Amiloidoses Sistémicas Hereditárias — Abordagem e Formas Não-TTR

Fibrinogénio Aα (AFib), apolipoproteína A-I (AApoAI), apolipoproteína A-II (AApoAII), lisozima (ALys), gelsolina (AGel) e β2-microglobulina (Aβ2M)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

GeneReviews: não existe texto dedicado a nenhuma das seis entidades não-TTR. O único capítulo de amiloidose hereditária disponível é Hereditary Transthyretin Amyloidosis (NBK1194), que trata da ATTRv.

Rede europeia de referência: não existe rede dedicada às amiloidoses hereditárias. Os grupos temáticos da ERKNet, a rede europeia para doenças renais raras, não incluem a amiloidose [27]. Na prática, a polineuropatia amiloide enquadra-se na ERN EURO-NMD e a miocardiopatia amiloide na ERN GUARD-Heart, e a declaração de posição da Sociedade Europeia de Cardiologia defende um modelo em rede em que os centros locais referenciam para centros regionais ou nacionais de referência as decisões complexas e os procedimentos selecionados [28].

1. Introdução

As amiloidoses são doenças de deposição extracelular de fibrilas proteicas insolúveis, altamente organizadas e resistentes à degradação, que se acumulam nos tecidos e conduzem à falência progressiva de órgãos [29]. O que as une é um mecanismo físico comum, e o que as separa é a identidade da proteína precursora: cada tipo de amiloidose é definido pela proteína que forma a fibrila, e é essa identidade que determina o prognóstico e o tratamento [30]. O Comité de Nomenclatura da International Society of Amyloidosis (ISA), na revisão aprovada no XIX Simpósio Internacional de Amiloidose realizado em Rochester, Minnesota, a 27 de maio de 2024, contabiliza 42 proteínas fibrilares amiloides humanas, das quais 14 exclusivamente sistémicas, 23 exclusivamente localizadas e 5 que ocorrem nas duas formas, ou seja 19 associadas a deposição sistémica [31]. A designação formal de cada tipo é a letra A, de amiloide, seguida da abreviatura da proteína precursora: AL para as cadeias leves de imunoglobulina monoclonal, AA para a proteína amiloide A do soro, ATTR para a transtirretina, AFib para a cadeia alfa A do fibrinogénio, e assim por diante [32, 33]. A abreviatura designa a proteína e não a doença, pelo que o nome da doença é o da proteína seguido da palavra amiloidose — amiloidose AFib, amiloidose AL —, admitindo-se especificações clinicamente úteis como miocardiopatia ATTR ou neuropatia AL; o estado da variante indica-se em sufixo, com «wt» para o tipo selvagem e «v» para a forma variante, sufixo que a ISA prefere expressamente a «m», de mutante, e a «h», de hereditário, este por se confundir com humano [31].

Este artigo trata a classe das amiloidoses sistémicas hereditárias e a abordagem comum a todas as amiloidoses sistémicas, e desenvolve por inteiro as seis formas hereditárias não mediadas pela transtirretina: AFib, por variantes de FGA; AApoAI, por variantes de APOA1; AApoAII, por variantes do codão de terminação de APOA2; ALys, por variantes de LYZ; AGel, por variantes de GSN; e Aβ2M, por variantes de B2M. A amiloidose hereditária por transtirretina, a forma hereditária mais frequente no mundo e a de maior relevância em Portugal e no Brasil, entra aqui apenas na classificação, na tabela da classe e no diagnóstico diferencial.

1.1 O tipo Ostertag e a descoberta das proteínas fibrilares

A história clínica desta classe começa com Benno Ostertag, que em 1932 e 1950 descreveu uma família com amiloidose visceral em que uma mulher, três dos seus filhos e um neto tinham nefropatia crónica, hipertensão arterial e hepatosplenomegalia, com albuminúria, hematúria e edema depressível como sinais precoces, idade de início variável e morte cerca de dez anos após o aparecimento dos sintomas; o envolvimento visceral era extenso na autópsia [29]. As formas de amiloidose sistémica hereditária que não têm neuropatia periférica como parte do síndrome passaram a ser designadas «de tipo Ostertag», por referência a essa família alemã [29, 34]. O rótulo serviu durante meio século como categoria clínica de exclusão, agrupando entidades que, hoje se sabe, são causadas por proteínas diferentes.

A dissecação molecular desse grupo decorreu entre 1988 e 2012. Em 1988, Nichols e colaboradores identificaram a apolipoproteína A-I variante como constituinte maior das fibrilas amiloides de um membro da família de cinco gerações de ascendência inglesa, escocesa e irlandesa que Van Allen havia descrito em 1969, e designaram a doença polineuropatia amiloidótica familiar de tipo III, ou tipo Iowa; em 1990 confirmaram em ADN extraído de tecidos em parafina de três membros falecidos na década de 1960 a substituição de glicina por arginina na posição 26 da proteína madura [6]. Em 1990, Maury e Haltia demonstraram que o amiloide da amiloidose de tipo finlandês, descrita por Jouko Meretoja na sua investigação nacional de 1973, é antigenicamente e estruturalmente relacionado com a gelsolina, e identificaram a transição 654G>A, que substitui o ácido aspártico 187 por asparagina, nos cinco doentes não relacionados estudados e em nenhum dos 45 controlos [20]. Em 1993, Pepys e colaboradores mostraram que, em duas famílias inglesas não relacionadas com amiloidose sistémica hereditária não neuropática em que os depósitos não continham apolipoproteína A-I — apesar de um relato anterior em contrário numa delas —, a proteína fibrilar era a lisozima, e que os afetados eram heterozigóticos para substituições de resíduos muito conservados, treonina por isoleucina na posição 56 numa família e histidina por ácido aspártico no resíduo 67 na outra [34, 35]. No mesmo ano, Benson e colaboradores identificaram numa família peruana de três gerações, em que três membros morreram de amiloidose renal, uma variante da cadeia alfa do fibrinogénio, provada por sequenciação de aminoácidos do amiloide isolado do rim post mortem: foi a primeira demonstração de amiloidose hereditária associada a um fibrinogénio variante [29, 36]. Em 2001, Benson e colaboradores descreveram a apolipoproteína A-II com uma extensão peptídica de 21 resíduos no terminal carboxilo como proteína fibrilar numa família com amiloidose renal hereditária até então não caracterizada, primeira mutação identificada nessa proteína e primeiro relato de amiloide de apoA-II em humanos [37]. Finalmente, em 2012, Valleix e colaboradores identificaram numa família francesa de três gerações a β2-microglobulina variante Asp76Asn como proteína fibrilar de uma amiloidose sistémica hereditária, distinta da amiloidose associada à diálise por ocorrer com função renal e concentrações circulantes normais da proteína [24].

Para a amiloidose por fibrinogénio, a correspondência com a descrição histórica é mais do que uma curiosidade. Benson, em 2005, considerou que a forma causada por variantes de FGA, por ser a mais comum na Europa e por se apresentar com hipertensão e proteinúria, é uma candidata forte a ser a amiloidose originalmente descrita por Ostertag [29]. Entre as descrições intermédias contam-se os três irmãos de Maxwell e Kimbell, mortos de amiloidose visceral, sobretudo renal, na quinta década, cujo seguimento por McKusick em 1974 documentou um sobrinho com surtos de febre inexplicada na infância, proteinúria aos 35 anos, síndrome nefrótica durante dois anos, uremia nos dois anos seguintes e morte aos 39 anos, com amiloidose renal, suprarrenal e esplénica na autópsia [29]; os três irmãos irlandeses-americanos de Mornaghi, com amiloidose renal rapidamente progressiva comprovada por biopsia, sem discrasia plasmocitária, sem proteína monoclonal e com imunoperoxidase negativa para amiloide A, cadeias leves e pré-albumina [29]; e as duas famílias americanas de ascendência irlandesa de Uemichi, em que a doença se apresentava na quinta à sétima década com nefropatia amiloide não neuropática [29].

1.2 Hereditária, adquirida e localizada

A distinção entre amiloidose hereditária e adquirida é a primeira bifurcação do raciocínio clínico e é também a mais frequentemente errada. A maioria das amiloidoses sistémicas é causada por variantes proteicas que promovem o mau enrolamento, mas nos casos de AA e de ATTR os depósitos consistem mais frequentemente na proteína de tipo selvagem ou nos seus fragmentos [31]. A amiloidose AL resulta de uma discrasia plasmocitária clonal que produz uma cadeia leve livre estruturalmente instável; a amiloidose AA resulta de concentrações elevadas e prolongadas de proteína amiloide A do soro em doença inflamatória crónica; a amiloidose ATTR de tipo selvagem resulta da deposição da transtirretina normal com a idade; e a amiloidose por β2-microglobulina associada à diálise resulta de concentrações plasmáticas elevadas e sustentadas da β2-microglobulina normal na insuficiência renal crónica tratada por hemodiálise de longa duração [24, 38, 39]. Nenhuma destas tem significado genético germinativo. As formas localizadas, por sua vez, limitam-se a um órgão ou a um território e não têm expressão sistémica: o amiloide auricular isolado, derivado do péptido natriurético auricular (AANP), ocorre frequentemente na aurícula e obriga a exigir evidência conclusiva de amiloide ventricular antes de diagnosticar uma amiloidose cardíaca sistémica [32]. Na revisão de 2022, o Comité de Nomenclatura da ISA acrescentou seis proteínas à lista, três delas hormonas polipeptídicas e duas fármacos peptídicos em uso, elevando a quatro as formas iatrogénicas conhecidas, todas surgindo como nódulos subcutâneos no local de injeção; em 2024, um desses fármacos peptídicos mostrou induzir casos raros de deposição sistémica [31, 33].

As amiloidoses hereditárias são raras no conjunto: representam menos de 5% dos casos de amiloidose renal [1], e os tipos não-TTR somam, no coração, uma fração mínima — a AL e a ATTR juntas correspondem a mais de 98% das amiloidoses cardíacas diagnosticadas, e das mais de 30 proteínas capazes de formar amiloide apenas nove se acumulam no miocárdio em quantidade que cause doença significativa [28]. A raridade, porém, não torna a distinção dispensável, porque a consequência do erro é grande em ambos os sentidos. No estudo de Lachmann e colaboradores, 350 doentes com amiloidose sistémica em que o tipo AL tinha sido sugerido pelos achados clínicos e laboratoriais e pela ausência de história familiar foram submetidos a pesquisa de mutações amiloidogénicas: 34 (9,7%) tinham-nas, mais frequentemente no gene da cadeia alfa A do fibrinogénio (18 doentes) e no da transtirretina (13 doentes), e em todos os 34 o diagnóstico de amiloidose hereditária foi confirmado por investigações adicionais; em 8 desses 34 (24%) havia uma gamapatia monoclonal de baixo grau que teria sustentado falsamente o diagnóstico de AL [40]. A conclusão operacional é que se deve procurar causa genética em todos os doentes com amiloidose que não seja do tipo AA reativo e em quem a confirmação do tipo AL não possa ser obtida [40].

1.3 Nomenclatura e reclassificações recentes

A classificação OMIM destas entidades foi reorganizada em dezembro de 2023, com a criação de uma série fenotípica própria. A série PS105210, «Amyloidosis, hereditary systemic», tem seis entradas: amiloidose sistémica hereditária 1 (AMYLD1, 105210, TTR), 2 (AMYLD2, 105200, FGA), 3 (AMYLD3, 620657, APOA1), a amiloidose de tipo finlandês, cujos títulos alternativos incluem amiloidose sistémica hereditária 4 (AMYLD4, 105120, GSN), 5 (AMYLD5, 620658, LYZ) e 6 (AMYLD6, 620659, B2M), todas com herança autossómica dominante e base molecular conhecida [20, 41]. A amiloidose por apolipoproteína A-II não faz parte desta série e não tem número MIM de fenótipo: as únicas entradas associadas ao APOA2 são o défice de apolipoproteína A-II, registado como fenótipo provisório (621417, autossómico recessivo), e o papel do gene como modificador da hipercolesterolemia familiar (143890) [9]. A entidade clínica existe, está documentada em famílias independentes e tem código Orphanet próprio (ORPHA:238269), mas não encontrou ainda lugar na nomenclatura OMIM dos fenótipos.

O Orphanet organiza as três formas de predomínio renal — AApoAI, ALys e AFib — como subtipos clínicos de uma entidade-mãe, «amiloidose hereditária com envolvimento renal primário» (ORPHA:85450), e trata a AGel (ORPHA:85448) e a Aβ2M variante (ORPHA:314652) como doenças autónomas [2, 13, 17, 22, 42, 43]. Os mapeamentos OMIM do Orphanet para a AApoAI e a ALys apontam ainda para 105200, situação anterior à criação dos números 620657 e 620658, pelo que, em caso de conflito, prevalece a atribuição do OMIM [13, 41, 43].

A nomenclatura das variantes é uma segunda fonte persistente de confusão, porque a literatura histórica numera os resíduos da proteína madura ou plasmática e a nomenclatura HGVS numera a proteína precursora, incluindo o péptido-sinal. O Comité de Nomenclatura da ISA recomenda, para as variantes das proteínas amiloides, a numeração baseada na sequência da proteína madura, sem sequência-líder nem propéptidos, e recomenda igualmente que essa numeração clássica seja usada em paralelo com a nomenclatura proteica padrão contada a partir do codão de iniciação, como em V30M (p.V50M) na transtirretina [31]. É essa a convenção seguida neste artigo. A variante mais comum da amiloidose por fibrinogénio é referida como E526V em quase toda a literatura clínica e como p.Glu545Val na nomenclatura que inclui o péptido-sinal de 19 aminoácidos [1, 3]. A variante clássica da gelsolina é D187N na proteína madura e p.Asp214Asn na precursora, encontrando-se ainda referida como D214N [20]. A variante índice da β2-microglobulina foi publicada como D76N e corresponde a p.Asp96Asn, diferença que os próprios autores explicitaram [23]. A variante portuguesa da mesma proteína é P32L na proteína madura e P52L na precursora [23, 25]. Qualquer conversão entre as duas numerações deve ser confirmada numa ferramenta de normalização, e não calculada, porque o comprimento do péptido-sinal difere entre proteínas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Mecanismo comum

Todas as formas de amiloidose partilham uma etiologia mecanística: uma proteína adota uma conformação mal enrolada, geralmente insolúvel; as moléculas densas e insolúveis agregam-se em fibrilas; e as fibrilas acumulam-se nos tecidos de todo o organismo [32]. As proteínas precursoras existem normalmente num estado estacionário que favorece a forma mais estável, mas as condições que promovem o mau enrolamento — a produção de uma cadeia leve livre monoclonal em concentração elevada, o stress oxidativo ou uma variante desestabilizadora — facilitam o início e a propagação do processo, e, uma vez desenvolvido um subconjunto instável, a sua deposição tecidual é em regra irreversível [32]. A irreversibilidade tem uma consequência terapêutica central: uma vez constituído um nicho de amiloide, a progressão pode continuar mesmo depois de removida a fonte da proteína anormal, como se observa nos doentes com ATTR hereditária em que o transplante hepático remove a produção da proteína mutante mas a doença progride com deposição de transtirretina de tipo selvagem [32].

Nas amiloidoses hereditárias, o defeito não é uma perda de função da proteína, mas um ganho de propriedade amiloidogénica. A lisozima variante conserva integralmente a atividade bacteriolítica e os portadores não têm imunodeficiência [44]; a gelsolina variante não causa défice de regulação da actina [21]; e o fibrinogénio variante mantém a função hemostática, pelo que a amiloidose por fibrinogénio não se apresenta com qualquer anomalia da coagulação [45]. Em duas destas entidades foi demonstrado que apenas a proteína mutada compõe os depósitos: na AApoAI, a microdissecção por laser com espetrometria de massa em tandem mostrou que o amiloide contém exclusivamente a apolipoproteína A-I mutada, e não a de tipo selvagem [7]; na Aβ2M por variante P32L, com quantidades quase iguais de proteína variante e de tipo selvagem em circulação, os depósitos eram compostos exclusivamente pela variante [25].

2.2 Tabela de todas as amiloidoses sistémicas hereditárias e das formas que entram no mesmo raciocínio

Nota de nomenclatura e de divergência: a declaração de posição da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2021 classifica a amiloidose por β2-microglobulina como não hereditária e associada à diálise de longa duração, e a amiloidose por apolipoproteína A-IV como não hereditária [28]. Ambas as classificações foram ultrapassadas. A forma hereditária de Aβ2M está estabelecida desde 2012, com duas variantes de B2M descritas em famílias independentes, tem número OMIM próprio desde dezembro de 2023 e figura como entrada autónoma, sistémica e hereditária, na tabela da nomenclatura da ISA, ao lado da linha da forma adquirida de tipo selvagem [23–25, 31]. Quanto à apolipoproteína A-IV, a revisão de 2024 da nomenclatura acrescentou à tabela uma forma hereditária sistémica, dependente de uma variante missense p.D33N, ao lado da forma adquirida de tipo selvagem que até 2022 era a única listada [31]. A divergência resolve-se, nos dois casos, a favor das fontes primárias e da nomenclatura em vigor.

Uma nota adicional da nomenclatura de 2024 tem relevância diagnóstica direta. Os depósitos amiloides contêm, além da proteína fibrilar principal, componentes presentes em quase todos os depósitos — o componente P do amiloide do soro e os proteoglicanos de sulfato de heparano, ambos importantes para a estabilidade das fibrilas e, no caso dos proteoglicanos, para a sua génese —, podendo a apolipoproteína E pertencer a esse grupo e encontrando-se a apolipoproteína A-IV regularmente ligada à fibrila; são as chamadas proteínas de assinatura do amiloide, usadas na espetrometria de massa como prova adicional de que o material extraído do tecido é amiloide [31]. A consequência prática é que a deteção de apolipoproteína A-IV num espetro de massa pode significar assinatura e não proteína fibrilar, distinção que exige julgamento sobre a abundância relativa e que está na origem da armadilha diagnóstica descrita na secção 6 [31, 46].

2.3 Nomenclatura das variantes: a dupla numeração e as suas armadilhas

A literatura destas doenças numera os resíduos da proteína madura ou plasmática, e a nomenclatura HGVS numera a proteína precursora, incluindo o péptido-sinal ou o pré-pro-péptido. O desvio entre as duas numerações é específico de cada proteína — 19 aminoácidos no fibrinogénio Aα, 24 na apolipoproteína A-I, 23 na apolipoproteína A-II, 18 na lisozima, 27 na gelsolina e 20 na β2-microglobulina — e não pode ser calculado por analogia. A tabela seguinte reúne as correspondências validadas.

Quatro variantes amiloidogénicas destas entidades têm, no ClinVar, classificação que não acompanha a evidência clínica, e a divergência deve ser conhecida por quem interpreta um relatório. A R554L do FGA, p.(Arg573Leu), tem classificações conflituantes, apesar de a sua amiloidogenicidade ter sido provada por sequenciação de aminoácidos do amiloide isolado do rim e de corresponder a 10 dos 81 casos renais tipados por espetrometria numa série de referência [1, 36, 47]. A E540V do mesmo gene, p.(Glu559Val), está classificada como de significado incerto, apesar de corresponder a três doentes da maior coorte publicada [3, 47]. A L90P do APOA1, p.(Leu114Pro), está classificada como de significado incerto, apesar de a substituição ter sido confirmada por análise estrutural do amiloide isolado dos depósitos cardíacos [6, 47]. E a P32L do B2M, p.(Pro52Leu), está classificada como de significado incerto, apesar da segregação familiar, da caracterização biofísica e da identificação de um segundo doente da mesma ascendência [23, 25, 47]. Nos quatro casos, a classificação de uma base de dados agregada não deve prevalecer sobre a demonstração de que a proteína correspondente compõe o depósito.

Três armadilhas desta tabela merecem explicitação. A primeira é que a entrada OMIM da amiloidose de tipo finlandês mistura, na mesma lista, uma variante em numeração madura, a D187N, e duas em numeração do precursor, a W493R e a E580K, pelo que aplicar o desvio de 27 resíduos a estas duas produz designações inexistentes [20]. A segunda é que a variante nova descrita em 2026 no gene da gelsolina é dada como N160K segundo a numeração da isoforma citoplasmática mais curta e descrita, no mesmo parágrafo, pela sua interação estrutural com o resíduo D187, que é numeração da proteína madura plasmática; as duas posições correspondem aos resíduos 211 e 214 do precursor, quase contíguos, o que torna a interação descrita coerente, mas obriga a uniformizar a numeração ao citar [48]. A terceira é que duas alterações nucleotídicas independentes no mesmo nucleótido do gene da lisozima produzem a mesma substituição proteica, razão pela qual o OMIM lhes atribui números de variante alélica distintos e pela qual não devem ser fundidas [34, 49].

2.4 Cadeia alfa A do fibrinogénio (FGA)

O fibrinogénio é sintetizado no fígado e é o substrato da trombina na cascata da coagulação. É composto por três cadeias polipeptídicas, codificadas por um agregado de três genes no cromossoma 4 — FGA, FGB e FGG —, das quais duas cópias de cada se montam no hexâmero plasmático de 340 kDa que a trombina cliva em fibrina, a espinha dorsal estrutural do coágulo; o fibrinogénio orienta também a migração celular na reparação de feridas e é necessário para a integridade placentária [39, 45]. O FGA localiza-se em 4q31.3, tem o número MIM 134820, o transcrito de referência NM_000508 e corresponde à proteína UniProt P02671 [45].

Entre as três cadeias, só a alfa produz amiloidose renal hereditária [45]. Todas as variantes amiloidogénicas descritas se concentram na porção carboxiterminal da cadeia, codificada pelo exão 5, razão pela qual o rastreio genético dirigido amplifica e sequencia esse exão [3]. Suspeita-se que a sensibilidade do terminal carboxilo da cadeia Aα às proteases facilite a deposição, e as cadeias Aα mutadas não foram detetadas no plasma, presumivelmente porque o metabolismo da proteína mutada é mais rápido do que o da de tipo selvagem [39]. O fibrinogénio variante em circulação é inteiramente de origem hepática e a proteína de tipo selvagem não forma fibrilas amiloides in vivo, duas premissas que fundamentam a lógica do transplante hepático [3].

O número de variantes amiloidogénicas de FGA publicadas é de 16, das quais pelo menos 6 descritas desde 2009 — quatro substituições de base única e duas de deslocamento de leitura —, e duas foram identificadas pela primeira vez em doentes avaliados no centro nacional britânico [3]. A contagem difere ligeiramente entre fontes: a série da Mayo Clinic refere 15 variantes patogénicas [1] e a revisão de nefrologia refere «mais de 15» [39], o que reflete a data de consulta de cada uma. Uma variante domina de forma esmagadora: a substituição de ácido glutâmico por valina no codão 526 da proteína madura, NM_000508.5:c.1634A>T, NP_000499.1:p.(Glu545Val) na numeração que inclui o péptido-sinal de 19 aminoácidos, designada E526V em quase toda a literatura clínica [1, 50]. Esta variante representa 86 a 90% dos casos publicados, foi descrita sobretudo em europeus do Norte mas identificada em famílias de todo o mundo, e correspondeu a 187 dos 194 doentes (96,4%) da maior coorte publicada [1, 3]. Nessa coorte, os restantes sete doentes tinham p.Glu559Val (três doentes, 1,5%, antes E540V), p.Arg573Leu (dois doentes, 1,0%, antes R554L, NM_000508.5:c.1718G>T) e um doente cada com p.Pro571His (antes P552H) e p.Gly574Phe (antes G555F) [3, 50]. Na série norte-americana da Mayo Clinic, a espetrometria de massa detetou uma variante patogénica em 81 de 115 casos renais (70%), com E545V em 71 (88%) e R573L em 10 (12%) [1]. As variantes de deslocamento de leitura foram encontradas sobretudo em famílias isoladas [1]: a primeira, c.4904delG no terceiro nucleótido do codão 524, com deslocamento e terminação prematura no codão 548, foi descrita por Uemichi em 1996 e foi também a primeira amiloidose atribuída a um deslocamento de leitura; a proteína resultante perde 14% da sequência carboxiterminal normal, os resíduos 525 a 610, e ganha um péptido anormal de 23 resíduos, que se especula ser degradado muito mais rapidamente do que a proteína normal [36]. A segunda, c.4897delT, com deslocamento no codão 522 e terminação no codão 548, foi identificada por Hamidi Asl em 1997 numa família francesa; o amiloide isolado do rim transplantado do probando continha um péptido híbrido de 49 resíduos cujos 23 aminoácidos aminoterminais eram idênticos aos resíduos 499 a 521 do fibrinogénio normal e cujos restantes 26 resíduos representavam uma sequência inteiramente nova para proteínas de mamífero [36].

A correlação entre genótipo e idade de início é consistente entre séries e tem valor prático. As idades de aparecimento da doença renal foram, na série francesa de 32 doentes, de 57 anos em média (intervalo 36 a 77) nos portadores de E526V, de 45 anos (12 a 59) nos de R554L e de 24,5 anos (12 a 31) nos de variantes de deslocamento de leitura, com significância estatística em ambas as comparações (p<0,001) [4]. O OMIM descreve o mesmo ordenamento: início na terceira década com R554L, no fim da quarta e início da quinta década com a variante de deslocamento de 1996, e na quinta à sétima década com E526V [36]. A análise de haplótipos de quatro famílias com E526V, duas irlandesas-americanas, uma polaco-canadiana e uma irlandesa-americana adicional, sugeriu origem num fundador único [36]. Entre os 18 doentes com E526V identificados no estudo britânico de reclassificação de amiloidoses presumidamente AL, todos de ascendência europeia do Norte, nenhum tinha conhecimento de história familiar relevante, mas os estudos genealógicos revelaram que dois eram primos e que antepassados de dois outros tinham vivido em aldeias vizinhas [29].

As doenças alélicas de FGA são os distúrbios quantitativos e qualitativos do fibrinogénio, e são clinicamente distintas da amiloidose. A afibrinogenemia congénita, autossómica recessiva, com fibrinogénio indetetável, e a hipofibrinogenemia, manifestam-se como doença hemorrágica: a hemorragia do cordão umbilical é a apresentação neonatal clássica, seguida de hematoma muscular, hemorragia da cavidade oral e pós-cirúrgica, hematoma cutâneo e menorragia, sendo a hemorragia do sistema nervoso central a principal causa de morbilidade e mortalidade; a afibrinogenemia tem também um risco trombótico paradoxal, porque a geração de trombina persiste na ausência de fibrina [45]. A disfibrinogenemia, qualitativa e em geral dominante, com antigénio normal e atividade baixa, pode causar hemorragia, trombose ou nenhuma das duas, e as variantes de FGA que a causam agrupam-se no sítio de clivagem pela trombina no exão 2, Arg35Cys, Arg35His e Arg35Ser, correspondentes a Arg16 da cadeia madura [45]. Os números MIM destas entidades são 202400 (afibrinogenemia e hipofibrinogenemia) e 616004 (disfibrinogenemia e hipodisfibrinogenemia), e o código Orphanet do défice congénito de fibrinogénio é ORPHA:335, com prevalência pontual de 1,5 por 1 000 000 na Europa, não validada e referente aos três genes em conjunto [45, 51]. Nos portadores de variantes amiloidogénicas, a hemostase é tipicamente normal, embora uma família com a variante de deslocamento de 1996 tivesse concentração plasmática de fibrinogénio baixa, e dois dos quatro filhos do probando, portadores, tivessem fibrinogénio mais baixo do que os irmãos sem sintomas de amiloidose na segunda década de vida [36, 45].

2.5 Apolipoproteína A-I (APOA1)

A apolipoproteína A-I é a principal proteína da lipoproteína de alta densidade no plasma e desempenha papel central no efluxo de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado, onde é excretado; é também o cofator ativador da lecitina-colesterol-aciltransferase [52, 53]. O gene localiza-se no braço longo do cromossoma 11, em 11q23.3, adjacente aos genes das apolipoproteínas C-III e A-IV, tem o número MIM 107680 e o transcrito NM_000039 [52, 53]. Das cerca de 70 variantes distintas descritas, a maioria em estado heterozigótico, algumas são funcionalmente relevantes, associando-se a concentrações reduzidas de apoA-I e de colesterol HDL, e algumas substituições estruturais na região aminoterminal foram detetadas em doentes com amiloidose familiar [53].

As variantes amiloidogénicas do APOA1 catalogadas pelo OMIM, na numeração da proteína madura, são G26R, L60R, W50R, uma deleção e inserção no exão 4 com perda dos resíduos 60 a 71 e inserção de valina e treonina, L90P, R173P, L174S e A175P [6]. As fibrilas são compostas por fragmentos aminoterminais da variante, terminando sobretudo nos resíduos 83, 92 ou 94 [6]. A hipótese de que uma carga positiva extra nessa região explicaria a amiloidogenicidade, sustentada por todas as variantes conhecidas até 1996, foi contrariada pela L90P, que não altera a carga, o que levou os autores a considerar improvável que a formação de fibrilas se relacione com a mudança de carga de um resíduo específico, em paralelo com o que se observara na amiloidose por transtirretina [6]. A L174S foi a primeira variante situada fora do fragmento depositado: na estrutura tridimensional da apoA-I sem lípidos, composta por quatro cadeias polipeptídicas idênticas, a posição 174 de uma cadeia fica perto da posição 93 da cadeia adjacente, o que sugeriu que a substituição na posição 174 permite a clivagem proteolítica no terminal carboxilo da valina 93 [6]. Nos portadores da R173P, as concentrações plasmáticas de colesterol HDL estavam diminuídas, sugerindo catabolismo aumentado, como se demonstrara para a G26R, e indicando que o metabolismo alterado causado pela variante pode ser fator significativo da fibrilogénese [6]. Uma variante descrita como nova em 2026, NM_000039.3:c.605T>C, NP_000030.1:p.(Leu202Pro), situa-se no exão 4 e na região aminoterminal, descrita pelos autores como região de pontos quentes para variantes amiloidogénicas; na base da Human Genome Variation não havia entrada da mesma alteração, mas havia outra no mesmo locus (c.605T>G), e no ClinVar o registo correspondente tem dois relatos classificados como patogénicos, sem especificação da doença associada [8, 54]. Esta variante corresponde, na numeração da proteína madura, à substituição L178P, que é a mesma alteração previamente descrita como causa de concentração baixa de colesterol HDL associada a disfunção vascular e a espessamento acelerado da parede arterial carotídea [53, 54]. A reconciliação das duas descrições é que uma única variante da apolipoproteína A-I pode produzir simultaneamente a redução do colesterol HDL, por catabolismo acelerado da proteína, e a amiloidose, por amiloidogenicidade da proteína variante, mecanismo já documentado para as variantes G26R e R173P, em cujos portadores as concentrações de colesterol HDL estavam diminuídas [6]. A variante L178P não deve ser confundida com a L174S, que é uma alteração distinta, c.593T>C, p.(Leu198Ser) [54]. O trabalho de Rowczenio e colaboradores acrescentou cinco variantes novas, quatro amiloidogénicas e uma incidental num doente com amiloidose AL sistémica, e estabeleceu por proteómica que apenas a proteína mutada se deposita [7].

As doenças alélicas do APOA1 são o défice de apolipoproteína A-I e a hipoalfalipoproteinemia. O défice de apoA-I é um distúrbio autossómico recessivo raro, caracterizado por concentrações diminuídas de colesterol HDL: os portadores heterozigóticos de uma variante funcionalmente relevante apresentam habitualmente metade dos valores normais de apoA-I e de colesterol HDL, algumas variantes causam reduções mais acentuadas, e na maioria dos casos os heterozigóticos não têm sintomas específicos [53]. A perda de função bialélica dá apoA-I plasmática indetetável com colesterol HDL muito reduzido, xantomas, opacidades da córnea e, na maioria dos doentes, doença cardiovascular aterosclerótica prematura; é a indetetabilidade, e não apenas um valor muito baixo, que distingue o défice de apoA-I da doença de Tangier no diagnóstico diferencial da deficiência grave de HDL [52]. A suscetibilidade à doença coronária prematura difere marcadamente entre variantes de apoA-I: concentrações baixas de colesterol HDL devidas a heterozigotia para uma variante específica, a L178P, associaram-se a disfunção vascular e a espessamento acelerado da parede arterial carotídea [53] — a mesma variante que o caso de 2026 descrito acima associa a amiloidose cardíaca. O código Orphanet do défice de apolipoproteína A-I é ORPHA:425, com prevalência pontual inferior a 1 por 1 000 000 no mundo e na Europa e cerca de 30 famílias descritas, registo validado [55]. A leitura de um valor baixo de colesterol HDL num portador de variante de APOA1 é diagnóstica e não terapêutica: o colesterol HDL elevado por mecanismos genéticos não acompanhou o risco de infarto do miocárdio na aleatorização mendeliana, pelo que não é em si um alvo terapêutico modificável [52].

2.6 Apolipoproteína A-II (APOA2)

O APOA2 localiza-se em 1q23.3, com coordenadas 1:161 222 292-161 223 628 no genoma de referência GRCh38, tem o número MIM 107670 e o transcrito NM_001643 [9, 10]. A apolipoproteína A-II é a segunda proteína mais abundante das partículas de lipoproteína de alta densidade, presente no plasma como monómero, homodímero ou heterodímero com a apolipoproteína D, e pensa-se que estabilize a estrutura da HDL e influencie o seu metabolismo [9, 10].

O mecanismo da amiloidose por apoA-II é único entre as amiloidoses hereditárias: todas as variantes descritas afetam o codão de terminação, e nenhuma é uma substituição no interior da sequência codificante. As variantes conhecidas são Stop78Gly, Stop78Ser e Stop78Arg; cada uma substitui o codão de terminação normal por um aminoácido, estendendo a tradução até ao codão de terminação em fase seguinte, 60 nucleótidos a jusante, e produzindo uma apolipoproteína A-II com uma extensão carboxiterminal de 21 resíduos, idêntica à encontrada no amiloide [10, 11, 37]. A proteína variante com a extensão circula no plasma ao lado da normal e deposita-se como fibrilas, sobretudo no rim [10]. A variante descrita por Benson em 2001 cria um sítio de restrição BstNI novo, utilizável para identificação de portadores por análise de polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição [37]; a descrita por Yazaki em 2003 é uma transição de timina para citosina na primeira posição do codão de terminação, que o substitui por arginina no resíduo 78 [11]. A formação de fibrilas a partir da apoA-II, cuja estrutura prevista é helicoidal anfipática, sugere que esta lipoproteína sofre transição para folha beta pregueada por um mecanismo partilhado com outras lipoproteínas amiloidogénicas [37].

O OMIM não atribui número de fenótipo a esta amiloidose, e as duas entradas associadas ao APOA2 dizem respeito a entidades que não são a doença amiloide. O défice de apolipoproteína A-II (MIM 621417, autossómico recessivo, registado como provisório) é conhecido de uma família japonesa em que duas irmãs eram homozigóticas para uma transição de guanina para adenina na primeira posição do intrão 3, designada apoA-II(Hiroshima); a ausência de apoA-II plasmática teve pouco efeito nos lípidos e na doença coronária [9, 10]. O papel modificador na hipercolesterolemia familiar (MIM 143890) baseia-se no polimorfismo do promotor -265T>C (rs5082): num núcleo familiar americano de 1135 membros, os portadores de uma variante do LDLR que eram simultaneamente homozigóticos para o alelo -265C tinham valores de colesterol total e de colesterol LDL marcadamente mais baixos (155 contra 237 mg/dl), e ensaios de transfeção mostraram atividade transcricional do promotor reduzida em 30% no alelo -265C [9, 10]. Nenhuma destas entradas é um diagnóstico de amiloidose, e nenhuma variante amiloidogénica está catalogada nas variantes alélicas selecionadas do OMIM para este gene [9].

2.7 Lisozima (LYZ)

O LYZ localiza-se em 12q15, tem o número MIM 153450 e o transcrito NM_000239, e codifica a lisozima humana, enzima bacteriolítica secretada que cliva a ligação beta-1,4 entre o ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina do peptidoglicano bacteriano [44]. A proteína é produzida por hepatócitos, neutrófilos e macrófagos e está presente no leite, na saliva, nas lágrimas, no plasma e na maioria das secreções [16, 44]. As variantes missense amiloidogénicas não causam imunodeficiência: baixam a estabilidade conformacional da proteína, de modo que a lisozima variante de comprimento completo se desdobra e se deposita como fibrilas amiloides nas vísceras [44]. Pepys e colaboradores demonstraram que as fibrilas de um indivíduo da primeira família descrita eram compostas pela molécula de lisozima variante Thr-56 de comprimento completo, e notaram que, sendo as estruturas da lisozima humana e da do ovo de galinha conhecidas à resolução atómica e as suas relações de enrolamento e estrutura-função exaustivamente analisadas, a doença forneceria um modelo poderoso para compreender a amiloidogénese [35].

As variantes amiloidogénicas catalogadas são I56T e D67H, nas duas famílias inglesas originais; W64R, numa família francesa; F57I, numa família ítalo-canadiana; e uma segunda W64R, resultante de uma alteração nucleotídica diferente, numa mulher do Piemonte, encontrada depois noutra mulher da mesma região e num homem inglês [34]. As duas alterações nucleotídicas que produzem p.(Trp82Arg) na numeração do precursor, correspondente ao W64R histórico, são NM_000239.3:c.244T>C e c.244T>A, ambas classificadas como patogénicas no ClinVar [49]. A família com rutura hepática descrita por Harrison em 1996 tinha também a variante D67H, mas era aparentemente não relacionada com a família inglesa original [34]. No conjunto, estão descritas nove variantes amiloidogénicas da lisozima e cerca de trinta famílias afetadas no mundo [14]. A análise estrutural da lisozima com previsões computacionais comparativas de propensão à agregação e de estabilidade conformacional, realizada na coorte alemã, apoia que a estabilidade conformacional diminuída é o fator-chave que torna as variantes propensas à agregação [14]. Uma estrutura de fibrila amiloide derivada de lisozima de amiloidose hereditária foi determinada por criomicroscopia eletrónica [44].

Não há correlação entre genótipo e fenótipo nesta entidade: o fenótipo assemelha-se dentro de cada família mas não se correlaciona com o genótipo, e observaram-se diferenças marcadas entre famílias portadoras da mesma variante [14, 16]. A penetrância clínica é, em contrapartida, elevada: na coorte britânica, a história familiar de amiloidose estava presente em cada indivíduo afetado [16].

2.8 Gelsolina (GSN)

O GSN localiza-se em 9q33.2, tem o número MIM 137350 e o transcrito NM_000177, e codifica a gelsolina, proteína moduladora da actina regulada pelo cálcio, presente numa forma citoplasmática e numa forma plasmática secretada [21]. A gelsolina tapa as extremidades positivas, ou em farpa, dos monómeros e filamentos de actina, bloqueando a troca de monómeros, nucleia a montagem de monómeros em filamentos e corta filamentos existentes; contribui para a ciliogénese e, no sistema nervoso, está implicada no transporte axonal, na mielinização, no crescimento de neurites e na neuroproteção [21].

O mecanismo é hoje conhecido em detalhe. As substituições do codão 187, as alterações G654A e G654T, que produzem p.Asp187Asn e p.Asp187Tyr na proteína madura, desestabilizam o segundo domínio da gelsolina e prejudicam a ligação do ião cálcio, de modo que a isoforma plasmática secretada é aberrantemente processada pela furina no aparelho de Golgi; gera-se um fragmento carboxiterminal de 68 kDa, designado C68, que é depois processado extracelularmente em fragmentos amiloidogénicos de 8 e de 5 kDa, os quais se depositam como amiloide AGel na córnea, nos nervos periféricos e cranianos, na pele, no coração e no rim [21, 48]. A variante clássica D187N corresponde a NM_000177.5:c.640G>A, NP_000168.1:p.(Asp214Asn), e a mesma alteração em NM_198252.3, isoforma mais curta, é c.487G>A, p.(Asp163Asn); encontra-se também referida na literatura como D214N [20, 54]. A variante foi encontrada em todas as famílias finlandesas estudadas e também no filho afetado do probando da família escocesa-americana descrita por Sack em 1981 [20]. Duas variantes posteriores saíram do domínio canónico, ambas designadas em numeração do precursor e não da proteína madura: a E580K, identificada por sequenciação do exoma em seis membros de uma família, segregava com a doença, estava ausente na base gnomAD e situa-se no domínio G5, homólogo do segundo domínio que contém a D187N, correspondendo a E553K em numeração madura; e a W493R, primeira variante localizada no domínio G4, correspondente a W466R em numeração madura, com imuno-histoquímica em tecido corneano a identificar gelsolina nos depósitos amiloides definidos histologicamente [20, 54]. Em 2026 foi descrita a variante dada como c.480C>A, p.Asn160Lys na numeração da isoforma citoplasmática, correspondente a NM_000177.5:c.633C>A, p.(Asn211Lys) no transcrito de referência, heterozigótica e provavelmente patogénica, ausente no filho do doente: a análise da estrutura cristalográfica da gelsolina mostrou que no tipo selvagem a cadeia lateral de N160 interage de perto com D187 do domínio 2, estabilizando a conformação da bolsa de ligação do cálcio, e que na substituição por lisina essa interação se atenua, com a distância a aumentar de 2,9 para 4,1 ångström, embora a distância entre D187 e o ião cálcio se mantenha em cerca de 4,0 ångström [48].

A herança é autossómica dominante, mas estão descritos homozigotos. Dois dos doentes da investigação nacional finlandesa de 1973, cujos pais eram ambos afetados e cuja doença era mais grave do que a dos restantes, foram considerados homozigóticos [20]. Em 1993, Maury descreveu duas irmãs homozigóticas para a D187N, com doença invulgarmente grave, que se manifestou com síndrome nefrótica e insuficiência renal terminal; os estudos imuno-histoquímicos dos rins demonstraram depósitos glomerulares abundantes de amiloide derivado da gelsolina, e a imunomarcação revelou também gelsolina no epitélio tubular, onde era negativa ao vermelho-congo [20]. A variação fenotípica entre variantes é marcada: no caso de 2026 com a variante N160K, a interação entre o domínio 2 e o ião cálcio estava preservada, o que os autores propõem como explicação para a ausência de sintomas neurológicos típicos ao longo de um curso de doença de três décadas, e uma variante Asp163Asn tinha sido descrita com lesão renal evidente e sem envolvimento de outros órgãos [48].

2.9 β2-microglobulina (B2M)

O B2M localiza-se em 15q21.1, tem o número MIM 109700 e o transcrito NM_004048, e codifica a β2-microglobulina, a cadeia leve invariante que estabiliza o complexo principal de histocompatibilidade de classe I e as moléculas relacionadas CD1a, CD1b, CD1c e o recetor Fc neonatal à superfície celular; a sua perda abole a apresentação de antigénios pela classe I e encurta a semivida catabólica da imunoglobulina G e da albumina [38]. A mesma pequena proteína em folha beta é intrinsecamente amiloidogénica, e as variantes germinativas desestabilizadoras formam fibrilas em concentrações plasmáticas normais [38].

Três entidades distintas derivam desta proteína, e confundi-las tem consequências clínicas. A primeira, autossómica recessiva, é o défice de MHC de classe I, catalogado como imunodeficiência 43 (MIM 241600) e historicamente como hipoproteinemia hipercatabólica familiar, causado por variantes bialélicas: nos dois irmãos primeiro sequenciados, a degradação rápida da albumina e da imunoglobulina G produziu deficiência marcada de ambas, e oito familiares tinham défice moderado de IgG; um par de irmãos turcos posterior teve infeções respiratórias recorrentes, com doença cutânea grave na irmã e bronquiectasias com poucos sintomas no irmão, mostrando que a gravidade varia muito dentro da família [38]. A segunda, autossómica dominante, é a amiloidose sistémica hereditária 6 (MIM 620659), causada por variantes heterozigóticas desestabilizadoras [23, 38]. A terceira, inteiramente distinta e sem significado genético germinativo, é a amiloidose associada à diálise, adquirida, causada por concentrações plasmáticas elevadas e sustentadas da proteína normal de tipo selvagem na hemodiálise de longa duração, em que o amiloide se acumula em volta de ossos e articulações [24, 38].

As variantes amiloidogénicas descritas são duas. A D96N, c.286G>A, NP_004039.1:p.(Asp96Asn), foi publicada como D76N porque a numeração usada não incluía o péptido-sinal de 20 aminoácidos; a proteína mutante recombinante mostrou estabilidade reduzida na forma completamente enrolada e conversão muito aumentada em fibrilas com propriedades amiloides em condições fisiológicas, enquanto a proteína normal não agregou; a estrutura cristalográfica de alta resolução, determinada a 1,40 ångström, é semelhante à da proteína normal, mas a substituição estabelece novas ligações de hidrogénio e aumenta o ponto isoelétrico [23, 24, 54]. A segunda, P52L na numeração do precursor e P32L na da proteína madura, resulta de uma mutação dinucleotídica heterozigótica única, c.154_155delinsTT — não é, portanto, uma substituição de base única, e uma notação do tipo c.155C>T seria incorreta —, e foi descrita numa família portuguesa; os estudos in vitro demonstraram instabilidade termodinâmica e química e maior suscetibilidade à proteólise, com formação rápida de estruturas oligoméricas pré-fibrilares por espécies truncadas nos terminais amino e carboxilo em condições fisiológicas [23, 25]. Haslett e colaboradores identificaram a mesma variante noutro doente de ascendência portuguesa e consideraram possível um antepassado comum [23].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Manifestações comuns às amiloidoses sistémicas

Independentemente da proteína precursora, a deposição amiloide produz um conjunto de manifestações que o clínico reconhece como pertencentes a esta família de doenças. No coração, a acumulação na matriz extracelular do miocárdio aumenta a espessura parietal e causa disfunção diastólica, evoluindo para miocardiopatia restritiva; o quadro mais comum é a insuficiência cardíaca congestiva, com edema, dispneia e ascite, e quando a função sistólica também se compromete o débito baixo conduz a falência anterógrada [32]. A hipotensão ou a ortostase podem resultar da insuficiência cardíaca sistólica e também da disfunção autonómica [32]. Os marcos cardíacos descritos no conjunto das amiloidoses são a fibrilação auricular, a hipertrofia biventricular concêntrica, o atraso de condução no eletrocardiograma, a obstrução arterial coronária, a voltagem desproporcionadamente baixa no eletrocardiograma, a insuficiência cardíaca diastólica ou combinada, o aumento da ecodensidade e da espessura das aurículas e das válvulas cardíacas e o derrame pericárdico; os marcos extracardíacos são a ascite, a neuropatia autonómica, a síndrome do canal cárpico, a obstipação alternando com diarreia e a malabsorção, o aumento da língua com indentações dentárias, a hematúria por infiltração da bexiga, a púrpura periorbitária, a neuropatia periférica, o edema periférico, o derrame pleural e a rutura do tendão do bíceps [32].

A fisiopatologia da insuficiência cardíaca restritiva explica a intolerância farmacológica que marca o tratamento. Com o agravamento progressivo da hipertrofia do ventrículo esquerdo, a cavidade torna-se tipicamente menor; apesar da fração de ejeção preservada, o volume sistólico diminui e o débito cardíaco passa a ser diretamente proporcional à frequência cardíaca dentro do espetro fisiológico, de modo que as frequências rápidas são mal toleradas pela rigidez ventricular e as frequências lentas agravam a insuficiência cardíaca [32]. A angina de peito na ausência de doença coronária epicárdica obstrutiva é reconhecida na amiloidose cardíaca e tem origem provável em disfunção microvascular: os estudos de autópsia mostraram depósitos não apenas no interstício entre cardiomiócitos mas também nas regiões perivasculares e na íntima e média dos vasos coronários, e num estudo prospetivo de 21 doentes com amiloidose cardíaca sem doença coronária obstrutiva, comparados com 10 doentes com hipertrofia por miocardiopatia hipertensiva, a tomografia por emissão de positrões com vasodilatador mostrou graus variáveis de isquemia regional nos primeiros e nenhum defeito de perfusão regional nos segundos, com fluxo miocárdico de repouso e de stress e reserva de fluxo coronário significativamente mais baixos no grupo com amiloidose mesmo após correção para as diferenças de espessura parietal [32]. Os distúrbios de condução são frequentes, com disfunção do nó sinoauricular, incompetência cronotrópica, bloqueios de ramo e bloqueios auriculoventriculares de vários graus; a ectopia ventricular é frequente mas raramente progride para taquicardia ventricular, e a taquiarritmia mais comum é a fibrilação auricular, cujo controlo é dificultado pela má tolerância aos fármacos que retardam a condução auriculoventricular [32]. O tromboembolismo cardíaco foi descrito mesmo sem fibrilação auricular documentada: num estudo de autópsia de corações com amiloidose, encontrou-se trombo intracardíaco em até 33% dos corações examinados, a maioria nas aurículas, com prevalência não diferente entre doentes com e sem fibrilação auricular documentada; o mecanismo é desconhecido, propondo-se disfunção endotelial, hipercoagulabilidade ou redução da atividade mecânica auricular apesar do ritmo sinusal, e não se fazem na prática diária avaliações de rotina para deteção de trombos, sendo desconhecidos os riscos e benefícios da anticoagulação profilática em ritmo sinusal [32].

3.2 Amiloidose por cadeia alfa A do fibrinogénio

A AFib é, na sua expressão clínica, uma doença renal. A maior série publicada, com 194 doentes seguidos num centro nacional entre 1993 e novembro de 2025, descreve uma idade mediana no diagnóstico de 60 anos, com intervalo de 39 a 84 anos, sem variação entre as duas épocas estudadas, e ligeiro predomínio masculino (55,6%) [3]. A apresentação é de doença renal crónica proteinúrica: a quantificação média da proteína urinária no diagnóstico foi de 4,6 g por dia (intervalo 0,1 a 19,0) e a razão albumina/creatinina urinária média de 384 mg/mmol (8 a 1577), a maioria dos doentes na categoria A3 de albuminúria; 103 dos 194 doentes (53,1%) apresentaram-se com hipertensão arterial [3]. O diagnóstico é frequentemente tardio: quase um terço da coorte (30,4%) estava já no estádio IV de doença renal crónica, e 15 doentes (7,7%) estavam dependentes de diálise no momento do diagnóstico, sendo a taxa de filtração glomerular estimada média nos restantes de 37 ml/min por 1,73 m² [3]. Na série francesa de 32 doentes, a idade mediana no diagnóstico foi de 51,5 anos (12 a 77), com proteinúria em 93%, hipertensão em 83% e insuficiência renal em 68% na apresentação [4]. Na série norte-americana de 13 doentes da Mayo Clinic, a segunda maior dos Estados Unidos, com idade mediana de 61 anos (47 a 74), todos tinham proteinúria (mediana 4,5 g; 1,6 a 14 g), 12 (92%) hipertensão, 11 (85%) creatinina sérica elevada (mediana 4 mg/dl; 1 a 15), 6 (50%) hipoalbuminemia (albumina mediana 3,4 g/dl; 2 a 4,3), 4 (36%) edema periférico, 2 (17%) hematúria e apenas 1 (8%) síndrome nefrótica completa [1].

A história natural renal é de perda progressiva e relativamente rápida de função. Na coorte britânica, a taxa média de perda da filtração glomerular estimada nos doentes com valor superior a 20 ml/min por 1,73 m² ao diagnóstico foi de 5,3 ml/min por 1,73 m² por ano no conjunto, com diferença entre épocas (6,7 antes de 2009 e 4,8 depois), e 122 dos 194 doentes (62,8%) progrediram para doença renal terminal com necessidade de terapêutica de substituição, a uma idade mediana de 61 anos (36 a 84) [3]. A série histórica de 71 doentes do mesmo centro, publicada em 2009, com idade mediana de apresentação de 58 anos (33 a 83) e envolvimento renal primário em todos, descreveu um tempo mediano da apresentação com proteinúria até à doença renal terminal de 4,6 anos (0 a 10,2) e de apenas 2 anos desde o diagnóstico de amiloide, com 44 dos 71 doentes (62%) a atingirem doença renal terminal a uma idade mediana de 60 anos (36 a 82); a taxa média de perda de filtração glomerular, nos 23 doentes com valor basal superior a 20 ml/min avaliados para esse efeito, foi de 11,5 ml/min por ano (0,5 a 27,7), mais do dobro da observada na coorte contemporânea do mesmo centro, e a progressão renal foi mais lenta do que na amiloidose AL, em que o tempo mediano do diagnóstico à doença renal terminal é de 7,5 a 14 meses, mas substancialmente mais rápida do que na AApoAI [56]. A sobrevida estimada dessa coorte foi de 15,2 anos (0 a 25,2) desde a apresentação clínica e de 10,9 anos desde o diagnóstico, com 17 dos 71 doentes (24%) mortos a uma idade mediana de 67 anos [56]. Na série norte-americana, a sobrevida renal a 1, 2 e 5 anos desde a biopsia diagnóstica foi de 44%, 33% e 11%, e a sobrevida dos doentes aos mesmos tempos de 92%, 82% e 64% [1]. A diferença de sobrevida renal entre as séries deve ler-se à luz do estádio de doença renal crónica no momento da biopsia, mais avançado na série americana, em que quatro dos 13 doentes estavam já no estádio 5.

O amiloide extrarrenal é frequente e, na maioria dos casos, clinicamente silencioso. Na coorte britânica, em que a cintigrafia com componente P do amiloide marcado com iodo-123 foi realizada ao menos uma vez em 192 dos 194 doentes (99,0%), identificou-se amiloide esplénico em 155 (80,7%), suprarrenal em 33 (17,2%) e hepático em 12 (6,3%); três dos 12 com amiloide hepático tiveram subida progressiva da fosfatase alcalina e da gama-glutamiltransferase atribuível ao amiloide, mas, apesar de um seguimento mediano de 9,8 anos, nenhum desenvolveu falência da função sintética do fígado [3]. A rutura esplénica espontânea está descrita: ocorreu em dois dos 18 doentes com E526V identificados no estudo de reclassificação britânico e em três dos nove doentes submetidos a transplante combinado de fígado e rim, no período perioperatório [29].

O envolvimento cardíaco da AFib é objeto de divergência entre séries, e a resolução é clinicamente importante. A série do King's College, com 22 doentes avaliados para transplante combinado, descreveu a doença como amiloidose sistémica com envolvimento visceral, vascular, cardíaco e neurológico: aterosclerose coronária em 68%, doença ateromatosa sistémica grave em 55%, neuropatia autonómica em metade dos doentes e envolvimento autonómico do tubo digestivo com obstipação ou diarreia, saciedade precoce e náuseas ou esvaziamento gástrico lento em 15 doentes (68%); o ateroma vascular excisado em endarterectomia e as biopsias endomiocárdicas continham amiloide composto puramente por fibrinogénio variante [45, 57]. A revisão de nefrologia acrescenta que o envolvimento cardíaco pode ocorrer sob a forma de doença de placa ateromatosa composta por material da cadeia Aα mutante, podendo mesmo antecipar a proteinúria e a disfunção renal [39]. A coorte contemporânea de 194 doentes chega a conclusão diferente: a ecocardiografia não mostrou amiloidose cardíaca na maioria; 12 dos 194 doentes (6,2%) tinham sido considerados, nos centros referentes, portadores de características compatíveis, como paredes espessadas e deformação anormal, mas a avaliação detalhada no centro de referência revelou que não eram típicas e eram atribuíveis a outras causas — todos os 12 tinham história longa de hipertensão e dez estavam em hemodiálise com sobrecarga de volume —, e em 12 doentes submetidos a ressonância magnética cardíaca, modalidade que distingue a miocardiopatia urémica da amiloidose cardíaca, não houve evidência de amiloidose cardíaca em nenhum caso [3]. Os autores concluem que, apesar da presença de depósitos extrarrenais, sobretudo esplénicos, a AFib é uma síndrome de amiloidose clinicamente limitada ao rim [3]. Na série histórica de 71 doentes do mesmo centro, não houve achados cardíacos típicos nos exames não invasivos, dois doentes fizeram biopsia endomiocárdica e apenas um tinha algum depósito [39]. A interpretação razoável é que a deposição miocárdica e vascular pode ocorrer e ser demonstrável histologicamente, mas não produz, na larga maioria dos doentes, uma miocardiopatia amiloide clinicamente significativa, e que as alterações ecocardiográficas destes doentes devem antes de mais ser atribuídas à hipertensão, à doença coronária e à sobrecarga de volume da doença renal crónica.

A morbilidade cardiovascular, por outro lado, é alta, como é regra na doença renal crónica: na coorte britânica, 39 dos 194 doentes (20,1%) tiveram doença cardíaca isquémica confirmada por angiografia ao longo da vida, incluindo 16 submetidos a intervenção coronária percutânea e 6 a cirurgia de revascularização; registaram-se pelo menos 9 acidentes vasculares cerebrais ou acidentes isquémicos transitórios, 2 endarterectomias carotídeas e doença vascular periférica documentada em 3 doentes [3]. A sobrevida global é longa em comparação com outras amiloidoses sistémicas: na coorte britânica, a sobrevida mediana desde o diagnóstico foi de 12,7 anos (intervalo de confiança de 95% 10,0 a 19,1) nos doentes diagnosticados antes de 2009 e de 12,2 anos (9,85 a não definida) nos diagnosticados depois, sem diferença significativa (p=0,69); 50 dos 75 doentes da coorte antiga morreram, com idade mediana de 72 anos (56 a 88), e 32 dos 119 da coorte recente, com idade mediana de 69 anos (48 a 85) [3]. Na série histórica, os doentes com doença renal terminal tiveram sobrevida mediana de 8,2 anos (0,2 a 24,8) desde o início da terapêutica de substituição e de 9,3 anos quando a análise foi censurada no transplante, substancialmente superior à dos doentes com amiloidose AL tratada ou não tratada e não diferente da de doentes britânicos com nefropatia não diabética com menos de 55 anos, apesar de a idade mediana de entrada em diálise ter sido de 60 anos [56].

A história familiar está ausente com frequência notável, e a sua ausência não exclui o diagnóstico: nos 18 doentes com E526V identificados entre 350 doentes com amiloidose presumidamente AL, nenhum tinha conhecimento de história familiar relevante, e uma doente só retrospetivamente apurou que a sua gémea dizigótica tinha morrido de insuficiência renal aos 76 anos [29]. Na série norte-americana, a história familiar de amiloidose ou de doença renal crónica estava presente em 5 dos 13 doentes (42%) [1].

3.3 Amiloidose por apolipoproteína A-I

A AApoAI é a mais heterogénea das seis entidades, porque o fenótipo depende da variante. O espetro inclui neuropatia amiloide, nefropatia, hepatopatia e miocardiopatia, e o depósito pode ocorrer na pele, na laringe, causando rouquidão, e no testículo, causando infertilidade [6]. Algumas variantes dão depósitos viscerais extensos e insuficiência renal terminal em adultos jovens, e outras apenas amiloide laríngeo ou cutâneo de pouca consequência clínica [7, 52].

A série do centro nacional britânico, que reuniu todos os doentes apresentados entre 1986 e 2019, descreve 57 doentes com 14 variantes diferentes de APOA1: a idade mediana de apresentação foi de 43 anos e o tempo mediano da apresentação à referenciação de 3 anos (0 a 31 anos), medida direta da dificuldade diagnóstica; o envolvimento amiloide do rim, do fígado e do coração foi detetado em 81%, 67% e 28% dos doentes [5]. A amiloidose renal foi universal nos portadores da variante mais identificada, p.Gly26Arg (28 doentes) [5]. Em todas as variantes, os doentes com amiloidose renal tinham, no diagnóstico, creatinina mediana de 159 µmol/L, contra 103 µmol/L nos doentes sem envolvimento renal (p=0,0004), filtração glomerular estimada mediana de 37 contra 67 ml/min (p=0,0001) e proteinúria mediana de 0,3 g por 24 horas, contra 0,15 g, diferença que não atingiu significado estatístico (p=0,06) [5]. Esse valor de proteinúria é muito inferior ao da AFib e tem consequência prática direta: a doença renal crónica sem proteinúria significativa é compatível com AApoAI, ao contrário do que sucede na AL, na AA e na AFib, em que a apresentação é tipicamente nefrótica, e na série italiana da variante Leu75Pro apenas 12% dos doentes afetados tinham mais de 0,5 g por dia de proteinúria [5]. Dos 46 doentes que se apresentaram com envolvimento renal, 21 atingiram doença renal terminal, e o tempo mediano até esse ponto foi de 19,0 anos (intervalo de confiança de 95% 7,5 a 30,6) desde a apresentação e de 15,0 anos (10,0 a 20,0) desde o diagnóstico, o que define a doença como lentamente progressiva [5]. Ao diagnóstico, a filtração glomerular estimada mediana do conjunto da coorte era de 41 ml/min, a fosfatase alcalina mediana de 145,5 UI/L, o peptídeo natriurético tipo B N-terminal mediano de 355 ng/L e a troponina T mediana de 10 pg/mL; a carga visceral de amiloide na cintigrafia com componente P do amiloide marcado com iodo-123 foi graduada como ausente em 12 doentes (23%), pequena em 12 (23%), moderada em 13 (25%) e grande em 16 (30%), não tendo sido realizada em 4 [5]. A sobrevida global mediana desde o diagnóstico foi de 27,0 anos (21,3 a 32,7), a mais longa de todas as entidades tratadas neste artigo [5].

Os fenótipos descritos nas famílias fundadoras ilustram a amplitude do espetro. No núcleo familiar de Iowa, com cinco gerações de ascendência inglesa, escocesa e irlandesa, oito membros da terceira geração tinham evidência clínica e patológica de amiloidose e quatro outros eram provavelmente afetados: a neuropatia dominou o quadro clínico na fase inicial e a nefropatia na fase tardia, a idade média de início foi de cerca de 35 anos e a sobrevida média após o início de cerca de 12 anos, com morte atribuível na maioria dos casos à amiloidose renal; houve doença ulcerosa péptica grave em alguns, hipoacusia frequente e cataratas em vários, sem opacidades vítreas [6]. Numa família inglesa de quatro gerações com a variante L60R, o probando estava completamente assintomático aos 24 anos, quando se descobriu amiloidose esplénica e hepática extensa por cintigrafia com componente P do amiloide radiomarcado, e desenvolveu depois hipertensão progressiva, trombocitopenia e equimoses fáceis, com normalização das plaquetas, cessação das equimoses e melhor controlo da hipertensão após esplenectomia realizada por dor no quadrante superior esquerdo; outro membro apresentou-se com amiloidose renal [6]. Num homem filho único de pais judeus asquenazes, com a variante W50R, a apresentação foi aos 34 anos com hematúria microscópica detetada em análise de rotina, com hepatomegalia ligeira, fosfatase alcalina moderadamente elevada, proteinúria vestigial e função renal moderadamente alterada; a função renal e hepática deterioraram-se lentamente, surgiu diarreia explosiva intermitente, as biopsias renal e intestinal dois anos depois revelaram amiloidose extensa, a cintigrafia aos oito anos indicou amiloidose esplénica e hepática massiva, iniciou diálise peritoneal dez anos após a apresentação e fez transplante renal bem sucedido aos onze anos, morrendo dois meses depois com infeção por citomegalovírus e falência hepática; o pai tinha morrido aos 45 anos com amiloidose hepática e renal massiva confirmada histologicamente [6]. Uma família espanhola extensa, de quatro gerações, com a deleção e inserção no exão 4, tinha apresentação hepática única com morte por falência do fígado em geral até à sexta década: os depósitos eram extremamente disseminados na autópsia, mas a apresentação, a doença subsequente e a morte relacionavam-se exclusivamente com o envolvimento hepático massivo, e, como na maioria das amiloidoses sistémicas, existiu uma fase prodrómica assintomática que durou até 15 a 20 anos, com apenas alterações bioquímicas [6].

Dois fenótipos de predomínio cutâneo e cardíaco foram descritos por Hamidi Asl em 1999. Na família com a variante L90P, a probanda tinha 54 anos e apresentou-se com dispneia de esforço recente e lesões cutâneas de longa data, amarelas e maculopapulares, que surgiram primeiro na fronte e se estenderam rapidamente à face, ao pescoço, aos ombros e às áreas axilares e antecubitais; tinha cardiomegalia, bloqueio de ramo direito, espessamento concêntrico da parede do ventrículo esquerdo com cavidade pequena, padrão hemodinâmico restritivo típico na cateterização cardíaca e depósitos amiloides na biopsia endomiocárdica, e morreu seis anos depois com insuficiência cardíaca progressiva; uma prima em segundo grau de 57 anos tinha três anos de amiloidose cutânea maculopapular extensa, com púrpura petequial na pele, na conjuntiva ocular, nos pilares tonsilares, na mucosa jugal e nos lábios, e quatro anos mais tarde desenvolveu dispneia de esforço e rouquidão, com biopsias laríngea, esofágica e retal positivas, exame neurológico clínico e elétrico persistentemente normal, cardiomegalia, sinais de hipertrofia ventricular esquerda no eletrocardiograma, espessamento das válvulas tricúspide e mitral e derrame pericárdico no ecocardiograma, morrendo 14 anos após a apresentação inicial [6]. Na família americana com a variante R173P, a expressão foi principalmente cutânea e cardíaca: a probanda, de 33 anos, foi referida a dermatologia por exantema difuso com aspeto de acantose nigricante nas axilas, cuja biopsia corada com vermelho-congo revelou depósitos amiloides; o pai teve aneurismas cerebrais aos 37 anos, foi depois diagnosticado com amiloidose sistémica multiorgânica e morreu aos 63 anos com miocardiopatia e falência hepática e renal; duas irmãs tinham exantema castanho axilar desde os 20 anos, com petéquias e espessamento cutâneo das mãos; uma terceira irmã, não avaliada, tinha voz rouca, sintoma partilhado por vários membros; uma tia paterna de 71 anos tinha alterações da voz por depósito nas cordas vocais comprovado por biopsia, amiloide cutâneo e miocardiopatia hipertrófica no ecocardiograma; e a avó paterna tinha diagnóstico de amiloidose cardíaca e das cordas vocais [6].

Um fenótipo renal distinto, de nefrite tubulointersticial, foi descrito em cinco famílias italianas portadoras da variante Leu75Pro em heterozigotia: a apresentação era de capacidade de concentração urinária defeituosa, poliúria moderada, análise de urina negativa e proteinúria tubular ligeira, e o amiloide estava restrito a regiões não glomerulares e limitado à medula renal, ao contrário das outras amiloidoses sistémicas; o envolvimento renal era quase universal, com gravidade muito variável [58]. A implicação prática é direta: a biopsia renal pode ser falsamente negativa se não incluir medula [58]. O padrão medular e tubulointersticial foi também observado nas três famílias irlandesas que reúnem todos os casos conhecidos de doença renal crónica por esta entidade naquele país, todas portadoras da variante Gly26Arg em heterozigotia, com doença renal demonstrável na grande maioria dos afetados, doença hepática variável, apresentação habitual como insuficiência renal lentamente progressiva com proteinúria ligeira, histologia com fibrose tubulointersticial e depósito de amiloide na medula renal, e penetrância muito elevada; numa dessas famílias, a polineuropatia periférica grave e incapacitante era comum [59]. O mesmo padrão intersticial puro, sem depósitos glomerulares, vasculares ou tubulares, foi descrito no único relato de recorrência de amiloidose por apolipoproteína A-I num aloenxerto renal, numa mulher de 63 anos sem história familiar, com disfunção lentamente progressiva do enxerto e sem proteinúria franca, em que a proteómica identificou a apolipoproteína A-I e a sequenciação revelou duas variantes novas, Leu202Arg e Lys262Asn; os autores desse relato registam que a lesão tubulointersticial foi diagnosticada em metade dos portadores de variante do gene e que apenas 13% dos doentes progrediram para falência renal com necessidade de hemodiálise ou transplante, sendo a recorrência após transplante renal muito rara [60].

O fenótipo cardíaco puro está documentado na variante L174S: um homem de uma família da Itália central apresentou-se aos 48 anos com astenia e dispneia de esforço, tendo já seis anos antes uma biopsia testicular por infertilidade mostrado depósitos amiloides; os estudos lipídicos revelaram redução significativa da apoA-I sérica e do colesterol HDL no doente mas não nos familiares não afetados; a biopsia de gordura abdominal foi positiva ao vermelho-congo; o ecocardiograma na apresentação revelou miocardiopatia hipertrófica com septo interventricular espessado e fração de ejeção de 40%; a progressão para insuficiência cardíaca refratária ao tratamento médico levou a transplante cardíaco aos 56 anos, após o qual o doente foi descrito em excelente condição e sem depósitos miocárdicos aos nove meses, com compromisso renal ligeiro; um tio materno, afetado de forma semelhante, morreu aos 52 anos de insuficiência cardíaca [6]. Em 2026 foi descrito um caso com a variante p.L202P que ilustra o mesmo fenótipo cardíaco e que se detalha na secção 10.

3.4 Amiloidose por apolipoproteína A-II

A manifestação dominante é a amiloidose renal, com proteinúria ou disfunção renal notada entre o fim da terceira e o início da quinta década nos homens descritos, progredindo para insuficiência renal [10]. A deposição cardíaca está documentada: no doente com a variante Stop78Arg, um homem caucasiano com disfunção renal progressiva desde os 34 anos e amiloidose na biopsia renal aos 56 anos, o ecocardiograma mostrou espessamento ligeiro do septo intraventricular e a cintigrafia com pirofosfato marcado com tecnécio-99m demonstrou captação pelo músculo cardíaco, compatível com depósito no miocárdio; o pai morreu de insuficiência renal e um meio-irmão paterno tinha disfunção renal [11]. No doente com a variante Stop78Gly, um homem caucasiano desenvolveu proteinúria no fim da terceira década, teve o diagnóstico de amiloidose renal em biopsia aos 33 anos, iniciou diálise peritoneal ambulatória contínua aos 45 anos e recebeu transplante renal de cadáver aos 47 anos, mantendo função renal estável durante nove anos sem outra evidência de disfunção orgânica atribuível à amiloidose [12]. A morte nesta forma deve-se à insuficiência renal [12].

3.5 Amiloidose por lisozima

A ALys é uma doença do tubo digestivo, do fígado e dos rins, com história natural lenta [16]. A maior coorte publicada reúne todos os doentes diagnosticados num centro nacional britânico entre 1988 e 2025: dos 38 identificados, 3 não voltaram para avaliação depois do diagnóstico genético, pelo que a análise detalhada incide sobre 35, com idade mediana no diagnóstico de 45,2 anos (15,5 a 75,7) e 14 homens (40%) [15]. A coorte é exclusivamente de ascendência europeia branca — 26 britânicos, sete australianos, quatro americanos e um romeno —, 30 doentes (86%) tinham história familiar e 27 (77%) pertenciam a oito famílias distintas, limitação de generalização que os autores declaram [15]. O achado central é que o início dos sintomas é muito mais precoce do que a idade do diagnóstico sugere: a idade mediana do primeiro sintoma referido foi de 23,7 anos (8,0 a 72,5) e 15 doentes (43%) recordavam sintomas na infância ou na adolescência [15]. A manifestação mais precoce foi a síndrome sicca, em 16 doentes (46%), a uma idade mediana de 15 anos, seguida dos sintomas gastrointestinais, em oito (23%), a uma mediana de 30 anos, e da equimose fácil, em três (9%), a uma mediana de 10 anos; ao longo da evolução, 26 doentes (74%) referiram sintomas sicca, com a secura ocular tipicamente a preceder a secura oral, e 11 (31%) equimose fácil ou exantema petequial [15]. O envolvimento hepático ocorreu em 28 doentes (80%) e o renal em 20 (57%); a hemorragia digestiva franca em 11 (31%); oito (23%) desenvolveram falência renal com necessidade de terapêutica de substituição, e seis receberam transplante renal, sem recorrência de amiloide em nenhum [15]. Nessa coorte, 25 dos 35 doentes (71%) eram portadores da variante Asp67His, p.(Asp85His), quatro da Ile56Thr, p.(Ile74Thr), dois de cada uma das variantes Asp87Gly, p.(Asp105Gly), Leu84Ser, p.(Leu102Ser), e Trp64Arg, p.(Trp82Arg), e um da Asp67Gly, p.(Asp85Gly) [15]. A carga de amiloide documentada pela cintigrafia é alta e estável: dos 28 doentes (80%) submetidos a cintigrafia com componente P do amiloide marcado com iodo-123 na primeira consulta, 15 tinham carga corporal total grande e 12 moderada, com amiloide identificado no fígado em 93%, no baço em 89% e nos rins em 68%, e comprimento hepático médio de 16,4 cm; nos 22 doentes com imagem seriada, a carga corporal total manteve-se estável em 15 (68%), progrediu em cinco (23%) e regrediu parcialmente em dois (9%) ao longo de um intervalo mediano de imagem de 7,6 anos (1,0 a 27,9) [15]. O envolvimento cardíaco e o neurológico são raros, ao contrário do que sucede na amiloidose por transtirretina e na de cadeias leves: o amiloide cardíaco foi considerado apenas possível num único doente, portador da variante Leu84Ser, com achados ecocardiográficos equívocos, cintigrama ósseo negativo e miocardiopatia obstrutiva de base, e três doentes (9%) referiram neuropatia sensitiva dependente do comprimento e três (9%) síndrome do túnel cárpico, com linfadenopatia em cinco (14%) e sintomas respiratórios em oito (23%), dois dos quais com doença pulmonar obstrutiva crónica tabágica estabelecida [15]. Os desfechos reprodutivos foram preservados: 15 mulheres e quatro homens da coorte referiram ter tido filhos, num total de 32 crianças, uma mulher com a variante Asp67His completou duas gestações bem sucedidas depois de um transplante hepático de emergência, uma teve seis filhos em seis gestações, não houve hemorragia obstétrica nem rutura uterina, e a única complicação registada foi um caso de colestase intra-hepática da gravidez — preservação que os autores relacionam com a ausência de expressão de lisozima nos órgãos reprodutores [15]. A conclusão dos autores é que a doença combina início precoce dos sintomas, progressão sistémica indolente e risco de rutura hepática ou esplénica catastrófica, com implicações para a vigilância, para o planeamento da transplantação e para o desenho de futuros estudos terapêuticos [15]. As manifestações mais comuns, na coorte alemã de dez doentes de seis famílias, foram a disfunção renal, os sintomas do tubo digestivo e a síndrome sicca [14]. Na série anterior do mesmo centro britânico, com 16 doentes, o amiloide gastrointestinal sintomático era prevalente e as lesões amiloidóticas macroscopicamente visíveis estavam presentes em nove de dez doentes submetidos a endoscopia digestiva; todos os indivíduos sintomáticos tinham amiloide hepático [16].

A manifestação mais grave e mais característica é a hemorragia hepática espontânea, com rutura do fígado. Harrison e colaboradores descreveram uma família em que ocorreu em três gerações: o probando, um rapaz de 15 anos, foi submetido a laparotomia de urgência por hemorragia intra-abdominal massiva relacionada com uma hemorragia hepática e um grande hematoma capsular; no momento do transplante, o fígado foi descrito como frágil e friável, com perda da trama de reticulina, e o exame histológico revelou uma quantidade surpreendentemente modesta de amiloide, demonstrado imuno-histoquimicamente como derivado da lisozima; o pai tinha sido operado por hemorragias hepáticas massivas e morreu de hemorragia intra-abdominal incontrolável, e o avô paterno morreu também pouco depois de hemorragia hepática incontrolável [34]. Na coorte britânica, três dos quatro doentes que chegaram a transplante hepático foram transplantados por rutura hepática espontânea [16].

O envolvimento renal é comum mas lentamente progressivo, e a sua apresentação é a de uma doença renal crónica proteinúrica de nível subnefrótico: dos 20 doentes com envolvimento renal da coorte de 2026, apenas um era francamente nefrótico, a filtração glomerular estimada mediana na primeira consulta foi de 58 ml/min por 1,73 m² (20 a mais de 90) e a razão proteína/creatinina urinária mediana de 55 mg/mmol (0 a 5000); nos doentes que não atingiram doença renal terminal antes do censo, a taxa mediana de declínio da filtração glomerular estimada foi de apenas −0,7 ml/min por 1,73 m² por ano ao longo de um seguimento mediano de 8,8 anos, uma ordem de grandeza abaixo da observada na AFib [15]. Oito dos 35 doentes (23%) progrediram para doença renal terminal, a uma mediana de 10,1 anos desde a apresentação do amiloide, e receberam terapêutica de substituição — três hemodiálise, três diálise peritoneal e dois transplante renal preventivo de doador vivo relacionado; cinco dos 16 doentes da série anterior do mesmo centro tiveram disfunção renal amiloidótica progressiva até esse ponto [15, 16]. O padrão histológico renal é distintivo: na família original de Lanham, com seis membros afetados em duas gerações e início de doença renal entre os 23 e os 45 anos, a deposição foi caracteristicamente intersticial e não glomerular, ao contrário de outras formas de amiloidose [34]. Noutras famílias, o depósito foi glomerular, arteriolar e nas membranas basais tubulares: na família ítalo-canadiana com a variante F57I, a probanda desenvolveu insuficiência renal aos 42 anos e fez transplante renal aos 44, desenvolveu doença isquémica cardíaca no fim da quarta década e morreu aos 52 anos de complicações pós-operatórias de triplo bypass coronário; a sua filha teve hipertensão aos 17 anos, com depósito amiloide grave nos glomérulos e nas arteríolas, fez transplante renal aos 23 anos e manteve-se bem nos 13 anos seguintes; e a sua irmã teve proteinúria aos 35 anos e transplante renal aos 43 [34].

A síndrome sicca pode ser a manifestação mais precoce e preceder em décadas a doença renal. Na família francesa com a variante W64R, o probando de 66 anos tinha síndrome sicca ocular e oral desde os 14 anos; aos 47 anos foi submetido a laparotomia de urgência por suspeita de oclusão do intestino delgado, e a histologia revelou depósitos amiloides nos ganglios linfáticos e na camada muscular do intestino delgado, bem como na parede vascular do reto, ao longo dos sinusoides hepáticos e na medula óssea; a insuficiência renal foi detetada aos 54 anos e foi progressiva, sem sinais de neuropatia periférica nem envolvimento cardíaco, e desenvolveu queratite secundária à síndrome sicca; três primos em primeiro grau eram afetados, todos com doença renal e dois com sicca ocular, e dois indivíduos da geração mais jovem eram afetados, um com sicca oral e depósito amiloide na glândula salivar labial [34]. O exantema petequial é outro achado descrito: na família inglesa de Zalin, era marcado e as hemorragias petequiais eram induzidas por abrasão mínima, com depósito amiloide extenso nos pulmões; nessa família, todos os membros com amiloidose tinham exantema petequial desde a infância, tal como alguns de gerações anteriores, e a mãe do probando morreu de insuficiência renal e tinha petéquias [34].

O envolvimento gastrointestinal pode ser a apresentação isolada e conduzir a erro diagnóstico. Granel e colaboradores descreveram uma mulher italiana de 59 anos diagnosticada com amiloidose sistémica digestiva e da medula óssea, que havia sido submetida a gastrectomia parcial por úlcera péptica presumida; a imuno-histoquímica identificou a lisozima como proteína fibrilar, não havia evidência de neuropatia autonómica e a avaliação oftalmológica era normal; o pai teve amiloidose gastrointestinal diagnosticada aos 67 anos, com perda ponderal marcada, dor abdominal e malnutrição; os autores notaram que a doente poderia ter sido diagnosticada erradamente como amiloidose AL adquirida e receber quimioterapia perigosa e inapropriada se o tipo de fibrila não tivesse sido caracterizado e se a história familiar não tivesse sido obtida [34]. A polineuropatia periférica não é típica desta entidade, mas foi observada num par de mãe e filho com uma variante nova descrita na coorte alemã [14]. A doença pode manifestar-se em idade precoce [14].

3.6 Amiloidose por gelsolina

A AGel distingue-se das restantes por um fenótipo que começa no olho e por uma sobrevida que não difere da da população geral até idade avançada. A tríade clássica é oftalmológica, neurológica e dermatológica [20, 21]. No registo nacional finlandês de 227 doentes, o primeiro sintoma foi oftalmológico em 167 (73,6%), com idade média de 39 anos; a distrofia reticular da córnea foi referida em média aos 43 anos, e a visão diminuída, a polineuropatia, a parésia do nervo facial e a cutis laxa apareceram em média entre os 52 e os 57 anos; a síndrome do canal cárpico foi referida por 86 doentes (37,9%), nove (4,0%) tinham pacemaker e 12 (6,1%) miocardiopatia; exceto a distrofia corneana, não se encontrou diferença saliente na idade de aparecimento entre os sintomas principais, e o canal cárpico, os pacemakers e a miocardiopatia eram mais comuns do que na população geral [19].

Na atualização do mesmo registo, com 261 doentes e análise da sobrevida em 478, as prevalências dos sintomas foram: olho seco em 93% e amiloidose reticular da córnea em 89%; adormecimento, formigueiro e outras parestesias em 75% e parésia facial em 67%; pálpebras caídas em 86% e cutis laxa em 84% [18]. As manifestações sistémicas foram menos frequentes: arritmias cardíacas referidas por 15% dos doentes, com pacemaker em 5%, proteinúria em 13% e insuficiência renal em 5% [18]. A carga cirúrgica é considerável: 65% dos doentes tinham sido submetidos a cirurgia de pele ou de tecidos moles, 26% a cirurgia do canal cárpico e 24% a cirurgia de cataratas pelo menos unilateral [18]. A sobrevida relativa excedeu 1 para homens e mulheres até ao grupo de idade dos 70 aos 74 anos, em que foi de 0,96, isto é, a doença não encurta a esperança de vida ao menos nos primeiros 75 anos, o que os autores atribuem em parte à raridade das manifestações renais e cardíacas graves em comparação com outras amiloidoses sistémicas [18]. A neuropatia craniana, em especial a parésia facial bilateral progressiva, é a manifestação neurológica característica: na série clínica de 30 doentes de Kiuru, havia sinais de neuropatia craniana, afetando sobretudo o nervo facial, em todos, e polineuropatia periférica a comprometer principalmente a vibração e o tato em 26; a disfunção autonómica era menor na maioria, e a disfunção autonómica clinicamente significativa ou a cardiopatia não eram características [20].

A apresentação facial é reconhecível. No doente descrito por Sack, a paralisia facial começou aos cerca de 56 anos como incapacidade de controlar o lábio inferior pendente, que se tornou acentuadamente protuberante e evertido com exposição da mucosa gengival inferior; cinco anos após o início não conseguia franzir a fronte e tinha fasciculação intermitente do lado direito do lábio inferior, com músculos extraoculares minimamente afetados e sem ptose; a laxidez cutânea era marcada, ao ponto de levantar a questão de cutis laxa, e a lâmpada de fenda mostrou opacidade corneana reticular bilateral; a mãe tinha quadro idêntico com início na mesma fase da vida, e o probando tinha manifestações bulbares [20]. Duas famílias descritas em 2021 acrescentam detalhes: numa família de seis membros, havia distrofia corneana em cinco, pele laxa em cinco e arritmia cardíaca com necessidade de cardioversor-desfibrilador implantável em três, e um doente tinha neuropatia ótica bilateral, possivelmente relacionada com a doença e crítica de reconhecer antes de um transplante de córnea, com a histopatologia da pele da pálpebra a mostrar epiderme e derme atróficas e depósitos amiloides em volta dos folículos pilosos [20]; em duas famílias não relacionadas, uma com uma mulher afetada sem história familiar e outra com pai, filho e filha afetados, todos os quatro doentes tinham opacidades estromais corneanas polimórficas, dermatocálase com necessidade de blefaroplastia superior e olhos secos, o pai e o filho tinham glaucoma de ângulo aberto, e as manifestações sistémicas incluíram cutis laxa nos quatro, proteinúria na filha, bradicardia sinusal no pai, taquicardia supraventricular e miocardiopatia idiopática na filha e hipotiroidismo no filho e na filha [20].

O envolvimento renal clinicamente significativo é raro nesta entidade, com insuficiência renal observada em apenas 3% da coorte finlandesa de 227 doentes e em 5% do registo atualizado [18, 48]. Quando ocorre, manifesta-se tipicamente em doentes mais idosos, que frequentemente têm comorbilidades como hipertensão e diabetes, e a doença tem curso mais indolente e prognóstico mais favorável do que outras amiloidoses sistémicas [48]. A homozigotia altera radicalmente o quadro: as duas irmãs homozigóticas para a D187N descritas por Maury tinham doença invulgarmente grave, que se manifestou com síndrome nefrótica e insuficiência renal terminal [20]. Dos 207 doentes identificados na investigação nacional finlandesa de 1973, alguns desenvolveram síndrome nefrótica e insuficiência renal e alguns tinham envolvimento cardíaco, e o envolvimento amiloide era bastante disseminado na autópsia [20].

3.7 Amiloidose por β2-microglobulina variante

Na família francesa índice, de três gerações, o quadro foi de sintomas gastrointestinais lentamente progressivos com neuropatia autonómica, com início por volta dos 50 a 60 anos: os doentes desenvolveram diarreia crónica lentamente progressiva com perda de peso e síndrome sicca, um tinha polineuropatia axonal sensitivo-motora e hipotensão ortostática e dois tinham neuropatia autonómica grave; os autores observaram que os problemas gastrointestinais resultavam tanto da deposição direta no tubo digestivo como da neuropatia autonómica [23]. O exame post mortem de um doente falecido aos 70 anos mostrou depósitos extensos contendo β2-microglobulina no baço, no fígado, no coração, nas glândulas salivares e nos nervos, e a biopsia do cólon de outro afetado continha também depósitos; a cintigrafia de dois doentes mostrou carga visceral elevada no baço e nas suprarrenais, mas não no coração [23].

A família portuguesa com a variante P32L teve um fenótipo cardíaco dominante. A probanda, uma mulher de 59 anos, tinha dispneia de esforço e saciedade precoce progressivas desde a quinta década; a síndrome do canal cárpico bilateral desenvolveu-se aos 45 anos e só foi descomprimida 14 anos depois; aos 57 anos foi diagnosticada fibrilação auricular paroxística e aos 59 anos a angiografia coronária mostrou lesão de 40 a 50% do tronco comum; tinha doença pulmonar intersticial, função renal normal, concentração sérica de β2-microglobulina baixa e neuropatia periférica sensitiva ligeira dependente do comprimento, com biopsia endomiocárdica e aspirado da gordura abdominal positivos para amiloide [23, 25]. O irmão foi diagnosticado com amiloidose cardíaca aos 68 anos, um ano depois da probanda, e tinha canal cárpico bilateral e doença pulmonar obstrutiva crónica; um primo foi diagnosticado aos 60 anos, três anos antes da probanda, foi transplantado, e tinha também canal cárpico e doença pulmonar nodular; dois outros familiares tinham história de amiloidose [23]. Haslett e colaboradores descreveram um homem de 63 anos de ascendência portuguesa, com história familiar de amiloidose, que se apresentou com dispneia de esforço e edema dos membros inferiores e tinha canal cárpico bilateral não operado; a ressonância magnética cardíaca sugeria amiloidose por transtirretina, mas a biopsia endomiocárdica mostrou amiloidose de β2-microglobulina, e o coração explantado após transplante confirmou a deposição [23, 61].

O achado laboratorial que separa esta entidade da forma de diálise é a concentração sérica da proteína: na forma associada à diálise, a β2-microglobulina está muito aumentada, enquanto na forma hereditária é ligeiramente baixa ou normal, e os doentes têm função renal normal [23, 24]. No doente com a variante P32L, circulavam quantidades quase iguais de proteína variante e de tipo selvagem, e os depósitos eram compostos exclusivamente pela variante [25].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar de amiloidose sistémica

A suspeita de amiloidose nasce em geral de um de três contextos. O primeiro é a nefropatia proteinúrica de causa não esclarecida, sobretudo em adulto de meia-idade com hipertensão, em que a biopsia renal revela depósitos congofílicos: a amiloidose sistémica é o diagnóstico em 2,5% de todas as biopsias renais, segundo o registo britânico de glomerulonefrite citado no OMIM [29]. O segundo é a miocardiopatia infiltrativa, que se suspeita a partir de sintomas clínicos, de hipertrofia ventricular esquerda no ecocardiograma ou na ressonância magnética e, em especial, da discordância entre a hipertrofia nas imagens e a ausência de hipertrofia no eletrocardiograma [32]. O terceiro é a combinação de manifestações multissistémicas aparentemente desligadas — síndrome do canal cárpico bilateral, disautonomia, diarreia crónica, macroglossia, púrpura periorbitária, rutura do tendão do bíceps — num doente com algum grau de disfunção orgânica [32].

A suspeita de uma forma hereditária, e em particular de uma forma hereditária não mediada pela transtirretina, exige um passo adicional de raciocínio, porque estas entidades não têm, na maioria dos casos, qualquer sinal clínico exclusivo. A declaração de posição da Sociedade Europeia de Cardiologia organiza os sinais de alerta por tipo de amiloide, e os relevantes para as formas aqui tratadas são a insuficiência renal e a proteinúria, que apontam para AApoAI, AApoAII, AApoAIV, Aβ2M e AFib; a descoloração cutânea, que aponta para AApoAI; a cutis laxa e a distrofia reticular da córnea, que apontam para AGel; e a história familiar, que aponta para ATTRv, AApoAI e AApoAII [28]. Os sinais de alerta cardíacos — voltagem baixa do complexo QRS em relação à espessura parietal, doença de condução auriculoventricular e padrão de pseudoinfarto — aplicam-se a todos os tipos e não discriminam entre eles [28]. Em 2026, os autores de um caso de AApoAI cardíaca assinalaram que, na declaração europeia, o aconselhamento sobre quando testar os subtipos raros permanece vago, limitando-se a mencionar a doença renal concomitante, e que o documento de consenso norte-americano de 2023 refere o estado de diálise e a história familiar, e defenderam a necessidade de orientação mais específica, nomeadamente em algoritmos, sobre quando pesquisar amiloidoses raras [8, 62].

4.2 Sinais de alerta por entidade

Na AFib, o perfil clínico de suspeita é relativamente homogéneo: adulto entre a quinta e a sétima década com proteinúria de grau nefrótico ou subnefrótico, hipertensão arterial e perda progressiva de filtração glomerular, frequentemente sem qualquer outra manifestação de doença amiloide; o achado de amiloide esplénico numa cintigrafia ou de esplenomegalia é um indício adicional, e a rutura esplénica espontânea, embora rara, é um sinal de alerta específico [3, 29]. A ausência de história familiar não deve afastar o diagnóstico, dado que nenhum dos 18 doentes com E526V identificados numa coorte de amiloidoses presumidamente AL a conhecia [29]. Nas variantes de deslocamento de leitura, a doença pode começar na adolescência: na série francesa, a idade média de aparecimento da doença renal nessas variantes foi de 24,5 anos, com casos a partir dos 12 anos, pelo que uma nefropatia proteinúrica familiar de início juvenil obriga a considerar esta entidade [4].

Na AApoAI, os sinais extrarrenais são os que dão a pista: rouquidão por amiloide laríngeo, lesões cutâneas maculopapulares amarelas ou com aspeto de acantose nigricante nas axilas e no pescoço, púrpura petequial de mucosas, infertilidade masculina com depósito testicular, hepatomegalia com colestase e insuficiência suprarrenal [6, 28]. Num doente com miocardiopatia infiltrativa, a combinação de canal cárpico bilateral, disfonia e doença renal crónica de causa indeterminada, com história familiar de amiloidose, é o conjunto que levou ao diagnóstico no caso descrito em 2026 [8]. A história familiar está frequentemente ausente: apenas um de quatro doentes de uma série a tinha, pelo que os autores recomendam sequenciar o gene da apolipoproteína A-I em doentes com amiloidose aparentemente localizada em quem a imuno-histoquímica não é diagnóstica da proteína fibrilar, mesmo na ausência de história familiar [7].

Na ALys, os sinais de alerta são a síndrome sicca de início precoce, que pode preceder em décadas a doença renal, as queixas gastrointestinais com perda ponderal e dor abdominal, o exantema petequial com fragilidade capilar desde a infância e, acima de tudo, qualquer episódio de hemorragia intra-abdominal ou hepática espontânea num adulto jovem ou adolescente, que constitui um sinal de urgência [16, 34]. A presença de história familiar é a regra nesta entidade, ao contrário do que sucede na AFib e na AApoAI [16].

Na AGel, a suspeita é tipicamente oftalmológica e precoce. A distrofia reticular da córnea é o primeiro sinal oftalmológico a aparecer, é praticamente um pré-requisito do diagnóstico e, acompanhada de história familiar positiva, é suficiente para o estabelecer [20]. A sequência clássica é olho seco e opacidades corneanas reticulares na quarta década, seguidas de parésia facial progressiva, pálpebras caídas, cutis laxa e polineuropatia na sexta década [18, 19]. Um sinal de alerta de urgência operatória é a neuropatia ótica bilateral, cuja identificação antes de um transplante de córnea é crítica [20]. Nos casos atípicos, a doença pode apresentar-se por nefropatia isolada, sem manifestações oculares, neurológicas nem cutâneas e sem história familiar, como no caso descrito na secção 10 [48].

Na Aβ2M hereditária, o sinal de alerta decisivo é a dissociação entre o quadro clínico de amiloidose e o contexto renal: o doente tem função renal normal e β2-microglobulina sérica normal ou baixa, sem história de diálise, o que exclui a forma adquirida [23, 24]. O fenótipo combina diarreia crónica com perda ponderal e disautonomia, síndrome sicca, síndrome do canal cárpico bilateral e miocardiopatia, e a ascendência portuguesa constitui, à luz das famílias descritas, um elemento de contexto a valorizar [23, 25].

Na AApoAII, o quadro é de nefropatia proteinúrica de início entre a terceira e a quinta década com história familiar de insuficiência renal, podendo associar-se espessamento septal e captação cardíaca na cintigrafia com pirofosfato [11, 12].

4.3 Rastreio neonatal e rastreio populacional

Nenhuma destas entidades é objeto de rastreio neonatal em qualquer programa, e nenhuma teria indicação para o ser: todas têm início na idade adulta, nenhuma dispõe de terapêutica pré-sintomática eficaz, e a terapêutica dirigida disponível — a transplantação de órgão — só se aplica em fase de falência orgânica. O rastreio que tem lugar nestas doenças é o rastreio familiar em cascata após a identificação de um caso índice, tratado na secção 8.

4.4 O erro de atribuição e os seus dois sentidos

O reconhecimento clínico destas entidades é inseparável do reconhecimento de que a atribuição clínica do tipo de amiloide não é fiável. O erro tem dois sentidos, e ambos foram documentados. No primeiro sentido, uma amiloidose hereditária é tomada por AL: no estudo de 350 doentes com diagnóstico clínico presumido de AL, 34 (9,7%) tinham mutações amiloidogénicas, e em 8 desses 34 (24%) existia uma gamapatia monoclonal de baixo grau que sustentava falsamente o diagnóstico [40]. A consequência é a administração de quimioterapia a quem não tem discrasia plasmocitária e a perda da oportunidade de transplantação potencialmente curativa [6]. No segundo sentido, uma amiloidose AL é tomada por outra coisa, incluindo por amiloidose hereditária, mesmo quando existe confirmação genética. Na série portuguesa de cinco doentes diagnosticamente difíceis, um homem de 61 anos com neuropatia periférica, envolvimento cardíaco, história familiar positiva e teste genético patogénico para amiloidose por transtirretina, cuja biopsia de glândula salivar mostrava depósitos amiloides, teve a espetrometria de massa a identificar amiloidose AL lambda, o que levantou a possibilidade de amiloidose por transtirretina e AL lambda concomitantes e motivou a reavaliação hematológica [63]. Nessa mesma série, a presença de gamapatia monoclonal não previu de forma fiável o subtipo de amiloide em três doentes [63]. A regra prática que decorre destes dois conjuntos de observações é que a tipagem tem de ser feita, e que uma proteína monoclonal não prova amiloidose AL nem um resultado genético positivo exclui uma amiloidose adquirida concomitante.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios e sequência lógica

O diagnóstico de uma amiloidose sistémica hereditária exige três passos encadeados e não substituíveis: demonstrar amiloide no tecido, identificar a proteína que compõe as fibrilas e identificar a variante genética que a produz. Nenhum dos três é dispensável, e cada um responde a uma pergunta diferente — se existe amiloide, de que proteína é feito e qual o gene e a variante responsáveis.

A demonstração de amiloide faz-se por biopsia com coloração de vermelho-congo e observação em luz polarizada, à procura da birrefringência característica dos depósitos; o Comité de Nomenclatura da ISA recomenda abandonar a expressão «birrefringência verde-maçã» em favor de uma descrição mais neutra, porque na prática a cor varia e é habitualmente uma mistura de verde, vermelho, laranja e amarelo [31, 32]. Para a amiloidose cardíaca, a declaração de posição da Sociedade Europeia de Cardiologia estabelece que uma biopsia endomiocárdica com amiloide no vermelho-congo confirma o diagnóstico independentemente da espessura parietal, e que depósitos amiloides numa biopsia extracardíaca também o confirmam se o ecocardiograma ou a ressonância magnética mostrarem características típicas e não existir outra causa de espessamento parietal; os critérios não invasivos, baseados na cintigrafia óssea com proteína monoclonal negativa, são aceites apenas para a amiloidose por transtirretina [28]. Esta assimetria tem uma consequência prática direta: nas formas raras, incluindo as seis aqui tratadas, a biopsia é obrigatória. Se a cintigrafia óssea e os testes de proteína monoclonal forem ambos negativos, deve considerar-se um diagnóstico alternativo, mas, se a suspeita persistir, recomenda-se ressonância magnética cardíaca e depois biopsia, porque algumas variantes de transtirretina e os subtipos raros podem não captar o traçador [28].

5.2 Tipagem da proteína fibrilar

A tipagem é o passo que mudou a prática nesta classe de doenças. Os métodos de uso rotineiro até ao final da década de 2000, incluindo a imuno-histoquímica, têm especificidade e sensibilidade baixas [64]. A combinação de microdissecção por laser com espetrometria de massa em tandem, validada em espécimes de biopsia clínica de rotina, identificou o tipo de amiloide com 100% de especificidade e sensibilidade num conjunto de treino de 50 casos bem caracterizados por critérios clinicopatológicos de referência e com 98% num conjunto de validação independente de 41 casos de amiloidose cardíaca [64]. O advento da proteómica por espetrometria de massa revolucionou a tipagem e conduziu à descoberta de novos tipos de amiloide, e a tipagem exata da proteína precursora é de importância capital porque o tipo dita uma abordagem terapêutica específica [30]. A declaração europeia considera a espetrometria de massa o padrão de referência da tipagem, admitindo a imuno-histoquímica e a microscopia eletrónica com imunomarcação como métodos de uso rotineiro em centros especializados [28]. Quando a biopsia endomiocárdica mostra amiloide, a imunomarcação para cadeias leves e para transtirretina pode ser positiva para ambas, e a atribuição definitiva de AL ou de ATTR nessa base é limitada, enquanto a cromatografia líquida com espetrometria de massa determina o subtipo de forma mais definitiva e identifica por vezes péptidos mutantes [32].

O protocolo proteómico de um centro nacional de referência, descrito para a AFib, dá a medida do rigor exigido: os depósitos amiloides da biopsia renal são microdissecados por laser e digeridos com tripsina, a análise corre num espetrómetro híbrido de armadilha de iões e Orbitrap, e os dados espetrais brutos são confrontados com a base de proteínas humanas Swiss-Prot; o amiloide é identificado se estiverem presentes duas de três proteínas da assinatura amiloide — apolipoproteína E, apolipoproteína A-IV e componente P do amiloide sérico; a tipagem é atribuída a AFib se a pontuação do fibrinogénio for superior a 80 com um mínimo de dois péptidos únicos significativos correspondentes à sequência do fibrinogénio humano; e, depois da pesquisa inicial, acrescenta-se à base uma biblioteca com as sequências peptídicas das variantes amiloidogénicas conhecidas de FGA, o que permite identificar a variante específica a partir do próprio depósito [3]. Um painel de peritos em diagnóstico de amiloide analisa então os dados proteómicos em conjunto com a sequenciação genética, a histologia e as características clínicas, para estabelecer o diagnóstico definitivo [3]. A histologia convencional segue em paralelo: biopsias fixadas em formalina e incluídas em parafina, coradas com vermelho-congo e observadas sob luz polarizada cruzada por dois operadores independentes, com imuno-histoquímica usando um painel de anticorpos contra a proteína amiloide A do soro, as cadeias leves kappa e lambda, a transtirretina e a cadeia alfa A do fibrinogénio [3].

O rendimento da imuno-histoquímica varia muito entre entidades, e a AFib é uma exceção favorável. Na coorte britânica histórica, a marcação imuno-histoquímica do amiloide com anticorpo contra a cadeia Aα do fibrinogénio foi definitiva em 93% dos doentes, com marcação ausente em todos eles para a proteína amiloide A do soro, para as cadeias leves kappa e lambda e para a apolipoproteína A-I; nos 7% em que não foi definitiva, todos tinham variante amiloidogénica do fibrinogénio já descrita, a mesma morfologia renal característica e um curso clínico típico, pelo que a imuno-histoquímica não definitiva não exclui o diagnóstico [56]. Este rendimento não se reproduziu, porém, na série francesa de 32 doentes, onde a sensibilidade da imuno-histoquímica de rotina para a AFib foi de apenas 8% em cortes incluídos em parafina e de 35% em cortes de congelação, valores que levaram os autores a questionar também a sua especificidade [4]. A discrepância é de método e de centro, não de doença: a marcação depende do anticorpo, da fixação e da experiência do laboratório, e a consequência prática é que uma imuno-histoquímica negativa para fibrinogénio num padrão renal compatível obriga a avançar para a espetrometria de massa e para o estudo genético, não a abandonar a hipótese. Na coorte contemporânea do mesmo centro, a imuno-histoquímica foi diagnóstica de amiloide do tipo AFib em 35 de 75 doentes (46,7%) da época anterior a 2009, e a análise proteómica passou a ser o método predominante depois dessa data, realizada em 72 de 119 doentes (60,5%); espécimes disponíveis da coorte antiga foram processados retrospetivamente para proteómica, que confirmou o tipo AFib com a variante associada em 24 de 24 casos (100%) [3]. Noutras entidades, a imuno-histoquímica é frequentemente não diagnóstica: na AApoAI, é referida como não diagnóstica da proteína fibrilar com frequência, e é precisamente essa a situação em que se recomenda sequenciar o gene mesmo sem história familiar [7, 52]. A ALECT2 pode ser sugerida por imuno-histoquímica com anticorpo anti-LECT2, mas o diagnóstico deve ser confirmado por cromatografia líquida com espetrometria de massa sempre que possível [39].

A dimensão do ganho diagnóstico foi quantificada em duas séries. Numa comparação cega entre a imuno-histoquímica de um centro nacional britânico e a microdissecção com espetrometria de massa de um centro norte-americano, realizada em 142 biopsias consecutivas de 38 tipos de tecido diferentes, a imuno-histoquímica falhou na demonstração do tipo de amiloide em cerca de 20 a 25% dos casos, exigindo testes adicionais; a concordância entre imuno-histoquímica positiva e espetrometria foi de 100%, e a adição da espetrometria elevou a exatidão diagnóstica de 76% para 94% [65]. Na coorte nacional francesa de 833 espécimes analisados entre janeiro de 2010 e setembro de 2021, com desenho em dois conjuntos, a espetrometria identificou o tipo em todos os 92 espécimes do conjunto de treino, com concordância de 100% com a imunofluorescência e a imuno-histoquímica, e em 95,0% dos 741 espécimes do conjunto de validação, enviados por ausência ou inadequação de amostra congelada (70,5%), por imuno-histoquímica equívoca (15,7%), negativa (9,9%) ou com resultado inconsistente com a clínica (3,9%), identificando 19 tipos diferentes [66]. O dado mais consequente desta série é a quantificação do erro da imunomarcação no subgrupo em que ela foi equívoca ou negativa: nos casos de amiloidose de cadeias leves (101 doentes), os anticorpos anti-cadeia leve deram falsos negativos em 48,5% e falsos positivos em 41,5%; nos casos de amiloidose por transtirretina (58 doentes), o anticorpo anti-transtirretina deu falsos negativos em 12,0% e falsos positivos em 56,8% [66]. Os autores atribuem o fenómeno ao facto de os anticorpos comerciais não estarem otimizados para proteínas mutadas e truncadas e de a conformação em folha beta gerar positividade não específica [66]. Nessa coorte, a assinatura amiloide universal — componente P do amiloide sérico, apolipoproteína E e apolipoproteína A-IV — estava presente em 81,6% dos casos, e observou-se sobrerrepresentação da apolipoproteína A-I na amiloidose de cadeias leves face à amiloidose por transtirretina e à amiloidose AA (64,3% contra 27,0% e 29,3%; p<0,001) e sub-representação da apolipoproteína A-IV na amiloidose AA (56,1% contra 91,6% e 90,4%; p<0,001), diferenças que se mantiveram após ajuste para idade, sexo e órgão [66].

A experiência de um laboratório de referência português mostra o valor acrescentado da espetrometria de massa quando os métodos convencionais falham ou enganam. Numa série de cinco doentes diagnosticamente difíceis, em que se usou uma abordagem sem microdissecção por laser seguida de análise proteómica com cromatografia líquida de ultra-alta eficiência acoplada a espetrometria de massa de alta resolução, a espetrometria estabeleceu ou reviu o subtipo em todos os casos: numa mulher de 78 anos com síndrome nefrótica diagnosticada na biopsia renal como amiloidose AA, a ausência de doença inflamatória subjacente motivou a análise, que identificou AL lambda e levou à mudança de tratamento; numa mulher de 86 anos com síndrome nefrótica e gamapatia monoclonal IgM lambda, com depósitos sem restrição de cadeia leve nos testes convencionais, a espetrometria confirmou AL lambda e apoiou o início do tratamento; num homem de 68 anos com doença renal crónica, proteinúria e gamapatia monoclonal IgG lambda, inicialmente em vigilância expectante porque a biopsia de medula mostrava 11% de plasmócitos sem eventos definidores de mieloma, a biopsia renal com depósitos congofílicos e imunofluorescência e imuno-histoquímica negativas, mesmo após digestão com pronase, foi esclarecida pela espetrometria como AL lambda; e num homem de 78 anos com mieloma múltiplo IgA kappa e lesão renal aguda grave com necessidade de diálise, a espetrometria do depósito da gordura abdominal demonstrou amiloide AL lambda, revelando discordância entre o clone plasmocitário detetado e o subtipo de amiloide, discordância que os autores atribuem à possibilidade de formação de fibrilas por uma cadeia leve quantitativamente menor mas estruturalmente instável, à menor especificidade das técnicas convencionais na deteção de imunoglobulinas truncadas, ou à expressão biclonal [63].

5.3 Teste genético

A identificação da variante é indispensável e não é substituível pela proteómica. A microdissecção com espetrometria de massa identifica a proteína presente no depósito, não o gene nem a variante: pode dizer que os depósitos são de lisozima, mas a sequenciação do LYZ continua necessária para identificar a variante causal e permitir o teste familiar [44]. As diretrizes clínicas exigem a sequenciação de ADN de todas as variantes patogénicas amiloidogénicas, habitualmente em amostra de sangue periférico [1]. Na AFib, o rastreio dirigido amplifica por reação de polimerase em cadeia o exão 5 do FGA e sequencia-o por método automatizado [3].

O acesso ao teste é, na prática, o ponto fraco do processo. O teste genético para a amiloidose por transtirretina está largamente disponível, mas o teste para as outras formas de amiloidose hereditária — AFib, ALys, AGel, AApoAI, AApoAII, AApoCII e AApoCIII — só existe em alguns laboratórios [1]. O laboratório de proteómica de tecidos de um centro nacional de referência norte-americano constatou que o teste genético não é feito na maioria dos casos de amiloidose hereditária não mediada pela transtirretina que ali diagnostica por espetrometria de massa, apesar de o recomendar nos seus relatórios: na coorte de 13 doentes com AFib, o teste em sangue periférico só tinha sido realizado em 3 (23%) [1]. Esta lacuna é relevante porque a diversidade genética e fenotípica inerente à amiloidose hereditária torna o teste genético necessário para um diagnóstico exato e para o aconselhamento genético dos doentes e dos seus familiares [1].

Quando não há amostra de sangue disponível, o tecido de arquivo pode servir. Um estudo de prova de conceito demonstrou pela primeira vez a deteção da variante E545V por análise de ADN extraído de tecido residual de biopsia renal fixado em formalina e incluído em parafina, permitindo a confirmação rápida do diagnóstico: de 13 casos testados, 7 (54%) deram resultado positivo com identificação da variante, e os restantes 6 não deram resultado por ADN de entrada insuficiente (quatro casos), ADN degradado (três casos) ou cobertura baixa da sequência de interesse (quatro casos), categorias não mutuamente exclusivas [1]. As limitações do método são conhecidas: o ADN de tecido em parafina é fragmentado e parcialmente degradado, a sua qualidade, quantidade e tamanho de fragmento dependem do intervalo entre a obtenção do tecido e a fixação, do conteúdo em nucleases do tecido e do tempo de armazenamento do bloco, e a formalina induz ligações cruzadas dos ácidos nucleicos que podem originar substituições nucleotídicas artefactuais; no estudo, o tecido residual era muito pequeno, porque o bloco já tinha fornecido 16 ou mais níveis de 3 µm para a microscopia ótica, uma secção de 10 µm para o vermelho-congo e outra de 10 µm para a espetrometria de massa [1]. Os autores especulam que pudessem ser detetadas por este método variantes de outros genes responsáveis por outras formas de amiloidose hereditária, mas essa extensão não foi testada [1].

5.4 Conteúdo do relatório genético e interpretação de variantes

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com a versão, a alteração ao nível do ADN e da proteína em nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classificação de patogenicidade. A dupla numeração proteica é a principal armadilha: a variante mais comum da AFib é p.Glu545Val na numeração da proteína precursora, que inclui o péptido-sinal de 19 aminoácidos, e E526V na da proteína madura usada em quase toda a literatura clínica; na coorte britânica contemporânea, as variantes foram reportadas como p.Glu545Val (antes E526V), p.Glu559Val (antes E540V), p.Arg573Leu (antes R554L), p.Pro571His (antes P552H) e p.Gly574Phe (antes G555F) [1, 3]. As correspondências confirmadas em ferramenta de normalização são NM_000508.5:c.1634A>T para p.(Glu545Val) e NM_000508.5:c.1718G>T para p.(Arg573Leu) no FGA; NM_000039.3:c.605T>C para p.(Leu202Pro) no APOA1; NM_004048.4:c.286G>A para p.(Asp96Asn) no B2M; e NM_000177.5:c.640G>A para p.(Asp214Asn) no GSN, correspondente à D187N histórica da proteína madura e também referida como D214N [20, 50, 54]. No LYZ, as duas alterações nucleotídicas que produzem p.(Trp82Arg), correspondente ao W64R histórico, são NM_000239.3:c.244T>C e c.244T>A, ambas classificadas como patogénicas no ClinVar [49]. A existência de duas alterações nucleotídicas distintas a produzir a mesma substituição, documentada no LYZ por duas famílias independentes, mostra que a identificação da variante tem de ser feita ao nível do nucleótido e não apenas do aminoácido [34].

Na AApoAII, a interpretação exige atenção particular, porque as variantes patogénicas situam-se no codão de terminação e podem ser classificadas por sistemas automáticos como variantes de consequência incerta: o efeito é a extensão da tradução por 60 nucleótidos até ao codão de terminação em fase seguinte, com uma extensão carboxiterminal de 21 resíduos que é precisamente a sequência encontrada no amiloide [11, 37]. A confirmação funcional possível é o western blot do plasma em condições redutoras com anticorpo anti-apoA-II, que revela uma banda extra a cerca de 10 kDa além da banda normal a 8 kDa, e o western blot das fibrilas solubilizadas, que contém apenas a apoA-II variante [10, 11].

Uma variante de significado incerto num destes genes só adquire significado clínico quando acompanhada de demonstração de que a proteína correspondente compõe os depósitos. O caso da variante p.Asn160Lys do GSN, classificada como provavelmente patogénica, foi corroborado pela deteção, por espetrometria de massa, de fragmentos peptídicos específicos do alelo mutante no tecido, sem péptidos de tipo selvagem correspondentes, e por análise estrutural da perturbação prevista na bolsa de ligação do cálcio [48]. A ausência da variante no único descendente estudado e a impossibilidade de avaliar os progenitores, ambos falecidos, deixaram em aberto a hipótese de um evento de novo ou de penetrância incompleta [48]. Na variante p.L202P do APOA1, a classificação apoiou-se em dois relatos patogénicos no ClinVar, numa alteração no mesmo locus registada numa base de variação do genoma humano e na localização numa região aminoterminal descrita como ponto quente de variantes amiloidogénicas, com confirmação pela imunorreatividade dos depósitos gástricos a anticorpos anti-apoA-I [8].

5.5 Limites dos testes

Um resultado negativo em qualquer um dos três passos não exclui o diagnóstico. Uma biopsia negativa para amiloide não exclui amiloidose, porque a distribuição dos depósitos é desigual, e o local da amostragem pode determinar o resultado. Na amiloidose por apolipoproteína A-I, o depósito pode estar limitado à medula renal e às regiões não glomerulares, o que torna a biopsia falsamente negativa se não incluir medula [58, 59]. Noutras entidades, o problema é inverso: na AFib, o padrão é de envolvimento histológico completo dos glomérulos, muitas vezes obliterando a arquitetura, com poupança dos vasos, o que torna a biopsia renal muito rentável nesta entidade [39], mas na série norte-americana as biopsias de gordura abdominal realizadas em quatro doentes e as de medula óssea em três foram todas negativas, apesar de o diagnóstico renal estar estabelecido [1]. Na ALys, a endoscopia digestiva é particularmente informativa, porque se encontraram lesões amiloides macroscopicamente visíveis em nove de dez doentes endoscopados [16]. Na AGel, o diagnóstico pode exigir repetição: no caso descrito em 2026, a primeira biopsia renal teve vermelho-congo equívoco e não produziu diagnóstico, e só a segunda biopsia, com vermelho-congo fracamente positivo e birrefringência equívoca, associada à espetrometria de massa, estabeleceu a tipagem [48].

A proteómica deixou 5,0% do conjunto de validação da coorte francesa sem proteína identificada, e a sua disponibilidade está limitada a poucos centros peritos [66]. A espetrometria de massa não identifica a variante na totalidade dos casos. Na revisão de 115 casos renais de AFib tipados num laboratório de referência, a cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem detetou uma variante patogénica em 81 (70%), não a detetando nos restantes 34 [1]. A cintigrafia com radiofármacos pode demonstrar carga amiloide mas não é específica do tipo de proteína [39], e a cintigrafia óssea com difosfonatos marcados, que tem sensibilidade e especificidade elevadas para a ATTR na ausência de gamapatia monoclonal ou de razão alterada de cadeias leves livres, tem falsos positivos documentados nas formas raras: na AApoAI e na AApoAII com doença renal concomitante, caso em que se sugere teste genético; na AApoAIV com doença renal; e na Aβ2M após mais de nove anos de diálise, exigindo-se histologia nestes dois últimos casos [28, 32]; a lista completa de falsos positivos e falsos negativos da cintigrafia segundo o protocolo francês das amiloidoses cardíacas encontra-se no capítulo da amiloidose por transtirretina. Uma captação de grau 2 ou 3 na cintigrafia, ou uma razão de captação entre o miocárdio e as costelas contralaterais superior a 2,0, é considerada diagnóstica de amiloidose cardíaca por transtirretina na ausência de gamapatia monoclonal, mas essa inferência não se transfere para as formas raras [32].

Quanto ao teste genético, o painel usado determina o resultado: um painel restrito à transtirretina, que é o teste largamente disponível, dá necessariamente resultado negativo nas seis entidades aqui tratadas, e a ausência de variante num painel assim não permite concluir que a amiloidose não é hereditária [1]. No caso descrito em 2026, a sequenciação dos exões 1 a 4 do TTR foi normal e só a sequenciação subsequente do APOA1, pedida depois de o irmão do doente ter sido diagnosticado, revelou a variante [8].

5.6 Biomarcadores e avaliação da extensão da doença

A avaliação inicial e o seguimento recorrem a biomarcadores que não são específicos do tipo de amiloide mas quantificam o compromisso de órgão. No rim, a taxa de filtração glomerular estimada em mililitros por minuto por 1,73 m², a quantificação da proteinúria das 24 horas em gramas por dia e a razão albumina/creatinina urinária em miligramas por milimol ou por grama definem o estádio de doença renal crónica e a categoria de albuminúria, e são os preditores independentes da progressão para doença renal terminal na AFib, com razões de risco de 0,97 por unidade de filtração glomerular e de 1,08 por grama de proteinúria [3]. No coração, o péptido natriurético tipo B aminoterminal e a troponina são os marcadores usados no seguimento, com valores de 1210 e 1580 pg/ml no caso de AApoAI antes do tratamento e de 804 ng/L após a resposta clínica [8, 28]. A quantificação da carga visceral de amiloide pode fazer-se por cintigrafia com componente P do amiloide marcado com iodo-123, com imagem anterior e posterior de corpo inteiro obtida 6 ou 24 horas após a administração, e permite a avaliação seriada da evolução dos depósitos ao longo do tempo [3].

A avaliação cardíaca segue os mesmos instrumentos de todas as amiloidoses. No eletrocardiograma, o achado mais comum é a voltagem baixa nas derivações dos membros, presente em cerca de 50 a 60% dos doentes com AL, menos frequente nas outras formas, com cerca de 30% nas amiloidoses familiares e 40% nas senis; mesmo quando não se cumprem os critérios formais de voltagem baixa, há habitualmente discordância entre a presença de hipertrofia nas imagens e a sua ausência no eletrocardiograma [32]. No ecocardiograma, o aumento difuso e em geral simétrico da espessura parietal resulta da acumulação na matriz extracelular e não de hipertrofia dos miócitos, podendo também espessar o ventrículo direito, as paredes auriculares e as válvulas; o aspeto brilhante do miocárdio é descrito como típico mas tem valor diagnóstico contestado, com sensibilidade e especificidade baixas em vários estudos, servindo sobretudo para levantar a hipótese [32]. A disfunção diastólica é frequente e pode ser o primeiro e único sinal nas fases iniciais, evoluindo em fases avançadas para miocardiopatia restritiva com dilatação biauricular; a imagem por Doppler tecidual e o rastreio de marcas acústicas mostram compromisso precoce da deformação longitudinal, com compromisso dos segmentos basais e medioventriculares mais pronunciado do que no ápex, padrão associado a sensibilidade e especificidade elevadas [32]. Na ressonância magnética cardíaca, o realce tardio de gadolínio é difuso, a anulação do miocárdio nas sequências de realce tardio é difícil, o tempo de relaxamento T1 nativo está muito aumentado pela expansão da matriz extracelular, e um volume extracelular estimado superior a 40% é altamente preditivo de amiloidose cardíaca [32]. Importa notar que nenhum destes achados é específico do tipo: o padrão de poupança apical na deformação longitudinal, por exemplo, estava presente no caso de amiloidose por apolipoproteína A-IV e ausente no caso de amiloidose por apolipoproteína A-I, em ambos sem relação com o tipo de proteína [8, 46].

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Como em qualquer doença genética, o diagnóstico genético pré-implantação é uma opção para evitar a transmissão às gerações seguintes, e nas variantes com penetrância relativamente alta os desafios desta técnica são mais relevantes do que nas de início tardio e penetrância provavelmente baixa [32]. A sua aplicação a estas entidades está documentada, embora de forma pontual: na coorte britânica de 35 doentes com amiloidose por lisozima, um casal recorreu ao diagnóstico genético pré-implantação [15]. A possibilidade técnica é geral, porque todas as variantes são conhecidas ao nível do nucleótido e, por conseguinte, analisáveis numa única célula ou num trofectoderma, mas não há séries que descrevam a sua utilização nas restantes entidades. A decisão nestas entidades é condicionada por dois fatores que o aconselhamento deve expor: a idade de início é adulta, em geral a partir da quinta ou sexta década, exceto nas variantes de deslocamento de leitura do FGA, em que pode ser juvenil; e existe tratamento eficaz da falência orgânica, com sobrevida longa, nomeadamente na AFib e na AApoAI, embora não haja tratamento que previna a deposição [3–5].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Separar as formas hereditárias das adquiridas

O diagnóstico diferencial mais consequente não é entre as seis entidades hereditárias, mas entre elas e as formas adquiridas, porque é dessa distinção que depende o tratamento. A amiloidose AL trata-se com quimioterapia dirigida ao clone plasmocitário, e a quimioterapia não tem absolutamente nenhum papel na amiloidose hereditária por apolipoproteína A-I nem nas restantes formas hereditárias [7, 52]. Inversamente, o tratamento com estabilizadores ou silenciadores da transtirretina não tem qualquer efeito nas seis entidades tratadas neste artigo, porque nenhuma delas é mediada por essa proteína.

A probabilidade a priori favorece sempre as formas adquiridas: a AL e a ATTR somam mais de 98% das amiloidoses cardíacas diagnosticadas, e as amiloidoses hereditárias representam menos de 5% das amiloidoses renais [1, 28]. Mas a frequência de erro em sentido contrário é alta o suficiente para justificar a pesquisa sistemática: 9,7% dos doentes com diagnóstico clínico de AL baseado em achados clínicos e laboratoriais e na ausência de história familiar tinham, de facto, mutações amiloidogénicas, 18 deles com a variante E526V do FGA e 13 com variantes da transtirretina [40]. A presença de uma gamapatia monoclonal não resolve a dúvida, em nenhum dos sentidos: existia uma gamapatia monoclonal de baixo grau em 24% dos doentes com amiloidose hereditária erradamente classificados como AL [40], e na série portuguesa de tipagem proteómica a presença de gamapatia monoclonal não previu de forma fiável o subtipo em três de cinco doentes [63]. A coexistência das duas situações é possível e foi documentada: um doente com amiloidose por transtirretina geneticamente confirmada e quadro clínico compatível tinha, na espetrometria de massa, amiloide AL lambda [63]. Na coorte histórica de AFib, sete doentes tinham clones plasmocitários incidentais [39], e na série norte-americana dois dos 13 doentes (15%) tinham história de gamapatia monoclonal [1].

O erro tem também uma componente puramente técnica, que a tipagem molecular corrige. Na coorte nacional francesa de tipagem, no subgrupo de espécimes com imunomarcação equívoca ou negativa, os anticorpos anti-cadeia leve deram falsos positivos em 41,5% dos 101 casos de amiloidose de cadeias leves e o anticorpo anti-transtirretina deu falsos positivos em 56,8% dos 58 casos de amiloidose por transtirretina, o que quantifica o risco de atribuir qualquer destes dois tipos por imuno-histoquímica isolada num doente cujo depósito é de outra proteína [66]. Numa comparação cega de 142 biopsias consecutivas, a imuno-histoquímica foi inconclusiva em 20 a 25% dos casos, e a adição da espetrometria elevou a exatidão diagnóstica de 76% para 94% [65].

A distinção entre a amiloidose por β2-microglobulina hereditária e a associada à diálise assenta num critério simples e seguro. A forma associada à diálise é causada por concentrações plasmáticas elevadas e sustentadas da proteína normal na insuficiência renal tratada por hemodiálise de longa duração, deposita-se preferencialmente em volta de ossos e articulações e tem prevalência pontual estimada de 4,5 por 100 000 na Europa [24, 38, 67]; a forma hereditária ocorre com função renal normal e β2-microglobulina sérica normal ou baixa, e deposita-se no tubo digestivo, no coração, nos tecidos moles e nos nervos [23–25]. A cintigrafia óssea pode dar falso positivo na forma de diálise após mais de nove anos de tratamento, exigindo histologia [28].

6.3 As formas raras que escapam ao algoritmo não invasivo

Duas entidades merecem destaque porque ilustram o limite do algoritmo diagnóstico baseado na cintigrafia e na pesquisa de proteína monoclonal. O documento de consenso norte-americano de 2023 é explícito sobre esse limite nos dois sentidos: houve captação positiva na cintigrafia com ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico marcado com tecnécio-99m nas amiloidoses por apolipoproteína A-I, por apolipoproteína A-IV e por β2-microglobulina, e há falsos negativos na variante Phe64Leu da transtirretina, pelo que a captação óssea com rastreio de proteína monoclonal negativo não é critério suficiente de amiloidose por transtirretina quando estas entidades estão em causa, e a avaliação histológica por biopsia é exigida sempre que a suspeita clínica de uma forma rara se levante [62]. A primeira é a amiloidose por apolipoproteína A-IV, que a classificação em vigor considera não hereditária e de frequência desconhecida, com envolvimento principalmente renal e sobrevida mediana de 79 meses [28, 68]. O caso publicado em 2026 de um homem de 71 anos com fenótipo de miocardiopatia infiltrativa — espessura parietal máxima de 24 mm, hipertrofia do septo interauricular, derrame pericárdico ligeiro, realce tardio difuso e parcialmente transmural, T1 nativo aumentado e volume extracelular de 40% no septo medioventricular na ressonância magnética — mostra o problema com nitidez: a cintigrafia óssea e o rastreio de proteína monoclonal foram negativos, a imuno-histoquímica da biopsia endomiocárdica foi igualmente negativa, e só a proteómica por espetrometria de massa identificou a apolipoproteína A-IV [46]. Os autores concluem que um fenótipo patognomónico na ressonância, apesar de cintigrafia e rastreio de proteína monoclonal negativos, deve conduzir a investigação invasiva, e que a biopsia endomiocárdica com espetrometria de massa continua a ser a técnica definitiva de tipagem nestes casos [46]. A segunda é a ALECT2, que envolve tipicamente o rim e o fígado com poupança nítida do coração, afeta desproporcionadamente certas populações — 88 a 92% dos doentes são hispânicos —, e cuja prevalência global não foi ainda relatada com precisão [39]. Apesar da variação étnica evidente, não se identificou causa hereditária e presume-se um distúrbio esporádico: não se detetaram mutações no gene LECT2 nos doentes, embora se tenha detetado um polimorfismo comum, o alelo G em homozigotia no polimorfismo de nucleótido único rs31517, de significado mecanístico desconhecido, e as concentrações de LECT2 não estavam aumentadas nos doentes, o que exclui a sobreexpressão sustentada como mecanismo [39]. Histologicamente, o depósito ocorre no interstício e no mesângio glomerulares com poupança relativa do interstício medular, os achados clínicos variam da doença renal crónica com proteinúria mínima à síndrome nefrótica, a sobrevida renal mediana foi estimada em 62 a 98,3 meses, e o transplante renal foi realizado com êxito sem relatos de recorrência [39].

6.4 Diferencial renal: o que imita a amiloidose na biopsia

Na biopsia renal, as doenças de deposição organizada entram no mesmo diferencial. A glomerulonefrite fibrilar caracteriza-se por depósitos de DNAJB9, com fibrilas mais espessas e imunofluorescência de predomínio de IgG, e a glomerulopatia por fibronectina por depósitos mesangiais e subendoteliais de fibronectina; ambas são negativas ao vermelho-congo e distinguem-se por imuno-histoquímica dirigida [48]. O caso de AGel renal descrito em 2026 ilustra a dificuldade: a imunofluorescência da primeira biopsia mostrou depósitos glomerulares segmentares de todas as imunoglobulinas, complemento e cadeias leves, com predomínio de IgA; o vermelho-congo era equívoco; a imuno-histoquímica para DNAJB9 e para fibronectina foi negativa, excluindo a glomerulonefrite fibrilar e a glomerulopatia por fibronectina; e a microscopia eletrónica mostrou expansão mesangial com fibrilas abundantes, curtas e rígidas, e filamentos paralelos de 10 nm, presentes também nos espaços subendotelial e subepitelial, com depósitos amorfos densos aos eletrões no mesângio e apagamento difuso dos pedicelos, achados que, combinados, não produziram diagnóstico patológico definitivo [48]. Só a microdissecção por laser com espetrometria de massa, realizada após a segunda biopsia, identificou contagens espetrais elevadas de proteínas associadas à amiloidose — apolipoproteína E e componente P do amiloide sérico — e de gelsolina, estabelecendo o diagnóstico de amiloidose hereditária por gelsolina com nefropatia por IgA suspeita concomitante [48]. Os autores notam que num subconjunto de casos de AGel renal, três de doze, há depósitos concomitantes de imunoglobulinas, o que pode levar a diagnóstico errado de glomerulonefrite fibrilar, e que a distinção se faz pelo predomínio de IgA e C3 em vez de IgG, pelo diâmetro das fibrilas, de 10 nm e portanto mais finas do que na glomerulonefrite fibrilar, e pela confirmação obrigatória por espetrometria de massa [48].

6.5 Diferencial cardíaco

Num fenótipo de miocardiopatia restritiva com fração de ejeção preservada, espessamento concêntrico grave e padrão de poupança apical na deformação longitudinal, o diferencial considerado inclui a amiloidose por transtirretina, hereditária ou de tipo selvagem, como suspeita primária quando há sinais extracardíacos sugestivos; a amiloidose AL, a excluir rigorosamente, sobretudo quando existem proteinúria e disfunção renal inexplicadas; as formas raras de amiloidose cardíaca, incluindo as hereditárias por variantes de APOA1; a miocardiopatia hipertrófica de fenótipo concêntrico, que pode apresentar graus semelhantes de espessamento parietal e compromisso diastólico grave; a cardiopatia hipertensiva, improvável quando a gravidade do espessamento é desproporcionada à história tensional; e a doença de Fabry, improvável no início tardio e na ausência de características extracardíacas típicas [8, 46]. A doença de Fabry foi efetivamente excluída por teste enzimático no doente com AApoAI cardíaca antes de se chegar ao diagnóstico [8]. No diagnóstico histológico, a presença de amiloide auricular derivado do péptido natriurético auricular é frequente e obriga a evidência conclusiva de amiloide ventricular, por imagem ou por biopsia ventricular, antes de se diagnosticar amiloidose cardíaca sistémica [32].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Nenhuma das seis entidades tratadas neste artigo dispõe de terapêutica farmacológica que atue sobre o processo amiloidogénico. O tratamento organiza-se em três planos: o suporte do órgão comprometido, com os instrumentos nefroprotetores, cardiológicos e cirúrgicos comuns; a remoção da fonte hepática da proteína variante, quando ela é hepática e o transplante é viável; e a substituição do órgão em falência. A decisão terapêutica depende por completo da tipagem correta do depósito, porque a quimioterapia, tratamento da amiloidose AL, não tem absolutamente nenhum papel na amiloidose hereditária por apolipoproteína A-I nem nas outras formas hereditárias, e a sua administração indevida expõe o doente a toxicidade sem benefício [7, 52].

É igualmente necessário dizer o que não se aplica. Os fármacos aprovados para amiloidose não tratam estas doenças e não devem ser oferecidos para elas. O tafamidis (Vyndaqel®, Vyndamax®), o patisiran (Onpattro®), o vutrisiran (Amvuttra®), o eplontersen (Wainua®) e o acoramidis (Attruby®) estão indicados, nos respetivos rótulos da agência norte-americana, exclusivamente para a amiloidose mediada pela transtirretina, com datas de efeito dos rótulos de 12 de maio de 2026, 8 de setembro de 2025, 6 de novembro de 2025, 15 de abril de 2026 e 29 de junho de 2026; o inotersen (Tegsedi®), igualmente restrito à amiloidose por transtirretina, com rótulo em efeito desde 25 de janeiro de 2024, está registado como descontinuado no registo de medicamentos da agência norte-americana, com o número de pedido NDA 211172; e o daratumumab com hialuronidase (Darzalex Faspro®) é indicado para a amiloidose de cadeias leves [44]. Nenhum destes fármacos visa o fibrinogénio, as apolipoproteínas A-I e A-II, a lisozima, a gelsolina ou a β2-microglobulina.

7.2 Nefroprotecção: a terapêutica de base da nefropatia amiloide

Nas quatro entidades de predomínio renal — AFib, AApoAI, AApoAII e ALys —, e na AGel quando há nefropatia, o tratamento efetivo disponível é o tratamento da doença renal crónica proteinúrica. Não existem ensaios nem diretrizes específicas destas doenças; as recomendações aplicadas são as da doença renal crónica de qualquer causa, e a sua aplicação a estas entidades constitui uma extrapolação, que aqui se declara.

A diretriz de 2024 do grupo Kidney Disease: Improving Global Outcomes recomenda iniciar inibidores do sistema renina-angiotensina — inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou antagonista do recetor da angiotensina II — em pessoas com doença renal crónica e albuminúria gravemente aumentada, categorias G1 a G4 com A3, sem diabetes, com força de recomendação 1B, e sugere iniciá-los na albuminúria moderadamente aumentada, A2, sem diabetes, com força 2C; recomenda evitar qualquer associação de inibidor da enzima de conversão, antagonista do recetor e inibidor direto da renina, com força 1B [69]. Os pontos de prática que acompanham estas recomendações determinam que o fármaco seja administrado na dose aprovada mais alta que seja tolerada, porque os benefícios comprovados foram obtidos em ensaios com essas doses; que a pressão arterial, a creatinina sérica e o potássio sérico sejam verificados 2 a 4 semanas após o início ou o aumento da dose, em função da filtração glomerular e do potássio; que a hipercaliemia associada possa muitas vezes ser tratada com medidas para reduzir o potássio em vez de se reduzir ou suspender o fármaco; que o tratamento seja continuado a menos que a creatinina sérica suba mais de 30% nas 4 semanas seguintes ao início ou ao aumento de dose; que se considere reduzir a dose ou suspender em caso de hipotensão sintomática ou de hipercaliemia não controlada apesar de tratamento, ou para reduzir sintomas urémicos no tratamento da falência renal com filtração glomerular estimada inferior a 15 ml/min por 1,73 m²; e que se mantenha o fármaco mesmo quando a filtração glomerular estimada desce abaixo de 30 ml/min por 1,73 m² [69].

A mesma diretriz recomenda tratar adultos com doença renal crónica com um inibidor do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 quando a filtração glomerular estimada é igual ou superior a 20 ml/min por 1,73 m² e a razão albumina/creatinina urinária é igual ou superior a 200 mg/g (20 mg/mmol), ou quando existe insuficiência cardíaca, independentemente do nível de albuminúria, com força de recomendação 1A, e sugere tratar adultos com filtração glomerular estimada entre 20 e 45 ml/min por 1,73 m² e razão albumina/creatinina inferior a 200 mg/g com força 2B [69]. Uma vez iniciado o fármaco, é razoável continuá-lo mesmo se a filtração glomerular estimada descer abaixo de 20 ml/min por 1,73 m², a menos que não seja tolerado ou se inicie terapêutica de substituição renal; é razoável suspendê-lo em períodos de jejum prolongado, cirurgia ou doença crítica, pelo maior risco de cetose; e o seu início não exige alterar a frequência da monitorização, não sendo a redução reversível da filtração glomerular no início indicação para suspender [69]. A diretriz sugere ainda um alvo de pressão arterial sistólica inferior a 120 mmHg, quando tolerado, usando medição padronizada no consultório, com força 2B, considerando terapêutica menos intensiva em pessoas com fragilidade, risco elevado de quedas e fraturas, esperança de vida muito limitada ou hipotensão postural sintomática; uma ingestão de sódio inferior a 2 g por dia, equivalente a menos de 90 mmol de sódio ou a menos de 5 g de cloreto de sódio por dia, com força 2C; e, nos adultos com 50 anos ou mais e filtração glomerular estimada inferior a 60 ml/min por 1,73 m² não tratados por diálise crónica nem transplante, uma estatina ou a associação de estatina com ezetimiba, com força 1A, estendendo a recomendação de estatina, com força 1B, aos doentes com filtração glomerular estimada igual ou superior a 60 ml/min por 1,73 m² [69].

A dose do inibidor do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 mais usado nesta indicação é dada pelo rótulo, porque não existe dose específica para as amiloidoses hereditárias. O resumo das características do medicamento europeu da dapagliflozina (Forxiga®) indica-a em adultos para o tratamento da doença renal crónica, com dose recomendada de 10 mg uma vez por dia; não é necessário ajuste de dose com base na função renal; devido à experiência limitada, não é recomendado iniciar o tratamento em doentes com filtração glomerular inferior a 25 ml/min; na insuficiência hepática grave recomenda-se dose inicial de 5 mg, que pode ser aumentada para 10 mg se bem tolerada; não há ajuste pela idade; e a segurança e a eficácia na doença renal crónica em menores de 18 anos não estão estabelecidas [70]. O rótulo norte-americano do mesmo princípio ativo (Farxiga®), com efeito desde 10 de julho de 2026, formula a indicação como redução do risco de declínio sustentado da filtração glomerular estimada, de doença renal terminal, de morte cardiovascular e de hospitalização por insuficiência cardíaca em adultos com doença renal crónica em risco de progressão, com dose recomendada de 10 mg por via oral uma vez por dia para todas as indicações não glicémicas, e determina que se avalie a função renal antes do início e depois conforme clinicamente indicado, que se avalie e corrija a depleção de volume antes de iniciar, e que o fármaco seja suspenso pelo menos 3 dias antes de cirurgia ou de procedimentos associados a jejum prolongado, quando possível [71]. As duas jurisdições divergem na formulação da indicação — tratamento da doença renal crónica na União Europeia e redução de risco nos Estados Unidos — e coincidem na dose.

A evidência de que estas medidas alteram o curso da nefropatia amiloide hereditária é indireta e vem da comparação de épocas. Na coorte britânica de AFib, a proporção de doentes a receber inibidor da enzima de conversão ou antagonista do recetor da angiotensina passou de 25 em 75 (33,3%) antes de 2009 para 66 em 119 (55,5%) depois, embora com mais dados em falta na coorte antiga; e a sobrevida renal melhorou no mesmo período, sobretudo nos doentes diagnosticados em estádio IIIA ou IIIB de doença renal crónica, em que o tempo mediano até à doença renal terminal passou de 2,1 anos para 6,8 anos, com razão de risco de 3,4 (intervalo de confiança de 95% 1,5 a 7,5; p=0,0007) [3]. A época do diagnóstico foi o preditor mais forte de sobrevida renal na análise multivariável, com razão de risco de 0,44 (0,28 a 0,70) para o período posterior a 2009 [3]. Os autores reconhecem não saber o que explica este efeito: na ausência de terapêutica anti-amiloide nova para a AFib, consideram possível que os avanços no cuidado nefroprotetor geral, incluindo a otimização do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o melhor acesso a nefrologia e o melhor controlo da pressão arterial, o expliquem, mas a regressão de Cox não revelou efeito significativo da prescrição de inibidor da enzima de conversão ou de antagonista do recetor na razão de risco de doença renal terminal quando ajustada para outros potenciais confundidores, possivelmente pela elevada proporção de dados de prescrição em falta na coorte antiga [3]. A adoção dos inibidores do cotransportador de sódio e glucose nesta população é ainda escassa: apenas 1 doente foi considerado elegível na coorte anterior a 2009, e não lhe foi prescrito, e na coorte posterior 9 de 38 elegíveis (23,7%) os receberam, considerando-se elegíveis os doentes com filtração glomerular estimada superior a 25 ml/min por 1,73 m², sem contraindicação óbvia e sem transplante renal em qualquer momento após 2022 [3]. Resta ver se a adoção generalizada desta classe trará benefício nos doentes com AFib [3].

7.3 Transplantação de órgão

A transplantação é a única terapêutica dirigida disponível nestas doenças, e a sua lógica difere entre entidades conforme a origem da proteína variante.

Na AFib, a proteína variante é inteiramente de origem hepática e a de tipo selvagem não forma fibrilas in vivo, o que fundamenta a possibilidade de interromper a produção por transplante hepático [3]. A série do King's College, publicada em 2010, avaliou 22 doentes para transplante combinado de fígado e rim: 21 tinham a variante E526V e um a R554L, a idade mediana na apresentação era de 55 anos (intervalo 33 a 63), a proteinúria era a manifestação de apresentação mais comum, em 55%, e a biopsia renal mostrou amiloidose em todos os casos; 14 foram aceites para lista e 9 foram transplantados, tendo o transplante sido recusado a 8 doentes por função ventricular deficiente ou por doença ateromatosa cardiovascular ou sistémica não corrigível; o procedimento complicou-se com rutura esplénica espontânea perioperatória em 3 doentes e trombose venosa profunda pós-operatória em 2; seis dos nove transplantados estavam vivos (67%), com boa função dos aloenxertos e sem amiloidose, a um seguimento mediano de 67 meses (33 a 155); quatro fígados explantados foram usados com êxito para transplante dominó; e a cintigrafia renal seriada com ácido dimercaptossuccínico marcado com tecnécio-99m em dois casos de transplante combinado preventivo demonstrou função residual preservada dos rins nativos aos 5 anos [29, 57].

A coorte contemporânea do centro nacional britânico, com 194 doentes, inverteu esta recomendação. Entre 1996 e 2023, 13 doentes fizeram transplante combinado de fígado e rim, 9 na coorte diagnosticada antes de 2009 e 4 na posterior, o que indica que o procedimento se tornou menos favorecido ao longo do tempo; três dos nove da coorte antiga (33,3%) morreram de complicações do procedimento no primeiro ano, um de pancreatite necrosante e os outros de complicações perioperatórias, e um morreu com deterioração da função hepática no contexto de estenoses biliares do aloenxerto hepático 16 anos depois; todos os quatro transplantados após 2009 estavam vivos no censo; e no censo, a uma mediana de 13,6 anos após o procedimento, 6 doentes tinham morrido, incluindo 2 com ambos os aloenxertos a funcionar na data da morte, e 7 estavam vivos, 5 com os dois aloenxertos originais a funcionar, 2 com um segundo transplante renal por glomerulopatia do transplante e por toxicidade de inibidor da calcineurina, e 1 de novo em diálise [3]. No mesmo período, 48 doentes fizeram transplante renal isolado, 11 antes de 2009 e 37 depois; a recorrência de amiloide com falência do enxerto ocorreu em 8 doentes, 4 de 11 na época antiga e 4 de 37 na recente, tendo um doente da coorte antiga perdido dois aloenxertos aos 5,8 e aos 7,0 anos por recorrência em cada um; houve 5 de 37 doentes na coorte recente considerados com recorrência mas com enxerto funcional no censo, de modo que a proporção de transplantes com recorrência foi de 5 em 12 (41,6%) na época antiga e de 9 em 37 (24,3%) na recente; e a sobrevida mediana do aloenxerto renal, censurada para a morte, passou de 7,7 anos (5,8 a indefinida) para 15,5 anos (10,0 a indefinida), com p=0,006 e razão de risco de falência de 4,5 (intervalo de confiança de 95% 1,2 a 22,6) na época antiga [3]. No conjunto, 48 dos 194 doentes (24,7%) receberam transplante renal isolado e 13 (6,7%) transplante combinado, o que corresponde a exatamente metade dos 122 doentes que chegaram a doença renal terminal a receber um aloenxerto renal [3]. A leitura dos autores é que o transplante combinado elimina efetivamente o risco de amiloide recorrente no aloenxerto renal, mas continua associado a risco significativo do procedimento, o que, face aos resultados cada vez mais favoráveis do transplante renal isolado, justifica a tendência de declínio do seu uso; os dados sugerem que o transplante renal isolado é provavelmente apropriado para a maioria dos doentes com doença renal terminal por AFib, mantendo-se o combinado como opção válida para doentes mais jovens e em melhor condição [3]. A presença de um transplante renal foi, na análise multivariável, o fator protetor modificável mais forte contra a morte, com razão de risco de 0,54 (0,29 a 0,99; p=0,05) [3].

A escolha entre transplante isolado e combinado na AFib pode ser informada pela variante. Na série francesa de 32 doentes, 18 foram transplantados, 15 com transplante renal isolado e 4 com transplante combinado de fígado e rim, um deles depois da falência do primeiro transplante renal; nos 15 transplantados renais, a recorrência de amiloidose no enxerto ocorreu em 7 (47%), a uma mediana de 96 meses (12 a 120), e a perda de enxerto em 8 dos 18 doentes (44%), atribuível à recorrência em 6 dessas 8 perdas (75%) [4]. A recorrência distribuiu-se de forma muito desigual pelas variantes: 2 de 9 portadores de E526V (22%), a uma mediana de 119,5 meses, 2 de 3 portadores de R554L (67%), a uma mediana de 105 meses, e 3 de 3 portadores de variantes de deslocamento de leitura (100%), a uma mediana de apenas 24 meses (12 a 96); a comparação com significado estatístico é a do grupo E526V com o grupo de deslocamento de leitura (22% contra 100%; p=0,045), enquanto a perda de enxerto por recorrência foi de 11% no grupo E526V contra 100% no conjunto não-E526V, sem significado estatístico (p=0,1) pela dimensão dos subgrupos [4]. O resumo do artigo agrupa de outra maneira — E526V e R554L contra deslocamento de leitura, com 22% contra 83% e p=0,03 — e os números do corpo do artigo, aqui seguidos, são os que permitem reconstituir os denominadores [4]. A sobrevida do aloenxerto renal na série foi de 88%, 80% e 72% aos 5, 7 e 9 anos, sem diferença significativa entre grupos de variantes, e a sobrevida dos doentes desde o diagnóstico de 84% a 10 anos e 70% a 30 anos [4]. Não se observou recorrência de amiloide no enxerto renal após transplante combinado em nenhum dos 4 doentes, e os autores concluíram que o transplante renal isolado é opção válida nos portadores da variante E526V sem manifestações sistémicas, enquanto o transplante combinado pode ser preferível nos portadores de variantes de deslocamento de leitura ou R554L, por serem mais jovens e terem maior risco de perda precoce do aloenxerto por recorrência, e deve ser considerado independentemente da variante quando existam manifestações sistémicas graves comprovadas por biopsia [4]. Esta correlação não foi reproduzida na coorte britânica, onde apenas um portador de variante não-E526V foi transplantado, com sobrevida robusta do enxerto, pelo que a diferença de recorrência entre épocas nessa coorte não se explica pela distribuição das variantes [3]. A série histórica do mesmo centro, com 71 doentes, descreveu transplante renal em 10 doentes, dois dos quais receberam dois enxertos, num total de 12 aloenxertos: a sobrevida mediana global do enxerto foi de 5,9 anos (intervalo de 0 a 12,2) por análise de Kaplan-Meier e de 6,7 anos (0,9 a 12,2) depois de excluir três enxertos perdidos de imediato por razões técnicas; dos 12 enxertos, 5 funcionavam no censo e 7 tinham falido, três por amiloidose recorrente aos 5,8, 6,0 e 7,4 anos — dois deles sequencialmente no mesmo doente — e um por glomerulopatia do transplante aos 5,8 anos, sem amiloide na histologia [56]. O enxerto de sobrevida mais longa funcionava no censo 12,2 anos após o transplante, apesar de recorrência demonstrada por cintigrafia com componente P do amiloide associada a aumento da proteinúria nos primeiros 7,6 anos; este doente é simultaneamente um caso individual descrito e o limite superior do intervalo de sobrevida do enxerto nessa série [56]. A série incluiu também a primeira doente a receber transplante combinado de fígado e rim por AFib, bem e completamente livre de amiloide 11,5 anos depois, e mais seis doentes transplantados de forma combinada no King's College Hospital, três deles preventivamente, com uma morte perioperatória por pancreatite necrosante aguda e os restantes bem, sem recorrência, a uma mediana de seguimento de 24 meses [56]. A sobrevida do aloenxerto a 10 anos nos transplantes só de rim é de 5,5%, e a natureza do valor condiciona a sua leitura: a série do King's College apresenta-o como agregado dos 18 transplantes renais isolados publicados até 2010, e não como resultado da sua própria coorte, acompanhado da observação de que a recorrência do amiloide no enxerto e a perda subsequente são quase universais e ocorrem entre um e sete anos [57]. O termo de comparação dado no mesmo texto é a sobrevida a 10 anos de 64% do enxerto e de 68% do doente no transplante renal de cadáver por todas as causas de doença renal crónica, com semivida do enxerto de 10 a 12 anos [57]. Assim entendida, a percentagem é compatível com as medianas de sobrevida do enxerto observadas — 5,9 e 6,7 anos na série histórica e 7,7 anos antes de 2009 contra 15,5 anos depois na coorte contemporânea —, porque uma mediana inferior a sete anos implica que a maioria dos enxertos se perca antes dos dez anos [3, 56]. Na mesma série, dos nove doentes submetidos a transplante combinado de fígado e rim entre janeiro de 1996 e setembro de 2009, seis estavam vivos e bem a uma mediana de seguimento de 67 meses, com intervalo de 33 a 155 meses, cinco com boa função do enxerto renal, creatinina mediana de 120 µmol/L e taxa de filtração glomerular mediana de 54 mL/min, e o sexto com nefropatia crónica do aloenxerto aos 68 meses [57]. O momento da intervenção separou os resultados de forma marcada: sobreviveram todos os doentes transplantados antes de iniciar a técnica de substituição da função renal ou nos seis meses seguintes a esse início, contra metade dos que estavam em hemodiálise prolongada à data do transplante, grupo em que ocorreram as duas mortes relacionadas com o procedimento [57]. A implicação prática é que a avaliação para transplante combinado se faz ao reconhecer a nefropatia amiloide, e não quando a diálise já está estabelecida. O transplante hepático isolado preventivo, realizado no início da nefropatia amiloide para evitar a progressão para hemodiálise e transplante renal, foi proposto com base na cintigrafia renal seriada de dois casos, mas não está estabelecido e permanece estratégia de investigação [45].

Na AApoAI, a gestão é de suporte de órgão e transplantação, e os resultados são favoráveis. Na coorte de 57 doentes do centro nacional britânico, 18 foram submetidos a transplante renal, incluindo 11 transplantes renais isolados (3 de doador vivo e 8 de cadáver), 5 combinados de fígado e rim e 2 combinados de coração e rim; a sobrevida mediana do aloenxerto renal no conjunto foi de 22,0 anos (intervalo de confiança de 95% 13,0 a 31,0), valor superior aos 13,1 anos que o mesmo centro havia publicado anteriormente, houve uma morte precoce por infeção por citomegalovírus nos 2 meses seguintes a um transplante renal e nenhum episódio de rejeição precoce com falência do enxerto [5]. No subgrupo dos transplantados renais isolados, incluindo os dois doentes que receberam um segundo aloenxerto, a sobrevida mediana do enxerto censurada para as mortes com enxerto funcionante foi de 16,0 anos (3,1 a 28,9), a sobrevida mediana desde o diagnóstico de 32 anos (20,9 a 43,1) e desde o transplante de 19,7 anos (15,2 a 24,1); dois doentes morreram com recorrência de amiloide documentada no aloenxerto 13 anos após o transplante, mas com enxertos funcionantes à data da morte, e dois perderam o enxerto por recorrência e receberam um segundo aloenxerto 6 e 16 anos depois do primeiro [5]. Nenhum dos doentes submetidos a transplante renal isolado tinha amiloidose cardíaca clinicamente significativa, o que, nesta entidade, não constitui contraindicação absoluta, mas obriga a avaliação cuidadosa da função e da reserva cardíacas antes da cirurgia [5]. O transplante hepático foi seguido de regressão do amiloide na cintigrafia seriada com componente P do amiloide marcado com iodo-123 nos quatro doentes assim avaliados, com regressão esplénica marcada em todos e evidente aos 6 meses num deles, o que se explica por cerca de 50% da apolipoproteína A-I circulante ser de síntese hepática [5, 52]. A conclusão operacional dos autores é restritiva e importa reter: dado o excelente resultado do transplante renal e do transplante cardíaco isolados, o transplante hepático não se justifica de rotina na AApoAI, ficando reservado para o fígado em falência, eventualmente por amiloidose hepática extensa, ou para a disfunção amiloidótica progressiva de outro órgão que ameace a vida ou cause compromisso funcional significativo [5]. A recorrência no aloenxerto renal é rara nesta entidade, com um único relato publicado, e apenas 13% dos portadores de variante progrediram para falência renal com necessidade de hemodiálise ou transplante [60]. Na experiência irlandesa, dos cinco doentes transplantados um perdeu o enxerto aos 5 anos por doença recorrente e um morreu de sepsis pouco depois do transplante, mas, no conjunto, o transplante renal conferiu vantagem de sobrevida [59]. No fenótipo cardíaco puro, o transplante cardíaco foi realizado com sucesso: no doente italiano com a variante L174S, transplantado aos 56 anos após progressão para insuficiência cardíaca refratária, não havia depósitos miocárdicos aos nove meses [6]. Uma diferença operatória relevante separa esta entidade da AFib: a avaliação histológica de dois fígados explantados de doentes com a variante Arg26 revelou envolvimento parenquimatoso extenso, com grandes áreas de amiloide a separar os cordões hepáticos, acentuação perivenular central, todos os espaços porta marcadamente envolvidos com compressão de ductos biliares e estruturas vasculares e depósitos irregulares nos vasos hilares, levando os autores a concluir que os fígados destes doentes não são adequados para doação dominó, ao contrário dos da polineuropatia amiloidótica familiar [72] — conclusão que contrasta com os quatro fígados de doentes com AFib usados com êxito em transplante dominó [57].

Na ALys, a coorte de 2026 descreve, no corpo do artigo, dois doentes com hemorragia hepática espontânea — uma contida, subcapsular, e outra catastrófica, esta com necessidade de transplante hepático de emergência — e dois doentes com rutura hepática, ambos também com transplante de emergência, além de um transplante hepático preventivo num doente com hepatomegalia progressiva e história familiar de quatro mortes por rutura ou hemorragia hepática; o resumo do artigo totaliza 5 doentes e 4 transplantes de emergência [15]. Houve ainda duas ruturas esplénicas espontâneas, uma após transplante renal e outra após infeção estreptocócica, o que indica que a doença intercorrente ou a cirurgia maior podem precipitar a rutura de órgãos carregados de amiloide, e que o risco mecânico é independente dos marcadores convencionais de descompensação hepática: nenhum destes doentes tinha falência de síntese hepática nem hipertensão portal [15]. Dos 8 doentes que desenvolveram falência renal, 6 receberam transplante renal, com sobrevida mediana do enxerto de 6,6 anos (0,8 a 15,0) e uma única falência, por rejeição crónica do aloenxerto, sem qualquer evidência de recorrência de amiloide na cintigrafia com componente P do amiloide ao longo de um seguimento mediano de 10,4 anos após o transplante [15]. Na série anterior do mesmo centro, quatro doentes receberam transplante hepático ortotópico, três por rutura hepática espontânea e um, com amiloide hepático extenso e forte história familiar de rutura, de forma preventiva, e todos os quatro enxertos hepáticos funcionavam aos 1,7, 5,8, 9,0 e 11,0 anos; três dos cinco doentes com insuficiência renal terminal fizeram transplante renal, sem disfunção do aloenxerto aos 6,6, 1,8 e 0,8 anos [16].

Na AGel, não há indicação estabelecida de transplante de órgão, porque as manifestações renais e cardíacas graves são raras e a esperança de vida é próxima da normal; a carga de doença é oftalmológica, neurológica, cutânea e cirúrgica [18, 21]. Na AApoAII, a diálise e o transplante renal são as duas opções terapêuticas, e um recetor heterozigótico para a variante Stop78Gly manteve função estável do enxerto durante nove anos após o transplante, sem envolvimento de outros órgãos, o que levou os autores a considerar o transplante eficaz porque a recorrência no enxerto e a progressão extrarrenal parecem lentas; a evidência é, no entanto, de um único doente [10, 12]. Na Aβ2M, o transplante de órgão foi realizado na falência orgânica: um membro da família portuguesa foi transplantado por miocardiopatia, e o doente descrito em 2023 fez transplante cardíaco, com o coração explantado a confirmar a deposição de β2-microglobulina [23].

Nas amiloidoses em geral, a transplantação é aceite como terapêutica estabelecida com resultados razoáveis a longo prazo, mas a seleção dos doentes elegíveis é estrita e exige avaliação multidisciplinar do envolvimento extracardíaco e extrarrenal; pela escassez de órgãos, não deve ser considerada terapêutica de rotina, e mesmo os doentes colocados em lista de espera podem deteriorar-se para além da elegibilidade ou morrer antes de receber o órgão [32]. O envolvimento de outros sistemas, como o gastrointestinal, o hepático ou o renal, e a neuropatia grave, que limita a mobilidade e a reabilitação pós-operatória, podem constituir contraindicação ao transplante cardíaco [32]. Na AFib, a recusa de transplante combinado ocorreu em 8 de 22 doentes avaliados por função ventricular deficiente ou doença ateromatosa não corrigível [57].

7.4 Tratamento da insuficiência cardíaca amiloide

Nas entidades com envolvimento cardíaco — AApoAI, AApoAII, Aβ2M e, em minoria, AGel —, o tratamento da insuficiência cardíaca difere do convencional, e há pouca evidência de segurança e eficácia dos fármacos habituais nestes doentes. Os diuréticos de alça são a terapêutica mais importante, necessários com frequência para manter a euvolemia, porque a elevação das pressões intracardíacas e a disfunção diastólica produzem sobrecarga de volume; o tratamento visa manter o estado euvolémico, e os diuréticos de alça com restrição de sódio e de líquidos são primordiais [32]. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas do recetor da angiotensina nunca foram provados eficazes na amiloidose cardíaca e podem ser prejudiciais, porque agravam a hipotensão, incluindo a ortostática, dado que o coração infiltrado por amiloide não consegue aumentar o volume sistólico em resposta à vasodilatação; os betabloqueantes podem ser prejudiciais porque o volume sistólico é relativamente fixo na insuficiência cardíaca restritiva e o débito cardíaco depende em grande medida da frequência cardíaca; e a digoxina e os bloqueadores dos canais de cálcio podem ligar-se ao amiloide cardíaco e causar toxicidade mesmo com concentrações circulantes normais, embora um relato sugira que alguns doentes toleram a digoxina se a função renal e as concentrações séricas forem vigiadas de perto [32]. Existe aqui uma tensão explícita entre a recomendação nefrológica, que manda usar o bloqueio do sistema renina-angiotensina na dose máxima tolerada na doença renal proteinúrica [69], e a recomendação cardiológica, que o considera potencialmente prejudicial na amiloidose cardíaca [32]: nas entidades de predomínio renal sem miocardiopatia amiloide, como a AFib, prevalece a primeira; num doente com miocardiopatia amiloide infiltrativa estabelecida, a tolerância hemodinâmica determina a decisão.

Um caso publicado em 2026 documenta o uso de um inibidor do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 numa amiloidose hereditária não mediada pela transtirretina. Num homem de 61 anos com AApoAI e miocardiopatia infiltrativa em classe III da New York Heart Association, iniciou-se dapagliflozina, com melhoria substancial dos sintomas para classe I, descida do péptido natriurético aminoterminal de 1580 para 804 ng/L e estabilidade clínica aos 9 meses, sem hospitalizações por insuficiência cardíaca [8]. Os autores declaram explicitamente que o uso desta classe na AApoAI é extrapolado a partir de estudos observacionais na miocardiopatia por transtirretina, podendo melhorar o estado sintomático, e que o transplante hepático se mantém a terapêutica definitiva para diminuir a produção de amiloide [8]. Trata-se de um caso único, e a conclusão razoável é que o fármaco é uma opção aceitável, com base na indicação já aprovada para insuficiência cardíaca e para doença renal crónica, e não uma terapêutica demonstrada nesta doença.

Quanto aos dispositivos, nas fases tardias o amiloide cardíaco manifesta-se por insuficiência cardíaca refratária; a ectopia ventricular é comum mas a morte súbita por taquiarritmia é invulgar, possivelmente pelo atraso difuso da condução mediado pelos depósitos. Num estudo retrospetivo de 45 pessoas com amiloide cardíaco que receberam um cardioversor-desfibrilador implantável, 38 (84%) não tinham síncope prévia, numa coorte mista com 27% de amiloidose AL e o restante de amiloidose por transtirretina (60% hereditária e 13% de tipo selvagem); com seguimento médio de 17 meses, 27% tiveram pelo menos uma terapêutica apropriada do dispositivo, embora a sobrevida livre de transplante tenha permanecido baixa, de 60% nesse intervalo; o uso em prevenção primária é razoável de considerar, mas faltam dados que o apoiem de forma mais ampla [32]. Na AGel, a arritmia cardíaca é referida por 15% dos doentes do registo nacional finlandês e 5% têm pacemaker, e a estimulação cardíaca é parte do tratamento sintomático quando a arritmia a exige [18, 21]. A anticoagulação é outra área sem resposta: o trombo intracardíaco foi encontrado em até 33% dos corações com amiloidose em estudo de autópsia, com prevalência não diferente entre doentes com e sem fibrilação auricular documentada, não se fazem na prática diária avaliações de rotina para o detetar, e os riscos e benefícios da anticoagulação profilática em ritmo sinusal são desconhecidos, questão que a declaração europeia enumera entre as perguntas em aberto [28, 32].

7.5 Terapêutica sintomática e cirúrgica específica por entidade

Na AGel, não existe terapêutica específica nem modificadora da doença, e a gestão é sintomática e dirigida aos órgãos: cuidados oftalmológicos para a distrofia reticular da córnea e para o olho seco, cirurgia oculoplástica e de pele ou tecidos moles para a cutis laxa, a blefarocálase e a parésia facial, libertação do canal cárpico, cirurgia de cataratas e vigilância cardíaca e renal, com estimulação cardíaca quando a arritmia a exige; o diagnóstico correto importa porque o tratamento sintomático adequado melhora substancialmente a qualidade de vida [21]. A carga cirúrgica é considerável: no registo finlandês atualizado, 65% dos doentes tinham sido submetidos a cirurgia de pele ou de tecidos moles, 26% a cirurgia do canal cárpico e 24% a cirurgia de cataratas pelo menos unilateral [18]. Antes de um transplante de córnea, deve excluir-se neuropatia ótica, achado descrito e crítico de reconhecer [20].

Na ALys, a doença é tratada sintomaticamente, e a cirurgia tem um papel particular: a rutura hepática espontânea é uma emergência cirúrgica, o transplante hepático pode ser realizado em contexto de urgência ou de forma preventiva em doentes com amiloide hepático extenso e forte história familiar de rutura, e a fragilidade do fígado, com perda da trama de reticulina, condiciona a técnica operatória [16, 34]. Na AApoAI, a esplenectomia foi realizada por dor no quadrante superior esquerdo num doente com amiloidose esplénica massiva e trombocitopenia, com normalização das plaquetas, cessação das equimoses e melhor controlo da hipertensão [6]. Na AFib, a rutura esplénica espontânea ocorreu em dois doentes de uma coorte e no período perioperatório em três de nove transplantados, o que obriga a ter o baço presente no planeamento cirúrgico destes doentes [29, 57].

7.6 O que não fazer: a imunossupressão na nefropatia amiloide hereditária

A imunossupressão não tem papel nestas doenças e pode causar dano. O caso de amiloidose por gelsolina com síndrome nefrótica publicado em 2026 documenta-o: o doente recebeu prednisolona 20 mg por dia, hidroxicloroquina, dapagliflozina e irbesartan, sem melhoria, com progressão lenta da função renal; a imunossupressão foi mudada para um preparado de Tripterygium wilfordii, mantendo-se a síndrome nefrótica; e, por se considerar uma nefropatia por IgA sobreposta, iniciou-se prednisolona 40 mg por dia com ciclofosfamida, com dose cumulativa de 2,8 g em quatro meses, tendo o tratamento sido suspenso por um abcesso pulmonar e, controlada a infeção, reduzido a prednisolona de 15 mg por dia; não houve resposta renal, embora a função renal se mantivesse estável [48]. Os autores concluem que a ausência de resposta à imunossupressão inicial e intensificada não apoia uma glomerulonefrite por imunocomplexos sobreposta, e que a estratégia deve passar para cuidado de suporte dirigido a atrasar a progressão — controlo estrito da pressão arterial, evicção de nefrotóxicos, monitorização regular de parâmetros nefrológicos e cardiovasculares e educação do doente —, centrando-se a gestão clínica no controlo das complicações da amiloidose e no atraso da progressão da insuficiência renal [48].

7.7 Tabela regulamentar

7.8 Ensaios e desenvolvimento

A leitura destes dados exige cautela. Nenhum dos programas listados tem como população-alvo qualquer das seis entidades tratadas neste artigo: o programa AT-02 é descrito como produto medicinal experimental em desenvolvimento para tratar a amiloidose sistémica, mas os critérios de inclusão do único estudo com estado ativo exigem diagnóstico confirmado de amiloidose AL, com confirmação histológica de depósitos congofílicos com birrefringência verde-maçã ou outra coloração para amiloide e imuno-histoquímica ou espetrometria de massa confirmatórias [76]. A estratégia anti-componente P do amiloide, que visa um componente comum a todos os subtipos e consiste em remover primeiro a proteína do soro com o composto bis-D-prolina conhecido como miridesap, ou CPHPC, e depois usar um anticorpo monoclonal humanizado da classe IgG1 para ativar a destruição macrofágica dos depósitos, é teoricamente aplicável a qualquer amiloidose e foi efetivamente ensaiada em doentes com amiloidose sistémica sem restrição de tipo, com depuração hepática de amiloide dependente da dose, mas o programa foi descontinuado e nenhum destes fármacos está aprovado para uso humano [32, 77–79]. Os critérios de inclusão de dois desses estudos exigiam diagnóstico médico de amiloidose sistémica com carga de amiloide no baço e, em parte dos doentes, no fígado, sem restringir o tipo de amiloide, pelo que doentes com AFib, que tem amiloide esplénico em 80,7%, e com ALys, que tem envolvimento hepático em 80%, eram elegíveis em princípio; as publicações descrevem as populações como amiloidose sistémica sem desagregar o subtipo [3, 15, 77, 78, 80].

A pesquisa no registo internacional de ensaios, realizada a 1 de novembro de 2026 por termo e por condição, não identificou nenhum ensaio clínico cuja condição estudada fosse a amiloidose por fibrinogénio Aα, por apolipoproteína A-I, por apolipoproteína A-II, por lisozima ou por gelsolina, em nenhuma fase e por nenhum promotor. Uma armadilha de pesquisa merece ser assinalada: os registos devolvidos pela expressão «amiloidose por gelsolina» referem-se todos a gelsolina plasmática humana recombinante como agente terapêutico em sepsis, pneumonia adquirida na comunidade, covid-19 grave e síndrome de dificuldade respiratória aguda, uso oposto ao da doença, em que a gelsolina é a proteína amiloidogénica, e não devem ser lidos como terapêutica da amiloidose por gelsolina. Uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de desenvolvimento, mas descreve o estado do registo público nessa data.

As perspetivas terapêuticas enunciadas pelos autores da maior coorte de AFib são de três ordens: agentes que promovam a depuração dos depósitos existentes; agentes que se liguem ao fibrinogénio variante em circulação e facilitem a sua remoção; e supressão da produção da proteína patogénica, por silenciamento génico específico do alelo ou por estratégias de edição génica dirigidas ao alelo mutante de FGA [3]. Tais abordagens, análogas aos avanços terapêuticos já concretizados noutras formas de amiloidose sistémica, teriam o potencial de atrasar a progressão ou prevenir a amiloidose, prolongar a sobrevida renal nos doentes com doença estabelecida e eliminar o risco de recorrência após transplante renal [3]. A sua classificação atual é de conceito terapêutico, sem programa em desenvolvimento clínico identificado. A exceção é a amiloidose por gelsolina, a única destas entidades com um programa pré-clínico dirigido publicado: não existe nenhum agente terapêutico que vise e neutralize especificamente o fragmento amiloidogénico da gelsolina, e os fragmentos de anticorpo descritos em 2024 são, à data, dados exclusivamente in vitro, sem modelo animal nem estudo humano [85]. Uma revisão molecular de 2026 propõe classificar as variantes do gene da gelsolina pelas suas características moleculares e clínicas, notando que durante mais de 40 anos a doença estava ligada exclusivamente às variantes D187N e D187Y do segundo domínio, as variantes finlandesa e dinamarquesa, mas que desde 2013 se identificaram numerosas variantes amiloidogénicas noutras regiões da proteína, com fenótipos e mecanismos distintos, e conclui que a falta de informação, de modelos biológicos e de esforços de desenvolvimento farmacológico exige exploração terapêutica adicional [86].

Na amiloidose por β2-microglobulina, a distinção entre a forma hereditária e a adquirida tem consequência terapêutica direta. Na forma hereditária, a diálise não tem fundamento mecanístico, porque não existe retenção de β2-microglobulina de tipo selvagem: os afetados têm função renal normal e concentração circulante da proteína normal ou baixa [24, 25]. Na forma associada à diálise, pelo contrário, a redução da concentração plasmática é o objetivo terapêutico: a maior parte da β2-microglobulina é eliminada por filtração glomerular com reabsorção e catabolismo tubular proximal subsequentes, pelo que as concentrações séricas são inversamente proporcionais à taxa de filtração glomerular e sobem até 60 vezes na doença renal terminal, e a função renal residual, provavelmente o melhor determinante dessas concentrações, deve ser preservada o mais possível [87]. A incidência desta forma adquirida diminuiu com a melhoria dos métodos de diálise: em dois inquéritos nacionais japoneses que usaram a primeira cirurgia do canal cárpico no ano seguinte como indicador indireto de início da doença, em registos que abrangiam 202 726 doentes, a incidência foi de 1,77% na coorte de 1998 contra 1,30% na de 2010 (p<0,05), redução atribuída pelos autores à melhoria dos métodos de diálise, em especial do controlo de qualidade do dialisante [88]. Uma coluna de adsorção específica da β2-microglobulina, usada em série com o dialisador de alto fluxo três vezes por semana durante um ano em 17 doentes, reduziu a concentração sérica de 34,5 ± 8,4 para 28,8 ± 7,3 mg/L, com melhoria da força de pinça, da latência terminal motora e das atividades da vida diária, depois de um ano prévio de diálise de alto fluxo isolada não ter alterado a concentração [89]; o estudo pós-aprovação deste dispositivo nos Estados Unidos está registado como suspenso [90]. Dois ensaios aleatorizados de dialisadores de corte médio, comparados com dialisadores de alto fluxo, foram concluídos com a amiloidose da diálise entre as condições registadas [91, 92]. A doxiciclina tem designação órfã europeia para a amiloidose sistémica causada pela β2-microglobulina, que abrange a forma hereditária e a de tipo selvagem, mas a evidência clínica publicada limita-se a um relato de efeito antálgico na forma associada à diálise com 100 mg por dia, com descida da dor de 7 a 8 para 4 a 5 numa escala de 0 a 10 ao longo de 6 meses e captação inalterada ou aumentada na tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglucose aos 6 meses, o que dissocia o efeito antálgico da carga inflamatória das lesões; não há ensaio controlado nesta indicação [74, 93]. Nenhuma destas medidas se aplica à forma hereditária. A ausência de terapêutica dirigida ao amiloide permanece a principal limitação do cuidado nestas doenças, e é o que explica que, na coorte britânica de AFib, a sobrevida renal e a do aloenxerto tenham melhorado de forma significativa entre épocas enquanto a sobrevida global se manteve inalterada, com mediana de cerca de 12 anos em ambas [3].

Entre as terapêuticas de depuração, a única que tem resultados clínicos documentados nestas entidades é indireta e cirúrgica: o transplante hepático foi seguido de regressão do amiloide na cintigrafia seriada com componente P do amiloide marcado com iodo-123 nos quatro doentes com AApoAI assim avaliados [5]. Este resultado mostra que, removida a fonte da proteína variante, a carga amiloide pode diminuir em pelo menos algumas destas doenças, o que contrasta com a progressão por deposição de proteína de tipo selvagem observada após transplante hepático na amiloidose por transtirretina [32] e é coerente com a observação de que, na AFib, o fibrinogénio de tipo selvagem não forma fibrilas in vivo [3].

7.9 Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Agentes a evitar. A quimioterapia dirigida a plasmócitos não tem papel nestas doenças e constitui tratamento inapropriado quando administrada por diagnóstico errado de amiloidose AL [7, 34]. A imunossupressão com corticosteroides e ciclofosfamida na nefropatia amiloide hereditária não produziu resposta renal e associou-se a abcesso pulmonar num caso [48]. Na miocardiopatia amiloide, os betabloqueantes, os inibidores da enzima de conversão, os antagonistas do recetor da angiotensina, a digoxina e os bloqueadores dos canais de cálcio devem usar-se com cautela ou evitar-se, pelas razões hemodinâmicas e de toxicidade descritas [32]. Os anti-inflamatórios não esteroides devem ser evitados na nefropatia pelo risco de deterioração da função renal, e os nefrotóxicos em geral, conforme a recomendação de evicção explicitada na gestão de um caso de nefropatia amiloide [48]. O inibidor do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 deve ser suspenso em períodos de jejum prolongado, cirurgia ou doença crítica, pelo risco de cetose, e, segundo o rótulo norte-americano, pelo menos 3 dias antes de cirurgia ou de procedimentos com jejum prolongado [69, 71].

Gravidez e lactação. A idade de início da maioria das amiloidoses sistémicas é pós-menopáusica nas mulheres, que tendem a apresentar-se mais tarde do que os homens, pelo que a questão raramente se levanta; nos genótipos de início precoce, torna-se relevante para mulheres portadoras que considerem a gravidez, e, como as formas de início precoce da amiloidose por transtirretina afetam mais os nervos periféricos do que o coração, a gravidez não impõe risco aumentado de insuficiência cardíaca nessa circunstância rara; não há ensaios nem relatos de casos publicados de mulheres com insuficiência cardíaca por amiloide cardíaco durante a gravidez [32]. As entidades aqui tratadas colocam problemas diferentes: nas variantes de deslocamento de leitura do FGA, com início da nefropatia em média aos 24,5 anos e casos a partir dos 12 anos, uma gravidez pode ocorrer em doente com doença renal crónica estabelecida [4], situação que exige planeamento conjunto com nefrologia e obstetrícia; e numa doente transplantada, a gravidez segue as regras da gravidez após transplante de órgão. As fontes consultadas não descrevem séries de gravidez em nenhuma das seis entidades, e os fármacos nefroprotetores em causa — inibidores do sistema renina-angiotensina e inibidores do cotransportador de sódio e glucose — não se usam na gravidez, pelo que a nefroprotecção farmacológica tem de ser revista antes da conceção.

Perioperatório. Três riscos são próprios destas doenças. O primeiro é a hemorragia visceral espontânea: a rutura esplénica ocorreu no período perioperatório em três de nove doentes com AFib submetidos a transplante combinado [57], e a rutura hepática é a complicação característica da ALys, com o fígado descrito como frágil e friável, com perda da trama de reticulina [34]. O segundo é a intolerância hemodinâmica da miocardiopatia restritiva, em que o débito cardíaco depende da frequência e a vasodilatação é mal tolerada, o que condiciona a anestesia [32]. O terceiro é a disautonomia, presente em metade dos doentes da série do King's College com AFib e em parte dos doentes com Aβ2M, com hipotensão ortostática e esvaziamento gástrico lentificado [23, 57]. A trombose venosa profunda pós-operatória ocorreu em dois dos nove doentes transplantados [57].

Transição de cuidados. A transição da pediatria para a medicina do adulto é relevante numa circunstância específica: nas variantes de deslocamento de leitura do FGA, a síndrome nefrótica pode começar na segunda década — o filho do probando da família francesa apresentou-se aos 12 anos, iniciou diálise peritoneal um ano após o início da síndrome nefrótica e fez transplante renal aos 15 anos [36] —, e na coorte alemã de ALys a doença manifestou-se em idade precoce, com um par de mãe e filho acompanhado em pediatria [14]. Nessas situações, a transição deve assegurar a continuidade do seguimento nefrológico, o registo da variante familiar e a reavaliação da indicação de transplante.

7.10 Recomendações das diretrizes e divergências

Não existe diretriz ou consenso dedicado às amiloidoses hereditárias não mediadas pela transtirretina. As recomendações aplicáveis provêm de três documentos com âmbitos distintos e nenhum deles tem estas doenças como objeto principal. A ISA fornece a nomenclatura e a classificação, sem recomendações terapêuticas [31]. A declaração de posição da Sociedade Europeia de Cardiologia estabelece os critérios diagnósticos, os sinais de alerta por tipo de amiloide, a exigência de tipagem por espetrometria de massa como padrão de referência, as regras de teste genético e de rastreio familiar e os intervalos de seguimento, e defende um modelo de rede com referenciação a centros de referência [28]. A diretriz nefrológica de 2024 fornece as recomendações de nefroprotecção, com força e nível explícitos, mas para a doença renal crónica em geral [69]. O documento de consenso norte-americano de 2023 sobre amiloidose cardíaca dedica uma secção curta ao diagnóstico das formas raras, e o seu conteúdo literal importa porque é frequentemente mal citado: enumera como causas raras de amiloidose cardíaca a amiloidose AA e as amiloidoses hereditárias por apolipoproteína A-I e por apolipoproteína A-IV, e atribui a história de doença inflamatória crónica — artrite reumatoide, espondilartrite, doença inflamatória intestinal, infeções crónicas e síndromes febris periódicas familiares — especificamente à amiloidose AA, e não à amiloidose por apolipoproteína A-I [62]. Reconhece que a amiloidose cardíaca já foi descrita a partir de nove proteínas precursoras, que mais de 90% a 95% dos casos resultam de duas delas, e que as pistas clínicas úteis para identificar as formas raras são a história familiar e o estado de diálise, exigindo em todos os casos avaliação histológica por biopsia quando a suspeita clínica existir [62]. Para a prática deste artigo, a afirmação mais consequente desse documento é outra: houve captação positiva na cintigrafia com ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico marcado com tecnécio-99m nas amiloidoses por apolipoproteína A-I, por apolipoproteína A-IV e por β2-microglobulina, enquanto a variante Phe64Leu da transtirretina dá falsos negativos, pelo que uma cintigrafia óssea positiva não prova amiloidose por transtirretina em nenhuma destas entidades [62]. O mesmo documento fixa a cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem como padrão de referência para o diagnóstico tecidual, com sensibilidade de 88% e especificidade de 96% [62].

As divergências entre documentos são três e têm consequência. A primeira é a classificação da amiloidose por β2-microglobulina: a declaração europeia considera-a não hereditária e associada à diálise, enquanto a forma hereditária está estabelecida desde 2012, tem três variantes descritas em famílias independentes e número OMIM próprio desde dezembro de 2023 [23–25, 28]. A segunda é a classificação da amiloidose por apolipoproteína A-IV, que a declaração europeia considera não hereditária [28]. A terceira é a indicação de transplante na AFib: a série de 2010 propôs o transplante combinado de fígado e rim como estratégia potencialmente curativa, com base na falência dos aloenxertos renais isolados entre um e sete anos por amiloidose recorrente [45, 57], e a coorte de 2026 do mesmo centro, com sobrevida mediana do aloenxerto renal isolado de 15,5 anos nos transplantes realizados após 2009, conclui que o transplante renal isolado é provavelmente apropriado para a maioria dos doentes, reservando o combinado para doentes mais jovens e em melhor condição [3]. A série francesa acrescenta um critério intermédio, favorecendo o transplante isolado nos portadores da variante E526V e o combinado nos portadores de variantes de deslocamento de leitura [4]. A referência para a decisão atual é a coorte mais recente e de maior dimensão, lida em conjunto com o critério da variante.

Quanto ao controlo da pressão arterial e da proteinúria, a referência é a diretriz nefrológica, com a força de recomendação indicada para cada medida, e os rótulos da dapagliflozina servem de comparação para a dose, que coincide entre jurisdições em 10 mg uma vez por dia [69–71]. Nenhuma destas recomendações foi obtida em doentes com amiloidose hereditária, e a sua aplicação a estas entidades é uma extrapolação que deve ser explicitada ao doente.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Risco de recorrência

As seis entidades transmitem-se de forma autossómica dominante, pelo que cada filho de um progenitor heterozigótico tem 50% de probabilidade de herdar a variante, independentemente do sexo [8, 41]. Os irmãos de um caso índice com um progenitor heterozigótico têm o mesmo risco de 50%. A amiloidose por gelsolina é a única das seis em que estão documentados homozigotos: dois doentes da investigação nacional finlandesa de 1973, cujos pais eram ambos afetados, tinham doença mais grave do que os restantes e foram considerados homozigóticos, e duas irmãs homozigóticas para a variante D187N descritas em 1993 tiveram doença invulgarmente grave, com síndrome nefrótica e insuficiência renal terminal, com depósitos glomerulares abundantes [20]. Nos casais em que ambos os membros são portadores de uma variante do GSN, o risco de descendência homozigótica é de 25%, com a expectativa de fenótipo mais grave e de predomínio renal, o que constitui informação relevante para o aconselhamento em populações com frequência elevada do alelo, como a finlandesa.

A proporção de variantes surgidas de novo não está estabelecida em nenhuma destas entidades. No caso de amiloidose por gelsolina com a variante p.Asn160Lys descrito em 2026, a variante estava ausente no filho do doente e a avaliação dos progenitores não foi possível porque ambos haviam falecido, pelo que os autores deixaram em aberto a possibilidade de um evento de novo ou de penetrância incompleta [48]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo germinativo em nenhuma destas doenças; na ausência de dados, a abordagem prudente é a usada em outras doenças dominantes de início adulto, que é não assumir risco nulo de recorrência para irmãos quando a variante não é detetada em nenhum dos progenitores.

8.2 Penetrância, expressividade e o peso da história familiar

A informação sobre penetrância e expressividade determina a qualidade do aconselhamento e difere consideravelmente entre as seis entidades. Na ALys, a penetrância clínica é elevada: a história familiar de amiloidose estava presente em cada um dos 16 indivíduos afetados da coorte britânica, o que indica penetrância clínica elevada na presença de uma variante amiloidogénica da lisozima; mas o fenótipo, embora semelhante dentro de cada família, não se correlaciona com o genótipo, e observaram-se diferenças marcadas entre famílias portadoras da mesma variante [14, 16]. Na AApoAI, a situação é oposta: a história familiar está frequentemente ausente — apenas um de quatro doentes de uma série a tinha —, e o espetro vai de depósitos viscerais extensos com insuficiência renal terminal em adultos jovens a amiloide laríngeo ou cutâneo de pouca consequência clínica, dependendo da variante [7, 52]. Na AFib, nenhum dos 18 doentes com a variante E526V identificados entre 350 doentes com amiloidose presumidamente AL conhecia história familiar relevante, embora os estudos genealógicos revelassem parentesco em quatro deles e proximidade geográfica dos antepassados noutros dois, e uma doente só retrospetivamente apurou que a sua gémea dizigótica tinha morrido de insuficiência renal aos 76 anos [29]. Na série norte-americana de 13 doentes com AFib, a história familiar de amiloidose ou de doença renal crónica estava presente em cinco (42%) [1].

A consequência prática é que a ausência de história familiar não permite excluir uma amiloidose hereditária, nem na avaliação diagnóstica nem no aconselhamento. Os autores que descreveram cinco variantes novas de APOA1 recomendam expressamente sequenciar o gene em doentes com amiloidose aparentemente localizada em quem a imuno-histoquímica não é diagnóstica da proteína fibrilar, mesmo na ausência de história familiar [7]. A explicação para as histórias familiares aparentemente negativas inclui a penetrância reduzida, a morte precoce do progenitor por outra causa, o início tardio e o diagnóstico errado nas gerações anteriores — uma nefropatia terminal numa geração sem acesso a biopsia renal e a tipagem não ficou registada como amiloidose.

A expressividade intrafamiliar é variável mesmo quando o fenótipo global é semelhante. Na AFib, a idade de início da doença renal variou dentro das mesmas variantes: 36 a 77 anos nos portadores de E526V e 12 a 59 anos nos de R554L, na série francesa [4]. Na AApoAI, a família americana com a variante R173P tinha membros com expressão apenas cutânea, membros com alterações da voz por depósito nas cordas vocais, membros com miocardiopatia hipertrófica e um membro com amiloidose multiorgânica e falência hepática e renal [6]. Na AGel, cinco de seis membros de uma família tinham distrofia corneana e pele laxa mas apenas três tinham arritmia com necessidade de dispositivo implantável [20].

8.3 Teste em cascata

O teste genético é recomendado para os familiares de pessoas com formas hereditárias de amiloidose, acompanhado de aconselhamento genético [28]. O teste confirma o diagnóstico, informa o prognóstico e permite o rastreio em cascata dos familiares em primeiro grau, e o padrão autossómico dominante torna esse rastreio importante [8]. No caso de AApoAI publicado em 2026, o diagnóstico do doente índice foi possível porque o irmão tinha sido diagnosticado dias antes, com identificação da variante de APOA1, o que levou a pedir a sequenciação desse gene depois de a do TTR ter sido normal; os familiares em primeiro grau foram depois submetidos a rastreio genético em cascata [8]. Esta sequência ilustra o valor do rastreio familiar como instrumento diagnóstico, e não apenas preditivo: num doente com amiloidose de tipagem difícil, o genótipo de um familiar afetado pode dirigir a investigação.

O teste genético de familiares em primeiro grau deve ser oferecido nas idades em que a variante familiar tende a manifestar-se, ou mais cedo se o próprio interessado o desejar para planeamento familiar [32]. O teste de menores é desencorajado, podendo ser oferecido no início da idade adulta se os resultados ajudarem no planeamento profissional ou reprodutivo [28]. Há, porém, uma exceção clara nestas entidades: nas variantes de deslocamento de leitura do FGA, em que a nefropatia começou aos 12 anos em dois doentes descritos e em média aos 24,5 anos na série francesa [4, 36], e nas famílias com ALys, em que a idade mediana do início dos sintomas é de 23,7 anos e 43% dos doentes referem sintomas na infância [14, 15], a antecipação do teste é justificada pela possibilidade de doença sintomática na adolescência, caso em que o teste deixa de ser preditivo e passa a ser diagnóstico.

A monitorização dos portadores assintomáticos deve, em geral, começar cerca de dez anos antes da idade típica de início nos familiares afetados, ou mais cedo se surgirem sintomas [28]. Esta regra, formulada para a amiloidose por transtirretina, é a única disponível e transfere-se para as restantes entidades com a cautela de que a idade de início varia dentro da mesma família e com a mesma variante. Nas entidades de predomínio renal, o conteúdo mínimo dessa monitorização é simples e acessível: pressão arterial, creatinina sérica com estimativa da filtração glomerular e quantificação da albuminúria, que são também os parâmetros que definem o estádio da doença e a elegibilidade para nefroprotecção [3, 69]. Na AGel, o exame com lâmpada de fenda é o instrumento de deteção mais precoce, dado que a distrofia reticular da córnea é praticamente um pré-requisito do diagnóstico e o primeiro sinal a aparecer, em média aos 43 anos [19, 20].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico genético pré-implantação é tecnicamente possível em todas estas entidades, porque todas as variantes são conhecidas ao nível do nucleótido, e constitui uma opção para evitar a transmissão às gerações seguintes; nas variantes de penetrância relativamente alta, os desafios desta técnica são mais relevantes do que nas de início tardio e penetrância provavelmente baixa [32]. As fontes consultadas documentam a sua aplicação à amiloidose por transtirretina, e não descrevem casos em nenhuma das seis entidades aqui tratadas.

A ponderação que o aconselhamento deve expor é diferente da de uma doença de início pediátrico ou invariavelmente fatal. Nas formas de predomínio renal, a doença manifesta-se em geral entre a quinta e a sétima década, a sobrevida mediana desde o diagnóstico é de cerca de 12 anos na AFib e o tempo do diagnóstico à doença renal terminal é de 15 anos na AApoAI, existindo tratamento substitutivo eficaz e transplantação com sobrevida mediana do aloenxerto de 15,5 anos na AFib e de 22 anos na AApoAI [3, 5]. Na AGel, a sobrevida relativa não difere da população geral até aos 75 anos, embora a carga de doença seja significativa, com morbilidade oftalmológica, neurológica e cutânea e cirurgias repetidas [18]. Nas variantes de deslocamento de leitura do FGA, pelo contrário, a doença renal terminal pode ocorrer na segunda ou terceira década, com diálise e transplante na adolescência [4, 36], e a ALys tem o risco acrescido de hemorragia hepática espontânea potencialmente fatal, com três mortes consecutivas em três gerações numa família [34]. A decisão reprodutiva deve ser informada por estes dados, pela variante concreta da família e pela sua expressão nos membros afetados, e não pela categoria genérica de amiloidose hereditária.

8.5 Informação a dar à família

Três pontos merecem comunicação explícita. O primeiro é que a identificação da proteína fibrilar e da variante tem consequência terapêutica direta, porque determina se a quimioterapia tem ou não indicação e se existe lógica para transplante hepático; a atribuição errada a amiloidose AL expõe a quimioterapia inútil e priva da transplantação potencialmente curativa [6, 40]. O segundo é que o rastreio dos familiares tem valor duplo, preditivo para eles e diagnóstico para o caso índice quando a tipagem é ambígua [8]. O terceiro é que não existe, à data, terapêutica farmacológica que previna ou reverta a deposição em nenhuma destas entidades, e que o seguimento do portador assintomático tem por objetivo detetar precocemente o compromisso de órgão para iniciar nefroprotecção e planear a substituição de função, e não administrar tratamento preventivo [3, 21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que se sabe e o que não se sabe medir

Nenhuma das seis entidades tem estimativa de prevalência populacional validada. O Orphanet registou prevalência pontual inferior a 1 por 1 000 000 para a amiloidose por lisozima, para a amiloidose por gelsolina, para a amiloidose por β2-microglobulina variante e para a amiloidose por apolipoproteína A-IV, todas como classe e não como valor, e não tem qualquer estimativa numérica para a amiloidose por fibrinogénio Aα, para a amiloidose por apolipoproteína A-I nem para a amiloidose por apolipoproteína A-II; a entidade-mãe «amiloidose hereditária com envolvimento renal primário» está registada com prevalência desconhecida e não validada [2, 13, 17, 22, 42, 43, 68, 94]. Os números disponíveis são contagens de casos ou de famílias — 475 casos de amiloidose por gelsolina, 7 famílias de amiloidose por lisozima, 5 casos de amiloidose por β2-microglobulina variante e 2 casos de amiloidose por apolipoproteína A-IV, todos registos validados [13, 17, 22, 68] —, e contagens de referenciação a centros nacionais. Uma contagem de referenciação não é um denominador populacional: a série de 194 doentes com amiloidose por fibrinogénio de um centro nacional britânico, acumulada entre 1993 e 2025, a de 57 doentes com amiloidose por apolipoproteína A-I do mesmo centro, acumulada entre 1986 e 2019, e a de 35 doentes com amiloidose por lisozima, acumulada entre 1988 e 2025 e correspondente a oito famílias distintas, descrevem a atividade de um centro de referência e não a frequência da doença na população [3, 5, 15].

A melhor aproximação disponível à frequência relativa destas entidades vem da composição das casuísticas dos laboratórios de referência de tipagem. Num laboratório central norte-americano, 16 175 espécimes foram tipados por proteómica de espetrometria de massa entre 1 de janeiro de 2008 e 31 de dezembro de 2018, identificando-se 21 tipos de amiloide: amiloidose de cadeias leves em 9542 casos (59,0%), amiloidose por transtirretina em 4600 (28,4%), ALECT2 em 511 (3,2%), amiloidose AA em 463 (2,9%), amiloidose de cadeias pesadas em 367 (2,3%), amiloidose por insulina em 182 (1,2%), amiloidose por queratinas 5 e 14 em 94, amiloidose por fibrinogénio Aα em 71, amiloidose por apolipoproteína A-IV em 57, amiloidose por apolipoproteína A-I em 56, amiloidose por fator natriurético auricular em 47, amiloidose por β2-microglobulina em 38, amiloidose por semenogelina 1 em 34, amiloidose por gelsolina em 29, amiloidose por fator de crescimento transformante beta 1 em 29, amiloidose por lisozima em 15, amiloidose por polipéptido amiloide das ilhotas em 13, amiloidose por apolipoproteína C-II em 11, amiloidose por prolactina em 8, amiloidose por enfuvirtida em 6 e amiloidose por calcitonina em 2 [95]. Com um fluxo bioinformático modificado, as substituições de aminoácido nos casos de amiloidose hereditária foram detetadas com 100% de especificidade, e o trabalho produziu o primeiro mapa de órgão por tipo das 21 entidades em 31 órgãos [95]. Convertidos em proporções dessa casuística, os valores das entidades aqui tratadas são de 0,44% para a amiloidose por fibrinogénio Aα, 0,35% para a amiloidose por apolipoproteína A-I, 0,23% para a amiloidose por β2-microglobulina, 0,18% para a amiloidose por gelsolina e 0,09% para a amiloidose por lisozima; não são prevalências populacionais, mas a composição de uma casuística de referência enviada para tipagem, pelo que estão sujeitas aos padrões de referenciação e à disponibilidade geográfica da técnica. Numa série de 127 casos de amiloidose renal tipados no mesmo centro entre 2008 e 2010, as proteínas identificadas nos depósitos incluíam cadeias leves e pesadas de imunoglobulina, amiloide A do soro, LECT2, cadeia alfa do fibrinogénio, transtirretina, apolipoproteínas A-I e A-IV, gelsolina e β2-microglobulina, isto é, as seis entidades deste artigo apareceram todas na casuística renal de um único centro ao longo de três anos [96].

Duas medidas de contexto estão disponíveis e são úteis. A amiloidose sistémica é o diagnóstico em 2,5% de todas as biopsias renais, segundo o registo britânico de glomerulonefrite, e é causa de morte em mais de 1 em cada 1500 pessoas por ano no Reino Unido, dados citados no estudo de reclassificação de amiloidoses [29]. As amiloidoses hereditárias representam menos de 5% dos casos de amiloidose renal, e a amiloidose por fibrinogénio Aα é a forma hereditária mais comum a afetar o rim, mais frequente na Europa do que nos Estados Unidos [1]. Na amiloidose cardíaca, a proporção é ainda menor: a amiloidose de cadeias leves e a amiloidose por transtirretina somam mais de 98% dos casos diagnosticados, e das mais de 30 proteínas capazes de formar amiloide apenas nove se acumulam no miocárdio em quantidade que cause doença significativa [28].

9.2 Distribuição geográfica e populações fundadoras

A amiloidose por fibrinogénio Aα é a forma hereditária de amiloidose renal mais comum na Europa, e possivelmente também nos Estados Unidos [57]. A variante dominante, E526V, foi descrita sobretudo em europeus do Norte e identificada em famílias de todo o mundo [1]. A análise de haplótipos de quatro famílias com esta variante, duas irlandesas-americanas, uma polaco-canadiana e outra irlandesa-americana, sugeriu derivação de um fundador único [36], e os 18 doentes com a variante identificados no Reino Unido eram todos de ascendência europeia do Norte, com dois deles primos entre si e antepassados de outros dois provenientes de aldeias vizinhas [29]. Fora da Europa, a entidade foi descrita em pessoas de ascendência chinesa, coreana, russa, norte-africana, japonesa e peruana [39]; a família original de Benson era peruana e portadora da variante R554L [29]. Na série norte-americana de 13 doentes da Mayo Clinic, todos eram brancos [1], e nas duas famílias de Uemichi a ascendência era irlandesa [29].

A amiloidose por gelsolina é a entidade com geografia mais bem caracterizada: é uma das doenças mais comuns da herança de doenças finlandesa, com uma investigação nacional que identificou 207 doentes em 1973 e 307 em 1978, e um registo nacional que incluía 227 doentes em 2015 e 261 na sua fase atualizada, cobrindo cerca de um terço dos doentes finlandeses, com a análise de sobrevida a abranger 478 doentes [18–20]. A variante D187N foi encontrada em todas as famílias finlandesas estudadas [20]. Fora da Finlândia, foram descritos casos nos Estados Unidos, na Holanda e na Dinamarca, três irmãs checoslovacas com bulbar palsy, cutis hiperelástica e distrofia reticular da córnea descritas em 1959 podem ter tido a doença, e dois irmãos japoneses, de 70 e 68 anos, foram descritos com distrofia reticular da córnea no contexto desta amiloidose; a mesma variante D187N foi encontrada no filho afetado do probando de uma família escocesa-americana [20]. Duas famílias com variantes fora do domínio canónico foram descritas em 2021, uma com a variante E580K e outra, com três afetados em primeiro grau, com a variante W493R [20]. O caso descrito em 2026, de um homem chinês de 58 anos com a variante p.Asn160Lys e apresentação renal isolada, mostra que a doença é reconhecida fora da Europa com fenótipos atípicos [48].

A amiloidose por lisozima foi descrita em cerca de 30 famílias no mundo, com nove variantes amiloidogénicas [14]. As famílias publicadas são inglesas (as duas famílias originais e uma terceira com rutura hepática), francesa, ítalo-canadiana, italiana da região do Piemonte, com duas mulheres independentes portadoras da mesma variante W64R resultante de uma alteração nucleotídica distinta da francesa, e um homem inglês com a mesma variante; a coorte alemã acrescentou dez doentes de seis famílias, sete deles com a variante W64R [14, 34]. A agregação de três portadoras da variante W64R na mesma região italiana sugere um efeito fundador local, mas as fontes consultadas não o quantificam.

A amiloidose por apolipoproteína A-I tem 14 variantes diferentes documentadas numa única série nacional britânica de 57 doentes, e a variante mais identificada, p.Gly26Arg, estava presente em 28 desses doentes [5]. As famílias fundadoras descritas são de ascendência inglesa, escocesa e irlandesa (o núcleo familiar de Iowa), inglesa (variante L60R), judaica asquenaze (variante W50R), espanhola (deleção e inserção no exão 4), francesa (variante L90P), americana (variante R173P) e italiana (variante L174S), além da família alemã descrita em 2026 com a variante p.L202P [6, 8].

A amiloidose por β2-microglobulina variante tem apenas duas variantes descritas, e a segunda define um foco: a variante P32L foi descrita numa família portuguesa com três afetados, e identificada depois noutro doente de ascendência portuguesa, tendo os autores considerado possível um antepassado comum [23, 25]. A família índice, com a variante D96N, é francesa [24]. Esta é, portanto, a única das seis entidades com um foco populacional português identificado, embora construído sobre quatro doentes de duas famílias, número que não permite qualquer estimativa de frequência.

A amiloidose por apolipoproteína A-II é conhecida de famílias isoladas e as três variantes descritas foram identificadas em doentes caucasianos, sem padrão geográfico definido [10–12, 37].

9.3 Dados de Portugal e do Brasil

Nas fontes consultadas, os dados portugueses relativos a estas entidades são de duas ordens. O primeiro é o foco familiar da amiloidose por β2-microglobulina variante descrito acima [23, 25]. O segundo é a experiência diagnóstica de um laboratório de referência: uma série de cinco doentes diagnosticamente difíceis acompanhados numa unidade hospitalar de Lisboa, em colaboração com um instituto de química estrutural, em que a espetrometria de massa estabeleceu ou reviu o subtipo de amiloide em todos os casos, apesar de estudos convencionais enganadores ou inconclusivos [63]. Essa série não incluía nenhuma das seis entidades hereditárias não mediadas pela transtirretina, mas documenta a disponibilidade da técnica de tipagem proteómica em Portugal e ilustra o contexto nacional: num dos doentes, com teste genético patogénico para amiloidose por transtirretina e quadro clínico compatível, a espetrometria identificou amiloidose de cadeias leves lambda, e a decisão clínica teve em conta a prevalência significativa da amiloidose hereditária por transtirretina em Portugal, mantendo-se o tafamidis com vigilância próxima da resposta e da discrasia plasmocitária [63]. A prevalência pontual da amiloidose hereditária por transtirretina em Portugal, registada e validada pelo Orphanet, é de 19,91 por 100 000, cerca de 130 vezes superior à estimativa registada para o Reino Unido, de 0,149 por 100 000, o que constitui o contexto epidemiológico em que qualquer amiloidose se diagnostica no país [26].

As fontes consultadas não contêm dados brasileiros relativos a estas seis entidades, nem séries ou casos publicados no Brasil. Esta é uma lacuna real e não deve ser interpretada como ausência de doentes: a amiloidose por fibrinogénio Aα está descrita em populações de ascendência europeia, ibérica incluída, e em doentes de ascendência peruana, e a amiloidose por β2-microglobulina variante está associada a um foco português, duas circunstâncias que tornam plausível a sua ocorrência em populações brasileiras. A busca não foi dirigida por país, conforme a metodologia adotada, pelo que a ausência reflete também o desenho da pesquisa.

9.4 Populações especiais

A diferença entre sexos não é descrita como relevante em nenhuma das seis entidades, com duas observações pontuais. Na coorte britânica de amiloidose por fibrinogénio, havia ligeiro predomínio masculino, com 55,6% de homens [3], e na série norte-americana 10 dos 13 doentes eram homens [1]. No registo finlandês de amiloidose por gelsolina, a sobrevida relativa excedeu 1 para homens e mulheres até ao grupo dos 70 aos 74 anos, sem diferença entre sexos [18]. Nas amiloidoses em geral, a idade de início é mais tardia nas mulheres, que tendem a apresentar-se depois dos homens [32].

A idade pediátrica é relevante em duas situações. Nas variantes de deslocamento de leitura do FGA, a doença renal apareceu em média aos 24,5 anos, com casos a partir dos 12 anos, e o filho do probando da família francesa apresentou-se com síndrome nefrótica aos 12 anos, iniciou diálise peritoneal um ano depois e fez transplante renal aos 15 anos [4, 36]. Na amiloidose por lisozima, a doença pode manifestar-se em idade precoce, e a coorte alemã incluiu seguimento pediátrico [14]; o probando da família com rutura hepática tinha 15 anos quando foi submetido a laparotomia de urgência [34]. A série francesa de amiloidose por fibrinogénio tem uma idade mínima de diagnóstico de 12 anos [4], e a revisão de nefrologia nota que a apresentação é heterogénea e pode ocorrer da infância à idade avançada [39].

Os doentes em diálise e transplantados constituem a população predominante nas entidades de predomínio renal: na coorte britânica de amiloidose por fibrinogénio, 122 dos 194 doentes (62,8%) chegaram a doença renal terminal, 71 iniciaram hemodiálise, 37 diálise peritoneal e 14 fizeram transplante renal preventivo, e 16 dos que iniciaram diálise peritoneal (43,3%) converteram para hemodiálise após uma mediana de 1,4 anos (0,5 a 3,4) [3]. A conversão frequente da diálise peritoneal para hemodiálise é um dado prático de planeamento da modalidade de substituição.

9.5 Redes de referência e associações de doentes

Não existe rede europeia de referência dedicada às amiloidoses hereditárias. Os grupos temáticos da rede europeia para doenças renais raras, ERKNet, são glomerulopatias hereditárias, glomerulopatias imunes, tubulopatias, doenças metabólicas e litíase, microangiopatias trombóticas, doenças renais estruturais autossómicas dominantes, malformações congénitas e ciliopatias, uropatias obstrutivas, doença renal crónica pediátrica, diálise pediátrica e transplante renal pediátrico, e a amiloidose não consta de nenhum deles [27]. Na prática europeia, a polineuropatia amiloide enquadra-se na rede para doenças neuromusculares, ERN EURO-NMD, e a miocardiopatia amiloide na rede para doenças cardíacas raras, pouco frequentes e complexas, ERN GUARD-Heart. A declaração de posição da Sociedade Europeia de Cardiologia defende, para a amiloidose, um modelo em rede em que os centros locais referenciam os doentes para centros regionais ou nacionais de referência para procedimentos selecionados ou decisões complexas, e recomenda que os doentes com amiloidose de cadeias leves sejam referidos a centros especializados sempre que possível, com equipas multidisciplinares de onco-hematologia e cardiologia [28].

Na ausência de rede formal, a organização efetiva do cuidado nestas doenças repousa em centros nacionais de amiloidose. O centro nacional britânico, sediado no Royal Free Hospital, em Londres, reuniu as coortes de referência de quatro das seis entidades — 194 doentes com amiloidose por fibrinogénio, 71 na série histórica da mesma entidade, 57 com amiloidose por apolipoproteína A-I e 35 com amiloidose por lisozima —, com avaliação inicial de diagnóstico seguida de seguimento a intervalos regulares, habitualmente de 12 meses, incluindo cintigrafia com componente P do amiloide marcado com iodo-123 [3, 5, 15, 56]. O laboratório de proteómica de tecidos de um centro norte-americano funciona como laboratório de referência nacional para a tipagem de amiloide [1]. O registo finlandês de amiloidose por gelsolina, FIN-GAR, fundado em 2013, é mantido em articulação com a associação finlandesa de doentes, a quem foram enviados os questionários que alimentam o registo [18]. Estas estruturas são a via realista de acesso a tipagem proteómica, a teste genético e a avaliação para transplantação nestas doenças.

Entre as organizações de doentes, a Amyloidosis Alliance apresenta-se como articulação mundial de organizações de doentes, com o objetivo de melhorar a sensibilização, o diagnóstico, os cuidados, a investigação e a representação na amiloidose, com sede em Paris; a página institucional consultada não enumera as organizações membros [97]. A associação finlandesa de amiloidose colabora na manutenção do registo nacional de amiloidose por gelsolina [18]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes dedicadas especificamente a qualquer das seis entidades, nem em Portugal nem no Brasil. Estas estruturas não produzem dados epidemiológicos, mas são relevantes para o aconselhamento, a referenciação e o acesso a investigação.

9.6 Lacunas declaradas

Além da ausência de estimativas de prevalência, três lacunas merecem registo. A primeira é a contagem discrepante das variantes de FGA: 16 publicadas segundo a coorte de 2026, 15 segundo a série de 2025 e mais de 15 segundo a revisão de nefrologia do mesmo ano, divergência que reflete a data de consulta de cada fonte e a base de dados de variantes de amiloidose hereditária que lhes serve de referência, não consultada diretamente [1, 3, 39, 98]. A segunda é a ausência de dados de sobrevida para a amiloidose por apolipoproteína A-II na declaração europeia, que registou os valores de sobrevida mediana para a amiloidose por apolipoproteína A-IV (79 meses) e para a amiloidose por fibrinogénio (180 meses) mas deixou em branco as outras [28]. A terceira é que a lista completa das 42 proteínas fibrilares humanas da nomenclatura de 2024, com a classificação sistémica ou localizada de cada uma, não está acessível em fonte aberta; os números agregados usados neste artigo provêm do resumo do documento, e a lista de entidades da secção 2 foi construída a partir da declaração europeia, da revisão de nefrologia, da série fenotípica do OMIM e dos registos Orphanet [28, 31, 39, 41].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Amiloidose cardíaca por apolipoproteína A-I diagnosticada após o irmão

Um homem de 61 anos, seguido num centro universitário alemão, apresentou-se com dispneia de esforço progressiva, fadiga em classe III da classificação funcional da New York Heart Association e disfonia ligeira, com pressão arterial de 160/100 mmHg e frequência cardíaca de 68 por minuto [8]. Antes desta apresentação tinha sido avaliado durante vários anos pelo médico de família e por nefrologia e cardiologia locais. A história incluía síndrome do canal cárpico bilateral, não operada, e doença renal crónica de categoria G3bA1, de etiologia indeterminada havia três anos. O péptido natriurético tipo B aminoterminal subira ao longo dos anos. O ecocardiograma transtorácico mostrava espessura parietal miocárdica elevada com fração de ejeção preservada e disfunção diastólica, e a prova de esforço revelava capacidade funcional reduzida sem sinais de isquemia no eletrocardiograma; o ecocardiograma de sobrecarga não mostrou alterações da cinética parietal. A ultrassonografia das artérias carótidas revelou aterosclerose sem estenose significativa. Por o irmão mais velho ter doença coronária grave submetida a revascularização, foi realizada angiografia coronária por tomografia computorizada, que revelou doença coronária não obstrutiva, com pontuação de cálcio de 79. Anos antes, a doença de Fabry tinha sido excluída por teste enzimático. A história familiar era significativa: o irmão tinha amiloidose, com diagnóstico confirmado poucos dias antes desta apresentação e identificação de uma variante do gene da apolipoproteína A-I, e a mãe morrera de doença presumidamente relacionada com amiloide e insuficiência cardíaca. A medicação à data da apresentação era ácido acetilsalicílico 100 mg e atorvastatina 20 mg, ambos uma vez por dia [8].

O eletrocardiograma de 12 derivações mostrou ritmo sinusal normal com ondas T pré-terminais negativas, sem padrão de pseudoinfarto nem critérios formais de voltagem baixa, mas com voltagem do complexo QRS desproporcionadamente baixa em relação ao aumento da espessura parietal do ventrículo esquerdo [8]. O ecocardiograma revelou espessura parietal aumentada do ventrículo esquerdo e do direito, com septo interventricular telediastólico de 17 mm e parede livre telediastólica do ventrículo direito de 10 mm, fração de ejeção preservada (55% pelo método biplanar e 52% em três dimensões), disfunção diastólica com relação E/E' média de 18, dilatação biauricular, derrame pericárdico mínimo, espessamento valvular e regurgitação tricúspide moderada; a deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo não mostrou o padrão característico de poupança apical [8]. A ressonância magnética cardíaca demonstrou espessura parietal aumentada em ambos os ventrículos, hipertrofia do septo interauricular, derrame pericárdico mínimo, anulação miocárdica inadequada e realce tardio de gadolínio difuso, achados compatíveis com amiloidose cardíaca [8]. As análises mostraram péptido natriurético aminoterminal elevado, de 1210 pg/ml, que subiu para 1580 pg/ml antes do início do tratamento; a imunofixação sérica e urinária foi negativa; as cadeias leves livres séricas estavam ligeiramente elevadas, com lambda de 32 mg/L e kappa de 33 mg/L, e razão kappa/lambda normal de 1,04; e o colesterol de lipoproteínas de alta densidade estava ligeiramente diminuído, de 0,68 mmol/L [8].

A sequenciação dos exões 1 a 4 do gene da transtirretina não revelou alterações em relação à sequência de referência. Conhecido então o resultado do irmão, pediu-se a sequenciação do gene da apolipoproteína A-I, que identificou a alteração NM_000039.3:c.605T>C, correspondente a uma variante patogénica no exão 4, p.L202P, estabelecendo o diagnóstico de amiloidose por apolipoproteína A-I [8]. Para avaliação de transplante hepático e seguimento de uma infeção gástrica prévia por Helicobacter pylori, foi realizada endoscopia digestiva alta, com biopsias de uma pequena úlcera do antro gástrico: identificaram-se depósitos amiloides na lâmina própria por microscopia de polarização, e a análise histoquímica subsequente mostrou imunorreatividade para o complemento C9 e para anticorpos anti-apolipoproteína A-I [8].

Iniciou-se dapagliflozina e o doente foi referido a hepatologia para avaliação de transplante hepático; os familiares em primeiro grau foram submetidos a rastreio genético em cascata, cujos resultados não foram divulgados [8]. Os sintomas melhoraram substancialmente, para classe I da classificação funcional, com descida do péptido natriurético aminoterminal para 804 ng/L, e aos nove meses de seguimento o doente mantinha-se clinicamente estável, sem hospitalizações por insuficiência cardíaca [8].

A conduta deste relato não constitui rotina estabelecida. Os próprios autores declaram que a eficácia dos inibidores do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 foi descrita na miocardiopatia por transtirretina e que o seu uso na amiloidose por apolipoproteína A-I é extrapolado, podendo melhorar o estado sintomático, e que o transplante hepático se mantém a terapêutica definitiva para diminuir a produção de amiloide [8]. O caso tem três ensinamentos transferíveis que os autores destacam: considerar uma amiloidose hereditária como a amiloidose por apolipoproteína A-I em doentes com padrão familiar e apresentações invulgares, incluindo características sistémicas e doença cardíaca direita; o teste genético confirma o diagnóstico, informa o prognóstico e permite o rastreio em cascata dos familiares em primeiro grau; e os inibidores do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 podem melhorar sintomas mesmo na amiloidose cardíaca hereditária rara [8]. O prognóstico desta entidade é, comparado com a amiloidose de cadeias leves, favorável, com sobrevida mediana superior a 172 meses segundo os dados citados pelos autores [8].

10.2 Amiloidose por gelsolina com apresentação renal isolada

Um homem chinês de 58 anos foi internado em janeiro de 2025 para avaliação de alterações urinárias persistentes documentadas havia mais de 30 anos e de creatinina sérica elevada havia mais de 2 anos [48]. A análise de urina inicial, três décadas antes, mostrava proteinúria oscilando entre vestigial e uma cruz, sem hematúria microscópica. Dois anos antes do internamento, a análise de urina mostrava proteinúria de duas cruzes e creatinina sérica de 120 µmol/L. A história incluía hipertensão arterial havia 12 anos, com pressão arterial máxima superior a 160/100 mmHg, gastrite crónica não atrófica e esofagite de refluxo havia 3 anos, e tabagismo de 35 anos com uma média de 20 cigarros por dia. Não havia história familiar de doença renal conhecida. A medicação incluía sacubitril com valsartan 100 mg uma vez por dia e besilato de levanlodipina 2,5 mg uma vez por dia para controlo da pressão arterial, e omeprazol para gastroproteção [48].

A primeira biopsia renal, realizada num outro centro em agosto de 2023, teve resultado ambíguo. A imunofluorescência mostrou depósitos glomerulares segmentares de todas as imunoglobulinas, complemento e cadeias leves, com predomínio de IgA. A microscopia ótica de 27 glomérulos identificou glomerulosclerose global em 8 de 13 e segmentar em 5 de 13, com hipercelularidade mesangial, expansão da matriz contendo material amorfo positivo ao ácido periódico de Schiff, fibrose intersticial e atrofia tubular moderadas e esclerose arteriolar. A coloração de vermelho-congo foi equívoca, e a imuno-histoquímica para DNAJB9 e para fibronectina foi negativa, excluindo a glomerulonefrite fibrilar e a glomerulopatia por fibronectina. A microscopia eletrónica revelou expansão mesangial com fibrilas abundantes, curtas e rígidas, em forma de bastonete, e filamentos paralelos de 10 nm, presentes também nos espaços subendotelial e subepitelial, com depósitos amorfos densos aos eletrões no mesângio e apagamento difuso dos pedicelos. O conjunto destas características morfológicas não produziu diagnóstico patológico definitivo [48].

A investigação de causas secundárias — imunoglobulina monoclonal, crioglobulinas, neoplasia e doenças autoimunes — foi negativa. O doente iniciou prednisolona 20 mg por dia, hidroxicloroquina, dapagliflozina e irbesartan, sem melhoria, com progressão lenta da função renal: proteinúria das 24 horas de 6,6 g por dia, albumina de 29,9 g/L e creatinina de 145 µmol/L. A imunossupressão foi mudada para um preparado de Tripterygium wilfordii, mantendo-se a síndrome nefrótica com ligeiro declínio adicional da função renal, o que motivou o reinternamento em janeiro de 2025 [48].

A segunda biopsia renal mostrou, na imunofluorescência, IgA, C3 e cadeias leves mesangiais difusas com uma a duas cruzes, com as outras imunoglobulinas e frações do complemento mínimas; na microscopia ótica, glomerulosclerose grave, global em 8 de 10 glomérulos e segmentar em 1 de 10, com expansão mesangial marcada contendo depósitos nodulares amorfos fracamente positivos ao ácido periódico de Schiff, fibrose intersticial e atrofia tubular graves e arteriosclerose; e, na microscopia eletrónica, membrana basal glomerular espessada e laminada com depósitos amorfos densos aos eletrões e fibrilas aleatórias de 10 nm, sem os feixes de filamentos paralelos observados na primeira biopsia. O vermelho-congo foi fracamente positivo, sobretudo na área mesangial, com birrefringência equívoca, e as colorações para DNAJB9 e fibronectina foram de novo negativas [48].

Para diagnóstico definitivo, a microdissecção por laser com espetrometria de massa identificou contagens espetrais elevadas de proteínas associadas à amiloidose — apolipoproteína E e componente P do amiloide sérico — e de gelsolina, ao lado de imunoglobulinas e complemento, indicando amiloidose hereditária por gelsolina com nefropatia por IgA suspeita concomitante; a imuno-histoquímica confirmou deposição intensa de gelsolina nos glomérulos, no interstício e nos vasos, em ambas as biopsias [48].

Considerando a nefropatia por IgA sobreposta, iniciou-se em janeiro de 2025 prednisolona 40 mg por dia com ciclofosfamida, atingindo-se uma dose cumulativa de ciclofosfamida de 2,8 g até ao fim de abril. O tratamento foi suspenso em maio por desenvolvimento de um abcesso pulmonar e, controlada a infeção, o esquema foi ajustado para prednisolona em dose baixa, de 15 mg por dia. Não se observou resposta renal, embora a função renal se mantivesse estável. Os exames de seguimento foram negativos para envolvimento neurológico, corneano ou cutâneo, mas identificaram-se depósitos amiloides vermelho-congo positivos nas arteríolas gástricas, em 2023, e intestinais, em 2025, em biopsias endoscópicas [48].

O teste genético revelou uma variante heterozigótica provavelmente patogénica do gene da gelsolina, c.480C>A, p.Asn160Lys, ausente no filho do doente; a análise genética dos progenitores não foi possível, por ambos terem falecido. A espetrometria de massa corroborou os achados, detetando fragmentos peptídicos específicos do alelo mutante no doente, sem que se identificassem péptidos correspondentes de tipo selvagem. A análise da estrutura molecular, com base na estrutura cristalográfica da gelsolina, mostrou que no tipo selvagem a cadeia lateral de N160 forma uma interação próxima com D187 no domínio 2, estabilizando a conformação da bolsa de ligação do cálcio, e que, na substituição por lisina, essa interação se atenua, com a distância a aumentar de 2,9 para 4,1 ångström, embora a distância entre D187 e o ião cálcio se mantenha em cerca de 4,0 ångström [48].

A ausência de resposta clínica à imunossupressão inicial e intensificada não apoia uma glomerulonefrite mediada por imunocomplexos sobreposta, e a estratégia passou para cuidado de suporte dirigido a atrasar a progressão, com controlo estrito da pressão arterial, evicção de agentes nefrotóxicos, monitorização regular de parâmetros nefrológicos e cardiovasculares e educação do doente [48]. A imunossupressão administrada neste caso não deve ser lida como conduta recomendada: foi ensaiada por suspeita de uma segunda glomerulopatia, não produziu resposta renal e associou-se a uma complicação infeciosa grave, e os próprios autores concluem que a gestão clínica deve centrar-se no controlo das complicações da amiloidose e no atraso da progressão da insuficiência renal [48]. O caso ilustra três pontos: a amiloidose por gelsolina pode apresentar-se com envolvimento renal e arteriolar sistémico predominante, sem a história familiar típica e sem manifestações cutâneas, neurológicas e oculares; os achados patológicos podem imitar a glomerulonefrite fibrilar ou outras nefropatias hereditárias; e a espetrometria de massa e o teste genético são determinantes para evitar o diagnóstico errado [48].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico por entidade

A amiloidose por fibrinogénio Aα tem prognóstico renal desfavorável e prognóstico vital relativamente favorável. Na maior coorte publicada, 62,8% dos doentes progrediram para doença renal terminal, a uma idade mediana de 61 anos, e a taxa média de perda de filtração glomerular foi de 5,3 ml/min por 1,73 m² por ano; a sobrevida mediana desde o diagnóstico foi de 12,7 anos nos doentes diagnosticados antes de 2009 e de 12,2 anos nos diagnosticados depois, sem diferença significativa [3]. A série histórica do mesmo centro, com 71 doentes, descreveu tempo mediano da apresentação até à doença renal terminal de 4,6 anos, com 62% dos doentes a atingirem esse ponto, e sobrevida estimada de 15,2 anos desde a apresentação clínica e de 10,9 anos desde o diagnóstico [56], e a declaração de posição europeia registou sobrevida mediana de 180 meses para esta entidade [28]. Os doentes com doença renal terminal tiveram sobrevida mediana de 8,2 anos desde o início da terapêutica de substituição e de 9,3 anos censurada no transplante, substancialmente superior à dos doentes com amiloidose de cadeias leves, tratada ou não tratada, e não inferior à de doentes com doença renal não diabética mais jovens [56]. Os preditores independentes de progressão para doença renal terminal, na análise multivariável, são a época do diagnóstico (razão de risco 0,44 para o período posterior a 2009; intervalo de confiança de 95% 0,28 a 0,70; p=0,018), a idade no diagnóstico (0,95 por ano; 0,92 a 0,98; p=0,0003), a filtração glomerular estimada basal (0,97 por ml/min por 1,73 m²; 0,96 a 0,99; p<0,0001) e a proteinúria das 24 horas basal (1,08 por grama; 1,00 a 1,16; p=0,04) [3]. O único preditor independente de morte foi a idade no diagnóstico (razão de risco 1,04 por ano; 1,00 a 1,07; p=0,03), e o fator protetor foi a presença de um transplante renal (0,54; 0,29 a 0,99; p=0,05) [3]. A sobrevida renal nas séries norte-americanas é menor, com 44%, 33% e 11% a 1, 2 e 5 anos desde a biopsia diagnóstica, e a sobrevida dos doentes de 92%, 82% e 64% aos mesmos tempos, numa coorte em que quatro dos 13 doentes estavam já no estádio 5 de doença renal crónica no momento do diagnóstico [1].

A amiloidose por apolipoproteína A-I é descrita como doença lentamente progressiva, difícil de diagnosticar, e os resultados da transplantação são favoráveis: o tempo mediano do diagnóstico à doença renal terminal foi de 15,0 anos (intervalo de confiança de 95% 10,0 a 20,0) e de 19,0 anos (7,5 a 30,6) desde a apresentação, a sobrevida global mediana desde o diagnóstico de 27,0 anos (21,3 a 32,7) e a sobrevida mediana do aloenxerto renal de 22,0 anos (13,0 a 31,0) no conjunto dos 18 transplantados e de 16,0 anos (3,1 a 28,9) nos 11 que receberam transplante renal isolado [5]. A declaração de posição europeia não registou dados de sobrevida para esta entidade, estimando-a provavelmente superior a 120 meses [28], e os autores de um caso de 2026 citam sobrevida mediana superior a 172 meses, prognóstico que descrevem como bastante favorável em comparação com a amiloidose de cadeias leves [8].

A amiloidose por lisozima tem progressão sistémica indolente com início precoce dos sintomas e um risco acrescido, catastrófico quando se materializa, de rutura hepática ou esplénica: na maior coorte publicada, com 35 doentes, a idade mediana do início dos sintomas foi de 23,7 anos, 43% referiram sintomas na infância, o envolvimento hepático atingiu 80% e o renal 57%, cinco doentes tiveram rutura ou hemorragia hepática espontânea, quatro deles com necessidade de transplante hepático de emergência, oito desenvolveram falência renal e seis receberam transplante renal, sem recorrência de amiloide [15]. A transplantação é bem sucedida tanto para a rutura hepática como para a doença renal terminal: na coorte de 2026, os seis aloenxertos renais tiveram sobrevida mediana de 6,6 anos (0,8 a 15,0), com uma única falência por rejeição crónica e sem recorrência de amiloide ao longo de um seguimento mediano de 10,4 anos, e na série anterior do mesmo centro os quatro enxertos hepáticos funcionavam aos 1,7, 5,8, 9,0 e 11,0 anos, e os três aloenxertos renais não tinham disfunção aos 6,6, 1,8 e 0,8 anos [15, 16]. A mortalidade passou a estar quantificada em série: na coorte de 35 doentes, 10 (29%) tinham morrido à data do censo de novembro de 2025, com tempo mediano do diagnóstico à morte de 18,0 anos (intervalo de confiança de 95% 8,6 a não definido) e sobrevida mediana desde o nascimento de 71,5 anos (62,0 a não definido) [15]. A hemorragia hepática incontrolável causou a morte de dois membros consecutivos de uma família, e numa das famílias da coorte britânica registaram-se quatro mortes por rutura ou hemorragia hepática [15, 34]. Os desfechos reprodutivos desta coorte foram preservados, com 32 filhos de 15 mulheres e quatro homens afetados, sem hemorragia obstétrica nem rutura uterina [15]. Na descrição histórica do tipo Ostertag, a deposição visceral era habitualmente fatal até à quinta década [35], caracterização que antecede a disponibilidade de diálise, transplante e tipagem e que não deve ser transposta para a prática atual.

A amiloidose por gelsolina é a entidade com melhor prognóstico vital. No registo nacional finlandês, a sobrevida relativa excedeu 1 para homens e mulheres até ao grupo de idade dos 70 aos 74 anos, em que foi de 0,96, isto é, a doença não encurta a esperança de vida ao menos nos primeiros 75 anos, o que os autores atribuem em parte à raridade das manifestações renais e cardíacas graves em comparação com outras amiloidoses sistémicas [18]. O prognóstico funcional é, em contrapartida, significativamente afetado: a doença causa um espetro amplo de sintomas oftalmológicos, neurológicos, cutâneos e orais que, com as cirurgias repetidas, geram uma carga de doença clinicamente significativa [18]. A declaração de posição europeia registou envolvimento cardíaco em cerca de 5% dos doentes, sobretudo doença de condução, com esperança de vida próxima do normal [28]. Os homozigotos constituem exceção, com doença de início precoce e muito mais grave, predominantemente renal [20, 21].

A amiloidose por apolipoproteína A-II tem como causa de morte a insuficiência renal, e a diálise e o transplante renal são as duas opções terapêuticas; o transplante foi considerado eficaz num doente que manteve função estável do enxerto durante nove anos, porque a recorrência no enxerto e a progressão de outros órgãos parecem muito lentas [12]. A declaração europeia não registou dados de sobrevida para esta entidade [28].

A amiloidose por β2-microglobulina variante tem evolução lentamente progressiva na família índice, com um doente a morrer aos 70 anos e depósitos extensos na autópsia, e evolução cardíaca dominante na família portuguesa, com dois dos cinco membros afetados submetidos a transplante de órgão [23]. Não há dados de sobrevida publicados.

A observação transversal mais importante é que, na única entidade com coortes comparáveis em duas épocas, a sobrevida renal e a do aloenxerto melhoraram de forma significativa mas a sobrevida global não mudou. Os autores atribuem esta dissociação aos riscos competitivos da própria doença renal, da doença cardiovascular e à ausência de terapêuticas modificadoras do processo amiloidogénico, sublinhando que a interpretação dos dados de mortalidade é limitada pelo facto de a base de dados não registar a causa de morte [3].

11.2 Tabela de vigilância

Os intervalos indicados provêm de duas fontes com âmbitos distintos: o seguimento de 12 meses é o praticado no centro nacional que reuniu as coortes de referência destas entidades [3], e o esquema de 6 meses para a consulta com eletrocardiograma e análises e de 12 meses para o ecocardiograma e o registo de 24 horas, assim como o esquema de vigilância de portadores, provêm da declaração de posição europeia, formulados para a amiloidose cardíaca e para a amiloidose por transtirretina e aqui aplicados por extensão [28]. A frequência de monitorização da função renal e da albuminúria segue, na diretriz nefrológica, a grelha de risco definida pela categoria de filtração glomerular e de albuminúria, pelo que, nos doentes com albuminúria A3 e filtração glomerular reduzida, se justifica monitorização mais frequente do que a anual [69].

11.3 Metas e limiares de ação

Os limiares que desencadeiam decisão terapêutica nestas doenças são, na sua quase totalidade, limiares nefrológicos e cardiológicos genéricos. No rim, a razão albumina/creatinina urinária igual ou superior a 200 mg/g com filtração glomerular estimada igual ou superior a 20 ml/min por 1,73 m² indica um inibidor do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 com força de recomendação 1A, e a albuminúria A2 ou A3 indica um inibidor do sistema renina-angiotensina, com força 2C e 1B respetivamente; o alvo de pressão arterial sistólica é inferior a 120 mmHg quando tolerado, com força 2B; e a filtração glomerular estimada inferior a 60 ml/min por 1,73 m² em doentes com 50 anos ou mais indica estatina, com força 1A [69]. A deterioração que motiva reavaliação é uma subida da creatinina superior a 30% nas quatro semanas seguintes ao início ou ao aumento da dose de um inibidor do sistema renina-angiotensina, e uma descida da filtração glomerular superior a 30% após o início de terapêutica hemodinamicamente ativa excede a variabilidade esperada e justifica investigação [69]. No coração, o volume extracelular estimado superior a 40% na ressonância magnética é altamente preditivo de amiloidose cardíaca e constitui o limiar de imagem mais específico disponível [32].

O limiar para considerar a transplantação é a aproximação à doença renal terminal, e a decisão entre transplante renal isolado e transplante combinado de fígado e rim deve ponderar a variante, a idade e a condição geral: na amiloidose por fibrinogénio, o transplante renal isolado é provavelmente apropriado para a maioria dos doentes, com sobrevida mediana do aloenxerto de 15,5 anos nos transplantes realizados após 2009, mantendo-se o combinado como opção válida para doentes mais jovens e em melhor condição e, à luz da série francesa, para portadores de variantes diferentes da E526V [3, 4]. A avaliação para transplantação é também um momento de exclusão: na série do King's College, oito de 22 doentes avaliados foram recusados por função ventricular deficiente ou por doença ateromatosa cardiovascular ou sistémica não corrigível [57]. Na amiloidose por lisozima, o limiar para transplante hepático preventivo é a presença de amiloide hepático extenso associada a forte história familiar de rutura hepática [16].

11.4 Vigilância dos portadores assintomáticos

A vigilância dos portadores tem por objetivo detetar o início do compromisso de órgão, para iniciar nefroprotecção e planear a substituição de função, e não administrar terapêutica preventiva, que não existe. A regra de início é começar cerca de dez anos antes da idade típica de início nos familiares afetados, ou mais cedo se surgirem sintomas [28]. O esquema aplicável nas entidades de predomínio renal é simples: pressão arterial, creatinina sérica com estimativa da filtração glomerular e quantificação da albuminúria, anualmente [3, 69]. Nas entidades com envolvimento cardíaco, acrescentam-se eletrocardiograma, análises e ecocardiograma anuais, registo electrocardiográfico de 24 horas a cada dois anos e cintigrafia ou ressonância magnética cardíaca a cada três anos, ou mais cedo se algum exame for anómalo [28]. Na amiloidose por gelsolina, a avaliação oftalmológica anual com lâmpada de fenda é o instrumento de deteção mais precoce, dado que a distrofia reticular da córnea aparece em média aos 43 anos e é praticamente um pré-requisito do diagnóstico [19, 20]. Na amiloidose por lisozima, a vigilância deve incluir a avaliação dos sintomas digestivos e da função hepática, dado o risco de rutura hepática espontânea, e a endoscopia tem rendimento elevado quando há sintomas [16]. A segurança da endoscopia nesta entidade está documentada e importa, porque estes doentes serão submetidos a exames repetidos ao longo da vida: dos 21 doentes (60%) da coorte de 2026 endoscopados, três tiveram hemorragia de contacto, mas não se registou qualquer complicação iatrogénica grave em mãos experientes [15]. Os doentes com hepatosplenomegalia significativa exigem monitorização reforçada e planeamento cuidadoso dos procedimentos, porque a rutura ocorreu em órgãos carregados de amiloide na ausência de hipertensão portal e de falência de síntese hepática, e foi precipitada por infeção e por cirurgia maior [15]. Nesta entidade, a regra de antecipação de dez anos sobre a idade de início familiar é insuficiente: o início mediano dos sintomas é aos 23,7 anos e 43% dos doentes referem sintomas na infância, pelo que a vigilância dos familiares em risco deve começar na adolescência, procurando síndrome sicca, queixas digestivas e proteinúria [15].

A limitação desta vigilância é a sua base de evidência: nenhum dos esquemas foi validado nestas entidades, o intervalo de 12 meses é o praticado nos centros que reuniram as coortes, e a antecipação de dez anos sobre a idade de início familiar é uma regra formulada para a amiloidose por transtirretina. A variabilidade intrafamiliar da idade de início, que na amiloidose por fibrinogénio chega a quatro décadas na mesma variante, limita a precisão desta regra [4].

12. Resumo e Considerações Finais

As amiloidoses sistémicas hereditárias constituem uma classe definida por um mecanismo comum — a deposição extracelular de fibrilas formadas por uma proteína plasmática que uma variante germinativa torna conformacionalmente instável — e diferenciada pela identidade dessa proteína, que determina os órgãos atingidos, a história natural e o tratamento. A nomenclatura em vigor, estabelecida pelo Comité de Nomenclatura da International Society of Amyloidosis e atualizada em 2024, contabiliza 42 proteínas fibrilares amiloides humanas, das quais 19 com deposição sistémica e 4 com deposição localizada ou sistémica, e designa cada tipo pela letra A seguida da abreviatura da proteína precursora. A série fenotípica do OMIM reconhece seis amiloidoses sistémicas hereditárias, todas autossómicas dominantes: a mediada pela transtirretina e as cinco mediadas pela cadeia alfa A do fibrinogénio, pela apolipoproteína A-I, pela gelsolina, pela lisozima e pela β2-microglobulina. A amiloidose por apolipoproteína A-II completa o grupo das formas hereditárias não mediadas pela transtirretina, documentada em famílias independentes e com código Orphanet próprio, mas sem número MIM de fenótipo.

A entidade mais frequente deste grupo é a amiloidose por fibrinogénio Aα, forma hereditária mais comum de amiloidose renal na Europa, causada por variantes da porção carboxiterminal da cadeia alfa codificada pelo exão 5 do FGA, com uma variante dominante — p.Glu545Val, a histórica E526V — responsável por 86 a 90% dos casos. A proteína variante é inteiramente de origem hepática, a de tipo selvagem não forma fibrilas, e a hemostase mantém-se normal, pelo que a doença se apresenta como nefropatia proteinúrica com hipertensão e não como coagulopatia. A coorte contemporânea de 194 doentes de um centro nacional britânico estabeleceu o perfil atual: diagnóstico aos 60 anos de mediana, frequentemente em estádio avançado de doença renal crónica, progressão para doença renal terminal em 62,8% dos doentes, perda média de 5,3 ml/min por 1,73 m² por ano de filtração glomerular, amiloide esplénico em 80,7% sem expressão clínica e ausência de miocardiopatia amiloide demonstrável por ressonância magnética. A sobrevida mediana desde o diagnóstico é de cerca de 12 anos, e a melhoria da sobrevida renal e da sobrevida do aloenxerto entre épocas não se traduziu em melhoria da sobrevida global, dissociação que os autores atribuem aos riscos competitivos e à ausência de terapêutica modificadora do processo amiloidogénico.

As restantes entidades distribuem-se por fenótipos distintos. A amiloidose por apolipoproteína A-I é a mais heterogénea, com 14 variantes documentadas numa única série de 57 doentes e um espetro que vai da nefropatia com progressão lenta, 15 anos até à doença renal terminal, à hepatopatia fatal, à miocardiopatia restritiva, à amiloidose cutânea e laríngea com rouquidão e à infertilidade por depósito testicular, com história familiar frequentemente ausente. A amiloidose por lisozima é uma doença do tubo digestivo, do fígado e dos rins, com penetrância clínica elevada e início dos sintomas muito mais precoce do que o diagnóstico sugere — mediana de 23,7 anos, com sintomas na infância em 43% dos doentes da maior coorte publicada —, apresentando-se mais frequentemente por síndrome sicca, com envolvimento hepático em 80% e renal em 57%, lesões amiloides visíveis na endoscopia e o risco característico de rutura hepática espontânea, com o fígado friável por perda da trama de reticulina. A amiloidose por gelsolina, uma das doenças da herança de doenças finlandesa, define-se pela tríade de distrofia reticular da córnea aos 39 anos de média, parésia facial progressiva e cutis laxa, com envolvimento renal em 5% e cardíaco em 15%, e é a única em que a sobrevida relativa não difere da população geral até aos 75 anos, ao custo de morbilidade significativa e de cirurgias repetidas. A amiloidose por apolipoproteína A-II resulta exclusivamente de variantes do codão de terminação, que estendem a tradução em 21 resíduos, e manifesta-se como nefropatia da terceira à quinta década. A amiloidose por β2-microglobulina variante distingue-se da forma adquirida da diálise por ocorrer com função renal e concentração sérica da proteína normais ou baixas, e tem dois fenótipos descritos, um gastrointestinal e disautonómico na família francesa índice e outro cardíaco numa família portuguesa.

O raciocínio diagnóstico tem três passos que nenhum atalho substitui: demonstrar amiloide no tecido com vermelho-congo, identificar a proteína fibrilar e identificar a variante genética. Os critérios não invasivos, baseados na cintigrafia óssea com rastreio de proteína monoclonal negativo, só são válidos para a amiloidose por transtirretina, pelo que nestas entidades a biopsia é obrigatória, e a cintigrafia tem falsos positivos documentados em várias delas. A tipagem por microdissecção com laser e espetrometria de massa em tandem, com especificidade e sensibilidade de 100% no conjunto de treino original e de 98% na validação, é o padrão de referência, e a sua adição à imuno-histoquímica elevou a exatidão diagnóstica de 76% para 94% numa comparação cega de 142 biopsias; no subgrupo de amostras com imunomarcação equívoca ou negativa, os falsos positivos dos anticorpos anti-cadeia leve e anti-transtirretina atingem 41,5% e 56,8%. A proteómica identifica a proteína, não o gene, pelo que a sequenciação continua indispensável, e o teste genético para estas formas está disponível em poucos laboratórios, não sendo realizado na maioria dos casos diagnosticados por espetrometria num centro de referência. A consequência de não tipar está quantificada: 9,7% de 350 doentes com diagnóstico clínico de amiloidose de cadeias leves tinham variantes amiloidogénicas, 18 deles no FGA, e um quarto desses doentes hereditários tinha uma gamapatia monoclonal de baixo grau que reforçava o rótulo errado.

O tratamento organiza-se em três planos, nenhum dos quais atua sobre a amiloidogénese. O suporte do órgão comprometido assenta, nas formas renais, nas recomendações da diretriz nefrológica de 2024 para a doença renal crónica proteinúrica — inibidor do sistema renina-angiotensina na dose máxima tolerada na albuminúria A2 e A3, inibidor do cotransportador de sódio e glucose tipo 2 na razão albumina/creatinina igual ou superior a 200 mg/g com filtração glomerular estimada igual ou superior a 20 ml/min por 1,73 m², alvo de pressão sistólica inferior a 120 mmHg quando tolerado, restrição de sódio e estatina —, cuja aplicação a estas entidades é uma extrapolação declarada. A remoção da fonte hepática da proteína variante é a única terapêutica dirigida de que existe prova de efeito: o transplante hepático foi seguido de regressão da carga amiloide na cintigrafia seriada nos quatro doentes com amiloidose por apolipoproteína A-I assim avaliados. A substituição do órgão em falência tem hoje resultados muito melhores do que a literatura de referência dos anos 2000 sugeria: na amiloidose por fibrinogénio, a sobrevida mediana do aloenxerto renal isolado passou de 7,7 para 15,5 anos entre épocas, o que levou o centro que propôs o transplante combinado de fígado e rim como estratégia curativa a reconsiderar a indicação, favorecendo o transplante renal isolado para a maioria dos doentes e reservando o combinado para os mais jovens e em melhor condição, com a série francesa a sugerir adicionalmente o combinado nos portadores de variantes diferentes da E526V, pela recorrência mais frequente no enxerto. Deve dizer-se com clareza o que não se aplica: nenhum dos fármacos aprovados para amiloidose — os estabilizadores e os silenciadores da transtirretina, e o anticorpo anti-CD38 indicado na amiloidose de cadeias leves — tem indicação em qualquer destas entidades, e a quimioterapia não tem papel nenhum nas formas hereditárias.

O panorama do desenvolvimento terapêutico é, à data, vazio para estas doenças. A pesquisa no registo público de ensaios não identificou qualquer ensaio clínico cuja condição estudada seja uma destas entidades; o único programa de depuração pan-amiloide com estudo ativo tem a extensão de fase 2 restrita à amiloidose de cadeias leves; e a estratégia de depleção do componente P do amiloide com anticorpo monoclonal, que mostrou depuração hepática de amiloide dependente da dose em doentes com amiloidose sistémica sem restrição de tipo, foi descontinuada. Existe uma única designação órfã que nomeia uma destas entidades, a da doxiciclina para a amiloidose sistémica causada pela β2-microglobulina, atribuída em 2012 e sem ensaio controlado que a sustente, e um único programa pré-clínico dirigido, os fragmentos de anticorpo que bloqueiam a fibrilogénese da gelsolina variante, com dados exclusivamente obtidos in vitro. As perspetivas enunciadas pelos autores da maior coorte de amiloidose por fibrinogénio — depuração dos depósitos, ligação ao fibrinogénio variante circulante e supressão da produção por silenciamento específico do alelo ou edição génica dirigida ao alelo mutante — são conceitos terapêuticos sem programa clínico identificado. Enquanto assim for, o ganho clínico possível nestas doenças depende de três coisas que estão ao alcance da prática: a tipagem correta do depósito, que evita tratamentos inúteis e abre a porta à transplantação; o acesso precoce a nefrologia, com nefroprotecção otimizada, cuja associação à melhoria da sobrevida renal entre épocas é a observação mais encorajadora da literatura recente; e o rastreio familiar em cascata, que identifica portadores antes do compromisso de órgão e permite vigilância dirigida a partir de cerca de dez anos antes da idade de início na família.

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