Aniridia Congénita e Espetro PAX6

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de aniridia PAX6 (aniridia clássica e fenótipos oculares e sistémicos relacionados com PAX6, incluindo deleções da região reguladora 3′ em 11p13 com ELP4) e perturbação do espetro WAGR (deleção contígua 11p13 com WT1 e PAX6)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A aniridia congénita é uma malformação panocular de transmissão dominante que deve o nome ao sinal mais visível, a ausência parcial ou total da íris, mas cuja carga funcional resulta sobretudo da hipoplasia foveal, presente desde o nascimento, e de complicações progressivas da córnea, do cristalino e do ângulo iridocorneano que se acumulam ao longo da vida [1, 9]. A designação atual do GeneReviews, «síndrome de aniridia PAX6», substituiu «aniridia relacionada com PAX6» para sublinhar que o quadro inclui manifestações extraoculares, como alterações do processamento auditivo central, do olfato, do sono, do neurodesenvolvimento e do metabolismo da glicose [1]. A distinção que mais pesa na consulta de genética é a fronteira entre a aniridia causada por alteração restrita a PAX6 e a deleção contígua 11p13 que inclui também WT1, a perturbação do espetro WAGR, porque apenas a segunda confere risco de tumor de Wilms e de doença renal crónica [1, 3].

A aniridia clássica foi descrita pela primeira vez em 1818 por Barratta [2]. Em 1964, Miller, Fraumeni e Manning, ao rever os registos de 440 crianças com tumor de Wilms, encontraram seis (1,4%) com aniridia, uma associação que excedia o acaso dado que a incidência da aniridia era então estimada em 1:50.000 nados-vivos; todas tinham défice intelectual ou atraso global, três tinham microcefalia e uma hipoplasia renal contralateral [2, 16]. Em 1978, Riccardi e colaboradores identificaram deleções intersticiais do braço curto do cromossoma 11 em três doentes não aparentados com aniridia, ambiguidade genital e atraso mental, um dos quais com tumor de Wilms, e propuseram que o tumor fosse uma das consequências possíveis da mesma alteração cromossómica [17]. A bibliografia do capítulo do Smith regista ainda o trabalho de Francke e colaboradores (1979), com evidência de deleção específica de 11p13, e o de Yunis e Ramsay (1980), sobre a ocorrência familiar da associação com deleção 11p13-14.1 [18].

A clonagem posicional de WT1 em 1990 e de PAX6 em 1991 mostrou que os dois genes distam menos de uma megabase entre si, o que fez da síndrome WAGR o paradigma das síndromes de genes contíguos [2]. Ton e colaboradores clonaram, na região do locus da aniridia, um ADN complementar total ou parcialmente deletado em dois doentes, expresso nos tecidos afetados e que codificava um polipeptídeo com domínio emparelhado (paired), homeodomínio e domínio carboxiterminal rico em serina e treonina [19]. A análise simultânea dos alelos murinos Small eye (Sey), descritos em 1967 como microftalmia em heterozigotia e mais tarde com hipoplasia da íris, catarata e opacificação corneana, confirmou a relação causal e revelou a sensibilidade à dosagem do gene [2]. Em 2021, a análise de 91 participantes do registo internacional de doentes levou Duffy e colaboradores a propor o termo «perturbação do espetro WAGR», que o GeneReviews adotou em 2026 [3, 8].

O conhecimento clínico foi organizado recentemente em três documentos de 2026: a revisão integral do GeneReviews para a síndrome de aniridia PAX6 (junho de 2026), que declara não existirem diretrizes de prática clínica publicadas e assenta na experiência dos autores; as diretrizes europeias da ação COST ANIRIDIA-NET, preparadas com o grupo de trabalho Aniridia-Europa/Geniris a partir de revisão da literatura entre 2009 e maio de 2025 e de protocolos nacionais francês e sueco; e a diretriz japonesa, elaborada segundo o manual Minds 2017, com perguntas clínicas e graduação formal da força das recomendações [1, 9, 10]. Para a WAGR, o GeneReviews publicado em março de 2026 adota o programa de rastreio proposto pelo registo de doentes, e a vigilância oncológica europeia segue as recomendações de 2021 do grupo SIOP-Europe Host Genome e do SIOP Renal Tumour Study Group [3, 8, 11]. Em França, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou em outubro de 2021 o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) da síndrome WAGR, redigido pelo centro de referência de doenças raras em oftalmologia OPHTARA com nefrologistas, oncologistas, neuropediatras e citogeneticistas, que remete o pormenor oftalmológico para o PNDS da aniridia congénita de 2019 [7, 20].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene PAX6, as isoformas e a nomenclatura

O PAX6 localiza-se em 11p13 (hg38 chr11:31.784.792–31.811.353) e pertence à família PAX de genes de caixa emparelhada, que codificam fatores de transcrição altamente conservados no controlo da organogénese [1, 2]. A proteína canónica tem 422 aminoácidos (UniProt P26367-1) e contém dois domínios de ligação ao ADN, o domínio emparelhado bipartido e o homeodomínio, além de um domínio de transativação carboxiterminal rico em prolina, serina e treonina; a isoforma alternativa PAX6(5a), com 436 aminoácidos, inclui 14 resíduos adicionais entre Gln47 e Val48, codificados pelo exão 5a, que modulam a ligação ao ADN através do subdomínio carboxiterminal [2]. Os exões codificantes são os exões 4 a 13; os três primeiros exões são não codificantes [1, 2]. O PAX6 expressa-se abundantemente no olho em desenvolvimento e mantém expressão pós-natal na córnea, conjuntiva, íris, corpo ciliar, cristalino e retina, bem como no sistema nervoso central e no pâncreas endócrino [1, 2].

Esta arquitetura tem consequências práticas para a leitura dos relatórios. O transcrito MANE Select de PAX6 é o NM_001368894.2, que codifica a isoforma com o exão 5a (NP_001355823.1), ao passo que grande parte da literatura usa a numeração da isoforma canónica de 422 aminoácidos (NM_000280) [2, 21]. Assim, a variante descrita como NM_000280.3:c.178T>A p.(Tyr60Asn) corresponde, no transcrito MANE, a NM_001368894.2:c.220T>A p.(Tyr74Asn) e, no genoma, a NC_000011.10:g.31801740A>T (GRCh38) [21, 22]. Nos resíduos situados depois da Gln47 a diferença de numeração proteica entre as duas referências é de 14 aminoácidos; as posições dos domínios citadas neste artigo, como o domínio emparelhado nos aminoácidos 4 a 130, seguem a numeração canónica usada pelas fontes [1, 2]. O relatório deve indicar o transcrito e a versão, e a conversão entre numerações deve ser confirmada numa ferramenta de normalização, não calculada manualmente [21].

2.2. Mecanismo: haploinsuficiência e sensibilidade à dosagem

A aniridia resulta, na grande maioria dos casos, de haploinsuficiência: variantes de perda de função em heterozigotia reduzem a quantidade de proteína funcional abaixo do limiar necessário ao desenvolvimento ocular [1, 23]. O PAX6 tem um índice de intolerância à perda de função (pLI) de 1,00 no ExAC; a duplicação do gene inteiro causa malformações oculares não aniridia, e a perda de função bialélica é letal no período perinatal em humanos e em ratinhos, o que demonstra que tanto o excesso como a falta de dosagem são patogénicos [2]. Os raros casos de variantes bialélicas de perda de função descritos apresentaram anomalias craniofaciais graves, anoftalmia, nariz ausente ou malformado, ausência das suprarrenais, malformações do sistema nervoso central e, frequentemente, morte fetal ou neonatal; houve, contudo, heterozigotos compostos viáveis com aniridia ou coloboma, em que um dos alelos era um missense presumivelmente hipomórfico [1, 2].

A fisiopatologia tecidual explica a história natural. A hipoplasia foveal reflete uma paragem precoce da especialização da fóvea; em cerca de 70% dos doentes atinge os graus 3 ou 4 da classificação de Thomas, o que é compatível com interrupção durante a migração centrípeta dos cones, e a espessura das camadas externas da retina foveal é o melhor preditor de acuidade visual [24]. A AAK resulta de deficiência funcional das células estaminais límbicas e de cicatrização anómala: o epitélio conjuntival e os vasos invadem progressivamente a córnea a partir do limbo, com rutura das paliçadas de Vogt, opacificação e neovascularização [1, 9]. Estudos recentes de grandes coortes europeias, com mais de 550 olhos, descreveram redução do plexo nervoso sub-basal, alterações de queratócitos e endotélio, infiltração por células de Langerhans, desregulação de microARN (como miR-204-5p e miR-138-5p) e maior resposta inflamatória dos fibroblastos límbicos, o que aponta alvos moleculares para terapêuticas futuras [25]. O glaucoma decorre sobretudo de disgenesia da malha trabecular e da obstrução progressiva do ângulo pelo coto da íris, que migra para a frente e forma sinéquias; a ausência do canal de Schlemm é outro mecanismo descrito [9]. No pâncreas, o PAX6 é necessário à identidade das células beta e ao processamento da pró-insulina, através da regulação da pró-hormona convertase 1/3, o que fundamenta a associação com intolerância à glicose [24].

2.3. Espetro de variantes e correlações genótipo-fenótipo

A base de dados LOVD de PAX6 registava 472 variantes únicas, sem nenhum domínio poupado [2]. As mais frequentes são substituições que criam um codão de terminação prematuro (PTC), e as três mais vezes relatadas, p.Arg240*, p.Arg317* e p.Arg203* (numeração canónica; 129 relatos no LOVD), situam-se em dinucleótidos CpG [2]. Segundo o GeneReviews, 70–85% das variantes associadas a haploinsuficiência introduzem um PTC (nonsense, desvio da grelha de leitura e variantes intrónicas ou de splicing) e associam-se a aniridia clássica com elevada incidência de complicações que reduzem a visão [1]. As variantes missense, em particular no domínio emparelhado (aminoácidos 4–130), associam-se a fenótipos atípicos, mais ligeiros ou variáveis, com mais tecido iridiano residual e melhor visão, mas também a fenótipos não aniridia, como microftalmia, anoftalmia e coloboma, hipoplasia foveal isolada e nistagmo congénito [1]. As variantes que prolongam a proteína no domínio carboxiterminal (CTE) associam-se a aniridia moderadamente grave, com má visão, queratopatia e catarata, menos glaucoma e mais preservação da íris, e raramente a retinopatia exsudativa e degenerescência coriorretiniana [1, 2].

A coorte longitudinal de Kit e colaboradores (86 doentes de 62 famílias, Reino Unido, 172 olhos, seguimento médio de 16,3 anos) mostra a distribuição numa população clínica: nonsense 16,3%, desvio da grelha 24,4%, intrónicas/splicing 17,4%, CTE 16,3%, missense 22,1% e deleções 3,6% (duas deleções do gene inteiro e uma deleção da região reguladora 3′ em ELP4); todas as missense se localizavam nos exões 5 e 6, que codificam o domínio emparelhado [26]. O grupo missense teve o fenótipo mais ligeiro, e os olhos nunca operados mantiveram melhor acuidade visual [26]. Mesmo assim, o GeneReviews sublinha que as correlações descritas não permitem prever a gravidade num indivíduo [1]. Na córnea, as variantes PTC seguem a progressão clássica dependente da idade, as deleções de vários exões ou do gene inteiro associam-se a AAK mais precoce e rápida, a WAGR às formas mais graves (graus 2 a 4 já na infância, em quatro doentes de uma coorte alemã) e as deleções restritas às regiões reguladoras 3′ a queratopatia ausente ou mínima [24]. Numa coorte russa de 110 doentes, 14 de 15 portadores de deleções reguladoras não tinham queratopatia e tinham, em geral, fenótipo ligeiro sem nistagmo nem hipoplasia foveal, ao passo que dois terços das missense produziam fenótipos não aniridia [24].

2.4. Regulação de longo alcance, ELP4 e deleções 11p13 sem WT1

A expressão de PAX6 depende de elementos reguladores cis conservados, alguns a centenas de quilobases [2, 5]. Pontos de quebra de translocações e inversões em doentes com aniridia situados 11, 22, 125 e 150 kb a jusante do gene (este último no elemento SIMO, um local de autorregulação) produziram fenótipos idênticos aos das deleções ou variantes PTC, e foi proposta uma região crítica de ativação transcricional de 244 kb [2]. As deleções 11p13 que abrangem genes a jusante de PAX6, como DCDC1, DPH4, IMMP1L e ELP4, podem causar aniridia sem tocar na sequência codificante, por remoção de potenciadores [1]. O ELP4 codifica uma subunidade do complexo Elongator, mas a sua relevância clínica é posicional: os seus intrões alojam elementos reguladores de PAX6, e a ClinGen classificou como moderada, em novembro de 2023, a relação com a entidade «disgenesia ocular causada por defeitos da regulação de PAX6»; a OMIM lista «?aniridia 2» (617141) com ponto de interrogação, indicando base molecular provisória [5]. As microdeleções da região de ELP4 foram associadas a perturbação da linguagem, perturbação do espetro do autismo (PEA) e défice intelectual [3, 5]. As deleções contíguas 11p13 que incluem PAX6 e ELP4, mas não WT1, podem originar fenótipos oculares e de desenvolvimento semelhantes aos da WAGR, sem aumento descrito do risco de tumor de Wilms [3].

2.5. Perturbação do espetro WAGR: genes contíguos

Todos os doentes descritos com WAGR têm deleção 11p13 que inclui WT1 e PAX6; a haploinsuficiência de WT1, fator de transcrição com papel na diferenciação do rim, das vias urinárias e dos progenitores gonadais e com função supressora tumoral, explica o risco de tumor de Wilms, e a de PAX6 a aniridia [3]. O tumor segue o modelo dos «dois acontecimentos»: a deleção constitucional inativa um alelo e a perda somática do segundo, no rim, inicia a tumorigénese [2]. As deleções variam de 1,0 a 26,5 Mb na série de Han e colaboradores, e o tamanho do segmento perdido, sobretudo distal a 11p13, contribui para a variabilidade do crescimento e da cognição [6, 18]. O PNDS francês indica o mesmo intervalo, com média de 11 Mb, e lembra que as deleções alargadas a 11p14–p12 podem incluir, além de BDNF, LMO2, EXT2, ALX4, PRRG4 e TRIM44 [7]. A deleção de BDNF (11p14.1, cerca de 4 Mb centromérica a WT1/PAX6) estava presente em 58% de 33 doentes; aos 10 anos, 100% dos portadores de deleção de BDNF eram obesos (IC 95%, 77–100) contra 20% dos restantes (IC 95%, 3–56), com concentrações séricas de BDNF cerca de 50% mais baixas e uma região crítica para obesidade infantil a menos de 80 kb do exão 1 [6]. No registo de Duffy, a deleção de BDNF foi assinalada por 27 de 54 respondentes válidos (50%) [8]. A haploinsuficiência de BDNF associa-se ainda a comportamento adaptativo mais baixo, PEA, hiperfagia, menor sensibilidade à dor e, possivelmente, à perturbação do sono [3, 18].

Outros genes da região foram associados ao fenótipo alargado, com evidência limitada por amostras pequenas: ELP4 (perturbação da linguagem, PEA, epilepsia), PRRG4 (atraso do desenvolvimento e PEA), SLC1A2 (epilepsia) e ARL14EP (anomalias graves do cristalino em conjunto com a deleção de PAX6) [3]. As deleções que se estendem a ALX4 e EXT2 originam síndrome de Potocki-Shaffer concomitante, com forames parietais alargados e osteocondromas múltiplos; PHF21A, associado a PEA, epilepsia e anomalias craniofaciais, é deletado mais raramente nestes casos combinados [3]. O GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes entre as deleções causais, com exceção dos efeitos atribuídos aos genes adicionais [3]. O PNDS francês acrescenta duas hipóteses com base em séries pequenas: que o risco de tumor de Wilms dependa da perda conjunta de WT1 e LMO2 (11p13), a partir de um estudo russo, e que PRRG4 contribua para os traços autistas; ambas coexistem com o modelo de segundo acontecimento no alelo WT1 não deletado e não alteram a vigilância [7]. O mesmo documento recorda que o WT1 atua sobre o promotor de SRY, o que explica as anomalias genitais, e que só 5–10% dos tumores de Wilms isolados têm variante de WT1 [7]. Os mosaicos de deleção 11p13 são raros e, nos casos descritos, o nível de mosaicismo foi suficientemente baixo para poder escapar ao CMA convencional [3].

2.6. Doenças alélicas e entidades relacionadas

As variantes heterozigóticas de PAX6 produzem, além da aniridia, entidades com entradas próprias na OMIM: microftalmia/coloboma 12 (120200), coloboma do nervo ótico e anomalia morning glory (120430), hipoplasia foveal 1 (136520), queratite hereditária (148190), hipoplasia bilateral do nervo ótico (165550) e disgenesia do segmento anterior 5, que inclui a anomalia de Peters (604229) [1, 4]. Variantes missense no domínio emparelhado foram encontradas em casos de anomalia de Peters, e variantes heterozigóticas em famílias com coloboma, morning glory, hipoplasia ou aplasia do nervo ótico e vítreo primário hiperplásico persistente [27, 28]. Duas variantes missense da isoforma PAX6(5a) foram descritas em famílias japonesas com opacificação corneana congénita, com ou sem hipoplasia foveal e catarata [2]. As variantes intragénicas de WT1, por sua vez, causam a perturbação WT1 (espetro Denys-Drash/Frasier), sem aniridia, e são discutidas no diagnóstico diferencial [3, 5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações oculares da síndrome de aniridia PAX6

A aniridia clássica atinge a íris, a córnea, o ângulo iridocorneano, o cristalino, a fóvea e o nervo ótico; a gravidade varia entre famílias e dentro da mesma família, mas os dois olhos do mesmo indivíduo tendem a ser semelhantes [1]. A acuidade visual situa-se habitualmente entre 20/100 e 20/200, e as diretrizes europeias descrevem valores de 20/100 a 20/1000 na idade adulta; a redução inicial deve-se sobretudo à hipoplasia foveal, enquanto a catarata, o glaucoma e a opacificação corneana determinam a perda visual progressiva [1, 9]. Apesar disso, o GeneReviews sublinha que a maioria dos doentes conserva visão útil com seguimento oftalmológico adequado [1].

Íris. A hipoplasia varia de uma íris quase normal, com perda da arquitetura de superfície ou apenas transiluminação, até à ausência aparente, em que um coto de íris só é visível por gonioscopia, tomografia de coerência ótica do segmento anterior (OCT-SA) ou biomicroscopia ultrassónica (UBM) [1]. Podem existir defeitos parciais semelhantes a coloboma, pupilas excêntricas ou deformadas e ectrópio da úvea [1, 9]. Em alguns doentes a íris está presente e quase intacta, de modo que o termo «aniridia» é impróprio e o diagnóstico depende da hipoplasia foveal e do teste genético [24].

Fóvea e nistagmo. A hipoplasia foveal está presente na maioria dos doentes, com prevalências de 79–92% nas diretrizes europeias e superiores a 90% numa revisão de 2023; manifesta-se por redução do reflexo foveal, hipopigmentação macular e passagem de vasos pela zona avascular foveal [9, 24]. Cerca de 70% dos doentes com variante em PAX6 e íris pouco afetada têm hipoplasia foveal grave, pelo que a gravidade iridiana não prediz a foveal [24]. O nistagmo surge habitualmente até às seis semanas de vida, tem características de síndrome de nistagmo infantil, frequentemente com componente vertical, e foi registado em 87,2% dos olhos da coorte britânica de Kit [1, 24, 26]. Ao contrário do albinismo, a hipoplasia foveal da aniridia não se acompanha de decussação anómala no quiasma [2].

Córnea e superfície ocular. A AAK resulta da deficiência de células estaminais límbicas e varia da vascularização periférica ligeira à vascularização, opacificação e queratinização de toda a córnea; a produção lacrimal insuficiente agrava a doença de superfície [1]. As diretrizes europeias estimam o olho seco em 56–96%, a AAK (opacificação e neovascularização indicativas de deficiência límbica) em 78–96% e uma queratopatia mínima, com alterações neurotróficas e inflamatórias, em 100% dos doentes; a assimetria da queratopatia entre olhos ocorre em cerca de 30% [9]. A espessura central da córnea está aumentada, tipicamente cerca de 600 μm nas fases iniciais e até 1 mm nas avançadas, o que obriga a corrigir a pressão intraocular (PIO) pela paquimetria [9]. Os sinais de AAK tornam-se habitualmente evidentes no início da idade adulta e a queratopatia é a principal causa de perda visual progressiva em idades mais avançadas [2]. Raramente existe microcórnea (diâmetro inferior a 10 mm) e, muito raramente, megalocórnea [1].

Cristalino. As opacidades congénitas, em especial polares, são frequentes, por vezes com persistência da tunica vasculosa lentis ou restos da membrana pupilar; raramente exigem extração na infância, mas opacidades com repercussão visual surgem em 50–85% dos doentes, muitas vezes na adolescência ou no início da idade adulta [1]. As diretrizes europeias referem prevalências de catarata até 90% e descrevem a catarata em «roda de carroça» do adulto como característica da aniridia por PAX6; outras anomalias incluem coloboma do cristalino, microesferofaquia, lentícone posterior e subluxação, esta pouco frequente [1, 9]. A cápsula anterior é mais fina (menos de 8 μm) e frágil e há fragilidade zonular, o que dificulta a cirurgia [9]. No diagnóstico diferencial da catarata congénita, a associação a outras malformações do segmento anterior, como a aniridia, distingue estas formas das cataratas isoladas [29].

Pressão intraocular e glaucoma. O glaucoma inicia-se habitualmente no fim da infância ou na idade adulta; o glaucoma congénito com buftalmia é raro na aniridia por PAX6 [1, 9]. A prevalência acumulada estimada vai até dois terços (GeneReviews), 43–70% (diretrizes europeias, com cerca de 15% abaixo dos 10 anos e idade média ao diagnóstico de cerca de 15 anos, provavelmente subestimada) e 50–75% (diretriz japonesa) [1, 9, 10]. A hipertensão ocular sem lesão glaucomatosa é também frequente e constitui fator de risco [1]. A cirurgia de catarata na infância acrescenta um risco independente de glaucoma secundário [2].

Nervo ótico, retina e outras. A hipoplasia do nervo ótico ocorre em até 10% segundo o GeneReviews e em 11–29% segundo as diretrizes europeias, que descrevem ainda fundo claro em 86% [1, 9]. Podem existir coloboma do nervo ótico, descolamento da retina (associado a miopia elevada ou a cirurgia intraocular prévia) e, muito raramente, retinopatia vascular exsudativa ou degenerescência coriorretiniana [1]. Os erros refrativos variam da miopia elevada à hipermetropia elevada; a ambliopia pode ser refrativa ou estrábica, e alguns doentes têm microftalmia e coloboma da íris, coriorretiniano ou do disco [1]. A ptose palpebral faz parte do quadro descrito em revisões e no protocolo nacional francês [2, 20]. A síndrome de fibrose aniridica (AFS), rara, surge após múltiplas cirurgias intraoculares, com uma membrana fibrótica retrolenticular e retrocorneana com origem na raiz da íris, que pode deslocar ou aprisionar a lente intraocular e descompensar a córnea [1].

A tabela seguinte reúne as frequências descritas e os respetivos denominadores, que não são intercambiáveis: algumas são prevalências por doente acumuladas ao longo da vida, outras proporções de olhos numa coorte com seguimento definido.

Fontes: [1, 9, 10, 26]. Na série de 94 doentes de um centro norte-americano (mediana de idade à apresentação de 19 anos), o glaucoma afetava 52% dos olhos e a queratopatia 65%, com dois terços dos doentes submetidos a pelo menos uma cirurgia intraocular [30].

3.2. Manifestações extraoculares da síndrome de aniridia PAX6

O GeneReviews inclui no fenótipo dificuldades de processamento auditivo central, por défice de transferência inter-hemisférica, que dificultam a compreensão da fala apesar de audição periférica normal, o que pesa em pessoas com visão reduzida [1]. A hiposmia ou anosmia relaciona-se com hipoplasia ou agenesia dos bolbos e tratos olfativos e deve ser pesquisada na avaliação, como lembram os capítulos do Oxford sobre malformações do segmento anterior e glaucoma [1, 27, 31]. A perturbação do sono atribui-se à ausência ou hipoplasia da glândula pineal, com redução da secreção de melatonina, e à menor exposição luminosa [1, 3]. A ressonância magnética (RM) cerebral pode mostrar ausência ou hipoplasia da comissura anterior, redução da comissura posterior, atrofia do quiasma, alterações da substância cinzenta no cíngulo anterior, cerebelo e lobos temporais e occipitais, défices da substância branca e menor volume do corpo caloso, ausência da pineal e hipoplasia dos bolbos olfativos [1]. Numa série familiar citada pela diretriz japonesa, a RM mostrou deficiência da pineal em 30%, displasia cerebral grave em 10%, defeito da comissura posterior em 10% e atrofia do quiasma ou do corpo caloso em 10% [10].

O impacto da deficiência visual precoce afeta todos os domínios do desenvolvimento, embora a deficiência visual profunda seja rara na síndrome de aniridia PAX6; muitos doentes têm capacidade cognitiva média, e um atraso que persista além dos cinco anos deve ser reconhecido como dificuldade de aprendizagem ou, se acompanhado de défices adaptativos, como défice intelectual [1]. PEA, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), dificuldades de linguagem, desregulação comportamental, depressão e ansiedade são frequentes, independentemente da capacidade cognitiva [1].

No metabolismo, o GeneReviews inclui obesidade e intolerância à glicose ou diabetes [1]. Na coorte de Kit, 12,8% dos doentes tinham diabetes tipo 2, cerca do dobro da prevalência estimada para o Reino Unido, e 23,3% obesidade, abaixo da prevalência populacional britânica [24, 26]. Um inquérito norte-americano anterior estimara 7% de diabetes, valor que Hall e colaboradores comparam com 4,5% na população, advertindo que as populações não são diretamente comparáveis [2]. No Registo de Homburg (Alemanha; 337 doentes, idade média 22 anos), 46% tinham pelo menos uma doença sistémica: obesidade 8,6%, doença tiroideia 8,3%, hipertensão 7,7%, défice intelectual 6,5%, diabetes 5,6%, perturbação da perceção auditiva ou atraso da linguagem 4,7% e epilepsia 3,6%; entre os 187 com teste genético, 174 (93%) tinham variante em PAX6, dos quais 20 com WAGR(O) [32]. Uma síntese de séries citada pela diretriz japonesa refere ainda displasia dentária (35%), anomalias musculoesqueléticas (13%), asma (12%), depressão (12%), infertilidade (11%), doença biliar (8%), hipertensão (8%), diabetes (7%), hiposmia (5%) e pancreatite (1%) [10]. Estas proporções provêm de centros oftalmológicos de referência e não são estimativas populacionais.

3.3. Perturbação do espetro WAGR

Aniridia e olho. A aniridia está quase sempre presente: 81 de 83 participantes do registo (97,6%), e os dois sem aniridia tinham ambliopia [8]. A ausência de aniridia não exclui o diagnóstico [3]. As outras manifestações oculares relatadas no registo foram nistagmo (93,9%), catarata (86,1%), glaucoma (55,7%), miopia (48,3%), hipoplasia do nervo ótico (40,7%), hipoplasia foveal ou macular (37,9%), ambliopia (28,4%), estrabismo (26,5%), queratopatia ou pannus (24,3%), anomalia de Peters (19,4%), descolamento da retina (10,8%), afaquia (10,5%) e coloboma (10,1%) [8]. A AAK é mais precoce e grave do que na aniridia por variante intragénica, com graus avançados ainda na infância [24]. O PNDS francês considera as complicações oculares da WAGR sobreponíveis às das formas graves de aniridia e cita uma acuidade visual média de 1/10 a 2/10 no adulto jovem com aniridia [7].

Tumor de Wilms e restos nefrogénicos. O risco de tumor de Wilms é de 45–60% segundo o GeneReviews e de cerca de 55% na revisão europeia de quatro coortes; o Smith refere 50%, e o Oxford mais de 50% [11, 18, 33, 34]. No registo, 42 de 77 (54,5%) desenvolveram tumor de Wilms e/ou restos nefrogénicos (36 tumores; 6 apenas restos); mais de metade foi diagnosticada até aos 18 meses, 83,3% até aos 3 anos e 95,2% até aos 5 anos, com mediana de 19 meses [8]. No National Wilms Tumor Study Group (NWTSG; 64 doentes com WAGR entre 8.533 doentes com tumor de Wilms, 1969–2002), a idade mediana ao diagnóstico foi de 22 meses contra 39 meses nos restantes, 17% eram bilaterais (6% nos restantes), 2% metastáticos (13%), 100% de histologia favorável (92%) e 77% tinham restos nefrogénicos intralobares (22%) [35]. Na experiência de 30 anos do SIOP-RTSG (43 doentes), a idade mediana foi de 22 meses (6–44), 37,5% tinham doença bilateral (incluindo nefroblastomatose), nenhum tinha metástases ou anaplasia, 52,8% dos tumores eram de tipo estromal e 78,9% tinham restos nefrogénicos [13]. Foram descritos tumores após os 7–8 anos, sendo 25 anos a idade mais tardia relatada, e tumores contralaterais metacrónicos até 7 anos depois do primeiro (aos 9 anos de idade) ou, no registo, um terceiro tumor aos 19 anos e 7 meses [3, 8, 13]. A diretriz japonesa, numa síntese de séries de aniridia não selecionadas, encontrou tumor de Wilms em 0–26,9% dos doentes [10]. O PNDS francês estima o risco em 45–60% no conjunto e em 40–50% nos casos simples de aniridia com deleção 11p13 que inclui WT1; descreve tumores muitas vezes no primeiro ano de vida, 90% antes dos 4 anos e 98% antes dos 7 entre os que desenvolvem tumor, doença bilateral em mais de 30% (contra cerca de 5% nos tumores não sindrómicos), nefroblastomatose frequente e histologia habitualmente favorável, e refere doentes com deleção de PAX6 e WT1 que nunca tiveram tumor [7].

Anomalias genitais e nefro-urológicas. No registo, 59,2% tinham anomalias genitourinárias (84,8% dos rapazes e 39,5% das raparigas): criptorquidia (67,7% dos rapazes), hipospádias (35,5%), micropénis (25,0%), genitais ambíguos (10,8% do total), ovários em fita (35,5% das raparigas), útero bicorno (14,7%) e síndrome do ovário poliquístico (7,7%) [8]. Foram descritas diferenças do desenvolvimento sexual com cariótipo 46,XY e genitais externos femininos, e o gonadoblastoma é ocasional; na série do SIOP-RTSG não foi registado, e o risco parece inferior ao das variantes intragénicas de WT1, sobretudo do tipo Frasier [3, 13, 18]. As anomalias congénitas do rim e das vias urinárias (CAKUT) afetaram 38,5% (rim ectópico, duplo, em ferradura, agenesia unilateral, duplicação ureteral, hidronefrose), as infeções urinárias recorrentes 20,5% e a dificuldade de esvaziamento vesical 10% [3, 8]. Nas raparigas, os genitais externos são em regra normais e as anomalias uterinas ou ováricas só se identificam com estudo dirigido, como a ecografia pélvica recomendada pelo PNDS francês [7].

Doença renal crónica. A doença renal crónica (DRC) é multifatorial: no registo, 33,3% relataram proteinúria, 25,0% insuficiência renal e 19,4% glomerulosclerose segmentar e focal, e 24% dos que tinham insuficiência renal ou glomerulosclerose não tinham tido tumor de Wilms [8]. No inquérito da IWSA, a DRC surgiu em 5 de 81 crianças com WAGR sem tumor de Wilms (6,2%) e em 34 das 64 com tumor de Wilms; na análise multivariada, a nefrectomia prévia foi o único fator significativo [36]. As estimativas históricas indicavam 38–53% de insuficiência renal crónica 20 anos após o diagnóstico do tumor, e o Oxford refere cerca de 40% aos 20 anos; o Smith indica 50% de insuficiência renal [8, 18, 34]. A obesidade, a hipertensão e o perfil cardiometabólico associam-se à gravidade da DRC [3, 8]. O PNDS francês distingue a DRC ligada ao tumor (redução nefrónica, toxicidade da quimioterapia) da que surge de forma independente, por lesões de glomerulosclerose segmentar e focal, cuja sobrevivência é semelhante à das formas não sindrómicas e depende do acesso ao transplante renal; segundo estudos antigos do NWTSG que cita, 34–40% dos sobreviventes de tumor de Wilms com WAGR chegaram à doença renal terminal, e estima em 50–60% o risco de insuficiência renal nas crianças com WAGR [7].

Neurodesenvolvimento e comportamento. Cerca de 77% dos participantes do registo relataram défice cognitivo e/ou atraso global, 62,8% atraso da linguagem expressiva, 32,1% atraso recetivo, 21,8% perturbação do processamento auditivo, 44,1% perturbação de ansiedade, 29,9% perturbação obsessivo-compulsiva, 25,0% PEA, 23,7% PHDA e 19,0% perturbação do comportamento [8]. O Smith descreve défice intelectual moderado a grave na maioria, microcefalia e défice de crescimento em pelo menos 50% [18]. Na série do SIOP-RTSG, 18 de 22 doentes com informação tinham défice cognitivo [13]. O PNDS francês descreve défice intelectual (quociente de inteligência inferior a 74) em 70%, lembrando que algumas pessoas com WAGR têm inteligência normal sem alterações do comportamento, e alterações do exame neurológico em até 30%: hipertonia periférica e/ou hipotonia axial, epilepsia e microcefalia, por vezes com défices auditivos de origem central [7]. A imagem cerebral pode mostrar, sem especificidade para a WAGR, dilatação ventricular, agenesia do corpo caloso, heterotopias periventriculares ou hipoplasia cerebelosa, e o PNDS ilustra um hipersinal cerebeloso bilateral na RM; na criança com obesidade marcada, deve pensar-se numa deleção mais extensa (WAGRO) [7].

Outros sistemas. A obesidade ocorreu em 52,7% (início habitual até aos 10 anos), a baixa estatura em 47,8%, a hipertensão em 35,4% e a hiperlipidemia em 25,4%; 11,8% preenchiam critérios de possível síndrome metabólica [8]. São frequentes as infeções respiratórias, a apneia obstrutiva do sono (30,1%), a asma (25,4%), a obstipação crónica (52,6%), as dificuldades alimentares (48,1%), o refluxo gastroesofágico (36,0%), a hipotonia (55,9%), a escoliose (19,7%) e as convulsões (18,1%); a pancreatite foi relatada por 7,2% [8]. As cardiopatias congénitas estruturais foram pouco frequentes e sem padrão (comunicação interauricular ou interventricular, foramen ovale patente; dois casos de tetralogia de Fallot) [3]. A hipoacusia com necessidade de próteses auditivas afeta 5–10% [3]. As deleções com BDNF associam-se a menor sensibilidade à dor, com resposta atenuada a estímulos agudos [3]. A traqueomalácia foi relatada por 13% [3]. Os traços craniofaciais são inespecíficos: orelhas de implantação baixa e malformadas, fendas palpebrais oblíquas para baixo, micrognatia e lábios proeminentes [3, 18]. Na série de 54 casos de Fischbach, reproduzida por Hall e colaboradores, as manifestações não clássicas incluíram criptorquidia (61,3%), sinusite recorrente (27,8%), proteinúria (25,9%), apneia obstrutiva do sono (20,4%), PEA (18,5%), obesidade (18,5%), hipoplasia do nervo ótico (14,8%), glomerulosclerose segmentar e focal (11,1%), epilepsia (7,4%) e pancreatite crónica (5,6%) [2].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Os motivos de consulta nos primeiros meses de vida são o nistagmo, a fotofobia, a cor escura dos olhos (sobretudo em famílias de íris clara), o olhar errante, a buftalmia (sinal de glaucoma congénito), a opacidade corneana, a leucocória (catarata congénita) e a microftalmia [9]. Uma revisão de 2023 resume quatro apresentações oculares típicas: olhos «negros» ao nascimento, nistagmo no lactente, baixa visão por hipoplasia foveal e catarata infantil; a aniridia pode ser confundida com midríase congénita bilateral [24]. A fotofobia é um dado da anamnese que orienta o diagnóstico diferencial do nistagmo, a par da acromatopsia e do albinismo [37].

O sinal de alerta de maior consequência é a aniridia num lactente sem história familiar. Nessa situação o primeiro passo é excluir uma deleção 11p13 que inclua WT1, com CMA, e a criança deve ser considerada em risco de tumor de Wilms, com ecografia renal de 3 em 3 meses enquanto a investigação decorre [1, 8, 11]. O Oxford recomenda observar os progenitores de casos esporádicos e lembra que, numa coorte de 77 doentes com aniridia esporádica e familiar estudada com um painel de cosmídeos em 11p13, cerca de 40% tinham rearranjos cromossómicos [27]. A probabilidade de deleção com WT1 é muito baixa na aniridia familiar, com apenas duas famílias com WAGR descritas [2].

São sinais de alerta de WAGR, além da aniridia: hipospádias, criptorquidia ou genitais ambíguos; atraso do desenvolvimento; microcefalia e défice de crescimento; tumor de Wilms com aniridia; e, na criança com tumor de Wilms, histologia estromal predominante e restos nefrogénicos intralobares [18, 27, 34, 38]. Na avaliação de uma criança com tumor de Wilms, o exame dos olhos para aniridia, a pressão arterial e a análise de urina para proteinúria fazem parte da pesquisa de uma síndrome associada [33, 34]. Numa série do SIOP-RTSG, 30,8% dos tumores em doentes com WAGR apresentaram-se como massa palpável ou com sintomas, e em dois o diagnóstico de WAGR só foi feito depois do tumor [13]. O PNDS francês lembra que, sem rastreio, o tumor se revela em regra por massa abdominal, e que hematúria, mal-estar (por hipertensão, presente em cerca de 25%) ou dor (por fissuração ou rutura) surgem em 20–30% das crianças com tumor de Wilms [7].

O mesmo PNDS atribui ao médico de família tarefas concretas: lembrar que a aniridia deve ser reconhecida ao nascimento ou nas consultas de vigilância infantil a partir dos 2 meses; perante uma aniridia, procurar tumor de Wilms, anomalias urogenitais e atraso do desenvolvimento e solicitar a pesquisa da deleção 11p13; procurar outras manifestações (dificuldades cognitivas, diabetes, perturbações do equilíbrio, surdez, alterações do olfato); articular-se com oftalmologia, nefrologia e neurologia; e orientar para apoio psicológico e para os direitos sociais [7]. Perante uma anomalia urogenital, da criptorquidia isolada a uma diferença do desenvolvimento sexual mais grave, o PNDS manda procurar a aniridia [7].

Há armadilhas que atrasam o diagnóstico. Nas formas ligeiras, a íris pode parecer normal e apenas a hipoplasia foveal na OCT macular revela a doença, pelo que a OCT deve ser feita quando os defeitos iridianos são subtis [1, 24]. Os progenitores aparentemente saudáveis podem ter hipoplasia ligeira da íris ou redução da acuidade por hipoplasia foveal detetáveis apenas por exame especializado [1, 27]. A expressão «aniridia esporádica» é enganadora, porque sugere ausência de risco de recorrência, e o GeneReviews prefere «caso simples» [1]. Uma íris com bordo festonado e aplasia central ao colarete, com midríase fixa, aponta para síndrome de Gillespie ou para a disfunção multissistémica do músculo liso por ACTA2, e não para aniridia por PAX6 [2]. A ataxia cerebelosa com aniridia orienta para síndrome de Gillespie e justifica RM cerebral [9, 39].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

O GeneReviews declara que não existem critérios diagnósticos clínicos de consenso para a síndrome de aniridia PAX6 nem para a perturbação do espetro WAGR; o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma alteração genética comprovada [1, 3]. Os achados sugestivos são a hipoplasia completa ou parcial da íris na lâmpada de fenda, com transiluminação, arquitetura anómala ou alterações pupilares, acompanhada de redução da acuidade por hipoplasia foveal ou anomalias do nervo ótico, queratopatia, catarata e glaucoma progressivos, nistagmo precoce, microftalmia ou coloboma, e uma história familiar compatível com herança dominante, embora a sua ausência não exclua o diagnóstico [1]. Para a WAGR, os achados sugestivos são tumor de Wilms ou restos nefrogénicos, aniridia ou outra doença ocular, anomalias genitais, diferenças do desenvolvimento sexual, CAKUT, atraso do desenvolvimento e problemas neurocomportamentais [3]. O critério clínico histórico de síndrome WAGR exigia aniridia e pelo menos uma das outras três características, o que classificava 90% dos participantes do registo; os critérios de espetro classificaram 95–100% [8]. O PNDS francês adota uma regra mais ampla: o diagnóstico exige pelo menos dois dos quatro componentes (risco de tumor de Wilms, aniridia total ou parcial com as anomalias panoculares associadas, anomalias urogenitais, perturbação do neurodesenvolvimento) e/ou uma deleção 11p13, e declara que não existe classificação reconhecida [7].

A diretriz japonesa publicou critérios formais. Os sintomas (A) são a deficiência visual bilateral e a fotofobia; os achados (B) são a hipoplasia da íris (B1), a hipoplasia macular no fundo ou na OCT (B2), as lesões corneanas límbicas (B3), a catarata (B4), a microftalmia (B5), o nistagmo (B6) e o glaucoma (B7); devem excluir-se (C) atrofia da íris pós-herpética, defeito traumático ou cirúrgico, coloboma por falha de encerramento da fenda ótica, anomalia de Rieger e síndrome iridocorneoendotelial; os critérios incluem ainda complicações extraoculares (D), teste genético (E, variante patogénica ou deleção 11p13 de PAX6) e familiares afetados (F) [10]. O diagnóstico é «definitivo» com qualquer item de A, B1 e E e exclusão de C; «provável» com A, B1 e F, ou A, B1 e B2, ou A, B1 e B3; e «possível» com A e B1 sem exclusão completa de C [10]. A mesma diretriz define a gravidade em quatro graus, do grau I (um olho afetado e outro saudável) ao grau IV (ambos afetados e acuidade corrigida no melhor olho inferior a 0,1), com subida de um grau quando o glaucoma secundário estreita o campo visual do melhor olho [10].

5.2. Avaliação oftalmológica e exames de imagem

As diretrizes europeias recomendam, na criança com suspeita de aniridia, exame oftalmológico completo sob anestesia geral na primeira observação, com inspeção da face e graduação da ptose, acuidade visual, refração sob cicloplegia e avaliação ortóptica do nistagmo e do estrabismo, seguidos de exame com lâmpada de fenda e fotografia do segmento anterior para documentar a córnea, os 360° do limbo, a íris e o cristalino [9]. A AAK gradua-se numa escala de 0 a 4 em função da invasão do bordo límbico e do eixo visual, como mostra a tabela [9].

Fonte: tabela 1 das diretrizes ANIRIDIA-NET, adaptada de Lagali e colaboradores; as imagens representativas dos graus 0 a 4 estão na figura 1 do artigo [9].

O GeneReviews recomenda OCT de rotina para confirmar o diagnóstico, sobretudo quando os defeitos da íris são subtis; a OCT-SA delimita a anatomia do segmento anterior mesmo com córnea opaca, a OCT macular documenta e gradua a hipoplasia foveal, a ecografia em modo B estabelece o comprimento axial de base e pode sugerir hipoplasia do nervo ótico, e a UBM de alta frequência, em regra sob anestesia, identifica a hipoplasia da íris em lactentes com córnea opaca ou edemaciada [1]. A OCT de domínio espectral tem valor prognóstico para a acuidade visual, embora com amostras pequenas [1]. As diretrizes europeias acrescentam que a OCT, a topografia e a microscopia confocal podem ser difíceis ou inconsistentes por causa do nistagmo e da AAK, que os aparelhos portáteis ajudam na criança, e que os campos visuais são pouco fiáveis [9]. A PIO deve ser medida com gonioscopia, em regra de 6 em 6 meses, e corrigida pela paquimetria [9]. O PNDS francês, para a criança pequena com aniridia no contexto de WAGR, enumera o conteúdo do exame inicial sob anestesia geral, em ambulatório ou internamento: refração objetiva, PIO, medidas corneanas, lâmpada de fenda, exame do ângulo e do cristalino, fundo ocular, paquimetria, comprimento axial, UBM, OCT dos segmentos anterior e posterior e retinografias, eventualmente de grande campo, reconhecendo que nem todos são exequíveis com o equipamento disponível; os exames sob anestesia, de início anuais, espaçam-se conforme a evolução e a colaboração da criança [7].

A avaliação inicial recomendada pelo GeneReviews inclui ainda a história do comportamento visual observado pelos pais, a melhor acuidade corrigida (com apoio de ortoptistas e cartões de acuidade no lactente), a refração, a oftalmoscopia indireta, a autofluorescência do fundo e a retinografia de base; fora do olho, a avaliação do desenvolvimento e neurocomportamental, a RM cerebral, a pesquisa de dificuldades auditivas centrais e de perturbações do sono, a avaliação endócrina de obesidade e intolerância à glicose e o aconselhamento genético [1]. Na criança, as diretrizes europeias recomendam avaliação pediátrica completa para excluir WAGR, ecografia renal enquanto se aguardam os resultados genéticos e, se houver atraso do desenvolvimento, exame neurológico e RM para excluir anomalias cerebelosas da síndrome de Gillespie [9].

5.3. Testes genéticos: estratégia, rendimento e limites

O GeneReviews e as diretrizes europeias recomendam teste genético em todos os casos suspeitos [1, 9]. No lactente com aniridia sem teste prévio, o primeiro exame deve ser o CMA, para detetar deleções 11p13 que incluam PAX6 e WT1, dada a implicação para o rastreio do tumor de Wilms [1, 33]. A estratégia proposta por Hall e colaboradores combina dois testes em quase todos os casos: um painel de sequenciação de nova geração (NGS) que inclua pelo menos PAX6, FOXC1, PITX2 e ITPR1, e uma análise do número de cópias, como array de hibridação genómica comparativa (array-CGH); estes autores não distinguem a investigação de casos simples e familiares, exceto quando a variante familiar já é conhecida [2]. O teste de gene único (sequenciação de PAX6 seguida de análise de deleções) raramente é útil e, em regra, não é recomendado; um painel pode ser demasiado restrito perante deleções complexas e variantes estruturais [1]. A diretriz japonesa considera úteis o aconselhamento e o teste de PAX6 e dos genes vizinhos por peritos e assinala que a escolha dos testes depende da cobertura pelo sistema de seguros [10].

A proporção de variantes que cada método deteta não equivale à sensibilidade clínica do teste: depende da população estudada, do pré-teste e da cobertura da plataforma, e um resultado negativo não exclui o diagnóstico perante um fenótipo convincente [1]. A proporção de aniridia clássica sem explicação genética foi estimada em cerca de 5% [2]. Na revisão sistemática da diretriz japonesa, a sequenciação identificou variantes em perto de 85% das aniridias isoladas e a MLPA ou o CMA alterações de PAX6 ou regiões adjacentes em perto de 15% [10]. Em 2026, um estudo francês de sequenciação do genoma em 100 famílias com malformações oculares do desenvolvimento sem diagnóstico prévio identificou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 18 e variantes de significado incerto em 9, 14 das quais não seriam detetadas por painéis ou array-CGH [41]. Uma variante de significado incerto em PAX6 não estabelece nem exclui o diagnóstico [1].

Na aniridia esporádica da criança sem contexto familiar, o PNDS francês recomenda como primeiro exame o CMA, para confirmar a deleção 11p13 e medir o seu tamanho; como alternativas ou complementos, FISH com sondas para PAX6 e/ou WT1 e para a região reguladora de PAX6 em ELP4 (que pode estar deletada com o locus PAX6 intacto), MLPA ou cariótipo de alta resolução (pelo menos 550 bandas por lote haploide), este último hoje pouco usado mas útil, com FISH, para caracterizar rearranjos parentais [7]. O cariótipo convencional deteta rearranjos parentais equilibrados que envolvam segmentos superiores a 5–10 Mb [7]. O PNDS ilustra o resultado de um CMA numa criança com WAGR, arr(hg19) 11p14.3p12(25,791,559-42,648,146)x1, uma deleção de cerca de 16,9 Mb, e o de uma FISH interfásica com um único sinal 11p13 [7].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (o MANE Select de PAX6 é NM_001368894.2; o de WT1 é NM_024426.6), a nomenclatura HGVS em ADN complementar e proteína, a zigosidade, a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), e as limitações do método; quando a variante é descrita na literatura com a numeração de NM_000280, ambas devem figurar [1, 21]. No caso da WAGR, o relatório deve dimensionar a deleção e listar os genes envolvidos (WT1, BDNF, ELP4, ALX4, EXT2), porque isso altera a vigilância [3, 6]. A WGS de leituras curtas deteta as variantes do número de cópias de forma mais fiável do que o exoma, mas cada região tem de ser verificada quanto à cobertura e à qualidade, e as deleções da WAGR exigem algoritmos robustos de chamada de variantes do número de cópias (CNV) [1, 3].

5.4. Algoritmo prático

O algoritmo seguinte integra as recomendações do GeneReviews, das diretrizes europeias, da revisão de Hall e colaboradores e do programa de rastreio da WAGR [1, 2, 8, 9].

A suspensão do rastreio renal quando WT1 está intacto decorre de as deleções e variantes intragénicas confinadas a PAX6 não conferirem risco de tumor de Wilms; a diretriz japonesa formula-o do mesmo modo quando a sequenciação identifica a variante patogénica em PAX6 sem alteração estrutural [5, 10, 13]. A árvore de decisão do PNDS francês parte de duas portas de entrada, a aniridia e a anomalia genitourinária (esta conduz à pesquisa de aniridia), e, confirmada a deleção, orienta para seguimento nefrológico com ecografia renal de 3 em 3 meses até aos 6–8 anos, sem controlo regular depois dos 8 anos na ausência de tumor, seguimento neurológico e procura de obesidade (WAGRO) e das anomalias ósseas das deleções mais extensas [7].

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a alteração genética familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1, 3]. A ecografia do segundo trimestre visualiza o olho e o cristalino, mas dificilmente tem sensibilidade para detetar recorrência [27]. Não há achados pré-natais específicos de WAGR, embora tenha sido descrito oligoâmnio na história pré-natal de crianças diagnosticadas mais tarde [3]. O Oxford nota que o diagnóstico pré-natal da aniridia raramente é pedido e que não informa sobre a gravidade clínica [27]. Na WAGR, o PNDS francês reserva o diagnóstico pré-natal sobretudo para os casais em que um progenitor tem um rearranjo cromossómico equilibrado que envolve 11p13: propõe-se colheita de vilosidades coriónicas às 12 semanas de amenorreia ou amniocentese a partir das 15 semanas, com CMA, cariótipo e/ou FISH conforme o contexto, e o diagnóstico pré-implantação é possível se o casal for elegível para fertilização in vitro com microinjeção intracitoplasmática, o que evita uma interrupção médica da gravidez [7]. Sem rearranjo parental, o risco de recorrência é baixo, mas o mosaicismo germinativo não pode ser excluído, pelo que o PNDS manda discutir uma colheita invasiva nas gestações seguintes; os resultados da FISH no probando servem de base a estes testes [7].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em três eixos: outras causas genéticas de aniridia ou de hipoplasia da íris, outras disgenesias do segmento anterior e outras causas de tumor de Wilms com anomalias genitourinárias [1, 27, 34].

Na criança com aniridia e ataxia, o Oxford e as diretrizes europeias apontam a síndrome de Gillespie e recomendam RM cerebral [9, 39]. Dois casos com variante em PAX6 e traços de Gillespie foram descritos antes da identificação de ITPR1, mas sem o aspeto festonado da íris [2]. Nas anomalias do segmento anterior, a heterogeneidade alélica e genética é a regra: variantes truncantes de PAX6 causam aniridia e missense do domínio emparelhado alguns casos de Peters, enquanto o mesmo fenótipo pode resultar de PAX6, MAF, PITX2 ou CYP1B1 [27]. A presença de hipoplasia foveal na OCT favorece a aniridia por PAX6 sobre a síndrome de Gillespie, em que é tipicamente ausente [1, 2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento curativo nem terapêutica dirigida aprovada para a aniridia ou para a WAGR; o tratamento é de suporte, multidisciplinar e orientado para preservar a visão, reduzir sintomas e detetar precocemente complicações [1, 3, 9]. O GeneReviews baseia as suas recomendações na experiência dos autores, as diretrizes europeias numa revisão da literatura sem graduação formal e a diretriz japonesa em revisões sistemáticas com força de recomendação e nível de evidência; em todas, a evidência provém de séries de casos, sem ensaios aleatorizados para nenhuma estratégia de gestão [1, 9, 10]. As diretrizes europeias recomendam a referenciação a um centro de referência, liderado pelo oftalmologista, com intervenção de outros profissionais conforme as manifestações e o genótipo, e sublinham que, para procedimentos complexos, a melhoria da acuidade visual não deve ser o objetivo principal, mas sim os sintomas e a qualidade de vida [9]. Uma revisão de âmbito publicada em agosto de 2026 encontrou sobretudo evidência observacional e de recomendações de peritos sobre modelos de organização, e nenhuma avaliação comparativa entre modelos [46]. Na WAGR, o PNDS francês organiza os cuidados em torno do centro de referência ou de competência, com oftalmologista, pediatra, citogeneticista, geneticistas clínico e molecular e nefrologista em todos os casos, e, conforme o quadro, neuropediatra, oncologista, cirurgião pediátrico, urologista, radiologista, ginecologista, endocrinologista, otorrinolaringologista, psiquiatra e fisiatra; entre os profissionais não médicos inclui ortoptistas, óticos especializados em baixa visão e em crianças, psicomotricistas, educadores especializados, terapeutas da fala e ocupacionais, fisioterapeutas, psicólogos, assistentes sociais, dietistas, audioprotesistas e instrutores de autonomia para pessoas com deficiência visual, profissão criada em França em maio de 2020 [7]. O centro alterna o seguimento com o oftalmologista de proximidade e o médico assistente, e a integração num programa de cuidados deve começar logo que se deteta a deficiência visual ou o atraso do desenvolvimento [7].

7.2. Refração, fotofobia, ambliopia e baixa visão

A correção dos erros refrativos é a primeira medida preventiva; prefere-se óculos, com lentes coloridas ou fotocromáticas para a fotofobia associada à grande abertura pupilar [1, 9]. A ambliopia anisometrópica ou estrábica trata-se com oclusão ou penalização ótica, considerando o nistagmo; a cirurgia do estrabismo melhora o alinhamento e o aspeto, mas não a função visual [1, 9]. As ajudas óticas de baixa visão (lupas, telescópios, ampliadores de vídeo e sistemas de televisão em circuito fechado) e as não óticas (livros de letra grande, iluminação adequada, lentes filtrantes) beneficiam crianças e adultos, e os técnicos de orientação e mobilidade e de reabilitação contribuem para a autonomia [1, 9]. Para atividades no exterior, as diretrizes europeias recomendam lentes fotocromáticas ou de classe 4 com proteção UVA/UVB [9]. O PNDS francês acrescenta óculos de sol e de natação com 100% de proteção UVA e UVB, também para proteger a córnea da água salgada, do cloro, do vento, do pó e da neve, vidros do automóvel escurecidos, chapéu de abas largas ou boné, um luxímetro para medir a intensidade luminosa, monóculos ou binóculos para ler informação ao longe, bengala branca (incluindo eletrónica), cão-guia e sistemas de navegação por voz, com treino de mobilidade específico [7]. Na ambliopia, admite oclusão ou penalização ótica com lentes de Ryser, sempre ponderada pela baixa visão e pelo nistagmo [7].

Existe divergência quanto às lentes de contacto. As diretrizes europeias desaconselham fortemente as lentes de contacto moles e qualquer lente de contacto colorida, filtrante ou protésica, pela hipoxia da superfície que pode precipitar ou acelerar a deficiência límbica, e admitem as lentes esclerais, que não tocam a córnea [9]. O GeneReviews admite lentes coloridas, filtrantes ou de pupila artificial, advertindo que podem ser mal toleradas por causa da superfície ocular e do filme lacrimal [1]. A diretriz japonesa, pelo contrário, faz recomendação forte (evidência C) de lentes filtrantes e de lentes de contacto com íris artificial («Iris Lens») para a fotofobia e para a reabilitação da baixa visão [10]. O PNDS francês alinha com as diretrizes europeias: desaconselha fortemente as lentes de contacto moles e as lentes terapêuticas coloridas, pela queratopatia, pelas alterações do filme lacrimal e pelo olho seco, e prefere óculos coloridos ou fotocromáticos [7]. A escolha deve ponderar o estado da superfície ocular e o risco de agravamento da AAK, e a diferença reflete jurisdições e práticas distintas.

7.3. Superfície ocular e queratopatia

As diretrizes europeias recomendam lubrificantes sem conservantes logo que surjam os primeiros sinais de AAK, frequentemente em lactentes e crianças pequenas; na doença de olho seco mais avançada podem acrescentar-se ciclosporina a 0,1% ou colírios de soro autólogo ou alogénico, e as lentes esclerais protegem a córnea mantendo-a lubrificada [9]. O GeneReviews acrescenta mucolíticos e oclusão dos pontos lacrimais e lembra que os colírios sem conservantes evitam toxicidade adicional [1]. Na União Europeia, a ciclosporina 1 mg/ml (Ikervis®) está autorizada desde 19 de março de 2015 apenas para queratite grave em adultos com doença de olho seco que não melhorou com substitutos lacrimais, na posologia de uma gota no olho afetado ao deitar, com reavaliação da necessidade de manter o tratamento pelo menos de 6 em 6 meses; o uso na aniridia pediátrica é fora de indicação [47].

O tratamento cirúrgico da AAK tem alto risco de falência pela inflamação crónica, neovascularização e deficiência límbica [9]. O transplante de células estaminais límbicas não pode ser autólogo, por a doença ser bilateral, e exige imunossupressão sistémica permanente; o transplante alogénico queratolímbico e o de dador vivo aparentado têm taxas de sucesso aos 5 anos entre 25% e 81,4%, sem estudos controlados e com definições heterogéneas de sucesso, e mesmo o transplante cultivado com compatibilidade HLA teve resultados em geral fracos [9]. A queratoplastia penetrante, com ou após transplante límbico, tem sobrevida do enxerto aos 5 anos de 43–50%, e a queratoprótese de Boston tipo 1 uma retenção de cerca de 80% aos 3–5 anos, mas o sucesso anatómico raramente se traduz em ganho visual relevante e implica riscos de rejeição, agravamento do glaucoma, membrana retroprotésica, endoftalmite e extrusão [9]. Uma meta-análise com dados individuais publicada em 2026 (26 séries, 325 olhos) encontrou sucesso anatómico de 82% com a queratoprótese contra 38% de sobrevida do enxerto penetrante (hazard ratio de falência 2,92; IC 95%, 1,24–6,84), sem diferença no ganho de acuidade nem nas complicações [48]. Na série norte-americana de Jacobson, a queratoprótese teve a sobrevida mais longa aos 10 anos (64%; IC 95%, 32–84), mas a queratoplastia penetrante e a queratoprótese associaram-se a pior acuidade final [30].

A diretriz japonesa recomenda, com força fraca, não realizar queratoplastia para opacidade estromal (evidência B), por benefício funcional limitado e mau prognóstico a longo prazo, e recomenda, com força fraca (evidência C), o tratamento cirúrgico da deficiência límbica com transplante límbico alogénico ou transplante de epitélio da mucosa oral cultivado, combinado com queratoplastia quando há opacidade estromal; nos resultados intermédios de 17 olhos tratados com folhas de epitélio oral autólogo, a córnea ficou transparente em 76,4% e a acuidade melhorou em 88,2% [10]. O GeneReviews admite a queratectomia superficial para opacificação com repercussão visual e considera mau o prognóstico da queratoplastia penetrante isolada [1]. O PNDS francês é o mais restritivo: considera a queratoplastia contraindicada quando há deficiência límbica, recomenda vigiar e tratar de forma ativa o olho seco e a transparência corneana, e exige que colírios e geles sejam sem conservantes, em unidoses ou frascos próprios [7].

7.4. Glaucoma

O tratamento inicial é médico, com introdução gradual e manutenção tão prolongada quanto possível para adiar a cirurgia; podem usar-se bloqueadores beta, análogos das prostaglandinas e inibidores da anidrase carbónica, preferencialmente sem conservantes [1, 9]. Por extrapolação da população pediátrica geral, as diretrizes europeias indicam os bloqueadores beta como primeira linha abaixo dos 9 anos e as prostaglandinas a partir dos 9 anos [9]. A brimonidina exige cautela: as diretrizes europeias consideram-na contraindicada abaixo dos 8 anos e a evitar até aos 12, por sonolência e letargia (76%), prurido ocular (49%) e ardor (39%) numa série pediátrica [9]. O rótulo norte-americano do Alphagan P® (brimonidina 0,1% e 0,15%) contraindica-a abaixo dos 2 anos, descreve apneia, bradicardia, coma, hipotensão, hipotermia, hipotonia, letargia e depressão respiratória em lactentes, e refere sonolência em 50–83% das crianças de 2 a 6 anos tratadas com brimonidina a 0,2% três vezes ao dia [49]. A restrição europeia é, portanto, mais ampla do que a do rótulo. O PNDS francês pede medição da PIO na avaliação inicial e depois de 6 em 6 meses, conforme a idade, e tratamento do glaucoma, tanto quanto possível, com colírios sem conservantes [7].

Fontes: [1, 9, 10]. Uma meta-análise de 22 estudos publicada em 2025 não encontrou diferença no sucesso completo entre trabeculectomia e dispositivos de drenagem, mas o sucesso qualificado foi maior com os dispositivos, com risco de falência mais elevado após trabeculectomia (hazard ratio 5,68; IC 95%, 1,46–22,14), sem diferença na redução da PIO, da medicação ou na acuidade [50]. Na série de Jacobson, metade dos olhos com glaucoma necessitou de cirurgia, e os dispositivos de drenagem tiveram 71% de sucesso [30]. A diretriz japonesa recomenda inserir o tubo em direção tangencial, evitando o contacto com o endotélio e com o cristalino na ausência de íris [10].

7.5. Catarata

A cirurgia deve ser adiada até a opacidade ser grave, porque a hipoplasia foveal limita o ganho visual e porque a cirurgia na aniridia pode precipitar ou agravar o glaucoma, acelerar a AAK e descompensar o endotélio [1, 9]. Uma comparação longitudinal entre olhos operados e não operados não mostrou melhoria significativa da acuidade média [1]. A diretriz japonesa recomenda, com força fraca (evidência D), a cirurgia quando indicada, informando previamente o doente do risco de agravamento do glaucoma, de AFS e de queratopatia bolhosa [10]. Tecnicamente, a fragilidade zonular e da cápsula anterior aconselham coloração capsular, dispositivos viscoelásticos coesivos e uma capsulorrexe cujo diâmetro concilie o risco de rutura com a fibrose e a eventual implantação de prótese de íris no saco capsular [9]. As lentes intraoculares aniridicas de diafragma negro reduzem o encandeamento, mas associam-se a progressão do glaucoma e da AAK, edema macular cistoide, perda endotelial crónica e explantação [1].

7.6. Próteses de íris

As próteses de íris incluem o diafragma íris-lente, os dispositivos sobre anel de tensão capsular e a íris artificial personalizada [9]. A íris artificial CustomFlex® (HumanOptics) foi comercializada como dispositivo personalizado desde 2002, recebeu marcação CE em 2011 e foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) por pedido de pré-comercialização (PMA P170039) em 30 de maio de 2018, para crianças e adultos com aniridia total ou parcial congénita, adquirida ou associada a outras condições [9, 51]. O diafragma íris-lente acrílico dobrável tem marcação CE mas não aprovação da FDA, e a íris artificial BrightOcular não tem nem uma nem outra e associou-se, em olhos saudáveis, a uveíte, glaucoma e descompensação corneana [9]. Numa revisão sistemática, as próteses reduziram a fotofobia em 96% (CustomFlex) e 90% (diafragma) e associaram-se a ganho de acuidade em 62,5%, geralmente 2–3 linhas logMAR, provavelmente atribuível à cirurgia de catarata simultânea; as complicações incluíram progressão de glaucoma preexistente (58,9%), glaucoma secundário (27,6%), progressão da AAK (27%), descentração (10,6%) e perda endotelial (9%, só com diafragma) [9]. As diretrizes europeias concluem que as próteses não devem ser propostas como primeira linha cirúrgica [9].

7.7. Síndrome de fibrose aniridica

Recomenda-se intervenção cirúrgica ao primeiro sinal de AFS, e os doentes com múltiplas cirurgias prévias devem ser vigiados para esta complicação no exame anual [1]. Antes de qualquer cirurgia intraocular, o doente deve ser informado do risco de desencadear ou agravar a AAK e a AFS [1].

7.8. Desenvolvimento, comportamento e problemas sistémicos na aniridia PAX6

O GeneReviews recomenda intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, programas educativos individualizados com apoio de especialistas em visão, terapia da fala com avaliação para comunicação aumentativa e alternativa quando indicada, abordagem do comportamento por pediatria do desenvolvimento e, quando apropriado, intervenções usadas na PEA e medicação para PHDA; no Reino Unido, o plano de educação, saúde e cuidados (EHC plan) é revisto de 6 a 12 meses [1]. Dada a dificuldade de processamento auditivo central, a preservação da audição e a adaptação do ambiente escolar são relevantes [1]. Uma revisão recomenda um limiar baixo para avaliar a diabetes nos doentes com variante em PAX6, embora a intolerância à glicose seja rara na infância e a melhor estratégia de rastreio não esteja definida [24].

7.9. Perturbação do espetro WAGR: vigilância do tumor de Wilms

O objetivo da vigilância é detetar tumores de menor volume e estádio, que exigem menos tratamento e permitem cirurgia poupadora de nefrónios, particularmente importante numa população com risco de insuficiência renal [11]. Os tumores detetados por vigilância tiveram volume mediano de 18 ml contra 375 ml nos sintomáticos (p=0,001), e não há estudos que comparem diretamente a sobrevida entre crianças vigiadas e não vigiadas [11, 13]. A ecografia renal é o método recomendado, sem radiação nem anestesia, com sondas de alta frequência e avaliação de todo o parênquima em decúbito dorsal e ventral; na WAGR basta o rim, ao contrário da síndrome de Beckwith-Wiedemann, que exige ecografia abdominal completa [11]. A vigilância deve ser oferecida após aconselhamento sobre o risco por um geneticista ou conselheiro genético, iniciar-se ao nascimento ou no momento da suspeita clínica, sem esperar pela confirmação molecular, e o seguimento deve ser coordenado por especialistas em predisposição oncológica [8, 11].

As diferenças entre recomendações resultam de dados retrospetivos e de critérios diferentes de risco (1% na América do Norte, 5% na Europa) e de duração (idade em que ocorreram 90–95% dos tumores); nenhuma foi avaliada em estudos aleatorizados [11, 12, 34]. A vigilância não substitui a avaliação de sintomas como massa abdominal ou hematúria entre exames [13].

7.10. Tratamento do tumor de Wilms e proteção renal na WAGR

Os doentes com WAGR e tumor de Wilms podem ser tratados segundo os protocolos existentes, por equipas multidisciplinares experientes, com quimioterapia pré-operatória para facilitar a cirurgia poupadora de nefrónios, recomendada para crianças com predisposição genética sempre que o tamanho e a localização o permitam [11, 13]. Na série do SIOP-RTSG, 92,9% receberam quimioterapia pré-operatória (actinomicina D e vincristina na maioria); o volume diminuiu em 50% e aumentou em 42,9%, sobretudo nos tumores estromais e na nefroblastomatose; 85% dos casos bilaterais e 23,8% dos unilaterais tiveram cirurgia poupadora; duas crianças morreram de síndrome de obstrução sinusoidal hepática durante a quimioterapia pré-operatória, uma delas após sobredosagem de actinomicina D, o que levou os autores a aconselhar monitorização intensiva da toxicidade [13]. No inquérito da IWSA, a nefrectomia completa foi o único fator independente associado à DRC [36].

O GeneReviews, adaptando o registo WAGR, estrutura a vigilância renal ao longo da vida: medição anual da pressão arterial em tabelas para a idade, da razão albumina/creatinina urinária e da creatinina sérica; vigilância mais apertada após tumor de Wilms, nefrectomia ou baixo peso ao nascer (<2,6 kg, cerca de 26%); educação para medidas de proteção dos nefrónios, como evitar anti-inflamatórios não esteroides; limiar baixo para urocultura nas doenças febris; monitorização da glicemia e dos lípidos; ecografia renal de base para CAKUT, tamanho e ecogenicidade, repetida segundo o nefrologista; e transição para nefrologia de adultos sem relaxar a vigilância na adolescência, porque a DRC pode surgir 2 a 13 anos após o tratamento do tumor e o risco de doença renal terminal acumula-se depois dos 12 anos [3]. O Oxford recomenda, nas síndromes WT1 sem nefropatia, pressão arterial e análise de urina anuais por risco de insuficiência renal na idade adulta [34]. O PNDS francês prevê pressão arterial e sedimento urinário de 6 em 6 meses, para detetar a proteinúria de uma glomerulopatia não tumoral, creatinina sérica perante qualquer dúvida, avaliação da função renal ao longo da vida (pressão arterial, proteinúria, taxa de filtração glomerular estimada pela creatinina), sobretudo após tumor bilateral, seguimento nefrológico de todas as crianças tratadas por cancro do rim e seguimento em oncologia pediátrica até à idade adulta para detetar recidiva, tumor contralateral e sequelas [7]. Para o tratamento do tumor, descreve o esquema europeu do protocolo UMBRELLA, com quimioterapia neoadjuvante e cirurgia poupadora de nefrónios sempre que possível nas formas sindrómicas; o pormenor do esquema, dos estádios e da radioterapia está no texto sobre a predisposição ao tumor de Wilms [7].

O PNDS francês diverge das outras recomendações em vários pontos, que convém explicitar. Na vigilância do tumor, o intervalo de 3–4 meses é mais largo do que os 3 meses da SIOP-Europe, da AACR e do registo, e a duração (7 anos no texto, 6–8 anos na árvore de decisão, sem controlo regular depois dos 8) é mais curta do que a do registo e do GeneReviews, que após os 8 anos mantêm decisão partilhada e ecografia renal pelo menos anual ao longo da vida [3, 7, 8, 11, 12]. Na vigilância renal, pede pressão arterial e urina semestrais, contra a periodicidade anual do GeneReviews [3, 7]. Enquanto se aguarda o resultado genético, admite ecografias de 1 em 1 a 3 em 3 meses, contra os 3 meses das restantes fontes [7, 11]. Nestes pontos, as recomendações europeias da SIOP e o programa do registo, mais recentes e com graduação explícita da evidência no caso da SIOP, servem de referência, e o PNDS de comparação.

7.11. Outras medidas na WAGR

A avaliação inicial inclui ecografia abdominal e pélvica completa, observação por oftalmologista com experiência em aniridia, por urologia e ginecologia (anomalias genitais internas e externas, diferenças do desenvolvimento sexual), nefrologia, neurologia (RM se indicada), desenvolvimento, ortopedia e medicina física (escoliose), avaliação neuropsiquiátrica a partir dos 12 meses (sono, PHDA, ansiedade, PEA), gastrenterologia e nutrição (risco de aspiração), audiologia, avaliação de apneia obstrutiva do sono e aconselhamento genético [3, 8]. As medidas oftalmológicas incluem lágrimas artificiais sem conservantes frequentes, evitar lentes de contacto exceto de penso, óculos de sol e chapéus [3]. A obesidade exige abordagem multidisciplinar, com atividade física regular e intervenção nutricional se BDNF estiver deletado ou houver hiperfagia, à semelhança das recomendações para a síndrome de Prader-Willi [3]. Os anestesistas devem ser alertados para a possibilidade de traqueomalácia, dificuldade respiratória após anestesia geral e insuficiência velofaríngea [3]. Na menor sensibilidade à dor associada à deleção de BDNF, deve vigiar-se sinais objetivos de lesão ou doença (tumefação, claudicação, redução da atividade) em vez de expressões faciais ou queixas verbais [3]. A preservação da audição, com tratamento atempado das otites, é prioritária numa população com visão comprometida [8]. O PNDS francês inclui na avaliação inicial análises de sangue e de urina, ecografia pélvica para malformações genitais, exame neurológico com imagem cerebral se necessário, avaliação neuropediátrica com RM, avaliação endocrinológica pediátrica e avaliação nefropediátrica especializada, e recomenda avaliação detalhada da audição em todas as crianças com WAGR [7].

Para o défice intelectual, o PNDS defende intervenção precoce por equipa que inclui neuropsicólogo, psicólogo e terapeuta da fala, em articulação com professores, educadores e acompanhantes escolares, e por vezes em estabelecimento médico-social; o princípio é adaptar o ambiente às capacidades da pessoa, apoiar-se nas funções cognitivas preservadas e tentar reeducar ou estimular as funções deficitárias [7]. O apoio psicológico serve para detetar perturbações do comportamento (ansiedade, perturbação do humor, depressão, comportamentos obsessivo-compulsivos, manifestações psicossomáticas), para preparar as cirurgias e, mais tarde, para viver com uma doença ocular progressiva, num contexto em que a deficiência visual é muitas vezes invisível para os outros [7]. O PNDS reconhece que, na WAGR, o grau de défice intelectual condiciona muitas vezes a autonomia na vida adulta e a vida profissional [7].

7.12. Estado regulamentar, ensaios clínicos e novidades

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a aniridia ou para a WAGR nos Estados Unidos ou na União Europeia; a pesquisa no Drugs@FDA não encontrou registos de ataluren [52, 53].

Os ensaios intervencionais registados são poucos, pequenos e, na maioria, terminados.

Estes dados exigem leitura prudente. O STAR testou um único fármaco num grupo genotípico restrito, com poucos doentes avaliáveis para o desfecho primário, idades e graus de AAK heterogéneos e um desfecho funcional (velocidade de leitura) pouco sensível a alterações estruturais lentas; a ausência de diferença significativa não demonstra ausência de efeito, mas também não sustenta uso fora de ensaio [14, 24]. As diretrizes europeias descrevem o NCT04117880 como extensão registada, mas o registo indica que foi retirado antes do início, e referem um colírio de ataluren «testado positivamente», quando o estudo citado avaliou apenas a formulação e a estabilidade física e microbiológica de um colírio oleoso a 1% durante 60 dias, sem doentes [9, 55, 57]. Os resultados de séries cirúrgicas e meta-análises dependem de séries retrospetivas heterogéneas e não permitem ordenar técnicas por comparação indireta [48, 50].

As novidades dos últimos 12 meses distribuem-se por níveis de evidência distintos. Em documentos de orientação, foram publicadas as diretrizes europeias ANIRIDIA-NET e a diretriz japonesa, e o GeneReviews atualizou o capítulo da aniridia (junho de 2026) e criou o da WAGR (março de 2026) [1, 3, 9, 10]. Em evidência clínica secundária, uma meta-análise com dados individuais favoreceu a queratoprótese sobre a queratoplastia penetrante quanto ao sucesso anatómico [48], e um estudo francês documentou o rendimento adicional da sequenciação do genoma nas malformações oculares [41]. Em informação regulamentar, a PTC Therapeutics retirou em fevereiro de 2026 o pedido de autorização do ataluren nos EUA para Duchenne, o que encerra, por agora, a via regulamentar do fármaco [54]. Em investigação pré-clínica, um modelo murino minimamente humanizado com a variante patogénica recorrente mais comum permitiu testar um editor de bases adenina por nanopartículas lipídicas, com correção de 4,8% da variante em neurónios corticais ex vivo [58]; organoides corneanos de doentes mostraram aumento da proteína PAX6 com duloxetina num doente e com ataluren noutro, sem resposta num terceiro [59]; antes, modelos de células estaminais pluripotentes induzidas tinham identificado o amlexanox como o indutor de leitura de codões de terminação prematuros mais promissor [60]. Uma revisão de 2026 descreveu alvos moleculares da AAK (microARN, inflamação, stress oxidativo) [25]. Nenhuma destas abordagens pré-clínicas tem ensaio clínico registado nas pesquisas efetuadas.

7.13. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-EYE, dedicada às doenças oculares raras; à data de consulta, a sua página de consensos não listava documento específico de aniridia ou de WAGR [15]. As associações de doentes incluem a Aniridia Europe, a Aniridia Network UK, a Aniridia Foundation International (com um guia para novos pais), a associação francesa GENIRIS, que participou nas diretrizes europeias, e, para a WAGR, a International WAGR Syndrome Association, que mantém um registo de doentes na plataforma CoRDS [1, 3, 9, 11]. O recurso GeneVision disponibiliza informação para doentes e profissionais sobre aniridia e WAGR [1].

Em França, a síndrome WAGR é seguida pelo centro de referência de doenças raras em oftalmologia OPHTARA, coordenado no Hospital Necker-Enfants Malades (Paris), com sítios constitutivos e centros de competência na região de Paris, nas outras regiões e nos departamentos ultramarinos, integrado na filière de saúde de doenças raras sensoriais SENSGENE, que reúne também os centros CARGO, MAOLYA, REFERET, o centro do queratocone e o das surdezes genéticas [7]. A associação nacional GÊNIRIS apoia pessoas com aniridia e doenças raras da íris, com ou sem síndrome associada, e o PNDS lista outras associações de pessoas com deficiência visual; no plano internacional remete para a ERN-EYE, a EURORDIS, a Aniridia Europe, a Aniridia Network UK, a Aniridia Foundation International, a Vision for Tomorrow Foundation e a IWSA [7]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para pedir a isenção da comparticipação do doente como afeção fora da lista das doenças de longa duração [7].

O PNDS prevê um programa de educação terapêutica sobre a aniridia, então em preparação, centrado no uso do material de reabilitação visual e nas complicações (glaucoma, catarata, ptose, nistagmo, hipoplasia foveal e do nervo ótico, ectopia do cristalino, fotofobia), e reconhece que o défice intelectual dificulta essa educação na WAGR [7]. A adaptação do modo de vida inclui orientação profissional compatível com a visão (a condução automóvel é em regra impossível), projetos escolares individualizados com tempo suplementar nos exames, serviços de apoio precoce e escolar para crianças com deficiência visual, unidades de inclusão escolar, ensino à distância e apoio pedagógico domiciliário, reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência no adulto e, para os cuidadores, estadias de descanso, grupos de palavra e ligação às associações [7]. Para as crianças com deficiência visual e auditiva bilateral, o PNDS aponta a necessidade de escola especializada com aprendizagem da linguagem oral e da língua gestual [7].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome de aniridia PAX6

A síndrome de aniridia PAX6 transmite-se de forma autossómica dominante; cerca de dois terços dos probandos têm um progenitor afetado e cerca de um terço tem uma alteração de novo [1, 9]. Quando o probando parece ser o único afetado, recomenda-se o teste molecular de ambos os progenitores e o seu exame oftalmológico à procura de hipoplasia ligeira da íris ou de redução da acuidade por hipoplasia foveal, porque a expressividade varia muito dentro das famílias [1, 27]. Se a alteração não for encontrada no sangue de nenhum progenitor, com parentalidade confirmada, deve considerar-se uma alteração de novo ou mosaicismo gonadal (ou somático e gonadal) parental; o teste de leucócitos não deteta todos os mosaicismos somáticos nem os restritos à linha germinal [1]. Uma revisão de 2023 sublinha que as mutações pós-zigóticas tardias podem ficar restritas a poucos tecidos, incluindo o olho, e escapar à análise do sangue [24].

O risco para os irmãos é de 50% se um progenitor for afetado ou portador; se a alteração do probando não for detetada no sangue de nenhum progenitor, o risco é ligeiramente superior ao da população, por mosaicismo gonadal; se os progenitores não foram testados mas são clinicamente normais, o risco parece baixo, mas os irmãos continuam a ser considerados em risco aumentado pela possibilidade de penetrância reduzida ou de mosaicismo [1]. A penetrância é quase completa, com raros relatos de não penetrância numa família com nistagmo relacionado com PAX6 [1]. Cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a alteração, e esse risco pode ser menor se o probando for mosaico [1]. O teste genético não prevê a gravidade nos descendentes, e o Oxford lembra que o diagnóstico pré-natal raramente é pedido nesta condição [1, 27].

Os lactentes filhos ou irmãos de um doente devem ter o seu estado esclarecido cedo, por exame oftalmológico ou pelo teste da alteração familiar, para iniciar o tratamento e a vigilância das complicações [1]. A determinação do risco e a discussão do diagnóstico pré-natal e do teste genético pré-implantação devem ocorrer antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados e aos pais de crianças afetadas [1]. A utilização desses testes é uma decisão pessoal, e podem existir perspetivas diferentes entre profissionais e dentro das famílias [1]. O conhecimento da variante específica pode ainda determinar a elegibilidade para ensaios futuros, como sucedeu com o ensaio de ataluren restrito a variantes nonsense [2, 14].

8.2. Perturbação do espetro WAGR

A WAGR é autossómica dominante e quase sempre causada por uma deleção 11p13 de novo [3]. Recomenda-se estudar os progenitores com um teste genómico capaz de detetar a deleção do probando e com estudo cromossómico para procurar um rearranjo equilibrado predisponente, como a translocação recíproca t(2;11)(p21;p15) encontrada no pai de uma criança com deleção 11p14.3p12 [3]. A ocorrência familiar por transmissão desequilibrada de uma translocação de inserção equilibrada está descrita, e só duas famílias com WAGR familiar foram relatadas [2, 18]. Se nenhum progenitor tiver a deleção nem rearranjo, o risco para os irmãos é baixo, presumivelmente inferior a 1%, mas superior ao da população por mosaicismo gonadal; se um progenitor tiver um rearranjo equilibrado, o risco aumenta e depende do rearranjo [3]. As pessoas com WAGR não são conhecidas por terem descendência, e o risco para outros familiares é baixo, salvo rearranjo parental, caso em que os familiares do progenitor podem ser portadores [3]. O teste pré-natal ou pré-implantação pode ser oferecido mesmo quando os progenitores não têm a deleção, dado o risco residual [3]. O PNDS francês pede, como condição prévia ao aconselhamento, cariótipo e FISH (metáfases e núcleos interfásicos) dos progenitores, para excluir translocação ou inserção equilibrada que envolva 11p13 e deleção 11p13 em mosaico; descreve progenitores assintomáticos com a deleção em mosaico e raras formas transmitidas por pessoas afetadas, em regra com deleções pequenas e fenótipo moderado, e atribui às pessoas com WAGR um risco teórico de transmissão de 50% [7]. Recomenda também exame ocular ao nascimento ou na primeira infância dos irmãos e descendentes de pessoas com aniridia, e investigação familiar perante qualquer alteração genética ou citogenética identificada [7]. Há duas divergências com o GeneReviews: o PNDS descreve o risco para os irmãos, sem rearranjo parental, como semelhante ao da população geral (embora noutra passagem o diga muito baixo por possível mosaicismo germinativo), e o GeneReviews como presumivelmente inferior a 1% mas superior ao da população; e o PNDS refere a transmissão por pessoas afetadas, que o GeneReviews não conhece [3, 7]. A estimativa do GeneReviews, que contempla o mosaicismo germinativo, é a mais prudente para o aconselhamento.

8.3. Pontos práticos do aconselhamento

Na WAGR, o PNDS francês recomenda que o diagnóstico seja comunicado numa consulta dedicada, pelo clínico ou geneticista que o estabeleceu, com explicação do diagnóstico, plano de cuidados e seguimento e aconselhamento genético, eventualmente com outros membros da equipa (pediatria, oftalmologia, neuropediatria, oncologia, nefrologia, psicologia, serviço social); a família deve receber o contacto da associação de doentes, e uma carta resume aos médicos correspondentes o que foi discutido [7]. A consulta de genética clínica deve ser tão precoce quanto possível, para determinar o mecanismo e o risco de recorrência [7].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

As estimativas de frequência da aniridia variam com o método e a época. O GeneReviews indica uma prevalência de 1:64.000 a 1:96.000, a partir da Orphanet, que classifica a aniridia isolada na faixa de 1–9 por 100.000 [1, 4]. Dois estudos escandinavos encontraram 1 em 40.000 a 1 em 72.000 nados-vivos, em linha com dados epidemiológicos mais antigos dos Estados Unidos; na série de Miller de 1964, a incidência considerada era de 1 em 50.000 [2]. O protocolo nacional francês refere 1/40.000 a 1/96.000 nascimentos, as diretrizes europeias uma incidência global de 1:48.000 a 1:96.000, e a diretriz japonesa 1/64.000 a 1/96.000, sem diferença entre sexos [9, 10, 20]. Uma revisão de 2023 estimou mais de 7.000 doentes com aniridia congénita na União Europeia [24]. O PNDS francês da WAGR cita uma incidência anual de aniridia entre 1/40.000 e 1/100.000 nascimentos, possivelmente subestimada e sem diferença por etnia ou sexo, e uma prevalência de 1:64.000 a 1:96.000 numa revisão de 2018; recorda ainda que o tumor de Wilms representa 6–8% dos cancros pediátricos e que a aniridia surge em cerca de 1 em 70 crianças com tumor de Wilms; não apresenta dados epidemiológicos franceses próprios [7]. A coorte britânica de Kit não mostrou predileção por etnia ou sexo, mas a etnia não estava documentada em 41,9% dos doentes [26].

A WAGR é estimada em 1:500.000 a 1:1.000.000 nascimentos [3, 4]. Entre as crianças com tumor de Wilms, a WAGR representou 0,75% (64 de 8.533) no NWTSG norte-americano entre 1969 e 2002, e a aniridia estava registada em 0,6% (47 de 7.842) das crianças dos protocolos SIOP 93-01 e 2001, embora 12 desses registos fossem erros de classificação [13, 35]. A proporção de WAGR entre os doentes com aniridia depende da forma de recrutamento: os rearranjos cromossómicos que interrompem PAX6 explicam cerca de um terço da aniridia esporádica e cerca de 10% de toda a aniridia [2]; no Registo de Homburg, 20 dos 174 doentes com alteração em PAX6 (10,7%) tinham WAGR(O) [32]; a diretriz japonesa refere, a partir da sua revisão sistemática, que perto de um terço dos casos de aniridia fazem parte da WAGR [10]. O Smith estima que 1 em 70 doentes com aniridia tem tumor de Wilms e que o tumor surge em um terço dos doentes com aniridia esporádica, mas estes números refletem séries anteriores ao estudo molecular sistemático [18]. Estas proporções descrevem séries hospitalares ou de registo e não devem ser lidas como prevalências populacionais.

Nas fontes consultadas não se identificou efeito fundador para PAX6 ou para a WAGR; as variantes nonsense mais frequentes correspondem a mutações recorrentes em dinucleótidos CpG, não a haplótipos ancestrais partilhados, e a curadoria do GeneGuidance para WT1 regista ausência de variantes fundadoras e de distribuição geográfica preferencial [2, 5]. Os dados genéticos e clínicos provêm sobretudo de coortes do Reino Unido, Escandinávia, Alemanha, França, Rússia, Coreia, Índia, Estados Unidos e Japão [2, 10, 24, 26, 30, 32]. O registo da WAGR incluiu participantes de 16 países ou regiões, sobretudo dos Estados Unidos (52) e do Reino Unido (10), maioritariamente brancos (79 de 91), com 10 dos 48 que indicaram etnia identificados como hispânicos ou latino-americanos [8].

No Brasil, Cronemberger e colaboradores, em Belo Horizonte, descreveram gémeas monozigóticas referenciadas aos 2 meses por opacidade corneana bilateral, com anomalia de Peters e aniridia em ambos os olhos e tumor de Wilms bilateral em ambas, nas quais a sequenciação do exoma identificou uma deleção heterozigótica de 6.648.473 pb em 11p13 [61]. O GeneReviews cita ainda uma série brasileira de doenças relacionadas com WT1 que incluiu uma criança com WAGR, cariótipo 46,XY e ausência de testículos [3]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos de Portugal; uma revisão clínica de autores do Porto não apresenta dados nacionais [62].

Na gravidez de mulheres com aniridia, as fontes consultadas não contêm recomendações obstétricas específicas além do aconselhamento pré-concecional e das opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação [1]. Nas crianças, a escolha dos hipotensores oculares e o uso de fármacos fora de indicação exigem particular atenção (secção 7) [9, 49].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família com variante missense de PAX6, catarata congénita, glaucoma e manifestações pancreáticas e olfativas

Buehne e colaboradores, na Universidade Duke (Estados Unidos), descreveram uma probanda, a mãe e um irmão com catarata congénita bilateral, removida aos 2 meses, aos 9 meses e aos 3 meses, respetivamente; a probanda recebeu lente intraocular na cirurgia, o irmão aos 7 anos e a mãe não tem implantes [22]. O glaucoma foi diagnosticado na probanda aos 6 meses, na mãe aos 18–19 anos e no irmão aos 6 anos [22]. Um ou mais destes familiares tinham anosmia, dificuldades de aprendizagem, pancreatite na idade adulta, hipodesenvolvimento pancreático e hipoglicemia no lactente e diabetes tipo 2; a probanda e a mãe referiam olfato diminuído [22]. O exame sob anestesia da probanda mostrou hipoplasia do estroma da íris e ligeiro hipodesenvolvimento do esfíncter pupilar, sem aniridia completa, com anel de Soemmering por trás da lente intraocular (fotografia RetCam na figura 2 do artigo) [22].

Um painel de catarata congénita em 2016 não foi diagnóstico; em 2020, um painel de 86 genes com chamada de variantes do número de cópias identificou a variante heterozigótica NM_000280.3:c.178T>A p.(Tyr60Asn) (numeração publicada; = NM_001368894.2:c.220T>A p.(Tyr74Asn) no transcrito MANE) no exão 6 de PAX6, inicialmente classificada como de significado incerto e depois reclassificada como provavelmente patogénica com os critérios PM1, PM2_P, PP3, PP4 e PP1; a variante estava presente na mãe e no irmão afetados e ausente num irmão não afetado, e a sequenciação do genoma em 2021 não identificou outra causa (figura 1, heredograma e cromatograma) [22]. A variante situa-se na hélice α3 (de reconhecimento) do domínio emparelhado, região com agrupamento de variantes missense patogénicas, e está ausente do gnomAD; foi depositada no ClinVar (SCV001906465) [22]. No transcrito MANE, corresponde a NM_001368894.2:c.220T>A p.(Tyr74Asn) [21].

O caso ilustra vários pontos deste artigo: as variantes missense do domínio emparelhado podem produzir fenótipos sem aniridia evidente, dominados por catarata e glaucoma; o fenótipo sistémico de PAX6 inclui alterações pancreáticas e olfativas; os painéis desatualizados podem falhar o diagnóstico e a reanálise ou novo teste é útil; e a numeração de PAX6 difere entre transcritos [1, 21, 22]. A reclassificação apoiou-se em vários critérios independentes, e não apenas na segregação; os autores notam que o glaucoma após cirurgia de catarata congénita bilateral antes dos 2 anos ocorre em 6,7% numa meta-análise, o que torna a variante uma explicação plausível para a predisposição familiar ao glaucoma, sem a demonstrar [22].

10.2. Lactente com WAGR e glaucoma do desenvolvimento

Akagi e colaboradores, no Hospital Universitário de Quioto (Japão), descreveram um rapaz com aniridia bilateral e glaucoma do desenvolvimento no olho direito diagnosticados com 1 mês, a quem foi depois diagnosticada WAGR [63]. Antes de 1 ano fizera três trabeculotomias no olho direito; aos 15 meses usava três colírios antiglaucomatosos, com PIO de 11 mmHg no olho direito e 24 mmHg no esquerdo, hipoplasia macular bilateral, escavação de 0,9 à direita e 0,6 à esquerda, diâmetros corneanos de 14,0 × 13,5 mm e 13,5 × 13,0 mm e opacificação corneana direita [63]. Depois de três trabeculotomias falhadas à direita e duas à esquerda, foram implantados dispositivos de Baerveldt em ambos os olhos, com o tubo laqueado, o prato no quadrante temporal superior e o tubo posicionado entre a córnea e o cristalino e coberto por esclera de dador (figura 1; evolução da PIO na figura 2) [63]. A PIO estabilizou 2–3 meses depois e a escavação reduziu-se para 0,3 e 0,4 aos 14 meses; aos 15 meses, o tubo direito tocava a córnea e foi reposicionado com fixação escleral com sutura de polipropileno 10-0, sem complicações graves, mantendo-se controlo da PIO por mais de 2 anos [63].

O caso documenta a resposta fraca do glaucoma infantil associado à aniridia às cirurgias de ângulo e o papel dos dispositivos de drenagem, em linha com o GeneReviews e com as diretrizes europeias e japonesa, e lembra a necessidade de vigiar o contacto entre tubo e endotélio num olho em crescimento [1, 9, 10, 63]. O artigo não descreve a deleção nem a evolução renal, pelo que não pode ser usado para inferências sobre o risco de tumor de Wilms [63].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico visual e geral na aniridia PAX6

O prognóstico visual depende sobretudo da hipoplasia foveal e, ao longo da vida, da progressão da queratopatia, da catarata e do glaucoma [1, 9]. As diretrizes europeias consideram o prognóstico visual geralmente reservado na idade adulta, com a maioria dos doentes com deficiência visual grave ou cegueira legal, ao passo que o GeneReviews salienta que a maioria conserva visão útil com seguimento adequado [1, 9]. Na série norte-americana de Jacobson, metade dos doentes tinha cegueira legal no fim do seguimento, e a acuidade final associou-se à acuidade inicial, ao glaucoma e à presença de catarata ou queratopatia à apresentação [30]. Na coorte longitudinal britânica, os olhos nunca operados mantiveram melhor acuidade e os portadores de variantes missense tiveram o fenótipo mais ligeiro [26]. A diretriz japonesa considera o glaucoma irreversível e, por isso, central no seguimento [10].

11.2. Prognóstico na WAGR

A sobrevivência ao tumor de Wilms é semelhante à da população pediátrica com tumor de Wilms: 95% aos 4 anos no NWTSG e, no SIOP-RTSG, sobrevida livre de eventos a 5 anos de 84,3% (IC 95%, 72,4–98,1) e global de 91,2% (IC 95%, 82,1–100), sem recidivas e com mortes atribuíveis a toxicidade e a outras causas [13, 35]. A longo prazo, porém, a sobrevivência estimada aos 27 anos do diagnóstico era de 48% nos doentes com WAGR contra 86% nos restantes, com cinco mortes tardias por doença renal terminal [35]. Um estudo de seguimento citado por Duffy estimou a incidência de doença renal terminal a 20 anos em 36% após tumor unilateral e 90% após tumor bilateral, habitualmente na adolescência ou depois [8]. O PNDS francês contrapõe aos dados antigos (34–40% de doença renal terminal nos sobreviventes de tumor e 48% ± 17% de sobrevivência aos 27 anos) a sobrevivência global de 91% da série recente do SIOP-RTSG, e considera a doença renal crónica, muitas vezes terminal na adolescência ou no adulto jovem, o principal determinante do prognóstico a longo prazo [7, 13]. A esperança de vida não foi estudada formalmente; a IWSA conhece adultos com 40 e 50 anos, e a pessoa mais velha com diagnóstico molecular descrita tinha 48 anos [3]. No registo, 97,6% dos participantes viviam em situação de dependência, mas a maioria dos maiores de 18 anos completara o ensino secundário e alguns tinham emprego [8].

11.3. Calendário de seguimento

A transição para cuidados de adultos deve garantir a continuidade da vigilância do glaucoma e da superfície ocular na aniridia, e da função renal e cardiometabólica na WAGR, com um resumo do risco ao longo da vida para a nefrologia de adultos [1, 3]; o PNDS francês pede que a transição seja preparada no fim da adolescência, para evitar interrupções do seguimento, que o controlo da PIO se mantenha toda a vida e que o médico de família, o oftalmologista de proximidade e o centro de referência partilhem o acompanhamento [7].

12. Resumo e Considerações Finais

A aniridia congénita é uma doença panocular, autossómica dominante, causada em cerca de 80–90% dos casos por variantes de perda de função em PAX6 e em cerca de 10–20% por deleções 11p13 que incluem o gene ou os seus elementos reguladores, alguns situados em ELP4 [1]. A hipoplasia foveal e o nistagmo determinam a visão inicial; a queratopatia por deficiência límbica, a catarata e o glaucoma determinam a perda visual ao longo da vida; e o fenótipo inclui alterações auditivas centrais, olfativas, do sono, do neurodesenvolvimento e da glicemia [1, 9]. As correlações genótipo-fenótipo (variantes missense do domínio emparelhado e deleções reguladoras mais ligeiras; deleções extensas e WAGR com queratopatia mais grave) orientam o prognóstico em grupo mas não preveem a evolução individual [1, 24].

A decisão mais importante no lactente com aniridia sem história familiar é excluir uma deleção 11p13 que inclua WT1: o CMA deve ser o primeiro teste, e a ecografia renal de 3 em 3 meses deve começar enquanto se aguarda o resultado [1, 8, 11]. Confirmada a WAGR, o risco de tumor de Wilms é de cerca de metade, com tumores precoces, frequentemente bilaterais e de histologia favorável, e a vigilância ecográfica prolonga-se até aos 7–8 anos segundo as recomendações europeias e norte-americanas, com vigilância renal ao longo da vida pelo risco de doença renal crónica, agravado pela nefrectomia [8, 11, 12, 36]. A estratégia genética combina análise do número de cópias e sequenciação, e a sequenciação do genoma resolve uma parte importante dos casos sem diagnóstico, incluindo variantes não codificantes e estruturais [2, 40]. Os relatórios devem indicar o transcrito MANE (NM_001368894.2) e, quando a literatura usa NM_000280, ambas as numerações [21].

O tratamento continua a ser de suporte. As diretrizes europeias e japonesa de 2026 convergem na prioridade ao tratamento médico do glaucoma, na cautela com a cirurgia de catarata e corneana e na importância da reabilitação da baixa visão, e divergem quanto às lentes de contacto com íris e à cirurgia de ângulo [9, 10]. O único ensaio farmacológico aleatorizado, com ataluren oral em variantes nonsense, não atingiu o objetivo primário, e o fármaco não tem autorização para aniridia em nenhuma jurisdição; as abordagens de edição de bases, reposicionamento de fármacos e engenharia de tecidos estão em fase pré-clínica ou de ensaios iniciais [14, 53, 54, 56, 58]. O seguimento é vitalício, multidisciplinar e partilhado com as famílias e as associações de doentes, no quadro da ERN-EYE e dos centros de referência nacionais, como o OPHTARA, cujo PNDS de 2021 é o único protocolo nacional dedicado à WAGR [3, 7, 9, 15].

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