Amaurose Congénita de Leber e Distrofias Retinianas de Início Precoce

Espetro de distrofias retinianas hereditárias de início no primeiro ano de vida (amaurose congénita de Leber) ou até aos cinco anos (distrofia retiniana grave de início precoce), com mais de duas dezenas de genes causais, hereditariedade sobretudo autossómica recessiva e a primeira terapia génica ocular autorizada, dirigida às formas associadas a RPE65.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A amaurose congénita de Leber é a forma mais precoce e mais grave das distrofias hereditárias da retina. O termo remonta a Theodor Leber, oftalmologista alemão que, em 1869 e 1871, descreveu nos Albrecht von Graefes Archiv für Ophthalmologie uma forma de cegueira congénita ou de início na primeira infância associada a retinite pigmentar, definida então apenas por critérios clínicos [20, 21]. O eletrorretinograma, introduzido mais tarde na prática clínica, permitiu separar a ACL de outras causas de cegueira infantil: um ERG normal exclui o diagnóstico, enquanto um ERG extinto ou profundamente reduzido num lactente com fundo ocular aparentemente normal é o seu marcador [21]. A observação, atribuída a Waardenburg, de filhos não afetados nascidos de dois progenitores afetados indicava desde cedo a heterogeneidade genética da doença [22].

A era molecular começou em 1996, quando Perrault e colaboradores mapearam o locus LCA1 em 17p13.1, por homozigotia em famílias consanguíneas de origem norte-africana, e identificaram variantes no gene da guanilato ciclase específica da retina (GUCY2D), atribuindo a doença a uma produção insuficiente de GMP cíclico nos fotorrecetores [22]. Em 1997 seguiram-se as variantes em RPE65, o primeiro gene de doença retiniana degenerativa expresso exclusivamente no epitélio pigmentar da retina e implicado no ciclo da vitamina A [23, 24]; em 2000, AIPL1, um gene expresso nos fotorrecetores e na glândula pineal [25]; em 2001, CRB1 [26]; em 2006, a variante intrónica profunda c.2991+1655A>G de CEP290, encontrada em 21% de uma série de doentes com ACL [27]; e, em 2012, NMNAT1, a primeira associação entre uma isoforma de NMNAT, enzima da síntese de NAD⁺, e doença humana [28]. Em 2008, uma revisão de referência contava 14 genes que explicavam cerca de 70% dos casos [29]; em 2017 eram 25 genes e 70–80% [30]; o GeneReviews atual lista 24 genes para as formas não sindrómicas e mantém a proporção de 70–80% [1].

A heterogeneidade genética tem consequência terapêutica direta. Em dezembro de 2017, o voretigene neparvovec (Luxturna®) tornou-se nos Estados Unidos a terapêutica dirigida para a distrofia retiniana associada a variantes bialélicas de RPE65, seguindo-se a autorização europeia em novembro de 2018 [6, 7]. Desde então, a ACL serviu de modelo para quase todas as plataformas de terapia genética ocular: suplementação génica por vírus adenoassociado (AAV), oligonucleótidos antisense para correção de splicing, edição genómica CRISPR-Cas9 in vivo e retinóides sintéticos de substituição do cromóforo [31]. Por isso, a identificação do gene deixou de ser apenas um exercício de aconselhamento: determina a elegibilidade para a única terapêutica autorizada e o acesso a ensaios específicos de gene [1].

Este artigo trata a ACL e a DRGIP não sindrómicas como um espetro único, com subsecções por gene onde o curso clínico ou a terapêutica diferem. A retinose pigmentar em geral e as ciliopatias sindrómicas que incluem distrofia retiniana precoce (síndromes de Joubert, Senior-Løken, Bardet-Biedl e Alström) surgem aqui como diagnóstico diferencial e como doenças alélicas de CEP290, IQCB1, ALMS1 e NMNAT1.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética do espetro

A ACL/DRGIP não sindrómica é, na grande maioria dos casos, autossómica recessiva. Variantes patogénicas em 24 genes explicam 70–80% dos doentes; nos cerca de 30% sem diagnóstico molecular, a hereditariedade mais provável continua a ser recessiva, com uma pequena probabilidade de variante dominante de novo [1]. Quatro genes podem causar doença autossómica dominante — CRX, IMPDH1, OTX2 e PRPH2 — e RDH12 tem uma forma recessiva principal e uma forma dominante rara [1, 4]. A Tabela 1 resume os genes da tabela do GeneReviews, com a proporção atribuída a cada um e o traço fenotípico distintivo.

Tabela 1. Genes da ACL/DRGIP não sindrómica, contribuição relativa e traços distintivos (adaptada de GeneReviews, atualização de dezembro de 2025) [1]

AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; EPR, epitélio pigmentar da retina; OCT, tomografia de coerência ótica. Os traços apresentados resumem os que o GeneReviews considera distintivos; células vazias indicam ausência de descrição específica nessa fonte.

2.2. Vias biológicas afetadas

Os genes da ACL codificam proteínas com funções muito diferentes, expressas preferencialmente na retina neurossensorial ou no epitélio pigmentar da retina (EPR) [29, 32]. Podem agrupar-se em desenvolvimento e morfogénese dos fotorrecetores (CRX, CRB1, OTX2), fototransdução (GUCY2D, AIPL1, RD3), ciclo visual da vitamina A (RPE65, LRAT, RDH12), transporte intraciliar e função da zona de transição do cílio de conexão (CEP290, LCA5, RPGRIP1, TULP1, SPATA7, IQCB1, IFT140), síntese de nucleótidos de guanina (IMPDH1) e síntese nuclear de NAD⁺ (NMNAT1) [4, 29, 32–34].

Ciclo visual (RPE65, LRAT, RDH12). A fotoisomerização do cromóforo 11-cis-retinal em todo-trans-retinal inicia a fototransdução; a regeneração do 11-cis-retinal depende do ciclo visual, no qual a isomero-hidrolase retinóide codificada por RPE65 é a enzima limitante. Sem ela, o cromóforo não é regenerado, os fotorrecetores deixam de responder à luz e a retina degenera, presumivelmente pela acumulação de ésteres de retinilo [2]. Como a lipofuscina do EPR deriva do ciclo visual, o bloqueio enzimático manifesta-se por autofluorescência de comprimento de onda curto muito reduzida ou ausente desde a infância [2, 35]. A estrutura retiniana mantém-se relativamente preservada durante anos, e é essa dissociação entre estrutura conservada e função ausente que torna a deficiência corrigível por suplementação génica [4]. RDH12, uma desidrogenase/redutase de retinóides dependente de NADPH no segmento interno dos fotorrecetores, participa no ciclo visual e destoxifica aldeídos da peroxidação lipídica; a perda desta segunda função é considerada o mecanismo mais relevante de morte celular [4].

Fototransdução (GUCY2D, AIPL1, RD3). GUCY2D codifica a guanilato ciclase retiniana 1 (RetGC1), que ressintetiza GMP cíclico após cada resposta à luz; sem ela, os canais dependentes de GMP cíclico permanecem fechados [4, 22]. Num estudo de doentes com LCA1, os bastonetes estavam estruturalmente intactos em todos e havia anomalias nos cones foveais; a visão residual mediada por cones associava-se a alelos mutantes com atividade bioquímica residual in vitro [36]. AIPL1 codifica uma cochaperona da HSP90 necessária à biogénese de proteínas da fototransdução [4, 25].

Ciliopatias dos fotorrecetores (CEP290, LCA5, RPGRIP1). O segmento externo dos fotorrecetores é um cílio primário modificado, e todas as proteínas do segmento externo atravessam a zona de transição, onde se localiza a CEP290 [37]. Cerca de um terço da ACL resulta de defeitos de proteínas da zona de transição ciliar [37]. A perda de CEP290 compromete o recrutamento de RAB8A, a integridade do BBSome e a entrega das proteínas da fototransdução através do cílio de conexão; a distribuição tecidular das doenças alélicas (retina, cerebelo e tronco cerebral, rim, fígado) reflete a dependência desses tecidos dos cílios primários [4, 38]. Na ACL por LCA5, a camada nuclear externa mantém-se relativamente preservada apesar da perda funcional profunda, o que torna plausível uma terapia dirigida a células ainda presentes [1, 4].

Síntese de NAD⁺ (NMNAT1). A NMNAT1 nuclear catalisa o passo final da síntese de NAD⁺ e protege os axónios da degenerescência; a variante fundadora inicial NM_022787.4:c.25G>A p.(Val9Met) reduzia a atividade enzimática [28]. O Saudubray inclui a deficiência de NAD sintase por NMNAT1 entre as causas metabólicas de ERG extinto com fundo normal [33]. Por que uma enzima de manutenção causa doença essencialmente limitada à retina continua por esclarecer [4].

2.3. A variante intrónica profunda de CEP290

A variante NM_025114.4:c.2991+1655A>G (NC_000012.12:g.88101183T>C; GRCh38), confirmada no transcrito MANE Select pelo VariantValidator, cria um local dador de splicing forte no intrão 26 e insere um exão críptico no ARN mensageiro, com codão de terminação prematura; a designação histórica da proteína é p.Cys998*, enquanto o VariantValidator, que não prevê efeitos de splicing profundo, devolve p.? [21, 27, 39]. Na série original, a variante estava presente em 16 de 76 doentes não relacionados (21%), em homozigotia ou com uma segunda variante deletéria [27]. Uma revisão de 2008 estimou-a em cerca de 20% dos doentes com ACL do noroeste da Europa, com frequência menor noutras populações [29]. Numa coorte britânica de 40 doentes com ACL-CEP290, era a variante mais comum (23 de 40), em heterozigotia composta em 20 (50%) e em homozigotia em 2 (5%) [40]. O ClinVar classifica-a como patogénica, com revisão por painel de peritos (avaliação de 20 de julho de 2026) [41].

Como o processamento aberrante não é completo, admitiu-se que níveis residuais de CEP290 normal bastariam para o cerebelo e o rim mas não para os fotorrecetores, o que explicaria a ACL isolada; contudo, foram descritos doentes com ACL e dois alelos nulos sem atraso cognitivo nem sinal do «dente molar» [21]. Na coorte britânica, dois alelos nonsense associaram-se a pior acuidade final e a manifestações extraoculares [40]. A afirmação do capítulo retirado do GeneReviews de que todos os doentes com ACL-CEP290 teriam pelo menos um alelo intrónico é histórica e não se aplica às séries atuais [21, 40].

2.4. RPE65: espetro, correlação genótipo-fenótipo e doenças alélicas

As variantes bialélicas de RPE65 causam três fenótipos de gravidade decrescente: ACL, DRGIP e retinose pigmentar juvenil [2]. Os fenótipos precoces associam-se mais a variantes nulas (nonsense, frameshift, splicing canónico); a DRGIP reflete atividade residual com variantes missense ou hipomórficas; a forma juvenil associa-se a alelos hipomórficos como NM_000329.3:c.271C>T p.(Arg91Trp) e c.394G>A p.(Ala132Thr), compatíveis com visão central útil na idade adulta [2, 39]. A correlação não permite prever com fiabilidade a gravidade num indivíduo [2]. A sequenciação deteta mais de 99% das variantes patogénicas conhecidas, e só foi descrita uma deleção intragénica (exões 1–7) [2].

Variantes heterozigóticas de RPE65 causam doenças dominantes distintas, por ganho de função ou efeito dominante negativo: uma maculopatia do adulto associada à variante fundadora irlandesa NM_000329.3:c.1430A>G p.(Asp477Gly), de penetrância variável, uma maculopatia de início tardio descrita em mais de 80 portadores da variante fundadora belga NM_000329.3:c.1555G>A p.(Glu519Lys) (dados de pré-publicação citados pelo GeneReviews) e a retinose pigmentar 87 com envolvimento coroideu, semelhante à coroideremia [2].

2.5. Doenças alélicas de outros genes

GUCY2D causa, em heterozigotia, distrofia de cones-bastonetes autossómica dominante (CORD6), classicamente pelas variantes do codão 838, NM_000180.4:c.2512C>T p.(Arg838Cys) e c.2513G>A p.(Arg838His) [4, 39]. Numa coorte internacional de 82 doentes de 54 famílias, os 14 com ACL recessiva tinham acuidade entre ausência de perceção luminosa e 1,00 logMAR, relativamente estável durante uma mediana de 5,2 anos, enquanto os 68 com CORD dominante perdiam 0,022 logMAR por ano, com 32% de probabilidade de cegueira ou défice visual grave aos 40 anos [42]. CEP290 é também causa de síndrome de Joubert (frequente na forma óculo-renal: variantes em 19 de 44 doentes com Joubert-Senior-Løken), síndrome de Senior-Løken, síndrome de Meckel e síndrome de Bardet-Biedl [4, 38, 43]. CRB1 causa retinose pigmentar 12, IMPDH1 retinose pigmentar 10 dominante sem afetar a atividade enzimática, NMNAT1 a síndrome SHILCA (displasia espondiloepifisária, surdez neurossensorial, défice intelectual e ACL) e ALMS1 a síndrome de Alström [1, 4, 34].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro ocular comum

A ACL não sindrómica manifesta-se por défice visual grave desde o nascimento ou nos primeiros meses, com movimentos oculares erráticos (roving) ou nistagmo, movimentos rotatórios, reflexos pupilares fracos e sinal óculo-digital, isto é, o hábito de comprimir, esfregar ou pressionar os olhos [1]. O Orphanet descreve acuidade igual ou inferior a 20/400 ou cegueira no primeiro ano, com reflexos pupilares lentos, movimentos oculares erráticos, fotofobia, hipermetropia elevada, nistagmo, estrabismo convergente ou queratocone consoante a causa genética, e considera o sinal óculo-digital de Franceschetti patognomónico [3]; o capítulo histórico do GeneReviews nota que o mesmo sinal pode surgir noutras formas sindrómicas de défice visual grave [21]. O nistagmo é pendular ou errático e presente em todas as posições do olhar, e a hipermetropia elevada (acima de 5 dioptrias) foi atribuída a falha da emetropização pela perda visual precoce [21]. O Oxford Desk Reference descreve a ACL como uma das causas hereditárias mais comuns de perda visual na infância, em que bastonetes e cones se perdem no primeiro ano ou estão já mortos e sem função ao nascimento, e lembra que foram descritas famílias com hereditariedade dominante [44]. A DRGIP inicia-se depois do primeiro ano e antes dos cinco, com acuidade variavelmente preservada e ERG de campo total minimamente registável [1].

O fundo ocular pode ser normal na apresentação ou mostrar retinopatia pigmentar, depósitos brancos ao nível do EPR, atenuação vascular, pseudopapiledema e atrofia macular; os doentes com fundo normal ao nascimento desenvolvem habitualmente retinopatia pigmentar, palidez do disco ótico e atenuação vascular com o tempo, e mais tarde drusas do disco, queratocone e opacidades do cristalino [1]. No capítulo retirado do GeneReviews, os doentes com fotofobia formavam uma classe de distrofia de cones-bastonetes (GUCY2D, RPGRIP1, AIPL1) e os doentes com cegueira noturna uma classe de distrofia de bastonetes-cones (CRB1, RPE65, TULP1, CRX), e a preservação para-arteriolar do EPR apontava para CRB1 [21]. Os lactentes com défice visual grave podem ter atrasos ou dificuldades na fala, nas competências sociais e no comportamento, o que justifica o envolvimento precoce de pediatria do desenvolvimento [1]. As crianças com ACL não sindrómica têm habitualmente intelecto normal, e as dificuldades de aprendizagem resultam do défice visual [1].

3.2. Manifestações extraoculares

Por definição, as formas não sindrómicas não têm manifestações sistémicas, e na distrofia associada a RPE65 não foram descritas [2]. O Oxford Desk Reference refere, contudo, envolvimento neurológico variável e convulsões em alguns doentes com ACL, e o Orphanet nota que alguns genes se associam a síndromes com atraso do desenvolvimento, défice intelectual, comportamento do tipo apraxia oculomotora e disfunção renal [3, 32, 45]. A distinção entre ACL isolada e ciliopatia sindrómica é, por isso, parte do diagnóstico (secção 6). Duas exceções génicas merecem atenção: NMNAT1 pode causar a síndrome SHILCA, com surdez neurossensorial, baixa estatura por displasia espondiloepifisária, atraso motor e intelectual e, na ressonância, mielinização atrasada, leucoencefalopatia e hipoplasia cerebelosa [4]; OTX2 pode associar-se a disfunção hipofisária [1].

3.3. Diferenças entre genes

RPE65. Na ACL, o início é no primeiro ano; crianças de 4 a 10 anos na maior série tinham acuidade média de 20/126. A visão é relativamente estável na primeira década e começa a declinar na adolescência; 50% têm cegueira legal (acuidade de 20/200 e/ou campo inferior a 20 graus a partir da fixação) aos 20 anos e todos na quarta década, muitos sem perceção luminosa [2]. A cegueira noturna é profunda, o nistagmo mínimo, e a maioria tem miopia; queratocone e catarata surgem em fases tardias [1, 2]. Na DRGIP, o início é na primeira infância, com cegueira noturna e acuidade reduzida; na retinose pigmentar juvenil, no fim da infância ou adolescência, com perda periférica progressiva e cegueira legal frequente aos 40–50 anos [2].

CEP290. Em 40 doentes britânicos, a acuidade variou entre 6/9 e ausência de perceção luminosa, e só 2 de 12 com dados longitudinais tiveram deterioração no melhor olho; o fundo era normal ao diagnóstico em crianças mais novas (idade média 1,9 anos), com pontos brancos mais tarde (5,9 anos) e retinopatia pigmentar na idade adulta (21,7 anos); 11 de 12 doentes com OCT tinham arquitetura foveal preservada e 10 de 12 com autofluorescência tinham anel hiperautofluorescente perifoveal [40].

GUCY2D. Perda visual precoce e profunda, sem perceção cromática, com fotofobia marcada e função residual dos bastonetes; o fundo e a anatomia macular mantêm-se relativamente normais, sugerindo sobrevivência prolongada dos fotorrecetores [1, 42].

CRB1. O espessamento retiniano com perda de laminação na OCT, frequentemente com edema macular cistoide ou esquise, opõe-se ao adelgaçamento esperado na maioria das degenerescências; CRB1 associa-se também a vasculopatia exsudativa de tipo Coats [1, 4].

RDH12. Numa série de 57 doentes de nove países, o início médio foi aos 4,1 anos; a atrofia macular foi universal, presente desde os 2 anos; o ERG escotópico e fotópico estava muito reduzido em todos e foi não registável desde 1 ano de idade; a maioria tinha perda grave de função e estrutura depois dos 10 anos, e 13 de 23 doentes com imagem de campo amplo tinham padrão de atrofia «em aguarela» [46].

RPGRIP1. Na maior série (18 doentes de 17 famílias), os sintomas começaram em média aos 0,87 anos, 44% tinham cegueira legal na visita inicial, a acuidade declinou apenas 0,02 logMAR por ano em 15,7 anos de seguimento médio, e o genótipo nulo duplo (76% das famílias) associou-se a início mais precoce e pior visão [4].

AIPL1. A OCT portátil mostra preservação relativa da retina externa antes dos 4 anos e progressão para atrofia macular total [1]; no estudo de terapia génica, as quatro crianças tinham apenas perceção luminosa antes da intervenção [47].

Genes raros. Numa série de 19 doentes com ALMS1, CABP4, KCNJ13 e OTX2, o início foi no princípio da infância em todos, 68% tinham défice visual grave na apresentação segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde e progrediram para cegueira; a fotofobia caracterizou ALMS1 e CABP4, a cegueira noturna KCNJ13 e OTX2, e a atrofia macular esteve presente em todos os doentes com KCNJ13 [48].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O sinal de alerta central é um lactente que não fixa nem segue objetos nos primeiros meses, com nistagmo ou movimentos oculares erráticos, que os pais descrevem frequentemente como «olhos a tremer» [32]. No lactente, o nistagmo pode ser o primeiro indicador de défice visual bilateral, enquanto o nistagmo de início tardio sugere doença neurológica [32]. A diretriz portuguesa sobre testes genéticos em distrofias hereditárias da retina lembra que nistagmo, perda visual central ou periférica, discromatopsia e fotofobia são os sinais a reconhecer precocemente, para que a avaliação oftalmológica e o encaminhamento genético ocorram dentro do período de desenvolvimento mais útil [18].

Os elementos que reforçam a suspeita são o sinal óculo-digital, reflexos pupilares lentos ou quase ausentes, hipermetropia elevada, fotofobia (mais sugestiva de GUCY2D, AIPL1, RPGRIP1, ALMS1 ou CABP4) ou cegueira noturna profunda (mais sugestiva de RPE65, CRB1, KCNJ13 ou OTX2), e uma família com consanguinidade ou irmãos afetados [1, 21, 48]. Em lactentes, a atração pela luz (photoattraction) é característica das formas associadas a RPE65 ou LRAT, segundo o consenso italiano [16]. O fundo ocular normal não afasta o diagnóstico, e a cegueira cortical é um erro diagnóstico frequente quando não há acesso a testes funcionais ou imagem de alta resolução [3].

Alguns achados devem levar a procurar uma forma sindrómica: atraso do desenvolvimento, hipotonia, apneia ou hiperpneia neonatal e apraxia oculomotora (síndrome de Joubert), poliúria, polidipsia e anemia (nefronoftise), obesidade e polidactilia (Bardet-Biedl), cardiomiopatia no lactente e surdez progressiva (Alström), dismorfia, convulsões e hepatopatia (doenças peroxissomais) ou regressão com convulsões (lipofuscinoses ceroides neuronais) [1, 4, 32, 38, 49]. A ecografia renal está indicada no lactente com nistagmo e suspeita de ACL ou Joubert [32, 49]. Num irmão de um doente com ACL associada a RPE65, a identificação precoce tem uma razão terapêutica adicional: permite considerar a terapia génica a tempo [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos consensuais para a ACL nem para a distrofia associada a RPE65 [2, 21]. O diagnóstico clínico assenta em défice visual grave de início no primeiro ano (ACL) ou até aos 5 anos (DRGIP), ERG de campo total extinto ou muito reduzido e, frequentemente, nistagmo, reflexos pupilares lentos e sinal óculo-digital; um ERG normal exclui ACL [1, 3, 21]. A confirmação etiológica é molecular. Para RPE65, o diagnóstico estabelece-se perante achados sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas; duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [2]. A suspeita de doença associada a RPE65 baseia-se em início entre o nascimento e os 5 anos, movimentos erráticos ou nistagmo, reflexos pupilares fracos em alguns, cegueira noturna profunda, acuidade central na ordem de 20/100, fundo variável e história familiar compatível com hereditariedade recessiva [2].

5.2. Avaliação oftalmológica e eletrofisiológica

O ERG de campo total avalia a função dos fotorrecetores e das camadas neuronais proximais; na ACL e na DRGIP por RPE65 está muito reduzido ou não registável, e quando o início é entre 1 e 5 anos pode haver atividade residual escotópica e fotópica [2]. O Orphanet indica ERG sob sedação, próximo ou abaixo do limiar, como confirmação clínica [3]. A diretriz portuguesa recomenda, quando há sedação, registar o ERG imediatamente após a indução anestésica, ponderar a decisão de sedar face à informação que o exame dá nessa idade e usar OCT portátil como alternativa adaptada à criança [18]. A norma ISCEV de 2022 define os protocolos mínimos do ERG de campo total e descreve um protocolo abreviado, não padronizado, para quando a idade ou a colaboração impedem o protocolo completo [50].

A autofluorescência de comprimento de onda curto muito reduzida ou ausente, com estrutura central relativamente preservada na OCT e na autofluorescência de infravermelho próximo, é considerada quase patognomónica de ACL por RPE65, e pode muitas vezes ser feita em crianças pequenas sem anestesia [2, 35]. A OCT mede a espessura retiniana e as camadas externas envolvidas e é o exame que identifica fotorrecetores viáveis, o que a torna simultaneamente diagnóstica e determinante da elegibilidade para terapia génica [2, 4]. O GeneReviews lista a avaliação inicial completa: acuidade com a melhor correção, refração, biomicroscopia, oftalmoscopia indireta, perimetria cinética de Goldmann e estática, OCT, retinografia, autofluorescência, ERG de campo total, teste de limiar de estímulo de campo total (FST), teste de mobilidade multiluminância, avaliação do desenvolvimento e neurocomportamental, aconselhamento genético e avaliação de recursos familiares [1].

5.3. Testes genéticos

O GeneReviews recomenda um painel multigénico de distrofias retinianas que inclua os genes da Tabela 1, ou testes genómicos abrangentes (exoma, mais usado, ou genoma) [1]. A análise de gene único (RPE65 por sequenciação seguida de pesquisa de deleções/duplicações) é raramente útil e não é recomendada [2]. O microarray cromossómico pode ser considerado quando o fenótipo sugere doença por CLN3 [1]. O consenso italiano obteve acordo forte para sequenciação de nova geração com painel multigénico de todos os genes de distrofias retinianas isoladas e sindrómicas, em detrimento de Sanger limitado a RPE65, sem excluir exoma clínico ou completo [16]. A diretriz portuguesa recomenda teste genético em todos os doentes com distrofia hereditária da retina, aconselhamento genético antes e depois do teste, envio ao laboratório de informação clínica e familiar completa e classificação das variantes segundo os critérios ACMG/AMP [18]. A força-tarefa da American Academy of Ophthalmology (AAO) sublinha que todos os que fazem testes genéticos devem receber aconselhamento qualificado [51].

O rendimento diagnóstico depende da época e do método. Em 2008, uma plataforma de extensão de primers em microarray identificava as variantes causais em cerca de 55% dos doentes com ACL [29]; o Orphanet indica 50–70% com essa técnica e até 90% com sequenciação de nova geração dos genes conhecidos [3]; no Reino Unido, com bom fenótipo e história familiar clara, a probabilidade de diagnóstico genético com painéis em distrofias retinianas em geral era de cerca de 55% [49]. A diretriz portuguesa cita 84,7% de rendimento de painéis multigénicos em distrofias retinianas pediátricas [18]. Estes valores medem rendimento em coortes selecionadas, não sensibilidade clínica de um teste individual.

5.4. Limites dos testes e conteúdo do relatório

A sequenciação deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções/deleções, mas tipicamente não deteta deleções ou duplicações de exões ou genes inteiros; a pesquisa dirigida de deleções/duplicações (PCR quantitativa, MLPA, microarray de exões) tem maior sensibilidade do que a inferência por profundidade de leitura no exoma ou genoma [2]. Mecanismos raros, como grandes deleções e isodissomia uniparental, podem escapar ao exoma isolado; foi descrito um doente com ACL por RPE65 em homozigotia resultante de isodissomia uniparental paterna [2]. Uma aparente homozigotia, com variante detetada só num progenitor, deve levar a considerar deleção não detetada ou isodissomia [1]. A sequenciação do genoma deteta variantes não codificantes; foram encontradas variantes provavelmente patogénicas em regiões não codificantes de CRB1, GUCY2D e IFT140 [1]. A variante intrónica profunda de CEP290 situa-se 1655 nucleótidos para dentro do intrão e só é detetada se a região estiver incluída no desenho do painel ou se for usada sequenciação do genoma [1, 27]. Os painéis variam entre laboratórios e ao longo do tempo, e alguns não incluem todos os genes raros [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo NM_025114.4 para CEP290, NM_000329.3 para RPE65, NM_000180.4 para GUCY2D, NM_014336.5 para AIPL1, todos MANE Select segundo o VariantValidator), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade e a fase dos alelos quando conhecida, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas [18, 39]. A diretriz portuguesa exige ainda, por força da Portaria n.º 91/2024/1, validação por profissional qualificado, identificação, dados da amostra, metodologia, interpretação, recomendações e data [18]. As designações históricas devem ser apresentadas a par da normalizada; no GeneReviews de RPE65, a variante fundadora holandesa surge como c.1103A>G p.Tyr368His, mas o VariantValidator e o ClinVar normalizam p.(Tyr368His) como NM_000329.3:c.1102T>C, enquanto c.1103A>G corresponde a p.(Tyr368Cys) [2, 39, 52]. As variantes de significado incerto que se ajustam ao fenótipo exigem estudo familiar, encaminhamento para genética médica e reavaliação; por si só não estabelecem nem excluem o diagnóstico [2, 18]. O consenso italiano admite a avaliação caso a caso de genótipos com variantes de significado incerto para elegibilidade terapêutica, critério que não substitui a classificação formal da variante [16].

5.5. Algoritmo prático

Tabela 2. Sequência diagnóstica proposta a partir das fontes consultadas [1, 2, 18, 32, 49]

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial inclui distrofias retinianas não sindrómicas estacionárias, albinismo e doenças sistémicas com retinopatia precoce. A acromatopsia distingue-se por respostas de cones ausentes ou muito reduzidas com ERG de bastonetes normal e história natural estacionária, ao passo que na ACL/DRGIP os ERG são não registáveis ou muito reduzidos e a doença é progressiva [1]. A cegueira noturna estacionária congénita tem fundo normal e diferencia-se pelo fenótipo eletrorretinográfico e pela história natural; a forma autossómica dominante não tem nistagmo [1, 32]. CABP4 causa uma doença sináptica cones-bastonetes congénita não progressiva, historicamente catalogada como cegueira noturna estacionária, e GUCY2D bialélico pode também causar cegueira noturna estacionária [4]. No albinismo oculocutâneo ou ocular, o ERG é normal, a OCT mostra hipoplasia foveal e os potenciais evocados visuais mostram cruzamento anómalo no quiasma [1].

Tabela 3. Diagnóstico diferencial da ACL/DRGIP não sindrómica [1, 3, 32, 33, 38, 49, 53, 54]

A neuroimagem e a avaliação sistémica servem precisamente para separar a ACL isolada das ciliopatias. A síndrome de Joubert define-se pelo sinal do «dente molar», com hipoplasia do vérmis, fossa interpeduncular profunda e pedúnculos cerebelosos superiores alongados [38]; na tabela de ciliopatias do Oxford Desk Reference, CEP290 surge na ACL, na nefronoftise, na síndrome de Senior-Løken, na síndrome de Meckel, na síndrome de Joubert e na síndrome de Bardet-Biedl [38]. O Orphanet acrescenta retinose pigmentar, doença de Stargardt, síndrome de Senior-Løken, síndrome conorrenal e lipofuscinose ceroide neuronal infantil ao diferencial [3]. Entre as doenças metabólicas, o Saudubray inclui a deficiência de NAD sintase por NMNAT1 na categoria de ERG extinto com fundo normal, ao lado da ACL [33].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não há diretrizes de prática clínica publicadas para a ACL/DRGIP não sindrómica nem para a distrofia associada a RPE65; as recomendações de gestão do GeneReviews baseiam-se na experiência dos autores, e o próprio GeneReviews declara que não existe evidência sobre o tipo ou a frequência da vigilância [1, 2]. A gestão organiza-se em três camadas: a terapia génica autorizada para RPE65, os ensaios específicos de gene e os cuidados de suporte comuns a todos os genótipos.

7.1. Voretigene neparvovec (Luxturna®) na distrofia retiniana associada a RPE65

Mecanismo. O voretigene neparvovec é um vetor de vírus adenoassociado do serótipo 2 (AAV2) que transporta o ADN complementar de RPE65 humano. Não substitui o gene nativo; fornece uma cópia funcional às células do EPR, compensando os alelos de perda de função e restaurando a produção da isomero-hidrolase [2]. Administra-se uma única vez por olho, por injeção sub-retiniana após vitrectomia, na região posterior, mas não na vizinhança imediata da fóvea [2, 5, 7].

Posologia e administração. A dose é de 1,5 × 10¹¹ genomas de vetor por olho, em volume total de 0,3 mL, por injeção sub-retiniana; cada olho é tratado em dias separados, com intervalo curto mas nunca inferior a 6 dias [5, 7]. O tratamento deve ser iniciado e administrado por um cirurgião de retina com experiência em cirurgia macular, e o medicamento não pode ser administrado por via intravítrea [7]. Antes de iniciar a imunomodulação deve excluir-se infeção ativa, adiando o tratamento até à recuperação [7].

Tabela 4. Esquema de corticoterapia perioperatória segundo os rótulos [5, 7]

Tabela 5. Situação regulamentar comparada do voretigene neparvovec [5–7, 15, 18, 56]

Eficácia. No ensaio de fase 3 (NCT00999609), aberto, aleatorizado 2:1, em dois centros dos EUA, foram incluídos doentes com 3 anos ou mais, acuidade de 20/60 ou pior e/ou campo visual inferior a 20 graus, variantes bialélicas de RPE65 confirmadas, retina viável suficiente e capacidade de realizar o teste de mobilidade multiluminância (MLMT) [58]. Entre novembro de 2012 e novembro de 2013 foram aleatorizados 31 doentes (21 intervenção, 10 controlo); a população com intenção de tratar modificada incluiu 20 e 9 [58]. Ao fim de um ano, a alteração média do MLMT bilateral foi de 1,8 (DP 1,1) níveis de luz no grupo tratado contra 0,2 (DP 1,0) no controlo (diferença 1,6; IC 95% 0,72–2,41; p = 0,0013), e 13 de 20 (65%) doentes tratados, nenhum controlo, passaram o MLMT ao nível mínimo de 1 lux [58]. No rótulo americano, a mediana da alteração do MLMT foi 2 no grupo tratado e 0 no controlo, e 52% dos tratados contra 10% dos controlos tiveram alteração ≥2, considerada clinicamente significativa; a acuidade visual não diferiu significativamente entre grupos [5]. No RCM europeu, a sensibilidade à luz de campo total (FST, luz branca) melhorou em média −2,33 log₁₀(cd·s/m²) no primeiro olho face ao controlo (IC 95% −3,44 a −1,22; p < 0,001), com melhoria mantida até 3 anos; 11 de 20 (55%) primeiros olhos tratados e 4 de 20 (20%) segundos olhos ganharam pelo menos 0,3 logMAR, contra nenhum controlo [7]. A durabilidade foi documentada a 4 anos na fase 1 de seguimento e a 3–4 anos na fase 3, com MLMT bilateral médio de 1,7 no grupo original ao ano 4 e 71% dos doentes com visita ao ano 3 a passar o nível mínimo de luz [59, 60]. O GeneReviews refere melhoria sustentada da sensibilidade e da visão funcional até 7,5 anos, e maior benefício em doentes mais novos e com mais fotorrecetores preservados [1, 2].

Segurança. Nos ensaios (41 doentes, 81 olhos, idades de 4 a 44 anos), 66% dos doentes e 57% dos olhos tiveram reações adversas oculares: hiperemia conjuntival (22% dos doentes), catarata (20%), aumento da pressão intraocular (15%), rotura retiniana (10%), dellen, buraco macular e depósitos sub-retinianos (7% cada), inflamação, irritação e dor ocular e maculopatia (5% cada), e casos isolados de adelgaçamento e perda de função foveal, endoftalmite, deiscência foveal e hemorragia retiniana [5]. Não houve resposta citotóxica de linfócitos T clinicamente significativa ao AAV2 ou à RPE65 [5]. O rótulo adverte para endoftalmite, perda permanente de acuidade, anomalias retinianas, aumento da pressão intraocular, catarata e expansão de bolhas de ar intraoculares, desaconselhando viagens de avião, altitude ou mergulho até à reabsorção da bolha [5]. A atrofia coriorretiniana foi identificada após a comercialização e pode ser progressiva e envolver a fóvea; numa revisão retrospetiva das retinografias dos ensaios, a atrofia macular nos olhos tratados da fase 3 passou de 15,4% antes do tratamento para 42,6% ao ano 1 e 55,6% depois do ano 1, contra 5,9% e 11,1% nos olhos controlo não tratados [7]. No registo europeu PERCEIVE (103 doentes, seguimento médio de 0,8 anos), 34% tiveram acontecimentos adversos oculares, sobretudo atrofia coriorretiniana (12,6% dos doentes), e 6,8% tiveram inflamação e/ou infeção intraocular relacionadas com o procedimento [61]. Uma revisão de 2025 situa a atrofia coriorretiniana entre 13% e 50% dos olhos tratados [62]. O consenso internacional de 2026 propõe as designações «atrofia do local de injeção», «atrofia central» e «atrofia periférica», nota que na maioria dos relatos a atrofia não compromete os resultados funcionais, recomenda vigilância de inflamação após o fim da imunossupressão profilática e seguimento multimodal (OCT, autofluorescência azul e de infravermelho próximo, retinografia de campo amplo) às 2 semanas, 1, 3 e 6 meses e depois anualmente, idealmente para toda a vida [17]. Não há estudos em grávidas nem em animais sobre reprodução, nem dados sobre a lactação [5].

Seleção de doentes. O rótulo exige células retinianas viáveis segundo o médico assistente; o GeneReviews indica idade de 12 meses a 65 anos, variantes bialélicas patogénicas de RPE65 e avaliação oftalmológica com OCT [1, 5]. Os ensaios definiam viabilidade como espessura retiniana superior a 100 µm no polo posterior na OCT e/ou área de pelo menos 3 diâmetros de disco sem atrofia ou degenerescência pigmentar e/ou campo residual dentro de 30 graus da fixação na isóptera III-4e [16]. O consenso italiano dá prioridade aos doentes pediátricos, considera candidatos a partir dos 3 anos, entende que a idade acima dos 3 anos não é critério de exclusão e que a acuidade baixa também não o é, e recomenda tratamento num hospital pediátrico com anestesia pediátrica; refere ainda que, em Itália, o reembolso exige acuidade de 0,5 logMAR ou pior [16]. Estas posições são de consenso nacional e divergem do RCM europeu, que não estabelece eficácia nem segurança até aos 4 anos, e do rótulo americano, que desaconselha apenas abaixo dos 12 meses [5, 7]. A ClinGen classifica a distrofia associada a RPE65 bialélico como de ação forte no adulto e moderada na criança (relatório AC012), segundo o GeneGuidance [4].

7.2. Cuidados de suporte comuns a todos os genótipos

O GeneReviews recomenda correção do erro refrativo e ajudas de baixa visão, uso de lanterna pela má visão noturna, encaminhamento precoce para serviços de baixa visão (incluindo linhas braille atualizáveis), programas educativos para crianças com deficiência visual e acesso a oportunidades educativas e profissionais na idade adulta [1]. As complicações oculares associadas — opacificação do cristalino, alterações da interface vítreo-retiniana e edema macular cistoide — devem ser tratadas [1]. Recomenda-se dieta equilibrada, rica em fruta e vegetais; na distrofia associada a RPE65, se a ingestão dietética for insuficiente, pode considerar-se suplemento de ácido docosa-hexaenoico/eicosapentaenoico até 500 mg/dia e de luteína até 10 mg/dia, recomendação de opinião de autores e não de ensaio específico desta doença [1, 2]. Os doentes são habitualmente aconselhados a evitar luz solar excessiva, usando óculos com filtro ultravioleta, e a evitar o tabaco, recomendação extrapolada de estudos na degenerescência macular da idade [1]. Deve desencorajar-se a compressão repetida dos olhos, que pode lesar a córnea e a retina [2, 3].

No plano do desenvolvimento, as crianças beneficiam de envolvimento precoce de especialistas em desenvolvimento infantil e educação, frequentemente com professores ou escolas para deficiência visual; nos EUA, o GeneReviews descreve a intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, a pré-escola de desenvolvimento dos 3 aos 5 anos, o plano educativo individualizado e os planos ao abrigo da Secção 504 [1]. Crianças com cegueira legal podem ter dificuldade de integração social e beneficiar de intervenções usadas no espetro do autismo, como a análise comportamental aplicada [1]. A diretriz portuguesa acrescenta a revisão semestral nas crianças para ajustar a refração, introduzir ajudas de baixa visão, tratar complicações e assegurar apoio escolar [18].

7.3. Terapêuticas em investigação

Tabela 6. Programas clínicos por gene, com nível de evidência e estado em outubro de 2026

Fontes: sepofarsen [8, 63–67]; EDIT-101 [14, 68]; OCU400 [69]; ATSN-101 [9, 70, 71]; AIPL1 [10, 47, 72, 73]; LCA5 [11, 74, 75]; RDH12 [11–13]; RPE65 e LRAT [76, 77].

Limites da interpretação. Os resultados da Tabela 6 não permitem ordenar as terapêuticas: os ensaios são pequenos, quase todos abertos e sem grupo controlo aleatorizado, com desfechos diferentes (MLMT, FST, acuidade logMAR, potenciais evocados) e populações de idades e estádios distintos. A comparação com o olho contralateral não tratado controla parte da variabilidade, mas não a expectativa nem a aprendizagem dos testes. O caso do sepofarsen mostra o risco de extrapolar resultados de fase 1/2: a melhoria observada em análises post hoc e num doente excecional não se confirmou no ensaio de fase 2/3 controlado por simulação, que não atingiu o objetivo primário nem os secundários, e a EMA recomendou um ensaio pivotal adicional antes de qualquer pedido de autorização [63, 65, 66]. Na série de sepofarsen com doentes só com perceção luminosa, o aumento de sensibilidade à luz traduziu-se melhor em visão espacial nos que tinham tido experiência visual no início da vida, o que sugere uma janela de neurodesenvolvimento [78]. No EDIT-101, as respostas concentraram-se em doentes homozigóticos para a variante intrónica e a dimensão da população respondedora levou à interrupção do programa [14]. Os dados de OPGx-LCA5 e o número de 11 crianças tratadas com AAV-AIPL1 provêm de comunicados de empresas e não substituem publicação revista por pares [72, 74]. O produto AIPL1 foi fabricado ao abrigo de uma licença Specials da MHRA e disponibilizado com aprovação ética local, enquanto a autorização regulamentar ainda era procurada; não se trata de autorização de introdução no mercado [1, 47].

7.4. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

No plano regulamentar e de desenvolvimento: a informação europeia do Luxturna® foi revista em outubro de 2025 [56]; a MeiraGTx licenciou à Eli Lilly os direitos mundiais do AAV-AIPL1, agora designado meduretgene parvec (medu-vec), depois de anunciar a preparação de pedidos de autorização no Reino Unido e nos EUA, sem autorização identificada até agosto de 2026 [10, 72]; a Opus Genetics acordou com a FDA um ensaio de registo de OPGx-LCA5 com 8 participantes, concluiu o recrutamento e prevê administrar o produto no último trimestre de 2026, e registou o primeiro ensaio de OPGx-RDH12 (julho de 2026) [11, 12]; a fase 3 HYPERION do sepofarsen, iniciada em junho de 2025, continuava a recrutar em junho de 2026 [8]; e o ensaio chinês de LX107 para AIPL1 recruta desde julho de 2025 [73]. No plano científico, foi publicado o consenso internacional sobre atrofia coriorretiniana após voretigene (2026) [17], o GeneReviews atualizou o capítulo de síntese (dezembro de 2025) e o de RPE65 (janeiro de 2026) [1, 2], e o ClinVar registou a revisão por painel de peritos da variante intrónica de CEP290 (julho de 2026) [41]. A pesquisa não identificou, nas fontes consultadas, nova autorização de terapêutica para ACL nos EUA ou na UE neste período; essa ausência não exclui decisões noutras jurisdições.

7.5. Uso fora de indicação e extrapolação

O voretigene neparvovec não está indicado para ACL causada por outros genes, e um diagnóstico clínico de ACL sem variantes bialélicas de RPE65 não confere elegibilidade [4, 5]. O uso abaixo dos 12 meses é desaconselhado pelo rótulo americano, e entre os 12 meses e os 4 anos a decisão na UE assenta em dados limitados, não em eficácia estabelecida no RCM [5, 7]. Os produtos da Tabela 6 só devem ser usados no contexto de ensaio clínico ou de mecanismos regulamentares de acesso individual.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade autossómica recessiva

Na forma recessiva, os progenitores de uma criança afetada são presumivelmente heterozigóticos, assintomáticos e sem risco de desenvolver a doença [1]. Quando o diagnóstico molecular está estabelecido, recomenda-se testar ambos os progenitores para confirmar a heterozigotia e calcular com fiabilidade o risco de recorrência; se a variante só for encontrada num progenitor, com paternidade e maternidade confirmadas, há que considerar variante de novo no probando, mosaicismo pós-zigótico num progenitor, deleção não detetada que simula homozigotia ou isodissomia uniparental [1, 2]. Cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; os filhos de um doente são portadores obrigatórios e só correm risco de doença se o outro progenitor for também portador ou afetado; os irmãos dos progenitores têm 50% de probabilidade de serem portadores [1, 2]. O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes na família [1]. Nas formas por RPE65, deve considerar-se o teste de portador nos parceiros de portadores ou de doentes, sobretudo se partilham a mesma ascendência, dado existirem variantes fundadoras [2].

8.2. Hereditariedade autossómica dominante

Nas formas dominantes (CRX, IMPDH1, OTX2, PRPH2), a maioria das crianças tem uma variante de novo, embora algumas tenham um progenitor afetado [1]. O aparente caso único pode resultar de falta de reconhecimento do quadro nos familiares, penetrância reduzida, morte precoce ou início tardio num progenitor, pelo que a ocorrência de novo só se confirma testando ambos [1]. Se um progenitor tem a variante, o risco para os irmãos é de 50%; se a variante não é detetada no sangue de nenhum dos progenitores, o risco é estimado em cerca de 1%, por possível mosaicismo gonadal; cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1]. No seio de famílias com CRX, o mesmo alelo pode produzir fenótipos que vão da ACL à degenerescência macular tardia [1, 4]. O Orphanet nota que as formas dominantes por CRX ou IMPDH1 podem sobrepor-se ao diagnóstico clínico de ACL [3].

8.3. Familiares em risco, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

É apropriado esclarecer o estatuto genético dos irmãos mais velhos e mais novos aparentemente não afetados, para identificar precocemente os que beneficiam de avaliação e aconselhamento e, nos irmãos de doentes com variantes de RPE65, para considerar a terapia génica atempadamente [1, 2]. Identificadas as variantes patogénicas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; as perspetivas sobre o seu uso variam entre profissionais e famílias [1]. O GeneReviews recomenda discutir o risco e as opções reprodutivas antes da gravidez, com jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [2]. O Oxford Desk Reference sublinha que o diagnóstico pré-natal só é possível com confirmação molecular e recomenda guardar ADN para uso diagnóstico futuro quando não há diagnóstico [32, 49].

Em Portugal, a diretriz conjunta da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia e da Sociedade Portuguesa de Genética Humana recomenda pelo menos uma sessão de aconselhamento antes e uma depois do teste; o aconselhamento do caso índice pode ser feito por oftalmologista com formação adequada, mas o teste em familiares saudáveis é, por lei, da competência do médico geneticista [18]. Os primeiros graus devem ser priorizados no teste em cascata; o teste em menores só é admitido em benefício direto da criança, com consentimento dos pais e, idealmente, do menor; e a legislação portuguesa restringe o teste preditivo de doenças de início até ao início da idade adulta, salvo quando a deteção precoce permite prevenção ou tratamento eficaz [18]. O diagnóstico pré-natal é enquadrado pela Lei n.º 16/2007, e os adolescentes testados devem receber aconselhamento sobre opções reprodutivas próximo da maioridade, tipicamente entre os 16 e os 18 anos [18]. A diretriz prevê formas alternativas de consentimento informado adaptadas à deficiência visual, como gravações áudio, braille ou impressão ampliada [18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência global

O Orphanet estima uma prevalência de 1/50 000 a 1/33 000 nados-vivos e atribui à ACL 5% das distrofias retinianas e 20% da cegueira em crianças em idade escolar [3]; o capítulo histórico do GeneReviews indicava prevalência ao nascimento de 2 a 3 por 100 000 e mais de 20% das crianças em escolas para cegos [21]. Os dados de prevalência pontual do Orphadata, compilados pelo GeneGuidance, são de 2,5/100 000 a nível mundial e 1,23/100 000 nos EUA [4]. Uma revisão sistemática encontrou prevalências publicadas de ACL entre 1,20 e 2,37 por 100 000 [79]. O GeneReviews atual estima a ACL em cerca de 5% de todas as distrofias hereditárias da retina [1]. Estes números provêm de populações e métodos distintos e não devem ser combinados num valor único; as frequências por gene da Tabela 1 são proporções de séries de doentes e não prevalências populacionais [1]. A ACL é mais frequente onde a consanguinidade é comum [21].

9.2. Estados Unidos, Europa e outras regiões

Nos EUA, o GeneReviews estima 1000 a 2000 pessoas com ACL/DRGIP associada a RPE65 [2]. A proporção de RPE65 na ACL varia entre cerca de 2% e 16% nos EUA e nos principais países europeus (França, Alemanha, Itália, Espanha e Reino Unido), entre 1,26% e 16,67% na Ásia; nas Américas, RPE65 explica 1–3% da retinose pigmentar e 0,8–3,7% das distrofias retinianas, e no Médio Oriente 4,81–8% das distrofias retinianas [79]. A variante intrónica de CEP290 é a causa isolada mais frequente no noroeste da Europa, presente em cerca de 20% dos doentes com ACL, e é menos frequente noutras populações [29]. As estimativas de empresas sobre o número de doentes elegíveis (cerca de 2000 pessoas com ACL10 por esta variante no mundo ocidental; cerca de 300 homozigóticos nos EUA) são declarações comerciais e não estudos epidemiológicos [14, 65].

9.3. Populações fundadoras

Tabela 7. Variantes fundadoras e populações com frequência aumentada nas fontes consultadas

Todas as variantes da tabela foram confirmadas no VariantValidator nos transcritos indicados (a designação c.292_311del20 do GeneReviews corresponde a c.292_311del). A variante holandesa é apresentada na forma normalizada pelo VariantValidator e pelo ClinVar, que corrige a numeração c.1103A>G da tabela do GeneReviews (secção 5.4).

9.4. Brasil e Portugal

No Brasil, um centro terciário rastreou 68 doentes com distrofias retinianas hereditárias com um painel de 238 genes e encontrou variantes de RPE65 em 7 (10,3%), com fenótipos de ACL, DRGIP e retinose pigmentar; a variante p.Leu341Ser (NM_000329.3:c.1022T>C) foi a mais frequente, presente em 4 dos 7 doentes (57%) [39, 83]. Trata-se de uma série hospitalar e não de uma estimativa de prevalência nacional. Em Portugal, a diretriz SPO/SPGH de 2025 estima as distrofias hereditárias da retina em cerca de 1 em 2000–3000 pessoas a nível global, recomenda teste genético em todos os doentes e refere que o voretigene neparvovec é administrado em vários países, incluindo Portugal [18]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de prevalência de ACL específicos de Portugal ou do Brasil; isso não significa que não existam estudos publicados.

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, os doentes com ACL enquadram-se na ERN-EYE, a rede europeia de referência para doenças oculares raras, que abrange 24 dos 27 Estados-Membros, com 52 membros plenos e 8 parceiros afiliados, programas dedicados a doenças hereditárias da retina e a doenças oculares raras pediátricas, e declarações de consenso [19]. Entre as associações e recursos listados pelo GeneReviews e pelo Oxford Desk Reference contam-se Retina International (Irlanda), Foundation Fighting Blindness, Hope in Focus, American Council of the Blind e National Federation of the Blind (EUA), e Royal National Institute of Blind People, RP Fighting Blindness, Fight for Sight e Nystagmus Network (Reino Unido) [1, 32, 49].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso publicado: resposta durável após uma injeção única de sepofarsen

Cideciyan e colaboradores descreveram o 11.º e último participante (P11) do ensaio de fase 1b/2 de sepofarsen (NCT03140969), tratado aos 14 anos e homozigótico para a variante intrónica NM_025114.4:c.2991+1655A>G de CEP290 [37]. Antes do tratamento, P11 tinha o fenótipo estrutural típico da ACL-CEP290: uma ilha central elíptica de EPR melanizado e núcleos de fotorrecetores retidos, simétrica nos dois olhos; a acuidade era melhor do que a dos outros cinco doentes da mesma dose, mas dentro do intervalo descrito na doença, a visão cromática era normal e a sensibilidade residual era mediada por cones [37]. Recebeu uma injeção intravítrea única de 160 µg de sepofarsen em 50 µL no olho com pior visão; o olho melhor não foi tratado [37]. Aos 3 meses, quando estava prevista a dose de manutenção, recusou novas injeções para evitar efeitos adversos no cristalino, mas aceitou o seguimento [37].

A acuidade, simétrica antes do tratamento, ficou assimétrica aos 2 meses, com ganho de 0,2 logMAR no olho tratado, mantido durante todo o estudo; em baixa luminância a diferença chegou a 0,4 logMAR (20 letras) a favor do olho tratado [37]. A sensibilidade em FST melhorou 0,9 log cd/m² para estímulos vermelhos e 0,7 log para azuis aos 3 meses; adaptada ao escuro, atingiu o máximo aos 2–3 meses e declinou lentamente após o 7.º mês; adaptada à luz, atingiu o máximo aos 6–9 meses [37]. Na microperimetria, a extensão do campo central passou de 2,6° para 7° no olho tratado aos 4 meses, enquanto no olho não tratado passou de 3,3° para 1,8°; o doente referiu espontaneamente melhor leitura, e uma simulação estimou leitura de letra de 8 pontos em vez de 14 e de 5 palavras em vez de 1 [37]. A latência do reflexo pupilar acelerou aos 3 meses, parcialmente até aos 9 meses, e a mobilidade melhorou desde o 1.º mês [37]. Aos 15 meses, todas as medidas permaneciam melhores do que no início, embora abaixo do pico; não houve alterações retinianas clínicas, e a espessura da camada nuclear externa não variou além da variabilidade teste-reteste [37]. A Figura 1 do artigo (PMC8127404, Figura 1) mostra a evolução temporal das diferenças interoculares de acuidade, sensibilidade e latência pupilar; a Figura 2 (PMC8127404, Figura 2) mostra a sensibilidade foveal, a expansão do campo e a simulação de leitura [37].

10.2. Interpretação do caso

Os autores explicam a cinética pela síntese de nova proteína CEP290 enquanto o oligonucleótido permanece nos fotorrecetores e pela degradação lenta da proteína já incorporada na zona de transição ciliar [37]. O caso ilustra a lógica da correção de splicing e a existência de cones foveais disfuncionais mas recuperáveis na ACL-CEP290, mas não constitui evidência de eficácia populacional: no conjunto dos 11 doentes da fase 1b/2, 8 desenvolveram catarata, 6 delas graves, e o ensaio de fase 2/3 Illuminate não atingiu o objetivo primário [63, 65]. A conduta descrita — injeção única, sem manutenção — resultou da escolha do doente dentro de um protocolo de investigação e não é uma recomendação terapêutica; o sepofarsen não está autorizado e continua em fase 3 [8, 37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Segundo o Orphanet, a visão declina habitualmente com a idade até à cegueira completa, na maioria até à terceira ou quarta década [3]. O curso, porém, depende do gene. Na doença por RPE65, a visão é relativamente estável na primeira década, metade dos doentes tem cegueira legal aos 20 anos e todos na quarta década [2]. Na ACL-CEP290, a maioria não mostra progressão clara da acuidade, e a arquitetura foveal mantém-se, abrindo uma janela terapêutica na infância [40]. Na ACL-GUCY2D, a acuidade é baixa mas relativamente estável, com preservação anatómica prolongada [42]. Na doença por RDH12 há progressão marcada depois dos 10 anos e atrofia macular universal [46]. Na doença por RPGRIP1, depois de um declínio inicial, a perda é de cerca de uma letra por ano [1, 4]. Na doença por AIPL1, a degenerescência é rápida, com atrofia macular total, e os olhos não tratados das crianças do estudo de terapia génica tinham acuidade não mensurável no último seguimento [1, 47]. Nos doentes tratados com voretigene, o efeito funcional foi documentado até 7,5 anos, mas a atrofia coriorretiniana obriga a seguimento indefinido [2, 17]. Nas formas sindrómicas, o prognóstico global depende também do envolvimento renal, neurológico ou metabólico, como a evolução para insuficiência renal na síndrome de Joubert ou na nefronoftise [38].

11.2. Vigilância

Tabela 8. Vigilância recomendada (opinião de peritos; o GeneReviews declara ausência de evidência sobre tipo e frequência) [1, 2, 17, 18]

O Oxford Desk Reference lembra que as revisões regulares permitem detetar copatologias tratáveis, como edema macular e catarata, e que as crianças necessitam de apoio psicológico e educativo por equipa multidisciplinar [49]. Nos doentes sem diagnóstico molecular, a reavaliação periódica e o armazenamento de ADN permitem beneficiar de novos genes e técnicas [18, 49]. A transição para cuidados de adulto deve incluir aconselhamento reprodutivo próximo da maioridade e apoio no acesso ao ensino e ao emprego [1, 18].

12. Resumo e Considerações Finais

A amaurose congénita de Leber e a distrofia retiniana grave de início precoce formam um espetro definido pela idade de perda visual e por um ERG extinto ou muito reduzido, com fundo ocular frequentemente normal no início [1, 3]. É uma doença sobretudo autossómica recessiva, com 24 genes conhecidos que explicam 70–80% dos casos não sindrómicos; CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 e RPE65 são os mais frequentes, e quatro genes podem causar formas dominantes [1].

O fenótipo por gene orienta o prognóstico: estabilidade relativa com preservação estrutural em GUCY2D e CEP290, declínio a partir da adolescência em RPE65 e RDH12, degenerescência rápida em AIPL1 [1, 2, 40, 42, 46]. O diagnóstico molecular deve ser feito com painel multigénico ou exoma/genoma, atendendo aos limites técnicos (variante intrónica de CEP290, variantes não codificantes, deleções, isodissomia) e à nomenclatura normalizada no transcrito MANE [1, 2, 39].

O voretigene neparvovec (Luxturna®) é a única terapêutica dirigida autorizada, apenas para variantes bialélicas de RPE65 com células retinianas viáveis, com benefício funcional mantido durante anos e um risco de atrofia coriorretiniana que exige seguimento prolongado [5, 7, 17]. Para CEP290, GUCY2D, AIPL1, LCA5 e RDH12 existem programas clínicos em diferentes fases, cujo resultado ainda não permite uso fora de ensaio; o insucesso do ensaio Illuminate mostra a distância entre melhoria em séries pequenas e eficácia confirmada [8, 11, 47, 65]. A gestão quotidiana continua a assentar na reabilitação visual, no apoio ao desenvolvimento e à escolaridade, no tratamento das complicações oculares, no aconselhamento genético e no acesso a centros de referência integrados na ERN-EYE [1, 18, 19].

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