Anemia de Diamond-Blackfan e Outras Ribossomopatias

Síndrome de anemia de Diamond-Blackfan (DBA): aplasia eritroide congénita por haploinsuficiência de proteínas ribossómicas, com anomalias congénitas, baixa estatura, imunodeficiência e predisposição a cancro; inclui a síndrome de Blackfan-Diamond e a antiga síndrome de Aase, e enquadra-se no grupo das ribossomopatias (síndrome 5q−, síndrome de Treacher Collins, síndrome de Shwachman-Diamond, hipoplasia cartilagem-cabelo, asplenia congénita isolada, disqueratose congénita e leucodistrofias da RNA polimerase III).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição clínica e primeiras décadas

A doença foi descrita em 1938 por dois pediatras norte-americanos, Diamond e Blackfan, como uma anemia congénita por falta de produção de eritrócitos; o artigo original não foi localizado no PubMed nem no Crossref durante a recolha, pelo que a descrição de 1938 é apresentada por atribuição através do Smith e de uma meta-análise recente, que refere descrições ainda mais antigas a partir de 1936 [3, 16]. Diamond preferiu a designação «anemia hipoplásica congénita» (congenital hypoplastic anemia), usada durante décadas e retomada numa revisão de Diamond, Wang e Alter de 1976 citada pelo consenso internacional [1]. Em 1969, Aase e Smith descreveram dois irmãos com polegares trifalângicos e anemia congénita, quadro que ficou conhecido como síndrome de Aase ou de Aase-Smith II; a sobreposição clínica e molecular com a DBA levou a que a síndrome de Aase deixasse de ser considerada uma entidade separada [2, 3, 17]. Os corticoides são usados na DBA há mais de 70 anos e foram durante muito tempo o único tratamento com efeito sobre a eritropoiese, ao lado das transfusões [1].

1.2. Descoberta molecular

O primeiro gene foi identificado em 1999 por Draptchinskaia e colaboradores, que clonaram o ponto de quebra 19q13 numa doente com uma translocação recíproca X;19 e encontraram variantes do gene da proteína ribossómica S19 (RPS19) em 10 de 40 doentes não aparentados, incluindo variantes nonsense, frameshift, de splicing, missense e duas deleções intragénicas [18]. Seguiram-se os genes RPS24 (2006) e RPS17 (2007), que o apêndice do consenso de 2024 cita na sua tabela de genes, e RPL35A em 2008, identificado em dois doentes com deleções 3q [1, 19]. No mesmo ano, Gazda e colaboradores descreveram variantes de RPL5, RPL11 e RPS7, mostraram que RPL5 se associava a anomalias craniofaciais, do polegar e cardíacas e RPL11 sobretudo a malformações isoladas do polegar, e registaram que, à data, RPS19, RPS24, RPS17 e RPL35A explicavam cerca de 30% dos casos [20]. RPS10 e RPS26 foram descritos em 2010, RPL26 em 2012, RPS29 em 2014, RPL27 e RPS27 em 2015, RPS15A em 2017 e RPL18 e RPL35 na caracterização genómica do Instituto Nacional do Cancro dos Estados Unidos (NCI) de 2017 [1, 3, 21, 22].

A primeira causa não ribossómica foi descrita em 2012: a sequenciação do exoma de dois irmãos sem variante em genes de proteínas ribossómicas (RP) revelou uma variante num local de splicing de GATA1 que comprometia a produção da isoforma completa do fator de transcrição, e um terceiro doente tinha outra variante no mesmo local [23]. Em 2014, Gripp e colaboradores estudaram seis famílias com DBA e disostose mandibulofacial de tipo Treacher Collins e encontraram variantes prováveis em cinco: duas em RPS26, uma ligada ao X em TSR2 (parceiro direto de ligação de RPS26) e duas de novo no codão de iniciação de RPS28 [24]. Em 2014, Ludwig e colaboradores mostraram que o mRNA de GATA1 é mal traduzido quando há défice de proteínas ribossómicas, ligando os dois grupos de genes num mecanismo comum [25]. Em 2018, a sequenciação do exoma de 472 indivíduos com diagnóstico clínico de DBA encontrou variantes raras relevantes em 78%, sobretudo variantes de perda de função singulares em 19 genes RP conhecidos, 31 deleções detetadas pela cobertura de exões, variantes de splicing alargado, 7 genes RP candidatos e fenocópias, entre as quais 9 doentes com variantes bialélicas de ADA2 (antes CECR1); nenhum gene novo explicava mais de 5% dos casos [8]. As variantes bialélicas de HEATR3, que comprometem a importação nuclear das proteínas uL18 (RPL5) e uL5 (RPL11), foram descritas em 2022, e as variantes germinativas de ganho de função de TP53 em 2022 e 2026 [26–28]. Uma revisão de 2020 sintetiza a fisiopatologia e a clínica da doença [29].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O consenso de 2008 distinguia DBA clássica e não clássica e usava critérios diagnósticos maiores e menores; o consenso internacional de 2024, elaborado por 53 peritos de 27 países (consórcio europeu EuroDBA e DBAR) com método Delphi modificado e limiar de concordância superior a 85%, substituiu-o e introduziu cinco alterações de nomenclatura e de definição: a designação «DBA syndrome», que inclui indivíduos sem anemia ou com apresentação atípica; o termo «independência de tratamento» em vez de «remissão» quando as contagens normalizam; critérios diagnósticos simplificados (um de dois critérios, genético ou fenotípico); a classificação genética em ribossomopatia, outros genes e fenocópias; e a designação «síndrome DBA atualmente sem fenótipo» (DBA syndrome currently without phenotype) para os portadores de variante patogénica sem manifestações, em vez de «portador silencioso», porque estas pessoas podem vir a ter anemia ou cancro [1, 30]. O consenso declara que toda a evidência disponível é de nível C (opinião de peritos, séries retrospetivas e dados de registo), por não existirem ensaios aleatorizados nem grandes estudos não aleatorizados na doença [1].

A classificação dos doentes com variantes de GATA1 diverge entre fontes. O GeneReviews da DBA inclui GATA1 entre os genes de DBA ligada ao X, e o consenso de 2024 coloca-o na categoria «outros genes da síndrome DBA»; os autores do GeneReviews da citopenia relacionada com GATA1 preferem a designação GATA1-related cytopenia, porque muitos destes diagnósticos de DBA foram feitos antes de a citopenia por GATA1 ser reconhecida como entidade e porque as variantes missense nos dedos de zinco dão um quadro diferente (macrotrombocitopenia, diseritropoiese e anemia hemolítica) [1, 2, 6]. O consenso exclui da nosologia as fenocópias com fisiopatologia diferente que se manifestam como aplasia eritroide pura (PRCA, do inglês pure red cell aplasia), nomeadamente o défice de ADA2 e a variante homozigótica de EPO [1].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A síndrome DBA define-se, segundo o consenso de 2024, pela presença de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica num gene da síndrome, ou por um quadro hematológico compatível (anemia macrocítica com reticulocitopenia e eritroblastopenia medular, sem displasia, diseritropoiese ou sideroblastos) com exclusão dos diagnósticos diferenciais; abrange a DBA clássica (anemia no primeiro ano de vida, com ou sem anomalias congénitas), as formas ligeiras ou de início tardio e os indivíduos com anomalias congénitas, citopenias ou cancro sem anemia [1]. A síndrome de Blackfan-Diamond da linha 443 e a síndrome de Aase correspondem à mesma entidade [2, 3].

Chama-se ribossomopatia a uma doença causada por alteração da estrutura ou da função do ribossoma ou da sua biogénese. O capítulo de Ferreira, Darling e Vockley organiza as ribossomopatias não mitocondriais pela etapa afetada: transcrição do pré-RNA ribossómico (rRNA) pela RNA polimerase I (síndrome de Treacher Collins e disostose acrofacial de tipo Cincinnati por POLR1A); transcrição do rRNA 5S e dos tRNA pela RNA polimerase III (leucodistrofias e síndromes por POLR3A, POLR3B e POLR1C); processamento e modificação do pré-rRNA (disqueratose congénita por DKC1 e NOP10, hipoplasia cartilagem-cabelo por RMRP e deficiências de POP1 e NEPRO); maturação das subunidades 40S e 60S (DBA, o fenótipo mais frequente de disfunção ribossómica); e montagem do ribossoma 80S ativo (síndrome de Shwachman-Diamond) [12]. A síndrome 5q− é a forma adquirida, somática, de haploinsuficiência ribossómica (perda de uma cópia de RPS14 no clone mielodisplásico) [2, 31], e a asplenia congénita isolada por haploinsuficiência de RPSA é a única anomalia do desenvolvimento humano conhecida confinada a um órgão linfoide [32]. Estas entidades são resumidas para enquadramento e diagnóstico diferencial, tal como a síndrome de Treacher Collins, a síndrome de Shwachman-Diamond, a anemia de Fanconi, a síndrome TAR e as doenças dos telómeros.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O ribossoma e a sua biogénese

O ribossoma eucariota é formado por uma subunidade pequena (40S) e uma subunidade grande (60S), que reúnem quatro espécies de RNA e cerca de 80 proteínas ribossómicas [2]. A RNA polimerase I sintetiza o precursor dos rRNA grandes, a RNA polimerase II os mRNA e a RNA polimerase III os tRNA e o rRNA 5S; cada polimerase tem pelo menos 12 subunidades [12]. O pré-rRNA é processado e modificado por complexos que incluem a RNase MRP (cujo componente de RNA é codificado por RMRP) e as pequenas ribonucleoproteínas nucleolares da pseudouridilação (com a disquerina, codificada por DKC1, e NOP10); as proteínas ribossómicas são importadas para o núcleo, algumas com a ajuda de chaperonas como HEATR3 (para uL18/RPL5 e uL5/RPL11) e TSR2 (para RPS26), e a maturação final do 80S ativo exige a remoção do fator eIF6 da subunidade pré-60S, etapa que falha na síndrome de Shwachman-Diamond [1, 12, 26]. As proteínas ribossómicas mitocondriais são codificadas no núcleo e os rRNA mitocondriais no DNA mitocondrial; as doenças correspondentes ficam fora do âmbito [12]. As proteínas ribossómicas citoplasmáticas têm hoje uma nomenclatura universal (por exemplo, RPS19 = eS19, RPL5 = uL18, RPL11 = uL5, RPL35A = eL33), usada a par dos símbolos dos genes [2].

2.2. Mecanismo da falência eritroide

O mecanismo mais frequente é a haploinsuficiência de uma proteína ribossómica; raramente, uma variante missense atua com efeito dominante negativo [2]. A falta de RPS19 compromete a maturação do rRNA 18S em levedura e em células humanas, e os défices de RPS24 e RPS7 (subunidade pequena) e de RPL35A, RPL5, RPL11 e RPL26 (subunidade grande) alteram o processamento do pré-rRNA da subunidade correspondente [2, 20]. O excesso de proteínas ribossómicas livres e de precursores não usados desencadeia «stress ribossómico», que estabiliza a p53 e conduz à paragem do ciclo celular e à apoptose dos progenitores eritroides; a apoptose aumentada foi demonstrada em linhas hematopoiéticas e em medula com défice de RPS19 e RPL35A, e o peixe-zebra com perturbação de rps19 mostra desequilíbrio da família p53 [2]. Uma segunda via explica a especificidade eritroide: o mRNA de GATA1 tem uma região 5′ não traduzida complexa e é traduzido de forma ineficiente quando o número de ribossomas está reduzido, o que diminui a proteína GATA1 nos progenitores eritroides; esta observação explica que variantes germinativas de GATA1 produzam um fenótipo de DBA [2, 25]. A síntese lenta de globina nos eritroblastos com défice ribossómico deixa heme livre em excesso, base racional para a restrição da captação de glicina (precursora do heme) com bitopertina em modelos pré-clínicos [33]. Modelos recentes descrevem também ativação do inflamassoma NLRP1 e uma assinatura de metabolismo lipídico (Scd1) num modelo murino Rpl5, ainda sem tradução clínica [34, 35]. A medula, inicialmente normocelular, torna-se hipocelular com a idade, e os doentes têm recuperação hematológica lenta e toxicidade aumentada após quimioterapia ou radioterapia [1].

As variantes de TP53 de ganho de função ativam diretamente a via da p53, ao contrário das variantes de perda de função da síndrome de Li-Fraumeni, e reproduzem o fenótipo hematológico [1, 27, 28]. As variantes bialélicas de HEATR3 reduzem a importação nuclear de uL18 e uL5; neste caso, o defeito de proliferação demonstrado in vitro foi independente da p53 [26].

2.3. Genes, proteínas e frequência relativa

A tabela reúne os genes reconhecidos pelo consenso de 2024 (apêndice, página 4) e pelo GeneReviews de 2025. As frequências do GeneReviews derivam de dados da base HGMD; as do consenso resultam de registos. Os dois conjuntos diferem em alguns genes, pelo que se apresentam lado a lado [1, 2].

O apêndice do consenso lista ainda sete genes candidatos que precisam de validação funcional (RPS11, RPL3, RPL10, RPL10A, RPL19, RPL34 e o gene da proteína uL10) e duas fenocópias (ADA2 e EPO) [1]. Para RPL35A e RPL31, o apêndice indica os braços cromossómicos 9q e 12q, que não coincidem com as citobandas 3q29 e 2q11.2 do GeneReviews; a tabela segue o GeneReviews, coerente com as deleções 3q29 descritas para RPL35A [2, 36]. A correspondência entre subtipos numerados e genes segue a tabela de fenótipos do GeneReviews e a lista de números OMIM associados ao ORPHA:124 [2, 5].

2.4. Tipos de variantes e normalização da nomenclatura

As variantes causais são sobretudo de perda de função: alterações do codão de iniciação, nonsense, pequenas inserções ou deleções e variantes de splicing que conduzem a degradação do mRNA mediada por codões sem sentido (NMD), e deleções genómicas de exões, do gene inteiro ou de vários genes contíguos [1]. As variantes missense são menos frequentes, concentram-se nos genes RPS e podem exigir validação funcional (processamento do rRNA, modelos animais); uma variante nonsense num gene RP quase sempre causa DBA [1]. Muitas variantes são privadas de cada família, sem pontos quentes, e não há correlações genótipo-fenótipo de alelo para alelo com utilidade clínica confirmada [2, 36]. As deleções têm peso variável por gene: segundo o GeneReviews, a análise de deleções e duplicações dirigida deteta mais de 65% das variantes de RPS17, cerca de 50% das de RPL35A, cerca de 20% das de RPL15, menos de 20% das de RPS26, cerca de 10% das de RPL11, menos de 5% das de RPL5 e cerca de 5% das de RPS19. Na tabela de considerações laboratoriais, o GeneReviews, citando uma série italiana estudada por amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA), indica grandes deleções em cerca de 20% para RPL5, RPL11, RPL35A, RPS17, RPS19 e RPS26, valor que não coincide gene a gene com as proporções acima [2, 37]. Uma série japonesa descreveu deleções extensas e, no estudo de 2018, foram validadas 31 deleções de genes RP pela cobertura do exoma [8, 38].

As variantes citadas foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select) e, para EPO e RMRP, no ClinVar; as conversões de numeração histórica não foram feitas à mão.

As variantes RPL15 p.Tyr81* e RPL18 p.Leu51Ser aparecem nas fontes só com a notação proteica. Para RPL18, o ClinVar tem um único registo, NM_000979.4:c.152T>C p.(Leu51Ser), incluído na tabela. Para RPL15 (NM_002948.5), p.Tyr81* corresponde no ClinVar a mais de uma alteração nucleotídica (c.243C>G e c.242dup), pelo que fica como designação publicada. A notação do GeneReviews para as variantes do codão de iniciação de GATA1 (p.Met1Thr, p.Met1Ile) difere da recomendação HGVS atual, que descreve o efeito previsto como p.(Met1?), porque a proteína resultante depende do codão de reinício; no caso de GATA1, a tradução reinicia numa metionina interna e produz apenas a isoforma curta GATA-1s, sem os primeiros 83 aminoácidos [6].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo por gene

RPL5 associa-se a anomalias craniofaciais, cardíacas e do polegar mais frequentes e graves do que RPL11 e RPS19: fenda labial ou palatina em 45% dos doentes com RPL5 na série de Gazda e em 50% de um grupo italiano, e restrição de crescimento fetal (pequeno para a idade gestacional) em 7 de 8 doentes checos com RPL5 (88%) contra 43% com RPS19 [2, 20, 44, 45]. RPL11 associa-se sobretudo a anomalias do polegar [20, 45]. O consenso resume as associações estabelecidas: polegares anómalos com RPL5 e RPL11; fenda labial ou palatina com RPL5, RPL11 e RPS26; mais de uma anomalia mais frequente com RPL5 e RPL11 do que com RPS19; e anomalias em geral mais frequentes nos genes RPL do que nos RPS [1]. Na coorte do NCI de 121 doentes seguidos durante 20 anos, com variante patogénica em 71% (86 de 121, de 54 famílias), os genes RPL associaram-se a mais défice intelectual e anomalias gastrointestinais do que os RPS (p<3,5×10⁻⁴), os portadores de RPS29 foram os que menos precisaram de tratamento da anemia, e não houve diferença de sobrevivência global nem de incidência de cancro entre genes das duas subunidades [46]. No registo canadiano, RPL5 foi mais frequente nos não respondedores aos corticoides (22,0% contra 0%, p=0,004) [47].

RPL35A associa-se a neutropenia grave e imunodeficiência [1, 2]. Na série multicêntrica de 45 doentes com RPL35A (mais 21 da literatura), 22 de 45 tinham deleções grandes de 3q29; estes doentes tiveram com mais frequência anemia corticorresistente, neutropenia, anomalias craniofaciais, problemas gastrointestinais crónicos e défice intelectual (p<0,01), interpretados como efeito de genes contíguos (LMLN e IQCG entre os genes co-deletados de interesse) [36]. O consenso generaliza que as deleções genómicas grandes se associam a malformações complexas e atraso do desenvolvimento [1].

RPL15 tem uma apresentação fetal grave: numa série europeia de seis indivíduos, três de quatro portadores de variantes truncantes tiveram hidropisia fetal com necessidade de transfusão intrauterina, e os três portadores de p.Tyr81* ficaram independentes de tratamento entre os 4 e os 16 meses, com hemogramas normais no último seguimento e sem reversão genética demonstrada [4, 48]; outro caso de hidropisia fetal não imune por RPL15 foi publicado em 2023 [49]. RPL26 tem um fenótipo sobretudo malformativo: o primeiro probando, com uma deleção de novo de 2 pb, tinha anomalias múltiplas e DBA hematológica típica, e uma família publicada em 2025 tinha dois irmãos com malformações dos membros sem anemia e eADA elevada no probando [4, 50]. RPS28 e TSR2 associam-se a disostose mandibulofacial semelhante à síndrome de Treacher Collins (fendas palpebrais descendentes, hipoplasia malar e mandibular, anomalias dos pavilhões auriculares, fenda palatina), baixa estatura e anomalias cardíacas e renais; um terceiro doente com RPS28 c.2T>C tinha sequência de Pierre Robin, hipoacusia neurossensorial grave, atraso do desenvolvimento e anemia grave a partir dos 2 anos e 10 meses [4, 24]. RPL18 foi descrito numa família da coorte do NCI de 87 famílias e numa família de três gerações com associação VACTERL (anomalias vertebrais, anorretais, cardíacas, traqueoesofágicas, renais e dos membros) [21, 42]. HEATR3 associa falência medular, baixa estatura, dismorfias faciais e acromélicas e défice intelectual [26]. TP53 de ganho de função deu, nos dois doentes franceses, anemia normocítica, neutropenia transitória, alterações neurológicas distintas e ausência de resposta aos corticoides; nos dois doentes russos com variantes de novo, ambos ficaram independentes de transfusões, atribuído pelos autores à L-leucina [27, 28]. Foram ainda publicados em 2026 um caso neonatal de DBA com neutropenia persistente por variante de RPS15A e uma família indiana com variante de RPS26 e fenótipo variável, ambos consultados só pelo título [51, 52]. GATA1 associa-se a trombocitopenia, neutropenia e, nalguns doentes, diseritropoiese e dismegacariopoiese, um subgrupo distinto dentro da síndrome [1].

2.6. Penetrância, expressividade e mosaicismo

A penetrância é quase completa para as variantes de perda de função de RPL5, RPS19 e RPS26 e elevada para as de perda de função dos restantes genes RP; as variantes missense (por exemplo, de RPS19) parecem menos penetrantes [2, 8]. A expressividade varia na mesma família, desde a hidropisia fetal até à ausência de anemia com macrocitose, eADA ou HbF elevadas como únicos sinais [1, 2]. No caso de RPL11 c.157+1G>C, o pai portador tinha um quadro mais ligeiro do que o filho com anemia macrocítica, fenda palatina e cardiopatia [41].

O mosaicismo revertente, por exemplo uma dissomia uniparental adquirida que elimina na medula uma variante RPS19 de novo, explica raramente uma remissão espontânea e pode tornar negativo o teste em DNA de leucócitos de um progenitor ou do próprio doente [2, 53–55]. O mosaicismo gonádico foi documentado numa família checa com dois irmãos afetados e pais sem a variante em sangue e numa família publicada em 2025 [56, 57]. Os pseudogenes processados de RPS19 e de RPS28 (este com vários pseudogenes) podem confundir o alinhamento das leituras; no doente com RPS28 c.2T>C, a variante foi inicialmente filtrada no exoma por baixa profundidade (10 e 2 leituras) e desequilíbrio alélico [4, 56].

2.7. Doenças alélicas, modificadores e fenocópias

O GeneReviews não reconhece outro fenótipo germinativo para a maioria dos genes DBA [2]. As exceções são GATA1, cujas variantes germinativas causam o espetro da citopenia relacionada com GATA1 (trombocitopenia, anemia de gravidade variável, disfunção plaquetária, β-talassemia ligeira, neutropenia, porfiria eritropoiética congénita; criptorquidia e hipospádias nalguns doentes) e cujas variantes somáticas, nos recém-nascidos com trissomia 21, causam a mielopoiese anómala transitória, seguida de leucemia megacarioblástica aguda em 10–20% [2, 6]; e RPS20, que o apêndice do consenso cita também a propósito de um estudo de predisposição germinativa a carcinoma colorretal não polipósico sem défice de reparação de emparelhamentos do DNA [1]. Um doente com uma variante em RPL27 e outra em RPS19, cada uma herdada de um progenitor não afetado, foi interpretado como digénico [4]. RPS14 não tem doença germinativa estabelecida; a sua haploinsuficiência somática causa a síndrome 5q− [4, 31].

O défice de ADA2 representou 6% dos doentes sem diagnóstico genético no registo alemão de DBA e, na série de exomas de 2018, 9 doentes com diagnóstico clínico de DBA tinham variantes bialélicas de ADA2 [1, 8]. A variante homozigótica EPO NM_000799.4:c.530G>A p.(Arg177Gln) produz uma PRCA que responde à eritropoietina recombinante, ao contrário da DBA [2].

2.8. Outras ribossomopatias: bases moleculares

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestação hematológica e idade de apresentação

A manifestação central é uma anemia profunda, normocrómica e habitualmente macrocítica, com reticulocitopenia, leucócitos e plaquetas normais ou com alterações sem relevância clínica, e medula com escassez ou ausência de precursores eritroides [1, 2]. Noventa por cento dos doentes têm sintomas no primeiro ano de vida; nas séries citadas pelo GeneReviews, a mediana da idade era de 2 meses na apresentação e de 3 meses no diagnóstico [2, 65]. A doença pode manifestar-se in utero com anemia fetal e hidropisia não imune, ou apenas na idade adulta, até à 6.ª década, quando é facilmente confundida com PRCA adquirida ou SMD; o consenso regista uma tendência para diagnósticos mais tardios e cita uma análise britânica não publicada em que só 77% (112 de 146) dos doentes tinham anemia na primeira infância [1, 2]. Os sinais de apresentação são palidez, fraqueza e má progressão ponderal [2]. Hemólise, hepatomegalia e esplenomegalia não fazem parte do quadro [1].

À apresentação podem existir trombocitose (só em lactentes), trombocitopenia ou neutropenia, em geral sem relevância clínica: num estudo de 38 crianças citado pelo consenso, 21 tinham trombocitose, 12 trombocitopenia e 3 também leucopenia [1]. A medula é normocelular à apresentação, com atividade eritroide ausente ou reduzida, desvio à esquerda raramente além do pronormoblasto e morfologia eritroide normal, sem diseritropoiese (exceto nas formas por GATA1), sideroblastos em anel ou vacúolos [1, 2]. Com a idade, a medula torna-se hipocelular: entre os doentes corticorrefratários, 75% desenvolveram hipoplasia moderada a grave e, destes, 43% neutropenia e 29% trombocitopenia; a pancitopenia de tipo aplasia grave não é característica fora da evolução clonal [1].

3.2. Espetro de gravidade

O espetro é largo, mesmo dentro da mesma família. Ao lado da DBA típica, o GeneReviews descreve três fenótipos atípicos: anemia ligeira; ausência de anemia com alterações eritroides subtis (macrocitose, eADA elevada e/ou HbF aumentada); e malformações sem anemia. No extremo grave estão a anemia fetal e a hidropisia fetal não imune [2]. Exemplos desta variabilidade são os portadores de variante RP com cardiopatia congénita e sem anemia, os irmãos com RPL26 e malformações dos membros sem anemia e a família de três gerações com associação VACTERL e RPL18 [1, 42, 50].

3.3. Anomalias congénitas por sistema

Mais de metade dos doentes tem pelo menos uma anomalia congénita e cerca de 25% tem mais de uma [1, 2]. As frequências diferem conforme a fonte e a época; a tabela compara a síntese do apêndice do consenso de 2024 (mediana e intervalo de vários registos) com a Tabela 2 do GeneReviews, baseada nos registos britânico, italiano e norte-americano publicados entre 1996 e 2006 [1, 2, 66, 67].

O Smith acrescenta como achados ocasionais prematuridade, fendas palpebrais descendentes, atresia das coanas, retinopatia, 11 pares de costelas, vértebra torácica bífida, agenesia da clavícula, displasia da anca, hipoplasia do sacro distal e das vértebras coccígeas, falange média displásica do 5.º dedo e rins multiquísticos, e descreve o polegar trifalângico e a hipoplasia radial ligeira como achados principais da forma com anomalias esqueléticas [3]. O polegar trifalângico também ocorre na síndrome de Holt-Oram, e a fenda labial ou palatina num doente com defeito radial orienta para DBA, síndrome de Roberts ou síndrome de Cornelia de Lange [68].

3.4. Crescimento e sistema endócrino

O baixo peso ao nascer ocorre em 25% dos lactentes afetados e o défice de crescimento em cerca de 30%; a estatura final é influenciada pela anemia crónica, pela corticoterapia e pela sobrecarga de ferro, o que dificulta separar o efeito intrínseco da doença [1, 2, 69]. O Smith descreve um défice ligeiro de crescimento, em torno do percentil 3 [3]. Segundo o apêndice do consenso, mais de 50% dos doentes têm problemas endócrinos relacionados com os corticoides e a sobrecarga de ferro: insuficiência suprarrenal, insuficiência de hormonas sexuais, disfunção da hormona de crescimento, hipogonadismo, alterações da tiroide e das paratiroides, insuficiência pancreática e diabetes [1]. O PNDS francês enumera seis causas de baixa estatura adulta na DBA: a baixa estatura sindrómica com restrição de crescimento fetal, défices raros de hormona de crescimento (com ou sem anomalia da região hipofisária na imagem), os corticoides, a sobrecarga de ferro, o atraso pubertário e a anemia crónica; por isso recomenda pelo menos uma consulta de endocrinologia pediátrica em todas as crianças [9].

3.5. Imunidade e infeções

Até 55% dos doentes têm défices quantitativos de imunoglobulinas e/ou de linfócitos T, natural killer (NK) e B, independentes dos corticoides e do gene RP envolvido [1]. O apêndice do consenso cita uma série britânica de 107 casos não selecionados com compromisso da imunidade celular e humoral [1]. Numa série egípcia de 34 crianças com DBA ou quadro semelhante, 41% (14) tinham uma pontuação de infeções de imunodeficiência de 6 ou mais, com imunoglobulinas mais baixas neste grupo (IgG 471 contra 1057 mg/dL; IgA 24 contra 98,5 mg/dL); a mortalidade foi de 23,5% (8), duas mortes por infeção, mas no estudo molecular de 8 probandos 7 tinham défice de ADA2, o que limita a extrapolação para a DBA ribossómica [70]. Foi descrita linfopenia grave persistente detetada pelo rastreio neonatal de erros inatos da imunidade numa criança com DBA [71]. As infeções relacionadas com o tratamento incluem infeções de cateteres, agentes transmitidos por transfusão, infeções virais sob corticoides e infeções por Campylobacter, Yersinia e mucormicose associadas à sobrecarga de ferro e agravadas pelo deferasirox [1]. O PNDS francês descreve linfopenia frequente, acentuada pela corticoterapia, e evoluções para um quadro de défice imunitário comum variável, o que fundamenta o doseamento anual de IgG, IgA e IgM em todos os doentes [9].

3.6. Outras manifestações intrínsecas

O consenso descreve a colite grave como associação recente [1]. Os doentes com deleções 3q29 de RPL35A têm mais problemas gastrointestinais crónicos [36]. A carga psicossocial da doença crónica é reconhecida como manifestação a acompanhar [1].

3.7. Predisposição a cancro

O risco de SMD, LMA e tumores sólidos está aumentado, como mostram o registo norte-americano e a coorte do NCI de síndromes hereditárias de falência medular com 15 anos de seguimento [2, 72]. No registo norte-americano (DBAR), com 608 doentes e 9 458 pessoas-ano de seguimento prospetivo desde 1991, ocorreram 15 tumores sólidos, 2 LMA e 2 SMD em doentes não transplantados, com mediana de idade de 41 anos; a razão observado/esperado (O/E) foi de 5,4 para todos os cancros, 287 para SMD, 28 para LMA, 36 para carcinoma do cólon, 33 para osteossarcoma e 12 para cancros genitais femininos; a incidência cumulativa de tumor sólido ou leucemia foi de cerca de 20% aos 46 anos, inferior à da anemia de Fanconi e da disqueratose congénita [10]. A atualização de 2018 do mesmo registo, citada pelo consenso, deu O/E de cerca de 5 para todos os cancros, 45 para cancro do cólon, 42 para osteossarcoma, 29 para LMA e 350 para SMD [1, 73]. Uma análise do DBAR sintetizada nas recomendações preliminares de rastreio colorretal deu um risco relativo de cancro de 4,8 e uma incidência cumulativa de 13,7% aos 45 anos, com o cancro colorretal e o osteossarcoma como tumores sólidos mais frequentes [74]. O cancro colorretal surge em adultos jovens e o osteossarcoma em crianças e adolescentes, muitas vezes diagnosticados em estádio avançado e com tolerância reduzida à quimioterapia completa [75]. Numa compilação da literatura por Shimamura e Alter, citada pelo consenso, foram registados 15 casos de SMD/LMA e 19 tumores sólidos (6 osteossarcomas) em 970 casos [1]. O PNDS francês, apoiado nos dois estudos do registo norte-americano, indica 36 anos como idade mediana do primeiro tumor sólido, aponta o osteossarcoma e o cancro do cólon como os dois tumores com excesso claro e interpreta as SMD precoces como envelhecimento prematuro da medula; situa-as sobretudo a partir dos 50–60 anos no anexo dedicado à DBA, mas a partir dos 30 anos na tabela geral das falências medulares constitucionais, e nota que não existem descrições publicadas destas SMD [9, 10, 73].

O consenso descreve ainda séries menores: em 62 doentes, 3 SMD entre os 25 e os 29 anos e casos únicos de cancro colorretal, da mama, linfoma e mieloma múltiplo entre os 28 e os 70 anos; noutro registo, uma SMD aos 4 anos, cancro gástrico, da tiroide, linfoma e osteossarcoma entre os 11 e os 48 anos; e, após TCH, dois osteossarcomas e um tumor cardíaco de células de Purkinje aos 19, 18 e 9 anos, cuja latência curta sugere tumores intrínsecos da DBA [1]. Não se conhece associação entre gene e cancro, exceto entre GATA1 e SMD com monossomia 7 [1]. No GeneReviews da citopenia por GATA1, os portadores de variantes que só produzem GATA-1s (incluindo mulheres heterozigóticas) podem desenvolver doença mieloproliferativa, SMD ou leucemia mieloide associadas a trissomia 21 adquirida e outras anomalias cromossómicas [6].

3.8. A doença no adulto

No registo francês de 235 adultos, na última observação 78% tinham anemia, 31% neutropenia, 15% trombocitopenia e 11% pancitopenia, sem aplasia grave fora de evolução clonal; entre os que não recebiam tratamento específico, 52% tinham anemia, 35% neutropenia e 10% trombocitopenia, o que mostra que a independência de tratamento não equivale a remissão hematológica [76]. Ocorreram 4 SMD/LMA, todas com características de alto risco e evolução desfavorável (O/E 155 para SMD e 55,4 para LMA); com um seguimento mediano de 32,2 anos (intervalo interquartil 26–44), a sobrevivência global foi de 98,0% (intervalo de confiança a 95% [IC 95%] 95,8–100) aos 30 anos, 90,6% (84,2–97,5) aos 40 e 70,7% (57,3–87,2) aos 50, e os cancros sólidos e hematológicos foram a principal causa de morte [76]. No DBAR, a incidência cumulativa de morte em adultos foi de 23% aos 45 anos, sobretudo por complicações do TCH, sobrecarga de ferro, infeções e leucemia ou tumores sólidos [1, 73].

3.9. Resposta ao tratamento e independência de tratamento como dados de história natural tratada

Os corticoides produzem resposta eritroide inicial em cerca de 60–80% dos doentes e 30–40% mantêm resposta duradoura [1, 2]. No registo canadiano, 30 de 80 doentes avaliáveis foram respondedores e 50 não respondedores (incluindo perda de resposta); a idade mediana ao diagnóstico foi de 20 meses nos respondedores e de 3 meses nos não respondedores (p=0,004), com um ponto de corte de 9,5 meses na curva ROC (receiver operating characteristic), sem diferença de sobrevivência global [47]. Um trabalho de 2026 defende que a idade no início do tratamento, e não no diagnóstico, prevê a resposta; só o título foi consultado [77]. Cerca de 20% dos doentes tratados ficam independentes de tratamento; no registo francês de 222 doentes tratados, a proporção foi de 21% (30% nos inicialmente corticossensíveis e 5% nos não respondedores), cerca de 70% destas na primeira década; nem a resposta aos corticoides nem o genótipo preveem a independência, a anemia pode voltar e o risco de cancro persiste [1]. Numa análise anterior do mesmo registo, citada pelo PNDS francês, 42 de 125 respondedores aos corticoides estavam em independência de tratamento; estas fases surgem sobretudo antes dos 2 anos ou na adolescência, e a reversão somática numa célula estaminal hematopoiética só foi demonstrada em 2 casos publicados, pelo que é considerada um mecanismo minoritário [9]. Os doentes sem tratamento mantêm alterações discretas (hemoglobina no limite inferior, macrocitose, HbF elevada, tendência para leuconeutropenia), podem ter recaída da anemia na idade adulta e conservam o mesmo risco de tumores sólidos e de hipogamaglobulinemia [9]. A sobrecarga de ferro transfusional e o cancro são as principais causas de morte nos doentes não transplantados; a DBA tem ferro não ligado à transferrina mais elevado do que a talassemia ou a drepanocitose, por o ferro não ser usado na eritropoiese, com sobrecarga mais rápida, complicações cardíacas frequentes e carga pancreática precoce [1].

As complicações relacionadas com o tratamento estão resumidas no apêndice do consenso: aloimunização, agranulocitose (deferiprona), toxicidade hepática, renal com perda de fosfato e gastrointestinal (deferasirox), cálculos urinários (deferasirox e desferrioxamina), ototoxicidade (desferrioxamina), cataratas (corticoides e deferasirox), osteopenia e fraturas (corticoides), cirrose e cardiomiopatia com arritmias (ferro), infertilidade (ferro e TCH) e risco aumentado de cancro após TCH [1].

3.10. Formas por gene com manifestações próprias

As formas por RPL35A com deleção 3q29 associam anemia corticorresistente, neutropenia, imunodeficiência, anomalias craniofaciais, problemas gastrointestinais e défice intelectual; as formas por RPL15 podem apresentar-se com hidropisia fetal e evoluir para independência de tratamento precoce; RPL26 e RPL18 podem dar anomalias congénitas com hematologia normal; RPS28 e TSR2 combinam DBA e disostose mandibulofacial; GATA1 associa trombocitopenia, neutropenia e diseritropoiese; TP53 de ganho de função associa alterações neurológicas e ausência de resposta aos corticoides; e HEATR3 associa falência medular, baixa estatura, dismorfias e défice intelectual (ver 2.5) [1, 24, 26, 28, 36, 42, 48, 50].

3.11. Outras ribossomopatias: quadro clínico resumido

Na síndrome 5q−, a perda somática de RPS14 num clone de SMD produz anemia macrocítica refratária em adultos, o que a torna a principal fenocópia adquirida da DBA nesta idade [1, 31]. Na hipoplasia cartilagem-cabelo, há nanismo de membros curtos (comprimento ao nascer de cerca de −3 desvios-padrão; altura adulta de 104–151 cm, mediana de 131 cm nos homens e 122 cm nas mulheres), cabelo fino e escasso, hiperlaxidão ligamentar, imunodeficiência celular, doença de Hirschsprung em cerca de 10% e varicela grave em até cerca de um terço [7, 63]. A anemia é macrocítica: ligeira em cerca de 80%, com resolução espontânea na infância na maioria, e grave e persistente, semelhante à DBA, em cerca de 6%, dos quais 50–75% precisam de transfusões vitalícias ou de TCH [7]. Na coorte finlandesa, 14 de 123 doentes (cerca de 11%) tiveram neoplasia em 39 anos de seguimento, com probabilidade de Kaplan-Meier de cancro (excluindo carcinoma basocelular) de 41% aos 65 anos, sobretudo linfoma não Hodgkin e carcinoma basocelular [7, 78]. Os estudos finlandeses descrevem função T comprometida in vitro em 88%, anemia em 79%, linfopenia em 62% e neutropenia em 27% [63].

Na asplenia congénita isolada, a ausência de baço sem cardiopatia nem alteração do situs expõe a infeções bacterianas fulminantes: na série nacional francesa de 20 doentes de 10 famílias, a mediana da idade na primeira infeção foi de 12 meses e no diagnóstico de asplenia de 11 meses, 15 de 20 tiveram 18 episódios de infeção bacteriana invasiva (61% por Streptococcus pneumoniae) e 9 de 20 (45%) morreram de infeção fulminante [4, 79]. A síndrome de Treacher Collins caracteriza-se por fendas palpebrais descendentes, coloboma da pálpebra inferior, hipoplasia malar, micrognatia, microtia e hipoacusia de condução (40–50%), com problemas críticos da via aérea ao nascer em 12–18% e défice intelectual em menos de 5% [59]. A síndrome de Shwachman-Diamond associa insuficiência pancreática exócrina, neutropenia (intermitente ou persistente, a citopenia mais frequente), alterações metafisárias, baixa estatura e LMA ou outras neoplasias hematológicas em mais de 5% [12, 80]. Na tabela do PNDS francês, SBDS explica cerca de 90% dos casos (SRP54 e EFL1 menos de 10%); a insuficiência pancreática melhora depois dos 4 anos em metade dos doentes; há neutropenia em 90% e anemia em 80%; a SMD só se define com mais de 5% de blastos, porque a displasia granulocítica ligeira é frequente sem SMD; a incidência cumulativa de SMD/LMA é de 18–36% aos 30 anos, com predomínio masculino; os pequenos clones com variantes somáticas de TP53 são frequentes e só os de fração alélica elevada têm significado, e a iso(7q) e a del(20q) não têm valor prognóstico [9]. Na disqueratose congénita, a tríade clássica é unhas displásicas, pigmentação reticulada do tórax e pescoço e leucoplasia oral, com falência medular progressiva, SMD/LMA, tumores sólidos e fibrose pulmonar [2]. As leucodistrofias da RNA polimerase III combinam disfunção neurológica, dentição anómala, hipogonadismo hipogonadotrófico e miopia progressiva [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No período pré-natal, a DBA entra no diagnóstico diferencial da anemia fetal e da hidropisia fetal não imune, sobretudo com história familiar de anemia congénita ou de macrocitose inexplicada; as formas por RPL15 são as mais associadas a hidropisia com necessidade de transfusão intrauterina [2, 48, 49]. A ecografia identifica o rádio e o cúbito desde o início do segundo trimestre, mas a hipoplasia do polegar só é detetada quando há ausência de ossos [68].

No lactente, a suspeita surge perante palidez, fraqueza, má progressão ponderal e anemia macrocítica com reticulocitopenia sem outra citopenia significativa, sobretudo nos primeiros meses de vida, com ou sem anomalias do polegar, fenda labial ou palatina, cardiopatia, anomalias urogenitais ou restrição de crescimento fetal [1, 2]. Na criança mais velha, a principal dificuldade é a distinção da eritroblastopenia transitória da infância (TEC), que surge habitualmente depois do primeiro ano e tem volume globular médio (VGM), eADA e HbF normais [1, 2].

O consenso recomenda pensar em síndrome DBA mesmo sem anemia quando há história familiar, macrocitose, anomalias congénitas compatíveis, cancros associados (SMD, osteossarcoma ou cancro colorretal precoce) ou toxicidade hematológica excessiva à quimioterapia [1]. No adulto, a DBA de início tardio ou não reconhecida apresenta-se como anemia macrocítica, PRCA ou suspeita de SMD; nesta idade, a del(5q) adquirida com haploinsuficiência de RPS14 é o diferencial principal [1]. Num dador familiar candidato a TCH, a macrocitose, a eADA elevada ou a HbF elevada podem revelar uma forma sem anemia [1, 2].

O PNDS francês descreve o quadro típico do lactente como palidez isolada com dispneia que dificulta a alimentação, sem esplenomegalia nem hemólise, e acrescenta às circunstâncias de diagnóstico a investigação de um défice de linfócitos B com hipogamaglobulinemia, uma SMD antes dos 60 anos e um cancro invulgar pela idade ou pelas características, com necessidade transfusional inesperada durante a quimioterapia [9]. Na investigação de uma aplasia medular, a DBA é uma causa excecional, raramente grave pelo hemograma; a restrição de crescimento fetal, as malformações (polegar, face, coração, aparelho genital) e um hemograma anormal há mais de 6 meses orientam para uma forma constitucional, e o PNDS inclui a eADA nos exames dirigidos às formas constitucionais, feitos antes dos 18 anos ou perante história familiar ou sinais sugestivos [9].

4.2. Sinais que orientam para um gene ou entidade

4.3. Sinais de urgência

A anemia grave do lactente, com hemoglobina muito baixa ao diagnóstico (2,6 e 4,4 g/dL nos dois casos de 2025 descritos na secção 10), exige transfusão, mas o sangue para eADA, HbF e estudos genéticos deve ser colhido antes, porque a transfusão invalida estes marcadores durante semanas [1, 40]. Constituem sinais de urgência durante o seguimento a queda rápida de eritrócitos, leucócitos ou plaquetas (possível SMD/LMA), a febre num doente sob deferiprona (agranulocitose), a febre ou infeção num doente sob corticoides em dose alta ou com linfopenia, a insuficiência cardíaca ou arritmia com sobrecarga de ferro cardíaca (T2* cardíaco <10 ms indica risco iminente de insuficiência cardíaca), a dor óssea ou articular inexplicada (osteossarcoma) e a necessidade transfusional atipicamente alta (aloimunização, hemorragia) [1, 2]. Na asplenia congénita isolada, qualquer febre na criança é potencialmente uma infeção bacteriana fulminante [79, 82]. Nas falências medulares, o PNDS francês define a febre como temperatura >38,5 °C uma vez ou >38 °C duas vezes com 4 horas de intervalo e considera que qualquer febre com neutrófilos <0,5 × 10⁹/L obriga a hospitalização urgente com antibioterapia intravenosa, regra que abrange a agranulocitose sob deferiprona e as neutropenias graves por RPL35A; em França, existe uma ficha Orphanet de urgência própria da DBA («Bonnes pratiques en cas d'urgence — Anémie de Blackfan-Diamond») e o centro de referência entrega aos doentes um cartão de urgência de aplasia medular [9].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido à DBA nas fontes consultadas. O rastreio neonatal de erros inatos da imunidade pela quantificação de círculos de excisão do recetor de células T e de cadeias kappa (TREC/KREC) identificou linfopenia grave persistente numa criança com síndrome DBA; o relato foi consultado só pelo título, que indica que a linfopenia da síndrome pode ser captada por este rastreio [71].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos e a sua evolução

O consenso de 2024 simplificou o diagnóstico: basta um de dois critérios [1]. O GeneReviews de 2025 mantém um diagnóstico clínico com seis critérios cumulativos e um diagnóstico molecular, e o consenso de 2008 usava critérios maiores e menores; a tabela compara as três versões [1, 2, 30].

O diagnóstico só por genética, por exemplo num lactente típico ou num familiar com segregação conhecida, deve ser acompanhado de confirmação medular, que nos lactentes se adia habitualmente até antes do início dos corticoides [1]. A eADA e o teste de processamento do rRNA não são exigidos [1]. Os corticoides não devem ser iniciados sem diagnóstico de DBA estabelecido [1].

5.2. Exames recomendados

O GeneReviews acrescenta, na avaliação após o diagnóstico, a fenotipagem eritrocitária alargada para seleção futura de unidades, ecografia renal e das vias urinárias, ecocardiograma, avaliação ortopédica se houver suspeita de Klippel-Feil, Sprengel ou anomalias do polegar, avaliação do crescimento, do desenvolvimento e aconselhamento genético, e nota que a macrocitose nem sempre está presente [2].

5.3. Biomarcadores

A atividade da eADA, colhida antes da transfusão, tem sensibilidade de 84% e especificidade de 95% para distinguir a DBA de outras anemias e síndromes hereditárias de falência medular; uma eADA normal não exclui o diagnóstico, sobretudo nas formas por GATA1 [1]. O GeneReviews descreve eADA elevada em 80–85% dos doentes; na TEC só 10% têm eADA elevada [2]. Na série de genoma de 2025, um doente com RPS7 tinha eADA de 2 138 mU/g de hemoglobina (referência do laboratório 400–900), enquanto a doente com RPS19 intrónica tinha eADA normal (620 mU/g) [40]. A eADA elevada não é exclusiva da DBA: as variantes GATA1 p.(Arg307Cys) e p.(Arg307His) dão anemia hemolítica com eADA elevada e hiperplasia eritroide, e a hiperatividade muito elevada da ADA1 eritrocitária (cerca de 50 vezes) foi descrita como causa de anemia hemolítica não esferocítica, entidade distinta [6, 81]. A HbF elevada é fiável depois dos 6 meses de idade [1]. O PNDS francês pede a eADA num doente não transfundido ou a mais de 3 meses da última transfusão, intervalo mais longo do que as 6 semanas mínimas do consenso, e, na investigação de uma aplasia medular, considera uma HbF >5% antes de qualquer transfusão a favor de uma forma constitucional [1, 9]. A eritropoietina sérica está elevada na DBA, ao contrário da fenocópia por variante de EPO [1, 2].

O teste de processamento do rRNA, disponível em laboratórios de investigação especializados, é útil quando a genética é ambígua [1]. A episinatura de metilação do DNA, estudada em 80 doentes (RPS19 30, RPS17 6, RPL35A 8, RPL5 15, RPL11 13, RPS26 8), distinguiu a DBA da anemia de Fanconi e de outras doenças com episinatura e incluiu um classificador RPL5 contra RPL11; em 6 casos sem diagnóstico molecular, 3 tinham o padrão e o genoma encontrou a causa em 2 (RPL5 NM_000969.5:c.325-380A>G e RPL26 NM_000987.5:c.-6+3_-6+25del), e dois casos com reversão somática mantinham a episinatura; foi publicada uma correção ao artigo; a ferramenta continua de investigação, sem validação em diretriz [39, 84].

5.4. Parvovírus B19 e medula

O parvovírus B19 tem tropismo para as unidades formadoras de colónias eritroides (CFU-E) e, em indivíduos com renovação eritrocitária normal, interrompe a eritropoiese sem causar anemia; nos lactentes e nos doentes com hemólise crónica ou imunodeficiência pode causar anemia grave [1]. O diagnóstico combina serologia (IgG e IgM) e PCR do DNA viral em sangue ou medula; a medula na infeção aguda não tem precursores eritroides maduros e mostra pronormoblastos gigantes característicos [1]. A positividade do genoma viral foi muito maior na medula (22%) do que nas células do sangue periférico (0,8%) em indivíduos infetados, e o DNA do B19 encontra-se na medula de 2% dos indivíduos saudáveis seropositivos, pelo que a persistência do DNA pode corresponder a vírus infeccioso ou a DNA residual de infeção antiga [1].

5.5. Teste genético

O consenso recomenda teste genético a todos os doentes com suspeita e estudos familiares após identificar uma variante patogénica; a estratégia pode ser por etapas ou «tudo num só teste» (painel, microarray, exoma, genoma), desde que cubra variantes de nucleótido único, deleções de exões e do gene e microdeleções de genes contíguos; alguns peritos preferem testar em simultâneo os genes DBA, as fenocópias e as outras síndromes hereditárias de falência medular [1]. O GeneReviews propõe como opção 1 um painel multigénico com os genes DBA e do diferencial, com sequenciação e análise de deleções e duplicações, e como opção 2, nos fenótipos atípicos, exoma ou genoma; o exoma e o genoma detetam deleções e duplicações por pontos de quebra ou profundidade de leitura, com sensibilidade inferior à da análise dirigida (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA, microarray dirigido) [2]. A interpretação segue a ACMG/AMP; não existem ainda regras específicas de especificação do ClinGen para a DBA [1]. O ClinGen atribuiu à DBA (RPS19, RPS10, RPS24; documento AC1045) acionabilidade forte em contexto pediátrico, sem asserção para adultos, e classifica a haploinsuficiência de RPS19 com evidência suficiente (pontuação 3) [4].

O PNDS francês de 2023 identifica uma variante em cerca de 80% dos doentes, com RPS19 em 25% e seis genes (RPS19, RPL5, RPL11, RPS26, RPS24 e RPL35A) em cerca de 90% dos doentes com genótipo conhecido, e refere 7 outros genes RP em validação [9]. O teste de primeira linha é a sequenciação dirigida de nova geração; se for negativa, devem procurar-se as grandes deleções, que o PNDS estima em cerca de 20% dos casos, por microarray de hibridação genómica comparativa personalizado ou por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification); sem variante, o exoma ou o genoma do Plano França Medicina Genómica (plataformas SeqOIA e AURAGEN), sobre DNA de fibroblastos, faz-se em contexto de investigação ou após discussão em reunião nacional [9]. Quando a apresentação é de falência medular, o PNDS recomenda o painel de preferência num tecido não hematopoiético (fibroblastos de biópsia cutânea), porque a reversão e a evolução clonal podem dar falsos negativos no sangue, e em França as amostras com suspeita de DBA seguem prioritariamente para o laboratório de referência do Hospital Robert-Debré, em Paris [9]. A tabela de genes do anexo 2 do PNDS anuncia 23 genes RP, mas enumera 20 distintos (RPS20 aparece duas vezes) e não inclui RPS29, RPL4, RPL9 nem RPL17, que o consenso de 2024 integra; estima ainda formas familiares em 20–45% [1, 9].

A Tabela 1 do GeneReviews indica, para cada gene, a proporção de variantes detetáveis por cada método segundo a base HGMD; estes valores não são sensibilidades clínicas [2].

5.6. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a DBA: 20–30% dos doentes não têm causa genética identificada [1]. As limitações conhecidas são as seguintes. As deleções de exões ou do gene escapam à sequenciação isolada e pesam sobretudo em RPS17, RPL35A, RPL15, RPS26 e RPL11 [2]. Indels longos de RPL5, RPS10 e RPS24 podem escapar ao exoma [2, 8]. Em RPS26 foram descritas seis variantes de splicing alargado ou críptico e uma variante da região 3′ não traduzida [2, 8]. As capturas de exoma e de painel não têm sondas para os exões não codificantes, e variantes como RPS7 c.-19G>C (último nucleótido de um exão não codificante) e RPS19 c.172+350C>T (intrónica profunda) só foram encontradas pela reanálise de um genoma inicialmente negativo e confirmadas por sequenciação de RNA, depois de os laboratórios clínicos as terem classificado como VUS [40]; um segundo caso de variante intrónica profunda de RPS19 foi publicado em 2026 [85]. Os pseudogenes de RPS19 e os vários pseudogenes processados de RPS28 podem causar erros de alinhamento, e a baixa profundidade de leitura com desequilíbrio alélico levou a filtrar uma variante verdadeira de RPS28 [4, 56]. O mosaicismo revertente pode reduzir ou eliminar a variante no sangue, e o mosaicismo parental pode dar falsos negativos no DNA de leucócitos dos pais [2, 55]. As variantes missense podem exigir estudos funcionais para sair da categoria de VUS [1]. Nas deleções 5q somáticas diminutas, o cariótipo e a FISH podem ser normais e o diagnóstico exige microarray de SNP [58].

5.7. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_001022.4 para RPS19), a descrição HGVS c. e p., a zigosidade (heterozigotia nos genes RP, hemizigotia em GATA1 e TSR2 no homem, bialelismo em HEATR3), a classe ACMG/AMP, os métodos usados e as regiões não cobertas, incluindo a capacidade de detetar deleções [1, 2, 40]. As variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor clínico; uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico e, por isso, não serve de base a teste preditivo nem a diagnóstico pré-natal [2]. A segregação na família, os marcadores eritroides dos familiares (VGM, eADA, HbF), a sequenciação de RNA e o teste de processamento do rRNA podem ajudar a reclassificar uma VUS, como sucedeu nos dois casos de 2025 [1, 40]. Quando não se identifica variante, recomenda-se guardar DNA do probando para análises futuras [2].

5.8. Algoritmo prático

Perante anemia macrocítica com reticulocitopenia num lactente ou criança, o primeiro passo é colher, antes de qualquer transfusão, hemograma com reticulócitos, eADA, HbF, amostra para genética e serologia e PCR do parvovírus B19, e depois transfundir se necessário [1]. O segundo passo é o mielograma, que confirma a eritroblastopenia isolada e exclui displasia, diseritropoiese, sideroblastos e outras causas, antes de qualquer corticoide [1]. O terceiro é o teste genético em painel com análise de número de cópias, completado pelos testes dirigidos às outras síndromes de falência medular quando o quadro o sugere (quebras cromossómicas, comprimento dos telómeros, elastase fecal, DNA mitocondrial, ADA2) e, se negativo, por exoma ou genoma com reanálise e sequenciação de RNA nos centros que a fazem [1, 2, 40]. A avaliação malformativa (ecocardiograma, ecografia abdominal e renal, radiografia das mãos, avaliação oftalmológica e auditiva quando indicado), imunológica e a tipagem HLA do doente e dos irmãos completam o estudo inicial [1, 2].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação, conforme a legislação de cada país; o consenso recomenda discutir a reprodução medicamente assistida com as pessoas que pedem estas opções [1, 2]. Uma VUS não permite diagnóstico pré-natal [2]. A ecografia não substitui o teste genético, porque a hipoplasia do polegar só se deteta quando faltam ossos e muitas formas não têm malformações [1, 68]. Na gravidez de uma mulher com DBA ou de um casal com filho afetado, recomenda-se rastreio da anemia fetal [1].

5.10. Diagnóstico nas outras ribossomopatias

Na hipoplasia cartilagem-cabelo, a suspeita é clínica e radiográfica (alterações metafisárias, habitualmente visíveis depois dos 2 anos) e a confirmação molecular começa pela variante fundadora NR_003051.4:n.72A>G nos doentes de ascendência Amish ou finlandesa, nos quais esta variante está presente em 100% e 92% dos casos, respetivamente [7, 63]. Na asplenia congénita isolada, os corpos de Howell-Jolly no esfregaço de sangue e a ecografia abdominal orientam o diagnóstico e as variantes causais de RPSA situam-se em exões traduzidos e na região 5′UTR; estas variantes de RPSA explicaram 55% dos doentes (40 de 73) e 41% das famílias (23 de 56), com 92% (12 de 13) nas famílias com vários afetados e 26% (11 de 43) nas esporádicas [32, 83]. Na síndrome 5q−, o diagnóstico assenta na morfologia medular, no cariótipo, na FISH e nas mutações somáticas de SMD, com eADA normal [1]. O diagnóstico das síndromes de Treacher Collins e de Shwachman-Diamond tem critérios próprios; o reconhecimento do pseudogene SBDSP é necessário na interpretação de SBDS [61]. Perante uma falência medular, o PNDS francês orienta a pesquisa da síndrome de Shwachman-Diamond pelas vitaminas lipossolúveis, pela lipase, pela elastase fecal e, se houver dúvida, pela RM do pâncreas [9].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais em prosa

A TEC continua a ser o diferencial principal da DBA na criança, embora seja rara: surge depois do primeiro ano em mais de 80% dos casos, numa criança saudável, sem anomalias congénitas, com VGM, eADA e HbF normais e com recuperação espontânea; a transfusão só é necessária nos casos graves [1, 2]. O consenso desaconselha os corticoides antes de o diagnóstico de DBA estar estabelecido, porque mascaram a evolução e dificultam a distinção [1]. A infeção pelo parvovírus B19 é excluída por PCR e serologia; a seroprevalência atinge 50% aos 15 anos e 90% nos idosos [2].

O défice de ADA2 é a fenocópia genética mais relevante, por ser tratável de forma diferente: 6% dos doentes sem diagnóstico genético no registo alemão de DBA tinham DADA2, e numa série indiana 9 crianças com PRCA por DADA2 (homozigotia sobretudo para ADA2 NM_001282225.2:c.278T>C p.(Ile93Thr)), inicialmente tomadas por DBA, não responderam aos corticoides [1, 89]. A PRCA e a falência medular da DADA2 associam-se a variantes com atividade residual mínima, nonsense e indels, são refratárias aos inibidores do fator de necrose tumoral e beneficiam provavelmente de TCH alogénico; a eADA está elevada na DBA e a atividade de ADA2 está baixa na DADA2, o que discrimina as duas [81]. Na série egípcia, 7 de 8 probandos estudados com «DBA ou DBA-like» tinham DADA2 [70].

As síndromes hereditárias de falência medular distinguem-se pela citopenia de várias linhagens e pelo atingimento multissistémico característico; o VGM e a HbF podem estar elevados também nestas doenças, mas a eADA é normal [1]. Num doente com defeito radial ou do polegar, a abordagem do Oxford Desk Reference propõe distinguir a DBA (anemia, fenda labial ou palatina, baixa estatura), a anemia de Fanconi (anomalias bilaterais, consanguinidade, manchas café com leite com o tempo, ecografia renal, teste de quebras cromossómicas), a síndrome TAR (polegar presente com ausência bilateral do rádio e trombocitopenia) e as síndromes de Holt-Oram, Okihiro e Nager [68]. As anemias macrocíticas metabólicas da infância (acidúria orótica, defeitos da cobalamina e do folato, síndrome de Pearson e outras doenças da cadeia respiratória) entram no diferencial quando há atingimento neurológico, metabólico ou pancreático [88]. No adulto, a síndrome 5q− e a PRCA adquirida (timoma, autoimunidade, linfoproliferação) são os diferenciais principais, e a eADA normal, o cariótipo e a imunologia orientam o diagnóstico [1].

As variantes GATA1 missense nos dedos de zinco dão macrotrombocitopenia e diseritropoiese, e as variantes NM_002049.4:c.919C>T p.(Arg307Cys) e c.920G>A p.(Arg307His) dão anemia hemolítica com eADA elevada e hiperplasia eritroide, ao contrário da hipoplasia eritroide da DBA; a eADA elevada não é, portanto, exclusiva da DBA [6].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e opções

O objetivo do tratamento da anemia é manter a hemoglobina em 9–10 g/dL (90–100 g/L) ou acima, garantir crescimento e desenvolvimento adequados na criança e qualidade de vida no adulto, de forma individualizada [1]. As três opções estabelecidas são as transfusões com quelação do ferro, os corticoides e o TCH; os suplementos de folato, de outras vitaminas ou de oligoelementos não estão indicados, e as malformações corrigem-se na medida do possível [1]. Todas as recomendações do consenso de 2024 têm nível de evidência C [1]. O GeneReviews remete para o consenso de 2024 como diretriz de prática clínica, mas mantém valores próprios em alguns pontos (alvo transfusional, dose de manutenção dos corticoides, limiares de quelação), apresentados adiante como divergências [2].

7.2. Transfusões de concentrado eritrocitário

O consenso considera prejudiciais na DBA as estratégias transfusionais restritivas com limiar de 6–7 g/dL (unanimidade do painel) e recomenda hemoglobina pré-transfusional de pelo menos 9–10 g/dL ao longo de toda a vida, independentemente da idade, ou um valor mais alto com o qual o doente esteja assintomático; o consenso de 2008 aceitava 8 g/dL e o GeneReviews indica um alvo de 80–100 g/L [1, 2, 30].

Antes de cada transfusão recomenda-se hemograma com reticulócitos e, se possível, pesquisa de anticorpos eritrocitários, e a ferritina e a saturação da transferrina são acompanhadas a cada 1–3 meses [1].

O PNDS francês recomenda um limiar transfusional de 9,0–9,5 g/dL, com intervalo de 3–4 semanas entre transfusões (mais longo nos doentes que mantêm reticulocitose significativa), e lembra que a tolerância à anemia crónica diminui com a idade e que alguns adultos precisam de suporte mais intenso; o suporte transfusional deve permitir crescimento e desenvolvimento psicomotor normais na criança e qualidade de vida no adulto [9]. Mantém as serologias pelo menos anuais (VIH, hepatites B e C e vírus linfotrópico de células T humanas [HTLV]) e a vacinação contra a hepatite B nos não imunizados, e, nas falências medulares em geral, concentrados eritrocitários fenotipados (Rh e Kell) para prevenir a aloimunização [9].

7.3. Corticoides

Fármacos e mecanismo. Usa-se prednisona ou prednisolona orais, de potência equivalente [1]. O mecanismo da resposta eritroide na DBA não está estabelecido nas fontes consultadas. Nos EUA, os rótulos de prednisona (ANDA080352, revisão de 2023) e de prednisolona (ANDA215673, revisão de 2024) incluem entre as indicações hematológicas a «anemia hipoplásica congénita (eritroide)», mas não definem esquema para a DBA; as doses vêm do consenso [90]. Os resumos das características do medicamento (RCM) nacionais europeus, incluindo os portugueses, não foram consultados.

Início. Qualquer doente dependente de transfusões a partir dos 12 meses; possível aos 15–18 meses nas crianças com atraso de crescimento; mais cedo (cerca de 9 meses) se não houver acesso venoso ou transfusões seguras [1]. Idealmente, depois das primeiras vacinas vivas (primeira dose da vacina contra sarampo, papeira, rubéola e varicela) administradas pelo menos 3 semanas antes e depois da avaliação medular diagnóstica [1]. O GeneReviews indica início aos 12 meses ou mais e 10–14 dias após a última transfusão; o consenso de 2024 não chegou a acordo entre começar um dia depois da transfusão ou cerca de 10–14 dias depois, e deixou de condicionar o início ao intervalo desde a última transfusão [1, 2].

O GeneReviews tem uma incoerência interna na dose de manutenção (0,3 mg/kg/dia na Tabela 5 e 0,25 mg/kg/dia no texto); este artigo segue o consenso de 2024, que fixa o máximo de manutenção em 0,3 mg/kg/dia ou 0,6 mg/kg em dias alternados, inferior ao de 2008 [1, 2]. O GeneReviews nota, por observação pessoal do autor, que numa criança de 10 kg a dose de 2,5 mg/dia se obtém partindo um comprimido de 5 mg e que 5 mg em dias alternados equivale a 2,5 mg/dia, reduzindo a supressão suprarrenal [2].

Perda de resposta e paragem. O consenso não chegou a acordo entre desmame «ativo» e «passivo» (deixar a criança crescer com a mesma dose absoluta). Se a resposta se perder durante o desmame, a dose deve voltar imediatamente ao nível anterior que mantinha hemoglobina ≥9 g/dL; caso contrário, pode perder-se toda a resposta e ser necessário recomeçar com 2 mg/kg/dia. Se a hemoglobina ≥9 g/dL não se mantiver com ≤0,3 mg/kg/dia, os corticoides devem ser suspensos e o doente passa a transfusões [1]. As «férias» de corticoides de 1–3 anos antes ou durante a puberdade, com transfusões, servem para otimizar o crescimento e a maioria dos doentes recupera depois a resposta (experiência dos peritos, sem evidência definitiva) [1, 2]. Um segundo ensaio de corticoides em não respondedores pode fazer-se 1–2 anos depois, sobretudo antes de um TCH; ensaios adicionais não são recomendados [1]. O PNDS francês fixa em 2–3 anos a paragem pré-pubertária, porque mesmo doses inferiores a 0,15 mg/kg/dia impedem um pico de crescimento pubertário normal, decisão a tomar com a endocrinologia pediátrica; indica também a paragem durante o tratamento com hormona de crescimento e na gravidez com doses relativamente altas, e recomenda voltar às transfusões nos doentes que acumulam toxicidade e hemoglobina insuficiente, situação frequente no adulto pela perda relativa de corticossensibilidade [9]. A DBA é, segundo o PNDS, o único caso em que os corticoides se prescrevem a partir de 1 ano por tempo indeterminado, o que exige suplementação sistemática de vitamina D e densitometria, porque a perda óssea ocorre mesmo com doses muito baixas [9].

Resultados. A resposta inicial ocorre em cerca de 60–80% e 30–40% mantêm resposta duradoura sob corticoides [1, 2]. A idade mais avançada ao diagnóstico associou-se a resposta no registo canadiano e RPL5 foi mais frequente nos não respondedores [47]. Na DBA por TP53 de ganho de função, nenhum dos dois doentes franceses respondeu [28].

Cenários particulares (Tabela 4 do consenso). Queda aguda da hemoglobina: transfusão única. Queda persistente: subir a dose ou declarar não resposta. Contraceção oral com estrogénios: pode limitar a resposta. Gravidez ou doença sistémica, incluindo cancro: parar os corticoides e passar a transfusões. Imunossupressão ou linfopenia com infeção relevante: desmame. Vacinas vivas: evitar durante a dose alta inicial; as doses seguintes administram-se depois da redução dos corticoides [1].

Efeitos adversos e sua gestão. Os efeitos descritos são osteoporose e fraturas patológicas, aumento ponderal, aspeto cushingoide, hipertensão, diabetes, restrição de crescimento, úlcera gástrica, cataratas, glaucoma, insuficiência suprarrenal, maior suscetibilidade a infeções e necrose avascular, que deve ser considerada perante dor óssea ou articular a par do osteossarcoma [1, 2]. O consenso recomenda acompanhamento por endocrinologia (insuficiência suprarrenal no desmame e na manutenção, hipertensão, diabetes), exame oftalmológico anual (cataratas), densitometria anual (osteopenia), vitamina D e cálcio em todos os doentes sob corticoides prolongados, bifosfonatos na osteoporose significativa, inibidor da bomba de protões ou antagonista H2 durante a dose alta inicial ou se houver sintomas, e profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii com 2 mg/kg/dia segundo a norma local (sem consenso); o consenso de 2008 recomendava esta profilaxia com doses superiores a 2 mg/kg/dia [1, 30]. Se o crescimento estiver gravemente comprometido, sobretudo na puberdade, os corticoides devem ser substituídos por um regime transfusional temporário [2].

7.4. Avaliação da sobrecarga de ferro

Na DBA, a ferritina tem baixa exatidão: sobe com a inflamação, pode estar elevada com pouca carga de ferro ou falsamente baixa com sobrecarga grave; uma ferritina alta com saturação da transferrina elevada confirma uma sobrecarga inicial [1]. A concentração hepática de ferro (LIC, do inglês liver iron concentration) por ressonância magnética (RM), por T2* ou R2 (FerriScan), é o padrão para orientar a quelação, com alvo inferior a 3 mg de ferro por grama de peso seco (mg/g × 18 = µmol/g) [1]. O T2* cardíaco é normal acima de 40 ms em voluntários; abaixo de 20 ms associa-se a disfunção e menor sobrevida, abaixo de 10 ms a risco iminente de insuficiência cardíaca e acima de 35 ms indica ausência de carga relevante; o alvo do painel é 20–35 ms, e muitos peritos preferem mais de 25 ms [1]. A hemossiderose pancreática e hipofisária prediz endocrinopatia, mas é difícil de medir [1]. A RM hepática e cardíaca deve fazer-se o mais cedo possível e, no máximo, aos 5 anos (antes se a carga for alta ou se estiver planeado um TCH), e depois anualmente ou com maior frequência em todos os doentes com transfusões crónicas; antes dos 5 anos pode ser necessária sedação [1]. O GeneReviews lista ainda a biossusceptometria magnética (SQUID), não invasiva e pouco disponível, e a biópsia hepática, exata mas pouco prática no seguimento [2].

7.5. Quelação do ferro

Quando começar. O consenso de 2024 recomenda iniciar a quelação depois de cerca de 10 transfusões ou perante evidência de sobrecarga (ferritina seriada >500 ng/mL, saturação da transferrina >60% ou LIC elevada), o que, na criança, coincide tipicamente com o primeiro ensaio de corticoides falhado; no lactente, deve esperar-se pelo primeiro ensaio falhado e começar com dose baixa e vigilância apertada [1]. O consenso de 2008 e o GeneReviews usavam limiares mais altos: 10–12 transfusões (170–200 mL/kg de concentrado eritrocitário), ferritina 1 000–1 500 µg/L ou LIC 6–7 mg/g [2, 30]. Os rótulos do deferasirox fixam o início após transfusão de cerca de 100 mL/kg de concentrado eritrocitário (cerca de 20 unidades para 40 kg) e ferritina persistentemente >1 000 µg/L [91]. A quelação é contínua e as doses devem ser reduzidas logo que o ferro desce, pela toxicidade da sobrequelação; a sobrecarga persiste muitas vezes em respondedores aos corticoides, em doentes independentes de tratamento e após TCH, que mantêm vigilância e quelação ou, só após TCH, flebotomia [1].

Fármacos (Tabela 5 do consenso de 2024).

As combinações frequentes são desferrioxamina 5 noites por semana (cerca de 12 h) com deferasirox nos 2 dias restantes, ou desferrioxamina 7 noites por semana com deferasirox de dia [1]. Na DBA, a desferrioxamina em dose ≤30 mg/kg abaixo dos 3 anos segue a analogia com o atraso de crescimento e as alterações ósseas descritas na talassemia; 50–60 mg/kg/dia controlam a sobrecarga em crianças mais velhas e adultos; a via intravenosa contínua de 24 h usa-se na carga cardíaca, muitas vezes com outro quelante [1]. A agranulocitose com deferiprona ocorreu em 10% (3 de 23) da série francesa, não fatal e resolvida com a suspensão, e foi descrita uma agranulocitose fatal numa criança com DBA [1, 94, 95]. A síndrome de Fanconi renal secundária ao deferasirox foi descrita numa série de casos com DBA, com recomendações de diagnóstico precoce [96]. A deferiprona é prescrita por clínico experiente, com plano de emergência para febre e agranulocitose (suspender o fármaco, antibióticos e fator estimulador de colónias de granulócitos [G-CSF] se necessário) [1].

Ajuste e alvos. As doses ajustam-se a cada 3–6 meses, com alvo de LIC <3 mg/g, T2* cardíaco >20–35 ms e ferritina <500 ng/mL; sem RM (situação não padrão), ferritina de 500–1 000 ng/mL leva a considerar redução, 300–500 ng/mL a redução ou pausa e <300 ng/mL a pausa; se a ferritina for <500 ng/mL com LIC >5 mg/g, mantém-se quelação em dose baixa com vigilância intensificada [1]. Na sobrecarga rápida ou grave, o consenso sugere considerar o teste genético de hemocromatose [1].

Monitorização da toxicidade. Com desferrioxamina e deferasirox, audiometria anual; com deferasirox, exame oftalmológico anual, função renal (creatinina, perda de fosfato e proteinúria como sinais de síndrome de Fanconi renal), função hepática e sintomas gastrointestinais; na sobrecarga pancreática, glicemia em jejum, prova de tolerância à glicose oral e frutosamina (em vez da hemoglobina A1c nos doentes transfundidos); ecografia renal periódica com desferrioxamina e deferasirox (litíase renal); densitometria a cada 1–3 anos com desferrioxamina; com deferiprona, hemograma semanal no início e em qualquer episódio febril, com suspensão perante neutropenia progressiva ou invulgar, e «passaporte» do medicamento com plano de emergência [1]. A toxicidade é maior nos doentes com ferritina baixa [1, 97].

Quelação em lactentes e crianças pequenas. Nos registos francês e italiano, entre 167 doentes transfundidos rastreados, 64 (38%) iniciaram quelação antes dos 3 anos (mediana de 18 meses), com ferritina ≥500 ng/mL (mediana 1 340) e mais de 10 transfusões; 63% receberam deferasirox e 35% desferrioxamina; a ferritina desceu 11% por ano (p<0,001); aos 5–6 anos (n=28), 43% tinham ferritina <500 ng/mL e nenhum >2 000; a LIC foi avaliada em 31 de 64 (48%) à idade mediana de 3,2 anos, com sobrecarga grave na primeira avaliação em 45%, e nenhum dos 22 doentes com RM cardíaca tinha sobrecarga miocárdica [98]. O estudo apoia a viabilidade, a tolerância e a eficácia da quelação antes dos 3 anos, abaixo dos limites etários dos rótulos e sem comparador [98].

Recomendações do PNDS francês. O PNDS sublinha que, para o mesmo suporte transfusional, os doentes com DBA acumulam mais ferro do que outros doentes transfundidos, sobretudo as crianças pequenas, que podem ter sobrecarga tecidular grave, incluindo cardíaca, em pouco tempo; a quelação discute-se logo que a ferritina ultrapassa 500 µg/L, muitas vezes antes dos 2 anos [9]. Os alvos são ferritina entre 300 e 500 µg/L, concentração hepática de ferro <36 µmol/g (cerca de 2 mg/g com o fator de conversão do consenso, abaixo do alvo de 3 mg/g deste) e T2* cardíaco normal [1, 9]. A desferrioxamina (Desferal®) dá-se em 40–60 mg/kg/dia por perfusão subcutânea de pelo menos 8 horas, idealmente 12, muitas vezes 5 dias em 7 para favorecer a adesão, com bomba fornecida por um prestador de cuidados domiciliários; é o único quelante utilizável antes dos 2 anos, com máximo de 30 mg/kg/dia até aos 3 anos [9]. O deferasirox (Exjade®) é de primeira intenção acima dos 2 anos e no adulto, em 14–28 mg/kg/dia numa toma diária, intervalo que no RCM corresponde aos comprimidos revestidos por película (com o comprimido dispersível, 20–40 mg/kg/dia) [99]; o anexo geral sobre a quelação nas aplasias, escrito para todas as falências medulares, põe a desferrioxamina em primeira intenção e remete a DBA para o anexo próprio [9]. A deferiprona (Ferriprox®) não é recomendada na DBA pela agranulocitose (estimada em 10%); só se admite em terceira intenção, na sobrecarga não controlada, depois de discussão em reunião multidisciplinar e de educação do doente e da família sobre o risco infeccioso, com instruções escritas para qualquer febre, em 3 tomas e com máximo de 75 mg/kg/dia, abaixo dos máximos dos rótulos (99 mg/kg/dia nos EUA; >100 mg/kg/dia não recomendado na UE) [9, 92–94]. A ferritina mede-se imediatamente antes de cada transfusão, de preferência todos os meses; a saturação da transferrina serve sobretudo no início do programa transfusional e para afinar a quelação num doente bem quelado, embora raramente desça abaixo de 60%; a RM hepática faz-se, o mais tardar, aos 5–6 anos e depois a cada 12–24 meses conforme a sobrecarga, e a RM cardíaca na primeira avaliação e depois conforme os resultados [9]. Uma avaliação anual procura as complicações endócrinas, hepáticas e cardíacas da hemocromatose [9]. Nos doentes em remissão ou após TCH, as flebotomias substituem os quelantes: 10–20 mL/kg por sessão (máximo 400–500 mL) a cada 15 dias, com hemograma em cada sessão e hemoglobina mantida acima de 10 g/dL, ajustando volume e ritmo à tolerância, e com o número total definido pela ferritina e pela RM hepática e cardíaca [9].

7.6. Doses dos rótulos e divergências com o consenso

No estudo 2 do rótulo do deferasirox, 184 doentes (85 com β-talassemia e 99 com outras anemias congénitas ou adquiridas, dos quais 30 com DBA, 47 com SMD e 22 com outras) receberam 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/dia do comprimido dispersível conforme a LIC basal, com redução absoluta da LIC de −4,2 mg de ferro por grama de peso seco no fim do estudo; o resumo do rótulo não apresenta o resultado do subgrupo DBA [91, 100]. O RCM europeu do Exjade® refere 411 adultos e 292 crianças (52 com 2–5 anos) estudados, incluindo doentes com DBA, e uma razão excreção/aporte de ferro de 1,02 com 20 mg/kg e de 1,67 com 30 mg/kg na β-talassemia [99].

7.7. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento tem autorização específica para a DBA. Nos quelantes, a DBA cabe na indicação genérica de sobrecarga de ferro transfusional ou de «outras anemias», conforme o rótulo [91, 99].

A pesquisa na base de designações órfãs da FDA, feita com os termos «Diamond» e «Blackfan», devolveu só estas duas designações; designações redigidas apenas como «aplasia eritroide pura congénita» não seriam captadas [101]. O acesso nacional (INFARMED, Agência Nacional de Vigilância Sanitária [ANVISA]) não foi verificado.

7.8. Transplante de células hematopoiéticas

O TCH é a única terapêutica curativa da falência eritroide, mas não corrige as malformações nem anula de forma demonstrada o risco de tumores sólidos [1]. O consenso de 2024 recomenda TCH de irmão HLA-idêntico (MSD, do inglês matched sibling donor) ou de dador não aparentado compatível 10/10 por tipagem molecular (MUD, matched unrelated donor) nas crianças dependentes de transfusões sem hemoglobina adequada com dose tolerável de corticoides, em geral antes dos 10 anos e idealmente em idade pré-escolar (cerca de 2–5 anos) [1]. O consenso de 2008 só aceitava dadores familiares HLA-compatíveis; a inclusão do MUD como alternativa equivalente é uma das alterações de 2024 [1].

O GeneReviews acrescenta que a tipagem HLA do doente, dos irmãos e dos pais deve fazer-se no diagnóstico e que um familiar com a variante patogénica não é dador adequado, independentemente do estado clínico, porque a medula pode falhar ou não enxertar [2]. As recomendações do grupo europeu de transplante (EBMT), de 2021, cobrem indicações, avaliação pré-TCH, escolha do dador e da fonte, condicionamento, profilaxia da rejeição e da DECH e seguimento; só o resumo foi consultado, e o consenso de 2024 integra-as e remete para o EBMT no seguimento pós-TCH [1, 105].

As séries com condicionamento de toxicidade ou intensidade reduzida (uma série institucional dos EUA com alemtuzumab distal, fludarabina, melfalano e tiotepa, com pega de neutrófilos mediana ao dia +15, DECH aguda máxima de grau II e todos sem transfusões com quimerismo do dador aos 52 meses medianos; uma série do St. Jude) e o relato de TCH haploidêntico com ciclofosfamida pós-transplante numa mulher de 21 anos (com RPS19, independente de transfusões 5 anos depois, e revisão de 4 casos publicados em adultos, todos vivos sem DECH grave) divergem do consenso, que reserva estes regimes e dadores para ensaios ou para a ausência de alternativa [1, 111–113]. Estes dados são séries pequenas ou casos, sem comparação controlada.

Recomendações do PNDS francês. O PNDS indica o TCH em qualquer criança corticorresistente dependente de transfusões ou dependente de doses altas de corticoides (acima de 0,3 mg/kg/dia), e em qualquer doente com evolução clonal, seja qual for a idade e o tipo de dador; raramente, também na neutropenia grave por RPL35A ou na sobrecarga de ferro incontrolável [9]. Os resultados são melhores antes dos 10 anos: o TCH deve fazer-se de preferência entre os 2 e os 10 anos, idealmente antes dos 5 (entre os 3 e os 5 no algoritmo), e não antes dos 2 anos, salvo SMD precoce, pela toxicidade acrescida; acima dos 10 anos, a sobrevivência livre de doença e de DECH é inferior, com excesso de DECH talvez ligado à carga transfusional e à aloimunização, e o TCH é geralmente considerado demasiado arriscado no adulto [9]. Os dadores admitidos são o irmão HLA-idêntico em quem se excluiu uma forma silenciosa (sem macrocitose, eADA normal e sem a variante familiar; perante qualquer dúvida, prefere-se um dador não aparentado) e o dador não aparentado 10/10 [9, 107]. O condicionamento recomendado é mieloablativo, porque a medula destes doentes é rica: bussulfano ajustado ao peso e ao RCM, com farmacocinética e área sob a curva-alvo de 900–1 350 µmol·min, do dia −5 ao dia −2, fludarabina 40 mg/m²/dia durante 4 dias (dias −6 a −3) e globulina antitimocítica de coelho (Thymoglobuline®) 10 mg/kg em dose total; em alternativa, um regime de toxicidade reduzida com treossulfano e fludarabina, com ou sem tiotepa, e a mesma globulina antitimocítica; a irradiação corporal total não tem indicação [9]. A profilaxia da DECH associa um inibidor da calcineurina a metotrexato em esquema curto, ou a micofenolato de mofetil quando se usa sangue do cordão aparentado; a medula é a fonte preferida, para reduzir a DECH crónica; os dadores alternativos (não aparentado <10/10 ou haploidêntico) só se discutem na SMD ou na leucemia aguda, e o sangue do cordão não aparentado deu resultados insatisfatórios em estudos antigos [9]. Nas falências medulares, os concentrados eritrocitários são irradiados a partir do início do condicionamento [9].

O texto do PNDS sobre o treossulfano tem um erro de unidade (g/kg em vez de g/m²) e escalões de superfície corporal sobrepostos, e afirma que o fármaco não tinha autorização em pediatria fora das doenças malignas; o anexo de medicamentos fora de indicação inclui-o, por isso, entre os produtos usados no condicionamento [9]. O RCM europeu atual do Trecondi® (treossulfano; autorização inicial em 2019-06-20) indica-o, com fludarabina, no condicionamento antes de TCH alogénico em adultos e em crianças com mais de 1 mês com doenças malignas e não malignas; na criança, 10 g/m²/dia se a superfície corporal for <0,4 m², 12 g/m²/dia entre 0,4 e <0,9 m² e 14 g/m²/dia a partir de 0,9 m², em perfusão de 2 horas nos dias −6, −5 e −4 (total de 30–42 g/m²), com fludarabina 30 mg/m²/dia nos dias −7 a −3 e, no regime intensificado, tiotepa 5 mg/kg duas vezes no dia −2 [114]. As doses do RCM são as de referência para o treossulfano; a parte do PNDS sobre a indicação ficou desatualizada.

Fertilidade antes do TCH. O PNDS recomenda abordar a fertilidade antes de qualquer tratamento e propor uma consulta de medicina da reprodução a todos os candidatos a TCH, ao abrigo da lei francesa de bioética de 2004, mesmo com condicionamentos pouco gonadotóxicos, ponderando o risco hemorrágico e infeccioso e o atraso do TCH [9]. Antes da puberdade (antes da menarca, ou antes dos 12–13 anos e do estádio de Tanner 3 no rapaz), só a criopreservação de tecido gonádico é possível: o córtex ovárico, usado há cerca de 20 anos, com gravidezes descritas após reimplantação em mulheres transplantadas por doenças não malignas; o tecido testicular, experimental e sem aplicação prática. Depois da puberdade, propõe-se a criopreservação de esperma no rapaz e a estimulação ovárica para vitrificação de ovócitos (ou de embriões, no casal) na rapariga; a trombocitopenia e a neutropenia profundas podem contraindicar as colheitas, e a preservação continua possível depois do TCH, o que justifica seguimento especializado [9].

7.9. Outros tratamentos e ensaios clínicos

A leucina foi proposta a partir de modelos de peixe-zebra rps19/rps14 e de células CD34+ humanas com défice, em que melhorou a anemia e os defeitos do desenvolvimento por ativação da via mTOR, efeito abolido pela rapamicina [124]. O consenso considera que a L-leucina pode induzir resposta eritroide e crescimento linear em alguns doentes dependentes de transfusões, que alguns peritos a usam por rotina, que não é padrão e que estão em curso estudos em doentes corticossensíveis [1]. Os ensaios são pequenos, sem grupo de controlo, com populações diferentes (idade, corticorresistência, genótipo) e desfechos não equivalentes; não permitem comparação indireta entre intervenções. As taxas de resposta são proporções brutas sem comparador, e os ensaios negativos ou interrompidos (bitopertina, sotatercept, trifluoperazina, lenalidomida, eltrombopag na maioria dos doentes) fazem parte do quadro de evidência. O PNDS francês considera os corticoides o único tratamento medicamentoso da anemia, declara inativos a eritropoietina, o sotatercept e a ciclosporina, reserva o eltrombopag para ensaios clínicos e descreve com a leucina respostas hematológicas muito raras, mas um efeito no crescimento estaturoponderal relativamente frequente, que pode justificar o seu uso na criança [9, 115]. A hormona de crescimento trata o défice de crescimento associado à DBA; não há dados de aumento do risco de cancro com a hormona de crescimento na DBA e os estudos em sobreviventes de cancro infantil são tranquilizadores; o painel considera-a razoável durante as «férias» de corticoides ou antes, de preferência sob transfusões, porque os corticoides podem reduzir a sua eficácia [1]. O PNDS francês acrescenta que a hormona de crescimento acelerou o crescimento a curto prazo sem dados de estatura adulta, que se propõe às crianças com os atrasos mais graves dentro das indicações habituais, decidida com a endocrinologia pediátrica em função da estatura adulta prevista e do ganho esperado, e que o seu início se acompanha da paragem ou redução dos corticoides e de suporte transfusional [9].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses e investigação pré-clínica

As novidades da janela de outubro de 2025 a outubro de 2026 são as seguintes, por nível de evidência. Ensaios clínicos com resultados publicados: bitopertina, sem respostas clínicas em 15 adultos [117]. Ensaios registados em curso: APR-2020, primeiro ensaio de terapia génica RPS19 em humanos, a recrutar desde abril de 2026, e estudo de mobilização de CD34+ do DBAR [11, 123]. Estudos observacionais: quelação antes dos 3 anos nos registos francês e italiano, quadro hematológico de 235 adultos franceses, preditores da resposta aos corticoides no registo canadiano, TCH de sangue do cordão (Eurocord) e revisão sistemática do papel do ferro no TCH [47, 76, 98, 109, 110]. Investigação diagnóstica: episinatura de metilação e variantes não codificantes por genoma e RNA [39, 40, 85]. Pré-clínica: terapia génica «universal» por expressão de GATA1 restrita à linhagem eritroide, que aumentou a eritropoiese em modelos de vários genótipos sem afetar as células estaminais nem favorecer a expansão clonal pré-maligna; vetor lentiviral SJEFS-S19 do St. Jude, que corrigiu o processamento do rRNA, a eritropoiese e o repovoamento com integração policlonal; espironolactona como inibidor do inflamassoma NLRP1; inibição de SCD1 num modelo Rpl5 [34, 35, 125, 126]. Regulamentar: designações órfãs para terapia génica RPS19 nos EUA (2020) e na UE (2021), sem autorização de comercialização [101–103]. Não foi encontrado registo de ensaio clínico de terapia génica com GATA1 até outubro de 2026, o que não prova a sua inexistência.

7.11. Tratamento das manifestações associadas

A fenda labial ou palatina é tratada por equipa craniofacial; o glaucoma e a catarata por oftalmologia; as anomalias do polegar por cirurgia ortopédica com terapia ocupacional e física; as anomalias urogenitais por nefrologia ou urologia; as cardiopatias por cardiologia [2]. O cancro é tratado em oncologia com quimioterapia cautelosa, pela citopenia prolongada e pelas toxicidades descritas na DBA [1, 2]. A imunodeficiência exige doseamento de IgG, IgA e IgM e subpopulações linfocitárias quando indicado, avaliação das respostas vacinais, discussão de imunoglobulina e, na linfopenia T grave, profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii [1]. As vacinas não têm restrições: a vacina contra a hepatite B é prioritária nos doentes transfundidos; a primeira dose das vacinas vivas deve idealmente preceder o início da prednisona e as seguintes fazem-se depois da redução dos corticoides; com hipogamaglobulinemia significativa medem-se os títulos de anticorpos vacinais; recomenda-se a vacina contra o vírus do papiloma humano [1]. Para as falências medulares constitucionais, o PNDS francês recomenda as vacinas contra o pneumococo, o meningococo, o Haemophilus influenzae e a gripe, se ainda não tiverem sido feitas no calendário nacional; a profilaxia antifúngica decide-se caso a caso, conforme a gravidade da neutropenia; o G-CSF não é sistemático e reserva-se para cursos curtos em infeções graves; a eritropoietina é inútil sem insuficiência renal crónica [9].

7.12. Agentes e situações a evitar

A deferiprona deve ser evitada, pelo risco de neutropenia e agranulocitose, exceto na sobrecarga cardíaca grave ou como terceira linha [1, 2]. Com deferiprona, não se devem associar medicamentos conhecidos por causar neutropenia ou agranulocitose [93]. As transfusões com limiar restritivo (6–7 g/dL) são consideradas prejudiciais [1]. As vacinas vivas devem ser evitadas durante a dose alta inicial de corticoides [1]. Os corticoides não devem ser usados sem diagnóstico estabelecido, nem em doses superiores a 2 mg/kg/dia, nem prolongados além de 4 semanas na dose inicial sem resposta [1]. O deferasirox pode tornar ineficazes os contracetivos hormonais, pelo que se recomendam métodos não hormonais [91, 99]. A irradiação no condicionamento e o sangue periférico mobilizado não manipulado como fonte de células devem ser evitados [1]. A RM de corpo inteiro não é recomendada como rastreio de cancro [1].

7.13. Gravidez, contraceção e lactação

A gravidez numa mulher com DBA é de alto risco e deve ser acompanhada por obstetrícia de alto risco e hematologia com experiência em falência medular [2, 127]. No inquérito a 64 gestações dos registos francês e alemão, houve complicações vasculoplacentárias em 66% das grávidas, com restrição de crescimento intrauterino, pré-eclâmpsia, hematoma retroplacentário, morte fetal in utero e parto pré-termo [1, 128]. O consenso de 2008 descreve ainda agravamento da anemia com perda da corticossensibilidade ou maior necessidade transfusional, hemocromatose acelerada durante a pausa da quelação, abortamento, cesariana e recorrência da DBA no feto, incluindo formas graves; o stress hormonal da gravidez parece contribuir para uma «recaída» que pode ser transitória, e não existem estudos prospetivos [30]. O consenso de 2024 recomenda manter a hemoglobina nadir acima de 10,0–10,5 g/dL, como na talassemia, pelo que muitas doentes, incluindo respondedoras aos corticoides, precisam de transfusões na gravidez; os corticoides param e o tratamento passa a transfusional; a quelação deve ser intensificada antes da conceção, porque os quelantes estão contraindicados na gravidez (dados da talassemia sugerem que a desferrioxamina pode ser considerada no último trimestre em mulheres com sobrecarga grave); a profilaxia com ácido acetilsalicílico pode ser considerada pela vasculopatia placentária; e recomenda-se rastreio da anemia fetal [1]. O GeneReviews refere o ácido acetilsalicílico em dose baixa até às 37 semanas em mulheres com gravidez anterior complicada; a dose não é especificada nas fontes consultadas [2, 128].

O PNDS francês recomenda o acompanhamento em maternidade de nível 3 e uma hemoglobina sempre acima de 10,5 g/dL, por analogia com a talassemia, o que obriga muitas vezes a iniciar transfusões (incluindo nas mulheres em independência de tratamento com hemoglobina baixa, e quando a dose de corticoides necessária seria excessiva para o feto) ou a aumentar o suporte nas já transfundidas [9]. A gravidez deve ser antecipada com um período de quelação intensificada, porque os quelantes estão contraindicados, e a sobrecarga reavalia-se no fim da gravidez para decidir o recomeço da quelação [9]. A vigilância ecográfica procura malformações fetais graves e anemia fetal com hidropisia, rara mas talvez subestimada, que pode exigir transfusões in utero; justificam-se hemograma com reticulócitos e teste genético no sangue do cordão, ou numa colheita de sangue fetal antes de qualquer transfusão; e a vigilância materna centra-se nas complicações vasculoplacentárias [9].

Os rótulos dos quelantes desaconselham a amamentação: a desferrioxamina durante o tratamento e até uma semana depois da última dose, a deferiprona durante o tratamento e até 2 semanas depois, e o deferasirox durante o tratamento [91, 92, 97, 99]. Na UE, a deferiprona está contraindicada na gravidez e na amamentação; o rótulo dos EUA recomenda teste de gravidez antes do início e contraceção eficaz durante o tratamento e até 6 meses depois nas mulheres e 3 meses depois nos homens com parceira em idade fértil [92, 93]. A contraceção oral com estrogénios pode reduzir a resposta aos corticoides [1]. Não foi descrita redução da fertilidade nos homens com DBA; a infertilidade pode resultar da sobrecarga de ferro e do TCH [1].

7.14. Contexto perioperatório e quimioterapia

As fontes consultadas não descrevem um protocolo perioperatório próprio da DBA. Os elementos aplicáveis são a otimização da hemoglobina por transfusão, a avaliação por endocrinologia da insuficiência suprarrenal nos doentes sob corticoides prolongados ou em desmame, e a toxicidade hematológica aumentada, com recuperação lenta, após quimioterapia ou radioterapia, que justifica precaução no tratamento oncológico [1, 2].

7.15. Transição para cuidados de adultos

No adulto, os objetivos passam a incluir o ajuste da terapêutica da anemia (muitos adultos precisam de hemoglobina mais alta para a vida diária e o trabalho), a monitorização da toxicidade e das comorbilidades, o rastreio do cancro, o planeamento familiar e a vigilância da gravidez, com testes específicos para insuficiência suprarrenal e hipogonadismo, apoio psicossocial e avaliação medular basal antes da transição [1].

O PNDS francês trata a transição como período de alto risco de rutura de cuidados e propõe um programa em três fases, com referentes identificados na equipa de adultos [9]. Na fase preparatória, em pediatria e bem antes da mudança, promove-se a autonomia do adolescente, com uma parte da consulta sem os pais, designa-se cedo o médico de adultos (considerando a preferência de género do doente) e prepara-se uma síntese do processo para o doente e para o novo médico. Na fase de transferência, entre os 16 e os 20 anos conforme a maturidade e de preferência num período estável da doença, faz-se uma primeira consulta conjunta, alternam-se consultas no primeiro ano e recorre-se a uma enfermeira de ligação com visita ao serviço de adultos. Na fase de acolhimento, a primeira consulta de adultos é prolongada, apresenta os especialistas de órgão envolvidos, avalia os conhecimentos sobre a doença e os hábitos de vida e evita exames não indispensáveis [9].

A educação terapêutica, segundo o referencial da HAS de 2014 citado pelo PNDS, é um processo contínuo e integrado nos cuidados, que deve garantir a compreensão da doença pelo doente e pela família e dar a conhecer as associações de doentes e as jornadas para doentes organizadas pelas associações ligadas ao centro de referência e pela Sociedade Francófona de Transplante de Medula e Terapia Celular (SFGM-TC) [9]. O centro de referência distribui livretos para doentes (atualizados em outubro de 2022), a SFGM-TC uma caderneta nacional de seguimento após TCH, e as consultas de enfermagem e de farmacêutico clínico fazem parte do programa [9].

7.16. Recomendações das diretrizes e divergências

Na maior parte dos pontos, o PNDS francês de 2023, publicado um ano antes do consenso internacional, segue a mesma orientação, com limiares e intervalos próprios; quando divergem, este artigo segue o consenso internacional de 2024 como referência e apresenta os valores do PNDS como prática francesa [1, 9]. Para o treossulfano, a dose de referência é a do RCM europeu, porque o PNDS tem um erro de unidade [9, 114].

7.17. Gestão das outras ribossomopatias

Na hipoplasia cartilagem-cabelo, as vacinas vivas estão contraindicadas quando a imunidade celular in vitro está comprometida, a varicela e o zóster tratam-se com aciclovir, as deformidades com osteotomias, e o TCH corrige a imunodeficiência grave mas não o osso; a quelação foi eficaz e bem tolerada nos doentes transfundidos, e os corticoides foram eficazes nalguns doentes com anemia, sem dados suficientes para os recomendar (imunossupressão, défice de crescimento) [7, 63]. Na asplenia congénita isolada, a profilaxia antibiótica e a vacinação antipneumocócica são a base da prevenção [82]. Na síndrome 5q−, o tratamento segue as normas da SMD do adulto, fora do âmbito. Os tratamentos das síndromes de Treacher Collins e de Shwachman-Diamond, da anemia de Fanconi, da síndrome TAR e das doenças dos telómeros são específicos de cada entidade. Nas leucodistrofias da RNA polimerase III, o tratamento é sintomático [12].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

Na DBA autossómica dominante, cerca de 40–45% dos probandos herdaram a variante de um progenitor, com ou sem manifestações, e 55–60% têm uma variante de novo; o consenso de 2024 estima dois terços de casos de novo ou esporádicos e um terço familiares [1, 2, 129]. Cada filho de uma pessoa com a variante tem 50% de probabilidade de a herdar; a penetrância é elevada mas variável conforme a variante, e a gravidade no filho é imprevisível, desde as formas atípicas até à hidropisia fetal [1, 2]. Os irmãos de um probando têm risco de 50% se um progenitor for afetado ou portador; se a variante não for detetada no DNA de leucócitos dos pais, o risco é ligeiramente superior ao da população, por mosaicismo gonádico ou por falso negativo devido à perda preferencial, por reversão somática, do cromossoma com a variante; se os pais forem clinicamente não afetados mas não testados, o risco está aumentado [2]. Um caso aparentemente isolado pode resultar de falta de reconhecimento da doença num progenitor, de penetrância reduzida, de morte precoce ou de início tardio [2]. O PNDS francês estima 55% de casos esporádicos, não descreve antecipação e sublinha que a gravidade num filho não se prevê pelo gene, pela variante nem pelo fenótipo do progenitor ou de um irmão afetado; um progenitor com a variante ou com eADA elevada tem risco de 50% em cada gravidez, sem que se possa excluir um filho gravemente afetado, e o aconselhamento genético deve ser proposto a todos os pais e doentes adultos [9].

O consenso de 2008 orienta os casos sem variante identificada: numa família com DBA clássica num progenitor e num filho, ou em dois ou mais irmãos, o risco de recorrência chega a 50%; num caso esporádico, o risco depende da presença de variante ou de manifestações nos familiares de primeiro grau; se familiares de primeiro grau assintomáticos tiverem eADA, HbF ou VGM elevados, deve considerar-se um risco de 50%; se a variante do probando estiver ausente nos dois pais, é provavelmente nova, com risco residual ligado a mosaicismo gonádico ou não paternidade [30].

Na forma autossómica recessiva por HEATR3, os pais são presumivelmente heterozigóticos e devem ser ambos testados; se só um for portador, a segunda variante pode ser de novo ou pós-zigótica num progenitor mosaico, e uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção de exões não detetada por sequenciação ou a isodissomia uniparental. Os irmãos têm 25% de probabilidade de serem afetados, 50% de serem portadores assintomáticos e 25% de não serem portadores; os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o parceiro for portador; os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [2].

Nas formas ligadas ao X (GATA1, TSR2), o pai de um rapaz afetado não tem a doença nem a variante; uma mãe com mais de um filho afetado é heterozigótica obrigatória e, se a variante não for detetada no seu DNA de leucócitos, é provável mosaicismo gonádico; num caso isolado, a mãe pode ser heterozigótica, a variante pode ser de novo ou pode haver mosaicismo materno. Uma mãe heterozigótica transmite a variante em 50% das gravidezes: os rapazes que a herdam são afetados e as raparigas são heterozigóticas, em geral não afetadas; um homem afetado transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho; as tias e primas maternas podem estar em risco [2]. Na citopenia por GATA1, as mulheres heterozigóticas podem ter menorragia ou equimoses fáceis e duas populações de plaquetas por inativação aleatória do X [6].

8.2. Teste em cascata e avaliação de familiares

Após identificar a variante patogénica, recomenda-se estudo familiar, porque a penetrância é variável [1]. Os familiares assintomáticos, mais velhos e mais novos, fazem teste molecular quando a variante familiar é conhecida; se não for conhecida, avaliam-se VGM, eADA e/ou HbF, sobretudo nos candidatos a dador de medula; os portadores fazem hemograma e, se tiverem anemia, avaliação completa [2, 30]. Um hemograma normal não exclui a doença num familiar, como mostram os portadores de RPL26 sem envolvimento hematológico [4, 50]. Os portadores sem manifestações são classificados como «síndrome DBA atualmente sem fenótipo» e mantêm vigilância, porque podem surgir anemia ou cancro [1]. Na família RPS7 da série de 2025, o teste em cascata identificou portadores maternos com anemia variável e eADA elevada, que cossegregavam com a variante, e permitiu escolher como dador um irmão HLA-idêntico sem a variante [40].

8.3. Mosaicismo germinativo e revertente

O mosaicismo gonádico, ou somático e gonádico, num progenitor foi demonstrado numa família com dois irmãos afetados e pais sem a variante em sangue e, mais recentemente, numa família publicada em 2025 (consultada pelo título) [2, 56, 57]. O mosaicismo revertente num progenitor pode dar um falso negativo no DNA de leucócitos e atrasar a confirmação molecular [2, 55].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e gravidez em casais em risco

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; o consenso recomenda discutir a reprodução medicamente assistida com quem os pedir, segundo a legislação nacional, e lembrar que não se pode prever a gravidade da doença no filho [1, 2]. Numa gravidez em risco, o rastreio da anemia fetal faz parte do acompanhamento [1]. Em França, o diagnóstico pré-implantação exige que a variante esteja identificada e classificada como patogénica e que possa ser analisada no DNA de uma única célula do embrião, e a dupla seleção de um embrião não afetado e HLA-idêntico a um irmão doente deixou de ser praticada [9]. O consenso de 2008 recomendava colher sangue do cordão das gravidezes seguintes de famílias com um probando, como fonte de células estaminais; o consenso de 2024 considera o sangue do cordão de um irmão saudável compatível uma boa fonte de células, desde que excluída a DBA no dador [1, 30, 109].

8.5. Aconselhamento antes da gravidez e de jovens adultos

O planeamento familiar antes da gravidez e o aconselhamento dos jovens adultos afetados ou em risco fazem parte do seguimento, incluindo a otimização da quelação antes da conceção e os riscos obstétricos (secção 7.13) [1, 2]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se guardar DNA [2].

8.6. Teste em menores

O teste molecular de irmãos menores assintomáticos tem utilidade direta na escolha do dador de TCH e na vigilância hematológica e oncológica; o ClinGen classifica a acionabilidade da DBA como forte em contexto pediátrico [1, 2, 4]. As fontes consultadas não descrevem regras próprias da DBA para o consentimento de menores além destas indicações.

8.7. Outras ribossomopatias

A hipoplasia cartilagem-cabelo é autossómica recessiva: os irmãos de um doente têm 25% de risco, e nas populações fundadoras a frequência de portadores é de 1 em 10 nos Amish da Velha Ordem e de 1 em 76 na Finlândia [7]. Na asplenia congénita isolada (autossómica dominante), a penetrância foi completa nas 8 famílias de 2013 mas incompleta para 6 de 18 variantes codificantes (33%) e para as duas variantes do 5′UTR descritas em 2018, e a variante foi de novo em 7 de 23 probandos testados; por isso, os familiares de qualquer probando devem fazer ecografia abdominal e esfregaço de sangue (corpos de Howell-Jolly), mesmo sem variante identificada [4, 32, 64]. Na síndrome de Treacher Collins, a expressividade é muito variável na mesma família [59].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência: o que cada número mede

As estimativas de incidência referem-se sobretudo à DBA clássica diagnosticada por anemia; os indivíduos com «síndrome DBA atualmente sem fenótipo», os adultos não diagnosticados e as formas sem anemia não estão incluídos, pelo que a frequência da síndrome no sentido de 2024 é desconhecida [1]. A análise britânica não publicada citada pelo consenso, em que só 77% dos doentes tinham anemia na primeira infância, ilustra esta subestimação [1].

9.2. Dados por região

As coortes norte-americanas são o DBAR (registo prospetivo desde 1991, 608 doentes na análise de neoplasia de 2012; registo NCT00106015, desde 2004, com alvo de 900 participantes) e a coorte de síndromes hereditárias de falência medular do NCI (121 doentes com DBA na análise genótipo-fenótipo de 2024; estudo NCT00027274) [10, 46, 72]. No Canadá, o registo canadiano de falências medulares hereditárias forneceu 80 doentes avaliáveis para a resposta aos corticoides [47].

Na Europa, os dados vêm de registos nacionais. No Reino Unido, Ball e colaboradores analisaram 80 casos de uma coorte de nascimentos de 20 anos e Orfali e colaboradores descreveram a heterogeneidade clínica e genética; uma série britânica de 107 casos não selecionados caracterizou a imunodeficiência [1, 66, 129]. Em França, o registo francês forneceu os dados de crescimento (2005), de agranulocitose com deferiprona (2022), de independência de tratamento (222 doentes tratados) e do quadro hematológico de 235 adultos (2026), e existe um registo nacional de falências medulares (NCT04781790) [1, 69, 76, 94]. Os registos alemão e francês forneceram os dados de TCH (70 crianças) e de gravidez (64 gestações), e o registo alemão os dados de DADA2 entre os doentes sem diagnóstico genético (6%) [1, 107, 128]. Em Itália, as séries de Ramenghi, Quarello e colaboradores descreveram as correlações de RPL5 e RPL11 e as deleções por MLPA, e os registos francês e italiano a quelação antes dos 3 anos [37, 44, 98]. Na República Checa, Cmejla e colaboradores estudaram RPL5, RPL11 e os pseudogenes de RPS19; nos Países Baixos, existe uma coorte pediátrica nacional citada pelo Smith [3, 45, 56]. O consórcio europeu de RPL15 e o EBMT (106 doentes) completam os dados europeus [48, 108].

Fora destas regiões, o Japão contribuiu com dados de prednisolona e TCH e com deleções extensas; o Egito e a Índia com séries de DBA e DADA2; a Rússia com dois doentes com TP53; e a Coreia com uma família RPL11 [27, 38, 41, 65, 70, 89]. O painel do consenso de 2024 incluiu um representante do Brasil (Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo) [1]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos da DBA em Portugal nem no Brasil, o que não prova a sua inexistência.

9.3. Populações fundadoras nas outras ribossomopatias

Na hipoplasia cartilagem-cabelo, a prevalência é de 1–2 por 1 000 nos Amish da Velha Ordem (portadores 1 em 10) e de 1 em 23 000 na Finlândia (portadores 1 em 76); a variante NR_003051.4:n.72A>G está em 100% dos Amish, 92% dos finlandeses e 48% dos doentes não finlandeses, e tem uma origem fundadora antiga comum às duas populações [7, 43, 130]. A descrição original da doença, por McKusick em 1965, foi feita nos Amish, e a coorte finlandesa de 108 doentes (1992) e o seguimento alargado de 2008 são as principais séries [63, 78]. Na asplenia congénita isolada, três variantes de RPSA foram encontradas em duas famílias independentes cada, o que sugere ponto quente ou efeito fundador [32]. Na síndrome de Shwachman-Diamond, a conversão génica com o pseudogene SBDSP explica a recorrência das mesmas variantes em populações diferentes [61].

9.4. Populações especiais

As grávidas com DBA têm complicações vasculoplacentárias em 66% das gestações e precisam de hemoglobina nadir >10,0–10,5 g/dL (secção 7.13) [1, 128]. Os lactentes têm limiares próprios para corticoides (a partir dos 12 meses) e quelação (após o primeiro ensaio de corticoides falhado, com dose reduzida) [1, 98]. Os adultos têm um quadro hematológico com citopenias adicionais, risco de cancro crescente com a idade e diagnóstico tardio confundível com SMD [1, 76]. Os doentes transplantados mantêm o risco de cancro e de sobrecarga de ferro residual [1].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência para doenças hematológicas raras é a ERN-EuroBloodNet (https://eurobloodnet.eu/); não foi localizada uma ficha ou recomendação específica da DBA nesta rede durante a recolha. O consórcio EuroDBA e o DBAR (https://www.dbar.org/) coordenaram o consenso de 2024 [1]. O apêndice do consenso lista as organizações de doentes que participaram: DBA Foundation (EUA, dbafoundation.org), Daniella Maria Arturi Foundation (EUA), DBAS UK (Reino Unido, diamondblackfan.org.uk, instituição de solidariedade registada n.º 1083179, com linha de apoio, registo nacional de doentes em constituição e documento de padrão de cuidados em preparação), Diamond-Blackfan-Anämie-Selbsthilfegruppe (Alemanha, diamond-blackfan.de), Association Francophone de la Maladie de Blackfan-Diamond (França, afmbd.org), DBA Italia ODV (Itália, fondazionedba.org), Asociación Afectados Blackfan Diamond España (Espanha, anemiablackfandiamond.org.es), grupos de doentes da Suécia, Áustria, China, República Checa, Finlândia e Dinamarca, DBA Canada (dbacanada.com) e Maddie's Vision (Austrália, mrv.org.au) [1, 131]. O GeneReviews indica ainda a National Organization for Rare Disorders (NORD) e o estudo de síndromes hereditárias de falência medular do NCI (marrowfailure.cancer.gov) [2]. As fontes consultadas não identificaram associações específicas de Portugal ou do Brasil.

Em França, a DBA é acompanhada pelo centro de referência das aplasias medulares adquiridas e constitucionais (coordenado no Hospital Saint-Louis, em Paris, com o Hospital Robert-Debré como local pediátrico constitutivo) e pela rede de centros de competência, no âmbito da filière de saúde de doenças raras imuno-hematológicas MaRIH (https://www.marih.fr/); o centro organiza duas reuniões nacionais de concertação pluridisciplinar por mês e mantém, desde 2017, o observatório nacional das insuficiências medulares (RIME), com biobanco de sangue, medula e, nas formas constitucionais, fibroblastos [9]. O diagnóstico molecular da DBA concentra-se no laboratório de referência do Hospital Robert-Debré e a eADA no laboratório de bioquímica do Hospital Necker; os genomas fazem-se no Plano França Medicina Genómica [9]. A aplasia medular pode ser reconhecida como afeção de longa duração fora da lista, com isenção da comparticipação do doente, através de protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente com o especialista; o PNDS identifica ainda os medicamentos usados fora de indicação [9]. A Association Francophone de la Maladie de Blackfan-Diamond (AFMBD) participou na redação do PNDS, o centro de referência publica informação em https://www.aplasiemedullaire.com/ e a Orphanet tem uma ficha de urgência específica da DBA [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. DBA por variante não codificante de RPS7 diagnosticada por reanálise de genoma

Wen e colaboradores descreveram, em 2025, um rapaz avaliado aos 16 meses, nascido leve para a idade gestacional (peso inferior ao percentil 3 às 2 semanas de vida) [40]. Aos 2 meses tinha, antes de qualquer transfusão, hemoglobina de 4,4 g/dL, VGM de 106,7 fL e reticulócitos quase ausentes; iniciou transfusões de concentrado eritrocitário a cada 3 semanas. A eADA era de 2 138 mU/g de hemoglobina (referência 400–900) e a medula tinha 30% de celularidade, com eritropoiese muito diminuída e desvio à esquerda. Não tinha anomalias congénitas (ecografia renal e ecocardiograma normais) e o desenvolvimento era normal. Uma prima materna tinha anemia não dependente de transfusões e reticulocitopenia desde os 2 anos, e vários familiares maternos tinham eADA elevada [40].

O ensaio de corticoides, aos 12 meses, não conseguiu independência transfusional. Um painel de síndromes hereditárias de falência medular, o exoma e um genoma clínico foram negativos. A reanálise do genoma identificou a variante materna RPS7 NM_001011.4:c.-19G>C, no último nucleótido do primeiro exão não codificante, ausente do gnomAD; a sequenciação de RNA mostrou retenção intrónica até c.-19+98 em cerca de 20% dos transcritos no probando e na mãe, ausente no pai e em 11 controlos, com 26 de 27 leituras portadoras da variante a mostrar retenção, e a variante, classificada como VUS pelo laboratório clínico, foi reclassificada como patogénica [40]. O teste em cascata mostrou que os familiares maternos com anemia variável e eADA elevada tinham a variante, e foi escolhido como dador um irmão HLA 12/12 compatível sem a variante. Depois do TCH, o doente tinha quimerismo do dador de 100% ao dia +100 e, mais de 14 meses depois, estava assintomático, independente de transfusões e com hemograma normal [40].

A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12144513/figure/fig1/), consultada, mostra a fotografia do probando aos 16 meses, a profundidade de leitura do genoma, as leituras no visualizador IGV e o heredograma materno de três gerações com os valores de eADA [40]. A conduta coincide com o consenso de 2024: ensaio de corticoides a partir dos 12 meses, transfusões com hemoglobina-alvo adequada e TCH de irmão compatível depois de excluída a variante no dador [1].

10.2. Segundo caso da mesma série: variante intrónica profunda de RPS19 com eADA normal

Na mesma série, uma menina de 20 meses tinha anemia grave desde as 6 semanas (hemoglobina 2,6 g/dL e VGM 110,3 fL antes de transfusão), restrição de crescimento abaixo do percentil 3 até aos 7 meses, aplasia eritroide pura na medula e comunicação interauricular fenestrada, comunicação interventricular muscular e foramen ovale patente; recebia transfusões a cada 3 semanas para hemoglobina nadir >9,0 g/dL [40]. A eADA era normal (620 mU/g de hemoglobina). O painel, as quebras cromossómicas, o cariótipo e o microarray medular foram negativos; o genoma identificou a variante de novo RPS19 NM_001022.4:c.172+350C>T, intrónica profunda, que cria um dador de splicing e inclui um pseudo-exão de 81 pb com dois codões de terminação em cerca de metade dos transcritos, ausente em 13 controlos; a doente estava a ser preparada para TCH de irmão 12/12 sem a variante [40]. A Figura 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12144513/figure/fig3/), consultada, mostra o heredograma com eADA, a fotografia da doente com 1 ano, a posição da variante e a previsão de ganho de dador [40]. O caso ilustra que uma eADA normal não exclui a DBA e que os exomas e painéis não detetam variantes intrónicas profundas [1, 40].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico com dados

No DBAR, a sobrevivência mediana foi de 56 anos (análise de 2012) e a incidência cumulativa de morte em adultos de 23% aos 45 anos, sobretudo por complicações do TCH, sobrecarga de ferro, infeções e leucemia ou tumores sólidos [1, 10, 73]. No registo francês de 235 adultos, a sobrevivência global foi de 98,0% aos 30 anos, 90,6% aos 40 e 70,7% aos 50, com o cancro como principal causa de morte [76]. A razão O/E de cancro foi de 5,4 (DBAR 2012), com incidência cumulativa de tumor sólido ou leucemia de cerca de 20% aos 46 anos, e de cerca de 5 na atualização de 2018 [1, 10, 73]. Cerca de 20% dos doentes tratados ficam independentes de tratamento (21% no registo francês), mas a anemia pode voltar e o risco de cancro persiste [1]. Após TCH, a SG atinge 84–92% nas séries europeias recentes, com resultados melhores antes dos 10 anos e depois de 2000 [1, 107, 108]. A sobrecarga de ferro e o cancro são as principais causas de morte nos não transplantados [1]. Estes dados provêm de registos com doentes tratados segundo práticas de épocas diferentes e não descrevem a história natural sem tratamento.

11.2. Vigilância

A RM de corpo inteiro não é recomendada [1]. As diferenças de intervalo entre o PNDS francês e o consenso estão resumidas na secção 7.16; o PNDS pede ainda que os doentes e os médicos assistentes sejam informados do risco de cancro e dos sintomas que justificam consulta, e que sigam pelo menos os rastreios da população geral [9]. O consenso recomenda também educação para hábitos de vida saudáveis (evitar tabaco, álcool, tóxicos e exposição solar sem proteção) e vacinação contra o vírus do papiloma humano [1].

11.3. Seguimento após TCH e nos doentes sem fenótipo

Após TCH, aplicam-se as recomendações de seguimento do EBMT, com atenção ao risco de cancro, à sobrecarga de ferro residual (quelação ou flebotomia) e à infertilidade [1, 105]. Os doentes independentes de tratamento e os portadores com «síndrome DBA atualmente sem fenótipo» mantêm hemograma anual, rastreio do cancro colorretal e aconselhamento genético, porque a anemia pode voltar e o risco de cancro persiste [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de anemia de Diamond-Blackfan é a ribossomopatia mais frequente, com incidência de 5–10 casos por milhão de nados-vivos. Resulta, na maioria dos doentes, da haploinsuficiência de uma de 24 proteínas ribossómicas ou das chaperonas TSR2 e HEATR3, e mais raramente de variantes de GATA1 ou de variantes de ganho de função de TP53; 20–30% dos doentes não têm causa genética identificada [1]. O stress ribossómico ativa a p53 e reduz a tradução de GATA1, o que explica a falência eritroide. A anemia macrocítica com reticulocitopenia surge em 90% dos doentes no primeiro ano de vida, mas o espetro vai da hidropisia fetal até à ausência de anemia, e mais de metade dos doentes tem anomalias congénitas, sobretudo craniofaciais, do polegar, cardíacas e urogenitais [1, 2].

O consenso internacional de 2024 simplificou o diagnóstico (variante patogénica ou fenótipo compatível com exclusão dos diferenciais), adotou a designação «síndrome DBA» e substituiu «remissão» por «independência de tratamento» e «portador silencioso» por «atualmente sem fenótipo» [1]. A eADA e a HbF colhidas antes da transfusão apoiam o diagnóstico, mas uma eADA normal não o exclui. O teste genético deve cobrir as deleções, e um resultado negativo em painel ou exoma não exclui variantes não codificantes, que o genoma e a sequenciação de RNA podem revelar [1, 40]. A TEC, o parvovírus B19, o défice de ADA2, as outras síndromes hereditárias de falência medular e, no adulto, a síndrome 5q− são os diferenciais principais [1].

O tratamento assenta em transfusões com hemoglobina pré-transfusional ≥9–10 g/dL, em corticoides a partir dos 12 meses (2 mg/kg/dia, máximo 80 mg/dia, manutenção ≤0,3 mg/kg/dia), na quelação precoce orientada por RM e no TCH de irmão compatível ou de dador não aparentado 10/10 antes dos 10 anos [1]. Nenhum medicamento tem autorização específica para a DBA: a deferiprona é de uso fora de indicação na DBA nos EUA e na UE, o deferasirox abaixo dos 2 anos e a desferrioxamina abaixo dos 3 anos são de uso fora dos rótulos, e os corticoides têm indicação genérica na anemia hipoplásica congénita nos rótulos dos EUA [90–93, 97]. A L-leucina teve resposta em 16% num ensaio sem controlo; o eltrombopag, o sotatercept e a bitopertina não mostraram eficácia clínica; a terapia génica RPS19 entrou em ensaio de fase 1 em 2026 [11, 115–118].

A predisposição a SMD, LMA, cancro colorretal e osteossarcoma (razão O/E de 5,4 para todos os cancros) e a sobrecarga de ferro determinam o prognóstico do adulto, com sobrevivência mediana de 56 anos no DBAR e sobrevivência de 70,7% aos 50 anos no registo francês; a vigilância inclui hemograma a cada 3–4 meses, RM hepática e cardíaca anual a partir dos 5 anos nos transfundidos, vigilância da toxicidade dos fármacos e colonoscopia a partir dos 20 anos, a cada 5 anos [1, 10, 76]. Em França, o PNDS de 2023 segue a mesma orientação, com limiares próprios (hemoglobina pré-transfusional de 9,0–9,5 g/dL, manutenção ideal de corticoides <0,15 mg/kg/dia, alvo de ferro hepático <36 µmol/g, hemograma trimestral e imunoglobulinas anuais em todos) [9]. O aconselhamento genético tem de considerar a penetrância variável, a imprevisibilidade da gravidade, o mosaicismo gonádico e revertente e a exclusão da variante nos irmãos dadores [1, 2]. As outras ribossomopatias (síndrome 5q−, síndrome de Treacher Collins, síndrome de Shwachman-Diamond, hipoplasia cartilagem-cabelo, asplenia congénita isolada, disqueratose congénita e doenças da RNA polimerase III) partilham a perturbação da biogénese do ribossoma, mas diferem no tecido atingido, na herança e no tratamento [12].

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