), e 4% contra 1% sem trissomias [8]. A proporção global foi 20% (IC 95% 20–21%) e, excluídas as trissomias, 10% (IC 95% 9–10%), com aumento anual de 1,4% (0,8–1,9%) e 1,2% (0,4–2,0%), respetivamente; a tendência foi crescente nos diagnósticos não trissómicos em hidrocefalia, cardiopatias graves (10,3% em 2022), síndrome do coração esquerdo hipoplásico (13,4%), fenda labial e atresia esofágica [8]. Nos Países Baixos, em fetos euploides com cardiopatia grave nascidos em 2012–2016, houve diagnóstico genético definitivo em 13% (94/708), mais frequentemente a deleção 22q11.2 [8].

3.3. História natural pré-natal e perinatal

Cerca de 3% das gravidezes mostram uma anomalia estrutural fetal na ecografia [49]. No estudo britânico PAGE, dos 474 fetos com anomalias estruturais e desfecho conhecido, 30% terminaram em interrupção, 3% em aborto, 5% em nado-morto, 3% em morte neonatal e 59% em nado-vivo; o diagnóstico por exoma foi mais frequente nos fetos que não sobreviveram ao parto (27/192, 14,1%) do que nos nados-vivos (20/282, 7,1%; p=0,018) [49]. Em Portugal, nos casos notificados ao RENAC em 2020–2021, a gestação terminou em nado-vivo em 66,1%, em interrupção médica da gravidez em 31,8%, em morte fetal em 1,3% e em aborto espontâneo em 0,7% [18]. Estes números descrevem coortes com seleção e enquadramentos legais distintos e não são comparáveis diretamente.

3.4. Sequências e complexos exemplares

Na sequência de oligoâmnio (Potter), uma agenesia renal (antes dos 31 dias de desenvolvimento) ou outra anomalia urinária (rins poliquísticos, obstrução) causa oligoâmnio, compressão fetal e hipoplasia pulmonar, a causa de morte por falta de desenvolvimento alveolar tardio, com fácies de Potter, posições anómalas dos membros, orelhas grandes aplanadas (em mais de 97%) e pele redundante [31]. Na perda crónica de líquido com artrogripose, a hipoplasia pulmonar ocorre só em 50%, as contraturas respondem à fisioterapia e, sem défice do sistema nervoso central, o prognóstico é bom [31].

Na sequência de rotura do âmnio, descrita por Portal em 1685 e delineada por Torpin em 1965, bandas de âmnio envolvem estruturas, sobretudo membros, com constrições anelares, pseudossindactilia, amputações intrauterinas e constrição do cordão; surgem deformações secundárias por amarração do membro ou por perda de líquido (escoliose, deformidades dos pés), edema, hemorragia e necrose [30]. Os defeitos de órgãos internos quase nunca ocorrem, não há dois fetos iguais nem um traço constante, e o exame da placenta e das membranas é diagnóstico, com bandas ou restos de âmnio enrolados na base do cordão; a forma mais comum é a criança normal com constrições ou amputações, a Z-plastia trata sulcos constritivos profundos com compromisso vascular ou linfático, e a perda crónica de líquido pode levar a sequência de oligoâmnio com hipoplasia pulmonar, com prognóstico que pode ser excelente sob suporte ventilatório [30]. A rotura ocorre provavelmente antes das 12 semanas, a etiologia é idiopática salvo raros traumatismos e a recorrência é habitualmente desprezável [30].

O complexo membros-parede corporal (LBWC, limb–body wall complex) distingue-se da rotura do âmnio porque o âmnio está intacto em alguns casos: tóraco- ou abdominosquise com evisceração para um celoma extraembrionário persistente, cordão curto, defeitos dos membros (osso único do antebraço ou da perna, ectrodactilia, sinostose radioulnar, polidactilia e, ocasionalmente, amputações), encefalocelos anteriores frequentemente múltiplos e fendas faciais atípicas, com incidência alta de anomalias internas cardíacas, pulmonares, diafragmáticas, intestinais, renais e genitourinárias [50]. A maioria aborta espontaneamente e os restantes nascem mortos; a patogénese é controversa (alteração vascular embrionária às 4–6 semanas ou defeito do disco embrionário), e os estudos epidemiológicos espanhóis do ECEMC (Estudo Colaborativo Espanhol de Malformações Congénitas) apoiam que se trate de entidades distintas da rotura do âmnio [50].

A sequência de Robin e a holoprosencefalia ilustram sequências que podem ser isoladas ou sindrómicas; na EUROCAT, 14% das sequências de Pierre Robin e 45% das holoprosencefalias tinham diagnóstico genético [1, 8].

3.5. Síndromes de deleção subtelomérica e intersticial reconhecíveis

As deleções cromossómicas com fenótipo clínico reconhecível ilustram a correlação entre conteúdo génico e quadro dismórfico [20].

Fonte: Oxford Desk Reference, pp. 661–662 [20].

3.6. Fenótipo composto por dois diagnósticos

Cerca de 5% das crianças com perturbação do desenvolvimento de diagnóstico difícil têm um fenótipo composto por duas doenças genéticas distintas (DDD 2015) [13]. Na análise final da DDD, 3% (121) dos probandos tinham dois ou mais diagnósticos (7% contando predições computacionais) e 13% estavam parcialmente diagnosticados [10]; na meta-análise de Clark, cerca de 4% das crianças tinham mais do que um diagnóstico genético [11]. Um diagnóstico que explica apenas parte do quadro não deve encerrar a investigação.

3.7. Mortalidade e morbilidade

A OMS estima 240 000 mortes anuais de recém-nascidos nos primeiros 28 dias por doenças congénitas e mais 170 000 mortes entre 1 mês e 5 anos; as doenças congénitas graves mais comuns são as cardiopatias, os defeitos do tubo neural e a síndrome de Down, e à medida que a mortalidade global baixa tornam-se uma proporção crescente das mortes neonatais e abaixo dos 5 anos [3]. No Brasil, as malformações congénitas são a segunda causa de mortalidade infantil, com 11,2% dessas mortes [51]. Em Portugal, 6,9% (2020) e 5,7% (2021) dos óbitos perinatais (fetos mortos com 28 ou mais semanas e nados-vivos falecidos até ao 7.º dia) tinham pelo menos uma anomalia congénita notificada ao RENAC [18].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de anomalias múltiplas ou de uma síndrome

«Dismórfico» descreve a criança cujas características físicas, sobretudo faciais, não são habitualmente encontradas numa criança da mesma idade ou origem étnica [13]. Alguns achados são anómalos em quaisquer circunstâncias, como a fusão prematura das suturas cranianas, e funcionam como bons «handles» diagnósticos, presentes num pequeno número de condições e não como variantes familiares; outros, como a sindactilia 2/3 dos dedos dos pés, podem ser úteis ou corresponder a um traço familiar sem significado [13]. Quanto mais afastados da normalidade estiverem os parâmetros de crescimento, maior é a probabilidade de diagnóstico genético; registar desvios-padrão (por exemplo, perímetro cefálico a −5,5 DP) informa mais do que «inferior ao percentil 0,4» [13].

O número de anomalias menores prevê a presença de uma anomalia major. A tabela resume os dados de Marden, Smith e McDonald (1964), segundo Smith [25, 26].

Estudos posteriores com desenho diferente encontraram malformação major em 26% (Méhes) e 19,6% (Leppig e colaboradores) dos recém-nascidos com três ou mais anomalias menores; qualquer recém-nascido com três ou mais anomalias menores deve ser avaliado para malformação major, muitas vezes oculta [26]. Antes de atribuir significado a uma anomalia menor, verifica-se se existe noutros familiares (por exemplo, fosseta no queixo em pai e filha) [26].

Na DI e no atraso global do desenvolvimento, a história e o exame estabelecem a etiologia em 17,2–34,2% dos casos; o rendimento genético é de cerca de 80% na DI grave contra cerca de 20% na ligeira, e é maior quando há dismorfias, anomalias congénitas ou comorbilidade neurológica [9]. Na DDD, cada sistema de órgãos adicional afetado aumentou a probabilidade de diagnóstico (odds ratio 1,08; IC 95% 1,06–1,11), tal como os traços sugestivos de síndrome (1,23), a DI ou atraso grave (2,41) e ser o único afetado na família (1,74); prematuridade (0,73), exposição a antiepiléticos in utero (0,44) e diabetes materna (0,52) diminuíram-na [10].

4.2. Anomalias menores frequentes e o que significam

Outros sinais regionais têm valor específico: cristas palatinas laterais proeminentes traduzem défice prolongado da pressão da língua por hipotonia ou défice neurológico da sucção; a ausência do freio lingual com incisivo central único sugere holoprosencefalia; orelhas de implantação baixa (hélice abaixo do plano que passa pelos cantos internos) e rodadas (mais de 15° da vertical) traduzem atraso da morfogénese, mas a deformação craniana por constrangimento distorce as referências; o escroto em xaile reflete migração incompleta das pregas labioescrotais (síndrome de Aarskog); e uma rafe mediana nunca se observa em fetos 46,XX sem exposição anómala a androgénios [26].

4.3. Anamnese dismorfológica

A história inclui heredograma de três gerações, com pergunta específica sobre consanguinidade, familiares afetados, perdas gestacionais, nados-mortos, mortes neonatais e familiares com dificuldades de aprendizagem ou anomalias congénitas; a gravidez (conceção, hemorragia, febre, medicação, exames, álcool e drogas perguntados com tato, movimentos fetais, volume de líquido amniótico, idade gestacional e tipo de parto); o período neonatal (peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer, reanimação, dificuldades alimentares, ventilação, malformações, cirurgia, convulsões); os marcos do desenvolvimento e a escolaridade; visão e audição; antecedentes médicos e cirúrgicos; e o fenótipo comportamental [1, 13, 20]. A idade paterna regista-se sempre, porque as variantes dominantes novas são mais prováveis com idade paterna avançada, o que foi demonstrado em pelo menos 12 síndromes autossómicas dominantes de malformações múltiplas [36].

A consulta prepara-se com as notas, as radiografias e o contacto com o pediatra; confirma-se quem acompanha a criança sem presumir parentalidade; e, mesmo quando o diagnóstico parece evidente à primeira vista, confirma-se pela história e pelo exame [1]. As etapas seguem a ordem apresentação e preocupações, observação, história, exame com fotografias clínicas (face, perfil, mãos, traços invulgares e fotografia com os pais), investigações, conclusões com risco e aconselhamento, correspondência e seguimento [1]. Fotografias antigas e medições seriadas permitem ver a história natural, porque os traços sindrómicos mudam com a idade [1, 13].

4.4. Exame dismorfológico sistemático

Fonte: lista de verificação do Oxford Desk Reference, Tabela A10, que recomenda texto livre, desenhos e fotografias clínicas [52]. O vídeo do movimento é útil porque muitas síndromes, sobretudo de microdeleção, têm uma expressão facial em movimento peculiar [13].

A descrição usa a terminologia normalizada do projeto Elements of Morphology: cada característica tem termo preferido, definição subjetiva e objetiva (a objetiva é sempre preferível), sinónimos e termos a abandonar; os termos são descritivos, sem implicação patogénica, evitam termos agrupados (por exemplo, «nariz grande» decompõe-se em nariz proeminente, dorso largo, ponta proeminente e base larga) e não julgam normal ou anormal, porque muitos achados isolados existem na população normal e a frequência varia entre populações [28]. As normas antropométricas incluem Farkas (1981) e o Handbook of Physical Measurements (2.ª edição, 2007), e faltam dados normativos para grupos não caucasianos [28].

4.5. Ferramentas de análise facial

Numa coorte indiana de 159 fotografias de 72 síndromes com diagnóstico molecular, a exatidão no top-3 foi de 77% para o Face2Gene e 58% para o GestaltMatcher, e no top-10 de 85% e 71%; o GestaltMatcher identificou no top-10 duas de sete síndromes sem modelo no Face2Gene, e o desempenho foi melhor nas síndromes raras do que nas ultrarraras [53]. A AAP considera que a utilidade clínica do software de reconhecimento facial ainda não está estabelecida [9].

4.6. Sinais de urgência

A obstrução da via aérea superior na sequência de Robin, a hipoplasia pulmonar na sequência de oligoâmnio, a hidropisia fetal, a hipotonia grave com dificuldade alimentar e as convulsões neonatais exigem estabilização antes da investigação etiológica [1, 31, 54]. Nos lactentes internados em cuidados intensivos com suspeita de doença genética, o exoma ou genoma rápido (6–15 dias) ou ultrarrápido (1–3 dias) deve estar disponível quando a gestão aguda, a elegibilidade para terapêutica dirigida ou as decisões sobre objetivos de cuidados o justifiquem [21]. No Seattle SeqFirst-neo, os critérios clássicos de seleção teriam falhado 42% (26/62) dos diagnósticos obtidos com genoma rápido [55].

4.7. Contexto neonatal e familiar

Na criança de pais consanguíneos confirma-se o resultado do rastreio neonatal (por exemplo fenilcetonúria e défice de desidrogenase dos ácidos gordos de cadeia média (MCAD)) [38]. Na criança microcefálica sem irmãos normais pesquisa-se fenilcetonúria materna [13]. Não existe rastreio neonatal populacional para anomalias congénitas múltiplas enquanto grupo; o exame do recém-nascido, com a contagem de anomalias menores, é o instrumento de deteção [26].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Enquadramento diagnóstico

Não há critérios formais para «anomalias congénitas múltiplas»; o diagnóstico é um processo de classificação. O Oxford Desk Reference propõe começar por perguntas básicas (malformação única ou múltiplas, provável síndrome de anomalias múltiplas, deformações relacionadas com a história da gravidez, contributo da história familiar), considerar os mecanismos (cromossómico, monogénico incluindo alterações de expressão e imprinting, efeito de múltiplas variantes como na doença de Hirschsprung, multifatorial, ambiental com possível predisposição genética e mosaicismo), reconhecer uma «gestalt», consultar a literatura e as bases de dados por traços distintivos, como a fenda labial mediana, e não por traços comuns ou subjetivos, como «orelhas de implantação baixa», e partilhar fotografias com colegas [13]. O índice de diagnóstico diferencial por anomalia do Smith (26 categorias, do sistema nervoso central aos padrões de crescimento) e bases como a London Dysmorphology Database e o POSSUM servem a pesquisa por handles distintivos [13, 28, 56].

5.2. Testes disponíveis

O exoma pode ser completo (cerca de 20 000 genes), clínico (cerca de 4000–5000 genes OMIM) ou dirigido a fenótipos fetais e neonatais (cerca de 1300–1600 genes, com menos VUS); os painéis analisam desde poucos até centenas de genes e não procuram achados secundários [23]. A sequenciação de leitura longa começa a ser avaliada em contexto agudo: na Tailândia, o genoma rápido de leitura longa em singleton deu diagnóstico em 61% (11/18) de crianças em cuidados intensivos, com tempo mediano de 9 dias, três variantes estruturais patogénicas, faseamento em seis doentes recessivos e reclassificação de três VUS para provavelmente patogénicas, numa prova de conceito [65]. O exoma em trio é a melhor prática, porque contextualiza as variantes raras (de novo, fase), e o singleton ou o duo têm rendimento ligeiramente menor [21].

5.3. Diretrizes e posições

A divergência principal é de ordem e não de conteúdo: o ACMG admite o exoma ou genoma como segunda linha após CMA, a AAP coloca-os no 1.º nível ao lado do CMA, e o consenso de 2019 propõe o exoma antes do CMA; todas reservam o teste dirigido para a suspeita clínica específica [9, 21, 59]. A AAP recomenda que a análise do X frágil (rendimento de cerca de 1% em ambos os sexos), que exoma, genoma e CMA não detetam, passe ao 2.º nível nos casos não sindrómicos e se antecipe quando houver suspeita clínica, enquanto o Oxford Desk Reference de 2017 a considerava em todas as crianças com atraso [9, 37]. O rastreio metabólico sem sinais específicos tem rendimento muito baixo (consenso de Curry, 1997); a AAP atribui 1–5% aos erros inatos tratáveis e antecipa-o perante regressão, sinais neurológicos, envolvimento multissistémico, odor anómalo, acidose ou hipoglicemia, ressonância magnética anómala ou consanguinidade [9, 13].

5.4. Rendimento diagnóstico

Na meta-análise de Clark, a odds de diagnóstico por exoma ou genoma aumentou 16% por ano entre 2013 e 2017, enquanto a do CMA diminuiu 14% por ano, e a interpretação hospitalar com fenótipo detalhado deu 0,42 contra 0,29 em laboratório de referência [11]. Na DDD, a probabilidade de diagnóstico variou entre 52% no decil superior e 16% no inferior, e o rendimento foi menor em ascendência africana (OR 0,51), em parte pela falta de controlos de frequência alélica correspondentes [10]. Estes valores derivam de coortes com seleção distinta e não são comparáveis diretamente.

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui uma causa genética. O CMA não deteta rearranjos verdadeiramente equilibrados nem mosaicismo de baixo grau, embora estas causas sejam pouco frequentes (menos de 1%) na população com DD/DI ou MCA [22]; os arrays não detetam mosaicismo abaixo de cerca de 20%, o que pode exigir cariótipo ou FISH em vários tecidos com contagem de muitas células [36]. O array pode ser normal num progenitor portador de um rearranjo equilibrado, que se estuda por cariótipo, FISH ou genoma [20]. A dissomia uniparental verdadeira é detetada por SNP-array em menos de 0,5% dos casos, e só a isodissomia aparece como homozigotia [37]. O exoma não deteta tipicamente variantes intrónicas além das adjacentes aos exões, expansões de repetições nem anomalias de metilação, tem deteção limitada de CNV e sensibilidade reduzida para deleções intragénicas de menos de 3 exões, e a análise de CNV a partir do exoma não é padrão em todos os laboratórios [9, 21, 59]. Em três estudos com chamada de CNV a partir do exoma, duas CNV patogénicas não foram detetadas pelo CMA por cobertura insuficiente, o que mostra que os dois métodos se complementam [59]. Na DDD, a combinação de exoma e array não analisou a maioria das variantes não codificantes, as variantes estruturais complexas nem o mosaicismo tecidular [10]. Em 56 doentes com exoma prévio não diagnóstico estudados por genoma, 29 poderiam ter sido resolvidos por reanálise e 27 falharam por limitação técnica do exoma [61]. O mosaicismo pode exigir fibroblastos ou outro tecido afetado; a biópsia de pele para cariótipo está indicada perante pigmentação em faixas segundo as linhas de Blaschko (hipomelanose de Ito), assimetria, ou sindactilia 3/4 dos dedos das mãos com sindactilia 2/3 dos pés e polpas bulbosas (mosaicismo diploide/triploide) [9, 13]. A inativação enviesada do X em mães saudáveis de rapazes afetados só se observa em cerca de 50% das DI ligadas ao X e pode ser acaso [37]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste, que depende da arquitetura genética de cada fenótipo.

5.6. Interpretação, relatório e variantes de significado incerto

Cada genoma tem 4–5 milhões de variantes, incluindo variantes funcionais raras sem consequência fenotípica; a NGS aumenta o rendimento mas também a oportunidade de atribuir causalidade de forma falsa, porque a probabilidade prévia por gene é muito menor do que no teste dirigido [39]. De 406 «mutações graves» publicadas observadas em 104 indivíduos sequenciados, 122 (27%) eram polimorfismos comuns ou não tinham evidência direta de patogenicidade (Bell 2011) [39]. As diretrizes de MacArthur (2014) exigem apresentar evidência positiva e negativa num enquadramento quantitativo, avaliar primeiro genes já implicados em fenótipos semelhantes, declarar um gene novo só com variantes no mesmo gene e quadro semelhante em vários indivíduos não relacionados, não tomar preditores in silico como evidência definitiva nem independente, não presumir penetrância completa e comunicar com clareza os resultados incertos [39].

A classificação segue as cinco classes ACMG/AMP (patogénica, provavelmente patogénica, significado incerto, provavelmente benigna, benigna) para variantes de sequência e o sistema ACMG/ClinGen de pontuação para CNV, que separa a classificação da variante das implicações para um indivíduo [58, 67]. Uma variante provavelmente patogénica tem cerca de 90% de probabilidade de ser causal, e variantes patogénicas podem ter penetrância incompleta ou explicar só parte do fenótipo [59]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência MANE Select), a nomenclatura HGVS em ADN e proteína, a zigosidade, a herança (de novo, materna, paterna), a classe ACMG/AMP e a relação com o fenótipo; a fenotipagem codificada em HPO melhora a interpretação [23, 54].

Para CNV, o algoritmo adaptado de Miller e colaboradores distingue três resultados [20]. Um array normal ou com CNV benignas conhecidas leva a avaliação adicional (X frágil, genes únicos, painéis, exoma). Uma VUS leva a consulta da DECIPHER (conteúdo génico, fenótipo de outros doentes, herança típica) e a estudo parental: de novo é potencialmente causal; herdada de progenitor não afetado é provavelmente familiar, com atenção a penetrância incompleta, desmascaramento de alelo recessivo, imprinting, amplificação de duplicação parental e herança complexa. Um resultado anormal leva a confirmação no probando se necessário (FISH, bandas G, qPCR, MLPA), definição do mecanismo e estudo dos pais: de novo implica risco de recorrência baixo, e herdado desequilibrado ou de portador equilibrado implica risco aumentado [20]. Os estudos parentais são essenciais, sobretudo nos rearranjos subteloméricos, para detetar translocação críptica equilibrada num progenitor [20]. Desequilíbrios visíveis com centenas de genes são quase sempre causais, enquanto desequilíbrios menores são muitas vezes variação normal [12].

O caso de PIGN da secção 10 ilustra a VUS com segregação compatível: uma duplicação bialélica de exões, ausente das bases populacionais, foi classificada como VUS pela ausência de validação funcional, apesar de o fenótipo ser concordante [54]. Na DDD, cerca de 22% dos probandos tinham VUS em genes robustamente associados a perturbações do desenvolvimento [10]. A VUS não deve orientar decisões clínicas ou reprodutivas sem reavaliação clínica e, quando possível, segregação, estudos funcionais ou episinatura de metilação [9, 59].

5.7. Investigações não genéticas complementares

A neuroimagem não é rotina com perímetro cefálico normal e sem sinais neurológicos; considera-se sem diagnóstico conhecido, sobretudo com sintomas neurológicos, alterações do contorno craniano, micro- ou macrocefalia, e a ressonância magnética é a modalidade de escolha (tomografia se craniossinostose ou infeção congénita) [13, 37]. O eletroencefalograma faz-se perante suspeita de convulsões ou regressão, a creatina cinase em rapazes pequenos com atraso (cerca de um terço dos doentes com distrofia de Duchenne apresenta-se com atraso do desenvolvimento), e as investigações de sistema avaliam achados concretos, como o ecocardiograma perante um sopro [13, 37]. Na DI com dismorfia, a investigação metabólica dirigida inclui fenilalanina materna, esteróis (Smith-Lemli-Opitz), estudos peroxissomais e focagem isoelétrica da transferrina [37]. A embriopatia diabética investiga-se com HbA1c periconcecional, outras exposições, ecocardiograma e array genómico se houver anomalias múltiplas [44]. Na gemelaridade, a zigosidade determina-se por ADN com pelo menos 7 microssatélites e a placenta examina-se sempre (membranas, anastomoses, gémeo morto) [47, 48].

5.8. Diagnóstico pré-natal

A ecografia de datação faz-se às 8–12 semanas, a translucência da nuca (TN) às 11–13+6 semanas (3 mm corresponde ao percentil 95, e muitos fetos com TN ligeiramente aumentada são normais) e a ecografia morfológica de rotina às 18–22 semanas; a ecocardiografia fetal especializada indica-se perante suspeita ou risco aumentado [19]. A ecografia deteta muitas mas não todas as anomalias major: a fenda palatina isolada e a comunicação interauricular são difíceis, e a hidrocefalia, a microcefalia, a acondroplasia e algumas doenças renais têm sinais tardios [19]. No estudo Eurofetus (população não selecionada com ecografia de rotina; 3685 fetos com anomalias estruturais), a sensibilidade foi 61,4%, 73,7% para anomalias major e 45,7% para menores, com 88,3% no sistema nervoso central, 84,8% no trato urinário e 38,8% no coração e grandes vasos [73]. Na diabetes materna, a deteção ecográfica de anomalias foi de 30% contra 73% em não diabéticas [44]. A ressonância magnética fetal ajuda a delinear anomalias intracranianas, e o estudo MERIDIAN mostrou melhor exatidão e confiança diagnóstica nas anomalias cerebrais fetais [19].

Fonte: Oxford Desk Reference, Tabela 6.7, segundo Pathak e Lees (2009) [19].

Poucas anomalias isoladas numa ecografia detalhada não justificam estudo cromossómico (gastrosquise, rim multiquístico displásico unilateral, pé boto); nas restantes, a decisão é individual segundo outras anomalias, detalhe da ecografia e fatores de risco [19]. Numa revisão sistemática, o CMA pré-natal com cariótipo normal detetou CNV clinicamente significativas em 2,4% (295/12 362) no total, 6,5% (201/3090) com ecografia anómala, 1,0% por idade materna avançada e 1,1% noutras indicações [74]. QF-PCR mais cariótipo ou CMA diagnosticam até 40% das anomalias fetais [60].

O rendimento incremental do exoma pré-natal após cariótipo ou CMA normais foi 31% (IC 95% 26–36%) na meta-análise de Mellis (66 estudos, 4350 fetos), 42% nos casos pré-selecionados por provável etiologia monogénica contra 15% nos não selecionados (p<0,0001) [60]. Os dois grandes estudos prospetivos não selecionados deram 8,5% (PAGE, 52/610; IC 95% 6,4–11,0) e 10% (Columbia, 24/234 trios) [49, 75]. No PAGE, o rendimento foi 15,4% (22/143) nas anomalias multissistémicas, 15,4% nas esqueléticas, 11,1% nas cardíacas e 9,0% na hidropisia; 61,5% dos diagnósticos eram de novo, 36,5% herdados (14 autossómicos recessivos, 5 dominantes) e 1 era uma dissomia 15; nenhum diagnóstico teria levado a tratamento in utero, e o seguimento pós-natal ou a autópsia foram concordantes em 90,4% [49].

Fonte: ISPD 2022, Tabela 2 [23].

A posição da International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD) de 2022, que substitui a declaração conjunta de 2018, considera a sequenciação pré-natal benéfica no feto com anomalia major única ou anomalias de vários sistemas sem diagnóstico após CMA e com fenótipo sugestivo de etiologia genética segundo um geneticista clínico, ou cujo padrão sugere fortemente doença monogénica, com CMA antes ou em paralelo porque o exoma pré-natal não está validado para todas as CNV; e na recorrência de anomalias semelhantes às de um feto ou criança anterior sem diagnóstico [23]. Não há evidência para a sequenciação rotineira de tecido fetal sem anomalias, nem a pedido dos pais [23]. A diretriz dinamarquesa de 2024 indica genoma pré-natal na TN ≥6,0 mm, anomalias múltiplas, displasia esquelética, doenças neuromusculares, hidropisia não imune, malformações do sistema nervoso central, hérnia diafragmática congénita e restrição grave do crescimento fetal; na prática dinamarquesa, o CMA precede o genoma por razões de prazo (interrupção legal até 23+0 semanas, CMA dentro de 2 semanas, genoma cerca de 2 semanas), com transição para genoma direto [64]. A Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM, Consult Series #75, março de 2026) recomenda teste diagnóstico fetal com CMA ± cariótipo em todas as gravidezes com pelo menos um derrame fetal e exoma ou genoma na hidropisia não imune após CMA não diagnóstico, ou em simultâneo quando o risco de aneuploidia é baixo ou se suspeita fortemente de doença monogénica (GRADE 1C, sistema de graduação da qualidade da evidência) [76]. O onfalocelo «isolado» associa-se a Beckwith-Wiedemann em 5–25%, o que exige teste de metilação, não detetado pelo exoma [64].

5.9. Algoritmo prático

1. Estabilizar e documentar: anomalias major e menores, antropometria em desvios-padrão, fotografias, placenta nos recém-nascidos e nos gémeos [13, 47].
2. Classificar cada anomalia por mecanismo (malformação, deformação, disrupção, displasia) e procurar sequências; excluir deformações explicáveis pela gravidez e disrupções com causa evidente [1, 13].
3. Rever exposições (diabetes pré-gestacional, álcool, antiepiléticos, retinoides, infeções) sem encerrar a investigação genética, porque a exposição não exclui uma causa genética [1, 10].
4. Suspeita clínica de diagnóstico específico: teste dirigido (cariótipo na suspeita de trissomia, FISH, metilação, X frágil) [21, 36].
5. Sem diagnóstico evidente: exoma ou genoma em trio com CMA (ou genoma com chamada de CNV), em regime rápido nos lactentes graves [9, 21].
6. Resultado positivo: confirmar, estudar os pais, aconselhar e definir vigilância dirigida; resultado VUS: segregação, reavaliação fenotípica, testes funcionais ou episinatura; resultado negativo: testes de 3.º nível dirigidos, genoma se só exoma, biópsia de pele se suspeita de mosaicismo, reanálise periódica e seguimento clínico [9, 13, 59].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa por categoria etiológica

6.2. Causas genéticas e não genéticas que coexistem

A menor probabilidade de diagnóstico genético na DDD com prematuridade, diabetes materna e exposição a antiepiléticos sugere maior papel de fatores ambientais nesses doentes, mas não exclui uma causa genética [10]. A embriopatia por valproato tem diretriz própria da ERN-ITHACA (2018); os teratogénios mais relevantes são o álcool, a hidantoína, o valproato e os retinoides [24]. A idade materna avançada aumenta as anomalias cromossómicas, e nos EUA as mães com 40 ou mais anos tiveram a prevalência mais alta para quase todos os defeitos, sobretudo os cromossómicos [3, 15].

6.3. Criança de pais consanguíneos

A incidência de doenças autossómicas recessivas está aumentada, mas também ocorrem condições não genéticas, cromossómicas, dominantes e ligadas ao X, e cerca de 5% têm uma variante dominante de novo [38]. Em comunidades com tradição longa de consanguinidade, o risco pode ser maior do que o heredograma de três gerações sugere [38]. Sugerem herança recessiva o mesmo fenótipo em dois irmãos de sexos diferentes ou em duas irmãs, a regressão, a semelhança com uma condição recessiva conhecida e a DI grave sem fatores ambientais; com malformações e quadro não progressivo, mantêm-se no diferencial as causas cromossómicas e as síndromes não recessivas [38]. O SNP-array identifica regiões de homozigotia que dirigem a escolha de genes candidatos, e os estudos cromossómicos de instabilidade detetam Fanconi, ataxia-telangiectasia, Bloom e Roberts; o exoma ou genoma cobre em simultâneo as hipóteses metabólica e recessiva [38]. Na meta-análise de Clark, cada aumento de 10% na consanguinidade reduziu em 21% a odds de diagnóstico de novo, e num estudo o exoma deu 35% em 453 famílias consanguíneas contra 27% em 443 não consanguíneas [11].

6.4. Anomalias isoladas que não justificam investigação genética extensa

No pré-natal, gastrosquise, rim multiquístico displásico unilateral e pé boto isolados numa ecografia detalhada não justificam estudo cromossómico [19]. Na EUROCAT, a proporção genética foi de 3% na gastrosquise, 2% na hipospádias e na luxação da anca e 1% na CIV isolada sem trissomias [8]. A decisão continua a depender do exame completo, porque uma anomalia «isolada» deixa de o ser quando se encontram anomalias adicionais.

6.5. Deleções subteloméricas e quadros sobrepostos

No período neonatal, a síndrome de Kleefstra sobrepõe-se à síndrome de Down, a del(15q) visível sem IGF1R dá fenótipo semelhante ao de Silver-Russell, e a deleção de SHH e a del(18p) devem ser consideradas na holoprosencefalia [20]. A lista da secção 3.5 resume as deleções reconhecíveis.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios da gestão

Não existe tratamento das anomalias congénitas múltiplas enquanto grupo; a gestão é a de cada defeito e a da etiologia identificada. A OMS sublinha que a cirurgia com seguimento adequado reduz a letalidade de defeitos como as cardiopatias e a morbilidade de outros, como o pé boto e as fendas, e que as crianças precisam de apoio a longo prazo por fisioterapia, terapia da fala e terapia ocupacional [3]. O prognóstico de um defeito multifatorial isolado depende da possibilidade de correção cirúrgica, ou postural nas deformações por constrangimento: é mau em certos defeitos do tubo neural e bom em muitas cardiopatias [78]. As contraturas da sequência de oligoâmnio respondem à fisioterapia, a Z-plastia trata sulcos constritivos profundos da rotura do âmnio e o suporte ventilatório pode dar bom prognóstico na hipoplasia pulmonar por perda crónica de líquido [30, 31]. A gestão cirúrgica, médica e de reabilitação de cada sistema segue as recomendações específicas das cardiopatias congénitas, das anomalias congénitas do rim e vias urinárias, da associação VACTERL, das fendas orofaciais, da sequência de Robin, dos defeitos do tubo neural e da doença de Hirschsprung.

A avaliação prognóstica e a decisão terapêutica fazem-se em equipa multidisciplinar, que inclui neonatologia ou pediatria, genética clínica e laboratorial, cirurgia pediátrica, cardiologia, neurologia, reabilitação e, no período pré-natal, medicina materno-fetal [23, 51, 75]. A interação estreita entre geneticistas clínicos e laboratoriais melhora o rendimento: a interpretação hospitalar com fenótipo detalhado do processo clínico teve utilidade diagnóstica de 0,42 contra 0,29 em laboratório de referência, e numa dupla interpretação de 115 crianças a do hospital deu 0,43 sem falsos positivos contra 0,33 com 0,03 de falsos positivos [11, 37].

7.2. Impacto do diagnóstico etiológico na gestão

Com um diagnóstico, o aconselhamento é habitualmente exato, o prognóstico e a história natural podem ser discutidos, a vigilância é dirigida, o diagnóstico pré-natal pode ser possível e a família acede a grupos de apoio [1]. A AAP enumera os benefícios do diagnóstico genético: prognóstico, vigilância, risco de recorrência, diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação (PGT), tratamento específico, acesso a ensaios e fim de testes desnecessários [9]. Na meta-análise do ACMG (todos os doentes testados, com ou sem diagnóstico), o exoma ou genoma mudou a gestão ativa a curto prazo em 8% (IC 95% 6–11%), a gestão a longo prazo ou a vigilância em 10% (7–15%), os desfechos reprodutivos em 9% (4–21%) e os desfechos familiares, como o teste em cascata, em 4% (2–9%); só 2 estudos relataram redução de mortalidade, morbilidade ou melhoria da qualidade de vida [21, 69].

Na meta-análise de Clark, a utilidade clínica, definida como mudança de gestão médica ou cirúrgica sem contar só o aconselhamento, foi 0,27 (IC 95% 0,17–0,40) para genoma, 0,17 (0,12–0,24) para exoma e 0,06 (0,05–0,07) para CMA [11]. Entre os diagnosticados por exoma em perturbações do neurodesenvolvimento, a gestão médica ou a medicação mudou em 30% (2–46%) e o diagnóstico foi informativo para o planeamento reprodutivo em 80% [59]. Exemplos concretos da coorte coreana incluem anticoagulação no défice de antitrombina III e vigilância da pressão intraocular na síndrome de Axenfeld-Rieger tipo 3 [17].

Estes estudos têm limites que impedem comparações diretas: só NSIGHT1 e NSIGHT2 são ensaios aleatorizados, o NSIGHT1 foi interrompido por perda de equipoise (73% dos controlos fizeram sequenciação como teste padrão), a certeza da evidência para utilidade clínica foi classificada pelo ACMG como muito baixa, e a mudança de gestão inclui decisões de cuidados paliativos que não são um benefício de sobrevivência [21, 69, 79]. As populações (lactentes em cuidados intensivos, coortes pediátricas mistas, MCA após testes convencionais) e os denominadores (todos os testados ou só os diagnosticados) diferem entre estudos. As fontes consultadas não identificaram ensaios negativos de sequenciação em MCA; uma pesquisa negativa não prova que não existam.

7.3. Cuidados paliativos e decisões sobre objetivos de cuidados

O diagnóstico de uma condição letal ou de prognóstico grave pode levar à transição para cuidados paliativos, como em 36% das mudanças de gestão na coorte de Meng e em 4% da coorte britânica de French [69]. O ACMG considera que o exoma ou genoma rápido deve estar disponível quando o resultado possa alterar as decisões sobre objetivos de cuidados [21]. A avaliação da prontidão dos pais para receber o diagnóstico faz parte da consulta [1].

7.4. Prevenção primária

A OMS recomenda dieta saudável e peso adequado, ácido fólico (fortificação ou suplementação) e iodo, evicção do álcool e do tabaco, evicção de viagens a zonas de surtos de infeções teratogénicas, redução da exposição a metais pesados e pesticidas, controlo da diabetes antes e durante a gravidez (incluindo insulina), justificação de qualquer exposição a fármacos ou radiação, vacinação contra a rubéola e rastreio de rubéola, varicela e sífilis [3]. Na diabetes pré-gestacional, o controlo glicémico otimiza-se antes da conceção e a gravidez é seguida em medicina materno-fetal, porque o risco aumenta linearmente acima de uma HbA1c de 6,3% (45 mmol/mol) [43, 44]. A dose de ácido fólico periconcecional depende do risco de defeito do tubo neural. A informação sobre exposições na gravidez e na amamentação está disponível, nos EUA e no Canadá, no serviço MotherToBaby da Organization of Teratology Information Specialists (OTIS), com avaliação personalizada de risco, mais de 300 fichas informativas e registos observacionais de exposição na gravidez [82]. A Assembleia Mundial da Saúde aprovou em 2010 a resolução WHA63.17 sobre defeitos congénitos, que inclui o registo e a vigilância [3].

7.5. Fármacos e situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação para anomalias congénitas múltiplas; os fármacos usados são os de cada componente ou de cada síndrome diagnosticada, e as doses seguem as recomendações de cada entidade e os resumos das características do medicamento. Os testes genómicos são o principal instrumento de gestão, e a sua regulação e comparticipação variam entre países: na EUROCAT, a proporção de diagnóstico genético foi menor na Polónia (Wielkopolska), onde os testes avançados não eram comparticipados, e na Ucrânia e em Malta, onde a interrupção por anomalia fetal é ilegal ou restrita [8].

As fontes consultadas não incluem dados de acesso nacional aos testes genómicos em Portugal ou no Brasil.

7.6. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

A pesquisa não encontrou atualização da diretriz ACMG de 2021 em 2025–2026 nem uma declaração ACOG/SMFM específica de exoma pré-natal além da SMFM #75; a ausência na pesquisa não prova inexistência [21, 76]. A lista ACMG de achados secundários foi atualizada para a versão 3.3 em junho de 2025, antes da janela (secção 8.7) [88].

7.7. Gravidez, transição e situações especiais

Nas gestações seguintes a uma embriopatia diabética, o controlo glicémico é otimizado antes da conceção e a gravidez é seguida em medicina materno-fetal [44]. Nos gémeos monocoriónicos, o seguimento ecográfico especializado identifica a transfusão feto-fetal e a sequência TRAP [47, 48]. A ERN-ITHACA publicou em março de 2026 uma diretriz de transição dos cuidados pediátricos para adultos, aplicável aos jovens com síndromes malformativas e perturbações do neurodesenvolvimento [24].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Confirmação do diagnóstico

O aconselhamento definitivo exige confirmar o diagnóstico, pelas implicações médico-legais: avaliação clínica, resultado de laboratório acreditado (ver o resultado crítico), imagens ou relatório radiológico, certidão de óbito (menos fiável) e fotografias de família; alguns diagnósticos referidos pela família são notoriamente pouco fiáveis, como a «acondroplasia» [89]. Um diagnóstico conhecido e confirmado laboratorialmente torna o aconselhamento do risco de recorrência e de descendência relativamente direto [13].

8.2. Riscos de recorrência por mecanismo

A expressão variável altera o significado do risco: na síndrome de Waardenburg tipo I (PAX3), cerca de 20% dos afetados têm surdez, pelo que o risco de surdez na descendência é 50% × 20% = 10% [36]. As mutações instáveis podem ter antecipação dependente do sexo do transmissor, como a distrofia miotónica congénita, que só surge por transmissão materna [41]. Na PAGE, os diagnósticos fetais por exoma implicaram recorrência baixa em 33 casos (5% do total) e alta em 19 (3%) [49].

8.3. Traços que sugerem risco de recorrência elevado

Na criança sem diagnóstico, sugerem risco elevado, até 25%, um filho afetado anterior, nados-mortos ou abortos tardios anteriores por anomalias fetais, um familiar com quadro semelhante (ligado ao X, cromossómico, dominante de expressão variável), consanguinidade, regressão do neurodesenvolvimento, traços faciais que se tornam grosseiros, defeitos estruturais simétricos descritos em condições recessivas e influências maternas, como a miastenia com anticorpos transplacentários, com risco muito alto nas gestações seguintes [13]. Sem estes traços, o risco empírico de cerca de 5% pode ser aconselhado, explicando que deriva da probabilidade de causa genética [13].

8.4. Defeitos multifatoriais isolados

O aconselhamento multifatorial só se aplica depois de um exame cuidadoso confirmar que o defeito é isolado; o risco é igual ou inferior a 3–5% para a maioria dos defeitos comuns (exceto a escoliose), ligeiramente maior com defeito grave e menor com defeito ligeiro, específico por sexo quando aplicável, cerca de 10–15% (2 a 3 vezes maior) com dois filhos afetados e de 3–5% para a descendência de um afetado [35]. Explicar que o defeito resultou de um problema único e localizado do desenvolvimento precoce, ocorrido antes de determinada idade gestacional, dissipa preocupações sobre eventos posteriores da gravidez [78].

Fonte: Smith, Tabela 2.1 [29]. Para os defeitos do tubo neural, um capítulo brasileiro dá 4–5%, 25 a 50 vezes o risco populacional [51]. Os riscos empíricos derivam de inquéritos e não de modelos, e aumentam com dois ou mais familiares próximos afetados, situação em que se considera herança dominante com penetrância incompleta [42].

8.5. Casos especiais

Na agenesia ou disgenesia renal bilateral, a ecografia renal dos pais e irmãos é recomendada porque 9% dos familiares de 1.º grau têm malformações renais assintomáticas (Roodhooft 1984); a disgenesia tubular renal autossómica recessiva tem recorrência de 25% [31]. Nas disrupções (rotura do âmnio, complexo membros-parede corporal, defeitos gemelares) a recorrência é habitualmente desprezável, embora haja um relato de dois irmãos com LBWC de pais não afetados [30, 47, 50]. Nos gémeos MZ, o risco de ambos serem afetados aproxima-se do risco de uma gestação única, e nos dizigóticos cada gémeo é avaliado de forma independente [57].

Para os loci de suscetibilidade, não há consenso sobre teste em cascata nem diagnóstico pré-natal, pela incerteza prognóstica, e alguns laboratórios não relatam por rotina no array pré-natal as síndromes com penetrância incompleta substancial [20]. Numa microdeleção de novo, o diagnóstico pré-natal pode oferecer-se para tranquilização, confirmando antes que o rearranjo é patogénico; na herdada, quando a CNV é a causa da anomalia, oferece-se com tempo e consentimento adequados, mesmo que o progenitor tenha dificuldades de aprendizagem; sem fenótipo aparente, a CNV pode ser um polimorfismo e o diagnóstico pré-natal não está indicado [20]. A amniocentese ou a biópsia das vilosidades coriónicas (BVC) é a única forma de excluir a recorrência por mosaicismo gonadal de uma anomalia de novo, se os pais o desejarem [78].

8.6. Procedimentos invasivos

A diretriz Green-top n.º 8 do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG; 5.ª edição, outubro de 2021; revista em dezembro de 2024 e prorrogada por 2 anos) recomenda informar que o risco adicional de aborto após amniocentese ou BVC feitas por operador treinado é provavelmente inferior a 0,5% (grau B); a amniocentese não se faz antes das 15+0 semanas (grau A) e a BVC não antes das 10+0 semanas (grau D), preferindo-se a BVC a partir das 11+0 semanas (ponto de boa prática); nas gestações múltiplas, o risco adicional é de cerca de 1% (grau B); e os resultados de rastreio de vírus de transmissão sanguínea, a carga viral e o antigénio devem ser revistos antes do procedimento (grau C) [84]. A BVC faz-se habitualmente às 11+0–13+6 semanas e pode fazer-se às 14+0–14+6 semanas com aconselhamento individual; a amniocentese oferece-se a partir das 15+0 semanas, com consentimento escrito, e as mulheres RhD-negativas não sensibilizadas recebem profilaxia anti-D [84].

Na meta-análise de Akolekar e colaboradores (estudos de 2000 a 2014 com mais de 1000 procedimentos), a perda antes das 24 semanas foi 0,81% (IC 95% 0,58–1,08; 324/42 716) após amniocentese e 2,18% (1,61–2,82; 207/8899) após BVC, contra 0,67% e 1,79% nos controlos, com risco atribuível ao procedimento de 0,11% (IC 95% −0,04 a 0,26) para a amniocentese e 0,22% (−0,71 a 1,16) para a BVC [90]. O texto corrido do Oxford Desk Reference troca estes dois valores, mas a sua Tabela 6.8 está de acordo com o original [57]. Na atualização com estudos até setembro de 2017 (10 estudos com 64 901 amniocenteses e 6 com 19 000 BVC), citada pela RCOG, o risco atribuível ponderado foi 0,35% para ambos os procedimentos [84]. O risco aumenta com operadores menos experientes, e a RCOG aconselha que cada operador faça ou supervisione idealmente pelo menos 20 procedimentos por ano e reveja a prática se a sua taxa anual de perdas de bebés normais exceder 3% [84].

Fontes: RCOG, Tabela 1; Oxford Desk Reference, Tabela 6.8 [57, 84, 90]. A BVC antes das 10 semanas associou-se a defeitos oromandibulares e transversais dos membros (clusters de 1991–1992; risco 10–20 vezes o basal até às 9 semanas, próximo do basal a partir das 11), e a amniocentese precoce a mais perdas e pé boto (1,3% contra 0,1% no ensaio canadiano CEMAT) [57, 84]. A amniocentese do 3.º trimestre associa-se a parto pré-termo antes das 34 semanas em 3–4% e a falha de cultura de cerca de 10% [84].

8.7. Sequenciação pré-natal e pós-natal: aconselhamento, consentimento e achados

O aconselhamento pré-teste é padrão de cuidados: expectativas, opções sobre achados secundários e estado de portador, possibilidade de paternidade mal atribuída ou de consanguinidade, implicações para seguros de vida, incapacidade e cuidados de longa duração (fora da proteção da GINA nos EUA) e plano de seguimento; o pós-teste inclui heredograma, discussão dos resultados patogénicos, benignos e VUS, risco num progenitor não afetado e oportunidade de reanálise [9, 21]. Os danos descritos incluem paternidade mal atribuída (2/155 casos numa série, com consulta de ética), achados secundários acionáveis (6/95 numa série, em FBN1, CACNA1S e SDHB), encargos financeiros e perda de privacidade, sem dano psicológico clinicamente significativo nos estudos disponíveis, nenhum dos quais com 20 ou mais doentes avaliou desfechos psicossociais [21, 69].

A lista ACMG SF v3.3 (junho de 2025) é o conjunto mínimo de pares gene–doença para reporte oportunista de achados secundários em exoma e genoma clínico, atualizado anualmente; acrescentou ABCD1, CYP27A1 e PLN e considerou sem acrescentar GCK, RUNX1 e SLC4A1; não substitui o teste diagnóstico nem é rastreio populacional, e na criança a divulgação prioriza o seu melhor interesse [88].

No pré-natal, a ISPD recomenda trio, aconselhamento pré-teste individualizado para ambos os progenitores, consentimento separado de cada progenitor, discussão da política de VUS, dos achados secundários (fetais: condições moderadas a graves da infância) e incidentais, incluindo estado de portador, não-paternidade e consanguinidade, aconselhamento pós-teste de todos os resultados, incluindo não informativos, e reanálise se surgir novo fenótipo após o nascimento ou nova gravidez [23]. O laboratório deve ser acreditado, com pipelines validados de sensibilidade declarada, fenótipo obrigatório (biometria e imagem, de preferência em HPO), interpretação em equipa multidisciplinar e reporte centrado nas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas relevantes para o fenótipo [23]. A prática dinamarquesa reporta só variantes de classe 4/5 que expliquem o fenótipo e não reporta habitualmente VUS na gravidez [64]. A Federação Francesa de Genética Humana propõe informação não diretiva, consentimento que respeite a autonomia independentemente da escolaridade, decisão prévia sobre reporte de VUS e de resultados não solicitados, harmonização nacional do acesso e reuniões multidisciplinares nos casos complexos [83]. Num estudo qualitativo de 22 pais que recusaram o genoma pré-natal em gravidezes continuadas com anomalias estruturais, os motivos foram o risco do procedimento invasivo (86%), a ausência de achados acionáveis no pré-natal (77%), o rendimento esperado baixo (59%), a intolerância à incerteza (59%), a satisfação com testes prévios (50%), a sobrecarga emocional (50%), o benefício pouco claro (41%) e a privacidade (23%), sem arrependimento pós-natal [85].

Sem diagnóstico específico, o diagnóstico pré-natal em geral não é possível, salvo se houver malformações atribuídas à condição (por exemplo cardiopatia ou polidactilia), que se pesquisam por ecografia do 2.º trimestre com especialista em medicina fetal, explicando as limitações [13]. Na ausência de amostra do probando falecido, a ISPD admite sequenciar os dois progenitores para estado de portador partilhado de variantes recessivas, embora seja preferível obter tecido do feto ou da criança anterior [23]. Com uma variante conhecida, o teste genético pré-implantação é uma das opções reprodutivas enumeradas pela AAP [9]. O aconselhamento de menores sobre estado de portador segue os princípios gerais e não é detalhado nas fontes consultadas.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas de prevalência diferem pelo numerador (anomalias major ou todas, isoladas ou múltiplas, com ou sem síndromes), pelos desfechos incluídos (só nados-vivos ou também mortes fetais e interrupções), pelo tempo de averiguação (ao nascer, até 1 ano ou mais) e pelo método de vigilância (ativa ou passiva). A anomalia congénita major evidente surge em 2–3% dos recém-nascidos de gestação única e duplica com o seguimento [1], e o relatório da NBDPN fundamenta a sua estimativa de 3–5% num estudo de Bower e colaboradores (2010) sobre a idade ao diagnóstico dos defeitos congénitos [15]. Os números abaixo descrevem programas concretos e não se extrapolam a prevalências nacionais quando o programa não é nacional.

9.2. Carga mundial

A OMS estima que 9 em 10 crianças com doença congénita grave nasçam em países de rendimento baixo ou médio (cerca de 94% das doenças congénitas graves), com 240 000 mortes neonatais e 170 000 mortes entre 1 mês e 5 anos por ano [3].

9.3. Estados Unidos

Os EUA não têm um sistema nacional de vigilância; as estimativas nacionais derivam de programas estaduais da NBDPN [32]. Os CDC estimam que cerca de 1 em 33 bebés nasce com um defeito congénito, e o relatório NBDPN de 2018–2022 indica que os defeitos estruturais major afetam 3–5% dos nascimentos [15]. Esse relatório agregou 11 programas com averiguação de todos os desfechos da gravidez e revisão de processos clínicos, com 4 231 701 nados-vivos (23% dos nascimentos dos EUA), incluindo os lactentes com defeitos múltiplos em cada categoria aplicável; um programa adicional foi excluído por subaveriguação sistemática [15].

Fonte: CDC/NBDPN, Data Brief de abril de 2026; prevalências agregadas não ajustadas, com IC de Poisson exato [15]. A prevalência foi estável na maioria dos defeitos ao longo dos 5 anos; para 20 dos 33 defeitos, a mais alta ocorreu em filhos de mães não hispânicas índias americanas ou nativas do Alasca e a mais baixa em filhos de mães asiáticas ou das ilhas do Pacífico; as mães com 40 ou mais anos tiveram a prevalência mais alta em quase todos os defeitos (trissomia 21 117,9/10 000 contra 8,0 nas mães com menos de 20 anos), e as mães com menos de 20 anos a mais alta na anencefalia, no encefalocelo e na gastrosquise (15,9/10 000) [15].

A estimativa anterior da NBDPN (2016–2020; 13 programas, 4 141 961 nados-vivos, 22% dos nascimentos) ajustou por raça e etnia materna e, nas trissomias e na gastrosquise, também por idade materna; a trissomia 21 ajustada pela idade subiu de 13,65/10 000 (1999–2001) para 17,19/10 000 (2016–2020; 1 em 582), a transposição das grandes artérias (TGA) desceu de 4,73 para 2,99, o AVSD subiu de 4,36 para 5,84, e a gastrosquise subiu nos três primeiros períodos e desceu em 2016–2020 [32]. As duas séries usam programas e métodos diferentes, pelo que as diferenças entre elas não se leem como tendência.

9.4. Europa

A rede EUROCAT reúne registos populacionais que cobrem cerca de 1,5 milhões de nascimentos por ano, mais de 25% dos nascimentos na Europa, e inclui nados-vivos, mortes fetais a partir das 20 semanas e interrupções da gravidez por anomalia fetal em qualquer idade gestacional [8]. A plataforma JRC-EUROCAT publica tabelas de prevalência atualizadas até ao ano de nascimento de 2024 (atualização de agosto de 2026) e, por força do Regulamento Geral sobre a Proteção de Dados, já não mostra prevalências por registo individual [91]. As MCA sem síndrome tiveram prevalência de 15,8/10 000 nascimentos [16]. Em 2000–2006, 16 registos de 11 países notificaram 10 323 casos de anomalias cromossómicas desequilibradas (43,8/10 000 nascimentos): trissomias 21, 18 e 13 com 23,0, 5,9 e 2,3/10 000; 45,X com 3,3/10 000; trissomias dos cromossomas sexuais com 2,0/10 000; e anomalias cromossómicas raras (triploidia, outras trissomias, marcadores, translocações desequilibradas, deleções, duplicações) com 7,4/10 000 (2,4–12,9 entre registos), 65% delas com diagnóstico pré-natal e 49% nados-vivos [92]. A tabela mostra a proporção de diagnóstico genético por registo em 2013–2022 [8].

A estimativa é provavelmente uma subestimação: o acesso à genética clínica e o seguimento variam, os registos com mais diagnósticos após 1 ano têm maior proporção genética, pode haver sobrenotificação de achados de microarray sem consequência clínica, e a EUROCAT não sabe que proporção de casos fez teste genético [8].

9.5. Portugal

O Registo Nacional de Anomalias Congénitas (RENAC), do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge e membro da EUROCAT desde 1990, notificou 1213 casos em 79 873 nascimentos em 2020 (151,9/10 000) e 1058 em 84 832 em 2021 (124,7/10 000), num total de 2271 casos em 164 705 nascimentos (137,9/10 000), contando nados-vivos, fetos mortos e interrupções médicas da gravidez notificados até setembro de 2024 [18]. A prevalência é sempre inferior à esperada pelos padrões internacionais e à da EUROCAT, por subnotificação reconhecida: 19,1% dos serviços de obstetrícia e 8,5% dos de pediatria ou neonatologia não notificaram [18]. Por grupo, as cardiopatias tiveram 57,0/10 000, as anomalias cromossómicas 30,8, as músculo-esqueléticas 30,7, as do aparelho urinário 28,7 e as do sistema nervoso central 18,2; houve diagnóstico ou suspeita pré-natal em 66,0% dos casos (a ecografia obstétrica foi o primeiro exame em 91,7%), e a vigilância ecográfica não seguiu as diretrizes portuguesas em 5,1% [18]. Nas anomalias cromossómicas, as interrupções médicas (25,1/10 000) excederam os nados-vivos (4,8/10 000), contra 31,3 e 12,8 na EUROCAT, e nas cardiopatias os nados-vivos foram 30,0/10 000 em Portugal contra 74,8 na EUROCAT [18]. As diferenças refletem subnotificação e diferenças legais entre países, não necessariamente diferenças reais de ocorrência.

9.6. Brasil

O painel de monitorização do Ministério da Saúde (SINASC, fonte de setembro de 2026) dá números absolutos de nados-vivos com anomalia congénita registada na Declaração de Nascido Vivo (D18.0 e Q00–Q99) [7]. A prevalência foi calculada para este artigo dividindo o numerador do painel pelo total de nados-vivos do mesmo sistema e da mesma data de extração; não é um valor publicado pelo Ministério e exclui natimortos e interrupções, pelo que não é comparável diretamente com o RENAC ou a EUROCAT [7].

Entre 2010 e 2021 a prevalência calculada variou entre 74,8 e 91,2/10 000; a subida de 2023–2025 é observada nos números do painel, mas a sua causa (melhor registo ou mudança real) não é explicada pela fonte [7]. As malformações congénitas são a segunda causa de mortalidade infantil no Brasil (11,2% das mortes) [51].

9.7. Populações especiais e equidade

A consanguinidade aumenta a prevalência de doenças genéticas raras e quase duplica o risco de morte neonatal e infantil, de DI e de outras anomalias [3]; nas comunidades com tradição de consanguinidade, a investigação inclui as doenças recessivas com frequência local de portadores elevada [38]. Na DDD, o rendimento foi menor em ascendência africana (OR 0,51), em parte pela falta de dados de frequência alélica de ancestralidade correspondente [10]. No SeqFirst-neo, a diferença de rendimento a favor do genoma de primeira linha foi maior em recém-nascidos não brancos (45,9% contra 20,7%) e negros (80% contra 0/4), e os neonatologistas previram pior o diagnóstico nesses grupos [55]. Na EUROCAT, a proporção genética foi menor nos países onde a interrupção é ilegal ou restrita e os testes avançados não são comparticipados [8]. A falta de normas antropométricas para populações não caucasianas limita a avaliação dismorfológica [28]. Os gémeos têm risco aumentado (secção 2.9), e as mães com diabetes pré-gestacional constituem um grupo de risco definido (secção 2.7).

9.8. Rede Europeia de Referência e associações de doentes

A ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders) mantém grupos de trabalho de medicina fetal e patologia, registos (registo ILIAD) e diretrizes, o sistema CPMS (Clinical Patient Management System) para discussão de casos, a «ITHACA Clinic» em linha, o EuroDysmorpho 2026 e uma escola de inverno de diagnóstico fetal; publicou diretrizes sobre Beckwith-Wiedemann (2018), embriopatia por valproato (2018), Cornelia de Lange (2019), Phelan-McDermid (2023), Rubinstein-Taybi (2024), disrafismos espinhais (2025), Kleefstra (2026) e transição para cuidados de adultos (2026), e co-produziu a de Bardet-Biedl (2018) [24].

As associações e recursos incluem a Unique, para anomalias cromossómicas e génicas raras, com folhetos por anomalia [20, 93]; a EURORDIS, federação europeia de doenças raras [94]; a SWAN UK (Syndromes Without A Name), da Genetic Alliance UK, comunidade gratuita para famílias de crianças e jovens até aos 25 anos com condição genética não diagnosticada, incluindo os que têm testes negativos ou VUS [95]; a Contact a Family no Reino Unido, que põe famílias em contacto com outras com traços semelhantes [13]; a ARC (Antenatal Results and Choices) para decisões após diagnóstico pré-natal [19]; e, no Brasil, o Instituto Vidas Raras [96]. O sítio da Raríssimas (Portugal) não respondeu ao acesso em outubro de 2026, pelo que a sua atividade atual não foi confirmada. As bases DECIPHER e ECARUCA reúnem desequilíbrios genómicos com fenótipo, e o POSSUM e a London Dysmorphology Database apoiam o diagnóstico dismorfológico [13, 20, 78]. O recurso Treatable-ID lista causas tratáveis de DI por sinais clínicos [97].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Li e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz, primeiro filho de pais chineses não consanguíneos, nascido de termo por parto eutócico, com peso de 3,15 kg, comprimento de 50 cm e perímetro cefálico de 34 cm (percentis 25–50) e índice de Apgar 9/10 [54]. Ao nascer tinha orelha direita de implantação baixa com hélice malformada, fenda palatina submucosa com úvula bífida, mamilo acessório à esquerda, criptorquidia bilateral, micropénis, pé boto bilateral e hipoplasia distal dos 5.º dedos das mãos e dos dedos dos pés, com hipotonia generalizada profunda e sucção fraca que exigiu alimentação por sonda nasogástrica na primeira semana [54]. Os achados reúnem anomalias major (fenda palatina, pé boto bilateral, anomalias genitais) e menores (mamilo acessório, orelha malformada), num padrão de MCA com hipotonia que, segundo a secção 4.1, obriga a procurar uma síndrome.

Hemograma, bioquímica, fosfatase alcalina sérica, espectrometria de massa em tandem e ácidos orgânicos urinários foram normais; a ressonância magnética crânio-encefálica, o ecocardiograma e a ecografia abdominal não mostraram alterações major, salvo dilatação piélica esquerda ligeira, e o eletroencefalograma tinha descargas irritativas multifocais sem crises clínicas [54]. O exoma em trio, com análise de CNV por profundidade de leitura validada por um segundo algoritmo, identificou uma duplicação dos exões 4–22 de PIGN (transcrito MANE Select NM_176787.5), com intervalo mínimo chr18:59 768 307–59 828 586 (hg19) e cerca de 60 kb no intervalo máximo; o probando tinha quatro cópias e cada progenitor três, o que foi confirmado por PCR quantitativa (quantificação relativa de cerca de 2,3 no probando e de cerca de 1,5 nos pais) [54]. A variante estava ausente da Database of Genomic Variants (DGV), do ClinVar e do gnomAD e foi classificada como VUS pelos critérios ACMG; o exoma não permitiu determinar a estrutura nem a orientação da duplicação [54]. Os autores interpretaram-na como a explicação mais plausível de MCAHS1, doença autossómica recessiva do defeito de biossíntese da âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) [54]. O Orphanet classifica a MCAHS1 como ORPHA:280633 (sinónimos CDG por défice de PIGN, PIGN-CDG; OMIM 614080; prevalência inferior a 1/1 000 000; início pré-natal, neonatal ou na infância); o mapeamento do GeneGuidance para ORPHA:2059 (síndrome de Fryns) não corresponde a esta entidade [14].

A Figura 1 do artigo mostra o pé boto bilateral com dedos sobrepostos e hipoplasia dos 5.º dedos, o mamilo acessório, a orelha direita baixa e malformada, o micropénis com testículos não descidos, a fenda palatina submucosa com úvula bífida e a ecografia renal com dilatação piélica ligeira; a Figura 2 apresenta o heredograma com a segregação, o gráfico de CNV do cromossoma 18 com a duplicação em 18q21, o pormenor do locus PIGN e a validação por PCR quantitativa (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13628969/) [54]. Aos 12 meses o rapaz estava vivo, com atraso global grave (não rolava nem sorria em resposta), hipotonia persistente, dependência de sonda nasogástrica, sem crises clínicas, ressonância de seguimento normal e crescimento normal (perímetro cefálico 42 cm, peso 7,2 kg, comprimento 68 cm), em fisioterapia e intervenção precoce [54]. O fenótipo foi mais ligeiro do que o habitual na MCAHS1, em que a maioria das mais de 30 variantes descritas de PIGN se associa a crises intratáveis e morte precoce [54].

O caso ilustra três pontos do artigo. Primeiro, a chamada de CNV a partir do exoma detetou uma duplicação intragénica que a análise só de variantes de nucleótido único teria falhado, e cuja deteção ao nível do exão exige análise de CNV dedicada ou CMA de alta resolução exónica [9, 54]. Segundo, o trio permitiu demonstrar a segregação compatível com herança recessiva [21, 54]. Terceiro, a classificação como VUS, por falta de validação funcional ao nível do transcrito, limita o aconselhamento: o risco de recorrência de 25% e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação só se apoiam com segurança numa variante classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, e as decisões da família devem ser discutidas com essa ressalva [54, 67]. A conduta descrita (alimentação por sonda, fisioterapia e intervenção precoce) é a do caso e não constitui uma recomendação geral.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico das MCA depende da etiologia e dos defeitos individuais, e não há uma estimativa global validada. As MCA têm mais mortes fetais e interrupções do que as anomalias isoladas e os nados-vivos são mais frequentemente prematuros e de baixo peso [16]. Na coorte fetal PAGE, 59% dos fetos com anomalias estruturais e desfecho conhecido nasceram vivos, 3% morreram no período neonatal e 65,4% dos diagnósticos moleculares associavam-se a dificuldades de aprendizagem, 16 deles em fetos sem anomalia cerebral ou multissistémica, o que mostra que a ecografia não prevê a cognição [19, 49]. Nas deleções subteloméricas, a mortalidade varia com o tamanho da deleção, como na síndrome de Wolf-Hirschhorn, com 21% de mortalidade nos primeiros 2 anos [20]. Nos gémeos MZ com co-gémeo morto perto do termo, cerca de um terço dos sobreviventes tem lesão cerebral grave [47]. Na sequência de oligoâmnio sem défice do sistema nervoso central e na rotura do âmnio com constrições isoladas, o prognóstico é bom [30, 31]. O diagnóstico ecográfico pré-natal precoce influencia o prognóstico neonatal, a via de parto e o eventual tratamento in utero, e a vigilância epidemiológica permite medidas de prevenção que reduzem a frequência e a mortalidade [51].

11.2. Seguimento da criança sem diagnóstico

A criança com síndrome dismórfica não diagnosticada tem uma segunda consulta para completar as investigações e trocar informação, depois uma revisão a 1 ano e, a seguir, revisões conforme a família, por exemplo perante planos reprodutivos [13]. As revisões servem para oferecer novos testes, excluir problemas médicos adicionais, confirmar o progresso do desenvolvimento, aumentar a probabilidade de reconhecimento (algumas síndromes só se tornam reconhecíveis após alguns anos) e rediscutir o risco de recorrência; as sessões departamentais de fotografia clínica e a partilha com colegas e bases de dados contribuem para o diagnóstico tardio [13]. A SWAN UK apoia estas famílias no Reino Unido [95].

11.3. Reanálise dos dados genómicos

Na DDD, cada ronda de reanálise acrescentou cerca de uma variante diagnóstica por cada seis trios, e cada ano desde o recrutamento aumentou a probabilidade de diagnóstico (OR 1,25) [10]. O consenso de 2019 recomenda reanálise do exoma a cada 1–3 anos (aumento de 10–16% do rendimento) e a AAP a cada 1–2 anos com fenótipo atualizado [9, 59]. Numa coorte com reanálise semestral durante 3 anos, o diagnóstico global passou de 18,3% para 20,4%, com rendimento de 2,6% dos relatórios não diagnósticos e máximo cerca de 2 anos após o relatório inicial, maior nos grupos pediátricos [86]. Na reanálise pós-natal de 87 exomas pré-natais negativos ou inconclusivos, surgiram novos achados pós-natais em 64% e o rendimento incremental foi 2% no total e 7% nos que tinham novos achados [98]. Na coorte francesa AnDDI-Prénatome, a reanálise de 58 casos pré-natais não resolvidos com fenótipo pós-natal ou de autópsia deu um diagnóstico e três VUS adicionais, e os autores sugerem o genoma pós-natal [99]. A ISPD recomenda reanálise quando surge novo fenótipo após o nascimento ou se planeia nova gravidez [23].

11.4. Vigilância

11.5. Transição para a idade adulta

A ERN-ITHACA publicou em março de 2026 uma diretriz sobre a transição dos cuidados pediátricos para os de adultos nas síndromes malformativas e perturbações do neurodesenvolvimento [24]. A SWAN UK apoia jovens sem diagnóstico até aos 25 anos [95].

12. Resumo e Considerações Finais

As anomalias congénitas afetam 2–3% dos recém-nascidos ao nascer e cerca do dobro com o seguimento, e as anomalias múltiplas são o subgrupo com maior probabilidade de causa genética, maior mortalidade fetal e maior necessidade de cuidados coordenados [1, 8, 16]. A avaliação começa pela classificação morfogenética de cada anomalia em malformação, deformação, disrupção ou displasia e pelo reconhecimento de sequências, porque o mecanismo define o prognóstico e o risco de recorrência: as deformações e as disrupções têm recorrência habitualmente baixa, as sequências herdam o risco da anomalia iniciadora, e as síndromes o da sua etiologia [1, 30]. O exame sistemático, com contagem das anomalias menores (três ou mais associam-se a malformação major em 19,6–90% conforme o estudo), antropometria em desvios-padrão, fotografias seriadas e terminologia normalizada, é o fundamento da fenotipagem que a genómica exige [26, 28].

A estratégia de testes deslocou-se do cariótipo para o CMA em 2010 e para o exoma ou genoma em trio a partir de 2021, com o CMA mantido ou substituído pela chamada de CNV a partir do genoma; o teste dirigido conserva o seu lugar quando a suspeita é específica ou a causa não é detetável por sequenciação, como as anomalias de metilação e o X frágil [9, 21, 22]. O rendimento varia com a seleção da coorte, de cerca de 26% em lactentes com MCA após cariótipo e CMA negativos a cerca de 40% em coortes pediátricas graves, e no feto de 8,5–10% sem seleção a 31–42% nos fenótipos multissistémicos ou selecionados [10, 17, 49, 60]. Um resultado negativo não exclui causa genética, a VUS não fundamenta decisões sem reavaliação, e a reanálise periódica com fenótipo atualizado acrescenta diagnósticos [59, 86].

O aconselhamento com diagnóstico segue o mecanismo; sem diagnóstico, apoia-se num risco empírico de cerca de 5%, composto e mutável, e na identificação dos traços que sugerem risco de 25% [13]. Os procedimentos invasivos, feitos por operador treinado, têm risco adicional de perda provavelmente inferior a 0,5% [84]. Não há tratamento farmacológico das anomalias múltiplas; a gestão é cirúrgica, de reabilitação e orientada pela etiologia, e o diagnóstico genético muda a gestão numa minoria mensurável dos doentes testados, incluindo decisões sobre cuidados paliativos [3, 21]. A prevenção primária, com folato, controlo glicémico pré-concecional, vacinação contra a rubéola e evicção de teratogénios, continua a ser a intervenção de maior alcance populacional [3, 43]. A vigilância epidemiológica (EUROCAT, NBDPN, RENAC, SINASC) mede o que cada sistema regista e é comparável apenas quando os numeradores, desfechos e métodos coincidem [7, 15, 18].

13. Referências Bibliográficas

1. Approach to the consultation with a child with dysmorphism, congenital malformation, or developmental delay. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 4–7.
2. Spranger J, Benirschke K, Hall JG, Lenz W, Lowry RB, Opitz JM, et al. Errors of morphogenesis: concepts and terms. Recommendations of an international working group. J Pediatr. 1982;100(1):160-165. doi:10.1016/s0022-3476(82)80261-8. PMID: 7057306.
3. World Health Organization. Congenital disorders [fact sheet] [Internet]. Geneva: WHO; 2023 Feb 27 [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/birth-defects
4. Orphanet. Rare developmental defect during embryogenesis (ORPHA:93890) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/93890
5. Orphanet. Genetic multiple congenital anomalies/dysmorphic syndrome (ORPHA:183533) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/183533
6. Orphanet. Lethal multiple congenital anomalies/dysmorphic syndrome (ORPHA:459787) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/459787
7. Brasil. Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde e Ambiente, DAENT. Painel de Monitoramento de Malformações Congênitas, Deformidades e Anomalias Cromossômicas (SINASC) [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; setembro 2026 [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://svs.aids.gov.br/daent/centrais-de-conteudos/paineis-de-monitoramento/natalidade/anomalias-congenitas/
8. Bergman JEH, Perraud A, Garne E, Barisic I, Tucker D, Ballardini E, et al. Genetic Diagnoses Among Congenital Anomaly Cases in Europe: Data From the EUROCAT Network. Paediatr Perinat Epidemiol. 2026;40(3):414-425. doi:10.1111/ppe.70099. PMID: 41277385. PMC13124677.
9. Rodan LH, Stoler J, Chen E, Geleske T; Council on Genetics. Genetic Evaluation of the Child With Intellectual Disability or Global Developmental Delay: Clinical Report. Pediatrics. 2025;156(1):e2025072219. doi:10.1542/peds.2025-072219. PMID: 40545261.
10. Wright CF, Campbell P, Eberhardt RY, Aitken S, Perrett D, Brent S, et al. Genomic Diagnosis of Rare Pediatric Disease in the United Kingdom and Ireland. N Engl J Med. 2023;388(17):1559-1571. doi:10.1056/nejmoa2209046. PMID: 37043637. PMC7614484.
11. Clark MM, Stark Z, Farnaes L, Tan TY, White SM, Dimmock D, et al. Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases. NPJ Genom Med. 2018;3:16. doi:10.1038/s41525-018-0053-8. PMID: 30002876. PMC6037748.
12. Genetics, genetic counseling, and prevention: genetic imbalance caused by gross chromosomal abnormalities and submicroscopic genomic imbalance. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 929–937.
13. Dysmorphic child. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 134–137.
14. Orphanet. Multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome (ORPHA:280633) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/280633
15. Lindsey NP, Markwalter VK, Michalski AM, Pabst LJ; National Birth Defects Prevention Network. Prevalence of selected birth defects from population-based birth defects surveillance programs in the United States, 2018-2022 [Data Brief]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; April 2026 [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.cdc.gov/birth-defects/media/pdfs/2026/04/Data-Brief-Birth-Defects-National-Estimates-2018-2022.pdf ; página Data and Statistics on Birth Defects (atualizada 2026-04-21): https://www.cdc.gov/birth-defects/data-research/facts-stats/index.html
16. Calzolari E, Barisic I, Loane M, Morris J, Wellesley D, Dolk H, et al. Epidemiology of multiple congenital anomalies in Europe: a EUROCAT population-based registry study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014;100(4):270-276. doi:10.1002/bdra.23240. PMID: 24723551.
17. Yang M, Kim JA, Jo HS, Park JH, Ahn SY, Sung SI, et al. Diagnostic Utility of Whole Genome Sequencing After Negative Karyotyping/Chromosomal Microarray in Infants Born With Multiple Congenital Anomalies. J Korean Med Sci. 2024;39(36):e250. doi:10.3346/jkms.2024.39.e250. PMID: 39315442. PMC11419962.
18. Braz P, Machado A, Aniceto C, Dias CM. Registo Nacional de Anomalias Congénitas: relatório 2020-2021. Lisboa: Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge; novembro 2025. ISBN 978-989-9236-08-0. Disponível em: http://hdl.handle.net/10400.18/10770
19. Imaging in prenatal diagnosis. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 742–743.
20. Deletions and duplications (including microdeletions and microduplications). In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 660–665.
21. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
22. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-764. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091. PMC2869000.
23. Van den Veyver IB, Chandler N, Wilkins-Haug LE, Wapner RJ, Chitty LS, ISPD Board of Directors. International Society for Prenatal Diagnosis Updated Position Statement on the use of genome-wide sequencing for prenatal diagnosis. Prenat Diagn. 2022;42(6):796-803. doi:10.1002/pd.6157. PMID: 35583085. PMC11220784.
24. ERN-ITHACA. European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders [Internet]. Paris: ERN-ITHACA; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/ (diretrizes: https://ern-ithaca.eu/guidelines/ern-ithaca-guidelines/)
25. MARDEN PM, SMITH DW, MCDONALD MJ. CONGENITAL ANOMALIES IN THE NEWBORN INFANT, INCLUDING MINOR VARIATIONS. A STUDY OF 4,412 BABIES BY SURFACE EXAMINATION FOR ANOMALIES AND BUCCAL SMEAR FOR SEX CHROMATIN. J Pediatr. 1964;64:357-371. doi:10.1016/s0022-3476(64)80188-8. PMID: 14130709.
26. Minor anomalies: clues to more serious problems and to the recognition of malformation syndromes. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 955–972.
27. Deciphering Developmental Disorders Study. Large-scale discovery of novel genetic causes of developmental disorders. Nature. 2015;519(7542):223-228. doi:10.1038/nature14135. PMID: 25533962. PMC5955210.
28. Allanson JE, Biesecker LG, Carey JC, Hennekam RC. Elements of morphology: introduction. Am J Med Genet A. 2009;149A(1):2-5. doi:10.1002/ajmg.a.32601. PMID: 19127575. PMC2774524.
29. Genetics, genetic counseling, and prevention: multifactorial inheritance. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 947–948.
30. Amnion rupture sequence. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 898–901.
31. Oligohydramnios sequence (Potter syndrome). In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 892–893.
32. Stallings EB, Isenburg JL, Rutkowski RE, Kirby RS, Nembhard WN, Sandidge T, et al. National population-based estimates for major birth defects, 2016-2020. Birth Defects Res. 2024;116(1):e2301. doi:10.1002/bdr2.2301. PMID: 38277408. PMC10898112.
33. Minor congenital anomalies. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 240–241.
34. Limb reduction defects. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 212–215.
35. Genetics, genetic counseling, and prevention: genetic counseling for defects that are a result of multifactorial inheritance. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 949–950.
36. Genetics, genetic counseling, and prevention: indications and sequence of chromosomal and genomic studies; genetic counseling for chromosomal and genomic abnormalities; genetic imbalance caused by single-gene disorders. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 938–944.
37. Intellectual disability. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 188–193.
38. Developmental delay in the child with consanguineous parents. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 126–127.
39. Genomic sequencing and interpretation of data from WES or WGS analyses. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 32–33.
40. VariantValidator [Internet]. Manchester: University of Manchester; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://variantvalidator.org/
41. Genetics, genetic counseling, and prevention: genetic counseling for single-gene disorders. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 945–947.
42. Complex inheritance. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 14–15.
43. Bell R, Glinianaia SV, Tennant PW, Bilous RW, Rankin J. Peri-conception hyperglycaemia and nephropathy are associated with risk of congenital anomaly in women with pre-existing diabetes: a population-based cohort study. Diabetologia. 2012. doi:10.1007/s00125-012-2455-y. PMID: 22314812.
44. Maternal diabetes mellitus and diabetic embryopathy. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 756–757.
45. Drugs in pregnancy. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 718–721.
46. Radiation exposure, chemotherapy, and landfill sites. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 780–781.
47. Monozygotic twinning and structural defects—general. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 914–921.
48. Twins and twinning. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 792–795.
49. Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, Rinck G, Hamilton SJ, Quinlan-Jones E, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study. Lancet. 2019;393(10173):747-757. doi:10.1016/s0140-6736(18)31940-8. PMID: 30712880. PMC6386638.
50. Limb–body wall complex. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 902–903.
51. Viana LBOP, Ribeiro EM. Malformações do SNC. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 289–290.
52. Dysmorphology examination checklist (Table A10). In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 830.
53. Gupta S, Bawa P, Kumari A, Panigrahi I, Srivastava P, Kaur A. Real-world performance of Face2Gene and GestaltMatcher for facial image analysis in a large Indian ethnic cohort. Eur J Med Genet. 2025;78:105063. doi:10.1016/j.ejmg.2025.105063. PMID: 41318057.
54. Li X, Wang X, Zhu J, Li H. Novel biallelic multi-exon duplication in the PIGN gene associated with multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 1. BMC Pediatr. 2026;26(1):926. doi:10.1186/s12887-026-06923-2. PMID: 42420894. PMC13628969.
55. Wenger TL, Scott A, Kruidenier L, Sikes M, Keefe A, Buckingham KJ, et al. SeqFirst: Building equity access to a precise genetic diagnosis in critically ill newborns. Am J Hum Genet. 2025;112(3):508-522. doi:10.1016/j.ajhg.2025.02.003. PMID: 39999847. PMC11947171.
56. Appendix: pattern of malformation differential diagnosis by anomalies. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 999–1065.
57. Invasive techniques and genetic tests in prenatal diagnosis. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 744–747.
58. Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-257. doi:10.1038/s41436-019-0686-8. PMID: 31690835. PMC7313390.
59. Srivastava S, Love-Nichols JA, Dies KA, Ledbetter DH, Martin CL, Chung WK, et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet Med. 2019;21(11):2413-2421. doi:10.1038/s41436-019-0554-6. PMID: 31182824. PMC6831729. Correção: Genet Med. 2020;22(10):1731-1732 (doi:10.1038/s41436-020-0913-3).
60. Mellis R, Oprych K, Scotchman E, Hill M, Chitty LS. Diagnostic yield of exome sequencing for prenatal diagnosis of fetal structural anomalies: A systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn. 2022;42(6):662-685. doi:10.1002/pd.6115. PMID: 35170059. PMC9325531.
61. Guo F, Liu R, Pan Y, Collins C, Bean L, Ma Z, et al. Evidence from 2100 index cases supports genome sequencing as a first-tier genetic test. Genet Med. 2024;26(1):100995. doi:10.1016/j.gim.2023.100995. PMID: 37838930.
62. Lesurf R, Jain A, Hanafi N, Mitina A, Yin Y, Kolla VA, et al. Genomic Yield of Long-Read Sequencing in Congenital Heart Disease. Circ Genom Precis Med. 2026:e005305. doi:10.1161/circgen.125.005305. PMID: 42813287.
63. Fu Y, English AC, Paulin LF, Jhangiani SN, Gogate N, Weissenberger G, et al. Cost-efficient long-read trio-barcoded adaptive sequencing improves rare disease diagnosis. Nat Commun. 2026;17(1):10546. doi:10.1038/s41467-026-77535-8. PMID: 42838976.
64. Vogel I, Andreasen L, Balslev-Harder M, Becher N, Ernst A, Gadsbøll K, et al. Whole Genome Sequencing in Prenatal Diagnostics: The Danish Approach to Guideline Formation and Implementation Within Public Healthcare. Prenat Diagn. 2026;46(5-6):669-686. doi:10.1002/pd.6780. PMID: 40122702. PMC13170064.
65. Kamolvisit W, Cheawsamoot C, Chetruengchai W, Kor-Anantakul P, Thangpong R, Srichomthong C, et al. Singleton rapid long-read genome sequencing as first tier genetic test for critically Ill children with suspected genetic diseases. Eur J Hum Genet. 2025;33(6):768-774. doi:10.1038/s41431-025-01818-9. PMID: 40011756. PMC12185673.
66. Mithyantha R, Kneen R, McCann E, Gladstone M. Current evidence-based recommendations on investigating children with global developmental delay. Arch Dis Child. 2017;102(11):1071-1076. doi:10.1136/archdischild-2016-311271. PMID: 29054862. PMC5738593.
67. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868. PMC4544753.
68. Matthijs G, Souche E, Alders M, Corveleyn A, Eck S, Feenstra I, et al. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet. 2016;24(1):2-5. doi:10.1038/ejhg.2015.226. PMID: 26508566. PMC4795226.
69. Malinowski J, Miller DT, Demmer L, Gannon J, Pereira EM, Schroeder MC, et al. Systematic evidence-based review: outcomes from exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability. Genet Med. 2020;22(6):986-1004. doi:10.1038/s41436-020-0771-z. PMID: 32203227. PMC7222126.
70. Kim HH, Chang YS, Park WY, Park J. Trio Whole-Genome Sequencing for Diagnosis of Neonates with Multiple Congenital Anomalies. Neonatology. 2026:1-8. doi:10.1159/000552497. PMID: 42139173.
71. Keçeci R, Keçeci HN, Başdemirci M. Microarray Application in Newborns With Multiple Congenital Anomalies: Genotype-Phenotype Correlation. Birth Defects Res. 2025;117(7):e2509. doi:10.1002/bdr2.2509. PMID: 40650423.
72. Lucca C, Rosina E, Pezzani L, Piazzolla D, Spaccini L, Scatigno A, et al. First-Tier Versus Last-Tier Trio Whole-Genome Sequencing for the Diagnosis of Pediatric-Onset Rare Diseases. Clin Genet. 2025;108(4):412-421. doi:10.1111/cge.14760. PMID: 40274276. PMC12405173.
73. Grandjean H, Larroque D, Levi S. Sensitivity of routine ultrasound screening of pregnancies in the Eurofetus database. The Eurofetus Team. Ann N Y Acad Sci. 1998;847:118-124. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08932.x. PMID: 9668704.
74. Callaway JL, Shaffer LG, Chitty LS, Rosenfeld JA, Crolla JA. The clinical utility of microarray technologies applied to prenatal cytogenetics in the presence of a normal conventional karyotype: a review of the literature. Prenat Diagn. 2013;33(12):1119-1123. doi:10.1002/pd.4209. PMID: 23983223. PMC4285999.
75. Petrovski S, Aggarwal V, Giordano JL, Stosic M, Wou K, Bier L, et al. Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study. Lancet. 2019;393(10173):758-767. doi:10.1016/s0140-6736(18)32042-7. PMID: 30712878.
76. Society for Maternal‐Fetal Medicine (SMFM), Sparks TN, Norton ME, SMFM Publications Committee. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #75: Evaluation and management of non-immune hydrops fetalis. Pregnancy (Hoboken). 2026;2(2):e70208. doi:10.1002/pmf2.70208. PMID: 42596935. PMC13344273.
77. Marie S, Dewulf JP, Nassogne MC. Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 32, secção 32.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_32
78. Genetics, genetic counseling, and prevention: prenatal diagnosis. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 950–953.
79. Petrikin JE, Cakici JA, Clark MM, Willig LK, Sweeney NM, Farrow EG, et al. The NSIGHT1-randomized controlled trial: rapid whole-genome sequencing for accelerated etiologic diagnosis in critically ill infants. NPJ Genom Med. 2018;3:6. doi:10.1038/s41525-018-0045-8. PMID: 29449963. PMC5807510.
80. Dimmock D, Caylor S, Waldman B, Benson W, Ashburner C, Carmichael JL, et al. Project Baby Bear: Rapid precision care incorporating rWGS in 5 California children's hospitals demonstrates improved clinical outcomes and reduced costs of care. Am J Hum Genet. 2021;108(7):1231-1238. doi:10.1016/j.ajhg.2021.05.008. PMID: 34089648. PMC8322922.
81. Wenger TL, Scott AA, Kruidenier L, Hayek JC, Beck AE, Chow P, et al. Hospital-wide implementation of inpatient first-tier rapid genome sequencing. Genet Med. 2026:102685. doi:10.1016/j.gim.2026.102685. PMID: 42615209.
82. MotherToBaby – Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) [Internet]. [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://mothertobaby.org/
83. Cogan G, Troadec MB, Devillard F, Saint-Frison MH, Geneviève D, Vialard F, et al. Use of Prenatal Exome Sequencing: Opinion Statement of the French Federation of Human Genetics Working Group. Prenat Diagn. 2025;45(3):299-309. doi:10.1002/pd.6692. PMID: 39532683. PMC11893516.
84. Navaratnam K, Alfirevic Z; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Amniocentesis and chorionic villus sampling: Green-top Guideline No. 8 July 2021. BJOG. 2022;129(1):e1-e15. doi:10.1111/1471-0528.16821. PMID: 34693616.
85. Weingarten LS, Rosenbaum A, de Voest J, Galloway S, Giordano JL, Stover S, et al. The Perspectives and Experiences of Prospective Parents Declining Diagnostic Prenatal Genome Sequencing in Continuing Pregnancies With Fetal Structural Anomalies. Prenat Diagn. 2026;46(5-6):727-736. doi:10.1002/pd.70034. PMID: 41339121.
86. Ting YL, Williams TJ, Metz H, Li M, Stetler M, Knight Johnson AE, et al. Diagnostic yield of exome reanalysis over time: Contribution of reevaluation type, timing, and patient phenotype. Genet Med. 2026;28(5):102549. doi:10.1016/j.gim.2026.102549. PMID: 41795598.
87. Zhang M, Li J, Ren C, Liu Y, Bian W, Han X, et al. Comparison of Medium-Coverage Whole-Genome Sequencing and Chromosomal Microarray in Prenatal Testing of Absence of Heterozygosity. Prenat Diagn. 2026;46(10):1565-1581. doi:10.1002/pd.70218. PMID: 42559979. PMC13571803.
88. Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, Brothers KB, Chung WK, Gollob MH, et al. ACMG SF v3.3 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2025;27(8):101454. doi:10.1016/j.gim.2025.101454. PMID: 40568962. PMC12318660.
89. Confirmation of diagnosis. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 18–19.
90. Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C, D'Antonio F. Procedure-related risk of miscarriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(1):16-26. doi:10.1002/uog.14636. PMID: 25042845.
91. European Commission Joint Research Centre. EUROCAT – European network of population-based registries for the epidemiological surveillance of congenital anomalies [Internet]. Ispra: JRC; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat_en
92. Wellesley D, Dolk H, Boyd PA, Greenlees R, Haeusler M, Nelen V, et al. Rare chromosome abnormalities, prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe. Eur J Hum Genet. 2012;20(5):521-526. doi:10.1038/ejhg.2011.246. PMID: 22234154. PMC3330224.
93. Unique – Understanding Rare Chromosome and Gene Disorders [Internet]. [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.rarechromo.org/
94. EURORDIS – Rare Diseases Europe [Internet]. Paris: EURORDIS; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.eurordis.org/
95. Genetic Alliance UK. SWAN UK (Syndromes Without A Name) [Internet]. London: Genetic Alliance UK; [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://geneticalliance.org.uk/support-and-information/swan-uk-syndromes-without-a-name/
96. Instituto Vidas Raras [Internet]. [citado 2026-10-17]. Disponível em: https://www.vidasraras.org.br/
97. GeneGuidance. Developmental delay and intellectual disability — diagnosis library. 28 Jul 2022 [citado 2026-10-17]. Base de dados local GeneGuidance.
98. Swanson K, Hodoglugil U, Sparks TN, Lianoglou BR, Slavotinek AM, Norton ME. Diagnostic Yield After Postnatal Reanalysis of Prenatal Exome Sequencing Results. Prenat Diagn. 2026;46(5-6):924-932. doi:10.1002/pd.6886. PMID: 40935603. PMC12722113.
99. Thauvin-Robinet C, Garde A, Favier M, Delanne J, Racine C, Rousseau T, et al. Reanalysis of unsolved prenatal exome sequencing for structural defects: diagnostic yield and contribution of postnatal/postmortem features. Eur J Hum Genet. 2025;33(5):675-682. doi:10.1038/s41431-025-01823-y. PMID: 40186013. PMC12048470.