Alopecias Congénitas e Hereditárias (incluindo Alopecia Universal Congénita)

Classe das hipotricoses e atriquias monogénicas não sindrómicas — atriquia com lesões papulares e alopecia universal congénita por HR*, hipotricose de Marie Unna, hipotricoses simples, hipotricose localizada e cabelo lanoso autossómicos recessivos, cabelo lanoso dominante, monilétrix e hipotricose com vesículas cutâneas — com as formas sindrómicas e adquiridas que entram no diagnóstico diferencial.*

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Entidades nucleares da classe. O raquitismo dependente de vitamina D tipo 2A, as displasias ectodérmicas, as doenças de CDH3 e de TP63, a tricotiodistrofia, a doença de Menkes, a síndrome de Woodhouse-Sakati e a síndrome de hipotricose-linfedema-telangiectasia entram apenas no diagnóstico diferencial.

1. Introdução

1.1. Definição da classe

As alopecias congénitas e hereditárias, também chamadas genotricoses, são doenças monogénicas em que a estrutura, o crescimento ou a diferenciação do cabelo estão alterados, produzindo hipotricose (redução da densidade ou do comprimento do cabelo) ou atriquia (ausência de cabelo). Podem surgir de forma isolada, quando o defeito se limita ao folículo e à haste, ou fazer parte de quadros mais vastos que envolvem a pele, os dentes, as unhas, as glândulas sudoríparas ou outros órgãos. Uma revisão de 2023 contou 28 doenças do cabelo não sindrómicas, ligadas a 25 genes identificados e a 4 loci ainda sem gene, e verificou que cerca de 30% das genodermatoses descobertas por sequenciação de nova geração (NGS) incluem anomalias do cabelo [77]. A linha de partida deste artigo, a «alopecia universal» com o gene HR, corresponde à atriquia com lesões papulares (APL) e à alopecia universal congénita (ALUNC), duas designações que hoje se entendem como o mesmo espetro alélico recessivo do HR [12]. A APL partilha a apresentação inicial e o diagnóstico molecular com as restantes hipotricoses monogénicas não sindrómicas, que por isso se estudam em conjunto.

1.2. Da alopecia universal ao primeiro gene do cabelo humano

Em 1998, Ahmad e colaboradores, da Universidade de Columbia, estudaram uma família paquistanesa consanguínea com uma forma recessiva de alopecia universal e, por mapeamento de homozigotia, estabeleceram ligação a um intervalo de 6 centimorgans em 8p12 (LOD 6,19). No intervalo localizaram o homólogo humano do gene murino hairless e encontraram uma variante missense nos afetados; a proteína, um fator de transcrição putativo com um dedo de zinco, expressa-se sobretudo no cérebro e na pele [8]. Foi o primeiro gene identificado numa alopecia humana hereditária. A variante missense dessa família (Thr1022Ala, na numeração da OMIM; = NM_005144.5:c.3064A>G p.(Thr1022Ala)) foi depois reclassificada pela OMIM como variante de significado incerto, e a causalidade do HR assenta nas famílias descritas a seguir [1]. A família era paquistanesa, e no mesmo ano Cichon e colaboradores descreveram variantes do HR numa família paquistanesa estudada desde 1993 (LOD 7,90 em 8p22-p21), homozigótica para a missense NM_005144.5:c.3407T>A p.(Val1136Asp), e numa família de Omã com alopecia universal congénita, homozigótica para uma variante do local dador de splicing [1, 78]. Ainda em 1998, Zlotogorski e colaboradores encontraram a mesma deleção de 1 par de bases (2417delC, nomenclatura histórica) em cinco famílias palestinianas com APL [1]. Ainda em 1998, outro trabalho do grupo de Ahmad encontrou uma variante missense no domínio de dedo de zinco do HR numa grande família de Irish Travellers, minoria étnica da Irlanda, com quistos tipo mília nos joelhos e cotovelos, e propôs chamar à doença atriquia com lesões papulares [79]. Em 2001, Miller e colaboradores descreveram uma doente com atriquia com pápulas e HR normal, mas com variantes bialélicas do recetor da vitamina D (VDR) e raquitismo resistente à vitamina D: a alopecia era clínica e histologicamente indistinguível da forma por HR, o que colocou os dois genes na mesma via do ciclo folicular pós-natal [5]. Em 2002, Zlotogorski e colaboradores propuseram critérios clínicos de diagnóstico da APL, descreveram como achado constante as estrias esbranquiçadas hipopigmentadas no couro cabeludo e sublinharam que a doença é provavelmente mais frequente do que as estimativas publicadas, por ser confundida com a alopecia universal de natureza autoimune [2]. Em 2008, Yip e colaboradores reviram esses critérios, notando o número crescente de casos esporádicos em indivíduos não aparentados [3].

1.3. Marie Unna e o controlo da tradução do HR

Marie Unna descreveu em 1925 uma grande família alemã com hipotricose congénita de transmissão dominante [11]; em 2011, Redler e colaboradores encontraram na bisneta de um membro dessa família original uma variante do codão de iniciação do HRURF (3G>A na notação da OMIM), que cossegregava com a doença [9]. Durante oito décadas a base molecular permaneceu desconhecida, até que Wen e colaboradores, em 2009, identificaram numa grande família chinesa uma variante do codão de iniciação da U2HR, uma pequena grelha de leitura aberta (ORF) inibitória situada a montante na região 5′ não traduzida (5′UTR) do HR, que codifica um péptido previsto de 34 aminoácidos conservado nos mamíferos; em 18 famílias de diferentes origens encontraram variantes de perda de iniciação, terminação tardia, nonsense e missense, todas com aumento da tradução da ORF principal do HR [10]. A U2HR é uma de quatro ORF a montante na 5′UTR do HR e é hoje catalogada como gene próprio, HRURF (MIM 619257) [1, 9], e até 2025 tinham sido publicadas pelo menos 25 variantes patogénicas [11]. Em 2012, Zhang e colaboradores ligaram uma segunda forma de Marie Unna, mapeada em 1p21.1-1q21.3, ao gene EPS8L3 [13].

1.4. As hipotricoses simples e o cabelo lanoso

O termo hipotricose simples hereditária designa as alopecias não sindrómicas sem alteração característica da haste, com perda difusa e progressiva do cabelo a partir da infância [46, 48]. A primeira forma com gene foi a hipotricose simples do couro cabeludo, ligada em 2003 a variantes nonsense do CDSN, que codifica a corneodesmosina [18]; seguiram-se o APCDD1 em 2010 [16], o RPL21 em 2011 [48], o SNRPE em 2013 [46] e o LSS em 2018 [53]. Em paralelo, a hipotricose localizada autossómica recessiva (LAH, de localized autosomal recessive hypotrichosis) e o cabelo lanoso autossómico recessivo (ARWH, de autosomal recessive woolly hair) revelaram-se a mesma família de doenças: o DSG4 foi identificado em 2003 [27], o LIPH em 2006 por rastreio de cerca de 350 000 pessoas da região do Volga-Ural, na Rússia [31], o LPAR6 (então P2RY5) em 2008 em seis famílias paquistanesas [36], o KRT25 em 2015 [38] e o C3orf52 em 2020 [41]. O cabelo lanoso foi documentado pela primeira vez por Gossage em 1907 numa família europeia, e Hutchinson e colaboradores dividiram em 1974 as formas não sindrómicas em nevo de cabelo lanoso (não hereditário), cabelo lanoso autossómico dominante e cabelo lanoso autossómico recessivo [32]. O primeiro gene do cabelo lanoso dominante, o KRT74, foi descrito em 2010 [22], seguido do KRT71 em 2012 [50] e do ADAM17 em 2024 [57].

1.5. Monilétrix e hipotricose com vesículas

A monilétrix é uma anomalia estrutural da haste, com nós elípticos de espessura normal separados por constrições (internós) onde o cabelo parte. Em 1997, Winter e colaboradores identificaram as primeiras variantes na queratina do córtex capilar hHb6 (KRT86) numa família britânica de quatro gerações e em três doentes isolados, constituindo a primeira prova direta do envolvimento das queratinas do cabelo numa doença humana [59]; no mesmo ano descreveram a primeira variante em hHb1 (KRT81) [80]. Em 2006, Zlotogorski e colaboradores mostraram que doze famílias judaicas do Iraque, do Irão e de Marrocos com monilétrix sem transmissão vertical tinham variantes bialélicas do DSG4, ligando a monilétrix recessiva à LAH [28]. A hipotricose com vesículas cutâneas recorrentes foi associada em 2009 ao DSC3 numa família afegã [65].

1.6. Nomenclatura em vigor e reclassificações

A OMIM numera as hipotricoses de 1 a 16 e mantém séries próprias para o cabelo lanoso e a monilétrix; várias entradas sobrepõem-se, porque o mesmo gene recebeu dois nomes conforme o fenótipo predominante (por exemplo, hipotricose 7 e cabelo lanoso AR 2 são ambas LIPH, MIM 604379; hipotricose 8 e cabelo lanoso AR 1 são ambas LPAR6, MIM 278150) [81, 82]. As entradas mais recentes são a hipotricose 15, por C3orf52 (MIM 620177), e a hipotricose 16, por ADAM17 (MIM 621490) [42, 58]. A entrada de referência da série (hipotricose 1, MIM 605389) define a hipotricose simples hereditária como uma hipotricose não sindrómica sem anomalia característica da haste, com cabelo normal ao nascer e perda e adelgaçamento a partir da primeira infância por miniaturização folicular, em duas formas, limitada ao couro cabeludo (por exemplo, CDSN) ou generalizada (por exemplo, APCDD1), com herança dominante ou recessiva; a mesma entrada separa-a da atriquia congénita, em que a ausência de cabelo é total e permanente, e da Marie Unna, que tem distrofia torcida da haste [83]. A monilétrix passou a ter três entradas, uma por gene de queratina (MIM 158000 para o KRT86, 621169 para o KRT81 e 621170 para o KRT83), e a OMIM chama monilétrix autossómica recessiva à hipotricose 6 por DSG4, que considera clinicamente mais grave [61–63]. Três relações gene-fenótipo da série assentam numa única família e estão marcadas pela OMIM como provisórias: hipotricose 3 (KRT74), hipotricose 5 (EPS8L3) e hipotricose 13 (KRT71) [14, 24, 52]. Em 2007, Wali e colaboradores notaram que três hipotricoses recessivas partilham barba normal nos homens e sobrancelhas, pestanas e pelos corporais escassos, e propuseram designá-las LAH1 (18q, DSG4, hipotricose 6), LAH2 (3q27, LIPH, hipotricose 7) e LAH3 (13q14, LPAR6, hipotricose 8) [29, 33, 37]. A síndrome de alopecia e défice intelectual (APMR) é também uma série OMIM: APMR1 por AHSG (3q27.3, uma família iraniana, relação provisória), APMR2 (locus 3q26.2-q26.31, MIM 610422), APMR3 (locus 18q11.2-q12.2, MIM 613930) e APMR4 por LSS (MIM 618840) [84, 85]. A Orphanet agrupa as entidades em «hipotricose simples» (ORPHA:55654), «hipotricose simples do couro cabeludo» (ORPHA:90368), «cabelo lanoso» (ORPHA:170), «monilétrix» (ORPHA:573), «hipotricose hereditária de Marie Unna» (ORPHA:444) e «atriquia com lesões papulares» (ORPHA:86819) [69–72, 86, 87]. A entrada ORPHA:701 «alopecia universal» reúne a ALUNC por HR com os loci de alopecia areata (OMIM 104000 e 610753, este último um locus de suscetibilidade em 16q11-q22 identificado por análise de pares de irmãos afetados, sem gene) [88], e por isso a sua prevalência (1–5/10 000 na Europa) descreve a doença autoimune [73]. Para a OMIM, a ALUNC é uma alopecia autossómica recessiva grave com ausência completa de desenvolvimento do cabelo, distinta da alopecia areata de base autoimune (locus AA1, MIM 104000), e a APL distingue-se dela pela erupção papular difusa que surge anos depois da perda do cabelo [78, 79, 89]. Na fronteira com as formas sindrómicas, um estudo de 2026 aplicou os critérios de agrupamento da ClinGen à síndrome IFAP (ictiose folicular, atriquia e fotofobia) dominante por SREBF1 e à displasia mucoepitelial hereditária, que partilham a variante NM_004176.5:c.1579C>T, e propôs o nome unificador de «doença sindrómica da diferenciação epidérmica relacionada com SREBF1» [90].

1.7. Classificação operacional

Para a prática clínica, as entidades organizam-se em cinco grupos pela idade de início, pelo aspeto da haste e pela herança, que são os dados disponíveis na primeira consulta: atriquias recessivas de início no lactente (APL/ALUNC por HR); hipotricose congénita dominante com cabelo grosseiro (Marie Unna, HRURF e EPS8L3); hipotricoses simples sem alteração da haste, dominantes (APCDD1, CDSN, KRT74, SNRPE, RPL21) ou recessivas (LSS); hipotricose localizada e cabelo lanoso recessivos do eixo lipídico e desmossómico (LIPH, LPAR6, C3orf52, KRT25, DSG4) e cabelo lanoso dominante (KRT74, KRT71, ADAM17); e anomalias estruturais da haste com fragilidade (monilétrix por KRT81/83/86 e DSG4) ou com fragilidade cutânea (DSC3). Esta divisão é operacional e combina as classificações da OMIM, da Orphanet e das revisões japonesas e chinesas, que separam formas não sindrómicas e sindrómicas [32, 91, 92].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O ciclo folicular como alvo comum

O folículo piloso é um anexo cutâneo que, depois da morfogénese fetal, passa por ciclos de crescimento (anagénese), regressão (catagénese) e repouso (telogénese) ao longo de toda a vida [91]. Os genes desta classe atuam em pontos distintos deste ciclo e da estrutura da haste: o HR e o VDR controlam a reentrada em anagénese após o primeiro ciclo pós-natal [5]; o HRURF regula a quantidade de proteína hairless [10]; o eixo LIPH–C3orf52–LPAR6 produz e deteta um mediador lipídico necessário à diferenciação da bainha radicular interna [41, 82]; as queratinas da bainha interna (KRT25, KRT71, KRT74) dão forma à haste [22, 38, 50]; as queratinas do córtex (KRT81, KRT83, KRT86) dão-lhe resistência mecânica [59, 80]; e as caderinas desmossómicas (DSG4, DSC3) e a corneodesmosina (CDSN) mantêm a adesão entre queratinócitos do folículo e da epiderme [18, 27, 65].

2.2. HR: atriquia com lesões papulares e alopecia universal congénita

O HR (8p21.3; transcrito MANE Select NM_005144.5) codifica a proteína hairless, uma desmetilase de histonas com domínio JmjC que remove a metilação da lisina 9 da histona H3 (H3K9me1 e H3K9me2) [93]. Funciona como correpressor transcricional do VDR, do recetor da hormona tiroideia e dos recetores órfãos relacionados com o ácido retinoico [12]. Liu e colaboradores mostraram que duas variantes missense de doentes com APL abolem a atividade desmetilase e identificaram por ChIP-Seq alvos do HR envolvidos no desenvolvimento epidérmico, na função neural e na regulação transcricional [93]. Na ausência de hairless funcional, o folículo não volta a entrar em anagénese depois da primeira catagénese: a papila dérmica perde o contacto com o epitélio, e o que resta do folículo transforma-se em quistos cheios de queratina, que correspondem clinicamente às pápulas [7, 12]. No caso descrito por Miller, o epitélio dos quistos expressava as queratinas 15 e 17, marcadores do bulge folicular onde residem as células estaminais, o que indica que a reserva estaminal persiste mas não consegue regenerar o folículo [5].

A herança é autossómica recessiva. Estão descritas mais de 30 variantes do HR, sobretudo em famílias consanguíneas, mas também em heterozigotia composta em famílias não aparentadas [4, 7, 94]. Numa coorte de dez famílias paquistanesas (nove consanguíneas), Ullah e colaboradores encontraram sete variantes novas — frameshift, nonsense e de splicing (c.2203+5G>C e c.2776+5G>A) — e a variante recorrente NM_005144.5:c.1837C>T p.(Arg613Ter) [95, 96]. Em duas famílias consanguíneas da Caxemira foi encontrada a variante recorrente NM_005144.5:c.2818C>T p.(Arg940Ter), no exão 13 [6, 96]. Numa família chinesa não consanguínea, o probando era heterozigótico composto para uma variante nonsense paterna e uma deleção de 2 pares de bases materna, uma delas a primeira variante descrita no exão 10 [94]. A designação de alopecia universal congénita (OMIM 203655) e a de APL (OMIM 209500) referem-se ao mesmo gene; Alibrahim e colaboradores defendem que a ALUNC se distingue pela perda de cabelo já ao nascer e pela ausência de pápulas e de quistos na derme inferior [4], enquanto as revisões genéticas as tratam como um único espetro alélico em que o aparecimento das pápulas depende da idade e da observação [12]. A família estudada por Wang e colaboradores mostrou heterogeneidade fenotípica com as mesmas variantes, que os autores atribuem a genes modificadores [94]. Em cinco famílias paquistanesas consanguíneas com APL, Kim e colaboradores (2007) encontraram três variantes nonsense, e as famílias com a mesma variante partilhavam o mesmo haplótipo homozigótico, o que indica propagação de alelos ancestrais na população e não mutações independentes; não observaram correlação genótipo-fenótipo [1]. Numa grande família árabe israelita consanguínea, a deleção 3434delC (nomenclatura histórica), no exão 18, altera a região C-terminal conservada [1]. A hipótese de que variantes comuns do HR contribuam para a alopecia androgenética não resistiu à correção para comparações múltiplas e mantém-se como associação não confirmada [1].

2.3. HRURF: hipotricose de Marie Unna por excesso de hairless

O HRURF (NM_001394132.1) é a ORF inibitória a montante da ORF principal do HR, no mesmo transcrito. As variantes que eliminam o codão de iniciação, que atrasam o codão de terminação, que introduzem codões de terminação prematuros ou que alteram aminoácidos reduzem a inibição exercida sobre a tradução do HR, e o resultado é um excesso de proteína hairless normal [10]. O mecanismo é, por isso, o oposto do da APL, e a herança é dominante. A variante clássica do codão de iniciação NM_001394132.1:c.1A>G p.(Met1?) foi identificada numa família chinesa de cinco gerações, em todos os afetados [96, 97]. Numa família dinamarquesa, Holm e colaboradores encontraram NM_001394132.1:c.105G>T, que substitui o codão de terminação por um de tirosina, p.(Ter35TyrextTer?) na notação do VariantValidator; a variante semelhante c.104A>G funde em fase as grelhas do HRURF e do HR e aumenta a expressão da proteína fundida [11, 96]. O nível de hairless varia ao longo do ciclo folicular, e a regulação fina é necessária para reiniciar o crescimento [11]. Nas 18 famílias adicionais estudadas por Wen e colaboradores foram encontradas 12 variantes heterozigóticas diferentes; a variante do codão de iniciação 2T>C (notação da OMIM) foi depois encontrada numa família turca de quatro gerações com sobrancelhas, pestanas e pelos corporais escassos mas cabelo do couro cabeludo relativamente normal, o que alarga o espetro da Marie Unna a formas com couro cabeludo pouco atingido [9].

A segunda forma de Marie Unna foi ligada ao EPS8L3 numa família chinesa de quatro gerações: a variante NM_133181.4:c.22G>A p.(Ala8Thr) (MANE Select; = NM_024526.3:c.22G>A no transcrito publicado) estava presente nos oito afetados e ausente nos sete não afetados, em 676 controlos saudáveis e em 781 doentes de outro projeto [13]. A evidência assenta nesta família, e a OMIM classifica a relação como provisória; a EPS8L3, ao contrário das proteínas parálogas EPS8L1 e EPS8L2, não tem atividade de troca de nucleótidos de guanina sobre a RAC nem restaura a remodelação da actina em fibroblastos, pelo que o mecanismo no folículo é desconhecido [14, 15]; numa outra família chinesa grande com Marie Unna não foram encontradas variantes do EPS8L3, e todos os afetados tinham a variante c.1A>G do HRURF [97].

2.4. O eixo LIPH–C3orf52–LPAR6: hipotricose localizada e cabelo lanoso recessivos

O LIPH (3q27.2; NM_139248.3) codifica a lipase H, uma fosfolipase A1 ligada à membrana e seletiva para o ácido fosfatídico, que gera ácido lisofosfatídico 2-acil (LPA) [31, 32]. O LPA liga-se ao recetor acoplado a proteínas G codificado pelo LPAR6 (P2Y5), expresso nas camadas de Henle e de Huxley da bainha radicular interna; o LPAR6 é um gene aninhado no intrão 17 do RB1 [36]. O C3orf52 codifica uma proteína transmembranar coexpressa com a lipase H na bainha interna, que interage diretamente com ela e é necessária à síntese de LPA mediada pela lipase H [41]. A perda de função de qualquer um dos três reduz a sinalização LIPH–LPA–LPAR6 e a transativação do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e o cabelo fica subdesenvolvido; por isso as três doenças são clinicamente indistinguíveis [82]. Sentoku e colaboradores (2026) mostraram que as variantes do LIPH atuam por mais de uma via: três proteínas mutantes (p.W108R, p.H205R e p.V437Gfs4) deixam de ser secretadas e induzem stress do retículo endoplasmático mais grave; só a variante C-terminal p.V437Gfs4 perde afinidade para o C3orf52, porque as duas proteínas interagem pelos C-terminais; o C3orf52 ancora a lipase H à membrana plasmática; e todas as variantes testadas reduzem a secreção do efetor TGF-α através do recetor LPA6 [98].

As variantes do LIPH estão bem caracterizadas por população. Na região do Volga-Ural, a deleção do exão 4 (c.527_628del), originada por recombinação mediada por um retrotransposão SINE, é fundadora [31, 32]. Rogaev e colaboradores tinham encontrado em 1999, no povo mari, 21 famílias com 26 afetados e estimado a frequência do alelo em 1% ou mais; Kazantseva e colaboradores identificaram a deleção (cerca de 985 pares de bases, com o exão 4 e intrões adjacentes) em 14 famílias mari e 36 tchuvaches e, em 2292 cromossomas de amostras populacionais colhidas sem atender ao fenótipo, mediram uma frequência alélica de 0,033 nos tchuvaches e de 0,030 nos mari, sem nenhum alelo noutras populações fino-úgricas ou russas; daí estimaram mais de 98 000 portadores heterozigóticos e cerca de 1500 homozigóticos afetados nas populações de ascendência mari e tchuvache, uma estimativa por modelo e não uma contagem [33]. No Paquistão, todas as variantes descritas são homozigóticas e mais de metade das famílias com doença por LIPH tem c.659_660del, no exão 5 [32, 82]; o VariantValidator descreve o efeito desta deleção como NM_139248.3:c.659_660del p.(Ile220ArgfsTer25), ao passo que a literatura usa p.Ile220Argfs*29 [82, 96]. No Japão, 98,7% das famílias com ARWH têm variantes LIPH, sobretudo c.736T>A p.(Cys246Ser) e c.742C>A p.(His248Asn), ambas no exão 6 [82, 96]. Na China, os 19 casos publicados até 2024 eram todos por LIPH, e 12 famílias tinham c.742C>A em homozigotia ou em heterozigotia composta [32]. Numa série chinesa de 2025 com seis doentes não aparentados, três eram homozigóticos para c.742C>A, um homozigótico para c.454G>A p.(Gly152Arg) e dois heterozigóticos compostos; os portadores de p.(Gly152Arg) tinham perda de cabelo mais ligeira [96, 99]. A duplicação em fase c.280_369dup é recorrente em doentes paquistaneses, israelitas, turcos, árabes e judeus [32]. Em duas famílias paquistanesas consanguíneas, Petukhova e colaboradores encontraram dois alelos diferentes a segregar na mesma família (a deleção c.659_660del e uma duplicação de 90 pares de bases), com afetados homozigóticos para um ou outro ou heterozigóticos compostos, e advertiram que, mesmo em famílias consanguíneas, não se deve presumir homozigotia por descendência comum [33]. Em 17 famílias paquistanesas, Khan e colaboradores (2011) encontraram ligação ao LIPH em nove e ao LPAR6 em oito, sem diferença de gravidade entre genes ou variantes [33, 37]. Até ao fim de 2024 estavam descritas mais de 30 variantes LIPH, mais de 20 LPAR6 e duas em cada um dos genes KRT25 e C3orf52 [32].

No LPAR6, Azeem e colaboradores descreveram sete variantes homozigóticas em 14 famílias paquistanesas com LAH3, três delas já descritas em doentes com cabelo lanoso, embora nenhum dos seus doentes o tivesse, o que mostra que o mesmo alelo produz hipotricose ou cabelo lanoso; numa família turca, a missense homozigótica Pro196Leu associava-se a picotado e estrias longitudinais das unhas [37]. Num rapaz paquistanês de 15 anos, uma missense homozigótica do LPAR6 (D63V na notação da OMIM, que não indica o transcrito) coexistia com acromatopsia incompleta por uma variante homozigótica do PDE6H, um exemplo de diagnóstico duplo em família consanguínea [37]. A variante recorrente c.436G>A p.(Gly146Arg) tem a mesma numeração no transcrito histórico NM_005767.6 e no transcrito MANE NM_001162498.3, segundo o VariantValidator [96, 100]. Khan e colaboradores encontraram-na em quatro de cinco famílias paquistanesas, e na quinta uma variante nova c.47A>T p.(Lys16Met), que a modelação estrutural previu desestabilizar o recetor por perda de interações iónicas [100]. Para o C3orf52 foram descritas variantes de perda de função homozigóticas em quatro indivíduos com LAH [41], as variantes nonsense c.492T>A p.(Tyr164Ter) num doente hispano-americano e c.34G>T p.(Glu12Ter) num doente americano de ascendência árabe [32], e um frameshift homozigótico (deleção de 5 pares de bases) numa família consanguínea de cinco gerações da Caxemira [43, 101]. As duas nonsense originais são homozigóticas em pares de irmãos de duas famílias; p.(Tyr164Ter) estava presente em heterozigotia em 1 de 119 840 indivíduos do gnomAD, e as proteínas mutantes tinham expressão reduzida, localização anómala e inibição marcada da síntese de LPA mediada pela lipase H [43].

2.5. Queratinas da bainha radicular interna: KRT25, KRT71 e KRT74

As queratinas 25, 71 e 74 são queratinas epiteliais específicas da bainha radicular interna, que molda a haste e a ancora ao folículo [22, 50]. O KRT25 (17q21.2; NM_181534.4) é uma queratina de tipo I; a variante c.950T>C p.(Leu317Pro), homozigótica em duas famílias paquistanesas consanguíneas (LOD combinado 7,9), perturba o segundo domínio em hélice α e a heterodimerização com queratinas de tipo II na bainha interna e na medula [38, 96]. Na região do Volga-Ural, Zernov e colaboradores examinaram 119 pessoas com hipotricose e separaram dois grupos: um com a deleção do exão 4 do LIPH e outro, com cabelo lanoso, homozigótico para KRT25 c.712G>T p.(Val238Leu), com efeito fundador e perturbação dos filamentos intermédios em células HaCaT [39, 96]. Na população tchuvache, a frequência alélica de p.(Val238Leu) foi de 0,015%, com haplótipo comum que sugere efeito fundador, e os portadores heterozigóticos não tinham alterações da haste; as doentes tinham cabelo de 5 a 15 cm, cortado de 3 em 3 ou de 4 em 4 anos, densidade folicular de 210/cm² no occipital e de 90/cm² na região frontotemporal (normal 175–300/cm²), alterações em 70% das hastes e 25–30% de cabelos em telogénese no tricograma (normal 10–20%) [40]. Numa família paquistanesa de seis gerações, a missense homozigótica Arg89His (numeração da OMIM) causou cabelo lanoso castanho-claro com recuo da linha frontal, queda em placas a partir dos 2–3 anos, sobrancelhas escassas e anomalias dentárias (apinhamento mandibular ou diastemas maxilares) em todos os afetados, um traço não descrito nas outras famílias [40]. Existe também um relato de cabelo lanoso dominante por uma variante missense heterozigótica do KRT25 no motivo de terminação da hélice [12], que a OMIM mantém como associação ainda não confirmada e não inclui na relação gene-fenótipo [25]. No ratinho, o fenótipo Rex, com pelo e vibrissas encaracolados, resulta de missense do Krt25 no motivo de terminação da hélice, com distribuição anómala da queratina 71, o seu provável parceiro heterodimérico [40].

O KRT74 (12q13.13; NM_175053.4) mostra os dois padrões de herança. Na forma dominante, a variante NM_175053.4:c.444C>A p.(Asn148Lys), no motivo de iniciação da hélice, desorganiza os filamentos intermédios em células em cultura por efeito dominante-negativo [22, 96]; Wasif e colaboradores descreveram uma variante de splicing (c.IVS8-1G>A) numa família com dez afetados por cabelo lanoso e uma variante missense c.1444G>A p.(Asp482Asn) numa família com 14 afetados por hipotricose do couro cabeludo, que corresponde à hipotricose 3 [23, 24]. Na forma recessiva, a homozigotia para c.821T>C p.(Phe274Ser), no domínio coil 1B, causou displasia ectodérmica pura do cabelo e das unhas numa família paquistanesa; os folículos e a epiderme do afetado não tinham queratina 74, o que indica perda de função [102]. O KRT71 (NM_033448.3) causa cabelo lanoso dominante com hipotricose por missense no motivo de iniciação (c.422T>G p.(Phe141Cys), família japonesa) ou de terminação (c.1295A>G p.(Tyr432Cys), família chinesa) da hélice [50, 51, 96], e uma variante intrónica que acrescenta 12 nucleótidos ao transcrito e 4 aminoácidos ao domínio da cauda foi associada a cabelo anágeno solto e cabelo lanoso numa mãe e numa filha [103]. Em ratinhos, o alelo dominante Caracul-like 4, com pelo ondulado, tem uma variante no Krt71, gene onde também se situam os alelos Caracul e Reduced coat e uma variante associada ao pelo encaracolado dos cães [22].

2.6. ADAM17 e hipotricose 16

Wang e colaboradores (2024) descreveram uma variante dominante do ADAM17, p.D647N, causadora de hipotricose com cabelo lanoso. Ratinhos com a mesma variante reproduziram a alteração; a proteína mutante liga-se mais à ubiquitina-ligase E3 TRIM47, é ubiquitinada e degradada, e a redução de ADAM17 diminui a sinalização Notch, esgotando as células estaminais do folículo [57]. A OMIM criou para esta forma a entrada hipotricose 16 (MIM 621490) [58].

2.7. Hipotricoses simples sem alteração da haste: APCDD1, CDSN, SNRPE, RPL21 e LSS

O APCDD1 (18p11.22; NM_153000.5) codifica uma glicoproteína de membrana abundante no folículo que interage com WNT3A e LRP5 e inibe a via Wnt a montante da β-catenina. A variante NM_153000.5:c.26T>G p.(Leu9Arg), no péptido-sinal, foi encontrada em três famílias; perturba o transporte do retículo endoplasmático para a membrana e atua provavelmente por efeito dominante-negativo sobre a proteína normal, com miniaturização folicular [16, 96]. O nome do gene deriva da sua regulação negativa pelo APC nos tumores colorretais, mas uma variante germinativa do APCDD1 não confere risco de polipose [12].

O CDSN (6p21.33) causa duas doenças com lógica molecular oposta. Variantes nonsense heterozigóticas produzem uma corneodesmosina truncada que mantém o domínio N-terminal rico em glicina e serina, agrega-se em fibrilas amiloides à volta dos folículos e na derme papilar e forma oligómeros anelares tóxicos para os queratinócitos: a hipotricose simples do couro cabeludo é, assim, uma amiloidose localizada [18, 104]. Variantes bialélicas nulas ou a deleção completa do gene causam a doença da pele em descamação tipo 1 (peeling skin syndrome), autossómica recessiva, com eritrodermia e descamação superficial generalizada [12]. Numa família, um heterozigoto composto tinha descamação generalizada e a mãe, portadora apenas do alelo nonsense, cabelo fino toda a vida [12]. As duas variantes nonsense que definiram a hipotricose 2 foram NM_001264.5:c.643C>T p.(Gln215Ter), em famílias israelita e espanhola, com haplótipos diferentes que indicam origem independente, e NM_001264.5:c.598C>T p.(Gln200Ter), numa família dinamarquesa [19, 20]. A ligação a 6p21.3 foi estabelecida em duas famílias dinamarquesas e confirmada na grande família espanhola de oito gerações descrita por Toribio e Quiñones em 1974, com LOD total de 11,97 [19].

O SNRPE (1q32.1; NM_003094.4) codifica a proteína Sm-E, componente central das pequenas ribonucleoproteínas nucleares (U snRNP) do spliceossoma. Pasternack e colaboradores encontraram NM_003094.4:c.1A>G p.(Met1?) numa família espanhola e num caso isolado do Reino Unido, e c.133G>A p.(Gly45Ser) num caso tunisino; a variante do codão de iniciação gera uma proteína truncada no N-terminal, provavelmente a partir de um codão de iniciação alternativo, que se localiza e incorpora normalmente nas U snRNP, sugerindo um defeito da atividade de splicing e não da biogénese [46, 96]. Foram descritas variantes causais adicionais [105]: em três doentes de origens diferentes (chinesa, espanhola e turca), uma variante de splicing e uma missense de novo e a variante recorrente do codão de iniciação, o que levou os autores a considerar as variantes do SNRPE relativamente frequentes; a variante identificada por Pasternack num dos casos também tinha surgido de novo [47]. A razão pela qual um componente ubíquo do spliceossoma produz um fenótipo restrito ao cabelo não está explicada [12]. Amudhavalli e colaboradores descreveram um doente com microcefalia, atriquia congénita e anomalias congénitas múltiplas, com uma deleção intrónica de novo (c.82-28_82-16del) que provoca salto de exão, e propuseram o nome de microcefalia sindrómica e hipotricose relacionada com SNRPE, aproximando-a das espliceossomopatias craniofaciais [106].

O RPL21 (13q12.2; NM_000982.4) codifica a proteína ribossómica L21. A variante NM_000982.4:c.95G>A p.(Arg32Gln) cossegregou numa família chinesa com hipotricose simples dominante generalizada, foi encontrada em dois doentes de outra família chinesa e estava ausente em 200 controlos [48, 96]. As duas famílias, da Mongólia Interior (17 afetados em 52 membros) e da província de Shandong (14 em 30, penetrância completa), não partilhavam haplótipo, o que exclui efeito fundador [49]. Não foi descrita falência medular nem anemia, ao contrário de outras ribossomopatias [12].

O LSS (21q22.3) codifica a lanosterol sintase, que cicliza o (S)-2,3-epoxiesqualeno em lanosterol na síntese do colesterol. Variantes bialélicas causam um espetro autossómico recessivo: catarata congénita, hipotricose simples (hipotricose 14), síndrome de alopecia e défice intelectual (APMR4) e queratodermia palmoplantar com alopecia congénita tipo 2 [12, 53, 54, 107]. O colesterol e os seus precursores no sangue são normais [53, 54]; a proteína mutante localiza-se em parte fora do retículo endoplasmático [53]; e a razão epoxiesqualeno/lanosterol no sebo da fronte demonstra o bloqueio enzimático [108]. Em ratinhos, a eliminação do Lss na epiderme causou morte neonatal por desidratação, a eliminação induzida no adulto causou hipotricose e a eliminação no cristalino causou catarata [108]. Na forma com queratodermia, variantes (NM_002340.6) como c.3G>A (iniciação alternativa no Met81), c.1025T>G p.(Ile342Ser) e c.1522G>T p.(Gly508Trp) reduziram marcadamente o lanosterol in vitro, e o envelope córneo era anómalo [107]. Em quatro famílias chinesas com hipotricose simples recessiva, uma variante intrónica profunda (c.893-175G>A) só foi identificada pela combinação de sequenciação do genoma com sequenciação do ARN [109]. Romano e colaboradores propuseram uma correlação genótipo-fenótipo pela posição: as variantes da hipotricose agrupam-se no N-terminal da enzima, e as da catarata congénita 44 (MIM 616509), como NM_002340.6:c.1762G>A p.(Gly588Ser) e c.1741T>C p.(Trp581Arg), no domínio C-terminal; um rapaz chinês heterozigótico composto para c.1025T>G p.(Ile342Ser) (N-terminal) e c.1887G>T p.(Trp629Cys) (C-terminal) tinha fenótipo intermédio, com catarata e hipotricose [55, 56].

2.8. Caderinas desmossómicas: DSG4 e DSC3

A desmogleína 4 expressa-se na epiderme suprabasal e no folículo e coordena, no folículo, a passagem da proliferação à diferenciação; as variantes do DSG4 causam hipotricose hereditária no homem e o fenótipo lanceolate hair no ratinho, e a DSG4 é também autoantigénio no pênfigo vulgar adquirido [27]. Nas famílias judaicas iraquianas com monilétrix recessiva, todos os sete doentes eram homozigóticos para um haplótipo comum em 18q, ausente em 20 controlos (P<0,0001), e foram encontradas quatro variantes do DSG4 [28]. Uma deleção intragénica recorrente de cerca de 5 kb, homozigótica, explica a LAH em cinco famílias paquistanesas [12, 29]. Em doentes chineses com monilétrix recessiva foi descrita uma deleção homozigótica de 48 644 pares de bases que começa no intrão 1 do DSG4 e se estende à região intergénica entre o DSG4 e o DSG3 [29]. Numa doente japonesa e em irmãos judeus de origem iraquiana e iraniana, ambos negativos para as três queratinas da monilétrix dominante, a heterozigotia composta no DSG4 levou os autores a concluir que a LAH e a monilétrix não são doenças independentes mas um espetro de expressividade variável [29]. Em duas crianças árabes muçulmanas não aparentadas, a mesma deleção homozigótica de 4 pares de bases produziu hipotricose das sobrancelhas e pestanas com pápulas queratósicas foliculares generalizadas e cabelo do couro cabeludo normal, que os autores aproximaram da queratose pilar atrófica [29]. A desmocolina 3, codificada pelo DSC3, é outra caderina desmossómica; a perda de função reduz a adesão entre queratinócitos (vesículas intraepidérmicas) e a ancoragem da haste [12, 65]. Na família afegã original, a variante era NM_001941.5:c.2129T>G p.(Leu710Ter), homozigótica no exão 14, numa região com LOD multipontual de 3,30 em 18q12.1 [65, 96]; a segunda, Leu727Ter (numeração da OMIM), homozigótica num rapaz egípcio filho de pais consanguíneos [67]; a terceira variante descrita, c.154G>C p.(Val52Leu), foi encontrada por sequenciação do genoma num rapaz saudita [66]. Na pele do rapaz egípcio, a microscopia eletrónica mostrou desmossomas de morfologia variável, alguns pequenos, com separação entre células sobretudo pelas placas desmossómicas internas [67].

2.9. Queratinas do córtex: monilétrix por KRT81, KRT83 e KRT86

As queratinas de tipo II hHb1 (KRT81), hHb3 (KRT83) e hHb6 (KRT86) formam heterodímeros obrigatórios com queratinas de tipo I nos tricócitos do córtex e constituem os filamentos intermédios que dão resistência à haste [59, 80]. As variantes da monilétrix dominante são missense heterozigóticas nos motivos de iniciação e de terminação da hélice, necessários à montagem dos filamentos; a cadeia mutante incorporada desorganiza o filamento (efeito dominante-negativo) [59, 110]. Na nomenclatura histórica da proteína, a substituição Glu410Lys da hHb6 foi encontrada numa família britânica de quatro gerações e em três doentes isolados, Glu410Asp numa família francesa com fenótipo mais ligeiro, e Glu403Lys na posição correspondente da hHb1, o que define um ponto quente partilhado [59, 80]; esta numeração antiga não foi convertida para o transcrito MANE do KRT86 (NM_001320198.2) e mantém-se como designação histórica. A OMIM numera as mesmas substituições de outra forma, como E413K e E413D no KRT86 e E413K e E402K no KRT81, e descreve como ponto quente o resíduo correspondente ao Glu402 da hHb1 e da hHb6 e ao Glu407 da hHb3; estas numerações proteicas mantêm-se como designações da OMIM, sem conversão para HGVS, e a OMIM não explicita a correspondência com a numeração usada nos artigos originais [61–63]. Outras variantes do KRT86 na OMIM incluem Glu402Lys (de novo num homem americano e num doente grego), Glu402Gln (doente galês), Asn114Asp (a primeira no motivo de iniciação da hélice, família sueca), Ala118Glu (família francesa), Leu409Pro (família venezuelana) e Leu410Pro (de novo num rapaz francês) [61]. No KRT83, Glu407Lys foi encontrada numa menina neerlandesa, na mãe e na avó e numa família belga, e Glu418Lys numa família neerlandesa; esta última ocupa a posição equivalente a Glu413Lys do KRT86 e do KRT81 [63]. Segundo Winter e colaboradores (1998), os doentes com a variante mais frequente da hHb6 (E413K na numeração da OMIM) desenvolvem sempre hipotricose distrófica e hiperqueratose folicular occipital e da nuca no primeiro ano, que persistem no adulto, ao passo que as famílias com as outras variantes do mesmo resíduo ou do KRT81 têm grande variação intrafamiliar [61]. Numa família com ligação a 12q13, 4 de 12 afetados tinham apenas queratose folicular do pescoço, cotovelos e joelhos, sem alteração do cabelo, e houve não penetrância num portador obrigatório [61]. Numa família da Tasmânia com 120 membros examinados, a variante c.839C>T (A280V), no domínio coil 2A, foi a primeira fora dos motivos de iniciação e terminação e estava presente em afetados e em portadores clinicamente normais, cujos cabelos não moniliformes tinham elasticidade reduzida [110]. Numa família turca, a variante nonsense KRT86 c.1231G>T p.(Glu411*) estava nos três filhos afetados e na mãe aparentemente não afetada, com sinal mais fraco; a análise SNaPshot confirmou mosaicismo materno, a primeira descrição de mosaicismo numa doença monogénica de perda de cabelo [111]. Numa família venezuelana coexistiam uma variante patogénica do KRT86 e uma variante de significado incerto do KRT81 [60]. O KRT83 ilustra a relação entre tipo de variante e fenótipo: missense heterozigóticas causam monilétrix dominante, enquanto a perda de função bialélica (c.811delA p.(Ser271fs), homozigótica numa família paquistanesa) causa eritroqueratodermia progressiva simétrica, uma doença da pele e não do cabelo [112].

2.10. Tabela de variantes normalizadas

2.11. Penetrância, expressividade e modificadores

Nas formas recessivas, os portadores heterozigóticos têm cabelo normal: a mãe da doente de Boisen, heterozigótica para uma variante do HR, tinha densidade capilar normal [7]. Nas formas dominantes há expressividade variável e, na monilétrix, penetrância incompleta e mosaicismo parental [110, 111]. Na Marie Unna, uma mulher dinamarquesa com a variante familiar teve aumento do cabelo na adolescência e, no adulto, cabelo de comprimento e espessura normais mas grosseiro, ao contrário da perda pós-puberal habitual [11]. No ensaio de minoxidil em ARWH por LIPH, os três doentes da mesma família responderam todos melhor do que os restantes, o que os autores interpretaram como possível efeito de um modificador genético [34]. Na série chinesa, a variante p.(Gly152Arg) associou-se a fenótipo mais ligeiro do que p.(His248Asn) [99].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços comuns às formas não sindrómicas

Nas formas não sindrómicas, o defeito limita-se ao cabelo e, em algumas, à pele folicular. Crescimento, desenvolvimento, dentes, unhas e sudação são normais, e é precisamente essa normalidade que separa estas doenças das displasias ectodérmicas, que atingem vários anexos de origem ectodérmica [4, 76]. Os sinais que orientam a identificação de cada grupo são a idade em que o cabelo falha (ao nascer, nos primeiros meses ou ao longo da infância), a extensão (couro cabeludo apenas, ou também sobrancelhas, pestanas e pelos corporais), o aspeto da haste (normal, lanosa, grosseira ou em contas) e a presença de pápulas foliculares, quistos ou vesículas. Nenhuma das fontes consultadas descreve coortes prospetivas de história natural; os dados resultam de séries de famílias e de casos isolados.

3.2. Atriquia com lesões papulares e alopecia universal congénita (HR)

Na APL, o recém-nascido tem cabelo, que pode ser normal ou escasso e em placas, e perde-o nos primeiros meses; o cabelo não volta a crescer [2, 7]. No caso sírio publicado em 2026, a queda começou aos 2–3 meses e a alopecia era completa aos 6 meses [4]; no caso americano de 2022, a perda ocorreu entre os 6 e os 12 meses [7]. A perda atinge o couro cabeludo, as sobrancelhas, as pestanas e o pelo corporal; ficam por vezes cabelos isolados, e na puberdade os pelos axilares e púbicos estão ausentes ou reduzidos [3, 4]. As pápulas, que correspondem a quistos foliculares cheios de queratina, são lisas, firmes, esbranquiçadas ou da cor da pele, com 1–3 mm, semelhantes a mília, e aparecem na face (sobretudo bochechas), no couro cabeludo, nos membros e no tronco; surgem em geral entre os 2 e os 3 anos e aumentam em número com a idade, embora no caso sírio tenham sido notadas pelos pais aos 12–18 meses [4, 7]. As estrias esbranquiçadas hipopigmentadas na superfície do couro cabeludo foram descritas por Zlotogorski como achado constante [2]. A pele é lisa e sem cicatrizes, e unhas, dentes, sudação e crescimento são normais [4]. A alopecia é permanente e não responde aos tratamentos usados na alopecia areata [2, 4]. A doente americana tinha atraso global do desenvolvimento sem causa genética identificada, que os autores não atribuíram à APL [7]. Na ALUNC, tal como definida por Alibrahim e colaboradores, a perda completa está presente ao nascer ou no período neonatal imediato e faltam as pápulas [4]. Nas famílias descritas pela OMIM, os recém-nascidos paquistaneses tinham alguns cabelos finos no vértice que caíam em semanas (ou não voltavam a crescer depois do rapar ritual da primeira semana), os omanenses perdiam o cabelo fino até aos 2 meses e uma jovem árabe israelita de 17 anos, com pais aparentemente não aparentados, perdeu o cabelo normal até aos 4 meses, sem pápulas mas com pequenos quistos queratinizantes na biópsia [78]. Numa família árabe da Alta Galileia com sete afetados em cinco gerações, as pápulas cobriam toda a pele, com predomínio nas bochechas, coxas e nádegas [79]. Os heterozigóticos têm cabelo normal e, numa grande família consanguínea, 31 familiares masculinos saudáveis portadores ou não da variante tinham o mesmo padrão de alopecia androgenética [79]. A OMIM chama a atenção para que a monilétrix pode ser rotulada de alopecia universal congénita se não se examinarem ao microscópio os poucos cabelos existentes [78].

3.3. Hipotricose de Marie Unna (HRURF, EPS8L3)

O cabelo do couro cabeludo, as sobrancelhas e as pestanas estão ausentes ou escassos ao nascer [113]; durante a infância cresce um cabelo grosseiro, áspero, torcido e difícil de pentear, e depois da puberdade instala-se uma perda progressiva, muitas vezes com padrão semelhante ao da alopecia androgenética, com perda de sobrancelhas e pestanas [10, 11, 13]. Na família dinamarquesa, o rapaz de 4 anos tinha cabelo louro, escasso, grosseiro, seco e áspero, linha de implantação frontal alta e recuada, sobrancelhas ausentes, pestanas e pelo corporal escassos; a irmã de 8 anos tinha cabelo indomável, frisado e grosseiro que nunca passou dos ombros; e a mãe, de 42 anos, teve cabelo muito escasso ao nascer, curto e frisado na infância e crescimento do couro cabeludo na adolescência, com cabelo de comprimento normal mas grosseiro no adulto e onicosquizia [11]. A tricoscopia mostrava couro cabeludo sem inflamação e 1–2 cabelos por folículo; a microscopia ótica mostrava sulcos longitudinais, variação do diâmetro e cutícula desfiada [11]. A distrofia torcida da haste distingue a Marie Unna das hipotricoses simples; a manifestação principal é uma alopecia progressiva e com padrão do couro cabeludo, e uma família italiana de seis gerações tinha 20 afetados [113]. Uma família chinesa de cinco gerações combinava Marie Unna por HRURF com tricoepiteliomas múltiplos, sem variantes do CYLD [97]. Na família chinesa com a forma por EPS8L3, a probanda de 36 anos tinha pouco ou nenhum cabelo ao nascer; na infância o cabelo tornou-se arame, irregular e difícil de pentear, as regiões frontal e parietal ficaram calvas ou escassas e as sobrancelhas e pestanas sempre finas, com vértice normal, pelos púbicos e axilares que não se desenvolveram, cicatrização ligeira e desenvolvimento intelectual e sexual normais; a biópsia mostrou redução marcada dos folículos maduros [14].

3.4. Hipotricoses simples sem alteração da haste

Nas formas por APCDD1, o cabelo é normal ao nascer e o adelgaçamento e a perda começam na primeira infância e agravam-se com a idade [12, 16]. Na hipotricose simples do couro cabeludo por CDSN e na hipotricose 3 por KRT74, o cabelo é normal na primeira infância, a perda limitada ao couro cabeludo começa a meio da primeira década e a calvície é quase completa na terceira, enquanto o pelo corporal, a barba, as sobrancelhas, os pelos axilares, os dentes e as unhas se mantêm normais [12, 18, 23]. Na grande família espanhola de oito gerações em que a hipotricose do couro cabeludo foi descrita, as crianças eram normais ao nascer, o crescimento abrandava entre os 5 e os 12 anos e, entre os 20 e os 25 anos, todos os afetados, homens e mulheres, ficavam apenas com cabelos escassos, finos e curtos; outras famílias tiveram hipotricose já presente ao nascer ou início entre os 6 e os 17 anos [19]. A microscopia é normal nas fases iniciais, e nos estádios avançados há áreas focais de cutícula defeituosa [19]. Na família paquistanesa com hipotricose 3, os 14 afetados nasceram com cabelo escasso, que voltou a crescer depois do rapar ritual mas começou a rarear entre os 3 e os 5 anos, com sobrancelhas, pestanas, barba e bigode normais [24]. Na forma por SNRPE, a perda está presente desde o nascimento ou a primeira infância e varia muito dentro e entre famílias, desde rarefação do couro cabeludo e axilas até perda completa do couro cabeludo e do corpo, com sobrancelhas escassas ou ausentes e pelos púbicos habitualmente poupados [12, 46]; na família espanhola original o cabelo era claro e fino, a criança de 4 anos e a mãe tinham ausência difusa do couro cabeludo e dois primos não tinham cabelo desde o nascimento, e a biópsia mostrou folículos de tipo velo [47]. Na forma por RPL21, a densidade é normal ao nascer, a perda começa nos primeiros seis meses e progride até perda quase total do couro cabeludo, com cabelos residuais finos, secos e frágeis e pelos corporais, sobrancelhas e pestanas escassos [12, 48]; nas duas famílias chinesas a perda começou entre os 2 e os 6 meses, sem recrescimento nem torção da haste, a barba estava poupada e a biópsia mostrou folículos menores e em menor número [49]. Nas hipotricoses 9 e 10, conhecidas por uma família paquistanesa consanguínea cada, o cabelo era castanho, fino e escasso desde o nascimento no couro cabeludo, braços e pernas, com sobrancelhas e pestanas normais (hipotricose 9), ou ausente no couro cabeludo ao nascer, com sobrancelhas, pestanas, barba e pelo corporal escassos e pápulas no couro cabeludo onde as hastes terminavam sem atravessar a pele (hipotricose 10) [44, 45]. Na hipotricose 14 por LSS, o cabelo do couro cabeludo é escasso a ausente e semelhante a lanugo, com sobrancelhas escassas e frágeis e pestanas e pelos corporais escassos [53]; a histologia mostrou epiderme espessada, ausência de folículos e hiperplasia sebácea [109], e em 2026 foi proposta displasia dentária como traço associado [114].

3.5. Espetro do LSS para além do cabelo

O LSS ilustra a passagem de uma hipotricose isolada a formas sindrómicas no mesmo gene. A catarata congénita extensa foi o primeiro fenótipo descrito; a síndrome de alopecia e défice intelectual (APMR4) combina hipotricose com défice intelectual ou atraso do desenvolvimento, muitas vezes com epilepsia de início precoce, em dez indivíduos de seis famílias [54]; contando também um doente com uma única variante e desequilíbrio alélico, a OMIM resume 11 doentes de sete famílias, todos com alopecia completa ao nascer, oito com ictiose e/ou eritrodermia, oito com epilepsia com início entre o nascimento e as 10 semanas, nove com fala ausente ou muito limitada, sete com hipotonia e marcha atrasada ou ausente, três com microcefalia, alterações genitais em quatro de seis rapazes, ressonância cerebral com alterações inespecíficas em sete de nove e colesterol normal em quatro de cinco [85]; dois doentes com queratodermia palmoplantar e alopecia congénita tinham também catarata precoce, pseudo-ainhum e agenesia do corpo caloso [107]; e dois doentes japoneses tinham hipotricose congénita e anomalias da linha média sem catarata [108]. Nos irmãos suíços descritos por Romano, o défice intelectual foi inicialmente considerado coincidente, mas a série de Besnard, em que todos os doentes o tinham, não apoia essa interpretação [85]. As formas não sindrómicas (hipotricose 14) foram descritas em duas irmãs árabes, com cabelo tipo lanugo e pestanas curtas e frágeis ao nascer e perda marcada na escola primária, e numa família afegã com quatro afetados, com pelos púbicos escassos e ausência de pelos axilares [55]. Um caso de 2025 com uma variante do EBP, outro gene da síntese do colesterol, com alopecia congénita e cataratas, foi apresentado como fenocópia do défice de LSS [115].

3.6. Hipotricose localizada e cabelo lanoso recessivos (LIPH, LPAR6, KRT25, C3orf52, DSG4)

No cabelo lanoso recessivo, o cabelo é anómalo desde o nascimento ou os primeiros meses: fino, escasso, muito encaracolado, com caracóis em espiral ou ondas semelhantes à lã de ovelha, seco e baço, frágil e por vezes menos pigmentado; cresce devagar e deixa de crescer aos poucos centímetros, raramente além de 12 cm [32, 82]. A maioria dos doentes tem sobrancelhas, pestanas, barba, pelos axilares e púbicos, unhas, dentes e sudação normais, embora as sobrancelhas e as pestanas possam ser escassas; raramente há queratodermia palmoplantar ou queratose perifolicular [32]. Na doença por LPAR6, alguns doentes têm pápulas foliculares hiperqueratósicas, eritema e prurido [12]. O grau de hipotricose vai de ligeiro à alopecia total, e o cabelo pode melhorar ou piorar com a idade [32]. Nas famílias paquistanesas, o cabelo presente ao nascer volta a crescer escasso depois do rapar ritual da primeira semana, e os homens afetados têm barba e bigode normais apesar de sobrancelhas, pestanas, pelos axilares e corporais escassos ou ausentes; dentro da mesma família podem coexistir cabelo lanoso e hipotricose, e o traço comum a todos é o cabelo lanoso ao nascer ou na primeira infância com crescimento que para aos poucos centímetros [33, 37]. Nos mari, as sobrancelhas e pestanas desapareciam depois do primeiro ano e os pelos púbicos e axilares eram praticamente ausentes [33]. A biópsia do couro cabeludo mostrou, por LIPH e por LPAR6, ausência de estruturas foliculares normais, substituídas por restos foliculares tipo comedão com infundíbulo hiperqueratinizado e glândulas sebáceas desligadas dos folículos; nos doentes japoneses havia pápulas foliculares pálidas difusas, infundíbulo dilatado com rolhões de queratina e bolbo miniaturizado [33, 37]. No cabelo lanoso por KRT25, o cabelo pode ser macio, curto e escasso nos primeiros anos e só encaracolar por volta dos 4 anos [40]. Na doença por C3orf52, a alopecia é focal, sobretudo parietal ou nas sobrancelhas, sem cabelo lanoso generalizado [32, 41]. Na LAH por DSG4, o cabelo é curto, frágil e escasso no couro cabeludo, no tronco e nos membros, com hastes finas e atróficas, pápulas foliculares e prurido frequentes, início no lactente e expressividade muito variável dentro da mesma família; alguns doentes têm hastes em contas e erosões congénitas do couro cabeludo [12, 28]. Nas 12 famílias judaicas, todos os doentes tinham alopecia generalizada do couro cabeludo nos primeiros dias de vida, com aspeto de «pontos negros», e pápulas foliculares hiperqueratósicas com eritema, descamação e prurido no lactente; o cabelo melhorava no fim do segundo ano, ficando alopecia em placas ou extensa, sobretudo posterior, e alguns cabelos atingiam 10 a 20 cm; as pápulas predominavam na parte posterior do couro cabeludo e na nuca, com número variável nas faces extensoras dos braços e coxas e na região periumbilical, e as sobrancelhas e pestanas eram escassas, com pelos púbicos poupados [29]. Numa grande família paquistanesa, a gravidade variou entre irmãos sem relação com a idade, de formas ligeiras que poupavam sobrancelhas e pestanas até um rapaz de 13 anos quase sem cabelo [29]. As contas da haste veem-se melhor por dermatoscopia dos cabelos curtos e finos e podem faltar nos cabelos terminais longos obtidos por tração ou corte, e um doente chinês tinha também hipoplasia do esmalte [29, 61].

3.7. Cabelo lanoso dominante (KRT74, KRT71, ADAM17)

No cabelo lanoso dominante, o cabelo é muito encaracolado em todo o couro cabeludo e muitas vezes nas sobrancelhas, persiste na idade adulta e raramente se acompanha de hipotricose grave; a densidade é frequentemente normal e o problema é sobretudo de textura [32]. Na família paquistanesa por KRT74, o cabelo de todo o couro cabeludo era grosseiro, baço, seco e muito encaracolado desde o nascimento, com densidade normal, crescimento lento até poucos centímetros, cabelos anagénicos distróficos com torções, nós e pontas afiladas à microscopia, e sobrancelhas, pestanas e barba normais [25]. Numa família descrita em 1987, cabelos normais e lanosos estavam misturados em todo o couro cabeludo, com 20–38% de cabelos anómalos [25]. Nas famílias por KRT71 e ADAM17 houve hipotricose associada [50, 57]; na família japonesa por KRT71, a criança de 5 anos tinha cabelo muito encaracolado desde o nascimento, curto, sem fragilidade nem pápulas, com densidade reduzida do couro cabeludo, sobrancelhas e pestanas e sulcos longitudinais na microscopia eletrónica, enquanto o pai e o avô tinham melhorado com a idade até ficarem só com cabelo lanoso de densidade quase normal [52], e na família com variante intrónica do KRT71 o cabelo era também mal ancorado (cabelo anágeno solto) [103].

3.8. Monilétrix (KRT81, KRT83, KRT86, DSG4)

A monilétrix causa alopecia de tipo distrófico: as hastes partem nas constrições, e o resultado é cabelo curto e frágil, com alopecia occipital ou temporal difusa e hiperqueratose folicular da região occipital, da nuca e das faces extensoras dos membros [60, 111]. O couro cabeludo é em geral o único local atingido, mas nas formas graves são afetados os pelos sexuais secundários, as sobrancelhas, as pestanas e as unhas [12]. A variabilidade intra e interfamiliar é grande [111], há portadores com cabelos aparentemente normais mas menos elásticos [110], e os doentes mosaico têm manifestações ligeiras [111]. Van Steensel e colaboradores consideram a doença sub-reportada por causa das formas ligeiras [60]. Os nós estão separados por cerca de 0,7 mm, a periodicidade não é diurna nem sincrónica entre folículos, e nas formas ligeiras é preciso procurar com atenção alguns cabelos em contas [61]. Na família britânica de quatro gerações, o cabelo era normal ao nascer, eritema e hiperqueratose folicular da região occipital e da nuca surgiam nos primeiros meses e o cabelo partia depois, deixando um restolho de 1–2 cm em todo o couro cabeludo [61]. A perda pode persistir toda a vida, ou o cabelo pode voltar a crescer aparentemente normal na adolescência ou, de forma temporária, na gravidez, e algumas famílias têm alterações ungueais [61]. Numa família francesa com variante do KRT81, uma menina de 4 anos tinha alopecia distrófica e cabelo moniliforme evidente, o irmão de 1 ano só tinha alterações à microscopia eletrónica, e a mãe, sem sinais no adulto, tinha cabelos guardados da infância com contas típicas, a primeira demonstração de um fenótipo moniliforme que melhora até se tornar indetetável [62]. Nos doentes com variantes do KRT83, a perda concentrava-se na região occipital e agravava-se com o atrito, como o uso de boné, e um doente de 27 anos tinha «pele áspera» desde a infância por hiperqueratose folicular do pescoço, braços, cotovelos e coxas; a avó de uma doente tinha cicatrizes no vértice [63]. A forma recessiva por DSG4 sobrepõe-se clinicamente à LAH [28].

3.9. Hipotricose com vesículas cutâneas recorrentes (DSC3)

Na família afegã, os quatro afetados tinham cabelo do couro cabeludo escasso e frágil, sobrancelhas e pestanas ausentes e vesículas de líquido aquoso no couro cabeludo e na maior parte da pele; a biópsia mostrou tamponamento folicular ligeiro [65]. O rapaz saudita de 4 anos tinha, desde o nascimento, alopecia difusa não cicatricial do couro cabeludo e bolhas intraepidérmicas recorrentes localizadas às extremidades, com máculas hiperpigmentadas pós-inflamatórias e hiperqueratose folicular [66]. Na família afegã, o cabelo presente ao nascer voltou a crescer depois do rapar ritual mas era frágil e começou a cair aos 2–3 meses; as vesículas, com menos de 1 cm, desapareciam e reapareciam, rompiam com saída de líquido e deixavam cicatrizes que demoravam 3–4 meses a sarar, sem atingimento das mucosas, e o eletrocardiograma e as imunoglobulinas IgA, IgE e IgD eram normais [67]. Um comentário publicado questionou se as lesões fotografadas eram vesículas ou queratose pilar, porque a biópsia mostrava tamponamento folicular sem bolha, e os autores mantiveram a sua descrição [67]. O rapaz egípcio com a segunda variante nonsense não tinha cabelo ao nascer, teve depois cabelo sempre escasso e fácil de arrancar e, a partir dos 4 anos, bolhas nas mãos, pés e joelhos e nos locais de trauma, com hiperqueratose folicular, pele seca, queilite angular, leuconiquia com unhas finas e quebradiças e sulcos irregulares do esmalte dentário; a fragilidade cutânea induzida por trauma foi a principal diferença em relação aos irmãos afegãos [67].

3.10. Doença tratada

Nenhuma das entidades tem tratamento que altere a história natural. Os dados de doença tratada limitam-se a melhorias de densidade e diâmetro da haste com minoxidil tópico em doentes com LIPH [34], a respostas descritas com minoxidil na monilétrix [64] e a um estudo-piloto de gentamicina tópica na hipotricose por CDSN [21], detalhados na secção 7.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Uma alopecia total ou quase total que começa nos primeiros meses de vida, sem inflamação, com sobrancelhas e pestanas também perdidas, deve levar a pensar em APL antes de alopecia areata, sobretudo em filhos de pais consanguíneos ou com irmãos afetados [3, 4]. O aparecimento posterior de pápulas tipo mília na face e no couro cabeludo reforça a suspeita [7]. Uma criança que nasce com pouco cabelo e desenvolve na infância cabelo grosseiro e indomável, com um progenitor com história semelhante e calvície precoce, sugere Marie Unna [11]. Um cabelo que nunca cresce além de poucos centímetros, muito encaracolado desde o nascimento, sugere cabelo lanoso recessivo, sobretudo em famílias de origem paquistanesa, japonesa, chinesa ou do Volga-Ural [32, 82]. Uma criança com cabelo normal que perde progressivamente o couro cabeludo a partir dos 5–10 anos, com sobrancelhas e corpo poupados, e com transmissão vertical, sugere hipotricose simples do couro cabeludo [12, 18]. Cabelos curtos que partem, com pápulas foliculares na nuca, sugerem monilétrix [111].

4.2. Sinais que indicam forma sindrómica

A presença de qualquer um dos seguintes desloca o diagnóstico para uma forma sindrómica ou metabólica: raquitismo, hipocalcemia ou convulsões na criança com alopecia total (raquitismo resistente à vitamina D por VDR) [5]; atraso do desenvolvimento, epilepsia ou catarata (espetro do LSS, síndromes de alopecia e défice intelectual) [54]; hipodontia, dentes cónicos ou intolerância ao calor (displasias ectodérmicas) [76]; queratodermia palmoplantar com cabelo lanoso (cardiomiopatias desmossómicas) [81]; infeções graves no lactente (défice de FOXN1) [12]; ictiose, fotofobia ou queratose folicular espinulosa (IFAP) [116]; má progressão ponderal, erupção periorificial, hipotonia ou perda auditiva (défice de biotinidase e outros erros inatos) [117, 118]; défice de crescimento e falta de erupção dentária (GAPO) [119]; e hipogonadismo na puberdade com distonia (síndrome de Woodhouse-Sakati) [68].

4.3. Armadilhas diagnósticas

A armadilha mais documentada é o diagnóstico de alopecia areata universal numa criança com APL, seguido de corticoides tópicos e sistémicos e de outros imunossupressores sem resposta [4, 7]. No caso sírio, a criança foi diagnosticada com alopecia areata entre os 2 e os 3 anos e recebeu vários tratamentos antes do diagnóstico correto aos 4 anos [4]. A segunda é considerar que um exoma ou um painel com o HR negativo exclui a Marie Unna, quando a variante está na 5′UTR, fora da sequência codificante [11, 12]. A terceira é atribuir uma alopecia total precoce a um defeito do HR sem excluir o raquitismo por VDR, cuja alopecia é idêntica [5].

4.4. Sinais de urgência e rastreio neonatal

As formas não sindrómicas não têm sinais de urgência. A urgência existe nos diferenciais: hipocalcemia com convulsões no raquitismo resistente à vitamina D [5], infeções graves na atimia por FOXN1, cuja linfopenia T neonatal pode ser detetada por TREC (círculos de excisão do recetor de células T) baixos no rastreio neonatal [12], e descompensação metabólica no défice de biotinidase, em que o atraso no diagnóstico leva a lesão neurológica irreversível [117]. Nenhuma das hipotricoses monogénicas não sindrómicas faz parte de programas de rastreio neonatal.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos da APL

Só a APL tem critérios clínicos formais. Zlotogorski e colaboradores propuseram-nos em 2002 [2] e Yip e colaboradores reviram-nos em 2008 [3]; a versão revista, tal como resumida por Alibrahim e colaboradores, tem cinco critérios major e cinco minor, e o diagnóstico é considerado muito provável com pelo menos quatro critérios major [4].

Fonte: Yip e colaboradores, na versão resumida por Alibrahim e colaboradores [3, 4].

5.2. Avaliação clínica e exames de primeira linha

A avaliação começa pela história de três gerações, com perguntas específicas sobre o cabelo, os dentes, as unhas, a pele, a sudação, mortes na infância e fendas orofaciais; pela descrição do cabelo no período neonatal, se já foi cortado, se parte facilmente e qual a sua cor; e pela idade de erupção dos dentes [76]. O exame inclui cor, textura e comprimento do cabelo, pontas partidas, contagem de dentes (20 decíduos e 32 definitivos), unhas, pele e procura de anomalias associadas [76]. O teste de tração e a tricoscopia orientam a natureza do defeito: na Marie Unna dinamarquesa a tricoscopia era normal, sem descamação nem inflamação perifolicular, com 1–2 cabelos por folículo, e o teste de tração foi negativo [11]; no cabelo lanoso recessivo a tricoscopia mostra cabelos serpiginosos muito ondulados, quebras e pontos negros [32]; num caso de APL foi descrito um padrão em «aglomerado de estrelas» [4]. A microscopia ótica da haste identifica a monilétrix (nós e internós) e distingue-a das hipotricoses sem alteração estrutural [12, 60]. Em toda a criança com alopecia total precoce, o cálcio, o fosfato, a fosfatase alcalina, a hormona paratiroideia (PTH), a 25-hidroxivitamina D e a 1,25-di-hidroxivitamina D séricos, com radiografias quando indicado, excluem o raquitismo resistente à vitamina D [5, 12]. No caso sírio, os valores eram cálcio 9,8 mg/dL, fósforo 4,2 mg/dL, fosfatase alcalina 256 U/L e 25-hidroxivitamina D 32 ng/mL; o hemograma, as funções hepática, renal e tiroideia e o zinco sérico foram normais [4].

5.3. Histologia

A biópsia do couro cabeludo (punch de 4 mm) na APL mostra epiderme adelgaçada, ausência de folículos terminais maduros e de glândulas sebáceas, e múltiplos quistos foliculares cheios de queratina na derme superior e média, revestidos por epitélio pavimentoso estratificado, sem infiltrado inflamatório nem fibrose [4]. Esta ausência de inflamação separa a APL da alopecia areata, com o seu infiltrado linfocítico peribulbar [12]. A histologia não distingue a APL da ALUNC nem da alopecia do raquitismo resistente à vitamina D: nas três há infundíbulos vazios, ausência dos dois terços inferiores do folículo, estruturas epiteliais irregulares e quistos queratinizantes em todos os níveis da derme, e os quistos podem estar presentes histologicamente sem serem visíveis na pele (estudo comparativo de Bergman e colaboradores, segundo Boisen) [7]. Na APL inicial ou atípica a biópsia pode ser normal ou inconclusiva [4]. Na hipotricose simples do couro cabeludo por CDSN, a biópsia mostra depósitos perifoliculares e na derme papilar que coram com vermelho do Congo e tioflavina T [12, 104].

5.4. Teste genético

O teste genético é o padrão de referência para o diagnóstico definitivo, a correlação genótipo-fenótipo e o aconselhamento [4, 7]. Como o HR é um gene grande, a sequenciação de Sanger gene a gene é cara e demorada, e Ali e colaboradores recomendam a sequenciação do exoma com análise prioritária dos genes conhecidos [6]. Um painel de doenças do cabelo e de displasias ectodérmicas, ou a análise dirigida de um exoma ou genoma, deve incluir pelo menos HR e a 5′UTR/HRURF, EPS8L3, APCDD1, CDSN, KRT74, KRT71, KRT25, SNRPE, RPL21, LSS, LIPH, LPAR6, C3orf52, DSG4, DSC3, ADAM17, KRT81, KRT83, KRT86 e o VDR, porque o fenótipo não distingue os genes do eixo lipídico entre si, nem as queratinas da monilétrix entre si [12, 32]. A escolha de um painel em vez de um gene isolado decorre também da distribuição populacional: entre as famílias paquistanesas com cabelo lanoso recessivo, 52,8% tinham variantes LPAR6 e 47,2% LIPH, enquanto no Japão 98,7% tinham LIPH [82]. Na família dinamarquesa com Marie Unna, a variante HRURF foi encontrada por sequenciação do genoma com análise de um painel de displasias ectodérmicas e diferenciais [11].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A Marie Unna tipo 1 resulta de variantes na 5′UTR do HR, fora da sequência codificante, e um exoma limitado às regiões codificantes ou um painel que cubra só a sequência codificante do HR não a deteta; o pedido tem de mencionar o HRURF [11, 12]. As variantes de splicing profundas, como a variante intrónica do LSS c.893-175G>A, só foram identificadas com sequenciação do genoma e do ARN [109]. A deleção do exão 4 do LIPH, fundadora no Volga-Ural, e as deleções intragénicas do DSG4 (de cerca de 5 kb no Paquistão e de 48 644 pares de bases, do intrão 1 até à região intergénica DSG4–DSG3, num doente chinês) exigem métodos que detetem variantes de número de cópias [12, 29, 31]. Em famílias consanguíneas, a análise não deve parar na pesquisa de homozigotia: no LIPH foram descritos afetados heterozigóticos compostos dentro de famílias consanguíneas, com ligação ao locus mas sem homozigotia [33]. O mosaicismo de baixo nível num progenitor pode passar despercebido na sequenciação convencional, como mostrou o sinal mais fraco da variante do KRT86 na mãe da família turca, confirmado por SNaPshot [111]. Os genes de queratina formam agrupamentos em 12q13 e 17q21 com parálogos muito semelhantes, e o relatório deve confirmar em que gene está a variante [12]. Cerca de metade dos casos de hipotricose simples estudados até 2018 não tinha causa genética identificada [53], e ainda existem dois loci de hipotricose (9 e 10) sem gene, em que a sequenciação das regiões codificantes e de splicing dos genes candidatos de cada intervalo não encontrou variantes [44, 45].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para o HRURF, NM_001394132.1), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [11, 96]. A zigosidade é decisiva no CDSN: uma variante nonsense heterozigótica indica hipotricose dominante do couro cabeludo, duas variantes nulas indicam doença da pele em descamação recessiva [12]. No KRT83, uma missense heterozigótica prevê monilétrix, e a perda de função bialélica prevê doença cutânea [112]. No KRT74, a heterozigotia associa-se a cabelo lanoso ou hipotricose dominantes e a homozigotia a displasia ectodérmica pura do cabelo e das unhas [102]. Uma variante de significado incerto num gene de queratina, como a do KRT81 coexistente com uma variante patogénica do KRT86 na família venezuelana, deve ser interpretada por segregação [60]. A notação proteica deve seguir o VariantValidator quando difere da publicada, como na deleção c.659_660del do LIPH [96].

5.7. Algoritmo

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é possível quando as variantes familiares são conhecidas [76], e os resultados moleculares podem servir para diagnóstico pré-natal, teste de portadores e aconselhamento em populações com variantes recorrentes, como as famílias da Caxemira com APL [6]. As fontes consultadas não descrevem uso de diagnóstico genético pré-implantação nestas doenças; tecnicamente aplica-se a qualquer variante familiar conhecida. A decisão deve considerar que se trata de doenças limitadas ao cabelo, sem atingimento sistémico [4].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Alopecia areata

A alopecia areata universal é o diagnóstico que mais vezes substitui erradamente a APL, e Zlotogorski e colaboradores consideram que é essa confusão que explica a baixa prevalência publicada da APL [2]. A distinção apoia-se na idade de início (a APL começa nos primeiros meses e a alopecia areata raramente), nas pápulas e estrias, na histologia sem inflamação e no teste genético [3, 4]. A distinção tem consequência terapêutica: a alopecia areata grave dispõe hoje de inibidores da Janus cinase (JAK) aprovados, como o ritlecitinib (LITFULO®, aprovado pela FDA para adultos e adolescentes a partir dos 12 anos e na União Europeia em 15 de setembro de 2023) e o baricitinib (Olumiant®, com a alopecia areata grave em adultos entre as indicações na União Europeia) [120, 130, 131], enquanto na APL não há inflamação a tratar e os corticoides e imunomoduladores são ineficazes e expõem a efeitos adversos [4, 7].

6.3. Raquitismo resistente à vitamina D tipo 2A

A alopecia por variantes bialélicas do VDR é clínica e histologicamente uma fenocópia da APL, incluindo os quistos [5]. Os doentes nascem com cabelo e perdem-no nos primeiros meses, e podem ter quistos tipo mília [7]; o atlas de displasias ósseas refere que a alopecia pode estar presente ao nascer e que a apresentação varia muito, por vezes só na idade adulta com baixa estatura e deformidades [122]. Numa família beduína consanguínea, o probando de 6 anos tinha alopecia e raquitismo desde o lactente, surdez neurossensorial ligeira e uma erupção papular assintomática da face e do couro cabeludo desde os 2 anos, um quadro cutâneo sobreponível ao da APL [121]. Nem todos os doentes com raquitismo por VDR têm alopecia: todas as variantes descritas no domínio de ligação ao ADN se associaram a alopecia, mas cerca de um terço das variantes do domínio de ligação ao ligando (7 de 21) não; os doentes com alopecia foram diagnosticados mais cedo (0,9 contra 3,3 anos) e responderam pior ao calciferol, e numa criança cujo raquitismo respondeu ao 1-alfa-hidroxicolecalciferol a alopecia não regrediu [121]. Só o raquitismo e as alterações do cálcio e da vitamina D separam as duas doenças, e por isso a bioquímica é obrigatória antes do teste do HR [5, 12].

6.4. Formas sindrómicas e metabólicas

As displasias ectodérmicas distinguem-se pelo atingimento de mais de um anexo: dentes, unhas e glândulas sudoríparas [76]. A alopecia congénita focal tem também causas sindrómicas: na incontinência pigmentar (IKBKG, dominante ligada ao X, letal na maioria dos rapazes) há alopecia atrófica em placas, sobretudo no vértice posterior, com cabelo baço e grosseiro ou fino e escasso na primeira infância [132]; na lipomatose encefalocraniocutânea, por variantes ativadoras em mosaico do FGFR1 ou do KRAS, o nevo psiloliparus (nevo lipomatoso sem pelos do couro cabeludo, em geral unilateral e frontotemporal) associa-se a défice intelectual em 30% e a convulsões em 50% [133]. A síndrome GAPO associa défice de crescimento pós-natal visível entre os 6 meses e 1 ano, diminuição do cabelo a partir dos 2–3 meses com alopecia total aos 2–3 anos, falta de erupção da dentição decídua e definitiva e atrofia ótica progressiva em cerca de um terço [119]; uma revisão de 105 casos publicados desde 1947 descreve uma doença multissistémica com deposição excessiva de matriz extracelular por perda de função do ANTXR1 [134]; a atrofia ótica não é constante [125]. A síndrome IFAP associa ictiose folicular, atriquia e fotofobia; a forma ligada ao X resulta de variantes do MBTPS2 e a forma dominante do SREBF1, ambos na via SREBP de regulação do colesterol, com perfil lipídico sérico normal [116]. Na forma ligada ao X, os rapazes têm o quadro completo, desde atriquia congénita até alopecia instalada aos 18 meses depois de um cabelo normal ao nascer, e as portadoras podem ter atrofodermia e lesões ictiósicas em linhas de Blaschko, por mosaicismo funcional do cromossoma X; a variante BRESHECK acrescenta malformações cerebrais, défice intelectual, doença de Hirschsprung, opacidades da córnea, displasia renal, criptorquidia, fenda palatina e malformações vertebrais [127]. Um lactente português de 5 meses com IFAP/BRESHECK grave, com ictiose folicular, atriquia, fotofobia, malformações cerebrais, atraso global, hipotonia, doença de Hirschsprung e hipoplasia renal, tinha a variante recorrente NM_015884.4:c.1286G>A p.(Arg429His) do MBTPS2 [127]. A síndrome GAPO, os espetros MBTPS2 e SREBF1, a síndrome de alopecia e défice intelectual e o défice de FOXN1 integram as síndromes de alopecia congénita com atingimento sistémico. A queratodermia palmoplantar com alopecia congénita tipo 1, por uma missense heterozigótica do GJA1 (NM_000165.5:c.23G>T p.(Gly8Val)), associa alopecia ou hipotricose desde o nascimento a leuconiquia total, queratose pilar difusa e placas hiperqueratósicas nas zonas de atrito que começam por volta dos 2 anos [128]. Na síndrome de alopecia e défice intelectual tipo 1, descrita em famílias consanguíneas do Médio Oriente e do Paquistão, a alopecia é total desde o nascimento e atinge todas as áreas pilosas, com défice intelectual moderado a grave (quociente de inteligência de 40 a 54 na família iraniana com a variante do AHSG) e, numa fratria, surdez [84]; uma estimativa citada pela OMIM, baseada em cerca de 14 doentes publicados, propõe uma prevalência mundial de 1 por milhão, um valor derivado da contagem de casos e não de um estudo populacional [84]. Entre os erros inatos do metabolismo, a alopecia surge sobretudo no período neonatal e no lactente, no défice de zinco e acrodermatite enteropática, no défice múltiplo de carboxilases responsivo à biotina, nos defeitos do metabolismo do calciferol, no défice de ácidos gordos essenciais, na doença de Menkes, nas acidúrias metilmalónica e propiónica, no défice de ornitina aminotransferase e nas porfirias; muitas destas causas são tratáveis [118]. No défice de biotinidase, a erupção e a alopecia são marcas da doença mas podem surgir tarde ou não surgir, e todos os doentes respondem à biotina oral [117]. O cabelo lanoso com queratodermia palmoplantar obriga a avaliação cardíaca, porque as doenças desmossómicas por JUP (doença de Naxos) e DSP (miocardiopatia dilatada com cabelo lanoso e queratodermia) causam miocardiopatia [81]; uma revisão de 2025 atribui a doença de Naxos ao DSG2 e a síndrome de Carvajal ao DSC2 [32], o que diverge das entradas OMIM e não deve ser seguido [81]. Outros sinais que acompanham o cabelo lanoso sindrómico são fragilidade cutânea e queilite (PKP1), anomalias dentárias e esclerose craniana (síndrome tricodento-óssea, DLX3) e as RASopatias (Noonan, cardiofaciocutânea, Costello) [32].

6.5. Anomalias da haste

A monilétrix distingue-se pelas constrições periódicas e pelas pápulas e eritema perifoliculares, ausentes no cabelo lanoso; os pili torti têm torções de 90–360° mais ligeiras e irregularmente espaçadas; a tricorrexe nodosa produz uma rutura longitudinal em escova; e os pseudo-pili annulati resultam de invaginação da haste [32]. A tricorrexe nodosa e as pontas afiladas também se veem no cabelo lanoso [12]. Nas formas variantes da acidúria argininossuccínica, a tricorrexe nodosa é característica: à distância a criança pode parecer sem cabelo, mas há sempre uma penugem curta; o cabelo é seco, curto e muito frágil, e ao microscópio a haste tem pequenos nódulos onde se dá a rutura [135].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e ausência de diretrizes

Não existe diretriz nem consenso de sociedade científica para as hipotricoses e atriquias hereditárias; a pesquisa na literatura e nas redes europeias não identificou nenhum documento deste tipo, e as recomendações disponíveis vêm de critérios diagnósticos, revisões e séries de casos [3, 32, 82]. Nenhum fármaco tem indicação aprovada para qualquer das entidades nucleares [12]. A primeira medida terapêutica é o diagnóstico correto, que poupa a criança com APL a tratamentos fúteis e potencialmente nocivos, como corticoides sistémicos ou fármacos antirreumáticos modificadores da doença [4, 7]. A gestão é de suporte: proteção solar do couro cabeludo sem cabelo, perucas e outras formas de camuflagem, tratamento dos quistos foliculares sintomáticos, aconselhamento genético e apoio psicológico [4, 12]. A revisão de 2025 sobre o cabelo lanoso recessivo descreve os tratamentos atuais como «ensaios sintomáticos» sem esquemas padronizados baseados em evidência [32].

7.2. Atriquia com lesões papulares e Marie Unna

Na APL, a alopecia é irreversível e nenhum tratamento restaura o cabelo; os tratamentos da alopecia areata, incluindo corticoides tópicos e sistémicos, foram ineficazes nos casos publicados [4, 7, 12]. Para as pápulas tipo mília, a doente de Boisen recebeu tretinoína a 0,05% em creme, suspensa ao fim de dois meses por irritação cutânea; os autores referem que os resultados da tretinoína tópica na mília eruptiva são variáveis [7]. A família síria recebeu aconselhamento sobre a irreversibilidade da doença e apoio psicológico [4]. Na Marie Unna, a gestão consiste igualmente em camuflagem e aconselhamento [12]. Os inibidores da JAK aprovados para a alopecia areata grave não têm racional na APL, que não é inflamatória [4, 120].

7.3. Minoxidil no cabelo lanoso recessivo por LIPH

O minoxidil é um vasodilatador periférico; aplicado no couro cabeludo provoca dilatação da microcirculação local com relação dose-resposta [136]. A única evidência prospetiva nesta classe é o estudo de Taki e colaboradores, um ensaio aberto, não aleatorizado, de dois braços, num único centro de Nagoya, com duração de um ano: oito doentes japoneses com cabelo lanoso recessivo por LIPH (quatro homens e quatro mulheres, 4–38 anos; três heterozigóticos compostos c.736T>A/c.742C>A e cinco homozigóticos c.736T>A, três deles da mesma família) aplicaram solução de minoxidil a 1%, 2 mL duas vezes por dia em todo o couro cabeludo, durante um ano; uma mulher de 31 anos com síndrome tricorrinofalângica tipo 1 recebeu o mesmo tratamento [34]. A hipotricose melhorou nos oito doentes com LIPH, medida pela percentagem de área com cabelo nas fotografias padronizadas, e o diâmetro das hastes aumentou de forma significativa (P<0,01) na região temporal em sete doentes e na occipital em sete; a doente com síndrome tricorrinofalângica não melhorou [34]. A resposta foi binária: uns doentes acabaram com percentagem de área superior a 80% e passaram a precisar de cortar o cabelo, outros ficaram abaixo de 50%, e os três familiares estavam todos no primeiro grupo [34]. Um doente saiu ao dia 196 porque o cabelo estava demasiado comprido e queria cortá-lo, e outro piorou num período em que passou a aplicar o produto uma só vez por dia [34]. Não houve efeitos adversos graves; os ligeiros foram pele seca do couro cabeludo, triquíase e hipertricose corporal ligeira [34]. A solução foi fornecida pelo fabricante [34]. Fora deste ensaio, quatro doentes japoneses com LIPH tiveram crescimento significativo com minoxidil a 1% ou 5% durante 6 meses a 3 anos [32]. Não há estudos com doentes com variantes LPAR6, KRT25 ou C3orf52 [12, 82]. O uso é fora de indicação [32].

7.4. Minoxidil na monilétrix e em outras hipotricoses

Uma revisão sistemática de 24 estudos sobre a monilétrix (16 só pediátricos, 3 mistos, 3 só de adultos e 2 sem idade especificada) identificou o minoxidil tópico e oral como as terapêuticas mais eficazes, com eficácia variável dos retinoides orais e de outros tratamentos, e concluiu que são necessários estudos pediátricos para avaliar os resultados a longo prazo [64]. Um relato de 2026 descreve resposta ao minoxidil por via sublingual numa hipotricose congénita com traços ectodérmicos do cabelo e dos dentes [137]. As fontes consultadas não fornecem dose de minoxidil oral para doenças do cabelo; o único rótulo de minoxidil oral em Portugal é o da hipertensão grave, e não deve ser usado como referência de dose para esta finalidade [138].

7.5. Posologia do minoxidil: estudo de referência e rótulos de comparação

A dose do ensaio de Taki (solução a 1%, 4 mL/dia) difere do rótulo europeu em concentração e volume: o rótulo usa soluções a 2% e 5% com máximo de 2 mL por dia e exclui crianças e adolescentes, pelo que o esquema do ensaio está fora das condições do rótulo em idade, indicação e volume [34, 136]. O rótulo americano de venda livre é ainda mais restritivo na indicação (vértice, homens adultos) [140].

7.6. Gentamicina tópica na hipotricose simples do couro cabeludo por CDSN

A gentamicina, um aminoglicosídeo, pode induzir leitura através de codões de terminação prematuros. Peled e colaboradores mostraram, num sistema repórter e em queratinócitos primários de um doente, que a gentamicina induzia leitura através de uma variante nonsense recorrente do CDSN e restaurava a síntese de corneodesmosina completa; num ensaio-piloto, quatro doentes aplicaram gentamicina tópica no couro cabeludo durante seis meses, com melhoria significativa na pontuação SALT (Severity of Alopecia Tool) [21]. A concentração e o esquema não constam do resumo, e o texto integral não foi acessível. A extensão teórica a outras variantes nonsense, como as do cabelo lanoso recessivo, não tem dados clínicos [32].

7.7. Outros tratamentos descritos

A revisão de 2025 lista como opções emergentes ou experimentais o plasma rico em plaquetas, as células estaminais do folículo, o microagulhamento, o laser de baixa intensidade e preparações de medicina tradicional chinesa, todos com evidência de casos pequenos e sem estudos controlados [32]. Os autores consideram que fármacos dirigidos à via LIPH/LPA/P2Y5 poderão vir a ser opções [32]; Malki e colaboradores sublinharam que o ácido fosfatídico e o LPA promovem a formação de folículos no ratinho [32].

7.8. Situação regulamentar

7.9. Ensaios e estudos terapêuticos

Nenhum destes estudos tem grupo de comparação aleatorizado, e os números são pequenos; o ensaio de Taki não apresenta intervalos de confiança, e o próprio desenho (aberto, com fornecimento do produto pelo fabricante) limita a interpretação [34]. A revisão sistemática da monilétrix reúne sobretudo relatos de casos, sujeitos a viés de publicação [64]. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 pelos termos hipotricose, atriquia, monilétrix, cabelo lanoso e Marie Unna devolveu apenas estudos de alopecias adquiridas (androgenética, areata, quimioterapia), sem nenhum ensaio dirigido às formas hereditárias [141].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não houve autorizações, pedidos regulamentares nem ensaios de fármacos para estas doenças. As novidades são de genética e de mecanismo: a caracterização funcional de cinco variantes do LIPH e do papel do C3orf52 como âncora de membrana da lipase H (estudo pré-clínico, agosto de 2026) [98]; novas variantes bialélicas do LSS, incluindo uma intrónica profunda detetada por genoma e ARN (dezembro de 2025) e duas variantes novas em crianças chinesas (junho de 2026) [109, 114]; uma série de seis doentes chineses com LIPH e a primeira proposta de correlação genótipo-fenótipo para p.(Gly152Arg) (novembro de 2025) [99]; uma revisão sobre diagnóstico e tratamento do cabelo lanoso recessivo (dezembro de 2025) [32]; um caso japonês de Marie Unna por HRURF (2026) [142]; um caso de APL em irmãos sírios com proposta de diagnóstico clínico-histológico em contextos de poucos recursos (maio de 2026) [4]; um relato de resposta a minoxidil sublingual (setembro de 2026) [137]; a proposta de unificar a IFAP por SREBF1 e a displasia mucoepitelial hereditária (2026) [90]; uma fenocópia do défice de LSS por EBP (novembro de 2025) [115]; e revisões breves sobre atriquia congénita e monilétrix (setembro de 2026) [143, 144].

7.11. Agentes a evitar, gravidez e populações especiais

Na APL devem evitar-se os corticoides sistémicos e os fármacos antirreumáticos modificadores da doença, por serem ineficazes e expostos a efeitos adversos [4, 7]. O minoxidil tópico está contraindicado na gravidez e no aleitamento e em pessoas com hipertensão ou doença cardiovascular [136]. Os familiares que aplicam minoxidil devem evitar o contacto com crianças pequenas, pela hipertricose descrita após exposição inadvertida [136]. Na transição para a idade adulta, a Marie Unna pode agravar-se depois da puberdade [11], e o impacto psicossocial justifica apoio continuado [4, 76].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

8.2. Genes com dois padrões de herança

Em quatro genes, o padrão de herança depende do tipo de variante e da zigosidade, e o aconselhamento tem de partir do genótipo e não só do gene. No CDSN, uma variante nonsense heterozigótica causa hipotricose dominante do couro cabeludo, e duas variantes nulas causam doença da pele em descamação recessiva; um casal em que um elemento tem hipotricose por CDSN e o outro é portador de uma variante nula pode ter filhos com qualquer das duas doenças [12]. No KRT74, a heterozigotia associa-se a cabelo lanoso ou hipotricose dominantes e a homozigotia a displasia ectodérmica pura do cabelo e das unhas [23, 102]. No KRT83, as missense heterozigóticas causam monilétrix e a perda de função bialélica causa eritroqueratodermia [112]. No KRT25 a herança estabelecida é recessiva; a associação a uma família dominante está descrita, mas a OMIM ainda a trata como não confirmada [12, 25, 38, 40]. Na monilétrix, a ausência de transmissão vertical deve levar a considerar tanto o DSG4 recessivo como um KRT86 dominante com penetrância incompleta ou mosaicismo num progenitor [28, 110, 111].

8.3. Teste em cascata, portadores e mosaicismo

Quando a variante familiar é conhecida, o teste de portadores nos familiares, o diagnóstico pré-natal e o rastreio dirigido em famílias consanguíneas de alto risco tornam-se possíveis [4, 6, 76]. Em populações com variantes fundadoras (deleção do exão 4 do LIPH no Volga-Ural, c.659_660del no Paquistão, c.736T>A e c.742C>A no Japão e na China), a pesquisa dirigida dessas variantes é um primeiro passo eficiente [32, 82]. Nas doenças dominantes, um progenitor clinicamente normal pode ser portador mosaico, como na família turca com monilétrix em que a mãe tinha a variante em menor proporção [111]. Os irmãos mais novos de um caso de APL podem ser seguidos clinicamente desde o nascimento, como na família síria em que a irmã de 2 meses começou a perder cabelo antes de ter pápulas [4].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e menores

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível com a variante familiar conhecida [6, 76]. A decisão sobre diagnóstico pré-natal ou pré-implantação em doenças limitadas ao cabelo envolve ponderação ética e deve ser discutida em consulta de genética, tendo em conta a ausência de atingimento sistémico nas formas não sindrómicas [4]. O teste de menores assintomáticos só se justifica quando altera a vigilância, como nos diferenciais sindrómicos (por exemplo, irmãos de doentes com síndrome de Woodhouse-Sakati, para identificar a tempo o hipogonadismo) [68].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe da frequência

Não existem estudos de prevalência populacional para nenhuma das entidades nucleares. A Orphanet classifica como desconhecida a prevalência da Marie Unna, da hipotricose simples do couro cabeludo, do cabelo lanoso e da monilétrix; a hipotricose simples em conjunto tem a classe <1/1 000 000, com 38 casos registados; a displasia ectodérmica pura do cabelo e das unhas tem a mesma classe, com 20 casos; e a síndrome de alopecia e défice intelectual tem 15 famílias registadas [69–72, 86, 129, 145]. Estes números contam casos publicados e não medem a frequência real. A prevalência de 1–5/10 000 na Europa atribuída à «alopecia universal» (ORPHA:701) refere-se à alopecia areata universal [73]. Para a APL, os autores que propuseram critérios consideram a doença sub-diagnosticada, porque é confundida com a alopecia areata [2, 3], e a monilétrix é considerada sub-reportada pelas formas ligeiras [60]. No Japão, o cabelo lanoso recessivo por LIPH é descrito como a doença hereditária do cabelo mais prevalente [91].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

As fontes consultadas não contêm dados de Portugal sobre as entidades nucleares; o único caso português encontrado é um diferencial sindrómico, um lactente com IFAP/BRESHECK por MBTPS2 [127]. Do Brasil há apenas o registo de uma variante LPAR6 em cabelo lanoso recessivo [32]. A ausência de dados não significa ausência de doentes.

9.3. Consanguinidade e contexto de poucos recursos

A maioria das famílias com APL, LAH e ARWH é consanguínea [4, 82, 95], e o diagnóstico depende de testes que nem sempre estão acessíveis. Alibrahim e colaboradores, na Síria, não puderam fazer o teste do HR por limitações financeiras e defenderam o diagnóstico de alta probabilidade com base nos critérios clínicos, na histologia e na exclusão bioquímica, com rastreio dirigido em famílias consanguíneas de alto risco [4].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-Skin, dedicada às doenças raras e complexas da pele [74]. As associações com informação sobre doenças do cabelo e dos anexos incluem a National Foundation for Ectodermal Dysplasias, nos EUA, e a Ectodermal Dysplasia Society, no Reino Unido [75, 76]. No Japão, várias doenças hereditárias do cabelo sindrómicas estão reconhecidas como doenças intratáveis designadas, com apoio do Ministério da Saúde [91].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Atriquia com lesões papulares confirmada geneticamente

Boisen, Lewis e Hendrick (2022) descreveram uma menina de 5 anos, nos EUA, observada por ausência congénita da maior parte do cabelo e queda de cabelo [7]. Tinha ao nascer pequenas quantidades de cabelo preto em placas, que perdeu quase todo entre os 6 e os 12 meses, sem recrescimento. Ao exame havia um único cabelo terminal no vértice e ausência completa do restante cabelo do couro cabeludo, com muitas pápulas de 1–2 mm, cor de pele a esbranquiçadas, no couro cabeludo; as sobrancelhas e as pestanas eram escassas [7]. Um teste genético anterior tinha identificado variantes bialélicas provavelmente patogénicas no HR, descritas pelos autores como c.3515G>A e p.W1172X; a mãe era heterozigótica e tinha cabelo de densidade normal, e os pais eram aparentados (o pai biológico era primo materno da mãe) [7]. A doente tinha também atraso global do desenvolvimento sem causa genética identificada. Com o diagnóstico confirmado, a biópsia foi dispensada; foi proposta tretinoína a 0,05% em creme para as lesões tipo mília, que a família suspendeu ao fim de dois meses por irritação cutânea [7]. As figuras mostram a região lateral esquerda do couro cabeludo com ausência de cabelo, pápulas e sobrancelha escassa (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9840447/figure/FIG1/) e a vista superior do couro cabeludo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9840447/figure/FIG2/). As variantes não foram normalizadas porque a publicação não indica o transcrito; a tretinoína tópica é uma tentativa sintomática e não um tratamento estabelecido.

10.2. Atriquia com lesões papulares em irmãos, diagnóstico clínico-histológico

Alibrahim e colaboradores (2026) descreveram um rapaz sírio de 4 anos, filho de primos em primeiro grau, nascido de termo com 3,2 kg e desenvolvimento normal [4]. O cabelo era normal ao nascer, começou a cair aos 2–3 meses e a alopecia era completa aos 6 meses; os pais notaram pápulas queratósicas aos 12–18 meses. Entre os 2 e os 3 anos foi diagnosticado como alopecia areata e recebeu corticoides tópicos e sistémicos e outros tratamentos, sem resposta. Aos 4 anos tinha ausência de cabelo, sobrancelhas e pestanas, com pele lisa e sem cicatrizes, poupança centroparietal e numerosas pápulas firmes, indolores, esbranquiçadas, de 2–3 mm, no couro cabeludo e nas bochechas; unhas, dentes, sudação, crescimento e exame neurológico eram normais. A bioquímica, incluindo cálcio, fósforo, fosfatase alcalina e 25-hidroxivitamina D, era normal. A biópsia de 4 mm do vértice mostrou epiderme adelgaçada, ausência de folículos terminais maduros e de glândulas sebáceas e múltiplos quistos foliculares queratinizados sem inflamação nem fibrose. A irmã, com 2 meses, nasceu com cabelo normal e começava a perder cabelo em placas, sem pápulas [4]. O teste do HR foi recomendado mas não realizado por limitações financeiras, e o diagnóstico foi de alta probabilidade pelos critérios de Yip; a família recebeu aconselhamento sobre a irreversibilidade, apoio psicológico e seguimento trimestral [4]. As figuras mostram a irmã aos 2 meses (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13167302/figure/fig1-03000605261446471/), o rapaz aos 4 anos com as pápulas do couro cabeludo e das bochechas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13167302/figure/fig2-03000605261446471/) e a histologia (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13167302/figure/fig3-03000605261446471/). O caso mostra o custo do erro diagnóstico (dois anos de tratamentos ineficazes) e o valor dos critérios clínicos quando o teste não está disponível, mas sem confirmação molecular não exclui outras causas de atriquia.

10.3. Marie Unna numa família dinamarquesa

Holm e colaboradores (2025) estudaram um rapaz de 4 anos com hipotricose congénita difusa, cabelo louro, escasso, grosseiro e áspero, linha frontal alta, sobrancelhas ausentes e pestanas e pelo corporal escassos, sem sinais de hipoidrose nem atingimento sistémico [11]. A sequenciação do genoma, com análise de um painel de displasias ectodérmicas, identificou NM_001394132.1:c.105G>T no HRURF, ausente no gnomAD 4.1 e classificada como provavelmente patogénica, presente também na mãe e na irmã afetadas e ausente nos avós maternos não afetados [11, 96]. A mãe teve crescimento do cabelo na adolescência e, no adulto, cabelo de comprimento normal mas grosseiro, um curso diferente da perda pós-puberal habitual [11]. As figuras (pde15982-fig-0001 a fig-0005) estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12646977/.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As hipotricoses não sindrómicas não reduzem a esperança de vida nem comprometem órgãos; o seu peso é estético e psicossocial [4, 12]. Na APL, a alopecia é permanente e as pápulas aumentam com a idade [3, 4]. Na Marie Unna, a perda agrava-se habitualmente depois da puberdade, com variações individuais [11]. Nas hipotricoses simples dominantes, a calvície do couro cabeludo é quase completa na terceira década nas formas por CDSN e KRT74 [12, 23]. No cabelo lanoso recessivo, o cabelo pode melhorar ou piorar com a idade, e o minoxidil tópico melhorou a densidade nos doentes estudados com LIPH, com perda do benefício quando a aplicação foi reduzida [32, 34]. Com minoxidil tópico, os rótulos indicam regressão ao estado inicial 3–4 meses após a paragem [136]. Na monilétrix, a expressão é variável e pode ser ligeira [60, 111]. Nas formas do espetro LSS com catarata ou défice intelectual, o prognóstico depende destas manifestações [54]. A estigmatização e o impacto na qualidade de vida estão descritos nas doenças ectodérmicas, e muitos doentes desenvolvem estratégias eficazes para lidar com elas [76].

11.2. Vigilância

Não existe calendário de vigilância publicado para as hipotricoses não sindrómicas; os intervalos da tabela resultam das fontes indicadas e da prática descrita nos casos, e não de diretriz.

12. Resumo e Considerações Finais

As alopecias congénitas e hereditárias formam uma classe de doenças monogénicas em que o defeito se limita ao folículo e à haste, ao contrário das displasias ectodérmicas e das síndromes com alopecia. A atriquia com lesões papulares, causada por variantes bialélicas do HR, começa com a queda do cabelo nos primeiros meses e acrescenta, ao longo da infância, pápulas que correspondem a quistos foliculares; é permanente, não inflamatória e frequentemente tratada como alopecia areata. A alopecia do raquitismo resistente à vitamina D por VDR é idêntica, e a bioquímica fosfocálcica é obrigatória antes do teste genético. A hipotricose de Marie Unna depende de variantes na pequena ORF HRURF da 5′UTR do HR, que aumentam a quantidade de hairless e que escapam aos testes limitados às regiões codificantes. As hipotricoses simples (APCDD1, CDSN, KRT74, SNRPE, RPL21, LSS) diferem na idade de início e na herança, e o LSS e o SNRPE mostram que um gene de hipotricose isolada pode também causar formas sindrómicas. A hipotricose localizada e o cabelo lanoso recessivos convergem na via lipídica LIPH–C3orf52–LPAR6, com variantes fundadoras no Volga-Ural, no Paquistão, no Japão e na China, e o cabelo lanoso dominante envolve queratinas da bainha interna e o ADAM17. A monilétrix resulta de queratinas do córtex, com penetrância incompleta e mosaicismo que complicam o aconselhamento, e de uma forma recessiva por DSG4. Nenhuma destas doenças tem tratamento aprovado nem diretriz; o minoxidil tópico melhorou a densidade num ensaio aberto em doentes com LIPH e é o tratamento mais citado na monilétrix, sempre fora de indicação, e a gentamicina tópica é uma abordagem experimental para variantes nonsense do CDSN. A gestão assenta no diagnóstico molecular com painéis que incluam regiões não codificantes, no aconselhamento baseado na zigosidade e no tipo de variante, na suspensão de tratamentos ineficazes e no apoio psicossocial.

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